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Gros plan sur

LES CANAUX CALCIQUES


Pr. Jol Nargeot, Directeur de recherche, Institut de Gntique Humaine
CNRS-UPR 1142

LE CALCIUM EST LE PRINCIPAL


INDUCTEUR DES ACTIVITS
CELLULAIRES
Pour accomplir des activits biologiques aussi
diffrentes que la contraction dun muscle, la scrtion dune hormone ou lactivit neuronale, la
cellule a besoin dun relais entre le signal qui
arrive la surface de sa membrane et le systme biologique intracellulaire.
Dans tous les cas, cest une trs faible quantit dions calcium qui sert de second messager. Leur passage trs rapide de lextrieur
lintrieur de la cellule, ou sa libration directement dans le milieu intracellulaire par le rticulum sarcoplasmique, dclenche une grande varit de rponses :
libration dhormones dans le systme priphrique,
libration de neurotransmetteurs dans le
systme nerveux central ou la jonction neuromusculaire
dans les cellules cardiovasculaires, linteraction actine-myosine et la contraction cellulaire. Ainsi, la fonction contractile (inotropisme),
la relaxation du myocarde et le tonus vasculaire
priphrique dpendent des concentrations intracellulaires de Ca++. Lion Ca++ participe aussi
lactivit rythmique des cellules sinusales
et la conduction atrioventriculaire.
Entre
de Ca++

Signal

Dsquestration

Ca++

Rponse
biologique

Squestration

NOUVEAU : LES CANAUX T ONT UN LIGAND

1 Stimulus (influx
dpolarisant)

2 Ouverture du
canal sodique
Entre
dions

3 Dpola
risa

tion

10 Fermeture du

4 Ouverture

canal calcique

dun Canal
calcique

Na++

9 Repolarisation
Dp

olar

Des protines membranaires, spcifiques


pour chaque type dions, rgulent leur transport
travers la membrane cellulaire :
Pour le Ca++, on recense ce jour :
des canaux qui lui permettent dentrer
dans la cellule,
une pompe ATPase et un changeur
avec le Na+, qui assurent sa sortie, permettant
de maintenir constantes les diffrences de
concentrations ioniques entre les milieux intra et
extracellulaires,
Le stockage, ou squestration, est ralis
dans le rticulum sarcoplasmique grce des
pompes ATPase. La dsquestration est sous le
contrle du Ca ++ lui mme ou dautres seconds
messagers comme linositol triphosphate (IP3)

isat

ion

8 Sortie dions K+
7 Ouverture
du canal
potassique

5 Entre dions Ca++

Les canaux de type T ont t dcouverts et caractriss grce aux


techniques de patch clamp qui
permettent de mesurer in vitro,
mme travers un seul canal, les
courants ioniques transmembranaires.
Contrairement aux canaux L, P,
et Q, les canaux T sont Low voltage activated (LVA) : ils sactivent
pour de faibles dpolarisations
et sinactivent rapidement. Leur
conductance et leur permabilit
sont galement diffrentes. Les canaux T sont, comme les L, retrouvs sur la plupart des cellules
excitables o ils sont souvent coexprims, mais ils ont aussi des
localisations et des profils dexpression plus spcifiques : nud
sinusal, cellules de Purkinje, cellules musculaires lisses vasculaires
prolifratives, myocytes en croissance...
Patch clamp

6 Rponse biologique : ici,

LES CANAUX CALCIQUES VOC SOUVRENT SOUS


LEFFET DUNE DPOLARISATION MEMBRANAIRE
La majorit des canaux calciques
dans les cellules excitables sont des canaux VOC (Voltage Operated Channels),
qui souvrent sous leffet dune dpolarisation membranaire. (1)
La diffrence de potentiel qui existe
entre lextrieur et lintrieur de la cellule
(-80 mV pour la cellule cardiaque, par ex.)
rsulte des diffrences de concentrations
dions entre les deux milieux. Aprs un
stimulus, lentre de Na+, par un canal
sodique modifie le potentiel de membrane.
Cette dpolarisation brusque
change, pendant quelques dizaines ou
centaines de millisecondes, la conformation du canal calcique : louverture

dun pore laisse entrer un flux dions Ca++


chargs positivement et qui cre un microcourant (activation) .
Puis, avec une cintique plus lente, elle
provoque un second changement de la
conformation du canal calcique, bloquant
ainsi ce flux (inactivation).
Aprs un dlai plus ou moins long selon le type de canal, celui-ci retrouve son
tat de repos. Le retour de la membrane
au potentiel de repos est acclr par la
sortie dions K+.
Entre temps les ions Ca ++ ont jou
leur rle de messager, entranant une rponse biologique, et ont t extruds de
la cellule (ou squestrs).

LES CANAUX L SONT LES MIEUX


CONNUS
Les canaux calciques VOC ont pu tre caractriss sur
des critres lectrophysiologiques, par ltude des microcourants lectriques qui les traversent, et sur des critres pharmacologiques, aprs la dcouverte de ligands
spcifiques.
Les canaux calciques de type L font partie, avec les
isoformes de type N (neuronaux), P (Purkinje) et Q, des
canaux activs par de hauts voltages (HVA). Ils sont constitus de lassociation de plusieurs sous-units : la sousunit 1, constitue de 4 domaines, forme le canal proprement dit (voir ill. ci-contre).
Les canaux L sont retrouvs sur la plupart des cellules excitables mais, en particulier, jouent un rle majeur dans les couplages excitation/contraction.
Dautres canaux VOC viennent dtre identifis : les
canaux calciques de type T (voir ci-aprs.)

Mesure les courants


ioniques des canaux

NH2

IV

(1) Les canaux ioniques ROC (Receptor


Operated Channels),
souvrent quand un rcepteur coupl un canal est stimul par un
neuromdiateur : cest le
cas, dans le systme nerveux central, du rcepteur canal NMDA, stimul
par les acides amins excitateurs (glutamate par
ex.) et qui ouvre un canal
calcique.

III

II

Jusqualors, il nexistait pas de ligand permettant dtudier linhibition


des canaux T et ses consquences.
La mise au point dune molcule
qui se fixe sur les canaux T pour
les bloquer va permettre de mieux
les tudier. En effet, le mibfradil est
un inhibiteur calcique qui antagonise non seulement les canaux L,
comme tous les autres ICa commercialiss, mais surtout, plus slectivement, les canaux T.
Ce ligand est donc un nouvel outil pharmacologique mais, aussi, un
nouvel outil thrapeutique dans le
domaine cardiovasculaire.

Canaux L

Canaux T

-10mV

-40mV

100 pA

100 pA

30 ms

II
I

Ces localisations et les caractristiques lectriques de ces canaux T permettent de supposer


certaines fonctions physiologiques comme une implication dans
lactivit pacemaker ou dans la
prolifration cellulaire.

activation de linteraction
actine/myosine et
contraction cellulaire

Sortie de Ca++

RGULER LES ENTRES, LES SORTIES,


LE STOCKAGE.

Un nouvel inhibiteur calcique slectif des canaux T, une nouvelle classification internationale... Qui sont
ces canaux calciques omniprsents ? Leur inhibition est pratique courante aujourdhui en thrapeutique
cardiovasculaire (canaux L) et senrichit dune nouvelle cible (les canaux T). Dautres applications pourraient merger comme, peut-tre, dans certaines pathologies neurologiques.

III

IV

COOH

30 ms

Activation

Par forte dpolarisation

Par faible dpolarisation

Inactivation

Lente (L= Long lasting)

Rapide (T = transitoire)

Conductance

Eleve

Faible

Permabilit

Ions Ba++ > Ca++

Ions Ba++ = Ca++

PERSPECTIVES
LINTRET THRAPEUTIQUE MAJEUR DES CANAUX L
EST LEUR INHIBITION PAR LES INHIBITEURS CALCIQUES (ICa).
Lactivit des canaux est module par une grande varit
dagents et de mcanismes :
Ainsi, les neurotransmetteurs du
systme sympathique et parasympathique vont, suite lactivation
de leur rcepteur, (bta, alpha.,
muscarinique...) et par lintermdiaire dtapes intracellulaires (faisant intervenir adnylate cyclase,
protines G, AMP cyclique...), modifier la probabilit douverture du
canal calcique et donc linflux calcique, en jouant, par exemple, sur
sa phosphorylation. De la mme
manire, laction in fine de langiotensine 2 sur son rcepteur AT1
aboutit linflux de Ca++ par la voie
de lIP3.
En se fixant sur un site spcifique les ICa entranent une modification de la configuration du
canal. En fermant partiellement le

pore ils rduisent linflux calcique


et entranent donc, selon la cellule concerne, des modifications
diffrentes : relaxation des cellules musculaires lisses vasculaires, action chronotrope ngative au niveau des cellules du
nud sinusal et, pour certains
ICa, un effet inotrope ngatif au
niveau du ventricule gauche.
Des sites de fixation diffrents
selon les ICa expliquent leur plus
ou moins grande slectivit pour
des canaux L dont les frquences
douverture varient selon les
types de cellules, musculaires
lisses vasculaires ou cardiaques :
ainsi une frquence leve douverture/fermeture dun canal L sur
la cellule myocardique favorise le
passage dune molcule non lipophile vers un site de fixation interne au canal.

De nombreuses situations pathologiques sont associes une lvation


de la concentration en ions Ca++ intracellulaires : ischmie, hypertension artrielle, athrosclrose, mais aussi,
peut-tre, la mort neuronale dans le
vieillissement normal ou dans diffrentes maladies neurologiques.
En pathologie cardiovasculaire,
de nombreux mdicaments modulent,
in fine, les concentrations de Ca++ dans
la cellule sans agir directement sur les
canaux calciques : alphabloquants, Btabloquants, IEC, antagonistes de langiotensine II, donneurs de NO, activateurs des canaux potassiques...
Les inhibiteurs calciques agissent au
niveau des canaux calciques eux-mmes :
ils regroupent des molcules trs diverses
(dihydropyridines, vrapamil et diltiazem,
mibfradil aujourdhui) et dont le mcanisme
daction lchelon molculaire peut tre
trs diffrent, ce qui leur confre une spcificit dans leur utilisation thrapeutique.
Canaux calciques et maladies gntiques. La paralysie priodique hypokalimique est la premire maladie g-

ntique associe une mutation dun


canal calcique qui a t identifie.
Dautres, en neurologie, lont t rcemment (ataxie, migraine, pilepsie...).
Lapproche par gne candidat (qui propose une correspondance entre un gne
et une pathologie assigne une localisation voisine sur un chromosome) permet de rechercher lexistence de pathologies cardiovasculaires lies des
mutations de canaux calciques.
En neurologie les canaux N, P/Q, R,
reprsentent des cibles pharmacologiques nouvelles, en particulier dans lischmie crbrale. (Cf AIM 14, Mort neuronale et calcium)
Des maladies composantes autoimmunes pourraient conduire la production danticorps dirigs contre des
canaux calciques : syndrome de Lambert-Eaton, sclrose latrale amyotrophique, voire diabte de type I.
La mise au point dinhibiteurs calciques trs spcifiques des diffrents
types de cellules devrait permettre dagir
sur de nombreuses rponses biologiques.