SINTESIS, PENGHAMBATAN ABSORPSI KOLESTEROL DAN AKTIVITAS ANTIBAKTERI

DARI BEBERAPA DERIVAT BARU 2-AZETIDINONE

Nana Juniarti N.D.
P25002134001/Kelas Sains
2-azetidinone merupakan senyawa heterosiklik beta-laktam yang saat ini cukup banyak menarik
perhatian dalam penelitian sintesis senyawa baru disebabkan oleh sifat biologisnya yang beragam. Salah
satu sifat biologis dari senyawa 2-azetidinone yang paling banyak diteliti ialah sifat antibiotik dan
antifungi dari senyawa ini yang menjadi booming pada era 90-an. Namun, dalam beberapa tahun
belakangan, fokus penelitian mulai beralih ke arah sintesis dan modifikasi cincin beta-laktam dalam
menghasilkan senyawa-senyawa dengan aktivitas farmakologi yang beragam, seperti inhibisi absorpsi
kolesterol, antagonis aktivitas vasopressin V1a, antidiabetes, anti-inflamasi, anti-parkinson dan anti-HVI.
Gugus beta-laktam pada posisi kedua dari senyawa 2-azetidinone ini memiliki peran yang sangat
penting dimana posisi N-1, C-3 dan C-4 dapat disubtitusi dengan berbagai gugus. Pada penelitian ini,
dihasilkan suatu senyawa baru hasil modifikasi senyawa 2-azetidinone yang memiliki efek inhibitor
absorpsi kolesterol sekaligus efek antibakteri. Sintesis dilakukan dengan metode konvergen dimana
dilakukan sintesis dua senyawa berbeda yang kemudian digabungkan menjadi satu template senyawa.
Dari senyawa template ini kemudian dilakukan subtitusi dengan beberapa jenis gugus untuk melihat
pengaruh subtitusi tersebut terhadap efek farmakologis dari obat. Sintesis senyawa meliputi beberapa
reaksi: 1. subtitusi gugus hidrazin pada struktur 4-metoksibenzaldehid menghasilkan senyawa (3) yang
kemudian digabungkan dengan senyawa (6) yang berasal dari senyawa anhidrida glutarat yang telah
dimodifikasi dengan membuka cincin benzennya kemudian salah satu gugusnya disubtitusi dengan
klorida. Gabungan kedua senyawa ini membentuk senyawa (7) yang kemudian dihidrolisis dengan Litium
hidroksida dan menghasilkan senyawa (8). Reaksi final dilakukan dengan mensubtitusi gugus amin
aromatic pada ujung rantai senyawa 8 yang awalnya ditempati oleh senyawa metoksi. Senyawa (9) ini
dijadikan sebagai template awal pembuatan senyawa inhibitor absorpsi kolesterol.
Modifikasi pada struktur senyawa dilakukan dengan mensubtitusi gugus R1 pada gugus beta-laktam
pada posisi N-1 dengan beberapa jenis gugus aromatis. Dengan penambahan gugus tersebut
meningkatkan kelarutan dari obat sehingga meningkatkan kadar HDL. namun, efek inhibisi tersebut
masih lebih rendah dibandingkan dengan efek dari gabungan senyawa dengan ezetimibe (yang
merupakan inhibitor absorpsi kolesterol yang cukup poten). Meskipun demikian, dengan adanya trend
SAR saat ini diharapkan dapat membantu dalam desain lanjut dari inhibitor absorpsi kolesterol ini. Selain
bersifat sebagai inhibitor absorpsi kolesterol, disebabkan adanya gugus beta-laktam, senyawa baru ini
juga memiliki sifat antibakteri meskipun kekuatannya masih berada di bawah standar.