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Review

Les Phyto-cannabinodes Non-psychotropes :

Les nouvelles Opportunits d'une plante


ancienne.(*
)
NdT : non-stupfiants

Angelo A. Izzo1,4, Francesca Borrelli1,4, Raffaele Capasso1,4, Vincenzo Di Marzo2,4 and


Raphael Mechoulam3 (Traduction et co mplment pa r Bonito n Raphal et Renault Je an-Philippe )
1

Department of Experimental Pharmacology, University of Naples Federico II, Naples, Italy


Institute of Biomolecular Chemistry, National Research Council, Pozzuoli (NA), Italy
3
Department of Medicinal Chemistry and Natural Products, Hebrew University Medical Faculty, Jerusalem, Israel
4
Endocannabinoid Research Group, Italy
2

Glossaire
Rcepteur ionotrope sensoriel (TRP) : (Transient receptor potential-TRP) est une super famille de canaux
ioniques, Ils sont sous diviss en 6 sous-familles principales: Les TRPC (Canonical), TRPV (Vanilloid), TRPM
(Melastatin), TRPP (Polycystin), TRPML (Mucolipin) et TRPA (Ankyrin). Au moins 6 TRPs (TRPV1, TRPV2,
TRPV3, TRPV4, TRPM8 and TRPA1) se sont rvls tre des rcepteurs sensoriels primaires de la douleur o
ils agissent comme des capteurs de stimuli thermiques, chimiques et mcaniques. De nombreux TRPs sont
activs par des composs naturels, tels que la capsacine (TRPV1), le cannabidiol (TRPV2), l'actate de
incensole (TRPV3), le menthol (TRPM8) et l'isothiocyanate d'Allyl (TRPA1).
La libration d'adenosine: L'adnosine est libre par les neurones et par les cellules gliales. Elle joue un

Le 9-tetrahydrocannabinol (9THC) se lie aux rcepteurs


endocannabinodes (CB1 et CB2) qui sont activs par les cannabinodes
endognes (endocannabinodes) et qui sont impliqus dans une large gamme
de processus physiopathologiques (exemple: modulation de la libration de
neurotransmetteurs, rgulation de la perception de la douleur, rgulation

rle important dans les processus biochimiques, tel le transfert d'nergie - comme l'adnosine triphosphate
(ATP) et l'adnosine diphosphate (ADP) - ainsi que dans la transduction de signaux comme la dnosine
monophosphate cyclique, AMPc (intermdiaire, dans l'action des hormones ou des neurotransmetteurs
notamment. Il fait partie des seconds messagers). Elle a galement un rle de neurotransmetteur de type
hormonal. L'adnosine est une molcule multifonction omniprsente qui active quatre rcepteurs de
l'adnosine connus (A1, A2A, A2B et A3). Le Rcepteur A2A d''adnosine est un rgulateur important de
l'inflammation.
GPR55: GPR55 est une rcepteur orphelin coupls aux protines g. il a t identifi par un criblage in silico

des fonctions cardiovasculaires, gastro-intestinales et hpatiques). Les

comme un rcepteur de cannabinode putatif en raison d'une squence d'acides amins similaire la rgion

effets psychotropes bien connus du 9THC qui sont vhiculs par

de liaison. GPR55 peut tre activ par les phytocannabinodes et les cannabinodes de synthse tout comme
avec les endocannabinodes acylethanolamides et anandamide. Il peut tre inhib par le cannabidiol.

l'activation des rcepteurs CB1 du cerveau, ont fortement limit son

Le rcepteur activ par les prolifrateurs de peroxysomes (peroxisome proliferator-activated receptor-PPAR)

utilisation clinique. Cependant, la plante Cannabis contient de nombreux

est une protine de la superfamille des rcepteurs nuclaires comprenant trois isoformes: a, b et g., liant
naturellement les lipides et agissant comme facteur de transcription des gnes cibles impliqus notamment

cannabinodes faiblement, voire nullement, psychoactifs qui pourraient

dans le mtabolisme et l'adipogense. Parmi ceux-ci, PPARg est impliqu dans la rgulation de l'absorption

tre plus prometteurs que le 9THC. Ici, nous donnons un aperu des

cellulaire du glucose, de la protection contre l'athrosclrose et le contrle des ractions immunitaires.


Lactivation des PPARg attnue les processus neurodgnratifs et inflammatoires.

dernires avances pharmacologiques, des nouveaux mcanismes d'action,

La lipoxygnase (LOX) est un type de protine enzymatique qui catalyse l'oxydation des acides gras ou autres

et des potentielles applications thrapeutiques de ces phytocannabinodes

alcnes. Il en existe de multiples sortes. C'est une enzyme non-hmique (enzyme est naturellement prsente

(drivs de plantes) non-psychotropes.


Une attention particulire est accorde au cannabidiol (CBD), les possibles
applications qui ont rcemment merg pour le traitement des
inflammations, du diabte, de certains cancers, des maladies de l'affect et
neurodgnratives ainsi qu'au 9THCV, (Delta 9 tetrahydrocannabivarin)
un antagoniste CB1 qui exerce des actions potentiellement utiles dans le
traitement de l'pilepsie et de l'obsit.

dans de nombreux matriaux ) contenant du fer et qui catalyse l'oxygnation des acides gras polyinsaturs,
tels que l'acide arachidonique et l'acide linolnique. Trois principaux isoformes de LOX ont t dcouvert (
le 5 -, 12 - et 15-LOX). 5-LOX est responsable de la production de mdiateurs leucotrines. Le 5-LOX
oxygne, non seulement les acides gras, mais aussi des substrats complexes tels que les phospholipides,
l'ester de cholestrol. Applications thrapeutiques : augmentation de la permabilit vasculaire,contraction
des fibres musculaires lisses (bronches),augmentation des scrtions des glandes muqueuses, action proinflammatoire par recrutement d'autres cellules pro-inflammatoires, stimulation de la vasoconstriction,
Inhibiteurs de la 5-lipoxygnase : traitement de l'asthme.
Rcepteurs Glycine : ce sont des rcepteurs ionotropes (canal ionique). Ils sont activs par la glycine, l'un
des principaux neurotransmetteurs inhibiteurs des zones postrieures du systme nerveux central des
vertbrs. Les rcepteurs la glycine sont galement impliqus dans l'inflammation, la rponse immunitaire
et la cytoprotection.
5-HT1A: Le rcepteur 5-HT1A est l'un des rcepteurs 5-HT les mieux caractriss. Ce rcepteur coupl aux
protines G est impliqu dans un certain nombre de processus physiologiques ou physiopathologiques, y
compris l'anxit, l'humeur, la dpression, les maux de tte, l'apport alimentaire, la rgulation immunitaire
et la rgulation cardiovasculaire..
l'abnormal cannabidiol (abn-CBD) lAbn-CBD, un rgioisomre synthtique du cannabidiol, qui, produit
des effets vasodilatateurs, abaisse la pression artrielle, et induit la migration cellulaire, la prolifration
cellulaire et l'activation de la protine kinase active par mitogne dans la microglie, mais sans produire
d'effets psychoactifs.

Box 1. Structure chimique et information concernant les Phytocannabinoides ( Issue du Cannabis Sativa)

Isol en 1964 par Gaoni et Mechoulam au Weizmann Institute de Rehovot, D9- THC
est la molcule primaire psychotrope du Cannabis Sativa L. C'est une agoniste
partiel aux rcepteurs CB1 et CB2 (Ki approx. 2040 nM). D9THC active galement
les rcepteurs PPAR-g (dans des concentration nanomolaire) et TRPA1 ( des
concentrations micromolaire) [2]. Son utilisation thrapeutique l'est comme
antimtique et stimulateur d'apptit pour les patients atteints du SIDA. Un extrait
de Cannabis avec un ratio 1:1 de D9-THC et de CBD (Sativex1) est vendu au canada
pour le soulagement symptomatique de la douleur neuropathique chez les adultes
atteints de sclrose en plaques et comme traitement analgsique d'appoint chez les
patients adultes atteints de cancer avanc[76](illgal inscrit la liste des
stupfiants par l'ONU)

En gnral, D8-THC est considr comme un artefact car il rsulte de


l'isomrisation du D9-THC. La Concentration de D8-THC dans le Cannabis Sativa L.
est gnralement minuscule, et il ne contribue pas de manire significative
l'activit de l'extrait de plante. Le D8-THC est considr comme moins coteux
prparer et plus stable que D9-THC. La pharmacologie de D8-THC est similaire
celle de D9-THC, mme si elle peut tre moins active [3]. Il est aussi actif que D9THC dans les tudes antimtiques, mme si elle n'est pas commercialise
(apparemment pour des raisons purement commerciales).(illgal inscrit la liste
des stupfiants par l'ONU)

Isol en 1896 par Wood et ses collgues Cambridge, Le CBN reprsente le premier
cannabinode naturel a tre obtenu l'tat pur. Sa structure correcte a t dtermine
plus tard par Adams et ses collgues en 1940. Il a d'abord t incorrectement considr
comme l'ingrdient psychotrope actif du cannabis. C'est un constituant relativement
mineur dans le cannabis frais, car il s'agit d'un produit d'oxydation du D9-THC. La
concentration en CBN augmente quand le D9-THC se dgrade durant le stockage. C'est un
faible agoniste partiel aux rcepteurs CB1 et CB2, avec environ 10% de l'activit du D9-THC
[2].Il a une application thrapeutique potentielle dans les maladies dans lesquelles les
rcepteurs cannabinodes sont sur-rguls [2]. Produit de dgradation du THC

Le CBD, un des principaux cannabinodes non-psychotropes, a t isol en 1940 par Adams et ses
collgues, mais sa structure et la strochimie ont t dtermin en 1963 par Mechoulam et Shvo. Le
CBD exerce plthore d'effets pharmacologiques, vhiculs par des mcanismes multiples (Tableau). Il
a t cliniquement valu dans le traitement de l'anxit, la psychose et les troubles du mouvement
(pilepsie,..), et pour soulager la douleur neuropathique chez les patients atteints de sclrose en
plaques (en combinaison avec D9-THC comme un mlange 1:1 (%THC=%CBD), c'est dire Sativex1)
[76]. Lgal (Non-inscrit la liste des stupfiants par l'ONU)

10

Review
Box 1 (suite)

Le D9-THCVa a t dtecte en 1970 par Edward Gil et ses collgues dans une teinture de
cannabis BPC (puis un mdicament autoris au Royaume-Uni). Il est particulirement
abondant dans le haschich pakistanais. Le D9-THCV faible dose(<3 mg / kg) antagonise
les effets du D9-THC, mais il agit comme un agoniste au rcepteur CB1 des doses leves
(10 mg / kg) in vivo chez les rongeurs [2,25]. Le D9-THCV partage la capacit des
antagonistes CB1 de synthse rduire l'apport alimentaire chez la souris [62]. Effet
Coupe-faim. Bien que psychotrope, cette molcule est lgale, Non inscrit la liste des
stupfiants par l'ONU

Le CBG (cannabigrol) est un Cannabinode non psychotrope obtenu en


1964 par Gaoni et Mechoulam quand ils se sont spars d'un extrait
l'hexane de haschisch sur du Florisil. Il exerce une activit antiprolifrative et anti-bactrienne. c'est un puissant antagoniste TRPM8
[14], et un agoniste , TRPV1, TRPA1, et aux CB (CB1/CB2) , ainsi qu'un
inhibiteur de la recapture d'anandamide dans la gamm e micromolaire
faible [11,14].
Non-psychotrope Lgal - Non inscrit la liste des stupfiants par LONU

Le CBDV a t isol partir de haschisch par Vollner et ses collgues en 1969. Peu
d'information sur sa pharmacologie a t rapporte et un mode d'action n'a pas t
propos.
Lgal Non inscrit la liste des stupfiants par l'ONU .

La dcouverte du CBC, un cannabinode non psychotrope, a t


indpendamment rapport par Claussen et ses collgues, et Gaoni et
Mechoulam en 1966. Le CBC en collaboration avec le D9THC, est le
principal cannabinode en matriau de type sec frachement rcoltes. Le
CBC est presque 2,5 fois plus toxique que le D9-THC et donc comme le
D9THC, peut provoquer hypothermie, une sdation et une hypoactivit
chez les rongeurs [3]. Le CBC exerce une activit analgsique antiinflammatoire, antimicrobien modeste [3,32,39,75]. Il est un puissant
agoniste TRPA1 et un faible inhibiteur de la recapture de
lanandamide[11,14]. Lgal (Non inscrit la liste des stupfiants par
l'ONU)

Box 1 (Suite)

Le D9-THC a deux acides analogues : D9-THCA A et D9-THCA B.


D9-THCA A, est le premier extrait par Korte et ses collaborateurs (1965), il a t isol
comme un compos pur en 1967 par le groupe Nishioka. En 1969, Mechoulam et ses
collgues ont rapport l'isolement de D9-THCA B. D9-THCA (impossible de savoir si c'est
D9-THCA A ou D9-THCA B) est un puissant agoniste TRPA1 et un antagoniste TRPM8 [14]
et a t identifi comme ayant des actions anti-prolifratives [11] et antispasmodiques [3] Non psychotrope (acide du D9-THC prcurseur du THC)

Le CBDA, le premier acide cannabinode avoir t dcouvert,


a t isol en 1955 par Krejci et Santavy. En collaboration
avec le CBD, le CBDA est la principale composante de poils
glandulaires (trichomes) (jusqu' 15%). En matire vgtale
frache, 95% du CBD existe comme son acide. Il s'agit d'un
inhibiteur slectif de la COX-2 [22],un agoniste TRPA1 et
TRPV1 et un antagoniste TRPM8 dans la gamme micromolaire
faible [11,14].Il exerce des actions anti-prolifratives [11].
(Non psychotrope, lgal, non inscrit la liste des stupfiants
par l'ONU)

Abrviations: CBD : cannabidiol ; D9-THCV : D9-tetrahydrocannabivarin ; CBC : cannabichromene ; CBG : cannabigerol ; D9-THCA : acide D9-tetrahydrocannabinolic ; CBDA : acide cannabidiolic ; D9THC : D9-tetrahydrocannabinol ; CBN : cannabinol ; les Rcepteurs activs par les prolifrateurs de peroxysomes ( PPARg ) , TRPV1 : (canal ionique) un membre de la famille de rcepteurs VANILLODES
type 1; TRPV2,(canal ionique) RCEPTEUR VANILLODE type 2; TRPA1, TRPA1 Rcepteur ionotrope sensoriel primaire A1.(est considr comme une cible attractive de la douleur , les antagonistes
TRPA1 sont efficaces pour bloquer les comportements de la douleur induite par une inflammation ) TRPM8, Rcepteur ionotrope type 8(active par le froid et les agents de refroidissement : type
menthol, icilin ) (exprime dans les neurones sensoriels ,prostate, des poumons et de la vessie o sa fonction n'est pas bien comprise. ); COX-2, cycloxygenase-2.
Le D9-THCV n'affiche pas de dtectable efficacit sur le rcepteur CB1 in vitro, Son agonisme au CB1 vient probablement d'un mtabolite du D9-THCV. Ainsi, des doses leves de D9-THCV peuvent
produire des comportement anti-nociceptif ( Qui inhibe la nociception, la sensibilit la douleur.) et de catalepsie chez la souris et induire les effets du THC comme chez les humains, mais avec une
puissance chez la souris et chez l'homme 4-5-fois infrieure celle de D9-THC [2] .
Le suffix varin indique le remplacement de la chaine n-pentyl par du n-propyl.

Il a t suggr que les acides cannabinodes sont les cannabinodes originaux forms dans la plante, pour tre ensuite dcarboxyl pour
donner les cannabinodes, mais cette hypothse est controverse. Aucun des acides cannabinodes ne possdent dactivit
psychotrope [4].

neurotransmetteurs dans le systme nerveux central et


Le Cannabis Sativa L. produit plus de 421 composants chimiques,

priphrique, la perception de la douleur, et les fonctions

incluant environ 80 composs terpeno-phenol appels

cardiovasculaires, gastro-intestinal et du foie).Le systme

phytocannabinodes qui n'ont t dtects dans aucune autre

endocannabinode reprsente un cible potentielle pour la

plante [14]. Pour des raisons videntes, l'attention a t concentr

pharmacothrapie [6]. Des stratgies afin d'amliorer l'efficacit

sur le 9THC, qui est le compos le plus psychotrope et qui se lie

et/ou le rapport bnfice-risque des mdicaments pour manipuler

des rcepteurs spcifiques, les rcepteurs coupls aux protines G

le systme endocannabinode, comprennent le ciblage des

nomms rcepteurs cannabinodes (CB1 etCB2)[5,6]. La dcouverte

rcepteurs cannabinodes situs en dehors de la barrire hmato-

d'une membrane cellulaire rceptrice spcifiquement au 9THC a

encphalique avec des ligands cannabinodes slectifs ou des

t suivie par l'isolement et l'identification d'un dveloppement

composs qui empchent la dgradation des endocannabinodes

endogne (animal) et des ligands appel endocannabinodes. Les

(par exemple l'inhibition des FAAH ou MAGL)[5,6].

deux principaux endocannabinodes sont l'anandamide (qui est


mtabolis principalement par lHydrolase d'amide d'acide gras

En complment de la modulation pharmacologique du systme

(FAAH)) et le 2-arachidonoylglycrol (qui est principalement

endocannabinode, une approche diffrente pour minimiser les

dgrade par la monoglycride lypase (MAGL)) [5,6]. Les rcepteurs

effets secondaires psychotropes bien connus du cannabis est

cannabinodes, les ligands endognes qui les activent, et les

l'utilisation des phytocannabinodes ayant des effets psychotropes

mcanismes de biosynthse et d'inactivation d'endocannabinodes

faible ou nuls. Il s'agit notamment du cannabidiol (CBD), du

constituent le Systme endocannabinode .Il a une capacit

cannabigerol (CBG), du cannabichromene (CBC), du D9-

moduler plusieurs processus physiologiques ainsi que des processus

ttrahydrocannabivarine (9- THCV), du cannabidivarin (CBDV) ainsi

physiopathologiques (par exemple la libration de

que des acides cannabinodes tels que l'acide 9-

tetrahydrocannabinolic (9- THCA) et de l'acide cannabidiolic

consquent, le CBD hydroxyquinone rduit la croissance du cancer du

(CBDA). Ces composs exercent plusieurs actions travers des

colon chez les rangeurs [29]. Les multiples cibles pharmacologiques

mcanismes qui sont seulement partiellement lis la modulation

des phytocannabinodes, notamment ceux du CBD, suite une large

du systme endocannabinode [1,2]. Le plus prometteur de cette

gamme d'actions pharmacologiques ont donc un potentiel intrt

classe des composs non-psychotropes est le CBD.

thrapeutique.

Le CBD exerce plusieurs effets pharmacologiques positifs qui en


font une entit thrapeutique trs intressante dans le traitement

Actions pharmacologique et ventuelles


applications thrapeutiques

anti-inflammatoire, diabte, certains types de cancer et les

Les Phytocannabinodes non psychotropes exercent plusieurs actions

maladies affectives ou neurodgnratives [ 1,2,7,8 ].

pharmacologiques dans le systme nerveux central et sa priphrie.

Plus rcemment il a t dmontr que 9- THCV exprime le profil

Parmi ces composs, le CBD a t plus tudi. Ses effets (par exemple

pharmacologique d'un antagoniste au rcepteur CB1 [ 9 ], avec une

analgsique / anti-inflammatoire, antioxydant, neuroprotecteur et

potentielle utilisation dans le traitement de l'obsit [2] Ici, nous

pro-apoptotique (mort cellulaire programme) pourraient prdire une

nous concentrons sur les dveloppements rcents dans la

ventuelle utilisation ultrieure pour le traitement de la douleur, les

pharmacologie pr-clinique des phytocannabinodes non psychotropes.

maladies neurodgnratives, l'ischmie (diminution de l'apport

Nous mettons en vidence les nouveaux progrs biochimiques /

sanguin artriel un organe) et le cancer. Les nombreux effets du CBD

pharmacologiques, les mcanismes d'action et les usages

(par exemple anxiolytique, anti-inflammatoire, neuro-protecteur et

thrapeutiques possibles de ces composs drivs des plantes.

anti-ischmique) suivent une courbe dose-rponse en forme de cloche

Les phytocannabinodes non psychotropes exercent de multiples effets

[1,7,8], ce qui suggre que la dose est un facteur cl dans la

pharmacologiques via diffrents mcanismes. Les mcanismes les plus

pharmacologie du CBD.

rcemment tudis sont : la modulation du systme


endocannabinode, Les canaux ioniques TRP (voir glossaire ), les

Psychose

rcepteurs activs par les prolifrateurs de peroxysomes ( PPARg )

Des rapports prliminaires ont dmontr l'action antipsychotique du

GPR55, la putative prsence du rcepteur de labnormale-CBD le 5-

CBD dans les modles humains[1,7,8]. Le profil pharmacologique de

hydroxytryptamine sous-type 1A ( 5-HT1A), les rcepteurs de

l'action antipsychotique de le CBD, a tudi dans le modle animal, en

glycine 1 et 1b, La membrane dadnosine transportant le

utilisant des techniques comportementales et neuro-chimique, il a t

phospholipase A2, lipoxygnase ( LOX ) et les enzymes cyclo-

montr qu'il avait une action similaire celle des antipsychotiques

oxygnase- 2 (COX- 2 ), et l'homostasie Ca2 + (tableau 1) [ 9-26 ].

atypiques comme la clozapine, et diffrente de celle des

Par exemple, le CBD, le CBG et le CBC, qui ont une trs faible

''antipsychotiques''typiques tels que l'halopridol, en a quil a t

affinit avec les rcepteurs cannabinodes CB1 et CB2, pourraient

associe moins d'effets secondaires indsirables dont notamment la

amliorer l'action des endocannabinodes par leur capacit

catalepsie. Trois points importants sont noter. Tout d'abord, le CBD,

inhiber l'inactivation de l'anandamide [11]. Le D9- THCV se

comme la clozapine et l'halopridol, attnue certains effets

comporte comme un puissant agoniste partiel au rcepteur CB2 (in

dopaminergiques associe l'apomorphine (ex. strotypie, la

vitro) et comme un antagoniste au rcepteur CB1 (in vivo et in

scrtion de prolactine, et ptosis) et rduit l'hyperlocomotion induite

vitro [ 2,9,25 ] ). le CBD et le CBG activent le TRPV1, tandis que le

par l'amphtamine et la ktamine chez la souris. Cependant, dans ces

CBD, CBC, CGB, et CBDA activent TRPA1 et, l'exception du CBC ,

expriences, l'halopridol (mais pas le CBD ou clozapine) a caus la

sont des antagonistes au TRPM8 [ 11,14 ].Le CBD pourrait

catalepsie [7]. Deuximement, le CBD, comme la clozapine (mais pas

galement exercer ses effets pharmacologiques via la modulation

comme l'halopridol) augmente l'expression de la protine C-Fos dans

de la concentration intracellulaire Ca2 + ( [Ca2+]i). Le CBD entrane

le noyau accumbens, mais pas dans le striatum, ce qui indique que le

une augmentation de [Ca2+]i dans les neurones de l'hippocampe

CBD induit une activation neuronale par la voie msolimbique mais pas

[18] grce la modulation des magasins Ca2 + intracellulaires -

dans les zones de contrle moteur [7]. Troisimement, Le CBD inverse,

spcifiquement via l'absorption et la libration mitochondrial Ca2 +

de faon antagoniste sur le TRPV1 et tout comme la clozapine, les

et les Canaux tensiodpendants calciques [19]. Fait intressant,

dficits de dclenchement sensori-motrices induits par son action

dans certains tats pathologiques tels que une haute-excitabilit

antagoniste sur des rcepteurs NMDA [30], ce qui est pertinent la

neuronale, le CBD Rduit le [Ca2+]i [ 19]. Malgr le fait que le CBD

lumire de l'observation sur la dficiente de dclencheurs semsori-

a une activit antioxydante, l'augmentation du [Ca2+]i dans les

moteurs chez les patients souffrant de troubles psychotiques comme la

cellules tumorales provoque la gnration de drivs ractif de

schizophrnie. En rsum, le CBD est le seul phytocannabinodes

l'oxygne. (DRO ou ROS) et l'apoptose cellulaire [ 11,27 ] (voir la

avoir t valu pour ses effets antipsychotiques possibles. Les

section ci-dessous le cancer). Il a t suggr que le CBD

rsultats exprimentaux suggrent qu'il exerce des actions

hydroxyquinone, form pendant la mtabolisation hpatique

antipsychotiques et est associ moins d'effets secondaires par

(microsomale) du CBD, augmente la production de driv ractif de

rapport aux 'antipsychotiques typiques'

l'oxygne. (DRO - ROS), et induit une cytotoxicit.[28]. Par

amlioration de la vigilance chez le rat a t observe [38].


Notamment, l'effet du CBD chez l'homme est biphasique, prsentant

Epilepsie

des proprits d'alerte faibles doses et des actions sdatives

L'efficacit clinique du CBD l'gard de l'pilepsie est incertaine

fortes doses [7]. Les premires tudes ont montr que le CBC, tout

[7], mais ce compos a montr, chez les animaux, une attnuation

comme le D9-THC, prolonge l'hypnose de l'hexobarbital (barbiturique

des convulsions induites par diverses procdures [1,7,8] et une

anesthsiant) chez la souris [3,39].En rsum, le CBD exerce une

rduction des oscillations de Ca2 + sur des neurones de

action anxiolytique, peut-tre via activation du rcepteur 5-HT1A

lhippocampe en culture sous haute excitabilit [19]. La base

et pour faciliter l'extinction de la mmoire peur contextuelle, peut-

molculaire de l'action antipileptique du CBD pourrait impliquer

tre via l'activation indirecte des rcepteurs CB1 - chez les

une rduction de [Ca 2 +] i, par interaction avec l'changeur

rongeurs. Des actions sdatives ont t dcrites pour le CBC et le

mitochondrial Na2 + / Ca2 + [19]. Un autre phytocannabinodes qui

CBD, bien gr de manire centralise le CBD peut aussi avoir des

pourrait exercer une action antipileptique est le D9-THCV. Ce

proprits d'alertes.

compos agit d'une faon similaire 'un antagoniste standard aux


rcepteurs CB1 en augmentant - la faon d'un antagoniste sensible
aux rcepteurs GABAA - le miniature courant postsynaptiques
inhibiteurs au niveau des synapses cellulaires interneuronal-Purkinje,
et ainsi de diminuer le pic de cellule de Purkinje dans le cervelet des
rongeurs -in vitro [31]. collectivement,ces rsultats suggrent que le
D9-THCV agit pour limiter l'excitation via l'accroissement de la
libration de GABA, une ide qui est conforme son efficacit dans un
modle exprimental de l'pilepsie [2]. Un des premiers rapports ont
montr que le CBC a produit des effets mineurs sur le temps de
latence et la dure des crises induites par lectrochocs [32]. En
rsum, le CBD (via la rduction de [Ca2] i) et le D9-THCV (via son
antagonisme aux rcepteurs CB1 ) ont t suggrs pour exercer
des actions antipileptiques dans les tudes exprimentales

Neuro-protection et maladies neurodgnratives


Le CBD est un antioxydant bien connu, exerant une action
neuroprotectrice qui pourrait tre utile pour le traitement des
maladies neurodgnratives, dont la maladie d'Alzheimer (AD), la
maladie de Parkinson (PD) et la maladie de Huntington (HD). Le CBD
peut s'avrer bnfique dans la prvention de la signalisation
apoptotique dans les neurones via la restauration du taux
plasmatique du calcium (Calcmie)[18]. Le CBD exerce une
combinaison d'effets neuroprotecteurs, antioxydants et antiapoptotique contre les lsions neuronales induite par le peptide Btaamylode (Ab). Il inhibe la neurotoxicit induite par Ab dans les
cellules PC12 et cet effet est vhicul par la voie Wnt- bta-catnine
[40]. Une conclusion importante la lumire de l'observation que la

Anxit et sommeil
Exprimentalement, les proprits anxiolytique du CBD (qui est
indpendant des rcepteurs aux benzodiazpines) ont t dmontres
dans diffrents modles animaux tel que la rponse conditionne
motionnel, le test de conflit Vogel, et le test du labyrinthe en croix
surlev [ [ 7,33 ].Le CBD pourrait exercer un effet anxiolytique en
activant les rcepteurs post-synaptiques 5-HT1A dans la matire grise
priaqueducale [34]. En outre, le CBD a attnu la rponse autonome
aigu (ex. augmentation de la pression artrielle et du rythme
cardiaque) associe au stress de contention chez les rats la manire
d'un antagoniste au 5-HT1A [35]. Les tudes pr-cliniques suggrent
galement l'utilisation potentielle du CBD comme adjuvant dans les
psychothrapies fondes sur l'exposition pour les troubles anxieux lis
la rtention inappropri de souvenirs aversifs (ressentiment).
Bitencourt et ses collgues ont rcemment dcouvert que le CBD a
facilit l'extinction de la mmoire de la peur contextuelle chez le rat,
peut-tre grce l'activation indirecte du rcepteur CB1 [36]. Le CBD
a montr des effets pour exercer des actions d'alerte et soporifique.
Son administration systmique avec du Pentobarbital prolonge de
sommeil chez la souris [37] et rduit la dambulation et le
conditionnement oprant chez le rat [1,7,8]. Toutefois, lorsque le CBD
a t directement administr dans des zones cibles spcifiques,
comme l'hypothalamus latral ou les noyaux du raph dorsal, une

perturbation de la voie Wnt par Ab reprsente un vnement


dterminant dans l'apoptose neuronale survenant dans (AD). De plus,
chez la souris dont la neuro-inflammation lie (AD) a t induite par
l'inoculation intra-hippocampique de Ab in vivo, le CBD a attnu
l'expression de plusieurs protines pro-inflammatoires gliales, y
compris la protine acide fibrillaire gliale (GFAP), l'Oxyde nitrique
synthase (iNOS) et l'interleukine 1b (IL-1b) [41], qui sont les principaux
contributeurs la propagation de la neuro-inflammation et du stress
oxydatif. En utilisant un modle rat ayant un syndrome Parkinson
gnr par injection unilatrale de 6-hydroxydopamine dans le
faisceau mdian du cerveau antrieur, il a t montr que le CBD peut
attnuer une dpltion en dopamine et les dficits dhydroxylase de
tyrosine, qui sont rvlateurs du degr de neurodgnrescence des
projections dopaminergiques nigro-striatal (cf Dopamine) [1,7].
L'action neuroprotectrice du CBD dans le modle animal de la maladie
de Parkinson est en accord avec la forte corrlation positive entre le
ratio de N-actylaspartate / total de la cratine (qui est vocateur de
l'augmentation de la neurogense ou synaptogense) et les niveaux de
CBD mesure dans le putamen / Globus pallidus des utilisateurs
rcratifs de Cannabis [42]. D'autres tudes portant sur le mode
d'action du CBD ont montr que ce compos vgtal contrebalance la
diminution superoxyde dismutase (SOD)de cuivre-zinc (une enzyme cl
dans les dfenses endognes contre le stress oxydatif) induite par la 6-

hydroxy dans le Substantia nigra du rat [43]. Il a t montr que Le

coeur de rat (modle 49) , donc il est possible que les effets

CBD rduit l'atrophie du striatum de rat gnre par l'administration

cardioprotecteurs qui se font par lintermdiaire des effets

de l'acide 3-nitropropionique (une toxine mitochondrial qui reproduit

immunomodulateurs systmiques ou par un mtabolite du CBD (produit

quelques-unes des modifications bio-chimiques qui se produisent dans

de la mtabolisation du CBD).

le syndrome d'Huntington). Cette capacit semble tre base sur les

En rsum le CBD est un agent prometteur pour le traitement de

proprits antioxydantes du CBD, et est indpendante de l'activation

l'ischmie crbrale et l'infarctus. Le CBD augmente le flux crbral

des des rcepteurs de cannabinodes, de TRPV1 et de l'adnosine A2

par lintermdiaire du rcepteur 5-HT1A

[44]. Ces effets neuroprotecteurs pourraient tre utiles pour la

des neurones striataux (cf stratium) qui est due au moins en partie,

L'inflammation, la douleur et la rponse


immunitaire

la gnration d'espces (DRO - ROS) cause par une insuffisance

Les premiers rapports ont suggr que le CBC exerce des effets anti-

mitochondriale et la carence en complexe II (enzyme complexe)

inflammatoire [39] et une modeste activit analgsique [32] chez les

typique de patients atteints de la maladie de Huntington.

rongeurs. Le CBC a des effets anti-inflammatoires suprieurs la

En rsum, le CBD, probablement en raison de ses proprits

phnylbutazone (mdicament anti-inflammatoire non strodien) chez

antioxydantes extraordinaires et sa modulation du taux

le rat ayant un oedme de la patte induit par carraghnane et dans la

plasmatique du calcium (Calcmie), exerce des effets positifs sur un

mthode de stabilisation de la membrane rythrocytaire [39].

large ventail de processus physiopathologiques impliqus dans les

Plus rcemment, le CBD a montr une efficacit dans les modles

maladies neurodgnratives. Le CBD est galement efficace dans

exprimentaux bien tablis de l'analgsie (douleurs neuropatiques et

des modles exprimentaux de la maladie d'Alzheimer (AD), la

inflammatoires) [50] ainsi que dans les modles aigus d'inflammation

maladie de Parkinson (PD) et la maladie de Huntington (HD)

(rat ayant un oedme de la patte induit par carraghnane) et

maladie d'Huntington, qui est caractris par la perte prfrentielle

chroniques (par exemple l'arthrite murine induite par le collagne )

Ischmie crbrale et l'infarctus

[1,7] chez les rongeurs. On pense que l'effet analgsique du CBD est

Le CBD peut inverser les dommages causs au cerveau par l'ischmie

vhicul, au moins en partie, par le TRPV1 [50] et que son action anti-

crbrale chez les souris et chez les gerbilles [1,7]. L'effet cerebro

arthritique est due une combinaison d'effets immunosuppresseurs et

protecteur du CBD est diffrent de celui du D9- THC : il est

anti-inflammatoires. Cette ide est base sur plusieurs sources de

indpendant du rcepteur cannabinode, de longue dure,

donnes (rsums dans l'encadr 2) [1,2,7,8,51,52,53].

observe lorsque le mdicament est administr avant et aprs

L'effet du CBD sur les Lymphocytes T a t tudi en dtail. Il a t

l'ischmie, et n'est pas associ avec un dveloppement de la

constat que le cannabinode a eu un effet immunosuppresseur

tolrance [ 45-47 ]. Surtout, Le CBD rduit la dficience crbrale

gnralis travers un mcanisme pro-apoptotique impliquant une

hmodynamique, amliore l'activit mtabolique du cerveau, et

activation de stress oxydant des caspase-8 [52,54] (l'intrt port aux

rduit ldme crbral et les convulsions associes avec

caspases - enzymes de contrle de la vie et de la mort cellulaire -

l'occlusion temporaire des artres carotides et l'hypoxie chez des

grandit

gerbilles nouveau-ns [ 48]. Ces effets neuroprotecteurs du CBD sont

thrapeutiques potentielles, en raison de leur rle dans les processus

associs des amliorations extracrbrales cardiaques,

apoptotiques impliqus dans certaines pathologies telles que le cancer

hmodynamiques et ventilatoires [48]. Le mcanisme de l'effet

et des maladies auto-immunes ou dgnratives - dont maladie

cerebroprotecteur du CBD pourrait impliquer une augmentation du

dAlzheimer).

flux sanguin crbral vhicul par le rcepteur 5-HT1A [1,7 ] et / ou

Il a galement t propos que la suppression des lymphocytes T

seconder par une action anti-inflammatoire indpendante des

induite par le CBD pouvait tre lie sa capacit supprimer

rcepteurs cannabinodes [ 46 ]

l'activit transcriptionnelle de la protine-1, ainsi le facteur

L'action anti-inflammatoire du CBD est associe l'inhibition de la

nuclaire des lymphocytes T activs, qui sont tous deux des

production de protine HMGB1 (neutraliser la scrtion de la

rgulateurs critiques de l'IL-2 (hormone leukocytotrophique qui

protine HMGB1 confre une protection contre les dommages et les

contribue la rponse naturelle du corps une infection microbienne -

blessures des tissus du l'arthrite, la colite, l'ischmie, la

stimule la prolifration lymphocytaire - et la diffrentiation de la

septicmie, endotoxmie, et le lupus rythmateux dissmin)

rponse des lymphocytes T auxiliaires - fait la diffrence entre les

[47].

cellules trangres ou personnelles) et l'interfron-activateur g (IFN-

Le CBD est galement prometteur pour le traitement de l'ischmie

g) [55] (IFN-g est une protine qui est essentielle pour l'immunit

myocardique . Il a provoqu une rduction de la taille de l'infarctus

inne et adaptative contre les infections bactriennes et virales

dans un modle "in vivo" de rat atteint d'ischmie et de Reperfusion

intracellulaires et de contrle de la tumeur).

myocardique. L'effet a t associ une rduction de l'inflammation

Le psoriasis est une maladie inflammatoire caractrise par des

du myocarde. et des niveaux Interleukine 6 (IL)-6 ( Interleukine 6

kratinocytes

stimule notamment la scrtion des protines de la phase aigu de

mdiateurs les plus importants lis cette maladie sont ceux qui sont

l'inflammation ) [49]. Le CBD a t inefficace dans le modle isol d'un

associs aux Lymphocytes Th1 - cytokines. Le D9-THC, le CBN et le CBD

depuis

les

annes

(cellules)

1990,

car

pidermiques

elles

sont

des

cibles

hyper-prolifrantes.

Les

ont montrs une capacit inhiber la prolifration des kratinocytes


dans la gamme micromolaire faible et d'une manire indpendante des
rcepteurs cannabinodes. Bien que le mcanisme ne soit pas
compltement

compris,

ces

rsultats

confirment

un

potentiel

thrapeutique des cannabinodes non-psychotropes pour le traitement


du psoriasis [56].
Le CBD a montr une normalisation de la motilit dans un modle
exprimental de l'inflammation intestinale [57]. Cette action de
protection pourrait impliquer une rgulation la baisse de la FAAH
dans l'intestin enflamm [ 57,58 ].
En rsum, la CBD exerce des actions anti-arthritiques grce une
combinaison d'effets immunosuppresseurs et anti-inflammatoires. Le
CBD peut exercer une action protectrice sur des symptmes
inflammatoires (ex. : psoriasis , et inflammation de l'intestin).
L'effet anti-inflammatoire du CBC ncessite une enqute plus
approfondie.

.
Vomissements
Le CBD a t efficace chez lanimal dans le modle de lanticipation
des nauses et des vomissements (nauses conditionnes en raction
au musc de musaraigne, un modle dans lequel les antimtiques
standards tels que les antagonistes 5 - HT3 sont inefficaces) [59], ainsi
que dans les modles de nauses et/ou vomissements (ex. :
baillements des rats conditionns par des inductions de litium ainsi
que pour des vomissements dus au musc de musaraigne) [1,60]. Ces
rsultats suggrent une utilisation potentielle du CBD dans le
traitement des nauses du la chimitherapie ainsi que pour
lanticipation des nauses. Avec le musc de musaraigne, le CBD a
montr un effet biphasique, tant antimtique faibles doses (1-5
mg / kg) et pro-mtiques des doses leves (25-40 mg / kg) [1]. En
revanche, le CBD a t inefficace dans un modle exprimental
dinduction de vomissements par mouvement dans le musc de
musaraigne [61], ce qui suggre que ce compos (contrairement au
D9-THC) n'agit pas comme un antimtique large spectre.

La prise d'aliments
Le D9-THCV, des doses aussi faibles que 3 mg / kg, partage un effet
antagoniste sur CB1 et permet de rduire la prise alimentaire et le
poids corporel chez la souris [62]. des doses similaires, le D9-THCV
attnue lhypothermie et lantinociception induite par le D9-THC ,
confirmant son efficacit comme un antagoniste aux rcepteurs CB1
[2,9,25]. Dans des conditions similaires, le CBD a induit une petite
rduction non significative de la prise alimentaire et de gain de poids
[62].

Tableau 2 - Mcanismes molculaires propose des actions des phytocannabinoides non psychotropes (ndt : non-stupfiants)
Phyto-

Essai

Mcanisme
[rfrence]

Donnes
Quantitatives

Pertinence Pharmacologique
[rfrence]

Antagoniste
comptitif aux
Agonistes CB1 /

KB (nM); 79 (CB1)
et 138 (CB2)

[35S]GTPgS binding to
mouse brain membranes
(CB1) and to hCB2-CHO
cell membranes

le CBD est antagoniste aux


effets antispasmodique
induits par des cannabinodes
dans un modle de
spermiducte isol, de mme
quen rponse in vivo au D9THC chez les animaux et les
humains [2,8,10].

cannabinode

CBD

CB2

CBD

agoniste
inverse CB2
[10]

EC50: 503 nM

[35S]GTPgS binding to
hCB2-CHO cell
membranes

dterminer. Rle potentiel


dans effets antiinflammatoires induit par le
CBD.

CBD

Inhibition de la
FAAH [11]

IC50: 28 mM

Measurement of
[14C]ethanolamine released
from [ 14C]anandamide by
membranes prepared from
N18TG2 cells

Le CBD rduit l'expression


FAAH dans l'intestin
enflamm et probablement
par ce mcanisme, rduit la
diarrhe induite par ces
inflammations chez la souris
[57,58]

CBD

Inhibiteur de la
recapture de
lAnandamide
[11]

IC50: 28 mM

[14C]anandamide uptake
by basophilic leukaemia or
MDA-MB-231 cells

dterminer

CBD

Antagoniste du
GPR55 [12]

IC50: 445 nM

Antagonism of CP55970induced activation of


[35S]GTPgS binding to
transfected HEK293S cells

dterminer

CBD

Modulateur
allostrique
positif des
recepteurs de
glycine 1 et
1b. [13]

EC50 (mM): 12.3


(a1) and 18.1 (a1b)

Measurement of the
current response to glycine
in HEK 293 cells
expressing a1 or a1b
receptors

dterminer. Dans la corne


dorsale de la moelle pinire,
la glycine agit comme un
neurotransmetteur inhibiteur
post-synaptique, avec un rle
dans la douleur chronique
aprs une inflammation ou
une lsion nerveuse

14

CBD

Ligand du
recepteur
opac [see
ref. 2]

IC50: 7 mM

Inhibition of [3DNM] (m
opioid eceptor ligand)
binding to rat brain
synaptosomal membrane

dterminer. CBD pourrait


potentiellement augmenter les
effets des opiacs.

CBD

Modulateur
allostrique
positif des
recepteurs
dopiacs et
[see ref. 2]

pE50: 4.38 (m) and


4.10 (d)

H3-DAMGO and H3naltrindole (m and d


opioid receptor ligand)
binding to rat cerebral
cortical membranes

L'effet se produit des


concentrations trs leves et
laction in vivo du CBD nest
pas dtermine.

CBD

agoniste
TRPA1 [14]

EC50: 96 nM

Increase of [Ca2+] i in
TRPA1-HEK-293 cells

dterminer. Rle potentiel


dans les effets analgsiques
du CBD.

CBD

antagoniste
TRPM8 [14]

EC50: 80-140 nM

Antagonism of icilin- or
menthol-induced increase
[Ca2+]i in TRPM8-HEK293 cells

dterminer. Rle potentiel


dans les effets analgsiques
du CBD. Rle potentiel dans
le cancer de la prostate

CBD

Agoniste du
TRPV1 [14]

EC50: 1-3 microM

Ajoute [Ca2+]i dans les


cellules TRPV1-HEK-293

dterminer. TRPV1 est


impliqu dans les effets
antipsychotiques et
analgsiques du CBD. [30,
50]

CBD

Agoniste du
TRPV2 [15]

EC50: 3.7 microM

Mobilisation de Ca2+ dans


les cellules TRPV2-HEK293

Leffet est partag par le


D9THC et le CBN [15].
Lactivation du TRPV2 peut
amener la libration de CGRP
chez les rats, dans les
neurones des ganglions de la
racine dorsale.

CBD

Inhibiteur (a)
comptitif de l
absorption de
lAdnosine
[16]

IC50: 120 nM

[3H]adenosine uptake in
murine microglia and
macrophages

CBD diminue la TNF-a dans


sa forme naturelle, mais pas
chez les souris dficientes en
rcepteur A2A [16]. Ses effets
anti-inflammatoires sur la
rtine sont lis l'inhibition
de l'absorption de ladnosine
[65]

CBD

Agoniste
PPARg [17]

IC50 approx 5 mM

Reporter gene assay,


competition-binding assay
and adipogenesis assay

CBD induit la vasorelaxation


et la stimulation des
fibroblastes dans les
adipocytes via une activation
PPARg [17]

CBD

Agoniste 5HT1A [ref. 2]

Approx 80%
displacement at 16
microM

Displacement of [3H]8-OHDPAT in CHO cells


transfected with 5-HT1A
receptors [35s]GTPgS
binding to transfected CHO
cells

5-HT1A est impliqu dans les


proprits anti- ischemique et
anxiolytique induite par le
CBD [34,35]

CBD

CBD

Antagoniste du
du putatif
rcepteur
abnormalCBD[ref. 2]

Effet 1 mM

Regulateur du
[Ca2+] (b)

Effet 1 mM

Antagonism of the
vasodilator

Le CBD attnue la rponse


vasodilatatrice l'anandamide
[2]

response of abnormalCBD

intracellulaire

Ca2+ imaging experiments


in
hippocampal cultures

dterminer. Potentielles
bases pour les proprits
neuroprotectrices et antipileptique du CBD

[18,19]
CBD

Inhiteur du
Courant
calcique de
type T [20]

IC50: approx 1
mM

Electrophysiological
recordings
in transfected HEK293
cells

dterminer. rle potentiel


dans la nociception et les
effets anti-pileptiques induit
par le CBD

and sensory neurons


CBD

CBD

Suppresseur de
dgradation du
tryptophane
(acide amin)
[21]

IC50: 1.2-2.4 mg/ml

inhibiteur de 5Lipoxygenase

IC50: 73.73 mM

Measurements in human

dterminer Tryptophane

peripheral blood mononuclear

est un prcurseur de 5-HT. Rle


potentiel dans la douleur,
l'inflammation et la dpression

cells

essai enzymatique dans un


systme acellulaire

[22]

L'effet est observ des


concentrations trs leves.
Cependant, la voie de la 5lipoxygnase peut tre implique
dans l'effet antimitotique induit
par le CBD dans les cellules de
gliome[69]. CBD diminue la
5-lipoxygenase dans les tissus
tumoraux in vivo [69]

CBD

inhibiteur de 15Lipoxygenase

IC50: 2.56 mM

essai enzymatique dans un


systme acellulaire

15-Lipoxygenase est impliqu


dans le dveloppement de
l'athrosclrose

[22]

CBD

modulateur de la
Phospholipase
A2
(c)

[23]

dterminer.

EC50: 6.4 mM
(activation);

essai enzymatique dans un


systme acellulaire

IC50: 134 mM
(inhibition)

CBD exerce une stimulation


biphasique de libration de PGE2
dans les cellules synoviales
humaines [23].
CBD exerce des effets antiinflammatoires chez les rongeurs
[1,7]

D -THCV

Antagoniste CB1
[9,24,

Ki: 46-75 nM

Antagonism of cannabinoid

(brain membranes);

agonist-induced [35S]GTPgS

pA2 7.62

binding to mouse whole

ref. 2]

D9-THCV augmente la
neurotransmission inhibitrice
centrale [31] (potentiel mdical
dans l'pilepsie), diminue
lapptit via son antagonisme
11

(cerebellum) - 7.44

brain,

(piriformcortex)

cerebellar and piriform

CB1[62]. D9-THCV attnue in


vivo lhypothermie et
lantinociception induite par le
D9-THC [2,25]

cortical membranes
D9-THCV

agoniste partiel
CB2

NR

[ ref. 2]

Inhibition of forskolininduced

Le D9-THCV stimule les cellules


souches msenchymateuses via
les rcepteurs CB2 [67]

stimulation of cAMP
production
by hCB2-CHO cells.

CBG

agoniste partiel
CB1 et CB2 [
ref. 2]

Ki (nM): 439 (CB1),

Displacement of
[3H]CP55,940

A dterminer

337 (CB2)
from mouse brain membranes
of hCB2-CHO cell
membranes.
[35S]GTPgS binding to
mouse brain membranes
(CB1) and to hCB2-CHO cell
membranes

CBG

Inhibiteur de la
recapture de
lAnandamide

IC50: 15 mM

[11]

CBG

Agoniste TRPA1
[14]

[14C]absorption anandamide
par la leucmie basophiles
ou les cllules
MDA-MB-231

EC50: 3.4 mM

Augmentation des [Ca2+]i


dans les cellules

dterminer. Les applications


potentielles sont similaires
celles des inhibiteurs de la
dgradation des
endocannabinode.

dterminer. Rle potentiel


dans l'analgsie.

TRPA1-HEK-293

CBG

Agoniste
TRPV1 [11]

EC50: 10 mM

Augmentation des [Ca2+]i


dans les cllules

dterminer. Rle potentiel


dans l'analgsie.

TRPV1-HEK-293

CBG

Antagoniste
TRPM8 [14]

EC50:140-160 nM

Antagonisme de icilin-ou
menthol-induit augmente
[Ca2+]i dans les
cellulesTRPM8-HEK-293

CBG

Modulateur de
Phospholipase
A2
(c)

CBC

dans l'analgsie et le traitement


du cancer de la prostate.

EC50: 9.5 mM;


IC50: 55 mM

essai enzymatique dans un


systme acellulaire

CBG rduit libration de PGE2


dans les cellules synoviales
humaines[23].

EC50: 60 M

Augmentation des
[Ca2+]idans les cellules

dterminer. Rle potentiel

[23]

Agoniste TRPA1
[14]

TRPA1-HEK-293

14

dterminer Rle potentiel

dans l'analgsie.

CBC

Inhibiteur de la
recapture de
lAnandamide

IC50: 13 mM

basophilic leukaemia or

[11]

D -THCA

agoniste partiel
TRPA1 [14]

[14C]anandamide uptake by

MDA-MB-231 cells

EC50: 240 nM

Augmentation des [Ca2+]I


dans les cellules

dterminer. Les applications


potentielles sont similaires
ceux des inhibiteurs de la
dgradation des
endocannabinodes.

dterminer. Rle potentiel


analgsique.

TRPA1-HEK-293
D9-THCA

antagoniste
TRPM8 [14]

EC50: 70-140 nM

Antagonism of icilin- or

dterminer. Rle potentiel

menthol-induced increase

analgsique et le traitement du
cancer de la prostate .

in [Ca2+]i dans les cellules


TRPA1-HEK-293

CBDA

agoniste partiel
TRPA1 [14]

EC50: 12 mM

Augmentation des [Ca2+]I


dans les cellules

dterminer. Rle potentiel


analgsique.

TRPA1-HEK-293

CBDA

agoniste TRPV1
[11]

EC50: 10 mM

Augmentation des [Ca2+]i


dans les cellules

dterminer. Rle potentiel


analgsique.

TRPV1-HEK-293

CBDA

antagoniste
TRPM8 [14]

EC50: 0.9-1.9 mM

Antagonisme de icilin-ou

dterminer. Rle potentiel

menthol-induit augmente les

analgsique et le traitement du
cancer de la prostate.

[Ca2+]i dans les cellules


TRPA1-HEK-293

dterminer. L'effet n'est pas


partage par le D9-THC ou le
CBDA

inhibiteur de
COX-2[26]

IC50: 2.2 mM

essai enzymatique
CBD; D9-THCA est faiblement
actifs 100 mM [26]. Rle
potentiel anti-'inflammatoire.

NR = non indiqu.
Abbreviations: CBD, cannabidiol; D9-THCV, D9-tetrahydrocannabivarin; CBC, cannabichromene; CBG, cannabigerol; D9-THCA, D9tetrahydrocannabinolic acid;, CBDA,cannabidiolic acid; D9-THC, D9-tetrahydrocannabinol; CBN, cannabinol; TRPV1, transient receptor potential vanilloid type 1;
TRPV2, transient receptor potential vanilloid type 2; TRPA1, transient receptor potential ankyrin type 1; TRPM8, transient receptor potential melastatin type 8;
COX-2, cycloxygenase-2; 5-HT1A, 5-hydroxytryptaminereceptor subtype 1A; FAAH, fatty acid amide hydrolase.(enzyme responsable de la dgradation de
lanandamide)
a
indique que l'effet se produit par l'intermdiaire du equilibrate nucleoside transporter
b indique que l'effet se fait par absorption et la libration mitochondriale ou via les canaux calcique de type L .c
concentrations, et une inhibition des concentrations plus leves.

indique une activation de faibles

Concentration inhibitrice mdiane (EC50 / ic50) : La concentration inhibitrice mdiane (CI50) est une mesure de l'efficacit d'un compos donn pour inhiber une fonction biologique ou biochimique spcifique. Souvent, le compos en
question est un ventuel mdicament. Cette mesure quantitative indique quelle quantit d'un mdicament ou d'une autre substance (inhibiteur) est ncessaire pour inhiber moiti un processus biologique donn (ou un lment d'un
processus, par exemple une enzyme, un paramtre cellulaire, un rcepteur cellulaire ou un microorganisme. En d'autres termes, c'est la demi (50 %) concentration inhibitrice (CI) d'une substance (CI 50 %, ou CI50). Elle est
couramment utilise en tant que mesure de l'efficacit d'un mdicament antagoniste en recherche pharmacologique. Selon la FDA, la CI50 reprsente la concentration d'un mdicament qui est requise pour une inhibition 50 % in
vitro1. Elle est comparable la CE50 pour les mdicaments agonistes. La CE50 reprsente aussi la concentration plasmatique ncessaire pour obtenir 50 % d'un effet maximal in vivo1.

13

Box 2. lments probants justifiant les actions antiinflammatoires et immunosuppresseurs du cannabidiol (CBD)

Diabte de Type 1 et complications


diabtiques
Le CBD empche le dclenchement du diabte chez les souris non
obses diabtiques de type 1 (souris NOD) [ 1,7] et, surtout, amliore
les manifestations de la maladie chez les souris NOD, qui sont soit dans
une tape de diabte latent, soit qui ont les symptmes initiaux du
diabte [ 63 ]. Le traitement au CBD induit une modification
qualitative des lots pancratiques infiltrs par des cellules
mononuclaires et inhibe la destruction spcifique des lots [63] . Les
niveaux de la cytokine pro-inflammatoire IL-12 produite par les
splnocytes ont t considrablement rduits , tandis que ceux de
l'anti-inflammatoire IL-10, ont t levs aprs traitement au CBD [63]
.
Le CBD dploie galement des avantages thrapeutiques significatifs
contre les complications diabtiques, car il rduit de manire
significative le stress oxydant et prvient la mort des cellules
rtiniennes et de l'hyperpermabilit vasculaire dans la rtine
diabtique dun modle exprimental de rtinopathie diabtique
[1,7] ; en outre, le CBD exerce des effets anti-inflammatoires et
neuroprotecteurs sur les cellules microgliales rtiniennes [64]. Il a t
avanc que l'effet protecteur du CBD contre les dommages de la rtine
induit par le diabte, pouvait tre li l'inhibition de l'absorption
d'adnosine [65]. Dans les cellules endothliales humaines de l'artre

" CBD supprime la prolifration du collagne de type II-Spcifique


des cellules ganglionnaires de souris arthritiques [1].
" CBD supprime la rponse des Lymphocytes T et diminue la
libration de protine TNF-a de les cellules synoviales isol de
souris ayant une Arthrose aux articulations [1]. Cette
constatation suggre que l'action thrapeutique du CBD dans
l'arthrite comprend la suppression de la protine TNF-a.
" CBD diminue la production de TNF-a chez la souris trait
l lipopolysaccharide via une activation du recepteur
dadenosine A2A [16].
" Le CBD arrete la production de IL-8 et des Chimiokines
MIP-1a et MIP-1b sur les Lymphocyte B humaines [1].
" CBD inhibe la libration des ROS par le Granulocyte
neutrophile stimul par zymosan bloque la production d'oxyde
nitrique par les macrophages du pritoine [1].
" CBD accroit la production de IL-12 et diminue celle d IL-10
la faon dun antagoniste sensible aux cannabinoides
dans les les macrophages murins [1].
" CBD attenue la faon dun antagoniste insensible au
cannabinoides --- la production Stimul par phorbol
ester / calcium ionophorede IL-2 dans les splnocytes
(cellules sanguines) de souris [1].
" CBD inhibe la migration de Granulocyte neutrophile induite par
fMLP en activant une cible, distincte des rcepteurs CB1 et CB2, qui
est antagonise par le compos endogne N-Arachidonoyl-L-Serine
[51].
" CDB attnue la production de srum d'anticorps spcifiques de l'antigne
chez les souris sensibilises l'ovalbumine et arrete la prolifration de
lymphocytes T et de IL-2, IL-4 and IFN-g par les splenocytes [52].
" CBD diminue la llibration de IFN-g dans les cellules mononuclaires
priphriques humaines stimules par la phytohmagglutinine [21] et
dans les cellules ganglionnaires [1].
" CBD induit l'apoptose dans les lymphocytes T immatures et
immortalis, avec la production de ROS ayant un rle central [53].

coronaire(HCAECs), le CBD attnue la production de superoxyde


mitochondrial induite par une concentration leve de glucose,
l'activation du facteur nuclaire kB (NFkB), la formation de
nitrotyrosine, la rgulation positive de iNOS et des molcules
d'adhsion ICAM - 1 et VCAM -1, la migration transendotheliale des
monocytes et de l'adhrence monocyte-endothlial, tout en
prservant HCAECs des perturbations des fonctions de barrire
endothliale [ 66 ].
En rsum, le CBD exerce des actions bnfiques contre le diabte et
certaines de ses complications (ex. les dommages la rtine). Les
actions anti-inflammatoire, anti-oxydante et neuroprotectrice du CBD
pourraient contribuer ces effets protecteurs .

14

Abbreviations: fMLP, formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine;


IFN-g, interferon- g,
IL, interleukin;
LPS, lipopolysaccharide;
MIP-1, Macrophage Inflammatory Protein-1;
(DRO ROS) reactive oxygen species drivs ractif de l'oxygne.;
TNF-a, tumor necrosis factor a.

La formation osseuse

1)

Le CBD exerce des effets anti-mtastatique et des effets pro-

Les cellules souches msenchymateuses (MSCs ) jouent un rle central

apoptotiques sur des cellules humaines de gliome et une rgression

dans une srie de processus physiologiques et physiopathologiques,y

tumorale in vivo, indpendant des cannabinodes [1,7,27]. L'apoptose

compris la formation d'os et de la gurison de fracture. Le CBDV,le

induite par le CBD sur les cellules du gliome humain implique la

CBG,le CBN,le CBD,le D9-THC, et le D9- THCV stimulent le

production prcoce de ROS et l'activation simultane de des initiateurs

recrutement de quiescient des MSC prsentes dans la moelle

caspase-8 et caspase-9, convergeant dans l'activation de l' effecteur en

osseuse[67]. L'effet varie d' une stimulation relativement petite,

aval : caspase-3 [27]. In vivo, le CBD induit une inhibition de la

d'environ 20% avec le CBG, jusqu'a 100 % aprs traitement au CBDV ou

croissance du gliome par la modulation spcifique de la voie pro-

au D9- THCV. L'effet du D9- THCV tait semblable a un antagoniste

carcinogne LOX [69]

sensible au CB2 et les MSC sont des cellules "rceptrices" ngatives aux

2)

Le CBD induit via le CB2, une rduction de la viabilit et de

cannabinodes.Il a donc t avanc que le D9- THCV peut stimuler le

l'apoptose dans les cellules leucmiques et dans la charge tumorale

recrutement des cellules souches msenchymateuses de la moelle

ainsi qu'une l'augmentation de l'apoptose des cellules tumorales dans

osseuse (MSCs), indirectement et par un mcanisme dirig par une

le modele in vivo de souris porteuses du cancer du systme

cellule accessoire l'expression du CB2 [67].Le CBD contrle

lymphatique. L'effet a t associ une augmentation de la production

galement la rsorption osseuse, cest ce qui est ressorti au cours

de DRO - ROS, qui a t vhicul par la rgulation du Nox4 et de

dune exprience sur la parodontite chez le rat. Dans ce cas, l'analyse

p22phox [70].

morphomtrique de la perte osseuse alvolaire avait dmontr que les

3) Le CBD inhibe la croissance des tumeurs Xnogreffes obtenue par

animaux traits au CBD avaient rduit en volume : la perte osseuse

injection sous-cutane de cellules de cancer du sein humain dans des

alvolaire et la baisse de l'activation des ligands RANKL / RANK de NF-

souris athymiques [11]. Les tudes portant sur ce mode d'action ont

kB[68].En outre, les tissus gingivaux du groupe trait au CBD avait

montr que le CBD rgule la baisse l'expression de Id-1 (un rgulateur

montr une diminution de la migration de neutrophiles associe une

cl du potentiel mtastatique des cancers du sein et d'autres cancers)

moindre production d' IL- 1b et du facteur de ncrose tumorale [ 68

dans les cellules mtastatiques humaines du cancer du sein,

].Dans l'ensemble, les phytocannabinodes CBDV, D9- THCV et CBD

conduisant une rduction de l'agressivit tumorale [71].

peuvent exercer des effets bnfiques sur la formation osseuse ainsi

Les Phytocannabinodes ont montr une action inhibitrice sur les

que sur la gurison des fractures.ctures .

Transporteurs ABC (transporteurs ATP Binding Cassette), qui jouent


un rle dans la rsistance multi-drogues des cellules tumorales. Plus
prcisment, la P-glycoprotine (ABCB1) a t inhibe par le CBD,

Cancer
Le D9-THC, le CBD, le CBG, le CBC, le D9-THCA et le CBDA sont
prsents comme ayant des effets anti-proliferatifs/ pro-apoptotiques
(CI50 dans la gamme 5-25 mM) dans un panel de lignes cellulaires
tumorales :

mais pas par le D9-THCV, D9-THCA ni par le CBN [72] ; la protine 1


lie la rsistance multi-drogue (ABCC1/MRP1) et la protine de
rsistance au cancer du sein ont t inhibes par le CBD, le CBN et le
D9-THC (ordre de puissance: CBD> CBN> D9-THC) [73].Le CBD montre
une efficacit pour attnuer le stress oxydatif / nitrosatif,

Chez lhumain :

l'inflammation et la mort cellulaire induite par le mdicament

Cancer du sein

anticancreux cisplatine dans le rein de souris [74]. La nphrotoxicit

Cancer de la prostate

est une complication frquente de la chimiothrapie la cisplatine, ce

Cancer du colon

qui limite son utilisation clinique.En rsum, les phytocannabinodes

Cancer de l'estomac

CBD, CBG et CBC ont montr des proprits pro-apoptotiques


intressantes dans les cellules cancreuses.Le phytocannabinoide le

Chez le rat :

plus tudi est le CBD. Le CBD induit des augmentations de [Ca 2 +]i,

Cancer du cerveau (C6 glioma)

stimulant la production de ROS et provoquant l'apoptose.In vivo, Le

Leucmie aige basophilique

CBD inhibe la croissance du gliome et du cancer du sein.

Cellules thyrodiennes transformes

La croissance microbienne
Les prparations base de cannabis sativa ont t largement tudis

Le CBD a prsent sa plus haute puissance avec des valeurs IC50 entre

dans les annes 1950 comme agent antiseptique topique trs actif pour

6 mm et 10,6 mm, et son efficacit maximale 25 mm, suivie par le

la cavit buccale et la peau, et en tant qu'agents anti-tuberculeux.les

CBG et le CBC [11]. Le CBDA tait le compos le moins efficace, en

Acides cannabinodes, qui peuvent tre des prcurseurs des

tant actif contre seulement le cancer du sein, de la thyrode et les

cannabinodes neutres, se sont avrs tre antibiotiques et ont t

cellules de gliome. En outre, les cellules cancreuses de la prostate

utiliss en mdecine vtrinaire en Rpublique Tchques ds les

ont t jugs trs rsistantes l'action de phytocannabinodes, avec

annes 1960.Les premiers rapports ont montr que le CBC exerce une

des effets anti-prolifratifs uniquement avec le CBD et le CBG [11].

activit antifongique, et un degr moindre, une activit

Des tudes plus approfondies ont montr que le CBD inhibe le gliome,

antibactrienne [39].Rcemment, cinq cannabinodes majeurs (D9-

le cancer du sein et la leucmie, comme dtaill ci-dessous :

THC, CBN, CBD,CBC et CBG) ont montrs une puissante activit contre
divers Staphylococcus aureus rsistant la mticilline (issue de
15

clinique).Aucune diffrence substantielle d'activit na t observe,


avec une concentration inhibitrice minimale dans une plage de 0,5 2
mg / ml [75].

Conclusions
Les dveloppements rcents suggrent que phytocannabinodes
non-psychotropes exercent une vaste gamme d'effets
pharmacologiques (Figure 1), dont la plupart sont d'un intrt
thrapeutique potentiel.Le plus tudi parmi ces composs est le
CBD, ses effets pharmacologiques pourraient s'expliquer, au moins
en partie, par une combinaison de mcanismes d'action (tableau 1,
figure 1).Le CBD a un profil extrmement sr chez l'homme, et il a
t cliniquement valu (quoique de faon prliminaire) pour le
traitement de l'anxit, des psychoses et troubles du mouvement. Il
y a des preuves pr-cliniques pour justifier des tudes cliniques
pour son utilisation dans le traitement du diabte, de l'ischmie et
du cancer.La conception de nouveaux essais cliniques devra
examiner la courbe de rponse qui a t observ en pharmacologie
pr-clinique, et tablir si le CBD est plus efficace ou a moins
d'effets indsirables que les autres mdicaments. Un spray
sublingual d'extrait de cannabis contenant des quantits
standardises peu prs gales de la CBD et D9- THC (Sativex1),
sest montr efficace dans le traitement de la douleur
neuropathique chez les patients atteints de sclrose en plaques
[76].La pharmacologie de D9-THCV (antagoniste CB1 associ avec
des effets agonistes CB2) est galement intressante car elle a le
potentiel d'application dans des maladies telles que les maladies
chroniques du foie ou de l'obsit - quand elle est associe
l'inflammation - dans lesquelles le blocus du CB1 impliquant une
activation du CB2, est bnfique. En ce qui concerne le traitement
de l'obsit, il sera important dans les futures tudes d'tablir si le
D9-THCV est plus efficace ou a moins d'effets indsirables que le
rimonabant.Le rimonabant est le premier antagoniste du rcepteur
CB1 cliniquement disponible, mais a t retir du march en raison
du risque accru de dpression.La plante cannabis est une source de
plusieurs autres phytocannabinodes ngligs tels que le CBC et le
CBG.Bien que le spectre des effets pharmacologiques de ces
composs est largement inexplor, leur puissante action sur TRPA1
et TRPM8 pourrait faire de ces composs de nouveaux et attrayants
outils pour la gestion de la douleur.

14

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