MAKALAH BIOFARMASETIKA

UJI BABE METFORMIN HCl

Disusun Oleh:
I Nyoman Handyatama
Ujang Hidayat

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

UNIVERSITAS AL-GHIFARI
BANDUNG
2015

BAB I
PENDAHULUAN

1.1 Abstrak
Tujuan: Penentuan bioekivalensi dari dua metformin HCl (750 mg) formulasi kaplet
(Glucophage XR dari Bristol-Myres Squibb Company, Indonesia sebagai formulasi
referensi dan Glumin XR dari Ferron Par Pharmaceutical, Indonesia sebagai formulasi test).
Bahan dan Metode: Penelitian dilakukan sesuai dengan label terbuka, acak, dua periode
desain Crossover dengan periode washout 1 minggu. Dua belas relawan berpartisipasi dan
semua menyelesaikan studi berhasil. Contoh darah diambil sebelum pemberian dosis dan
pada 1,0; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 3,5; 4.0; 6,0; 8,0; 10,0; 14,0; 18.0; 24,0 dan 30,0 jam setelah
pemberian obat. Plasma akan dipisahkan oleh centrifuge dan disimpan beku pada -20 derajat
Celcius. Konsentrasi plasma metformin HCl dipantau dengan kromatografi cair kinerja tinggi
(HPLC) dengan foto dioda array (PDA) deteksi selama 30 jam setelah pemberian.
Farmakokinetik parameter AUC

0-30

h, AUC

0-

dan Cmax diuji bioekivalensi setelah

transformasi log data dan rasio Tmax dievaluasi non parametrically. Hasilnya: Intinya
estimasi dan interval kepercayaan 90% untuk AUC 0-30 jam, AUC 0- dan Cmax adalah 101,88%
(94,78-109,50%), 101.50% (93.77- 109,87%) dan 105,93% (97,00-115,98%) , masingmasing, memenuhi kriteria bioekivalensi Komite Eropa untuk Proprietary Produk Obat dan
Makanan AS Pedoman dan Administrasi. Kesimpulan: Hasil ini menunjukkan bahwa dua
obat metformin HCl yang bioekuivalen, dengan demikian, dapat ditentukan secara
bergantian.
Kata Kunci
bioekivalensi; Metformin HCl; plasma; HPLC; XR kaplet

1.2 Latar Belakang

Metformin

hidroklorida

(N,

N-Dimethyl-imido-di-carbonimidic

diamide

hidroklorida) adalah agen antihyperglycaemic oral yang meningkatkan kontrol glukosa pada
pasien dengan diabetes tipe 2 dengan menurunkan kadar glukosa plasma baik basal dan

postprandial [1]. Metformin HCl menurunkan produksi glukosa hepatik, mengurangi

penyerapan usus glukosa, dan meningkatkan sensitivitas insulin dengan meningkatkan
penyerapan glukosa perifer dan pemanfaatan. Tidak seperti sulfonilurea, metformin tidak
menghasilkan hipoglikemia baik pasien dengan diabetes tipe 2 atau subyek normal (kecuali
dalam keadaan khusus) dan tidak menyebabkan hiperinsulinemia [2,3].
Metformin hidroklorida secara perlahan dan tidak lengkap diserap dari saluran
pencernaan dengan bioavailabilitas 50 sampai 60%. Kadar plasma puncak (Cmax) dari 1,6
0.38g / ml dicapai (Tmax) 2,6 0,8 jam setelah pemberian oral dosis 500 mg tunggal. Hal
ini diabaikan terikat pada protein plasma dan sekitar 90% dari obat diserap dihilangkan
melalui rute ginjal dalam 24 jam pertama, dengan eliminasi plasma paruh dari 3,6-6,2 h [2,3].
Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi bioekivalensi dari 750 mg metformin
HCl XR tablet yang diproduksi oleh Ferron Par Pharmaceutical, Indonesia, dengan tablet
referensi yang diproduksi oleh Bristol-Myres Squibb Company, Indonesia, pada sukarelawan
sehat Indonesia.

1.3 Tujuan Penulisan

1. Merangkum mengenai desain studi, data analisis dan hasil uji atau kesimpulan

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA .

2.1 Metformin HCl

Metformin adalah anti-diabetes oral yang termasuk pada kelas biguanid[1]. Metformin
merupakan obat pilihan pertama untuk penderitadiabetes tipe 2, kususnya untuk orang-orang
dengan kelebihan berat badan dan gemuk serta orang-orang dengan fungsi ginjal yang normal[1].
Metformin digunakan untuk penderita diabetes yang baru terdiagnosis stelah dewasa[2]. Obat ini
dapat digunakan sebagai kombinasi terapi pada penderita yang tidak responsif atau tidak
mempan setelah penggunaan terapi tunggal sulfonilurea[2]. Selain itu, kadang digunakan pula
untuk mengurangi dosis insulin apabila dibutuhkan.
2.1.1. Sejarah
Pada tahun 1929, Slotta dan Tschesche meneliti aksi penurunan gula darah pada kelinci,
dan tidak ada yang lebih baik dari penurunan dari analog biguanid seperti sintalin[3]. Namun,
metformin ini baru terkenal pada akhir tahun 1940-an[3]. Kemudian pada 1950, ditemukan
bahwa metformin tidak meurunkan tekanan darah dan denyut jantung pada hewan, tidak seperti
obat-oabt lainnya[3]. Pada tahun yang sama, seorang dokter terkemuka Filipina, Eusebio Y.
Garcia, menggunakan metformin untuk melawan influenza[3]. Ia juga meyakini bahwa
metformin memiliki aktivitasbakteriostatik, antiviral, antimalarial, antipiretik, dan analgesik[3].
2.1.2 Mekanisme
Metformin hanya efektif di hadapan insulin, dan efek utamanya adalah untuk mengurangi
produksi glukosa hepatik[4]. Selain itu, metformin meningkatkan penggunaan glukosa insulin
yang dimediasi pada jaringan perifer (seperti otot dan hati), terutama setelah makan, dan
memiliki efek antilipolitik yang menurunkan konsentrasi asam lemak bebas serum, sehingga
mengurangi ketersediaan substrat untuk glukoneogenesis[4]. Metformin juga meningkatkan
penggunaan glukosa usus melalui metabolisme tanpa penggunaan oksigen[4]. Laktat yang
dihasilkan oleh proses ini sebagian besar dimetabolisme di hati sebagai substrat untuk
glukoneogenesis[4]. Efek yang terakhir bisa melindungi terhadaphipoglikemia[4]. Mekanisme
molekuler dari metformin tidak sepenuhnya diketahui[4]. Aktivasi enzim AMP yang diaktivasi

oleh protein kinase (AMPK) tampaknya menjadi mekanisme yang menurunkan serum lipid dan
konsentrasi glukosa darah[4]. Hal tersebut kemudian menekan lipogenesis dan menurunkan
lemak selular sintesis asam di hati dan otot, yang pada gilirannya meningkatkan sensitivitas
insulin dan mengurangi kadar glukosa darah[4].

2.1.3 Indikasi

Untuk terapi pada pasien diabetes yang tidak tergantung insulin dan kelebihan berat

badan dimana kadar gula tidak bisa dikontrol dengan diet saja.

Dapat dipakai sebagai obat tunggal atau dapat diberikan sebagai obat kombinasi dengan

Sulfonilurea

Untuk terapi tambahan pada penderita diabetes dengan ketergantungan terhadap insulin

yang gejalanya sulit dikontrol

2.1.4 Dosis
Dosis awal 500 mg : 1 tablet 3 kali sehari. Pemberian Metformin 500 mg dalam beberapa
hari biasanya cukup dapat mengendalikan penyakit diabetes, tetapi tidak jarang efek terlambat
dicapai sampai dua minggu[5]. Apabila dosis yang diinginkan tidak tercapai, dosis dapat
dinaikkan secara berhati-hati (maksimum 3 gram sehari)[5]. Bila gejala diabetes telah dapat
dikontrol, dosis dapat diturunkan[5]. Pada pengobatan kombinasi dengan sulfonilurea, mulamula diberikan 1 tablet Metformin 500 mg, dosis dinaikkan perlahan-lahan sampai diperoleh
kontrol optimal[5]. Dosis sulfonilurea dapat dikurangi, pada beberapa pasien bahkan tidak perlu
diberikan lagi. Pengobatan dapat dilanjutkan dengan metformin sebagai obat tunggal[5]. Tablet
diberikan bersama makanan atau setelah makan[5]. Dosis percobaan tunggal[5]. Penentuan kadar
gula darah setelah pemberian suatu dosis percobaan tunggal tidak memberikan petunjuk apakah
seorang penderita diabetes akan memberikan respon terhadap Metformin berminggu-minggu[5].
Oleh karena itu dosis percobaan tunggal tidak digunakan sebagai penilaian
2.1.4 Efek Samping

Metformin dapat diterima baik oleh pasien dengan hanya sedikit gangguan
gastrointestinal yang biasanya bersifat sementara[5]. Hal ini umumnya dapat dihindari apabila
metformin diberikan bersama makanan atau dengan mengurangi dosis secara temporer[5].
Biasanya efek samping telah lenyap pada saat diabetes dapat dikontrol[5]. Bila tampak gejalagejala intoleransi, penggunaan Metformin tidak perlu langsung dihentikan, biasanya efek
samping demikian tersebut akan hilang pada penggunaan selanjutnya. Efek samping lainnya
adalah anoreksia, mual, muntah, diare, serta berkurangnya absorbsi vitamin B12[5].
2.1.5 Farmakologi
Mekanisme kerja obat-obat diabetes secara tepat masih belum diketahui dengan jelas, tetapi
sejumlah fakta tertentu telah terungkap yaitu:
Metformin HCl menurunkan kadar gula darah hanya sampai nilai normal dan
menstabilkan nilai normal ini. Obat ini tidak mempengaruhi kadar gula darah orang yang sehat,
sedangkan pada penderita diabetes Metformin HCl menghasilkan suatu pola kadar gula darah
yang serupa dengan pola pada orang yang sehat, sehingga tidak terjadi fluktuasi tajam. Berbeda
dengan golongan sulfonilurea, pemakaian Metformin HCl sebagai obat tunggal tidak dijumpai
kasus hipoglikemia.
Metformin HCl tidak menstimulasi sel-sel beta dari pankreas untuk menghasilkan insulin
lebih lanjut, tetapi memungkinkan penderita diabetes memanfaatkan insulin endogen yang
tersedia. Metformin HCl memperbanyak penggunaan glukosa di jaringan perifer.Metformin HCl
menurunkan kadar insulin, kolesterol, trigliserida dan pre beta-lipoprotein yang tinggi dalam
plasma.Metformin HCl cenderung menghasilkan penurunan berat badan atau setidak-tidaknya
mencegah penambahan berat badan yang biasa dijumpai pada penderita diabetes yang diberi
pengobatan sulfonilurea. Metformin HCl tidak mengalami perubahan oleh metabolisme,
diekskresikan dalam bentuk yang tidak berubah terutama dalam air kemih dan sejumlah kecil
dalam tinja.

BAB III
METODE

3.1 Subjek

Dua belas relawan dewasa yang sehat berpartisipasi dalam studi ini. Usia subjek antara
20 - 32 tahun (23 3.28 tahun), bobot tubuh subjek antara 50-72 kg (59,5 7.79 kg) dan
ketinggian dari subjek antara 159-173 cm (168,33 6.23 cm). Subyek di seleksi setelah disaring
dengan pemeriksaan fisik dan tes laboratorium klinis termasuk fungsi ginjal, fungsi hati, darah
rutin (Hb, Ht, RBC, trombosit, WBC, BUN, bilirubin total, puasa glukosa, protein total, albumin,
alkaline phosphatase, SGPT, SGOT), dan analisis urin (berat jenis, warna, pH, gula, albumin,
bilirubin, RBC, WBC, cor). Subjek dikeluarkan jika mereka hamil (wanita), ibu menyusui,
perokok (jika perlu, cahaya perokok dapat diterima), memiliki riwayat penyakit ginjal dan hati,
riwayat alkohol atau obat lain untuk jangka waktu yang panjang [4 ]. Penelitian ini dilakukan
sesuai dengan Deklarasi Helsinki untuk penelitian biomedis yang melibatkan subyek manusia
dan aturan Good Clinical Practice. Protokol penelitian ini telah ditinjau oleh Komite Etika
Penelitian Kedokteran Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia dan telah disetujui oleh Badan
Pengawas Obat dan Makanan, Indonesia. Semua peserta menandatangani informed consent
tertulis setelah mereka telah diberitahu tentang sifat dan rincian penelitian sesuai dengan
Pedoman Indonesia untuk studi [5] Bioekuivalensi
Semua mata pelajaran menghindari menggunakan obat lain untuk setidaknya dua minggu
sebelum penelitian dan sampai setelah selesai. Mereka juga menahan diri dari menelan alkohol,
kafein, cokelat, teh atau coke minuman yang mengandung setidaknya 24 jam sebelum setiap
dosis dan sampai koleksi sampel darah terakhir. Setiap relawan menerima dosis oral 750 mg
metformin HCl XR dalam standar 2-way crossover, studi acak [6,7]. Dosis itu diambil dengan
250 ml larutan glukosa 20% dalam air. Ada 1 - periode washout minggu antara dosis. Subjek
diminta untuk berpuasa dari 10 jam sebelum sampai 4 jam setelah pemberian obat. The diet
rejimen yang sama untuk semua mata pelajaran di kedua masa percobaan terdiri dari tiga standar
makanan disajikan di 4 jam (sarapan), kemudian 8 jam (makan siang), dan 12 jam (makan
malam) setelah pemberian dosis. Karbohidrat adalah komposisi utama dari makanan. Sebelum
waktu tidur, untuk menjaga kadar gula darah kita harus memberikan 200 mL larutan glukosa
dengan subyek.

Sekitar 7 ml sampel darah diambil ke dalam tabung vakum heparinized kering melalui
lengan vena, pada waktu berikut: 0 (sebelum pemberian obat), 1.0, 1.50, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0,

6.0, 8.0, 10.0, 14,0, 18,0, 24,0, dan 30,0 jam kemudian setelah pemberian obat. Setelah
sentrifugasi, plasma dipisahkan dan dibekukan pada -20 C sampai sedang diuji.

3.2 Metode
Assay HPLC metformin HCl dalam plasma
Konsentrasi metformin HCl dalam plasma dianalisis menggunakan metode HPLC dengan
detektor foto dioda array [8] di Bioavailabilitas dan Bioekuivalensi Laboratorium Departemen
Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Indonesia (Depok,
Indonesia) mengikuti aturan GLP. Fase gerak asetonitril adalah - dapar fosfat dengan 10 mM
sodium dodesil sulfat (40: 60) pH 7 dipompa isocratically pada 1,0 mL / menit melalui Kromasil
RP-18, 5m, 250 x 4,6 mm id Kolom (Akzo Nobel). Panjang gelombang ditetapkan sebesar
234 nm. Secara singkat, 600L dari plasma manusia dicampur dalam 1,5 eppendorf mL vial
dengan 30L standar internal (diazepam, 1000g / mL dalam air destilled) dan 600L dari 10%
asam trikloroasetat. Sampel dikocok dengan vortex selama 120 detik dan disentrifugasi pada
10000 rpm selama 5 menit. Setelah itu supernatan 1000L dipisahkan dalam botol bersih
sebelum menambahkan 60L dari 4 N NaOH [9]. Campuran vortexed selama 5 detik dan 100L
aliquot sampel disuntikkan ke dalam sistem HPLC equilibrated. Metode analisis yang nyaman
divalidasi [10]. Assay adalah linier selama rentang konsentrasi 20-2500 ng / mL

3.3 Farmakokinetik dan analisis statistik

Plasma data time konsentrasi untuk setiap mata pelajaran dan masing-masing obat akan
dianalisis dengan metode non kompartemen. Area di bawah kurva kadar plasma dari 0 hingga tak
terbatas (AUC0-) akan dihitung sebagai berikut:

AUC0 - = AUC0 - t + Auct -

AUC0 - t akan dihitung dengan aturan trapesium, di mana t adalah waktu titik terukur
terakhir. Auct - akan dihitung dengan membagi C (konsentrasi) oleh kemiringan yang akan
diperkirakan dari tahap eliminasi dengan analisis regresi. Waktu untuk puncak (tmax) dan
konsentrasi plasma puncak (Cmax) akan diambil dari data eksperimen. Penghapusan paruh (t1 /
2) juga akan dihitung untuk evaluasi tambahan.
Nilai yang diperoleh dari AUC0 - AUC t - dan Cmax untuk kedua produk, dianalisis
secara statistik dengan menggunakan analisis varians (ANOVA), untuk menentukan apakah
perbedaan yang signifikan dalam nilai-nilai variabel yang diteliti muncul, harus masing-masing
dari sumber variasi: produk, pelajaran, periode dan urutan administrasi.
Interval kepercayaan 90% dari rasio (Uji / Reference) akan dihitung untuk AUC0-,
AUC0-t dan Cmaxparameters. Nilai individu masing-masing parameter akan diubah sebelum
analisis dengan menggunakan transformasi logaritmik. Persiapan obat uji akan dianggap
bioekuivalen untuk referensi / persiapan standar jika interval kepercayaan 90% dari rasio
masing-masing parameter bioavailabilitas jatuh dalam interval 70% - 143% untuk parameter
Cmax dan 80-125% untuk parameter AUC. Tmax dan t1 / 2 akan dianalisis (sebagai evaluasi
tambahan) dengan metode nonparametrik (Wilcoxon rank test tanda) tanpa transformasi
logaritmik. Semua analisa statistik dilakukan dengan menggunakan EquivTest PK 2.0 program
statistik.

BAB IV
HASIL

4.1 Hasil

Semua 12 relawan berhasil menyelesaikan uji coba sesuai dengan protokol. Kedua
metformin HCl formulasi yang ditoleransi pada dosis yang diberikan dan tidak ada efek samping
serius klinis yang diamati. Dalam penelitian ini, plot profil plasma individu untuk kedua
formulasi yang digambarkan dalam (Gambar 1) dan konsentrasi metformin rata-rata
dibandingkan profil waktu untuk kedua formulasi ditunjukkan pada (Gambar 2).
Tujuan dari penelitian crossover ini adalah untuk menguji bioekivalensi dari Metformin
HCl formulasi kaplet 750 mg XR, yang diproduksi oleh PT Ferron Par Pharmaceuticals,
dibandingkan dengan formulasi kaplet referensi (Glucophage kaplet). Sebagai produk obat
diperpanjang produk rilis, obat itu diberikan dalam dosis tunggal. Parameter farmakokinetik
yang digunakan untuk menilai bioekivalensi dari formulasi uji terhadap referensi yang AUC 0-30h,
AUC0- untuk tingkat penyerapan dan Cmax dan tmax untuk penyerapan tingkat. Statistik
deskriptif parameter farmakokinetik untuk metformin HCl tes dan referensi persiapan diringkas
dalam Tabel 1 yang menunjukkan nilai rata-rata geometrik dan kisaran untuk 0-30h AUC, AUC0 ,

Cmax dan nilai-nilai t diperoleh untuk setiap formulasi. Farmakokinetik karakteristik t max

disajikan sebagai rata-rata ( SD).

Hasil analisis bioekivalensi diberikan dalam Tabel 2. interval kepercayaan 90%
parametrik untuk rasio T / R berkisar antara 94,78 -109,54 (titik memperkirakan 101,88) untuk
AUC0-30h, 93,77-109,87 (titik memperkirakan 101.50) untuk AUC0- , 97,00-115,98 (titik
memperkirakan 105,93) untuk Cmax, masing-masing, dan seluruhnya dimasukkan dalam batas
bioekivalensi penerimaan 80- 125% [CPMP 2001].

Gambar 1: Plasma konsentrasi-waktu Metformin dalam setiap mata pelajaran setelah pemberian
masing-masing produk

Gambar 2: Plasma konsentrasi-waktu versus metformin HCl setelah pemberian oral dua
formulasi yang berbeda yang mengandung 750 mg metformin HCl. Data ditampilkan as`mean
SD untuk 12 subjek.

Tabel 1: Rata-rata karakteristik farmakokinetik untuk metformin HCl setelah pemberian dua
formulasi untuk 12 subjek.

Tabel 2: Evaluasi statistik perbandingan dari 12 mata pelajaran AUC 0-30 h, AUC 0-, dan
Cmax dari dua formulasi

BAB V
PENUTUP

5.1 Kesimpulan

Kesimpulannya, dari dua formulasi metformin setara, sehubungan dengan tingkat dan
tingkat penyerapan dan dapat dianggap terapi setara dan dipertukarkan dalam praktek klinis.
Hasil ini menunjukkan bahwa dua obat metformin HCl yang bioekuivalen, dengan demikian,
dapat ditentukan secara bergantian.

DAFTAR PUSTAKA

1. Fun LW (2003) MIMS Indonesia. MediMedia, Singapura.

2. Bristol-Myers (2002) Glucophage Metformin Hidroklorida Informasi Produk. Merck Sante

S.A.S dan asosiasi dari Merck. Darmstadt, Jerman.

3. Al Hawari S, AlGaai E, Yusuf A, Abdelgaleel A, Hammami MM (2007) studi bioekivalensi

dari dua formulasi Metformin. Arzneimittelforschung 57: 192-195.

4. BPOM Badan Pengawas Obat dan Makanan (Badan Pengawas Obat dan Makanan). (2001)
Pedoman Cara Uji Klinik yang Baik (CUKB) di Indonesia (Pedoman Good Clinical Practice di
Indonesia). Jakarta, Indonesia.

5. Asosiasi ASEAN Asia Tenggara Nation (2003) Pedoman Perilaku Bioavailabilitas dan
Bioekuivalensi Studi.