FARMACOLOGIA

HORMONILOR LOCALI
(Autacoizi)

Autacoizi trsturi generale

Histamina, prostaglandinele i serotonina
sunt denumii autacoizi
Autacoizi vine din limba greac:
autos(propriu) i akos(remediu)
Sunt denumii hormoni local sunt eliberai
din esuturile pe care i acioneaz
Fac parte din categoria mesagerilor primari
Se deosebesc de hormoni prin aceea c sunt
produi de mai multe categorii de esuturi
altele dect glandele endocrine

Autacoizi - introducere

nseamn remediu propriu

substane ce se gsesc n mod natural
localizai n esuturi
nu se gsesc n circulaie n mod natural
au diverse activiti farmacologice i fiziologice
difer de hormoni i de neurotransmitori
au durat scurt de aciune
n mod obinuit sunt implicai n rspunsurile la
diverse injurii
locul de aciune este limitat la locul de
producere

Autacoizi - clasificare
AMINE BIOLOGIC ACTIVE:
Histamina
Serotonina (5HT 5 hidroxitriptamina)
PEPTIDE ENDOGENE BIOLOGIC ACTIVE
sistemul renin-angiotensin-aldosteron
sistemul kinin-kalikrein
VIP (peptid vasoactiv intestinal)
ANP (peptid natriuretic atrial)
Endotelina
Neurotensina
Neuropeptidul Y
Substana P
CGRP (peptide nrudite genetic cu calcitonina)
Opioide endogene care formeaz sistemul
endorfinic enkefalinic al organismului

Autacoizi - clasificare
LIPIDE I PEPTIDE BIOLOGIC ACTIVE
calea ciclooxigenazei
prostaglandine (PGAPGJ)
tromboxani (TxA, TxB)

calea lipooxigenazei
leucotriene (LTA LTE)
lipoxine
hepoxiline

calea epoxigenazei
epoxiprostaglandine
dioli
calea radicalilor liberi (ion superoxid)
isoprostani

HISTAMINA
Structur chimic:
inel imidazol + grupare amino
legai de 2 grupri methylene
Sintez
Decarboxilare aminoacidului
L-histidina catalizat de
pyridoxal PO4-dependent
de L-histidine decarboxylase.

HISTAMINA

Ingerat din alimente sau format de bacterii

n tractul GI
Locuri de stocare:
esutul perivascular n mastocite
n circulaie bazofile (legat de chondroitin
SO4)
Alte localizri GI, plmn, piele, inim, ficat,
esut nervos, mucoas genital, esuturi cu
cretere rapid i fluide biologice

Metabolizarea histaminei
Ci principale
Dezaminare intestin subire, ficat,
rinichi i monocite
Metilare intestin subire, ficat,
piele, rinichi, timus i leucocite
Acidul N-methylimidazole acetic
principalul metabolit urinar

Metabolizarea histaminei

Histamina - mecanisme de eliberarea din

depozite
Mecanic
Chimic
Imunologic

Farmacodinamie
H1 - postsinaptic
prezeni n musculatura neted, endoteliu, mucoasa
endotraheal, creier,

activarea lor determin creterea IP3 i DAG intracelular

H2 - postsinaptic
prezeni n mucoasa gastric, muchi cardiac, mastocite,
creier, vene faciale, a. carotid, a. pulmonar, unele celule
imune
activarea lor determin creterea AMPc intracelular
H3 - presinaptic
prezeni n creier, plex mezenteric, ali neuroni
scade eliberarea de histamin din neuronii histaminergici
(mecanism mediat de scderea influxului de calciu n
terminaiile nervoase)
scade eliberarea de noradrenalin, 5HT, acetilcolin

Histamina - funcii
1.

2.
3.
4.
5.

Role in rspunsul alergic Ag + IgE (legate la

membrana mastocitului i bazofilului)
mediatori preformai
cel mai important mecanism de eliberare /controlat
de H2 - n piele i snge
Eliberarea altor autacoizi
Eliberare indus de medicamente (morfin,
curarizante, amine), peptide, venin i ali agenti
(compusul 48/80)
Stimulator al secreiei gastrice
Neurotransmitor implicat n veghe, termoreglare

Efecte farmacodinamice

Sistem nervos
Sistem cardiovascular
Musculatura neted bronic
Tract GI
esut secretor

Aciuni Selective ale Histaminei la om

esut
CARDIOVASCULAR
Vascular
Tegument facial
antebra
Mucoas gastric
Arter carotid
Arter pulmonar
Arter Basilar
Arter Coronar
Alte arteriole pre &
post capilare
Venule Postcapilare
Inim

Aciune

Receptor

RVP
Vasodilataie
Fluxul sanguin

H1, H2
H2
H1, H2

Fluxul sanguin, relaxation

Constricie
Relaxare
Constricie
Constricie
Vasodilataie
Permeabilitatea
frecvena SA
Fora de contracie atrial
& automatismul ventricular

H2 (?)
H1
H2
H2
H1
H1
H2
H2

Aciuni Selective ale Histaminei la om

esut
RESPIRATOR
Muchi neted
broniolar
GASTROINTESTINAL
mucoas oxyntic
Musc. neted GI
Musc. neted vezicii
biliare

Aciune

Receptor

Contracie (mai pronunat)

Relaxare

H1
H2

Secre. acid i pepsin,

Relaxare & Contracie
(mai pronunat)
Relaxare (?)

H2
H1
H2 (?)

TERMINAII
durere & prurit
NERVOASE CUTANATE (special la muctura de
(Senzoriale)
insecte & ineptura de ac)

H1, H2 (?)

MEDULOSUPRARENALA

Eliberarea de adrenalin

H1

BAZOFILE

Inhibarea degrnulrii IgE

dependente

H2

Aciuni Selective ale Histaminei la om

triplul rspuns
prin injectare intradermic de histamin se
obine edem, roea, vasodilataie,
prin aciunea histaminei pe:

musculatura neted microvascular

endoteliu capilar sau venular
terminaii nervoase

Agoniti histaminergici
2 Methylhistamine (H1)
Betazole (H2)
Impromidine (Agonist H2 i antagonist H3)
Utilizri clinice:
testarea funciei pulmonare
testarea secreiei gastrice

Antagoniti ai Histaminei
antagoniti fiziologici
Adrenalina

inhibitori ai eliberrii
Cromoglicatul de sodiu
Nedocromil

Antagonisti ai receptorilor H2
Blocani H2

Antagoniti ai receptorilor H1
Antihistaminice

Antihistaminice
Aciuni ce nu sunt n legtur cu blocada
receptorilor histaminici

Sedare
Antiemetice
Anticolinergice
Antiparkinsoniene
Antiadrenergice
Antiserotoninice
Anestezic local

Antihistaminice utilizate n clinic

Prima generaie:
Ethanolamines
Diphenhydramine
Dimenhydrinate
Doxylamine
Ethylaminediamine
Pyrilamine
Piperazine
Hydroxyzine
Cyclizine
Meclizine

Antihistaminice utilizate n clinic

Alkylamine
Chlorpheniramine
Brompheniramine
Phenothiazine
Promethazine
Alte structuri
Cyproheptadine

A doua generaie
Terfenadine
Astemizole

Antihistaminice utilizate n clinic

A doua generaie

Loratadine
Fexofenadine

Terfenadina
Cetirizine

Hydroxyzine

Clasa chimic

Prima Generaie:
1. Ethanolamine

Prototipe
Diphenhydramine

Caracteristici

Activitate antimuscarinic
Semnificantiv
Sedare, somnolen
Incidena simptomelor GI
eficace ca antiemetic & n ru
de micare

2.Ethylenediamine/
Ethylamine

Pyrilamine
Mepyramine
Pyranesamine

Antagonist selectiv H1
activitate anticholinergic
slabe efecte pe SNC
Somnolen

3. Alkylamine

Chlorpheniramine
Pheniramine
Chlorphenamine

Cel mai potent

D mai puin somnolen
Mai potrivit pentru btrni
Sedare /stimulare CNS

4. Piperazine

Chlorcyclizine

Cel mai vechi

Aciune mai prelungit
Inciden somnolen

Clasa chimic

Prototipe
Hydroxyzine

Caracteristici
Aciune prelungit
Larg folosit pentru
alergii cutanate
Deprimant SNC
Aciune antipruriginoas
mai intens

Cyclizine

Indicat n ru de
micare (primar)

Meclizine/Meclozine

Indicat n ru de
micare & antiemetic

Clasa chimic
5. Phenothiazine

Prototip
Promethazine

Caracteristici
Anticolinergic
sedare intensa
indicat n ru de miscare,
antiemetic

A doua generaie
1. Piperidine

Terfenadine

nalt selectiv pe receptorii H1

receptor
Ne-sedativ
(-) aciune anticholinergic
(-) traversare BHE
incidena efectelor
adverse/secundare

2. Alkylamine

Acrivastine

Debut rapid (30 min)

(-) efect anticolinergic
Reduce edemul i roeaa
Potential de penetrare
BHE
alergii cutanate, rinite alergice

3. Piperazine

Cetirizine

Rinite, urticarie
(-) traverseaz BHE

ANTAGONITI AI RECEPTORILOR H1

Farmacocinetic:

bine absorbii din tractul GI (oral)

debut 30 min, durat 3 - 6 ore
larg distribuii
biotransformai n ficat
inductori enzimatici
excreie rinichi

Utilizri Clinice
1.
2.
3.
4.
5.
6.

dermatite
rinite alergice
ru de micare
greuri i vrsturi n sarcin
boala Parkinson
psihoze bipolare faz maniacala,
schizofrenii
7. Insomnie
8. Reacii adverse alergice

Efecte Adverse
1. SNC: sedare, agitaie, nervozitate, delir,
tremurturi, incoordonare, halucinaii,
convulsii mai frecvent la prima generaie excitaie i convulsii la copii

2. TGI : vrsturi, diaree, anorexie, greuri,

dureri epigastrice, constipaie, uscciunea
gurii, gtului & cailor respiratorii, retenie
urinar - prima generaie (aciuni
antimuscarinice)

Efecte Adverse
3. Cefalee, slabiciune
4. Constricie toracic, palpitaii,
hipotensiune
5. Tulburri de acomodare vizual
6. Hematologic - leucopenie,
agranulocitoz, anemie hemolitic
7. Aritmii cardiace
8. Efecte teratoge

ANTAGONISTS AI RECEPTORILOR H2
Farmacodinamie
inhib secreia acid gastric
(-) efect pe motilitatea gastric, timpul de
evacuare, sfincterul esofagian, secreia
pancreatic & mucoas
Utilizri:
treatmentul ulcerului duodenal
gastrite induse de stress
ulcer peptic
Ageni:
Cimetidine
Ranitidine
Famotidine
Nizatidine

Efecte Adverse
Cimetidina:
cefalee, ameeal
constipaie, diaree
rash cutanat
alterri ale funciei hepatice
tulburri nervoase (btrni & IR)- insomnie,
halucinaii
rar depresie medulara granulocitopenie,
anemie aplastic
creterea prolactin serice - ginecomastie
disfuncii sexuale, scderea
spermatogenezei
Ranitidina:
creterea prolactinei serice

Interaciuni medicamentoase
Cimetidina inhib cyt P-450
warfarin, phenytoin, theophylina,
propanolol, diazepam,phenobarbital
Ranitidine slab inhibitor
Nizatidinea i Famotidina nu
inhib cyt P 450

Serotonina (5-Hydroxytryptamina)
Sintez
Tryptophan

5-hydroxytryptamine

Stocare:
esut nervos
esut enterochromafin
plachete

SEROTONINA

Sours:
plante (banana, ananas, prine)
animale (molute, arthropode, mamifere (plachete,
nu in mastocite).

Biosintez:
Hydroxylarea tryptophanului, apoi decarboxylare la
serotonin (5-hydroxy tryptamine;5-HT).
Rapid absorbit in granule secretorii
Acumulat in plachete
degradat prin deaminare oxidativ

SEROTONINA

Receptori
5-HT1 (5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E, 5HT1F)- SNC scderea AMPc:

vasodilataie prin nitric oxid

efecte inotrop i cronotropi positive
crete motilitatea intestinului subire
inhib motilitatea stomacului i intestinului
gros

5-HT2 (5HT2A, 5HT2B, 5HT2C) - plachete, m. neted,

cortex cerebral, regiunea fundic a mucoasei gastrice,

plexuri coroide, hipocamp, substana neagr - crete IP3:

vasoconstricie

SEROTONINA

Receptori

5-HT3 - Aria postrem, nervi senzoriali i enterici:

Receptori neuronali influeneaz recaptarea
5-HT
5-HT4 - SNC, neuron mezenteric, musculatur neted Receptorul este un canal de sodiu/potasiu

5HT5A, 5HT5B, 5HT6, 5HT7- SNC

Farmacologie clinic
Agoniti serotoninici :
Buspirone
Sumatriptan
Cisapride

5-HT1A
5-HT1D
5-HT4

anxiolitic

- antimigrenos
- tulburri GI

Antagoniti Serotoninici :
Cyproheptadine 5-HT2
Ketanserin
Ondansetron

- dumping syndrome
5-HT2, 5-HT1c - Hipertensiune
5HT3
- greuri, vrsturi

PEPTIDE BIOGENE

ANGIOTENSINA

Sintez & metabolism

Angiotensinogen (substrat plasmatic)
convertita la angiotensina I de ctre renina
care este eliberat la stimulul ischemic renal
Angiotensina I la Angiotensina II de ctre
angiotensin convertaz (ACE, Kinaza II) n
endoteliul pulmonar
Renina inhibit de propranolol
Angiotensin II metabolizet de
angiotensinaz in plasm i esuturi

Efecte farmacodinamice - Angiotensina II

 Vasodilataia are loc prin combinarea scderii nivelelor

de angiotensin II i efectul puternic vasodilator al
bradykininei.
scderii nivelelor de angiotensin II determin scderea
produciei de aldosterone din suprarenal cu scderea
retenieie de Na+ i ap n tubul distal renal
Scad efectele stimulatorii simpatice de ctre
angiotensin II

PEPTIDE BIOGENE

ANGIOTENSINA

Efecte

Vasoconstricie puternic

Crete rezistana vascular peripheral

Crete presiunea sanguin
Stimuleaz direct cordul
Faciliteaz eliberarea de adrenalin i
aldosteron
crete reabsorbia de Na n tubii renali
elibereaz ADH (vasopresina) pentru a corecta
volumul sanguin

Blocanti neselctivi ai receptorilor pentru

angiotensin (AT1 & AT2)
SARALAZIN

Blocanti selectivi ai receptorilor pentru

angiotensin (AT1)
LOSARTAN
VALSARTAN
CANDESARTAN
TELMISARTAN
EPROSARTAN

LOSARTAN
efecte similare cu ale ACEI cu excepia
faptului c nu interfer catabolismul
bradikininei
primul reprezentant al grupului
produce vasodilataie
blocheaz secreia de aldosterone cu scderea
ulterioar a TA i scderea reteniei de Na+ i
ap

Inhibitori ai ACE

CAPTOPRIL
ENALAPRIL
LISINOPRIL
FOSINOPRIL
RAMIPRIL
MOEXIPRIL
QUINAPRIL
BENAZAPRIL
PERINDOPRIL
TRANDOZAPRIL

TEPROTID
CILAZAPRIL
ALACEPRIL
ALTIOPRIL
FENTIOPRIL
PIVALOPRIL
ZOFENOPRIL
DELAPRIL
SPIRAPRIL

Inhibitori ACE efecte farmacodinamice

inhib degradarea bradikininei - explic efectul
anti HTA (bradikinina are efect vasodilatator prin
producerea de PGE2)
stimuleaz tusea
bronhospasm (contraindicat n astm bronic)
scade nivelul de colagen plasmatic (scade
remodelarea dup IMA)
scade presiunea de filtrare glomerular
renal (pot fi indicai n glomerulopatia diabetic)

Inhibitori ACE efecte farmacodinamice

nu influeneaz fora de contracie a cordului
(poate fi administrat i la cei cu insuficien
cardiac)
scade TA sistolic, diastolic fr tahicardie
compensatorie
scade eliberarea de endotelin (substan
vasoconstrictoare)
stimuleaz eliberarea de prostaglandin
vasodilatatoare (PGE1, I2) - hTA ortostatic la
prima doz

Inhibitori ACE efecte farmacodinamice

previne hipertrofia de ventricul stng i
remodelarea post IM - tratament de elecie
IMA
blocarea fibrozei miocardice i vasculare
(nu este complet pentru c IEC nu inhib i
angiotensina) - de elecie n insuficiena
cardiac
scderea nivelelor sanguine de K+, Na+
inhibarea enzimei de conversie
intramiocitare i la nivelul musculaturii
netede vasculare - sunt eficiente n
tratamentul HTA fr renin crescut sau chiar
cu renina sczut

Inhibitori ACE efecte farmacodinamice

blocheaz incomplet producia de
aldosteron (pentru c nu blocheaz i
producia de angiotensin I)
apare retenia hidrosalin - edeme dup
administrarea de lung durat
la diabetici crete sensibilitatea receptorilor
insulinici la insulin - crete riscul
hipoglicemiei
pot fi administrate la HTA cu insuficien
renal, dializ dac cl. creatinin 30 ml / min.

Inhibitori ACE utilizri terapeutice

HTA la tineri n monoterapie

In asociere cu diuretice
Reduc progresia nefropatiie diabetice
la ~24 ore post-IM reduce mortalitatea i
post-MI CHF incidena re-infarctizarii.

Inhibitori ACE efecte adverse

hipotensiune ortostatic
hiperkalemie efecte nefrotoxice
Tuse seac, rash, febr i rar angioedem
datorita inhibrii degradrii bradykininei
gravarea insuficienei renal la pacieni cu
stenoz sever de arter renal bilateral
teratogenitatea
scade sensibilitatea tactil
crete acidul uric (adm. cr.)
Captopril, Alocepril, Moexipril
neutropenie, alterarea gustului (tranzitor),
proteinurie (tratament ndelungat)

PEPTIDE BIOGENE - BRADYKININA

Efecte farmacodinamice
mediaz nocicepia (durerea)
Regleaz TA (vasodilator)
Crete permeabilitatea capilar
Regleaz echilibrul hidroelectrolitic
Stimuleaz contractilitatea intestinului
Stimuleaz sinteza prostaglandinelor
Produce leziuni tisulare n inflamaie infecii
virale, reacii allergice
Contract musculatura neted

PEPTIDE BIOGENE - BRADYKININA

Sintez

Prekallikrein
(Plasma)

1.

Hagman factor (XIIa)

(activat de colagen)

(Bradi)kininogen

(alpha-2 globulin
High and low m.w.

Kallikrein

(plasma &es.)

Bradykinin, Kallidin

Kallikrein
(nonapeptid)(decapeptid)
(Activated by peptidases)

Kallidin, un decapeptid, cu aceleai efecte cu bradikinina.

Este sintetizat odat cu Bradikinina
Amndou sunt metabilizate la ageni inactivi de ctre
kinases II/ ACE

PEPTIDE BIOGENE - BRADYKININA ,

KALLIDINA
Receptori
B1 - mediaz vasoconstricia, sensibil la
metabolii

B2 - mediaz vasodilataia, permeabilitatea,

contracia musculaturii netede, durerea

B3 - mediaz contracia traheii de cobai, nu

este antagonizat de antagoniti B1 or B2

Prostaglandinele
Phospholipids

Phosphatidylinositides

Phospholipase C +DG lipase

Phospholipase A2

Arashidonic acid

lipoxygenase
leukotriene

Epoxygenase
Epoxide

Cycloxygenase(cox I ,II)
PGs
TXs

Efecte farmacodinamice

Cardiovascular
plachete i celule sanguine
PGI2, PGE2, TXA2
rinichi
organe reproductive
Feminine (PGE2 PGF2 aciune ocitocica
puternic)
masculine (PGE PGF n materialul seminal
fertil)

Efecte farmacodinamice
sistem nervos
febr (PGE1,2)
somn (PGD2)
neurotransmisie (PGE inhib eliberarea de NE)

organe neuroendocrine PGE iniiaz eliberarea

GH-TSH- ACTH-FSH-LH
mduva osoas
PGE2 crete turnover

ochi - PGE, F

Farmacologie clinic
Avort
Dinoprostone (vaginal, gel, PGE2)
Carboprost (injecie intra-amniotic PGF2 )

Suprimarea secretiei gastrice

Mifepristone +Misoprostol

Facilitarea travaliului
Dismenoree ( AINS)
Disfuncii Erectile
lprostadil (PGE1)

Farmacologie clinic
Hipertensiunea pulmonar
Epoprostenol (Prostacycline)

Persistena canalului arterial

Transpoziia marilor vase
Alprostadil (PGE1)

Intrzierea nchiderii canalului arterial

Indomethacin (AINS)

Farmacologie clinic
snge

sistem respirator
sistem GI
Misoprostol
inflamaie, durere, febr

INHIBITORI AI CII LEUKOTRIENELOR

Dou modaliti de ntrerupere a cii
leukotrienelor:

Inhibarea ai 5-lipoxygenase (sinteza).

Inhibarea legrii leukotrienei D4 la
receptorul su din esuturi (aciune)

Zileuton - un inhibitor al 5-lipoxygenase.

Zafirlukast i Montelukast antagonistal receptorilor LTD4.

INHIBITORI LEUKOTRIENICI

Efectele pe simptome (lumenul cilor

aeriene, reactivitatea bronic i
inflamaie) mai puin marcate dect
corticoizii inhalatori
Eficieni n reducerea exacerbrilor
Avantaj: administrare oral
Astmatici sensibili la aspirin

INHIBITORI LEUKOTRIENICI

Zileuton cel mai prescris

4 administrri zilnice
Ocazional toxicitate hepatic
Antagonitii receptorilor sunt siguri
pentru administrare