CURSO ANUAL DE PNIE

HIV
Abril 2013
Dr. Ral Amuchstegui

HIV
LA INFECCION ES DE CURSO VARIABLE

Media
5%
19%
20%
5%

SIDA

10 aos
3 aos
5 aos
20 aos
N.P.

Virus de la Inmunodeficiencia Humana (HIV)

Establecimiento de la infeccin

M-TROPIC

T-TROPIC

CXCR4
CCR5
GANGLIO

Genoma Proviral de HIV-1

Drogas Antirretrovirales
Inhibidores de la
Transcriptasa Reversa
Nucleosdicos (NRTIs)
AZT (Zidovudina)
ddI (Didanosina)
ddC (Zalcitabina)
d4T (Estavudina)
3TC (Lamivudina)
Abacavir (1592)

No Nucleosdicos (NNRTIs)

Nevirapina
Delavirdina
Efavirenz

Inhibidores de la
Proteasa Viral
Saquinavir
Ritonavir
Indinavir
Nelfinavir
Amprenavir

CV

No detectable
Dias post HAART

CV

No detectable
Dias post HAART

 CUANDO SUSPENDER HAART ?

7 A 10 AOS
Zhang, L. et al. N Eng J Med (1999) 340 (21):1605-1612

60,8 AOS
Finzi, D. et al. Nat Med (1999) 5: 512-517

ESTRATEGIAS DE CONTROL DE LA INFECCION

POR HIV

Reforzar la inmunidad specfica con antgenos de HIV

Expandir la inmunidad en forma no especfica (IL2)

Interrupciones de tratamiento (autovacuna)
Combinaciones de estrategias

REPLICACIN RESIDUAL
Pacientes bajo HAART y CV no detectable
Aislamiento viral a partir de CMSP
Presencia de ARNm de protenas estructurales
Evidencias de evolucin de secuencias virales
(env)
Deteccin de ADN viral circular no integrado
Estabilidad frente a la sensibilidad a drogas
antivirales
Zhang, L. et al. N Eng J Med (1999) 340 (21):1605-1612
Furtado, M. et al. N Eng J Med (1999) 340 (21):16141621
Martinez, M. et al Virology (1999) 256: 180-187
Finzi, D. et al. Nat Med (1999) 5: 512-517

Furtado, M. et al. N Eng J Med (1999) 340 (21)

5`LTR

gag

pol

tat

rev
tat

vif

3LTR
env

vpr

vpu

Activador / supresor - Intra / extracelular

Secretada por clulas infectadas (no requiere lisis)

nef

Clulas infectadas

Clulas no infectadas

5`LTR

gag

pol

tat
vif

vpr

rev
tat env
vpu

Activador / supresor - Intra / extracelular

Secretada por clulas infectadas (no requiere lisis)

Apoptosis: Aumento de sensibilidad celular por

Fas y TNFR (+ Caspasa-8)
Angiognesis e inflamacin: IL-6, IL-2, TNF alfa
TGF beta, ICAM, VLAM
Inhibe sntesis de Mip1 alfa y beta: sinergismo
c/ INF gamma
Stress oxidativo: Activacin de NFkB
Bloqueo de canales Ca++: NK, CDs, LB?
inhibicin de IL-12
Estimula respuesta humoral especfica

3LTR
nef

5`LTR

gag

nef
pol

vif

vpr

rev
tat env
vpu

Membranas y citoesqueleto
Activador e inhibidor de func. celulares
Accin intracelular y extracelular

Anergia de clulas T: inhibicin de NFkB y

AP-1 (IL-2 e IL-2R)
Internalizacin de CD4
Activacin o supresin de LTRs
Inhibicin de MHC-I
Estimulacin de produccin de IL-10
Mutantes asociadas a no progresores:
(Sydney Blood Bank Cohort)

3LTR
nef

5`LTR

gag

nef
pol

vif

vpr

rev
tat env
vpu

3LTR
nef

HIV
EL VIRUS ES VARIABLE

Transcriptasa reversa
Integracin
Santuarios
Reinfeccin
Activacin inmunolgica
Hipermutaciones
Recombinaciones

CUASIESPECIES

TRANSMISION
PATOGENIA
TRATAMIENTO
VACUNAS
EVOLUCION

Proteasa Viral

gp120/V3 loop

Transcriptasa Reversa

L16661
L16606
L16605
L16600
L16619
L16618
L16595
L16614
L16620
L16594
L16609
L16608
L16612
L16613
L16616
L16617
L16610
L16604
L16603
L16596
L16593
L16602
L16601
L16607
L16599
L16598
L16597
L16615
L16592

CTRPNNNTRK SIQ I GP GRAFYATGEI IGDI RKAHC

CTRPYNNTRK SIH MGP GRIV YATGEI IGDI RQAHC
CTRPNNNTRK SIH LGWGRAFYATGEI IGNI RQAHC
CTRPNNNTRK SIR I GP GRAFY TTGDI IGDI RQAHC
CTRPNNNTRK SIQ LGP GRAFYTTGNI IGDI RKAHC
CTRPNNNTRK SIQ LGP GRAFYATGDI IGDI RKAHC
CTRPNNNTRK SIQ I GP GRAFYTTGQVIGDI RKAHC
C T R P N N N T R K S I Q L G P G R A F Y T T G E I I G D I RM A H C
CTRPNNNTRK SIQ LGP GRAFYTTGDVIGDI RKAHC
CTRPNNNTRK SIQ LGP GRAFYTTGDI IGDI RKAHC
CTRPNNNTRK SIL LGP GRVYYTTG EI IGNI RQAHC
CTRPNNNTRK RIS LGP GRVYYTTGKVIGNI RQAHC
CTRPNNNTRK SIR I GP GQAFYTTGE I IGDI RMAHC
CTRPNNNTRK SIQ LGP GRAFYPTGDI IGDI RMAHC
C T R P N N N T I KS IR I R R G P G R A V I A A T E I I G D I R K A H C
C T R P N N N T I KS IR I R I G P G R T F Y T T G E I I G D I R K A H C
C T R P S P S T S TS IR I Q I G P G R A F Y T T G E I I G D I R T P H C
C P S P N N N T R SS IR I Q L G P G R A F D T T G E I V G D M R P P H C
C S S P K P Y T S I R IR I Q R G P G R A F D T A G E I V G D M R R A H C
C T S P N N P T SN T IR I Q R G P W R A S V T T P GVV G I M S L A H C
C T R P S N N T SN S IR I Q R G P G R A F DT I G E I V G M I R Q A H C
C T R P N P N T RY S IR I Q I G P G R A F Y T T G E I V G M I R Q A P C
C T R P N N N T S T S IS I Q L G P G R A F Y T T G E I I G D I R T A H C
C T R P N P N T S T S IR I H L G P G R A F D A I G D I V D V I R Q A H C
C T S P N N N T S T S IR I Q L G P G R A F V T I G E I GN M R R Q A H C
C T R P S N N T S T S IR I Q R G P G R A F V T I G E I GN D R R Q A H C
C T R P S N N T S T S IR I Q I G P G R A F D T I G D I V G D V I Q A P C
C T R P N N N T RN S IR I L R G P G S A F V T I G Q L G I L S R L A P C
C T R P N P N T S T S IR I Q I G P G R A F V A I G D V V G VM S L A P C

HIV

TIPOS
GRUPOS
SUBTIPOS
SUB-SUBTIPOS
INTER-SUBTIPOS RECOMBINANTES
FORMAS RECOMBINANTES CIRCULANTES (CRF)
FORMAS RECOMBINANTES INDIVIDUALES (URF)
Cepas SI - NSI
cuasiespecies

HIV

TIPOS
GRUPOS
SUBTIPOS
SUB-SUBTIPOS
INTER-SUBTIPOS RECOMBINANTES
FORMAS RECOMBINANTES CIRCULANTES (CRF)
FORMAS RECOMBINANTES INDIVIDUALES (URF)
Cepas SI - NSI
cuasiespecies

RELACIONES FILOGENETICAS ENTRE LENTIVIRUS

SIMIANOS Y HUMANOS

HIV

TIPOS
GRUPOS
SUBTIPOS
SUB-SUBTIPOS
INTER-SUBTIPOS RECOMBINANTES
FORMAS RECOMBINANTES CIRCULANTES (CRF)
FORMAS RECOMBINANTES INDIVIDUALES (URF)
Cepas SI - NSI
cuasiespecies

Grupo M
SUBTIPOS
A UGANDA, TANZANIA, KENYA, SOMALIA
B AMERICA, EUROPA, CHINA, AFRICA
C Sur y este de AFRICA, INDIA BRASIL, EE.UU
D UGANDA, RDC, KENYA
F RDC, KENYA, CONGO, CAMERUN, BRASIL
G NIGERIA, CONGO, RDC.
H BELGICA, AFRICA
J SUECIA, RDC
K CAMERUN

Global distribution of HIV-1 env subtypes

by region

B A
B

Others

E
5%

D
5%

C
56%

(F, G, H, J, NT)

3%

A
23%

E A
B A

B
8%

5.6 Million estimated

new global HIV-1 infections in 99
North America
44,000
Latin America & Caribbean
210,000
Western Europe
30,000
Eastern Europe & Central Asia 95,000
North Africa & Middle East
19,000
Sub Saharan Africa
3,800,000
East Asia & Pacific
120,000
South & South East Asia
1,300,000
Australia & New Zealand
500

B
E

Others
Others (F,NT)
C

HIV

TIPOS
GRUPOS
SUBTIPOS
SUB-SUBTIPOS
INTER-SUBTIPOS RECOMBINANTES
FORMAS RECOMBINANTES CIRCULANTES (CRF)
FORMAS RECOMBINANTES INDIVIDUALES (URF)
Cepas SI - NSI
cuasiespecies

Genoma diploide

Variante heterognea

Variante heterognea

CRF
URF
Formas recombinantes

CRF01_AE
CRF02_AG
CRF03_AB
CRF04_cpx
CRF05_DF
CRF06_cpx

FORMAS RECOMBINANTES
CIRCULANTES
CRF01_AE
CRF02_AG
CRF03_AB
CRF04_cpx
CRF05_FD
CRF06_cpx
CRF07_BC
CRF08_BC
CRF09_cpx
CRF10_CD
CRF11_cpx
CRF12_BF

TAILANDIA, AFRICA, CHINA

AFRICA, EE.UU
RUSIA
GRECIA, CHIPRE
RDC
MALI, BURKINA FASO
CHINA
CHINA
SENEGAL
TANZANIA
RDC
ARGENTINA, URUGUAY

ENSAYO DE MOVILIDAD DEL HETERODUPLEX

5LTR

gag

vif
pol

rev
tat
env

3LTR
nef

HMA/env
RESULTADOS EN MUJERES Y CONTACTOS

80

76,9 73

70
60
50
40
30

22,4

27
Mujeres
(n=134)
Pareja (n=41)

20
10
0

0,7

Subtipo F Subtipo B Subtipo C

HMA/env
RESULTADOS EN MUJERES, CONTACTOS y
POBLACION GAY

90
80
70
60
Mujeres
(n=134)
Pareja (n=41)

50
40
30
20

HSH (n=95)

10
0
Subtipo F Subtipo B Subtipo C

AMPLIFICACION DE PROVIRUS POR PCR

HIV-1
5LTR

gag

vif

rev

pol

tat
env
vpr

vpu

3LTR
nef

100

90
80

70

60

ARMA 159

50
40

30

20
10

100

90

80

70

60

50

ARMA 185

40

30

20

10

100

90

80

70

60

ARMA 29

50

40

30

20

10

gag

vif
pol

rev
tat

3LTR
nef
B

env

F
C

Genoma Completo

Subtipo B
ARMA132
Bol122
ARMA173

ARMS008

WR27
RL42 100

ARCH054
BR029

ARCH014
ARMA097
ARMA185
ARMA159
URTR35
URTR23
ARMA029
URTR017
ARMA038
Bol137

Subtipo F1

BR020
F9363
VI850

CRF03_AB

MN

ARCH003
ARMA006

100

100

100

81

CRF02_AG

100

CRF01_AE

100
100
100

100
100

100

ARMA037
ARMA036

100
100

ARMA070

ARMA062

.10

ARMA159
ARMA185
URTR023
URTR035
ARMA097
ARMA006
BOL137
URTR017
86ARCH003
87ARCH014
ARMA038
ARMA036
ARMA037
ARMA070
ARMA029
ARMA062
ARMA132
ARMA173
ARMS008
ARCH054
BOL122

gag

pol

vpr

vif

vpu

rev
tat
env env

LTR
nef

A.
G

D
.10

ARMA185
99
URTR035
F_BR020
F_F9363
F_VI850
URTR023
ARMA159 .10

B F
D

98

ARMA185

100
ARMA159
ARMA185
F_VI850
URTR035
URTR023 F_F9363
F_BR020

ARMA159
100
ARMA185
URTR035
URTR023
B_MN
B_RL42

B
D

.10

100
URTR035
ARMA159
URTR023
F_BR020
F_F9363 F_VI850

.10

ARMA185

.10

ARMA159 B_MN
B_RL42
URTR035
URTR023
B_WR27

A
F

ARMA159 URTR023
URTR035
ARMA185
100
F_BR020
F_F9363
F_VI850

B_SF2
B_OYI
B_MN
ARMA159
88
URTR23
URTR35

.10

A
B

URTR023
F_BR020
100
URTR035
ARMA185
ARMA159
F_F9363
F_VI850

B
C

100

ARMA159
F_F9363
F_VI850

URTR23 URTR35

B_WR27
B_RL42
94
URTR035
B_MN
ARMA159
ARMA185
URTR023

B_RL42
URTR023
URTR035
ARMA159
B_WR27
100

B_MN

.10

ARMA185
.10

.10

F
.10

F
.10

B.
LTR
gag

pol

vpr

vif

vpu

rev
tat
env env

LTR
nef

CRF01_AE
CRF02_AG
CRF03_AB
CRF04_cpx
CRF05_DF
CRF06_cpx

CRF12_BF

CUANDO ?

vpu/env
Sitio frecuente de recombinacin
100

90
80

70

60

50
40

30

20
10

HIV-1
5LTR

gag

vif

rev

pol

tat
env
vpr

vpu
TU-E3

Polseq2

ACC7

ZM140E

3LTR
nef

VPU START (6060)

gp160 START
VPU END

gp120 START (6308)

100

100

80

76

83

81

80
74

100

81

99

90

100

75

74

95

94

100

100

100

94

72

78

100

100

100

70

76

100

100

80

100

87

100

100

100

85

96

100

73

100
100

92

73

92

94
74

100
100

83

100

100

B subtype

F subtype

95

Conserved region

86

84ARCH054
85ARCH002
86ARCH040
86ARCH003
87ARCH052
87ARCH043
87ARCH005
87ARCH014
87ARCH007
87ARCH046
88ARCH045
89ARCH011
95ARCH018
95ARCH017
95ARCH019
95ARCH016
00ARCH027
00ARCH035
00ARCH025
00ARCH032
00ARCH022
00ARCH021
00ARCH024
B/F unresolved

1984
1985
1986

1987

1988
1989
1995

2000

WR27

MN

ARCH054

RL42

ARCH014
100

CRF12_BF

URTR035
URTR023
ARMA159

100

91

100

100

BR020
F9363
VI850

100
100

ARCH003

100

100
100

H
.10

86ARCH003
87ARCH014
84ARCH054

CRF12_BF

gag

pol

vif

vpr

vpu

env

rev
tat
env

LTR
nef

 Diagnstico
Monitoreo
Tratamiento
Vacunas

FALLOS DEL SISTEMA

INMUNE
INMNUNODEFICIENCIAS
HIPERSENSIBILIDAD
AUTOINMUNIDAD

ENVEJECIMIENTO
Incapacidad para reparar el ADN daado.
Inestabilidad del Genoma producida por dao
oxidativo.
Acortamiento de los Telmeros.
Inflamaciones Crnicas.
Disfuncin Mitocondrial por Estrs Oxidativo.
Disminucin del ATP y aumento de Estrs
Oxidativo Apoptosis.
Glicosilacin.

Paciente HIV Positivo

Nuevos Infectados mayores de 50 aos.

Envejecimiento precoz.
Aumento de Oxidacin Mitocondrial.
Alteraciones en la detoxicacin heptica y renal
producida por el propio virus y medicacin
antirretroviral.
Inflamacin crnica.
Infecciones recurrentes.
Enfermedades tumorales.

MUCHAS GRACIAS!