Cercettorii de la Universitatea Stanford in California din Statele Unite au raportat utilizarea cu succes a celulelor stem-induse din

piele pentru a studia anomaliile neuronale asociate cu autismul.

Echipa de cercettori, condus de Dr.Ricardo Dolmetsch, a investigat celule de la pacieni cu o form de autism cauzat de o mutaie ntr-un
canal de calciu - sindromul Timothy. Pentru prima dat, pornind de la celule din piele recoltate de la aceti pacieni cercettorii au obinut
neuroni n laborator.
Cercettorii au observat c celulele derivate de la aceti pacieni genereaz mai puini neuroni care proiecteaz prin corpul calos i mai muli
neuroni care produc noradrenalin i dopamin, doi neurotransmitori importani n creier.
Mai mult, utiliznd aceste celule, echipa Dr. Dolmetsch a identificat o subtan care reverseaz anomaliile neuronale prezente n celulele
derivate de la pacienii cu sindrom Timothy. Articolul a fost publicat n prestigioasa revist tiinific Nature Medicine. Primul autor al articolului
este un romn, Dr. Sergiu Paca, care este postdoc n laboratorul Dr. Dolmetsch de la Universitate Stanford.
Potrivit directorului Centrului de Resurse i Referin n Autism Micul Prin Bistria, Ana Dragu, descoperirea este cu att mai important cu
ct ntrevede posibilitatea tratrii pe cale medicamentos a autismului imposibil n prezent - viznd direct cauzele acestuia, att de
controversate n lumea medical, dar i datorit faptului c reprezint o premier n analizarea neuronilor pacienilor afectai de aceast grav
tulburare.
"Pn n prezent, nu s-au putut studia direct, n laborator, neuroni activi provenii din creierele pacienilor autism, din motive etice. Studiul de
fa a fost posibil prin prelevarea de fibroblati din pielea pacienilor cu sindrom Timothy i transformarea acestora n celule stem-induse i,
ulterior, diferenierea lor n neuroni care prezentau defectele despre care cercettorii cred c ar provoca autismul.
Aceast abordare s-a dovedit una inedit i revoluionar, oferind cercettorilor posibilitatea de a analiza pe viu disfunciile de la nivelul
neuronilor corticali prezente la pacienii cu autism. Aceste cercetri reprezint ns doar nceputul i autorii avertizeaz c substana utilizat
pentru a reversa anomaliile n culturile derivate de la pacienii cu Timothy este nc departe de a fi transferat nspre clinic, nspre pacieni.
Suntem bucuroi i mndri s anunm c din echipa de cercetare de la Stanford, coordonat de Dr. Ricardo Dolmetsch, face parte i tnrul
cercettor romn Sergiu Paca. Este cel mai promitor studiu realizat pn n prezent n acest domeniu i chiar dac va mai dura pn cnd
rezultatele vor putea fi transferate nspre clinic, suntem optimiti. Acesta era nceputul de care aveam nevoie", a declarat directorul CRRA
Micul Prin, Ana Dragu.
Potrivit ultimelor date, tulburrile din spectrul autist afecteaz circa 1 din 100 de copii i pn n prezent singura terapie a crei eficien, n
anumite condiii, a fost dovedit tiinific este Analiza Comportamental Aplicat, metod extrem de costisitoare i de lung durat.
De citit:

Niciodata nu am stiut mai mult despre creier si bolile sale

Interviu cu Segiu P. PACA, cercettor la Stanford, despre autism
Aiudul e un mic orel ssesc pe care l poi traversa n maximum zece minute, ns aici se ntoarce din cnd n cnd s-i viziteze familia tnrul cercettor
romn Sergiu Paca, postdoc n prestigiosul laborator al Dr. Dolmetsch de la Universitatea Stanford. La doar 29 de ani, Sergiu se poate luda ca fiind prim
autor al unuia dintre cele mai importante studii despre cauzele autismului, publicat recent n prestigioasa revist Nature Medicine. Descoperirea a fcut
vlv peste Ocean fiind prima n care cercettorii au reuit s studieze neuronii pacienilor cu autism i s testeze o substan capabil s schimbe
defectele constatate. Dei de importan major, studiul a fost ignorat de presa romneasc, care d ns ntietate diverselor terapii hilare, perdante i
ineficiente, promovate de uriae maini publicitare.
Ai plecat din Romnia ca s v putei desfura, n condiii optime, munca de laborator. De unde atracia pentru munca de cercetare, o munc care
presupune multe sacrificii, mai ales pentru un tnr?
Mi-am dorit s fac cercetare tiinific nc nainte de a studia medicina la Cluj, din liceu cnd participam la olimpiadele de chimie. Apoi, pe parcursul
facultii, mi-a devenit foarte clar c asta e ceea ce vreau s fac, c nu exist satisfacie mai mare dect aceea de a descoperi ceva complet nou. Mai mult
dect att, am simit mult frustrare vznd ct de puin putem face ca medici pentru pacienii cu boli neurologice i psihiatrice. Ca urmare, interesul meu s-a
ndreptat nspre nelegerea bazelor neurobiologice ale acestor boli, n sperana c de aici vor veni noi inte terapeutice.
Cum ai ajuns din Cluj la Stanford? Ce nu ofer Romnia tinerilor cercettori?
Am fost implicat n activitatea de cercetare tiinific nc din anul II de facultate. Am nceput s fac cercetare sub ndrumarea doamnei confereniar dr.
Maria Dronca de la Catedra de Biochimie, din Universitatea de Medicin i Farmacie din Cluj-Napoca. Interesul meu a fost nc de la nceput ndreptat spre
nelegerea mecanismelor biologice ale bolilor neuropsihiatrice, n special a autismului. Cu sprijinul doamnei confereniar Dronca i, la nceput, cu foarte
puine resurse materiale, am publicat primul articol ntr-o revist tiinific internaional. n acest studiu, i apoi n alte cteva articole publicate n urmtorii
ani, grupul nostru a identificat prezena unor anomalii specifice, metabolice i enzimatice, la pacienii cu autism. Pe parcursul facultii, am lucrat n
cercetare i la Centrul de Cercetri Neurale i Cognitive (Coneural) din Cluj, la Institutul Max Planck pentru Cercetarea Creierului din Frankfurt
Germania i cu domnul doctor Andrei Miu la Facultatea de Psihologie din UBB Cluj. n ultimul an de facultate mi-am ncercat norocul i am aplicat pentru o
poziie postdoctoral la Universitatea Stanford n laboratorul domnului doctor Ricardo Dolmetsch. Am fost invitat la interviu, apoi am primit o burs (IBRO
Outstanding Research Fellowship) i n ianuarie 2009 am plecat spre California.
Cred c formarea tinerilor romni n cercetare n strintate e extrem de important. Foarte muli dintre cercettorii din ri extrem de competitive n
cercetare ca Germania sau Japonia merg i se formeaz n Statele Unite. Cred c e foarte important ca tot mai muli tineri romni s mearg la
doctorat i la studii postdoctorale n strintate i apoi s se ntoarc n ar ca formatori i profesioniti capabili s intre n competiia internaional.
Datorit msurilor luate de Guvern n ultimii ani, sistemul de cercetare romnesc se schimb n bine i mi se pare c Romnia ofer tot mai mult tinerilor
cercettori. Dar acest proces de schimbare nu va fi scurt i cu siguran va mai dura pn cnd Romnia s devin realmente competitiv n cercetarea
biomedical.
Ultimul articol la care ai lucrat e legat de mecanisme celulare i moleculare care contribuie la autism, o tulburare pentru care nu exist nc nici un
medicament eficient ceea ce constituie o provocare pentru oamenii de tiin. Ce aduce nou studiul dvs.?
Cercetarea autismului i a bolilor psihiatrice, n general, este foarte dificil pentru c nu avem acces direct la celulele din creier care snt afectate de boal.
n momentul actual, n cercetarea autismului, exist dou abordri n ncercarea de a identifica bazele celulare i de circuit: utilizarea de creiere obinute de
la pacieni care au decedat sau utilizarea de roztoare modificate aa nct s poarte mutaii genetice asociate cu autismul. Cred c e uor de neles c
aceste abordri nu snt ideale: neuronii obinui post-mortem nu mai snt activi metabolic i electric, iar modelarea unei boli mentale unic-umane la

roztoare nu e lipsit de controverse legate de validitate. n articolul nostru publicat n revista Nature Medicine, utilizm o metod nou de abordare a
patogenezei (mecanismelor) autismului prin derivarea non-invaziv n laborator de neuroni activi de la pacieni cu autism. Procesul dureaz mult i e
laborios, ns e uor de neles conceptual. Pe scurt, recoltm celule din piele de la pacieni cu autism i de la subieci sntoi i, cu ajutorul unor factori
de transcripie (gene) purtai de virui, transformm aceste celule din piele n celule care seamn foarte mult cu celulele stem (numite celule stem-induse
sau, n englez, iPSC induced pluripotent stem cells). Celulele stem pot fi difereniate n orice celul din esuturile corpului uman, aa c noi, n laborator,
am ghidat aceste celule stem-induse obinute de la pacieni i de la subieci sntoi n neuroni printr-un proces de difereniere ce dureaz aproximativ
ase sptmni. Aceti neuroni snt activi electric i pot fi meninui pe perioade relativ lungi n laborator pentru studiu. Pentru acest articol, echipa noastr
s-a concentrat pe o subform de autism numit sindromul Timothy, care este cauzat de o mutaie punctiform (adic o singur liter din codul genetic este
schimbat cu o alt liter) ntr-un canal de calciu din membrana celular. Pentru prima dat, am reuit s obinem n plcue de laborator neuroni de la
aceti pacieni, printr-o modalitate neinvaziv. Apoi, am rulat o baterie de teste s vedem ce e anormal cu aceti neuroni. Foarte interesant a fost s
observm c neuronii de la pacieni introduceau mai mult calciu n celule atunci cnd erau activai i produceau n exces dopamin i noradrenalin,
substane chimice utilizate n comunicarea dintre neuroni. n plus, celulele de la pacieni formeaz mai puini neuroni care asigur comunicarea dintre cele
dou emisfere n creier. Pe lng utilizarea pentru nelegerea mecanismelor bolii, aceti neuroni pot fi utilizai pentru descoperirea de medicamente. n
studiul nostru, am identificat o substan care poate schimba n mai puin de 48 de ore expresia anormal a enzimei care produce dopamin i
noradrenalin n exces. Trebuie ns menionat c substana identificat nu are aplicaie terapeutic imediat din cauza efectelor secundare. Substane
nrudite cu aceasta ar putea fi mai sigure. n concluzie, articolul nostru arat c se pot obine n laborator neuroni de la pacieni cu autism care pot fi studiai
i utilizai pentru descoperirea de medicamente.
Se vorbete mult despre importana celulelor stem, ns nu toat lumea nelege exact despre ce e vorba i cu att mai puin soluiile inovatoare pe care
utilizarea acestora o ofer n medicin. n ce fel descoperirea celulelor stem a deschis noi orizonturi n cercetare?
Celulele stem snt celule care pot fi difereniate n orice fel de celul din corp. Snt prezente n stadiile iniiale de dezvoltare ale embrionului. Potenialul
extraordinar al acestor celule este n special n bolile degenerative. Ideea fiind n a utiliza aceste celule stem pentru a obine in vitro (adic n plcue n
laborator) celulele distruse ntr-o anumit boal (de exemplu, hepatocite n bolile de ficat sau neuroni dopaminergici n boala Parkinson), celule care,
ulterior, pot fi transplantate la pacieni. Utilizarea celulelor stem umane ca urmare a faptului c snt obinute de la embrioni a ridicat mai multe discuii
etice. Astfel c, posibilitatea de a reprograma celule deja difereniate (ca de exemplu, celule din piele) n celule care arat i se comport precum celulele
stem izolate de la embrioni (adic celule stem-induse sau iPSC) a fost foarte bine primit.
Ce nume de cercettori romni v vin n minte atunci cnd, de pild, le povestii colegilor de la Stanford despre ara din care venii?
Emil Palade e primul nume care mi vine n minte. Toat lumea aici tie de Palade i de cercetrile sale n microscopia electronic a celulei. Paulescu e
iari un nume tiut de unii, iar pentru cei care nu tiu, mi face mare plcere de fiecare dat s povestesc despre prioritatea sa n descoperirea insulinei.
Pentru c lucrez n neurotiine (tiinele creierului), am deseori ocazia de a meniona contribuiile lui Gheorghe Marinescu la neurotiinele timpurii.
Care credei c snt principalele direcii de cercetare n autism? Care snt prioritile?
Comunitatea de cercettori care studiaz autismul este chiar extins azi. Nu puteam spune acelai lucru acum 20 de ani. ns interesul pentru autism a
crescut foarte mult n ultimii ani, odat cu creterea vertiginoas a numrului de cazuri (la momentul actual se consider c aproximativ 1 din 100 de copii
are o form de autism). Acum, n sfrit, ncepem s punem piesele de puzzle la un loc. n ultimii ani am nceput s nelegem tot mai mult despre genetica
autismului (care gene snt asociate cu autismul) i cred c n urmtorii ani vom nelege mai mult despre contribuia factorilor de mediu la apariia
autismului. Datorit modelelor animale pentru autism i a celulelor stem-induse vom nva mai mult despre bazele neuronale i de circuit i se vor efectua
primele screening-uri in vitro de substane care ulterior pot fi duse nspre trial-uri clinice i apoi spre pacieni. Studiile clinice vor descrie mai bine nuanele
manifestrilor bolii, iar studiile de imagistic vor indica cu mai mare rezoluie structurile din creier a cror activitate e anormal. Trebuie ns neles c

autismul nu este o boal autismul este un grup de boli. Asta nseamn c exist cauze diferite (diferite gene care interacioneaz cu diferii factori de
mediu) i cel mai probabil terapii diferite. Cte forme de autism exist rmne de vzut, i, la fel, rmne de vzut n ce msur unele terapii se vor dovedi
eficiente n mai multe subforme. La momentul actual ns, doar terapia comportamental s-a dovedit eficient n controlarea unor manifestri ale bolii
(medicaia disponibil este strict simptomatic sau pentru bolile asociate). Oricum, niciodat nu am tiut mai mult despre creier i bolile sale dect tim
acum i, mai important, niciodat pasul de nelegere nu a fost mai accelerat dect acum.
a consemnat Ana DRAGU n revista Dilema Veche