Peran Transporter Glukosa GLUT

Balqees Rihan
(Stanislaus Journal of Biochemical Reviews)
GLUT4 adalah transporter glukosa yang diatur oleh insulin ditemukan dalam
jaringan jantung, otot rangka, dan jaringan adiposa (6). Hal ini bertanggung jawab
untuk pembuangan glukosa yang diatur insulin (6). GLUT4 diatur oleh insulin; Oleh
karena itu, peran yang terganggu ketika insulin tidak berfungsi dengan cara yang
benar (3). Aksi fisiologis utama insulin adalah untuk meningkatkan penyerapan
glukosa dan penyimpanan di jaringan adiposa, otot rangka, dan jantung. Tindakan
ini dilakukan melalui perekrutan transportasi glukosa fasilitatif protein terpisahkan
khusus untuk permukaan sel di bawah aksi insulin (8). Protein integral adalah
GLUT4. Ketika kadar insulin plasma rendah (kondisi basal), GLUT 4 tetap di kecil,
vesikel intraselular dalam otot (1). Ketika insulin mengaktifkan reseptor permukaan
sel, sebuah sinyal yang dihasilkan yang menghasilkan stimulasi eksositosis vesikel
GLUT4 intraseluler ke membran plasma dan memfasilitasi penyerapan glukosa dari
aliran darah (9). Tipe 2 diabetes, non insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM),
adalah bentuk paling umum dari diabetes; itu menyumbang lebih dari 90% dari
diabetes. NIDDM disebabkan oleh dua cacat fisiologis: perlawanan terhadap aksi
insulin dan defisiensi sekresi insulin (7). Resistensi insulin merupakan instrumen
dalam patogenesis diabetes mellitus tipe 2; itu menurunkan aktivitas transportasi
glukosa dalam otot rangka (3).
Pada tahap awal penyakit ini, resistensi insulin terbesar dalam otot rangka,
yang membuat sebagian besar dari total massa tubuh dan merupakan jaringan
utama sehubungan dengan penggunaan glukosa darah (7). The GLUT4 otot tingkat
transporter glukosa normal pada diabetes tipe 2, oleh karena itu, resistensi insulin
adalah karena translokasi gangguan GLUT4 intraseluler (3). Akibatnya, hal ini akan
menyebabkan akumulasi GLUT4 dalam kompartemen membran padat dari mana
insulin tidak dapat merekrut GLUT 4 ke permukaan sel (6). Cacat di GLUT4
translokasi bisa disebabkan baik insulin gangguan sinyal transduksi atau bisa
berbohong intrinsik dengan sistem transporter glukosa (9). Jaringan otot rangka
uptakes glukosa darah melalui GLUT4, yang diangkut dari kolam intraseluler ke
membran plasma oleh stimulasi insulin. Pada pasien NIDDM, transportasi glukosa
insulin-dirangsang GLUT4 yang menurunkan regulasi dengan keluar mempengaruhi
isi GLUT4 (8).
Dalam "Lehninger Prinsip Biokimia" text, Nelson dan Cox menyatakan bahwa Protein
Kinase B (PKB) diyakini memicu pergerakan GLUT4 dari vesikel internal ke membran
plasma, merangsang penyerapan glukosa membentuk darah. Ketika PKB adalah
terfosforilasi, merangsang gerakan GLUT4 pada membran plasma. Nelson dan Cox
menunjukkan bahwa mekanisme penyerapan glukosa di miosit dan adiposit diatur
insulin.

Transporter glukosa disimpan dalam sel dalam vesikel membran. Ketika insulin
berinteraksi dengan reseptornya, vesikel pindah ke permukaan dan sekering
dengan membran plasma, meningkatkan jumlah transporter glukosa dalam
membran. Ketika tingkat insulin menurun, transporter glukosa akan dihapus dari
membran plasma melalui proses endositosis, membentuk vesikel kecil. Setelah itu,
vesikel kecil menyatu dengan endosome lebih besar. Akhirnya, patch dari
endosomes diperkaya untuk transporter glukosa tunas of menjadi vesikel kecil, siap
untuk kembali ke permukaan ketika tingkat insulin meningkat lagi. Dengan molekul
GLUT4 lebih dalam tindakan, tingkat penyerapan glukosa meningkat sebesar 15 kali
lipat atau lebih.
Karena kadar glukosa transporter GLUT4 otot normal pada diabetes tipe 2,
Garvey dan rekan-rekannya menguji hipotesis yang resisten insulin adalah karena
gangguan translokasi dan perdagangan GLUT4 intraseluler ke membran plasma.
Mereka mempelajari subkelompok nondiabetes sensitif terhadap insulin dan
resistensi insulin, selain untuk mengetik 2 pasien diabetes. Mereka mengambil
biopsi dari otot basal dan insulin-dirangsang. Biopsi tersebut subfractioned pada
terputus gradien densitas sukrosa untuk kesetimbangan atau di bawah kondisi
setimbang setelah waktu sentrifugasi singkat. Berdasarkan hasil percobaan ini, para
peneliti menyimpulkan bahwa insulin mengubah lokalisasi subselular vesikel GLUT4
pada otot manusia dan efek ini terganggu sama di mata pelajaran resistensi insulin
dengan dan tanpa diabetes. Cacat translokasi ini dikaitkan dengan akumulasi
abnormal GLUT4 dalam kompartemen membran.
Sebuah studi yang dilakukan oleh Mampu dan rekan-rekannya, menunjukkan bahwa
tikus GLUT4-kekurangan yang dikembangkan hipertrofi jantung dan mati secara
permanen. Agar jaringan jantung untuk memenuhi kebutuhan energi yang besar,
mereka mampu metabolisme berbagai substrat. Dalam kondisi istirahat, jantung
berasal sekitar 70% dari energi dari oksidasi lipid, dan sisanya terutama dari
glikolisis dan oksidasi glukosa (1). Dalam beberapa kondisi patologis seperti
hipertiroidisme, iskemia, dan hipertrofi, jantung menjadi semakin tergantung pada
glukosa untuk memenuhi kebutuhan metabolik. Untuk menentukan peran GLUT4
dalam hati, para peneliti menggunakan CRE-loxP rekombinasi untuk menghasilkan
tikus yang ekspresi GLUT4 dihapuskan dalam hati tapi hadir dalam otot skelet dan
jaringan adiposa. Tikus-tikus ini dikembangkan hipertrofi jantung sederhana terkait
dengan peningkatan ukuran miosit. Berdasarkan hasil tersebut, para peneliti
menyimpulkan bahwa ablasi selektif GLUT4 dalam hati memulai serangkaian
peristiwa yang mengakibatkan hipertrofi jantung. Latihan fisik dapat menjadi sangat
penting dalam pengobatan kedua pasien insulin dan non-insulin dependent diabetes
mellitus (4). Mirip dengan insulin, serangan tunggal latihan meningkatkan tingkat
penyerapan glukosa ke dalam otot rangka berkontraksi, proses yang diatur oleh
translokasi transporter glukosa GLUT4 pada membran plasma (4). Meskipun
berolahraga menggunakan jalur sinyal insulin dan fisik yang berbeda, keduanya
menyebabkan aktivasi transportasi glukosa (3).

Sebuah studi yang dilakukan oleh Shimokawa dan rekan-rekannya, meneliti efek
YM-138552 (5-Chloro-N- (2-kloro-4-nitrofenil) -2-hidroksi-3-metilbenz tengah) pada
penyerapan glukosa, gen ekspresi, dan transportasi kegiatan insulin-regulatable
transporter glukosa isotipe 4 (GLUT4) dalam sel otot rangka. Percobaan yg dpt
tembus menunjukkan bahwa transportasi glukosa insulin-dirangsang GLUT4 adalah
menurunkan regulasi namun isi dari GLUT4 tidak terpengaruh di NIDDM pasien (7).
Oleh karena itu, tidak ada bukti kerusakan tingkat ekspresi GLUT4 pada jaringan
otot rangka penderita NIDDM. Dalam studi ini, para peneliti menggunakan
transporter glukosa GLUT4 sebagai target farmakologi untuk berorientasi
meningkatkan pembuangan glukosa oleh jaringan kerangka terapi. Intervensi
farmakologis mereka dilakukan dengan manipulasi GLUT4 upregulation dan
transportasi. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk memperbaiki tahan dari
jaringan otot rangka dengan overexperssion GLUT4 spesifik pada tikus insulin.
Mereka mendirikan sistem penyaringan, yang menentukan tingkat konsumsi
glukosa dengan menentukan konsentrasi glukosa dalam medium, sel otot rangka
berbudaya. Mereka menemukan bahwa YM-138552 senyawa merangsang konsumsi
glukosa dalam otot rangka. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa YM-138552
memiliki efek seperti insulin dan temuan ini mungkin mengarah pada
pengembangan obat baru untuk pengobatan pasien NIDDM.
Studi lain, yang dilakukan oleh Zhidan dan rekan-rekannya, menyarankan bahwa
PPARG sendiri atau dalam kombinasi dengan C / EBPb dan C / EBPd mampu
mengaktifkan ekspresi gen GLUT4. Para peneliti telah menunjukkan bahwa C / EBPb
bersama dengan C / EBPd di hadapan deksametason menginduksi PPARG, adipsin,
dan produksi AP2 mRNA. Ditingkatkan ekspresi dari bentuk ligan-aktif dari PPARG di
fibroblas merangsang sintesis protein GLUT4 dan menimbulkan populasi sel
adipocytic yang dapat mengambil glukosa sebagai respon langsung terhadap
insulin.
The transporter glukosa GLUT4 merespon insulin dengan memobilisasi dari jaringan
intraseluler ke permukaan sel. Allen Volchuk telah memeriksa dua aspek dari proses
ini: mekanisme yang vesikel GLUT4 dapat mengenali, dermaga dan sekering dengan
permukaan sel dan mekanisme yang GLUT4 endositosis diatur. Vesikel GLUT4
intraseluler di 3T3-L1 adiposit yang terbukti mengandung protein v-snare dan VAMP2 protein. Kedua protein diperlukan untuk sekresi vesikel dalam banyak sistem dan
di sini; mereka terbukti terlibat dalam GLUT4 eksositosis ke permukaan sel. Protein
VAMP ditunjukkan untuk berinteraksi dengan t-snare syntaxin 4, yang ditemukan
untuk diekspresikan terutama pada permukaan sel 3T3-L1 adiposit. GLUT4
endositosis membentuk permukaan sel diperkirakan terjadi oleh sistem endositosis
tergantung clathrin dan Dynamin II berpotensi memiliki peran regulasi dalam
gerakan GLUT4 ke permukaan sel. Peneliti menyimpulkan bahwa protein snare,
VAMP-2, dan 4 syntaxin terlibat dalam GLUT4 eksositosis sementara Dynamin II
terlibat dalam endositosis GLUT4 transporter.

Fasshauer dan koleganya mempelajari peran reseptor insulin substrat-2 (IRS) di

stimulasi insulin GLUT4 translokasi dan serapan glukosa dalam adiposit coklat.
Sinyal insulin dimediasi oleh fosforilasi keluarga protein IRS, yang melayani
berfungsi sebagai pelengkap dan tumpang tindih dalam sel. Para peneliti
menetapkan garis sel adiposit coklat dari jenis liar dan berbagai IRS KO hewan dan
ditandai aksi insulin dalam sel-sel in vitro. Hasil memberikan bukti untuk peran
penting dari IRS-2 sebagai mediator insulin-dirangsang GLUT4 translokasi dan
serapan glukosa dalam adiposit.
Kesimpulannya, GLUT4 merupakan anggota glukosa protein transportasi
keluarga. Hal ini ditemukan dalam otot rangka, jaringan adiposa, dan otot jantung.
GLUT4 bertanggung jawab untuk pembuangan glukosa insulin-diatur. Pada diabetes
mellitus tipe 2 (NIDDM), resistensi insulin dikembangkan sebagai hasil dari
penurunan perdagangan GLUT4 dan translokasi dalam otot rangka. Karena konten
GLUT4 tidak memburuk, beberapa peneliti menargetkan GLUT4 untuk terapi
farmakologis dengan meningkatkan pembuangan glukosa dalam otot rangka. Tikus
GLUT4-kekurangan yang dikembangkan hipertrofi jantung; dengan demikian, GLUT4
sangat penting untuk produksi energi dalam jaringan jantung. Beberapa peneliti
mampu mengaktifkan ekspresi gen GLUT4 dengan menggunakan PPARG sendiri
atau dalam kombinasi dengan C / EBPb dan C / EBPd. Banyak peneliti telah
menunjukkan bahwa latihan fisik memiliki peran yang efektif dalam pengobatan
pasien NIDDM. Latihan fisik meningkatkan tingkat penyerapan glukosa ke dalam
otot rangka berkontraksi, yang diatur oleh GLUT4.

References
1. Able, E.D., H.C. Kaulback, R. Tian, J. A. Hopkins, J. Duffy, T. Doetschman, T. Minnemann,
M. Boers, E. Hadro, C. Oberste-Berghaus, W.Quist, B.B. Lowell, J.S. Ingwell, and B.B. Kahn.
1999. Cardiac hypertrophy with preserved contractile function after selective deletion of GLUT4
from the heart. The Journal of Clinical Investigation. 104: 1703-1715
2. Fasshauer, M., J. Klein, K. Ueki, K.M. Kriauciunas, M. Benito, M.F. White, and C.R. Kahn.
2000. Essential role of insulin receptor substrate -2 in insulin stimulation of GLUT4
translocation and glucose uptake in brown adipocytes. The Journal of Biochemistry. 33: 25494501
3. Garvey, W.T., L. Maianu, J. Zhu, G. Brechtel-Hook, P. Wallace, and A.D. Baron. 1998.
Evidence for defect in the trafficking and translocation of GLUT4 transporters in skeletal muscle
as cause of human insulin resistance. The Journal of Clinical Investigation. 101: 2377-2386
4. Goodyear, L.J. and B.B. Kahn. 1998. Exercise, glucose transport, and insulin sensitivity.
Annual Reviews Medicine. 49: 235-261

5. Nelson, D.L and M.M. Cox. 2000. Lehninger Principle of Biochemistry. P. 414
6. Olson, A.L. and J. E. Pessin. 1996.Structure, function, and regulation of Mammalian
facilitative glucose transporter gene family. Annual Reviews Nutrition. 16: 235-256
7. Shimokawa, T., M. Kato, M. Kagami, Y. Ueda, E. Kurosaki, T. Maruyama, M. Shibasaki, and
M. Katoh. 2000. Glucose uptake stimulator YM-138552 activates gene expression and
translocation of glucose transporter insotype 4. Drug Development Research. 51: 43-48
8. Volchuk, A.1998. Intracellular traffic of the insulin responsive glucose transporter GLUT4. .
DAI. 01B: 0031
9. Zhidan, W., Y. Xie, R.F. Morrison, N.L. Bucher, and S.R. Farmer. 1998. PPARg induces the
insulin-dependent glucose transporter GLUT4 in the absence of C/EBPa during the conversion of
3T3 fibroblasts into adipocytes. The Journal of Clinical Investigation. 101: 22-32