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VIRUS DE L’ IMMUNODEFICIENCE HUMAINE

Professeur Didier HOBER Laboratoire de Virologie/UPRES EA3610 Faculté de Médecine, Université Lille 2 CHRU Lille

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AA llintintéérieurrieur dudu virusvirus :: lele ggéénomenome viralviral

virus virus : : le le g g é é nome nome viral viral ARN ARN
virus virus : : le le g g é é nome nome viral viral ARN ARN

ARNARN

RotavirusRotavirus (v(v desdes diarrhdiarrhéées)es) EnterovirusEnterovirus (v(v dede lala polio)polio) CHIKCHIK VHCVHC

(v (v de de la la polio) polio) CHIK CHIK VHC VHC Virus Virus Ebola Ebola

VirusVirus EbolaEbola

VIHVIH

VirusVirus dede lala ragerage

VirusVirus dede lala grippegrippe

VRSVRS etet RORROR

Virus de de la la grippe grippe VRS VRS et et ROR ROR PapillomavirusPapillomavirus (v(v desdes
Virus de de la la grippe grippe VRS VRS et et ROR ROR PapillomavirusPapillomavirus (v(v desdes
PapillomavirusPapillomavirus (v(v desdes verrues)verrues) ADNADN VirusVirus dede ll’’HHéépatitepatite BB (v (v
PapillomavirusPapillomavirus
(v(v desdes verrues)verrues)
ADNADN
VirusVirus dede ll’’HHéépatitepatite BB
(v (v du du cancer cancer du du col) col)
VirusVirus
dede lala VarioleVariole
AdenovirusAdenovirus
VirusVirus HerpesHerpes
VirusVirus dede lala VaricelleVaricelle
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HerpesHerpes VirusVirus dede lala VaricelleVaricelle 2 3 I VIH et autres lentivirus, classification et structure
HerpesHerpes VirusVirus dede lala VaricelleVaricelle 2 3 I VIH et autres lentivirus, classification et structure

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I VIH et autres lentivirus, classification et structure

Famille:

Sous-famille:

genres:

Sous-famille:

genre:

VIH

Classification

Retroviridae Orthoretrovirinae Deltaretrovirus

HTLV1

Lentivirus VIH1 et VIH2 (types) Spumaretrovirinae Spumavirus

Différences oncornavirus et lentivirus:

Lentivirus plus complexes ,infectent des cellules au repos Infectent les macrophages (y compris les cell de la microglie)

Des lentivirus simiens (SIV), bovins (BIV), félins (FIV), ovins (Visna)….

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VIHVIH :: VirusVirus dede llImmunodImmunodééficienceficience HumaineHumaine

’ Immunod Immunod é é ficience ficience Humaine Humaine Envelo e Virus Virus du du SIDA
Envelo e
Envelo
e

VirusVirus dudu SIDASIDA

Humaine Humaine Envelo e Virus Virus du du SIDA SIDA V.I.H.: STRUCTURE • Sphérique (80 à

V.I.H.: STRUCTURE

• Sphérique (80 à 120 nm)

• Enveloppe externe

– membrane

– glycoprotéines (transmembranaire, de surface et d ’hôte)

la protéine MA (MA pour matrice) tapisse la face interne de l'enveloppe et constitue la matrice.

• Nucléoïde central

– core protéique (capside, nucléoprotéique)

– ARN + protéines

– enzymes

 

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6

p32
p32

P66/p51

p12

 

Le virus et les fonctions des principales protéines

gp 120 : GP externe Reconnaissance du CD4 et des corécepteurs

gp 120 : GP externe

Reconnaissance du CD4 et des corécepteurs

gp 41 : GP transmembranaire

Fusion entre l'enveloppe virale et la membrane de la cellule

p

24 : Protéine interne majeure

Constituant de la capside

p

17 : Protéine de matrice

Connection entre l'enveloppe et la nucléocapside

p

7/9 :

Protéines de

 

la nucléocapside

Protéines associées à l'ARN

p

66/51 :Transcriptase

Rétrotranscription de l'ARN en ADN

 

inverse

p

32 : Intégrase

Intégration du génome viral

p

11 : Protéase

 

ARN - 2 brins

Clivage des précurseurs gag et gag-pol

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8

5 In Fields Virology, Lippincott-Raven 3 ed. 1996, p. 1886

V.I.H.: GENOME

• ARN, DIPLOÏDE, 9 kb

• Zone codante – GAG, POL, ENV, gènes régulateurs

• Zone non codante

• Transcrit en ADNdb et intégration dans Lc

• Grande mutabilité

• Phénotypes SI,NSI,lytique

Lc • Grande mutabilité • Phénotypes SI,NSI,lytique 9 V.I.H.: GENOME Le Le g g é é
9
9

V.I.H.: GENOME

mutabilité • Phénotypes SI,NSI,lytique 9 V.I.H.: GENOME Le Le g g é é nome nome code

LeLe ggéénomenome codecode lesles protprotééinesines viralesvirales etet ilil estest encadrencadréé parpar 22 rréégionsgions nonnon codantes.codantes. DeDe 5'5' enen 3'3' onon trouvetrouve ::

lala rréégiongion nonnon codantecodante 5'5' lele ggèènene gaggag (pour(pour groupgroup specificspecific antigensantigens)) codecode uneune polyprotpolyprotééineine quiqui serasera ddéécoupcoupééee enen protprotééinesines (de(de capside,capside, dede nuclnuclééocapsideocapside etet dede matrice)matrice) parpar lala protprotééasease virale,virale, lele ggèènene polpol (pour(pour polympolyméérase)rase) codecode lesles troistrois enzymesenzymes :: lala rréétrotranscriptasetrotranscriptase,, l'l'intintéégrasegrase etet lala protprotééase,ase, lele ggèènene envenv (pour(pour enveloppe)enveloppe) codecode uneune protprotééineine prpréécurseurcurseur quiqui serasera glycosylglycosylééee (la(la gp160)gp160) puispuis clivclivééee enen TMTM gp41gp41 etet SUSU gp120gp120 qui,qui, restantrestant associassociéées,es, vontvont constituerconstituer lesles spicules.spicules. dede partpart etet d'autred'autre dudu ggèènene envenv onon trouvetrouve chezchez lesles LentivirusLentivirus desdes ggèènesnes dede rréégulation.gulation. lala rréégiongion nonnon codantecodante 3'3'

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-- LesLes 66 petitspetits ggèènesnes dede rréégulationgulation

OutreOutre lesles ggèènesnes gaggag,, polpol etet envenv,, lele provirusprovirus desdes VIHVIH--11 etet 22 posspossèèdede sixsix ggèènesnes codantcodant dede petitespetites protprotééinesines rréégulatrices.gulatrices. CeCe sontsont lesles ggèènesnes tattat,, revrev,, nefnef,, vifvif,, vprvpr,, etet vpuvpu (VIH(VIH--1)ou1)ou vpxvpx (VIH(VIH--2)2) ::

tattat

((transactivatortransactivator ofof transcription)transcription) lala protprotééineine TatTat estest unun activateuractivateur puissantpuissant dede lala transcripttranscriptionion enen ARNARN--mm etet enen ARNARN viralviral :: enen sasa prpréésence,sence, lesles cellulescellules infectinfectééeses produisentproduisent 10001000 foisfois plusplus d'ARNd'ARN viraux.viraux.

fois fois plus plus d'ARN d'ARN viraux. viraux. rev rev regulation regulation of of expression expression

revrev

regulationregulation ofof expressionexpression ofof viralviral proteinsproteins lala protprotééineine RevRev permetpermet l'exportationl'exportation desdes ARNARN--mm codantcodant lesles protprotééinesines dede structurestructure etet lesles enzymesenzymes virales.virales.

nefnef

negativenegative regulatoryregulatory factorfactor :: favorisefavorise lala rrééplicationplication viralevirale

vifvif

vprvpr

vpuvpu (VIH(VIH--1)1)

ouou

vpvvpv (VIH(VIH--2)2)

virionvirion infectivityinfectivity factorfactor lala protprotééineine VifVif augmenteaugmente l'l'infectivitinfectivitéé desdes nouveauxnouveaux virionsvirions formformééss parpar lala cellule.cellule.

viralviral proteinprotein rr :: activateuractivateur dede lala transcriptiontranscription

viralviral proteinprotein uu rôlerôle encoreencore incertainincertain dansdans l'assemblagel'assemblage desdes virionsvirions viralviral proteinprotein xx

11

des virions virions viral viral protein protein x x 11 12 Les Les g g è

12

LesLes ggèènesnes tattat etet revrev sontsont constituconstituééss chacunchacun parpar deuxdeux exonsexons ééloignloignééss l'unl'un dede l'autre.l'autre.

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13
14
14
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VIH : INACTIVATION

Inactivation efficace:

– Chaleur (>3 h à t° >56°)

– Eau de javel (quelques minutes)

– Ethanol de 25 à 50% (en 5 à 10 min)

Inactivaton incomplète:

– Glutaraldéhyde (0,01%: 95% en 5 min)

– Formol

– Beta propiolactone (au 1/400 >1h)

Sans action:

– congélation, UV et rayons gamma

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II Epidémiologie

1) ORIGINE

II Epidémiologie 1) ORIGINE 17 Distribution géographique des VIH CRF03-ABCRF03-AB MarocMaroc CRF04-cpxCRF04-cpx BB

17

Distribution géographique des VIH

CRF03-ABCRF03-AB MarocMaroc CRF04-cpxCRF04-cpx BB ÉgypteÉgypte A,B,CRF03- A,B,CRF03- BB BB,A,A FF AB AB
CRF03-ABCRF03-AB
MarocMaroc
CRF04-cpxCRF04-cpx
BB
ÉgypteÉgypte
A,B,CRF03- A,B,CRF03-
BB
BB,A,A FF
AB AB
MaliMali
CRF07-BCCRF07-BC
SénégalSénégal
NigerNiger
CRF09-cpxCRF09-cpx
A,C,D,F,G,H,J,K A,C,D,F,G,H,J,K
DjiboutiDjibouti
B,CB,C
CRF06-cpxCRF06-cpx
CRF08-BCCRF08-BC
NigeriaNigeria
ÉthiopieÉthiopie
GuinéeGuinée
CôteCôte dd ’Ivoire’Ivoire
R.C.A.R.C.A.
A,CA,CCRF01-AECRF01-AE,B,B
OO,, NN
Afrique Afrique
CRF11-cpxCRF11-cpx
BéninBénin
subsaharienne subsaharienne
CamerounCameroun
CRF02-AG CRF02-AG
GabonGabon
SomalieSomalie
CC
R.P.R.P. CongoCongo
R.D.R.D. CongoCongo
BB,F1,F1
BurundiBurundi
CRF05-DFCRF05-DF
TanzanieTanzanie
MalawiMalawi
BB
A,D,CA,D,C
RéunionRéunion
MozambiqueMozambique
BB,A,A
B,A
B,A
BostwanaBostwana
CRF10-CDCRF10-CD
CC
AfriqueAfrique dudu sudsud

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Peeters M. Recombinant HIV Sequences : Their Role in the Global Epidemic in In Human Retroviruses and

4 AIDS 2001; Peeters M et al. AIDS. 2000, 14(suppl 3) : S129-40

Séquences protéiques Pol.
Séquences protéiques Pol.

Traité de Virologie Medicale ESTEM

Proximité génétique

des lentivirus humains

et des lentivirus de primates

des lentivirus humains et des lentivirus de primates D’après Beer BE et al . Diversity and

D’après Beer BE et al. Diversity and evolution of primate Lentiviruses. in Human Retroviruses and AIDS. Los Alamos,

NM:Theoretical Biology and Biophysics Group. 1999.

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2

2 Dissémination du VIH

> 40 M de personnes infectées

45% de femmes

95% des nouvelles infections: PVD

Epicentre: Afrique sub-saharienne

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21
21 3) Transmission Le virus peut être isolé de la plupart des liquides biologiques : sang,

3) Transmission

Le virus peut être isolé de la plupart des liquides biologiques : sang, sperme, sécrétions vaginales, lait maternel, salive, larmes, LCR, urine.

virus fragile transmis à l'occasion de contacts interhumains "rapprochés".

Sexe

rapports homosexuels ou hétérosexuels. porte d'entrée : muqueuse génitale ou rectale. Les sécrétions génitales (sperme, glaire cervicale) sont infectantes:

virus libres et cellules infectées : lymphocytes TCD4 et macrophages.

Les hommes infectés disséminent davantage que les femmes infectées

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Sang

toxicomanie par voie IV en Europe, à cause de la toxicomanie, la contamination par voie veineuse augmente et représente près de 40 % des cas d'infection par le VIH.

transfusions sanguines

accidents professionnels avec des produits sanguins ou avec des objets contaminés (le risque de contamination à la suite d'une piqûre accidentelle avec aiguille creuse est évalué à 0,4 %).

accidentelle avec aiguille creuse est évalué à 0,4 %). Transmission verticale le taux de transmission du

Transmission verticale

le taux de transmission du virus de la mère infectée à l'enfant est globalement évalué à 20 %. (SIDA en 2 ans chez l’enfant )

Il dépend avant tout du nombre de virus présents dans le sang maternel : plus ce nombre est élevé plus le risque de transmission est grand. (intéret des ATV donnés à la mère)

Cette transmission peut se faire in utero dans les deux derniers mois (35 %) de la grossesse mais surtout au moment de l'accouchement (65 %).

allaitement maternel.

90 % des femmes VIH + vivent dans les pays en voie de développement.

le niveau de virus VIH-1 associés aux cellules est le meilleur indicateur de prédiction du risque de l’allaitement (plus que le niveau de virus libres).

cellules est le meilleur indicateur de prédiction du risque de l’allaitement (plus que le niveau de

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III Réplication

1° : du virus (ARN) au provirus (ADN)

a) attachement

1° : du virus (ARN) au provirus (ADN) a) attachement gp120 se fixe au récepteur viral

gp120 se fixe au récepteur viral qui est la molécule CD4. •la molécule CD4 caractérise les lymphocytes T-auxiliaires (les lymphocytes Th ou CD4 + ). •elle est également présente sur les macrophages, les cellules dendritiques des ganglions, de la rate et de l'épiderme (les cellules de Langerhans) •sur les cellules microgliales du cerveau (qui sont les macrophages résidents du SNC).

Après s'être fixée à CD4, gp120 se fixe à un co-récepteur : récepteur de chimiokines

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b) Fusion/ pénétration

Gp41 s’ancre dans la mb plasmique (partie hydrophobe) puis par phénomène de ziping rapproche l’enveloppe viral de la mb plasmique

de ziping rapproche l’enveloppe viral de la mb plasmique 26 c) Décapsidation, rétrotranscription de l’ARN,
de ziping rapproche l’enveloppe viral de la mb plasmique 26 c) Décapsidation, rétrotranscription de l’ARN,
de ziping rapproche l’enveloppe viral de la mb plasmique 26 c) Décapsidation, rétrotranscription de l’ARN,
de ziping rapproche l’enveloppe viral de la mb plasmique 26 c) Décapsidation, rétrotranscription de l’ARN,
de ziping rapproche l’enveloppe viral de la mb plasmique 26 c) Décapsidation, rétrotranscription de l’ARN,

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c) Décapsidation, rétrotranscription de l’ARN, intégration

-Entrée de la capside dans le cytoplasme: décapsidation commence

Conséquence: formation du complexe de pré-intégration CPI(RNA + MA + Vpr + RT + IN

- Transcription de l’ARN viral en ADN db (RT) Se poursuit pendant le transport du CPI vers le noyau

Tpt vers le noyau du CPI permet l’infection des cellules au repos ( macroph Microglie) (application transfert de gènes aux cellules au repos)

- Intégration

l'intégrase coupe les deux brins de l'ADN cellulaire pour introduire l'ADN viral. L'intégration se fait dans de multiples sites de l'ADN cellulaire.

pour introduire l'ADN viral. L'intégration se fait dans de multiples sites de l'ADN cellulaire. 27 28

27

28
28

Défense de l’hôte et échappement viral

Il existe des moyens de défense spécifique (immunité acquise) et de défense naturelle (imunité naturelle)

Et un 3ième mode: qui cible des étapes du cycle de réplication des virus

Défense des cellules chez un hôte non immun et échappement viral

- Restriction post-entrée virale: TRIM5 et HIV

Les primates infectés par des lentivirus différents

Restriction d’espèce

HIV1 infecte des cellules humaines qui expriment le récepteur CD4 et un corécepteur (CCR5 ou CXCR4

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Ex : HIV ne se réplique pas dans des cellules de singe

HIV entre = RNA internalisé

Pas de transcrit ADN = blocage de la RT

Role de la prot TRIM5 qui lie la proteine de capside ce qui a pour effet l’ubiquitination et la dégradation par le protéasome.

l’ubiquitination et la dégradation par le protéasome. L’affinité de TRIM5 de différentes espèces de

L’affinité de TRIM5 de différentes espèces de primates pour la capside de différents lentivirus détermine le profil de spécificité d’espèce

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- Défense vis-à-vis d’ADN étranger: APOBEC3G et HIV vif

Vif prot qui n’est pas présente chez de nb retrovirus

Essentiel pour la réplication de HIV dans les celluyes T CD4 et macrophages

APOBEC3G cytidine déaminase est incorporée dans des virions en formation

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APOBEC3G cytidine déaminase est incorporée dans des virions en formation

Quand ces virions entrent dans une cellule la RT commence

APOBEC3G agit sur le premier brin d’ADN= ADN- pour désaminer les cytidines

le premier brin d’ADN= ADN- pour désaminer les cytidines D’où la conversion en uridine ce qui

D’où la conversion en uridine ce qui cause une transition guanosine- adenosine dans le brin ADN+.

Effet: hypermutation de l’ADN viral formé, virions non viables

Vif contre APOBEC3G : vif attache AOPBEC3G à des prot de la voie d’ubiquitination d’où dégradation .

Et non incorporation dans des virions néoformés

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d - réplication

dans le cytoplasme de la cellule hôte, la rétrotranscriptase virale :

1°- copie l'ARN en ADN simple brin,

2°- hydrolyse le brin d'ARN,

3°- copie l'ADN simple brin pour former un ADN bicat énaire.

La réplication conduit à la création de séquences particulières aux extrémités de l'ADN proviral :

les LTR (long terminal repeat).

en 5' le LTR est un promoteur puissant de la transcription,

en 3' le LTR signal de coupure qui précède la polyadénylation.

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33
LTR signal de coupure qui précède la polyadénylation. 33 34 l'intégrase coupe les deux brins de

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l'intégrase coupe les deux brins de l'ADN cellulaire pour introduire l'ADN viral.

coupe les deux brins de l'ADN cellulaire pour introduire l'ADN viral. 2°du provirus aux nouveaux virions

2°du provirus aux nouveaux virions

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coupe les deux brins de l'ADN cellulaire pour introduire l'ADN viral. 2°du provirus aux nouveaux virions

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37 VIH VIH : : Virus Virus de de l l ’ ’ Immunod Immunod

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VIHVIH :: VirusVirus dede llImmunodImmunodééficienceficience HumaineHumaine

SortieSortie dudu virusvirus dede lala cellule:cellule: lele virusvirus bourgeonnebourgeonne

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38

Schéma: V.I.H, cycle cellulaire

bourgeonne bourgeonne 38 Schéma: V.I.H, cycle cellulaire 39 IV Physiopathologie de l’infection portes d’entrées

39

IV Physiopathologie de l’infection

portes d’entrées et propagation séquentielle de l’infection

Présence d’infections sexuellement transmissibles: risque d’une infection à VIH. du : - à l’ulcération et l’abrasion - au nombre important de cellules de l’inflammation sur le site de l’infection.

Portes d’entrées : Le virus peut traverser une barrière épithéliale intacte (dans de nombreux cas) :

- Dans la lumière vaginale: il peut se lier aux prolongements des cellules dendritiques.

- Au niveau des amygdales et au niveau rectal: transmission à travers

l’épithélium ou les cellules M qui recouvrent les tissus lymphoïdes

associés aux muqueuses (MALT).

40
40
1ères cellules cibles de l’infection : 1) Virus d’abord détecté dans les sous muqueuses ou

1ères cellules cibles de l’infection :

1) Virus d’abord détecté dans les sous muqueuses ou les tissus lymphoïdes:

- premièrement dans les lymphocytes CD4+ au

repos (environ 90% des cellules infectées), avec quelques macrophages et cellules dendritiques infectées.

- les cellules dendritiques de la muqueuse peuvent

lier et concentrer le virus à leur surface par DC- SIGN et elles l’emportent dans les ganglions lymphatiques, où le virus est transmis aux cellules permissives.

.

41

où le virus est transmis aux cellules permissives. . 41 2) Quelques jours après l’infection le

2) Quelques jours après l’infection le tissu lymphoïde local est entièrement infecté:

- propagation d’abord dans les ganglions lymphatiques (environ une semaine)

- puis dans des tissus lymphoïdes plus périphériques, la rate, et dans les cellules mononuclées circulantes (de une à trois semaines).

- en plus des ganglions lymphatiques régionaux, il y a une grande population de cellules T dans la lamina propria et dans les plaques de Peyer du tractus gastro-intestinal qui sont rapidement et infectées.

La plus grande perte de cellules T CD4+ a lieu dans les tissus lymphoïdes gastro-intestinaux (GALT),

particulièrement après l’infection avec les virus R5

42

Réplication et latence

43
43
gastro-intestinaux (GALT), particulièrement après l’infection avec les virus R5 42 Réplication et latence 43 44
gastro-intestinaux (GALT), particulièrement après l’infection avec les virus R5 42 Réplication et latence 43 44
gastro-intestinaux (GALT), particulièrement après l’infection avec les virus R5 42 Réplication et latence 43 44

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45
45

11

Cellules cibles du VIH : implications dans la dynamique virale

VIH gp41 gp120 DC-SIGN CD4
VIH
gp41
gp120
DC-SIGN
CD4
dans la dynamique virale VIH gp41 gp120 DC-SIGN CD4 Membrane CCR5, cellulaire CXCR4 Cellules Macrophages,
Membrane CCR5, cellulaire CXCR4 Cellules Macrophages, dendritiques, Lymphocytes monocytes cellules de
Membrane
CCR5,
cellulaire
CXCR4
Cellules
Macrophages,
dendritiques,
Lymphocytes
monocytes
cellules de
Langerhans,
LCR
Thymus
SangSang ppéériphriphéériquerique
SNC
Tissus génitaux
Pool,Pool, CFDCFD
Liquide
séminal
InfectionInfection productriceproductrice
Moelle osseuse
Poumons
InfectionInfection chroniquechronique
TissuTissu lympholymphoïïdede
InfectionInfection latentelatente ouou parpar unun virusvirus ddééfectiffectif
GALT
GALT
Autres sites
Œil, autres organes ?
SRE/pools vasculaires ?

D’après Cavert W et al. Science. 1998, 280(5 371) : 1865-6. Geijtenbeek T. Cell. 2000, 100 : 575-85. 46

Pomerantz R. Clin Infect Dis. 2002, 39 : 91-7.

47

48
48
49
49

Altération du système immunitaire

HIV affinité plus élevée pour CCR5 que CXCR4: entrée dans les macrophages

Les 2 corécepteurs = entrée dans cell T mais CCR5 utilisé préférentiellement au début de l’infection et pendant la phase asymptomatique

début de l’infection et pendant la phase asymptomatique HIV R5 et HIV X4 provoquent le SIDA

HIV R5 et HIV X4

provoquent le SIDA

HIV X4 progression plus rapide vers SIDA Mais de nombreux patients évoluent vers le SIDA avec HIV R5

50

Altération du système immunitaire

VIREMIE:

Le VIH produit une virémie qui persiste pendant toute la vie de l'individu infecté et peut être utilisée pour contrôler l’évolution de l'infection. Dans le sang, le VIH est présent sous deux formes :

associé aux cellules infectées (surtout les lymphocytes CD4+)

sous forme d’un virus infectieux libre dans le plasma

TAUX DE CD4:

La concentration de lymphocytes CD4+ dans le sang montre le dynamisme de l'infection, elle est inversement proportionnelle au taux de virus.

réponse

C’est

un

signe

avant-coureur

de

la

perte

fonctionnelle

de

la

immunitaire au cours de la phase clinique du SIDA.

51

C’est un signe avant-coureur de la perte fonctionnelle de la immunitaire au cours de la phase

52

  53 54   les principaux micro-organismes opportunistes sont   V) Infection à VIH :
  53 54   les principaux micro-organismes opportunistes sont   V) Infection à VIH :
 

53

54

 

les principaux micro-organismes opportunistes sont

 

V) Infection à VIH : évolution

 

desdes parasitesparasites

ToxoplasmeToxoplasme

desdes bactbactéériesries

MycobacteriumMycobacterium

 

tuberculosistuberculosis

S

PENETRATION VIRALE

S PENETRATION VIRALE     Cryptosporidium Cryptosporidium   Mycobacterium Mycobacterium avium avium
   

CryptosporidiumCryptosporidium

 

MycobacteriumMycobacterium aviumavium

E

SANGUINE/SEXUELLE

SANGUINE/SEXUELLE

M

       

A

INFECTION

INFECTION

 

MicrosporidiumMicrosporidium

 

SalmonellaSalmonella

I

des Lc

du SNC

N

       

E

Syndrome

Méningite

   

LeishmaniaLeishmania

   

S

mononucléosique

 

desdes

PneumocystisPneumocystis cariniicarinii

desdes virusvirus

HerpesHerpes simplexsimplex (HSV)(HSV)

M

champignonschampignons

O

SEROPOSITIVITE et REPLICATION CONTROLEE DU VIRUS

 

I

 

CryptococcusCryptococcus

 

CytomegalovirusCytomegalovirus (CMV)(CMV)

S

LYMPHADENOPATHIE PERSISTANTE

neoformansneoformans

ARC

       

A

N

N

depression immunitaire

augmentation de la réplication virale

CandidaCandida

VirusVirus varicellevaricelle--zonazona (VVZ)(VVZ)

E

 

HistoplasmaHistoplasma capsulatumcapsulatum

   

E

SIDA

ENCEPHALITE

S

ASYMPTOMATIQUE

DEMENCE

55

56

a: leucoplasie chevelue b: candidose c: sarcome de Kaposi d: pneumocystose e: rétinite à CMV

a: leucoplasie chevelue b: candidose c: sarcome de Kaposi

d: pneumocystose e: rétinite à CMV f: cryptosporidiose

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chevelue b: candidose c: sarcome de Kaposi d: pneumocystose e: rétinite à CMV f: cryptosporidiose 57

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59
59
60
60
Pneumopathie à Pneumocystis carinii 61 Abcès souvent multiples (80 %) à l’inverse du lymphome 62
Pneumopathie à Pneumocystis carinii 61 Abcès souvent multiples (80 %) à l’inverse du lymphome 62

Pneumopathie à Pneumocystis carinii

61

Abcès souvent multiples (80 %) à l’inverse du lymphome

62

6 8 63 64 Tuberculose Pneumopathie à Mycobacterium tuberculosis 10 11
6
8
63
64
Tuberculose
Pneumopathie à Mycobacterium tuberculosis
10
11
Tuberculose osseuse vertébrale Mal de Pott BAAR en coloration de Ziehl 65 66 12 13
Tuberculose osseuse vertébrale Mal de Pott BAAR en coloration de Ziehl 65 66 12 13

Tuberculose osseuse vertébrale Mal de Pott

BAAR en coloration de Ziehl 65 66 12 13 Candidoses oro-pharyngées 67 68
BAAR en coloration de Ziehl
65
66
12
13
Candidoses oro-pharyngées
67
68

Œsophagite à Candida

19

19 Fond d’œil normal Rétinite à CMV 69 22 Cryptococcome cérébral 70 Encre de Chine Fuchsine

Fond d’œil normal

Rétinite à CMV

69

22

19 Fond d’œil normal Rétinite à CMV 69 22 Cryptococcome cérébral 70 Encre de Chine Fuchsine

Cryptococcome cérébral

70

normal Rétinite à CMV 69 22 Cryptococcome cérébral 70 Encre de Chine Fuchsine sérum Cryptococcus neoformans

Encre de Chine

à CMV 69 22 Cryptococcome cérébral 70 Encre de Chine Fuchsine sérum Cryptococcus neoformans var. neoformans

Fuchsine sérum

Cryptococcus neoformans var. neoformans, à partir de colonies muqueuses, présence d’une capsule

71

a
a

b

F. Héran

c d

LEMP

a et b LEMP typique IRM encéphalique Coupes axiales T2 TSE. Plage hyper intense de la substance blanche frontale droite, suivant les circonvolutions , sans effet de masse (a). Contrôle à 1 mois. Même coupe (b). Aggravation très rapide des lésions qui progressent en tâche d'huile vers l'avant et l'arrière.

72

VI DIAGNOSTIC Virologique

Etape VIROLOGIQUE

– affirmer l’infection virale

Etape IMMUNOLOGIQUE

– évaluer l ’atteinte immunologique

73

IMMUNOLOGIQUE – évaluer l ’atteinte immunologique 73 Recherche Recherche de de virus virus CMV 74 Recherche

RechercheRecherche dede virusvirus

immunologique 73 Recherche Recherche de de virus virus CMV 74 Recherche Recherche de de l l
immunologique 73 Recherche Recherche de de virus virus CMV 74 Recherche Recherche de de l l
immunologique 73 Recherche Recherche de de virus virus CMV 74 Recherche Recherche de de l l
immunologique 73 Recherche Recherche de de virus virus CMV 74 Recherche Recherche de de l l
CMV
CMV
immunologique 73 Recherche Recherche de de virus virus CMV 74 Recherche Recherche de de l l

74

73 Recherche Recherche de de virus virus CMV 74 Recherche Recherche de de l l ’
73 Recherche Recherche de de virus virus CMV 74 Recherche Recherche de de l l ’
73 Recherche Recherche de de virus virus CMV 74 Recherche Recherche de de l l ’
73 Recherche Recherche de de virus virus CMV 74 Recherche Recherche de de l l ’

RechercheRecherche dede llADNADN ouou dede llARNARN viralviral

CMV
CMV
ADN ADN ou ou de de l l ’ ’ ARN ARN viral viral CMV Recherche
ADN ADN ou ou de de l l ’ ’ ARN ARN viral viral CMV Recherche

RechercheRecherche ddanticorpsanticorps

CMV Recherche Recherche d d ’ ’ anticorps anticorps Y Y Y Y 76 VIH VIH
Y Y
Y Y

Y Y

Recherche Recherche d d ’ ’ anticorps anticorps Y Y Y Y 76 VIH VIH Virus

76

VIHVIH VirusVirus desdes HHéépatitespatites etcetc

Recherche d d ’ ’ anticorps anticorps Y Y Y Y 76 VIH VIH Virus Virus
75
75
77 VIH DIAGNOSTIC Virologie SEROLOGIQUE DETECTION DES ANTICORPS ET DES ANTIGENES • Dépistage mixte (Ag

77

VIH DIAGNOSTIC Virologie SEROLOGIQUE DETECTION DES ANTICORPS ET DES ANTIGENES

• Dépistage mixte (Ag p24+Ac) (VIH 1 et VIH2)

– 2 tests de type ELISA (1 seul test à présent)

– résultat douteux, dissocié ou positif = confirmation obligatoire sur 2ème prélèvement

• Confirmation anticorps

– western-blot VIH1/VIH2 (2gp et 1p)

• Détection des antigènes p24

– ELISA capture avec dissociation [Ag-AC]

– présérologique, enfants nés de mère séro+, évolution

78

Diagnostic indirect : technique ELISA

Spectrophotomètre

S= substrat

E= conjugué

technique ELISA Spectrophotomètre S= substrat E= conjugué Ac du sérum Ag fixé sur le puits 79

Ac du sérum

Ag fixé sur le puits

S= substrat E= conjugué Ac du sérum Ag fixé sur le puits 79 Détection des anticorps

79

Détection des anticorps par ELISA Serum dilué Puits coatés avec l’antigène ELISA Substrat Anticorps anti-Ig

Détection des anticorps par ELISA

Serum dilué

Détection des anticorps par ELISA Serum dilué Puits coatés avec l’antigène ELISA Substrat Anticorps anti-Ig humaine

Puits coatés avec l’antigène

ELISA
ELISA
Substrat Anticorps anti-Ig humaine marqué Anticorps anti-antigène viral Produit de réaction coloré Antigène viral
Substrat
Anticorps anti-Ig humaine marqué
Anticorps anti-antigène viral
Produit de réaction coloré
Antigène viral

80

Diagnostic indirect : le western-blot

Diagnostic indirect : le western-blot gp 160 p 24 81 VIH : WESTERN BLOT gp 120
gp 160 p 24 81
gp 160
p 24
81

VIH : WESTERN BLOT

gp 120 : GP externe

gp 160 p 24 81 VIH : WESTERN BLOT gp 120 : GP externe gp 41
gp 160 p 24 81 VIH : WESTERN BLOT gp 120 : GP externe gp 41

gp 41 : GP transmembranaire

p

24 : Protéine interne majeure

p 17 : Protéine de matrice

p

7/9 :

Protéines de

la nucléocapside

p 66/51 :Transcriptase

inverse

32 : Intégrase 11 : Protéase

p

p

ARN - 2 brins

82

VIH DIAGNOSTIC:

Virologie CONVENTIONNELLE CULTURE VIRALE

• Coculture sur Lc sains stimulés

• Virémie plasmatique et/ou cellulaire

• Identification par Ag p24

• Délai de 1 mois

• Caractérisation du phénotype

• Indication:

– enfant né de mère infectée

83

VIH DIAGNOSTIC Virologie MOLECULAIRE

Détection qualitative (amplification)

– ARN viral plasmatique

– ADN proviral cellulaire

Charge virale (amplification)

– plasmatique (ARN)

– cellulaire (ADN)

Génotypage et résistance aux anti- rétroviraux (séquençage)

84

7

Différents états du VIH

VII ) VIH: TRAITEMENT

Principes:

Thérapie HAART (highly active antiretroviral therapy):

Quantification ADN VIH

Virus

Pré-intégration

RÉPLICATION

LATENCE

1 Provirus ARN VIH ADN VIH non épissés non intégré + ARN génomiques ARN-VIH
1 Provirus
ARN VIH
ADN VIH
non épissés
non intégré
+ ARN
génomiques
ARN-VIH

Intra-cellulaires

non intégré + ARN génomiques ARN-VIH Intra-cellulaires 1 Provirus défectif 1 Provirus ARN-VIH Plasmatiques –
non intégré + ARN génomiques ARN-VIH Intra-cellulaires 1 Provirus défectif 1 Provirus ARN-VIH Plasmatiques –

1 Provirus

+ ARN génomiques ARN-VIH Intra-cellulaires 1 Provirus défectif 1 Provirus ARN-VIH Plasmatiques – tôt,
+ ARN génomiques ARN-VIH Intra-cellulaires 1 Provirus défectif 1 Provirus ARN-VIH Plasmatiques – tôt,

défectif

génomiques ARN-VIH Intra-cellulaires 1 Provirus défectif 1 Provirus ARN-VIH Plasmatiques – tôt, associations 3 à

1 Provirus

ARN-VIH Plasmatiques

– tôt, associations 3 à 4 antirétroviraux

– surveillance charge virale, résistances, CD4+ et dosages médicamenteux

Moyens:

Inhibiteurs de la transcriptase réverse

• nucléosidiques (AZT,ddI,ddC,3TC,D4T)

• non nucléosidiques (Nevirapine,Delavirdine,Efavirenz)

– Inhibiteurs de la liaison au corécepteur (maraviroc)

– Inhibiteurs de la fusion (Fuseon)

– Inhibiteurs de l’intégrase (…gravir: eviltagravir)

Anti-protéases (Ritonavir,Invirase,Crixivan,Viracept

– Inhibiteur de la maturation (Bevirimat)

Entrer Bevirimat……et voir le site www.panacos.com

85 http://www.tibotec-vih.fr/content/backgrounders/tibotec-hiv.fr_fre/hivmovies/flash.html

86

86 87 Inhibition de l’attachement et de la fusion Mécanismes

87

Inhibition de l’attachement et de la fusion Mécanismes d’action

de l’attachement et de la fusion Mécanismes d’action Attachement Liaison aux co- récepteurs Inhibition de la
de l’attachement et de la fusion Mécanismes d’action Attachement Liaison aux co- récepteurs Inhibition de la
Attachement
Attachement
et de la fusion Mécanismes d’action Attachement Liaison aux co- récepteurs Inhibition de la fusion 88
Liaison aux co- récepteurs
Liaison aux co-
récepteurs
Inhibition de la fusion
Inhibition
de la
fusion

88

89 90 Inhibiteurs de la transcriptase inverse analogues de nucléosides Inhibiteurs de la transcriptase inverse

89

89 90 Inhibiteurs de la transcriptase inverse analogues de nucléosides Inhibiteurs de la transcriptase inverse

90

Inhibiteurs de la transcriptase inverse analogues de nucléosides

de la transcriptase inverse analogues de nucléosides Inhibiteurs de la transcriptase inverse nonnucléosidiques

Inhibiteurs de la transcriptase inverse nonnucléosidiques

de la transcriptase inverse analogues de nucléosides Inhibiteurs de la transcriptase inverse nonnucléosidiques 91 92

91

de la transcriptase inverse analogues de nucléosides Inhibiteurs de la transcriptase inverse nonnucléosidiques 91 92

92

93 94

93

93 94

94