Farmakologia I Toksykologia - Mutschler (2009) Poprawiony

IX
2.4.2.3.
2.4.2.4.
A
FARMAKOLOGIA OGLNA
2.4.2.5.
2.4.2.6.
2.4.3.
1.
Definicje
2.
Farmakokinetyka
2.4.6.
2.4.7.
2.4.8.
2.1.
Podawanie
2.1.1.
Drogi i sposoby podawania
2.2.
Wchanianie i transport
przez bony
2.2.1.
2.2.4.
Bariery przekraczane podczas

wchaniania
Mechanizmy wchaniania
i transportu
Biaka transportowe
(dla substancji leczniczych)
Wchanianie lekw
2.3.
Dystrybucja
2.3.1.
2.3.2.
2.3.3.
Kompartmenty
Wizanie z biakami
Czynniki wpywajce
na dystrybucj
Szczeglne zjawiska zwizane
z dystrybucj
2.2.2.
2.2.3.
2.3.4.
2.4.
Biotransformacja
2.4.1.
2.4.1.1.
2.4.1.2.
2.4.1.3.
2.4.1.4.
2.4.2.
2.4.2.1.
Reakcje I fazy
Reakcje utleniania
Redukcja
Biohydroliza
Dekarboksylacja
Reakcje II fazy
Sprzganie z aktywowanym
kwasem glukuronowym
Sprzganie z kwasem siarkowym
2.4.2.2.
MUTSCHLER-2009.indd IX
9
9
9
11
14
2.4.4.
2.4.5.
2.5.
Wydalanie
2.5.1.
Wydalanie przez ukad

pokarmowy
Pobieranie lekw przez wtrob
i wydalanie wtrobowe
Wydalanie nerkowe
Wydalanie drog oddechow
2.5.2.
2.5.3.
2.5.4.
2.6.
18
19
20
Sprzganie z glicyn
Powstawanie pochodnych
kwasu merkapturowego
Acetylacja
Metylacja
Indukcja biaek transportujcych
i metabolizujcych leki
Efekt pierwszego przejcia
Hamowanie aktywnoci
enzymatycznej
Bioinaktywacja i bioaktywacja
Wpyw wieku
na biotransformacj
Wpyw pci na biotransformacj
i transport
2.6.1.
2.6.2.
21
22
2.6.3.
24
2.6.4.
24
24
28
29
29
29
2.6.5.
30
31
2.6.9.
2.6.6.
2.6.7.
2.6.8.
Parametry
farmakokinetyczne;
podstawy oblicze
farmakokinetycznych
Modele farmakokinetyczne
Kinetyka po wstrzykniciu
doylnym (model
jednokompartmentowy)
Kinetyka po podaniu doylnym
(model dwukompartmentowy)
Kinetyka przy jednorazowym
podaniu doustnym
Kinetyka przy wielokrotnym
podaniu
Kinetyka nieliniowa
Modykacja zalenych od czasu
zmian stenia leku w osoczu
Monitorowanie stenia leku
we krwi
Farmakokinetyka w okrelonych
populacjach chorych
32
32
33
33
FARMAKOLOGIA
OGLNA
Spis treci
33
34
35
36
38
39
40
40
40
41
43
43
47
48
48
50
52
55
56
56
57
2010-03-18 20:07:20
Spis treci
2.7.
2.7.1.
2.7.2.
2.8.
Farmakokinetyka
w sytuacjach
szczeglnych
Zmiany farmakokinetyki
w stanach patologicznych
Kinetyka u osb w podeszym
wieku
3.3.
58
58
59
60
3.
Farmakodynamika
62
3.1.
Dziaanie farmakologiczne przez receptory
64
3.1.2.
3.1.3.
3.1.4.
3.1.5.
3.1.6.
3.1.6.1.
3.1.6.2.
3.1.7.
3.1.7.1.
3.1.7.2.
3.1.7.2.1.
3.1.7.2.2.
3.1.7.2.3.
3.2.
3.2.1.
3.2.2.
3.2.3.
MUTSCHLER-2009.indd X
Izolacja receptorw, badanie

struktury, transfekcja
i ekspresja receptorw
Podtypy receptorw
Rezerwa receptorowa
Desensytyzacja, regulacja w gr
i w d (up- and down-regulation)
Zmiany funkcji receptora wywoane
stanami chorobotwrczymi
Agonici, antagonici
Peni i czciowi agonici
Antagonici
Receptory wewntrzkomrkowe
i bonowe
Receptory wewntrzkomrkowe
Receptory bonowe
Receptory zwizane z biakiem G
Receptory jonotropowe
(receptory zwizane
z kanaami jonowymi)
Receptory powizane z enzymami
(receptory metabotropowe)
Efekty dziaania
lekw zalene
od receptorw
Dziaanie lekw na systemy
transportowe (transportery)
Dziaanie lekw na enzymy
Dziaanie lekw poprzez wpyw
na biosyntez w drobnoustrojach
3.3.2.1.
3.3.2.2.
3.3.2.3.
Farmakokinetyka
substancji chiralnych
3.1.1.
3.3.1.
3.3.2.
3.3.3.
3.3.4.
83
Dawkowanie
Zaleno dziaania leku od dawki
(lub stenia)
Zaleno dawka-efekt w grupie
Krzywa zalenoci dawka-efekt
u pojedynczego osobnika
Wskaniki i wartoci
farmakologiczne
Synergizm
Tolerancja i tachylaksja
83
84
84
85
85
87
87
3.4.
Zaleno midzy struktur

chemiczn leku a jego
dziaaniem
88
3.4.1.
Jakociowa i ilociowa
zaleno struktura-dziaanie
Zaleno struktura-dziaanie
w przypadku izomerw
3.4.2.
64
64
64
Dawkowanie i zaleno
dziaania leku od dawki
lub stenia
3.5.
88
89
Stosunek midzy
farmakokinetyk
i farmakodynamik
90
Dziaania
niepodane lekw
91
Dziaania niepodane
swoiste dla leku
i zalene od dawki
92
65
65
65
67
68
70
70
71
71
73
78
4.
4.1.
4.2.
Reakcje alergiczne na leki 92
4.2.1.
Reakcje nadwraliwoci
zalene od przeciwcia
zalene od limfocytw T
Sposoby zapobiegania
reakcjom alergicznym
4.2.2.
4.2.3.
93
96
98
81
81
81
82
4.3.
Reakcje pseudoalergiczne 99
4.4.
Wpyw na zdolno
do prowadzenia pojazdw
mechanicznych
99
2010-03-18 20:07:22
4.5.
4.5.1.
4.5.2.
4.5.3.
Dziaania niepodane
w czasie rozwoju
zarodkowego, podowego
oraz w okresie
poporodowym i karmienia
piersi
100
Dziaanie teratogenne
Pozostae dziaania niepodane
w czasie ciy
Dziaania niepodane
wystpujce w okresie
poporodowym oraz w czasie
karmienia piersi
101
104
5.
Interakcje lekw
106
5.1.
Interakcje
farmaceutyczne
106
Interakcje
farmakodynamiczne
106
Interakcje
farmakokinetyczne
108
5.3.1.
5.3.2.
5.3.3.
5.3.4.
5.3.5.
5.3.6.
5.4.
Interakcje wystpujce
przy wchanianiu leku
Interakcje w zakresie transportu
Interakcje w zakresie
dystrybucji
biotransformacji
wydalania lekw
Interakcje pomidzy lekami
a produktami spoywczymi
Unikanie interakcji
Terapia genowa
118
7.2.
Terapia antysensowna
120
7.3.
Terapia za pomoc
komrek pnia
121
8.
108
109
109
9.
Preparaty zoone
125
9.1.
Racjonalne preparaty
zoone
125
9.2.
Nieracjonalne preparaty
zoone
126
10.
Poszukiwanie
i badanie nowych
lekw
7.
MUTSCHLER-2009.indd XI
Farmakogenetyka
Terapia genowa,
stosowanie
oligonukleotydw
antysensownych
i komrek pnia
127
10.1.
Badania przedkliniczne 128
10.2.
Badania kliniczne
130
10.3.
Dziaanie placebo
132
10.4.
Rodzaje bada lekw
133
10.5.
Pseudoinnowacje,
innowacje przeomowe
i stopniowe
135
Evidence-based
medicine
136
109
110
111
113
10.6.
6.
Chronofarmakologia
(biorytmy w dziaaniu
lekw)
123
103
Lekozaleno
5.3.
7.1.
102
4.6.
5.2.
XI
FARMAKOLOGIA
OGLNA
Spis treci
114
118
10.7.
Suplement I: Leki rolinne

(fitofarmaceutyki)
137
10.8.
Suplement II:
Homeopatia
10.8.1.
Zakres dziaania leku

i zasada podobiestwa
138
138
2010-03-18 20:07:22
XII
Spis treci
10.8.2.
10.8.3.
10.8.4.
10.8.5.
10.8.6.
Potgowanie
Dowody dziaania
Kiedy leki homeopatyczne,
rwnie wedug pogldw
lekarzy homeopatw,
nie s wskazane?
Zastosowanie lekw
homeopatycznych
Dziaania niepodane
138
139
1.1.7.
1.1.8.
139
140
1.2.
1.2.1.
1.2.1.1.
1.2.1.2.
1.2.1.2.1.
1.2.1.2.1.1.
1.2.1.2.1.2.
Ukad nerwowy
1.1.
Podstawy anatomiczne
i fizjologiczne
1.1.1.
1.1.1.1.
1.1.1.2.
1.1.2.
1.1.2.1.
1.1.2.2.
1.1.2.3.
1.1.2.4.
1.1.2.4.1.
1.1.2.4.2.
1.1.2.4.3.
1.1.2.4.4.
1.1.2.5.
1.1.3.
1.1.4.
1.1.5.
1.1.6.
MUTSCHLER-2009.indd XII
Tkanka nerwowa
Komrka nerwowa
Neuroglej
Pobudzenie komrek
nerwowych, przewodzenie
i przekazywanie pobudzenia
Potencja spoczynkowy
i potencja czynnociowy
Wywoywanie pobudzenia
receptorw zjologicznych
Przewodzenie pobudzenia
przez nerwy
i przekazywanie informacji
Przenoszenie bodca
przez synapsy
Typy synaps
Synapsy pobudzajce i hamujce
w ukadzie nerwowym
Mechanizmy regulacji
presynaptycznej
Kotransmisja
Farmakologiczny wpyw
na przekanictwo synaptyczne
Anatomia mzgu
Budowa rdzenia krgowego
Budowa obwodowego
ukadu nerwowego
Funkcje somatycznego ukadu
nerwowego
157
160
139
B
FARMAKOLOGIA SZCZEGOWA
1.
Funkcje autonomicznego
(wegetatywnego)
ukadu nerwowego
Unerwienie jelit
(ukad nerwowy trzewny)
143
1.2.1.2.2.
1.2.1.2.2.1.
143
143
143
144
1.2.1.2.2.2.
1.2.1.2.2.3.
1.2.1.2.2.4.
1.2.1.2.3.
1.2.1.2.4.
145
145
1.2.2.
1.2.2.1.
1.2.2.1.1.
147
1.2.2.1.2.
148
1.2.2.1.3.
148
148
149
1.2.2.1.4.
150
150
1.2.2.1.5.
150
150
154
155
1.2.2.1.6.
1.2.2.1.7.
155
1.2.2.1.7.1.
Leki wpywajce
na sfer psychiczn
(leki psychotropowe)
161
Schizofrenie
162
Podstawy psychopatologii
162
Leki neuroleptyczne
(neuroleptyki)
163
Klasyczne neuroleptyki
167
Fenotiazyny
i pochodne fenotiazyny
167
Butyrofenony
i difenylobutylopiperydyny
167
Tak zwane neuroleptyki
atypowe
169
Atypowe neuroleptyki
trjcykliczne
169
Benzamidy
171
Risperidon, ziprazidon
173
Aripiprazol
174
Neuroleptyki o przeduonym
dziaaniu
174
Zalecenia dotyczce kryteriw
stosowania neuroleptykw
174
Zaburzenia afektywne
175
Leki przeciwdepresyjne
176
Trjcykliczne
leki przeciwdepresyjne
178
Czterocykliczne
180
(Selektywne) inhibitory
wychwytu zwrotnego serotoniny/
noradrenaliny
(SNRI serotonin/noradrenaline
reuptake inhibitors)
181
Selektywne inhibitory wychwytu
zwrotnego serotoniny
(SSRI selective serotonin
182
(Selektywne) inhibitory wychwytu
zwrotnego noradrenaliny
(NRI noradrenaline reuptake
inhibitors)
183
Inhibitory monoaminooksydazy 184
Pozostae leki
przeciwdepresyjne
185
Trazodon
185
2010-03-18 20:07:22
Spis treci
1.2.2.2.
1.2.2.2.1.
1.2.2.2.2.
1.2.2.2.3.
1.2.3.
1.2.3.1.
1.2.3.1.1.
1.2.3.1.1.1.
1.2.3.1.1.2.
1.2.3.1.1.3.
1.2.3.1.2.
1.2.4.
1.2.4.1.
1.2.4.2.
1.2.4.2.1.
1.2.4.2.2.
1.2.4.2.3.
1.2.4.2.4.
1.2.5.
1.2.5.1.
1.2.5.2.
1.2.5.3.
1.2.5.4.
1.2.5.5.
1.2.5.6.
1.2.5.7.
MUTSCHLER-2009.indd XIII
Dziurawiec
stosowania lekw
przeciwdepresyjnych
Leki stosowane
w prolaktyce choroby
afektywnej oraz w terapii manii
Sole litu
Leki przeciwpadaczkowe
Neuroleptyki
Choroby neurotyczne
(nerwice) i zaburzenia
z obcienia
Leki stosowane w terapii
zaburze lkowych
Leki trankwilizujce
(uspokajajce)/leki przeciwlkowe
(anksjolityki)
Benzodiazepiny
Hydroksyzyna
Buspiron
Inhibitory wychwytu serotoniny,
trjcykliczne leki
przeciwdepresyjne
Leki psychostymulujce
(psychotonizujce,
psychoanaleptyki)
Kofeina
Leki stosowane
w terapii zaburze
hiperkinetycznych i narkolepsji
Amfetaminy
i substancje pokrewne
(aminy budzce)
Atomoksetyna
Modanil
stosowania lekw
psychostymulujcych
w zespole ADHD i narkolepsji
zaburze otpiennych
(leki przeciwotpienne)
Podstawy patozjologiczne
Substancje wpywajce
na neurotransmisj
cholinergiczn
Niekompetycyjni antagonici
NMDA
Leki nootropowe
Ginkgo biloba
Akceptory (wolnych) rodnikw
Pozycja lekw
przeciwotpiennych
185
1.2.6.
186
1.2.7.
1.2.7.1.
186
186
187
188
1.2.7.2.
1.3.
Substancje wpywajce
na sen (rodki nasenne,
hipnotyczne)
208
188
1.3.1.
1.3.2.
1.3.3.
1.3.3.1.
1.3.3.2.
1.3.3.3.
1.3.3.4.
1.3.3.5.
Podstawy zjologiczne
Zaburzenia snu
Leki nasenne
Benzodiazepiny i ich pochodne
Zaleplon, zolpidem, zopiklon
Leki przeciwhistaminowe H1
Inne syntetyczne leki nasenne
Leki nasenne
pochodzenia rolinnego
Kryteria stosowania lekw
nasennych
189
189
190
194
194
1.3.4.
195
195
195
196
197
197
198
203
205
205
207
208
210
211
212
212
214
214
215
Analeptyki
216
1.5.
Analgetyki
(leki przeciwblowe)
217
1.5.1.
1.5.1.1.
1.5.1.2.
1.5.1.3.
1.5.1.4.
1.5.1.5.
1.5.1.6.
1.5.1.7.
1.5.1.8.
1.5.1.9.
1.5.2.
1.5.2.1.
200
201
201
202
202
1.5.2.2.
1.5.2.3.
203
1.5.3.
1.5.2.4.
Patozjologia blu
Przyczyny blu, rodzaje blu
Powstawanie blu
i jego przetwarzanie
Pami blu
Jako dozna blowych
Reakcje na bl
Ocena nasilenia blu
Endogenny
ukad hamowania blu
Wpyw lekw
na odczuwanie blu
przeciwblowych
Opioidowe leki przeciwblowe
Farmakologiczny
podzia opioidowych lekw
przeciwblowych
Opium
Silnie dziaajce leki opioidowe
stopnia 3. wg WHO
Sabo dziaajce leki
opioidowe stopnia 2. wg WHO
Dronabinol
215
1.4.
198
199
199
Substancje psychozomimetyczne
(psychodysleptyczne,
halucynogenne)
Dodatek: Leki przeciw otyoci
Leki zmniejszajce aknienie
(anorektyczne, odchudzajce)
Orlistat
FARMAKOLOGIA
SZCZEGOWA
1.2.2.1.7.2.
1.2.2.1.8.
XIII
217
217
219
224
225
228
228
228
230
231
232
233
238
239
241
242
2010-03-18 20:07:22
XIV
Spis treci
1.5.4.
Dodatek: Leki
przeciwkaszlowe (antitussiva)
1.5.5.
Nieopioidowe leki przeciwblowe
stopnia 1. wg WHO
1.5.5.1.
Patozjologia gorczki
i zapalenia
1.5.5.2.
Waciwoci farmakologiczne
nieopioidowych lekw
przeciwblowych
1.5.5.2.1.
Niesteroidowe leki
przeciwzapalne
(NLPZ; NSAID non steroidal
anti-inammatory drugs)
1.5.5.2.1.1. Kwas acetylosalicylowy
(ASA acetylsalicyl acid)
1.5.5.2.1.2. Pochodne kwasu octowego
1.5.5.2.1.2.1. Indometacyna i acemetacyna
1.5.5.2.1.2.2. Diklofenak
1.5.5.2.1.3. Pochodne kwasu
arylopropionowego
1.5.5.2.1.4. Oksykamy
1.5.5.2.1.5. Niesteroidowe leki przeciwzapalne
selektywne wzgldem COX-2
(koksyby)
1.5.5.2.1.6. Inne niesteroidowe leki
przeciwzapalne
1.5.5.2.2.
Leki przeciwgorczkowe
i przeciwblowe niebdce
kwasami
1.5.5.2.2.1. Pochodne aniliny
1.5.5.2.3.
Pochodne pirazolu
(fenazony i pochodne
pirazolidyno-3,5-dionu)
1.5.5.2.4.
Flupirtyna
1.5.5.2.5.
Zikonotyna
1.5.5.2.6.
Zoone leki przeciwblowe
1.5.6.
Terapia blw
neuropatycznych
1.5.7.
Terapia migreny
1.5.7.1.
Terapia ostrego ataku migreny
1.5.7.2.
Prolaktyka migreny
1.5.8.
Schorzenia z krgu choroby
reumatycznej i ich terapia
1.5.8.1.
1.5.8.1.1.
Gorczka reumatyczna
1.5.8.1.2.
Reumatoidalne zapalenie
staww
1.5.8.1.3.
Ujemne serologicznie zapalenia
staww i krgosupa (zapalenie
staww zwizane z HLA-B27)
1.5.8.1.4.
Kolagenozy
1.5.8.1.5.
Zapalenia naczy
1.5.8.1.6.
Pozostae choroby nalece
do krgu chorb reumatycznych
MUTSCHLER-2009.indd XIV
1.5.8.2.
243
1.5.8.2.1.
244
244
1.5.8.2.2.
1.5.8.2.3.
246
1.5.8.2.3.1.
247
253
254
254
255
1.5.8.2.3.2.
1.5.8.2.3.3.
1.5.8.2.3.4.
255
256
1.5.8.2.3.5.
1.5.8.2.4.
1.5.8.2.5.
256
258
1.5.8.2.6.
1.5.8.2.7.
259
259
260
261
262
262
262
263
265
268
1.5.8.2.8.
1.5.9.
1.5.9.1.
1.5.9.2.
1.6.
1.6.1.
269
269
270
1.6.2.
270
1.7.
272
273
273
1.7.1.
1.7.1.1.
1.7.1.2.
274
Leczenie farmakologiczne chorb

reumatycznych
Niesteroidowe leki
przeciwzapalne (NLPZ )
Glukokortykosteroidy
Tzw. leki podstawowe
(induktory remisji, leki
modykujce przebieg choroby;
DMARD disease modifying
antirheumatic drugs)
Leki dziaajce
immunosupresyjnie,
immunomodulujco
i immunobiologicznie stosowane
w terapii podstawowej
Zwizki zota
Salazosulfapirydyna
(sulfasalazyna)
Hydroksychlorochina
i chlorochina
D-penicylamina
Antybiotyki
Substancje tzw. hamujce
proces degeneracji chrzstki
stawowej (chondroprotectiva)
Leki przeciwreumatyczne
do stosowania miejscowego
Zrnicowane stosowanie lekw
przeciwreumatycznych
w zapalnych chorobach
reumatycznych
Terapia niefarmakologiczna
Terapia dny moczanowej
Terapia ostrego napadu dny
Terapia okresu bezobjawowego
dny oraz dny przewlekej
rodki znieczulajce
miejscowo
rodki znieczulajce miejscowo
typu estrowego
typu amidw kwasowych
rodki do znieczulenia
oglnego (anestetyki)
Anestetyki wziewne
Podtlenek azotu
(N2O, gaz rozweselajcy)
Eter dietylowy
(C2H2OC2H5, eter)
275
275
276
276
276
277
282
282
283
283
284
284
284
285
285
285
286
288
290
294
295
296
300
301
302
2010-03-18 20:07:22
Spis treci
1.7.2.2.
1.7.2.3.
1.7.2.4.
1.7.2.5.
1.7.2.6.
1.7.2.7.
1.7.3.
1.7.3.1.
1.7.3.2.
1.7.3.3.
1.8.
1.8.1.
1.8.2.
1.8.2.1.
1.8.2.2.
1.8.2.3.
1.8.2.4.
1.8.3.
1.9.
1.9.1.
1.9.2.
1.9.2.1.
1.9.2.2.
1.9.2.3.
1.9.3.
1.9.3.1.
MUTSCHLER-2009.indd XV
Eter halogenowany
Halogenowane wglowodory
Anestetyki doylne
Barbiturany N-metylowane
i tiobarbiturany
Etomidat
Propofol
Ketamina
Kwas 4-hydroksymasowy
Opioidy
Benzodiazepiny
Szczeglne postacie anestezji
Anestezja zrwnowaona
Cakowita anestezja doylna
Neuroleptanalgezja
i neuroleptanestezja
rodki zwiotczajce
minie szkieletowe
(miorelaksacyjne)
i zjologiczne
rodki zwiotczajce minie
dziaajce obwodowo
Stabilizujce (niedepolaryzujce)
Depolaryzujce rodki
zwiotczajce minie
Dantrolen
Toksyna botulinowa
dziaajce orodkowo
Padaczki i leki
przeciwpadaczkowe
(przeciwdrgawkowe)
Patozjologiczne
i kliniczne podstawy padaczek
(przeciwdrgawkowe)
Leki przeciwpadaczkowe gwnie
blokujce napiciowozalene
kanay sodowe
nasilajce gwnie dziaanie
GABA
o innym mechanizmie dziaania
Zalecenia dotyczce
farmakoterapii padaczki
Terapia stanu padaczkowego
(status epilepticus)
302
303
303
303
305
305
306
307
307
309
309
309
309
310
311
1.10.
1.10.1.
1.10.2.
1.10.2.1.
1.10.2.2.
1.10.2.3.
1.10.2.4.
1.10.2.4.1.
1.10.2.4.2.
1.10.2.5.
1.10.2.6.
1.10.2.7.
1.10.2.8.
1.10.3.
311
Zesp Parkinsona i leki

przeciwparkinsonowe
Leki stosowane
w chorobie Parkinsona
Lewodopa (L-DOPA),
preparaty zoone z lewodopy
i inhibitora dekarboksylazy
Inhibitory COMT
Inhibitory MAO-B
Agonici receptorw
dopaminergicznych
Pochodne ergoliny
Pozostali agonici receptorw
dopaminergicznych
Amantadyna
Orodkowo dziaajce
substancje antycholinergiczne
Budypina
Tiapryd
Zalecenia dotyczce
farmakoterapii
zespou Parkinsona
335
335
337
339
340
341
341
341
342
342
FARMAKOLOGIA
SZCZEGOWA
1.7.1.3.
1.7.1.4.
1.7.2.
1.7.2.1.
XV
345
345
346
346
313
314
318
318
319
1.11.
1.11.1.
1.11.2.
1.11.3.
320
Leki przeciwwymiotne
(antyemetyki)
Leki o dziaaniu
przeciwwymiotnym
Zgodna z zaleceniami
terapia wymiotw
348
348
349
352
1.12.
Substancje wpywajce
na zwoje nerwowe
(ukadu
autonomicznego)
353
1.13.
Substancje wpywajce
na ukad wspczulny
353
326
1.13.1.
1.13.2.
1.13.3.
330
1.13.3.1.
331
1.13.3.2.
333
1.13.3.3.
335
1.13.4.
Noradrenalina i adrenalina
Dopamina
Agonici receptorw
adrenergicznych
Agonici receptorw
-adrenergicznych
Agonici receptorw
- i -adrenergicznych
Agonici receptorw
-adrenergicznych
Porednie sympatykomimetyki
321
321
324
358
360
360
360
360
362
362
2010-03-18 20:07:22
XVI
Spis treci
1.13.5.
1.13.5.1.
1.13.5.1.1.
1.13.5.1.2.
1.13.5.1.3.
1.13.5.2.
1.13.6.
1.13.6.1.
1.13.6.2.
Antagonici receptorw
adrenergicznych
-adrenergicznych
Alkaloidy sporyszu
Fenoksybenzamina
Selektywni antagonici
receptorw 1-adrenergicznych
-adrenergicznych
(blokery receptorw
-adrenergicznych,
blokery receptorw , -blokery;
leki -adrenolityczne)
Leki sympatolityczne
Orodkowo
i zazwojowo presynaptycznie
dziaajcy agonici receptorw
2-adrenergicznych/receptorw
imidazolinowych
Rezerpina
364
2.
Hormony i leki
wpywajce
na funkcjonowanie
ukadu wewntrzwydzielniczego
387
2.1.
Podwzgrze
393
2.1.1.
2.1.1.1.
Hormony podwzgrza
Zastosowanie hormonw
podwzgrza w diagnostyce
Terapeutyczne zastosowanie
hormonw podwzgrza
i ich analogw
364
364
366
366
368
373
373
374
2.1.1.2.
2.2.
Przysadka
2.2.1.
2.2.2.2.
Hormony czci gruczoowej

przysadki (hormony
przedniego pata przysadki)
Tyreotropina
(hormon tyreotropowy, TSH)
Kortykotropina
(ACTH = hormon
adrenokortykotropowy)
Melanotropina
Gonadotropiny
Prolaktyna
(PRL; LTH = hormon
laktotropowy)
Somatotropina
(GH = hormon wzrostu,
STH = hormon somatotropowy)
Zaburzenia czynnoci
przysadki gruczoowej
Niewydolno przedniego pata
przysadki
Niedobr wzrostu pochodzenia
przysadkowego
(karowato przysadkowa)
Gigantyzm przysadkowy
i akromegalia
Hormony tylnego pata
przysadki
Wazopresyna
(ADH = hormon antydiuretyczny)
i jej analogi
Oksytocyna
2.3.
Tarczyca
2.3.1.
Anatomia gruczou tarczowego
2.2.1.1.
1.14.
Substancje wpywajce
na ukad
przywspczulny
376
1.14.1.
Agonici receptorw
muskarynowych
(agonici receptorw
M-cholinergicznych,
bezporednie
parasympatykomimetyki)
Inhibitory cholinoesterazy
(porednie
Pochodne kwasu
karbaminowego
Estry kwasy fosforowego
M-cholinergicznych
(bezporednie
parasympatykolityki,
spazmolityki neurotropowe)
Alkaloidy belladonny
i pokrewne aminy
trzeciorzdowe
Czwartorzdowe
parasympatykolityki
Trzeciorzdowe
parasympatykolityki
Muskulotropowe i neurotropowo-muskulotropowe leki
spazmolityczne
1.14.2.
1.14.2.1
1.14.2.2.
1.14.3.
1.14.3.1.
1.14.3.2.
1.14.3.3.
1.14.3.4.
MUTSCHLER-2009.indd XVI
2.2.1.2.
2.2.1.3.
2.2.1.4.
2.2.1.5.
378
2.2.1.6.
379
2.2.1.7.
379
380
2.2.1.7.1.
2.2.1.7.2.
2.2.1.7.3.
380
2.2.2.
383
2.2.2.1.
384
393
393
394
396
396
396
397
397
397
397
398
400
400
400
401
401
401
403
384
384
404
404
2010-03-18 20:07:22
Spis treci
2.3.3.3.2.3.
2.3.3.3.2.4.
2.3.3.3.3.
2.4.
2.4.1.
2.4.2.
2.4.3.
2.4.3.1.
2.4.3.2.
2.4.4.
2.4.5.
2.4.5.1.
2.4.5.2.
2.4.5.2.1.
2.4.5.2.2.
2.4.5.2.3.
2.4.5.2.4.
2.4.5.3.
Hormony tarczycy
Zaburzenia funkcji tarczycy
Wole
Niedoczynno tarczycy
Nadczynno tarczycy
Patozjologia
Tyreostatyki
Nadchlorany
Pochodne tiouracylu
i merkaptoimidazolu
Jodki i jod
Jod promieniotwrczy
Zasady leczenia nadczynnoci
tarczycy
404
407
407
408
409
409
410
410
410
412
412
412
Hormony tarczycy,
przytarczyc i nerek wpywajce na homeostaz
wapniow
414
Anatomia przytarczyc
Parathormon (PTH, paratyryna)
Zaburzenia funkcji przytarczyc
Niedoczynno przytarczyc
Nadczynno przytarczyc
Kalcytonina (tyreokalcytonina)
Osteoporoza
Patozjologia
Leki stosowane
w terapii osteoporozy
Bisfosfoniany
Fluorki
Parathormon, teryparatyd
Ranelinian strontu
Zasady prowadzenia prolaktyki
i leczenia osteoporozy
414
414
415
415
415
417
418
418
2.6.5.2.
2.6.5.2.1.
2.6.5.2.2.
Leki przeciwcukrzycowe
Insulina
Doustne leki
przeciwcukrzycowe
2.6.5.2.2.1. Inhibitory -glukozydazy
2.6.5.2.2.2. Metformina
2.6.5.2.2.3. Insulinotropowe doustne
leki przeciwcukrzycowe
2.6.5.2.2.3.1. Pochodne sulfonylomocznika
2.6.5.2.2.3.2. Glinidy
2.6.5.2.2.4. Leki uwraliwiajce
na dziaanie insuliny (glitazony)
2.6.5.3.
o zwikszonej sile imitujce
dziaanie inkretyny
2.6.6.
Zasady leczenia cukrzycy
2.7.
Hormony nadnerczy
2.7.1.
2.7.1.1.
2.7.1.2.
2.7.1.3.
Budowa i zjologia nadnerczy

Anatomia nadnerczy
Hormony kory nadnerczy
Znaczenie zjologiczne
hormonw kory nadnerczy
mineralokortykosteroidw
androgenw nadnerczowych
Zaburzenia czynnoci
kory nadnerczy
jako rodki lecznicze
Mineralokortykosteroidy
Zasady leczenia
zaburze funkcji nadnerczy
w leczeniu immunosupresyjnym
i w terapii chorb zapalnych
Hormony rdzenia nadnerczy
2.7.1.4.
2.7.1.5.
2.7.2.
418
418
421
421
421
2.7.3.
2.7.4.
2.7.5.
422
2.7.6.
2.5.
Grasica
2.5.1.
2.5.2.
Anatomia grasicy
Hormony grasicy
(czynniki grasicze)
423
2.7.7.
423
2.8.
2.6.
Wyspy trzustki
424
2.6.1.
2.6.2.
2.6.2.1.
2.6.2.2.
2.6.3.
Anatomia wysp trzustki

Hormony trzustki
Insulina
Glukagon
Podstawy zjologiczne regulacji
stenia glukozy we krwi
Hipoglikemia
Cukrzyca
Patozjologia
2.6.4.
2.6.5.
2.6.5.1.
MUTSCHLER-2009.indd XVII
423
424
424
424
427
2.8.1.
2.8.1.1.
428
429
429
429
2.8.1.2.
Hormony pciowe
i wywodzce si
z nich leki
Regulacja syntezy hormonw
pciowych; budowa i funkcja
hormonu uwalniajcego
gonadotropiny i gonadotropin
Zastosowanie hormonu
uwalniajcego gonadotropiny
i jego analogw w lecznictwie
Gonadotropiny stosowane
w lecznictwie
434
434
435
436
437
438
438
440
440
441
442
445
FARMAKOLOGIA
SZCZEGOWA
2.3.2.
2.3.3.
2.3.3.1.
2.3.3.2.
2.3.3.3.
2.3.3.3.1.
2.3.3.3.2.
2.3.3.3.2.1.
2.3.3.3.2.2.
XVII
445
445
445
447
448
449
449
452
456
457
458
458
459
459
460
462
2010-03-18 20:07:23
XVIII
Spis treci
2.8.2.
2.8.2.1.
2.8.2.2.
2.8.2.3.
2.8.2.4.
2.8.2.5.
2.8.2.6.
2.8.2.7.
2.8.3.
2.8.3.1.
2.8.3.2.
2.8.3.3.
2.8.3.4.
2.8.3.4.1.
2.8.3.4.2.
2.8.3.4.3.
2.8.3.4.4.
2.8.3.5.
2.8.3.6.
2.8.3.6.1.
2.8.3.6.2.
2.8.4.
2.8.5.
2.8.6.
2.8.7.
2.8.8.
2.8.9.
2.8.10.
2.8.10.1.
2.8.10.2.
2.8.10.3.
2.8.10.4.
2.8.10.5.
2.8.10.6.
MUTSCHLER-2009.indd XVIII
Mskie hormony pciowe

i ich analogi
i zjologiczne
Budowa chemiczna,
biosynteza i rozkad
Dziaanie androgenw
Androgeny stosowane
w lecznictwie
rodki anaboliczne
androgenowych
(antyandrogeny)
Inhibitory 5-reduktazy
eskie hormony pciowe
i zjologiczne
Budowa chemiczna, biosynteza
i rozkad estrogenw
oraz progesteronu
Dziaanie estrogenw
rodki terapeutyczne zawierajce
estrogeny i antyestrogeny
Estrogeny o dziaaniu
nieswoistym narzdowo
Selektywne modulatory
receptorw estrogenowych
(SERM)
Tybolon
Antyestrogeny
Dziaanie gestagenw
(hormonw ciaka tego,
hormonw ciowych)
Gestageny i antygestageny
Gestageny
Antygestageny
Cykl jajnikowy i maciczny
Hormonalna regulacja ciy,
porodu i laktacji
Schorzenia i zaburzenia
ginekologiczne
Hormonalne rodki
antykoncepcyjne
Hormonalna terapia zastpcza
w okresie pomenopauzalnym
Farmakoterapia zaburze
miesiczkowania
Zwizki wpywajce na macic
Oksytocyna
Karbetocyna
Atosiban
Pochodne prostaglandyn
Alkaloidy sporyszu
Tokolityki
463
3.
Mediatory
(autakoidy, hormony
parakrynne)
493
3.1.
Histamina
3.1.1.
3.1.1.1.
3.1.2.
Zasady postpowania
w alergicznym nieycie nosa
i zapaleniu spojwek
3.2.
Serotonina
3.2.1.
3.2.2.
3.2.3.
Triptany i alkaloidy sporyszu

Antagonici receptorw 5-HT2
receptorw 5-HT3
463
463
465
465
467
467
468
468
468
470
3.3.
471
471
3.3.1.
473
474
474
475
475
475
479
480
3.3.1.1.
3.3.1.2.
3.3.1.3.
3.3.1.4.
3.3.2.
3.3.2.1.
3.3.2.2.
3.4.
Substancje szlaku
cyklooksygenazy
Prostaglandyny
Prostacyklina i jej pochodne
Tromboksan A2
Inhibitory cyklooksygenazy
Substancje szlaku
lipooksygenazy
Antagonici leukotrienw
Inhibitory lipooksygenazy
495
499
499
500
503
503
503
504
504
504
506
507
507
507
509
509
Czynnik aktywujcy
pytki
509
3.5.
Kininy
509
4.
Serce i ukad
krenia
511
4.1.
Krew
511
4.1.1.
4.1.1.1.
4.1.1.1.1.
4.1.1.1.2.
4.1.1.1.3.
Skadniki komrkowe krwi

Erytrocyty
Hemoglobina
Grupy krwi
Metabolizm elaza
481
481
Eikozanoidy
(prostaglandyny,
tromboksan A2,
prostacyklina,
leukotrieny)
493
482
487
488
489
489
490
490
490
491
491
511
511
513
514
514
2010-03-18 20:07:23
Spis treci
4.1.2.1.
4.1.2.2.
4.1.2.3.
4.1.2.3.1.
4.1.2.3.2.
4.1.3.
4.1.3.1.
4.1.3.1.1.
4.1.3.1.2.
4.1.3.1.2.1.
4.1.3.1.2.2.
4.1.3.1.2.3.
4.1.4.
4.1.4.1.
4.1.4.1.1.
4.1.4.1.2.
4.1.4.1.3.
4.1.4.1.4.
4.1.4.2.
4.1.4.2.1.
4.1.4.2.2.
4.1.4.2.3.
4.1.4.2.4.
4.1.4.3.
4.1.4.3.1.
4.1.4.3.2.
4.1.4.3.3.
4.1.4.3.4.
4.1.4.3.5.
4.1.4.3.6.
MUTSCHLER-2009.indd XIX
Leukocyty
Granulocyty
Monocyty
Limfocyty
Trombocyty
Niedokrwistoci i rodki
stosowane w niedokrwistociach
Niedokrwistoci z niedoboru
elaza
Niedokrwisto z niedoboru
erytropoetyny (niedokrwisto
nerkowa)
Niedokrwistoci makrocytarne
Niedokrwisto zoliwa
(niedokrwisto
z niedoboru witaminy B12)
Niedokrwisto
z niedoboru kwasu foliowego
Osocze krwi, surowica krwi
Pyny zastpcze osocza
Homologiczne preparaty osocza
Pozaustrojowe rodki zastpcze
osocza
Dekstrany
Skrobia hydroksyetylowana
elatyny
Hemostaza (zatrzymywanie
krwawienia)
rodki wspomagajce
hemostaz
Grupa witaminy K
(lochinony)
Preparaty czynnika VIII,
czynnika IX i czynnika VIIa
Fibrynogen
rodki hamujce czynno
trombocytw (inhibitory
agregacji pytek krwi)
Antagonici receptorw ADP
Antagonici receptora
glikoproteinowego IIb/IIIa
Dipirydamol
Leki przeciwzakrzepowe
(antykoagulanty)
Usunicie jonw wapnia
Heparyny
Heparynoidy
Hirudyna, pochodne hirudyny
i inne inhibitory trombiny
Drotrekogina alfa
Antagonici witaminy K
(pochodne
4-hydroksykumaryny)
516
517
517
517
518
4.1.4.4.
4.1.4.5.
4.2.
519
4.2.1.
519
4.2.2.
521
522
522
523
524
526
526
4.2.2.1.
4.2.2.2.
4.2.2.3.
4.2.2.4.
4.2.2.4.1.
4.2.2.4.2.
4.2.2.4.3.
527
528
528
528
4.2.2.4.4.
4.2.2.4.5.
4.2.3.
528
533
4.2.3.1.
4.2.3.2.
4.2.3.2.1.
533
534
534
535
4.2.3.2.2.
4.2.3.2.3.
4.2.3.2.4.
4.2.3.2.5.
535
535
536
4.2.3.2.6.
537
538
4.2.3.3.
538
539
539
542
4.2.3.4.
4.2.3.5.
4.2.3.6.
542
543
543
4.2.4.
4.2.5.
Fibrynolityki dziaajce
porednio (trombolityki)
rodki przeciwbrynolityczne
Ukad naczyniowy
i krenie
i zjologiczne
Metabolizm lipidw
i rodki obniajce stenie
lipidw we krwi
Lipidy osocza
Hiperlipoproteinemie
Leki stosowane
w hiperlipidemiach
Statyny (inhibitory reduktazy
hydroksymetyloglutarylo-CoA)
Inhibitory wchaniania
cholesterolu
ywice jonowymienne,
sterole rolinne oraz estry etylowe
kwasw omega-3
Fibraty
Kwas nikotynowy
Nadcinienie i leki
przeciwnadcinieniowe
Leki przeciwnadcinieniowe
Leki dziaajce
na ukad wspczulny
Leki moczopdne
Antagonici kanau wapniowego
(antagonici wapnia)
Inhibitory konwertazy
angiotensyny (IKA)
angiotensyny II (antagonici AT1,
sartany)
Inne leki rozszerzajce naczynia
krwionone przez bezporedni
wpyw na minie gadkie
Schemat postpowania
w leczeniu nadcinienia
Leczenie nadcinienia
w sytuacjach nagych
Leczenie nadcinienia w ciy
i w okresie karmienia piersi
u pacjentw z cukrzyc
Leczenie nadcinienia pucnego
Leczenie niedocinienia
i ortostatycznych zaburze
cinienia krwi
546
548
550
550
554
554
555
558
559
FARMAKOLOGIA
SZCZEGOWA
4.1.1.2.
4.1.1.3.
4.1.1.4.
4.1.1.5.
4.1.1.6.
4.1.2.
XIX
559
561
561
562
563
564
564
568
568
568
569
573
576
579
581
582
582
583
583
585
2010-03-18 20:07:23
XX
Spis treci
4.2.6.
4.2.7.
4.2.7.1.
4.2.7.1.1.
4.2.7.1.2.
4.2.7.2.
4.2.8.
4.2.9.
Leczenie wstrzsu
Leczenie zaburze ttniczego
przepywu krwi
Zaburzenia obwodowego
przepywu krwi
Czynnociowe zaburzenia
przepywu krwi
Organiczne zaburzenia
obwodowego przepywu krwi
Leczenie zaburze
ukrwienia mzgowego
Leki stosowane w chorobach
naczy ylnych
Leczenie zaburze wzwodu
4.3.
Serce
4.3.1.
i zjologiczne
Niewydolno serca
Leki stosowane
w leczeniu niewydolnoci serca
Diuretyki
Inhibitory enzymu
konwertujcego angiotensyn
(inhibitory ACE)
Leki blokujce receptory
angiotensynowe (blokery
receptorw AT1, sartany)
Antagonici aldosteronu
(spironolakton, eplerenon)
Blokery receptorw
-adrenergicznych (-blokery)
Glikozydy nasercowe
Katecholaminy przy ostrej
niewydolnoci serca
Inhibitory fosfodiesterazy
Azotany
Leczenie zaburze rytmu serca
w przebiegu niewydolnoci serca
Plan etapowego leczenia
przewlekej niewydolnoci
serca
Leczenie ostrej niewydolnoci
serca
Zaburzenia rytmu serca
i leki przeciwarytmiczne
Leki przeciwarytmiczne
Leki stosowane w leczeniu
zaburze rytmu serca
typu bradykardii
4.3.2.
4.3.2.1.
4.3.2.2.
4.3.2.2.1.
4.3.2.2.2.
4.3.2.2.3.
4.3.2.2.4.
4.3.2.2.5.
4.3.2.2.6.
4.3.2.2.7.
4.3.2.2.8.
4.3.2.2.9.
4.3.2.2.10.
4.3.2.3.
4.3.2.4.
4.3.3.
4.3.3.1.
4.3.3.2.
4.3.3.2.1.
MUTSCHLER-2009.indd XX
586
4.3.3.2.2.
589
589
589
589
592
593
594
596
596
601
601
605
605
4.3.3.2.2.1.
4.3.3.2.2.2.
4.3.3.2.2.3.
4.3.3.2.2.4.
4.3.3.2.2.5.
4.3.3.2.2.6.
4.3.3.2.2.7.
4.3.4.
4.3.4.1.
4.3.4.2.
4.3.4.2.1.
4.3.4.2.2.
4.3.4.2.3.
4.3.4.2.4.
4.3.4.2.5.
4.3.4.2.6.
4.3.4.2.7.
605
4.3.4.2.8.
4.3.4.3.
606
4.3.4.4.
606
Leki stosowane w leczeniu

zaburze rytmu serca typu
tachykardii i skurczw
dodatkowych
Leki przeciwarytmiczne klasy I
Leki przeciwarytmiczne klasy II
Leki przeciwarytmiczne klasy III
Leki przeciwarytmiczne klasy IV
Glikozydy nasercowe
Adenozyna
Magnez
Choroba wiecowa serca
Leki stosowane w chorobie
wiecowej (leki przeciw dusznicy
bolesnej)
Azotany (zwizki nitrowe)
Molsidomina
Blokery receptorw
-adrenergicznych
Blokery kanaw If
Blokery kanaw wapniowych
(antagonici wapnia)
Inne leki stosowane w leczeniu
choroby wiecowej
Inhibitory agregacji
trombocytw
Stenty uwalniajce leki
(drug-eluting stents)
Zgodne z wytycznymi leczenie
ostrych zespow wiecowych
Wtrna prolaktyka choroby
niedokrwiennej serca (IHD)
617
617
620
620
621
622
622
622
622
622
625
626
629
629
630
630
630
631
631
631
633
607
607
5.
Ukad oddechowy
635
611
611
612
5.1.
i fizjologiczne
635
612
613
613
613
613
616
5.2.
Zaburzenia oddychania 638
5.2.1.
Restrykcyjne zaburzenia
wentylacji
Obturacyjne zaburzenia
wentylacji
5.2.2.
5.3.
Astma oskrzelowa
5.3.1.
Patozjologia astmy
oskrzelowej
Leczenie astmy oskrzelowej
(leki przeciwhistaminowe)
5.3.2.
616
638
638
639
639
644
2010-03-18 20:07:23
Spis treci
5.3.2.2.1.1.
5.3.2.2.1.2.
5.3.2.2.1.3.
5.3.2.2.1.4.
5.3.2.2.2.
5.3.2.2.3.
5.3.2.2.4.
5.3.2.2.5.
Leczenie przyczynowe
Leczenie objawowe
Leki o dziaaniu przeciwzapalnym
Leki hamujce uwalnianie
mediatorw
leukotrienw CysLT1
Inne leki o dziaaniu hamujcym
stan zapalny
Leki rozszerzajce oskrzela
Preparaty zoone
Schemat leczenia astmy
Leczenie cikich napadw astmy
i stanu astmatycznego
645
646
646
647
647
649
650
650
653
654
6.1.3.1.
6.1.3.2.
6.1.3.3.
6.1.4.
6.1.5.
6.1.6.
6.1.7.
6.1.8.
6.1.9.
Budowa odka
Motoryka i oprnianie odka
Wydzielanie odkowe
Jelito cienkie
Jelito grube
Wtroba i drogi ciowe
Trzustka
Trawienie
Resorpcja
6.2.
Choroba wrzodowa
6.2.1.
6.2.2.
6.2.2.1.
Leczenie choroby wrzodowej
Blokery H+/K+-ATP-azy
(inhibitory pompy protonowej)
histaminowego H2
Leki neutralizujce
Sukralfat
Pochodne prostaglandyny E
Leki cholinolityczne
(parasympatykolityki)
Zwizki bizmutu
Zapobieganie nawrotom.
Leczenie powodujce
eradykacj
654
6.2.2.2.
5.4.
5.4.1.
5.4.2.
5.5.
Przewleka obturacyjna
choroba puc (POChP,
przewleke obturacyjne
zapalenie oskrzeli)
655
Patozjologia przewlekej
obturacyjnej choroby puc
Leczenie przewlekej
(POChP)
655
6.2.2.3.
6.2.2.4.
6.2.2.5.
6.2.2.6.
6.2.2.7.
6.2.2.8.
656
Leczenie alergicznego
nieytu nosa
657
5.6.
Leki przeciwkaszlowe
658
5.7.
Leki o dziaaniu
wykrztunym
658
5.8.
Surfaktant
Leczenie infekcji wirusem

oddechowym
660
6.5.
Czynnociowe zespoy
jelitowe i ich leczenie
5.10.
Leczenie mukowiscydozy 661
6.5.1.
Ukad trawienny
6.5.2.
6.5.2.1.
6.5.2.2.
6.1.1.
6.1.2.
6.1.3.
MUTSCHLER-2009.indd XXI
Jama ustna i gardo

Przeyk
odek
6.5.2.3.
663
663
664
664
675
677
678
678
6.5.2.4.
6.5.2.5.
Leczenie zespou jelita

draliwego
Zaparcie
rodki pczniejce
rodki osmotyczne o dziaaniu
przeczyszczajcym
Leki przeczyszczajce hamujce
resorpcj i nawadniajce
rodki uatwiajce pasa mas
kaowych
Substancje wpywajce na odruch
defekacji
679
679
679
Przewleke zapalne
choroby jelit
5.9.
i fizjologiczne
673
6.4.
660
6.1.
672
672
Zapalenie odka i jego

leczenie
681
Leczenie colitis ulcerosa
Leczenie choroby Crohna
663
672
6.3.
6.4.1
6.4.2.
6.4.3.
6.
664
664
664
667
668
668
670
670
671
FARMAKOLOGIA
SZCZEGOWA
5.3.2.1.
5.3.2.2.
5.3.2.2.1.
XXI
682
682
684
686
688
688
688
689
689
690
692
692
2010-03-18 20:07:23
XXII
Spis treci
6.5.2.6.
6.5.3.
6.5.4.
6.6.
opioidowych o dziaaniu
peryferyjnym
Leczenie biegunek
Uchykowato i jej leczenie
692
693
695
Leczenie uzupeniajce
enzymami trawiennymi
i kwasami; pobudzanie
wytwarzania kwasw
695
7.1.5.2.
7.1.5.3.
Wydzielanie kanalikowe
Regulacja iloci i skadu moczu
7.2.
Gospodarka wodna,
elektrolitowa
i kwasowo-zasadowa
7.2.1.
7.2.2.
7.2.2.1.
7.2.2.2.
7.2.2.3.
7.2.2.4.
6.7.
Zwizki wpywajce na
motoryk odka i jelit 696
6.7.1.
Zwizki wspomagajce motoryk

odka i jelit (prokinetyki)
696
Leki hamujce motoryk
odka i jelit
697
7.2.2.4.1.
7.2.2.4.2.
7.2.2.4.3.
7.2.3.
Leki stosowane
w chorobach wtroby
7.2.4.
6.7.2.
6.8.
6.8.1.
6.8.2.
6.9.
7.
7.1.
7.1.1.
7.1.2.
7.1.3.
7.1.4.
7.1.5.
7.1.5.1.
MUTSCHLER-2009.indd XXII
Wirusowe zapalenia wtroby

prolaktyka i leczenie
Leczenie innych chorb
wtroby
Leki ciotwrcze
i ciopdne;
rodki rozpuszczajce
kamienie ciowe
Nerki i drogi moczowe,

gospodarka wodno-elektrolitowa
i kwasowo-zasadowa
i fizjologiczne
Anatomia makroskopowa nerki
Anatomia mikroskopowa nerki
Ukrwienie nerek
Przesczanie kbuszkowe,
powstawanie moczu
pierwotnego
Transport kanalikowy.
Wytwarzanie moczu
ostatecznego
Kanalikowe wchanianie
zwrotne
697
697
717
717
717
717
717
719
721
721
722
722
722
723
Patogenetyczne
mechanizmy obrzku
726
7.4.
Leki moczopdne
728
7.4.1.
7.4.5.
7.4.6.
Tiazydy (ditlenki
dihydro-benzotiadiazyny)
i ich pochodne
Diuretyki ptlowe
Diuretyki oszczdzajce potas
Antagonici aldosteronu
Pochodne cykloamidyny
Inhibitory anhydrazy
wglanowej
Pochodne ksantyny
Diuretyki osmotyczne
705
7.5.
Antydiuretyki
738
705
706
707
7.6.
Odprowadzajce drogi
moczowe
739
702
7.3.
Gospodarka wodna
Gospodarka elektrolitowa
Podzia elektrolitw
Kontrola izojonii
Zaburzenia elektrolitowe
Zastosowanie terapeutyczne
soli potasu, wapnia i magnezu
Preparaty potasu
Preparaty wapnia
Preparaty magnezu
Gospodarka kwasowo-zasadowa
Wlew kroplowy w zaburzeniach
gospodarki wodnej,
elektrolitowej i rwnowagi
kwasowo-zasadowej
713
713
703
7.4.2.
7.4.3.
7.4.3.1.
7.4.3.2.
7.4.4.
705
7.6.1.
707
7.6.1.1.
7.6.1.2.
709
7.6.1.3.
709
Objawowy agodny rozrost

gruczou krokowego (PBS)
rodki stosowane
w leczeniu prostaty
Gwne kierunki leczenie
konformacyjne agodnego
objawowego przerostu prostaty
731
733
734
734
736
737
737
737
740
740
740
741
2010-03-18 20:07:23
Spis treci
Nietrzymanie moczu
spowodowane obcieniem
i naglcym parciem
8.5.8
8.5.9.
742
8.5.10.
8.
Oko
743
8.1.
Anatomia oka
8.2.
Ukad odwzorowujcy,
reakcje reniczne
i cinienie rdgakowe 747
8.3.
Czynno
fotoreceptorw
9.1.
Budowa skry
761
9.1.1.
9.1.2.
Naskrek (epidermis)
Skra waciwa (dermis)
oraz tkanka podskrna
Przydatki skry
743
Pole widzenia i widzenie

przestrzenne
749
9.2.
8.5.

chorb oczu
750
9.3.
8.5.1.
8.5.1.1.
8.5.1.2.
8.5.1.2.1.
Jaskra
Patozjologia
Leki stosowane w jaskrze
-adrenergiczne
Sympatykomimetyki
Parasympatykomimetyki
(miotyki)
wglanowej
Analogi prostaglandyn
Wytyczne w terapii jaskry
Mydriatyki (rodki rozszerzajce
renic)
Leki okulistyczne o dziaaniu
miejscowo znieczulajcym
Przeciwzakane
leki okulistyczne
Steroidowe
(glukokortykosteroidowe)
lub niesteroidowe
leki przeciwzapalne
stosowane w okulistyce
(Inne) leki okulistyczne
o dziaaniu przeciwalergicznym
Leki okulistyczne dziaajce
wazokonstrykcyjnie
(naczyniokurczco)
8.5.3.
8.5.4.
8.5.5.
8.5.6.
8.5.7.
MUTSCHLER-2009.indd XXIII
760
761
8.4.
8.5.1.2.5.
8.5.1.2.6.
8.5.1.3.
8.5.2.
758
Skra
748
8.5.1.2.4.
758
9.
9.1.3.
8.5.1.2.2.
8.5.1.2.3.
Dekspantenol
zwyrodnienia plamki tej
rodki tworzce warstw
ochronn na powierzchni
rogwki i spojwki
750
750
751
751
752
753
753
754
755
755
756
757
757
764
Podstawy leczenia
chorb skry
765
9.4.
uszczyca i jej leczenie
766
9.4.1.
9.4.2.
9.4.2.1.
9.4.2.2.
9.4.2.3.
9.4.2.4.
9.4.2.5.
9.4.2.6.
9.4.2.7.
Leki przeciwuszczycowe
Ditranol
Psoraleny
Analogi witaminy D3
Estry kwasu fumarowego
Leki immunosupresyjne
Retinoidy
Uzupenienie: Leki o dziaaniu
keratolitycznym i rcym
766
766
767
768
769
769
770
771
774
9.5.
Trdzik i leki stosowane

w leczeniu trdziku
774
9.5.1.
9.5.2.
9.5.3.
Leki przeciwtrdzikowe
Podstawowa pielgnacja skry
skonnej do trdziku
774
774
775
9.6.
Atopowe lub alergiczne

choroby skry
776
9.6.1.
9.6.1.1.
9.6.1.2.
Wyprysk
Pokrzywka i obrzk
naczynioruchowy
rodki o dziaaniu
przeciwzapalnym
9.6.2.
758
762
763
Skrne objawy
chorobowe
755
756
761
FARMAKOLOGIA
SZCZEGOWA
7.6.2.
XXIII
776
776
776
777
2010-03-18 20:07:24
XXIV
Spis treci
9.6.2.1.
9.6.2.2.
9.6.2.3.
9.6.3.
9.6.4.
Inhibitory czynnika jdrowego
pobudzonych limfocytw T
(NF-AT)
Inne substancje o dziaaniu
przeciwzapalnym
Leki przeciwwidowe
Kryteria leczenia zapalnych
chorb skry
777
783
783
9.7.1.
9.7.1.1.
9.7.1.2.
9.7.1.3.
9.7.1.4.
9.7.2.
Piodermie
Grzybice skry
Zakaenia wirusowe
Pasoytnicze choroby skry
Substancje czynne stosowane
w leczeniu zakae skry
rodki odkaajce
Leki przeciwgrzybicze
Leki przeciwpasoytnicze
rodki stosowane w leczeniu
brodawek pciowych
9.8.1.
9.8.1.1.
9.8.1.2.
9.8.2.
9.8.3.
784
784
784
785
785
786
786
786
786
786
Choroby nowotworowe
skry i fotostarzenie,
leczenie i profilaktyka
788
Nowotwory skry
Uszkodzenia wietlne,
fotostarzenie
Leczenie nowotworw skry
Substancje chronice
przed dziaaniem wiata
MUTSCHLER-2009.indd XXIV
Oparzenia
Owrzodzenie podudzi i stp
Farmakoterapia ostrych
i przewlekych ran
10.1.1.
Witaminy rozpuszczalne
w tuszczach
Witamina A (akseroftol,
retinol) i jej analogi
Witamina D (kalcyferol)
i jej pochodne
Witaminy E
(tokoferole, tokotrienole)
Witamina K
Uzupenienie: Niezbdne kwasy
tuszczowe
w wodzie
Witamina B1
(aneuryna, tiamina)
Witamina B2 (ryboawina)
Witamina B6 (pirydoksyna)
Amid kwasu nikotynowego
(nikotynamid, niacyna)
Kwas foliowy
Kwas pantotenowy
i dekspantenol
Biotyna (witamina H)
Witamina B12
Witamina C
(kwas askorbinowy,
witamina przeciwszkorbutowa)
Preparaty multiwitaminowe
Uzupenienie: Kwas
tioktanowy (kwas -liponowy)
10.1.1.1.
10.1.1.2.
10.1.1.3.
10.1.1.4.
10.1.1.5.
10.1.2.
10.1.2.1.
10.1.2.5.
10.1.2.6.
789
10.1.2.7.
10.1.2.8.
10.1.2.9.
rodki wspomagajce
pigmentacj
Substancje powodujce
depigmentacj
9.10.1.
9.10.1.1.
9.10.1.2.
9.10.2.
Witaminy
788
789
9.9.1.
9.9.2.
Ostre i przewleke rany

oraz ich leczenie
10.1.
788
788
Zaburzenia pigmentacji 791
9.10.
Mikroskadniki
odywcze: witaminy
i pierwiastki
ladowe
795
10.1.2.2.
10.1.2.3.
10.1.2.4.
9.9.
9.9.3.
793
10.
783
Choroby infekcyjne skry

i ich leczenie
784
9.8.
ysienie androgenne
i hirsutyzm
782
9.7.
9.7.2.1.
9.7.2.2.
9.7.2.3.
9.7.2.4.
9.11.
791
791
10.1.2.10.
10.1.2.11.
795
798
798
801
804
805
806
807
807
809
810
810
811
811
812
813
813
814
814
791
792
792
792
792
10.2.
Pierwiastki ladowe
814
10.3.
Uzupenienie: Tak zwane

rodki geriatryczne
815
792
2010-03-18 20:07:24
Spis treci
Profilaktyka
i leczenie
chorb zakanych
817
11.1.
rodki odkaajce
817
11.1.1.
Nieorganiczne
rodki odkaajce
rodki utleniajce
Halogeny
Zwizki metali cikich
Organiczne rodki odkaajce
Aldehydy
Alkohole
Fenole
Tlenek etylenu
Zwizki heterocykliczne
zawierajce azot
Czwartorzdowe zwizki
amonowe (myda inwertowane)
Chlorheksydyna
Preparaty zoone
rodki owadobjcze
(insektycydy)
11.1.1.1.
11.1.1.2.
11.1.1.3.
11.1.2.
11.1.2.1.
11.1.2.2.
11.1.2.3.
11.1.2.4.
11.1.2.5.
11.1.2.6.
11.1.2.7.
11.1.2.8.
11.1.3.
11.2.
819
819
819
820
821
821
822
822
823
824
824
824
825
826
826
Podstawowe mechanizmy
dziaania lekw stosowanych w zapobieganiu
zakaeniom
826
11.3.
Leki przeciwbakteryjne 836
11.3.1.
Leki przeciwbakteryjne
wpywajce na syntez
ciany komrkowej
Antybiotyki -laktamowe
Penicyliny
Cefalosporyny i ich analogi
(karbacefemy)
Karbapenemy
Monobaktamy
Glikopeptydy
Inne leki przeciwzakaeniowe
wpywajce na syntez
ciany komrkowej
rodki przeciwbakteryjne
hamujce syntez biaek
Aminoglikozydy
Streptomycyna
Grupa neomycyny
Grupa kanamycyny-gentamycyny
11.3.1.1.
11.3.1.1.1.
11.3.1.1.2.
11.3.1.1.3.
11.3.1.1.4.
11.3.1.2.
11.3.1.3.
11.3.2.
11.3.2.1.
11.3.2.1.1.
11.3.2.1.2.
11.3.2.1.3.
MUTSCHLER-2009.indd XXV
11.3.2.2.
11.3.2.3.
11.3.2.4.
11.3.2.5.
11.3.2.6.
11.3.2.7.
11.3.2.8.
11.3.3.
11.3.3.1.
11.3.3.2.
11.3.3.2.1.
11.3.3.2.2.
11.3.3.2.3.
11.3.3.3.
11.3.4.
11.3.4.1.
11.3.4.2.
11.3.4.3.
11.3.5.
11.3.5.1.
11.3.5.2.
11.3.5.3.
11.3.5.4.
11.3.6.
836
836
841
848
851
852
852
11.3.6.1.
11.3.6.1.1.
11.3.6.1.2.
11.3.6.1.3.
11.3.6.1.4.
11.3.6.1.5.
11.3.6.1.6.
854
855
856
859
859
860
11.3.6.2.
11.3.6.3.
Tetracykliny
Makrolidy i analogi
Chloramfenikol
Linkozamidy
Kwas fusydowy
Oksazolidynony
Streptograminy
dziaajce na kwasy
nukleinowe
Fluorochinolony i ich analogi
(inhibitory gyrazy)
Antagonici kwasu foliowego
Sulfonamidy
Diamino-benzylopirymidyny
Preparaty zoone zawierajce
diamino-benzylopirymidyny
i sulfonamidy
Metronidazol
Inne przeciwbakteryjne
zwizki przeciwzakane
Daptomycyna
Antybiotyki polipeptydowe
Mupirocyna
Wytyczne do terapii zakae
bakteryjnych
Antybiotykoterapia przy zakaeniach w obrbie gowy i szyi
Terapia przy zakaeniach
wsierdzia
Terapia przy bakteryjnym
zapaleniu mzgu
i opon mzgowych
Wytyczne dotyczce chorb
przenoszonych drog pciow
Leki stosowane
w leczeniu mikobakterioz
Grulica i leki przeciwgrulicze
Izoniazyd
Pirazynamid
Ansamycyny
Etambutol
Leki przeciwgrulicze
drugiego wyboru
Wytyczne dotyczce terapii
przeciwgruliczej
Chemioterapia trdu
Leczenie chorb wywoanych
przez atypowe mikobakterie
860
862
865
866
867
867
868
869
869
872
872
875
875
876
FARMAKOLOGIA
SZCZEGOWA
11.
XXV
877
877
878
879
879
879
880
881
882
883
883
885
886
887
888
888
889
890
891
11.4.
892
11.4.1.
Pochodne azolowe dziaajce

przeciwgrzybiczo
892
2010-03-18 20:07:24
XXVI
Spis treci
11.4.1.1.
11.4.1.2.
11.4.2.
11.4.3.
11.4.4.
11.4.5.
11.4.6.
11.4.7.
11.4.8.
11.4.9.
11.4.10.
11.5.
11.5.1.
11.5.2
11.5.3.
11.5.3.1.
11.5.3.2.
11.5.3.3.
11.5.4.
11.5.5.
11.5.6.
11.5.6.1.
11.5.6.2.
11.5.6.3.
MUTSCHLER-2009.indd XXVI
Przeciwgrzybicze pochodne
azolowe stosowane
w leczeniu miejscowym
Doustne przeciwgrzybicze
pochodne azolowe
Inhibitory epoksydazy
skwalenowej
Pochodne morfoliny
Polienowe leki przeciwgrzybicze
Kandyny
Flucytozyna
Gryzeofulwina
Pozostae leki
przeciwgrzybicze
Leki dziaajce
na Pneumocystis carinii
Wytyczne do terapii
powierzchniowych
drodyc i grzybic
Chemioterapia chorb
wirusowych
Punkty uchwytu
i mechanizmy dziaania lekw
wirusostatycznych
Leki wirusostatyczne dziaajce
hamujco na wirusy grypy
(rodki przeciwgrypowe)
Leki wirusostatyczne
dziaajce hamujco
na wirusy rodzaju Herpes
Analogi nukleozydw
i nukleotydw
Foskarnet
Fomiwirsen
dziaajce na wirusy
zapalenia wtroby
dziaajce hamujco
na wirusy DNA i RNA
Substancje czynne dziaajce
przeciw retrowirusom
Nukleozydowe inhibitory
odwrotnej transkryptazy
(nukleozydy, NRTI)
Inhibitory odwrotnej
transkryptazy analogi
nukleotydw (NTRTI)
Nienukleozydowe inhibitory
(nienukleozydy, NNRTI)
892
11.5.6.4.
11.5.6.5.
11.5.6.6.
892
897
898
898
899
899
901
11.6
11.6.1.
11.6.1.1.
901
11.6.1.2.
11.6.1.2.1.
11.6.1.2.2.
11.6.1.2.3.
902
11.6.1.2.4.
11.6.1.3.
901
904
907
911
912
912
915
916
11.6.2.
11.6.3.
11.6.4.
11.6.5.
11.6.6.
11.7.
917
919
921
922
926
Chemioterapia chorb
wywoanych przez
pierwotniaki
929
Zimnica
Zarodce zimnicy
oraz ich cykl rozwojowy
Leki przeciwzimnicze
Inhibitory hemopolimerazy
Artemeter
Inhibitory syntezy kwasu
nukleinowego
Prymachina
Prolaktyka i terapia zimnicy
(wedug WHO)
Toksoplazmoza
Trypanosomatozy
Leiszmanioza
Trichomoniazy
Amebiaza
Leki przeciw
robaczycom
922
925
929
929
931
932
934
935
936
936
937
937
938
939
939
939
11.7.1.
11.7.2.
11.7.3.
Leki przeciw tasiemcom

Leki przeciw nicieniom
Leki przeciw przywrom
939
940
943
12.
Chemioterapia
nowotworw
zoliwych
945
12.1.
Antymetabolity
957
12.1.1.
12.1.2.

Antagonici zasad purynowych
i pirymidynowych
Cytostatyki alkilujce
Pochodne iperytu azotowego
Pochodne etylenoiminy
(azyrydyny)
Busulfan i treosulfan
Pochodne nitrozomocznika
Kompleksy platyny
Inne cytostatyki alkilujce
916
916
Inhibitory proteazy HIV

Inhibitory fuzji
Wysoce aktywna wielolekowa
terapia przeciwretrowirusowa
(HAART)
12.2.
12.2.1.
12.2.2.
12.2.3.
12.2.4.
12.2.5.
12.2.6.
957
958
961
961
963
963
964
964
965
2010-03-18 20:07:24
Spis treci
Inhibitory
topoizomerazy
12.3.1.
12.3.2.
Inhibitory topoizomerazy I
Inhibitory topoizomerazy II
12.4.
Inhibitory mitozy
12.4.1.
12.4.2.
Alkaloidy barwinka (Vinca)

Taksany
12.5.
Antybiotyki dziaajce
cytostatycznie
12.5.1.
12.5.2.
12.5.3.
12.5.4.
12.5.5.
12.6.
Aktynomycyny
Antracykliny
Mitoksantron i amsakryna
Bleomycyna
Mitomycyna
Hormony i antagonici
hormonw
967
13.
Ukad immunologiczny
i leki wpywajce
na odporno
989
13.1.
Podstawy immunologii
13.1.1.
Nieswoista odpowied
humoralna
Nieswoista odpowied
komrkowa
Swoista odpowied humoralna
Swoista odpowied
komrkowa
968
968
969
969
970
971
971
971
973
973
973
13.1.2.
13.1.3.
13.1.4.
13.2.
13.2.1.
13.2.1.1.
974
Hormony podwzgrza
Estrogeny i antyestrogeny
Estrogeny
Antyestrogeny
Gestageny
Antyandrogeny
12.7.
Inne cytostatyki
12.8.
Terapia fotodynamiczna 981
13.3.
Immunomodulatory
Izotopy radioaktywne
13.3.1.
13.3.2.
Cytokiny
Immunomodulatory
egzogenne
12.10.
Nowe rodzaje terapii
12.10.1.
12.10.2.
12.10.3.
Przeciwciaa
Inhibitory kinaz
Inhibitory proteasomw
13.2.1.2.
13.2.2.
12.12.
982
MUTSCHLER-2009.indd XXVII
995
B
997
1008
1008
1012
983
983
984
985
Leki pomocnicze w terapii

antynowotworowej
986
Terapia czona
z wykorzystaniem
cytostatykw
991
991
979
13.4.
13.4.1.
12.11.
989
Uodpornienie czynne
997
Szczepienia obowizkowe
(tre rozdziau zmodykowana
na podstawie obowizujcego
w Polsce kalendarza szczepie) 1001
Szczepienia zalecane
(tre rozdziau zmodykowana
w Polsce kalendarza
szczepie)
1004
Uodpornienie bierne
i leczenie surowicami
odpornociowymi
1005
12.6.1.
12.6.2.
12.6.2.1.
12.6.2.2.
12.6.3.
12.6.4.
12.6.5.
12.9.
975
975
975
976
978
978
979
Immunizacja,
szczepienia
989
FARMAKOLOGIA
SZCZEGOWA
12.3.
XXVII
13.4.2.
13.4.3.
13.4.4.
13.4.5.
987
Leki
immunosupresyjne
Cyklosporyna, takrolimus,
pimekrolimus, sirolimus
i ewerolimus
Cytostatyki
Przeciwciaa monoklonalne
i poliklonalne
Leczenie stwardnienia
rozsianego (SM)
1014
1014
1017
1018
1019
1022
2010-03-18 20:07:24
XXVIII
Spis treci
14.
15.
Leki sieroce
1023
rodki kontrastowe
w diagnostyce
obrazowej
1027
1.3.
Toksykologia ywnoci 1043
1.4.
Toksykologia
pestycydw
1044
Toksykologia
rodowiska pracy
1044
Toksykologia
rodowiska bytu
1044
Toksykologia
wypadkowa
1045
1.8.
Toksykologia sdowa
1046
1.9.
Toksykologia wojskowa 1046
1.10.
Toksykologia
popromienna
1.5.
1.6.
15.1.
Rentgenowskie rodki
kontrastowe
1027
15.1.1.
15.1.2.
Siarczan baru
Rozpuszczalne w wodzie
rentgenowskie rodki
kontrastowe zawierajce jod
15.2.
15.2.1.
15.2.2.
15.3.
15.4.
1027
rodki kontrastowe uywane w tomografii rezonansu magnetycznego

(MRT)
1031
rodki kontrastowe
nieswoiste tkankowo
Tkankowo specyczne
superparamagnetyczne
tlenki elaza
1.7.
1027
1031
2.
Oglne postpowanie
w zatruciach
1047
2.1.
Podtrzymywanie
funkcji yciowych
1033
rodki kontrastowe
stosowane w sonografii 1034
Radiofarmaceutyki
stosowane w pozytronowej tomografii
emisyjnej (PET)
1035
2.1.1.
2.1.2.
2.1.3.
Dziay toksykologii 1043
Toksykologia lekw
1.2.
Toksykologia kliniczna 1043
MUTSCHLER-2009.indd XXVIII
1047
1048
1048
Leczenie drgawek
1049
2.3.
rodki zmniejszajce
resorpcj trucizny
(pierwotna eliminacja
trucizny)
1049
2.3.1.
2.3.2.
2.3.3.
2.3.4.
2.3.5.
1.1.
Oddychanie
Ukad krenia
Gospodarka
wodno-elektrolitowa
i kwasowo-zasadowa
1047
2.2.
C
TOKSYKOLOGIA
1.
1046
1043
2.4.
Substancje adsorbujce
Wywoywanie wymiotw
Pukanie odka
Oprnianie jelit
(pukanie jelit)
Stosowanie odtrutek
dziaajcych miejscowo
Leczenie odtrutkami
1049
1050
1050
1050
1051
1052
2010-03-18 20:07:24
Spis treci
Postpowanie w celu
przyspieszenia eliminacji
trucizny (wtrne
usunicie trucizny)
1056
2.5.1.
2.5.2.
2.5.3.
2.5.4.
2.5.5.
Hemodializa
Hemoperfuzja
Plazmafereza lecznicza
Diureza wymuszona
Przerwanie krenia
jelitowo-wtrobowego
Wymienna transfuzja krwi
Hiperwentylacja
2.5.6.
2.5.7.
2.6.
3.
1056
1056
1057
1057
1057
1057
1057
Postpowanie
w przypadku zatru
zewntrznych
(miejscowe odkaanie) 1058
Toksykologia
cz szczegowa
3.5.2.
3.5.3.
3.5.3.1.
3.5.3.2.
3.5.3.3.
Alkohole
Metanol
Etanol
Glikole
3.6.
Trucizny dziaajce
na ukad oddechowy
(substancje w postaci
gazowej)
3.6.1.
3.6.2.
3.6.3.
3.6.4.
3.6.5.
3.6.6.
3.6.7.
3.6.8.
3.6.9.
3.6.10.
1059
3.6.11.
3.6.12.
3.1.
Metale i metaloidy
3.1.1.
3.1.2.
3.1.3.
3.1.4.
3.1.5.
3.1.6.
3.1.7.
3.1.8.
3.1.9.
3.1.10.
3.1.11.
3.1.12.
3.1.13.
3.1.14.
Ow
Rt
Zoto
Kadm
Tal
Arsen
Bizmut
Chrom
Selen
Mangan
elazo
Nikiel
Glin
Izotopy promieniotwrcze
3.2.
Kwasy
1066
3.3.
ugi
1067
3.4.
Myda i detergenty
(tenzydy)
1068
Rozpuszczalniki
organiczne
1068
3.5.
3.5.1.
MUTSCHLER-2009.indd XXIX
Wglowodory
Tlen i ozon
Chlor
Tlenki azotu
Ditlenek siarki
Fosgen
Izocyjaniany
Gazy zawice
Tlenek wgla
(monotlenek wgla)
Ditlenek wgla
Cyjanowodr (kwas pruski)
i cyjanki
Dymy powstae w wyniku
spalania (spaliny)
Siarkowodr
1069
1071
1071
1072
1074
1075
1075
1076
1076
1076
1076
1077
1077
1077
1078
1078
TOKSYKOLOGIA
2.5.
XXIX
1079
1079
1059
1059
1061
1062
1062
1063
1063
1064
1064
1064
1065
1065
1065
1065
1065
1068
3.7.
powstanie
methemoglobiny
(elazihemoglobiny)
1080
3.8.
Roliny toksyczne
(trucizny rolinne)
3.8.1.
3.8.1.1.
3.8.1.2.
3.8.1.3.
3.8.1.4.
3.8.1.4.1.
3.8.1.4.2.
3.8.1.5.
3.8.1.6.
3.8.1.7.
3.8.1.8.
3.8.1.9.
3.8.1.10.
3.8.2.
3.8.2.1.
3.8.2.2.
3.8.3.
3.8.4.
3.8.5.
Alkaloidy
Akonityna
Alkaloidy belladonny i opium
Kolchicyna
Alkaloidy chinolizydynowe
Cytyzyna (bapitoksyna)
Sparteina
Koniina
Palenie tytoniu i nikotyna
Alkaloidy pirolizydynowe
Solanina
Strychnina
Taksyna
Glikozydy
Glikozydy cyjanogenne
Glikozydy nasercowe
Biaka
Kwasy rolinne
Saponiny
1081
1081
1081
1082
1082
1082
1082
1082
1082
1083
1085
1085
1085
1086
1086
1086
1086
1086
1087
1087
2010-03-18 20:07:25
XXX
Spis treci
3.9.
Grzyby trujce
3.9.1.
Amanita phalloides,
virosa i verna
(muchomor sromotnikowy,
jadowity i wiosenny)
Gyromitra (Helvella) esculenta
(piestrzenica kasztanowata)
Rodzaj Cortinarius
(zasonaki)
Boletus satanas, Russula emetica,
Lactarius torminosus (borowik
szataski, gobek wymiotny,
mleczaj wenianka)
Rodzaj Inocybe (strzpiaki)
Amanita muscaria i pantherina
(muchomor czerwony
i plamisty)
3.9.2.
3.9.3.
3.9.4.
3.9.5.
3.9.6.
1087
3.14.1.
1087
3.15.
1088
1088
1088
1089
Toksyny bakteryjne
1089
3.11.
Trucizny pochodzenia
zwierzcego
1089
Jady wy
Trucizny owadw
3.12.
rodki owadobjcze
(insektycydy)
3.12.1.
3.12.2.
3.12.3.
3.12.4.
3.13.
MUTSCHLER-2009.indd XXX
Chlorowane wglowodory
Pyretryna i pyretroidy
Estry kwasu fosforowego
(alkilofosforany,
organofosforany) oraz estry
kwasu tiofosforowego
Estry kwasu karbamidowego
(karbamaty)
3.14.2.
rodki chwastobjcze
(herbicydy)
Halogenowane kwasy
fenoksykarboksylowe
Zwizki dipirydynowe
(zwizki bispirydynowe)
1098
1098
1099
1088
3.10.
3.11.1.
3.11.2.
3.14.
1089
1090
Zatrucia rodkami
spoywczymi
1100
3.15.1.
3.15.2.
Enterotoksyna
Toksyna botulinowa
1100
1100
3.16.
Karcynogeneza
chemiczna
1101
3.16.1.
3.16.2.
3.16.3.
3.16.4.
3.16.5.
3.16.6.
Wglowodory aromatyczne
i aromatyczne policykliczne
Aminy aromatyczne
Zwizki N-nitrozowe
Substancje alkilujce
Naturalne rodki rakotwrcze
Nieorganiczne
zwizki rakotwrcze
1102
1103
1103
1105
1105
1106
3.17.
Leki
1106
1091
1093
4.
Tabela zatru
1107
1094
Literatura
1131
1097
Wykaz poj i okrele

medycznych
1134
Skorowidz
1149
1091
rodki gryzoniobjcze
(rodentycydy)
1098
2010-03-18 20:07:25
FARMAKOLOGIA OGLNA
A
MUTSCHLER-2009.indd 1
2010-01-07 22:10:36
2010-01-07 22:10:40
Definicje
Substancje czynne s to substancje wywoujce

w ywym organizmie dziaanie biologiczne. Mianem
dziaania biologicznego okrela si caoksztat zmian
wywoanych przez substancj czynn w ukadzie biologicznym.
Substancje lecznicze s to substancje czynne
mogce suy do zapobiegania, agodzenia, leczenia lub rozpoznawania chorb (pojcie substancji
leczniczej ma wic dajce si oszacowa dziaanie
w przeciwiestwie do substancji czynnej). Przez
pojcie lek rozumie si przeznaczone do stosowania u ludzi lub zwierzt okrelone postacie rodkw
leczniczych (angielskie okrelenie drug jest identyczne z pojciem lek, nie odpowiada natomiast
niemieckiemu pojciu Droge, ktre oznacza rodek
odurzajcy).
Trucizna (substancja szkodliwa) jest substancj
czynn wywoujc szkodliwe dziaania. W przypadku wielu substancji, zwaszcza substancji leczniczych,
o tym, czy wywoane zostanie dziaanie korzystne
czy te szkodliwe, decyduje dawka, natomiast trucizna rozumiana w cisym sensie tego sowa dziaa
tylko szkodliwie.
Sia dziaania jest mierzona dawk lub steniem
niezbdnym do uzyskania okrelonego efektu: im
mniejsza dawka (lub stenie), tym wiksza sia efektu.
Aktywno wewntrzna (aktywno dziaania)
okrela procent efektu maksymalnego uzyskiwany
w danym ukadzie biologicznym przez substancj
(pobudzajc ten ukad).
Skuteczno podobnie jak rodek leczniczy lub
lek jest pojciem dajcym si oceni (klinicznie).
Oznacza uzyskiwane za pomoc leku wyleczenie,
popraw, zagodzenie lub zapobieganie okrelonej
chorobie.
Pojcie farmakon jest w mowie potocznej uywane rwnoznacznie z okreleniami rodek leczniczy lub lek. W pimiennictwie fachowym ma ono
jednak charakter uoglniony i uyte w odniesieniu do substancji czynnej biologicznie nie ocenia,
czy jej terapeutyczne zastosowanie jest moliwe (celowe) czy te nie.
Wynika std, e farmakologia zalenie od interpretacji samego sowa farmakon moe by deniowana albo w sposb bardzo ograniczony jako:
nauka o dziaaniu lekw na zdrowe i chore organizmy,
Definicje
1.
albo te ujmowana znacznie szerzej jako:

nauka o wzajemnym oddziaywaniu midzy zwizkami chemicznymi i ukadami biologicznymi.
A1
Obie te denicje mog nie by w peni zadowalajce, poniewa s albo niedostateczne, albo zbyt szerokie. Niemniej jednak obie znajduj si pomidzy
moliwymi do wyznaczenia granicami pojcia farmakologia.
Granice midzy farmakologi i pokrewnymi naukami, takimi jak zjologia, patozjologia, mikrobiologia, biochemia, biozyka, biofarmacja, s pynne, poniewa nie tylko metody, ktrymi te dziedziny
si posuguj, s w duej mierze identyczne, lecz
take pokrywaj si stosowane i badane substancje.
Przykadowo dziaaniem hormonw zajmuj si farmakolodzy w tym samym stopniu co zjolodzy, endokrynolodzy czy biochemicy.
Do specycznych zada farmakologii i toksykologii realizowanych po czci z innymi dyscyplinami
nale:
rozwj i badanie nowych rodkw leczniczych
w celu wdroenia nowych zasad leczenia;
udoskonalenie znanych ju lekw przez zmiany
strukturalne lub optymalizacj stosowania, przy
czym szczeglnie wane jest tu zbadanie zalenoci pomidzy budow chemiczn a dziaaniem farmakologicznym;
ustalenie farmakokinetyki
poszukiwanie moliwoci zapobiegania zatruciom
i ich zwalczania.
Dalszy podzia farmakologii jest nastpstwem rnorodnych zada przypadajcych na poszczeglne
jej dziay.
W farmakologii oglnej, na podstawie wynikw bada farmakokinetycznych i farmakodynamicznych,
wprowadzono oglnie obowizujce zasady i stworzono teoretyczne podstawy innych dziedzin farmakologii.
2010-01-07 22:10:40
Definicje
Farmakokinetyka zajmuje si zmianami ste

leku w zalenoci od czasu: gdzie i jak szybko jest
wchaniana substancja lecznicza, jak zostaje ona
rozmieszczona w organizmie, jak enzymy organizmu
zmieniaj budow jej czsteczki, gdzie, w jaki sposb
i jak szybko jest on wydalany.
Farmakodynamika jest nauk o dziaaniu leku
w miejscu docelowym: gdzie, jak i dlaczego dochodzi
do pojawienia si efektu farmakologicznego?
Coraz waniejsz gazi farmakologii jest farmakologia molekularna zajmujca si wyjanianiem
zagadnie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych na poziomie molekularnym.

Do zada farmakologii klinicznej naley badanie
nowych lub niedawno wprowadzonych do handlu lekw i ich oddziaywania na ludzi. Zajmuje si ona
dziaaniem lekw w najszerszym znaczeniu (np. rwnie farmakogenetyk, farmakoepidemiologi), dostarcza wic przesanek do racjonalnej farmakoterapii
oraz stanowi cznik midzy farmakologi dowiadczaln a medycyn kliniczn.
Toksykologia jest nauk o szkodliwych waciwociach zwizkw chemicznych u ludzi i zwierzt
(rne zagadnienia toksykologiczne zob. cz C).
2010-01-07 22:10:40
Farmakokinetyka
Farmakokinetyka
Dziaanie leku jest wynikiem licznych, czsto bardzo

zoonych procesw, jakim podlega on w organizmie.
U podoa tego dziaania ley acuch reakcji, ktre
mona podzieli na trzy fazy:
Do fazy farmakokinetycznej nale takie procesy,

jak:
wchanianie (resorpcja),
dystrybucja (rozmieszczenie),
farmaceutyczn,
eliminacja.
farmakokinetyczn,
farmakodynamiczn.
Faza farmaceutyczna, w przypadku najczciej stosowanych staych postaci leku, obejmuje rozpad postaci leku i uwolnienie substancji leczniczej. Dlatego
te jej przebieg zaley przede wszystkim od waciwoci galenowych leku.
Przez wchanianie rozumie si pobranie leku przez

organizm, a przez pojcie dystrybucja przemieszczanie z krwi do tkanek. Eliminacja oznacza wszystkie procesy prowadzce do zmniejszenia stenia leku
w organizmie, czyli biotransformacj i wydalanie.
Przy rozwaaniach farmakokinetycznych organizm jest rozpatrywany jako ukad otwarty lub
Farmakokinetyka
2.
A2
Faza farmaceutyczna
podanie
rozpad postaci leku,

uwolnienie substancji leczniczej
Faza farmakokinetyczna
wchanianie
biotransformacja
magazynowanie
dystrybucja
wydalanie
miejsce dziaania
(receptory)
Faza farmakodynamiczna
efekt
farmakologiczny
skuteczno
(dziaanie kliniczne)
dziaanie toksyczne
Ryc. A 2-1. Procesy zachodzce w organizmie po doustnym podaniu leku.
2010-01-07 22:10:40
Farmakokinetyka
pynny, poniewa istnieje staa wymiana substancji

i energii z otoczeniem. Jeli bilans midzy poda
a wydalaniem zostaje wyrwnany, mwi si o stanie rwnowagi (steady-state). Ten dynamiczny stan
rwnowagi jest przedkadany ponad wszystkie inne,
a w razie jakichkolwiek zmian organizm stara si
go przywrci.
pobieranie
Fazy farmaceutyczna i farmakokinetyczna okrelaj razem stosunek midzy podan dawk a steniem leku osignitym w organizmie. Faz farmakokinetyczn odnosi si czsto do okrelonych rejonw (tzw. kompartmentw) w organizmie (np. wtroby albo mzgu). W takim przypadku farmakokinetyk dzieli si w kadym kompartmencie na trzy
procesy:
metabolizm
eliminacja
kompartment fizjologiczny
pobieranie substancji leczniczej,

metabolizm (czsto w sensie przemiany materii),
kocow eliminacj substancji wyjciowej albo
produktu przemiany materii z kompartmentu.
Procesy te zostay schematycznie przedstawione
na ryc. A 2-2 na przykadzie wtroby.
Do fazy farmakodynamicznej zalicza si oddziaywanie leku z receptorami oraz zwizane z tym
procesy powizania receptora z efektorem (transdukcja sygnau), ktre powoduj efekt farmakologiczny. Z opisanego przebiegu dziaania leku wynika, e zaley on nie tylko od jego waciwoci
farmakodynamicznych, ale rwnie (i to w duej
mierze) od:
postaci leku i uytych substancji pomocniczych,
sposobu i miejsca podania,
stopnia i szybkoci wchaniania,
dystrybucji,
lek
produkt przemiany materii
Ryc. A 2-2. Procesy fazy farmakokinetycznej. Pobieranie do

poszczeglnych kompartmentw organizmu moe zachodzi
pasywnie (drog dyfuzji, zgodnie z wasnociami biofizycznymi)
albo, jak przedstawiono na rycinie, za pomoc transporterw (to
samo dotyczy eliminacji).
tj. parametrw farmaceutycznych i farmakokinetycznych. Co za tym idzie badania farmakokinetyczne

su do:
ustalenia zasad wchaniania,
okrelenia uzyskanych ste leku w organizmie
i ich przebiegu w czasie,
wyjanienia drg biotransformacji i sposobw wydalania oraz
porwnania rnych postaci i preparatw zawierajcych t sam substancj czynn (badania biodostpnoci i biorwnowanoci).
wizania i rozmieszczenia w tkankach,

biotransformacji (metabolizmu),
drogi oraz szybkoci wydalania,
Opierajc si na tych danych, mona ustali racjonalny sposb dawkowania (wielko pojedynczych
dawek, odstpy w podaniach).
2.1. Podawanie
Lek moe by podawany albo na powierzchni ciaa, tj. skr lub bony luzowe, albo te za pomoc
rnych urzdze wprowadzany (wstrzykiwany)
do wntrza ciaa (strzykawki, pistolety cinieniowe).
Miejsce i sposb podania oraz posta leku (zob. tab.
A 2.1-1) zale od:
zykalnych i chemicznych waciwoci rodka

leczniczego,
podanego czasu wystpienia i utrzymywania si
dziaania,
miejsca, w ktrym lek powinien dziaa,
stanu chorego.
2010-01-07 22:10:41
Jeeli dziaanie ma wystpi szybko, konieczne

jest wybranie takiego sposobu podania, przy ktrym
ze wzgldu na ominicie wchaniania okres utajenia
(latencja) pomidzy podaniem a wystpieniem dziaania jest krtki (wstrzyknicie donaczyniowe).
Jeli natomiast dy si do opnionego, utrzymujcego si duej dziaania, najczciej moliwe
s tylko takie sposoby podania, przy ktrych lek dziaa dopiero po wchoniciu.
Docelowe (miejscowe) podanie na powierzchni lub
w okrelone miejsce ciaa jest wskazane wwczas,
gdy dziaanie leku powinno si ogranicza do miejsca

podania i w miar moliwoci nie dotyczy caego
organizmu.
Jeli dy si do uzyskania dziaania oglnoustrojowego, naley albo wstrzykn lek bezporednio
do krwi krcej, albo te zastosowa go w postaci
wchanialnej.
Nierzadko wybr sposobu podania musi uwzgldnia stan lub wiek chorego. Chorym nieprzytomnym
nie wolno podawa doustnie adnych lekw, poniewa w razie braku odruchu poykania istnieje nie-
Tabela A 2.1-1. Sposoby podawania leku (zmodyfikowane wg Schelera)

Miejsce podania
Sposb podania
Posta leku (przykady)
powierzchniowo
roztwory, zawiesiny, emulsje, pianki,

maci, pasty, plastry
do jamy ustnej i jzyka
podpoliczkowo, najzykowo,
podjzykowo
tabletki, pastylki, draetki,

roztwory do pukania
do odka i jelit
doustnie, dojelitowo
tabletki, draetki, kapsuki,

roztwory, zawiesiny, emulsje
do odbytnicy
doodbytniczo
czopki, kapsuki doodbytnicze, maci
do nosa
donosowo
krople, maci, ele, spreje
na nabonek oskrzeli i pcherzykw pucnych
dopucnie,
przez inhalacje
aerozole, mgy
do spojwek
dospojwkowo
krople, maci i roztwory oczne
do drg moczowo-pciowych
dopochwowo
docewkowo
globulki dopochwowe,
maci, prciki
do serca
dosercowo
roztwr do wstrzykni
do ttnicy
dottniczo
roztwr do wstrzykni, roztwr do wlewu
do yy
doylnie
do ldwi
doldwiowo
do pynu mzgowo-rdzeniowego
intratekalnie
do skry
rdskrnie
roztwr do wstrzykni
pod skr
podskrnie
roztwr do wstrzykni, implanty
w misie
dominiowo
roztwr do wstrzykni
do jamy brzusznej
dootrzewnowo
A2
1. Podanie na skr lub bon luzow

na skr
Farmakokinetyka
Farmakokinetyka
na bony luzowe
2. Podanie wewntrzne, parenteralne

z pominiciem wchaniania
z wczeniem procesu wchaniania
2010-01-07 22:10:41
Farmakokinetyka
bezpieczestwo zachynicia. U chorych z zaburzeniami odkowymi lub upoledzon motoryk jelit

take nie jest wskazane doustne podawanie lekw.
Z drugiej strony trzeba stara si unika wstrzykiwania lekw u chorych lkliwych lub u dzieci.
W przypadku wielu substancji leczniczych, dziki
okrelonym metodom galenowym, udaje si uzyska
postacie lekw nadajce si do wszystkich sposobw
podania. Trudno rozpuszczalne substancje mona
przeksztaci w postacie rozpuszczalne i w zwizku
z tym nadajce si do wstrzykni, np. przez dodanie
odpowiedniego rozpuszczalnika albo jeli posiadaj
one ugrupowania zjonizowane, uzyskanie odpowiednich soli. Substancje wraliwe na kwas solny mona
pokry otoczk kwasoodporn i w ten sposb uzyska posta nadajc si do stosowania doustnego.
W przypadku niektrych substancji leczniczych liczba przeznaczonych do podawania postaci jest jednak
ograniczona. Na przykad peptydy musz by podawane parenteralnie albo w niektrych przypadkach
donosowo, poniewa po podaniu doustnym ulegaj
szybkiemu zniszczeniu przez proteazy.
2.1.1.
Drogi i sposoby podawania
Podanie miejscowe. Do przykadw podawania

miejscowego, oprcz leczenia zewntrznego chorb
skry, mona zaliczy stosowanie lekw rozkurczajcych oskrzela w postaci aerozoli, wstrzykiwanie
lekw miejscowo znieczulajcych do tkanek, wprowadzanie roztworw cytostatykw do pcherza moczowego. Korzyciom wicym si ze stosowaniem
zazwyczaj znacznie mniejszych dawek, dziki czemu
moemy mie do czynienia z brakiem lub niewielkim tylko dziaaniem oglnym, trzeba przeciwstawi
znacznie wiksze zagroenie rozwoju alergii ni przy
stosowaniu lekw na skr.
Podanie parenteralne. Donaczyniowe (najczciej
doylne) wstrzyknicia lub wlewy charakteryzuj si
tym, e:
mona je dokadnie dawkowa, a ich biodostpno wynosi najczciej 100% (tylko w wyjtkowych wypadkach dochodzi do absorpcji czci leku
na sprzcie infuzyjnym, a przez to do zmniejszenia
biodostpnoci);
dziki szybkiemu rozcieczeniu przez krew
i jej du pojemno buforujc wymagania dotyczce izotonii i izohydrii pynu infuzyjnego
s mniejsze ni przy podaniu dominiowym lub
podskrnym,
rodek leczniczy bardzo szybko dociera do miejsca

dziaania.
Ten sposb podawania jest wic wskazany przede
wszystkim w przypadkach, w ktrych szczeglnie
du rol odgrywa czynnik czasu, np. w sytuacjach
nagych oraz przy doylnym znieczuleniu oglnym.
W porwnaniu z innymi sposobami podawania
do czynnikw niekorzystnych, oprcz wikszego nakadu pracy i nieprzyjemnych dozna chorego (lk
przed zastrzykiem), naley te zwikszone zagroenie
(np. niebezpieczestwo utraty koczyny przy przypadkowym pozaylnym podaniu cytostatyku, zbyt
due stenie leku w miejscu dziaania przy zbyt
szybkim wstrzykniciu, zakaenie drobnoustrojami).
W przypadku lekw o maej rozpitoci terapeutycznej szybkie wstrzyknicie doylne (bolus) moe
prowadzi do powanych dziaa niepodanych
(np. zaburze rytmu serca po podaniu glikozydw
nasercowych czy depresji czynnoci oddechowej
po opioidach).
W przypadku wstrzykni dominiowych lub podskrnych naley cile przestrzega izohydrii i izoosmii podawanych roztworw, w przeciwnym razie
mog wystpi zjawiska nietolerancji miejscowej, takie jak bl, a w szczeglnych okolicznociach nawet
martwica.
Podanie doustne. Leki s najczciej podawane
doustnie, poniewa niezbdne dla tej drogi postacie
lekw s wzgldnie atwe do wytworzenia, a ponadto chorzy najchtniej wybieraj wanie ten sposb
podania. Za wchanialno rodkw leczniczych
z przewodu pokarmowego (np. strofantyny) albo
dziaanie dranice bon luzow odka mog jednak prowadzi do rezygnacji z poda doustnych lub
w drugim z wymienionych przypadkw zastosowania postaci leku zaopatrzonych w otoczki odporne
na dziaanie soku odkowego.
Podanie doodbytnicze. Ze wzgldu na due rnice midzyosobnicze i zazwyczaj niewielki stopie
wchaniania stosowanie doodbytnicze (zob. poniej)
powinno zosta ograniczone do przypadkw, w ktrych uzyskanie cile okrelonych dziaajcych ste
nie jest bezwzgldnie konieczne lub nie wystpuje
sytuacja niebezpieczna, zwaszcza zagraajca yciu.
Dlatego nie naley stosowa czopkw zawierajcych
antybiotyki, natomiast uzasadnione jest doodbytnicze
podawanie rodkw przeciwblowych lub przeciwgorczkowych u niemowlt i maych dzieci. Ponadto
przedkada si doodbytnicze stosowanie lekw u cho-
2010-01-07 22:10:41
Farmakokinetyka
Posta i biodostpno. W przypadku wszystkich

postaci leku, po ktrych podaniu zaangaowany
jest proces wchaniania, wystpuje zagadnienie biodostpnoci. Wadliwe postacie galenowe (np. nie-
uwzgldnianie wielkoci czsteczek lub krysztaw,

uycie niewaciwych, pogarszajcych wchanianie
rodkw pomocniczych, niedostatecznie szybki
rozpad postaci i zbyt wolne uwalnianie leku) upoledzaj biodostpno, podobnie jak nasilona biotransformacja podczas pierwszego przejcia przez
przewd pokarmowy i wtrob (tzw. efekt pierwszego przejcia).
Farmakokinetyka
rych, u ktrych wystpuj skonno do wymiotw

lub zaburzenia oprniania odka (np. z migren),
jeli nie jest konieczne stosowanie pozajelitowe.
2.2. Wchanianie
Przez pojcie wchaniania rozumie si przejcie substancji z powierzchni ciaa, do ktrej naley rwnie
bona luzowa przewodu pokarmowego, albo ograniczonych miejsc pooonych wewntrz organizmu
do krwi krcej lub te ukadu limfatycznego, skd
nastpuje dystrybucja w caym organizmie. Lek moe
wykazywa dziaanie tylko wwczas, gdy dostanie si
w odpowiednich steniach do miejsca docelowego,
dlatego w przypadku kiedy nie jest on wstrzykiwany
donaczyniowo lub bezporednio w miejsce dziaania,
podstawowym warunkiem uzyskania efektw terapeutycznych jest zadowalajce wchanianie.
A2
glikolipid
cholesterol
2.2.1.
pyn zewntrzkomrkowy
glikoproteina
filamenty
cytoszkieletu
Bariery przekraczane
podczas wchaniania
intergralne
biako bonowe
biako poczone z bon
Waciw barier, ktra musi zosta pokonana podczas wchaniania, stanowi bona komrkowa, czyli
warstwa oddzielajca rodowisko zewntrzne od wewntrznego. Wchanianie a take dystrybucja i wydalanie nie jest moliwe bez transportu przez bony.
Obecny pogld dotyczcy budowy bon plazmatycznych opiera si przede wszystkim na zaproponowanym przez Lenarda i Singera modelu pynno-mozaikowym (zob. ryc. A 2.2-1).
Wedug tego modelu bona skada si z podwjnej
warstwy lipidowej, na ktrej oraz wewntrz ktrej
jak wyspy znajduj si biaka, tworzce swoist
mozaik. Biaka przenikajce ca bon tworz pory
w podwjnej warstwie lipidowej. Bon naley sobie
przy tym wyobrazi nie jako twr statyczny, ale dynamiczny, tj. podlegajcy cigym zmianom. Zgodnie
z powyszym do przenikania lekw przez bon su
zasadniczo dwie rnice si znacznie struktury: warstwa lipidowa dobrze przepuszczalna dla substancji
lipolnych i wypenione wod pory umoliwiajce
penetracj substancjom hydrolnym.
cytoplazma
Ryc. A 2.2-1. Schematyczne przedstawienie budowy bony komrkowej.
2.2.2.
Mechanizmy wchaniania
i transportu
Przenikanie substancji przez bon moe nastpowa

jako:
(czysto) bierna dyfuzja (przejcie),
uatwiona (za pomoc nonika) dyfuzja,
czynny transport (do lub na zewntrz),
pinocytoza, fagocytoza i persorpcja
(zob. ryc. A 2.2-2).
2010-01-07 22:10:41
10
Farmakokinetyka
Dyfuzja. W przypadku biernej dyfuzji transport

leku jest zgodnie z prawem Ficka wprost proporcjonalny do gradientu ste, powierzchni bony, a take wspczynnika rozdziau danego zwizku
oraz odwrotnie proporcjonalny do gruboci bony.
Ponadto szybko dyfuzji warunkowana jest przez
waciwy (specyczny) dla danego zwizku wspczynnik dyfuzji.
Czysta dyfuzja nie jest blokowana przez zwizki
podobne ani te hamujce przemian materii. Z ilociowego punktu widzenia przechodzenie zwizkw
przez warstwy lipidowe dominuje w organizmie nad
innymi procesami, dlatego rozpuszczalno w tuszczach odgrywa podstawow rol we wchanianiu.
Niektre kwasy i zasady organiczne atwiej dyfunduj przez bony lipidowe w stanie niezjonizowanym
(bardziej lipolnym), mwimy wwczas o dyfuzji
niejonowej (non-ionic diffusion). Istniejce w obrbie
bony pory maj pewne znaczenie tylko dla wchaniania le rozpuszczalnych w tuszczach nieelektrolitw
oraz w peni zjonizowanych zwizkw o wzgldnie
niewielkiej masie czsteczkowej.
dyfuzja bierna
uniport
symport
antyport
ATP
substrat
pierwotny transport
aktywny
kosubstrat
Ryc. A 2.2-2. Moliwoci przechodzenia substancji przez bon.
Uatwiona dyfuzja. Dyfuzja (uatwiona) zachodzca

przy wspudziale nonika (carrier) jest, podobnie
jak prosta dyfuzja, procesem biernym. Napdzajc
si stanowi gradient (rnica) ste pomidzy rnymi kompartmentami, np. pomidzy przestrzeni
zewntrz- i wewntrzkomrkow. Zalenie od rodzaju transportera wyrnia si uniportery, ktre transportuj tylko jeden rodzaj czsteczek, symportery,
transportujce wicej rodzajw czsteczek w tym
samym kierunku, oraz antyportery, ktre umoliwiaj przemieszczanie si rnych rodzajw czsteczek
w przeciwnych kierunkach. Istnienie nonika procesu transportu charakteryzuj: wysoka specyczno
strukturalna, wysycenie ukadu transportujcego
przy duych steniach zwizku wiodcych do okupacji wszystkich miejsc wizania po jednej stronie
bony, a take zdolno hamowania przez inhibitory.
Nie s one natomiast blokowane przez zwizki hamujce przemian materii.
Transport czynny (aktywny). Transport czynny
polega na przenoszeniu substancji w poprzek bony
przeciw gradientowi ste za pomoc specjalnych
biaek transportowych, tzw. pomp lub ATPaz.
Najwaniejszym czynnym transporterem jest Na+/
+
K -ATPaza wystpujca praktycznie we wszystkich
bonach komrkowych. Pozostae pompy to Ca2+ATPaza i H+/K+-ATPaza. (Glikoproteina P, ktra
rwnie dziaa jako ATPaza, zostanie omwiona
w punkcie A 2.2.3).
Ten wymagajcy zuycia energii proces jest kompetytywnie hamowany przez zwizki o zblionej budowie chemicznej oraz niekompetytywnie przez trucizny przemiany materii. Aminokwasy, rozliczne cukry,
a po czci rwnie rozpuszczalne w wodzie witaminy s przykadami zwizkw wchanianych na drodze transportu czynnego. Z duym prawdopodobiestwem mona przyj istnienie aktywnego transportu
lekw odznaczajcych si duym podobiestwem
chemicznym do aminokwasw (np. lewodopy).
W przypadku czynnego transportu przyjmuje si istnienie transportu sprzonego z jonami sodu, przy
czym i zwizek, i jony Na+ transportowane s w tym
samym kierunku (symport, kotransport). W procesie tym powstaje ternarny kompleks midzy transporterem (substancj, nonikiem) a jonami sodu.
Wewntrzkomrkowe stenia jonw sodowych
dziki pompie sodowej utrzymane s na niskim poziomie, dlatego dochodzi do spadku stenia tych jonw w rodowisku wewntrzkomrkowym. Podczas
przepywu jonw sodowych zgodnie z gradientem
zwizek podlega jednoczenie transportowi przeciw
2010-01-07 22:10:41
Farmakokinetyka
Transport czynny moe przebiega zarwno do wewntrz, jak i dziki ATP-zalenym nonikom z wewntrz na zewntrz komrki. W tym ostatnim przypadku transport czynny konkuruje czsto z biern
dyfuzj do wntrza komrki i zmienia w ten sposb
cakowity (netto) transport przez bon.
Pinocytoza, fagocytoza, persorpcja. W czasie pinocytozy drobne kropelki pynu, a podczas fagocytozy
czsteczki stae zostaj przyjte z przestrzeni pozakomrkowej (np. przewodu pokarmowego) wskutek
tego, e bona komrkowa ulega ugiciu i nastpnie
otacza zewntrzkomrkowy materia, wprowadzajc
go w postaci pcherzyka do wntrza komrki. W czasie persorpcji czsteczki stae, w niektrych warunkach nawet cae komrki, zostaj przemieszczone
midzykomrkowo, tj. pomidzy komrkami nabonka wnikaj do wntrza organizmu. Mimo e te formy wchaniania z punktu widzenia ilociowego maj
znaczenie tylko w przypadku nielicznych lekw, trzeba im powici uwag ze wzgldw patologicznych,
np. w zwizku z rozwojem uoglnionych zakae
grzybiczych przy dugotrwaym leczeniu antybiotykami, a take ze wzgldu na choroby alergiczne.
2.2.3.
Biaka transportowe
(dla substancji leczniczych)
Aby prawidowo funkcjonowa, organizm musi stale

transportowa liczne substancje przez bony biologiczne, np. skadniki pokarmowe lub jony nieorganiczne. Ze wzgldu na to nie dziwi dua ilo biaek
transportowych wystpujcych w organizmach zwierzcych i ludzkich. Szacuje si, e okoo 7% wszystkich ludzkich genw koduje biaka transportowe.
W niniejszym rozdziale zajmiemy si przede wszystkim rol biaek transportowych w farmakokinetyce
lekw. Szczeglnie interesujcy jest tzw. transport
wektorowy. Przez to pojcie naley rozumie kierowany transport lekw przez bariery komrkowe
(np. w wtrobie albo jelitach), ktre skadaj si
ze spolaryzowanych komrek. Wedug aktualnej wiedzy za transport wektorowy lekw odpowiedzialne
s dwie rodziny biaek, mianowicie biaka transportowe typu SLC (Solute-Carrier-Family) oraz transportery ABC ( ATP-Binding-Cassette Family).
Farmakokinetyka
gradientowi. Niezbdna do tego transportu energia

jest tym samym dostarczana bezporednio przez pomp sodow wskutek rozkadu ATP. Dowiadczalnie
wykazano siln zaleno miedzy transportem glukozy i aminokwasw oraz steniami jonw sodu.
Wchanianie glikozydw nasercowych rwnie przebiega rwnolegle z wchanianiem jonw sodowych.
11
A2
Biaka transportowe typu SLC uczestnicz w transporcie licznych kationowych, anionowych i nienaadowanych substratw endogennych i ksenobiotykw. Okoo 350 rnych biaek podzielono na 47 rodzin ze wzgldu na ich sekwencj aminokwasow.
Mog one transportowa swoje substraty zarwno
do wewntrz, jak i na zewntrz komrki. Biaka
SLC, ktre s najwaniejsze dla transportu lekw,
miejsca ich ekspresji oraz substraty zestawiono
w tab. A 2.2-1.
Tabela A 2.2-1. Wane transportery SLC (noniki substancji rozpuszczalnych), miejsca ich ekspresji oraz substraty
Nazwa
genu
Nazwa
biaka
Miejsce
ekspresji
Substrat
SLC01A2
SLC01B1
OATP1A2, OATP-A
OATP1B1, OATP-C
mzg, nerki, wtroba

wtroba
hormony tarczycy, feksofenadyna

hormony tarczycy, prawastatyna,
rifampicyna, metotreksat, faloidyna
SLC01B3
OATP1B3, OATP8
wtroba
jak SLC01B1 oraz digoksyna
SLC02B1
OATP2B1, OATP-B
wtroba, oysko, puca,

nerki, serce, jelita
siarczan 3-estronu, siarczan dehydroepiandrosteronu,

glibenklamid, atorwastatyna, prawastatyna
SLC15A1
PEPT1
przewd pokarmowy, nerki
kaptopril, enalapril, antybiotyki -laktamowe, sulpiryd
SLC19A1
SLC19A2
SLC19A3
RFT
ThTr1
ThTr2
wszdzie
wszdzie
wszdzie
kwas foliowy, metotreksat

witamina B1
witamina B1
2010-01-07 22:10:42
12
Farmakokinetyka
Biaka transportowe typu ABC wykorzystuj energi z hydrolizy ATP, eby transportowa swoje substraty wbrew gradientowi ste przez bony wewntrzkomrkowe albo na zewntrz komrki. Dotychczas
zidentykowano 51 biaek transportowych, ktre podzielono na 7 rodzin (ABCA do ABCG). Wszystkie
transportery tego typu maj jedn lub dwie sekwencje aminokwasowe wice ATP, na ktrych zachodzi hydroliza. Jeli biako transportowe posiada tylko
jedno miejsce wice ATP, musz powstawa homolub heterodimery umoliwiajce transport. Ich zdolno do transportowania na zewntrz komrki hydro-
lnych metabolitw lekw powstajcych w ramach

biotransformacji prowadzi do cisego wspdziaania midzy mechanizmami przemiany materii i transportem.
Szczeglnie dobrze zbadanym przedstawicielem
biaek transportowych ABC jest P-glikoproteina
(ABCB1; P-gp; P-170, zob. ryc. A 2.2-3), ktr odkryto podczas bada nad rozwojem opornoci guzw
na cytostatyki. Biako to moe wypompowywa cytostatyki z wntrza komrek guza, zmniejszajc w ten
sposb ich stenie w miejscu docelowym. P-gp
bona
apikalna
ATP
ATP
NH2
HOOC
dyfuzja bierna
B
glikoproteina P
(pompa)
inhibitory
np. werapamil, cyklosporyna
substraty endogenne
3
2
Ryc. A 2.2-3. Zasada dziaania transporterw ABC na przykadzie glikoproteiny P. A) lokalizacja P-gp w enterocytach, B) lokalizacja
w bonie, C) struktura czsteczkowa P-gp; 1 dyfuzja bierna substratw P-gp do komrki, 2 aktywny transport na zewntrz przez
P-gp, 3 inhibicja P-gp.
2010-01-07 22:10:42
Farmakokinetyka
P-gp jest bardzo wana dla farmakokinetyki wielu

substancji (zob. tab. A 2.2-2), poniewa wystpuje nie
tylko w komrkach guza, ale jest take ekspresjonowana zjologicznie w wielu tkankach. Dlatego bierze
udzia w eliminacji licznych ksenobiotykw (clearance, np. w wtrobie, jelicie, nerkach) albo chroni organizm lub narzd przed wnikaniem obcych substancji
(funkcja barierowa, np. w jelicie albo mzgu).
P-gp czsto wystpuje w tych samych komrkach
co enzym cytochrom P-450-3A4. Poza tym wikszo
substratw P-gp jest metabolizowana przez CYP3A4.
Tym samym mona zakada, e oba biaka s czci wikszego mechanizmu, ktry zapewnia transport
rozpuszczalnego w wodzie metabolitu przez bon

na zewntrz komrki.
Zrozumienie opisanych procesw transportowych jest
szczeglnie wane dla farmakoterapii. W ten sposb, kiedy dwie substancje podane jednoczenie konkuruj o ten
sam transporter z ograniczonymi moliwociami transportowymi, moe doj do zmiennych oddziaywa midzy lekami. Dziki temu odkryciu udao si na przykad
zinterpretowa dugo niewyjanione interakcje glikozydu
nasercowego digoksyny, ktry nie ulega metabolizmowi, a mimo to wchodzi w klinicznie znaczce interakcje
z innymi lekami (np. z chinidyn, cyklosporyn, propafenonem, werapamilem). Poza tym niska i zmienna biodostpno (np. inhibitorw proteazy wirusa HIV, takich jak
indinawir, sakwinawir czy ritonawir) oraz niskie stenie
tych substancji w OUN zostay wyjanione przez ekspresj
P-gp w przewodzie pokarmowym lub w komrkach bariery
krew-mzg. Ten aspekt ma znaczenie terapeutyczne, poniewa OUN stanowi rezerwuar dla HIV. Hamujc P-gp za pomoc specjalnych substancji (np. pochodnej cyklosporyny
PSC833), moliwe jest zarwno podwyszenie biodostpnoci, jak i stenia inhibitorw proteaz w OUN.
Farmakokinetyka
jest biakiem bonowym o masie czsteczkowej wynoszcej 170 kD, kodowanym przez MDR1 (MultiDrug-Resistance-Gen) i skadajcym si z dwch
czci. Kada cz posiada 6 domen transmembranowych. W kadej poowie znajduje si miejsce
wizania ATP, ktre dziki hydrolizie ATP zapewnia
energi potrzebn do transportu. W ten sposb wewntrzkomrkowy substrat moe by transportowany na zewntrz (zob. ryc. A 2.2-3).
13
A2
Transportery ABC, ktre s najwaniejsze dla transportu lekw, miejsca ich ekspresji oraz substraty zestawiono w tab. A 2.2-3.
Tabela A 2.2-2. A) miejsca ekspresji oraz B) substraty dla transportera ABC glikoproteiny P (ABCB1)
A
Narzd
Rodzaj
komrki
Lokalizacja
Transport do
wtroba
hepatocyt
bona kanalikw
ci
jelita
enterocyt
bona apikalna
wiata przewodu pokarmowego
nerki
komrki nabonkowe cewki bliszej
bona apikalna
wiata cewki
mzg
komrki rdbonka naczy wosowatych
bona luminalna
krwi
B
Klasa substancji
Substancje
-adrenolityki
celiprolol, talinolol
cytostatyki
antracykliny, etopozyd, paklitaksel, alkaloidy barwinka
inhibitory proteaz HIV
indinawir, nelfinawir, ritonawir, sakwinawir
rne
digoksyna, erytromycyna, ranitydyna, terfenadyna, werapamil
2010-01-07 22:10:42
14
Farmakokinetyka
Tabela A 2.2-3. Wane transportery ABC, miejsca ich ekspresji oraz substraty
Nazwa
genu
Nazwa
biaka
Miejsce
ekspresji
Substraty
ABCB1
MDR1, P-gp
zob. tab. A 2.2-2
zob. tab. A 2.2-2
ABCC1
MRP1
wszdzie
leukotrieny C4, koniugaty glutationu,

glukuronidy, siarczany, metotreksat,
winkrystyna, sakwinawir
ABCC2
MRP2
przewd pokarmowy,
wtroba, nerki
leukotrieny C4, glukuronidy, koniugaty glutationu,

siarczany, karwedilol, indinawir, ritonawir,
prawastatyna
ABCC3
MRP3
przewd pokarmowy,
wtroba, nerki
jak ABCC2
ABCC4
MRP4
wszdzie
analogi nukleozydw, cGMP, cAMP, ADP,

6- merkaptopuryna, metotreksat
ABCC5
MRP5
wszdzie
analogi nukleozydw, cGMP, cAMP,

6-merkaptopuryna, sildenafil (inhibitor)
ABCG2
BCRP
wszdzie
kamptotecyna, metotreksat, mitoksantron,

topotekan, imatynib
2.2.4.
Wchanianie lekw
Wchanianie (resorpcja, absorption) zachodzi w przypadku wielu lekw drog biernej dyfuzji. Szybko
wchaniania i wielko wchaniania (stosunek wchonitej czci do podanej iloci) zale od wielu czynnikw, z ktrych za najwaniejsze uznawane s:
waciwoci zykochemiczne substancji leczniczej, zwaszcza jej rozpuszczalno,
wielko oraz specyczna powierzchnia czsteczek,
posta leku,
zastosowane substancje pomocnicze,
sposb i miejsce podania,
czas kontaktu z powierzchni wchaniania,
wielko powierzchni wchaniania,
warto pH w obrbie obszaru, w ktrym zachodzi
wchanianie,
integralno bony
ukrwienie narzdw, w ktrych nastpuje wchanianie.
Substancja ulega wchanianiu w postaci rozpuszczonej. Najczciej szybko, z jak rozpuszcza si
substancja czynna (znajdujca si np. w obrbie

przewodu pokarmowego albo wewntrzminiowego magazynu = depot), warunkuje szybko
wchaniania. Jest ona uzaleniona nie tylko od waciwoci samej substancji (np. posta krystaliczna,
wielko czsteczek), ale te od postaci leku (uyte
substancje pomocnicze, otoczki itp.). W przypadku
substancji trudno rozpuszczalnych niekiedy pozostajcy do dyspozycji czas wchaniania nie wystarcza do cakowitego rozpuszczenia podanej iloci
leku. Poprzez silne rozdrobnienie (mikronizacj)
i co za tym idzie zwikszenie specycznej powierzchni mona uzyska zwikszenie szybkoci
rozpuszczania. Silnie lipolne substancje, np. witamina A lub gryzeofulwina, niemal nierozpuszczalne
w wodzie, musz przed wchoniciem ulec solubilizacji. Taka solubilizacja moe nastpi w obrbie
jelita cienkiego, zwaszcza za pomoc soli kwasw
ciowych. Substancje o wysokim stopniu lipolnoci, np. terbinana, mog by wychwytywane przez
ukad limfatyczny wsplnie z lipidami (np. cholesterolem) w postaci chylomikronw i dlatego przynajmniej czciowo zniesiony jest efekt pierwszego
przejcia przez wtrob.
W wypadku jonw nieorganicznych zdolno
wchaniania zmniejsza si wraz ze wzrostem stopnia jonizacji i wielkoci jonw. Przy organicznych
substancjach leczniczych stopie wchaniania zaley od wspczynnika rozdziau (np. oktanol/woda):
wchanialno wzrasta pocztkowo ze zwikszaj-
2010-01-07 22:10:43
cym si wspczynnikiem rozdziau a do okrelonego maksimum, a nastpnie ulega zmniejszeniu.

Przyczyn lec u podoa tych zjawisk jest to,
e substancje o przewaajcej hydrolnoci le przechodz przez lipolne bony, a substancje silnie lipolne nie rozpuszczaj si w dostatecznym stopniu
w wodnym rodowisku otaczajcym powierzchni
wchaniania. Co za tym idzie w jednostce czasu
niedostateczna ilo substancji wchodzi w kontakt
z paszczyzn wchaniania.
Kwane i zasadowe organiczne rodki lecznicze
s wchaniane gwnie w niezjonizowanej, a wic
lipolnej postaci. Poniewa stopie dysocjacji zaley z jednej strony od wartoci pKa zwizku, z drugiej od pH otaczajcego rodowiska, sabe kwasy
s lepiej wchaniane w rodowisku kwanym ni zasadowym, zasadowe przy wartoci pH > 7. Sztucznie
wywoane zmiany wartoci pH, np. przez podawanie
rodkw zobojtniajcych, mog znacznie zmienia
stopie wchaniania lekw czciowo zdysocjowanych. Wchanianie czwartorzdowych zwizkw
amoniowych i innych w peni zjonizowanych substancji nastpuje niezmiernie powoli i tylko w bardzo niewielkim stopniu. Po czci s one wchaniane
w postaci par jonowych.
Wchonity rodek czynny jest szybko odtransportowywany z krwi. Dziki temu utrzymuje si
gradient ste pomidzy miejscem podania a krwi,
co umoliwia dalsze wchanianie. Dlatego w przypadku substancji bardzo dobrze wchanianych, np. etanolu, szybko wchaniania zaley od ukrwienia. Jeli
jednak przepuszczalno przez bony jest ograniczona, ona wanie okrela szybko wchaniania.
Wchanianie przy podaniu podpoliczkowym lub
podjzykowym. Dobrze unaczyniona bona luzowa jamy ustnej i garda (podanie podjzykowe i podpoliczkowe) stwarza dobre warunki wchaniania dla
substancji lipolnych, niezjonizowanych. Korzystny
jest brak wpywu dziaajcych w obrbie przewodu
pokarmowego enzymw trawiennych oraz to, e lek
nie musi natychmiast po wchoniciu przej przez
ltr wtroby. Ze wzgldu na stosunkowo niewielk
powierzchni wchaniania podanie podpoliczkowe
lub podjzykowe stosuje si zwaszcza w przypadku
atwo wchanialnych substancji, ktre pozbawione
przy tym zego smaku. Ten sposb podania jest czsty przy zwalczaniu napadw dawicy sercowej nitrogliceryn podawan w rozgryzalnych kapsukach lub
w postaci aerozolu.
Wchanianie po podaniu doustnym. Jak ju wspomniano, najczciej stosowan i najprostsz metod
podania leku jest droga doustna, dlatego wchanianie
15
z przewodu pokarmowego ma najwiksze znaczenie.

Nastpuje ono gwnie w grnej czci jelita cienkiego, wykazujcego szczeglnie du powierzchni
wchaniania. Wbrew wczeniejszym pogldom odkowi jako miejscu wchaniania przypada wzgldnie niewielka rola, rwnie w przypadku wchaniania
sabych kwasw i substancji obojtnych z powodu
wzgldnie niewielkiej powierzchni bony luzowej
odka, a take czsto spotykanej niewielkiej rozpuszczalnoci sabych kwasw w kwanym rodowisku. Moe jednak doj do przechodzenia substancji,
zwaszcza sabych zasad, z bony luzowej do wiata
odka.
Sabe zasady znajduj si w osoczu gwnie w postaci
niezjonizowanej, dlatego mog dyfundowa z pynu zewntrzkomrkowego przez cian odka do jego wiata.
Po osigniciu wiata odka ulegaj jonizacji w wyniku
dziaania niskiego pH. W zwizku z tym niezjonizowana
cz w cianie odka jest maa. Dochodzi wic do dyfuzji w kierunku wiata odka nawet wwczas, gdy cakowite stenie zwizku w soku odkowym (zjonizowane
oraz niezjonizowane) jest wysze ni w osoczu.
Farmakokinetyka
Farmakokinetyka
A2
Czas trwania pasau odkowego i co za tym idzie

czas pozostawania rodka leczniczego w odku
zale od stanu wypenienia i znajdujcych si w treci odkowej innych zwizkw (szybkie oprnienie przy podawaniu lekw na czczo, przyspieszone
lub opnione przechodzenie przy jednoczesnym podaniu pokarmu).
Tabletki o duej objtoci, le si rozpadajce opuszczaj
odek tylko w wyniku silnych fal perystaltycznych, sucych do cakowitego oprnienia odka z resztek pokarmowych (tzw. fale wymiatajce). Czste przyjmowanie
pokarmw w cigu dnia moe wic przeszkadza wchanianiu substancji czynnej i opnia je a do godzin nocnych. Przy podawaniu leku w wielu podzielonych dawkach
pojedynczych istnieje niebezpieczestwo przedawkowania
w wyniku wchonicia cakowitej dawki dobowej podczas
nocnego powstrzymywania si od przyjmowania pokarmw (zwielokrotnienie dawki).
Jeli lek wpywa na motoryk odka lub wydzielanie soku odkowego, czas pozostawania w odku
i jednoczenie kinetyka wchaniania ulegaj zmianie.
Etanol wywouje przekrwienie i ma waciwoci rozpuszczalnikowe, z tego wzgldu przyspiesza wchanianie rodkw jednoczenie z nim podawanych.
rodki wraliwe na kwas solny musz by chronione przez podawanie w postaciach powlekanych
otoczk niewraliw na kwas.
Jelito cienkie jest najwaniejszym organem wchaniania nie tylko pokarmw, ale rwnie lekw.
Odpowiadajca za szybkie i w miar moliwoci
cakowite wchanianie zwikszona powierzchnia po-
2010-01-07 22:10:43
16
Farmakokinetyka
wstaje dziki wystpowaniu fadw bony luzowej,

kosmkw, krypt oraz mikrokosmkw. Warto pH
zmienia si od nieznacznie kwanej w dwunastnicy
do lekko zasadowej w dalszych odcinkach jelita cienkiego, dlatego dostateczne iloci zarwno sabych
kwasw, jak i sabych zasad wystpuj w postaci
niezjonizowanej, a wic podlegajcej wchanianiu.
Z powodu dugoci jelita cienkiego czas przechodzenia przez nie treci pokarmowej (ok. 4 godz.) jest najczciej wystarczajcy do wchaniania podlegajcych
temu procesowi zwizkw. Skrcenie czasu pasau,
np. po podaniu dziaajcych na jelito cienkie rodkw przeczyszczajcych lub wskutek biegunki, moe
znacznie zmniejszy stopie wchaniania.
Przez dugi czas uwaano, e za intensywno
wchaniania w jelicie cienkim odpowiadaj waciwoci zykochemiczne leku. Obecnie wiadomo,
e wchanianie skada si z kilku procesw czstkowych: pobrania do enterocytw (czsto przez biaka
transportowe), (ewentualnego) metabolizmu w enterocytach oraz kocowego transportu przez bon bazolateraln (otaczajc naczynia krwionone). Suma
tych trzech procesw okrela intensywno wchaniania.
Warunki wchaniania w jelicie grubym odpowiadaj jakociowo i zasadniczo wchanianiu w jelicie
cienkim, ale powierzchnia wchaniania jest z powodu
braku kosmkw znacznie mniejsza i dlatego wchanialno jest niewielka. Niektre leki, np. furosemid
czy alkaloidy sporyszu, s bardzo sabo wchaniane
w jelicie grubym.
Substancje czynne podane drog doustn po wchoniciu traaj z kreniem wrotnym do wtroby.
Tu przy odpowiednich waciwociach substancji
bardzo dua jej cz moe by metabolizowana.
Wchanianie po podaniu doodbytniczym. Po podaniu doodbytniczym udaje si w duej mierze unikn efektu pierwszego przejcia przez wtrob, poniewa iloci leku wchaniane w dolnych dwch trzecich
odbytnicy traaj bezporednio do yy prnej dolnej, a nie do yy wrotnej, jednak wchaniane iloci
s najczciej znacznie mniejsze ni przy podaniu doustnym. Przy tej drodze podania stwierdza si bardzo
znaczne rnice midzy- i wewntrzosobnicze.
Wchanianie po podaniu donosowym. Bona luzowa nosa, podobnie jak bona luzowa jamy ustnej,
ma korzystne waciwoci z punktu widzenia wchaniania, nadaje si te do miejscowego, powierzchniowego stosowania rodkw zmniejszajcych jej obrzk
przy katarze. W ostatnim z wymienionych przypadkw naley jednak pamita, e w nastpstwie wcha-
niania mog wystpi dziaania oglne, np. wzrost

cinienia i odruchowa bradykardia po zastosowaniu
zawierajcych -sympatykomimetyki kropli donosowych u niemowlt. wiadomie wykorzystuje si
wchanianie z bony luzowej nosa, np. przy podawaniu roztworw desmopresyny w leczeniu moczwki
prostej, a take analogw gonadoreliny w leczeniu
raka stercza. Po podaniu doustnym oligopeptydy ulegaj zniszczeniu w przewodzie pokarmowym.
Wchanianie po podaniu do oka. Po podaniu na powierzchni oka, jeli lek ma wnikn w gb, musi
pokona struktury zarwno lipolne, jak i hydrolne.
Nabonek i rdbonek rogwki s barierami lipolnymi, natomiast przez podcielisko mog dyfundowa
tylko zwizki hydrolne. W zwizku z tym warunki
do przenikania s szczeglnie korzystne w przypadku
leku, ktry wykazuje jednoczenie waciwoci lipoi hydrolne. Dotyczy to przede wszystkim sabych
kwasw i zasad, ktre s czciowo niezjonizowane i w zwizku z tym rozpuszczalne w tuszczach,
a czciowo wystpuj w postaci zjonizowanej, czyli
rozpuszczalnej w wodzie.
Wchanianie z drg oddechowych. Do wchaniania
z puc najlepiej nadaj si substancje lotne. Jednak
puca ze sw olbrzymi powierzchni pcherzykw
pucnych wynoszc 70100 m2 zdolne s rwnie do wchaniania roztworw i substancji staych.
Aerozole, w przypadku ktrych optymalne warunki
wchaniania wystpuj przy wielkoci czsteczek
ok. l m, su przede wszystkim do leczenia miejscowego w obrbie drg oddechowych (np. leczenie
dychawicy oskrzelowej). Podobnie jak przy podaniu
donosowym, naley si jednak liczy z wystpowaniem dziaania oglnego, jeli zastosowane zostan
rodki ulegajce wchanianiu.
Wchanianie przy podaniu na skr. Wchanianie
przez skr, z zjologicznego punktu widzenia niespeniajce adnych zada, zachodzi przez naskrek
(transepidermalnie) lub przezgruczoowo (transfolikularnie), jednak wchanianie przez nieuszkodzon
skr jest znacznie mniejsze ni przez bony luzowe. Pozbawiona naczy wosowatych warstwa zrogowaciala (stratum corneum) ze swoj bardzo ma
zawartoci wody (ok. 10%), a du zawartoci
apolarnych tuszczw stanowi waciw barier dla
wchaniania, ale zarazem zbiornik substancji czynnych. Najwikszy stopie wchaniania przy podaniu
na skr maj przede wszystkim substancje rozpuszczalne w tuszczach, ktre jednak wykazuj take pewien stopie rozpuszczalnoci w wodzie. Substancje
2010-01-07 22:10:43
Farmakokinetyka
Do niedawna skra nie miaa wikszego znaczenia dla

wchaniania lekw o dziaaniu oglnym, lecz w wyniku
rozwoju odpowiednich postaci lekw coraz czciej prbuje si wykorzystywa j jako drog podawania. Ze wzgldu
na ograniczon przenikalno skry moliwe jest jedynie
podawanie lekw stosowanych w niewielkich dawkach
(dawki dobowe do 10 mg), ponadto logiczne jest podawanie t drog lekw tylko wwczas, gdy stosowane substancje charakteryzuj si silnym efektem pierwszego przejcia
oraz krtkimi okresami ptrwania w osoczu.
Tak zwane przezskrne systemy terapeutyczne (TTS, transdermal therapeutic system) naklejane na skr w postaci
plastrw s alternatyw dla niektrych rodkw stosowanych doustnie. Ten sposb podania umoliwia uzyskanie
przez relatywnie dugi okres wzgldnie rwnomiernego
stenia w osoczu, a take pozwala unikn przedsystemowej eliminacji leku. Obecnie znajduj si w handlu tego
typu postacie leku zawierajce np. nitrogliceryn, estradiol,
gestagen oraz skojarzenie estrogen/gestagen, testosteron,
fentanyl i nikotyn, kolejne s przygotowywane.
Do stosowania w systemach przezskrnych nie nadaj
si zwizki silnie alergizujce, a take dranice miejscowo. Skadniki plastra mog powodowa dziaanie dranice, dlatego po co najmniej trzech dniach naley naklei
nowy plaster na inne miejsce skry. Ponadto jeszcze krtszy
czas stosowania jest w niektrych przypadkach niezbdny
do uniknicia rozwoju tolerancji. Prbuje si rwnie wytworzy systemy ze sterowanym (pulsacyjnym) uwalnianiem substancji czynnej.
Oglnoustrojowe dziaania niepodane mog wystpowa w razie stosowania na due powierzchnie

skry np. glukokortykosteroidw.
Szeroko rozpowszechnione przezskrne stosowanie lekw

wywalajcych przekrwienie w postaci wcieranych maci
i eli w chorobach reumatycznych prowadzi tylko do nieznacznych dajcych si obiektywnie oceni sukcesw terapeutycznych.
Wchanianie po podaniu parenteralnym. Jeeli

podaje si lek rdskrnie, w podskrn tkank czn albo dominiowo, szybko wchaniania zaley
w duej mierze od gradientu ste i co za tym idzie
od ukrwienia tkanki. Ukrwienie mini szkieletowych zaley natomiast od ich aktywnoci motorycznej. Zazwyczaj zwizki wstrzyknite w silnie unaczynione minie prkowane s szybko wchaniane,
natomiast we wstrzsie wchanianie ulega znacznemu
osabieniu i spowolnieniu.
W przypadku niektrych naczy wosowatych
wchanianie jest uatwione wskutek istnienia licznych porw w rdbonku. Takie wonice, w ktrych
rednica porw wynosi ok. 3 m, stanowi znacznie
sabsz barier ni lita warstwa rdbonka, dlatego
mog przez ni atwo przechodzi rwnie substancje
nierozpuszczalne w tuszczach. Jest to moliwe nawet
w przypadku zwizkw o duej masie czsteczkowej (podskrne podania insuliny!), makroczsteczki
nie s natomiast w stanie pokona ciany naczy wosowatych pozbawionych porw.
Farmakokinetyka
hydrolne, a take tuszcze i oleje s wchaniane

przez skr tylko w niewielkim stopniu.
Wiele czynnikw moe wpywa na wchanianie
przez skr. Penetracj zastosowanych rodkw poprawia podwyszenie temperatury skry przez zewntrzne rda ciepa. W podobny sposb uatwiaj
wchanianie bodce powodujce przekrwienie, niektre rozpuszczalniki, np. dimetylosulfotlenek, suce jako promotory przenikalnoci, albo zwikszone uwodnienie, np. preparaty zawierajce mocznik.
W obrbie zapalnych zmian skrnych wchanianie
rwnie ulega zwikszeniu. Mechaniczne, chemiczne
lub termiczne uszkodzenie naskrka, np. zranienie,
odmroenie, oparzenie, usuwa warstw rogow, czyli
barier utrudniajc wchanianie.
Naley rwnie zwrci uwag na zmieniajc si
wchanialno przez skr w zalenoci od wieku.
U niemowlt warstwa rogowa nie jest w peni wyksztacona, wchanianie jest zatem wiksze. Naley
take pamita o wikszym stosunku powierzchni
ciaa do masy u dzieci w porwnaniu z dorosymi.
U osb w zaawansowanym wieku grubo warstwy
rogowej rwnie jest zmniejszona (skra papierowata), dlatego wchanianiem rzdz podobne prawa.
17
A2
Modyfikowanie wchaniania. W zalenoci od rodzaju podanego dziaania mona prbowa zwikszy, zmniejszy, przyspieszy lub opni wchanianie. W miar monoci cakowite (ilociowo) wchanianie jest podane w przypadku lekw, ktre maj
wykazywa dziaanie oglnoustrojowe, dy si natomiast do opnienia wchaniania takich substancji,
dziki ktrym przez powolne uwalnianie leku z istniejcego depot (rezerwuaru) naley osign dugo
utrzymujce si dziaanie.
Przyspieszenie wchaniania, np. przez rwnoczesne podanie hialuronidazy przy wstrzykniciach podskrnych
lub dominiowych, jest bardzo rzadko wykorzystywane
w lecznictwie. Szczeglne znaczenie ma opnianie wchaniania z preparatw depot. W przypadku wstrzykiwanych
roztworw przeduone wchanianie i dziaanie mona uzyska przez:
rozpuszczanie lub zawieszanie substancji leczniczej
w podou olejowym,
dodanie zwikszajcych lepko substancji wielkoczsteczkowych opniajcych dyfuzj rozpuszczonego
rodka leczniczego.
adsorpcje rodka leczniczego na odpowiedniej czsteczce nonikowej, np. wodorotlenku glinu lub
zastosowanie zawiesiny krystalicznej.
2010-01-07 22:10:44
18
Farmakokinetyka
W przypadku tabletek lub draetek uwalnianie zwizku

czynnego udaje si opnia m.in. dziki:
umieszczeniu rodka leczniczego w trudno rozpuszczalnej otoczce,
umieszczeniu rodka leczniczego w tuszczach lub woskach,
zwizaniu leku z ywic jonowymienn,
zastosowaniu systemw osmotycznych.
Jak wane jest spowolnienie wchaniania, pokazuje przykad leczenia nadcinienia za pomoc blokera kanaw
wapniowych typu dihydropirydyny. Po podaniu tabletki nifedypiny, ktra szybko uwalnia substancj czynn, dochodzi
do odruchowej tachykardii, ktra przynajmniej u pacjentw
z chorob niedokrwienn serca moe prowadzi do napadw dawicy piersiowej. Tego efektu mona unikn dziki
spowolnieniu dziaania leku przez przygotowanie postaci
tabletki o przeduonym uwalnianiu.
W efektywnym leczeniu blu towarzyszcego chorobom

nowotworowym podane jest przeduone uwalnianie
morny, w przeciwnym wypadku szybka eliminacja leku
uniemoliwia nieprzerwany sen nocny.
Wad dugotrwaego stosowania lekw o przeduonym
uwalnianiu jest to, e pominicie jednej dawki, np. przez
zapomnienie, wywiera znacznie wikszy wpyw na stenie leku w osoczu ni w przypadku niepodania pojedynczej
dawki prostej postaci leku stosowanej wielokrotnie w cigu
dnia.
Do niedawna przeduone uwalnianie leku suyo wycznie uzyskaniu staych ste w osoczu, natomiast obecnie
dy si do uzyskania systemw, ktre dziki pulsacyjnemu uwalnianiu substancji czynnej dopasowuj si cile
do zmieniajcych si potrzeb organizmu. Przykadem moe
by leczenie eskiej niepodnoci za pomoc hormonu
uwalniajcego gonadotropin.
2.3. Dystrybucja
Dystrybucja jest okrelana jako odwracalny transport
leku z jednej czci organizmu do innej. Przez pojcie
rwnowagi dystrybucji rozumie si stan, w ktrym
stosunki ste w rnych czciach (tkankach organizmu) pozostaj stae.
Kiedy lek dostanie si do ukadu krwiononego,
jest on systemem naczy krwiononych transportowany dalej z prdem krwi. W nastpstwie rnicy ste midzy krwi i tkank lek opuszcza oysko naczy krwiononych, rozmieszczajc si w caym organizmie. Jego przejcie z krwi do tkanki i co za tym
idzie dystrybucja zaley, podobnie jak wchanianie,
od wielu czynnikw (zmiennych). Ze strony organizmu na dystrybucj substancji wpywaj nastpujce
czynniki:
ukrwienie narzdw i tkanek,
Przed uzyskaniem stanu rwnowagi dystrybucji rozmieszczenie jest w duym stopniu ustalane przez
ukrwienie tkanek i narzdw. W nastpstwie szybkiego przepywu krwi i zalenego od tego krtkiego
przebywania w naczyniach wosowatych (ok. 2 s) pocztkowo cz leku, ktra moe dyfundowa z krwi
do okrelonego narzdu, jest tym wiksza im wiksze
jest jego ukrwienie (zob. tab. A 2.3-1).
Oznacza to, e narzdy majce silnie rozwinity ukad
naczy wosowatych w pocztkowej fazie dystrybucji
Tabela A 2.3-1. Przecitne ukrwienie u dorosych (wg Thewsa,

Mutschlera, Vaupela)
Narzd
rnice wartoci pH midzy osoczem i tkank.
Ukrwienie
bezwzgldne
ml/min
przepuszczalno bon,
wzgldne (pojemno
minutowa serca) %
Masa
(kg)
mzg
780
15
1,4
Ze strony waciwoci substancji wane s przede

wszystkim:
misie sercowy
250
0,3
1200
23
0,3
wielko czsteczek,
minie szkieletowe
900
17
30
wizanie z biakami osocza i biakami narzdw

oraz
skra
400
1500
28
1,5
nerki
wtroba
rozpuszczalno i waciwoci chemiczne.
2010-01-07 22:10:44
Farmakokinetyka
19
cakowita woda organizmu
stae skadniki
komrkowe
pyn wewntrzkomrkowy
przestrze
zewntrzkomrkowa
woda osocza
przestrze
rdmiszowa
Farmakokinetyka
przestrze
wewntrzkomrkowa
pyn midzykomrkowy
Ryc. A 2.3-1. Kompartmenty organizmu.
A2
pobieraj znacznie wiksze iloci leku ni le ukrwione obszary. Na kocu procesu dystrybucji ustala si
stan rwnowagi niezaleny od stopnia ukrwienia.
2.3.1.
Kompartmenty
Z czynnociowego punktu widzenia organizm mona podzieli na rne obszary, w ktrych lek zostaje
rwnomiernie rozmieszczony (kompartmenty):
kompartment wewntrzkomrkowy oraz
kompartment zewntrzkomrkowy (ryc. A 2.3-1).
Do kompartmentu wewntrzkomrkowego (ok.
75% masy ciaa) nale pyn wewntrzkomrkowy
i czci stae. Kompartment zewntrzkomrkowy
(ok. 25% masy ciaa) mona podzieli na:
wod zawart w osoczu,
pyn rdmiszowy,
pyn transkomrkowy.
Woda zawarta w osoczu (ok. 4% masy ciaa) obejmuje pyn wewntrznaczyniowy, pyn rdmiszowy
(ok. 1620% masy ciaa), a take podlegajcy atwo
procesom dyfuzji pyn midzykomrkowy oraz trudno dostpny dyfuzji pyn cisej tkanki cznej skry,
mini, chrzstki i koci.
Do pynu midzykomrkowego (ok. 1,5% masy
ciaa) zalicza si pyn mzgowo-rdzeniowy, perii endolimf oraz pyny wystpujce w jamach ciaa
i narzdach jamistych.
Podane wyej wartoci odnosz si wycznie

do osb dorosych w rednim wieku. U niemowlt
udzia pynw w masie ciaa jest znacznie wikszy.
Przez pojcie cakowita woda organizmu rozumie si czn ilo pynw wystpujcych w ustroju. W zalenoci od posiadanych waciwoci zykochemicznych, uwzgldniajc dystrybucj do rnych
kompartmentw, mona wyrni trzy typy rodkw
leczniczych, ktre podlegaj rozmieszczeniu:
wycznie w osoczu,
w osoczu i pozostaym obszarze pozakomrkowym,
w przestrzeni zarwno poza-, jak i wewntrzkomrkowej.
Stenie leku w osoczu stanowi istotn warto, poniewa czsto koreluje ono cile z dziaaniem farmakologicznym i moe by dokadnie oznaczane za pomoc nowoczesnych metod analitycznych.
Wielkoczsteczkowe (podane doylnie) rodki
lecznicze, np. niektre leki krwiozastpcze, nie mog
opuci ukadu krenia. Na dystrybucj pozostaych
rodkw leczniczych pomidzy osocze i pyn rdtkankowy ma wpyw budowa naczy wosowatych
w danym obszarze lub narzdzie. Wymiana nastpuje
szczeglnie atwo tam, gdzie rdbonek woniczkowy posiada wiksze lub mniejsze pory (np. wtroba,
trzustka), albo te tam, gdzie nie wystpuje bona
podstawowa (np. wtroba). Przenikanie w miniach
take jest moliwe, poniewa ich naczynia wosowate wykazuj tzw. aktywno transcytotyczn. cznie
z wodn faz osocza rwnie rozpuszczone substancje zostaj otoczone przez bon i w utworzonych p-
2010-01-07 22:10:44
20
Farmakokinetyka
cherzykach mog by transportowane z endotelium

do wntrza tkanki miniowej.
Utrudnione jest natomiast przechodzenie z kapilar
pozbawionych istniejcych w endotelium i bonie podstawnej porw oraz dodatkowo otoczonych komrkami pomocniczymi. Kapilary mzgowe s np. cile
otoczone komrkami podporowymi gleju w obrbie
splotu naczyniowego (plexus chorioideus), w ktrym
dochodzi do tworzenia pynu mzgowo-rdzeniowego.
rdbonek jest tu oddzielony od pynu mzgowo-rdzeniowego dodatkow warstw komrek. Nastpstwem
jest utrudnienie przenikania, mwi si wic o barierze
krew-mzg lub barierze krew-pyn mzgowo-rdzeniowy. Zwizki lipolne pokonuj barier z atwoci, nierozpuszczalne w tuszczach w bardzo maym
stopniu, o ile nie wystpuje czynny transport, jak
w przypadku aminokwasw. Podobnie jak w przypadku przewodu pokarmowego, rwnie w barierze
mzgowo-rdzeniowej zidentykowano kilka ukadw
transportowych powodujcych czynny zwrotny transport lekw i mogcych na tej drodze przyczynia si
do ochrony OUN przed substancjami obcymi (zob. ryc.
A 2.3-2). W przypadku procesw zapalnych, podobnie
jak w innych tkankach, przepuszczalno zwiksza
si tak, e zwizki, ktre w prawidowych warunkach nie mog przenika przez barier krew-mzg,
mog wtargn do orodkowego ukadu nerwowego.
Przestrze wewntrzkomrkowa jest oddzielona
od przestrzeni midzykomrkowej i osocza przez
lipolne bony komrkowe. Dlatego te, wyczajc
zwizki podlegajce czynnemu transportowi, do wntrza komrki i jej organelli atwo przechodz tylko
zwizki lipolne.
2.3.2.
Rozmaite moliwoci wizania wyjaniaj zarazem,

dlaczego wizaniu z biakami podlegaj tak rnorodne substancje.
Wizanie z biakami ksenobiotykw jest wzgldnie
niespecyczne, zachodzi przede wszystkim w miejscach odznaczajcych si duym powinowactwem,
ktrych liczba jest wzgldnie ograniczona.
astrocyt
rdbonek
nacz
wosoynie
wate
Wizanie z biakami
krew
Wanym czynnikiem wpywajcym na dystrybucj

leku jest jego wizanie z biakami, zwaszcza:
dyfuzja:
gazy krwi/NO/CO
komrka rdbonka
SLC
W wizanie z biakami mog by, zalenie od budowy chemicznej czsteczki, zaangaowane wizania:
ABC
BCRP
erytrocytw.
ABC
P-gp
tkanek,
SLC
OATP1A2
osocza,
jonowe,
wodorowe (tworzenie mostkw) i
tkanka mzgowa
dipolowe (dipol-dipol) oraz

oddziaywania hydrofobowe.
Ryc. A 2.3-2. Schemat budowy bariery krew-mzg.
2010-01-07 22:10:44
W ludzkiej albuminie mona wykaza istnienie dwch rnych miejsc wizania (miejsca I i II).
Niektre rodki lecznicze wi si wybirczo tylko
z jednym z wymienionych miejsc (np. leki przeciwzakrzepowe typu kumaryn z miejscem wizania I,
benzodiazepiny z miejscem wizania II), natomiast
wszystkie inne z obydwoma miejscami.
W wizaniu substancji zasadowych, np. propranololu, lidokainy, dizopiramidu, petydyny lub trjpiercieniowych lekw antydepresyjnych, istotn rol odgrywa rwnie wizanie z kwan 1-glikoprotein.
Dla substancji endogennych istnieje wiele specycznych biaek transportowych, nalecych do globulin (np. transkortyna dla kortyzolu).
Wizanie z biakami jest odwracalne. Nieodwracalne (= kowalentne) poczenia, np. wskutek reakcji
alkilujcych cytostatykw z biakami, nie s zaliczane do wiza z biakami.
Wizanie z biakami jest tym silniejsze, im wikszy jest wspczynnik powinowactwa danego zwizku
do biaka. Poniewa wspczynniki powinowactwa
do rnych biaek, np. biaek osocza i biaek tkanek,
czsto rni si midzy sob, moe to wpywa
na sta rwnowagi dystrybucji: przesuwa si ona
w kierunku biaek o wikszym wspczynniku powinowactwa (zob. ryc. A 2.3-3).
W nastpstwie ograniczonej liczby miejsc wicych stopie wizania z biakami jest te determinowany przez stenie biaek i substancji czynnej.
W przypadku wikszoci lekw skuteczne leczniczo
stenia s wzgldnie niskie (< 10 g/ml), dlatego
wizanie z biakami w nieistotnym stopniu wpywa
na wystpujce zmiany (uktuacje) ste substan-
Tabela A 2.3-2. Przyczyny zmniejszonego stenia albuminy

i podwyszonego stenia kwanej 1-glikoproteiny (i odwrotnie)
Albumina
Kwana 1-glikoproteina
niedoywienie
reumatoidalne zapalenie staww
marsko wtroby
choroba Crohna
oparzenia
ostry zawa serca
zesp nerczycowy
oparzenia
niewydolno nerek
choroby zakane
nadczynno tarczycy
otyo
Albumina
Kwana 1-glikoproteina
niedoczynno tarczycy
antykoncepcja doustna,
marsko wtroby
21
cji czynnej. Natomiast zmiany zawartoci albumin,

zwaszcza wystpujce w rnych chorobach (zob.
tab. A 2.3-2) zmiany stenia kwanej 1-glikoproteiny, mog prowadzi do znacznych zmian w iloci
wolnej postaci leku.
Oprcz zalenych od budowy leku specycznych waciwoci wizanie z biakami jest te zalene od wartoci pH osocza oraz wieku. Na przykad
w kwasicy zmniejsza si ilo barbituranw wizanych z biakami. U noworodkw wizanie z biakami
jest mniejsze ni u dorosych. Poniewa wyduona
jest rwnie eliminacja (zob. poniej), czsto w nastpstwie opnionego dojrzewania uczestniczcych
w nich narzdw, noworodki s znacznie bardziej
wraliwe na rodki lecznicze ni doroli i starsze
dzieci.
Wizanie z biakami ma nastpujcy wpyw na si
i czas dziaania oraz eliminacj lekw: zwizana
z biakami cz leku nie moe dyfundowa, nie podlega te biotransformacji i wydalaniu. Ze wzgldu
na to pominwszy wyjtki tylko wolna posta leku
dostaje si do waciwego miejsca docelowego i wykazuje tam dziaanie. Zwizana cz leku ma posta
zmagazynowan, z ktrej po obnieniu stenia postaci wolnej (np. wskutek biotransformacji i wydalania) w celu przywrcenia stanu rwnowagi (w cigu
milisekund) uwolnione zostaj czsteczki leku.
Jeeli we krwi znajduje si jednoczenie kilka
lekw, istnieje moliwo konkurencji (kompetycji) o miejsce wizania i co za tym idzie wzajemnego oddziaywania na si i czas dziaania, przede
wszystkim wwczas, gdy zwizana cz leku wynosi > 80%. Zjawisko to jest jednak ograniczone
zwikszon eliminacj rodka po jego wyparciu z pocze biakowych przez inny rodek. Po ustaleniu
si nowego stanu rwnowagi cakowite stenie leku
jest mniejsze ni przed podaniem zwizku kompetycyjnego.
Naley te wzi pod uwag, e leki mog rwnie
wypiera z pocze biakowych zwizki endogenne,
np. bilirubin lub glukokortykosteroidy, i w wyniku
tego zwiksza stenie ich niezwizanych czci.
2.3.3.
Farmakokinetyka
Farmakokinetyka
A2
Czynniki wpywajce
na dystrybucj
Wpyw cech rozpuszczalnoci rodka leczniczego

na dystrybucj objawia si m.in. tym, e silnie lipolne zwizki gromadz si w narzdach o duej
zawartoci tuszczu, natomiast zwizki hydrolne
na odwrt w ogle nie wchodz do tkanki tuszczo-
2010-01-07 22:10:45
22
Farmakokinetyka
osocze
tkanka/miejsce dziaania
substancja zwizana
z biakami
substancja zwizana
z biakami
substancja
wolna
substancja
wolna
Ryc. A 2.3-3. Wpyw wizania z biakami na dystrybucj leku. Po

uzyskaniu stanu rwnowagi dystrybucji stenie niezwizanej
(wolnej) czci substancji jest takie samo w osoczu i tkankach.
wej i nie przedostaj si do wntrza komrki, dlatego

obserwowane s gwnie zewntrzkomrkowo.
Dystrybucja uwarunkowana szczeglnym powinowactwem do okrelonych skadowych organizmu
moe by przedstawiona na poniszym przykadzie:
tlenek wgla wskutek swego duego powinowactwa
do hemu jest zwizany niemal wycznie z hemoglobin i mioglobin, z tego wzgldu jego dystrybucja
odpowiada rozmieszczeniu tych zwizkw. Niektre
pochodne akrydyny gromadz si w zasadowych
strukturach tkanek, przede wszystkim w jdrach komrkowych, izoniazyd natomiast w skrze. Arszenik
(trjtlenek arsenu) odkada si przede wszystkim
w tkankach zawierajcych keratyn (skra, paznokcie, wosy) w nastpstwie wystpujcego w niej bogactwa grup SH. Jony strontu i oowiu, ktre charakteryzuj si podobnymi do jonw wapnia waciwociami chemicznymi, rozmieszczaj si podobnie jak
te ostatnie, tj. gromadz si w kociach i narzdach
bogatych w misz. Jod lub sole jodu s wychwytywane szybko za pomoc czynnego transportu przez
tarczyc.
Z leczniczego punktu widzenia byoby korzystne, gdyby mona byo sterowa dystrybucj, tj. mc
zwiksza stenie w miejscu dziaania w porwnaniu ze steniami wystpujcymi w pozostaych czciach organizmu, jednake moliwoci wpywania
na sposb dystrybucji s w wikszoci przypadkw
niewielkie.
W chemioterapii nowotworw zoliwych prbuje si osign bardziej celowane dziaanie poprzez
wstrzyknicia lub wlewy cytostatykw do ttnicy zaopatrujcej guz.
W przypadku cholinolitykw (parasympatykolitykw) przez stosowanie zwizkw IV-rzdowych
mona osign wycznie dziaanie obwodowe,
poniewa zwizki te nie s w stanie pokona barie-
ry krew-mzg. Niemniej przy podaniach doustnych

wchanianie rwnie jest znacznie zmniejszone.
Dziaajce obwodowe inhibitory dekarboksylazy,
np. karbidopa lub benserazyd, znacznie zwikszyy moliwoci leczenia lewodop osb z chorob
Parkinsona. Przy podawaniu samej lewodopy ok.
90% leku ulega dekarboksylacji na obwodzie i tylko
10% dociera do waciwego miejsca dziaania w mzgu. W przypadku jednoczesnego podania inhibitora
dekarboksylazy dopamina tworzona jest niemal wycznie w orodkowym ukadzie nerwowym. Dziki
temu mona nie tylko zmniejszy dawk lewodopy
do jednej pitej czy nawet jednej dziesitej, ale te
i wystpowanie dziaa niepodanych jest znacznie
mniejsze.
Jednym ze szczeglnie aktualnych aspektw wpywania
na dystrybucj jest tzw. drug targeting, tj. celowane dostarczanie substancji czynnej do podanego miejsca dziaania.
Dziaania niepodane czsto wystpuj wanie dlatego,
e zwizki lecznicze poza zamierzonymi narzdami i strukturami reaguj rwnie z innymi miejscami w organizmie.
Drug targeting wymaga odpowiedniego ukadu nonikw,
ktry umoliwia wybirczy transport do organu docelowego i co za tym idzie podan selektywno dziaania. Nonikami mog by zarwno endo-, jak i egzogenne
makroczsteczki, a take komrki, np. erytrocyty. Jednym
ze szczeglnie interesujcych przykadw jest kowalentne
wizanie cytostatykw z (poli- i monoklonalnymi) przeciwciaami przeciwnowotworowymi, jednak praktyczne osignicia uzyskiwane za pomoc takich systemw dotychczas
w wikszoci rozczarowuj.
Inn moliwoci drug targeting jest wybircza enzymatyczna bioaktywacja proleku zachodzca za porednictwem
enzymw wystpujcych gwnie w miejscu podanego
dziaania (np. w obrbie nowotworu).
Bez wpywania na dystrybucj rwnie udaje si przy

wielu lekach uzyska wzgldnie wybircze dziaanie,
opiera si to w wikszoci przypadkw nie na gromadzeniu si substancji czynnej w miejscu dziaania,
ale na rnicach we wraliwoci tkanek i narzdw
na lek.
2.3.4.
Szczeglne zjawiska
zwizane z dystrybucj
Oprcz dotychczas opisanych procesw dystrybucji

naley wzi pod uwag szczeglne zjawiska zwizane z dystrybucj zachodzce w obrbie przewodu
pokarmowego (zob. ryc. A 2.3-4).
Zwizki, ktre s wydalane z ci do dwunastnicy, mog ulega czciowemu lub cakowitemu
wchanianiu zwrotnemu (krenie wtrobowo-jeli-
2010-01-07 22:10:45
Farmakokinetyka
23
odek
jelito
krenie
jelitowo-odkowe
L -sprzony
hydroliza
Farmakokinetyka
L -sprzony
wydzielanie
L
A2
krenie
jelitowo-wtrobowe
L
L -sprzony
reakcje II fazy
krew
wtroba
Ryc. A 2.3-4. Krenie jelitowo-wtrobowe i jelitowo-odkowe substancji czynnej (L).
towe) w dalej pooonych odcinkach jelit. Na przechodzenie substancji zasadowych z krwi do odka
zwracano uwag ju uprzednio. Takie zwizki rwnie mog by czciowo wchaniane zwrotnie (krenie jelitowo-odkowe) w jelicie cienkim.
Istotne jest ponadto przechodzenie lekw do liny.
Poniewa lina niemal nie zawiera biaek, wystpujce w niej stenia substancji obojtnych s rwne
steniom substancji niezwizanej z biakami w osoczu. W przypadku sabych zasad lub kwasw s jednak moliwe rnice, poniewa lina w porwnaniu
z osoczem wykazuje zazwyczaj nisze wartoci pH.
Na podstawie wyej podanych waciwoci mona
stwierdzi, e lina nadaje si do badania ste
leku w organizmie. Korzystne jest to, e pobieranie
liny nie wymaga zabiegu inwazyjnego. Podobnie
jak przy wydalaniu z ci lub do wiata od-
ka rwnie zawarte w linie rodki lecznicze mog

by po pokniciu czciowo ponownie wchaniane
w jelitach.
oysko jest wzgldnie dobrze przenikalne zarwno dla lipolnych, jak i hydrolnych zwizkw, poniewa jego bony posiadaj liczne pory. Dlatego te
o barierze oyskowej naley mwi bardzo ostronie. Prawie zawsze powinno si wychodzi z zaoenia, e leki, ktre przyjmuje matka, przechodz rwnie do organizmu podu.
Mleko matki wykazuje w porwnaniu z osoczem
nisze pH i wiksz zawarto tuszczu. Dlatego leki
o zasadowych i lipolnych waciwociach osigaj
due stenia w mleku matki. Szczeglnie wany
jest w zwizku z tym fakt, e rwnie etanol, nikotyna, dioksyna oraz insektycydy (np. chlorofenotan)
przechodz do mleka matki.
2010-01-07 22:10:46
24
Farmakokinetyka
2.4. Biotransformacja
Zwizki lipolne s po ltracji kbuszkowej w duej mierze zwrotnie wchaniane w kanalikach nerkowych, dlatego ich wydalanie z moczem moe zachodzi wycznie bardzo powoli. O ile nie zostan one
zmienione chemicznie, istnieje niebezpieczestwo,
e pozostan w organizmie i bd gromadzone szczeglnie w tkance tuszczowej. Nic wic dziwnego,
e organizm posiada ukady enzymatyczne mogce
przeksztaci lipolne ksenobiotyki w hydrolne, atwo usuwalne metabolity. Szybko eliminacji zwizkw rozpuszczalnych w tuszczach zaley wic w duej mierze od tego, jak szybko s one w organizmie
przeksztacane (metabolizowane) w zwizki rozpuszczalne w wodzie.
Procesy przeksztacania obcych substancji okrela
si mianem biotransformacji. Zachodzi ona przede
wszystkim w wtrobie, a (zazwyczaj) w innych narzdach (np. w jelitach, nerkach, pucach, ledzionie,
miniach prkowanych, skrze, a nawet we krwi)
ma drugorzdny charakter.
W przypadku powierzchniowo stosowanych rodkw dermatologicznych znaczenie ma niekiedy metabolizm w skrze. Na przykad hydroliza C-21 estrw
glukokortykosteroidw nasila wizanie z receptorami
glukokortykosteroidowymi. Jednoczenie dua lipolno estrw uatwia pokonanie trudno przenikalnej
zrogowaciaej bariery naskrkowej.
Enzymy uczestniczce w biotransformacji, strukturalnie zwizane z bonami siateczki endoplazmatycznej (np. monoaminooksydazy, glukuronylotransferazy), po czci rwnie zlokalizowane w mitochondriach oraz wystpujce obok zwizanych strukturalnie jako enzymy rozpuszczalne (np. esterazy,
amidazy, sulfotransferazy), charakteryzuj si czsto
niewielk specycznoci substratow. Oznacza to,
e mog one uczestniczy w metabolizmie substratw

o rnorodnej budowie chemicznej. Ukady enzymatyczne zaangaowane s nie tylko w biotransformacj ksenobiotykw, ale rwnie w procesy przemiany materii zwizkw endogennych (np. hormonw
steroidowych, kwasw ciowych, hemu). Oprcz
enzymw wystpujcych w narzdach organizmu
rwnie ora bakteryjna jelit ma okrelony wpyw
na biotransformacj, zwaszcza procesy redukcji i hydrolizy.
Na ryc. A 2.4-1 przedstawiono schematycznie
waniejsze procesy zachodzce w biotransformacji.
2.4.1.
Reakcje I fazy s to procesy biotransformacji, w czasie ktrych czsteczka leku ulega zmianie w nastpstwie utlenienia, redukcji lub hydrolizy, natomiast
w wyniku II fazy zachodzi sprzganie (koniugacja)
czsteczki leku lub metabolitu uzyskanego w fazie I z endogenn substancj. W wielu przypadkach
wskutek reakcji I fazy powstaj warunki umoliwiajce koniugacj. Przykady reakcji I fazy przedstawiono w tab. A 2.4-1.
W nowszym pimiennictwie procesy czynnego transportu przezbonowego okrelane s jako reakcje fazy III.
2.4.1.1. Reakcje utleniania

Szczeglne znaczenie dla biotransformacji maj procesy utleniania, w ktrych bior udzia oksygenazy, monooksygenazy, dioksygenazy. Oksydazy utle-
reakcje I fazy
lek
Reakcje I fazy
reakcje II fazy
metabolit I fazy
utlenianie,
redukcja,
hydroliza
metabolit II fazy
sprzganie z:
aktywnym kwasem
glukuronowym, aktywnym
kwasem siarkowym,
aktywnym kwasem octowym,
aminokwasami i in.
Ryc. A 2.4-1. Najwaniejsze procesy biotransformacji.
2010-01-07 22:10:46
Farmakokinetyka
25
Tabela A 2.4-1. Drogi biotransformacji lekw, reakcje I fazy

Reakcja
Wzr
Przykady substratw
utlenianie
O
R CH2OH
R COOH
H
utlenianie acuchw
alifatycznych
CH3
R
oksydacyjna
N-dealkilacja
barbiturany
OH
R
COOH
CH3
efedryna,
lidokaina,
metamfetamina
R1 N
R1
NH2
R2
CH2R2
oksydacyjna
deaminacja
histamina,
meskalina,
noradrenalina
O
R
alkohol benzylowy,
pirydoksyna
NH2
NH3
Farmakokinetyka
utlenianie alkoholi
i aldehydw
A2
oksydacyjna
O-dealkilacja
R2
+
R1
utlenianie
aminy
aromatycznej
N-oksydacja
R1
NH2
R
R1
R1
kodeina,
meskalina,
papaweryna
HO
N O
OH
pochodne aniliny
imipramina
R3
+
R3
N
R2
R1
R1
S
R1
S O
R2
desulfatacja
NH
R2
S-oksydacja
R2
R2
C S
tiobarbiturany,
R1
C O
R2
fenotiazyny
R2
R1
paration
R2
R1
R1
R3
P
R2
R3
P
R2
epoksydacja
R1
R1
R2
aldryna,
karbamazepina
R2
O
hydroksylacja
substancji
aromatycznych
chloropromazyna,
fenotiazyna,
propranolol
HO
2010-01-07 22:10:47
26
Farmakokinetyka
Tabela A 2.4-1. Drogi biotransformacji lekw, reakcje I fazy (kontynuacja)

Reakcja
Wzr
Przykady substratw
redukcja
O
R CH2OH
aldehydw
wodzian chloralu
zwizkw azowych
R2
N
R1
grup nitrowych
R2
+
H2N
R1
salazosulfapirydyna
NH2
NO2
nitrazepam
NH2
dehalogenacja
R1
R1
R3
halotan
R3
R2
R2
Hal
hydroliza
O
estrw
R1 COOH
R1
HO R2
OR2
amidw kwasowych
prokainamid
O
R1
R1
glikozydw
kwas acetylosalicylowy,
kokaina,
petydyna,
prokaina
COOH
H2N
R2
NHR2
O R2
H
C
R1
C
O
R3
R1
OH
R4
metabolit
karbamazepiny
R2 R3
R3
R2
HO R3
epoksydw
R1
glikozydy antranilowe,
glikozydy nasercowe
O R2
R1
R4
OH OH
inne
COOH
dekarboksylacja
+
R1
R2
niaj przez odczenie wodoru lub elektronw.

Monooksygenazy wbudowuj jeden atom tlenu
z czsteczki tlenu w zwizek obcy, drugi atom zostaje zredukowany z powstaniem wody. Dioksygenazy
natomiast wprowadzaj oba atomy czsteczki tlenu
do ksenobiotyku.
Mikrosomami nazywa si uzyskiwane podczas frakcjonowanego wirowania homogenatw komrek wtrobowych
H H
R1
R2
CO2
histydyna,
lewodopa,
-metylodopa
fragmenty siateczki endoplazmatycznej (frakcja mikrosomalna). Zwizane w nich enzymy nazywa si enzymami
mikrosomalnymi. Nale do nich, oprcz monooksygenaz,
rwnie epoksydohydratazy i glukuronylotransferazy (zob.
poniej).
Cytochrom P-450. Najwiksze znacznie dla oksydatywnej biotransformacji lekw maj (mikrosomalne)
monooksygenazy zawierajce hemoprotein o typie
cytochromu P-450. Istnieje wiele enzymw P-450
2010-01-07 22:10:47
rnicych si midzy sob specycznoci wzgldem substratu, iloci w danym miejscu ekspresji oraz
innymi waciwociami (np. wraliwoci na indukcj, polimorzmem genetycznym). Izoenzymy cytochromu P-450 (CYP) uporzdkowano zgodnie z nastpujcymi zasadami: na podstawie sekwencji reszt
aminokwasowych rne CYP podzielono na rodziny,
ktre charakteryzuje odpowiednia cyfra arabska (dla
metabolizmu zwizkw obcych szczeglnie wane
s rodziny 1-3). Rodziny posiadaj liczne, oznaczone literami podrodziny. Poszczeglni czonkowie
podrodziny zostali oznaczeni kolejn cyfr arabsk.
Na przykad oznaczenie CYP1A2 jest zwizane
z drugim enzymem podrodziny A, rodziny 1. W tab.
A 2.4-2 zestawiono wane dla metabolizmu lekw
u ludzi enzymy CYP, ich cechy charakterystyczne
oraz niektre substraty. Ilociowo najwaniejszym
CYP jest CYP3A4, biorcy udzia w procesach utleniania duej liczby czsto stosowanych lekw.
Najwiksze iloci enzymw CYP wystpuj w wtrobie. Metodami biochemicznymi oraz metodami
biologii molekularnej udao si jednak wykaza wystpowanie tych enzymw w wielu innych narzdach
(np. w przewodzie pokarmowym, pucach, mzgu),
przy czym szczeglnie ich wystpowanie w jeli-
27
cie cienkim (w wierzchniej warstwie enterocytw)

moe ogranicza biodostpno lekw podawanych
doustnie. Iloci poszczeglnych enzymw CYP wykazuj due rnice midzyosobnicze. Uwaa si,
e s za to odpowiedzialne dwa zjawiska: po pierwsze, aktywno moe by wyznaczona przez czynniki
wrodzone. Takie genetyczne polimorzmy o istotnym
znaczeniu klinicznym zalenym od udziau okrelonych drg metabolicznych w cakowitej eliminacji,
a take rozpitoci terapeutycznej leku zostay opisane np. dla CYP2D6 i CYP2C19. Po drugie, wystpuj
rwnie enzymy CYP, ktrych aktywno niezalenie
od czynnikw wrodzonych regulowana jest przez indukcj (m.in. CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4).
Nazwa cytochrom P-450 pochodzi od jego waciwoci polegajcych na silnym pochanianiu wiata o dugoci fali
450 nm po redukcji ditionianem sodu i wysyceniu tlenkiem
wgla (izoenzymy okrelane dawniej na podstawie pochaniania wiata jako cytochrom P-448 stanowi zgodnie
z obecnym nazewnictwem podrodzin l A).
Farmakokinetyka
Farmakokinetyka
A2
Podczas utleniania pod wpywem monooksygenazy

substrat (L-H) jest najpierw wizany z trjwartociowym elazem cytochromu P-450. Nastpnie dochodzi
do przeniesienia jednego elektronu za pomoc acucha reakcji (w ktrym wykazano udzia NADPH
Tabela A 2.4-2. Wane enzymy z rodziny cytochromu P-450 (CYP) oraz wybrane substraty
Enzym
Substrat
CYP1A2
amitryptylina, klomipramina, klozapina, kofeina, estradiol, fluwoksamina, haloperidol, meksyletyna,

naproksen, olanapina, ondansetron, propranolol, ropiwakaina, takryna, teofilina, werapamil, zolmitryptan
CYP2A6
nikotyna
CYP2B6
bupropion, cyklofosfamid, efawirenz, ifosfamid, metadon
CYP2C8
cerywastatyna, paklitaksel, repaglinid
CYP2C9
amitryptylina, celekoksyb, diklofenak, fluoksetyna, fluwastatyna, glibenklamid, glipizyd, ibuprofen, irbesartan,

losartan, meloksykam, naproksen, fenprokumon, piroksykam, roziglitazon, tamoksyfen, tolbutamid, warfaryna
CYP2C19
amitryptylina, citalopram, klomipramina, cyklofosfamid, diazepam, heksobarbital, imipramina, indometacyna,

lanzoprazol, moklobemid, nelfinawir, omeprazol, pantoprazol, fenobarbital, fenytoina, prymidon,
progesteron, proguanil, propranolol, rabeprazol, tenipozyd, warfaryna
CYP2D6
alprenolol, amitryptylina, karwedilol, chloropromazyna, klomipramina, kodeina, dezypramina, dekstrometorfan,

flekainid, fluoksetyna, fluwoksamina, haloperidol, imipramina, metoprolol, meksyletyna, nortryptylina,
ondasetron, paroksetyna, perfenazyna, propafenon, risperidon, tamoksyfen, tiorydazyna, tiomolol, tramadol
CYP2E1
enfluran, etanol, halotan, izofluran, sewofluran, teofilina
CYP3A4
alprazolam, alfentanyl, amlodypina, astemizol, atorwastatyna, buspiron, klarytromycyna, chinidyna, cyklosporyna,

kofeina, dekstrometorfan, diazepam, diltiazem, docetaksel, domperidon, eplerenon, erytromycyna, estradiol, felodypina,
fentanyl, haloperidol, imatynib, indinawir, irinotekan, lerkanidypina, lidokaina, lowastatyna, metadon, midazolam,
nelfinawir, nifedypina, nisoldypina, nitrendypina, ondasetron, paklitaksel, progesteron, propranolol, ritonawir, sakwinawir,
sildenafil, simwastatyna, sirolimus, takrolimus, tamoksyfen, terfenadyna, testosteron, triazolam, werapamil,
winkrystyna, zolpidem
2010-01-07 22:10:48
28
Farmakokinetyka
L H
(Fe3+)
(Fe3+) L H
e-
L OH
(Fe3+) L OH
Cytochrom P-450
H2O
(Fe2+) L H
O2
[(Fe3+) (O22-) L H]
[(Fe2+) (O2. ) L H]
[(Fe2+) (O2) L H]
[(Fe3+)(O2. ) L H]
e-
Ryc. A 2.4-2. Mechanizm utleniania leku (L) przy wspudziale cytochromu P-450.
i awoproteidu) na elazo cytochromu P-450 (przy

utlenieniu NADPH), w wyniku czego staje si ono
dwuwartociowe. Po doczeniu tlenu czsteczkowego i przyjciu kolejnego elektronu dostarczonego
przez drugi acuch przenonikowy powstay trzeciorzdowy kompleks ulega rozpadowi do hydroksylowanego substratu (zob. ryc. A 2.4-2).
wactwa do substratw FMO jest w porwnaniu z enzymami CYP znacznie mniejsza.
Podsumowujc, uzyskuje si:
oksydaza aldehydowa, przeksztacajca aldehydy

w kwasy,
L-H + O2 + NADPH +
H+
L-OH + H2O
+NADP+.
Monooksydazy zawierajce cytochrom katalizuj

hydroksylacj zwizkw alifatycznych i aromatycznych, epoksydacj podwjnych wiza zwizkw
oleinowych i aromatycznych, oksydatywn dealkilacj zwizkw N-, O- i S-alkilowych, oksydatywn
deaminacj oraz utlenianie tioeterw i amin do sulfotlenkw lub hydroksyloamin.
Monooksygenazy flawinowe. Oprcz monooksygenaz zawierajcych cytochrom P-450 wystpuj
rwnie monooksygenazy zawierajce awoproteidy
(FMO), ktre np. przeksztacaj drugorzdowe aminy w hydroksyloaminy, a trzeciorzdowe w N-tlenki.
Analogicznie do ukadu P-450 zidentykowano cay
szereg izoenzymw, rnicych si powinowactwem
do substratw, lokalizacj i zasadami regulacji.
Oglnie mona stwierdzi, e specyczno powino-
Pozostae enzymy utleniajce. Innymi wanymi enzymami uczestniczcymi w procesach utleniania s:

dehydrogenaza alkoholowa, utleniajca alkohole,
zwaszcza etanol, do odpowiednich aldehydw,
monoaminooksydaza, ktra przede wszystkim oksydatywnie przeksztaca aminy biogenne (np. katecholaminy).
2.4.1.2. Redukcja
W porwnaniu z utlenianiem procesy redukcji odgrywaj w biotransformacji tylko podrzdn rol.
Zwizki karbonylowe przy wspudziale dehydrogenazy alkoholowej albo cytoplazmatycznych aldoketo-reduktaz mog ulega redukcji do alkoholi.
W rozkadzie zwizkw azowych do amin pierwszorzdowych poprzez hydrazowe zwizki porednie
uczestniczy prawdopodobnie wiele enzymw, m.in.
naley bra pod uwag udzia reduktazy NADPH
cytochromu P-450. Nie jest te w peni wyjaniona
2010-01-07 22:10:48
Farmakokinetyka
2.4.1.3. Biohydroliza
Wanymi procesami biohydrolitycznymi s:
rozpad estrw i amidw do kwasw i alkoholi lub
amin za pomoc esteraz (amidaz),
przeksztacenie epoksydw do pokrewnych dioli
przez epoksydohydratazy (synonim epoksydohydrolazy),
hydroliza glikozydw przez glikozydazy,
hydroliza glukuronianw przez glukuronidazy.
Estry i amidy s hydrolizowane przez te same enzymy,
estry jednak znacznie szybciej ni amidy. Esterazy
wystpuj zarwno wewntrz-, jak i zewntrzkomrkowo, s zwizane z mikrosomami i w postaci
rozpuszczalnej. W metabolizmie zwizkw obcych
istotne s pseudocholinoesterazy i tzw. aliloesterazy
rozszczepiajce przede wszystkim alifatyczne estry
i amidy, a take aryloesterazy, do ktrych wysokie
powinowactwo wykazuj estry i amidy z resztami
aromatycznymi.
Enzymy hydrolityczne zawieraj te bakterie ory
jelitowej. Powoduj one zwaszcza rozszczepienie
metabolitw fazy II w daleko pooonych odcinkach
jelit. Jeli uwolniona w ten sposb substancja czynna
ulega wchoniciu, wystpuje krenie jelitowo-wtrobowe (zob. ryc. A 2.3-4).
Epoksydohydratazy wystpujce w kompleksie
wieloenzymowym wsplnie z monooksygenazami
odgrywaj istotn rol w metabolizmie epoksydw,
z ktrych powstaj diole o grupach hydroksylowych
pooonych obok siebie.
Oprcz opisywanej wyej dehalogenacji, przebiegajcej z redukcj moe te wystpowa hydrolityczne rozszczepienie wizania C-C1; produktem tej
reakcji jest odpowiedni alkohol.
2.4.1.4. Dekarboksylacja
Do reakcji I fazy naley ponadto dekarboksylacja
wystpujca m.in. w przypadku aminokwasw.
2.4.2.
Reakcje II fazy
W reakcjach sprzgania, ktre zazwyczaj zachodz

przy udziale specycznych transferaz, odrnia si
te, w ktrych wysokoenergetyczne zwizki endogenne
s wizane z alkoholowymi lub fenolowymi grupami
hydroksylowymi, grupami aminowymi, grupami sulfhydrylowymi i po czci rwnie grupami karboksylowymi, od tych, przy ktrych po aktywacji ksenobiotyku nastpuje wizanie z (nieaktywnym) zwizkiem
endogennym (do tych ostatnich naley sprzganie
pewnych kwasw karboksylowych z aminokwasami.
Waniejszymi reakcjami II fazy (zob. tab. A 2.4-3)
jest sprzganie z:
aktywowanym kwasem glukuronowym,
aktywowanym siarczanem,
Farmakokinetyka
rola enzymw zaangaowanych w redukcj zwizkw nitrowych do odpowiednich amin.

Z toksykologicznego punktu widzenia istotna jest redukcyjna dehalogenacja alifatycznych zwizkw zawierajcych chlor, brom lub jod, np. tetrachlorku wgla lub halotanu.
29
A2
aminokwasami (zwaszcza z glicyn),

oligopeptydami oraz tworzenie pochodnych kwasu
merkapturowego,
aktywowanym kwasem octowym,
S-adenozylometionin.
Z wyjtkiem sprzgania z kwasem octowym lub procesw metylacji (zob. poniej) w reakcjach tych zostaje zawsze wprowadzona do czsteczki grupa kwasowa, ktra w nastpstwie tworzenia soli zdecydowanie
zwiksza hydrolno i co za tym idzie rozpuszczalno. Kwane koniugaty s szybko rwnie z udziaem procesw czynnych wydalane z moczem lub
ci. Reakcje sprzgania maj w zwizku z tym charakter dezaktywacji, tj. pozbawiania aktywnoci biologicznej, lub detoksykacji, poniewa produkty sprzgania s w wikszoci nieczynne biologicznie.
W ostatnich latach odkryto jednak wiele powstajcych w fazie II czynnych metabolitw. Nale do nich
np. hemiester hydroksylowanego, oszczdzajcego
potas leku moczopdnego triamterenu z kwasem
siarkowym oraz C-17 glukuroniany estrogenu i androgenw. 6-glukuronian morny dziaa przeciwblowo tak jak zwizek macierzysty.
Z metabolitw II fazy mog rwnie powsta substancje czynne, ktre poprzez nieodwracalne wizania ze zwizkami endogennymi wywouj dziaania
toksyczne (zob. poniej).
W niektrych przypadkach zwizki sprzone
mog ponadto ulega hydrolizie do zwizkw macierzystych. Sytuacja, ktr przedstawiono wyej,
zdarza si czsto, kiedy sprzone metabolity dostaj
si z ci do jelit. Zjawisko to zachodzi natomiast
bardzo rzadko w przypadku sprzonych metabolitw wydalanych z moczem.
2010-01-07 22:10:48
30
Farmakokinetyka
Tabela A 2.4-3. Drogi biotransformacji lekw, reakcje II fazy

Reakcja
Przykady substratw
Wzr
sprzganie
z aktywowanym
kwasem glukuronowym
(UDP kwas glukuronowy)
HOOC
HO
O P P
urydyna
HOOC
H OR
HO
OH
OH
OH
z aktywowanym
siarczanem
OH
R OH
R O SO 3H
R NH2
R NH SO 3H
z glicyn
+
H2N
COOH
R
R COOH
H2N
NH
COOH
COOH
NH
alkohole,
aminy,
fenole,
sulfonamidy
aminy aromatyczne,
fenole,
sulfonamidy
O
R COOH
z glutamin
O R
COOH
kwas benzoesowy*,
kwas izonikotynowy*
(jako metabolit
izoniazydu)
kwas indolilooctowy*,
kwas fenylooctowy*
O
O
z aktywowanym
kwasem octowym
NH2
NH2
izoniazyd,
sulfonamidy
O
H2N R
H3C
N-metylacja
(z adenozylometionin)
R1
NH
metadon,
nikotynamid,
noradrenalina
R1
NH
N CH3
R2
R2
R
+
CH3
O-metylacja
(z adenozylometionin)
HO
HO
H3C
katecholamina
HO
* Sprzganie zachodzi po aktywacji kwasu za pomoc ATP i koenzymu A.
2.4.2.1. Sprzganie z aktywowanym

kwasem glukuronowym
Z aktywowanym kwasem glukuronowym sprzgane
s przede wszystkim te alkohole, ktre nie mog ulec
szybkiemu utlenieniu, np. alkohole drugo- i trzeciorzdowe (zob. ryc. A 2.4-3). Fenole, kwasy karboksylowe i aminy mog by rwnie sprzgane z kwasem
glukuronowym. Eteroglukuroniany stanowi wzgldnie stabilne zwizki, natomiast estry kwasu glukuronowego s podatne na hydroliz. W przypadku
estrw kwasu glukuronowego, poza rozszczepieniem

do substancji wyjciowej, moe rwnie nastpowa
przmieszczenie reszty acylowej z grupy OH na wglu C-1 na grupy OH na wglach C-2, C-3 lub C-4
kwasu glukuronowego (migracja grupy acylowej).
Kwas glukuronowy jest wzgldnie silnym kwasem
posiadajcym dodatkowo alkoholowe grupy OH
i dlatego silnie hydrolnym. Jest on przenoszony
w postaci aktywowanego kwasu glukuronowego
(UDP kwas glukuronowy) na odpowiedni sub-
2010-01-07 22:10:49
Farmakokinetyka
aktywowany
kwas glukuronowy
Cl
HOH2C
Cl
Cl
31
Cl
HOOC
Cl
Cl
HO
OH
OH
trichloroetanol
glukuronid trichloroetanolu
OH
OH
NH
glicyna
Farmakokinetyka
kwas benzoesowy
OH
kwas hippurowy
aktywowany siarczan
A2
O S OH
O
fenol
ester fenylowy kwasu siarkowego
Ryc. A 2.4-3. Reakcje sprzgania, w trakcie ktrych powstaj metabolity dobrze rozpuszczalne w wodzie, szybko wydalane z moczem dziki aktywnej sekrecji nerkowej.
strat przez zwizane z bonami glukuronylotransferazy (urydyno-5-difosforo-glukuronylo-transferazy

UGT) wystpujce przede wszystkim w wtrobie,
a ponadto w nerkach i jelitach. Analogicznie do CYP450-zalenych monooksydaz wystpuje wiele izoenzymw glukuronylotransferaz, rnicych si specycznoci powinowactwa do substratu oraz miejscami ich ekspresji. S one klasykowane w podobny
Tabela A 2.4-4. Wane glukuronozylotransferazy (UGT), wybrane substraty i defekty genetyczne
UGT
Substrat
Zesp w przypadku
defektu genetycznego
1A1
bilirubina,
etynyloestradiol,
SN 38 (metabolit
irynotekanu),
etopozyd
zesp
Criglera-Najjara,
zesp Gilberta
1A3
norbuprenorfina
1A4
amitryptylina, imipramina
1A6
naproksen, paracetamol
1A9
propofol
2B7
kodeina, ibuprofen,
ketoprofen, lorazepam,
morfina, naproksen
sposb jak enzymy CYP. Wyrane rnice w aktywnoci midzy poszczeglnymi enzymami, tak samo
jak w przypadku enzymw cytochromu P-450, mog
wynika z dziaania czynnikw genetycznych lub by
indukowane.
Znane s dwie rodziny UGT obejmujce oglnie 19 enzymw UGT1 i UGT2. Co ciekawe, wszystkich 9 enzymw
UGT1 jest kodowanych przez warianty splicingu tego samego genu. W ten sposb dziki ciciu specycznemu dla
poszczeglnych tkanek (splicing alternatywny) z jednego
genu powstaje 9 rnych biaek. UGT maj zdolno glukuronidacji duego zakresu rnorodnych strukturalnie
lekw i endogennych substratw, a tym samym maj due
znaczenie w procesie eliminacji. Zestawienie najwaniejszych enzymw oraz ich substratw znajduje si w tab.
A 2.4-4.
2.4.2.2. Sprzganie z kwasem siarkowym

Z aktywowanym siarczanem (3-fosfoadenozyno5-fosfosiarczan, PAPS, zob. tab. A 2.4-3), przenoszonym przez cytozolowe sulfotransferazy (SULT)
o rnej specycznoci, sprzgane s przede wszystkim fenole. Dotychczas s znane trzy rodziny SULT
(SULT1, 2 i 4), przy czym rodzina SULT1, a zwaszcza SULT1A1 odgrywa wan rol w rozkadzie lekw. Powstaj hydrolne pestry kwasu siarkowego,
ktre s wydalane z organizmu z moczem. W zwiz-
2010-01-07 22:10:49
32
Farmakokinetyka
ku z tym naley wzi pod uwag fakt, e sulfonowanie, poza mniej toksycznymi, moe rwnie powodowa powstawanie reaktywnych, a tym samym
niebezpiecznych, metabolitw.
O
COOH
HN
HS
2.4.2.3. Sprzganie z glicyn
NH2
HN
niebieski: kwas glutaminowy
czerwony: cysteina
zielony: glicyna
COOH
Kwasy karboksylowe niepodlegajce dalszym przemianom oksydatywnym mog ulega sprzganiu

z glicyn. Nale tu podstawione przy atomie -C
i aromatyczne kwasy karboksylowe, np. kwasy benzoesowe. Klasyczne przykady takich koniugatw
to tworzone z kwasw benzoesowych kwasy hippurowe (zob. ryc. A 2.4-3) oraz powstajce z kwasu salicylowego kwasy salicylurowe. Reakcje s katalizowane przez transacylaz.
2.4.2.4. Powstawanie pochodnych

kwasu merkapturowego
S to przebiegajce wieloetapowo reakcje sprzgania,
ktre po czci zachodz spontanicznie, ale s rwnie katalizowane przez glutationo-S-transferazy.
CYP450
NADH + O2
Br
bromobenzol
glutation
U ludzi wystpuje 20 izoenzymw S-transferazy glutationowej (GST) o rnej specycznoci substratowej, ktre nale do dwch podrodzin (GST mikrosomowe i cytozolowe).
Wrd siedmiu grup GST cytozolowych najwaniejsze dla
metabolizmu lekw s -GST (GSTA1 i 2, indukowalne,
ich typowe substraty to busulfan i chlorambucyl), -GST
(GSTM1 do 5, defekt genetyczny u 40% populacji, substratami s tiotepa, BCNU), -GST (GSTP1) oraz -GST
(GSTT1 i 2, defekt genetyczny u 16% populacji).
Z utworzonych pierwotnych koniugatw z glutationem zostaj nastpnie odszczepione dwa aminokwa-
bez udziau
enzymw
Br
O
kowalentne
wizanie
do makroczsteczki
epoksyd
transferaza
S-glutationowa
proces
nieenzymatyczny
Br
Br
hydrataza
epoksydowa
OH
Br
OH
S G
OH
p-bromofenol
OH
2H
odszczepienie kwasu
glutaminowego i glicyny
acetylotransferaza
Br
Br
OH
OH
Br
OH
H2 O
S CysAc
pochodna kwasu
merkapturowego
S Cys
OH
3,4-dihydroksybromobenzol
Ryc. A 2.4-4. Powstawanie pochodnych kwasu merkapturowego z bromobenzolu obok innych reakcji biotransformacji. Reszty:
G glutationylowa, Cys cysteinylowa, Ac acetylowa.
2010-01-07 22:10:49
sy. Poprzez N-acetylacj glicyny powstaj jako produkty kocowe tzw. kwasy merkapturowe.
Sprzganie z glutationem stanowi wany proces
detoksykacji zwizkw elektrolnych. Wtpliwoci
nasuwa tu jednak silna reaktywno niektrych koniugatw cysteiny, z ktrych powstawa mog toksyczne produkty przemian. Dopiero znajdujca si
na kocu acucha przemian acetylacja oznacza
zmniejszenie reaktywnoci i toksycznoci.
Na ryc. A 2.4-4 przedstawiono oprcz innych procesw biochemicznych reakcje zachodzce podczas
przemiany bromobenzolu w odpowiedni pochodn
kwasu merkapturowego.
2.4.2.5. Acetylacja
Substancje posiadajce grupy aminowe, ktre nie ulegaj oksydacyjnym przemianom metabolicznym,
s czsto acetylowane za pomoc cytozolowych
N-acetylotransferaz. Dotychczas znane s dwa izoenzymy tego rodzaju: wszechobecny NAT1 oraz ekspresjonowany gwnie w przewodzie pokarmowym
i w wtrobie NAT2.
Do ich substratw nale aminy aromatyczne
(np. anilina) i alkiloaminy, w ktrych grupa aminowa znajduje si przy trzeciorzdowym atomie wgla. Acetylacja sulfonamidw i izoniazydu stanowi
przykad tego typu procesw sprzgania, w ktrych
na og dochodzi do zmniejszenia hydrolnoci.
Nastpstwem mog by powikania, np. wypadanie
krysztaw (krystaluria), co moe prowadzi do opisywanych w przypadku sulfonamidw dziaa niepodanych w obrbie drg moczowych. Acetylacja
zmniejsza jednak skuteczno sulfonamidw, poniewa niezbdna dla aktywnoci biologicznej grupa aminowa zostaje zamaskowana grup acetylow.
Poza sulfonamidami substratami dla NAT s take
kwas aminosalicylowy, kofeina (substancja stosowana do badania fenotypu acetylacji), klonazepam oraz
izoniazyd.
Dla obu NAT opisano liczne warianty genetyczne, przy czym tylko polimorzmy NAT2 maj wpyw
na status acetylacji i zwizane z nim dziaania niepodane.
2.4.2.6. Metylacja
Wrd procesw biotransformacji metylacja wystpuje wzgldnie rzadko. Niekiedy stwierdza si
N-metylacj lub metylacj nienasyconych zwizkw
heterocyklicznych. Przykadem moe by tworzenie
33
N-metylonikotynamidu z nikotynamidu. Powstajce

na tej drodze czwartorzdowe zasady amoniowe
s hydrolne i mog by czynnie wydalane. Metylacja
fenolowych grup OH, jaka zachodzi np. w przypadku
katecholamin, stanowi raczej wyjtek ni regu.
Za S-metylacj odpowiedzialne s dwa rne enzymy, mianowicie tiometylotransferaza i tiopurynometylotransferaza. Tiometylotransferaza jest enzymem
bonowym, ktry katalizuje przede wszystkim metylacj grup sulfhydrylowych acuchw alifatycznych.
Substratami tego enzymu s przykadowo kaptopryl
i D-penicylamina. W odrnieniu od tego tiopurynometylotransferaza, bdca rozpuszczaln postaci
cytoplazmatyczn, metyluje grupy SH substancji
aromatycznych i heterocyklicznych (substratami
s np. 6-merkaptopuryna i azatiopryna). W przypadku tego enzymu wystpuje genetyczny polimorzm,
ktry moe mie powane konsekwencje kliniczne.
Farmakokinetyka
Farmakokinetyka
A2
2.4.3. Indukcja biaek transportujcych

i metabolizujcych leki
Od dawna wiadomo, e niektre leki oraz inne ksenobiotyki mog wpywa na wasne wydalanie. Naley
przez to rozumie, e np. lek przeciwpadaczkowy
karbamazepina, po jej pierwszym podaniu, wykazuje znacznie duszy biologiczny okres ptrwania
ni po powtarzalnej aplikacji. To oznacza, e ta substancja moe spowalnia wasny metabolizm przez
nasilon produkcj enzymw uczestniczcych w biotransformacji. Tego typu leki, ktre obecnie s dosy
dobrze scharakteryzowane, nazywane s induktorami
enzymatycznymi. Przez dugi czas moliwoci indukcyjne przypisywano tylko enzymom zaangaowanym w metabolizm. Dzi wiadomo, e poza tymi enzymami indukcji ulegaj take biaka transportowe.
Wsplna indukcja przez biaka transportowe i enzymy metaboliczne prowadzca do wsplnej eliminacji
a tym samym najczciej rwnie do eliminacji zatrucia wydaje si celowa.
Dawniej rne rodzaje indukcji nazywano wedug substancji leczniczych lub ksenobiotykw, dla ktrych zostay one
pierwotnie opisane. W efekcie rozrnia si induktory typu
fenobarbitalu, metylocholantrenu i rifampicyny. Jednak
przestano stosowa tego typu podzia, poniewa odkryto
podobny podstawowy mechanizm dziaania wszystkich
induktorw. Po pobraniu do komrki substancja indukujca wie si do receptora wewntrzkomrkowego, ktry po poczeniu z drugim biakiem tworzy heterodimer.
Heterodimer wdruje do jdra komrkowego i wie si
z elementami regulatorowymi DNA. Dziki temu specycznemu wizaniu stymulowane s m.in. geny kodujce
enzymy P-450 i biaka transportowe.
2010-01-07 22:10:50
34
Farmakokinetyka
receptor Ah
A
HSP 90
HSP 90
rezeptor Ah
ARNT
ARNT
jdro
komrkowe
XRE
CYP1A1
Inna dobrze zbadana droga indukcji przebiega przez receptory jdrowe nalece do superrodziny receptorw steroidowych (NR1, nuclear receptor family). Ze wzgldu na to,
e pocztkowo receptory te byy izolowane pod ktem
analogii do receptorw steroidowych i nie wiedziano nic
o ich potencjalnych ligandach, okrelano je jako receptory sieroce (orphan receptors). Z tej grupy receptorw dla
farmakokinetyki lekw wane s konstytutywny receptor
androstanu (CAR), receptor pregnanu X (PXR), receptor
farnezoidu X (FXR), receptory i aktywowane przez proliferatory peroksysomw (PPAR i ) oraz receptor witaminy D (VDR). Mechanizm indukcyjny dla tych wszystkich
typw receptorw jest identyczny: po zwizaniu substratu
dochodzi do utworzenia heterodimeru z receptorem kwasu
9-cis-retinowego (RXR). Jak napisano wyej dla receptora
Ah, utworzone heterodimery mog si wiza do okrelonych struktur DNA i w ten sposb regulowa transkrypcj
genw enzymw biorcych udzia w metabolizmie oraz
biaek transportowych. Najwaniejsze biaka, induktory
oraz geny docelowe zestawiono w tab. A 2.4-5.
Indukcja enzymatyczna powoduje nastpujce konsekwencje dla terapii farmakologicznej:
Ryc. A 2.4-5. Molekularny mechanizm indukcji typu metylocholantrenowego; Ah wglowodr aromatyczny, HSP biako szoku cieplnego, ARNT jdrowy translokator kompleksu
receptor Ah, XRE czynnik wraliwy na ksenobiotyk.
W przypadku dugotrwaego leczenia za pomoc

induktorw enzymatycznych dochodzi do obnienia stenia leku osiganego w osoczu za pomoc
dawki ustalonej na pocztku terapii.
Ten mechanizm opisano pierwotnie dla policyklicznych

wglowodorw aromatycznych (polycyclic aromatic hydrocarbons, PAH) (zob. ryc. A 2.4-5).
Jeli metabolity s mniej aktywne ni substancja

wyjciowa, dziaanie sabnie, natomiast jeli s bardzie aktywne, dziaanie nasila si (zob. poniej).
Scharakteryzowano rwnie cytozolowy receptor dla wglowodorw arylohydroaromatycznych (aryl hydrocarbons, Ah), ktry w stanie nieindukowalnym wystpuje
jako dimer z biakiem szoku cieplnego (Hsp 90). Po zwizaniu PAH kompleks dysocjuje, a do receptora wie si
z kolei biako ARNT (Ah-receptor nuclear translocator). Heterodimer skadajcy si z receptora Ah i biaka
ARNT moe si wiza do struktur XRE (xenobiotic responsive element) DNA, ktre wystpuj przykadowo
w promotorze ankujcym 5-koniec genu CYP1A1.
To wizanie prowadzi do zwikszenia transkrypcji i syntezy wikszej iloci biaek.
Biorc pod uwag istnienie duej liczby monooksygenaz
o rnej specycznoci substratowej, (zob. powyej) zrozumiae jest, e poza fenobarbitalem i wglowodorami aromatycznymi istniej take inne induktory enzymatyczne,
ktre umoliwiaj indukcj rnych izoenzymw.
W zwizku z tym naley wymieni dwa inne biaka, ktre
maj znaczenie dla konstytutywnej ekspresji biaek metabolizujcych i transportujcych leki. Chodzi tutaj o czynnik
transkrypcyjny NFE-2 (nuclear factor E2), ktry wystpuje
w cytozolu razem z kolejnym biakiem i ulega aktywacji
przy stresie oksydacyjnym przez uwalnianie z heterodimeru oraz reguluje szereg enzymw CYP i UGT. Drugim
biakiem jest czynnik transkrypcyjny HNF1 (hepatocyte
nuclear factor 1), ktry wystpuje jako homodimer i take wpywa na ekspresj enzymw CYP, UGT oraz transporterw.
Niektre enzymy CYP (np. CYP1A1 oraz CYP1A2)

mog prowadzi do bioaktywacji chemicznych
karcynogenw, przez co indukcja moe powodowa zwikszenie ryzyka choroby nowotworowej.
Z tego wzgldu induktory tych enzymw s szczeglnie krytycznie badane w trakcie projektowania
lekw.
Stenia endogennych substancji czynnych w osoczu mog spa poniej wartoci prawidowych.
Przy jednoczesnym stosowaniu innych lekw istnieje ryzyko wystpowania niebezpiecznych efektw przemiany materii tych substancji: podczas podawania induktorw enzymatycznych mog take
spa stenia drugiego leku we krwi i jeli dawkowanie zostanie zwikszone dla wyrwnania stenia leku, ewentualnie po odstawieniu induktora,
stenie moe wzrosn ponad warto krytyczn.
2.4.4.
Efekt pierwszego przejcia
Krew ylna spywajca z przewodu pokarmowego

i zawarte w niej substancje dostaj si do yy wrotnej,
a z ni do wtroby. Zanim wic wchonity w odku
2010-01-07 22:10:50
Farmakokinetyka
35
Receptor
Miejsce ekspresji
Regulowany gen
Substancja indukujca
wglowodorw aromatycznych
(Ah-R)
wtroba, nerki, jzyk
CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1,

UGT1A1, UGT1A2
-naftoflawon,
policykliczne
wglowodory aromatyczne
konstytutywny androstanu
(CAR)
wtroba
CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19,

CYP3A4, UGT1A1
fenobarbital, fenytoina
farnezylowy X
(FXR)
przewd pokarmowy,
wtroba, nerki
BSEP, UGT2B4
kwasy ciowe
glukokortykosteroidw
wszdzie
CYP2C9, CYP2B6, CYP3A4,

CYP3A5, CAR, PXR
glukokortykosteroidy
alfa aktywowany
przez proliferatory
peroksysomw (PPAR)
wtroba, serce,
minie, nerki
UGT1A9, UGT2B4
fibraty
pregnanu X
(PXR)
przewd pokarmowy,
wtroba, limfocyty
CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4,

UGT1A1, UGT1A3, ABCB1,
ABCC2
bosentan, karbamazepina,
glukokortykosteroidy, fenobarbital,
rifampicyna, ritonawir i in.
witaminy D
przewd pokarmowy
CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4,

SULT2A1
kalcytriol
i jelicie cienkim lek dostanie si do prawego serca

i std poprzez krenie pucne do duego krenia,
musi on najpierw przej przez wtrob. Dla dziaania
leku rozstrzygajce znaczenie ma to, czy i jaka jego
cz jest wychwytywana i metabolizowana w wtrobie (zob. ryc. A 2.4-6). W zwizku z tymi zjawiskami
mwi si o tzw. efekcie pierwszego przejcia. Okrela
on, jaka cz leku podczas pierwszego przejcia
ulega metabolizmowi lub zostaje zatrzymana w wtrobie. Zwizkami o duym lub wzgldnie duym
efekcie pierwszego przejcia s np. niektre -adrenolityki propranolol i alprenolol, lek miejscowo
znieczulajcy i antyarytmiczny lidokaina, a przede
wszystkim lek stosowany w chorobie niedokrwiennej serca nitrogliceryna (triazotan glicerolu). Ten
ostatni jest stosowany podjzykowo nie tylko w celu
uzyskania szybkiego wystpienia dziaania, ale take
ze wzgldu na wystpujcy przy podaniu doustnym
efekt pierwszego przejcia.
Oprcz przemian powodowanych przez enzymy wtrobowe rwnie metabolizm zachodzcy
w wietle lub cianie przewodu pokarmowego moe
by przyczyn efektu pierwszego przejcia. W jelitach wystpuj oprcz reakcji utleniania zachodzcych pod wpywem monooksygenaz zakanych od
CYP-450 (np. werapamilu lub cyklosporyny), take
reakcje koniugacji. Bardzo siln przedukadow eliminacj stwierdza si np. w przypadku hormonw
Farmakokinetyka
Tabela A 2.4-5. Mechanizmy indukcji enzymw metabolizujcych z udziaem receptora (skrty zob. tekst)
A2
pciowych i morny. Indukcja enzymw przewodu

pokarmowego wywoywana np. przez rifampicyn
moe prowadzi do znacznego zwikszenia efektu
pierwszego przejcia. Tym samym okrela go cao
jelitowych i wtrobowych reakcji biotransformacji.
2.4.5.
Hamowanie aktywnoci
enzymatycznej
Tak jak wiele lekw cakowicie rnicych si budow chemiczn powoduje indukcj enzymatyczn,
tak istniej rwnie liczne leki hamujce przebieg
procesw transportowych biotransformacji i mogce
w ten sposb wywoa wyduenie i nasilenie dziaania innych substancji. Do zahamowania aktywnoci enzymatycznej moe dochodzi wwczas, gdy
lek powoduje zmniejszenie syntezy lub zwikszenie
rozkadu enzymw siateczki endoplazmatycznej.
Moe te wystpowa sytuacja, w ktrej dwa leki
lub wicej konkuruj o miejsce wizania z enzymem i na tej drodze dochodzi do kompetycyjnego
hamowania rozkadu jednego z nich. Szczeglne
znaczenie kliniczne ma blokada enzymw dziaajcych w zakresie bliskim wysycenia. Jako przykad
moe posuy interakcja dikumarolu z inaktywacj
fenytoiny.
2010-01-07 22:10:51
36
Farmakokinetyka
wiato przewodu pokarmowego
staa posta
leku
ciana
(odka)
jelita
wtroba
naczynia krwionone
stenie
we krwi
rozpuszczanie
biotransformacja
wychwyt,
biotransformacja
Ryc. A 2.4-6. Schematycznie przedstawiony efekt pierwszego przejcia.
2.4.6.
Bioinaktywacja i bioaktywacja
Jak opisano powyej, metabolizm lekw najczciej

suy organizmowi do tego, eby przeprowadzi pobrane substancje w form rozpuszczaln w wodzie,
ktra poza usprawnieniem usuwania przez nerki prowadzi rwnie najczciej do obnienia aktywnoci
farmakologicznej. Biotransformacja moe wic prowadzi do osabienia dziaania lub cakowitej inaktywacji (detoksykacji) albo te cho rzadziej do bioaktywacji i jeli czynny metabolit jest bardziej toksyczny ni zwizek macierzysty do zatrucia. W tab.
A 2.4-6 zestawiono przykady bioaktywacji i powstawania toksycznych metabolitw.
Procesom prowadzcym do wytworzenia si substancji toksycznych (toksykacji) naley powici
szczegln uwag, poniewa ich poznanie i zrozumienie umoliwia przeprowadzenie odpowiednich
zmian w czsteczce leku, dziki czemu nie dochodzi
do powstawania jego toksycznych metabolitw.
Dua liczba efektw toksycznych jest wywoana przez tzw.
uszkodzenia chemiczne. Przez to pojcie naley rozumie
nieodwracalne zmiany w strukturze podstawowych skadnikw komrki, do ktrych dochodzi w nastpstwie ich reakcji z substancj czynn. Zalenie od wpywu na DNA lub
inne makroczsteczki rozrnia si dziaania genotoksyczne i cytotoksyczne (zob. ryc. A 2.4-7).
lek
nawietlanie
biotransformacja
reaktywne metabolity
(elektrofile, reaktywne formy tlenu)
reakcja z kwasami
nukleinowymi
peroksydacja
tuszczw
mutacje,
karcynogeneza,
teratogenno
uszkodzenia
bon
genotoksyczno
reakcja
z nukleofilnymi
grupami
biakowymi
hamowanie
aktywnoci
enzymatycznej
i transportu, alergie
cytotoksyczno
Ryc. A 2.4-7. Nastpstwa zatrucia lekiem.
2010-01-07 22:10:51
Farmakokinetyka
37
Tabela A 2.4-6. Bioaktywacja i biotoksykacja
H2N
NH
NH
NH
Cl
NH
CH(CH3) 2
bioaktywacja
NH2
NH
H3C CH3
Cl
Farmakokinetyka
cykloguanil
dziaa antymalarycznie
proguanil
HO
H3CO
bioaktywacja
O
CH3
CH3
N
HO
HO
kodeina
morfina
O
CH3
O
CH3
CH2OH
OH
O
HO
CH3
bioaktywacja
prednizon
OC2H5
O P S
CH3
H
H
prednizolon
glukokortykosteroid
OC2H5
O P O
biotoksykacja
OC2H5
OC2H5
O2N
O2N
paration
saby inhibitor
acetylocholinoesterazy
paraokson
silny inhibitor
acetylocholinoesterazy
OH
H
N
O
biotoksykacja
CH3
2-acetyloaminofluoren
prekarcynogen
CH3
2-(N-Hydroxy-acetyl)-aminofluoren
karcynogen
OH
NH2
biotoksykacja
-natyloamina
karcynogen
Do efektw genotoksycznych nale dziaania karcynogenne, mutagenne i teratogenne, a take przyspieszone

starzenie jako nastpstwo narastania (kumulowania si)
bdw w procesach replikacji DNA.
Do dziaa cytotoksycznych zalicza si uczulenia
na zmienione chemicznie biaka, ktre dziaaj jak antygeny, a take mier komrek i martwic w nastpstwie
uszkodzenia bon lizosomw lub wanych enzymw.
Najwaniejsze organy uczestniczce w tworzeniu i wydalaniu toksycznych metabolitw wtroba i nerki s naraone na szczeglnie due ich stenia i dlatego reakcje
toksyczne dotycz najczciej tych dwch organw.
A2
CH2OH
OH
NH2
-hydroksy--natyloamina
karcynogen
Toksyczne metabolity wystpuj przede wszystkim

wwczas, gdy w nastpstwie zbyt duych dawek pojemno (wydolno) reakcji biotransformacyjnych,
ktre zazwyczaj prowadz do nietoksycznych produktw przemiany (glukuronidacja, sulfatacja), staje
si niewystarczajca.
Wan przyczyn uszkodze chemicznych s zawierajce elektrolne rodniki produkty porednie powstajce w procesach utleniania i redukcji (zob. ryc.
A 2.4-7). Oprcz rodnikw wystpujcych w zwiz-
2010-01-07 22:10:52
38
Farmakokinetyka
Tabela A 2.4-7. Proleki

Prolek
Posta czynna
Cel stworzenia proleku
etylobursztynian erytromycyny
erytromycyna
poprawa smaku
pbursztynian metyloprednizolonu
metyloprednizolon
zwikszenie rozpuszczalnoci
(np. do wstrzykni i.v.)
aksetyl cefuroksymu
enalapryl
perindopryl
klofibrat
piwampicyna
cefuroksym
enalaprylat
perindoprylat
kwas klofibrynowy
ampicylina
zwikszenie wchaniania
lewodopa
dopamina
przekroczenie bariery krew-mzg
dekaonian flufenazyny
flufenazyna
przeduenie dziaania
omeprazol
sulfenamid omeprazolu
poprawa selektywnoci dziaania
cyklezonid
izobutyryl cyklezonidu
mniejsze ukadowe dziaania niepodane
ku powstaj te reaktywne formy tlenu (np. nadtlenek

wodoru, rodniki hydroksylowe), ktre w przypadku
przecienia drg inaktywujcych (np. rozkadu
przez katalaz, dysmutaz nadtlenkow, witamin
C, witamin E, glutation) nie mog by dostatecznie
szybko unieczynnione.
Drog do uniknicia tworzenia toksycznych metabolitw jest wprowadzanie do lecznictwa zwizkw
leczniczych, ktre nie ulegaj procesom oksydatywnej
biotransformacji lub ulegaj im tylko w pomijalnych
ilociach. Synteza takich zwizkw moe przebiega
w taki sposb, aby w miejscach czsteczki prawidowo podlegajcej biotransformacji wprowadzone zostay ugrupowania, ktre nie mog zosta zmienione.
Tego typu leki maj zazwyczaj dugi okres ptrwania
w osoczu, co wie si z odpowiednimi korzyciami
i wadami.
Drug moliwoci zmniejszenia ryzyka zwizanego z biotransformacj jest wprowadzenie do lecznictwa tzw. mikkich lekw (soft-drugs), tj. zwizkw czynnych, ktre s czynnymi metabolitami fazy
I (np. oksazepam, metabolit wielu benzodiazepin)
albo ulegaj nieoksydatywnej biotransformacji w podanym miejscu, tzw. przewidzianym miejscu rozpadu. Tak wic mona np. syntetyzowa leki, ktre
ulegaj hydrolitycznemu rozkadowi do substancji
nieczynnych, niepodlegajcych dalej oksydatywnym
procesom metabolicznym.
Proleki. S to substancje, ktre same s nieczynne,
natomiast w wyniku procesw enzymatycznych lub
nieenzymatycznych w organizmie zostaj przeksztacone w posta czynn. Do uzyskania prolekw mona
dy wwczas, gdy konieczne jest uatwienie podawania lub poprawienie waciwoci technologicznych, farmakokinetycznych, farmakodynamicznych
lub toksykologicznych zwizku czynnego. Tak wic
synteza proleku jest celowa w przypadku substancji
czynnych obdarzonych nieprzyjemnym smakiem,
o niezadowalajcej rozpuszczalnoci w wodzie przy
koniecznoci parenteralnego podawania leku, w przypadku maej biodostpnoci przy stosowaniu doustnym, silnego efektu pierwszego przejcia, krtkiego
czasu dziaania, niedostatecznej dystrybucji do narzdu docelowego, niezadowalajcej selektywnoci
dziaania albo duej toksycznoci. W przypadku rodka, ktry mimo silnego powinowactwa do receptora,
na skutek niedostatecznego wchaniania, nie nadaje
si do stosowania w lecznictwie, wchanianie moe
zosta poprawione dziki stworzeniu proleku.
W tab. A 2.4-7 zestawiono przykady prolekw.
Na og przy tworzeniu prolekw postpuje si w ten
sposb, e jedn z grup funkcyjnych wystpujcych
w substancji czynnej (np. grup OH lub aminow)
wie si z odpowiednim zwizkiem (np. kwasem
karboksylowym), ktry nastpnie ulega odszczepieniu w organizmie.
2.4.7.
Wpyw wieku
na biotransformacj
Wpyw wieku na biotransformacj uwidacznia si

zwaszcza u noworodkw i osb w podeszym wieku.
2010-01-07 22:10:52
Farmakokinetyka
Dotychczas uwaano, e reakcje zachodzce przy

wspudziale CYP-450 przebiegaj w podeszym
wieku wolniej w zwizku z zalenym od wieku
zmniejszeniem aktywnoci enzymatycznej. Wyniki
nowszych bada nie potwierdzaj jednak tych opinii; dowodz natomiast przynajmniej czciowo
e aktywno enzymatyczna jest utrzymywana nawet
w zaawansowanym wieku. Zdolno do indukcji enzymw I fazy i biaek transportowych (np. CYP3A4
i P-9P) rwnie nie jest u chorych w zaawansowanym
wieku ograniczona. Naley wychodzi raczej z zaoenia, e zmniejszony przepyw wtrobowy u osb
w podeszym wieku (zaleny od zmniejszajcej si
pojemnoci minutowej) prowadzi do zmniejszenia
wspczynnika oczyszczania. Pogld ten potwierdzaj obserwacje, e zwizki o wysokim wspczynniku
oczyszczania (tzw. high clearance drugs) s u osb

w zaawansowanym wieku wydalane wolniej.
W podeszym wieku wizanie z biakami jest czsto zmniejszone w nastpstwie obnionego stenia
albumin w osoczu krwi, w zwizku z czym cz
wolnego, dostpnego biotransformacji leku zwiksza
si, co oznacza przyspieszenie szybkoci eliminacji.
Dotychczas nie przeprowadzono systematycznych bada wpywu wieku na procesy transportowe. Dostpne
dane wskazuj na zachowanie tej funkcji w starszym
wieku.
2.4.8.
Wpyw pci
na biotransformacj
i transport
Farmakokinetyka
U noworodkw i w wikszym stopniu u wczeniakw niektre enzymy uczestniczce w biotransformacji nie s w dostatecznym jeszcze stopniu aktywne. Na przykad glukuronylotransferazy zaczynaj si
tworzy dopiero od chwili urodzenia, dlatego u noworodkw tylko w niewielkim stopniu mog zachodzi procesy glukuronidacji. U dzieci w wieku 18 lat
szybko biotransformacji jest natomiast wiksza ni
u dorosych, co przypuszczalnie, przynajmniej czciowo, moe by zwizane z wiksz rnic masy
wtroby w stosunku do masy ciaa.
39
A2
Pojawia si coraz wicej dowodw na to, e kobiety

i mczyni rni si pod wzgldem ekspresji enzymw biorcych udzia w metabolizmie i biaek transportowych. Wykazano np., e CYP3A4, ktry metabolizuje wiele lekw, wystpuje w wtrobie kobiet
w prawie dwukrotnie wikszej iloci ni u mczyzn.
Kliniczne konsekwencje nie s dotychczas znane,
jednak liczne badania wskazuj na istnienie zalenej
od pci reakcji na terapi farmakologiczn.
2010-01-07 22:10:53
40
Farmakokinetyka
2.5. Wydalanie
Wydalanie leku lub jego metabolitw prowadzi podobnie jak biotransformacja do zmniejszenia stenia substancji czynnej w organizmie. Jest ono zalene
od waciwoci zykochemicznych (masa czsteczkowa, warto pKa, rozpuszczalno, cinienie parcjalne) zwizku i zachodzi:
krew
jelito
enterocyt
ABC
MRP2
drog jelitow (z kaem),
UGT
ABC
P-gp
drog wtrobow (z kaem),
SLC
drog nerkow (z moczem).
P-450
ABC
MRP3
Wydalanie lekw przez puca albo przez skr

i jej wytwory ma niewielkie znaczenie.
SLC
enterocyt
substancje
2.5.1.
Wydalanie przez ukad

pokarmowy
Wikszo lekw, zwaszcza przeznaczonych do dugotrwaego stosowania, podaje si doustnie. Dlatego

w niektrych przypadkach powstaje moliwo,
e substancja czynna pobrana przez enterocyty albo
jej metabolity, s ponownie transportowane do wiata
jelita i wydalane ze stolcem. Ta wana droga eliminacji przebiega z wykorzystaniem transporterw ABC
(m.in. P-gp, MRP2 albo BCRP) i moe podlega regulacji przez indukcj enzymatyczn. Na przykad
w ten sposb dziki induktorowi PXR rifampicyna
prowadzi do nasilonej jelitowej ekspresji CYP3A4,
P-gp oraz MRP2, dziki czemu powstajce w duych ilociach metabolity rwnie mog by szybciej
transportowane do wiata jelita ( zob. ryc. A 2.5-1).
W przypadku kilku innych lekw, np. dla -adrenolitykw talinololu i karwedilolu, wykazano,
e po resorpcji s one ponownie wydzielane do wiata jelita przez transportery ABC. Pod wzgldem toksykologicznym wane jest, e niektre metale cikie
s wydzielane dziki przechodzeniu z krwi do wiata
jelita z kaem.
Podsumowujc, dziki kombinacji reakcji biotransformacji i procesw transportowych w przewodzie pokarmowym organizm dysponuje kompleksowym systemem eliminacji, ktry prowadzi do tego,
e w przypadku wielu ksenobiotykw tylko cz podanej dawki traa do yy wrotnej.
metabolity
Ryc. 2.5-1. Pobieranie i eliminacja lekw przez enterocyty.

Substancje s pobierane do enterocytw pasywnie lub przez
biaka transportowe typu SLC. S one nastpnie transportowane
do krwi w niezmienionej postaci albo s metabolizowane przez
UDP-glukuronozylotransferazy (UGT). Utworzone metabolity
mog by transportowane do krwi albo ponownie wydzielane
do wiata jelita za pomoc transporterw ABC.
2.5.2.
Pobieranie lekw przez wtrob

i wydalanie wtrobowe
Po resorpcji jelitowej wszystkie leki transportowane

s y wrotn do wtroby i przewanie tam ulegaj
metabolizmowi. Wczeniej konieczny jest transfer
ze strumienia krwi do hepatocytw. Zaley on przede
wszystkim od waciwoci biozycznych leku. Wan
rol odgrywaj rwnie transportery pooone bazolateralnie, ktre nale do rodziny SLC. Dziki duej
iloci ekspresjonowanych tam biaek transportowych
do wtroby moe zosta pobranych wiele rnych
substancji. Do tych transporterw nale m.in. transportery anionw organicznych (OATP) i transportery kationw (OCT). Najlepiej zbadano pobieranie
lekw przez transporter anionw organicznych 1B1.
Modykacje genetyczne albo jednoczenie podawane inhibitory tego biaka, np. lek obniajcy poziom
tuszczw w osoczu gembrozyl, mog wyranie
zmniejsza pobieranie niektrych substancji przez
wtrob, np. prawastatyny.
2010-01-07 22:10:53
Farmakokinetyka
41
krew (strona
bazolateralna)
ABC
MRP2
enzymII
fazy
Farmakokinetyka
en
faz zym
yI
SLC
OATP1B1
SLC
OATP1B1
SLC
OATP1B1
ABC
BCRP
ABC
P-gp
hepatocyt
przewd ciowy
wsplny (strona apikalna)
A2
substancje
metabolity
Ryc. A 2.5-2. Pobieranie i eliminacja lekw przez wtrob.
Po pobraniu do wtroby przez biaka transportowe

wiele lekw jest metabolizowanych przez opisane
wczeniej systemy fazy I i II. Utworzone w ten sposb hydrolne metabolity s z kolei transportowane
do ci przez pooone apikalnie biaka transportowe
nalece do rodziny ABC. Szczeglnie wane s tutaj ABCB1 (P-gp) i ABCC2 (MRP2). Ograniczenie
dziaania tych biaek, przez jednoczesne podanie innych albo przez modykacje genetyczne, prowadzi
do tego, e metabolity powstae w wtrobie nie mog
by wydzielane do ci, kumuluj si w hepatocytach, prowadzc w ten sposb do uszkodzenia wtroby.
Defekt genetyczny w ABCC2 (MRP2) wystpuje w zespole Dubina-Johnsona. Prowadzi to do gromadzenia si
sprzonej bilirubiny. W celu jej usunicia z hepatocytw,
dochodzi do nadekspresji biaek transportowych pooonych bazolateralnie (ABCC3, MRP3), ktre transportuj
sprzon bilirubin. Skutkiem tego jest hiperbilirubinemia
ze sprzon bilirubin.
Z ci usuwane s przede wszystkim substancje,

ktrych masa czsteczkowa wynosi ponad 500 Da lub
ktre osigaj t mas w wyniku metabolizmu. (W
przeciwiestwie do tego substancje o masie czsteczkowej poniej 300 Da s wydalane gwnie z moczem).
Pobieranie i eliminacj lekw w wtrobie przedstawia ryc. A 2.5-2.
2.5.3.
Wydalanie nerkowe
Najwaniejszym organem wydalniczym s nerki.

Szybko i wielko wydalania nerkowego s ustalane przez:
przesczenie kbuszkowe,
zwrotne wchanianie kanalikowe
sekrecj kanalikow.
Przesczanie kbuszkowe. Rozpuszczalno lekw nie ma wpywu na przesczanie kbuszkowe:
zwizki rozpuszczalne w tuszczach s ltrowane
rwnie dobrze jak rozpuszczalne w wodzie. Biaka
nie przechodz przez ltr kbuszkowy, dlatego
zwizane z nimi substancje nie podlegaj przesczaniu kbuszkowemu. W nerkach nie zachodzi
dysocjacja kompleksu lek-biako, z tego wzgldu
dostpne ltracji stenia wolnej substancji nie ulegaj zmianie.
Szybko ltracji zwiksza si przy zwikszeniu cinienia w naczyniach wosowatych kbuszka,
zwikszeniu powierzchni ltracyjnej przez uaktywnienie pozostajcych w spoczynku kbuszkw nerkowych i przy obnieniu stenia biaek w osoczu,
a co za tym idzie przy zmniejszeniu wizania lekw
z biakami. W przypadku hipoproteinemii, podobnie jak przy wypieraniu leku z pocze biakowych
2010-01-07 22:10:53
42
Farmakokinetyka
przez inny lek, znacznemu skrceniu moe ulec czas

dziaania lekw silnie wizanych z biakiem.
mocz
Zwrotne wchanianie kanalikowe. Zwrotne wchanianie jest moliwe dziki zwikszeniu stenia leku
w moczu w nastpstwie zwrotnego wchaniania wody
w kanalikach nerkowych. Dla wikszoci lekw
wchanianie zwrotne jest biernym procesem prostej
dyfuzji, ktry zaley od rozpuszczalnoci leku, jego
wartoci pKa oraz wartoci pH moczu. Leki rozpuszczalne w tuszczach, ktre s dobrze wchaniane
w przewodzie pokarmowym, z atwoci te przechodz przez nabonek kanalikw i s w duej iloci
wchaniane zwrotnie. Substancje hydrolne, ktre
niemal nie s wchaniane w jelitach, le przechodz
przez cian kanalika.
Sabe zasady (pKa 612) s w wikszym stopniu
wydalane przy obnieniu wartoci pH moczu, natomiast sabe kwasy (pKa 37,5) s w wikszym stopniu wydalane przy podwyszeniu wartoci pH moczu
(przejcie w rozpuszczaln w wodzie sl).
W zatruciach zwizkami zasadowymi, np. alkaloidami, mona wic przez zakwaszenie moczu przyspieszy eliminacj rodka toksycznego, a w zatruciach zwizkami kwanymi, np. barbituranami, mona przyspieszy t eliminacj przez alkalizacj moczu.
W przypadku silnego kanalikowego wchaniania
zwrotnego okrelonego rodka mona, dziki zwikszeniu wydalania moczu, nasili jego eliminacj.
Sekrecja kanalikowa. W przeciwiestwie do resorpcji zwrotnej, bdcej procesem biernym, u podoa
sekrecji kanalikowej ley proces czynny.
Aby substancja moga ulec sekrecji do wiata kanalika, musi ona przej ze strumienia krwi przez transporter bazolateralny, a nastpnie, po stronie apikalnej,
ulec sekrecji z moczem rwnie za porednictwem
biaka transportowego. Opisane procesy s bardzo
dobrze scharakteryzowane (zob. ryc. A 2.5-3).
Kationy organiczne pobierane s z krwi za pomoc transporterw SLC nalecych do rodziny OCT i wydzielane
do moczu przez biaka SLC, takie jak OCTN2 albo transporter ABC P-gp. Aniony organiczne s transportowane
z krwi do nabonka kanalikw za pomoc transporterw
anionw, takich jak OAT1 i OAT3, a stamtd do moczu
za pomoc transporterw ABC, takich jak ABCC2 (MRP2)
i ABCC4 (MRP4), przy czym w ostatnim etapie bior rwnie udzia biaka SLC.
Za pomoc zlokalizowanego w komrkach kanalika bliszego ukadu transportujcego liczne kwasy

organiczne, np. penicyliny, s niezgodnie z gradien-
krew
SLC
A
SLC
OAT3
Kat+
SLC
OCT2
Kat+
Kat+
SLC
OCT2
Kat+
ABC
MRP4
ABC
MRP2
Kat+
Kat+
SLC
OCTN2
ABC
P-gp
-KetoGL
SLC
OAT1
Na+ CAR
kanalik proksymalny
lek anionowy
Kat+
lek kationowy
Ryc. A 2.5-3. Procesy transportowe dla lekw anionowych i kationowych zachodzce w nerkach. Przeciwjony: Na+, karnityna
(CAR) i -ketoglutaran (-keto-GL).
tem ste (wbrew gradientowi) wydalane do moczu.

Poszczeglne substancje mog wzajemnie konkurowa o ukad transportujcy i kompetycyjnie hamowa
swoje wydalanie. Oprcz kwasw rwnie organiczne zasady mog by czynnie wydalane przez ukad
nonikowy wystpujcy w komrkach kanalikw.
Obnienie stenia wolnej postaci leku w osoczu
wskutek sekrecji kanalikowej zostaje (przynajmniej
czciowo) wyrwnane przez dysocjacj kompleksu
lek-biako z wytworzeniem nowego stanu rwnowagi posta wolna/posta zwizana. Tak wic w przeciwiestwie do przesczania kbuszkowego, ktremu
podlega tylko posta wolna, sekrecji kanalikowej
porednio podlega rwnie posta zwizana z biakami.
2010-01-07 22:10:54
Farmakokinetyka
Wydalanie drog oddechow
Wydalanie gazw zwaszcza po znieczuleniu oglnym oraz zwizkw lotnych nastpuje proporcjonalnie do gradientu stenia lub cinienia pomidzy
krwi a powietrzem oddechowym. W tym przypad-
ku jest mowa o czystych procesach dyfuzji biernej.

W porwnaniu z wchanianiem lekw z drg oddechowych odwrcony jest kierunek gradientu ste. Wraz ze zmniejszajc si rozpuszczalnoci
we krwi zwiksza si wydalanie z powietrzem wydychanym.
2.6. Parametry farmakokinetyczne;

podstawy oblicze farmakokinetycznych
Opisane poniej parametry farmakokinetyczne zostay uzyskane na podstawie oceny przebiegu ste lekw w czasie, a w odpowiednich przypadkach ich metabolitw we krwi, osoczu i surowicy, a take iloci
lekw i metabolitw odzyskanych z moczu. Pyny te
s atwo dostpne, a stenie we krwi odzwierciedla
przebieg procesw kinetycznych w ustroju. W celu
uzyskania krzywych przebiegu ste w czasie jako
odzwierciedlenia przebiegu rnorodnych procesw farmakokinetycznych niezbdne s wielokrotne
oznaczenia ste leku we krwi, osoczu i surowicy.
W zalenoci od znaczenia dla rnorodnych procesw farmakokinetycznych (wchaniania, dystrybucji, eliminacji) wyrniono i opisano rne parametry
farmakokinetyczne.
AUC (area under the curve). AUC oznacza pole
pod krzyw ste leku zalene od czasu (zazwyczaj
krzywa ste leku w osoczu). Jest ono miar obecnej
w organizmie iloci leku i moe by wzgldnie prosto
wyliczone metod trapezoidaln (zob. ryc. A 2.6-1),
w ktrej z kadych dwch punktw pomiaru i przynalenych im ste ustalona zostaje powierzchnia
odpowiednich trapezw:
(tn+1 tn) (cn + cn+1)
(1)
2
Suma wszystkich pl daje cakowit trapezoidaln powierzchni pod krzyw ste AUCtrap, ktra odpowiada
powierzchni pod krzyw ste do ostatniego mierzonego
punktu (stenia), tj. AUCo-t(last). Dla cakowitego pola pod
krzyw ste AUCo- mona cz powierzchni, niedajc si ustali na podstawie rzeczywistych punktw pomiarowych (AUCt(last)-), wyliczy za pomoc ekstrapolacji.
Ten sposb postpowania uwaany jest jednak za dopuszczalny tylko wwczas, gdy udzia wyliczonej drog ekstrapolacji powierzchni nie przekracza 10, a maksymalnie 20%
powierzchni cakowitej.
C2
C3
C1
C4
C5
C6
C7
C0
t0
AUMC (area under the moment curve). AUMC

oznacza powierzchni pod krzyw ste do tzw.
pierwszego momentu (tj. wyranej zmiany charakteru
A2
Dostpno biologiczna (biodostpno). Przez

pojcie dostpnoci biologicznej leku rozumie si
rozmiar i szybko, z jak terapeutycznie skuteczna
skadowa (najczciej niezmieniony lek, w przypadku proleku czynny metabolit) zostaa uwolniona
z postaci leku, wchonita i ostatecznie moe osign miejsce dziaania (zgodnie z t denicj biodostpno przy podaniu doylnym wynosi 100%).
W miejscu dziaania (np. na receptorach) stenia zwizku czynnego w wikszoci przypadkw
nie mog zosta zmierzone, dlatego pomocniczo
okrela si biodostpno za pomoc pomiarw ste lekw w osoczu lub moczu.
stenie w osoczu
powierzchnia trapezu =
krzywej). T ostatni warto uzyskuje si, obliczajc

stosunek iloczynu stenia i czasu (C E) do czasu t.
Stanowi ona podstaw do obliczenia tzw. MRT (mean
residence time), tj. redniego czasu przebywania leku
w organizmie w postaci niezmienionej (tzw. redniego czasu przetrwania, zob. poniej).
Farmakokinetyka
2.5.4.
43
t1
t2
t3
t4
t5
czas
t6
t7
Ryc. A 2.6-1. Oznaczanie powierzchni pod krzyw za pomoc

metody trapezoidalnej.
2010-01-07 22:10:54
44
Farmakokinetyka
Ten sposb postpowania jest dopuszczalny przy wszystkich drogach podania, przy ktrych lek z krwi dostaje
si do waciwego miejsca dziaania (np. po podaniu doustnym, doodbytniczym). Ustalenie biodostpnoci leku
zastosowanego miejscowo nie jest jednak przy tym sposobie moliwe. Zastosowane miejscowo leki przenikaj
najpierw do miejsca dziaania, a dopiero pniej dostaj
si do krwiobiegu albo te nie osignwszy w ogle
krwi ulegaj eliminacji. Dlatego stenie w osoczu lekw stosowanych i dziaajcych miejscowo nie pozwala na ocen ste w miejscu dziaania. Biodostpno
jest problematycznym parametrem take wtedy, gdy
struktura docelowa dla leku znajduje si w narzdzie, ktry po podaniu doustnym zostanie przez ten lek osignity
przed kreniem systemowym. Najlepiej zbadanym przedstawicielem s leki obniajce poziom lipidw we krwi
statyny. Ich docelowy enzym, reduktaza HMG-CoA,
znajduje si w hepatocytach, podczas gdy najwaniejszym dziaaniem niepodanym jest zaburzenie dziaania
mini poprzecznie prkowanych. W tym przypadku
wysoka biodostpno (mierzona na podstawie ste
w osoczu) prowadzi przede wszystkim do nasilonych
dziaa niepodanych.
O ile dawniej przyjmowano, e niezalenie od postaci galenowej ta sama dawka substancji czynnej
wywouje takie samo dziaanie, o tyle wspczenie
wiadomo, e dostpno biologiczna i co za tym idzie
rwnie skuteczno danego leku stosowanego
w postaci jednego preparatu handlowego moe rni si w porwnaniu z innym i to w duym zakresie.
Odnosi si to zwaszcza do zwizkw trudno rozpuszczalnych. Przykadem lekw, w przypadku ktrych wystpuj bardzo due rnice biodostpnoci
pomidzy poszczeglnymi preparatami handlowymi,
s: kwas acetylosalicylowy, allopurinol, digoksyna,
glibenklamid i tetracyklina. Wanymi czynnikami
wpywajcymi na biodostpno s:
szybko i procent substancji czynnej uwalnianej
z postaci leku,
szybko wchaniania uwolnionej czci leku,
wielko efektu pierwszego przejcia.
Pediatra Dost wykaza, e powierzchnia pod krzyw ste leku we krwi w funkcji czasu odpowiada
iloci leku w organizmie i jest niezalena od szybkoci wchaniania. Oznacza to, e przy tej samej
dawce zakadajc cakowite wchanianie do krwi
pola pod krzyw ste przy podaniu doylnym
(i.v.) i np. doustnym s takie same. Wynika z tego,
e mona ustali stopie biodostpnoci leku przy
dowolnej drodze podania. Lek powinien wic by
najpierw podany doylnie w celu zapewnienia penej biodostpnoci. W drugiej fazie taka sama dawka powinna by podana dowoln drog, np. doustnie. Nastpnie oblicza si pola pod krzywymi ste
przy obu drogach podania. Miar biodostpnoci

uzyskuje si z poniszego rwnania:
F=
AUCx
100 [%]
AUCi.v.
(2)
gdzie AUCx pole pod krzyw ste przy dowolnej

drodze podania, AUCi.v. pole pod krzyw przy podaniu i.v.
Uzyskana w ten sposb warto okrelana jest jako
absolutna dostpno biologiczna.
Jeeli nie ma postaci leku przeznaczonej do podawania doylnego, mona oznaczy wzgldn dostpno
biologiczn (RBA) danego preparatu w ten sposb,
e pole pod krzyw ste badanego preparatu odnosi
si do pola pod krzyw ste preparatu standardowego:
AUCx
F = AUC
100 [%]
standard
(3)
Parametrami wyznaczajcymi szybko wchaniania

s:
maksymalne stenie leku w osoczu (Cmax),
czas, jaki upywa midzy podaniem a uzyskaniem
maksymalnego stenia (tmax).
Przy podaniu identycznych dawek tmax jest tym
mniejszy, a Cmax tym wiksze, im wiksza jest szybko wchaniania.
Biorwnowano. Dwa leki zawierajce identyczn substancj czynn uwaa si za biorwnowane,
tj. wywoujce takie samo dziaanie i mogce by stosowane zamiennie bez zagroenia dla chorego, jeli
nie rni si one pod wzgldem biodostpnoci lub
rnice s niewielkie (< 20%). Oznacza to, e zalene od czasu krzywe ste w osoczu w duej mierze
pokrywaj si, a wystpujce midzyosobnicze rnice w steniach substancji czynnej s podobne.
Objto dystrybucji. Przez pojecie objtoci dystrybucji (V) rozumie si wielko (pojemno) przestrzeni, w ktrej rozmieszcza si dany zwizek. Przy
zaoeniu, e cay organizm zachowuje si jak jednolity obszar dystrybucji (model jednokompartmentowy, zob. poniej), objto dystrybucji po szybkim
doylnym wstrzykniciu (podanie w bolusie) odpowiada ilorazowi uzyskanemu z podzielenia podanej
dawki przez (kcyjne) stenie pocztkowe C0:
V=
D
100 [1]
C0
(4)
2010-01-07 22:10:55
Farmakokinetyka
Jeli mimo cakowitej resorpcji i maego efektu

pierwszego przejcia po podaniu dawki leku osigane s tylko bardzo niewielkie stenia osoczowe,
wskazuje to na fakt, e dua cz dawki zostaa
przetransportowana do gbokich kompartmentw,
np. do tkanki tuszczowej. Ma to ogromne znaczenie
kliniczne, jako e takie kompartmenty mog peni
funkcj magazynujc lek moe by powoli wydzielany z tkanki tuszczowej do osocza przez dugi czas czego rezultatem jest znacznie wyduone
dziaanie. Ponadto w tym przypadku naley si liczy
z dugim okresem poowicznego zaniku.
Wspczynnik oczyszczania. Wspczynnik oczyszczania okrela hipotetyczn objto krwi (objto
osocza), ktra w jednostce czasu zostaje uwolniona
(oczyszczona) od leku.
Cakowity wspczynnik oczyszczania (CL) ustala
si w ten sposb, e dzieli si dawk (D) przez pole
pod krzyw ste (AUC):
D
(5)
AUC
Jeli zwizek jest eliminowany tylko przez jeden narzd, to cakowity wspczynnik oczyszczania rwna si wspczynnikowi oczyszczania tego narzdu.
W wikszoci przypadkw cakowity wspczynnik
oczyszczania skada si jednak z kilku wspczynnikw czciowych, z ktrych waniejszymi s: wtrobowy (CLH) i nerkowy (CLR).
CL =
CL = CLR + CLH + CLX
(6)
Narzdowy wspczynnik oczyszczania (CLorg)

uzyskuje si, mnoc przepyw krwi przez ten narzd
(Q) przez wspczynnik ekstrakcji (E):
CLorg = Q E
(7)
przy czym
E = (Ca Cv)/Ca,
gdzie Ca stenie we krwi ttniczej,
Cv stenie we krwi ylnej.
Wtrobowy wspczynnik oczyszczania uzyskuje
si zgodnie z (7)
CLH QH EH
(8)
gdzie QH przepyw wtrobowy,

EH wtrobowy wspczynnik ekstrakcji.
Odnonie do wtrobowego wspczynnika oczyszczania wrd eliminowanych substancji daje si wyrni dwie podstawowe grupy lekw:
Farmakokinetyka
(Stenie pocztkowe C0 oznacza stenie w osoczu,

ktre wystpioby, gdyby po wstrzykniciu i.v. lek
zosta natychmiastowo rwnomiernie rozmieszczony
w caym organizmie).
Objto dystrybucji moe by identyczna z objtoci osocza, objtoci pynu pozakomrkowego albo objtoci cakowitej wody ustrojowej.
Najczciej jest to czysto kcyjna warto, ktra
czasem znacznie przekracza cakowit objto organizmu. Stanowi to wwczas wskazwk, e okrelony zwizek gromadzi si w niektrych narzdach,
np. w tkance tuszczowej. Jeli przemnoy si stenie we krwi przez objto dystrybucji, otrzymuje si
jako warto rzeczywist cakowit ilo substancji w organizmie.
Znaczenie kliniczne objtoci dystrybucji polega
na tym, e wpywa ona w istotny sposb na warto
ste w osoczu.
45
A2
ograniczone przepywem (perfuzj),

ograniczone pojemnoci.
W przypadku pierwszej grupy, tzw. lekw o duym
wspczynniku oczyszczania (high clearance drugs),
eliminacja zaley gwnie od przepywu krwi przez
wtrob. Wspczynnik ekstrakcji przekracza tu 0,8,
tj. niemal caa ilo leku zostaje usunita (wyekstrahowana) z krwi podczas jej przepywu przez wtrob.
W przypadku drugiej grupy, tzw. lekw o maym
wspczynniku oczyszczania (low clearance drugs),
posiadajcych wspczynnik ekstrakcji < 0,2, stopniem ustalajcym szybko eliminacji jest przede
wszystkim pojemno enzymatyczna (wydolno enzymatyczna) wtroby.
Przykadami lekw nalecych do grupy pierwszej
s: propranolol i lidokaina, przykadami lekw, ktrych szybko eliminacji jest ograniczona pojemnoci enzymatyczn s: diazepam i fenprokumon.
Nerkowy wspczynnik oczyszczania jest to, zgodnie z ogln denicj wspczynnika oczyszczania,
objto krwi, ktra jest przez nerki cakowicie pozbawiana danego zwizku w jednostce czasu. Mona
go wyliczy z nastpujcego rwnania:
CLR =
Ae ()
Ae () CL
=
AUC
dawka
(9)
gdzie Ae () (amount exereted) ilo leku wydalanego z moczem w postaci niezmienionej w czasie
do nieskoczonoci.
2010-01-07 22:10:55
Farmakokinetyka
Wspczynnik oczyszczania, zwaszcza cakowity,

ma due znaczenie w praktyce klinicznej, poniewa
jest on obok dawkowania podstawowym czynnikiem
determinujcym wielko rednich (average) ste
w osoczu krwi w stanie stacjonarnym (CSS,av) przy
dugotrwaym leczeniu. Zmniejszenie CL prowadzi
bezporednio do podwyszenia CSS,av, a co za tym
idzie w przypadku lekw o maej rozpitoci terapeutycznej do znacznego zwikszenia niebezpieczestwa przedawkowania.
Okres ptrwania eliminacji (okres ptrwania
w osoczu t1/2). Okres ptrwania eliminacji jest to czas,
w ktrym stenie leku w osoczu ulega obnieniu
do poowy pierwotnej wartoci. Mona to uzyska
z poniszego rwnania:
t1/2 =
ln2
0,693
=
kel
kel
(10)
gdzie kel oznacza sta szybkoci eliminacji (zob. poniej).

Najczciej jednak jest on wyznaczany gracznie
z krzywej ste leku w osoczu (zob. poniej).
Stenia w osoczu po podaniu leku z powodu jednoczenie zachodzcej dystrybucji i eliminacji zazwyczaj pocztkowo obniaj si znacznie szybciej ni
w okresie pniejszym, a eliminacja z rnych obszarw dystrybucji moe przebiega z rn szybkoci,
dlatego czsto wyznacza si wiele okresw ptrwania
eliminacji. Najczciej jednak podawany jest najduszy z nich tzw. okres ptrwania kocowej eliminacji.
Od okresu ptrwania eliminacji naley cile odrnia
okres ptrwania dziaania (biologiczny okres ptrwania),
tj. czas, w ktrym dziaanie leku zmniejsza si o poow.
Okres ptrwania (kocowej) eliminacji jest wanym

parametrem farmakokinetycznym. Wedug okresw
ptrwania leki mona podzieli na krtko, rednio
dugo i dugo dziaajce. Okres ptrwania eliminacji dostarcza ponadto podstaw do obliczenia sposobu dawkowania przy wielokrotnym podawaniu leku,
a wic w przypadku kadego dugotrwaego leczenia
(zob. poniej).
Znaczenie kliniczne okresu ptrwania wynika
z nastpujcych faktw: przede wszystkim pozwala
na oszacowanie, kiedy substancja cakowicie opuci
organizm. Poza tym na podstawie okresu ptrwania
mona przewidzie, kiedy po podaniu leku zostanie
osignity stan rwnowagi (steady state). W tym stanie dostarczana dawka odpowiada iloci wydalanej,
co prowadzi do stabilnoci stenia leku w osoczu.
100
wspczynnik oczyszczania (l/h)
46
1h
kwas acetylosalicylowy
10h
10
100h
amiodaron
1000h
1,0
warfaryna
0,1
10
digitoksyna
10000h
100
1000
objto dystrybucji (l)
10000
Ryc. A 2.6-2. Objto dystrybucji i wspczynnik oczyszczania

okrelaj okres ptrwania (linie przerywane; zmodyf. na podst.
Rowlanda i Tozera).
Mimo duego znaczenia okresu ptrwania eliminacji dla leczenia nie mona jednak pomin faktu,
e jest to tylko parametr pochodny zaleny od objtoci dystrybucji oraz wspczynnika oczyszczania.
Niska objto dystrybucji i wysoki wspczynnik
oczyszczania prowadz do krtkiego okresu ptrwania substancji, natomiast lek o takiej samej objtoci
dystrybucji, ale o mniejszym wspczynniku oczyszczania posiada duszy okres ptrwania. Zaleno
midzy wspczynnikiem oczyszczania, objtoci
dystrybucji i okresem ptrwania przedstawia ryc.
A 2.6-2.
Staa szybkoci eliminacji. Jeli za pomoc przedstawienia gracznego okrelono warto t1/2 w osoczu, mona te obliczy (cakowit) sta szybkoci
eliminacji kel:
kel =
ln2
t1/2
(11)
Sta szybkoci eliminacji drog nerkow kr uzyskuje

si przez oznaczenie wydalania zwizku z moczem;
metaboliczna staa szybkoci eliminacji obliczana
jest z rwnania:
kel = kel kr
(12)
MRT (mean residence time, redni czas przetrwania).

MRT odpowiada redniemu czasowi przebywania
niezmienionej czsteczki leku w organizmie. Zawiera
2010-01-07 22:10:55
Farmakokinetyka
MRT =
AUMC
AUC
(13)
Minimalne stenie terapeutyczne i minimalne

stenie toksyczne. Dziaanie leku wystpuje dopiero wwczas, gdy uzyska on okrelone stenie
we krwi i przekroczone zostanie stenie progowe
niezbdne do wywoania dziaania w miejscu docelowym (zob. ryc. A 2.6-3).
To progowe stenie w osoczu okrela si jako minimalne stenie terapeutyczne lub minimalne stenie
efektywne (MEC). Z terapeutycznego punktu widzenia grna granica ste w osoczu jest wyznaczana
przez maksymalne stenie terapeutyczne odpowiadajce zarazem minimalnemu steniu toksycznemu,
tj. steniu, przy ktrym wystpuj pierwsze objawy
toksyczne. Zakres pomidzy minimalnym steniem
terapeutycznym a minimalnym steniem toksycznym okrelony jest jako zakres ste terapeutycznych.
Czas plateau. Jest to czas, w ktrym stenia w osoczu przekraczaj zaoone wartoci, np. minimalne
terapeutyczne stenie zwizku czynnego.
minimalne stenie toksyczne
stenie w osoczu
zakres ste
terapeutycznych
minimalne
stenie
terapeutyczne
czas (t)
Ryc. A 2.6-3. Ustalanie zakresu ste terapeutycznych przez
oznaczanie minimalnego stenia terapeutycznego oraz minimalnego stenia toksycznego.
2.6.1.
Modele farmakokinetyczne
Przez pojcie modelu farmakokinetycznego rozumie

si matematyczny opis wiernie oddajcy przebieg stenia w czasie w badanym systemie. W cisym znaczeniu kade rwnanie matematyczne, ktre opisuje
stenia leku w organizmie i zawiera w sobie zawsze
uproszczenie zachodzcych zoonych procesw,
przedstawia model kinetyczny. Zazwyczaj jednak
przez pojecie modeli farmakokinetycznych rozumie
si tylko takie opisy matematyczne, przy ktrych organizm jest podzielony na poszczeglne przestrzenie
dystrybucji (kompartmenty). W obrbie pojedynczego obszaru dystrybucji (kompartmentu) stenia danego zwizku czynnego s identyczne. Przebiegajce
procesy transportowe mog by przejrzycie przedstawione za pomoc uproszczonych, blokowych diagramw (zob. poniej).
Farmakokinetyka
w sobie wszystkie procesy kinetyczne, poczwszy

od zachodzcego in vivo uwolnienia, poprzez wchanianie, dystrybucj, a po eliminacj. Warto t mona obliczy za pomoc nastpujcego rwnania:
47
A2
O tak zwanym modelu jednokompartmentowym

mwi si wwczas, gdy lek natychmiast po podaniu (doylnym) zostaje rwnomiernie rozmieszczony
w dostpnej przestrzeni dystrybucji (zob. ryc. A 2.6-4
A). Model jednokompartmentowy jest okrelony jako
otwarty, jeli moliwe jest zachodzenie procesw eliminacji.
Przy dwulub wielokompartmentowym modelu
(zob. ryc. A 2.6-4 B) dystrybucja leku do dostpnych
przestrzeni zachodzi ze zrnicowan szybkoci.
Rozrnia si przy tym kompartment centralny, ktry
kinetycznie stanowi element transportujcy, tj. krew,
i kompartmenty obwodowe. Jeli wymiana substancji
pomidzy kompartmentem obwodowym i centralnym
zachodzi bardzo wolno, mwi si o kompartmencie
gbokim.
Kompartmenty farmakokinetyczne w wikszoci
przypadkw nie odpowiadaj adnym zdeniowanym anatomicznie obszarom dystrybucji w obrbie
organizmu. Tym samym chodzi tu o uczestniczce
wielkoci. Z tego wzgldu rozwijane s zjologicznie
rzeczywiste modele, tzw. modele zjologiczno-farmakokinetyczne, w przypadku ktrych brane s pod
uwag parametry anatomiczne, zjologiczne i zykochemiczne. Tego typu model zjologiczno-farmakokinetyczny skada si z wielu wystpujcych
po sobie lub obok siebie, wzajemnie powizanych
kompartmentw (narzdw, obszarw ciaa) przedstawiajcych jednolite obszary dystrybucji, mogcych
ewentualnie dodatkowo spenia czynnoci eliminacyjne. Przy zaoeniu, e lek rozmieszcza si szybko
i rwnomiernie w kadym z kompartmentw, zaleny od czasu przebieg stenia jest w poszczeglnych
2010-01-07 22:10:55
48
Farmakokinetyka
i.v.
C1
k10
i.v.
k21
k12
C1
k10
C2
A
A
B
C1
C2
model jednokompartmentowy
model dwukompartmentowy
kompartment centralny
kompartment obwodowy
k10 staa szybkoci eliminacji

(czyta: k jeden-zero)
k12 staa transferu dla transportu z C1 do C2
k21 staa transferu dla transportu z C2 do C1
Ryc. A 2.6-4. Schemat blokowy przedstawiajcy modele farmakokinetyczne po wstrzykniciu doylnym.
kompartmentach wyznaczany przez narzdowy przepyw krwi oraz istniejcy procent ekstrakcji leku.
Zalet modeli zjologiczno-farmakokinetycznych
jest moliwo lepszego przenoszenia wynikw bada na zwierztach na czowieka w ramach bada nowych lekw. Ponadto modele takie pozwalaj na lepsze przewidywanie wpywu na kinetyk upoledzenia
czynnoci narzdw.
vel =
dC
dt
= kel C
gdzie: vel szybko eliminacji,

kel staa eliminacji,
C stenie w osoczu w czasie t.
Cakowanie daje funkcj eksponencjaln:
C = C0 ekel t
2.6.2.
Kinetyka po wstrzykniciu
doylnym (model
jednokompartmentowy)
Po wstrzykniciu doylnym substancja dostaje si

bezporednio do krwiobiegu, dlatego farmakokinetyka po jednorazowym podaniu i.v. jest najprostsza
do analizy.
Jak dugo stenie substancji podlegajcej eliminacji jest niewielkie w porwnaniu ze steniem
niezbdnym do wysycenia ukadu eliminujcego,
tak dugo ilo eliminowanej w jednostce czasu substancji jest proporcjonalna do jej stenia w osoczu,
a wydalany w jednostce czasu procent (nie ilo!)
jest stay (kinetyka I rzdu). Przy stosowaniu lekw
zazwyczaj uzyskiwane s wzgldnie mae stenia
w osoczu, dlatego eliminacja zachodzi najczciej
zgodnie z kinetyk I rzdu.
W przypadku zastosowania modelu jednokompartmentowego dla zmniejszajcej si szybkoci obniania
stenia w osoczu otrzymuje si nastpujce rwnanie:
(14)
(15)
Na ryc. A 2.6-5 pokazano przykad takiej funkcji eksponencjalnej. Po zlogarytmowaniu otrzymuje si prost speniajc rwnanie:
ln C = ln C0 kel t
(16)
Nachylenie prostej jest miar szybkoci eliminacji:

im wiksze nachylenie, tym szybciej zachodzi eliminacja. Z plogarytmicznego wykresu pokazanego
na ryc. A 2.6-5 mona odczyta waniejsze parametry
kinetyczne danego zwizku (zob. poniej).
2.6.3.
Kinetyka po podaniu
doylnym (model
dwukompartmentowy)
Dystrybucja leku tylko w jednym kompartmencie

jest zjawiskiem stosunkowo rzadkim. Najczciej lek
rozmieszcza si w dwch lub wicej kompartmen-
2010-01-07 22:10:55
Farmakokinetyka
log C
10
stenie w osoczu
log C0
0,69
Farmakokinetyka
stenie w osoczu
49
t1/2
1
czas (t)
A
czas (t)
A2
A obraz liniowy, B obraz plogarytmiczny, C0 fikcyjne stenie pocztkowe

Ryc. A 2.6-5. Spadek stenia leku w osoczu wskutek eliminacji po wstrzykniciu doylnym dla modelu jednokompartmentowego.
tach. Przy wstrzykniciach doylnych rozpoznaje si

kinetyk, ktr mona opisa wedug modelu dwukompartmentowego, poniewa przy wykresie plogarytmicznym wartoci ste we krwi pocztkowo
szybko si zmniejszaj i dopiero po upywie pewnego

czasu ukadaj si na mniej ostro przebiegajcej krzywej. Na ryc. A 2.6-6 przedstawiono przebieg stenia
w osoczu po wstrzykniciu i.v. przy istnieniu dwch
log C
1
stenie w osoczu
stenie w osoczu
10
log C1
0,69
faza 1
1
czas (t)
A
log CZ
faza Z
czas (t)
A obraz liniowy, B obraz plogarytmiczny

Przerywana zielona prosta charakteryzuje faz 1, ciga zielona prosta faz Z
Ryc. A 2.6-6. Spadek stenia leku w osoczu po wstrzykniciu doylnym dla modelu dwukompartmentowego.
2010-01-07 22:10:56
50
Farmakokinetyka
obszarw dystrybucji (dwch kompartmentw). Jako

rwnanie otrzymuje si w tym przypadku:
C1 i Cz s odcinkami osi rzdnych (zob. ryc. A 2.6-6),

C1 + Cz daje C0. 1 i z s tzw. staymi hybrydyzacji.
Przez te pojcia rozumie si stae szybkoci obejmujce zarwno procesy dystrybucji, jak i eliminacji,
std okrelenie hybrydy. 1 charakteryzuje gwnie
szybko dystrybucji, z gwnie szybko eliminacji (zamiast obecnie powszechnie uywanych symboli 1, z itp. dawniej do oznaczania staych hybrydyzacji uywano symboli , itp.).
Na ryc. A 2.6-7 przedstawiono gracznie wyznaczanie kocowego okresu ptrwania po naniesieniu zmierzonych ste leku na skal plogarytmiczn.
2.6.4.
Kinetyka przy jednorazowym

podaniu doustnym
Po podaniu doustnym, podobnie jak przy innych drogach podania, w ktrych zachodzi wchanianie, przebiegaj bezporednio po sobie procesy: wchaniania,
dystrybucji i eliminacji. Przy konstruowaniu modelu
farmakokinetycznego, za pomoc ktrego procesy te
podanie doustne
CE
10
(17)
stenie w osoczu
C = C1 e1t + Cz ez t
log C
t1/2
0,1
czas (t)
Ryc. A 2.6-7. Graficzne wyznaczanie t1/2 z fazy Z.
powinny zosta opisane, musi zosta wprowadzony

kompartment startowy, ktry zawiera depot (rezerwuar) zwizku (zob. ryc. A 2.6-8).
Model jednokompartmentowy z dodatkowym kompartmentem startowym (zob. ryc. A 2.6-8 A) jest dla
celw praktycznych wystarczajcy wwczas, gdy
dystrybucja w organizmie w porwnaniu z wchania-
kE1
k10
C1
podanie doustne
CE
kE1
k10
C1
k21
k12
C2
B
A model dwukompartmentowy
B model trjkompartmentowy
CE kompartment startowy
kE1 staa prdkoci wchaniania
Ryc. A 2.6-8. Schemat blokowy przedstawiajcy modele farmakokinetyczne po doustnym podaniu leku.
2010-01-07 22:10:56
Farmakokinetyka
log C
0,69
Farmakokinetyka
stenie w osoczu
10
stenie w osoczu
51
1
czas (t)
czas (t)
A
A2
krzywa eliminacji
rwnanie Batemana
krzywa wchaniania
Ryc. A 2.6-9. Przebieg stenia w osoczu po doustnym podaniu leku w przypadku wystpowania kompartmentu startowego i kompartmentu centralnego (rwnanie Batemana).
niem zachodzi szybko i w zwizku z tym stan rwnowagi midzy kompartmentami centralnym i obwodowym ustala si bardzo szybko.
Wynikajca z tego krzywa wyznaczana jest przez

rwnanie:
C=
Poniej przedstawiono podstawowe obliczenia dla

tego modelu. Przy zaoeniu, e nie zachodzi jednoczenie eliminacja, dla szybkoci zwikszania si stenia leku we krwi stosuje si nastpujce rwnanie:
vi =
dC
dt
= ki (C0 C)
(18)
gdzie: vi szybko wchaniania,

ki staa wchaniania.
Cakowanie rwnania (18) przy zaoeniu, e w czasie t = 0 stenie we krwi rwnie wynosi 0, daje:
C = C0 (1 eki t)
(19)
W rzeczywistoci jednak kinetyka cakowita ustalana na podstawie krzywych stenia w osoczu wynika
ze wszystkich procesw kinetycznych.
Na ryc. A 2.6-9 przedstawiono wykresy w skali zarwno liniowej, jak i plogarytmicznej wycznie
dla wchaniania lub wycznie dla eliminacji, a take
jednoczenie dla wchaniania i eliminacji.
C0 ki
(ekel t eki t),
ki kel
(20)
zwane rwnaniem Batemana. W przypadku zastosowania wykresw plogarytmicznych (zob. ryc. A

2.6-9) opadajca cz krzywej przechodzi w prost, ktra przebiega rwnolegle do powoli zachodzcych procesw czciowych, co zazwyczaj odpowiada eliminacji.
Jak przedstawiono na ryc. A 2.6-10, na podstawie
nachylenia prostych opadajcych czci wykresw
mona obliczy sta szybkoci eliminacji, a przez
ekstrapolacj teoretyczne stenie leku w osoczu
w czasie t = 0.
Jeli od ste zmierzonych w osoczu odejmie si
wartoci uzyskane przez ekstrapolacj, uzyskuje si
krzyw wchaniania. Ma ona, tak jak krzywa eliminacji, najczciej charakter ekspotencjalny, co oznacza, e na wykresie plogarytmicznym stanowi prost (przerywana prosta na ryc. A 2.6-10). Z krzywej
wchaniania mona okreli t1/2 wchaniania.
Jeli model ma charakter dwukompartmentowy
z dodatkowym kompartmentem startowym (ryc.
A 2.6-8 B), uzyskuje si przebieg krzywych przedstawiony na ryc. A 2.6-11.
2010-01-07 22:10:57
52
Farmakokinetyka
log C
stenie w osoczu
10
1
czas (t)
Ryc. A 2.6-10. Wykres przebiegu stenia leku w osoczu po podaniu doustnym w skali plogarytmicznej sucy do wyznaczenia kel.
2.6.5.
Kinetyka przy wielokrotnym

podaniu
Omwione w poprzednich podrozdziaach jednorazowe podanie leku jest raczej wyjtkiem ni regu.
W celu uzyskania sukcesu terapeutycznego konieczne jest zazwyczaj wielokrotne zastosowanie leku.
Przy takim wielokrotnym podawaniu leku stenie,
jakie dany zwizek osiga w organizmie, zaley
od dawki, od odstpw midzy podaniami i czasu
ptrwania eliminacji. Jeli czas ptrwania eliminacji jest krtki w porwnaniu z odstpami w podawaniu, zwizek jest niemal cakowicie eliminowany
w okresie midzy podaniami. Stenie w osoczu
uzyskiwane po kolejnej dawce jest wic waciwie
rwne steniu, jakie zostao uzyskane po dawce
poprzedzajcej (zob. ryc. A 2.6-12). Jeli okres ptrwania eliminacji jest mniej wicej taki sam lub nawet duszy ni odstpy midzy podaniami, to przy
kocu okresu midzy podaniami w organizmie znajduj si znaczne stenia zwizku. Kolejna dawka
prowadzi do wyranie wikszych ste w osoczu
ni dawka poprzednia. Po nastpnej dawce stenie
w osoczu nadal wzrasta, jednoczenie ronie stenie eliminowanego zwizku w jednostce czasu, tak
e w kocu ilo substancji eliminowanej pomidzy
odstpami dorwnuje iloci wchanianej z poprzedniej dawki (zob. ryc. A 2.6-13).
Stenia w osoczu oscyluj wwczas niemal midzy
staymi maksymalnymi (Css,max) i minimalnymi wartociami (Css,min); stan ten okrelany jest jako rzeko-
log C
1
stenie w osoczu
stenie w osoczu
10
0,69
1
czas (t)
A
czas (t)
B

Przerywana zielona prosta charakteryzuje faz 1, ciga zielona prosta faz Z
Ryc. A 2.6-11. Przebieg stenia w osoczu po doustnym podaniu leku w przypadku wystpowania kompartmentw startowego,
centralnego i obwodowego.
2010-01-07 22:10:57
53
10
20
30
godziny
40
Farmakokinetyka
stenie w osoczu
stenie w osoczu
Farmakokinetyka
50
czas (t)
Ryc. A 2.6-12. Przebieg stenia leku w osoczu po wielokrotnym podaniu doustnym leku o krtkim okresie ptrwania eliminacji (t1/2 = 3 godziny) i dugiej przerwie midzy podaniami
( = 24 godziny).
Ryc. A 2.6-13. Podwyszanie si stenia leku w osoczu i osiganie stanu rwnowagi ste przy wielokrotnym podaniu leku
(kumulacja).
my stan rwnowagi (pseudo steady state). rednie

stenie Css,av wynosi:
interakcje farmakokinetyczne, ustala poprzez zmiany wspczynnika oczyszczania stenie w stanie

stacjonarnym. Stan ten zostaje osignity po mniej
wicej 5 okresach ptrwania.
Na ryc. A 2.6-14 pokazano przebieg stenia
w osoczu po czterokrotnym podaniu w cigu doby
dwch rnych dawek leku z rnic w odstpie podawania w cigu dnia i podczas nocy.
Css,av =
AUC
FD
=
CL
(21)
Z rwnania wynika, e jak wspomniano wyej

przy wielokrotnym stosowaniu leku jego stenie
zaley od wspczynnika oczyszczania.
Pominwszy waciwoci zykochemiczne ksenobiotyku wiele czynnikw osobniczych, takich jak
choroby narzdw uczestniczcych w eliminacji lub
te jednoczesne podawanie substancji wywoujcych
A2
W przypadku stosowania duych dawek wieczorem

przekroczone zostaje minimalne stenie toksyczne,
natomiast przy obu sposobach dawkowania minimalne stenia terapeutyczne nie zostaj osignite rano.
stenie w osoczu
minimalne
stenie
toksyczne
minimalne
stenie
terapeutyczne
800
1400
1600
2000
000
400
800
1200
1600
2000
000
400
godzina
Ryc. A 2.6-14. Przebieg stenia w osoczu po czterokrotnym podaniu dwch rnych dawek leku w cigu doby (wg Rowlanda).
2010-01-07 22:10:58
54
Farmakokinetyka
Ten przykad wyranie uwidacznia trudnoci w prawidowym dawkowaniu lekw o wskiej rozpitoci
terapeutycznej w celu uzyskania waciwych ste
w cigu caej doby.
Kumulacja. Opisane wyej zwikszanie si stenia
leku przy wielokrotnym podawaniu jest okrelane
mianem kumulacji. Zaley ona od wzgldnych okresw pomidzy dawkami (stosunek okresu pomidzy
podaniami i okresu ptrwania eliminacji t1/2)
=
t1/2
(22)
i wystpuje przy < l, tj. wwczas gdy okres midzy

podaniami jest krtszy ni okres ptrwania eliminacji. O ile wic okres pomidzy podaniami jest odpowiednio krtki, o tyle kumulacji moe ulega waciwie kady zwizek. O substancjach kumulujcych si
w cisym znaczeniu tego sowa mwi si jednak tylko
wtedy, kiedy przy niewielu podaniach w cigu doby
(12 razy) stenie wzrasta. Do silnie kumulujcych
si zwizkw nale m.in. sole oowiu, chlorofenotan,
fenobarbital, niektre benzodiazepiny i digitoksyna.
Wzgldny okres midzy podaniami ma kliniczne
znaczenie z jeszcze jednej przyczyny. Mianowicie im
wiksze jest , tym bardziej pominicie jednej dawki
wpywa na stenie leku w osoczu. Z tego wzgldu
zmniejszenie czstotliwoci przyjmowania z wielokrotnej na 12 razy dziennie, np. za pomoc preparatw o modykowanym uwalnianiu, umoliwia
co prawda popraw systematycznoci przestrzegania
przepisanego leczenia, niekoniecznie jednak oznacza

zwikszenie bezpieczestwa leczenia.
Dugotrway wlew kroplowy. Okrelone, w duej
mierze stabilne stenie leku we krwi mona uzyska
stale, zastpujc eliminowan ilo leku powoli wlewanym kroplowo jego roztworem. Taki sposb podawania jest korzystny zwaszcza w przypadku lekw
szybko eliminowanych (np. nitroprusydku sodu).
W przypadku dugotrwaego wlewu kropelkowego
dostarczanie leku odbywa si zgodnie z kinetyk 0
rzdu, co oznacza, e w jednostce czasu podawana
jest staa ilo leku. Natomiast eliminacja przebiega zgodnie z kinetyk I rzdu. W efekcie krzywa
(w uproszczeniu) stenia substancji w osoczu przebiega tak, jak przedstawiono na ryc. A 2.6-15.
Z rozpoczciem wlewu stenie przez pewien czas
szybko narasta, nastpnie stopniowo przechodzi
w stabilne stenie stanu stacjonarnego. To ostatnie
mona obliczy na podstawie rwnania:
Css = szybko wlewu/CL
(23)
Czas niezbdny do uzyskania ste stanu stacjonarnego jest rwny, podobnie jak w przypadku podawania przerywanego, okoo piciu okresom ptrwania.
Czas niezbdny do uzyskania dziaajcych ste
mona skrci, jeli wraz z pocztkiem wlewu jednoczenie dodatkowo zastosowana zostanie dawka
pocztkowa w postaci jednorazowego wstrzyknicia
(tzw. bolusa).
stenie w osoczu
Css
t1/2
Ryc. A 2.6-15. Przebieg stenia leku w osoczu w przypadku wlewu.
2010-01-07 22:10:59
Farmakokinetyka
Kinetyka nieliniowa
W dotychczas opisywanych procesach kinetycznych

zakadano, e procesy te przebiegaj zgodnie z kinetyk I rzdu w duej mierze niezalenie od zastosowanych dawek. Jeli warunek ten jest speniony,
to wystpuje prawidowo przebiegajca kinetyka liniowa. W przypadku zastosowania duych dawek niektrych substancji moe si jednak zdarzy, e ich kinetyka przestaje przebiega zgodnie z zasadami kinetyki I rzdu. Przyczyn takiej nieliniowej kinetyki
mog by niemal wszystkie procesy kinetyczne,
a wic wchanianie, dystrybucja i eliminacja, przy
czym odpowiedzialne za to mechanizmy w przypadku poszczeglnych procesw s zazwyczaj zblione
(zob. tab. A 2.6-1).
U podoa ley wysycenie enzymw lub biaek
transportowych (carriers), a take ograniczona pojemno wizania biaek transportowych:
W razie zastosowania duych dawek cz (procent) wchaniania moe ulec zmniejszeniu, jeli przy wchanianiu z przewodu pokarmowego
uczestniczy biako transportowe. Do nieproporcjonalnie duego zwikszenia iloci leku w organizmie
moe natomiast doj wwczas, gdy biodostpno
jest ograniczana silnym efektem pierwszego przejcia, a uczestniczce w tym enzymy pracuj na granicy wysycenia.
Przy ograniczonej pojemnoci wizania z biakami
zwikszenie dawki powoduje wzrost wolnej czci substancji czynnej w osoczu. W wyniku tego
zwizek rozmieszcza si w tkankach w wikszych
ilociach, co oznacza wzrost objtoci dystrybucji.
Jeli eliminacja ogranicza si do wolnego leku,
czas ptrwania eliminacji skraca si, a cakowite
stenie wzrasta w mniejszym stopniu, ni mona
tego oczekiwa w przypadku kinetyki liniowej.
W przypadku wysycalnoci enzymu, w wyniku
zwikszenia dawki zmniejsza si staa szybkoci eliminacji, a po obnieniu stenia w osoczu
poniej okrelonej wartoci progowej ponownie
wzrasta. Odzwierciedla si to jednak w przebiegu
stenia w osoczu tylko wwczas, gdy odpowiadajca za to reakcja jest gwn drog eliminacji
(na zwizek pomidzy wysyceniem aktywnoci
enzymu a efektem pierwszego przejcia zwrcono
uwag uprzednio).
Indukcja lub hamowanie aktywnoci enzymw
metabolicznych prowadzi ponadto do odchyle
ste substancji czynnych od oczekiwanych wartoci.
Tabela A 2.6-1. Przyczyny kinetyki nieliniowej (zmodyf. wg

Luddena)
Proces
Mechanizm
Przykady
wchanianie
wysycenie
transporterw
kwas askorbinowy,
antybiotyki -laktamowe,
ryboflawina
efekt pierwszego
przejcia
wysycenie enzymw
5-fluorouracyl,
hydralazyna,
propranolol,
werapamil
wizanie z biakami
osocza
ograniczona
pojemno
wizania biaek
transportowych
ceftraikson,
dizopiramid,
kwas walproinowy
wizanie
z erytrocytami
metabolizm
Farmakokinetyka
2.6.6.
55
cyklosporyna
wysycenie enzymw
etanol,
fenytoina,
kwas salicylowy
niedobr kosubstratu
paracetamol
hamowanie
przez produkt
dikumarol
autoindukcja
karbamazepina,
rifampicyna
wysycenie
transporterw
kwas p-aminohippurowy
A2
Wydalanie nerkowe
sekrecja
kanalikowa
zwrotne wchanianie wysycenie

kanalikowe
transporterw
ryboflawina
Kolejn wan przyczyn nieliniowoci farmakokinetyki stanowi wysycenie biaek transportowych

odpowiedzialnych za sekrecj lub zwrotne wchanianie substancji czynnych w kanalikach nerkowych.
Najbardziej znanym przykadem kinetyki nieliniowej
jest eliminacja etanolu, ktra przebiega ze sta szybkoci, poniewa metabolizujcy enzym, dehydrogenaza alkoholowa, zostaje wysycony ju przy niewielkich steniach etanolu we krwi.
W przypadku stosowania fenytoiny lub kwasu
salicylowego obserwuje si po zwikszeniu dawki
nieproporcjonalnie duy wzrost stenia stanu rwnowagi w nastpstwie wysycenia przez substrat enzymw uczestniczcych w metabolizmie.
Odwrotna sytuacja wystpuje podczas indukcji
enzymatycznej: szybko eliminacji zwiksza si,
co prowadzi do kinetyki nieliniowej.
Rozmiaru nieproporcjonalnych zmian stenia
lekw w przypadku nieliniowej kinetyki nie da si
2010-01-07 22:10:59
56
Farmakokinetyka
cile oceni, dlatego precyzyjne dawkowanie takich lekw jest znacznie trudniejsze ni w przypadku
rodkw o kinetyce liniowej.
przyspieszenie eliminacji alkaloidw w zatruciach

za pomoc zakwaszania moczu.
2.6.8.
2.6.7.
Modyfikacja zalenych
od czasu zmian stenia
leku w osoczu
Na zalene od czasu zmiany stenia leku w osoczu

jednego z waniejszych zagadnie w badaniach
farmakokinetycznych mona zgodnie z rwnaniem
(20) wpywa w rny sposb. Przede wszystkim naley rozway, jaki wpyw na C0 bd miay zmiany
dawki. Mianowicie im wiksze C0, tym duszy czas
upywa do obnienia ste w osoczu poniej progu
skutecznego dziaania. Jednak wyduenie czasu dziaania wycznie na podstawie zwikszenia dawek ma
sens jedynie w nielicznych przypadkach, poniewa
jeli nie wystpuje opnienie i wyduenie wchaniania (zob. poniej), istnieje niebezpieczestwo
przekroczenia minimalnych ste toksycznych.
Odpowiednim i szczeglnie czsto stosowanym
sposobem postpowania, majcym na celu wyduenie dziaania leku, jest natomiast modykowanie
szybkoci wchaniania przez opnienie uwalniania
z postaci leku lub wyduenie czasu rozpuszczenia
zwizku czynnego. Wszystkie postacie depot oparte
s na zasadzie opnionego przechodzenia do organizmu. Z idealnym preparatem o modykowanym (wyduonym) uwalnianiu, ktre zapewnia (w przyblieniu) stae stenie we krwi przez duszy okres, ma si
do czynienia wwczas, gdy odpowiednimi metodami
galenowymi mona po wchoniciu dawki pocztkowej (inicjujcej) doprowadzi do sytuacji, w ktrej
dalsze wchanianie postaci czynnej jest w jednostce
czasu rwne iloci eliminowanej. Tego typu preparaty o modykowanym uwalnianiu jest jednak bardzo
trudno uzyska.
Na czas dziaania leku mona wpywa rwnie
przez zmian szybkoci eliminacji. Staa szybkoci eliminacji jest wartoci niezmienn dla danego
zwizku, dlatego naley przez modykacj chemiczn leku zmieni albo biotransformacj, albo szybko
wydalania. Alternatywnie mona prbowa hamowa wydalanie kanalikowe albo zwrotne wchanianie
leku przez jednoczesne zastosowanie innego zwizku. Znanymi, przedstawianymi ju uprzednio przykadami s:
opnienie wydalania penicylin przez probenecid
lub inne zwizki zawierajce grupy karboksylowe,
Monitorowanie stenia leku

we krwi
Pojcie therapeutic drug monitoring (TDM) oznacza

pomiar stenia leku w osoczu pacjenta w celu uzyskania danych na temat jego indywidualnej farmakokinetyki, aby dziki temu, w razie koniecznoci, odpowiednio dopasowa dawkowanie. Oznaczanie ste osoczowych w celu kontroli leczenia jest jednak
sensowne tylko wwczas, gdy:
stosowany lek ma niewielk rozpito terapeutyczn, w zwizku z czym istnieje niebezpieczestwo zatrucia,
wystpuje cisy zwizek midzy steniami leku
i dziaaniem terapeutycznym,
Tabela A 2.6-2. Zakresy osoczowych ste terapeutycznych

dla wybranych lekw (wg Birchera)
Substancja
czynna
Zakres terapeutyczny
(g/ml)
karbamazepina
(monoterapia)
(leczenie skojarzone)
fenobarbital
fenytoina
prymidon
kwas walproinowy
6-10
2-6
15-25
5-15
5-10
5-100
Ksantyny
teofilina
6-12
Glikozydy nasercowe
digoksyna
digitoksyna
0,0005-0,0025
0,01-0,025
Aminoglikozydy
gentamycyna
tobramycyna
4-12
4-12
Immunosupresanty
cyklosporyna
4-12
2010-01-07 22:11:00
Farmakokinetyka
naley si liczy z bardzo znacznymi odchyleniami

midzy steniami w osoczu pomimo stosowania
takich samych dawek,
naturalny przebieg choroby podlega znacznym
wahaniom, co uniemoliwia ocen dziaania leczniczego,
objawy przedawkowania s trudne do odrnienia
od objaww chorobowych (np. przy zaburzeniach
rytmu serca).
Udowodnione zostay korzyci monitorowania
w przypadku leczenia rodkami przeciwpadaczkowymi (szczeglnie fenytoin), solami litu, teolin,
niektrymi chemioterapeutykami (np. aminoglikozydami, chloramfenikolem, ucytozyn) i cyklosporyn. Nie jest to tak jednoznaczne w przypadku lekw
przeciwarytmicznych i glikozydw nasercowych.
W tab. A 2.6-2 zestawiono zakresy terapeutyczne
ste we krwi lekw wymagajcych monitorowania. Monitorowanie moe by ponadto celowe, jeli
podejrzewa si, e chory nie przestrzega zaleconego
stosowania/dawkowania leku, lub w przypadku interakcji lekw.
Oceniajc stenia leku w surowicy, naley uwzgldni: dawk i czas ostatniego podania, czas trwania
leczenia, a take mas ciaa, wiek i choroby towarzyszce wystpujce u danego pacjenta. Monitorowanie
nie jest niezbdne, jeli farmakodynamika leku
(np. obnienie ste glukozy we krwi przez insulin, zmniejszenie aktywnoci protrombiny, tj. zwikszenie wartoci INR przez leki przeciwzakrzepowe,
zwolnienie rytmu serca przez -adrenolityki) moe
by dokadnie ustalona.
2.6.9.
Farmakokinetyka
w okrelonych
populacjach chorych
W klasycznej farmakokinetyce w celu obliczenia parametrw farmakokinetycznych (np. wspczynnika

oczyszczania, okresu ptrwania) uwzgldnia si stenia w osoczu pojedynczych ochotnikw. rednie
wartoci i odchylenia standardowe tych parametrw
wskazuj, z jak zmiennoci naley si liczy w obrbie okrelonej populacji (np. grupy pacjentw z dan
chorob). Metoda ta nie jest jednak zadowalajca
w przypadku dwch czsto wystpujcych problemw.
Tak wic nie mona ustali oczekiwanego przebiegu
stenia leku w osoczu u okrelonego chorego na podstawie nielicznych uzyskanych oznacze w pocztkowej fazie leczenia. Niepene dane, czsto wystpujce
w przypadku duych bada klinicznych (sparse data
situation) nie s rwnie reprezentatywne dla przyjtych metod wyznaczania parametrw farmakokinetycznych. W celu rozwizania obu tych problemw
niezbdne jest wzicie pod uwag w modelu farmakokinetycznym zmiennoci parametrw farmakokinetycznych przy uwzgldnieniu czynnikw zjologicznych (np. czynnoci nerek, wieku, pci, rasy). Zadania
tego typu ocenia tzw. farmakokinetyka populacji, przy
czym najczciej stosowana jest metoda non-MEM
(non-linear mixed effect monitoring). Za pomoc tej
metody moliwe jest przewidywanie na podstawie nielicznych istniejcych danych klinicznych przyblionego dalszego przebiegu ste w osoczu krwi u okrelonego chorego, a take wyliczenie dokadnoci takiego
pomiaru. Jeli sytuacja kliniczna uniemoliwia czste
pobrania krwi (np. w onkologii dziecicej) albo te
niezbdne jest dostosowanie dawkowania do osobniczego przebiegu ste we krwi, metoda ta ma due
znaczenie.
Farmakokinetyka
podane lub niepodane dziaania wystpuj dopiero po duszym okresie utajenia,
57
A2
2010-01-07 22:11:00
58
Farmakokinetyka
2.7. Farmakokinetyka w sytuacjach szczeglnych

2.7.1.
Kinetyka wikszoci lekw jest zbadana gwnie

u zdrowych ochotnikw, poniewa dobrze nadaj si
oni jako wzgldnie homogenna grupa do ustalenia
charakterystycznych dla danego leku lub jego postaci specycznych parametrw farmakokinetycznych,
takich jak biodostpno, bd nastpstw interakcji
z innymi lekami. W porwnaniu z tym dane dotyczce farmakokinetyki u chorych s znacznie bardziej
skpe, mimo e leki s przeznaczone do leczenia
osb chorych. Dotychczas badano przede wszystkim
wpyw niewydolnoci krenia oraz chorb wtroby
i nerek na farmakokinetyk lekw.
Zaburzenia wchaniania. Na wchanianie lekw
ma wpyw przepyw krwi przez przewd pokarmowy.
Jest on upoledzony przy zastoju w duym kreniu,
np. w niewydolnoci serca. Zmniejszona biodostpno u chorych z niewyrwnan niewydolnoci serca zostaa opisana np. dla prokainamidu, chinidyny
i hydrochlorotiazydu.
Zmiany dystrybucji. Zmniejszenie przepywu przez
narzdy obwodowe w nastpstwie niewydolnoci
serca moe rwnie wpywa na dystrybucj lekw.
W takich przypadkach zmniejsza si na przykad objto dystrybucji lidokainy, prokainamidu i chinidyny. Utrata biaek lub zaburzenia ich syntezy zmieniaj
wizanie z biakami. Wykazano wic, e u chorych
z zespoem nerczycowym zwizana cz fenytoiny
ulega zmniejszeniu z 90 do 80%. Przy postpujcej
niewydolnoci nerek moliwe jest wypieranie lekw
z wizania z biakami w nastpstwie retencji zwizkw podlegajcych wydalaniu z moczem. Ponadto
obserwuje si zmiany jakociowe wizania z biakami wyrniajce si odmienn pojemnoci i powinowactwem wizania. Dodatkowo ograniczone moe
zosta wizanie z tkankami, wskutek czego dochodzi
do zmniejszenia objtoci dystrybucji.
W chorobach wtroby prawdopodobne jest wystpowanie podobnych zaburze z powodu zmniejszenia syntezy biaek.
Wpyw na metabolizm. Jak opisano wyej, eliminacja zwizkw lipolnych przebiega gwnie przez
przemiany oksydacyjne, a powstae metabolity s nastpnie sprzgane, dlatego choroby wtroby mog
zmniejsza szybko eliminacji lekw metabolizowanych gwnie w wtrobie. Na przykad w mar-
skoci wtroby metabolizm diazepamu, triamterenu

i lidokainy przebiega bardzo powoli.
Wydalanie z moczem w zalenoci od czynnoci
nerek. Jeli lek jest wydalany gwnie lub wycznie z moczem, czynno nerek, ktr mona oceni
za pomoc wspczynnika oczyszczania kreatyniny,
wpywa na szybko wydalania: wraz ze zmniejszajcym si wspczynnikiem oczyszczania kreatyniny obnia si szybko wydalania ksenobiotykw.
Naley przy tym wzi pod uwag, e oprcz stanw patologicznych dla wspczynnika oczyszczania
kreatyniny istotny jest rwnie wiek. U niemowlt
nerki nie osigny jeszcze penej sprawnoci czynnociowej: szybko przesczania kbuszkowego,
ktra w przyblieniu odpowiada wspczynnikowi
oczyszczania kreatyniny, wynosi u noworodkw tylko ok. 10 ml/min (warto prawidowa u dorosych
120 ml/min). Oznacza to, e wydalanie przez nerki
w pierwszych tygodniach ycia przebiega znacznie
wolniej ni u zdrowych dorosych. W wieku podeszym wspczynnik oczyszczania kreatyniny ponownie ulega zmniejszeniu i powyej 70 roku ycia
jest on czsto wyranie mniejszy. Jeli wspczynnik
oczyszczania kreatyniny w nastpstwie cikiej niewydolnoci nerek jest znacznie ograniczony, w przypadku lekw eliminowanych z moczem z powodu
spowolnionej szybkoci eliminacji naley:
zmniejszy stosowane dawki lub
zwikszy okresy midzy podaniami.
Dostosowanie dawkowania do czynnoci nerek
jest obecnie przeprowadzane czsto zgodnie z wytycznymi podanymi przez Dettlego. Za pomoc diagramu oznaczony zostaje wspczynnik korekcji Q,
przez ktry przemnoona zostaje zazwyczaj stosowana dawka lub przez ktry podzielony zostaje okres
midzy podaniami (zob. ryc. A 2.7-1). Podstawowym
warunkiem jest przy tym znajomo eliminowanej
iloci danej substancji Q0, ktr mona odczyta
z odpowiednich tabel (zob. tab. A 2.7-1).
W nerczycach, ktre charakteryzuj si du utrat
biaka drog nerekow, szybko wydalania z moczem moe ulec zwikszeniu. W takim przypadku
w celu utrzymania skutecznoci ste w osoczu naley albo zwikszy wielko poszczeglnych dawek,
albo skrci okres midzy podaniami.
2010-01-07 22:11:00
Farmakokinetyka
stenie w osoczu
2
0,8
Q'
0,6
na
sy
gok
di
0,4 1
Q0
0,2
20
40
60
80
klirens kreatyniny (ml/min)
100
fizjologiczny klirens kreatyniny

Ryc. A 2.7-1. Wykres do wyznaczania wspczynnika korekcji Q,
za pomoc ktrego mona obliczy indywidualnie dopasowan
do czynnoci nerek dawk podtrzymujc (lub przerwy midzy
podaniami) dla lekw wydalanych z moczem (wg Dettlego).
W celu wyznaczenia wartoci Q naley odnale na osi rzdnych
po lewej stronie diagramu warto odczytan z tab. 2.7-1 i od
tego punktu poprowadzi prost 1 do prawego grnego rogu
diagramu. Nastpnie sporzdza si prost 2, cignc j prostopadle do gry z punktu na osi odcitych wyznaczonego przez
warto klirensu kreatyniny pacjenta. Czynnik korekcji Q odnajduje si, prowadzc od punktu przecicia prostych 1 i 2 prost 3
prostopad do osi rzdnych po lewej stronie diagramu.
2.7.2.
Kinetyka u osb
w podeszym wieku
U osb w podeszym wieku zazwyczaj nie wystpuj

wiksze zaburzenia wchaniania. Z powodu zmienionej czynnoci motorycznej odka szybko wchaniania moe jednak ulega nieznacznemu spowolnieniu.
Znaczniejsze zmiany zachodz w dystrybucji. Mog
si one opiera na zmniejszeniu objtoci cakowitej
wody organizmu lub zwikszeniu objtoci tkanki
tuszczowej, zmniejszonej syntezie albumin osoczowych, a take zwikszonej syntezie kwanej 1-glikoproteiny. Wszystkie te czynniki mog wpywa
na objto dystrybucji.
Moliwe zmiany biotransformacji u osb w podeszym wieku opisano ju w A 2.4.7.
Zwracano ju take uwag na zmniejszajc si
czsto w podeszym wieku sprawno czynnoci
Tabela A 2.7-1. Wartoci Q0 dla rnych lekw

Lek
Q0
acetylodigoksyna
0,3
amitryptylina
ampicylina
0,12
karbenicylina
0,1
chloramfenikol
0,83
cymetydyna
0,25
klindamycyna
0,8
digitoksyna
0,9
digoksyna
0,33
doksycyklina
0,9
gentamycyna
0,03
lidokaina
0,92
metylodigoksyna
0,5
minocyklina
0,9
morfina
0,9
penicylina G
0,05
prazosyna
0,9
rifampicyna
0,8
streptomycyna
0,04
sulfatemoksazol
0,8
trimetoprim
0,5
Farmakokinetyka
1,0
warto kreatyniny (mg/100 ml)

4 3 2 1,5
1
0,75
59
A2
nerek (obnianie si wspczynnika oczyszczania

kreatyniny). Leki wydalane gwnie drog nerkow s wraz z postpujcym wiekiem coraz wolniej
eliminowane, np. okres ptrwania diacetolu, gwnego metabolitu leku -adrenolitycznego acebutololu zwiksza si z 12 godz. u modych ochotnikw do 17,5 godz. u osb w wieku powyej 65 lat.
Digoksyna jest u osb w podeszym wieku rwnie
wolniej wydalana.
Jeli do zalenego od wieku zmniejszenia wspczynnika oczyszczenia kreatyniny docz si patologiczne zmiany czynnoci nerek (np. w nastpstwie
przewlekego zapalenia kbuszkw nerkowych)
i jeli nie zostanie okrelony odpowiedni sposb
dawkowania, ryzyko kumulacji substancji czynnej
znacznie wzrasta.
2010-01-07 22:11:00
60
Farmakokinetyka
2.8. Farmakokinetyka substancji chiralnych

in. Dla L-tryptofanu wykazano blisko 100-krotnie
silniejsze wizanie z albuminami ni D-enancjomeru. Enancjomery mog rwnie wykazywa rnice
w wizaniu z biakami tkanek.
Najwiksze rnice w kinetyce enancjomerw stwierdza si jednak w biotransformacji. Przez wizanie
racematw z czynnymi optycznie enzymami uczestniczcymi w biotransformacji powstaj diasteromerowe
kompleksy enzym-substrat, co powoduje, e oba enancjomery mog by metabolizowane w rnym stopniu. Klinicznie zwracaj uwag takie nastpstwa jak
w przypadku werapamilu, gdy po doylnym podaniu
10 mg uzyskuje si taki sam efekt (wyduenie czasu
przewodzenia w sercu) jak po doustnym podaniu 80
mg. Wyranie sabsze dziaanie werapamilu po podaniu doustnym wyjania fakt, e czynny S-enancjomer
podlega wikszemu wtrobowemu efektowi pierwszego przejcia i osiga znacznie mniejsze stenia w osoczu (zob. ryc. A 2.8-1) ni po podaniu doylnym.
log C
Nastpstwa stereospecycznej biotransformacji

s rne dla lekw wolno i szybko eliminowanych.
W przypadku lekw o niskim wspczynniku oczyszczenia, np. heksobarbitalu, stereoselektywny metabolizm prowadzi do obnienia okresu ptrwania,
zwaszcza enancjomeru preferencyjnie biotransformowanego. Tak wic np. t1/2 R() heksobarbitalu jest krtszy ni S(+) enancjomeru. W przypadku
zwizkw o szybkiej eliminacji, jak opisany wyej
werapamil, stereoselektywna biotransformacja powoduje natomiast odmienn biodostpno obu enancjomerw po podaniu doustnym.
stenie w osoczu
Wiele lekw o istotnym znaczeniu klinicznym znajduje zastosowanie w postaci racemicznej, tj. skada
si z dwch wystpujcych w rwnych czciach
enancjomerw. Oba enancjomery s wyjwszy
kierunek skrcenia wizki spolaryzowanego wiata
zykalnie identyczne, rni si jednak trjwymiarowym ukadem przestrzennym. Wzajemne oddziaywanie z bdcym rwnie zwizkiem chiralnym
endogennym biakiem (np. receptorem) pozwala
oczekiwa znacznych rnic pomidzy enancjomerami. W przypadku farmakokinetyki mona jednak oczekiwa rnic midzy enancjomerami tylko
w takich procesach kinetycznych, w ktrych uczestnicz chiralne makroczsteczki endogenne, z ktrymi
enancjomery ksenobiotykw tworz diastereomery
rnice si waciwociami zykochemicznymi.
W przypadku wchaniania, przebiegajcego najczciej jako proces biernej dyfuzji, rnice midzy
enancjomerami wystpuj bardzo rzadko. Lewodopa
i L-metotreksat podlegaj procesowi czynnego transportu, dlatego jest zrozumiae, e s one wchaniane
szybciej i w wikszym procencie ni niepodlegajce
czynnemu transportowi postacie D. Nieco czciej ni
w przypadku wchaniania wystpuj rnice w wizaniu enancjomerw z biakami. Tak wic wie si
z albuminami osocza przede wszystkim R-propranolol, natomiast S-propranolol z kwan 1-glikoprote-
Szczegln posta stereoselektywnego metabolizmu

przedstawia chiralna inwersja. Wystpuje ona m.in.
w przypadku niektrych niesteroidowych lekw przeciwzapalnych z grupy pochodnych kwasw 2-arylopropionowych. Na przykad R-ibuprofen zostaje
w organizmie w duej mierze przeksztacony w silniej dziaajcy S-ibuprofen (zob. ryc. A 2.8-2).
R-(+)
S-()
czas (t)
Ryc. A 2.8-1. Stenie w osoczu R (+)- i S ()-werapamilu po doustnym podaniu racematu (wg Eichelbauma i wsp.).
Poza opisanymi wyej odrbnociami w farmakokinetycznych i farmakodynamicznych waciwocach

obu enancjomerw racematu enancjomery mog
wzajemnie wpywa na swoj kinetyk. Tego typu interakcje enancjomer/enancjomer wykazano na przykad dla leku przeciwarytmicznego propafenonu.
2010-01-07 22:11:01
Farmakokinetyka
CH3
COOH
COSCoA
CH3
hydrolaza
H3C
H3C
()-(R)-Ibuprofen
CH3
COOH
H3C
()-(R)-ibuprofeno-CoA
epimeraza
2-arylopropionylo-CoA
CH3
CH3
CH3
COOH
CH3
(+)-(S)-ibuprofen
CH3
COSCoA
H3C
H3C
H3C
CH3
hydrolaza
(+)-(S)-ibuprofeno-CoA
COOH
Farmakokinetyka
CH3
CH3
CH3
syntetaza
acylo-CoA
61
A2
Ryc. A 2.8-2. Chiralna inwersja R-ibuprofenu.
2010-01-07 22:11:01
62
3.
Farmakodynamika
Farmakodynamika, jak wspomniano w denicji

w rozdz. A 1, jest to nauka o wpywie lekw na funkcje lub struktury biologiczne. Wedug tej denicji badania farmakodynamiczne maj na celu odpowiedzi
na pytania o:
sposb dziaania (prol dziaania, jako dziaania,
dziaania zalene i niezalene od struktury chemicznej),
mechanizm dziaania,
miejsce dziaania,
Amerykaska Agencja ds. ywnoci i Lekw

(FDA) na pocztku 2007 roku zarejestrowaa 1202
leki, ktre wizay si do okoo 630 struktur docelowych.
Substancje dziaajce niespecycznie charakteryzuj si:
niespecycznymi interakcjami z jednoznacznie zdeniowanymi strukturami,
jedynie minimaln zmian dziaania w wyniku
zmian struktury chemicznej, niemajcych charakteru zmian zasadniczych.
si dziaania (potency),
intensywno dziaania (efcacy, maksymalny
efekt).
Substancje dziaajce specycznie s to substancje
dziaajce w maych dawkach lub steniach (najczciej w nano- lub mikromolarnym zakresie ste);
ich efekt zaley cile od struktury chemicznej i w wyniku tego take od formy, wielkoci i stereochemicznej
orientacji czsteczek, np. pooenia grup funkcyjnych
i elektronw. Nieznaczne zmiany struktury chemicznej
mog istotnie wpywa na dziaanie farmakologiczne.
Zwizki z tym samym punktem uchwytu czsto maj
wsplne elementy strukturalne, tzw. grupy farmakoforowe, w odpowiednim uoeniu przestrzennym (por.
np. parasympatykomimetyki dziaajce bezporednio).
Dziaanie specyczne polega rwnie na tym,
e zwizek czy si z danymi strukturami w moliwie selektywny sposb. Ze wzgldu na to, e w przypadku wikszoci lekw te wymagania spenione
s tylko czciowo albo kiedy te same czsteczki
docelowe (targets) s pooone w rnych miejscach,
poza podanym dziaaniem gwnym naley si take czsto liczy z efektami ubocznymi leku (dziaaniami niepodanymi).
Na poziomie molekularno-farmakologicznym specyczno wizania polega na tym, e zwizek wykazuje wystarczajce powinowactwo do czsteczki
docelowej oraz w efekcie wizania posiada zdolno
zwikszania lub hamowania jej aktywnoci.
Jednak tylko nieliczne substancje nale do tego typu

lekw. Przykadem s substancje przeczyszczajce
i moczopdne dziaajce na zasadzie osmotycznej,
a take niektre rodki dezynfekcyjne.
Mechanizm dziaania. Mechanizm dziaania wikszoci lekw mona zaklasykowa do kilku typw,
ktrych przykady przedstawiono w tab. A 3-1.
Leki dziaaj midzy innymi przez:
interakcje z receptorami bonowymi (aktywacja lub
hamowanie receptora),
otwieranie lub zamykanie kanaw jonowych zalenych od potencjau bd aktywowanych ligandami
(np. neuroprzekanikami lub substancjami egzogennymi),
regulacj transkrypcji genw przez receptory wewntrzkomrkowe,
wpyw na bonowe i wewntrzkomrkowe systemy
transportowe (carrier, aktywne systemy przenonikowe),
hamowanie albo aktywacj enzymw,
zaburzenia biosyntezy w mikroorganizmach.
Inne mechanizmy dziaania, np. antymetabolitw,
przeciwcia lub substancji dziaajcych na DNA, zostay omwione w odrbnej czci.
2010-01-07 22:11:01
Farmakodynamika
63
Tabela A 3-1. Mechanizmy dziaania lekw

Rodzaj mechanizmu
Przykady
Interakcja z receptorami bonowymi

Stymulacja receptora
stymulacja receptorw adrenergicznych przez sympatykomimetyki

stymulacja receptorw muskarynowych przez parasympatykomimetyki
dziaajce bezporednio
Blokada receptora
hamowanie receptorw adrenergicznych przez - lub -blokery

blokada receptorw histaminowych H1 i H2 przez substancje antyhistaminowe
Stymulacja receptorw jdrowych
stymulacja receptorw hormonw tarczycy przez trjjodotyronin

stymulacja PPAR przez glitazon
Hamowanie receptorw jdrowych
hamowanie receptorw mineralokortykoidw przez elplerenon
Wpyw na kanay jonowe zalene od potencjau

Otwieranie kanaw jonowych zalenych od potencjau
otwieranie kanaw potasowych przez aktywatory
Blokada kanaw jonowych zalenych od potencjau
zamykanie kanaw sodowych przez rodki miejscowo znieczulajce

blokada kanaw wapniowych przez leki blokujce kanay wapniowe
Interakcje z przenonikami (transporterami)
Farmakodynamika
Wpyw na receptory jdrowe
A3
Hamowanie aktywnych procesw transportujcych
hamowanie wychwytu zwrotnego monoamin przez leki przeciwdepresyjne

hamowanie magazynowania monoamin w pcherzykach przez rezerpin
Hamowanie transporterw
hamowanie kotransportera Na+/K+/2CI przez diuretyki typu furosemidu

hamowanie kotransportera Na+/2CI przez tiazydy
Dziaanie na enzymy
Aktywacja enzymw
aktywacja plazminy przez alteplaz

stymulacja cyklazy guanylanowej przez NO
Hamowanie enzymw
hamowanie syntezy prostaglandyn przez niesteroidowe leki przeciwzapalne

hamowanie acetylocholinoesterazy przez porednio dziaajce parasympatykomimetyki
hamowanie konwertazy angiotensyny przez jej inhibitory
Wpyw na biosyntez mikroorganizmw

Hamowanie syntezy ciany komrkowej bakterii
dziaanie bakteriobjcze antybiotykw -laktamowych
Zaburzenia prawidowej syntezy biaek bakterii
dziaanie bakteriostatyczne tetracyklin
Zaburzenia przemiany kwasu foliowego
dziaanie bakteriostatyczne sulfonamidw
2010-01-07 22:11:01
64
Farmakodynamika
3.1. Dziaanie farmakologiczne przez receptory

Przez pojcie receptory farmakologiczne (farmakoreceptory) rozumie si wewntrzkomrkowe lub
bonowe biaka, ktre po przyczeniu (endogennego,
zjologicznego) liganda do specycznego miejsca
wicego mog wywoa transdukcj sygnau (aktywowanie interakcji receptor-efektor).
Zgodnie z t denicj podstawowy wzr interakcji
pomidzy ligandem a receptorem mona przedstawi
nastpujco:
z zastosowaniem technik genetycznych udao si

sklonowa wiele receptorw i okreli sekwencj
aminokwasw. Zintegrowano take izolowane receptory w sztucznych pcherzykach lub bonach lipidowych i wykazano, e nadal s one w peni funkcjonalne. Nastpnie udao si uzyska syntez receptorw
(ekspresj receptorw) po wprowadzeniu genw kodujcych (transfekcji receptorw) do komrek, ktre
pierwotnie nie posiadaj danego typu receptora.
L + R [LR] E
L
R
E
ligand
receptor
efekt
Farmakoreceptor peni wic podwjn funkcj:

rozpoznania sygnau przez zmiany dziaania pod
wpywem liganda i tworzenia kompleksu ligand-receptor,
przenoszenia sygnau (transdukcji sygnau) i wywoywania okrelonego efektu.
Liczba farmakoreceptorw, podobnie jak innych endogennych funkcjonalnych moleku, jest ograniczona,
dlatego wizanie liganda ulega wysyceniu. Ponadto
wizanie liganda jest stereoselektywne i, w przeciwiestwie do reakcji enzymatycznej, przebiega odwracalnie bez zmian chemicznych liganda.
Dla farmakologw receptory maj szczeglne znaczenie,
podobnie jak enzymy dla biochemikw. Istniej liczne podobiestwa midzy receptorami a enzymami. W enzymologii wprowadza si rozrnienie caego kompleksu enzymu
i jego aktywnego centrum, tzn. czci czsteczki zwizanej
ze zmian dziaania substratu. Analogicznie mona wyrni cay kompleks receptora i miejsce wice ligand
(binding site, recognition site).
3.1.1.
Izolacja receptorw,
badanie struktury, transfekcja
i ekspresja receptorw
Ze wzgldu na nisk gsto receptorw w tkance,

izolacja receptorw wydawaa si przez dugi czas
niemoliwa. Jednak dziki zastosowaniu metod izolacji (m.in. solubilizacji biaek receptorowych z nieizotonicznymi detergentami, chromatograi powinowactwa, chromatograi jonowymiennej), a take
3.1.2.
Podtypy receptorw
W enzymologii enzymy, ktre dziaaj na ten sam

substrat, ale odrniaj si wartociami Km i Vmax,
okrela si mianem izoenzymw. Analogicznie
w przypadku receptorw rwnie mona odrni
rne typy i podtypy. Praktycznie wykazano istnienie receptorw podobnych strukturalnie, ale odrnialnych zarwno farmakologicznie, jak i metodami
molekularnymi dla wszystkich neuroprzekanikw,
a take dla hormonw, witamin, czynnikw wzrostowych itp. Na przykad, noradrenalina oddziauje
na receptory - i -adrenergiczne, ktre mog by
dalej dzielone na podtypy. Acetylocholina dziaa
na receptory nikotynowe i muskarynowe, wrd ktrych take wyrnia si podtypy wzajemnie ze sob
oddziaujce. Receptory dla glukokortykosteroidw,
estrogenu i progesteronu istniej w (przynajmniej)
dwch podtypach ( i ), ktre w przypadku receptorw glukokortykosteroidowych powstaj w wyniku
rnego cicia i wstawiania (splicing) kwasw nukleinowych. Inne podtypy receptorowe zostay omwione w odrbnej czci.
Natura pracuje zatem, uywajc uniwersalnych
kluczy, tzn. ligandw zjologicznych, do otwierania
specycznych zamkw, czyli podtypw receptora.
3.1.3.
Rezerwa receptorowa
Jeeli tylko cz receptorw musi by aktywowana

w celu uzyskania maksymalnego efektu (transdukcji sygnau), to mwi si o rezerwie receptorowej.
Jest ona dua, kiedy liczba receptorw znaczco
przewysza liczb efektorw. Rezerwa receptorowa
wzrasta najczciej wraz z iloci procesw uczestniczcych w transdukcji sygnau. Jest ona najczciej
2010-01-07 22:11:01
Farmakodynamika
3.1.4.
Desensytyzacja, regulacja
w gr i w d
(up- and down-regulation)
Sia sygnau wywoanego uwolnieniem okrelonego

neuroprzekanika nie jest staa, lecz ulega osabieniu w stopniu zalenym od typu receptora: dochodzi
do desensytyzacji, tzn. osabienia wraliwoci systemu.
Podoem desensytyzacji moe by wiele mechanizmw. Tak wic aktywacja receptorw wewntrzkomrkowych powoduje te ich fosforylacj. W wyniku
tego wzrasta powinowactwo tych receptorw do biaek
wewntrzkomrkowych, majcych hamujcy wpyw
na transdukcj sygnau i w konsekwencji dochodzi
do osabienia sygnau. Desensytyzacja zachodzi nastpnie przez podwyszone wizanie hamujcych
biaek G, a take przez osabienie ekspresji genw
kodujcych dany receptor lub przyspieszenie rozkadu kodujcego go mRNA. Ponadto liczba receptorw
zmienia si zalenie od stanu funkcjonalnego caego
organizmu lub od stanu danego narzdu. W konsekwencji utrzymujcego si podwyszonego stenia
liganda stymulujcego obserwuje si zmniejszenie
liczby aktywnych receptorw poprzez ich internalizacj i nasilony rozkad (receptor down-regulation).
Jednym z praktycznych przykadw takiej regulacji
receptora w d jest spadek liczby adrenoreceptorw
przy niewydolnoci serca. Zwikszenie liczby receptorw (up-regulation, czyli regulacja receptorw
w gr) nastpuje przy ochronie receptorw przed
stymulacj, a tym samym zmniejszeniu ich zuycia,
np. przez podanie blokerw receptorw (antagonistw kompetycyjnych), przy odnerwieniu lub braku neuroprzekanikw. Substancje, ktre porednio
dziaaj na okrelony system, mog take zmienia
liczby receptorw (heterologiczna regulacja w gr
lub w d). Przykadem jest wystpujcy po podaniu
estrogenu wzrost liczby receptorw dla oksytocyny
i spadek liczby receptorw dla estrogenu, a take
wzrost liczby receptorw , np. w miniu sercowym
przy podawaniu hormonw tarczycy. Te obserwacje
odpowiadaj zmienionej wraliwoci tkanki na oksytocyn i noradrenalin (zob. indukcja enzymu przy
reakcji biotransformacji).
3.1.5.
Zmiany funkcji receptora

wywoane stanami
chorobotwrczymi
W stanach patologicznych wystpuj odchylenia

od prawidowej czynnoci receptorw. Typowym
przykadem choroby autoagresyjnej skierowanej
na biaka receptorowe jest miastenia rzekomoporana, w ktrej powstaj wasne przeciwciaa przeciw
receptorom nikotynowym w pytce nerwowo-miniowej. W wyniku zwizania si przeciwcia z receptorami nikotynowymi nie s one wraliwe na dziaanie neuroprzekanika. Efektem jest nuliwo miniowa.
Take choroba Basedowa jest schorzeniem autoimmunologicznym, w ktrym wytwarzaj si autoprzeciwciaa przeciw receptorom tyreotropowym,
ktre, w przeciwiestwie do ww. przykadw, maj
waciwoci aktywujce receptor. Konsekwencj
jest wzmoone wytwarzanie hormonu przez tarczyc.
Mona tu rwnie wymieni zaburzenia tworzenia receptorw dla LDL jako przyczyn rodzinnej
hipercholesterolemii i defekt receptora antydiuretyny
w moczwce prostej.
3.1.6.
Farmakodynamika
niewielka, jeeli acuch reakcji wywoywany aktywacj danego receptora skada si z niewielu elementw wzmacniajcych sygna. Rezerwa receptorowa
zwiksza si wraz ze wzrostem liczby elementw
wzmacniajcych sygna.
65
A3
Agonici, antagonici
Podobnie jak endogenne (zjologiczne) ligandy, rwnie leki mog wchodzi w interakcj z receptorami.
Warunkiem koniecznym takiej interakcji jest analogicznie do interakcji endogennego liganda z receptorem powstanie kompleksu substancja leczniczafarmakoreceptor:
P + R [PR]
P substancja lecznicza
R receptor
Czy i w jakim stopniu powstaje taki kompleks, zaley
od powinowactwa substancji leczniczej do receptora:
im wiksze powinowactwo, tym wiksza tendencja
do tworzenia kompleksu.
Parametrem okrelajcym powinowactwo jest stala
powinowactwa KA. Odpowiada ona odwrotnoci staej
dysocjacji KD, tzn. KA = 1/KD. Wedug prawa mas:
KD =
[P] [R]
k2
=
[PR]
k1
2010-01-07 22:11:02
66
Farmakodynamika
gdzie [P] odpowiada steniu wolnego leku, [R]

steniu wolnych receptorw, [PR] steniu kompleksu receptor-lek, k1 to staa asocjacji i k2 staa
dysocjacji.
stan spoczynkowy (R)
stan zaktywowany (R*)
Istotne jest przy tym rozrnienie:

substancji, ktre wi si z receptorem i go stymuluj, tzw. agonistw,
P + R [PR] E,
oraz
substancji, ktre hamuj lub cakiem blokuj efekty
aktywacji receptora, tzw. antagonistw.
Wizanie lek-receptor. W przypadku wizania substancji czynnej do receptora moliwe jest wystpowanie wszystkich typw wiza (np. jonowe, mostki
wodorowe, hydrofobowe wizanie przez siy van der
Waalsa). Prawie zawsze rne typy wizania wystpuj jednoczenie. Dla wstpnej fazy zbliania si
substancji leczniczej i receptora, w przypadku substancji ulegajcych jonizacji, podstawowe znaczenie
maj wizania jonowe (zasadowe, kwasowe), poniewa w przeciwiestwie do innych typw wizania
charakteryzuj si znacznym zasigiem. Natomiast
wizania dipol-dipol, mostki wodorowe i wizania
hydrofobowe s przewanie odpowiedzialne za nastpowe (odwracalne) utrwalenie wizania.
Model dwch konformacji receptora. Dotychczas

przy opisywaniu interakcji ligand-receptor nie wspomniano, jakie zmiany zykochemiczne zachodz
w wyniku tego procesu. Zmiany te przedstawiono
w uproszczeniu na modelu dwch stanw (zob. ryc.
A 3.1-1). Receptor wystpuje w dwch stanach (konformacjach): nieaktywnym (spoczynkowym) i aktywnym (zaktywowanym). Obie konformacje wystpuj
w dynamicznej rwnowadze, ktra w razie braku liganda (endogennego lub egzogennego) przesunita
jest zwykle cakowicie w kierunku stanu nieaktywnego. Jeeli jednak receptory, take bez obecnoci
liganda, mog znale si w stanie zaktywowanym,
mwi si o receptorach o aktywnoci konstytutywnej.
Modelom tym odpowiadaj:
substancje agonistyczne, ktre wi si z receptorem preferencyjnie w stanie zaktywowanym i przesuwaj dalej rwnowag w stron stanu zaktywowanego;
Ryc. A 3.1-1. Model dwch stanw receptora.

A brak liganda, receptory w stanie spoczynkowym; B w obecnoci penych agonistw rwnowaga przesuwa si zdecydowanie w kierunku stanu zaktywowanego; C w obecnoci czciowych agonistw/antagonistw rwnowaga przesuwa si sabiej
w kierunku stanu zaktywowanego; D w obecnoci (penego)
antagonisty nastpuje przesunicie rwnowagi w kierunku stanu spoczynkowego.
2010-01-07 22:11:02
Farmakodynamika
substancje o waciwociach odwrotnych agonistw

hamujce konstytutywn aktywno receptora.
wewntrzn. Najczciej podaje si przy tym aktywno wewntrzn jako relatywn aktywno wewntrzn . Odpowiada ona ilorazowi efektu wywoywanego
przez dany ligand (EA) i maksymalnego efektu moliwego w danym ukadzie biologicznym (Em):
3.1.6.1. Peni i czciowi agonici

Zdolno zwizku do wywoywania dziaania po utworzeniu kompleksu z receptorem nazywana jest aktywnoci wewntrzn (intrinsic activity, i.a.). Jest to miara maksymalnego dziaania, jakie moe wywoywa
substancja w okrelonym systemie biologicznym.
Agonist nazywa si substancj, ktra wykazuje zarwno powinowactwo do receptora, jak i aktywno
EA
Em
Maksymalna relatywna aktywno wewntrzna wynika z rwnania EA/Em = l.

Agonici o aktywnoci wewntrznej rwnej l okrelani s jako peni agonici, substancje o aktywnoci
wewntrznej wikszej ni 0, a mniejszej ni l nazywa si czciowymi agonistami. Substancje majce
waciwoci zarwno penych agonistw, jak i antagonistw, sabiej od agonistw przesuwaj rwno-
I. Dziaanie agonisty
transdukcja
sygnau
+
receptor
efekt
Farmakodynamika
wizanie si antagonistw (kompetycyjnych, zob.

poniej), zapobiegajce aktywacji receptora przez
wizanie si do receptora nieaktywowanego;
67
A3
agonista
II. Hamowanie kompetycyjne

brak transdukcji
sygnau
+
receptor
brak efektu
antagonista
kompetycyjny
III. Hamowanie niekompetycyjne
+
receptor
+
agonista
zmniejszenie
transdukcji
sygnau
zmniejszenie
efektu
zmniejszenie
transdukcji
sygnau
zmniejszenie
efektu
antagonista
niekompetycyjny
antagonista
niekompetycyjny
+
receptor
agonista
Ryc. A 3.1-2. Schemat przedstawiajcy interakcje lek-receptor (modyf. wg Ariensa).
2010-01-07 22:11:02
68
Farmakodynamika
wag ze stanu nieaktywnego w kierunku aktywnego

(zob. ryc. A 3.1-1 C). Dziaanie takie decyduje o tym,
e czciowi agonici maj dwojakie waciwoci, tzn.
agonistyczne i antagonistyczne. Pomimo wysokich
ste penego agonisty, wywoujcych silniejszy
efekt ni wywoany przez okrelonego czciowego
agonist, obecno tego ostatniego hamuje dziaanie
penych agonistw. Przy niskich steniach penego
agonisty lub w razie jego braku, czciowy agonista
wywouje dziaanie aktywujce (agonistyczne).
3.1.6.2. Antagonici
Antagonistw mona podzieli na nastpujce typy:
kompetycyjni (ryc. A 3.1-2, II),
niekompetycyjni (ryc. A 3.1-2, III),
funkcjonalni (ryc. A 3.1-6),
chemiczni (ryc. A 3.1-7).
Antagonici kompetycyjni. Substancje takie wi
si do receptorw w tym samym miejscu co agonici.
Kompetycyjni antagonici wykazuj powinowactwo
EAB/Em
1,0
do receptora, w przeciwiestwie natomiast do agonistw nie s zdolni do wywoania efektu. Nie wykazuj aktywnoci wewntrznej:
P + R [PR]
|| E
Poniewa agonici i kompetycyjni antagonici konkuruj o to samo miejsce rozpoznawcze (recognition
site) wedug prawa dziaania mas zwikszenie stenia jednego z nich wypiera drug substancj z wizania do receptora.
Na ryc. A 3.1-3 przedstawiono krzywe zalenoci stenie-efekt, przy 0 bez dodania kompetycyjnego antagonisty,
przy l i 2 z dodatkiem okrelonych iloci kompetycyjnego
antagonisty. Zanim agonista moe wywoa efekt przy l i 2,
musi wyprze antagonist z receptora, tzn. agonista musi
by podany w steniach wyszych ni w przypadku 0,
zanim pojawi si uchwytny efekt. Podobnie w celu osignicia maksymalnego efektu konieczne s wysze stenia
agonistw.
Istotn waciwoci kompetycyjnych antagonistw

jest rwnolege przesuwanie krzywej zalenoci
stenia-efekt w prawo (zob. ryc. A 3.1-3). Stopie
takiego rwnolegego przesunicia krzywej agonistycznej na osi jest miar powinowactwa antagonisty
EAB/Em
1,0
1
0,5
0,5
2
10-8
10-7
10-6
10-5
10-8
mol (A)
10-7
10-6
0:
krzywa zalenoci stenie-efekt A

w przypadku nieobecnoci B.
0:

w przypadku nieobecnoci B.
1 i 2:

w przypadku obecnoci B; w przypadku 2
przy trzy razy wikszym steniu B
ni w przypadku 1.
1 i 2:

w przypadku obecnoci B; w przypadku 2
przy trzy razy wikszym steniu B
ni w przypadku 1.
Ryc. A 3.1-3. Wpyw wzrastajcych ste kompetycyjnego antagonisty (B) na krzyw stenie-efekt agonisty (A) (wg Ariensa).
Na osi rzdnych przedstawiono efekt EAB wywoywany przez A +
B w stosunku do maksymalnego efektu Em, a na osi odcitych
molarne stenie A.
10-5
mol (A)
Ryc. A 3.1-4. Wpyw wzrastajcych ste niekompetycyjnego antagonisty (B) na krzyw stenie-efekt agonisty (A) (wg
Ariensa). Na osi rzdnych przedstawiono efekt EAB wywoywany przez A + B w stosunku do maksymalnego efektu Em, a na osi
odcitych molarne stenie A.
2010-01-07 22:11:03
Farmakodynamika
2
0,5
10-8
10-7
10-6
10-5
0:

w przypadku nieobecnoci C.
1 i 2:

w przypadku obecnoci wzrastajcych ste C.
M (A)
Ryc. A 3.1-5. Wpyw wzrastajcych ste mieszanego kompetycyjno-niekompetycyjnego antagonisty (C) na krzyw stenie-efekt agonisty (A) (wg Ariensa).
Na osi rzdnych przedstawiono efekt EAc wywoywany przez A + C
w stosunku do maksymalnego efektu Em, a na osi odcitych
molarne stenie A.
do receptora: przy takich samych steniach silnie

dziaajcy antagonici o wysokim powinowactwie
wywouj znaczne przesunicie rwnolege, a sabo
dziaajce substancje tylko nieznaczne.
Typowym przykadem kompetycyjnych antagonistw s blokery - i -adrenoceptorw, substancje
H1- i H2-antyhistaminowe lub antyandrogeny.
Antagonici niekompetycyjni. Jak wynika z ryc.
A 3.1-2, niekompetycyjni antagonici osabiaj dziaanie agonisty w rny sposb. Antagonista moe
nie dziaa na to samo biako receptorowe co agonista, lecz oddziauje w innym rejonie, tzw. dziaanie
allosteryczne (zob. ryc. A 3.1-2, III, gra). Dziaanie
hamujce wynika z tego, e warunki wizania agonisty do miejsca rozpoznawczego zmieniy si w sposb
niekorzystny. Kolejnym typem jest hamowanie niekompetycyjne poprzez osabianie efektw dziaania
agonisty ju po jego poczeniu z receptorem (zob.
ryc. A 3.1-2, III, d). We wszystkich przypadkach
krzywa zalenoci stenie-efekt agonisty zmienia si
nastpujco (zob. ryc. A 3.1-4): efekty agonisty ulegaj osabieniu w zalenoci od stenia antagonisty
Antagonici mieszani kompetycyjni-niekompetycyjni. Poza antagonistami kompetycyjnymi i niekompetycyjnymi znane s take takie substancje, ktre
w niskich steniach maj kompetycyjne, a w wyszych niekompetycyjne dziaanie antagonistyczne
(zob. ryc. A 3.1-5). Oznacza to, e przy niskich steniach krzywa stenie-efekt agonisty ulega przesuniciu w prawo, natomiast w steniach wyszych
nachylenia krzywej i maksymalny efekt ulegaj osabieniu.
Przykadem mog tu by neurotropowo-miotropowo dziaajce spazmolityki.
Farmakodynamika
w ten sposb, e nachylenie krzywej i maksymalny

efekt ulegaj zmniejszeniu. Przy wyszych steniach
niekompetycyjnych antagonistw efekt agonisty zostaje cakowicie zablokowany. Mimo e receptory
mog by cakowicie wysycone agonist, efekt antagonisty niekompetycyjnego nie zostaje przezwyciony nawet przy wysokich steniach agonisty w przeciwiestwie do hamowania kompetycyjnego. W tym
wic przypadku prawo dziaania mas nie obowizuje.
Typowym niekompetycyjnym antagonist jest memantyna.
EAB/Em
1,0
69
A3
Antagonici funkcjonalni i fizjologiczni. Antagonistami funkcjonalnymi nazywa si substancje hamujce efekt innego agonisty poprzez dziaanie agonistyczne na odmienne receptory. Przykadem moe
by antagonistyczne dziaanie midzy substancjami
cholinergicznymi i histaminergicznymi a -adrenergicznymi na minie oskrzeli (zob. ryc. A 3.1-6).
Antagonici chemiczni. Przez pojcie antagonisty
chemicznego rozumie si substancj, ktra reaguje
chemicznie z substancj czynn i powoduje jej inaktywacj w sposb niezaleny od dziaania receptorowego (zob. ryc. A 3.1-7). Ten typ antagonizmu
Antagonizm
funkcjonalny
(fizjologiczny)
agonista
(A)
efekt
agonista
(B)
Ryc. A 3.1-6. Antagonizm funkcjonalny (fizjologiczny).
2010-01-07 22:11:03
70
Farmakodynamika
3.1.7.
brak
efektu
agonista
(np. heparyna)
Receptory
wewntrzkomrkowe i bonowe
Badania nad lokalizacj receptorw wykazay istnienie receptorw zarwno bonowych, jak i wewntrzkomrkowych.
+
antagonizm chemiczny
(np. protamina)
3.1.7.1. Receptory wewntrzkomrkowe

Do receptorw wewntrzkomrkowych, bdcych
czynnikami transkrypcyjnymi, nale receptory:
nieaktywny produkt reakcji

(kompleks heparyna/protamina)
hormonw steroidowych (glukokortykosteroidw,

mineralokortykosteroidw, androgenw, estrogenu, progesteronu, hormonu witaminy D),
Ryc. A 3.1-7. Antagonizm chemiczny.
ma znaczenie przede wszystkim przy leczeniu przedawkowania lekw i w przypadku zatru (np. hamowanie dziaania heparyny przez siarczan protaminy;
zapobieganie zatruciu chlorkiem baru przez podanie
siarczanu sodu; detoksykujce dziaanie rnych
substancji chelatujcych przy zatruciu metalami
cikimi). Istot dziaania antagonizmu chemicznego
jest obnianie stenia substancji czynnej w biofazie.
kwasu retinowego,
hormonw tarczycy.
Poza tym do tej grupy receptorw zalicza si take
receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomw (PPAR), bdce czsteczkami docelowymi dla
bratw i glitazonw.
domena
dimeryzujca
domena
przyczajca
kofaktory
LBD
domena
przyczajca
kofaktory
DNABD
LBD
DNABD
DNA
AC T T CCGGT
TGAA GGCCA
AC T T CCGGT
TGAA GGCCA
element
odpowiedzi
na DNA
Ryc. A 3.1-8. Schemat wewntrzkomrkowego dimeru receptorowego z kocem aminowym (zielony), domen wic DNA (pomaraczowy) i kocem karboksylowym (ty). Poszczeglne sekwencje aminokwasowe w domenach wicych DNA i ligand s odpowiedzialne za translokacj. DNA-BD domena wica DNA; L ligand; LBD domena wica ligand.
2010-01-07 22:11:03
Farmakodynamika
domen wic DNA, odpowiedzialn za wizanie

specycznych sekwencji nukleotydowych w rejonie promotora DNA,
domen efektorow (tzw. domen transaktywujc),
w rejonie N-koca, regulujc ekspresj genw,
domen wic ligand, w rejonie C-koca.
Poza tymi trzema najwaniejszymi domenami wewntrzkomrkowe biaka receptorowe posiadaj
jeszcze dwa wane rejony: domen odpowiedzialn
za translokacj biaka do jdra komrkowego oraz
domen odpowiedzialn za dimeryzacj, za pomoc
ktrej dwa biaka receptorowe asocjuj, tworzc holoprotein, i dziki temu nabywaj zdolnoci wizania sekwencji rozpoznawczych DNA.
hormon-receptor wie si z czynnikiem transkrypcyjnym, blokuje jego wizanie do swojej promotorowej sekwencji DNA. W wyniku tego nie dochodzi
do odpowiednich transkrypcji, tzn. hormon hamuje
w tym przypadku ekspresj genw.
Opisana regulacja genw przez receptory wewntrzkomrkowe moe by wyjaniona na przykadzie glukokortykosteroidw. Ich przeciwzapalne dziaanie wynika przynajmniej czciowo z hamowania ekspresji genw prozapalnych, takich jak interleukina-2 i cyklooksygenaza-2.
3.1.7.2. Receptory bonowe

Receptory bonowe mona podzieli na:
receptory zwizane z biakami G,
receptory jonotropowe (kanay jonowe zalene
od napicia i ligandw),
receptorowe kinazy biakowe (receptory zwizane
z enzymami).
Farmakodynamika
Receptory wewntrzkomrkowe wystpuj w cytoplazmie (np. receptory dla glukokortykosteroidw)

i w jdrze komrkowym (np. receptory dla androgenw i estrogenw). W cytoplazmie s one powizane
z biakami szoku cieplnego (hit shock protein HSP)
odpowiedzialnymi za ich odpowiednie uoenie (skadanie). W przypadku tych ostatnich mona wyrni
trzy regiony (zob. ryc. A 3.1-8):
71
A3
3.1.7.2.1. Receptory zwizane z biakiem G
Poszczeglne receptory odrniaj si zarwno pod

wzgldem funkcji, jak i sekwencji biaek. Najwiksze
podobiestwo (homologia strukturalna) wystpuje w rejonie domeny wicej DNA, najmniejsze
w domenie transaktywujcej, odpowiedzialnej za aktywacj transkrypcji genw.
Znaczne rnice domen transaktywujcych umoliwiaj
uzyskanie selektywnych przeciwcia dla rnych receptorw wewntrzkomrkowych, dlatego ten region by nazywany domen immunogenn, zanim poznano jego funkcje.
Ze wzgldu na waciwoci lipolne, steroidy i retinoidy przechodz przez bon drog dyfuzji prostej,
natomiast hormony tarczycy dziki dyfuzji uatwionej.
Transdukcja sygnau. Efekty stymulacji receptorw
wewntrzkomrkowych (zob. ryc. A 3.1-9) wynikaj pocztkowo z tego, e kompleks ligand-receptor
powstaje w wyniku wizania si liganda do koca
C-karboksylowego. Nastpnie oddysocjowuje biako szoku cieplnego i domena wica ligand moe
si poczy poprzez tzw. palce cynkowe (zinknger)
do DNA. Cztery cysteiny tworzce palcow struktur
poprzez tworzenie kompleksu z cynkiem s odpowiedzialne za wizanie si do specycznej sekwencji
DNA, tzw. element rozpoznawczy (hormon responsive element HRE) (np. dla estrogenu ERE; glukokortykosteroidu GRE), i w konsekwencji za aktywacj okrelonych genw. Jeeli jednak kompleks
Receptory zwizane z biakiem G (GPCRs) stanowi

nie tylko najwiksz grup w obrbie rodziny receptorw bonowych w ludzkim genomie, ale take grup
o najwikszej rnorodnoci. Przekazuj do wntrza
komrki informacje o rnych bodcach zewntrzkomrkowych.
Okrelenie receptory zwizane z biakiem G odnosi
si do receptorw zwizanych z biakiem wykazujcym interakcje z nukleotydem guaninowym. Do tej
grupy nale bardzo istotne dla farmakoterapii receptory wielu neuroprzekanikw, m.in.:
adenozyny,
adrenergiczne,
ATP-(P2Y),
dopaminowe,
GABAB,
metabotropowe glutaminergiczne,
histaminowe,
muskarynowe (M-cholinoreceptory),
opiatowe,
serotoninergiczne (z wyjtkiem receptorw 5-HT3,
zob. poniej).
2010-01-07 22:11:04
72
Farmakodynamika
ligand
hormon-receptor
2 HSP 90
HSP 90
HSP 90
czynnik
transkrypcyjny
kompleks ligand-hormon-receptor
jdro komrkowe
brak
wizania
transkrypcja
brak transkrypcji
mRNA
transkrypcja
mRNA
biako
rybosom
rybosom
odpowied komrkowa
Ryc. A 3.1-9. Transdukcja sygnau receptorw wewntrzkomrkowych. HSP biako szoku cieplnego (szczegy w tekcie).
Bardzo duo receptorw dla hormonw i mediatorw

(np. hormonu antydiuretycznego, glukagonu, somatostatyny, prostaglandyn) rwnie naley do tej grupy.
Na ryc. A 3.1-10 wskazano, e receptory zwizane z biakiem G posiadaj siedem helikalnych domen
przechodzcych przez bon komrkow (I-VII),
a take trzy ptle zewntrzkomrkowe (ZP1ZP3)
i wewntrzkomrkowe (WP1WP3). Z tego powodu
s one rwnie nazywane receptorami siedmiohelikalnymi.
Transdukcja sygnau. W przypadku receptorw
zwizanych z biakiem G zwizanie liganda z receptorem powoduje zmian konformacji biaka receptora, ktra za porednictwem biaka G (biaka
wicego nukleotyd guaninowy) wywouje kaskad
dalszych reakcji. Przy tym biako G moe wpywa
bezporednio na kanay jonowe lub aktywuje albo te
hamuje powstawanie przekanika drugiego rzdu poprzez interakcj z enzymem (ryc. A 3.1-11) i wywouje
dalsze reakcje. Ze wzgldu na takie wielorakie funkcje istnieje wiele rnych biaek G, np. stymulujce
cyklaz (Gs), hamujce cyklaz (Gi) lub aktywujce

fosfolipaz (Gq). We wszystkich przypadkach za interakcj receptora z biakiem G jest odpowiedzialna
trzecia ptla wewntrzkomrkowa. Decyduje ona te
o tym, z jakim typem biaka G zachodzi interakcja.
Biaka G tworz rodzin biaek heterotrimerw, ktre
skadaj si z podjednostki oraz podjednostki , .
Podjednostka zawiera miejsce wizania nukleotydu guaninowego (guanozynobifosforan GDP lub
trifosforan GTP), hydrofobowe podjednostki ,
cz biako G z bon komrkow. W stanie nieaktywowanym GDP jest zwizany z podjednostk
, a cay kompleks nie jest poczony z receptorami
bonowymi. W wyniku stymulacji odpowiednich receptorw bonowych pocztkowo biako G czy si
z tym receptorem i GDP zostaje zastpiony przez
GTP. Nastpnie oddzielaj si od siebie podjednostki
i , , a podjednostka zawierajca GTP aktywuje
(w przypadku biaka Gs) lub blokuje (w przypadku
biaka Gi) biako docelowe. Podobnie podjednostki
, mog aktywowa biaka efektorowe (np. fosfo-
2010-01-07 22:11:04
Farmakodynamika
przestrze
zewntrzkomrkowa
H2N
II
WP1
III
ZP3
ZP2
IV
bona komrkowa
ligand
NH2
bona komrkowa
VI
VII
HOOC
WP2
IVII domeny
transbonowe
COOH
WP3
przestrze
wewntrzkomrkowa
Ryc. A 3.1-10. Schemat receptora o siedmiu domenach przechodzcych przez bon komrkow poczonego z biakiem G.
ZP ptla zewntrzkomrkowa; WP ptla wewntrzkomrkowa
Farmakodynamika
ZP1
73
A3
lipaz C). Reakcja zostaje przerwana w momencie,
gdy podjednostka po przyczeniu GTP uzyskuje waciwoci GTP-azy i w wyniku tego dochodzi
do rozszczepienia GTP na GDP i nieorganiczn reszt
fosforanow (zob. ryc. A 3.1-11). Ten proces hydrolizy jest przyspieszany przez tzw. biako GAP (GTPase activating protein), jeden z enzymw nalecych
do rodziny biaek RGS (regulators of G-protein signaling). Po rozszczepieniu GTP cay ukad wraca
do pocztkowego stanu spoczynku.
Do enzymw podlegajcych regulacji przez biaka G
nale:
cyklaza adenylanowa, ktrej stymulacja powoduje
tworzenie cyklicznego nukleotydu 3,5-adenozynomonofosforanu (cAMP),
fosfolipaza C, ktra poprzez rozszczepienie fosfatydyloinozytolo-(4,5)-bisfosforanu wytwarza dwa
przekaniki drugiego rzdu inozytolo-1,4,5-trifosforan (IP3) i l,2-diacyloglicerol (DAG),
Wtrne przekaniki, powstajce w wyniku reakcji

enzymatycznych, np. cAMP, IP3 i DAG, wywouj
kolejne reakcje, m.in. aktywacj kinaz biakowych,
a tym samym fosforylacj biaek i uwolnienie jonw
wapnia.
Uruchomienie wtrnego przekanika umoliwia efektywne wzmocnienie sygnau. Poza tym rne komrki docelowe, ze wzgldu na wizanie z receptorami
i enzymami zalenymi od wtrnych przekanikw,
rnie reaguj na hormon albo przekanik.
Dwa najpopularniejsze i najduej znane wtrne przekaniki to cAMP oraz inozytolotrifosforan (IP3).
cAMP jest aktywatorem kinazy biakowej A (PKA), ktra wykazuje liczne dziaania w procesie przemiany materii
i ekspresji genw.
IP3 dziaa poprzez aktywacj kanaw receptorowych
IP3 w retikulum endoplazmatycznym, uwalniajc Ca2+
z wewntrzkomrkowych magazynw wapniowych, diacyloglicerol jest aktywatorem zalenej od Ca2+ kinazy
biakowej C (PKC).
Kolejnymi przedstawicielami grupy wtrnych przekanikw s cGMP oraz dwa gazy NO i CO.
fosfodiesteraza VI, ktra rozszczepia cGMP, zaangaowana w proces widzenia,

kinaza 3-fosfatydyloinozytolu (kinaza PI3), ktra
reguluje liczne funkcje bonowe za porednictwem
kinazy biakowej B (PKB) oraz
kanay potasowe i neuronalne kanay wapniowe,
ktrych aktywno reguluj podjednostki i .
3.1.7.2.2. Receptory jonotropowe

(receptory zwizane
z kanaami jonowymi)
Kanay jonowe, w ktrych powstawanie zaangaowanych jest ponad 150 genw, nale do z najwikszych
2010-01-07 22:11:05
74
Farmakodynamika
A
biako we
efektoro G
agonista
receptor
e biako
fektoro
GTP
Gi
we
GTP
kanay jonowe,
kinazy PI3,
fosfolipazy,
cyklazy adenylanowe,
kinazy receptorowe,
kinazy MAP
GTP
Gq
GTP
Gs
cyklazy
kanay jonowe,
cyklazy adenylanowe, adenylanowe
fosfolipazy
GTP
G12,13
fosfolipazy
Rho
(cytoszkielet)
A
B
receptor
ko e
bia torow
fe ek
GDP
GTP
GDP
GDP
ko we
biaktoro
efe
receptor
receptor
bia o
efektok
rowe
GTP
receptor
3
biako we
efektoro
Ryc. A 3.1-11. A rnorodno drg transdukcji sygnau szlakiem receptorw zwizanych z biakiem G. Aktywacja receptora zwizanego z biakiem G przez agonist powoduje dysocjacj heterotrimerycznego biaka G do podjednostek G i G po wymianie
zwizanego do podjednostki GDP na GTP. Receptory zwizane z biakiem G asocjuj najczciej z okrelon podjednostk G (z
ktrych 4 najwaniejsze przedstawiono na rycinie). Poszczeglne podjednostki G aktywuj lub hamuj rne systemy efektorowe,
m.in. kanay jonowe, fosfolipazy, cyklazy adenylanowe i biaka wice GTP, np. Rho, ktre reguluje struktur cytoszkieletu. Kinazy
PI3 kinazy 3-fosfatydyloinozytolowe; Pi fosforan nieorganiczny.
B cykl aktywacji i dezaktywacji heterotrimerycznego biaka G. Po zwizaniu agonistw do receptora 7-transbonowego (1) dziki wymianie GDP na GTP (2) dochodzi do dysocjacji biaka G (3), co powoduje aktywacj biaek efektorowych, ktre porednicz
w wysyaniu odpowiedzi komrkowej (wazokonstrykcja, sekrecja, namnaanie komrek). Dziki wewntrznej aktywnoci GTPazy
podjednostka G powoduje rozszczepienie GTP na GDP (4). Biako G asocjuje z powrotem do heterotrimeru, agonista dyfunduje
od receptora i przechodzi ponownie do stanu nieaktywnego.
2010-01-07 22:11:05
Farmakodynamika
Si powodujc ruch jonw przez kana jonowy

(do wntrza komrki lub na zewntrz) jest gradient
ste midzy wntrzem komrki i przestrzeni zewntrzkomrkow. Skala przepywu jonw zaley
od liczby otwartych kanaw, czasu ich otwarcia
i przepuszczalnoci dla danych jonw (tzw. przewodno).
Jeeli kanay s otwierane lub zamykane pod
wpywem ligandw, mwi si o kanaach zalenych
od ligandw (receptory jonotropowe). Jeeli natomiast do otwierania i zamykania kanaw dochodzi
w wyniku zmian potencjau bony komrkowej (hiperpolaryzacja lub hipopolaryzacja), mwi si o kanaach zalenych od potencjau (voltage dependent
ion channels, voltage operated ion channels).
Wrd receptorw jonotropowych mona wymieni
m.in. receptory:
ATP (P2X),
GABAA,
jonotropowe receptory glutaminergiczne,
Farmakodynamika
rodzin biaek sygnaowych. Pod wzgldem liczebnoci

znajduj si na trzecim miejscu po receptorach zwizanych z biakiem G i kinazach biakowych. Odgrywaj
one wan rol w wielu procesach biologicznych,
np. przy powstawaniu potencjaw czynnociowych,
skurczw mini serca, szkieletowych i gadkich,
transportu nabonkowego, aktywacji komrek T albo
sekrecji insuliny. U ssakw ich geny s silnie konserwowane. Z drugiej strony mutacje tych genw odpowiadaj za liczne choroby, takie jak zesp dugiego
QT, mukowiscydoza, migrena, kongenitalna hiperinsulinemia albo okrelone formy padaczki.
Kanay jonowe s integralnymi, zoonymi z kilku podjednostek, biakami bonowymi, tworzcymi
kanay porowe, ktre mog by otwierane lub zamykane przez zmiany konformacyjne. Ze wzgldu na atwy dostp do nich od strony zewntrzkomrkowej
stanowi one preferowan struktur docelow dla
lekw. Podjednostka tworzca pory, ktra w najwszym miejscu posiada jedynie 12-krotno rednicy
jonu, nazywana jest jednostk , podczas gdy podjednostki pomocnicze to , itd. Z powodu rnej
budowy przestrzennej i lokalizacji adunkw elektrycznych otwarte receptory jonotropowe umoliwiaj przepyw tylko okrelonych jonw. Odpowiednio
wic do rodzaju jonw selektywnie przechodzcych
przez dany kana odrnia si kanay sodowe, potasowe, wapniowe i chlorowe.
75
A3
glicynowe,
serotoninergiczne 5-HT3,
nikotynowe (N-cholinoreceptory)
K+ (regulowane przez ATP, aktywowane przez Ca2+/
kalmodulin, regulowane przez biako Gi GIRK).
receptorowe kanay jonowe,

np. nikotynowy receptor acetylocholiny
miejsce wizania
acetylocholiny
struktura
pentamerowa
acetylocholina
zwizana
acetylocholina
Na+
konformacja
zamknita
konformacja
otwarta
Ryc. A 3.1-12. Struktura i sposb aktywacji nikotynowego receptora acetylocholiny. Ten kana jonowy regulowany przez
ligandy jest pentamerem, ktry skada si np. z dwch podjednostek oraz jednej podjednostki , , . Po zwizaniu dwch
czsteczek acetylocholiny do podjednostek i spowodowanej
tym zmiany konformacji dochodzi do otwarcia kanau. Napyw
jonw Na+ zachodzcy teraz zgodnie z gradientem ste zostaje uatwiony przez ujemnie naadowane aminokwasy po wewntrznej stronie ujcia kanau. Preferowany napyw jonw Na+
jest moliwy dziki selektywnemu filtrowi w rodku kanau.
Interakcja ligand-receptor prowadzi w kanaach jonowych regulowanych ligandem do podwyszenia

albo obnienia prawdopodobiestwa otwarcia kanau
i w efekcie do nasilonej albo zmniejszonej wymiany
odpowiednich jonw. W ten sposb np. acetylocholina lub nikotyna wi si do podjednostek receptora nikotynowego, otwierajc kana i wywoujc powstawanie potencjau czynnociowego przez napyw
jonw sodu.
Na ryc. A 3.1-12 przedstawiono schematycznie
budow receptorw nikotynowych (miniowych)
jako przykad receptora jonotropowego. Skada si
on z dwch podjednostek i po jednej podjednostce
, i , ktre tworz razem kana jonowy w bonie
komrkowej.
Fizjologiczne ligandy dziaajce na receptory jonotropowe nazywa si szybkimi neuroprzekanikami,
poniewa po poczeniu z receptorem ich aktywacja
jest niemal natychmiastowa.
Kanay jonowe regulowane napiciem. Kanay
jonowe bramkowane napiciem take mog by receptorami dla lekw, np. nifedypiny i werapamilu
2010-01-07 22:11:05
76
Farmakodynamika
jako blokerw kanau wapniowego oraz lidokainy

jako blokera kanau sodowego. W przeciwiestwie
do kanaw jonowych regulowanych ligandem otwieranie i zamykanie kanaw jonowych zalenych
od napicia, jak ju wspomniano, zachodzi przez
zmian potencjau bonowego. Kanay jonowe
bramkowane napiciem znajduj si w komrkach
pobudliwych, np. w neuronach i miniu sercowym,
i maj zasadnicze znaczenie dla powstawania, przekazywania i zakoczenia pobudzenia. W wikszoci
przypadkw s one otwierane przez depolaryzacj,
Kanay jonowe regulowane napiciem (np. kana Na+)

I
II
III
por
por
+
+
H2N
przez co dochodzi do przejciowego, selektywnego

napywu jonw. Podczas gdy aktywacja kanaw
wapniowych i sodowych prowadzi do pobudzenia,
otwarcie kanaw potasowych i chlorkowych powoduje hiperpolaryzacj bony komrkowej, przez
co zmniejsza si pobudliwo i spada prawdopodobiestwo otwarcia si kanaw sodowych i wapniowych. Po szybkiej pocztkowej aktywacji kanaw
jonowych nastpuje powolniejsza faza inaktywacji,
ktra najczciej koczy si jeszcze podczas fazy
depolaryzacji.
por
+
+
IV
por
+
+
przestrze
zewntrzkomrkowa
+
+
COOH
przestrze
wewntrzkomrkowa
Stany kanau jonowego regulowanego napiciem (np. kana Na+)

Na+
zamknity
kana Na+
repolaryzacja
lub hiperpolaryzacja
bony
nieaktywny
kana Na+
Na+
depolaryzacja bony
otwarty
kana Na+
Na+
Ryc. A 3.1-13. A struktura kanau Na+ regulowanego napiciem. Czsteczka biakowa skada si z okoo 2000 aminokwasw podzielonych na 4 powtarzalne domeny, z ktrych kada zawiera 6 segmentw transbonowych. Czwarty segment kadej z domen
posiada du zawarto dodatnio naadowanych aminokwasw, takich jak arginina i lizyna. Te segmenty wpywaj na zmian konformacji kanau Na+, kiedy powstanie potencja czynnociowy w miejscu bony komrkowej, gdzie znajduje si kana Na+. Ptle
znajdujce si midzy segmentami transbonowymi 5 i 6 stanowi wycieajc cz poru znajdujc si w bonie komrkowej.
Odcinki biaka kanaowego lece po stronie cytozolowej mog ulega fosforylacji przez wewntrzkomrkowe kinazy biakowe,
co umoliwia regulacj aktywnoci kanau.
B rozrnia si trzy podstawowe stany kanaw Na+ zalenych od napicia. Po pojawieniu si potencjau czynnociowego kana
Na+ otwiera si, przechodzc ze stanu spoczynkowego (zamknitego), jednak ulega inaktywacji po kilku milisekundach. Dopiero
po repolaryzacji bony komrkowej przez aktywacj kanaw K+ zachodzi zmiana konformacji, ktra ponownie przeprowadza biako
kanaowe do aktywowalnego stanu wyjciowego (zamknitego).
2010-01-07 22:11:06
Farmakodynamika
77
kana Ca2+ (typu: L, N, T, P/Q),
Poza kanaami otwieranymi przez depolaryzacj

istniej take kanay jonowe bramkowane napiciem, ktre ulegaj aktywacji przez hiperpolaryzacj bony komrkowej. Speniaj one wan funkcj
w komrkach wykazujcych rytmiczn aktywno,
np. w wzach zatokowo-przedsionkowych i w niektrych neuronach.
kana K+ (Kv-, hERG, KCNQ, Kir).
Przykady kanaw jonowych bramkowanych napiciem to:

kana Na+,
Farmakodynamika
Znaczenie tych kanaw mona pokaza na przykadzie komrki minia sercowego. Napyw jonw Na+
do komrki minia sercowego umoliwia szybk
depolaryzacj bony, ktra jest konieczna do otwarcia
kanau Ca2+ typu L bramkowanego napiciem. Jony
wapnia napywajce dziki temu do komrki prowadz do uwalniania Ca2+ z retikulum sarkoplazmatycznego i umoliwiaj inicjacj skurczu kardiomiocytw.
Receptor z aktywnoci kinazy tyrozynowej

B
EGF
EGF
EGF
EGF
kotwica bonowa Ras

P
GRB
A3
RAS
SOS
RAF
aktywny
nie- ny
w
akty
MAPKK
P
Thr
Tyr
MAPKK
MAPK
fosforylacja czynnika
transkrypcyjnego
ELK
MAPK
wzrost
transkrypcja
genw
biako
rnicowanie
rozwj
jdro
komrkowe
Ryc. A 3.1-14. Transdukcja sygnau idcego od nabonkowego czynnika wzrostu (EGF) za porednictwem receptora EGF. A po stymulacji receptora dochodzi (B) do dimeryzacji i autofosforylacji reszt tyrozynowych na cytozolowych domenach receptora. Zachodzi
rekrutacja biaek adaptorowych, takich jak GRB i SOS, oraz wizanie (C) do fosforylowanej reszty tyrozynowej receptora EGF.
Aktywowane biako SOS stymuluje mae biako RAS wice GTP, ktre z kolei aktywuje kinaz serynowo-treoninow RAF. Stymuluje
to z kolei kinaz kinazy biakowej aktywowanej przez mitogeny (MAPKK), ktra z kolei fosforyluje kinaz MAP na resztach tyrozynowych i treoninowych. Zaktywowana MAPK ulega translokacji do jdra komrkowego i fosforyluje rne czynniki transkrypcyjne
(ELK i. in.). Umoliwia to transkrypcj genw stymulowanych czynnikami wzrostu. Ich translacja do biaek prowadzi do proliferacji
komrki.
2010-01-07 22:11:06
78
Farmakodynamika
Receptor z przyczon kinaz tyrozynow
B
receptor
erytropoetyny
A
erytropoetyna
JAK
r
-Ty
Tyr
Tyr
JAK
STAT
Tyr
JAK
ATP
ADP
Tyr
Tyr
STAT
JAK
ATP
ADP
jdro
komrkowe
regulacja
transkrypcji genw
proliferacja
i rnicowanie
komrek macierzystych
erytrocytw
Ryc. A 3.1-15. Schemat receptora ze zasocjowan kinaz tyrozynow (np. receptora erytropoetyny). A po aktywacji receptora
przez erytropoetyn jest on fosforylowany na odcinkach cytozolowych przez kinaz tyrozynow JAK. B JAK wie si do fosforylowanych domen receptora i moe fosforylowa biaka sygnaowe, np. STAT. Aktywowane biaka STAT penetruj bon jdrow
i reguluj transkrypcj genw, co w tym przypadku umoliwia proliferacj i rnicowanie erytrocytw z komrek macierzystych.
Kanay K+ aktywowane depolaryzacj repolaryzuj

bon komrkow i przez zmian konformacji umoliwiaj przeprowadzenie wczeniej nieaktywnych kanaw Na+ i Ca2+ w stan aktywowalny, dziki czemu
moliwe jest znowu ich pobudzenie.
3.1.7.2.3. Receptory powizane

z enzymami
(receptory metabotropowe)
Przechodzenie jonw sodu przez kanay sodowe zalene

od napicia mona selektywnie zatrzyma ju za pomoc 109108 mol/l tetrodotoksyny. Jest ona produkowana
przez bakterie, m.in. Pseudomonas, i poprzez acuch pokarmowy lub od symbiontw traa do rnych narzdw
organizmu, gromadzc si przede wszystkim w jajnikach
i wtrobie licznych zwierzt, np. japoskiej ryby fugu
i kilku innych gatunkw ryb z rodziny rozdymkowych
oraz kosterowatych, australijskiej mtwy oraz rnych
gatunkw ab.
receptory wykazujce aktywno kinazy tyrozynowej,
Transdukcja sygnau. W przypadku receptorw jonotropowych interakcja liganda z receptorem prowadzi

do zwikszenia lub zmniejszenia prawdopodobiestwa
otwierania kanau, a w konsekwencji do nasilonej lub
osabionej wymiany odpowiednich jonw. W ten sposb wie si np. acetylocholina lub nikotyna do podjednostki receptorw nikotynowych, otwiera kana
i wywouje potencja czynnociowy poprzez napyw
jonw sodowych do wntrza komrki.
Do tej grupy receptorw nale:
receptory zwizane z kinaz tyrozynow,

receptory wykazujce aktywno cyklazy guanylanowej,
receptory zwizane z kinaz serynowo-treoninow,
receptory mierci, ktre wywouj programowan
mier komrki (apoptoz).
Receptory wykazujce aktywno kinazy tyrozynowej (receptory kinazy tyrozynowej) charakteryzuj si tym, e posiadaj tylko zewntrzkomrkow
domen wic ligand, a czci biaka znajdujce
si w cytozolu s domen o waciwociach kinazy
tyrozynowej. Biako to peni wic zarwno funkcj
receptora, jak i enzymu.
2010-01-07 22:11:07
Farmakodynamika
ANP
79
monotlenek
azotu
GCA
sGC
cGMP
GTP
GTP
fosfo za 5
a
r
e
t
dies
IRAG
Ca2+
PKG
fosfataza
miozynowa
kana K+
Ca2+
miozyna
aktyna
P AG
IR
PKG
miofosfata
zyn za
ow
a
P
ER
receptor IP3
Farmakodynamika
GMP
Ca2+
PKG
P
K+
A3
Relaksacja komrek
mini gadkich
Ryc. A 3.1-16. Cyklaza guanylanowa (GCA) zwizana z bon jako receptor dla przedsionkowego peptydu natriuretycznego (ANP)
i rozpuszczalna cyklaza guanylanowa (sGC) jako receptor dla NO reguluj cytozolowe stenie cGMP. Aktywacja kinazy biakowej G
(PKG) przez cGMP prowadzi trzema gwnymi szlakami do relaksacji mini gadkich, np. naczy: fosforylacja IRAG (substratu PKG
zasocjowanego z IP3) hamuje uwalnianie Ca2+ z retikulum endoplazmatycznego (ER), aktywacja fosfatazy miozynowej przez PKG powoduje defosforylacj gwek miozynowych i stymulacj kanaw K+ aktywowanych Ca2+, przez co nastpuje repolaryzacja komrki
i obnia si prawdopodobiestwo otwarcia kanaw Ca2+ zalenych od napicia.
W dalsz transdukcj sygnau zaangaowane s kinazy biakowe aktywowane mitogenem (MAP-kinazy). Ze wzgldu
na to, e reguluj one wiele procesw komrkowych, takich
jak ekspresja genw, mitoza, rnicowanie oraz apoptoza,
maj ogromne znaczenie dla caego organizmu. Na przykad ich dziaanie stymulujce proliferacj jest decydujce
w transdukcji sygnau wikszoci onkogenw.
MAP-kinazy dziel si na 4 grupy: kinazy regulowane
przez sygna zewntrzkomrkowy (ERK), kinazy JNK (kinaza
fosforylujca N-terminaln cz biaka Jun), kinazy p38 oraz
szczeglna forma ERK ERK5. Kaskada sygnaowa ERK
jest stymulowana gwnie przez czynniki wzrostu. JNK i kinazy p38 s aktywne w obecnoci czynnikw stresogennych,
np. uwalniania cytokin, promieniowania UV, szoku cieplnego lub osmotycznego. ERK5 jest natomiast aktywowana
zarwno przez czynniki wzrostu, jak i czynniki stresogenne.
Do tej grupy naley receptor dla insuliny, IGF-1,

a take receptory dla rnych czynnikw wzro-
stowych (np. czynnik wzrostowy epidermalny

lub broblastw). Receptory dla insuliny i IGF-1
s bardzo podobne: skadaj si z dwch podjednostek i dwch powizanych midzy sob mostkami siarczkowymi. W przeciwiestwie do nich
receptory czynnikw wzrostowych s pojedyncz
czsteczk biaka (monomerem), ale po przyczeniu liganda dochodzi do tworzenia dimerw,
a nastpnie, tak jak w przypadku receptorw insulinowych oraz IGF-1, do autofosforylacji reszt
tyrozynowych w cytozolowym odcinku receptora.
Powoduje to tworzenie si miejsc przebywania biaek sygnaowych, ktre wi si z fosforylowanymi resztami tyrozynowymi receptora. W ten sposb
receptorowe kinazy tyrozynowe zostaj wczone
do kaskady sygnaowej Ras, ktra kieruje wzrostem
komrki i proliferacj.
2010-01-07 22:11:08
80
Farmakodynamika
Receptor zwizany z kinaz serynowo-treoninow
TGF-
R-I
-
TGF
R-II
R-II
R-I
ATP
ATP
ADP
Smad2
P
Smad4
ADP
proliferacja
rnicowanie
apoptoza
biako
biako
Smad2
P
P
P
transkrypcja
jdro
geny regulowane przez TGF-
komrkowe
Ryc. A 3.1-17. Model kompleksu receptorowego TGF- regulowanego ligandem. Receptory z tej rodziny odgrywaj wan rol we
wzrocie i rnicowaniu komrek. A TGF--zalena aktywacja receptora TGF- I (R-I) dziki fosforylacji przez receptor TGF- II (R-II)
prowadzi do szybkiej fosforylacji Smad2. Nazwa biako Smad wywodzi si od genw kodujcych, ktre po raz pierwszy zidentyfikowano w badaniach genetycznych nad Drosophila i C. elegans jako sma (small body size). Poczenie obu nazw prowadzi do powstania
nazwy Smad. B fosforylacja Smad2 po heterooligodimeryzacji ze Smad4 powoduje translokacj kompleksu do jdra komrkowego, gdzie, po powstaniu interakcji z kolejnymi czynnikami jdrowymi, dziaa ono jako czynnik transkrypcyjny.
Receptory zwizane z kinaz tyrozynow s biakami monomerycznymi z jedn domen przechodzc przez bon komrkow, ktre cz si w dimery po przyczeniu si liganda. Receptory te jednak
nie posiadaj wasnej domeny kinazy tyrozynowej.
Nale do nich liczne receptory dla cytokin, a take receptory czynnikw wzrostowych, prolaktyny
i erytropoetyny. Po aktywacji i dimeryzacji przyczaj si kinazy Janusowe (JAK) i fosforyluj reszty
tyrozynowe receptora. Efektem tego jest asocjacja
biaek STAT (Signal Transducers and Activators of
Transcription) z fosforylowanymi domenami receptorowymi. Zasocjowane biaka STAT s nastpnie
dodatkowo fosforylowane przez kinazy JAK. Na koniec fosforylowane biaka STAT dimeryzuj, ulegaj
translokacji do jdra komrkowego i tam aktywuj
specyczne geny.
Do receptorw wykazujcych aktywno cyklazy

guanylanowej (zwizanej z bon komrkow) zalicza si przede wszystkim receptory dla przedsionkowego peptydu natriuretycznego (ANP). Recep-
tory te s monomerycznym biakiem i posiadaj

zewntrzkomrkowe miejsce wizania ligandw
aktywujcych i wewntrzkomrkow domen enzymatyczn. Zwizanie liganda do receptora z aktywnoci cyklazy guanylanowej powoduje aktywacj domeny cyklazy guanylanowej. W efekcie
z guanozynotrifosforanu (GTP) powstaje cykliczny
guanozynomonofosforan (cGMP), ktry jako przekanik drugiego rzdu wywouje kolejne reakcje,
np. zwiotczenie mini gadkich albo sekrecj chlorku do wiata jelita.
Wanym przykadem receptorw zwizanych z kinaz serynowo-treoninow s receptory dla transformujcych czynnikw wzrostowych (transforming
growth factors ), ktre wystpuj w dwch typach,
TGFR-I i TGFR-II. Za ich pomoc rozwijaj swoje dziaanie cytokina BMP2 (biako morfogenetyczne
koci 2) oraz aktywina i inhibina. Oglnie istnieje
ponad 30 wielofunkcyjnych biaek rodziny TGF-,
ktre indukuj albo hamuj proliferacj i rnicowanie komrek oraz reguluj migracj i adhezj rnych
rodzajw komrek.
2010-01-07 22:11:08
Farmakodynamika
Receptory mierci nalece do rodziny receptorw

czynnikw nekrozy nowotworw (TNF) s zintegrowane z bon wikszoci komrek. Wanymi przedstawicielami tej grupy s receptor TNF1 i CD95.
Wizanie TNF do swojego receptora prowadzi do homotrimeryzacji i rekrutacji biaka adaptorowego, ktre asocjuje z tzw. domenami mierci tych trzech podjednostek. Powstay kompleks aktywuje kaskad
kaspazow, ktra prowadzi do inaktywacji enzymw
i biaek strukturalnych oraz do fragmentacji genomowego DNA. Te procesy nazywane s programowan
mierci komrki albo apoptoz.
Farmakodynamika
Dla receptorw transformujcych czynnikw

wzrostowych obowizuje nastpujcy mechanizm transdukcji sygnau: najpierw cytokina TGF-
wie si z TGF-R-II, nastpnie wie si
z TGF-R-I, tworzc heterodimer. Kolejnym krokiem jest transfosforylacja z TGF-R-II na TGFR-I, co powoduje waciwe przekazanie sygnau.
Aktywowany kompleks receptorowy uruchamia
ekspresj genw za porednictwem tzw. biaek Smad, ktre wdruj do jdra komrkowego
w swojej aktywnej formie.
81
3.2. Efekty dziaania lekw zalene od receptorw

3.2.1.
Dziaanie lekw
na systemy transportowe
(transportery)
Transport maych czstek organicznych albo jonw,

ktre s zbyt polarne, eby samodzielnie pokona
bon, zachodzi czsto za pomoc czstek transportowych. Poza transporterami dla neurotransmiterw
w zakoczeniach nerwowych (transportery specyczne dla neurotransporterw, np. dla noradrenaliny, serotoniny, GABA), ktre su do zwrotnego wychwytu
wydzielanych transmiterw do neuronu presynaptycznego, i transporterami dla elektrolitw (np. symporterw Na+/K+/2Cl i Na+/Cl), ktre wystpuj gwnie
w komrkach nabonkowych majcych funkcj sekretolityczn (m.in. w kanalikach nerkowych, nabonku
oskrzelowym i bonie luzowej jelita), wystpuj take
transportery dla glukozy czy aminokwasw.
Punktami uchwytu dla takich lekw, jak antydepresanty, diuretyki, glikozydy nasercowe i inhibitory pomp protonowych s zwaszcza transportery dla
neurotransmiterw i elektrolitw. Antydepresanty
hamuj aktywny transport (zwrotny) noradrenaliny
i/lub serotoniny. Diuretyki charakteryzowane s jako
selektywne inhibitory transportu elektrolitw: silne
diuretyki, takie jak furosemid, blokuj symportery
Na+/K+/2Cl, natomiast tiazydy blokuj symportery Na+/Cl. Glikozydy nasercowe hamuj transport
jonw sodowych na zewntrz komrki oraz transport do wntrza komrki jonw potasu przez blokad pompy sodowo-potasowej (Na+/K+-ATPaza).
Inhibitory pomp protonowych stosowane w chorobie
wrzodowej zmniejszaj produkcj kwasu solnego
w odku przez hamowanie pompy protonowo-potasowej (Na+/K+-ATPaza).
3.2.2.
Dziaanie lekw
na enzymy
Mechanizm dziaania wielu lekw polega na hamowaniu lub (rzadko) aktywowaniu enzymw. Podobnie
jak w wypadku interakcji lek-receptor, dochodzi najpierw do tworzenia kompleksu lek-enzym i w wyniku tego do blokady lub aktywacji enzymu, zalenie
od typu substancji leczniczej.
A3
Hamowanie enzymw. Hamowanie enzymw wywoane lekami moe mie charakter kompetycyjny
lub niekompetycyjny. O dziaaniu kompetycyjnym
mwi si wwczas, gdy lek w sposb odwracalny
konkuruje z substratem o miejsce wizania do danego
enzymu. W wypadku niekompetycyjnego hamowania
lek reaguje nieodwracalnie z centrum aktywnym
enzymu lub dziaa hamujco na efekty nastpujce
ju po poczeniu si substratu z enzymem, nie wpywajc na sam proces wizania.
Najwaniejszymi przykadami blokowania enzymw przez rodki lecznicze s:
inhibitory monoaminooksydazy,
niesteroidowe leki przeciwzapalne hamujce cyklooksygenaz,
leki hamujce tworzenie kwasu moczowego poprzez hamowanie oksydazy ksantyny,
porednie parasympatykomimetyki hamujce cholinoesteraz,
inhibitory reduktazy hydroksy-metylo-glutarylokoenzymu-A (inhibitory reduktazy HMG-CoA, inhibitory CSE, statyna),
2010-01-07 22:11:09
82
Farmakodynamika
inhibitory fosfodiesterazy,
przestrze zewntrzkomrkowa
inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory

ACE),
inhibitory kinazy tyrozynowej.
COOH
NH2
przestrze wewntrzkomrkowa
neuron presynaptyczny
5-HT
transporter
5-HT
Gi
T 1D
5-H
5-HT2A,2C
Gi
regulacja aktywnoci
neuronalnej
neuron postsynaptyczny
Ryc. A 3.2-1. Dziaanie transportera serotoniny (5-HT) oraz prei postsynaptycznych receptorw 5-HT. Transportery 5-HT wystpuj w bonie zakocze aksonw neuronw serotoninergicznych
i odpowiadaj za wychwyt zwrotny neurotransmitera serotoniny
do neuronu presynaptycznego po jego uwolnieniu poza komrk.
Transporter 5-HT zawiera 12 segmentw transbonowych. Istniej
rwnie receptory 5-HT zwizane z biakiem G, ktrych zadaniem
jest dalsze przekazywanie sygnau na bon postsynaptyczn,
podczas gdy jednoczenie hamuj egzocytoz neutransmiterw
na zakoczeniach aksonw neuronw presynaptycznych.
Wewntrzkomrkowe kinazy tyrozynowe bez wasnej domeny receptorowej (non-receptor-tyrosin-kinases) uczestnicz

w licznych procesach transdukcji sygnau i podobnie jak receptorowe kinazy tyrozynowe, reguluj najwaniejsze funkcje komrkowe, takie jak proliferacja, rnicowanie, apoptoza i antyapoptoza oraz wzrost neuronw. Mutacje albo nadekspresja tych enzymw uwaane s za przyczyny rnych
chorb nowotworowych i agodnych hiperplazji. Ponad 70%
znanych onkogenw stanowi zmutowane kinazy tyrozynowe! Znaczenie kinaz tyrozynowych w innych chorobach
uwidacznia si np. przy procesach zapalnych i cukrzycy.
Wiele rodkw stosowanych w zakaeniach wykazuje swoje dziaanie rwnie poprzez hamowanie enzymw drobnoustrojw, np. inhibitory gyrazy poprzez
interakcj gyraza-DNA, azolowe rodki przeciwgrzybicze poprzez blokad metylazy lanosterolu lub
wirusostatyki przeciw HIV dziaajce w wyniku interakcji z wirusowymi polimerazami lub proteazami.
Aktywacja enzymw. Aktywacja enzymw jest najczciej wywoywana przez dziaanie na tzw. przekaniki 2 rzdu. Bezporednim aktywatorem cyklazy adenylanowej jest forskolina, ktra jest uywana jedynie
w badaniach eksperymentalnych i nie ma zastosowania
terapeutycznego. Nitraty aktywuj poprzez NO cyklaz guanylanow. Dziaanie wielu czynnikw podczas
krzepnicia krwi polega na tym, e zamieniaj nieaktywne czynniki w aktywne proteazy. Fibrynolityki
zmieniaj plazminogen w plazmin, rwnie proteaz.
3.2.3.
Dziaanie lekw poprzez

wpyw na biosyntez
w drobnoustrojach
Leki stosowane w zakaeniach wykazuj swoje dziaanie, jak wyczerpujco opisano w B 11.2, najczciej poprzez wpyw na biosyntez w drobnoustrojach. Dziaanie antybiotykw -laktamowych wynika z zaburze syntezy ciany komrkowej bakterii.
Bakteriostatyczne dziaanie tetracyklin i makrolidw
jest z kolei efektem hamowania syntezy biaek w rybosomach bakterii. Sulfonamidy dziaaj jako antymetabolity w procesie syntezy kwasu foliowego koniecznym do wzrostu bakterii. Izoniazyd dziaajcy
przeciwgruliczo jako antymetabolit kwasu nikotynowego hamuje procesy przemiany materii w prtkach grulicy.
2010-01-07 22:11:09
Farmakodynamika
83
3.3. Dawkowanie i zaleno dziaania leku

od dawki lub stenia
Dawkowanie
Jak wspomniano w czci farmakokinetycznej, warunkiem racjonalnej farmakoterapii jest dobr odpowiedniej dawki. Dawka taka powinna wywoywa
oczekiwane dziaanie terapeutyczne bez toksycznych
efektw niepodanych wynikajcych z przedawkowania.
Efekt leku zaley od stenia w miejscu dziaania
przy okrelonej dawce zaley od masy ciaa (lub
jego powierzchni) dlatego naley to uwzgldni
w razie koniecznoci bardzo dokadnego dawkowania (np. przy lekach o niewielkim zakresie bezpieczestwa). W praktyce w celu uproszczenia wytycznych dawkowania najczciej zakada si redni
mas ciaa 70 kg.
W tabeli A 3.3-1 zebrano najwaniejsze pojcia
zwizane z dawkowaniem.
Dawka pocztkowa, dawka podtrzymujca. W przypadku lekw o dugim pokresie eliminacji, aby
szybko uzyska minimalne stenie terapeutyczne,
stosuje si zwykle wiksz dawk pocztkow (priming dose, loading dose), zalen od objtoci dystrybucji, a nastpnie zmniejsza si dawk do poziomu
dawki podtrzymujcej. W ten sposb szybko osiga
si poziom terapeutyczny we krwi.
Odstpy midzy dawkami. Poza pojedyncz,
dzienn, pocztkow i podtrzymujc dawk odstp
midzy dawkami jest istotnym parametrem reimu

dawkowania. Z powodu tzw. compliance pacjentw
przez to pojcie rozumie si przestrzeganie zalece
lekarzy przez pacjentw podane jest dawkowanie raz dziennie. W przypadku substancji o krtkim
czasie ptrwania, jeeli nie istniej formy retard
(opnionego uwalniania), konieczne jest czstsze
dawkowanie, aby osign stae wystarczajce stenie we krwi.
Naley jednak wzi pod uwag, e dziaanie leku moe
by dusze ni jego czas ptrwania w osoczu. Na przykad
dziaanie lekw -adrenolitycznych jest 34 razy dusze
ni czas ptrwania. Z tego powodu jest moliwe podawanie lekw blokujcych receptory o krtkim t1/2 (kilka godzin) tylko raz dziennie.
Dawkowanie u niemowlt i maych dzieci. Dawkowanie u niemowlt i maych dzieci wymaga szczeglnej ostronoci. Jak wspomniano w A 2.7, farmakokinetyka u noworodkw i niemowlt czsto znacznie
odbiega od obserwowanej u dorosych. Eliminacja
jest opniona szczeglnie w pierwszym roku ycia.
Mona jednak obliczy odpowiedni dawk dla tego
okresu ycia, opierajc si na dawkowaniu u dorosych
i biorc pod uwag powierzchni ciaa wedug wzoru:
NUdziecko = NDdorosy
KO
1,73
Farmakodynamika
3.3.1.
A3
KO powierzchnia ciaa dziecka (m2).
Tabela A 3.3-1. Nazewnictwo dawek

Nazwa
Skrt
Wyjanienie
Dawka jednorazowa
Jednorazowa
dawka maksymalna
ED
typowa dawka wywoujca efekt terapeutyczny
EMD
maksymalna dozwolona dawka
Dawka dzienna
TD
typowa dawka w cigu 24 godzin
Maksymalna dawka dzienna
TMD
maksymalna dawka w cigu 24 godzin
Dawka typowa
ND
oglnie odpowiada dawce jednorazowej
Dawka letalna
LD
dawka miertelna
Dawka pocztkowa
dawka stosowana na pocztku terapii do czasu osignicia oczekiwanego

poziomu dziaania
Dawka podtrzymujca
dawka stosowana po osigniciu oczekiwanego efektu (stenia w narzdzie),

suca podtrzymaniu efektu terapeutycznego
2010-01-07 22:11:09
Farmakodynamika
Powierzchni ciaa dziecka mona obliczy (wg

Wagnera) z nastpujcego wzoru:
KO = 0,09 W0,73
W masa ciaa (kg).
Dokadniejsze informacje mona uzyska z odpowiednich tabel.
W przypadku wielu lekw regua obliczania dawki na podstawie powierzchni ciaa nie znajduje zastosowania. Dotyczy to niektrych lekw dziaajcych
na OUN, np. dawki lekw przeciwpadaczkowych obliczone w ten sposb s za mae. Kodein naley stosowa, opierajc si na masie ciaa (tzn. 0,5 mg/kg).
W wielu przypadkach trudno jest cile ustali
dawkowanie u dziecka, jeeli nie dysponuje si wynikami odpowiednich bada.
3.3.2.
Zaleno dziaania leku

od dawki (lub stenia)
Badania zalenoci midzy dawk (lub steniem)

a dziaaniem leku mona wykonywa na dwa sposoby: wystpowanie danego efektu w zalenoci
od dawki badane jest w grupie (tzw. zaleno czstoci wystpowania efektu od dawki) lub bada si
si dziaania na jednym osobniku (zaleno dziaanie-dawka/stenie w dosownym znaczeniu). Wraz
ze wzrostem dawki/stenia w pierwszym przypadku
obserwuje si wzrost liczby pacjentw, ktrzy wykazuj obecno danego efektu, w drugim wzrost nasilenia dziaania tego efektu, a do osignicia efektu
maksymalnego.
Jeeli przedstawi si uzyskane w ten sposb wyniki
w ukadzie osi wsprzdnych (na osi odcitych (x)
dawk lub stenie; na osi rzdnych (y) efekt) w sposb graczny, otrzymamy krzywe zalenoci dziaanie-dawka/stenie. Przy analizie takich krzywych
istotne s przede wszystkim:
dawka progowa, tzn. najmniejsza dawka, przy ktrej obserwuje si dane dziaanie,
maksymalne osigalne dziaanie,
minimalna dawka wywoujca maksymalne dziaanie,
nachylenie krzywej determinuje zakres dawek midzy pojawieniem si danego dziaania a dziaaniem
maksymalnym: przy maym nachyleniu zakres ten
jest duy, natomiast przy silnym nachyleniu jest on
may.
3.3.2.1. Zaleno dawka-efekt w grupie

Badania zalenoci dawka-efekt prowadzi si w fazach przedklinicznych i klinicznych badania nowych
lekw (zob. A 10). Jest to praktykowane zarwno
w przypadku oglnych bada toksykologicznych,
jak i przy badaniu toksycznoci narzdowej. Wyniki
takich bada mona przedstawi w postaci krzywej
czstoci. Dawka leku, ktra wywouje efekt u 50%
osobnikw, jest miar jego aktywnoci i okrelana
jest jako ED50.
Symetryczna dystrybucja przedstawiona na ryc.
A 3.3-1 jest raczej wyjtkiem ni regu. W praktyce zwykle stwierdza si dystrybucj asymetryczn.
Jeeli jednak przedstawi si dawki na skali logarytmicznej, ponownie otrzymuje si krzyw symetryczn (zob. ryc. A 3.3-2).
Odchylenie standardowe jest miar rozpitoci wartoci
w stosunku do wartoci redniej ED50 i jest zdeniowane w ten sposb, e cz krzywej od ED50 do ED50
+ zawiera 68% wszystkich wartoci. Natomiast cz
zawarta pomidzy ED50 2 a ED50 + 2 zawiera 95,4%
wartoci.
W niektrych przypadkach krzywa zalenoci dawka-efekt wykazuje dwa piki. Mwi si wtedy o krzywej
bimodalnej. W tym przypadku nie wystpuje homo-
140
1000 osobnikw
120
Liczba reagujcych osobnikw
84
100
80
60
40
20
10
40
70
100
ED50
130
160
190
dawka (mg)
Ryc. A 3.3-1. Wykres zalenoci midzy dawk leku i liczb

osobnikw wykazujcych specyficzny efekt. Widoczny jest symetryczny podzia przez pionow lini przerywan dzielc diagram na dwie rwne czci odpowiada to ED50. Jest to przykad prawidowej statystycznej dystrybucji.
2010-01-07 22:11:10
Farmakodynamika
3.3.2.2. Krzywa zalenoci dawka-efekt

u pojedynczego osobnika
80
60
40
3 2
+ 1
33,3
+ 2
100
+ 3
300
dawka (mg)
ED50
Charakterystyka krzywej zalenoci dawka-efekt

u pojedynczego osobnika podlega zasadzie prawa
dziaania mas. Jeeli przedstawi si dawk na logarytmicznej skali odcitych, a si efektu na osi rzdnych, otrzyma si krzyw o ksztacie litery S.
W przypadku agonistw wygld krzywej pozwala
okreli si dziaania, a take aktywno wewntrzn. Pooenie na osi x jest miar siy dziaania,
a wielko maksymalnego efektu odpowiada aktywnoci wewntrznej.
Ryc. A 3.3-2. Krzywa zalenoci dawka-efekt grupy (krzywa

czna).
Na ryc. A 3.3-3 przedstawiono krzywe zalenoci stenieefekt rnych parasympatykomimetykw na izolowanym

jelicie cienkim winki morskiej. Patrzc na te krzywe, mona zauway, e:
genna populacja, ale dwie odrbne grupy o odmiennej wraliwoci. Krzywa zalenoci dawka-efekt
w wypadku takiej mieszanej populacji skada si
z dwch krzywych o ksztacie litery S, nakadajcych
si na siebie. Oznacza to, e w skad populacji wchodz dwie odrbne grupy i dla kadej mona obliczy
niezalene ED50.
acetylocholina wywouje silniejszy efekt, tzn. dziaa

w mniejszych dawkach ni karbachol i pilokarpina,
karbachol wywouje taki sam efekt maksymalny jak acetylocholina, jest on jednak osigany w mniejszych dawkach,
pilokarpina wywouje sabszy efekt maksymalny, co oznacza, e nawet w duych steniach nie mona osign
takiego samego maksymalnego efektu jak po acetylocholinie.
Farmakodynamika
Liczba reagujcych
osobnikw (%)
100
20
85
A3
3.3.2.3. Wskaniki
i wartoci farmakologiczne
EA/Em
1,0
acetylocholina
Z krzywych zalenoci dawka-efekt lub stenie-dziaanie mona uzyska wane wartoci farmakologiczne, ktre opisano poniej:
karbachol
pilokarpina
0,5
10-8
10-7
10-6
10-5
10-4
10-3
M
Ryc. A 3.3-3. Krzywe zalenoci stenie-efekt rnych parasympatykomimetykw na izolowanym jelicie cienkim winki
morskiej. Na osi odcitych przedstawiono stenie molarne,
a na osi rzdnych efekt wywoany przez lek EA w relacji do efektu
maksymalnego Em. Naley zwrci uwag na mniejszy maksymalny efekt pilokarpiny. Szczegy w tekcie.
ED50. Wielokrotnie ju wspomniana warto ED50

(dosis efektiva 50) jest dawk, przy ktrej osiga si
poow (50%) efektu maksymalnego lub przy ktrej
50% osobnikw wykazuje oczekiwany efekt (odpowiednio ED95 oznacza dawk, ktra wywouje 95%
efektu).
LD50. LD50 (dosis letalis 50) jest szczeglnym przypadkiem ED50, przy ktrej 50% badanych zwierzt
umiera.
Warto pD2. Warto pD2 okrela si dziaania
agonisty i odpowiada ujemnej wartoci dziesitnego
logarytmu stenia danej substancji, ktre wywouje
maksymalny efekt.
Warto pA2. Warto pA2 jest parametrem powinowactwa antagonisty i odpowiada ujemnej wartoci
2010-01-07 22:11:10
Farmakodynamika
dziesitnego logarytmu stenia antagonisty, ktre

dwukrotnie przesuwa krzyw zalenoci stenie-efekt agonisty w prawo.
Wskanik terapeutyczny (okno terapeutyczne).
Wskanik terapeutyczny jest miar bezpieczestwa
dotyczc zakresu pomidzy dawk terapeutyczn
a toksyczn. Lek jest tym bardziej bezpieczny, im
wikszy jest to zakres. Zwykle podaje si go w formie
wspczynnika (indeksu), jako stosunek LD50 do ED50:
Wskanik terapeutyczny =
LD50
ED50
Naley jednak wzi po uwag, e takie dane zakresu terapeutycznego mog prowadzi do faszywych
wnioskw. Wykazuje to nastpujcy przykad: na ryc.
A 3.3-4 przedstawiono dwie krzywe zalenoci dawka-dziaanie (krzywe A i B) i dwie krzywe letalnoci
(krzywe C i D) dla dwch lekw L1 i L2.
W tym przykadzie naley wzi po uwag, e:
w pierwszym przypadku krzywe A i C nale do L1,
a B i D do L2,
w drugim przypadku krzywe A i D nale do L1,
a B i C do L2.
100
+
dziaanie (%)
W obu przypadkach obserwuje si taki sam wskanik terapeutyczny LD50/ED50 = 1000.

Na podstawie wygldu tych krzywych mona si jednak
atwo przekona, e waciwie bezpieczestwo terapeutyczne obu lekw L1 i L2 nie jest jednakowe. Na przykad
w przypadku l, w ktrym maksymalny efekt terapeutyczny
L1 osiga si znacznie poniej dawki letalnej: zakres bezpieczestwa wynosi 20%, natomiast przy maksymalnie
efektywnej dawce L2 zwierzta gin: brak jest odpowiedniego zakresu bezpieczestwa.
Ze wzgldu na moliwo wystpowania tego typu bdu niejednokrotnie proponuje si uywanie zamiast wartoci LD50/ED50 innych wspczynnikw, np. LD5/ED95 lub
LD25/ED50. Jeli krzywa dawka-efekt i krzywa miertelnoci danej substancji s rwnolege (jak w przypadku 1)
moliwa jest waciwie lepsza ocena zakresu terapeutycznego. W przypadku l otrzyma si przykadowo nastpujce
wartoci: LD25/ED75 dla L1 ok. 500, a dla L2 ok. 50. W ten
sposb znaczne rnice zakresu terapeutycznego obu lekw staj si bardziej widoczne.
Jeeli natomiast krzywa dawka-dziaanie i krzywa miertelnoci danej substancji nie s rwnolege (jak w przypadku 2), wtedy wartoci LD25/ED75 lub LD5/ED95 maj bardzo ograniczone zastosowanie. W przypadku 2: LD25/ED75
dla L1 wynosi ok. 100, a dla L2 ok. 50, mimo e wskanik
terapeutyczny rni si tylko dwukrotnie. Wynika z tego,
e z przebiegu krzywych mona otrzyma bardzo due
rnice bezpieczestwa terapeutycznego pomimo pozornie
podobnego zakresu terapeutycznego.
Precyzyjne okrelenie bezpieczestwa terapeutycznego jest wic moliwe w wyniku analizy caego przebiegu
krzywej dawka-dziaanie i krzywej dawka-miertelno,
a nie w wyniku obliczenia okrelonych ilorazw.
100
50
50
10-8
10-7
10-6
10-5
miertelno (%)
86
10-4
10-3
g/g m.c. zwierzcia
Ryc. A 3.3-4. Graficzne przedstawienie rnych zakresw terapeutycznych dwch lekw o takich samych wspczynnikach terapeutycznych LD50/ED50 (zmodyfikowane wg Kuschinskyego i Lllmanna). Na osi rzdnych (y) przedstawiono miertelno w %, a na osi
odcitych (x) dawk w gramach na gram masy ciaa zwierzcia. ED75 i LD25 zaznaczono znakiem + na krzywych. Szczegy w tekcie.
2010-01-07 22:11:11
Farmakodynamika
Synergizm
O synergizmie mwi si wwczas, gdy zastosowanie kombinacji dwch lub wicej substancji wywouje
efekt wikszy ni suma dziaa poszczeglnych skadnikw. Jeeli natomiast efekt ten jest jedynie sum
tych dziaa, mwi si o dziaaniu addytywnym.
Warunkiem koniecznym do otrzymania efektu
synergistycznego jest dziaanie na rne receptory
lub systemy efektorowe. Jednak przy ocenie takiego
efektu naley wzi po uwag, e jak opisano wyej,
krzywe dawka-efekt nie maj najczciej przebiegu
liniowego, lecz sigmoidalny. Jest jednak niedopuszczalne wnioskowanie, e wystpuje synergizm, jeeli obserwowane dziaanie nie jest w sposb liniowy
skorelowane z dodatkiem pojedynczej dawki. Taki
wniosek jest uzasadniony jedynie wtedy, gdy obserwowane efekty znajduj si w liniowym zakresie
krzywej. W celu precyzyjnego okrelenia typu interakcji konieczna jest analiza krzywej dawka-efekt lub
stenie-efekt. Mona wtedy oceni, czy wystpuje
interakcja addytywna, synergistyczna (hiperaddytywna) czy hipoaddytywna (= antagonistyczna).
Przykadem synergizmu moe by efekt obserwowany
po cznym podaniu rodka nasennego i diuretyku tiazydowego (zob. blokada nefronu) lub inhibitora MAO i leku
sympatykomimetycznego.
3.3.4.
Tolerancja i tachyfilaksja
O tolerancji mwi si wwczas, gdy przy ponownych

podaniach danego leku naley zwiksza dawk, aby
uzyska ten sam efekt. Powinno si przy tym odrni tolerancj farmakokinetyczn od farmakodynamicznej.
Tolerancja farmakokinetyczna polega na osabianiu dziaania najczciej w wyniku indukcji enzymw (przy prekursorach [pro-drugs], ewentualnie
take przy zmniejszonej biotransformacji). W przypadku tolerancji farmakodynamicznej wystpuje
zmiana liczby lub wraliwoci receptorw albo te
sprzenia receptor-efektor (zob. zmiany wraliwoci). Poniewa barbiturany s szczeglnie silnymi
induktorami enzymw, a morna wywouje szczeglnie silnie zjawisko tolerancji farmakodynamicznej, w pierwszym przypadku dochodzi do rozwoju
tolerancji typu barbituranw, a w drugim przypadku
typu morny.
Natomiast w przypadku tachylaksji dochodzi
niezwykle szybko do rozwoju tolerancji (minuty lub
godziny), a po zaprzestaniu jej podawania relatywnie
szybko mona znowu wywoa efekt o prawidowym
nasileniu. Znanym przykadem moe by tachylaksja po podaniu porednich sympatykomimetykw,
np. efedryny. Po szybko po sobie nastpujcych podaniach efedryny zapasy noradrenaliny zmniejszaj
si coraz bardziej, poniewa mechanizmy odnawiania jej zasobw nie nadaj za ich oprnianiem.
W nastpstwie dochodzi do stopniowego osabienia
dziaania. Po przerwaniu podawania efedryny system
powraca jednak szybko do normy w wyniku odnawiania zapasw noradrenaliny.
Zjawisko tachylaksji obserwuje si te przy leczeniu nitratami (tzw. tolerancja na nitraty).
Farmakodynamika
3.3.3.
87
A3
2010-01-07 22:11:11
88
Farmakodynamika
3.4. Zaleno midzy struktur chemiczn leku

a jego dziaaniem
Od pocztku bada przyrodniczych ukierunkowanych farmakologicznie wiele grup badawczych zajmuje si relacj midzy struktur chemiczn leku
a dziaaniem farmakologicznym. Pomimo wielu niepowodze w tej dziedzinie wysiki w tym kierunku
s jednak kontynuowane, a nawet zwikszone dziki
zastosowaniu nowych technik, takich jak rentgenowska analiza struktury, wielowymiarowy jdrowy rezonans magnetyczny (MR) i metody oparte na technice
komputerowej. Motywacj tych stara jest nadzieja,
e za pomoc odpowiednich programw komputerowych (Computer Aided Drug Design, Molecular
Modeling) bdzie mona na podstawie struktury chemicznej danej substancji przewidzie jej dziaanie lub
obliczy si i prol dziaania. Uatwioby to z pewnoci poszukiwania i badania wdroeniowe nowych
substancji (zob. A 10).
Problemy przy badaniach nad zalenoci struktura
chemiczna-dziaanie wynikaj z tego, e wielu parametrw istotnych dla badania lekw nie mona uwzgldni
jednoczenie. Mowa tu o takich czynnikach, jak rozpuszczalno, waciwoci stereochemiczne czy rozmieszczenie elektronw. Jest wic zrozumiae, e jak
dotd znaleziono jedynie ograniczon liczb oglnie
obowizujcych zalenoci struktura-dziaanie. Wiele
bada ogranicza si do tego, e porwnuj dziaanie
substancji wyjciowej i jej pochodnych, wycigajc
wnioski o relacjach midzy struktur i dziaaniem
w obrbie wskiej grupy lekw.
s tym trudniejsze do sformuowania, im bardziej

skomplikowany jest system. Aby zmniejszy liczb
czynnikw wchodzcych w interakcj, pocztkowe badania przeprowadza si zwykle na moliwie
prostych systemach (takich jak bony komrkowe,
frakcja komrkowa, kultury komrkowe, izolowane narzdy), co jednak ogranicza zakres wnioskowania.
Kolejnym wanym problemem przy racjonalnym
wdraaniu nowych lekw jest zbyt fragmentaryczna
wiedza o zalenoci struktura-toksyczno, bdca
niezwykle istotnym elementem zalenoci struktura-dziaanie.
Szczeglnie obiecujce wydaje si poszukiwanie
zalenoci struktura-dziaanie, a tym samym znalezienie najlepiej dopasowanej substancji czynnej,
kiedy jest dokadnie znana trjwymiarowa struktura docelowej czsteczki oraz miejsce jej wizania
do leku. W ten sposb, dziki poznaniu struktury
proteazy HIV oraz inhibitora neuraminidazy za pomoc technik komputerowych, zaprojektowano inhibitory proteaz stosowane w leczeniu AIDS.
Nie ma wtpliwoci, e takie postpowanie jest pomocne

w badaniu nowych substancji leczniczych. Na przykad
z naturalnej substancji kokainy otrzymano syntetyczn prokain przez systematyczne badania, ktrych efekt jest klasyczn ilustracj relacji struktura chemiczna-dziaanie farmakologiczne. Nie naley jednak zapomina, e w ten sposb otrzymane informacje o zalenociach midzy struktur
chemiczn a efektem farmakologicznym maj ograniczone
zastosowanie i zwykle po krtkim czasie stwierdza si
wiele wyjtkw. Substancje nawet bardzo rnice si chemicznie od prokainy, niezawierajce azotu, mog dziaa
miejscowo znieczulajco.
Jakociowa zaleno struktura-dziaanie. Suy

ona do wykrywania elementw struktury koniecznych
do dziaania leku i opisywania regu, wedug ktrych na podstawie struktury danej substancji mona
zaklasykowa j do grupy zwizkw biologicznie
aktywnych. Znajomo jakociowej zalenoci struktura-dziaanie jest istotna dla racjonalnego badania
i wdraania nowych lekw.
In vivo za odmienne dziaanie leku mog te by

odpowiedzialne rnice w farmakokinetyce (rnice we wchanianiu, wizaniu do biaek, dystrybucji,
metabolizmie, wydalaniu). W konsekwencji stwierdzenia dotyczce zalenoci struktura-dziaanie
3.4.1.
Jakociowa i ilociowa
zaleno struktura-dziaanie
Zaleno struktura-dziaanie moe mie charakter

jakociowy lub ilociowy.
Ilociowa zaleno struktura-dziaanie. Badania

ilociowej zalenoci struktura-dziaanie maj na celu
uzyskanie formuy matematycznej obrazujcej relacj
pomidzy si efektu farmakologicznego a wielkoci okrelonych parametrw charakterystycznych dla
substancji (tzw. analiza Hanscha). Wiele przykadw
wskazuje, e dziaanie leku jest zwizane:
2010-01-07 22:11:11
Farmakodynamika
z parametrami elektronicznymi (stae Hammeta),

z waciwociami stereochemicznymi.
Pomimo dostpnoci licznych rwna i programw
komputerowych sucych do obliczania ilociowej
zalenoci struktura-dziaanie nie udao si bezporednio za ich pomoc otrzyma lekw o optymalnych waciwociach. Wprawdzie jest moliwe, jak
opisano wyej, aby zaczynajc od substancji wyjciowej o znanych waciwociach biologicznych, obliczy efektywno substancji pochodnych (homologi,
analogi z innymi podstawnikami). Dziki temu liczba
substancji, ktre musz by zsyntetyzowane i przebadane farmakologicznie, eby otrzyma potencjalny
lek, zostaa znacznie zmniejszona.
3.4.2.
Zaleno struktura-dziaanie
w przypadku izomerw
Izomery s chemicznymi czsteczkami o takim samym wzorze sumarycznym, lecz o rnym przestrzennym rozmieszczeniu atomw. Dalsza klasykacja izomerw rozrnia:
ctwo do receptora nikotynowego jest ok. 200 razy mniejsze. W przypadku acetylo--metylocholiny jest dokadnie
odwrotnie powinowactwo do receptora nikotynowego
jest takie samo, natomiast do receptora muskarynowego
jest ok. 50 razy mniejsze ni acetylocholiny.
Zarwno enancjomery, jak i diastereoizomery wykazuj
czsto, jak ju wspomniano, odmienne waciwoci farmakokinetyczne i farmakodynamiczne. Silniej dziaajcy
enancjomer jest nazywany eutomerem, a sabiej (lub niedziaajcy w ogle) diastomerem.
Odpowiednio do rnic farmakodynamicznych

obowizuj nastpujce reguy: im silniej dziaa
dana substancja, tym wiksze s zazwyczaj rnice midzy izomerami. Inaczej mwic, dua sia
dziaania wymaga, aby lek pasowa bardzo dobrze
do miejsca wicego receptora, a co za tym idzie
niewielkie zmiany geometrii odzwierciedlaj si
wyranie w utracie powinowactwa. Zasada ta obowizuje jednak z pewnymi ograniczeniami izomery musz wykazywa rnice geometryczne
w czci molekuy istotnej dla jej dziaania farmakodynamicznego.
Moe si wic zdarzy, e rnice aktywnoci pomidzy
enancjomerami s mae lub nawet adne, jeeli asymetryczne centrum znajduje si w czci molekuy nieistotnej
dla jej dziaania, np. (+)-metylo-benzylat-choliny jest tak
samo aktywny jak jej enancjomer ().
Farmakodynamika
ze wspczynnikiem rozdziau (np. oktanol/woda),
89
A3
izomery strukturalne,
stereoizomery.
Izomery strukturalne, np. izomery pooeniowe lub tautomery, rni si sposobem i rozmieszczeniem atomw. S
to wic zupenie inne czsteczki.
W wypadku stereoizomerw przeciwnie, sposb i sekwencja rozmieszczenia atomw s takie same, rnice wystpuj jednak w przestrzennej orientacji niektrych fragmentw czsteczki. Jeeli stereoizomery s odbiciem lustrzanym, mwi si o enancjomerach: w przeciwnym razie
okrela si je jako diastereoizomery.
Do substancji posiadajcych enancjomery nale substancje majce centra chiralne (substancje chiralne). Do diastereoizomerw zaliczaj si na przykad izomery cis/trans,
a take czsteczki o dwch centrach chiralnych.
Enancjomery maj identyczne waciwoci zykochemiczne (z wyjtkiem skrcania wiata spolaryzowanego), natomiast diastereoizomery wykazuj rnice zykochemiczne.
Leki majce izomery strukturalne rni si zazwyczaj wyranie waciwociami farmakologicznymi. Tak jest w przypadku izomerw strukturalnych estrw kwasu aminobenzoesowego typu prokainy. W przypadku rozmieszczenia
grup aminowych w pozycji para dziaaj silniej miejscowo
znieczulajco, natomiast w ukadzie orto takie dziaanie
jest najsabsze. Pochodna acetylocholiny, acetylo--metylocholina, ma takie samo powinowactwo do receptorw
muskarynowych jak acetylocholina, natomiast powinowa-
Istotnym przykadem rnic dziaania enancjomerw s leki blokujce receptory , ktre s reprezentatywne dla wielu innych substancji leczniczych. W przypadku lekw blokujcych receptory
enancjomer S dziaa zazwyczaj 100 razy silniej ni
ich enancjomer R.
W tym kontekcie naley zaznaczy, e wiele
lekw stosowanych w lecznictwie wystpuje w postaci racematw, a nie czystych izomerw. Dlatego
rne dziaanie enancjomerw ma due teoretyczne
i praktyczne znaczenie. Jeeli enancjomer dziaa tak
jak np. L-hioscyjamina, a inny jak D-hioscyjamina,
oznacza to, e w wypadku racematu (w tym przypadku atropiny) 50% podawanej substancji to nieaktywne zanieczyszczenia lub balast izomerowy.
Jest to jednak trudne do uniknicia, jeeli tak jak
w przypadku L-hioscyjaminy in vitro i/lub in vivo
dochodzi spontanicznie do racemizacji, tzn. z jednego (czystego) enancjomeru powstaje inny. W przypadku stabilnych enancjomerw balast izomerowy
jest ewentualnie akceptowalny, jeeli tylko nieaktywny izomer nie ma dziaania niepodanego,
np. toksycznego.
2010-01-07 22:11:11
90
Farmakodynamika
3.5. Stosunek midzy farmakokinetyk

i farmakodynamik
W przeszoci opisywano farmakokinetyk i farmakodynamik leku zupenie niezalenie. Nowa dyscyplina modelowanie farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD modeling) zajmuje si czeniem
obu dyscyplin i w konsekwencji integruje zmiany
koncentracji leku z wywoywanym dziaaniem (zob.
ryc. A 3.5-1).
W najprostszej sytuacji istnieje bezporednia zaleno midzy steniem w osoczu i obserwowanym
efektem. Czsto jednak, rozpatrujc stosunek dziaania do stenia, naley uwzgldnia albo obwodowe
kompartmenty farmakokinetyczne, albo hipotetyczny
kompartment efektu. Przebieg zmian stenia w takim kompartmencie moe by zwizany z efektem,
np. poprzez model sigmoidalnego Emax (zob. ryc.
A 3.5-2).
Jeeli efekt pojawia si z wyranym czasowym
opnieniem, niezwizanym z dystrybucj farmakokinetyczn, lecz np. polega na syntezie lub rozkadzie
endogennych substancji, uwzgldnia si w modelu
farmakokinetycznym odpowiedni wspczynnik (indirect response model).
Konsekwentne uwzgldnianie zalenoci midzy farmakokinetyk i farmakodynamik prowadzi do lepszego zrozumienia dziaania lekw. Szczeglnie
k10
Farmakodynamika
stenie efekt
efekt
stenie
stenie
czas
model Emax
efekt
B
Farmakokinetyka
D
k10
Farmakodynamika
k21
C
model Emax
Cp
efekt
k12
C
Farmakokinetyka
D
k10
Farmakokinetyka
dawka stenie czas
Farmakodynamika
Farmakokinetyka
D
Farmakodynamika
efekt
kompartment
k12
model Emax
Cp
efekt
k10
Ryc. A 3.5-2. Moliwoci poczenia farmakokinetyki i farmakodynamiki przy modelowaniu PK/PD (A relacja bezporednia, B
relacja porednia poprzez kompartment obwodowy, C relacja porednia poprzez kompartment efektorowy).
efekt
PK/PD
dawka efekt czas
czas
Ryc. A 3.5-1. Zasady modelowania PK/PD.
w ramach bada i wdraania nowych lekw model

PK/PD moe istotnie przyspieszy ustalenie optymalnej dawki. Kombinacja modeli PK/PD i kinetyki
populacji moe rwnie dawa podstawy do stosowania indywidualnego dawkowania.
2010-01-07 22:11:11
Dziaania niepodane lekw
Gdy zapewnia si, e dany lek nie powoduje adnych efektw niepodanych, pojawia si uzasadnione podejrzenie,
e jest on rwnie pozbawiony dziaania podstawowego.
G. Kuschinsky
W nielicznych tylko przypadkach moliwe jest usunicie przez lek stanu patologicznego bez rwnoczesnego wpywu na inne funkcje organizmu. Podczas
stosowania prawie wszystkich lekw naley liczy
si bowiem z moliwoci wystpienia dziaa niepodanych, czyli dziaa wystpujcych oprcz dziaania terapeutycznego. W zalenoci od rodzaju oraz
konkretnego przypadku dziaania lekw mog by
podane lub niepodane, nieszkodliwe lub grone,
zalene lub niezalene od dawki oraz przewidywalne
bd te nie. I tak na przykad antyproliferacyjne dziaanie glukokortykosteroidw u pacjentw z uszczyc
bdzie podane, a u pacjentw z wypryskiem endogennym wrcz przeciwnie. Do nieszkodliwych dziaa niepodanych zalicza si na przykad przemijajce nudnoci, podczas gdy wystpienie gronych dla
ycia efektw ubocznych, np. w postaci uszkodzenia
miszu wtroby, wymaga moe leczenia stacjonarnego bd te prowadzi moe do przeduenia terapii, trwaych szkd zdrowotnych, a nawet mierci.
Do dziaa niepodanych moliwych do przewidzenia naley midzy innymi szkodliwy wpyw cytostatykw na tworzenie si leukocytw. Reakcje alergiczne natomiast s (z wyjtkiem ich wystpowania
u alergikw) zasadniczo nieprzewidywalne.
O tym, e dziaanie pocztkowo uwaane za niepodane moe z czasem sta si dziaaniem podstawowym,
wiadczy przykad rozwoju lekw moczopdnych oraz
doustnych lekw przeciwcukrzycowych pochodnych sulfonamidowych. Pocztkowo byy one uywane jako leki
bakteriostatyczne, jednak kiedy odkryto, e stosowanie sulfonamidw jako efekty uboczne powoduje wzrost wydzielania moczu oraz obnienie poziomu cukru, zaczto systematycznie syntetyzowa kolejne pochodne tych zwizkw,
doprowadzajc do uzyskania substancji, ktre miay silne
dziaanie moczopdne i przeciwcukrzycowe bez dziaania
bakteriostatycznego.
Potocznie przez sformuowanie dziaania uboczne

rozumie si dzisiaj z reguy tylko niepodane dziaania lekw. Z tego wzgldu wyraenia te s zwykle
uywane zamiennie. Poniewa niepodane dziaania
lekw wpywaj silnie na terapi farmakologiczn,
znajomo ich rodzaju oraz czstoci wystpowania
jest niezbdna do okrelenia stosunku ryzyka zwizanego z chorob do ryzyka zwizanego z leczeniem,
a take przy ocenie stosunku korzy-ryzyko. Poniewa rzadko wystpujce dziaania niepodane mog
zosta wykryte dopiero po duszym czasie od wprowadzenia nowego leku na rynek, leki takie naley
przepisywa z ostronoci i uwanie obserwowa
ich dziaanie.
Lek moe by uznany za niebudzcy zastrzee
wycznie wwczas, gdy podczas jego prawidowego stosowania nie trzeba si liczy z takimi dziaaniami niepodanymi, ktre mogyby w niemoliwy
do zaakceptowania sposb podwyszy ryzyko terapii w odniesieniu do jej oczekiwanego celu.
Dziaania niepodane
lekw
4.
91
A4
2010-01-07 22:11:11
92
4.1. Dziaania niepodane swoiste

dla leku i zalene od dawki
Tego rodzaju dziaania niepodane lekw charakteryzuj si tym, e daj si wyjani za pomoc mechanizmu dziaania leku i dlatego s przewidywalne.
Ich sia i zakres s przy tym zalene od dawki. Jeli
lek zostanie uyty w zbyt duej dawce (przedawkowany), to spowoduje wystpienie dziaa niepodanych u kadego czowieka. Poniewa jednak ludzie
rni si midzy sob indywidualn tolerancj
na leki, istnieje zawsze moliwo, e dawka dobrze
tolerowana przez wikszo pacjentw u niektrych
spowodowa moe wystpienie dziaa niepodanych. Istotn przyczyn tego rodzaju biologicznego
zrnicowania s podobnie jak w przypadku bada
przedklinicznych na zwierztach podoe genetyczne i czynniki rodowiskowe oraz wynikajce z nich
rnice we wchanianiu, dystrybucji i eliminacji (farmakokinetyce leku), a take w gstoci receptorw
lub ich rozmieszczeniu.
W zwizku ze znaczn liczb stosowanych lekw dziaania niepodane mog wystpowa pod
wieloma postaciami, od zaburze centralnego uka-
du nerwowego, przez zaburzenia odkowo-jelitowe, uszkodzenia miszu wtroby i nerek, zmiany

w obrazie krwi, a do dziaa teratogennych lub rakotwrczych.
Choroby polekowe. Przez to pojcie rozumie si
takie stany chorobowe, ktre nie ustpuj nawet
po odstawieniu leku. Nale do nich m.in. guchota
po dugim uywaniu streptomycyny lub dyskinezy
po stosowaniu neuroleptykw.
Wtrne niepodane dziaania lekw. Jako wtrne dziaania niepodane lekw okrela si niepodane skutki wynikajce z podstawowego dziaania
danego leku. Dobrym przykadem s tu zaburzenia
zjologicznej ory bakteryjnej, lub zmiana czynnika
zakanego podczas leczenia antybiotykami o duym
zakresie. Do tej kategorii dziaa niepodanych zalicza si rwnie odczyn Herxheimera, ktry polega
na nagym uwolnieniu do krwiobiegu duych iloci
toksyn z bakterii zabitych przez antybiotyk.
4.2. Reakcje alergiczne na leki

Sowo alergia oznacza zmienion odpowied organizmu
na okrelon substancj (alergen). Odpowied ta moe by
zwikszona (hiperergia), osabiona (hipoergia) bd te
moe w ogle nie wystpowa (anergia). Obecnie przyjo
si, e sowo alergia uywane jest wycznie w znaczeniu
hiperergii.
Okoo 1520% obserwowanych dziaa niepodanych lekw zwizanych jest z reakcjami alergicznymi.
Zwykle dotycz one skrnych odczynw polekowych
najczciej obserwuje si osutk plamisto-grudkow, ktra zalicza si do reakcji typu pnego (zob.
poniej), a w dalszej kolejnoci pokrzywk i obrzk
naczynioruchowy (reakcje typu natychmiastowego).
W przeciwiestwie do charakterystycznych dla
leku efektw niepodanych omwionych w rozdziale 4.1 reakcje alergiczne s w duej mierze niezalene od dawki oraz niespecyczne dla danej
substancji. U ich podoa zawsze le mechanizmy
immunologiczne. Warunkiem wystpienia reakcji
alergicznej jest uprzedni kontakt z antygenem, ktry okrelany jest mianem uwraliwienia. Istotne dla
tego procesu jest podoe genetyczne, a oprcz tego

wan rol odgrywaj tu czsto i rodzaj kontaktu
z antygenem.
Wikszo lekw to substancje o maych czsteczkach, ktre same w sobie nie maj adnych
waciwoci antygenowych. Aby uzyska potencja
immunogenny, lek musi najpierw jako preantygen
(pantygen, hapten) poczy si kowalencyjnie
z endogennym zwizkiem wielkoczsteczkowym,
z reguy biakowym, tworzc kompleks antygenowy
(peny antygen), przeciwko ktremu wytwarzane
s przeciwciaa. Przy czym swoisto przeciwcia
skierowana jest przeciwko lekowi, a nie zwizkowi
wielkoczsteczkowemu. Oznacza to, e to w obrbie
leku lub jego czci znajduj si determinanty antygenowe, ktre s rozpoznawane przez swoiste przeciwciaa. Wiele lekw jest tzw. prohaptenami, co znaczy,
e jako takie nie s one immunologicznie aktywne,
ale po przeksztaceniu w organizmie do reaktywnych
metabolitw mog w poczeniu z endogennymi biakami tworzy pene antygeny.
2010-01-07 22:11:12
93
Grupa chemiczna
lub klasa zwizkw
Zwizki, midzy ktrymi dochodzi

do reakcji krzyowej
Grupa paraaminowa
acetanilid, barwniki azowe, kosmetyki, kwas paraaminobenzoesowy, fenotiazyna, p-fenylenodiamina,

wywoywacze fotograficzne, pochodne prokainy, sulfonamidy, pochodne sulfonylomocznika
Sulfonamidy
zwizki hamujce anhydraz wglanow (np. acetazolamid), niektre diuretyki (tiazydy, furosemid),
disulfiram oraz (rzadko) rodki miejscowo znieczulajce z grup p-aminofenylow,
pochodne sulfonylomocznika
Antybiotyki -laktamowe
amoksycylina, ampicylina, karbenicylina i inne psyntetyczne pochodne

penicyliny, cefalosporyny
Antybiotyki zawierajce
deoksystreptamin
bacytracyna, dihydrostreptomycyna, neomycyna, streptomycyna, rzadziej framycetyna, gentamycyna,

kanamycyna i paromycyna (zawieraj deoksystreptamin w postaci glikonu)
Kwas
acetylosalicylowy
prawie wszystkie niesteroidowe leki przeciwzaplane

(u podstawy ley jednak reakcja pseudoalergiczna)
Grupa etylenoaminowa
aminofilina, prometazyna
Grupa tiazynowa
leki przeciwhistaminowe, rne pochodne fenotiazyny
Grupa terpenowa
substancje zapachowe (np. lawendowa, fiokowa, godzikowa), wyroby gumowe, plastry,

substancje znajdujce szerokie zastosowanie w syropach oraz mazidach
Reakcja przeciwciaa z okrelon determinant

antygenow leku ley u podstaw antygenowoci grupowej. Przez to pojcie rozumie si zjawisko, kiedy
to rnice si pod wzgldem chemicznym i farmakologicznym leki mog wywoywa takie same reakcje
alergiczne, jeli posiadaj takie same determinanty
antygenowe. Dlatego alergia na okrelon substancj
moe by przyczyn wystpienia reakcji alergicznej
wobec innej, podobnej strukturalnie substancji, nawet
jeli organizm nie mia z ni nigdy kontaktu. Zjawisko to nazywa si alergi krzyow (zob. tab. A 4-1).
Charakterystycznym jej przykadem jest antygenowo grupowa, a w konsekwencji alergia krzyowa
na zwizki w pozycji para piercienia aromatycznego z pierwszorzdow grup aminow (np. prokaina,
kwas p-aminosalicylowy, sulfonamidy).
W zalenoci od rodzaju mechanizmw lecych
u podoa reakcji alergicznych rozrnia si reakcje
nadwraliwoci zalene od przeciwcia oraz od limfocytw T.
Podobne w przebiegu do reakcji alergicznych
s reakcje pseudoalergiczne, ktre jednake nie nale
do reakcji o podou immunologicznym (zob. poniej).
4.2.1.
zalene od przeciwcia
Reakcje pomidzy antygenem a przeciwciaem przebiegaj zwykle bez widocznych objaww. W okrelo-
nych jednak przypadkach, przy wielokrotnie powtarzanej ekspozycji na antygen doj moe do nadmiernej odpowiedzi, ktra jest szkodliwa dla organizmu.
Ze wzgldu na rodzaj tej odpowiedzi reakcje nadwraliwoci zalene od przeciwcia podzieli mona
na nastpujce typy:
Dziaania niepodane
lekw
Tabela A 4.2-1. Wane grupy lekw, midzy ktrymi dochodzi do zjawiska krzyowej reakcji alergicznej (wg Jgera)
A4
typ I (reakcje amalaktyczne),

typ II (reakcje cytotoksyczne),
typ III (reakcje z udziaem kompleksw immunologicznych).
Zob. ryc. A 4.2-1 oraz tab. A 4.2-2.
Reakcje typu I. Reakcje nadwraliwoci typu I zalene s od przeciwcia klasy IgE, ktre znajduj si
w bonie mastocytw i granulocytw zasadochonnych (zob. ryc. A 4.2-1). Wystpuj one najczciej
w czasie od kilku minut do jednej godziny po kontakcie z antygenem i z tego powodu nazywane s reakcjami typu natychmiastowego.
W przypadku istniejcych predyspozycji po kontakcie z okrelonym antygenem (jad pszcz, pyki,
truskawki, biako ryb, penicyliny i in.) organizm odpowiada, produkujc szczeglnie duo przeciwcia
klasy IgE, co przy pniejszym kontakcie z tym samym antygenem moe doprowadzi do rozwinicia
si reakcji analaktycznej. Przeciwciaa klasy IgE
cz si swoim odcinkiem Fc z receptorami IgEFc
2010-01-07 22:11:12
94
obecnymi na powierzchni mastocytw i granulocytw zasadochonnych. Jeeli dany antygen (alergen)

podczas kolejnej ekspozycji poczy si z dwoma
miejscami wizania na przeciwciaach klasy IgE
(mostkowanie), spowoduje to, poprzez napyw jonw wapnia do wntrza komrki, aktywacj fosfoliTyp I
pazy A2 i doprowadzi w nastpstwie do uruchomienia kaskady kwasu arachidonowego, a w rezultacie

do syntezy i uwalniania leukotrienw oraz cytokin.
Za porednictwem tych nowo powstaych mediatorw oraz dziki uwolnieniu ju istniejcych substancji z ziarnistoci cytoplazmatycznych dochodzi
Typ II
antygen
antygen na powierzchni komrki
receptor Fc
IgG
komrka
docelowa
makrofag
IgE
reakcja cytotoksyczna
receptor Fc
przeciwciao
pokrzywka
skurcz oskrzeli
komrka
docelowa
dopeniacz
degranulacja mastocytw
liza za porednictwem
ukadu dopeniacza
przepuszczalnoci
naczy
Typ IV
Typ III
aktywacja ukadu dopeniacza
odkadanie si
kompleksw
immunologicznych
dopeniacz
przeciwciao
antygen
chemotaksyny, mediatory reakcji zapalnej
antygen
CD4+komrka T
CD -4
MHC-II
TCR
komrka prezentujca
antygen (APC)
reakcje
zapalne
limfokiny
aktywowane makrofagi
rdbonek bona podstawna
Ryc. A 4.2-1. Reakcje nadwraliwoci. Typ I to reakcja natychmiastowa zachodzca za porednictwem przeciwcia klasy IgE. Typ
II indukowany jest przez przeciwciaa klasy IgG, co prowadzi do aktywacji ukadu dopeniacza oraz fagocytozy. Typ III to reakcja
zachodzca za porednictwem kompleksw immunologicznych z przeciwciaami klasy IgG przeciwko antygenom rozpuszczalnym,
a take zwizanym z macierz pozakomrkow. Typ IV to komrkowa reakcja zapalna, ktra zachodzi za porednictwem limfocytw
Th i makrofagw lub te bezporednio z udziaem cytotoksycznych limfocytw T. TCR receptor limfocytw T (T Cell Receptor).
2010-01-07 22:11:12
do wyzwolenia charakterystycznych reakcji wtrnych. Bardzo aktywne mediatory (histamina, serotonina, bradykinina, heparyna, leukotrieny) powoduj
cikie zaburzenia czynnociowe (analaksj). Rozszerzenie naczy i wzrost przepuszczalnoci naczy
wosowatych wskutek dziaania histaminy i innych
95
mediatorw wywouj obrzk i pokrzywk (urticaria). W wielu przypadkach reakcja amalaktyczna

ma charakter ograniczony (np. w astmie oskrzelowej czy katarze siennym), jednak u osb szczeglnie
predysponowanych moe doj do jej uoglnienia
(np. po iniekcji okrelonych lekw czy udleniu
Tabela A 4.2-2. Klasyfikacja patomechanizmw alergicznych reakcji na leki z przykadami. Moliwe jest nakadanie si rnych typw reakcji.
Zmodyfikowana klasyfikacja
wg Gella-Coombsa
(wg czasu reakcji)
Uczestniczce w odpowiedzi
immunologicznej komrki, mediatory
i mechanizmy efektorowe
Objawy kliniczne i obraz

choroby z przykadami
wywoujcych je lekw
IgE; degranulacja komrek tucznych
Pokrzywka, obrzk, reakcja anafilaktyczna;

antybiotyki -laktamowe, sulfonamidy,
pochodne pirazolonu, biaka obcogatunkowe
IgG/IgM oraz FcR;

zniszczenie komrek za porednictwem FcR
Hemoliza, trombocytopenia, agranulocytoza;

penicylina, sulfonamidy, metyldopa,
tiouracyl, chinina
IgG/IgM, aktywacja ukadu dopeniacza;

odkadanie si kompleksw
immunologicznych
Zapalenia naczy (ew. towarzyszce

zapalenie staww, bon surowiczych,
kbuszkw nerkowych)
Reakcje typu natychmiastowego

(od sekund do minut, ew. godziny)
Typ II
Reakcje opnione
(od minut do godzin, ew. dni)
Typ III*)
Reakcje opnione
(od minut do godzin, ew. dni)
Dziaania niepodane
lekw
Typ I
Typ IV
A4
Reakcje typu pnego

(od godzin do dni, ew. tygodnie)
Typ IVa**)
Komrki Th1;
IFN-, IL-2, TNF-;
aktywacja monocytw
Wyprysk kontaktowy; neomycyna,

chloramfenikol, bufeksamak, metale
(nikiel, chrom).
Trwaa osutka polekowa;
barbiturany, sulfonamidy, tetracykliny,
fenylbutazon, niesteroidowe
leki przeciwzapalne, paracetamol
Typ IVb
Komrki Th2;
IL-4, IL-5, IL-13; reakcja
zapalna zalena od eozynofili
Polekowa osutka plamisto-grudkowa,

pcherzowy rumie wielopostaciowy; penicyliny.
Polekowy odczyn z eozynofili
i objawami ukadowymi (DRESS);
leki przeciwpadaczkowe, allopurinol, sulfonamidy
Typ IVc
Komrki T cytotoksyczne; perforyna/

granzym B, Fas-ligand (CD95);
zniszczenie komrek (np. keratynocytw)
za porednictwem limfocytw CD4 lub CD8
Polekowa osutka plamisto-grudkowa,

pcherzowa i krostkowa, zesp Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczna nekroliza naskrka (TEN);
allopurinol, przeciwbakteryjne sulfonamidy,
niesteroidowe leki przeciwzapalne pochodne oksykamu,
leki przeciwpadaczkowe (karbamazepina, lamotrygina,
fenytoina, fenobarbital), newirapina
Typ IVd
Komrki T; IL-8, GM-CSF;

mobilizacja
i aktywacja neutrofili
Ostra uoglniona osutka krostkowa (AGEP);

antybiotyki -laktamowe
*) Przykadem uoglnionej reakcji typu III jest choroba posurowicza, a miejscowych (zjawisko Arthusa) puco hodowcy drobiu, puco farmera i celiakia.
**) Pierwowzorem reakcji typu IV jest odczyn tuberkulinowy.
2010-01-07 22:11:13
96
przez pszczoy lub osy). W efekcie dochodzi do silnego spadku cinienia ttniczego krwi (wstrzs analaktyczny). Oprcz tego mog wystpi skurcze
mini gadkich oskrzeli, ktre w kracowych przypadkach mog doprowadzi do mierci.
Reakcje typu I mog w zasadzie zosta wywoane
przez wszystkie leki, ktre tworz antygeny w poczeniu z czsteczkami organizmu. Wzgldnie czsto reakcje typu I obserwuje si w przypadku antybiotykw
-laktamowych, sulfonamidw i ich pochodnych.
Reakcje typu II. Reakcje nadwraliwoci typu II
zachodz po zwizaniu si przeciwcia klasy IgG
lub IgM z antygenami obecnymi na powierzchni komrek. W wyniku tego dochodzi do ich opsonizacji
i aktywacji ukadu dopeniacza, co prowadzi do lizy
komrki (reakcja cytotoksyczna). W reakcjach typu
drugiego uczestnicz antygenowe struktury komrek krwi, na ktrych powierzchni odkadaj si leki
bdce haptenami. W zalenoci od rodzaju zaangaowanych komrek obserwuje si rnego typu
zaburzenia. Na przykad w przypadku erytrocytw
dochodzi do anemii hemolitycznej, a w przypadku
pytek krwi do trombocytopenii ze zwikszon tendencj do krwawie. Kiedy uczestnicz w niej neutrole moe doj do agranulocytozy, a nastpnie
zaburze mechanizmw obrony przeciwbakteryjnej.
Reakcje typu II z reguy wystpuj po pewnym czasie, to znaczy najwczeniej wiele godzin po podaniu
leku.
Jeli chodzi o leki, to reakcje typu II powoduj
midzy innymi metyldopa, penicyliny, sulfonamidy,
pochodne tiouracylu oraz chinina.
Innymi przykadami tego typu reakcji s reakcje niezgodnoci grupowej krwi po przetoczeniu (reakcje poprzetoczeniowe), niezgodno w zakresie czynnika Rh oraz myasthenia gravis.
Reakcje typu III. Reakcje nadwraliwoci typu III

wywoywane s przez syntez i odkadanie si kompleksw immunologicznych, co prowadzi do reakcji
zapalnej po aktywacji ukadu dopeniacza.
Lokalizacja uszkodze zalena jest od wielkoci
powstajcych kompleksw antygen-przeciwciao.
Jeeli kompleksy te s wzgldnie niewielkie, mog
by przenoszone przez krenie systemowe i wtedy reakcja jest uoglniona. Mog one odkada si
na przykad w kbuszkach nerkowych, bonach surowiczych, stawach oraz w rdbonku naczy, powodujc w tych miejscach reakcje zapalne. Reakcje
typu III po podaniu lekw objawia si mog wic
jako zapalenie naczy towarzyszce kbuszkowemu
zapaleniu nerek, zapalenie bon surowiczych oraz zapalenie staww.
Przykadem uoglnionej reakcji typu III jest tak

zwana choroba posurowicza, ktra dawniej czsto
wystpowaa po podaniu obcogatunkowej surowicy.
Jeeli kompleksy immunologiczne s wzgldnie due, to odkadaj si w miejscu powstawania
i wywouj tam miejscow reakcj zapaln (zjawisko
Arthusa). Przykadem miejscowych reakcji typu III
s alergiczne choroby puc puco farmera (antygenem jest tu spleniae siano), puco hodowcy ptakw
(antygenem s odchody gobi i kur), a take celiakia
(alergenem jest gliadyna z ziaren zb).
Do lekw, po ktrych podaniu mog wystpi
reakcje typu III, nale na przykad penicyliny oraz
penicylamina.
4.2.2.
zalene od limfocytw T
Tego typu reakcje, okrelane te jako nadwraliwo

typu komrkowego, polegaj na specycznych reakcjach immunologicznych, ktre zachodz za porednictwem limfocytw T (reakcje nadwraliwoci
typu IV) i przebiegaj bardzo podobnie do specycznej komrkowej odpowiedzi immunologicznej na patogeny. W trakcie pierwszego kontaktu z antygenem
rozpoczyna si faza uwraliwienia, ktra jest klinicznie niema. Lek lub jego metabolit czy si jako
hapten z endogennym biakiem, tworzc kompleks
hapten-biako, ktry jest nastpnie wizany na powierzchni komrek reprezentujcych antygen (APC)
i zostaje rozpoznany przez limfocyty T. W wyniku interakcji z receptorem komrkowym obecnym
na powierzchni limfocytu T dochodzi do aktywacji
i rnicowania si limfocytw T, dziki czemu powstaj m.in. specyczne wzgldem tego antygenu
komrki pamici. Niektre leki (np. sulfametoksazol)
mog w pewnych okolicznociach powodowa tego
typu reakcje bezporednio, to znaczy bez uprzedniego wizania si z endogennym biakiem potra
sabo wiza si z receptorem na bonie limfocytu T
i stymulowa go w obecnoci biaka MHC. Kiedy dochodzi do ponownego kontaktu z alergenem, komrki
pamici uwalniaj cytokiny (faza uwalniania).
Reakcje typu IV mona podzieli ze wzgldu
na uczestniczce w nich limfocyty T (Th1 lub Th2),
cytokiny, ktre s przez nie wydzielane (IFN-, IL-2
bd IL-4, IL-5), oraz komrki efektorowe (makrofagi, granulocyty obojtnochonne, limfocyty T) na reakcje typu IVa, IVb, IVc i IVd.
Okrelenie tego typu reakcji nadwraliwoci typu
pnego bierze si std, e zachodz one po upywie
dni, a maksymalne nasilenie osigaj czasem nawet
dopiero po kilku tygodniach od zainicjowania.
2010-01-07 22:11:13
Alergie na leki, ktre zachodz za porednictwem reakcji nadwraliwoci typu IV objawiaj si gwnie
zmianami skrnymi. Przykadami s tu wyprysk kontaktowy i czsto wystpujca osutka plamisto-grudkowa.
Do reakcji nadwraliwoci typu IV naley najprawdopodobniej rwnie pcherzowy rumie wielopostaciowy (zesp Stevensa-Johnsona, toksyczna
nekroliza naskrka) i polekowa osutka krostkowa,
a take trwaa osutka polekowa oraz polekowy odczyn z eozynoli i objawami ukadowymi (zesp
DRESS Drug Related Eosinophilia with Systemic
Symptoms).
Do lekw, ktre najczciej powoduj powstawanie tego rodzaju zmian skrnych, nale leki przeciwinfekcyjne (-laktamy, sulfonamidy) oraz przeciwpadaczkowe leki z piercieniem aromatycznym.
W przypadku alergicznego wyprysku kontaktowego faza uwraliwiania trwa okoo 1014 dni i z reguy przez duszy czas pozostaje trwaa wzgldem
danego antygenu. Kady ponowny kontakt z nim
prowadzi najpniej w cigu 48 godzin do powstania
stanu zapalnego. Mechanizm jest prawdopodobnie
taki sam jak w przypadku reakcji tuberkulinowej reakcja typu IVa. Alergenami kontaktowymi s zwykle
zwizki niskoczsteczkowe i lipolne, ktre dobrze
penetruj w gb naskrka. Alergi kontaktow czsto wywouj metale, takie jak chrom i nikiel. Alergia
kontaktowa na leki wystpuje na przykad po miejscowym zastosowaniu preparatw zawierajcych
neomycyn, chloramfenikol czy bufeksamak.
Polekowa osutka plamisto-grudkowa, z charakterystycznymi wykwitami skrnymi zaliczana jest do najczstszych
dziaa niepodanych i moe powsta po zastosowaniu
wielu lekw. Wystpuje 812 dni po rozpoczciu terapii
i z reguy goi si bez komplikacji. U jej podoa ley najprawdopodobniej reakcja typu IVb.
Pcherzowy rumie wielopostaciowy wystpujcy po podaniu lekw obejmuje rzadko objawiajce

si, ale bardzo cikie w przebiegu reakcje skrne
zesp Stevensa-Johnsona (SJS) oraz toksyczn
nekroliz naskrka (TEN, zesp Lyella), ktre cha-
rakteryzuj si wystpowaniem zmian rumieniowych

i pcherzowych oraz martwic skry. Zmiany te obejmuj due powierzchnie skry i przypomina mog
oparzenia drugiego stopnia. Zwykle zajte s rwnie
bony luzowe (jamy ustnej, narzdw pciowych,
spojwki). Zmianom skrnym towarzysz objawy
oglne, takie jak gorczka, ble staww i koczyn,
a take osabienie prowadzce niekiedy nawet do zaburze wiadomoci. W przypadku zespou Stevensa-Johnsona zajciu przez pcherze ulega mniej ni
10% powierzchni ciaa, a w zespole Lyella wicej ni
30%. W przypadku tego ostatniego w 45% przypadkw dochodzi do zgonu, gwnie z powodu wtrnych
zakae skry. W mieszanych postaciach SJS-TEN
dochodzi do zajcia 1030% powierzchni ciaa.
Za przyczyn tych reakcji uwaa si zalen od limfocytw
nadwraliwo typu IVc, jednak dokadny patomechanizm
nie jest do koca wyjaniony. Okres utajenia wynosi do 14
dni od podania leku, co utrudnia ustalenie zwizku z konkretnym preparatem.
Substancje, ktre mog wyzwala tego typu reakcj,
to przede wszystkim allopurinol, sulfonamidy, niesteroidowe leki przeciwzapalne pochodne oksykamu, leki przeciwpadaczkowe (karbamazepina, lamotrygina, fenytoina
i fenobarbital), a take nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy newirapina.
W przypadku leczenia przewlekego najwiksze ryzyko
wystpuje w trakcie pierwszych dwch miesicy terapii.
Ostra uoglniona osutka krostkowa AGEP (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis) jest cik
reakcj skrn na lek, ktrej towarzysz gorczka,
leukocytoza i eozynolia. Ustpuje po odstawieniu
wywoujcego j leku i w przeciwiestwie do SJS
czy TEN rzadko prowadzi do mierci. Jej wystpowanie czsto pozostaje niepowizane z faktem zaycia leku. W wikszoci przypadkw wywoywana
jest przez antybiotyki -laktamowe, ale mona j rwnie zaobserwowa po zayciu takich lekw, jak ibuprofen, metamizol, paracetamol czy celekoksyb.
Dziaania niepodane
lekw
Jako przykad reakcji nadwraliwoci zalenej od limfocytw T moe suy reakcja tuberkulinowa, ktra zachodzi
po wstrzykniciu biakowych antygenw prtka grulicy.
Do reakcji nadwraliwoci zalenych od limfocytw T
nale rwnie reakcje odrzucania przeszczepu. Po transplantacji przeszczep bdzie tym silniej i szybciej odrzucany,
im bardziej rni si antygeny zgodnoci tkankowej dawcy od antygenw biorcy. Antygeny zgodnoci tkankowej
(antygeny transplantacyjne, HLA) s obecne na wszystkich
komrkach organizmu posiadajcych jdro.
97
A4
Trwaa osutka polekowa objawia si pojedynczymi plamami na skrze, ktre po wygojeniu przechodz w trwae przebarwienia. W przypadku ponownego zastosowania
wywoujcego j leku dochodzi do ponownego wystpienia
zmian w tych samych miejscach, niejednokrotnie bardziej
nasilonych. Najczciej wywouj j barbiturany, sulfonamidy, tetracykliny, fenylbutazon, niesteroidowe leki przeciwzapalne, a take paracetamol.
Polekowy odczyn z eozynoli i objawami ukadowymi DRESS (Drug Related Eosinophilia with Systemic
Symptoms) zosta opisany po raz pierwszy jako reakcja
nadwraliwoci po podaniu fenytoiny i innych lekw
przeciwpadaczkowych. Dlatego pocztkowo by nazywany zespoem nadwraliwoci na leki przeciwpadaczkowe.
W okresie 18 tygodni po podaniu leku dochodzi do wyst-
2010-01-07 22:11:13
98
Tabela A 4.2-3. Moliwe czynniki ryzyka wystpienia skrnych

reakcji alergicznych
Czynniki ryzyka
Antygenowo grupowa/alergie krzyowe
Droga podania (przezskrna > doustna > doylna)
Dawka (nisza > wysza)
jest ryzyko wystpienia toksycznej nekrolizy naskrka po podaniu sulfonamidw bd zespou DRESS
po podaniu lekw przeciwpadaczkowych. Podobnie
wpyw na wystpienie reakcji alergicznych zwikszy
mog wspistniejce zakaenia. Na przykad pacjenci
chorzy na AIDS maj 1050 razy wiksze ryzyko wystpienia skrnej reakcji alergicznej w trakcie terapii
kotrimoksazolem ni pacjenci bez AIDS.
Terapia przerywana
Czynniki farmakogenetyczne (typ metaboliczny)
oraz immunogenetyczne (typ HLA)
Choroby towarzyszce, np. infekcje wirusowe, choroby
autoimmunologiczne, przewleka biaaczka limfatyczna
pienia plamisto-grudkowej wysypki oraz gorczki, powikszenia wzw chonnych, zajcia narzdw (nerek, wtroby) i eozynolii. miertelno wynosi ok. 10%. Do lekw,
ktre mog powodowa t reakcj, zaliczamy leki przeciwpadaczkowe, ktre ze wzgldu na zawarty w ich czsteczce
piercie aromatyczny mog powodowa nadwraliwo
krzyow. Zesp DRESS powodowa mog take allopurinol i sulfonamidy.
Czynniki, ktre mog doprowadzi do wystpienia

ostrych skrnych reakcji alergicznych, ujte s w tab.
A 4.2-3.
U pacjentw uwraliwionych na zwizki spokrewnione chemicznie istnieje podwyszone ryzyko wystpienia reakcji krzyowej. W przypadku wielu substancji
decyduje o tym rodzaj metabolizmu tak jak w przypadku wolnych acetylatorw, u ktrych podwyszone
4.2.3.
Sposoby zapobiegania
reakcjom alergicznym
Si reakcji alergicznych oraz czsto ich wystpowania mona zmniejszy dziki przestrzeganiu nastpujcych zasad:
jasne okrelenie wskaza dla danego leku i w miar
moliwoci prowadzenie monoterapii,
poszerzenie wywiadu o informacje dotyczce wczeniejszych reakcji alergicznych,
unikanie terapii miejscowej lekami silnie alergizujcymi (np. penicylinami),
uwana obserwacja pacjentw leczonych przewlekle np. kontrola obrazu krwi i ukadu krzepnicia,
informowanie pacjenta o moliwych objawach
reakcji alergicznych (np. skrnych), rwnie jeli
chodzi o leki bez recepty, aby mg on je w razie
czego samodzielnie rozpozna i odstawi lek.
2010-01-07 22:11:13
99
4.3. Reakcje pseudoalergiczne
tzw. astma aspirynozalena po podaniu kwasu acetylosalicylowego i innych niesteroidowych lekw
przeciwzapalnych, ktra polega na hamowaniu

syntezy prostaglandyn i wynikajcej z tego zwikszonej syntezie leukotrienw,
reakcje analaktoidalne po podaniu rodkw kontrastowych,
obrzk naczyniowy po podaniu inhibitorw konwertazy angiotensyny wskutek podwyszenia stenia bradykininy,
spadek cinienia krwi i skurcz oskrzeli po iniekcji tubokuraryny, wynikajcy z uwolnienia histaminy.
4.4. Wpyw na zdolno prowadzenia

pojazdw mechanicznych
Co pity wypadek drogowy w Polsce zwizany
jest z zaywaniem lekw.
Wiele lekw moe wpywa na czas reakcji poprzez swoje dziaanie sedatywne. Nale do nich
na przykad rodki nasenne i uspokajajce, leki psychotropowe, opioidowe leki przeciwblowe, leki
przeciwhistaminowe, niektre leki przeciwnadcinieniowe i przeciwpadaczkowe oraz rodki zawierajce
alkohol. (Rwnoczesne spoycie alkoholu nasila z reguy sedacj po lekach).
Po krtkich zabiegach, przy ktrych uywa si
rodkw znieczulajcych, upoledzenie zdolnoci
kierowania pojazdami moe utrzymywa si bardzo
dugo, dlatego w takim przypadku naley unika prowadzenia pojazdw przez 48 godzin.
Niezalenie od wpywu na czas reakcji zdolno

do prowadzenia pojazdw moe ulec pogorszeniu
przez negatywny wpyw na zdolno widzenia po zastosowaniu lekw okulistycznych (np. lekw rozszerzajcych renic) lub przez zmiany metaboliczne
wystpujce na skutek bdw w dawkowaniu insuliny u diabetykw.
Niezbdne jest udzielenie pacjentowi tego typu
informacji przez lekarza lub aptekarza w przypadku
stosowania danego leku po raz pierwszy. Pacjent powinien by rwnie wiadomy tego, e naley krytycznie ocenia swoje zdolnoci w zakresie zdolnoci
do prowadzenia pojazdw lub podejmowania innych
niebezpiecznych czynnoci, np. obsugiwania maszyn.
Dziaania niepodane
lekw
Oprcz reakcji alergicznych na lek istniej rwnie tzw. reakcje pseudoalergiczne, ktrych mechanizm nie polega na odpowiedzi immunologicznej,
ale na bezporednim uwalnianiu przez dan substancj
mediatorw reakcji zapalnej, aktywacji ukadu dopeniacza czy wpywaniu na kaskad kwasu arachidonowego. W tego typu przypadkach nie jest konieczne
wczeniejsze uwraliwienie na dan substancj reakcje te zachodz rwnie przy pierwszym podaniu
leku. Do reakcji pseudoalergicznych nale np.:
A4
2010-01-07 22:11:14
100
4.5. Dziaania niepodane

w czasie rozwoju zarodkowego, podowego
oraz w okresie poporodowym i karmienia piersi
Pomimo licznych ostrzee kobiety w ciy nadal zaywaj leki bez istotnych wskaza. Rodzi to niebezpieczestwo rozwinicia si uszkodze podu (toksyczno reprodukcyjna), poniewa wikszo lekw
przenika z atwoci przez oysko, a komrki zarodka s szczeglnie wraliwe na dziaanie rodkw
farmakologicznych (tzw. toksyczno selektywna).
aden lek nie moe by uznany za w 100% bezpieczny. Z drugiej strony nie jest znany aden czynnik,
ktry powodowaby szkody w kadym przypadku.
Z istniejcych bada wynika na przykad, e ryczka powoduje uszkodzenia podu w 50% przypadkw,
a talidomid w 30%.
W zalenoci od stadium rozwoju podowego
uszkodzenia mog wystpi w trakcie:
blastogenezy,
embriogenezy,
fetogenezy.
Blastopatie. Mianem blastopatii okrela si zaburzenia
rozwojowe, ktre zachodz podczas blastogenezy, czyli
od momentu zapodnienia do 15 dnia ciy. Cikie uszkodzenia w tym okresie prowadz do obumarcia zarodka.
Uszkodzenia mniejszego stopnia mog ulec cakowitemu
cofniciu, poniewa do tego momentu rozwojowego sabo
zrnicowane komrki zarodka maj due zdolnoci regeneracyjne. Blastopatie jako wady rozwojowe ujawniaj si
czsto w postaci wad podwjnych, kiedy to dochodzi do nie-
penego rozdzielenia si komrek potomnych lub grupy komrek zygoty podczas wczesnego stadium rozwojowego.
Jeeli zaburzenie to jest symetryczne, dochodzi do powstania poczonych ze sob identycznych organizmw (blinit syjamskich). Dla dokadniejszego ich nazwania dodaje
si nazw zronitej czci ciaa (np. thoracopagus = zronicie przez klatk piersiow). Kiedy zaburzenie to rozwija
si niesymetrycznie, jeden zarodek rozwija si prawidowo,
a drugi pozostaje w postaci szcztkowej.
Embriopatie. Podczas embriogenezy w cile okrelonych przedziaach czasowych dochodzi do rozwoju narzdw z poszczeglnych blastem. Rodzaj uszkodze
zaley od momentu ekspozycji na czynnik szkodliwy.
Jeeli w momencie naraenia dana blastema jest jeszcze
niezrnicowana, a uszkodzenie nie jest letalne istnieje
moliwo cakowitego przywrcenia stanu prawidowego.
Jeeli czynnik szkodliwy zadziaa w trakcie rnicowania
si blastemy powstaje typowa embriopatia w postaci izolowanej wady rozwojowej. Po zakoczeniu rnicowania si
czynniki szkodliwe nie mog ju powodowa wad rozwojowych. Okres, w ktrym zadziaanie czynnika uszkadzajcego moe spowodowa rozwinicie si wady rozwojowej,
nazywany jest okresem krytycznym (wraliwym). Innymi
sowy, konkretna wada rozwojowa powsta moe wycznie w okrelonym czasie, a jej rodzaj zaley w mniejszym
stopniu od rodzaju czynnika szkodliwego, a w wikszym
od okresu rozwojowego zarodka. Najwiksze ryzyko powstania wad rozwojowych istnieje pomidzy 4. a 8. tygodniem ciy. Na ryc. A 4.5-1 schematycznie przedstawiono
fazy rozwoju, w ktrych ludzki zarodek i pd s szczeglnie zagroone.
Tabela A 4.5-1. Okresy rozwojowe podu

Nazwa
Okres
Procesy biologiczne
Zaburzenia rozwoju
Gametogeneza
przed zapodnieniem
rozwj mskich
i eskich komrek pciowych
aberracje chromosomalne
(np. trisomia chromosomu 21)
Blastogeneza
015 dzie
pierwszy podzia zygoty,

rozwj blastuli,
rnicowanie w embrioblast
i trofoblast
mier zarodka, podwjne wady rozwojowe

symetryczne i asymetryczne
Embriogeneza
1660 dzie
tworzenie si narzdw
i ukadw, rnicowanie si narzdw,
przyczenie si do krenia matczynego,
utworzenie oyska
izolowane wady rozwojowe, np. rozszczepy,

anomalie ukadu sercowo-naczyniowego,
uszkodzenia wskutek zakae wirusowych,
np. embriopatia ryczkowa
Fetogeneza
61 dzie pord
dalszy wzrost, zakoczenie rnicowania si

narzdw, dojrzewanie
uszkodzenia wskutek infekcji,

np. przez krtki, toksoplazm,
choroba hemolityczna noworodkw
2010-01-07 22:11:14
Stadium podziaw
zygoty, implantacji
zarodka i dwulistnej
tarczy zarodkowej
Okres rozwoju zarodka (w tygodniach)

4
6
7
8
12
16
oznacza najczstsze miejsce dziaania czynnika teratogennego
oko
oko
pord
20-36
podniebienie
serce
OUN
serce
okres rozwoju podu (w tygodniach)
101
38
mzg
ucho
ucho
rce
nogi
zewntrzne narzdy pciowe

orodkowy ukad nerwowy
serce
koczyny grne
oczy
koczyny dolne
zewntrzne narzdy pciowe

uszy
mier w okresie
przedporodowym
powane anomalie morfologiczne
defekty fizjologiczne i mniej powane

anomalie morfologiczne
Ryc. A 4.5-1. Schematyczne przedstawienie okresw rozwoju, podczas ktrych zarodek, a nastpnie pd jest naraony na czynniki
teratogenne (wg Ariensa, Mutschlera, Simonisa). Czerwone pola oznaczaj okresy szczeglnego zagroenia, te pola okresy
mniejszej wraliwoci.
Do wad rozwojowych powstajcych na wczesnych etapach rozwoju zarodkowego nale dysrae (rozszczepy).
Naley do nich m.in. rozszczep krgosupa (spina bida).
Jeeli dojdzie do przemieszczenia si na zewntrz rozszczepu opon rdzenia krgowego, okrela si to mianem
przepukliny oponowej (meningocele). Jeeli przemieszczeniu ulegnie dodatkowo rwnie rdze krgowy, nazywa si
to przepuklin oponowo-rdzeniow (meningomyelocele).
Wady rozwojowe powstajce w pniejszym okresie
dotycz zwykle serca i naczy. Podobnie jak rozszczepy,
stanowi one okoo 40% ogu wad rozwojowych. Inne rodzaje wad rozwojowych zestawiono w tabeli A 4.5-1.
Oprcz czynnikw genetycznych do przyczyn wystpienia embriopatii zalicza si infekcje wirusowe, promieniowanie jonizujce, cukrzyc, padaczk oraz substancje
chemiczne. Innym wanym czynnikiem w tym okresie rozwojowym jest niedobr kwasu foliowego.
Fetopatie. W trakcie dojrzewania podu rozwj narzdw
jest ju zakoczony. Dlatego w tym okresie czynniki uszkadzajce dziaaj na struktury ju zrnicowane. W przypadku tego rodzaju uszkodze oprcz zaburze hormonalnych
(niedoboru hormonw tarczycy) lub koniktu w zakresie
czynnika Rh chodzi przede wszystkim o infekcje pierwotniakowe i bakteryjne. Pd reaguje na nie za pomoc prymitywnych, mezenchymalnych reakcji obronnych (np. fagocytozy zarazkw), poniewa dopiero pod koniec ciy
pojawia si zdolno do wywoywania typowych objaww
reakcji zapalnej.
Szczeglne znaczenie pord infekcji pierwotniakowych ma toksoplazmoza. Toxoplasma gondi jest szeroko
rozpowszechnionym pierwotniakiem, ktry ma zdolno
zaraania wielu ptakw i ssakw, ale nie zawsze powoduje
u nich objawy choroby. Czowiek jest wzgldnie odporny.
U dorosych rzadko dochodzi do rozwinicia si cikiej
postaci tego zakaenia. Jeeli jednak dojdzie do zakaenia
matki we wczesnym okresie ciy, to przez oysko moe
doj do zakaenia podu, a nastpnie rozwinicia si cikich wad rozwojowych (wodogowia, odkadania si soli
wapnia w mzgu i lepoty jako oznaki przebytego zapalenia mzgu). Chocia uszkodzenia podu w przypadku toksoplazmozy w pniejszym okresie ciy wystpuj czciej, to s one agodniejsze.
Po wprowadzeniu do leczenia penicyliny rzadko obecnie wystpujc fetopati jest majca niegdy istotne znaczenie kia wrodzona (lues congenita). Wywoywana przez
krtek blady (Treponema pallidum) prowadzi do wystpienia wielu zaburze ujawniajcych si po porodzie, takich
jak zmiany skrne, zapalenia chrzstek i koci, uszkodzenia
zbw, uszkodzenia ucha wewntrznego oraz wiele innych
bardzo zrnicowanych objaww.
4.5.1.
Dziaania niepodane
lekw
zby
podniebienie
zwykle niewraliwy
na substancje
teratogenne
A4
Dziaanie teratogenne
Dziaanie teratogenne, czyli szkodliwe dla podu,

a w szczeglnoci powodujce wady rozwojowe,
2010-01-07 22:11:14
102
naley do najgroniejszych efektw niepodanych

wystpujcych po zastosowaniu lekw. Dlatego przy
stosowaniu lekw w okresie ciy naley bardzo
uwanie oszacowa moliwe ryzyko. Jeli chodzi
o potencja teratogenny lekw, istniej zarwno ilociowe, jak i jakociowe rnice pomidzy gatunkami
i dlatego nie mona bezkrytycznie przenosi na ludzi
wynikw prb na zwierztach. Na przykad u zwierzt
wykazano teratogenne dziaanie kofeiny i penicyliny,
podczas gdy u ludzi nigdy takiego nie stwierdzono.
Czciowo mona to tumaczy tym, e w eksperymentach na zwierztach uywane s wiksze dawki,
ktrych nie stosuje si u ludzi, bd te tym, e istniej rnice w biotransformacji.
Do lekw o udowodnionym dziaaniu teratogennym
u ludzi zalicza si m.in. cytostatyki, leki przeciwpadaczkowe, retinoidy, alkohol oraz wycofany ze sprzeday rodek nasenny talidomid. Poniewa substancje
teratogenne nie prowadz do wystpienia wad rozwojowych w kadym przypadku, mona przyj, e dla
ich wystpienia istotna jest obecno dodatkowych
czynnikw (np. rnice rasowe, wiek, styl ycia).
W celu okrelenia skali ryzyka wystpienia wad
wrodzonych rodki lecznicze zostay podzielone
na okrelone grupy ryzyka. Czerwona lista rozrnia grupy od Gr 1 (brak ryzyka) do Gr 11 (ryzyko
wystpienia dziaania mutagennego/karcynogenne-
go). Taka ocena moe by jednak wycznie orientacyjna, poniewa opiera si jedynie na obserwacjach i nie mona na jej podstawie okreli stopnia
prawdopodobiestwa. aden ze rodkw leczniczych
nie moe by uznany za absolutnie pewny.
W celu zmniejszenia ryzyka wystpienia wad wrodzonych na skutek dziaania teratogennego w leczeniu kobiet we wczesnej ciy naley:
stosowa leki wycznie w przypadku istotnych
wskaza, majc na uwadze ryzyko dla matki i dziecka,
unika stosowania lekw niedawno wprowadzonych na rynek.
Naley przy tym szczeglnie podkreli, e zdecydowanie wiksza liczba embriopatii wynika ze spoywania w ciy alkoholu ni ze stosowania lekw.
4.5.2.
Pozostae dziaania
niepodane w okresie ciy
Oprcz dziaania teratogennego leki zastosowane

w ciy mog spowodowa rwnie inne dziaania
niepodane:
Tabela A 4.5-2. Niektre substancje, ktre s przeciwwskazane w czasie ciy (ryzyko dziaania teratogennego lub toksycznego na
pd, ryzyko poronienia)
Grupa lekw/lek
angiotensyny
Anaboliki
pochodne biguanidu
pochodne sulfonylomocznika
antagonici kanau wapnia
minoksydyl
rezerpina
Leki przeciwinfekcyjne
acyklowir
aminoglikozydy
amfoterycyna B
(oglnie)
chloramfenikol
flucytozyna
gancyklowir
gryzeofulwina
inhibitory gyrazy
mebendazol
meflochina
pochodne nitroimidazolu
polimyksyna B
pirymetamina
rifampicyna (1. trymestr)
streptomycyna
sulfonamidy
tetracykliny
trimetoprim
wankomycyna
Doustne leki przeciwzakrzepowe
(pochodne kumaryny)
chlorochina
indometacyna
zwizki zota
fenylbutazon
penicylamina i in.
Leki moczopdne
kanrenian potasu
diuretyki ptlowe
spironolakton
tiazydy
Leki przeciwdnawe
allopurinol
kolchicyna
Alkaloidy sporyszu
Hormony
androgeny
antyandrogeny
estrogeny
(w duych dawkach)
gestageny
(oglnie)
rodki kontrastowe
zawierajce jod
Zwizki jodu
rodki przeczyszczajce
(oprcz laktulozy
i rodkw pczniejcych)
Prostaglandyny
Retinoidy
(oglnie)
Tyreostatyki
Witamina A
(w duych dawkach)
Witamina D i pochodne
(w duych dawkach)
Leki hipolipemizujce
inhibitory reduktazy
HMG-CoA (statyny)
fibraty
Leki dziaajce na OUN

alkohol
amantadyna
przeciwblowe opioidy
barbiturany
benzodiazepiny
disulfiram
Molsidomina
Cytostatyki
2010-01-07 22:11:15
maskulinizacj podw eskich wywoan stosowaniem androgenw lub gestagenw o dziaaniu

androgennym,
Tabela A 4.5-3. Substancje, dla ktrych nie ma danych o szkodliwym wpywie na ci, pod warunkiem e s stosowane w
dawkach terapeutycznych
Grupa lekw/lek
feminizacj podw mskich wywoan stosowaniem gestagenw o dziaaniu antyandrogennym,
Antagonici receptora 1
fetopatie wywoane stosowaniem inhibitorw konwertazy angiotensyny,
cefalosporyny
erytromycyna
linkozamidy
penicyliny
uszkodzenie suchu po zastosowaniu antybiotykw

aminoglikozydowych,
zaburzenia rozwoju zbw i uszkodzenie szkieletu
po zastosowaniu tetracyklin,
Leki zobojtniajce (z wyjtkiem preparatw zawierajcych jony sodu)
Preparaty elaza
Preparaty zawierajce enzymy
niedoczynno tarczycy po zastosowaniu tyreostatykw.
Hormony
insulina
hormony tarczycy
Zwikszone ryzyko poronienia oraz komplikacji

okooporodowych wystpuje po podaniu prostaglandyn, alkaloidw sporyszu i rodkw znieczulenia
oglnego.
W tab. A 4.5-2 zestawione s niektre substancje
przeciwwskazane w ciy z powodu ryzyka wystpienia dziaania uszkadzajcego pd lub z powodu
zwikszenia ryzyka poronienia lub komplikacji okooporodowych.
W tab. A 4.5-3 z kolei zostay wymienione niektre leki, dla ktrych nie s do tej pory znane adne
szkodliwe dziaania w ciy.
laktuloza
rodki pczniejce
4.5.3.
Dziaania niepodane
wystpujce w okresie
poporodowym oraz w czasie
karmienia piersi
U wczeniakw, noworodkw oraz niemowlt

w pierwszym trymestrze ycia enzymy biorce udzia
w biotransformacji nie s jeszcze w peni aktywne.
U maych dzieci aktywno glukuronylotransferazy jest nisza w porwnaniu z osobami dorosymi.
Oznacza to, e substancje, ktre w celu wydalenia
z organizmu niemowlcia musz zosta wczeniej
sprzgnite z kwasem glukuronowym, s eliminowane bardzo powoli. Ten niedobr w zakresie enzymw
moe by rwnie powodem wystpowania cikich
objaww toksycznych po podaniu u wczeniakw
i noworodkw zbyt duych dawek chloramfenikolu
bd depresji oddechowej po podaniu morny. Rwnie sulfonamidy wywouj u wczeniakw i noworodkw czsto dziaania niepodane ze wzgldu
na niedojrzao nerek i wtroby. Oprcz tego substan-
Dziaania niepodane
lekw
poraenie orodka oddechowego oraz objawy odstawienne po zastosowaniu analgetykw opioidowych,
103
Metyldopa
Paracetamol
rodki kontrastowe zawierajce bar
Sukralfat
2-sympatykomimetyki
A4
Kompleks witamin B
cje silnie wice si z biakami poprzez wypieranie

po porodzie bilirubiny z jej wiza z biakami osocza mog powodowa taczk jder podstawnych
mzgu (kernicterus), czyli cikie uszkodzenia komrek nerwowych wskutek odkadania si bilirubiny.
Leki w okresie karmienia piersi. Wiele lekw,
w tym szczeglnie lipolne o waciwociach sabych
zasad, przechodzi do mleka matki. Dotyczy to take
rozmaitych lipolnych trucizn, takich jak chlorfenotan, dioksyny czy nikotyna.
W przypadku krtkotrwaego naraenia na niewielkie dawki u karmionego piersi dziecka nie naley si
obawia silnych dziaa niepodanych. Jednak w razie koniecznoci duszego podawania, zwaszcza lekw o wszym indeksie terapeutycznym, naley zdecydowa o zmianie preparatu. rodki lecznicze zostay
podzielone ze wzgldu na stopie ryzyka ich stosowania w okresie karmienia analogicznie jak w przypadku
lekw podawanych w ciy.
W tab. A 4.5-4 zestawiono leki, ktrych nie powinna stosowa matka w okresie karmienia piersi.
2010-01-07 22:11:15
104
Tabela A 4.5-4. Leki, ktrych nie powinno si stosowa w okresie karmienia piersi
Grupa lekw/lek
angiotensyny
Anaboliki
Leki przeciwhistaminowe
blokujce receptor H2
aminoglikozydy
przeciwgrzybicze pochodne
azolowe (oglnie)
chloramfenikol
klindamycyna
erytromycyna
inhibitory gyrazy
izoniazyd
metronidazol
pochodne nitroimidazolu
nowobiocyna
prazykwantel
pirymetamina
rifampicyna
sulfonamidy
tetracykliny
trimetoprim
Doustne leki przeciwcukrzycowe
(pochodne kumaryny)
Inhibitory reduktazy HMG-CoA

(statyny)
Alkaloidy sporyszu
Retinoidy (oglnie)
Hormony
androgeny
antyandrogeny
estrogeny
(w duych dawkach)
gestageny
(oglnie)
Niesteroidowe leki
przeciwreumatyczne
Atropina
Zwizki jodu
Leki moczopdne
kanrenian potasu
spironolakton
(z wyjtkiem rodkw
pczniejcych i laktulozy)
Lewodopa
Tyreostatyki
Leki dziaajce na OUN

amantadyna
przeciwblowe opioidy
barbiturany
benzodiazepiny
sole litu
neuroleptyki
teofilina
kwas walproinowy
Cytostatyki
4.6. Lekozaleno
Przez pojcie lekozalenoci (drug dependence), zgodnie z propozycj wiatowej Organizacji
Zdrowia (WHO), rozumie si wszelkie postacie naduywania lekw. Uzalenienie deniuje si przy
tym nastpujco: Uzalenienie jest to psychiczny,
a niekiedy zyczny stan wynikajcy z interakcji
midzy ywym organizmem a substancj, charakteryzujcy si zmianami zachowania i innymi reakcjami, do ktrych naley konieczno przyjmowania substancji w sposb cigy lub okresowy, w celu
dowiadczenia jego wpywu na psychik bd unik-
nicia przykrych objaww towarzyszcych brakowi

substancji.
Denicja uzalenienia zostaa wprowadzona
ze wzgldu na trudno okrelenia rnic pomidzy
przyzwyczajeniem a naogiem. Poniewa terminy te
s cigle uywane, zostan opisane poniej.
Przyzwyczajenie (drug habituation) polega na chci regularnego przyjmowania okrelonej substancji po to, eby
dowiadczy przy tym stanu euforii (uzalenienie psychiczne). Nie wystpuje przy tym zaleno zyczna, co oznacza, e po odstawieniu substancji nie wystpuj objawy
Tabela A 4.6-1. Substancje mogce prowadzi do uzalenienia

Rodzaj substancji
Uzalenienie
psychiczne
Uzalenienie
fizyczne
Przyzwyczajenie
Morfina
+++
+++
++
Barbiturany/alkohol
++
++
Kokaina
+++
(+)
Amfetamina i pochodne
++
Meskalina/LSD
++
Konopie indyjskie (= haszysz)
++
(+)
2010-01-07 22:11:16
odstawienne. Nie wystpuje rwnie albo wystpuje w niewielkim stopniu, skonno do zwikszania dawki. Jeeli
w trakcie zaywania wystpuj jakie szkody, to dotycz
one osoby zaywajcej, a nie spoeczestwa.
Przyzwyczajenie rni si od tolerancji. O rozwoju
tolerancji mwi si, kiedy w cigu przyjmowania substancji w celu uzyskania tych samych efektw konieczne
jest zwikszenie przyjmowanej dawki.
Nag (addiction) oznacza stan okresowego lub cigego zatrucia, szkodliwy dla jednostki i/lub otoczenia, ktry
spowodowany jest powtarzanym zaywaniem naturalnej
bd syntetycznej substancji. Na to pojcie skadaj si:
uzalenienie psychiczne, a najczciej take zyczna zaleno od dziaania rodka,
105
W obrbie rnych grup substancji, ktre mog prowadzi do powstawania lekozalenoci, w tab. A 4.6-1
wymieniono niektre z nich wraz z opisem form uzalenienia, jakie wywouj.
Niebezpieczestwa i problemy zwizane z naduywaniem lekw dla osoby uzalenionej i spoeczestwa s powszechnie znane. Prawdopodobnie
nigdy nie uda si ich cakowicie pozby, czy rozwiza. Dlatego zjawisko uzalenienia powinno by
utrzymywane w rozsdnych granicach poprzez informowanie, unikanie niepotrzebnego wypisywania
lekw o potencjale uzaleniajcym oraz rozsdne
prawodawstwo.
silne pragnienie lub potrzeba (przymus) cigego zaywania rodka oraz posiadania go za wszelk cen,
Dziaania niepodane
lekw
tendencja do zwikszania dawki.
A4
2010-01-07 22:11:16
106
Interakcje lekw
5.
Interakcje lekw
W przypadku jednoczesnego stosowania dwch lub

wielu lekw istnieje moliwo wzajemnego oddziaywania, co moe prowadzi do nasilenia dziaania,
zmiany dziaania niepodanego bd toksycznoci
albo te osabienia lub nawet zahamowania oczekiwanych efektw. Wyraenie interakcja nie oznacza
zatem, czy jest to dziaanie pozytywne czy negatywne. Poniewa z reguy interakcji nie mona przewidzie na podstawie struktury chemicznej pojedynczej
substancji leczniczej lub danej grupy lekw, obecnie
przez pojcie interakcje rozumie si najczciej interakcje niepodane. Przy stosowaniu paru lekw
naley uwzgldnia ich waciwoci farmakodynamiczne i farmakokinetyczne. Ponadto trzeba take
bra pod uwag fakt, e na skutek indywidualnych
rnic genetycznych interakcje pojawiaj si w rnym nasileniu.
Prawdopodobiestwo wystpienia interakcji lekw ronie ekspotencjalnie wraz z liczb jednocze-
nie przyjmowanych lekw. Dlatego znaczne ryzyko

jej wystpienia wystpuje u pacjentw starszych,
cierpicych na wiele chorb, ktrzy w zasadzie stale
przyjmuj sporo lekw. Jak wykazano w badaniach,
wikszo z tych pacjentw w cigu dnia otrzymuje
od trzech do dziewiciu (albo nawet wicej) lekw.
Pniej czsto trudno odrni dziaanie niepodane
wynikajce z samego dziaania leku od powstajcego
na skutek interakcji.
Oglnie okoo 20% dziaania niepodanego wynika z interakcji lekw. Rzecz jasna, jest ona te przyczyn wielu przypadkw miertelnych. Dlatego konieczne jest cige wskazywanie na zagroenie, jakie
niesie ze sob. Poniewa jednak nie kada opisana
interakcja ma take znaczenie terapeutyczne, naley
kadorazowo oszacowa znaczenie kliniczne danej
interakcji w porwnaniu z ryzykiem, jakie ze sob
niesie.
5.1. Interakcje farmaceutyczne

Przez pojcie interakcje farmaceutyczne rozumiemy
niezgodnoci chemiczne, zyczne i zyko-chemiczne, ktre najczciej maj miejsce poza organizmem
i ktre prowadz do negatywnych zmian danych
rodkw leczniczych. Czsto dochodzi do nierozpoznanych (tzw. ukrytych) niezgodnoci, ktre nie
s nastpnie uwzgldniane. Poniej podane zostay
przykady licznych niepodanych reakcji lub nieskutecznych terapii, za ktre odpowiedzialne s interakcje farmaceutyczne:
zmiana waciwoci reologicznych maci zawierajcej glikol polietylenowy na skutek doczenia

octanu kortyzolu,
kaczkowanie z wytworzeniem wody (np. metyloceluloza) przez wysokie stenia etanolu,
powstanie nierozpuszczalnego osadu mieszaniny

tiopentalu z roztworem suksametonium.
utworzenie zwizku kompleksowego aminoglikozydu i penicyliny przy ich jednoczesnym podaniu

w tym samy roztworze infuzyjnym,
utworzenie trudno rozpuszczalnych pocze zawierajcych kationy lekw (np. kodeiny, prokainy) z tenzydami anionowymi (np. siarczanem sodu),
5.2. Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje farmakodynamiczne charakteryzuj si
tym, e przy jednoczesnym podaniu substancji czynnych na skutek wsplnego oddziaywania na ten sam
receptor lub narzd wykonawczy bd procesw sprz-
enia zwrotnego dochodzi do wzmocnienia lub osabienia ich dziaania. Dobra znajomo waciwoci
farmakodynamicznych stosowanych lekw pozwala
na wykorzystanie pozytywnych dla chorego interak-
2010-01-07 22:11:16
Interakcje lekw
Nasilenie efektu osabienia aktywnoci orodkowego ukadu nerwowego. Typowe dla dziaania
wielu lekw osabienie aktywnoci orodkowego
ukadu nerwowego moe zosta nasilone na skutek
ich wzajemnych kombinacji. Naley o tym pamita
szczeglnie przy stosowaniu alkoholu, lekw obniajcych cinienie, lekw trankwilizujcych, lekw
przeciwdepresyjnych, neuroleptykw, opioidowych
rodkw przeciwblowych, lekw przeciwpadaczkowych, lekw przeciwhistaminowych, metyldopy,
klonidyny czy rezerpiny.
Przeciwstawne oddziaywanie na stenie cukru
we krwi. Leki nieselektywnie blokujce receptory
-adrenergiczne, np. propranolol, nasilaj hipoglikemizujce dziaanie insuliny. Mog wic przedua reakcj hipoglikemiczn, maskujc jednoczenie
jej objawy. Glukokortykosteroidy i doustne rodki
antykoncepcyjne osabiaj spadek stenia cukru
we krwi pod wpywem doustnych rodkw przeciwcukrzycowych i insuliny.
Przeciwstawny wpyw na cinienie ttnicze. Osoby
z nadcinieniem ttniczym najczciej przez wiele
lat bior leki hipotensyjne. Dugoletnie stosowanie
lekw zwiksza moliwo interakcji. Przy kadym podaniu lekw nasercowych lub kreniowych
naley zwraca uwag na ewentualne niepodane
zmiany cinienia ttniczego, szczeglnie jego spadek
do wartoci, ktre mog wywoywa stany podcinieniowe, grone np. dla kierowcw. Na szczegln
uwag zasuguj nie tylko leki przeciwarytmiczne
oraz leki dziaajce na naczynia wiecowe, ale take
antagonici receptorw -adrenergicznych stosowani
w przerocie prostaty. Uwag chorych z nadcinieniem ttniczym naley zwraca na to, e alkohol ma
niekorzystny wpyw nie tylko na ich chorob podstawow, ale w niektrych przypadkach take na niekontrolowane spadki cinienia ttniczego. Rwnie
wiele lekw psychotropowych wpywa na cinienie
krwi. Trjpiercieniowe leki przeciwdepresyjne antagonizuj spadek cinienia ttniczego zachodzcy
pod wpywem wielu lekw, takich jak -metyldopa,
rezerpina czy klonidyna. Jednoczesne podawanie
nieselektywnych inhibitorw monoaminooksydazy
oraz porednio dziaajcych lekw sympatykomimetycznych moe powodowa znaczne zmiany (zarwno wzrost, jak i spadek) cinienia ttniczego krwi.
Niesteroidowe leki przeciwreumatyczne, na skutek

zahamowania syntezy prostaglandyn, zmniejszaj
przeciwnadcinieniowe dziaanie inhibitorw enzymu konwertujcego (ACE-Is) czy diuretykw.
Wzmoenie dziaania nefro- i ototoksycznego.
Antybiotyki z grupy aminoglikozydw, np. gentamycyna, wzmagaj dziaanie nefrotoksyczne cefalotyny.
Podobnie dziaanie ototoksyczne antybiotykw z tej
grupy jest nasilone w przypadku jednoczesnego stosowania lekw moczopdnych dziaajcych na ptl
nefronu (ptla Henlego), jak furosemid czy te kwas
etakrynowy. Wzmoone dziaanie ototoksyczne diuretykw ptowych spowodowane jest ich wpywem
na skad elektrolitw w endolime ucha wewntrznego.
Wzmoenie dziaania lekw zwiotczajcych (kuraropodobnych). Dla anestezjologa wane s interakcje stabilizujcych (niedepolaryzujcych) lekw
zwiotczajcych z antybiotykami wykazujcymi dziaanie kuraropodobne, takimi jak antybiotyki aminoglikozydowe. Mog one bowiem potgowa dziaanie lekw zwiotczajcych.
Nasilenie toksycznoci glikozydw nasercowych.
Hiperkalcemia oraz hipokaliemia nasilaj dziaanie
glikozydw nasercowych. Wynika z tego, e pacjentowi otrzymujcemu glikozydy nasercowe nie tylko
nie wolno wstrzykiwa pynw zawierajcych zwizki wapnia, ale naley rwnie pamita, e powinien
by on szczeglnie troskliwie obserwowany przy jednoczesnym stosowaniu preparatw zwikszajcych
wydalanie potasu. Dotyczy to lekw przeczyszczajcych i saluretykw, ktre czsto stosowane s razem
z glikozydami nasercowymi, a take glukokortykosteroidw. Take amfoterycyna B wzmagajc utrat
potasu, zwiksza toksyczno glikozydw nasercowych.
Interakcje lekw
cji, a na uniknicie niepodanych. Poniej omwione zostan tylko takie interakcje, ktre teoretycznie
s dobrze znane, niemniej w praktyce mog si zdarza na skutek przeoczenia. Liczne dalsze przykady
s opisane w poszczeglnych rozdziaach.
107
A5
Wzajemne oddziaywanie antycholinergiczne.

W przypadku rwnoczesnego stosowania trjpiercieniowych lekw przeciwdepresyjnych z lekami przeciwhistaminowymi H1 pierwszej generacji, rodkami stosowanymi w chorobie Parkinsona
czy opoidowymi lekami przeciwblowymi dochodzi
do nasilenia dziaania antycholinergicznego, a przez
to istnieje niebezpieczestwo wystpienia bezmoczu,
zapar czy odblokowania kta przesczania w napadzie jaskry.
Zwikszona skonno do krwawie. Przy stosowaniu lekw przeciwzakrzepowych typu dikumarolu dochodzi do zwikszenia skonnoci do krwawie
2010-01-07 22:11:16
108
Interakcje lekw
na skutek interakcji farmakodynamicznej z nastpujcymi, stosowanymi jednoczenie lekami:

kwasem acetylosalicylowym w nastpstwie zahamowania agregacji trombocytw oraz obnienia syntezy protrombiny (w dawkach wikszych ni 1,5 g),
chinidyn na skutek zmniejszonego wytwarzania
czynnikw krzepnicia zwizanych z syntez witaminy K,
kwasem walprionowym ze wzgldu na hamowanie

agregacji trombocytw oraz zmniejszenie liczby
pytek krwi.
Wzajemne zniesienie dziaania. Przykadem tego
typu interakcji jest zahamowanie dziaania lewodopy
czy ktrego z agonistw dopaminergicznych przy
rwnoczesnym stosowaniu ktrego z neuroleptykw, np. haloperidolu.
5.3. Interakcje farmakokinetyczne

Do interakcji typu farmakokinetycznego moe doj
w kadym momencie farmakokinetycznej fazy dziaania leku, czyli w czasie wchaniania, dystrybucji,
biotransformacji lub wydalania. W przeciwiestwie
do interakcji farmakodynamicznych moliwo przewidzenia interakcji farmakokinetycznych jest trudniejsza, gdy w niewielu tylko przypadkach procesy farmakokinetyczne s swoiste dla danego leku.
Naley oczywicie liczy si stale z wystpieniem
tego typu interakcji. Mona je stwierdzi okrelajc
zmiany w steniu danego rodka leczniczego we krwi
czy osoczu przy podaniu wielokrotnym w porwnaniu z podaniem pojedynczym. Take dowiadczenia
in vitro z zastosowaniem enzymw rekombinowanych, oczyszczonych preparatw mikrosomalnych
czy transferowanych komrek stwarzaj moliwo
okrelenia interakcji farmakokinetycznych.
5.3.1.
Interakcje wystpujce
przy wchanianiu leku
Interakcje w zakresie wchaniania mog by m.in.

zwizane ze zmian wartoci pH spowodowan przez
jeden z lekw. Na przykad jednoczesne podanie leku
zobojtniajcego (antacida) z lekiem o charakterze
kwasu lub zasady spowoduje zmian wchaniania
zwizan ze wzrostem pH w grnej czci przewodu pokarmowego. Tego rodzaju interakcja zostaa
stwierdzona w przypadku ketokonazolu i niektrych
lekw dziaajcych na retrowirusy. Wpyw na wchanianie jednego leku moe mie drugi z lekw, przeduajc lub skracajc jego przesuwanie si w przewodzie pokarmowym lub wic go kompleksowo.
Przyspieszajc przesuwanie si treci jelita przez podanie metoklopramidu, mona znacznie ograniczy
wchanianie trudno wchanianych lekw ze wzgldu na niedostatecznie dugi kontakt z powierzchni
chonn jelita. Spowodowane takim wanie mechanizmem zmniejszenie wchaniania zostao wykazane
m.in. w przypadku digoksyny. Odwrotne zjawisko
obserwowane jest w nastpstwie zwolnienia przesuwania si treci jelitowej. Na przykad leki antycholinergiczne mog wzmaga wchanianie innych lekw.
Nierozpuszczalne, a zatem i niewchanialne zwizki kompleksowe powstaj w wyniku jednoczesnego
stosowania bifosforanw czy tetracyklin oraz zwizkw zawierajcych sole magnezu, wapnia lub elaza.
Stosowanie preparatw zawierajcych tetracykliny
jednoczenie z mlekiem, lekami zobojtniajcymi albo
preparatami elaza, tumaczy niezadowalajce dziaanie tego antybiotyku. Podobne zjawisko obserwuje si
take w przypadku inhibitorw gyrazy. Sucralfat (zob.
str. 648) zmniejsza resorpcj digoksyny, a sole bizmutu zmniejszaj biodostpno fenytoiny.
Stosowane w celu obnienia stenia lipidw
wymienniki anionowe, takie jak kolestyramina lub
kolestipol, mog w nastpstwie tworzenia soli bd
adsorpcji zmniejsza lub cakowicie hamowa
wchanianie innych substancji czynnych. Zauwaono
nastpujce interakcje: zmniejszenie lub nawet cakowite zniesienie dziaania hormonw tarczycy, tetracyklin, kwasu cheno- czy ursodezoksycholowego
oraz wyrane zmniejszenie wchaniania soli elaza.
Naley przyj jako zasad, e przy stosowaniu wymiennikw anionowych przed upywem co najmniej
jednej godziny nie naley podawa innych lekw.
Cytostatyki zmniejszaj biodostpno wielu lekw na skutek uszkodzenia bony luzowej jelita.
Antybiotyki o duym zakresie dziaania mog
w nastpstwie uszkodzenia ory jelitowej zakca
krenie jelitowo-wtrobowe substancji, ktre w wtrobie podlegaj sprzganiu, a w jelitach s przez or jelitow ponownie uwalniane. Klinicznie wane
s m.in. interakcje z lekami antykoncepcyjnymi (istnieje niebezpieczestwo niepodanej ciy).
2010-01-07 22:11:16
Interakcje lekw
transportu
Tak jak to wczenej opisano, transport aktywny odgrywa wielokrotnie istotn rol przy wchanianiu
rodkw leczniczych z przewodu pokarmowego,
wchanianiu przez komrki oraz ich dystrybucji
do rnych kompartmentw. Zasadnicze znaczenie
ma tutaj przezbonowy transporter glikoproteina P.
Tak jak w przypadku izoenzymu cytochromu P-450
(zob. poniej), moe dochodzi do interakcji midzy
rnymi lekami transportowanymi za porednictwem
tego biaka.
Istotnym klinicznie przykadem takiej interakcji
w zakresie glikoproteiny P jest kombinacja rifampicyny z digoksyn. Przy jednoczesnym doustnym
przyjciu obydwu lekw digoksyna osiga stenie
subterapeutyczne. Jest ona bowiem po pocztkowych
wchoniciu nastpnie wielokrotnie aktywnie transportowana z powrotem do wiata jelita na skutek
zachodzcej za porednictwem rifampicyny indukcji
glikoproteiny P w dwunastnicy.
5.3.3.
dystrybucji
W przypadku gdy we krwi znajduje si wicej lekw,

powstaje moliwo konkurencji o miejsca wizania
na biakach osocza. Ta konkurencja o miejsca wizania na biakach jest zjawiskiem czstym, ale w praktyce ograniczonym do lekw silnie wicych si
z biakami, o stosunkowo maej objtoci dystrybucji
i maej rozpitoci terapeutycznej. Ten typ interakcji
zachodzi wwczas, gdy przynajmniej jeden z lekw
stosowany jest w zakresie dawek kilkusetmiligramowych lub gramowych. Wprowadzanie do leczenia
substancji silnie dziaajcych, ktre wykazuj dziaanie terapeutyczne ju w dawkach kilkumiligramowych, znacznie zmniejsza ryzyko tego typu interakcji, poniewa liczba pozostajcych do dyspozycji
miejsc wizania na biakach jest dostateczna nawet
wwczas, gdy dwa jednoczenie podane leki konkuruj o identyczne miejsca wizania.
Leki przeciwreumatyczne pochodne fenylobutazonu (fenylobutazon), a take inne niesteroidowe leki
przeciwzapalne mog wypiera leki przeciwzakrzepowe z wiza biakowych. Dochodzi wwczas, do czasu wytworzenia si nowego stanu rwnowagi (steady
state), do przejciowego wzrostu stenia wolnego
leku. To z kolei powoduje zwikszone wydalanie
leku przeciwzakrzepowego, ale te do silniejszego
hamowania syntezy protrombiny, a przez to do wzmo-
onej skonnoci do krwawie. Podobny efekt zosta

opisany take w odniesieniu do klobratu.
Niebezpieczestwo hipoglikemii po podaniu doustnych lekw przeciwcukrzycowych pochodnych
sulfonylomocznika, np. tolbutamidu, ronie, gdy jednoczenie podawany jest kwas acetylosalicylowy lub
fenylobutazon.
Salicylany mog nasila hepatotoksyczno metotreksatu i dziaanie niepodane fenytoiny.
Analogicznym zjawiskiem jest wypieranie bilirubiny z miejsc wicych na albuminie przez salicylany i sulfonamidy, co czy si z niebezpieczestwem
wystpienia tzw. kernicterus u noworodkw, czyli
taczki jder podstawnych.
5.3.4.
Interakcje
w zakresie biotransformacji
Najwaniejsze interakcje pomidzy lekami zwizane

s z ich biotransformacj. W przypadku jednoczesnego zastosowania lekw metabolizowanych przez ten
sam enzym, gwnie przez enzymy cytochromu P450, na skutek konkurowania o to samo miejsce wice na enzymie, moe dochodzi do zahamowania
lub indukcji aktywnoci enzymu, a przez to do osabienia lub nasilenia metabolizmu jednego lub obydwu
lekw. W przeszoci interakcje o podou metabolicznym wykrywane byy na og dopiero w pniejszych fazach bada klinicznych lub po wprowadzeniu
lekw do handlu. W obecnych czasach nie powinno
dochodzi do takich sytuacji, na skutek pogbionej
wiedzy na temat interakcji w zakresie biotransformacji uczestniczcych w metabolizmie enzymw.
Doskonaym przykadem tego typu interakcji jest mibefradil, lek blokujcy kanay wapniowe T, ktry tak silnie
hamowa przemiany wielu jednoczenie podanych lekw,
e doszo do licznych wypadkw mierci i oczywicie
do wycofania tego leku z obrotu.
Interakcje lekw
5.3.2.
109
A5
Interakcje w zakresie hamowania aktywnoci enzymw. Do interakcji w zakresie hamowania aktywnoci enzymw dochodzi wwczas, kiedy jeden
z dwch podanych rwnoczenie lekw hamuje rozkad drugiego. Takie opnienie biotransformacji
moe prowadzi do przeduenia okresu ptrwania,
zwikszenia stenia substancji leczniczej czy nasilenia dziaa niepodanych.
Metabolizm fenytoiny lub tolbutamidu jest hamowany przez izoniazyd, chloramfenikol lub leki przeciwkrzepliwe. Moe to prowadzi do wzrostu stenia fenytoiny w osoczu do wartoci toksycznych.
Do lekw hamujcych biotransformacj oksydacyjn
innych substancji nale cymetydyna, bdca wzgld-
2010-01-07 22:11:16
110
Interakcje lekw
Tabela A 5.3-1. Interakcje w zakresie hamowania aktywnoci enzymw

Lek, ktrego rozkad
jest hamowany
Inhibitor
enzymatyczny
Efekt
terfenadyna
itrakonazol
kumulacja terfenadyny, przeduenie QT, tachyarytmia
simwastatyna, lowastatyna
gemfibrozil
nasilone niebezpieczestwo miniaka
teofilina
fluwoksamina
nasilone niebezpieczestwo toksycznego dziaania teofiliny
fenprokumon
trjcykliczne zwizki przeciwdepresyjne
nasilone niebezpieczestwo krwawie
nie nieswoistym inhibitorem licznych enzymw

z grupy cytochromu P-450, stosowane doustnie leki
przeciwgrzybicze z grupy azoli, a take erytromycyna, ktra silnie blokuje izoenzym CYP3A4.
Inhibitory gyrazy cyprooksacyna i enoksacyna
na skutek blokady CYP1A2 opniaj biotransformacj teoliny.
Niektre przykady istotnych interakcji tego typu
zostay podane w tab. A 5.3-1.
Nastpujcy przykad wskazuje na istotne znaczenie wielkoci efektu pierwszego przejcia dla oceny klinicznej
zachodzcej interakcji (w zakresie hamowania aktywnoci enzymw): biodostpno prawastatyny wynosi 18%;
zachodzcy za porednictwem CYP3A4 efekt pierwszego przejcia wynosi 12%. Blokada CYP3A4 zwiksza biodostpno do 30%, czyli 1,7 razy. Efektywno interakcji
jest w tym przypadku stosunkowo maa. Biodostpno
simwastatyny wynoszca zaledwie 5% zalena jest od sto-
Interakcje w zakresie indukcji enzymatycznej. Jak

to wczeniej opisano, na skutek indukcji enzymatycznej wzrasta ilo lub aktywno biorcych udzia
w biotransformacji enzymw w wtrobie lub innych
tkankach. Nastpstwem tego jest nasilenie biotransformacji przyjmowanego jednoczenie leku, a przez
to zmniejszenie jego stenia w osoczu i osabienie
dziaania. W przypadku kiedy induktor enzymatyczny zostanie odstawiony, a dawka drugiego leku
nie ulegnie zmniejszeniu, nastpstwem ju nieistniejcej interakcji moe by niebezpieczne przedawkowanie (zob. ryc. A 5.3-1).
W przypadku prolekw, ktre dziaaj dopiero
po uprzednim zmetabolizowaniu, indukcja enzymatyczna prowadzi nie do zahamowania, lecz do nasilenia siy dziaania.
stenie
pochodnej
kumaryny
krwawienie
krzepliwo
(wskanik Quicka)
0
25
50
75
100 %
dzienne dawki pochodnej kumaryny

dzienne dawki fenobarbitalu
Ryc. A 5.3-1. Schematyczny obraz nastpstw indukcji enzymatycznej i jej wygasania w wyniku zastosowania fenobarbitalu
jako drugiego leku u chorego leczonego pochodn kumaryny
(wg Kahla).
sunkowo wysokiego 65-proc. efektu pierwszego przejcia.

Przy cakowitej blokadzie CYP3A4 biodostpno wzrasta o dalsze 65%, co jest rwnoznaczne z jej 14-krotnym
wzrostem, wskazujc na bardzo istotne znaczenie tej interakcji.
5.3.5.
wydalania lekw
Interakcje przy wydalaniu przez nerki mog zachodzi w nastpstwie zmian pH moczu lub by wynikiem konkurencji o miejsca wizania w systemach
transportu odpowiedzialnych za wydalanie lub aktywne wchanianie zwrotne. Jak to wczeniej opisano,
zwizki obniajce pH moczu (np. kwasy) przyspieszaj wydalanie sabych zasad, ktre przy niszym pH
podlegaj silniejszej jonizacji. W podobnym stopniu
zwizki podwyszajce pH moczu (np. wodorowglan sodu) wzmagaj wydalanie sabych kwasw.
Konkurencja o miejsca wizania w przypadku
transportu czynnego jest odpowiedzialna za hamowanie przez probenecid wydalania penicylin lub in-
2010-01-07 22:11:16
Interakcje lekw
111
Lek, ktrego dziaanie

ulega modyfikacji
Induktor enzymatyczny
Efekt
doustne rodki przeciwkrzepliwe
barbiturany, kapsazepina, fenytoina,

rifampicyna
zmniejszenie dziaania przeciwkrzepliwego
doustne rodki antykoncepcyjne

rifampicyna
spadek a do utraty waciwoci antykoncepcyjnych

rifampicyna
zmniejszenie dziaania glukokortykosteroidw
fenobarbital, fenytoina
zmniejszone dziaanie przeciwdrgawkowe,

zwikszone ryzyko ataku
teofilina
karbamazepina, palenie
zmniejszone dziaanie przeciwastmatyczne
nych lekw bdcych kwasami (np. indometacyny).

Dawniej mechanizm ten by wykorzystywany celem
podwyszenia stenia penicyliny we krwi w przypadkach wzgldnej opornoci na ten lek. Dzisiaj tego
typu postpowanie jest wykorzystywane do zmniejszenia neurotoksycznoci cidofowiru. W podobny
sposb wpywaj na siebie w procesie wydalania kanalikowego sulfonamidy, pochodne sulfonylomocznika oraz fenylobutazonu.
Rozszerzajce naczynia krwionone prostaglandyny, ktre zwikszaj przepyw krwi przez nerki i ltracj kbuszkow, bd w przypadku zahamowania
ich syntezy przez niesteroidowe leki przeciwreumatyczne, przedua proces wydalania soli litu z nastpowym wzrostem stenia litu w osoczu.
5.3.6.
Interakcje pomidzy lekami

a produktami spoywczymi
Przyjmowanie posikw moe wpywa zarwno

na szybkoci wchaniania, jak i na cakowit ilo
wchonitego rodka leczniczego. Z reguy przyjmowanie lekw jednoczesne z posikiem przedua
czas ich pobytu w odku, co prowadzi do opnienia wchonicia, a co za tym idzie rozpoczcia
dziaania. W przypadku wyranych waciwoci lipolnych przyjmowanie leku jest wskazane w trakcie
lub po tustym posiku (zob. poniej), gdy prowadzi
to do poprawie resorpcji. Leki rozpuszczalne w wodzie s lepiej wchaniane na czczo. Leki, ktrych
skadniki drani lub uszkadzaj luzwk przewodu
pokarmowego, powinny by przyjmowane w trakcie
lub bezporednio po posiku bez wzgldu na potencjalne zmniejszenie ich resorpcji (np. niesteroidowe
leki przeciwreumatyczne). Poza tym leki powinny
by popijane wystarczajc iloci pynw (przynajmniej litra), gdy rodek leczniczy jest wtedy szybciej uwolniany z danej postaci leku, a przez
to o wiele lepiej resorbowany. Oglnie przyjmuje si,
e powinno si stosowa wod biec lub mineraln,
gdy mleko, soki owocowe, kawa czy herbata mog
wchodzi w interakcje z lekiem.
Przykadem lekw, ktrych przyjmowanie po posiku, w porwnaniu z ich zaywaniem na pusty odek, opnia i zmniejsza wchanianie, s leki przeciwgrulicze rifampicyna i izoniazyd lub lek blokujcy receptory -adrenergiczne, celiprolol. Tetracykliny
i inhibitory gyrazy zayte cznie z mlekiem lub pokarmami zawierajcymi jony wapnia, magnezu lub
elaza spowolniaj wchanianie na skutek powstawania, jak wspomniano powyej, nierozpuszczalnych
zwizkw chelatowych.
W przeciwiestwie do tego wzrasta np. stosunek
wchaniania gryzeofulwiny podawanej cznie z posikiem bogatotuszczowym. Take spironolakton,
fenytoina lub ketokonazol s wchaniane szybciej
i w wikszym stopniu przy ich przyjmowaniu razem
z pokarmem.
W tab. A 5.3-3 przedstawione s przykady interakcji lekw z produktami spoywczymi.
W przeciwiestwie do licznych danych opartych
na dowiadczeniach na zwierztach istnieje tylko niewielka liczba obserwacji dotyczca wpywu skadnikw poywienia na biotransformacj lekw u ludzi.
Metabolizm lekw jest przyspieszony przez induktory
enzymatyczne w poywieniu powstajce np. w czasie
pieczenia misa na wglu drzewnym. W przypadku
lekw blokujcych receptory -adrenergiczne, takich
jak propranolol, stwierdzono, e jednoczesne spoywanie posiku osabia tzw. efekt I przejcia, czyli
nastpstwa pierwszego przejcia leku wchonitego
z przewodu pokarmowego przez wtrob.
Interakcje lekw
Tab. A 5.3-2. Interakcje w zakresie indukcji enzymatycznej
A5
2010-01-07 22:11:17
112
Interakcje lekw
Tab. A 5.3-3. Interakcje pomidzy lekami a poywieniem

Lek
Mechanizm interakcji
Wielko
zmian
Wskazania
albendazol
nasilona resorpcja przez tuste jedzenie
4-krotny wzrost biodostpnoci
polecane tuste posiki podczas terapii
artemeter/
lumefantryna
przynajmniej podwojona
biodostpno obydwu lekw
przyjmowa podczas posiku
atowakwon
2-3-krotne zwikszenie biodostpnoci

po standardowym niadaniu
przyjmowa podczas posiku
bisfosfoniany
tworzenie zwizkw cholatowych
tstotne zmniejszenie biodostpnoci
przyjmowa na czczo, co najmniej

p godziny przed niadaniem,
popijajc czyst wod
cuprofloksacyna
narfloksacyna
ofloksacyna
tworzenie zwizkw chylatowych

z produktami mlecznymi
30-proc. zmniejszenie biodostpnoci
naley przyjmowa 2 godz. przed

lub po spoyciu produktw
mlecznych
didanozyna
hydroliza na skutek uzalenionego od jedzenia

wydzielania kwasu i dugiego pasau
zmniejszenie o 50% Cmax

i biodostpnoci
naley przyjmowa 2 godz.

przed lub po spoyciu posiku
gancyklowir
zwikszona resorpcja pod wpywem

tustego posiku
zwikszenie biodostpnoci o 20%
naley przyjmowa w trakcie posiku
indinawir
zmniejszona resorpcja pod wpywem

tustego posiku
zmniejszenie Cmax o 60%

lub po spoyciu posiku
bd w trakcie posiku ubogotuszczowego
izoniazyd
posiek zawierajcy duo wglowodanw

zmniejsza szybko i wielko resorpcji
zmniejszenie Cmax o 20%,

a biodostpnoci o 20%
w przypadku posiku zawierajcego

duo wglowodanw naley
przyjmowa dopiero 1 godz. pniej
meflokina
posiek zwiksza szybko

i wielko resorpcji
zwikszenie Cmax o 50%,

a biodostpnoci o 30%
naley przyjmowa bezporednio

po posiku
D-penicylamina
tworzenie zwizkw chelatowych
zmniejszenie biodostpnoci
o 50%

lub po spoyciu posiku
sakwinawir
dusze przebywanie w odku

zwiksza resorpcj
zwikszona biodostpno
naley przyjmowa w cigu 2 godz.

po spoyciu posiku
Poywienie moe zmniejszy aktywno izoenzymw cytochromu P-450. Na przykad skadniki soku
grejpfrutowego zmniejszaj aktywno CYP3A4 w jelitach. Powoduje to zmniejszenie przedwtrobowego
efektu pierwszego przejcia w odniesieniu do wielu
lekw. W zwizku z powyszym jednoczesne picie
soku grejpfrutowego zwiksza biodostpno wielu
lekw-substratw dla CYP3A4 (np. werapamilu lub
cyklosporyny.
W przypadku stosowania nieselektywnych inhibitorw monoaminooksydazy naley unika pokarmw bogatych w tyramin, takich jak sery, poniewa
na skutek zahamowania rozkadu tyraminy zwikszo-
ny dowz prekursorw katecholamin moe doprowadzi do niebezpieczestwa skrajnych waha (wzrostw lub spadkw) cinienia ttniczego.
rodki spoywcze bogate w azotyny mog, np.
cznie z czsto stosowanym dawniej lekiem przeciwblowym aminofenazonem, powodowa powstawanie w odku rakotwrczych N-nitrozo-zwizkw. Wanie z tego wzgldu aminofenazon zosta
wycofany ze sprzeday.
Zawarto w pokarmie znacznych iloci witaminy
K osabia dziaanie lekw przeciwzakrzepowych typu
dikumarolu.
2010-01-07 22:11:17
Interakcje lekw
113
5.4. Unikanie interakcji

Za pomoc nastpujcych rodkw mona zmniejszy
(a nawet unikn) niebezpieczestwo interakcji:
unikanie zbdnych kombinacji,
staa ocena wskaza dla kadego leku w przypadku pacjentw (szczeglnie osb starszych), ktrzy
jednoczenie bior kilka lekw,
rozpoznanie potencjalnych interakcji ju przed podaniem leku pacjentowi, jeeli tylko to moliwe,
wybranie alternatywnego leku bez zagroenia interakcji,
regularna kontrola stenia (ste) w osoczu leku

o maej rozpitoci terapeutycznej, w celu uniknicia toksycznych efektw na skutek zahamowania
aktywnoci enzymw lub niewystarczajcego dziaania przy jednoczesnym podaniu drugiego leku,
wyjanienie pacjentowi moliwoci zaistnienia
ewentualnych interakcji i uczulenie go na wystpienie moliwych symptomw takich wzajemnych
oddziaywa.
Interakcje lekw
przesunicie czasowe przyjmowania leku, ktry

wykazuje interakcje w zakresie wchaniania,
zmniejszenie dawki leku, kiedy przyjmowany jednoczenie lek hamuje jego metabolizm, podnoszc
przez to jego stenie we krwi,
A5
2010-01-07 22:11:18
114
Farmakogenetyka
6.
Farmakogenetyka
Od dawna wiadomo, e zarwno u pojedynczych

pacjentw, jak i w okrelonych grupach populacji
stwierdza si czasami inn, zwikszon lub zmniejszon, reakcj na dane leki anieli u reszty ludnoci.
Prowadzone ostatnio badania wskazuj, e takie nieoczekiwane dziaania lekw s czsto uwarunkowane
czynnikami dziedzicznymi. Na podstawie tej wiedzy
powstaa farmakogenetyka, ktra jest dziedzin dotyczc genetycznie determinowanej zmiennoci dziaania lekw.
Po raz pierwszy w warunkach klinicznych zwrcono uwag na tego rodzaju zjawiska po wprowadzeniu do stosowania leku zwiotczajcego minie sukcynylocholiny.
U niektrych pacjentw po podaniu standardowych dawek leku obserwowano istotnie przeduony czas dziaania, ktry mona byo przypisa genetycznie uwarunkowanemu defektowi enzymu rozkadajcego pseudocholinoesterazy.
Takie farmakogenetycznie uwarunkowane rnice

w dziaaniu wystpuj czsto na podou farmakogenetycznego polimorzmu. S one powodowane
dziedziczonymi monogenowo, rnicymi si od siebie allelami tego samego genu, zajmujcymi ten sam
locus, tzn. w takim samym miejscu w genomie u poszczeglnych pacjentw wystpuj rne sekwencje
DNA (genotypy). W wyniku tego powstaje wiele fenotypw. Fenotyp jest zdeniowany jako rozpoznawalna ekspresja genotypu, ktra objawia si na przykad
rnic polegajc na powolnym i szybkim metabolizowaniu (zob. poniej) w danej populacji pacjentw.
Farmakogenetyka zajmuje si badaniem:
dziedzicznie uwarunkowanych rnic w dziaaniu
lekw, a take ich przyczyn na poziomie molekularnym,
znaczenia zmienionego kliniczne dziaania lekw,
testw umoliwiajcych identykacj zagroonych
pacjentw w miar moliwoci przed rozpoczciem leczenia.
Jak podano we wstpie, punkt wyjciowy dla pierwszych bada farmakogenetycznych stanowiy nieoczekiwane dziaania lekw pojawiajce si u poje-
dynczych pacjentw. W przeprowadzonych nastpnie

badaniach dotyczcych duych populacji okrelono
czsto wystpowania defektu, tzn. odsetek osb
wolno metabolizujcych, tzw. wolnych metabolizarw (poor metabolizers; PM), w porwnaniu z osobami szybko metabolizujcymi, tzw. szybkimi metabolizerami (extensive metabolizers; EM). Przyczyny
tych rnic udao si w ostatnich latach wyjani
metodami biologii molekularnej na poziomie DNA.
Take badania rodzin pozwoliy na ustalenie poszczeglnych sposobw dziedziczenia (recesywny lub dominujcy).
Znaczenie rnic farmakogenetycznych zaley
od tego, jak rozpitoci terapeutyczn cechuje si
dana substancja czynna, czy dochodzi do wytworzenia aktywnych metabolitw oraz w jakim zakresie
dany enzym bierze udzia w cakowitym metabolizowaniu leku. A zatem terapeutyczne konsekwencje dotyczce kadego leku musz by oceniane w sposb
indywidualny. W przypadku wielu substancji defekt
genetyczny prowadzi do gromadzenia si substancji
wyjciowej, a przez to przy powolnym metabolizowaniu do nasilenia dziaa niepodanych. Czasami
jednak, tak jak w przypadku leku przeciwblowego kodeiny, nastpstwa s cakowicie odwrotne.
Kodeina jest prolekiem i do jej bioaktywacji z wytworzeniem morny potrzebny jest CYP2D6 (zob.
poniej). Z tego powodu po podaniu kodeiny efekt
analgetyczny u wolnych metabolizerw jest mniejszy
ni u szybkich metabolizerw.
Za pomoc testw farmakogenetycznych okrela si albo
genotyp, albo fenotyp pacjenta. W celu ustalenia genotypu pobiera si DNA z limfocytw z prbki krwi penej.
Fenotyp mona okreli przez podanie substancji testowej,
ktra jest metabolizowana przez badany enzym. Aktywno
enzymu a przez to fenotyp okrela si na podstawie stosunku substancji wyjciowej do metabolitw.
Badania dostpnej obecnie informacji genetycznej,

szczeglnie tej zwizanej z polimorzmem pojedynczych nukleotydw (single nucleotide polymorphism;
SNP), oraz rosnca lista kandydatw posiadajcych
znaczenie funkcjonalne SNPs rozbudziy due oczekiwania w kwestii zastosowania wiedzy farmakogenetycznej w celu optymalizacji i indywidualizacji
2010-01-07 22:11:18
Farkamogenetyka
Polimorfizm dotyczcy CYP2D6 (sparteiny-debryzochiny). U 510% ludnoci Europy stwierdza si

genetyczny defekt dotyczcy utlenienia sparteiny, alkaloidu stosowanego w przeszoci jako lek antyarytmiczny, ktra zachodzi za pomoc CYP2D6, enzymu
biorcego udzia w prawie 25% wszystkich reakcji
biotransformacji rodkw leczniczych. Dokadne badania wykazay, e prewalencja wolnych metabolizerw wynosi wrd Europejczykw 7,7%, natomiast
wrd populacji orientalnych tylko 12%.
U osb tych wystpuj rne warianty CYP2D6 (dotychczas zidentykowano ponad 50), spord ktrych 5 wystpuje bardzo czsto. Zmutowane allele prowadz do utraty
albo do ograniczenia czynnoci enzymu. Sposb dziedziczenia jest autosomalny recesywny i dlatego fenotyp PM
pojawia si tylko wtedy, kiedy pacjent ma dwa allele z defektem.
Ostatnio zaobserwowano take zaskakujc duplikacj
lub multiplikacj genw kodujcych CYP2D6, ktra prowadzi do istotnego zwikszenia liczby enzymw.
Polimorzm dotyczcy CYP2D6 ma istotne znaczenie kliniczne, poniewa wystpuje u duego odsetka
ludnoci Europy, a take zwizany jest z enzymem,
ktry metabolizuje liczne, czsto stosowane leki
majce stosunkowo ma rozpito terapeutyczn, w tym np. leki antyarytmiczne, neuroleptyki
czy opioidy.
Polimorfizm dotyczcy CYP2C19. Polimorzm ten
zosta wykryty w wyniku tego, e u pojedynczych pacjentw stwierdzono bardzo du wraliwo na mefenytoin, lek przeciwdrgawkowy niedostpny obecnie
w handlu. U 36% ludnoci Europy i u 1323% orientalnych grup pacjentw wykrywa si defekt CYP2C19
o sposobie dziedziczenia autosomalnym recesywnym,
ktry daje si wyjani defektem dwch alleli. rodki
lecznicze, ktre s metabolizowane przez CYP2C19,
to m.in. barbiturany, diazepam i omeprazol. W przypadku pacjentw z defektem enzymu CYP2C19, ktrzy
otrzymaj normaln dawk ktrego z lekw podlegajcych biotransformacji przez CYP2C19, moe doj
do nieoczekiwanie wysokiego stenia leku we krwi,
a przez to do nasilenia dziaania niepodanego. Kiedy
przy zwolnionym metabolizmie dodatkowo zachodzi
interakcja prowadzca do zahamowania zmutowanego
CYP2C19, istnieje niebezpieczestwo wystpienia reakcji toksycznej.
Polimorfizm dotyczcy CYP3A4. CYP3A4 bierze
udzia w metabolizmie wszystkich lekw. Indywi-
dualne rnice w aktywnoci CYP3A4 w wtrobie

mog waha si o faktor 30. Jednake polimorzmy
w okrelonych regionach CYP3A4 s bardzo rzadkie
i dlatego nie mog by odpowiedzialne za widoczne
zmiany. Moliwe, e s one zwizane z jeszcze nieokrelonymi polimorzmami czynnikw transkrypcyjnych.
Polimorfizm dotyczcy N-acetylotransferazy. Po
wprowadzeniu do leczenia leku przeciwgruliczego
izoniazydu opisano wystpowanie duych rnic indywidualnych pod wzgldem metabolizowania tej
substancji czynnej. Wskutek polimorzmu dotyczcego cytozolowej N-acetylotransferazy (NAT2) z 5
wariantami alleli izoniazyd ulega szybkiej inaktywacji na drodze acetylacji u mniej wicej poowy ludnoci Europy i u 7090% Japoczykw, Chiczykw
i Eskimosw, natomiast powolnej inaktywacji w pozostaej populacji. A zatem pod wzgldem genotypowym i fenotypowym mona rnicowa szybkich
i wolnych acetylatorw. W tym ostatnim przypadku
dochodzi do wzmoonego wytwarzania produktw
oksydacji izoniazydu, w wyniku czego zwiksza
si jego toksyczne dziaanie na wtrob. W zwizku z powyszym u wolnych acetylatorw zaywajcych izoniazyd zwiksza si istotnie moliwo
wystpienia zapalenia wtroby (hepatitis). Ponadto
u tej grupy osb z czsteczki izoniazydu odszczepiana jest hydrazyna, ktra powoduje wzmoon inaktywacj pirydoksyny. Nastpstwem tego
jest zwikszenie zaburze w obrbie ukadu nerwowego. W zwizku z tym powstajce pod wpywem
izoniazydu neuropatie wystpuj prawie wycznie
u osb z powoln acetylacj. W przeciwiestwie
do tego osoby o szybkim i powolnym acetylowaniu nie rni si od siebie pod wzgldem dziaania
przeciwgruliczego izoniazydu.
Oprcz izoniazydu wiele innych lekw stanowi substrat dla NAT2, m.in. amrinon, klonazepam,
kofeina, dapson, hydralazyna, metamizol i sulfonamidy.
Farmakokinetyka
terapii. Jednak do chwili obecnej ulegy one tylko

czciowej realizacji.
115
A6
Rzadziej wystpujce polimorfizmy. Dotycz one

m.in. metylotransferazy tiopurynowej (TPMT) oraz
dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD). U prawie co trzechsetnego pacjenta wystpuje homozygotyzm pod wzgldem defektu TPMT. Metylotransferaza
tiopurynowa bierze udzia w metabolizowaniu merkaptopuryny i azatiopryny. W przypadku, kiedy
nie dostosuje si w tej grupie pacjentw dawki obu
tych substancji (wystarczy 610% normalnej dawki!), dochodzi do znacznych dziaa niepodanych,
m.in. mielosupresji i neurotoksycznoci.
2010-01-07 22:11:18
116
Farmakogenetyka
DPD katalizuje redukcj pirymidyn (np. 5-uorouracylu. U pacjentw z ograniczon aktywnoci enzymu
(ok. 3% ludnoci) po podaniu typowych dawek mog
wystpi zagraajce yciu neutropenie. Oprcz tego
opisane s take inne, rzadko wystpujce defekty
genetyczne innych cytostatykw. Dotyczy to m.in.
transferazy glukuronylowej difosforanu urydyny 1A1
(UGT1A1), ktra katalizuje inaktywacj aktywnego
metabolitu zwizku hamujcego topoizomeraz-I irinotekanu i ktra jest odpowiedzialna za prawie 50%
indywidualnych rnic przy biotransformacji tego
leku.
Rzadko rwnie pojawia si wymieniony powyej polimorzm dotyczcy pseudocholinoesterazy
o sposobie dziedziczenia autosomalnym recesywnym
(czsto wystpowania allelu K z defektem wynosi
1,5%).
Niedobr dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Oprcz genetycznej zmiennoci enzymw rozkadajcych leki istniej czynniki dziedziczne, ktre
wpywaj na dziaanie lekw niezalenie od ich metabolizmu. Na przykad po podaniu rnych lekw
przeciw zimnicy, zwaszcza primachiny i dapsonu,
u rdzennej, murzyskiej ludnoci Afryki, u ludnoci
yjcej w okolicy Morza rdziemnego (Grekw,
mieszkacw Sardynii), a take u Hindusw w 10%
dochodzi do cikich niedokrwistoci hemolitycznych. Tego rodzaju hemoliz okrela si jako fawizm, poniewa moe ona zosta wywoana rwnie
przez surow zielon fasol (Vicia faba = bb) (zob.
ryc. A 6-1). Stwierdzono, e przyczyn tego dziaania niepodanego jest niedobr dehydrogenazy
glukozo-6-fosforanowej (G6PD). Enzym ten katalizuje powstawanie NADPH z jednoczesnym utlenieniem glukozy. NADPH jest wykorzystywany do regeneracji zredukowanego glutationu (GSH). Przy
wystpowaniu zmniejszonej iloci GSH nastpuje
wzmoone tworzenie mostkw dwusiarczkowych
przez biaka znajdujce si w bonie komrkowej
erytrocytw, co wywouje niestabilno bony komrkowej.
Niedobr G6PD prowadzi do hemolizy, nie tylko
kiedy zaburzone jest powstawanie GSH, ale take
kiedy wystpuje nadmierne zuycie glutationu spowodowane przez wyej wymienione leki. Poniewa
odpowiedni gen jest dziedziczony z chromosomem
X, a w przypadku czynnociowo sprawnego genu
jest wytwarzana dostateczna ilo enzymu, dziaanie
niepodane wystpuje wycznie u mczyzn i u kobiet z homozygotyzmem.
Niedobr reduktazy methemoglobiny. W przypadku niedoboru tego enzymu dochodzi do wzrostu
S
S
2 GSH
dehydrogenaza
glukozo-6- P
reduktaza
glutationowa
GSSG
hemoliza
SH
glukozo-6- P
2 NADP
2 NADPH
glukoniano-6- P
niedobr
dehydrogenazy
glukozo-6- P
SH
Ryc. A 6-1. Hemoliza wywoana niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Niedobr ten prowadzi do zmniejszonego
wytwarzania NADPH i w wyniku tego do zwikszenia liczby mostkw dwusiarczkowych w biakach bon komrkowych, co wywouje
hemoliz; GSSG utleniony glutation.
2010-01-07 22:11:18
Farkamogenetyka
117
Produkt genu
Polimorfizm
Kliniczny fenotyp
reduktaza 5,10- metylenotetrahydrofolianu
C(677)T i A(1298)C
T677 podwysza toksyczno i oporno metotreksatu
kompleks reduktazy
epoksydowej witaminy K
szereg haplotyp
rny efekt fenprokumonu
receptor 2-adrenergiczny
Arg16Gly, Gln27Glu
i Thr164Ile
16Gly zmniejsza odpowied na salbutamol
receptor 1-adrenergiczny
Arg389Gly
Gly389 zmniejsza odpowied ukadu krenia na antagonistw

receptorw 1-adrenergicznych
transporter dla serotoniny
polimorfizm duszego
lub krtszego promotora
zmienione dziaanie lekw przciwdepresyjnych
receptor serotoninowy 2A
(5-HT2A)
His452Tyr
Tyr452 zmniesjza dziaanie przeciwpsychotyczne klozapiny
enzym konwertujcy angiotensyn II
Ins/del intron 16
homozygota del/del zmniejsza dziaanie

inhibitorw ACE przy proteinuriach
receptor czynnika wzrostu naskrka

(EGF-R)
mutacja eksonu 18-21
w przypadku tej mutacji jest lepsza reakcja

na gefitinib przy raku puc
ERBB2=HER2 (nowy), onkogen EGF-R
nadekspresja biaek
w przypadku nadekspresii ERBB2 terapia

za pomoc heceptyny przy raku sutka
biako XRCC1
Arg194TRP, Arg280His
i Arg399Gln
Gln399 prowadzi do opornoci oksaliplatyny/5-fluorouracylu
zawartoci methemoglobiny we krwi wskutek niedostatecznej redukcji methemoglobiny do hemoglobiny (zob. poniej). W porwnaniu ze stanem
prawidowym proces ten moe by zmniejszony
od dwudziestu do pidziesiciu razy. W lejszych
formach przede wszystkim u osb bdcych heterozygotami do methemoglobinemii dochodzi przy
stosowaniu okrelonych lekw, np. pochodnych
aniliny, chloramfenikolu, azotanw, sulfonamidw.
Objawami methemoglobinemii s sinica i duszno.
Hipertermia zoliwa. To niebezpieczne powikanie
znieczulenia oglnego jest spowodowane zmienion
struktur kanau wapniowego w siateczce sarkoplazmatycznej (przy tzw. receptorze rianodynowym).
Otwarcie kanau spowodowane przez suksametonium
lub rne rodki znieczulajce, np. halotan, wywouje
u osb predysponowanych ogromne zwikszenie stenia wapnia wewntrz komrek, co prowadzi do silnych skurczw mini, a niekiedy do zagraajcej
yciu gorczki.
Porfirie. Choroby te s spowodowane zaburzeniami
rnych enzymw biorcych udzia w biosyntezie
hemu, w wyniku czego w narzdach odkadaj si
produkty porednie syntezy hemu lub faszywe produkty jego syntezy. Niektre leki, np. barbiturany,
sulfonamidy, estrogeny, mog przez indukcj syntetazy kwasu aminolewulinowego, gwnego enzymu
syntezy hemu, doprowadzi do powstania ostrych objaww klinicznych. Dlatego ich stosowanie jest bezwzgldnie przeciwwskazane u tych osb.
Tabela A 6.1 zawiera przegld polimorzmw genowych, ktre s odpowiedzialne za wystpowanie
indywidualnych reakcji na leki.
Farmakokinetyka
Tabela A 6-1. Kolejne przykady polimorfizmw genowych. Podano pozycj aminokwasu lub zamiany zasady. Ins insercja (wstawienie), del delecja (wypadnicie)
A6
2010-01-07 22:11:18
118
Terapia genowa i stosowanie oligonukleotydw antysensownych
7.
Terapia genowa,
stosowanie oligonukleotydw
antysensownych i komrek pnia
7.1. Terapia genowa

Mutacje genowe prowadz do tego, e okrelone
biaka nie s wytwarzane w ogle (defekt homozygotyczny) lub powstaj w niedostatecznej iloci (defekt
heterozygotyczny) bd posiadaj niewystarczajc
aktywno. Przykadami defektw monogenowych
jako czynnikw wywoujcych choroby s rodzinna
hipercholesterolemia jedna z najczstszych chorb
uwarunkowych genetycznie (czsto wystpowania
1:500 w Europie Zachodniej), zwizana z mutacj receptora LDL lub apolipoproteiny B100, mukowiscydoza, hemolia A, niedobr antytrypsyny 1, zespl
kruchego chromosomu X lub wielokrotnie dziedziczone ataksje.
W przypadku chorb genetycznych czsto nie udaje si zastpi brakujcych lub majcych defekty biaek za pomoc terapii substytucyjnej. Wyjtek stanowi leczenie substytucyjne, polegajce na uzupenianiu
niedoboru czynnika VIII w hemolii A czy deaminazy
adenozyny w rzadko wystpujcej chorobie immunologicznej SCID (Severe Combined Immunodeciency
Disease; ciki, zoony niedobr immunologiczny).
Problemy stwarza ograniczona dostpno, niedostateczna stabilno, a take trudno w dostarczaniu
odpowiedniego biaka w formie aktywnej w sposb wybirczy do oczekiwanego miejsca dziaania,
np. do bony komrkowej lub do wntrza komrki.
Std ju blisko do korygowania defektw genetycznych za pomoc somatycznej terapii genowej.
W tym przypadku prbuje si doprowadzi do wyzdrowienia poprzez trwae wprowadzenie do genomu docelowej komrki prawidowego genu koordynujcego syntez biaka. Somatyczna terapia genowa moe by przez to alternatyw terapeutyczn
dla cikich, uwarunkowanych genetycznie chorb,
w ktrych szanse na wyleczenie przy stosowaniu
konwencjonalnej terapii s niewielkie. Jednak w cigu ostatnich 10 lat problemy zwizane z t technologi nie zostay rozwizane, a moliwoci zastosowania przecenione. Pomimo olbrzymich stara udao
si uzyska utrzymujcy si par lat sukces jedynie
w przypadku wymienionego powyej zwizanego
z chromosomem X niedoboru immunologicznego
SCID, poprzez pozaustrojowe leczenie komrek hematopoetycznych pnia za pomoc podjednostki funk-
cjonalnej dla receptora interleukiny-2, ktrej brak

prowadzi do niedoboru odpornoci. Jednak u wielu
leczonych w ten sposb pacjentw doszo do rozwoju leukemii zwizanej z zastosowanymi wektorami
genu osabionymi retrowirusami (zob. poniej),
za pomoc ktrych wprowadzono prawidowe geny
do komrek. Zauwaono przy tym, e retrowirus
zawierajcy konstrukcj funkcjonalnego genu przy
integracji DNA z genomem aktywuje protoonkogen
LMO2, ktry ju wczeniej by czony z biaaczk
u dzieci. Ze wzgldu na powane ryzyko w niektrych krajach wprowadzono moratorium na leczenie
za pomoc terapii genowej z zastosowaniem retrowirusowych ukadw wektorowych.
Dopiero w ostatnim czasie ponownie za pomoc
wprowadzenia genu przez retrowirusy autologiczne
komrki T tworzcego przerzuty czerniaka zostay
tak zaprogramowane, e utworzyy w bonach osocza
namnaajce si struktury, prezentujce biaka komrek czerniaka, przeciw ktrym bya w ten sposb
wyzwalana reakcja immunologiczna. W przypadku
niektrych pacjentw uzyskano w ten sposb cakowit regresj nowotworu, a w przypadku innych ponadroczny okres recesji.
Strategie przyszoci przy dalszym rozwoju tej
technologii powinny ka nacisk na opracowanie
nowych, zarwno bezpiecznych, jak i efektywnych
sposobw transferu genw. Wczeniej wyprbowane systemy wektorowe, takie jak adenowirusy,
wirusy adenosatelitarne, liposomy, okazay si nieprzydatne w terapii genowej ze wzgldu na powstawanie reakcji immunologicznych u pacjentw bd
ich ma skuteczno we wprowadzeniu genu do komrek docelowych. Kiedy nawet uda si otrzyma
odpowiednie wektory dla genw, pozostanie jeszcze
najtrudniejszy problem do rozwizania, ktry utrudnia substytucj brakujcego lub wadliwego genu
mianowicie komrki manipulowane genetycznie,
ktre nie wystpoway do tej pory w organizmie,
bd rozpoznawane jako obce i eliminowane przez
ukad odpornociowy.
Retrowirusowe ukady wektorowe. Mechanizm replikacji wspomnianych powyej retrowirusw polega
2010-01-07 22:11:19
promotor
sekwencja wzmacniajca
czynnik IX
119
wektor z niedoborem
replikacyjnym
transfekcja
cytoplazma
zakaenie
RNA
odwrotna
transkryptaza
jdro
komrkowe
env
wirusowy RNA
pol
gag
hybryda RNA-DNA
komrka pakujca
jdro
komrkowe
podwjny acuch DNA

wydzielanie
czynnik IX
komrka
docelowa
integracja
translacja
transkrypcja
DNA gospodarza
na tym, e jednoacuchowy RNA genomu wirusa zostaje na drodze odwrotnej transkrypcji przepisany (za
pomoc enzymu odwrotnej transkryptazy) w posta
DNA, a nastpnie ponownie enzymatycznie z udziaem enzymu integrazy ulega wczeniu do genomu
dzielcej si komrki i namnoeniu.
Aby zapobiec niekontrolowanemu rozprzestrzenianiu si stosowanych w terapii genowej retrowirusw w organizmie, musz mie one defekt replikacyjny. Uzyskuje si to metodami inynierii genetycznej przez eliminacj okrelonych wirusowych
genw potrzebnych do replikacji (np. gag, poi, env),
co daje wystarczajco duo miejsca do wbudowania
DNA o znaczeniu leczniczym. Aby mona byo jednak namnaa wirusa z defektem replikacyjnym, tzw.
komrki pakujce musz zawiera specjalne promotory, ktre s transferowane razem z genem wirusowym. W takich komrkach replikuje si manipulowane wirusy, ktre potem mona stosowa ex vivo lub in
vivo (zob. ryc. A 7.1-1).
Zaleta uywania retrowirusw polega na tym, e integracja DNA z genomem umoliwia dugotrwa ekspresj genu. Natomiast wad tej metody jest to, e retrowirusy zakaaj jedynie komrki w trakcie ich podziau komrkowego. Poza tym nie zostay dotychczas
rozwizane w wystarczajcym stopniu problemy zwizane z dziaaniem swoistym komrkowo. Due zagroenie stwarza take potencjalna mutagenno uwarunkowana zmian DNA gospodarza (zob. powyej).
W przeciwiestwie do somatycznej terapii genowej bdca teoretycznie efektywniejszym rodzajem terapii genowej zarodkowa terapia genowa
z etycznego i prawnego punktu widzenia (prawo
o ochronie embrionw) nie zyska prawdopodobnie
adnego znaczenia. W tym przypadku do dyspozycji (w Niemczech jeszcze zakazane) s nieszkodliwe
techniki diagnostyki i selekcji preimplantacyjnej,
umoliwiajce uniknicie defektu genetycznego przy
rodzinnej predyspozycji, stwierdzonej na podstawie
przeprowadzonego wywiadu.
Terapia genowa
Ryc. A 7.2-1. Mechanizm retrowirusowego transferu genu do somatycznej komrki na przykadzie IX. Retrowirusowe DNA zostaje
wczone do genomu komrki, bdcej w trakcie podziau komrkowego (wg Vermy i Somii). Szczegy w tekcie.
A7
2010-01-07 22:11:19
120
7.2. Terapia antysensowna

katalizowanemu przez endogenne enzymy. Z tego
powodu podjto wiele prb uzyskania ich stabilnoci
przez modykacj chemiczn. Przykadem takiej modykacji jest zastpienie atomu tlenu w czci fosforanowej oligonukleotydu grup metylow (metylofosforan) lub atomem siarki (tiofosforan, oligomer S).
Fomiwirsen jest pierwszym oligonukleotydem
antysensownym wprowadzonym na rynek w USA,
ktrego stosowanie jest wskazane przy zapaleniu
siatkwki wywoanym przez wirusa cytomegalii
czowieka (CMV). Ta posta zapalenia siatkwki
wystpuje u 1540% chorych na AIDS i moe bardzo
szybko doprowadzi do lepoty. Fomiwirsen jest stosowany przeciwko wystpujcej przy replikacji wirusa wczesnej odpowiedzi komrkowej, zapobiegajc
przez to postpowi choroby. Powinien by raz w tygodniu wstrzykiwany do ciaa szklistego.
ATA A C C
Oprcz terapii genowej istniej take inne moliwoci wpywania na ekspresj genw. Zalicza si do nich
stosowanie tzw. oligonukleotydw antysensownych.
Skadaj si one z krtkich sekwencji nukleotydw
(przecitnie zawierajcych 1525 zasad), zbudowanych dokadnie komplementarnie do genu, ktrego
ekspresja ma zosta zahamowana (zob. ryc. A 7.2-1).
Komplementarne oligonukleotydy mog przykadowo ulec hybrydyzacji z regulatorowymi sekwencjami DNA przy kocu 5 danego genu i w ten sposb
oddziaywa na jego ekspresj. Inne moliwe zastosowanie tych oligonukleotydw polega na ograniczeniu translacji poprzez interakcje z mRNA. W obydwu
przypadkach problem stanowi jednak to, e oligonukleotydy wprawdzie przechodz na drodze endocytozy przez bon komrkow i nastpnie wi si z docelow struktur, ale ulegaj szybkiemu rozkadowi
3'
3'
C GA CC T G T A
oligonukleotyd antysensowny
3'
3'
mRNA
5'
GCU G
UUAU
G AC A
UG G
jdro
komrowe
GCU G G AC
transkrypcja
UAU
UG G
AU
aminokwasy
5'
translacja
rybosom
5'
5'
rozkad
biako
Ryc. A 7.2-1. Zasada stosowania oligonukleotydw antysensownych w celu hamowania translacji genu (wg Askariego i McDonella).
2010-01-07 22:11:19
121
7.3. Terapia za pomoc komrek pnia
Linie embrionalnych komrek pnia pochodzce

z wewntrznych komrek blastocysty s pluripotencjalne, tzn. mog si rnicowa na wicej ni
200 rnych typw komrek organizmu czowieka.
Warunkiem tego jest jednake konieczno wystpowania czynnikw specycznych dla danej tkanki. Bez
nich embrionalne komrki pnia dziel si w sposb
ograniczony i zachowuj swoj pluripotencjalno.
Do chwili obecnej nie wprowadzono adnego postpowania medycznego z zastosowaniem embrionalnych komrek pnia. Zwizane jest to szczeglnie
z faktem istnienia w wielu krajach moratorium na stosowanie i produkcj komrek pnia, ktrych pozyskiwanie prowadzi do uszkodzenia ludzkiego zarodka.
Komrki pnia osb dorosych s niezbdne przy
odnawianiu wyspecjalizowanych komrek somatycznych. Tak jak w przypadku embrionalnych komrek
pnia mog one przy podziale komrkowym zachowa
zarodek
jednokomrkowy
zarodek
3-dniowy
zarodek
57-dniowy
zarodek
4-tygodniowy
embrionalne
komrki pnia
totipotencjalne
waciwoci komrek pnia. Jednake w okrelonych

warunkach przy ich podziale powstaj tzw. komrki
progenitorowe, ktre s zdolne najpierw ulega dalszemu namnaaniu, a w kocu rnicowaniu w dojrzae komrki. Ju od wielu lat wprowadza si terapie z zastosowaniem komrek pnia osb dorosych,
np. przy przeszczepie szpiku kostnego w przypadku
biaaczki. Jak do tej pory jedynie w dowiadczeniach
na zwierztach wyprbowano zastosowanie komrek
pnia dorosych osb w przypadku chorb minia
sercowego czy neurodegeneracyjnych.
Niezalenie od wynikw bada z zastosowaniem komrek pnia zarodka czy osb dorosych coraz wiksze uznanie znajduje koncepcja istnienia nowotworowych komrek pnia, ktra moe istotnie przyczyni
si do zrozumienia tworzenia si i rozwoju tkanki nowotworowej. Wykazano na przykad, e w przypadku
biaaczki czy nowotworu sutka tkanka nie skada si
z jednakowych komrek. Czsto, podobnie jak narzdy, skada si ona z rnorodnych komrek, posiadajcych hierarchiczn struktur. Podstaw guza
stanowi przy tym komrki pnia, ktre mog tworzy
kady typ komrki w tkance nowotworowej.
Odkrycie komrek pnia nowotworu stawia pod
znakiem zapytania konwencjonaln terapi przeciwnowotworow, gdy prowadzi ona do uszkodzenia
kadej komrki, ktra si szybko dzieli. Komrki
zarodek
6-tygodniowy
podowe
komrki pnia
pluripotencjalne
lub multipotencjalne
dziecko
dorosy
rak
komrki pnia potworniak
dorosego
pluripotencjalne
ppowinowe lub oyskowe

komrki pnia
pluripotencjalne
Terapia genowa
Komrki pnia s to komrki, ktre jeszcze nie ulegy

zrnicowaniu, a ktre mog si w ograniczony sposb rozmnaa i ktre zachoway zdolno przeksztacania si w komrki somatyczne. Zgodnie z oczekiwaniem wystpuj one u zarodka i podu, a i potem
zostay stwierdzone take w wikszoci narzdw
osb dorosych. Dlatego wyrniamy komrki pnia
embrionalne, osb dorosych, a take ppowinowe
(zob. ryc. A 7.3-1A i B).
A7
embrionalne
komrki pnia
pluripotencjalne
Ryc. A 7.3-1 A. Typy komrek pnia, ktre wystpuj podczas rozwoju czowieka.
2010-01-07 22:11:19
122
Pluripotencjalne komrki pnia
Komrki pnia specyficzne dla tkanek
neuronalne
komrki pnia
hematopoetyczne
komrki pnia
mezenchymalne
komrki pnia
Komrki
progenitorowe
chondroblasty,
fibroblasty,
kardiobroblasty,
mioblasty,
osteoblasty,
preadipocyty
limfoidalne i mieloidalne
komrki progenitorowe
komrki prekursorowe
komrki prekursorowe
komrki prekursorowe
Zrnicowane
komrki
limfocyty T i B,
komrki dendrytyczne,
erytrocyty, granulocyty,
monocyty, komrki NK,
trombocyty
adipocyty,
chondrocyty,
fibroblasty,
kardiomiocyty,
miocyty,
osteocyty
astrocyty,
neurony,
oligodendrocyty
Ryc. A 7.3-1 B. Moliwe drogi rnicowania pluripotencjalnych komrek pnia.
pnia jednak najczciej dziel si wolno i nie podlegaj tej strategii. Stanowi to jedno z moliwych
wytumacze wysokiej czstoci nawrotw przy
niektrych chorobach nowotworowych. Konieczne
s w zwizku z tym nowe formy terapii, do ktrych
naley zaliczy oddziaywanie wybirczo na komrki

pnia nowotworu. Nie jest to jednak obecnie moliwe
ze wzgldu na brak zrozumienia procesw kontroli
wzrostu komrek pnia. Nie istnieje take wyjanienie
rozwoju nowotworu z komrek pnia.
2010-01-07 22:11:20
Chronofarmakologia (biorytmy w dziaaniu lekw)
Chronofarmakologia
(biorytmy w dziaaniu lekw)
efekt (AUC)
Czynnoci wszystkich istot ywych od jednokomrkowych a do ludzi podlegaj wpywom czasu,

co wyraa si w rytmach biologicznych. Mona je wykaza na poziomie wszystkich czynnoci organizmu.
Oprcz rytmw okoomiesicznych (rytmy miesiczne) i okoorocznych (rytmy roczne) wystpuj przede wszystkim rytmy okoodobowe (rytmy dzie-noc,
rytmy 24-godzinne). Rytmy te s zdeterminowane
genetycznie (tzw. zegary biologiczne lub wewntrzne), jednake mog one podlega wpywom czynnikw rodowiska zewntrznego (wyznacznik czasowy).
U ludzi i zwierzt najwiksze znaczenie maj rytmy okoodobowe, ktrych dotyczy take wikszo
bada. Wykazano to np. w odniesieniu do temperatury ciaa, czstoci skurczw serca, cinienia ttniczego krwi, przepywu narzdowego krwi, czynnoci
puc i nerek, a take stenia neuroprzekanikw,
hormonw, enzymw, elektrolitw i glukozy.
Interesujce jest, e rwnie zmiany chorobowe
wystpuj z niejednakow czstoci w cigu dnia
lub w trakcie roku. Zaway serca oraz naga mier
sercowa wystpuj najczciej midzy godzin 8 a 12
rano. Napady dychawicy oskrzelowej obserwuje si
bardzo czsto ok. godz. 4 nad ranem. Do najbardziej
znanych rytmw sezonowych naley depresja zimowa. Z drugiej strony stany chorobowe (np. depresje,
1000
Leki znieczulajce miejscowo i przeciwblowe.

Stenie i wydzielanie endogennych substancji przeciwblowych (endorn) podlega rytmom okoodobowym. To samo dotyczy progu blowego i co jest z tym
zwizane dziaania lekw znieczulajcych miejscowo i przeciwblowych. Na przykad bl zba
jest odczuwany wczesnym popoudniem nie tak dotkliwie jak rano czy w nocy. Znoszce bl dziaanie
lekw znieczulajcych miejscowo jest w tym czasie
wyranie dusze ni o innych porach doby (zob. ryc.
A 8-1).
Objawy reumatoidalnego zapalenia staww wykazuj rwnie wahania zalene od pory dnia. Chorzy
skar si gwnie rano na sztywno staww i obrzki w cigu dnia dolegliwoci te zmniejszaj si samoistnie. Na uwag zasuguje fakt, e uszkadzajce
luzwk odka dziaanie kwasu acetylosalicylowego jest wyranie mniejsze przy jego podawaniu
wieczorem ni rano.
Glukokortykosteroidy. Jednym z najwaniejszych
przykadw znaczenia chronozjologii bd chronofarmakologii jest wahajce si w cigu doby stenie
kortyzolu we krwi. Dziaania niepodane glukokortykosteroidw mona zmniejszy przy dostosowaniu
ich podawania do rytmu dnia, to samo dotyczy zjologicznego sprzenia zwrotnego ujemnego pomidzy kor nadnerczy i przysadk.
800
600
400
5
11
14
17
pora dnia (godz.)
Ryc. A 8-1. Rytm dobowy dziaania leku znieczulajcego miejscowo artikainy (wg Lemmera).
niewydolno serca, reumatoidalne zapalenie staww,

AIDS) mog rwnie wpywa na rytmy biologiczne,
wywoujc okrelone zaburzenia. Takie negatywne
zmiany rytmw biologicznych stwierdza si rwnie
u osb pracujcych na zmiany oraz po lotach midzykontynentalnych (tzw. jet lag).
Nic wic dziwnego, e stwierdzono zalene od
pory dnia rnice w dziaaniu wielu rnych grup lekw mog one wynika z rnic zarwno w farmakodynamice, jak i w farmakokinetyce. Poniej przedstawiono niektre waniejsze przykady.
Leki przeciwastmatyczne. Napady dychawicy

oskrzelowej wystpuj, jak ju wspomniano, szczeglnie czsto w nocy. Jest to zrozumiae, jeli wemie si pod uwag badania chronobiologiczne.
W czasie spoczynku dziaanie histaminy i acetylocholiny kurczce oskrzela jest szczeglnie nasilone
Chronofarmakologia
8.
123
A8
2010-01-07 22:11:20
Chronofarmakologia (biorytmy w dziaaniu lekw)
Leki przeciwnadcinieniowe. Zarwno u osb zdrowych, jak i u pacjentw z pierwotnym nadcinieniem

w nocy dochodzi najczciej do obnienia cinienia
skurczowego i rozkurczowego, a take do zmniejszenia czstoci skurczw serca (zob. ryc. A 8-2).
Rne leki przeciwnadcinieniowe (np. leki blokujce receptory -adrenergiczne) obniaj podwyszone cinienie krwi przede wszystkim w czasie dnia,
co jest zwizane ze zwikszonym w tym okresie napiciem ukadu wspczulnego. Diuretyki natomiast
dziaaj w nocy tak samo silnie jak w dzie.
Podczas stosowania szybko dziaajcej formy lekw blokujcych kanay wapniowe nifedypiny,
stwierdzono, podobnie jak w przypadku teoliny,
wysze stenia we krwi po podaniu rano ni po zastosowaniu w nocy. Rnice takie nie wystpuj przy
stosowaniu formy retard. Na ryc. A 8-2 przedstawiono 24-godzinny wpyw 2-krotnego podawania w cigu dnia postaci o przeduonym dziaaniu (retard) nifedypiny na cinienie krwi i czsto skurczw serca
u chorych na nadcinienie.
Leki przeciwhistaminowe (anty-H2). Rwnie ta grupa lekw stanowi wany przykad tego, e badania
chronofarmakologiczne mog poprawia skuteczno
farmakoterapii. Obserwacje okoodobowych zmian
wydzielania soku odkowego u osb zdrowych
i u pacjentw z chorob wrzodow wykazay, e leki
przeciwhistaminowe (blokujce receptory histaminowe H2), niezalenie od ich okresu ptrwania, mog
by podawane tylko jeden raz wieczorem, a nie jak
dotychczas wielokrotnie w cigu dnia.
Cytostatyki. Na podstawie wynikw dowiadcze
na zwierztach w badaniach klinicznych stwierdzo-
no, e u pacjentek z rakiem jajnikw podawanie lekw dostosowane do rytmu okoodobowego prawdopodobnie poprawia wyniki leczenia i przeywalno,
a jednoczenie zmniejsza dziaania niepodane.
Nefrotoksyczno cisplatyny okazaa si przy podawaniu leku wieczorem wyranie mniejsza ni przy
podawaniu rano.
HR (uderzenia/min)
100
90
80
70
60
50
190
180
170
RRskr. (mm Hg)
w nastpstwie zjologicznego podwyszenia oporu

drg oddechowych w wyniku nieznacznej jedynie
aktywnoci ukadu wspczulnego. Wydzielanie kortyzolu jest w tym czasie najmniejsze. Fakty te naley
uwzgldnia przy podejmowaniu racjonalnej farmakoterapii dychawicy oskrzelowej.
Przy podawaniu teoliny rano z reguy uzyskuje
si wysze stenia maksymalne w osoczu, jak rwnie krtszy czas potrzebny do uzyskania wartoci
Cmax ni przy jej podawaniu wieczorem. Ze wzgldu
na to, e w nocy konieczne s wysze stenia teoliny, w celu uniknicia upoledzenia funkcji ukadu oddechowego, wieczorem wskazane jest w wielu przypadkach stosowanie wikszych dawek leku. Wydaje
si rwnie, e w nocy niezbdne jest podawanie
osobom chorym na astm wikszych dawek lekw
2-adrenomimetycznych i antagonistw receptorw
muskarynowych.
160
150
140
130
100
120
110
RRrozk. (mm Hg)
124
100
90
80
7
11
15
19
23
pora dnia (godz.)

Ryc. A 8-2. Rytm okoodobowy czstoci skurczw serca
(HR) i cinienia krwi (RR) u osb z nadcinieniem ttniczym
przed (linia przerywana) oraz pitego dnia po przyjciu (linia
ciga) nifedypiny retard 2 razy dziennie (rano i wieczorem)
(wg Lemmera).
2010-01-07 22:11:20
Preparaty zoone
Preparaty zoone
Preparat zoony powinno si wprowadza do leczenie

tylko wwczas, gdy za pomoc pojedynczego leku (w
odpowiedniej dawce) nie mona uzyska podanego
efektu lub gdy zastosowanie preparatu skadajcego
si z dwch lekw pozwala unikn bd zmniejszy
dziaania niepodane leku pierwotnego. Zadaniem
rm produkujcych preparaty zoone jest wykazanie, e kady skadnik deklarowany jako substancja
czynna istotnie uczestniczy w dziaaniu preparatu
albo e preparat zoony wywouje mniej dziaa niepodanych ni pierwotny skadnik czynny.
Istotnym argumentem przemawiajcym za staymi preparatami zoonymi, jeli tylko skadniki tego
preparatu z punktu widzenia farmakodynamicznego
powinny by podawane razem, jest poprawa wsppracy pacjentw z lekarzem (compliance) i z tego
powodu lepsza realizacja programu leczenia. W badaniach dotyczcych compliance stwierdzono, e nawet w warunkach klinicznych nie wicej ni poowa
pacjentw przyjmuje leki zgodnie z zaleceniem lekarza. U pacjentw leczonych ambulatoryjnie rwnie
stwierdzono, e przestrzeganie przepisanego leczenia
jest tym gorsze, im wicej lekw zostao zaordynowanych do jednoczesnego zaywania.
Przeciwko staym preparatom zoonym przemawiaj

nastpujce argumenty:
liczba dziaa niepodanych, szczeglnie reakcji
alergicznych, najczciej jest tym wiksza, im wicej lekw przyjmuje si jednoczenie,
Preparaty zoone
9.
125
A9
tylko w wyjtkowych przypadkach skadniki preparatu zoonego wykazuj tak sam farmakokinetyk i czas ptrwania; wartoci te mog si ponadto
rnorodnie zmienia w czasie leczenia w wyniku
indukcji lub inhibicji enzymatycznej,
przebieg leczenia i ewentualne interakcje przy jednoczesnym stosowaniu rnych lekw staj si
mniej przejrzyste i zauwaalne.
W przypadku wielu preparatw zoonych trudno
mie pewno, czy przez kombinacj substancji leczniczych mona uzyska istotn popraw dziaania.
Wielokrotnie zakadane potgowanie dziaania (synergizm hiperaddycyjny) wystpuje rzadko.
Poniej podano wybrane przykady racjonalnych
i nieracjonalnych preparatw zoonych.
9.1. Racjonalne preparaty zoone

Leki przeciwparkinsonowe. Ostatnio stwierdza si
zasadniczy postp w leczeniu choroby Parkinsona
w nastpstwie wprowadzenia do lecznictwa lewodopy (L-dopy). Aby jednak uzyska wymagany poziom
terapeutyczny w mzgu, konieczne byo stosowanie
duych iloci L-dopy, poniewa ok. 90% zastosowanej dawki ulega dekarboksylacji w tkankach obwodowych, a zatem tylko ok. 10% moe przenika
do mzgu. Katecholaminy powstae z dekarboksylacji L-dopy na obwodzie wywouj powane dziaania
niepodane, szczeglnie w przewodzie pokarmowym i ukadzie krenia. Istotn popraw uzyskano dopiero przy jednoczesnym podawaniu L-dopy
z dziaajcymi obwodowo inhibitorami dekarboksylazy dopa. Inhibitory te nie przenikaj przez barier
krew-mzg, nie dziaaj zatem w orodkowym ukadzie nerwowym. W tkankach obwodowych natomiast
mniejsza ilo L-dopy ulega dekarboksylacji. Z tego
powodu mona podawa mniejsze dawki L-dopy,

zmniejszajc jednoczenie dziaania niepodane.
Leki przeciwnadcinieniowe. W leczeniu nadcinienia take czsto jest wskazane stosowanie terapii
skojarzonej, poniewa skuteczno w leczeniu nadcinienia za pomoc monoterapii mona uzyska
tylko w mniej wicej 50% przypadkw. Oznacza to,
e w przypadku pozostaych 50%, aby uzyska podane obnienie cinienia krwi, niezbdne jest jednoczesne podawanie dwch lub wicej lekw przeciwnadcinieniowych o rnych punktach uchwytu
dziaania. Biorc pod uwag, e u chorych na nadcinienie czsto stwierdza si z wspprac pacjenta
z lekarzem wysokie cinienie krwi nie powoduje
bowiem pocztkowo adnych istotnych zaburze
uzasadnione jest stosowanie staych preparatw
zoonych.
2010-01-07 22:11:20
126
Preparaty zoone
Diuretyki. W grupie lekw moczopdnych tzw. diuretyki ptlowe (saluretyki) zwikszaj wydzielanie jonw
sodu, potasu i chloru. Gwnym niebezpieczestwem
tego leczenia, zwaszcza przy wikszych dawkach,
jest hipokaliemia. Istniej jednak diuretyki, ktre powoduj zatrzymywanie potasu w organizmie, dlatego korzystne jest stosowanie u pacjentw ze zdrowymi nerkami rwnoczenie diuretyku wzmagajcego wydzielanie potasu z lekiem moczopdnym oszczdzajcym
potas. Naley ponadto zwraca uwag, aby farmakokinetyka obu stosowanych lekw bya podobna i eby
odpowiednio dobrane dawki pojedynczych skadnikw
znosiy ich przeciwstawne efekty zwizane przejciem
potasu przez cian nefronu. Dotyczy to w szerokim
zakresie czenia triamterenu lub amiloridu z tiazydami. Stosowanie takich lekw cznie nie musi si wiza z koniecznoci kontroli stenia potasu we krwi.
Leki neutralizujce kwas solny. Leki neutralizujce

kwas solny w odku zawierajce magnez ze wzgl-
du na swoje waciwoci osmotyczne wykazuj

dziaanie przeczyszczajce, natomiast zawierajce
glin zapierajce. czenie preparatw zawierajcych zwizki magnezu i glinu moe by uzasadnione w celu przeciwdziaania wpywowi pojedynczych
skadnikw na perystaltyk jelit.
Hormonalne preparaty antykoncepcyjne. Jednoczesne podawanie estrogenw i gestagenw okazao
si skuteczne jako doustna antykoncepcja hormonalna.
Leki przeciwzakaeniowe. Waciwe jest rwnie
czne stosowanie trimetoprimu z sulfonamidem,
np. z sulfametoksazolem. Przez rwnoczesne blokowanie przemiany kwasu foliowego w dwch rnych
miejscach uzyskuje si ograniczenie wytwarzania si
opornoci.
Opnienie wytwarzania si opornoci jest rwnie podstaw do cznego stosowania dwch lub
wicej lekw w leczeniu grulicy lub zakaenia HIV.
9.2. Nieracjonalne preparaty zoone

Nienarkotyczne leki przeciwblowe. W ostatnich
latach liczba preparatw zoonych zaliczanych
do nienarkotycznych lekw przeciwblowych ulega zmniejszeniu. Wiele z nich zostao uznanych za
nieracjonalne (nieuzasadnione). Na przykad dodatek
chininy jest nie tylko zbyteczny, ale rwnie niewaciwy ze wzgldu na moliwo dziaa niepodanych (zaburzenia czynnoci serca). Istniej przesanki wskazujce, e stosowanie preparatw zoonych
z kofein jest nieuzasadnione.
Leki przeciwreumatyczne. Dotychczas czsto stosowane stae preparaty zoone zawierajce glukokortykosteroidy i niesteroidowe leki przeciwzapalne
nie powinny by nadal stosowane w lecznictwie,
poniewa glukokortykosteroidy mog by podawane
jedynie przez krtki czas oraz w dawkach dostosowanych do stanu klinicznego pacjenta, natomiast niesteroidowe leki przeciwzapalne musz by stosowane
przez duszy czas. Ponadto glukokortykosteroidy,
ktre same nie dziaaj wrzodogennie, zwikszaj
czsto wystpowania owrzodze w przewodzie pokarmowym zwizanych ze stosowaniem niesteroidowych lekw przeciwzapalnych.
W przeciwiestwie do tego czne podawanie
niesteroidowych lekw przeciwzapalnych (NLPZ)
z mizoprostolem moe by racjonalne, poniewa
mizoprostol moe zmniejsza czsto wystpowania indukowanych przez NLPZ uszkodze luzwki
przewodu pokarmowego.
Leki nasercowe. Nie naley stosowa preparatw zawierajcych cznie glikozydy nasercowe i inne leki wpywajce na czynno serca, poniewa glikozydy nasercowe charakteryzuj si bardzo wsk rozpitoci terapeutyczn i w zwizku z tym w ich przypadku konieczne jest indywidualne dostosowanie leczenia. Ponadto
glikozydy nasercowe maj szczeglne waciwoci
farmakokinetyczne, np. dugi czas ptrwania w osoczu.
Leki przeciwzakaeniowe. Nie powinno si stosowa np. preparatw zawierajcych antybiotyki

cznie z lekami przeciwkaszlowymi, poniewa leki
przeciwkaszlowe utrudniaj wykrztuszanie luzu,
a pacjenci nieznajcy skadu preparatu mog go potraktowa jako zwyky lek przeciwkaszlowy, nie biorc pod uwag, e zawiera on antybiotyk.
Problematyczne jest rwnie stosowanie miejscowe preparatw zawierajcych cznie lek przeciwzakaeniowy i glukokortykosteroidy, poniewa stosowanie tych preparatw w rnych chorobach skry
bez ustalenia waciwego rozpoznania (dziaaj one
zarwno przy wypryskach, jak i przy zakaeniach
skry) wywouje czciej dziaania niepodane ni
preparaty stosowane oddzielnie.
Preparaty zoone powinny by zalecane tylko
wtedy, gdy ich stosowanie jest w peni uzasadnione i kiedy wykazuj wyrane korzyci w porwnaniu z pojedynczymi skadniki. Naley podkreli,
e w ostatnich latach coraz wicej nieracjonalnych
preparatw wycofanych jest z rynku.
2010-01-07 22:11:21
Poszukiwanie i badanie nowych lekw
127
Celem poszukiwania nowych lekw jest uzyskanie

lepszych moliwoci terapeutycznych. Najbardziej
korzystna sytuacja istnieje wwczas, gdy nowy lek
stwarza moliwo leczenia choroby dotychczas nieuleczalnej. Niejednokrotnie jednak musimy zadowala si tym, e nowy lek upraszcza lub ulepsza stosowan ju terapi.
Wstpnym etapem tego poszukiwania jest synteza lub izolacja substancji potencjalnie czynnej, ktra
po okreleniu budowy i waciwoci chemicznych
bdzie poddawana badaniom przedstawionym na ryc.
A l0-1. Na kadym etapie trzeba liczy si przy tym
z koniecznoci przerwania dalszych bada ze wzgldu na niewystarczajc si dziaania, niekorzystne dziaanie farmakologiczne lub na wystpowanie
efektw toksycznych. Ocenia si, e na 600010 000
przebadanych zwizkw do lecznictwa przechodzi
zaledwie jeden.
Przed zastosowaniem badanej substancji po raz

pierwszy u czowieka niezbdna jest szczegowa ocena jej rnych waciwoci farmakologicznych (rnorodnych dziaa) przez przetestowanie zarwno w dowiadczeniach in vitro, jak i na zwierztach. W zwizku z tym wyrnia si nastpujce etapy bada:
badania przedkliniczne (lub dowiadczalne badania farmakologiczne i toksykologiczne),
badania kliniczne.
Wytyczne dotyczce badania lekw s zgodne z przepisami suby zdrowia danego pastwa; uwzgldniaj one rwnie wytyczne midzynarodowych towarzystw fachowych.
Poszukiwanie i badanie
nowych lekw
10. Poszukiwanie i badanie nowych lekw
A 10
Badanie.
W Niemczech podstawy prawne zwizane z badaniem rodkw leczniczych podlegaj Ustawie
substancja badana
dowiadczalna
farmakologia
i toksykologia
ocena toksycznoci ostrej
skryning
ocena toksycznoci
przewlekej
farmakodynamika
farmakokinetyka u zwierzt
faza I
obserwacja porejestracyjna
farmakologia
kliniczna
faza II
faza III
dopuszczenie do lecznictwa
faza IV
opracowanie
formy leku
Ryc. A 10-1. Schemat poszukiwania nowych lekw. Po dowiadczeniach in vitro i na zwierztach (farmakologia dowiadczalna)
przeprowadza si badania na ludziach (farmakologia kliniczna). Na pocztku wykonuje si opracowania galenowe (formy leku) oraz
przeprowadza badania toksycznoci przewlekej.
2010-01-07 22:11:21
128
o rodkach leczniczych z 1976 r., ostatnio zmienionej w 2005 r., a w Polsce obowizuje Prawo farmaceutyczne z 6 wrzenia 2001 r. Powysze przepisy
uwzgldniaj wytyczne europejskich oraz innych

urzdw zdrowia, a take midzynarodowych towarzystw fachowych.
10.1. Badania przedkliniczne

W badaniach przedklinicznych substancje badane
podlegaj przede wszystkim farmakologicznemu
skryningowi (screen przesiewa), tzn. wielu rnym badaniom, ktre umoliwiaj w oglnym zarysie okrelenie prolu dziaania. W ostatnich latach
coraz czciej wykorzystuje si przy tym analizy
biochemiczne i badania z zakresu biologii i farmakologii molekularnej, ktre umoliwiaj szybsz i czciowo bardziej szczegow charakterystyk prolu
dziaania testowanej substancji. Ponadto zwiksza
si czsto wczesnego rozpoznania niedostatecznie
aktywnych lub wywoujcych dziaania niepodane substancji, ktre nie mog by zaakceptowane
(unikanie faszywie pozytywnych ocen). Pozwala
to na wyeliminowanie takich substancji z dalszych
kosztownych bada ju we wczesnej fazie ich oceny.
Oczekuje si, e szczeglnie efektywne systemy testowania (tzw. wysoko wydajny skryning) zmniejsz
czsto uzyskiwania faszywie pozytywnych wynikw, co wyeliminuje z dalszych bada pocztkowo
bardzo obiecujce substancje. W ten sposb mona
doprowadzi do przyspieszenia bada i zmniejszenia
zwizanych z tym kosztw.
Postp w tej dziedzinie wynika w ostatnich latach
z rnorodnych nowych rozwiza. Nale do nich
przede wszystkim:
moliwo identykacji nowych punktw uchwytu dziaania lekw (biologicznej struktury docelowej),
wysoko wydajny skryning,
dostpno obszernej biblioteki substancji biologicznie czynnych,
metody kombinatoryjnej chemii w poczeniu z automatyczn syntez zwizkw.
Naley take pamita o postpach z zakresu molekularnego modelowania, ktre umoliwiaj znaczne
zwikszenie wydajnoci przebiegu procesu poszukiwa nowych lekw.
Punkty celowe. Zachodzce w ostatnich latach postpy w biologii molekularnej, m.in. badania w zakresie genomu i proteomu, doprowadziy do poznania wikszej liczby struktur w ludzkim organizmie,
ktre odgrywaj istotn rol w patogenezie chorb.

W zwizku z tym istotnie wzrosa ilo potencjalnych
punktw uchwytu dziaania lekw. Obecnie poznano
ok. 1500 takich nowych punktw celowych (targets)
i przypuszcza si, e liczba ta jeszcze istotnie wzronie. Znaczenie zmian patobiochemicznych w chorobach ludzi bada si obecnie przy uyciu tzw. zwierzt
knock-out lub transgenicznych. W przypadku zwierzt knock-out zostaj wyczone docelowe geny,
a u zwierzt transgenicznych ludzki obcy gen zostaje
wczony do genomu zarodka i w ten sposb przy podziale komrkowym jest przekazywany do komrek
potomnych.
Od czasw coraz lepszego wyjanienia genomu
mikroorganizmw, co nastpio od poowy lat 90. XX
wieku, stale rosn nadzieje na zidentykowanie nowych, charakterystycznych jedynie dla rnych gatunkw zarazkw, punktw uchwytu lekw przciwzakanych, ktre rni si wystarczajco od struktur
ludzkiego organizmu.
Wysoko wydajny skryning. Osignicia biotechnologiczne (genotechnika, fermentacja) pozwalaj za pomoc bada in vitro uzyska atwy dostp
do punktw celowych i w ten sposb osign nowatorskie testowanie nowych substancji czynnych.
Postp w zakresie wprowadzenia do laboratoriw
bardzo czuych technik pomiaru umoliwia miniaturyzacj odpowiednich bada, np. tzw. binding study
(wizanie z ligandem). W ten sposb wprowadzono
obecnie do bada rutynowych 96 testw na jednym
przyrzdzie z uyciem mikroszalek. Dalsza miniaturyzacja pozwoli w najbliszej przyszoci na jeszcze
wiksze przyspieszenie procesu bada (superwysoko wydajny skryning). Poza tym zmniejszy si ilo
substancji niezbdnej do jednego testu, co pozwoli
na zbadanie wpywu potencjalnej substancji czynnej
na liczne struktury docelowe, a przez to na proste
i szybkie okrelenie jej prolu dziaania.
Biblioteki substancji aktywnych i chemia kombinatoryjna. Dostpne obecnie liczne zestawienia
(tzw. biblioteki) substancji aktywnych stanowi wane uzupenienia, ktre mog by wykorzystywane
w miar potrzeby. Jednak niezbdnym warunkiem
zidentykowania gwnej struktury, przy jednoczes-
2010-01-07 22:11:21
nym wykluczeniu niewaciwych struktur, jest bardzo

staranny dobr substancji do testu.
Naley take pamita, e zwizki chemiczne
mog by czone standardowo i czsto automatycznie w rny sposb (chemia kombinatoryjna). W ten
sposb w cigu kilku tygodni mona stworzy setki
tysicy nowych zwizkw, ktre mog by dostarczone do skryningu.
Modelowanie molekularne. Ulepszone metody modelowania molekularnego, pozwalaj na precyzyjne
zaprojektowanie struktury chemicznej, ktra bdzie
wywoywaa optymaln interakcj midzy substancj
czynn a punktem docelowym.
Przykadem zakoczonego sukcesem opracowania nowego
leku na drodze zidentykowania punktu docelowego i modelowania molekularnego jest odkrycie inhibitora neuraminidazy, majcej zastosowanie we wczesnej terapii wirusa
grypy. czy si on z aminokwasem w aktywnym centrum
wanego dla rozprzestrzeniania si wirusa w drogach oddechowych enzymu neuraminidazy.
Na podstawie danych zwizanych ze struktur

czy za pomoc metody in silico nie jest jeszcze
moliwe dokadne przewidywanie waciwoci farmakokinetycznych, ktre maj istotne znaczenie
w dziaaniu leku. Take przewidywanie efektw toksycznych z danych dotyczcych struktury chemicznej
jest moliwe tylko w przyblieniu. A zatem w celu
okrelenia prolu dziaania cigle jeszcze niezbdne
s dowiadczenia na zwierztach, ktre powinny by
wykonywane rwnoczenie z innymi badaniami uzupeniajcymi (testy alternatywne, testy zastpcze).
Przez badania uzupeniajce rozumie si dowiadczenia
na systemach enzymatycznych, na izolowanych komrkach lub hodowlach komrek, a take na narzdach izolowanych. Do metod tych nale np. badania tolerancji miejscowej na zalgych jajach kurzych (Hen-Egg-Test, ChorioAllantois-Membrane; HET-CAM) zamiast na rogwce oka
krlika, badania fototoksycznoci na kulturach komrek
keratynocytw bd na modelach ludzkiej skry (np. rekonstruowany naskrek). Te ostatnie pozwalaj take na ocen
wchaniania przezskrnego podawanych miejscowo lekw
dermatologicznych. Ustalenie metabolizmu rodka leczniczego, a take jego interakcji jest moliwe z zastosowaniem stabilnych transfekowanych genw danych enzymw
(komrki V79). Do badania dziaania mutagennego suy
tzw. test Amesa. Opracowuje si test embrionalnych komrek pnia na mysiej linii komrkowej (EST) do badania
embriotoksycznoci. Postp w zakresie uwiarygodnienia
tych testw zwikszy z pewnoci czsto ich stosowania.
Ju teraz zabronione jest badanie na zwierztach totoksycznoci rnych zwizkw chemicznych i kosmetykw.
Jednake testy uzupeniajce nigdy nie bd mogy cakowicie zastpi bada na zwierztach. Na przykad dystrybucja czy wpyw leku na organizm moliwe s do zbadania
tylko na zwierztach.
129
Pochodzenie rodkw biologicznie czynnych.

Substancje czynne dziaajce przeciwzakanie i cytostatyczne znajdowane s czsto w naturze, gdzie
umoliwiaj przeycie danym gatunkom w porwnaniu z gatunkami konkurencyjnymi. Jednake wyekstrahowanie aktywnej struktury moe by procesem
kosztownym. Poza tym komercyjna stabilna synteza
bd produkty optymalizowania czsto przewyszaj kompleksowe struktury produktw naturalnych.
Przykadem jest paklitaksel, wytwarzany w maych
ilociach przez wolno rosncy cis pacyczny, ktry
znalaz zastosowanie jako cytostatyk dopiero po znalezieniu w cisie europejskim struktury wyjciowej
podlegajcej czciowej syntezie. Kliniczne zastosowanie cefalosporyny jako rodka przeciwzakanego
stao si moliwe po odkryciu silnie dziaajcych
pochodnych, a dla zastosowania naturalnej streptograminy byy konieczne pochodne rozpuszczalne
w wodzie.
nowych lekw
A 10
Kompleksowe testy farmakologiczne. Zwizki,

ktre przy odpowiednim badaniu przesiewowym byy
obiecujce i przeszy zadowalajco badania na ostr
toksyczno, s nastpnie poddawane poszerzonym
badaniom farmakologicznym. W tym zakresie
przeprowadza si zwaszcza nastpujce badania:
badanie dziaania gwnego, a take jakociowy
i ilociowy zakres tego dziaania,
badania majce na celu wyjanienie punktu uchwytu i mechanizmu dziaania,
badania wpywu na czynno poszczeglnych narzdw oraz okrelenie swoistoci i narzdowej
wybirczoci dziaania,
badanie tolerancji miejscowej i oglnej,
badanie toksycznoci,
przy zwizkach chiralnych zbadanie rnorodnych
efektw obydwu enancjomerw.
Na podstawie uzyskanych wynikw przeprowadza
si ponownie selekcj, a zwizki wybrane do ewentualnego stosowania u ludzi bada si na podostr toksyczno po podawaniu podskrnym. Jeli wyniki
tych bada oka si obiecujce, przeprowadza si
badania farmakokinetyki u zwierzt. Jednoczenie
ocenia si dziaania mutagenne i teratogenne, a nastpnie toksyczno przewlek.
Badania toksycznoci podostrej, podprzewlekej i przewlekej prowadzi si przez okres 24 tygodni lub w zalenoci od planowanego czasu podawania u ludzi ponad 39
(12) miesicy. Badania te przeprowadza si na 2 gatunkach
2010-01-07 22:11:21
130
zwierzt (l gryzo i l niegryzo). Badane substancje podaje si doustnie z poywieniem lub przez sond odkow
albo ewentualnie inn drog w zalenoci od przewidywanej drogi podawania u ludzi. Wane jest okrelenie tzw.
no-effect-levels, to znaczy najwikszych dawek, po ktrych
nie wystpuj adne efekty biologiczne. A zatem po tych
dawkach nie powinno by rnic w porwnaniu z kontrol w iloci spoywanego pokarmu, masy ciaa, wzrostu,
obrazu krwi, a take czynnoci poszczeglnych narzdw.
Ponadto powinno si zastosowa dawki, ktre wywouj
efekty toksyczne lub mier. Wszystkie zwierzta po zakoczeniu bada s poddawane sekcji, a ich narzdy podlegaj ocenie makroskopowej i mikroskopowej.
Badania kliniczne mona rozpocz tylko wwczas,

gdy wyniki bada przedklinicznych wyka z duym
prawdopodobiestwem, e badana substancja nadaje
si do terapeutycznego lub diagnostycznego zastosowania u czowieka oraz e wykazuje okrelon wyszo w stosunku do innych podobnie dziaajcych
lekw.
W zwizku z tym powstaje czsto pytanie o moliwo przenoszenia wynikw uzyskanych w dowiadczeniach na zwierztach na ludzi. Jest oczywiste,
e nie ma absolutnej zgodnoci i moliwoci jed-
noznacznego odniesienia tych wynikw do ludzi.

Jednak wyniki te, szczeglnie gdy dotycz czynnoci poszczeglnych narzdw, s znacznie bardziej
wiarygodne ni to si oglnie przyjmuje. Substancja,
ktra przykadowo dziaa u zwierzt spazmolitycznie,
znosi rwnie stany skurczowe u czowieka. Mona
te oczekiwa, e zwizek, ktry zwiksza czsto
akcji serca u zwierzt, bdzie rwnie przyspiesza
czynno serca u czowieka. To samo dotyczy wynikw wysoko wydajnych bada skryningowych
dotyczcych wizania z receptorami, enzymami lub
biakami kanaw jonowych itp. Znacznie trudniejsze
jest przeniesienie wynikw bada substancji, ktre
wpywaj na procesy psychiczne.
W zakresie oceny dziaa niepodanych rwnie
nie mona wyjani wszystkich niepewnoci za pomoc dowiadcze na zwierztach i bada uzupeniajcych. Mimo tych ogranicze przeprowadzenie
dowiadcze na zwierztach jest niezbdnym warunkiem do zastosowania okrelonej substancji badanej
u czowieka, poniewa tylko w ten sposb mona
zmniejszy ryzyko, do zakresu moliwego do zaakceptowania.
10.2. Badania kliniczne

Jak ju wspomniano, badanie (testowanie) leku na ludziach, dopuszczalne jest dopiero wwczas, gdy zakadane korzyci dla danego czowieka lub dla spoeczestwa przewyszaj ryzyko zwizane z tym eksperymentem. Najwysze wymagania etyczne stawia
si przy badaniach na zdrowych ochotnikach, ktrzy
nie bd mieli adnych korzyci z zastosowania danego leku. Z tego powodu jest zrozumiae, dlaczego
nie mona zrezygnowa z szerokich i caociowych
bada przedklinicznych.
z tym osoby, ktre same nie mog podejmowa decyzji

prawnych, np. dzieci, osoby chore psychiczne czy z zaburzeniami pamici, s szczeglnie chronione. Badania interwencyjne, tj. takie, ktre zwizane s z przyjciem badanego zwizku, w przypadku terapii genowej mona zacz dopiero po uzyskaniu pozwolenia osb sprawujcych
opiek. W przypadku innych zwizkw leczniczych mona
rozpocz wykonywanie bada 60 dni po zaakceptowaniu wniosku, o ile wczeniej nie bdzie sprzeciwu. Osoby
opiekujce si naley powiadamia co do cikich dziaa
niepodanych (mier, inwalidztwo, wystpienie koniecznoci lub przeduenie leczenia stacjonarnego).
Zasadnicze wymagania etyczne dotyczce bada klinicznych zawarte s w unowoczenionej Deklaracji Helsiskiej
wiatowej Organizacji Zdrowia. Wymagania formalne
co do poprawy jakociowej leczenia i w ten sposb zwikszenia bezpieczestwa postpowania terapeutycznego
weszy w ycie w 1992 r. jako wytyczne Good Clinical
Practicefor Trials on Medical Products in the European
Community (wytyczne GCP) oraz w dokumentach nastpczych. Zawarte s tam m.in. zestawienia wzorw danych
bada przedklinicznych, zasady powoywania niezalenej
komisji etycznej przed rozpoczciem bada, zgoda szczegowo zaznajomionego z celem bada ochotnika, plan bada w wersji pisemnej, opis produkcji rodka podlegajcego
badaniu zgodnej ze standardami produkcji lekw, wyczerpujca dokumentacja wynikw, a take zarzdzenia dotyczca kwalikacji lekarzy prowadzcych badania. Zgodnie
Fazy bada klinicznych. W badaniach klinicznych

wyrnia si zwyczajowo 4 fazy (IIV).
Przez faz I rozumie si pierwsze zastosowanie
danej substancji u czowieka, co przeprowadza si
najczciej u ludzi modych i zdrowych. W wyjtkowych przypadkach mona jednak, ze wzgldw
etycznych lub naukowych, np. przy badaniu cytostatykw, zastosowa dany lek po raz pierwszy u specjalnie wybranych pacjentw.
W fazie I przeprowadza si nastpujce badania:

ocenia si tolerancj potencjalnej substancji aktywnej,
2010-01-07 22:11:21
dokonuje si obserwacji wystpujcych ewentualnie nieoczekiwanych efektw farmakodynamicznych, pozwalajcych na rozszerzenie wskaza
leczniczych,
przeprowadza si wstpne badania farmakokinetyczne u ludzi,
ustala si propozycje dotyczce dawkowania w celu dalszych bada klinicznych.
Na podstawie wynikw bada fazy I przystpuje si
do fazy II. W tej fazie przeprowadza si krtkie badania skutecznoci dziaania i wzgldnego bezpieczestwa na ograniczonej liczbie pacjentw ze schorzeniem, do ktrego leczenia substancja bya przewidywana.
W sumie w fazie II (badania eksploracyjne) bierze udzia 100500 pacjentw. Plan bada powinien
umoliwi ocen intensywnoci dziaania, znaczenia
klinicznego oraz oglnych waciwoci leku. Wyniki
tych bada stanowi podstaw do planowania bada
fazy III. W fazie tej oprcz okrelenia zmian parametrw charakterystycznych dla danej choroby powinna
by wyznaczona zaleno efekt-dawka (najmniejsza
dawka dziaajca i najwiksza dawka tolerowana),
a take okrelone dawkowanie do dalszych bada klinicznych. Przy lekach przewidzianych do duszego
stosowania przeprowadza si badania na wytwarzanie
si tolerancji, kumulacji i interakcji z innymi lekami.
Kontynuuje si rozpoczte w badaniach przedklinicznych okrelenie stabilnoci, postaci farmaceutycznej i toksycznoci leku, ktre, w miar moliwoci, powinny by w tym okresie zakoczone.
W tym czasie ponownie naley zdecydowa,
czy powinno si prowadzi dalsze badania danego leku. W przypadku pozytywnej decyzji przystpuje si do fazy III, ktra ma dostarczy dowodu
(okrelonego biometrycznie) na aktywno i bezpieczestwo nowej substancji. Prby niezbdne
do werykacji uzyskanych danych s przeprowadzane na duej liczbie pacjentw (prby losowe). Z tego
powodu badania fazy III przeprowadza si w formie
bada wieloorodkowych, tzn. wykonuje si badania
w rnych orodkach wedug takiego samego planu
z udziaem wicej ni 1000 pacjentw. Niezbdne
s przy tym badania porwnawcze z innymi lekami
i z placebo (badania kontrolowane zob. poniej).
W przypadku chorb przewlekych pacjenci musz
by leczeni czsto do roku. Lekarze klinicyci mog
wcza do bada lekarzy nieklinicznych.
W czasie bada klinicznych II i III fazy prowadzi

si rozpoczte w czasie fazy I badania farmakokinetyczne. Uwzgldnia si przy tym okrelone odrbnoci kinetyki u pacjentw z duym stopniem ryzyka,
np. z upoledzon czynnoci wtroby lub nerek, jak
te interakcj z lekami, przede wszystkim tymi, ktre
mog by u tych pacjentw zastosowane.
Dopuszczenie do obrotu. Po ukoczeniu fazy III
wyniki okrelajce jako farmaceutyczn (istnienie aktywnych fragmentw, rodki pomocnicze, zanieczyszczenia, metody produkcji i badania
itd.), a take bada przedklinicznych i klinicznych
przedstawia si wadzom suby zdrowia. Wadze
te analizuj przedstawion dokumentacj i udzielaj (albo nie udzielaj) zezwolenia na dopuszczenie
nowego leku do sprzeday. W Unii Europejskiej istniej dwie formy dopuszczenia leku do obrotu: centralna poprzez odpowiednie instytucje w Londynie
(European Medicines Evaluation Agency, EMEA)
oraz zdecentralizowana, ktra opiera si na systemie
wzajemnego uznawania miedzy pastwami czonkowskimi. Podanie dotyczce leku bardzo innowacyjnego, uzyskanego na drodze biotechnologicznej,
skada si do EMEA, podczas gdy leki zawierajce znane rodki lecznicze lub kombinacj rodkw leczniczych s dopuszczane do obrotu przede
wszystkim przez urzdy krajowe.
nowych lekw
obserwuje si, czy u ludzi wystpuj efekty farmakodynamiczne, ktre stwierdzono w badaniach
przedklinicznych,
131
A 10
W Unii Europejskiej pozwolenie na dany lek jest wane pocztkowo 5 lat. W tym czasie przeprowadza si
poszerzone badania skutecznoci i bezpieczestwa,
zwracajc szczegln uwag na leki stosowane dugotrwale. Kada nowa substancja lecznicza podlega
w pierwszych 5 latach automatycznemu obowizkowi przepisywania na recept przez leczcego lekarza,
w wyniku czego zwiksza si bezpieczestwo stosowania leku w tej niezwykle krytycznej fazie. Na podstawie obecnego stanu wiedzy po upyniciu tego
okresu mona wystpi z wnioskiem o przeduenie
rejestru na kolejnych 5 lat lub zwolnienie z obowizku przepisywania tego leku na recept. Tak wic, pozwolenie na dany lek jest wznawiane co 5 lat.
Odmowa rejestru nastpuje wwczas, gdy powstaj wtpliwoci co do skutecznoci i bezpieczestwa
dziaania leku przy jego szerszym stosowaniu albo
gdy nie spenia on okrelonych wymaga jakoci farmaceutycznej (czysto, zawarto substancji czynnej i in.). Nie wymaga si jednak, aby lek by cakowicie pozbawiony dziaa niepodanych. Naley
natomiast wielokrotnie sprawdza, czy dziaania niepodane pozostaj w odpowiednim dopuszczalnym
stosunku do skutecznoci leku, zwaszcza gdy istniej inne moliwoci lecznicze.
2010-01-07 22:11:21
132
Po zarejestrowaniu naley wymaga od producenta nadsyania aktualnych sprawozda dotyczcych bezpieczestwa leku. Jeli istnieje podejrzenie
powanego ryzyka (dziaania niepodane, istnienie
wzajemnych interakcji), wprowadza si tzw. plan
stopniowego postpowania, w ktrym wadze nadzorcze wraz z producentem analizuj wyniki caociowe. Przy uzasadnionym podejrzeniu powanego
ryzyka zezwolenie na dopuszczenie do obrotu zostaje
wycofane. Przez pojcie powanego ryzyka rozumie
si takie, ktre zgodnie z dostpn wiedz medyczn
przewysza moliw do zaakceptowania wielko.
Badania porejestracyjne. Rejestracja i dopuszczenie do obrotu nie koczy bada nad dziaaniem leku.
Waciw wiedz na temat dziaania i bezpieczestwa mona bowiem uzyska dopiero po bardziej
powszechnym i duszym jego stosowaniu w praktyce. W przypadku chorb przewlekych dopiero
po rejestracji uzyskuje si dane dotyczce wpywu
na dugo i jako ycia (tzw. badania interwencyjne zob. poniej). Badania przedrejestracyjne czsto
zmuszaj do ograniczenia oceny wpywu leku na tzw.
parametry zastpcze, np. obnienia podwyszonego
cinienia krwi lub zmniejszenia podwyszonego stenia cholesterolu. Czasem dopiero po latach pojawiaj si dodatkowe wskazania (np. wprowadzenie
kwasu acetylosalicylowego do hamowania agregacji

pytek krwi lub pne objawy toksyczne.
Wiksze znaczenie ni spontaniczne doniesienia
czy raporty maj celowane obserwacje stosowania
(nie badania interwencyjne) z waciw dokumentacj wynikw mog one ujawni wzgldnie wczenie dowody na wystpowanie nieoczekiwanych
dziaa leku, niezalenie od tego, czy s one podane czy niepodane. Kontrola rodka leczniczego
po jego zarejestrowaniu nosi nazw inwigilacji farmakologicznej. Monitorowanie preparatu podczas
jego stosowania suy rwnie do ustalenia znaczenia
tego leku w relacji z innymi, biorc szczeglnie pod
uwag ryzyko jego stosowania.
Od obserwacji efektw stosowania leku naley
odrni badania kliniczne, ktre przeprowadza si
po jego rejestracji (badania fazy IV). S to badania
dugotrwae lub interwencyjne czsto z udziaem wielu tysicy pacjentw, podczas ktrych ustala si dalej
prol dziaania badanego leku. Ze wzgldu na du
liczb pacjentw mona w ich trakcie wykry rzadko
wystpujce dziaania niepodane. Coraz wiksze
znaczenie maj badania porwnawcze z innymi lekami o ustalonym znaczeniu.
W przypadku nowych wskaza ocenia si ponownie bezpieczestwo leku, co wymaga nowych bada
klinicznych II i III fazy.
10.3. Dziaanie placebo

Szczegln waciwoci farmakoterapii u ludzi
jest to, e rwnie podanie leku, ktry nie zawiera adnego rodka leczniczego, czyli tzw. placebo,
prowadzi w cakiem duym procencie (a do 50%!)
do uzyskania poprawy stanu zdrowia lub nawet wyleczenia. Zaley to od typu choroby, osobowoci
pacjenta i sugestywnego wpywu lekarza. Dziaanie
lekw u pacjentw jest zatem zwizane w duym
stopniu z dziaaniem sugestii.
Leki pozorne (placebo) mog wywoywa
jednak nie tylko efekty korzystne, ale take dziaania niepodane. Po podaniu placebo obserwowano
u 1025% pacjentw zaburzenia czynnoci orodkowego ukadu nerwowego (np. uczucie zmczenia,
ble gowy, pobudzenie, depresje) lub zaburzenia

czynnoci przewodu pokarmowego. Szczeglnie interesujcy jest fakt, e efekty placebo s zwizane
ze wiadomoci i nie wystpuj nigdy u pacjentw
niewiadomych lub znajdujcych si w narkozie.
Przyczyna dziaania placebo jest tylko czciowo
znana. Jaki czas temu stwierdzono, e substancje
endogenne, np. endorny, odgrywaj istotn rol
w dziaaniu placebo. U osb reagujcych na dziaanie
placebo dochodzi do nasilenia ich wydzielania pod
wpywem jego podania. Zwizane jest z tym dziaanie analgetyczne placebo wystpujce przynajmniej
u znacznej liczby pacjentw, zwaszcza gdy poda si
dodatkowo antagonist opioidw, np. nalokson.
2010-01-07 22:11:21
133
Odrnia si nastpujce rodzaje bada lekw:

badania interwencyjne i nieinterwencyjne,
badania prospektywne i retrospektywne,
badania kontrolowane i niekontrolowane,
badania porwnawcze midzy- i wewntrzosobnicze,
badania otwarte i prby lepe,
badania poszukiwawcze i werykujce.
Badania interwencyjne i nieinterwencyjne. W przypadku bada interwencyjnych dany lek zostaje poddany testowi, w ktrym sposb jego stosowania
jest ustalony z gry przez plan badania. Natomiast
w przypadku bada nieinterwencyjnych decyzje dotyczce zastosowanej terapii i wybr leku nastpuj
zgodnie ze zwyk praktyk lekarsk. Nie jest dozwolone w tym przypadku zastosowanie dodatkowych metod diagnostycznych czy bada kontrolnych,
a analiza danych nastpuje jedynie za pomoc metod
epidemiologicznych.
Badania prospektywne i retrospektywne. W przypadku bada prospektywnych badania s dokadnie
zaplanowane od pocztku a do koca, a wszystkie
parametry podlegaj ocenie. Przez odpowiedni dobr
pacjentw zapewniona jest optymalna porwnywalno (np. podzia wedug wieku, pci i in.).
W badaniach retrospektywnych wykorzystuje si
informacje dotyczce dziaania leku (oczekiwanego
lub niepodanego) uzyskane z kart pacjentw lub
z bada uzupeniajcych. Jest oczywiste, e znaczenie
bada retrospektywnych jest niewtpliwie mniejsze
ni bada prospektywnych. Jednake badania te s niezbdne do oceny ryzyka wystpowania dziaa niepodanych oraz ewentualnych nowych zastosowa.
Korzystna jest przy tym szybka dostpno wynikw.
Badania kontrolowane. Wystpowanie efektu placebo wskazuje wyranie, e w trakcie badania leku naley odrni istotne efekty farmakodynamiczne danej
substancji aktywnej od efektw od niej niezalenych.
Tego rodzaju badanie jest moliwe tylko za pomoc
bada porwnawczych, w ktrych w identycznych
warunkach porwnuje si dziaanie nowego (potencjalnego) leku na jednej grupie pacjentw z efektami
placebo i/lub znanego leku standardowego (badania
kontrolowane). Gdy wszyscy pacjenci otrzymuj ten
sam lek, wwczas s to badania niekontrolowane.
Takie badania przeprowadza si np. we wczesnym

okresie fazy II. W tym przypadku take podczas obserwacji efektw stosowania leku nie ma grupy kontrolnej.
Badania kontrolowane s etycznie uzasadnione
i dozwolone jedynie wtedy, gdy nie ma moliwoci
stosowania w tej grupie pacjentw zdecydowanie skuteczniejszego leczenia. Jeeli w III fazie bada okae
si, e okrelone postpowanie lecznicze nie wykazuje wyranej przewagi skutecznoci, nie powinno
si kontynuowa tego postpowania w dalszych badaniach. Prby dugoterminowe (przewleke) powinny by przerwane, gdy w ocenie okresowej zostanie
wykazana statystycznie znamienna wyszo okrelonego schematu leczenia. Z tego wynika wyranie,
e stosowanie placebo w cikiej chorobie jest dopuszczalne tylko wtedy, kiedy w stosunku do danej
choroby nie dysponuje si adnym skutecznym lekiem.
Wie si z tym ostatnio take obowizek producentw, aby uczestnikom bada klinicznych, ktrzy
otrzymuj nowy rodek leczniczy, umoliwi jego
przyjmowanie take po zakoczeniu bada a do momentu jego ocjalnej rejestracji.
nowych lekw
10.4. Rodzaje bada lekw
A 10
Grupy porwnawcze. Istniej rnorodne moliwoci przy ustalaniu grup kontrolnych. Na przykad
w dwch lub wicej niezalenych grupach pacjentw
prowadzi si ten sam sposb leczenia. W tym przypadku mwi si o grupach rwnolegych (paralelnych), a badania maj na celu midzyosobnicze porwnanie dziaania lekw.
Najwaniejsz form porwnania wewntrzosobniczego jest badanie krzyowe (cross-over). W tym
przypadku pocztkowo pewna cz badanej grupy
otrzymuje badany preparat, druga za preparat porwnawczy. Po pewnej, wystarczajco dugiej przerwie w pobieraniu lekw tzw. okres wymywania
(wash-out-time), ktry jest niezbdny, aby osign
w moliwie maksymalnym stopniu stan wyjciowy
badanie kontynuuje si, wymieniajc jednak grupy,
tzn. obie grupy otrzymuj wymiennie badane preparaty. W ten sposb moliwe jest przeprowadzenie
porwnania wewntrzosobniczego oraz porwnania
obu grup.
Szczeglne znaczenie ma fakt, e w trakcie prby krzyowej obie grupy rni si jedynie pod
wzgldem sposobu leczenia. Natomiast inne rnice,
np. w zakresie wieku, chorb towarzyszcych, a przede wszystkim stanu choroby, mog by wyrwnywane. Mona w ten sposb zminimalizowa w znacz-
2010-01-07 22:11:21
134
nym stopniu rwnie bdy wynikajce z przypadkowego przyporzdkowania pacjentw do grupy badanej (randomizacji).
Badania otwarte i prby lepe. Przy badaniu otwartym zarwno pacjent, jak i badajcy lekarz nie wie,
czy przeprowadzana jest prba z preparatem badanym, porwnawczym czy z placebo. Prby otwarte
s przeprowadzane wwczas, gdy mona okrela jedynie obiektywne, niezalene (lub tylko w niewielkim
stopniu) od psychiki pacjenta parametry (np. zmiany
przemiany materii). Jeli dziaanie danego leku moe
by oceniane tylko za pomoc kryteriw subiektywnych lub takich, ktre podlegaj silnym wpywom
czynnikw psychicznych, naley bezwzgldnie przeprowadzi prb lep.
Przy pojedynczej prbie lepej tylko lekarz,
a nie pacjent, wie, czy podawany jest lek badany,
czy preparat porwnawczy. W takiej sytuacji nie mona wykluczy moliwoci niewiadomego wpywu
lekarza na kocowy wynik.
W podwjnie lepej prbie ani pacjent, ani lekarz
nie wie, jaka substancja zostaa zastosowana u pacjenta. Podwjnie lepa prba szczeglnie gdy zostanie
zastosowana technika prby krzyowej jest metod, ktra przy prawidowym przeprowadzeniu prby
i waciwej ocenie statystycznej wynikw umoliwia
uzyskanie pewnych i obiektywnych danych dotyczcych dziaania leku i jego efektw niepodanych
u ludzi. Metoda ta jest bezwzgldnie zalecana szczeglnie w III fazie bada klinicznych. Jest oczywiste,
e w nagych wypadkach postpowanie to musi by
zwerykowane.
Badania poszukiwawcze i weryfikujce. Badania
lekw mona rwnie podzieli ze wzgldu na cel
bada. Badania poszukiwawcze (eksploracyjne) su stworzeniu okrelonej hipotezy, werykujce natomiast sprawdzeniu tej hipotezy. Pierwszy typ bada
przeprowadzany jest w ramach II fazy bada klinicznych, w czasie ktrych poszukuje si dowodw
na dziaanie (aktywno) danego leku, natomiast drugi wie si z III faz bada klinicznych, w czasie
ktrych okrela si jego skuteczno i bezpieczestwo stosowania. Oba typy tych bada rni si
podstawowymi wymaganiami w zakresie planowania i werykacji wynikw. A zatem przy badaniach
werykujcych konieczne jest dokadne planowanie
biometryczne z okreleniem liczebnoci grupy badanej i kontrolnej, a take zapewnieniem okrelonego
randomizowanego doboru pacjentw do poszczeglnych grup badawczych. Okrelenie niezbdnej liczby
pacjentw w grupie nastpuje na podstawie oceny
klinicznie znaczcej rnicy midzy dwoma porwnywanymi schematami leczenia, moliwym do zaakceptowania prawdopodobiestwem bdu, uzyskanej
w fazie III ocenie skutecznoci, a take rozrzutu parametrw docelowych.
2010-01-07 22:11:21
135
Nie kady wprowadzony do terapii nowy rodek

leczniczy oznacza przeom lub postp w porwnaniu
z dostpnymi lekami. W tym przypadku mwi si
o pseudoinnowacji.
W przeciwiestwie do tego zasadnicza poprawa terapii danymi rodkami leczniczymi jest okrelana jako
tzw. przeomowa (skokowa) innowacja, a stopniowa
(krokowa) innowacja oznacza stopniowy postp.
Najwikszym sukcesem w badaniach rodkw leczniczych jest odkrycie leku w terapii choroby dotd
nieuleczalnej lub leku o cakowicie innym punkcie
uchwytu dziaania, co prowadzi do wyranej poprawy przewidywanej dugoci ycia lub do uniknicia
dziaa niepodanych.
Przykadami takich nowych przeomowych innowacji s antagonici receptorw NMDA, sartany,
triptany, statyny, inhibitory pompy protonowej, inhibitory kinazy tyrozynowej, czy rodki przeciwwirusowe w terapii AIDS.
W ten sposb zydowudyna spowolnia po raz pierwszy
progresj choroby prowadzcej w wikszoci przypadkw
do szybkiej mierci. Wirusy jednake na drodze mutacji
rozwijaj oporno. Skuteczno dziaania leku mona
przeduy poprzez stosowanie preparatw zoonych
z wielu zwizkw dziaajcych przeciw HIV o rnych mechanizmach dziaania. W preparatach zoonych stosuje si
dodatkowo rodki hamujce proteaz HIV, ktrej dziaanie
jest szczeglnie wane przy postpujcej chorobie, co stanowi take przeomow innowacj.
Stopniowe innowacje udao si uzyska w licznych grupach lekw. Postpem terapeutycznym jest wprowadzenie
np. atypowych neuroleptykw, antagonistw receptorw
1-adrenergicznych, wolno dziaajcych antagonistw kanaw wapniowych, zasadowych difosforanw, penicylin
o szerokim zakresie dziaania, czy nowych inhibitorw gy-
razy. Inne stopniowe innowacje zostay osignite dziki

metodom galenicznym (farmaceutyczno-technologicznym),
szczeglnie poprzez wprowadzenie preparatw o przeduonym dziaaniu (retard).
Nale tutaj przezskrne systemy terapeutyczne, ktre
w przypadku substancji o duym efekcie I przejcia lub
krtkim okresie ptrwania umoliwiaj przez wystarczajco dugi czas utrzymanie stosunkowo staego i powtarzalnego stenia we krwi. Jako przykady mona poda plastry
z fentanylem lub estradiolem.
Dugi czas dziaania umoliwiaj take implanty. Obecnie jest dostpny rodek antykoncepcyjny zawierajcy gestagen o trzyletnim, pewnym czasie dziaania.
Inne innowacyjne moliwoci terapeutyczne to trwae poczenie rodka leczniczego z produktem medycznym. (Przez pojcie produktu medycznego rozumie si produkty trwae, np. narzdzia, nici, cement
do koci, a take maci, ktre nie wykazuj adnych
dziaa farmakologicznych, lecz wycznie oddziauj zycznie).
nowych lekw
10.5. Pseudoinnowacje,
innowacje przeomowe i stopniowe
A 10
Tak wic ju od duszego czasu wykorzystywany jest zawierajcy gentamycyn cement do koci, sucy do mocowania implantw. Korzystne byoby jednak w tym przypadku precyzyjne kierowanie uwalnianiem, tak aby osign
pocztkowo wysoki poziom leku do szybkiej inaktywacji
bakterii. W przypadku stosowania cewnikw doylnych
i do pcherza mona zredukowa czsto wystpowania
komplikacji zwizanych z infekcjami poprzez pokrycie
cewnika antybiotykiem (np. makrolidem oraz rifampicyn)
lub rodkiem dezynfekujcym.
Poprzez pokrycie stentw do naczy wiecowych sirolimusem lub paklitakselem udaje si zmniejszy ryzyko reokluzji; w ten sposb w ostatnim czasie zmniejszono ryzyko
komplikacji w przypadku stentw pokrytych w porwnaniu
z niepokrytymi.
Oczekuje si szybszego i lepszego umocowania implantw w ortopedii i stomatologii poprzez zastosowanie specycznych czynnikw wzrostu.
2010-01-07 22:11:21
136
10.6. Evidence-based medicine

Termin evidence-based medicine oznacza postpowanie medyczne, w ktrym podejmuje si decyzje
diagnostyczne i/lub terapeutyczne na podstawie systematycznie gromadzonych i poddawanych ocenie
wynikw bada naukowych. Gwn ide takiego
sposobu postpowania jest osignicie najlepszego
wyniku dla leczonego pacjenta i w miar moliwoci
oszczdzanie rodkw.
W odniesieniu do farmakoterapii oznacza to wybieranie zarwno leku, jak i schematu terapeutycznego
dla danego pacjenta w sposb sumienny i racjonalny,
tzn. na podstawie najlepszych aktualnie dostpnych
danych naukowych pochodzcych z bada podstawowych i klinicznych. Przy tym widoczne s wyrane
rnice w wartoci np. wynikw dowiadczalnych
(dowiadczenia in vitro lub na zwierztach) i bada
klinicznych, w tym szczeglnie bada potwierdzajcych. Szczegln warto (poziom oceny I) stanowi
sporzdzone przez ekspertw i opublikowane w uznanym czasopimie prace przegldowe na temat danego
rodka leczniczego (zob. tab. A 10-1).
Decyzje lekarzy nie powinny by jednak podejmowane w sposb schematyczny wycznie na podstawie tej pochodzcej z zewntrz wiedzy. Znacznie
waniejsz kwesti jest uwzgldnienie indywidualnych uwarunkowa kadego pacjenta. Istotn rol
odgrywa przy tym kliniczne dowiadczenie lekarza

prowadzcego.
Zasady te mona realizowa za pomoc nastpujcego algorytmu postpowania:
zdeniowanie problemu (problem dotyczcy pacjenta, konieczne lub moliwe do zastosowania
rodki cznie z alternatywnymi, zdeniowanie podanego wyniku),
przegld pimiennictwa w celu znalezienia najlepszej dokumentacji (zob. tab. A 10-1),
ocena ich wanoci (bliska prawdy) i znaczenia
(zastosowanie praktyczne),
integracja (tzn. dostosowanie z uwzgldnieniem
indywidualnych uwarunkowa i ycze pacjenta),
ewaluacja (krytyczna ocena uzyskanego wyniku).
Obecnie nie mona jeszcze rozstrzygn, czy za pomoc medycyny naukowo udokumentowanej bdzie
mona, oprcz lepszej terapii, osign rwnie
oczekiwane obnienie kosztw leczenia. Wydaje
si, e nie jest cakowicie wykluczony nawet dalszy
wzrost kosztw ponoszonych przez sub zdrowia
wskutek optymalizacji terapii i zwizanego z tym
wzrostu oczekiwanej dugoci ycia.
Tabela A 10-1. Ocena dokumentacji

I Przynajmniej jedna systematyczna praca przegldowa na podstawie metodycznie penowartociowych bada klinicznych
II Przynajmniej jedna dostatecznie dua, metodycznie penowartociowa randomizowana prba kliniczna
III Metodycznie penowartociowe badania bez randomizacji
IV Wicej ni jedno metodycznie penowartociowe badanie niedowiadczalne
V Opinie uznanych autorytetw, komisji ekspertw, badania opisowe
(I = najbardziej wartociowa dokumentacja, V = najmniej wartociowa dokumentacja)
2010-01-07 22:11:22
137
Przez toterapi rozumie si stosowanie rolin lub

uzyskiwanych z nich preparatw (wycigw, maceracji, sokw, herbatek, nalewek) do leczenia danych
stanw chorobowych. Fitofarmaceutykami s zgodnie
z tym leki, ktre zawieraj produkty rolinne tj. kompleksowe mieszanki substancji pochodzenia rolinnego, majce w caoci dziaa jako rodek aktywny.
Wedug powyszej denicji do tofarmaceutykw
nie zalicza si substancji wyizolowanych z rolin.
Pocztek farmakoterapii wie si ze rodkami leczniczymi
uzyskiwanymi z rolin. Dowiadczenia zdobywane przez pokolenia byy zapisywane w zielnikach, a potem rwnie w ocjalnych podrcznikach farmakoterapii. Dopiero w zwizku
z opracowaniem i wprowadzeniem do praktyki laboratoryjnej stale ulepszanych metod analityczno-chemicznych,
poczwszy od pierwszych lat XIX w., podjto prb izolacji z rolin leczniczych zwizkw w czystej postaci. Wiele
obecnie stosowanych lekw zawiera takie substancje wyizolowane z rolin lub odpowiadajce im poczenia chemiczne.
Takimi lekami s np. atropina uzyskana z pokrzyku, chinina
z kory drzewa chinowego, digoksyna z naparstnicy, ergotamina ze sporyszu, morna z maku lekarskiego, penicylina
z pleni, rezerpina z Rauwola serpentina, salicylina (struktura podstawowa dla kwasu salicylowego) z kory wierzby,
teolina z lici herbaty. W nastpnych latach wyizolowano,
a nastpnie zbadano farmakologicznie wiele nowych substancji z rolin. Istotn cz lekw z nowo wprowadzonych
do lecznictwa uzyskano wanie t drog.
Mimo e w wyniku wymienionych metod i technik

zastpiono leki rolinne czystymi zwizkami aktywnymi, preparaty rolinne nadal nale do czsto
stosowanych lekw i to zarwno z przepisu lekarza,
jak i w ramach samoleczenia. Polska zajmuje drugie po Niemczech (6,6% wszystkich lekw) miejsce
w Europie pod wzgldem spoycia lekw pochodzenia rolinnego. Wielu pacjentw przedkada tofarmaceutyki jako leki naturalne nad jakoby niebezpieczne
leki chemiczne. Nie bierze si przy tym pod uwag,
e jeli leki rolinne s farmakologicznie aktywne,
wynika to z dziaania zawartych w nich substancji chemicznych, wic preparaty rolinne nie mog
by z gry uznawane za nieszkodliwe (bezpieczne).
Na przykad glikozydy rolinne lub alkaloidy nale
do najsilniejszych znanych trucizn. Naley rwnie
pamita, e w wielu gatunkach rolin znajduj si
bardzo silne alergeny.
Innym istotnym problemem zwizanym z tofarmaceutykami jest to, e skadniki odpowiedzialne
za ich dziaanie w wielu przypadkach nie s w ogle

lub s tylko czciowo poznane. Ponadto skad surowcw rolinnych zaley od wielu rnych czynnikw i zmienia si mniej lub bardziej w zalenoci
od miejsca uprawy, warunkw klimatycznych i innych zmiennych czynnikw rodowiska zewntrznego. Co prawda, dziki kontrolowaniu upraw i specjalnie wystandaryzowanym procedurom (uzyskujc
tzw. specjalne wycigi) mona cz tych czynnikw
wyeliminowa, ale trudno jest uzyska (jeli w ogle
jest to moliwe) identyczn jako surowcw. Wiele
preparatw rolinnych, zawierajcych t sam rolin jako produkt wyjciowy, jest wytwarzanych przez
rmy rnymi metodami, co dodatkowo utrudnia
ich ocen.
W odniesieniu do wielu lekw rolinnych nie
ustalono jeszcze kryteriw skutecznoci dziaania.
Poniewa przepisom dotyczcym dopuszczania tofarmaceutykw do obrotu przyznano, ze wzgldw
politycznych, szczeglne warunki, nie wiadomo,
ile ze znajdujcych si na rynku toterapeutykw
jest rzeczywicie aktywnych. Bez uzyskania ocjalnej zgody, a jedynie po zarejestrowaniu rolinne
rodki lecznicze mog by wprowadzone na rynek,
jednak bez adnych wskaza (zob. rozdz. 10.8).
Natomiast w przypadku okrelonego dziaania i bezpieczestwa stosowania leki rolinne, podobnie jak
rodki pochodzenia chemicznego o danej strukturze
chemicznej, s dozwolone do leczenia okrelonych
chorb.
Naley jednake oceni pozytywnie, e w ostatnich latach zwikszono wymagania, aby leki rolinne
bada klinicznie wedug oglnie uznanych kryteriw.
Wiele lekw rolinnych zostanie poddanych badaniom klinicznym metod podwjnie lepej prby.
Dotyczy to takich preparatw, jak wycigi z kozka
lekarskiego, miorzbu dwuklapowego (Ginkgo biloba), dziurawca, kasztanowca i gogu. Ich dziaanie
jest opisane w odpowiednich rozdziaach. W zwizku
z tym naley jeszcze raz podkreli, e z wyej podanych powodw wyniki bada dotycz tylko okrelonych preparatw, a nie wycigw z danej roliny.
Mona si spodziewa, e w celu zwikszenia
bezpieczestwa lekw rolinnych bd przeprowadzane odpowiednie badania preparatw rolinnych
i e zostan ustalone jednolite kryteria ich oceny jakociowej.
nowych lekw
10.7. Suplement I: Leki rolinne (fitofarmaceutyki)
A 10
2010-01-07 22:11:22
138
10.8. Suplement II: Homeopatia

Choroba i leczenie s to procesy niematerialne
(Samuel Hahnemann)
Przykadem tzw. szczeglnych metod terapeutycznych, do ktrych zalicza si m.in. medycyna antropozoczna, jest homeopatia stworzona przez niemieckiego lekarza Samuela Hahnemanna (17551843).
Szczeglne metody terapeutyczne charakteryzuj si
w tym przypadku tym, e z jednej strony nie odpowiadaj wspczesnym oglnie przyjtym wymaganiom naukowym, a z drugiej strony zastosowano
w stosunku do nich specjalne uregulowania prawne.
Leki mog by rejestrowane bez uzyskania zgody.
Oznacza to, e nie podlegaj one oglnie przyjtym
midzynarodowym i krajowym wytycznym rejestracyjnym i mog by bez odpowiednich bada przyjte
przez Ministerstwo Zdrowia, a nastpnie wprowadzone do obrotu. Nie powinny by jednak czone
z okrelonymi wskazaniami.
10.8.1. Zakres dziaania leku

i zasada podobiestwa
Do podstawowych zasad homeopatii naley zakres
dziaania leku, tzn. zesp objaww, ktre wystpuj u zdrowego (pozornie) czowieka po podaniu leku
homeopatycznego, co stanowi podstaw do zastosowania danego leku u chorego. Lek homeopatyczny
najbardziej nadaje si (wedug pogldw homeopatii) do leczenia tego chorego, ktrego obraz choroby
jest najbardziej zbliony do zakresu dziaania leku
Similia similibus curentur podobne leczy si podobnym.
W odniesieniu do wielu lekw homeopatycznych
nie mona jednak okreli charakterystycznego (typowego) zakresu ich dziaania. W wielu bardzo starannie przeprowadzonych badaniach kontrolowanych
wykazano, e w stosunku do licznych lekw stosowanych jako leki homeopatyczne nie mona byo
wykaza rnic midzy grup otrzymujc badany
lek a grup dostajc placebo. Wielokrotnie cytowane s wykonane przez samego Hahnemanna prby
z kor drzewa chinowego. Stwierdzi on mianowicie,
e po zayciu tej kory wystpiy u niego dreszcze
i gorczka. Naley przyj, e prawdopodobnie bya
to niewaciwa obserwacja. Zasada podobiestwa
nie zostaa jak dotychczas skrupulatnie i naukowo
sprawdzona.
10.8.2. Potgowanie
Przy przygotowywaniu preparatw homeopatycznych substancje wyjciowe s rozcieczane przez
dodawanie rozcieczonego etanolu (przy rwnoczesnym wstrzsaniu) lub przez intensywne rozcieranie z laktoz, najczciej w proporcji l:10 (dziesiciokrotne potgowanie, D) lub l:100 (stukrotne
potgowanie, C). Zabiegi te stanowi wedug poj
przyrodniczych rozcieczanie, natomiast wedug
pogldw homeopatycznych potgowanie. Oznacza
to, e przy potgowaniu (rozcieczaniu) sia dziaania leku homeopatycznego nie zmniejsza si,
ale moe si zwiksza. Stopie potgowania okrela si przez podanie liczby kolejnych etapw procedury potgowania. Na przykad D30 powszechnie stosowane potgowanie, oznacza rozcieczenie
1:1000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 (1:1030).
Krytycy stwierdzaj, e przy takim potgowaniu nie mona si spodziewa, aby zachowaa si
jeszcze wystarczajca ilo substancji aktywnej.
Przedstawiciele homeopatii uwaaj, e nie chodzi
tu o ilo leku, lecz o jego jako. Niezalenie od tego
istniej okrelone poszlaki wskazujce, e przy potgowaniu (rozcieczaniu) zwiksza si dostpno
substancji aktywnej w stosunku do rodowiska (rozpuszczalnika), co moe wyjani efekt potgowania.
Powyszy pogld jest jednoznacznie sprzeczny z oglnie akceptowanymi i uznanymi prawdami
zykochemicznymi. Na przykad struktura wody
i alkoholu nie jest na tyle stabilna, aby mona byo
zaoy eksponowanie czsteczek substancji czynnej, co by z kolei mogo tumaczy zjawisko potgowania odwrotnie oba te zwizki ulegaj staemu
i szybkiemu przebudowywaniu. Poza tym trudno
sobie wyobrazi, e w tym procesie nastpuje potgowanie wybirczo jednej substancji, natomiast
liczne inne zwizki zawsze obecne w wodzie destylowanej, mieszaninie wody i alkoholu lub czystej
laktozie nie ulegaj wsplnemu potgowaniu. Jeli
np. przygotujemy sl kuchenn (Natrium chloratum),
wany lek homeopatyczny w formie D20, to dlaczego nie nastpuje jednoczenie podobne potgowanie
chlorku potasu i magnezu, ktre zawsze znajduj si
nawet w najczystszej soli kuchennej? Niezrozumiae
jest take, dlaczego w procesie potgowania wzmoeniu ulegaj tylko podane efekty lecznicze,
a nie dziaania niepodane, np. dziaanie rakotwrcze zwizkw arsenu.
2010-01-07 22:11:22
Homeopatia jest uznawana przez zwolennikw za

skuteczn metod leczenia i w zwizku z tym jest stosowana u wielu pacjentw. Z tego powodu w interesie pacjentw ley uzyskanie, podobnie jak w odniesieniu do innych tzw. lekw allopatycznych (allos
to po grecku inny), wiarygodnych danych dotyczcych ich dziaania farmakologicznego i farmakoterapeutycznego. Dane te naleaoby uzyska za pomoc
kontrolowanych i powtarzalnych bada, tzn. wedug
jednoznacznych kryteriw naukowych. Jednake wymagania te mimo upywu ok. 200 lat nie zostay niestety spenione.
W zwizku z tym homeopaci czsto argumentuj, e zasadnicza rnica miedzy homeopati a medycyn uniwersyteck polega na rnicach w zakresie problematyki teoretyczno-poznawczej. Ostatnio w dyskusjach na temat
homeopatii podkrela si, e chodzi tu o (niejednoznacznie
rozstrzygajcy) paradygmat. Jeli nawet mona podobnie
interpretowa zagadnienie potgowania, nie zmienia to faktu, e na homeopatach ciy obowizek dostarczenia dowodw na aktywno lekw homeopatycznych. Dziaanie
lub aktywno mona przecie wykaza niezalenie od paradygmatu. Kady, kto zajmowa si powanie homeopati od strony medycyny uniwersyteckiej, musi oczekiwa,
e leki homeopatyczne zostan przebadane wedug tych samych zasad co inne leki stosowane w medycynie uniwersyteckiej. Oczywicie, przy badaniu dziaania lekw homeopatycznych wybr danego leku dla okrelonego pacjenta
nastpuje wedug kryteriw homeopatii.
Naley podkreli, e trzeba stanowczo domaga si

badania lekw homeopatycznych z uwzgldnieniem
zasad randomizacji i podwjnie lepej prby.
Przegld pimiennictwa homeopatycznego wskazuje, e cytowane badania nie odpowiadaj oglnie
przyjtym kryteriom. Wiele bada zostao wykonanych niefachowo lub wykorzystano w nich wyniki
negatywne albo te wyniki te okazay si niepowtarzalne. Wykonano np. badania z zastosowaniem podwjnie lepej prby na pacjentach z nadcinieniem
samoistnym, ktrzy otrzymywali lek przeciwnadcinieniowy (allopatyczny) lub odpowiednio do obrazu chorobowego pacjenta Aconitum D6, Arnica D4,
Barium carbonicum D6, Plumbum D6, Nux vomica
D4, Lachesis D12 bd Cuprum D6. Leki homeopatyczne okazay si w tych badaniach cakowicie nieskuteczne. W jednej prbie z zastosowaniem placebo
u pacjentw z reumatoidalnym zapaleniem staww
po 6 miesicach leczenia homeopatycznego nie uzyskano adnej statystycznie znamiennej rnicy midzy grup otrzymujc lek a grup placebo.
W zwizku z powyszymi danymi naley doda, e przy

lekach allopatycznych wymaga si oprcz waciwego badania dziaania rwnie oceny zalenoci efekt-dawka oraz
przy zastosowaniu rnych form farmaceutycznych bada
porwnawczych dostpnoci biologicznej i bioekwiwalentnoci. W odniesieniu do lekw homeopatycznych takich
bada ani nie si planuje, ani si ich (systematycznie)
nie przeprowadza.
10.8.4. Kiedy leki homeopatyczne,

rwnie wedug pogldw
lekarzy homeopatw,
nie s wskazane?
Wedug pogldw lekarzy homeopatw nie powinno
si stosowa lekw homeopatycznch, kiedy:
jest moliwe leczenie przyczynowe (np. przy zakaeniach bakteryjnych),
nowych lekw
10.8.3. Dowody dziaania
139
A 10
mona zastosowa leczenie substytucyjne (np. u osoby chorej na cukrzyc insulin, a u chorych z niedokrwistoci zoliw - witamin B12),
wystpuje ostra choroba zagraajca yciu (np. zawa serca) lub
po zastosowaniu leczenia wyrwnawczego (np. po
prbie normalizacji homeostazy) nie mona oczekiwa adnej dalszej poprawy (np. u wszystkich
chorych z nowotworami zoliwymi).
Oznacza to, e homeopatia poniekd automatycznie
i nieodwoalnie traci znaczenie wwczas, gdy medycyna uniwersytecka dysponuje przyczynowo lub substytucyjnie dziaajcymi lekami.
10.8.5. Zastosowanie lekw

homeopatycznych
Wybrane, oryginalnie cytowane z publikacji homeopatycznych przykady zastosowania homeopatycznych rodkw leczniczych pozostawia si do oceny
czytelnika.
Przezibienie. Cebul (Allium cepa) stosuje si przy
nastpujcych objawach: silna, powodujca owrzodzenia wydzielina z nosa, ale agodna wydzielina
z oczu, uczucie jakby krta ulegaa roztrzaskaniu lub
rozdarciu.
Oparzenia. Przy oparzeniach rodkiem z wyboru a
do momentu przyjcia lekarza jest kantarydyna. O ile
2010-01-07 22:11:22
140
to moliwe, dzieciom naley podawa Cantharis D6

(2 yeczki) co p godziny.
Trudnoci w uczeniu si. Przy trudnociach w uczeniu si stosuje si przede wszystkim fosfor, chlorek
sodu i siark.
Zaparcia. Opium D30 naley stosowa przy nastpujcych objawach: brak parcia, grudki kaowe s okrge, czarne, twarde i suche. Wydalony ka nie rozmika. Brzuch jest wzdty i bolesny.
Pozostae. Calcium phosphoricum D12 stosuje si
zwaszcza u pacjentw spoywajcych nadmierne
iloci zup. W przeciwiestwie do tego calcium carbonicum stosuje si u niezrcznych, ociaych, lecz
take u niesprawiajcych kopotw wychowawczych
i pogodnych dzieci.
10.8.6. Dziaania niepodane

Homeopati uwaa si za pozbawion dziaa niepodanych. Jest to o tyle zdumiewajce, e ju Samuel
Hahnemann w 156 swego gwnego dziea
Organon napisa: Rzadko zdarza si, aby lek homeopatyczny nie wywoywa niepodanych zaburze. Niskie potgi lekw homeopatycznych
(Dl-D4) mog wywoywa znaczne dziaania niepodane lub toksyczne, jeli zawieraj np. silnie dziaajce alkaloidy (akonityn, atropin). Mog rwnie dziaa rakotwrczo (np. arsen, wilczomlecz,
wawrzynek). Od homeopatii naleaoby oczekiwa
nie tylko dowodw dziaania, ale rwnie dowodw
bezpieczestwa stosowania.
2010-01-07 22:11:22
FARMAKOLOGIA
SZCZEGOWA
B
2010-01-07 22:11:22
2010-01-07 22:11:22
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
1.
143
1.1. Podstawy anatomiczne i fizjologiczne

Im bardziej zaawansowany rozwojowo jest ywy organizm, tym bardziej potrzebuje on oprcz organw
zaopatrzenia (w pokarm) i wydalania nadrzdnych,
sprawnych ukadw informacyjnych, koordynowania
i sterowania. Zapewniaj to w przypadku (wyej
rozwinitego) organizmu zwierzt i czowieka ukady nerwowy oraz hormonalny. U ludzi system nerwowy, a szczeglnie mzg, osign stopie sprawnoci
znacznie przekraczajcy moliwoci wszystkich innych istot ywych.
Inny sposb podziau ukadu nerwowego polega

na wyrnieniu:
Ukad nerwowy suy:
1.1.1.
odbieraniu bodcw pochodzcych ze rodowiska

lub powstajcych wewntrz ciaa,
zamianie tych bodcw na impulsy nerwowe, ich
dalszemu przekazywaniu i przetwarzaniu,
koordynowaniu i sterowaniu czynnociami ciaa
dziki impulsom przekazywanym z centrum na obwd.
Ponadto w ukadzie nerwowym zachodz wszelkie
zjawiska duchowe i psychiczne.
Z anatomicznego i funkcjonalnego punktu widzenia
wyrnia si:
orodkowy ukad nerwowy (OUN) zoony z mzgu i rdzenia krgowego, ktre s przede wszystkim
odpowiedzialne za sterowanie funkcjami ciaa,
obwodowy ukad (system) nerwowy, obejmujcy drogi przewodzce z obwodu do orodkowego
ukadu nerwowego (aferentne, wstpujce, dorodkowe, szlaki sensoryczne), wcznie z komrkami
nerwowymi umiejscowionymi na obwodzie, oraz
drogi z orodkowego ukadu nerwowego na obwd
(eferentne, zstpujce, odrodkowe, motoryczne
szlaki). (Drogi eferentne prowadzce do gruczow okrelane s jako sekrecyjne, wydzielnicze).
Do obwodowego ukadu nerwowego naley rwnie autonomiczny ukad trzewny, tj. unerwiajcy
przewd pokarmowy.
B1
autonomicznego (wegetatywnego),
somatycznego ukadu nerwowego (kontrolowanego dowolnie).
Oba ukady skadaj si z czci orodkowej i obwodowej.
Tkanka nerwowa
Tkanka nerwowa powstajca w rozwoju z ektodermy jest zbudowana z komrek nerwowych (neuronw) i komrek glejowych ektodermalnej tkanki
penicej funkcje podporowe i pomocnicze.
1.1.1.1. Komrka nerwowa

Komrka nerwowa (neuron) jest najmniejsz funkcjonaln jednostk ukadu nerwowego, ktra jest odpowiedzialna za przyjmowanie informacji, jej przetwarzanie i przekazywanie, tzn. za specyczne funkcje ukadu nerwowego. Poza ciaem komrki (zwanym te som lub perikarionem) posiada ona zwykle
liczne wypustki. Wypustka suca do przekazywania
informacji pod postaci potencjau czynnociowego
do innej komrki nerwowej nazywana jest neurytem
lub aksonem. Pozostae rozgaziajce si drzewiasto wypustki, ktre odbieraj impulsy od wczeniej
pooonego ogniwa caego acucha pocze neuronalnych, nazywane s dendrytami (grec. dendron =
drzewo).
Typowa budowa neuronu przedstawiona jest schematycznie na ryc. B 1.1-1.
Neuryt (akson) i wkno nerwowe. Neuryt skada si z aksoplazmy i otaczajcej j bony plazmatycznej (aksolema,
bona aksoplazmatyczna). Dugo aksonu moe waha si
od kilku milimetrw do ponad jednego metra. Na kocu
akson jest rozgaziony i tworzy zakoczenia aksonalne.
2010-01-07 22:11:22
144
Ukad nerwowy
A
ciaka Nissla
B
szczelina
synaptyczna
mitochondrium
synaptosomy
synapsa
synapsa
jdro komrkowe
jderko
wzgrek
aksonu
neuryt
aparat Golgiego
pory jdrowe
dendryt
jdro komrkowe
jderko
akson
C
osonka rdzenna
jdro komrki
glejowej
przewenie
Ranviera
plazmolemma
siateczka
endoplazmatyczna
z rybosomami
neuryt
akson
akson
przewenie Ranviera
osonka rdzenna
Ryc. B 1.1-1. Schemat neuronu (wedug Kretschmanna). A Ciao neuronu (soma) z neurytem; B obraz ciaa neuronu w mikroskopii
elektronowej; C (powikszony) fragment ryc. A.
Nazwa wkno nerwowe obejmuje akson z otoczk

glejow (osonk aksonaln). W obrbie OUN jest ona
zbudowana z wypustek oligodendrocytw (zob. poniej),
natomiast w przypadku wkien nerww obwodowych akson otoczony jest tzw. komrkami Schwanna. Odrnia si
wkna nerwowe ubogie i bogate w lipidy, ktre okrelane s odpowiednio jako bezrdzenne (bezmielinowe) oraz
rdzenne (mielinowe). W przypadku cienkich wkien bezrdzennych aksony s otoczone tylko komrkami Schwanna. Natomiast grubsze, rdzenne wkna nerwowe posiadaj
otoczk skadajc si z licznych blaszek zawierajcych
lipidy i biaka, ktre spiralnie otaczaj akson. Substancja
tworzca te blaszki (lamele) nazywana jest mielin, a caa
otoczka zwana jest otoczk mielinow lub rdzenn. W przypadku obwodowych rdzennych wkien nerwowych otoczka glejowa posiada w regularnych odstpach przerwy, tzw.
przewenia Ranviera. Maj one znaczenie dla szybkoci
przewodzenia impulsw (zob. poniej).
Nerwy. Wikszo wkien nerwowych przebiega w grupach, ktre w orodkowym ukadzie nerwowym nazywa si
wizkami (fasciculi), a na obwodzie nerwami. Niezalenie
od tego, czy wkno nerwowe jest rdzenne czy bezrdzenne,
otoczone jest tkank czn, tzw. rdnerwiem (endoneurium). Grupy wkien nerwowych otoczone s onerwiem
(perineurium) w cienkie wizki, a grupy takich wizek
otoczone s z kolei przez nanerwie (epineurium) tworzc
nerwy. Wymienione otoczki stanowi barier dla dyfuzji
wikszoci jonw, a take dla substancji czynnych.
1.1.1.2. Neuroglej
Komrki glejowe peni wane funkcje w ukadzie
nerwowym. S to funkcje osonowe, podporowe,
izolujce i metaboliczne, a take kontrolne w obr-
2010-01-07 22:11:22
bie przestrzeni pozakomrkowej. W przeciwiestwie

do komrek nerwowych, ktre (prawie w ogle)
nie mog si dzieli, komrki glejowe zachowuj
zdolno podziau podczas caego ycia.
Komrki glejowe orodkowego ukadu nerwowego.
W mzgu i rdzeniu krgowym neurony zajmuj jedynie
niecae 50% objtoci. Przestrze pomidzy nimi wypeniaj komrki glejowe. Do komrek glejowych OUN nale astrocyty, oligodendrocyty i komrki ependymalne.
Astrocyty (neuroglej gwiadzisty, zwany niekiedy makroglejem przyp. tum.) najwiksze z komrek glejowych posiadaj liczne wypustki, za pomoc ktrych cz
si zarwno z komrkami nerwowymi, jak i naczyniami
wosowatymi. Wypustki astrocytw wchodzce w kontakt
z naczyniami wosowatymi tworz rozszerzenia w ksztacie
stopy, ktre pokrywaj ok. 80% ich powierzchni. Astrocyty
peni przede wszystkim funkcj tkanki podporowej. Tworz one bariery midzy ssiadujcymi neuronami i w razie
uszkodzenia tkanki nerwowej w pewnym zakresie zastpuj
j, tworzc blizny. Ponadto astrocyty uczestnicz w utrzymywaniu staego rodowiska jonowego w przestrzeni zewntrzkomrkowej.
Ponadto astrocyty oddzielaj neurony od innych struktur, np. naczy (funkcja izolujca), tworzc na naczyniach
zachodzce na siebie warstwy bon.
Oligodendrocyty (glej skpowypustkowy przyp. tum.)
s mae, a ich wypustki mniej liczne i krtsze ni w przypadku astrocytw. Tworz one, jak wspomniano wczeniej,
osonki glejowe aksonw w orodkowym ukadzie nerwowym. Jako tzw. komrki satelitarne liczne z nich znajduj
si bezporednio przy komrkach nerwowych.
Ependyma (glej wycikowy przyp. tum.) jest pojedyncz warstw komrek o ksztatach od szeciennego
do pryzmatycznego, ktra tworzy wykadzin wewntrznych przestrzeni mzgu i rdzenia krgowego. Szczegln
form komrek wycikowych (ependymalnych) s komrki nabonkowe splotu naczyniwkowego (plexus choriodei).
Komrki glejowe obwodowego ukadu nerwowego.
Do komrek glejowych obwodowego ukadu nerwowego
nale komrki Schwanna i komrki paszcza. Komrki
Schwanna tworz, jak ju wspomniano, osonk obwodowych aksonw. Komrki paszcza (paszczowe) otaczaj
komrki nerwowe rdzenia i zwojw wegetatywnych.
Migroglej. Mianem mikrogleju (komrki mikroglejowe,
mezoglej, glej Hortegi) okrela si aktywne fagocytarnie
komrki, ktre pochodz z mezenchymy i wwdrowuj za
pomoc ruchw ameboidalnych do orodkowego ukadu
nerwowego. S one makrofagami ukadu nerwowego.
1.1.2.
Pobudzenie komrek
nerwowych, przewodzenie
i przekazywanie pobudzenia
Istotn cech organizmw ywych jest ich pobudliwo, tzn. zdolno okrelonych komrek do ujawniania swoistej reakcji na pobudzenie bodcami -
145
zycznymi czy chemicznymi, tj. do pobudzenia wraz

z przenoszeniem na odlego tego pobudzenia i w ten
sposb oddziaywania na funkcje narzdw. Oprcz
komrek nerwowych su do tego komrki czuciowe (komrki zmysowe, receptory) i miniowe.
1.1.2.1. Potencja spoczynkowy

i potencja czynnociowy
Powstanie i przekazywanie pobudzenia we wknach
nerwowych i miniowych opiera si na procesach
jonowych, rozgrywajcych si w otaczajcej komrki bonie komrkowej (teoria jonowa przewodzenia
pobudzenia). W zwizku z rnic dystrybucji jonw
pomidzy wntrzem wkien nerwowych a przestrzeni zewntrzkomrkow powstaje na granicy obu
orodkw rnica potencjau (napicie) nazywana
potencjaem bonowym.
Zmiany potencjau bonowego komrek nerwowych i miniowych tworz podstawy do przewodzenia pobudzenia i w efekcie do przekazywania sygnau i np. wywoania skurczu.
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
Potencja spoczynkowy. Wntrze pobudliwej

komrki wykazuje w stosunku do przestrzeni zewntrznej negatywny potencja o wartoci od 60
do 100 mV okrelany jako potencja spoczynkowy
(bonowy potencja spoczynkowy).
Przyczyn ujemnego potencjau wewntrz komrki w stosunku do otoczenia s rnice w steniach
jonw w obu przestrzeniach (zob. tab. B 1.1-1), ktre utrzymywane s dziki aktywnemu transportowi,
a szczeglnie dziki Na+/K+-ATP-azie.
W wyniku tych rnic stenia jony K+ maj tendencj do dyfundowania do przestrzeni zewntrzkomrkowej wykorzystujc przy tym otwarte nawet
w fazie potencjau spoczynkowego kanay potasowe,
w szczeglnoci przez kanay potasowe typu Kir pe-
Tabela B 1.1-1. Wewntrz- i zewntrzkomrkowe stenia jonw. Wartoci dotycz komrki nerwowej i z niewielkimi odchyleniami take komrki miniowej (wg Traczyka)
Jon
Stenie zewntrzkomrkowe (mmol/l)
Stenie wewntrzkomrkowe (mmol/l)
Na+
145
14,5
140
115
4-20
Cl
2010-01-07 22:11:23
146
Ukad nerwowy
(mV) depolaryzacja
+40 (faza narastania)
+20
nadstrza
repolaryzacja
-20
-40
prg
nastpcza hiperpolaryzacja
-60
-80
faza reakcji
bezwzgldnej
-100
0
wzgldnej
6
(ms)
Ryc. B 1.1-2. Przebieg potencjau czynnociowego (wewntrzkomrkowa rejestracja z pojedynczego wkna nerwowego).
nice funkcj prostownicze w kierunku do wntrza

(ir = inward rectier). Tego rodzaju wypyw potasu
na zewntrz jest jednak hamowany istnieniem jonw przeciwstawnych, w szczeglnoci anionw
biaczanowych, ktre nie mog przedostawa si
przez bon komrkow. Wypyw na zewntrz niektrych dodatnio naadowanych adunkw prowadzi w kocu do powstania elektrycznego potencjau
bonowego zapobiegajcego dalszej dyfuzji jonw
K+ na zewntrz. Z kolei jony sodowe waciwie
w aden sposb nie wpywaj na potencja spoczynkowy, poniewa niepobudzona bona komrkowa
jest praktycznie dla nich nieprzepuszczalna. Std te
potencja spoczynkowy w zasadniczej mierze zwizany jest z potencjaem dyfuzyjnym K+. W dalszej
kolejnoci wpyw na potencja bonowy skdind
w mao zorganizowany sposb ma chlorkowy potencja dyfuzyjny. (Chlorki obecne s w przestrzeni
wewntrzkomrkowej w znacznie mniejszym steniu ni w zewntrzkomrkowej).
Potencja czynnociowy. Jeeli pod wpywem dziaania bodca chemicznego lub zykalnego dojdzie
do zmiany bonowego potencjau spoczynkowego,
tj. do przesunicia jego wartoci w kierunku bardziej
dodatnim (depolaryzacja), i zostanie przekroczona
okrelona warto progowa (potencja progowy),
dochodzi do jego dalszego obnienia, co przebiega
ju w byskawiczny sposb w trakcie bardzo krtkiego czasu (< 0,1 ms). Przejciowo wntrze komrki
nerwowej staje si nawet elektrycznie dodatnie wzgl-
dem zewntrznej strony bony komrkowej. Pniej

dochodzi po odbudowania dawnego (wyjciowego)
potencjau spoczynkowego (repolaryzacja). Tego rodzaju procesy de- oraz repolaryzacji, ktre jako krtkotrwae zmiany potencjau mona rejestrowa za pomoc elektrod, okrela si jako potencja czynnociowy lub impuls nerwowy (zob. ryc. B 1.1-2). Polega on
na gwatownych zmianach waciwoci bony wywoanych dziaaniem bodca: napiciowozalene kanay
sodowe zostaj na krtko (< 1 ms) otwarte, w wyniku
czego sd napywa pasywnie do aksoplazmy zgodnie
z gradientem ste. Skutkiem jest odwrcenie polaryzacji (tzw. nadstrza lub overshoot; zob. ryc. B
1.1-2). W wyniku bezporednio potem nastpujcego szybkiego zmniejszenia si przepuszczalnoci dla
jonw sodu oraz zwikszenia si przepuszczalnoci
dla jonw potasu na skutek przejciowego otwarcia
napiciowozalenych, zamknitych w trakcie potencjau spoczynkowego kanaw potasowych (Kv; v =
napicie) dochodzi do repolaryzacji. Kiedy tylko
potencja bonowy osignie warto 70 mV, dochodzi do ponownego zamknicia Kv. Wystpujca
w przypadku niektrych komrek hiperpolaryzacja
nastpcza, tj. ujawnienie si pod koniec potencjau
czynnociowego potencjau bonowego majcego
warto bardziej ujemn ni wyjciowy potencja
spoczynkowy, wie si z krtkotrwaym otwarciem
kanaw potasowych aktywowanych jonami wapnia. Kiedy dojdzie do ich zamknicia co nastpuje
po znormalizowaniu si podwyszonego wewntrzkomrkowego stenia wapnia, do czego dochodzi
w czasie potencjau czynnociowego w wyniku otwarcia napiciowozalenych kanaw wapniowych
potencja bonowy powraca do swojej wartoci
wyjciowej.
Pompy jonowe. Prdy jonowe powstajce podczas
potencjau czynnociowego s procesami transportu
biernego, ktre powstaj w zwizku z istnieniem rnicy ich ste midzy przestrzeni wewntrz- i zewntrzkomrkow. W trakcie pojedynczego potencjau czynnociowego tylko nieliczne jony sodowe
wdruj do wntrza, a jony potasowe na zewntrz
neuronu, dlatego te wiele tysicy potencjaw czynnociowych moe by przewodzonych przez wkno
nerwowe zanim powstan istotne zmiany ste tych
jonw. Jednak w celu zapewnienia staej gotowoci
wkien nerwowych na pobudzenie (pobudliwo)
jony, ktre ulegy przemieszczeniu do wewntrz lub
na zewntrz komrki, musz by przetransportowane
z powrotem. Poniewa ten proces transportu jonw
zachodzi przeciw gradientowi ich ste, potrzebne
s do tego aktywne systemy transportujce, tzw. pompy jonowe. System transportowy, ktry usuwa jony
2010-01-07 22:11:23
Ukad nerwowy
Faza refrakcji. Jeeli wkno nerwowe bdzie stymulowane podczas trwania potencjau czynnociowego
lub bezporednio po nim nie dojdzie do pobudzenia.
Oczywiste jest, e wkno nerwowe nie jest zdolne
w tym czasie do zareagowania na pobudzenie: przez
krtki czas jest ono niewraliwe na pobudzenie kolejnym bodcem. Stan ten, ktry trwa w przypadku komrek nerwowych ok. 2 ms, jest okrelany jako faza
bezwzgldnej refrakcji (zob. ryc. B 1.1-2). Po nim
nastpuje duszy okres zmniejszonej pobudliwoci,
tzw. wzgldnej refrakcji. W tej fazie mog wprawdzie
powstawa potencjay czynnociowe, lecz do ich wyzwolenia konieczna jest silniejsza depolaryzacja ni
zazwyczaj.
Stan braku lub obnionej pobudliwoci wynika
z inaktywacji kanaw sodowych. Kanay sodowe,
ktre w czasie fazy depolaryzacji ulegaj krtkotrwaemu otwarciu, s ponownie byskawicznie zamknite i przez pewien czas nie mog by otworzone. Podczas trwania fazy repolaryzacji kanay sodowe pozostaj wprawdzie nadal zamknite, przechodz jednak
w stan umoliwiajcy ich aktywacj.
Z fazy bezwzgldnej refrakcji wynika maksymalna czstotliwo, z jak mog by wywoywane potencjay czynnociowe i przewodzone przez wkna
nerwowe. Na przykad w fazie refrakcji trwajcej
2 ms maksymalna czstotliwo wynosi 500 s1 (Hz).
W warunkach in vivo czstotliwo taka nigdy nie zostaje jednak osignita.
nabonek zmysowy (rzskowy) w uchu wewntrznym sucy do odbioru fal dwikowych,

receptory nacisku, blu i temperatury skry odbierajce odpowiednie bodce z zewntrz,
baroreceptory w ttnicach rejestrujce cinienie
krwi,
chemoreceptory kontrolujce stenie gazw oddechowych we krwi.
Komrki czuciowe (sensoryczne) posiadaj podobnie jak wszystkie komrki pobudliwe potencja
spoczynkowy. Przy zadziaaniu odpowiedniego bodca, tzn. w przypadku zmiany parametru chemicznego
lub zycznego, do ktrego odbioru dany receptor
jest wyspecjalizowany, dochodzi z reguy do obnienia potencjau bony, tzn. do depolaryzacji. Depolaryzacja trwa tak dugo, jak dugo dziaa dany bodziec,
a jej wielko jest zalena od siy bodca (zob. ryc.
B 1.1-3). Zmiany potencjau bonowego ograniczone do receptywnej okolicy komrki sensorycznej,
a wic nierozprzestrzeniajce si na ca komrk,
nazywa si potencjaem receptorowym (potencjaem
generatorowym), a sama zamiana dziaajcego bodca w potencja receptorowy nazywa si transdukcj
bodca (sygnau).
Poprzez potencja receptorowy s wywoywane
pobudzenia, ktre s przekazywane dalej wzdu
aksonu; sam potencja receptorowy ulega transformacji do rytmicznej serii pobudze (zob. ryc. B
1.1-3). Czstotliwo tych pobudze zaley od wielkoci potencjau receptorowego. Czas trwania tej
serii pobudze zawiera informacje o czasie trwania
bodca.
Ukad nerwowy
Na+ na zewntrz, rwnoczenie transportuje jony K+

w przeciwnym kierunku. Jest to sodowo-potasowaATP-aza (pompa sodowo-potasowa), ktra uzyskuje energi z rozszczepienia trifosforanu adenozyny
(ATP) i wymienia 3 jony Na+ na 2 K+. Tak wic
w wyniku jednego cyklu tej stale dziaajcej pompy
Na/K+ z komrki usunity zostaje jeden adunek dodatni. Mwi si w tym przypadku o pompie elektrogennej.
147
B1
bodziec
1.1.2.2. Wywoywanie pobudzenia

receptorw fizjologicznych
Bodce dziaajce na organizm od zewntrz lub wystpujce we wntrzu ciaa s rejestrowane przez (zjologiczne) receptory i nastpnie zamieniane na seri pobudze. Suce do odbioru sygnaw (sensory, czujniki) komrki zmysowe (czuciowe) cechuj
si cakowicie odmienn budow i przeznaczone
s do specycznego odbioru okrelonych rodzajw
bodcw. Jako przykady mona wymieni:
receptory siatkwki suce do odbioru energii
wietlnej,
potencja
receptorowy
potencja
czynnociowy
prg
Ryc. B 1.1-3. Potencjay receptorowe i wyzwolone serie potencjaw czynnociowych w zalenoci od siy bodca (wedug
Thewsa, Mutschlera, Vaupela).
2010-01-07 22:11:24
148
Ukad nerwowy
1.1.2.3. Przewodzenie pobudzenia

przez nerwy
i przekazywanie informacji
Mechanizm przewodzenia pobudzenia. W wyniku rnicy potencjau pomidzy pobudzonym i ssiednim, jeszcze niepobudzonym miejscem wystpuj lokalne zmiany potencjau (przepyw prdu
elektrotonicznego przyp. tum.), dziki ktrym
pobudzenie rozprzestrzenia si z okrelon prdkoci wzdu wkna nerwowego (zob. ryc. B 1.1-4).
W przypadku obwodowych neuronw mielinowych
przewodzenie pobudzenia ma charakter skokowy,
tzn. od przewenia do przewenia, natomiast
we wszystkich innych nerwach zachodzi w sposb
cigy. Sposb skokowy umoliwia du szybko
przewodzenia; wynosi ona do 120 m/s. W przeciwiestwie do nich w bezrdzennych (bezmielinowych) wegetatywnych nerwach prdko przewodzenia osiga warto jedynie 0,5 do 15 m/s.
Przewodzenie informacji przez nerwy. Przewodzone wknami nerwowymi potencjay czynnociowe
(impulsy nerwowe) su jak to ju wczeniej wspomniano do przekazywania informacji w organizmie.
Poniewa posiadaj one tak sam amplitud i posta
informacja nie jest przenoszona za pomoc poje-
dynczego potencjau czynnociowego, lecz jakociowy i ilociowy kontekst przekazywanej informacji

musi by przenoszony w inny sposb. Rodzaj bodca
(bl, wiato, fale dwikowe, itd.) jest przekazywany w ten sposb, e pobudzeniu ulegaj tylko pewne
wraliwe dla danego bodca neurony, natomiast intensywno bodca jak to ju opisano jest kodowana w czstotliwoci impulsw.
1.1.2.4. Przenoszenie bodca

przez synapsy
Przenoszenie (przekazywanie) bodca z aksonu
do nastpnej komrki (neuronu, komrki miniowej
lub wydzielniczej) dokonuje si w synapsach. Synapsy peni:
funkcj wentylu, gdy przenosz pobudzenie zawsze tylko w jednym kierunku (od koca aksonu
do nastpnego w kolejnoci neuronu),
funkcje uczenia si i pamici, gdy w przypadku
czstszego uywania atwiej przewodz pobudzenia ni wtedy, gdy s rzadko wykorzystywane (zjawisko plastycznoci synaptycznej),
funkcje torowania i hamowania, poniewa grupy
synaps mog cznie nasila proces pobudzenia lub
go osabia.
1.1.2.4.1. Typy synaps
kierunek przewodzenia
W zalenoci od umiejscowienia synaps rozrnia

si nastpujce ich rodzaje (zob. ryc. B 1.1-6):
bona
akson
synapsy aksosomatyczne, czce zakoczenie

wkna nerwowego z ciaem komrki,
synapsy aksodendrytyczne (zakoczenie wkna
nerwowego z okolic dendrytw blisk ciau komrki)
aksoaksonalne (zakoczenie na kocu neurytu).
osonka
pobudzone
mielinowa przewenie
niepobudzone
przewenie
Ryc. B 1.1-4. Przewodzenie pobudzenia w wknach nerwowych

warunkowane miejscowym przepywem sabych prdw (eletrotonicznych) na pocztku pobudzenia. Pobudzone okolice aksonu
zostay zaznaczone kolorem jasnoczerwonym. A cige przewodzenie w wknach bezrdzennych; B skokowe przewodzenie
w wknach rdzennych. Odcinek midzy kolejnymi przeweniami pokonywany jest przez linie prdu w sposb skokowy.
Najczciej spotykane s pierwsze dwa typy synaps.

W efekcie znaczna cze powierzchni somy (ciaa komrki) oraz pocztkowych czci dendrytw jest pokryta synapsami. Najczciej na pojedynczym neuronie znajduje si kilka tysicy synaps.
Jak to zostao uwidocznione na ryc. B 1.1-5 wkno nerwowe na kocu ulega poszerzeniu do tzw. zakoczenia guziczkowego Helda-Auerbacha (kolbki
kocowej), ktre zawiera substancje przekanikowe
(neurotransmitery). Cz bony kolbki synaptycz-
2010-01-07 22:11:24
A
bona
postsynaptyczna
mitochondria
pcherzyk
soma
bona
presynaptyczna
szczelina
synaptyczna
bona
subsynaptyczna
synapsa
aksodendrytyczna
synapsa
aksoaksonalna
Ryc. B 1.1-5. Morfologiczna charakterystyka synaps. A schematyczna budowa synapsy; B klasyfikacja synaps na podstawie ich lokalizacji (wedug Thewsa, Mutschlera, Vaupela).
nej w okolicy powierzchni styku okrela si jako

bon presynaptyczn. Naprzeciw niej pooona
jest nieco pogrubiona bona subsynaptyczna, nazywana zwykle w farmakologii bon postsynaptyczn
co nie jest prawidowe z punktu widzenia zjologii. (Fizjolog okrela cz bony komrkowej
lec poza stref styku synaptycznego bon postsynaptyczn). Pomidzy bon pre- i postsynaptycz-
n znajduje si anatomiczna niecigo (przerwa)

szczelina synaptyczna (szeroko 1020 nm),
bdca barier dla przewodzenia pobudzenia, ktra
moe by pokonana jedynie za pomoc chemicznych neuroprzekanikw.
Do przekazania pobudzenia dochodzi wwczas,
gdy dojdzie do uwolnienia wystarczajcych iloci
substancji przekanikowej rwnoczenie w obrbie
kilku synaps (ok. 10) lub te w obrbie jednej synapsy aktywowanej wysok czstotliwoci przychodzcych pobudze (zjawisko przestrzennego lub czasowego sumowania).
B1
1.1.2.4.2. Synapsy pobudzajce i hamujce

w ukadzie nerwowym
W zalenoci od sposobu dziaania na nastpny neuron odrnia si synapsy pobudzajce i hamujce.
Synapsy pobudzajce sprzyjaj wywoaniu potencjau czynnociowego, podczas gdy synapsy hamujce
wykazuj odmienne dziaanie. Pomimo ich przeciwstawnej funkcji procesy w obu typach synaps zachodz wedug podobnej zasady podstawowej.
B
synapsa
aksosomatyczna
149
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
Pobudzajcy potencja postsynaptyczny (EPSP excitatory post-synaptic potential). Jeeli pobudzenie przewodzone przez akson dotrze do zakoczenia presynaptycznego, tj. do zakoczenia guziczkowego Helda-Auerbacha,
dochodzi do uwolnienia neuroprzekanika z pcherzykw
synaptycznych. Dyfunduje on przez szczelin synaptyczn
do bony subsynaptycznej i tam wchodzi w kontakt z receptorami molekularnymi (farmakologicznymi), wywoujc
w ten sposb w przypadku synapsy pobudzajcej chwilowy wzrost przepuszczalnoci dla maych kationw (Na+
i K+). Gwnym skutkiem wywoanego napywu jonw
Na+ jest krtkotrwaa depolaryzacja nazywana postsynaptycznym potencjaem pobudzajcym (EPSP).
Hamujcy potencja postsynaptyczny (IPSP inhibitory
post-synaptic potential). Synapsy hamujce s z morfologicznego i funkcjonalnego punktu widzenia bardzo podobne do synaps pobudzajcych. Uwalniany neuroprzekanik
wywouje jednak w bonie subsynaptycznej krtkotrwae
podwyszenie potencjau bonowego hiperpolaryzacj.
Te zmiany potencjau bony przeciwne do efektw EPSP
s nazywane hamujcym potencjaem postsynaptycznym
(IPSP).
Dochodzi do tego w ten sposb, e przekanik prowadzi
do silnego zwikszenia przepuszczalnoci dla jonw K+
i Cl. Na chwilowe podwyszenie potencjau bonowego
wpywa szczeglnie nasilony napyw jonw chloru (przesunicie w kierunku wartoci bardziej ujemnych) co wywouje powstanie IPSP. Kada hiperpolaryzacja oddala
potencja bonowy od progu pozwalajcego na wywoanie
potencjau czynnociowego i tym samym zmniejsza pobudliwo neuronu, dlatego w trakcie IPSP jest znacznie trudniej wywoa potencja czynnociowy ni podczas stanu
spoczynkowego.
2010-01-07 22:11:24
150
Ukad nerwowy
1.1.2.4.3. Mechanizmy regulacji

presynaptycznej
Receptory dla neuroprzekanikw wystpuj nie tylko w subsynaptycznej, ale rwnie w czci presynaptycznej bony komrkowej (zob. ryc. A 3.2-1).
Wrd receptorw presynaptycznych rozrnia si
autoreceptory, na ktre oddziauje substancja przekanikowa uwalniania w tej samej synapsie, oraz heteroreceptory pobudzane przez inne neuroprzekaniki. Na przykad w obrbie synapsy adrenergicznej
uwalniajcej noradrenalin jako neuroprzekanik
znajduj si adrenergiczne receptory 2 bdce autoreceptorami oraz receptory cholinergiczne zaliczane do heteroreceptorw. Pobudzenie autoreceptorw
prowadzi albo do hamowania, albo rzadziej do zwikszenia uwalniania neuroprzekanika w wyniku
ujemnego lub dodatniego sprzenia zwrotnego. Pobudzenie heteroreceptorw wywouje take w zalenoci od typu receptora hamowanie lub nasilenie
uwalniania neuroprzekanika.
Przekanictwo synaptyczne moe by modulowane przez:

podawanie
prekursorw
neuroprzekanikw
(np. tryptofanu lub hydroksytryptofanu),
hamowanie magazynowania neuroprzekanikw
w pcherzykach (np. przez rezerpin),
uwalnianie neuroprzekanikw z pcherzykw synaptycznych (np. przez porednio dziaajce sympatykomimetyki),
zablokowanie uwalniania neuroprzekanikw
do szczeliny synaptycznej (np. przez toksyn jadu
kiebasianego),
hamowanie wychwytu zwrotnego uwolnionych
neuroprzekanikw ze szczeliny synaptycznej
(np. przez leki przeciwdepresyjne, kokain lub hemicholin),
stymulacj autoreceptorw presynaptycznych (np.
przez 2-sympatykomimetyki),
blokad heteroreceptorw presynaptycznych (np.
przez antagonistw receptora angiotensyny II),
1.1.2.4.4. Kotransmisja
Liczne jeeli nie wikszo zakoczenia nerwowe
zawieraj dwa lub wicej neuroprzekanikw, ktre
zwykle (ale nie zawsze) s uwalniane jednoczenie do szczeliny synaptycznej. Zjawisko to zwane
jest kotransmisj. Naley tu wymieni kotransmisj noradrenaliny z trifosforanem adenozyny (ATP)
lub neuropeptydem Y albo rwnoczesne uwalnianie
acetylocholiny z naczynioruchowym (poli)peptydem
jelitowym (VIP vasoactive intestinal peptide) lub
substancji P.
Kotransmitery mog modulowa proces transmisji synaptycznej w rny sposb: albo wpywaj
w obrbie bony presynaptycznej w sposb dodatni
lub ujemny na syntez bd uwalnianie przekanika,
albo te bon subsynaptyczn zmieniajc przez
odpowiednie receptory dziaanie innych neuroprzekanikw.
pobudzenie receptorw postsynaptycznych (np.

przez bezporednio dziaajce sympatykomimetyki
lub parasympatykomimetyki),
hamowanie receptorw postsynaptycznych (np.
przez blokery receptorw -adrenergicznych, leki
antyhistaminowe H1 lub H2, antagonistw receptora angiotensyny II lub stabilizujce leki zwiotczajce minie),
blokad postsynaptycznych napiciowozalenych
kanaw jonowych (np. przez blokery kanaw
wapniowych lub leki znieczulajce miejscowo),
allosteryczny wpyw na dziaanie neuroprzekanikw (np. przez benzodiazepiny),
blokad biotransformacji neuroprzekanikw
(np. przez inhibitory monoaminooksydazy lub blokery acetylcholinesterazy),
dziaanie na postsynaptyczn kaskad transdukcji
sygnau (np. przez inhibitory fosfodiesterazy).
1.1.2.5. Farmakologiczne wywieranie

wpywu na synaptyczne
przekanictwo pobudzenia
1.1.3.
Dziaanie wielu grup lekw wie si z ich wpywem
na synaptyczne przekanictwo pobudzenia. Poniej
dla lepszego zrozumienia sposobu ich dziaania zestawiono rne miejsca uchwytu takich dziaa w obrbie synapsy.
Anatomia mzgu
Mzg dorosego mczyzny way rednio 1390 g,

dorosej kobiety 1250 g. Wypenia on kostn puszk czaszki bdc otoczony oponami mzgowymi.
Z rozwojowego punktu widzenia wyrnia si nast-
2010-01-07 22:11:25
Ukad nerwowy
zakrt
przedrodkowy
kresomzgowie (telencephalon),
midzymzgowie (diencephalon),
zakrt
zarodkowy
bruzda
rodkowa
pat czoowy
Ukad nerwowy
pujce czci mzgu, ktre przedstawiono na ryc. B

1.1-6 na przekroju przez paszczyzn rodkow:
151
pat ciemieniowy
rdmzgowie (mesencephalon),
tyomzgowie (rhombencephalon) z mdkiem
(cerebellum), mostem (pons) i rdzeniem przeduonym (medulla oblongata).
Kresomzgowie i midzymzgowie bywaj okrelane razem jako przodomzgowie (prosencephalon),
z kolei rdze przeduony z mostem i rdmzgowiem jako pie mzgu.
Kresomzgowie. Kresomzgowie tworz pkule
mzgowe i poczenia midzy nimi drogi spoidowe, z ktrych najwaniejsz jest ciao modzelowate
(corpus callosum). Obie pkule s oddzielone gbok szczelin zwan szczelin podun mzgu (ssura
longitudinalis).
W kadej pkuli mona wyrni dwie gwne
czci: cz podstawn z wchomzgowiem (rhienencephalon) i wysp, oraz istotnie wiksz cz
paszcz (pallium) z rnymi patami (lobi). Na powierzchni paszcza mzgu wystpuj liczne zakrty
(gyri) tworzone przez bruzdy (sulci).
Tak jak cay orodkowy ukad nerwowy rwnie
mzg zbudowany jest z istoty szarej i biaej. W istocie szarej zlokalizowane s ciaa komrek nerwowych, natomiast istota biaa jest utworzona z wkien
nerwowych. W przypadku istoty szarej mona wyrni:
zakrt
ktowy
B1
pat skroniowy
pat potyliczny
zakrt
czoowy dolny
bruzda
boczna
Ryc. B 1.1-7. Widok boczny lewej pkuli mzgu (wedug

Kahlego). Paty mzgu zostay oznaczone rnymi kolorami.
korow istot szar okrelan terminem kory mzgu (cortex cerebri), ktra warstw grub na 1,5
5 mm otacza bia istot rdzenn mzgu,
lec gbiej poredni i centraln istot szar,
tzw. jdra podstawy (np. jdro ogoniaste nucleus
caudatus, jdro soczewkowate nucleus lentiformis, jdro migdaowate nucleus amygdalae).
Na ryc. B 1.1-7 przedstawiono cztery paty mzgu:
pat czoowy (lobus frontalis),
pat ciemieniowy (lobus parietalis),
pat skroniowy (lobus temporalis),
pat potyliczny (lobus occipitalis).
kresomzgowie
midzymzgowie
rdmzgowie
pie mzgu
mdek
rdze
przeduony
Ryc. B 1.1-6. Przekrj mzgu w paszczynie rodkowej, granice

midzy poszczeglnymi czciami mzgu (wedug Waldeyera).
Pat czoowy rozciga si od bieguna czoowego do bruzdy

rodkowej (sulcus centralis). W jego obrbie le gwnie
okolice korowe odpowiedzialne za pierwszorzdowe funkcje ruchowe (w szczeglnoci zakrt przedrodkowy, gyrus
praecentralis). W czci trjktnej (pars triangularis) zakrtu czoowego dolnego (gyrus frontalis inferior) znajduje
si najwaniejsza okolica przeczeniowa dla funkcji mowy
(tzw. orodek mowy Broca).
Pat ciemieniowy jest pooony z tyu od bruzdy rodkowej (sulcus centralis). W obrbie najbardziej ku przodowi pooonej czci zakrtu przedrodkowego (gyrus
postcentralis) i ssiadujcych okolic kocz bieg somatosensoryczne drogi nerwowe. Te pola korowe odpowiedzialne s za przetwarzanie informacji sensorycznej (czuciowej)
z obwodu i wntrza ciaa.
W obrbie pata skroniowego pod bruzd boczn (sulcus
lateralis) zlokalizowana jest pierwszorzdowa okolica suchowa (kora suchowa), z ktr cz si od tyu i dou okolice korowe odpowiedzialne za wysze funkcje suchowe.
Na przyrodkowej powierzchni pata potylicznego przebiega bruzda ostrogowa (sulcus calcarinus). W ssiaduj-
2010-01-07 22:11:25
152
Ukad nerwowy
cej z bruzd okolicy ley pierwszorzdowa okolica wzrokowa (kora wzrokowa), przechodzca w okolice pooone
na przyrodkowych i bocznych powierzchniach pkul
mzgowych, ktre su przetwarzaniu informacji wzrokowej.
Nalece do jder mzgowia jdro ogoniaste (nucleus caudatus), jak rwnie cz jdra soczewkowatego (nucleus lentiformis) skorupa (putamen), tworz
razem prkowie (corpus striatum), ktre jest wan
stacj przeczeniow w ukadzie ruchowym. Czsto
razem z funkcjonalnie mu przyporzdkowan gak
blad (pallidum; zob. poniej) jest ono okrelane mianem jder podstawy (ryc. B 1.1.-8).
Midzymzgowie (diencephalon). Midzymzgowie zawiera wzgrze (thalamus) potne nagromadzenie cia komrek nerwowych. Pod t czci
midzymzgowia le niskowzgrze (subthalamus)
i podwzgrze (hypothalamus), a nad ni (w kierunku
grzbietowym) nadwzgrze (epithalamus).
Wzgrze (thalamus; zob. ryc. B l.1-8) jest wanym
orodkiem przeczeniowym dla wstpujcych (aferentnych) pobudze wstpujcych wkien do kory
mzgowej. Obok s przekazywane zstpujce impulsy z kory mzgowej do systemu ruchowego.
Niskowzgrze (subthalamus) zawiera jdra ukadu ruchowego, z ktrego najwiksze znaczenie maj
jdro niskowzgrzowe (nucleus subthalamicus) i gaka blada (globus pallidus). Gaka blada (okrelana
w skrcie aciskim pallidum zamiast globus pallidum) jest oddzielona wknami torebki wewntrznej (capsula interna) od otaczajcych struktur istoty
szarej. Gaka blada ma poczenia do skorupy (putamen), wzgrza (thalamus), jdra niskowzgrzowego (nucleus subthalamicus) oraz do innych bardziej
z tyu (doogonowo) lecych jder.
Podwzgrze (hypothalamus; zob. ryc. B 1.1-8)
tworzy najniszy poziom i dno midzymzgowia.
W jego obrbie le nadrzdne orodki autonomicznego ukadu nerwowego, ktre s odpowiedzialne
za regulacj cinienia krwi, oddychania i temperatury. Poprzez podwzgrze dokonuje si rwnie wpyw
na regulacj funkcji hormonalnych. Z pomoc lejka
z podwzgrzem czy si przysadka mzgowa (hypophyse).
Nadwzgrze (epithalamus) skada si z uzdeczki (habenula) miejsca przeczeniowego dla impulsw drogi wchowej oraz z szyszynki (epiphyse,
glandula pinealis). Ta ostatnia tworzy mae szyszkowate ciao, ktre jest zlokalizowane na tylnej cianie
trzeciej komory. Z szyszynki, poczonej przez podwzgrze z siatkwk, w zalenoci od owietlenia,
a tym samym od pory dnia, uwalniana jest melatonina.
rdmzgowie (mesencephalon). rdmzgowie

jest najmniejsz czci mzgu. Zawiera ono m.in.
miejsca przeczeniowe dla drogi wzrokowej i suchowej, nalece do ukadu ruchowego komrki
zwojowe oraz jdra pocztkowe nerww czaszkowych.
Mdek (cerebellum). Mdek ley w tylnym
dole czaszkowym i jest oddzielony za pomoc namiotu mdku (tentorium cerebelli) skrzastej
bony od patw potylicznych mzgu. Wyrnia
si nieparzyst cz rodkow robak mdku
(vermis cerebelli) i dwie pkule mdku. Na powierzchni mdku znajduj si blisko lece rwnolegle przebiegajce zwoje (folia cerebelli). Mdek jest poczony ze rdmzgowiem (mesencephalon), pniem (pons) i rdzeniem przeduonym
(medulla oblongata; zob. poniej) przez konary
mdku (crura cerebelli).
Mdek jest odpowiedzialny za utrzymywanie
odpowiedniego napicia mini szkieletowych i rwnowagi, a take za koordynacj ruchw.
Most (pons). Przez most przebiegaj liczne wstpujce i zstpujce drogi nerwowe. Jdra mostu s miejscami przeczeniowymi ukadu ruchowego.
Rdze przeduony (medulla oblongata). Rdze
przeduony jest, jak to wynika z nazwy, przedueniem rdzenia krgowego, ktry czy go z mostem.
W rdzeniu przeduonym znajduj si wane z yciowego punktu widzenia orodki kontroli oddychania (orodek oddechowy) i krenia (orodek naczynioruchowy). Ponadto w obrbie rdzenia przeduonego le orodki odruchowe zwizane z kaszlem,
kichaniem, poykaniem i ssaniem, a take orodek
wymiotny.
Ukad siatkowaty (formatio reticularis). W caym
pniu mzgu a do midzymzgowia znajduje si
oprcz wstpujcych drg czuciowych i zstpujcych
drg ruchowych sie poczonych ze sob neuronw, zwanych ukadem siatkowatym. Uczestniczy on
w regulacji poziomu czuwania, modulacji informacji
czuciowych, a take w sprawnoci funkcji wegetatywnych i hormonalnych.
Ukad limbiczny (rbkowy). Okrelenie ukad limbiczny pochodzi od topogracznego ulokowania
wzgldem ciaa modzelowatego (zob. powyej),
ktre otacza jak rbek (limbus). Filogenetycznie
jest to starsza cze mzgu, do ktrej nale hipokamp (hippocampus), ssiadujcy z nim zakrt przyhipokampowy (gyrus parahippocampalis), zakrt z-
2010-01-07 22:11:25
Ukad nerwowy
153
szczelina poduna mzgu

jdro ogoniaste
Ukad nerwowy
ciao modzelowate
komora boczna
wzgrze
torebka wewntrzna
B1
komora trzecia
skorupa
gaka blada
przedmurze
ciao migdaowate
szlak wzrokowy
podwzgrze
lejek (przysadki)
Ryc. B 1.1-8. Przekrj czoowy przez mzg na wysokoci ciaa migdaowatego (wedug Kahlego).
baty (gyrus dentatus), lecy nad ciaem modzelowatym zakrt obrczy (gyrus cinguli) i opuszki wchowe
(bulbus olfactorius). Od hipokampa odchodzi szlak
wkien, tzw. sklepienie (fornix), biegncy ukowato
do podwzgrza, a szczeglnie do cia suteczkowatych
(corpora mamillaria). Do ukadu limbicznego zalicza
si ponadto jdra podkorowe, przede wszystkim jdro migdaowate (nucleus amygdalae), a take inne
funkcjonalnie przyporzdkowane struktury mzgu.
Ukad limbiczny ma podstawowe znaczenie dla
emocjonalnej oceny treci dozna i ladw pamiciowych, a take dla afektywnej regulacji zachowania.
Nerwy czaszkowe. Jako nerwy czaszkowe okrela
si 12 par nerww wychodzcych z podstawy mzgu
oraz w okolicy pnia mzgu. Nerwy czaszkowe peni
bardzo rnorodne funkcje: czciowo przenosz one
informacje z narzdw zmysw, czciowo przewodz impulsy czuciowe z narzdw czuciowych
z okolic gowy do orodkowego ukadu nerwowego,
a cz przewodzi impulsy ruchowe do mini gowy
i szyi.
Do nerww sensorycznych nale: nerwy wchowe
(I, nervi olfactori), nerw wzrokowy (II, n. opticus)
i nerw suchowo-rwnowany (VIII, n. statoacusticus; bardziej poprawn nazw jest nerw przedsionkowo-limakowy = n. vestibulo-cochlearis; przyp.
tum.). Zarwno sensoryczne, jak i motoryczne
impulsy s przewodzone przez nerw trjdzielny (V, n. trigeminus), twarzowy (VII, n. facialis)
i nerw smakowy (IX, n. glossopharyngeus; bardziej
poprawn nazw jest nerw jzykowo-gardowy),
ktry dodatkowo odgrywa rol w funkcjach wegetatywnych. Nerw bdny (X, n. vagus) unerwia
jako gwny nerw ukadu przywspczulnego klatk
piersiow i trzewia jamy brzusznej. Impulsy ruchowe przewodz nerwy III (n. oculomotorius = nerw
okoruchowy)), IV (n. trochlearis = nerw bloczkowy)
i VI (n. abducens = nerw odwodzcy), unerwiajce
zewntrzne minie oka, a take nerwy XI (n. accessorius = nerw dodatkowy) i XII (n. hypoglossus
= nerw podjzykowy).
Komory mzgu i pyn mzgowo-rdzeniowy.
We wntrzu mzgu znajduj si wolne przestrzenie nazywane komorami mzgowymi. Wyrnia
si cztery komory: dwie komory boczne w przodomzgowiu, trzeci komor pooon w porodkowej czci midzymzgowia oraz komor czwart
w tyomzgowiu. Komory mzgowe s poczone
i tworz wsplny ukad, ktry jest wypeniony pynem mzgowo-rdzeniowym (liquor cerebrospinalis). Te wewntrzne przestrzenie pynowe s poczone z zewntrznymi przestrzeniami otaczajcymi cay orodkowy ukad nerwowy (zob. ryc. B
1.1-9).
2010-01-07 22:11:26
154
Ukad nerwowy
komora boczna (1 i 2)
splot naczyniwkowy
otwr
midzykomorowy
komora trzecia
splot naczyniwkowy
wodocig mzgu
(Sylwiusza)
komora czwarta
zbiornik
mdkowo-rdzeniowy
Ryc. B 1.1-9. Wewntrzne (kolor pomaraczowy) i zewntrzne

(kolor szarobrzowy) przestrzenie pynowe, tj. wypenione pynem mzgowo-rdzeniowym (wedug Kahlego).
Pyn mzgowo-rdzeniowy jest wytwarzany przez sploty

naczyniwkowe (plexus chorioidus), ktre le w komorach
mzgowych i swoj budow oraz wygldem przypominaj
kosmki oyska std pochodzi ich nazwa. Lece w komorach uwypuklajce si do ich wntrza sploty ylne skadaj si z wielokrotnie zwinitych naczy kapilarnych oraz
tkanki cznej. S one pokryte warstw komrek nabonkowych typu szeciennego (kostkowego, brukowego przyp.
tum.), pokrytych miejscowo rbkiem szczoteczkowym.
Opony mzgowe. Orodkowy ukad nerwowy jest od swej
zewntrznej powierzchni otoczony trzema powokami nazywanymi oponami (meninges). Zewntrzna, mocna i trwaa opona twarda (dura mater) skada si z kolagenowej
tkanki cznej z licznymi elastycznymi wknami.
Obie delikatne i cienkie wewntrzne powoki, tzn.
opona pajcza (arachnoidea) i opona mikka (pia mater)
tworz razem opon mikko-pajcz mzgu lub rdzenia
(leptomeninx). Od opony twardej opona mikko-pajcza
jest oddzielona ma szczelin zwan przestrzeni (jam)
podtwardwkow (cavum subdurale).
Opona pajcza skada si z cznotkankowej bony pozbawionej naczy krwiononych i z podobnego do gbki
szkieletu z delikatnej, wknistej tkanki cznej, ktra czy
si ze cile przylegajc do mzgu opon mikk. W ten
sposb mzg zawieszony jest niejako w przestrzeni podpajczynwkowej.
Opona mikka jest delikatn, bogato unaczynion bon
cznotkankow, ktra ley na powierzchni orodkowego
ukadu nerwowego i wnika rwnie w bruzdy. Pomidzy
pasmami tkanki cznej opony mikkiej i pajczej znajduj
si liczne szczeliny tkankowe, ktre s wypenione pynem
mzgowo-rdzeniowym. Cay system tych poczonych
ze sob szczelin tkankowych nazywany jest przestrzeni
podpajczynwkow.
1.1.4.
Budowa rdzenia krgowego
Liczcy 4045 cm dugoci, lecy w kanale krgowym rdze krgowy dzieli si na cz szyjn, piersiow, ldwiow i krzyow. Na przekroju poprzecznym skada si z podobnej do motyla istoty szarej
oraz otaczajcej j istoty biaej (zob. ryc. B 1.1-10).
Rdze krgowy peni funkcj przewodzenia i przeczania pobudze.
Istota szara (substantia grisea) skada si tak jak
w mzgu gwnie z cia komrek nerwowych, podczas gdy istota biaa (substantia alba) zawiera wstpujce i zstpujce drogi przewodzeniowe.
W obrbie istoty szarej na jej przekroju poprzecznym mona obustronnie wyrni rg przedni, rg
tylny oraz czcy je rg boczny. Z rogw przednich
wychodz wkna ruchowe (aksony motoryczne), natomiast do rogw tylnych wchodz wkna czuciowe.
Te ostatnie przenosz docierajce nimi pobudzenia
albo do mzgu, albo do ruchowych komrek rogw
przednich. Neurony rogw bocznych s elementami
wegetatywnego ukadu nerwowego.
W substancji biaej mona wyrni po kadej poowie rdzenia sznur (powrzek) przedni, boczny i tylny. W ich obrbie przebiegaj zstpujce i wstpujce
aksony zgrupowane zalenie od ich funkcji w drogi
nerwowe (tractus).
Nerwy ruchowe i czuciowe rdzenia krgowego
(formalnie mowa tu jest raczej o korzonkach nerwowych ni nerwach przyp. tum.), ktre wchodz
do kanau krgowego lub z niego wychodz przez
otwory midzykrgowe, cz si krtko przed jego
opuszczeniem w nerwy rdzeniowe zaopatrujce obwd.
do mzgu
rg tylny
drogi
czuciowe
rg przedni
droga
ruchowa
Ryc. B 1.1-10. Schematyczny przekrj poprzeczny rdzenia krgowego.
2010-01-07 22:11:26
1.1.5.
Budowa obwodowego
ukadu nerwowego
Poza kanaem krgowym nerwy rdzeniowe rozdzielaj si na trzy gazie (zob. ryc. B 1.1-11):
ga tylna (grzbietowa), ktra unerwia czuciowo
skr w okolicy krgosupa i ruchowo cz mini
przykrgosupowych,
ga przednia (brzuszna) odpowiedzialna za czuciowe i ruchowe unerwienie pozostaej czci tuowia i koczyn,
ga, ktra stanowi poczenie wspczulnego
ukadu nerwowego z ukadem somatycznym (formalnie s to dwie gazie czce biaa i szara
odchodzce od wspomnianej wczeniej gazi
brzusznej przyp. tum.).
Przednie gazie maj wic najwikszy obszar unerwienia. Wykazuj one charakterystyczn tendencj
do tworzenia splotw nerwowych, do ktrych wchodz nerwy rdzeniowe wychodzce z kilku segmentw
rdzenia i z ktrych wyodrbniaj si odmiennie zorganizowane nerwy obwodowe.
korze tylny
ga grzbietowa
ga
brzuszna
korze przedni
pie wspczulny
ga czca
Ryc. B 1.1-11. Korzenie i gazie pary nerwu rdzeniowego

(wedug Clary). Ga tylna (grzbietowa): ramus dorsalis; ga
przednia (brzuszna): ramus ventralis; ga czca: ramus communicans.
1.1.6.
Funkcje somatycznego ukadu

nerwowego
Po tym wprowadzeniu powiconym w przewaajcej

mierze relacjom anatomicznym zostan omwione
funkcje somatycznego i autonomicznego ukadu nerwowego. Podzia ten wydaje si sensowny i konieczny do zrozumienia jego znaczenia. Naley jednak
155
zaznaczy, e obie czci tworz funkcjonaln cao

i cisy podzia nie jest moliwy, poniewa istnieje
cisa integracja midzy neuronami somatycznymi
i autonomicznymi. Wiele wzajemnych powiza istnieje np. pomidzy zjawiskami psychicznymi i wegetatywnymi (rumienienie si, blednicie, koatanie
serca, itp.).
Ukad czuciowy (sensoryczny). Ta cz ukadu
nerwowego suy do przyjmowania, przekazywania
i przetwarzania informacji, ktre docieraj do organizmu w formie rnorodnych bodcw. Przekazywanie i przetwarzanie informacji zachodzi w ten sposb,
e bodziec wyzwala powstanie potencjau receptorowego, ktry ostatecznie prowadzi do wyzwolenia potencjau czynnociowego.
W obrbie synapsy dochodzi do uzalenionego
od czstotliwoci docierajcych potencjaw czynnociowych uwalniania neuroprzekanika, ktry
(przy odpowiedniej jego iloci) wyzwala potencja
czynnociowy w nastpnym neuronie. Za pomoc
poczonych jeden za drugim neuronw impulsy
nerwowe docieraj do obszarw mzgu odpowiedzialnych za przetwarzanie informacji. Swoiste drogi
somatosensoryczne, tzn. otrzymujce informacje z receptorw skry, mini i staww, kocz si w zakrcie zarodkowym (gyrus postcentralis) oraz wtrnie
w ssiadujcych obszarach korowych. W przeciwiestwie do tego informacje z tzw. wyszych organw
zmysowych docieraj do specycznych projekcyjnych pl korowych.
Poza swoistym ukadem istnieje te nieswoisty
ukad czuciowy, ktrego zadaniem jest oglna aktywacja kory mzgowej. Impulsy ze wszystkich wstpujcych drg czuciowych przebiegaj ponadto przez
kolaterale tworu siatkowatego (formatio reticularis).
Docieraj one do wzgrza (thalamus) i std ulegaj
rozlanemu rozprzestrzenieniu na ca kor mzgow. Ten nieswoisty strumie pobudze ma decydujce znaczenie dla utrzymania odpowiedniego stanu
przytomnoci i jasnoci stanu wiadomoci. Jego
przerwanie, co moe by wynikiem zastosowania
znieczulenia oglnego (narkozy), prowadzi do utraty wiadomoci. U osoby picej mona poprzez
dranienie okrelonych struktur ukadu nieswoistego
wywoa reakcj budzenia (w ten sposb za pomoc
bodcw wietlnych, dwikowych, zimna lub ciepa
mona obudzi pic osob). Z tego powodu nieswoisty ukad czuciowy nazywa si wstpujcym aktywujcym ukadem siatkowatym (ARAS ascendig
reticular activating system).
Ponadto nieswoisty ukad siatkowaty peni w czasie czuwania wane zadanie: pozwala na kierowanie
uwagi na okrelone zjawiska zewntrzne, tzn. odby-
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
2010-01-07 22:11:27
156
Ukad nerwowy
rg tylny
wkno dorodkowe typu Ia
wrzecionko
miniowe
rg przedni
neuron ruchowy
(-motoneuron)
pytka nerwowo-miniowa
Ryc. B 1.1-12. Budowa monosynaptycznego uku odruchowego (wedug Thewsa, Mutschlera, Vaupela).
wa si selekcja strumienia pobudze, przy czym informacje, na ktrych nie jest skupiona uwaga, ulegaj
tumieniu.
Ukad ruchowy (motoryki dowolnej). Ukad motoryki dowolnej dzieli si na:
motoryk postawn i podporow, tzn. niezalen

od woli aktywnoci miniow, ktra prowadzi
do stabilizowania pozycji ciaa i utrzymania rwnowagi,
zautomatyzowanymi sekwencjami ruchowymi zwizanymi z okrelonym programem ruchowym determinowanym genetycznie (oddychanie, mimika
twarzy) lub wyuczonym (chodzenie, bieganie, jazda
na rowerze i in.),
motoryk celu, tzn. ukierunkowanymi ruchami dowolnymi wynikajcymi z wewntrznej potrzeby.
Dawniej uwaano, e motoryka celu jest regulowana
jedynie przez kor ruchow okolicy zakrtu przedrodkowego (gyrus pracentralis) i wychodzc z niej
drog piramidow (ryc. B 1.1-13), podczas gdy inne
obszary zwizane z ruchem, w szczeglnoci zwoje
podstawne z przynalenymi im drogami, odpowiedzialne s za ruchy bezwolne (niezalene od wiadomoci). Z tego powodu dzielono ponadrdzeniowy
ukad ruchowy na:
piramidowy,
pozapiramidowy.
Wedug obecnego stanu wiedzy funkcje wszystkich uczestniczcych struktur s ze sob zwizane
do tego stopnia, e taki podzia z punktu widzenia
ukad ruchowy rdzeniowy,

ukad ruchowy ponadrdzeniowy.
Za pomoc odruchw rdzeniowy ukad ruchowy
uczestniczy w kontroli napicia miniowego.
Przez pojcie odruchu rozumie si takie same (stereotypowe) reakcje organizmu na okrelony bodziec czuciowy.
Reakcja taka zachodzi w obrbie tzw. uku odruchowego.
Jego najprostsz form jest monosynaptyczny uk odruchowy. Skada si on z receptora rozcigowego wrzecionka
miniowego, wstpujcej drogi prowadzcej do rdzenia
krgowego (wkna czuciowe Ia) oraz synapsy znajdujcej si w rogu przednim z odrodkow drog podajc
do minia, na ktrej kocu znajduje si efektor (misie)
(zob. ryc. B 1.1-12).
Jeeli dojdzie do nagego rozcignicia wrzecionek
miniowych (np. przez przegicie stopy), to impulsy
w nim wywoane wdruj dorodkow (aferentn) drog
do rdzenia krgowego, gdzie zostaj przeczone na drogi
ruchowe, co ostatecznie prowadzi do skurczu waciwych
tym wrzecionkom wkien miniowych.
Poza odruchami monosynaptycznymi istniej te liczne
odruchy polisynaptyczne (np. skry brzucha, odruchy kichania, kasania i oprniania pcherza moczowego).
Ponadrdzeniowy ukad motoryczny jest odpowiedzialny za nadrzdn kontrol ruchu. Kieruje on:
kora ruchowa
thalamus
prkowie
gaka blada
pie
mzgu
droga
korowo-rdzeniowa
przednia
droga
korowo-rdzeniowa
boczna
rdze szyjny
rdze ldwiowy
Ryc. B 1.1-13. Schemat drogi piramidowej (wedug Schmidta).
2010-01-07 22:11:27
Ukad nerwowy
1.1.7.
Funkcje autonomicznego
(wegetatywnego)
ukadu nerwowego
Autonomiczny ukad nerwowy suy utrzymaniu optymalnej wewntrznej rwnowagi organizmu (system wiata wewntrznego). Kieruje on funkcjami,
ktre nie s zalene od woli i wiadomoci, takimi
jak:
ukad krenia przez nasilenie lub osabienie pracy
serca, a szczeglnie przez zwanie i rozszerzanie
naczy krwiononych,
oddychanie przez podwyszanie lub obnianie czstotliwoci oddechw oraz przez zwanie lub rozszerzanie mini oskrzeli,
perystaltyka odka i jelit,
napicie wszystkich innych mini gadkich (np.
pcherzyka ciowego, moczowodw, pcherza
moczowego, macicy),
wydzielanie gruczow potowych, linowych, gruczow w odku i jelitach oraz pozostaych.
Ponadto ukad ten uczestniczy w regulacji metabolizmu komrkowego.
Wedug kryteriw morfologicznych i funkcjonalnych w obrbie wegetatywnego ukadu nerwowego
mona wyrni dwie jego czci, ukad wspczulny i przywspczulny, ktre w obrbie narzdw
unerwionych zwykle podwjnie, tzn. wspczulnie
i przywspczulnie (ale nie zawsze!) wywouj
przeciwstawne (antagonistyczne) dziaania (zob. tab.
1.1-2). Autonomiczne unerwienie poszczeglnych
narzdw zostao przedstawione na ryc. B 1.1-14.
Pobudzenie ukadu wspczulnego wywouje w duym uproszczeniu reakcje ergotropowe,
a przywspczulnego reakcje trofotropowe.
W przypadku reakcji ergotropowej zwikszeniu
ulega zdolno do wysiku i do dawania sobie rady
z otoczeniem/rodowiskiem: serce, ukad krenia
i oddychanie s aktywowane, glikogen ulega mobilizacji, zmniejsza si natomiast aktywno ukadu
pokarmowego. Odwrotnie przy reakcjach trofotropo-
wych nasilaj si wszystkie procesy suce organizmowi w spoczynku: zwiksza si aktywno gruczow trawiennych i miniwki jelit, a zmniejsza si
wydolno ukadw krenia i oddychania.
Orodki autonomiczne. Jak to ju zostao opisane,
istniej w podwzgrzu nadrzdne orodki ukadu wegetatywnego odpowiedzialne za regulacj cinienia
krwi, oddychania i temperatury ciaa. Ponadto std
kontrolowana jest take gospodarka wodna i liczne
procesy metaboliczne.
W rdzeniu przeduonym znajduj si wane orodki odruchowe. Za pomoc drg aferentnych orodki
te otrzymuj informacje z chemo- i baroreceptorw
oraz receptorw rozcigowych; ponadto okrelone
parametry (np. cinienie czsteczkowe gazw, warto pH) s rejestrowane w tych orodkach. Natomiast odpowiedni wzorzec pobudzenia przekazywany przez drogi eferentne wpywa na funkcje narzdw wewntrznych.
Ukad nerwowy
zjologii nie wydaje si dalej uzasadniony. Mimo

to nadal uywa si terminu ukad pozapiramidowego ruchu, poniewa rne leki, a szczeglnie
neuroleptyki, a take zesp Parkinsona, wywouj
zaburzenia niezalenych od woli aktywnoci mini
przez wpyw lub uszkodzenie/zanik neuronw dopaminergicznych w obrbie zwojw podstawy.
157
B1
Ukad nerwowy wegetatywny obwodowy. Odrodkowa (eferentna) cz obwodowego ukadu wegetatywnego skada si w przypadku ukadu wspczulnego i przywspczulnego podobnie z dwu neuronw (zob. ryc. B 1.1-14): pierwszy neuron przewodzi pobudzenia z orodkowego ukadu nerwowego
do zwoju wegetatywnego, gdzie nastpuje przeczenie na drugi neuron podajcy ju do narzdu wykonawczego. Na podstawie pooenia wzgldem zwoju
pierwszy neuron okrelany jest jako przedzwojowy,
drugi jako zazwojowy.
Odmiennymi w przypadku ukadu wspczulnego
i przywspczulnego s:
lokalizacja pocztku neuronu przedzwojowego,
pooenie zwojw,
rodzaj substancji neuroprzekanikowej w synapsach neuronw zazwojowych.
Ciaa neuronw przedzwojowych wkien wspczulnych s zlokalizowane w rogach bocznych piersiowej
i grnej ldwiowej czci rdzenia, natomiast wkien
przywsplczulnych w pniu mzgu i czci krzyowej rdzenia. Zwoje wspczulne le w pobliu orodkowego ukadu nerwowego (przede wszystkim pod
postaci pnia wspczulnego biegncego po obu stronach krgosupa), a zwoje przywspczulne w pobliu
docelowych narzdw wykonawczych lub bezporednio w ich obrbie (tzw. zwoje rdcienne). Podczas
gdy we wszystkich wegetatywnych zwojach zarwno
wspczulnych, jak i przywspczulnych, przekazywanie pobudzenia nastpuje przy pomocy acetylo-
2010-01-07 22:11:28
158
Ukad nerwowy
oko, gruczo zowy
linianka przyuszna
linianka
poduchwowa
i podjzykowa
serce
puca, oskrzela
naczynia brzuszne
odek
wtroba
trzustka
nerki
jelito cienkie,
jelito grube
pozostaa cz jelita
grubego, prostnica,
pcherz moczowy,
narzdy pciowe
ukad wspczulny:
ukad przywspczulny:
(wkna przedzwojowe)
(wkna przedzwojowe)
(wkna zazwojowe)
(wkna zazwojowe)
Ryc. B 1.1-14. Schemat wspczulnego i przywspczulnego ukadu nerwowego (wedug Waldeyera).
2010-01-07 22:11:28
Ukad nerwowy
159
Tabela B 1.1-2. Wpyw pobudzenia ukadu wspczulnego i przywspczulnego na narzdy wegetatywne
wspczulnego
przywspczulnego
wzrost
wzrost
obnienie
obnienie (jedynie przedsionki)
rozszerzenie
zwenie
zwenie
lekkie zwenie
rozszerzenie
zwenie
rozszerzenie
rozszerzenie
rozszerzenie
rozkurcz
skurcz
wydzielanie gstej liny
obfite wydzielanie rzadkiej liny
osabienie
skurcz
nasilenie
rozkurcz
Wtroba
glikogenoliza
Pcherzyk ciowy
rozkurcz
skurcz
skurcz
rozkurcz
rozkurcz
skurcz
rnie - zalenie od fazy cyklu
rnie - zalenie od fazy cyklu
skurcz
skurcz
wydzielanie
Ukad nerwowy
Dziaanie po pobudzeniu ukadu
Narzd
Serce
czstotliwo skurczu
sia skurczu
Naczynia krwionone
wiecowe
skry
puc
mzgu
mini szkieletowych
trzewne
B1
Puca
miniwka oskrzeli
Gruczoy linowe
Ukad pokarmowy
perystaltyka
minie zwieracze
Pcherz moczowy
misie zwieracz
misie wypieracz
Macica
Oczy
misie rozwieracz renicy
misie zwieracz renicy
Gruczoy zowe
choliny, to neuroprzekanikiem zazwojowym w ukadzie wspczulnym jest noradrenalina, a w ukadzie

przywspczulnym acetylocholina.
Wpyw ukadu wegetatywnego na napicie mini
gadkich. Minie gadkie s unerwione wycznie przez wkna ukadu wegetatywnego. W przypadku mini gadkich tzw. typu pojedynczej jednostki ruchowej (single-unit-typ), ktre zdolne s
do automatycznego wywoywania pobudzenia, ukad
wspczulny i przywspczulny modykuje jedynie ich aktywno spontaniczn i napicie. Z kolei
w miniach tzw. wielokrotnej jednostki ruchowej

(multi-unit-type) pobudzenie zwizane jest z uwolnieniem substancji przekanikowej z zakoczenia
nerwu zazwojowego. Minie typu single-unit wystpuj przede wszystkim w cianie narzdw jamistych (np. w ukadzie pokarmowym, pcherzu moczowym, przewodzie moczowym, macicy), a minie typu multi-unit w ttnicach, tczwce, skrze
i nasieniowodach.
2010-01-07 22:11:29
160
Ukad nerwowy
1.1.8.
Unerwienie jelit
(ukad nerwowy trzewny)
Regulacja motoryki ukadu pokarmowego jest zapewniona take bez unerwienia wspczulnego czy przywspczulnego, tzn. rwnie przy przeciciu odpowiednich wkien nerwowych. Oznacza to, e system
wegetatywny peni tu jedynie funkcj modykujc
(zob. powyej). Kontrola i koordynacja narzdu docelowego ukadu pokarmowego podlega zasadniczo tzw. ukadowi nerwowemu trzewnemu, ktrego
komrki nerwowe pooone s gwnie w splocie
podluzwkowym (plexus submucosus, splot Meissnera) znajdujcym si pod warstw luzwki, oraz
w splocie warstwy miniowej jelita (plexus myentericus, splot Auerbacha) rozmieszczonym pomidzy
warstwami mini podunych i okrnych. Ukad
nerwowy trzewny skada si z neuronw aferentnych,
ktrych aksony wykazuj waciwoci receptorowe,
z interneuronw oraz eferentnych neuronw ruchowych oraz wydzielniczych. cznie na ukad nerwowy trzewny skada si ok. 108 neuronw, tzn. z liczby
podobnej do liczby neuronw w rdzeniu krgowym.
Odpowiednim bodcem dla wyzwolenia ruchu jelit
jest rozciganie cian odka lub jelit, ktre prowadzi do pobudzenia neuronw aferentnych. Po przeczeniu na wkna aferentne wywoany zostaje skurcz
proksymalny i jednoczenie dochodzi do rozlunienia mini gadkich dystalnie od masy pokarmowej,
przez co jest ona transportowana w kierunku doodbytniczym. W zjawisku tym uczestnicz wkna nerwowe, ktre nie zawieraj ani noradrenaliny, ani acetylocholiny jako neuroprzekanika i dlatego s zwane
wknami NANC (not adrenergic, not cholinergic).
Do licznych neuroprzekanikw tych neuronw nale natomiast m.in. serotonina i substancja P wpywajce na skurcz mini oraz tlenek azotu NO (nitric
oxide), naczynioruchowy peptyd jelitowy VIP (vasoactive intestinal peptide) i trifosforan adenozyny ATP
jako zwizki o dziaaniu rozkurczajcym.
Na ryc. B 1.1-15 przedstawiono schematycznie
organizacj ukadu nerwowego trzewnego. Z ryciny
ukad
przywspczulny
pnia mzgu
ukad
wspczulny
piersiowo-ldwiowy
ukad
przywspczulny
krzyowy
przedkrgosupowo
jelito cienkie
miniwka
jelito grube
odek
cholinergiczne,
pobudzajce
adrenergiczne,
hamujce
dorodkowe
nieadrenergiczne,
niecholinergiczne,
hamujce
interneuron cholinergiczny,
serotoninergiczny,
peptydergiczny, pobudzajcy
Ryc. B 1.1-15. Schemat trzewnego ukadu nerwowego (zmodyf.

wedug Burnstocka).
tej wynika, e jest to ukad zamknity, w ktry ingeruj w sposb modulujcy ukady wspczulny
i przywspczulny. Niektre motoneurony (neurony
ruchowe) ukadu trzewnego, szczeglnie w odku
i jelicie kocowym, s jednoczenie zazwojowymi
neuronami przywsplczulnymi.
Zazwojowe neurony wspczulne hamuj generalnie przewodzenie pobudzenia w neuronach pobudzajcych. Miniwka gadka zwieraczy ulega natomiast pod ich wpywem cigemu skurczowi, wskutek czego dochodzi do funkcjonalnego oddzielenia
rnych czci ukadu pokarmowego.
2010-01-07 22:11:29
Ukad nerwowy
161
Mimo e schorzenia psychiczne nale do najczstszych i rwnoczenie szczeglnie znaczcych

obrazw chorobowych, ich podzia nie zawsze by
i nie jest do koca jednoznaczny. Oprcz rnych
midzynarodowych klasykacji nadal w poszczeglnych krajach stosowane bywaj podziay wywodzce
si z lokalnych szk psychiatrycznych. Liczni psychiatrzy posikuj si Midzynarodow Klasykacj
Chorb w jej 10 wersji (ICD-10; International Classication of Diseases) opracowana przez wiatow
Organizacj Zdrowia WHO lub szczeglnie w amerykaskim krgu jzykowym Podrcznikiem Diagnostyki i Statystyki w wersji IV (DSM-IV; Diagnostic
and Statistical Manual) Amerykaskiego Towarzystwa Psychiatrycznego (APA = American Psychiatric
Association). Poniewa same denicje schorze psychicznych bywaj bardzo zmienne, a niektre wczeniej powszechnie stosowane pojcia, np. psychoz
czy nerwic, wydaj si obecnie polemiczne zaleca
si stosowanie oglnych okrele w rodzaju zaburze
psychicznych.
Przez pojcie psychozy (rzadziej uywane z powodu trudnoci z jednoznacznym zdeniowaniem, lecz nadal czsto
stosowane w warunkach klinicznych i praktyki lekarskiej)
rozumie si choroby dotyczce umysu i psychiki, ktre prowadz do strukturalnej zmiany caoci przeywania, w znaczcym stopniu zmieniaj osobowo dotknitych nimi
osb, wystpuj czsto pod postaci faz i rzutw oraz ktre
mona rnicowa z innymi zaburzeniami psychicznymi
czciowo na podstawie objaww chorobowych, czsto
jednak tylko wedug ich przebiegu. O fazie mona mwi
wwczas, gdy na jej kocu dochodzi ponownie do penego

wyzdrowienia; natomiast rzutem okrela si przebieg, gdy
po nim utrzymuj si pozostaoci choroby.
Do poowy ubiegego stulecia medycyna bya niemale bezradna wobec wikszoci chorb psychicznych,
zwaszcza w przypadku psychoz. Dopiero wprowadzenie lekw psychotropowych w latach pidziesitych XX wieku pozwolio osign zdecydowany
postp w leczeniu pacjentw chorych psychicznie
(m.in. zmniejszenie stosowania rodkw przymusu,
uatwienie sprawowania opieki i umieszczania w zakadach leczniczych, skrcenie pobytu w klinice, uatwienie procesu powrotu do spoeczestwa). Jednake
przyczynowa farmakoterapia nadal nie jest do koca
moliwa. Znane s bowiem jedynie czciowe aspekty przyczyn chorb psychicznych i mechanizmu
dziaania lekw psychotropowych. Ale coraz bardziej
pewne s dowody na to, e:
Ukad nerwowy
1.2. Leki wpywajce na sfer psychiczn

(leki psychotropowe)
B1
u podstaw chorb psychicznych le zaburzenia

neuroprzekanictwa zwaszcza zaburzenia dotyczce aromatycznych monoamin, tj. dopaminy,
noradrenaliny i serotoniny a w ich nastpstwie
zmiany w dystrybucji oraz gstoci receptorw,
leki psychotropowe w wyniku interakcji z zjologicznymi substancjami przekanikowymi lub
ich receptorami wpywaj na regulacj ukadu
nerwowego i dziki temu przynajmniej czciowo przywracaj zaburzon rwnowag w zakresie
neuroprzekanictwa.
Tabela B 1.2-1. Podzia lekw psychotropowych
neuroleptyki
(leki neuroleptyczne)
Synonim
Gwne wskazania
trankwilizatory due
schizofrenie, manie,
zespoy psychoorganiczne,
stany pobudzenia psychoruchowego
i stany lkowe,
alkoholowy zesp abstynencyjny
depresje
leki uspokajajce,
anksjolityki
leki trankwilizujce,
trankwilizatory mae,
ataraktyki
zaburzenia nerwicowe,
zaburzenia psychowegetatywne,
stany lkowe
substancje psychostymulujce
leki tonizujce psychik,

rodki pobudzajce
narkolepsja,
zesp deficytu uwagi i z hiperaktywnoci
substancje psychomimetyczne
rodki psychodysleptyczne,
iluzjogeny, halucynogeny
2010-01-07 22:11:29
162
Ukad nerwowy
Rne grupy lekw psychotropowych zostay zestawione w tab. B 1.2-1.
1.2.1.
Schizofrenie
1.2.1.1. Podstawy psychopatologii

Schizofreniami okrela si grup zaburze psychicznych, w ktrych przebiegu ujawniaj si wielowarstwowe zaburzenia struktury osobowoci z charakterystycznymi zmianami mylenia, odczuwania oraz
relacji w stosunku do otoczenia. Prawdopodobiestwo zachorowania na nie wynosi okoo 1% i warto ta jest niezalena od rasy, kultury i warunkw
zewntrznych. Etiologia i patogeneza maj charakter
wieloczynnikowy; jak to pokazuj badania na blinitach zwykle obecny jest udzia czynnika genetycznego. Niekorzystna stresowa sytuacja psychospoeczna sprzyja pierwszemu zachorowaniu oraz kolejnym
nawrotom. Okoo 60% zachorowa na schizofreni
rozpoczyna si midzy okresem dojrzewania a 30 rokiem ycia.
Na poziomie patozjologicznym bierze si pod
uwag oprcz zmian w zakresie przekanictwa
GABA-ergicznego, glutaminergicznego, cholinergicznego i serotoninergicznego w szczeglnoci
zaburzenia ukadu dopaminergicznego. Niewystarczajcej aktywacji receptorw D2 w ukadzie mezokortykalnym towarzyszy nadmierna aktywacja tych
samych receptorw w ukadzie mezolimbicznym.
Std te due dawki agonistw dopaminergicznych
w przypadku wczeniej istniejcej wraliwoci
mog wyzwoli ujawnienie si objaww schizofrenii, ale nie powoduj wyzwolenia si samej choroby.
Wrd objaww klinicznych schizofrenii wyrnia
si:
(m.in. sowotok lub otamowanie mwienia, dziwaczne wypowiedzi, manieryzmy, neologizmy,

perseweracje cige powtarzanie),
w sferze afektywnej (m.in. zobojtnienie, nadwraliwo, depresyjno, draliwo, utrata kontaktu,
ambiwalencja uczuciowa),
przeywania wasnej osoby (m.in. autyzm, depersonalizacja, poczucie wyobcowania i ulegania wpywom, rozpad struktury osobowoci).
Do warunkowanych nadczynnoci dopaminergiczn
w obrbie ukadu mezolimbicznego objaww dodatkowych/towarzyszcych zalicza si:
omamy (halucynacje; suchowe, wzrokowe, zapachowe i smakowe),
urojenia (przeladowcze, trucia, seksualne i in.),
zaburzenia motoryki i napdu (tzw. objawy katatoniczne, takie jak bezruch i zatrzymanie mwienia,
zahamowanie napdu, ale rwnie niepokj/pobudzenie psychoruchowe, stereotypie ruchowe).
W przypadku jednej trzeciej pacjentw rokowanie
jest niekorzystne; w przypadku dalszych okoo 40%
przypadkw w obrazie klinicznym z trudem rozpoznaje si pniej objawy psychotyczne, a u kolejnych 20% pacjentw nastpuje (prawie) cakowite
wyzdrowienie.
Wyrnia si nastpujce postacie kliniczne schizofrenii:
(obecnie najczstsz) posta paranoidalno-omamow
(formalnie Klasykacja ICD-10 wyrnia posta paranoidaln przyp. tum.) ze szczytem zachorowa w czwartej dekadzie ycia, w ktrej przebiegu na pierwszym planie wystpuj urojenia i omamy,
schizofreni prost, w ktrej obserwuje si niemal wycznie objawy osiowe, z trudnym do zidentykowania
pocztkiem, pezajcym przebiegiem i zym rokowaniem,
objawy osiowe (objawy negatywne, podstawowe),
hebefreni, ktra ujawnia si w wieku modzieczym

i ktrej towarzysz niedorzeczne i bazeskie zachowania, spycenie afektu i odhamowanie,
objawy dodatkowe/towarzyszce (objawy pozytywne),
posta katatoniczn z dominacj objaww ruchowych,
ktre w przypadku kadego pacjenta mog by nasilone w rnym stopniu.

Do objaww osiowych powstajcych w wyniku
niedoczynnoci dopaminergicznej ukadu mezokortykalnego zalicza si zaburzenia.
mylenia (m.in. roztargnienie, rozpad, otamowanie
mylenia, zaburzenia toku mylenia) i mwienia
schizofreni rezydualn z dugo utrzymujcymi si objawami negatywnymi.
Zaburzenia schizoafektywne. Termin ten dotyczy

epizodycznie pojawiajcych si zaburze, w ktrych przebiegu ujawniaj si zarwno objawy psychotyczne, jak i objawy afektywne (depresyjne i/lub
maniakalne; zob. poniej). Tym samym zaburzenia
te zajmuj porednie miejsce midzy schizofreniami
a zaburzeniami afektywnymi. W zakresie objaww
2010-01-07 22:11:30
paranoidalno-omamowych zbliaj si one do schizofrenii, z kolei swym agodnym przebiegiem bardziej przypominaj zaburzenia afektywne.
wy, a opieka i obchodzenie si z chorym s znacznie

uatwione. Ponadto neuroleptyki dziaaj zapobiegawczo na nawroty choroby.
Oprcz dziaania neuroleptycznego w wskim
znaczeniu neuroleptyki charakteryzuj si rnie
nasilonym dziaaniem uspokajajcym i tumicym
objawy wegetatywne.
Ze wzgldu na struktur chemiczn i jednoczenie
waciwoci farmakologiczne rozrnia si:
1.2.1.2. Leki neuroleptyczne

(neuroleptyki)
Neuroleptyki, zwane czsto lekami przeciwpsychotycznymi, s substancjami, ktre potra szczeglnie u pacjentw z rozpoznaniem schizofrenii agodzi objawy psychiczne (psychotyczne), bez wywierania istotnego wpywu na wiadomo i funkcje
intelektualne.
Neuroleptyki tumi stany pobudzenia psychoruchowego i zmniejszaj napicia afektywne, lk i postrzeganie zudzeniowe. Pomaga to pacjentowi nabra dystansu do choroby, tzn. jest on teraz w stanie
sam rozpozna swj stan jako chorobliwy. Nowsze
(atypowe, zob. poniej) neuroleptyki poprawiaj ponadto objawy negatywne.
Dziki leczeniu neuroleptykami stan chorobowy
szybko staje si zwykle dla pacjenta mniej dokuczli-
163
klasyczne (dawne) neuroleptyki (fenotiazyny, pochodne fenotiazyny, butyrofenony, difenylobutylopiperydyny),
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
tzw. atypowe neuroleptyki (trjcykliczne atypowe

neuroleptyki, benzamidy, risperidon, zyprazydon,
aripiprazol).
Mechanizm dziaania. Mechanizm dziaania przeciwpsychotycznego neuroleptykw zosta poznany
podobnie jak patogeneza schizofrenii jedynie
czciowo. Bezsprzeczna jest jednak to, e neuroleptyki ingeruj w przekanictwo synaptyczne i tym
samym wpywaj modulujco na wspdziaanie rnych neuronw.
haloperidol
przestrze
zewntrzkomrkowa
D2,D4
D2
Gi
Gi
drogi/struktury mezolimbiczne
objawy pozytywne ,
nadmierne uspokojenie, apatia
D2
drogi/struktury
midzy istot czarn a prkowiem
dziaania niepodane pod postaci
zaburze pozapiramidowych
Gi
przestrze
wewntrzkomrkowa
drogi/struktury
guzowo-lejkowe
prolaktyna
(mlekotok, brak miesiczki)
olanzapina
przestrze
zewntrzkomrkowa
D2,D4
5-HT2
Gi
drogi/struktury mezolimbiczne
objawy pozytywne
D2
Gq
kora przedczoowa
objawy negatywne ,
dziaania niepodane pod postaci
objaww pozapiramidowych ,
zwikszenie masy ciaa
przestrze
wewntrzGi
komrkowa
drogi/struktury guzowo-lejkowe
prolaktyna
(mlekotok, brak miesiczki)
Ryc. B 1.2-1. Mechanizm dziaania i wynikajce z niego efekty klasycznych oraz atypowych neuroleptykw na przykadzie haloperidolu i olanzapiny.
2010-01-07 22:11:30
164
Ukad nerwowy
Tabela B 1.2-2. Wzgldne powinowactwo neuroleptykw do receptorw in vitro (wedug Bandelowa)

Receptor
Neuroleptyk
D1
D2
D3
D4
5-HT2
M1
H1
amisulprid
+++
+++
aripiprazol
+++
+++
++
++
benperidol
+++
++
chloropromazyna
++
+++
+++
++
++
++
chlorprotiksen
++
++
+++
+++
klopentiksol
++
+++
++
+++
+++
+++
klozapina
++
++
+++
++
+++
+++
flufenazyna
+++
+++
++
haloperidol
+++
++
++
melperon
++
+++
olanzapina
++
+++
++
+++
++
++
++
perfenazyna
+++
+++
++
pimozid
+++
+++
pipamperon
++
kwetiapina
++
++
+++
+++
risperidon
++
+++
++
+++
sulpiryd
++
+++
tiorydazyna
++
++
++
+++
++
ziprazydon
++
++
++
+++
++
+++
zotepina
++
++
++
+++
++
+++
+++ wysokie powinowactwo, ++ rednie powinowactwo, + nieznaczne powinowactwo, 0 bardzo mae powinowactwo a do jego braku
Podczas gdy praktycznie ju niestosowana jako

neuroleptyk rezerpina osabia zdolno magazynowania monoamin, a tym samym prowadzi do zuboenia
pcherzykw presynaptycznych w neuroprzekanik,
dla wikszoci innych neuroleptykw podstawowym
mechanizmem dziaania jest hamowanie funkcji receptorw szczeglnie receptorw dopaminergicznych. W tab. B 1.2-2 zestawiono powinowactwo do receptorw rnych neuroleptykw, z ktrych wynika
prol ich dziaania i dziaa niepodanych. W przypadku klasycznych neuroleptykw dziaanie przeciwpsychotyczne polega przede wszystkim na blokadzie
receptorw D2 (i D3), natomiast w przypadku tzw.
atypowych neuroleptykw dochodzi do tego blokowanie innych receptorw, szczeglnie receptorw
5-HT2 (zob. ryc. B 1.2-1 A i B).
Sia dziaania neuroleptycznego. Z klinicznego
punktu widzenia, a take w aspekcie zrnicowanego dziaania terapeutycznego, neuroleptyki mona
podzieli ze wzgldu na ich si dziaania neurolep-
tycznego (moc neuroleptyczn) na zwizki o dziaaniu sabym, rednio silnym (rednim), silnym (duej
mocy) i bardzo silnym (bardzo duej mocy). Za substancj o referencyjnym charakterze przyjmuje si
chloropromazyn, ktrej moc dziaania neuroleptycznego okrela si jako 1. W tab. B 1.2-3 zestawiono
niektre neuroleptyki pod wzgldem ich dziaania
neuroleptycznego. W przypadku dawnych (klasycznych) neuroleptykw, a w mniejszym zakresie (lub
wcale) atypowych neuroleptykw (zob. poniej)
wraz ze wzrostem siy dziaania neuroleptycznego
nasilaj si pozapiramidowe dziaania niepodane
(zob. poniej), zwiksza si ich dziaanie uspokajajce, jak rwnie niepodane objawy ze strony ukadu
wegetatywnego.
Naley jednak wskaza, e indywidualna reakcja pacjenta na neuroleptyki jest bardzo rna. Ponadto niezalenie
od mocy neuroleptycznej dziaanie przeciwpsychotyczne wszystkich neuroleptykw jest zasadniczo podobne. Z drugiej jednak strony leki o sabej mocy dziaania
w zwizku z niepodanymi dziaaniami wegetatyw-
2010-01-07 22:11:30
Ukad nerwowy
Wskazania. Poza schizofreniami bdcymi gwnym wskazaniem neuroleptyki mog by stosowane

w maych dawkach w stanach lkowych i wzmoonego napicia wewntrznego. W podanych wskazaniach ze wzgldu na niewielkie obcienie substancj aktywn s zwykle dobrze tolerowane. Jednak
z obawy przed wystpieniem aczkolwiek rzadkim
objaww pozapiramidowych czciej stosowane s leki uspokajajce lub leki przeciwdepresyjne.
W dalszym cigu neuroleptyki nadaj si do terapii
np. stanw pobudzenia ujawniajcych si w przebiegu majaczenia.
Stosowanie neuroleptykw w premedykacji
do znieczulenia oglnego, jak rwnie w ramach
neuroleptanalgezji lub neuroleptanestezji zostao
omwione w rozdziale B 1.7.3.3. Ich zastosowanie
w przypadku wymiotw opisano w rozdziale B 1.11.
Dawkowanie. Reakcja na neuroleptyki jest rna
u poszczeglnych pacjentw, dlatego dawk naley
dopasowa indywidualnie. Rwnie dawki podtrzymujce powinno si ustala indywidualnie. Z tego
wzgldu dawki podane w tab. od B 1.2-4 do B 1.2-7
naley traktowa jako wartoci orientacyjne.
Dziaania niepodane. Wrd najwaniejszych
dziaa niepodanych terapii za pomoc neuroleptykw naley wymieni przede wszystkim wystpujce w przypadku klasycznych neuroleptykw
zaburzenia pozapiramidowe, a w dalszej kolejnoci
zaburzenia ze strony ukadu wegetatywnego i hormonalne oraz reakcje alergiczne. Ponadto do czsto mog ujawni si objawy niepodane natury
psychicznej.
W przypadku objaww pozapiramidowych warunkowanych blokad receptorw dopaminowych
w prkowiu rozrnia si:
wczesne dyskinezy,
wywoany neuroleptykami zesp Parkinsona,
akatyzj,
pne dyskinezy,
zoliwy zesp neuroleptyczny.
Wczesne dyskinezy charakteryzuj si m.in. takimi
objawami, jak: niesymetryczne wysuwanie jzyka,
poraenie mini okoruchowych, wzmoone napicie
mini karku i szyi oraz hyperkinezy w obrbie mi-
Tabela B 1.2-3. Podzia neuroleptykw ze wzgldu na si dziaania neuroleptycznego
Ukad nerwowy
nymi nie mog by stosowane w wystarczajco duych

dawkach, tak aby mc osign peny zakres dziaania
przeciwpsychotycznego.
165
I. Neuroleptyki o sabej mocy dziaania

amisulprid
chloropromazyna
chlorprotiksen
lewomepromazyna
melperon
pipamperon
prometazyna
protypendyl
sulpiryd
tiorydazyna
B1
II. Neuroleptyki o redniej mocy dziaania

klopentiksol
klozapina
perazyna
ziprazydon
zotepina
zuklopentiksol
III. Neuroleptyki o duej mocy dziaania
benperidol
bromperidol
flupentiksol
flufenazyna
fluspirylen
haloperidol
olanzapina
perfenazyna
pimozyd
risperidon
sertindol
ni mimicznych. Dyskinezy wczesne wystpuj prawie wycznie w pocztkowej fazie po rozpoczciu

leczenia neuroleptykami.
Ryzyko wystpienia i nasilenie objaww farmakologicznie wyzwolonego zespou Parkinsona uzalenione jest od rodzaju zastosowanego preparatu (w
przypadku klasycznych neuroleptykw czynnikiem
sprzyjajcym jest moc ich dziaania neuroleptycznego), od zastosowanej dawki oraz od indywidualnej
predyspozycji samego pacjenta. W opanowywaniu
wczesnych dyskinez, a take objaww farmakologicznie wyzwolonego zespou Parkinsona najlepiej sprawdzaj si preparaty przeciwcholinergiczne.
Nie powinno si ich jednak stosowa prolaktycznie
2010-01-07 22:11:31
166
Ukad nerwowy
razem z neuroleptykami, gdy z jednej strony osabiaj one dziaanie neuroleptykw, a z drugiej strony
wczesne dyskinezy wystpuj jedynie u czci pacjentw poddanych leczeniu.
Pojciem akatyzji okrela si subiektywnie mczce poczucie niepokoju, ktre zwizane jest z niemonoci pozostania przez chwil w spoczynku
gwnie na siedzco. Zwyczajowo akatyzje obserwuje si pniej ju po ujawnieniu si objaww
zespou Parkinsona. Poniewa leki przeciwparkinsonowe pomagaj jedynie w nieznacznym stopniu
na objawy akatyzji, konieczne jest dokonanie zmiany
stosowanego neuroleptyku lub te zmniejszenie jego
dawki. Przejciow popraw mona uzyska, podajc
leki z grupy benzodiazepin. Mona take sprbowa
poda pacjentowi propranolol.
Pne dyskinezy charakteryzuj si nieprawidowymi i czsto stereotypowymi ruchami typowymi dla
zaburze hiperkinetycznych bdcymi przeciwiestwem hipokinetycznego farmakologicznie wyzwolonego zespou Parkinsona. Wprawdzie zaburzenia tego
typu mog wystpi we wszystkich grupach pacjentw, jednake szczeglnie predysponowani do wystpienia pnych dyskinez s pacjenci z cechami
organicznego uszkodzenia mzgu, a take pacjenci
w podeszym wieku. Szczeglne znaczenie w zakresie zapobiegania wystpieniu tych objaww niepodanych ma stosowanie neuroleptykw w moliwie
niewielkich, ale jeszcze skutecznych dawkach. Terapia prolaktyczna za pomoc lekw antycholinergicznych stosowana przez dugi czas sprzyja powstawaniu pnych dyskinez.
Jako przyczyn ujawnienia si pnych dyskinez przyjmuje si, e w wyniku blokady postsynaptycznych receptorw dopaminergicznych dochodzi do zwikszenia
si iloci tych receptorw (tzw. regulacja w gr receptorw dopaminergicznych). W dalszej kolejnoci przez
hamowanie presynaptyczne nasileniu ulega uwalnianie
dopaminy z pcherzykw j gromadzcych. W wyniku
dugotrwaego zaywania neuroleptykw zmniejsza si
rwnie GABA-ergiczna neurotransmisja w obrbie ukadu pozapiramidowego.
W terapii pnych dyskinez oprcz powolnego

przerywania terapii brane moe by pod uwag
przestawienie na klozapin oraz podanie tiaprydu.
Szczeglnie niebezpieczny aczkolwiek rzadko
wystpujcy jest zoliwy zesp neuroleptyczny
(mimo leczenia ryzyko zejcia miertelnego wynosi
okoo 20%!). Zaburzenie to charakteryzuje si cikimi zaburzeniami pozapiramidowymi (sztywno
miniowa rigor; osupienie stupor), zaburzeniami wiadomoci i zaburzeniami ukadu krenia,
a take wysok gorczk. Terapia polega na podawaniu dantrolenu, agonistw dopaminergicznych

(np. bromokryptyny) lub amantadyny.
Dziaania niepodane ze strony ukadu wegetatywnego wynikaj z zablokowania receptorw
adrenergicznych i muskarynowych receptorw cholinergicznych co ostatecznie powoduje zmniejszenie przekanictwa w obrbie ukadu wspczulnego
i/lub przywspczulnego. W wyniku zahamowania
receptorw -adrenergicznych mog ujawni si:
stany zamroczenia, zaburzenia regulacji ortostatycznej, wyrwnawcza tachykardia oraz zatkany
nos; efektami dziaania przeciwmuskarynowego s:
sucho w ustach, zaburzenia akomodacji, zmniejszenie pocenia si, zaparcie i zaburzenia oddawania
moczu.
Wrd zaburze hormonalnych bdcych skutkiem blokady receptorw dopaminergicznych
w obrbie przysadki mzgowej mona wymieni
hiperprolaktynemi, brak miesiczki, zahamowanie owulacji, ginekomasti, jak rwnie osabienie
libido i potencji, a wrd psychicznych objaww
niepodanych brak napdu, a przede wszystkim
stany depresyjne.
Dalsze objawy niepodane zostan zaprezentowane
w trakcie omawiania poszczeglnych grup lekw.
Przeciwwskazania. Neuroleptyki s przeciwwskazane w przypadku ostrych zatru lekami o dziaaniu
hamujcym orodkowy ukad nerwowy oraz alkoholem.
Interakcje. Neuroleptyki nasilaj dziaanie innych
lekw dziaajcych hamujco na orodkowy ukad
nerwowy (np. rodkw stosowanych do znieczulenia oglnego, lekw nasennych, silnie dziaajcych lekw przeciwblowych lub alkoholu), lekw
antycholinergicznych oraz blokerw receptorw
- i -adrenergicznych.
Zatrucia neuroleptykami. Zatrucia neuroleptykami objawiaj si w zalenoci od rodzaju substancji dziaajcej pod postaci sennoci, pobudzenia,
obnienia lub zwikszenia ciepoty ciaa, cikich
zaburze pozapiramidowych, hipotonii, tachykardii
lub bradykardii, jak rwnie do czsto pod postaci
napadw uoglnionych drgawek.
W terapii stosuje si antycholinergicznie dziaajce leki przeciwparkinsonowe oraz diazepam w celu
opanowania drgawek.
2010-01-07 22:11:31
Ukad nerwowy
Klasyczne neuroleptyki
1.2.1.2.1.1. Fenotiazyny
i pochodne fenotiazyny
Pierwsze wprowadzone do terapii neuroleptyki fenotiazyny oraz ich pochodne azafenotiazyny i tioksanteny skadaj si z niemal paskiego ukadu trzech
piercieni (trjcykliczne neuroleptyki; zob. tab. B
1.2-4). W zalenoci od acucha bocznego wyrnia
si nastpujce rodzaje fenotiazyn:
z otwartym acuchem bocznym (typu chloropromazyny),
z piperydynoalkilowym acuchem bocznym (typ
pekazyny),
z piperazynoalkilowym acuchem bocznym (typu
perfenazyny).
Chloropromazyna, najstarszy ze znanych neuroleptykw, w duym stopniu utracia swoje pierwotne
znaczenie. Blokuje rozliczne typy receptorw std
te wykazuje bardzo szeroki zakres dziaania: charakteryzuje si orodkowym dziaaniem hamujcym
i przeciwpsychotycznym, ponadto dziaa przeciwwymiotnie, miejscowo znieczulajco, blokuje zwoje
ukadu wegetatywnego, dziaa antycholinergicznie,
przeciwadrenergicznie oraz przeciwhistaminowo.
Chloropromazyna zaburza w dalszej kolejnoci regulacj temperatury ciaa poprzez wpyw na orodek termoregulacji: przez schodzenie ciaa z zewntrz moe doj do hipotermii, z kolei wysoka
temperatura otoczenia moe wywoa hipertermi
organizmu.
Innymi zwizkami podobnymi do chloropromazyny s: lewopromazyna i prometazyna.
Ze zwizkw fenotiazynowych typu pekazyny dostpna w handlu jest jedynie tiorydazyna neuroleptyk o sabej mocy dziaania (i ona jednak w zwizku z niekorzystnym dziaaniem na serce zostaa
w ostatnim okresie wycofana ze sprzeday przyp.
tum.).
Perfenazyna i inne pochodne fenotiazyny (perazyna, i ufenazyna), z piperazyn jako podstawow
substancj czynn, wykazuj z reguy wiksz si
dziaania neuroleptycznego ni chloropromazyna.
Jedynym przedstawicielem pochodnych azafenotiazyny jest protypendyl.
Do tioksantenw zalicza si chlorprotiksen, upentiksol i zuklopentiksol.

Chlorprotiksen i lewopromazyna oprcz dziaania
neuroleptycznego charakteryzuj si ponadto pewnym, chocia niezbyt duym, dziaaniem przeciwdepresyjnym.
1.2.1.2.1.2. Butyrofenony
i difenylobutylopiperydyny
Ukad nerwowy
1.2.1.2.1.
167
B1
Butyrofenony. Opracowane na bazie petydyny leki

z grupy butyrofenonw s w wikszoci bardzo skutecznymi neuroleptykami, ktre pod wzgldem swojej
mocy dziaania odpowiadaj silnie dziaajcym fenotiazynom typu perfenazyny. Szczeglne znacznie w tej
grupie ma haloperidol (zob. tab. B 1.2-5), ktrego sia
dziaania jest ok. 50 razy wiksza ni chloropromazyny. Oprcz dziaania przeciwpsychotycznego haloperidol charakteryzuje si silnym dziaaniem przeciwwymiotnym. Podobnie skuteczny jest take w przypadku
schorze neurologicznych przebiegajcych z hiperkinezami (np. choroba tikw, plsawica). Dalszym wskazaniem do stosowania haloperidolu s organicznie warunkowane zaburzenia zachowania i stany niepokoju.
Podany doustnie haloperidol jest szybko i cakowicie resorbowany z przewodu pokarmowego. Mimo
to w zwizku z efektem tzw. pierwszego przejcia
(rst pass) biodostpno leku wynosi jedynie okoo 60%. Procent wizania leku z biakami osocza wynosi 90%. Czas poowiczej eliminacji wynosi 1235
godzin. W wyniku procesw oksydacji dochodzi
do odczenia grupy alkilowej w miejscu atomu azotu i powstania kwasu p-uoro-benzoilo-propionowego. Jedynie okoo 1% leku wydalane jest przez nerki
w niezmienionej postaci.
Lekiem pochodnym jest bromperidol.
Niektre inne preparaty (melperon, pipamperon,
benperidol) zostay ujte w tab. 1.2-5.
Difenylobutylopiperydyny. Zastpujc w butyrofenonach tlen w grupie karbonylowej atomem wodoru
i reszt p-uorofenylow, otrzymuje si neuroleptyki
typu difenylobutylopiperydyny, ktre w porwnaniu
z butyrofenonami wykazuj duszy czas dziaania.
Nale do nich stosowany pozajelitowo uspirylen
oraz skuteczny po podaniu doustnym pimozyd (zob.
tab. B 1.2-6). Czas dziaania wynosi w przypadku
pimozydu ok. 24 godzin, w przypadku uspirylenu
1 tydzie. Dugi czas dziaania jest uwarunkowany
w znacznej mierze powoln biotransformacj i kreniem jelitowo-wtrobowym.
2010-01-07 22:11:31
168
Ukad nerwowy
Tabela B 1.2-4. Fenotiazyna i neuroleptyki wykazujce pokrewiestwo chemiczne z fenotiazynami

Wzr strukturalny
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty
handlowe
prometazyna
Atosil,
Promethazine-neuraxpharm,
Proneurin,
Prothazin, Diphergan
chloropromazyna
Propaphenin
lewomepromazyna
Levium,
Levomepromazin-neuraxpharm,
Neurocil, Tisercin
tiorydazyna
Melleril,
Thioridazin-neuraxpharm
perazyna
Perazin-neuraxpharm,
Taxilan, Perazin,
Pernazinum,
Pernazyna
perfenazyna
Decentan,
Perphenazin-neuraxpharm,
Trilafon
Dapotum, Fluphenazin-neuraxpharm D,
Lyogen, Lyrodin Depot,
Mirenil
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna (mg)*
l. Fenotiazyny typu chloropromazyny

S
R1
N
R2
R1
R2
CH3
N
CH2
CH3
CH3
CH3
Cl
CH2
CH2
ca. 30
50-150
75-150 (-500)
CH3
CH3 CH3
OCH3
12
CH3
20
30-75 (-300)
II. Fenotiazyny typu pekazyny

S
R1
N
R2
R1
R2
SCH3
CH2
21-24
50-200 (-500)
CH3
III. Fenotiazyny typu perfenazyny

S
R1
N
R2
R1
R2
N
Cl
CH2
CH2
CH3
CH2OH
CH2OH
flufenazyna
CF3
CH2
8-16
50-150 (-600)
10
8-24 (-64)
33
3-6 (-24)
* Dawki znajdujce si w nawiasach mona stosowa w trakcie terapii prowadzonej w warunkach stacjonarnych
2010-01-07 22:11:31
Ukad nerwowy
169
Wzr strukturalny
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty
handlowe
protypendyl
Dominal
chlorprotiksen
Chlorprothixen Holsten,
Chlorprothixen-neuraxpharm,
Truxal, Chlorprotixen
OH
flupentiksol
Fluanxol,
flupendura,
Flupenixol
-nauraxpharm
OH
zuklopentiksol
Ciatyl-Z,
Clopixol,
Clopixol,
Acuphase
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna (mg)*
2,5
120-320 (-960)
Ukad nerwowy
Tabela B 1.2-4. Fenotiazyna i neuroleptyki wykazujce pokrewiestwo chemiczne z fenotiazynami (kontynuacja)
IV. Azafenotiazyny
S
R1
N
R2
R1
B1
R2
CH3
H
CH2
CH3
V. Tioksanteny
S
R1
R2
R1
R2
CH3
Cl
CH2
CF3
N
CH2
CH3
Cl
N
CH2
8-12
22-36
20
15-45 (-300)
1-2 (-6)
10-40 (-150)
* Dawki znajdujce si w nawiasach mona stosowa w trakcie terapii prowadzonej w warunkach stacjonarnych
1.2.1.2.2.
Tak zwane neuroleptyki atypowe
Atypowe neuroleptyki charakteryzuj si tym,

e w porwnaniu ze starszymi neuroleptykami trjpiercieniowymi, a take butyrofenonami i difenylobutylopiperydynami, albo prawie wcale nie wywouj pozapiramidowych objaww niepodanych, albo
w znacznie mniejszym stopniu, jak rwnie maj
korzystny wpyw na objawy negatywne. Std te posiadaj one odmienny i czciowo bardziej korzystny
prol dziaania w porwnaniu z klasycznymi neuroleptykami. Czstym i niejednokrotnie ograniczajcym dugotrwae stosowanie leku dziaaniem niepodanym licznych atypowych neuroleptykw (z wy-
jtkiem amisulpirydu i prawdopodobnie ziprasidonu;

zob. poniej) jest znaczce zwikszenie si masy ciaa
u pacjenta.
W tab. B 1.2-7 zestawione zostay neuroleptyki
atypowe.
1.2.1.2.2.1. Atypowe neuroleptyki

trjcykliczne
Substancj prekursorow dla grupy atypowych
neuroleptykw jest klozapina pochodna fenotiazyny w szerokim znaczeniu tego sowa. Wyrnia
si ona tym, e czsto bywa skuteczna w przy-
2010-01-07 22:11:32
170
Ukad nerwowy
Tabela B 1.2-5. Butyrofenony

Wzr strukturalny
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna (mg)
melperon
Eunerpan,
Melneurin,
Melperon-neuraxpharm
Melperon-ratiopharm
halopendol
Haldol-Janssen,
Haloperidol HEXAL,
Haloperidol-neuraxpharm,
Halopendol-ratiopharm,
Haloperidol
brompendol
Impromen, Tesoprel
pipamperon
Dipiperon,
Pipamperon-n
-euraxpharm
120-360
benpendol
Benpendol-neuraxpharm,
Glianimon
3-6
R1
R2
O
N
F
R1
R2
CH3
Cl
OH
Br
12-35
36
50-200
5-10
4-8
OH
O
N
NH2
NH
H
O
N
padkach, w ktrych za pomoc innych neuroleptykw nie mona uzyska zadowalajcego efektu.
Klozapina praktycznie nie wywouje objaww
pozapiramidowych. Znaczco mocniej oddziauje
na receptory D4 ni na D2, a ponadto silnie hamuje
dziaanie receptora 5-HT2, jak rwnie receptorw
muskarynowych, adrenergicznych 1 i histaminowych H1 (zob. tab. 1.2-2). Poniewa w trakcie
zaywania klozapiny znacznie czciej ni w przypadku innych neuroleptykw ujawnia si dziaanie
niepodane pod postaci agranulocytozy (> 1%),
jej stosowanie moliwe jest tylko przy wdroeniu
odpowiednich procedur zabezpieczajcych (m.in.
pisemnej informacji dla pacjenta, regularnej kontroli leukocytozy).
Klozapina w wysokim odsetku ulega biotransformacji za pomoc izoenzymu CYP1A2 cytochromu
P-450 i jest wydalana gwnie przez nerki; okres
ptrwania jest osobniczo zmienny i wynosi okoo
6 godzin.
Dawkowanie naley ustala indywidualnie (typowa dawka pocztkowa: 12,525 mg/dzie; dawki
podtrzymujce 200450 mg/dzie).
Poza typowymi dla innych neuroleptykw przeciwwskazaniami klozapiny nie mona stosowa rwnie
u pacjentw z zaburzeniami procesu hematopoezy, jak
rwnie z powodu dziaania przeciwcholinergicznego w atonii pcherza moczowego i ukadu pokarmowego. Przeciwwskazana jest rwnie w cikich zaburzeniach czynnoci wtroby i nerek. U pacjentw z jaskr z wskim ktem przesczania w trakcie leczenia
klozapin konieczne jest przeprowadzanie regularnych
kontroli cinienia rdgakowego.
Chemicznie spokrewnion i podobn w zakresie prolu powinowactwa do okrelonych receptorw i klinicznej skutecznoci do klozapiny jest olanzapina.
Jest dobrze wchaniana w przewodzie pokarmowym,
lecz podlega w wyniku bezporedniej glukuronizacji oraz utleniania w obrbie izoenzymu CYP1A2
2010-01-07 22:11:32
Ukad nerwowy
171
Tabela B 1.2-6. Difenylobutylopiperydyny

Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna (mg)
Ukad nerwowy
Wzr strukturalny
B1
R
O
fluspirylen
Fluspi,
Fluspirylen beta,
Imap
pimozyd
Orap
NH
ca. 300
1,5-2
(co 7 dni)
55
1-2
dziennie
O
NH
N
N
oraz (w mniejszym zakresie) CYP2D6 bardzo wyranemu efektowi pierwszego przejcia rzdu 40%.
Okres ptrwania w osoczu wynosi okoo 30 godzin;
lek wydalany jest gwnie przez nerki.
W przypadku podania wikszych dawek moe
doj do ujawnienia si objaww zespou Parkinsona
lub akatyzji jednake znaczco rzadziej przy terapii
haloperidolem. Take ryzyko ujawnienia si zmian
w obrazie krwi jest wyranie mniejsze ni w przypadku klozapiny i nie rni si od innych atypowych
neuroleptykw.
Innymi atypowymi neuroleptykami o podobnych
waciwociach s kwetiapina i zotepina. Ostatni
z wymienionych lekw podobnie jak ziprasidon
(zob. poniej) wykazuje silne hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny.
1.2.1.2.2.2. Benzamidy
Sulpiryd pochodna benzamidu o strukturze chemicznej cakowicie rnicej si od dotychczas opisywanych neuroleptykw, jest wysoce selektywnym
antagonist receptorw D2. Wykazuje on nie tylko
dziaanie neuroleptyczne, ale ma rwnie waciwoci

przeciwdepresyjne. Nie wykazuje on dziaania uspokajajcego, lecz wzmaga napd i poprawia nastrj.
W przypadku zaycia doustnego sulpiryd jest
wchaniany jedynie czciowo i dugo (biodostpno wynosi okoo 30%) i lek praktycznie nie ulega
procesowi transformacji. Okres ptrwania w osoczu
wynosi 68 godzin. Jest wydalany w formie niezmienionej gwnie przez nerki.
W dawkowaniu 150300 mg jest on stosowany
w przypadku chorb psychosomatycznych, zaburze napdu i afektu, zaburze depresyjnych, a take zawrotw gowy. W duych dawkach (6001200
mg/dzie) sulpiryd zaleca si w przypadkach ostrych
i przewlekych schizofrenii.
Rnorodne dziaanie ujawniajce si w przypadku stosowania rnych dawek mona wyjani
w ten sposb, e sulpiryd w maych dawkach blokuje
przede wszystkim dopaminergiczne receptory presynaptyczne i w ten sposb zwiksza wyrzut dopaminy,
tymczasem w wikszych dawkach hamuje dziaanie
receptorw dopaminergicznych zarwno presynaptycznych, jak i postsynaptycznych.
Jako dziaania niepodane mog wystpi: nadmierne uspokojenie, zatrzymanie miesiczki i mle-
2010-01-07 22:11:32
172
Ukad nerwowy
Tabela B 1.2-7. Atypowe neuroleptyki

Wzr strukturalny
CH3
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna (mg)
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
klozapina
Clozapin HEXAL,
Clozapin-neuraxpharm,
Elcrit, Leponex,
Klozapol
olanzapina
Zyprexa,
Zolafren,
Olzapin,
Zalasta,
Zolaxa
30
kwetiapina
Seraquel,
Ketrel
300-600
zotepina
Nipolept
15
75-300
sulpiryd
Dogmatil,
Sulpirid-neuraxpharm,
Sulpirid-ratiopharm,
Sulpirid Stada,
Sulpiryd
amisulprid
Amisulprid HEXAL,
Amisulprid Lich,
Amisulprid STADA,
Solian
200-450
N
N
Cl
NH
CH3
N
N
5-20
N
NH
CH3
S
O
CH2OH
N
N
N
S
N(CH3) 2
O
Cl
S
NH
H3CO
N
C2H5
600-1200
SO 2NH2
NH
H3CO
N
C2H5
12-17
400-800
SO 2C2H5
NH2
2010-01-07 22:11:33
Ukad nerwowy
173
Tabela B 1.2-7. Atypowe neuroleptyki (kontynuacja)
H3C
F
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
Okres
ptrwania
(godz.)
risperidon
Risperdal, Rispolept,
Diasperid, Lioxam,
Mepharis, Rispen,
Risperon, Rispofren,
Risset, Speridan,
Torendo Q-Tab, Ziperid
3 (-20)
ziprazidon
Zeldox
4-5
80-160
aripiprazol
Abilify
75
15-30
O
O N
Cl
NH
rednia
dawka
dzienna (mg)
Ukad nerwowy
Wzr strukturalny
4-6
B1
O
N
N
S N
Cl
Cl
NH
kotok, zaburzenia oddawania moczu i zaburzenia

widzenia, reakcje alergiczne oraz bezsenno. Przy
stosowaniu duych dawek podobnie jak w przypadku innych neuroleptykw, cho wyranie rzadziej
mog wystpowa dyskinezy oraz zaburzenia pozapiramidowe.
W przypadku pacjentw z pobudzeniem, padaczk i epizodami maniakalnymi stosowanie sulpirydu
jest przeciwwskazane.
Zawierajce aluminium leki-preparaty przeciw
nadkwasocie oraz sukralfat zmniejszaj wchanianie
sulpirydu.
Pochodnym lekiem jest amisulprid, ktrego dziaanie zostao potwierdzone gwnie w zakresie dziaania na objawy negatywne. Jak wspomniano powyej
w przeciwiestwie do innych atypowych neuroleptykw nie prowadzi on do zwikszenia masy ciaa.
Jego biodostpno wynosi ok. 50%; czas ptrwania w osoczu ok. 17 godzin. Amisulprid wydalany
jest gwnie przez nerki.
1.2.1.2.2.3. Risperidon, ziprazidon

Risperidon pochodna benzisoksazolu jest silnym
antagonist receptorw 5-HT2A. Jego powinowactwo
do receptorw D2 jest okoo dziesiciokrotnie sabsze. Ponadto powoduje on blokowanie receptorw

1 i H1; z kolei pozostaje nieskuteczny w przypadku
receptorw muskarynowych.
Po zayciu doustnym risperidon jest szybko wchaniany. Biodostpno leku jest wyranie zalena
od sprawnoci metabolizowania leku (polimorzm
izoenzymu CYP2D6). Wynosi ona ok. 80% w przypadku osb z powolnym metabolizmem leku i okoo
65% u osb szybko metabolizujcych. Jednym z metabolitw jest 9-hydroksy-risperidon, ktry wykazuje
te same waciwoci farmakodynamiczne co substancja macierzysta (okres ptrwania w osoczu wynosi
w przypadku risperidonu 3 godziny, podczas gdy
9-hydroksy-risperidonu a 24 godziny). Wydalanie
nastpuje gwnie przez nerki.
Typowe dawkowanie podano w tab. B 1.2-7.
W przypadku zalecanego dawkowania ryzyko wystpienia objaww pozapiramidowych jest wzgldnie niewielkie; w duych dawkach zwiksza si ono
jednak i jest porwnywalne z tym u butyrofenonw.
Czsto obserwowane s: bezsenno, stany lkowe
oraz ble gowy. Innymi dziaaniami niepodanymi
s m.in. nadmierna senno, dolegliwoci odkowo-jelitowe, dysfunkcje seksualne i zaburzenia regulacji ortostatycznej.
W niewydolnoci wtroby i nerek, w chorobie
Parkinsona, guzach wytwarzajcych prolaktyn oraz
2010-01-07 22:11:33
174
Ukad nerwowy
chorobach serca i ukadu krenia risperidon naley stosowa z wyjtkow ostronoci.

Ziprazidon jest farmakologicznie spokrewnion
z risperidonem pochodn benzisotiazolu. Poza blokowaniem receptorw ziprazidon powoduje rwnie
zahamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny ze szczeliny synaptycznej dziki czemu
ma take dziaanie przeciwdepresyjne.
Biodostpno po doustnym podaniu wynosi 60%,
wizanie z biakami osocza siga wartoci ponad
99%, okres ptrwania wynosi 45 godzin. W zwizku z tym ziprazidon musi by zaywany dwa razy
dziennie.
Dziaania niepodane i ograniczenia w zakresie
stosowania s podobne jak w przypadku risperidonu.
1.2.1.2.2.4. Aripiprazol
Aripiprazol odrnia si od dotychczas opisanych
atypowych neuroleptykw odmiennym dziaaniem
na receptor D2 dziaa on bowiem zarwno jako
czciowy agonista, jak i antagonista tego receptora. Ponadto jest on silnym antagonist receptorw
5-HT2A. Ponadto nie wykazuje dziaania przeciwcholinergicznego, a jedynie sabe dziaanie antagonistyczne w obrbie receptorw H1 i 1. Opisany
prol dziaania wyjania wic, dlaczego aripiprazol u pacjentw ze schizofreni dziaa w strukturach mezolimbicznych na skutek zwikszonego
napicia dopaminergicznego jako antagonista receptorw D2, podczas gdy w strukturach mezokortykalnych z powodu zmniejszonej aktywnoci
dopaminergicznej jako czciowy agonista, jak
rwnie dlaczego rzadko prowadzi do zwikszenia
masy ciaa i jedynie okazjonalnie do zaburze ortostatycznych.
Aripiprazol ulega szybkiemu i dobremu wchanianiu (biodostpno rzdu 85%), wizanie z biakami osocza osiga wartoci powyej 99%, a okres
ptrwania w osoczu wynosi 75%. Gwnym metabolitem jest jeszcze czciowo skuteczny dehydroaripiprazol.
Dawkowanie wynosi 1530 mg/dzie.
W przypadku rwnoczesnego podania preparatw
hamujcych izoenzymy CYP3A4 (np. ketokonazolu)
lub CYP2D6 (np. chinidyny lub uoksetyny) naley
zmniejszy dawk aripiprazolu o poow, z kolei przy
rwnoczesnym podawaniu induktorw izoenzymu
CYP3A4 (np. karbamazepiny, rifampicyny, preparatw dziurawca) dawk naley podwoi.
1.2.1.2.3. Neuroleptyki o przeduonym

dziaaniu
Dziki przemianie klasycznych lekw neuroleptycznych w estry za pomoc kwasw wglowych
o duszych acuchach oraz przez specjalne galenowe przygotowanie nietypowego neuroleptyku, jakim
jest risperidon otrzymano neuroleptyki o dugim
(przeduonym) czasie dziaania wynoszcym 12(
4) tygodnie. Nale do nich nastpujce preparaty:
dekanonian upentiksolu, dekanonian ufenazyny,
uspirylen, dekanonian haloperidolu, enantan perfenazyny, dekanonian zuklopentiksolu.
1.2.1.2.4. Zalecenia dotyczce kryteriw

stosowania neuroleptykw
Celem terapii schizofrenii jest poprawa w zakresie
objaww pozytywnych oraz negatywnych, wraz z popraw rokowa. Gwn rol odgrywa tu stosowanie
neuroleptykw oprcz koniecznych aktywnoci
psychoterapeutycznych (m.in. aktywnego przekazywania pacjentowi informacji o naturze choroby, pomocy w pokonywaniu sytuacji stresowych i dawaniu
sobie rady z chorob).
Neuroleptyki o sabej mocy dziaania wskazane
s w przypadku pobudzenia psychoruchowego i agitacji lkowej.
rednio mocno dziaajce neuroleptyki stosowane s m.in. w schizofreniach hebefrenicznych i schizofrenicznych stanach zejciowych, a take w ostrych
fazach maniakalnych.
Zwizki o dziaaniu silnym i bardzo silnym
zalecane s do zastosowania w ostrych zespoach
psychotycznych, np. zaburzeniach paranoidalnych
i urojeniowo-omamowych, a ponadto w przypadku
schizofrenii o przewlekym przebiegu.
W terapii stanw ostrych moe by niekiedy wskazane zastosowanie neuroleptyku o duej mocy dziaania cznie z preparatem o silnym dziaaniu uspokajajcym.
W przypadku zego tolerowania klasycznych neuroleptykw, jak rwnie w przypadku nasilonych
objaww negatywnych oraz przy nowym ustalaniu
leczenia zaleca si stosowanie atypowych neuroleptykw.
Neuroleptyki o przeduonym dziaaniu w przypadku koniecznoci stosowania terapii dugoterminowej maj t zalet, e atwiejszy jest nadzr nad
zaywaniem leku (iniekcja wykonana przez lekarza
bd te zaycie w obecnoci lekarza lub personelu
2010-01-07 22:11:34
medycznego). Wiadomo bowiem, e liczni pacjenci

krtko po wypisaniu z kliniki cakowicie zaprzestaj
zaywania neuroleptykw lub te znacznie zmniejszaj dawk zaordynowanych im lekw co ostatecznie prowadzi do nawrotu choroby. Przy stosowaniu neuroleptykw o przeduonym dziaaniu
moliwe jest zmniejszenie czstotliwoci leczenia
stacjonarnego. Jednake w przypadku nieumiejtnego przestawienia pacjenta na neuroleptyki o przeduonym dziaaniu zwiksza si ryzyko przedawkowania i zwizanych z nim nasilonych dziaa niepodanych. Ponadto naley uwzgldni, e w razie
koniecznoci przerwania dalszego stosowania neuroleptyku jego dziaanie i dziaania niepodane
ustpuj powoli.
1.2.2.
Zaburzenia afektywne
W przypadku zaburze afektywnych mamy do czynienia z obrazem choroby, na ktry skadaj si zmiany emocjonalne, nastroju i napdu, mogce wyraa
si pod postaci przeciwstawnych sobie depresji
(melancholii) lub manii. Zaburzenia afektywne maj
przebieg fazowy, a remisje maj zwykle charakter peny i nie pozostawiaj po sobie adnych utrwalonych
zaburze osobowoci. W przypadku przebiegw jednobiegunowych wystpuj jedynie fazy depresyjne
(znacznie czciej) lub fazy maniakalne (obecne klasykacje waciwie wykluczaj moliwo istnienia
jednobiegunowych manii; manie s uznawane zwyczajowo za epizody choroby afektywnej dwubiegunowej przyp. tum.); przebiegi dwubiegunowe dotycz sytuacji wystpowania epizodw zarwno depresyjnych, jak i maniakalnych wyranie oddzielonych
od siebie czasowo (niekiedy jednak przejcie midzy
fazami moe by niemal natychmiastowe tzw. odwrcenie fazy; zwyczajowo nie ma rwnie rwnowagi midzy iloci faz depresyjnych i maniakalnych
przyp. tum.). Zaburzenia afektywne zaliczane
s do najczciej wystpujcych zaburze psychicznych: zachorowalno wynosi powyej 10%. Choruje
prawie dwukrotnie wicej kobiet ni mczyzn.
Przez pojcie depresji rozumie si obnienie nastroju, ktre jest nieadekwatne do yciowych okolicznoci, a tym samym nieuzasadnione, i ktre ostatecznie prowadzi do zaburzenia (zahamowania) caej sfery afektywnej. To wanie odrnia depresj od smutku, ktry stanowi adekwatn reakcj psychiczn
na okrelone wydarzenie. (Smutek moe by jednak
pocztkow faz depresji wyzwolonych lub warunkowanych sytuacyjnie bd tzw. depresji reaktywnych przyp. tum.). W depresji pacjent znajduje si
175
w stanie obnienia wszystkich aktywnoci: nic go nie

cieszy, ma poczucie beznadziejnoci, nie ma apetytu,
ma problemy ze snem. Dodatkowo dochodzi czsto
do zahamowania napdu, niejednokrotnie poczonego z drczcym poczuciem wewntrznego niepokoju.
Mylenie jest monotonne i kry zwykle wok wasnego samopoczucia. Pacjent czuje si przy tym do niczego niezdolny i bezwartociowy, a wobec bliskich
zdradza poczucie winy.
Nie tak rzadko depresja ujawnia si jednak nie tyle
w objawach psychicznych, ile w somatycznych, takich jak poczucie rozbicia, dolegliwoci gastryczne,
ble serca. Taka posta depresji ukryta za objawami
somatycznymi okrelana bywa mianem depresji maskowanej.
Czas trwania faz wynosi zwykle 39 miesicy; rnice indywidualne s przy tym bardzo due.
Szczeglnie znaczce i wymagajce powanego
potraktowania jest niebezpieczestwo podjcia prby
samobjczej przez pacjenta z depresj.
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
Powszechny dawniej podzia na rne postacie depresji (organiczne, objawowe, neurotyczne/nerwicowe, reaktywne,
endogenne) zosta w znacznym stopniu zarzucony, poniewa czsto nie jest moliwe jednoznaczne rnicowanie.
W zalenoci natomiast od liczby i nasilenia objaww rozrnia si depresj lekk, redniego stopnia i cik. Dla
rnicujcej terapii farmakologicznej znaczenie maj nastpujce zespoy depresyjne:
depresja lkowa z pobudzeniem ruchowym, w ktrej dominuj stany niepokoju, lk i lkliwo,
zesp depresyjny z zahamowaniem napdu i apati, charakteryzujcy si zmczeniem, utrat energii i zdolnoci
odczuwania,
depresja urojeniowa (psychotyczna) z urojeniami zuboenia i winy oraz czasem z omamami i myleniem typu
paranoidalnego,
depresyjne osupienie, przy ktrym pacjent nie jest ju
zdolny do kontaktu ze swoim otoczeniem,
depresje sezonowe, ktre wystpuj jedynie w miesicach zimowych (midzy listopadem a marcem) i wynikaj ze zmniejszonego nasonecznienia,
depresja starcza, ktra wyrnia si wystpowaniem objaww lku i paranoidalnych oprcz zaburze wegetatywnych i funkcji poznawczych,
ju wczeniej wymieniona depresja maskowana.
Mania charakteryzuje si z kolei podwyszonym nastrojem, zwikszonym napdem i gonitw myli;

samopoczucie odnonie do stanu somatycznego
jest podwyszone, a sami pacjenci maj tendencj
do przeceniania swoich moliwoci. Zdarzaj si
rwnie pacjenci z zachowaniem pretensjonalnym,
draliwi i agresywni.
2010-01-07 22:11:34
176
Ukad nerwowy
Gdy zaburzenie jest jedynie nieznacznie lub

umiarkowanie nasilone mona mwi o zaburzeniach typu hipomanii.
1.2.2.1. Leki przeciwdepresyjne

Przez pojcie lekw przeciwdepresyjnych rozumie
si substancje czynne, ktre s w stanie spowodowa
popraw objaww depresji. W zalenoci od rodzaju substancji czynnej wykazuj one rnie nasilone
dziaanie w zakresie:
ustpowania objaww depresyjnych i poprawy nastroju,
pobudzania lub hamowania aktywnoci psychoruchowej.
Mechanizm dziaania. Podobnie jak przy neuroleptykach dokadny mechanizm dziaania lekw
przeciwdepresyjnych nie jest znany. Mimo to istniej
liczne wyniki bada eksperymentalnych i klinicznych
wykazujcych, e leki przeciwdepresyjne ingeruj
w metabolizm neuroprzekanikw, jak rwnie w interakcje midzy neuroprzekanikiem a receptorem.
Wikszo lekw przeciwdepresyjnych hamuje wychwyt zwrotny (reuptake) noradrenaliny i/lub serotoniny ze szczeliny synaptycznej do aksoplazmy (zob.
ryc. B 1.2-2). Sia hamowania wychwytu zwrotnego
jest rna w przypadku poszczeglnych lekw (zob.
ryc. B.1.2-3).
Kolejnym mechanizmem dziaania lekw przeciwdepresyjnych jest rnie nasilone blokowanie poszczeglnych receptorw, zwaszcza -adrenergicznych oraz histaminergicznych i dopaminergicznych
(zob. tab. 1.2-8). Mechanizm dziaania leku okrela
w sposb istotny jego prol klinicznego dziaania
(np. uspokajajce dziaanie wynikajce z hamowania
receptorw H1, przeciwlkowe dziaanie ujawniajce
si na skutek blokady receptorw 5-HT2). Niektre
trjcykliczne leki przeciwdepresyjne (np. amitryptylina) ale ju nie inhibitory wychwytu zwrotnego
s w stanie rwnie hamowa otwieranie kanaw
sodowych.
Inhibitory monoaminooksydazy przez blokowanie
enzymu MAO prowadz do zwikszenia stenia
monoamin w obrbie pcherzykw kolbki presynaptycznej komrki nerwowej.
Pocztkowo hamowanie wychwytu zwrotnego adrenaliny czono z dziaaniem polegajcym na zwikszeniu napdu, podczas gdy hamowanie wychwytu
zwrotnego serotoniny miao by odpowiedzialne
za popraw (podwyszenie) nastroju. Istnienie
jednak takiej korelacji mimo zgodnoci prolw
dziaania wielu lekw przeciwdepresyjnych
ale nie wszystkich! z ich szczeglnym wpywem
na zwrotny wychwyt jest bardzo wtpliwe. Niektre nowsze leki przeciwdepresyjne mimo zrnicowanego wpywu na zwrotny wychwyt noradrenaliny i serotoniny niemal nie rni si od siebie pod
presynaptyczny neuron noradrenergiczny
presynaptyczny neuron serotoninergiczny

inhibitor
MAO
MAO-A
metabolit
NA
NA
transporter
NA
transporter
5-HT
NRI
Gi
metabolit
5-HT
5-HT
SSRI
Gi
5-HT2A/2C
Gq
Gs
regulacja aktywnoci
neuronalnej
T 1D
5-H
wenlafaksyna,
imipramina
1
Gq
MAO-A
neurony postsynaptyczne
regulacja aktywnoci
neuronalnej
Ryc. B 1.2-2. Mechanizm dziaania lekw przeciwdepresyjnych. SSRI selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny;
NRI inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny; 5-HT serotonina; NA noradrenalina; MAO monoaminooksydaza.
2010-01-07 22:11:34
Ukad nerwowy
Na podstawie opisanych mechanizmw dziaania

rozrnia si:
nieselektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny/noradrenaliny posiadajce dodatkowo
paroksetyna
fluwoksamina
Ukad nerwowy
wzgldem klinicznego dziaania. Z kolei kilka innych lekw, np. mianseryna, praktycznie w ogle
nie hamuje wychwytu zwrotnego neuroprzekanikw. Tym samym wpywem na zwrotny wychwyt
neuroprzekanikw mona jedynie czciowo
tumaczy efekt przeciwdepresyjny. Twierdzenie
to zdaje si potwierdza obserwacja, e zahamowanie wychwytu zwrotnego danego neuroprzekanika
ujawnia si w niedugim okresie od podania leku,
podczas gdy efekt przeciwdepresyjny ujawnia si
dopiero po okresie oczekiwania wynoszcym 23
tygodnie. Dlatego obecnie przyjmuje si, e w wyniku wywoanego dziaaniem lekw przeciwdepresyjnych zmienionego stenia monoamin w szczelinie synaptycznej oraz blokady receptorw zmienia
si gsto rnych receptorw dla poszczeglnych
neuroprzekanikw (np. regulacja w d receptorw i 5-HT2). Zgodnie z tym dziaanie przeciwdepresyjne naley raczej tumaczy regulacyjnym
wpywem na orodkowe noradrenergiczne i serotoninergiczne przekanictwo nerwowe.
177
klomipramina
fluoksetyna
amitryptylina
imipramina
trazodon
1
10
100
1000
10000
B1
wzgldna sia dziaania

noradrenalina
serotonina
Ryc. B 1.2-3. Hamowanie rnymi lekami przeciwdepresyjnymi

wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny ze szczeliny
synaptycznej.
waciwoci polegajce na blokowaniu receptorw

okrelonych neuroprzekanikw (z trjpiercieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi jako najwaniejszymi przedstawicielami),
nieselektywnych antagonistw receptorw 2,
Tabela B 1.2.-8. Wzgldne powinowactwo lekw przeciwdepresyjnych do receptorw in vitro (wybr; zmodyf. wedug Bandelowa)
Receptor
Lek
przeciwdepresyjny
5-HT2A
5-HT2C
5-HT3
H1
D2
amitryptylina
+++
++
+++
++
klomipramina
++
dezipramina
doksepina
+++
++
++
+++
fluoksetyna
fluwoksamina
imipramina
+++
++
maprotylina
++
++
mianseryna
+++
+++
+++
++
+++
mirtazapina
+++
+++
+++
+++
nortryptylina
+++
+++
++
paroksetyna
sertralina
wenlafaksyna
+++ wysokie powinowactwo, ++ rednie powinowactwo, + niewielkie powinowactwo, 0 bardzo mae powinowactwo a do jego braku, ? nie opublikowano danych
2010-01-07 22:11:35
178
Ukad nerwowy
selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny/noradrenaliny (SNRI serotonin/noradrenaline reuptake inhibitors),

selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI selective serotonine reuptake inhibitors),
(selektywne) inhibitory zwrotnego wychwytu noradrenaliny (NRI noradrenaline reuptake inhibitors),
inhibitory monoaminooksydazy,
pozostae leki przeciwdepresyjne.
Wskazania. Poza zaburzeniami depresyjnymi niektre leki przeciwdepresyjne stosuje si w przypadku
uoglnionych zaburze lkowych, napadw paniki,
w fobiach i zaburzeniach jedzenia. Trjcykliczne
leki przeciwdepresyjne w zwizku z ich zdolnoci
blokowania kanaw sodowych nadaj si rwnie
do stosowania w terapii blw neuropatycznych.
Objawy uboczne, przeciwwskazania i interakcje zostan omwione dla poszczeglnych grup lekowych.
1.2.2.1.1. Trjcykliczne
Liczne leki przeciwdepresyjne podobnie jak fenotiazyny
i tioksanteny s trjpiercieniowymi difenyloaminowymi
i difenylometanowymi pochodnymi zwizkw podstawowych. Rnica polega jednak na tym, e ich potrjny piercie jest wieloktowy.
Do trjcyklicznych (trjpiercieniowych) lekw przeciwdepresyjnych nale (zob. tab. B 1.2-9):

imipramina,
dezipramina,
trimipramina,
klomipramina,
opipramol,
amitryptylina,
amitryptylinoksyd (tlenek amitryptyliny),
nortryptylina,
doksepina.
Poza dziaaniem na gwne objawy depresyjne trjcykliczne leki przeciwdepresyjne wywouj efekt an-
tycholinergiczny poprzez blokad cholinergicznych

receptorw muskarynowych; ponadto hamuj rwnie receptory 1-adrenergiczne. Tym mona tumaczy cz ich dziaa niepodanych.
Opipramol wykazuje due powinowactwo do receptorw
sigma i mae powinowactwo do receptorw D2, w ogle
nie hamuje wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny.
Pocztek dziaania. Poprawa nastroju ze zmniejszeniem nasilenia objaww depresyjnych ujawnia

si wyranie dopiero po 23 tygodniach stosowania.
Natomiast objawy antycholinergiczne i antyadrenergiczne wystpuj szybko i s szczeglnie wyrane
na pocztku leczenia.
Farmakokinetyka. Trjcykliczne leki przeciwdepresyjne wchaniaj si szybko i dobrze. Biodostpno jest jednak czsto obniona w wyniku duego
efektu pierwszego przejcia. Ze wzgldu na waciwoci lipolne objto dystrybucji lekw jest dua.
W biotransformacj lekw wczone s liczne procesy biochemiczne, np. N-demetylacja, N-oksydacja,
hydroksylacja piercieni i acuchw bocznych oraz
wizanie z kwasem glukuronowym. Wydalanie nastpuje gwnie z moczem.
Dawkowanie. Przecitne dawki dzienne podano
w tab. B 1.2-9.
Dziaania niepodane. Z powodu dziaania antycholinergicznego mog wystpi: sucho w ustach,
zatkany lub suchy nos, zaburzenia akomodacji, zaparcia i zaburzenia oddawania moczu. Jeszcze waniejsze s zaburzenia sercowo-naczyniowe, takie jak
spadki cinienia krwi, tachykardia oraz warunkowane
blokad kanaw sodowych zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W przypadku przedawkowania moe doj do gronych, nawet zagraajcych yciu, zaburze rytmu serca (zob. poniej).
W przypadku pacjentw z istniejcymi ju wczeniej
objawami uszkodzenia minia sercowego stosowanie trjcyklicznych lekw przeciwdepresyjnych powinno by szczeglnie ostrone.
Ponadto mog wystpowa zaburzenia dotyczce
samego orodkowego ukadu nerwowego, np. stany
pobudzenia i spltania, bezsenno lub te nadmierne
zmczenie, drenie miniowe (tremor), drgawki padaczkowe, mioklonie, zwikszenie si apetytu i wynikajce z niego zwikszenie masy ciaa.
Innymi dziaaniami niepodanymi s zaburzenia
funkcji wtroby (wzrost poziomu transaminaz, chole-
2010-01-07 22:11:35
Ukad nerwowy
179
Wzr strukturalny
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
imipramina
Imipramin-neuraxpharm,
Pryleugan,
Tofranil
dezipramina
Petylyl
trimipramina
Stangyl,
Trimineurin,
Trimipramin-1A-Pharma,
Trimipramin-neuraxpharm
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna (mg)
I. Pochodne dihydrodibenzazepiny
Ukad nerwowy
Tabela B 1.2-9. Trjcykliczne leki przeciwdepresyjne
R
CH3
N
CH2
CH3
CH3
N
CH2
50-150
14-25
50-150
23
50-150
ok. 30
50-150
B1
CH3 CH3
CH2
6-18
CH3
Ia. Substytuowane pochodne dihydrodibenzazepiny
N
Cl
CH3
N
CH2
klomipramina
Anafranil, Clomipramin-CT,
Clomipramin-neuraxpharm,
Clomipramin-ratiopharm,
Anafranil SR
opipramol
Insidon, Opipramol-HEXAL,
Opipramol-neuraxpharm,
Opipramol-ratiopharm, Pramolan,
Sympramol
CH3
II. Pochodne dibenzazepiny
N
R
OH
N
CH2
6-9
150-300
9-25
50-150
III. Pochodne dihydrodibenzocykloheptadienu
R
CH3
CH
CH3
amitryptylina
Amineurin,
Amitriptylin beta,
Amitriptylin-neuraxpharm,
Saroten, Amitryptylinum
2010-01-07 22:11:35
180
Ukad nerwowy
Tabela B 1.2-9. Trjcykliczne leki przeciwdepresyjne (kontynuacja)

Wzr strukturalny
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
amitryptylinoksyd
(tlenek amitryptyliny)
Amioxid-neuraxpharm,
Equilibrin
nortryptylina
Nortrilen
doksepina
Aponal,
Doxepin-neuraxpharm,
Doxepin-ratiopharm, Mareen,
Doxepin
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna (mg)
III. Pochodne dihydrodibenzocykloheptadienu
R
CH3
N
CH
60-150
15-40
30-150
8-25
20-150
CH3
O
CH3
N
CH
IV. Pochodne dibenzoksepiny

O
CH3
CH2
CH3
staza), zaburzenia funkcji pciowych (opniony wytrysk, brak orgazmu), a take reakcje alergiczne.
Przeciwwskazania. Przeciwwskazaniem do stosowania trjcyklicznych lekw przeciwdepresyjnych
s stany majaczeniowe, zatrucia alkoholem i lekami
nasennymi, jak rwnie z powodu komponenty
przeciwcholinergicznej jaskra i problemy z oddawaniem moczu.
Interakcje. Przy rwnoczesnym podawaniu trjcyklicznych lekw przeciwdepresyjnych nasila si dziaanie alkoholu, substancji sympatykomimetycznych
oraz antycholinergicznych; efekty lekw sympatykomimetycznych (adrenolitycznych) ulegaj natomiast
osabieniu.
Zatrucia. Zatrucia z uyciem trjcyklicznych lekw przeciwdepresyjnych objawiaj si gronymi
zaburzeniami sercowo-naczyniowymi (due spadki
cinienia krwi, tachykardia, zaburzenia rytmu serca), a take hipertermi, stanami majaczeniowymi
i drgawkami. W cikich przypadkach moe doj

do zatrzymania akcji serca lub oddechu. Obraz
zatrucia odpowiada w znacznym stopniu zatruciu atropin. Jako antidotum podaje si doylnie
inhibitor cholinesterazy salicylan zostygminy
w dawce 12 mg, ktry prowadzi do zwikszenia
w organizmie stenia acetylocholiny co powinno
by przeprowadzone w warunkach intensywnego
nadzoru medycznego i pod kontrol EKG (w razie
potrzeby kolejne dawki mog by podawane w odstpach 1 godziny). Dodatkowo w terapii tachykardii i zaburze rytmu serca mona stosowa inhibitory receptorw -adrenergicznych; z kolei drgawki
mog by opanowywane za pomoc benzodiazepin,
np. diazepamu.
1.2.2.1.2. Czterocykliczne
Do czterocyklicznych (czteropiercieniowych) lekw
przeciwdepresyjnych nale (zob. tab. B 1.2-10):
2010-01-07 22:11:36
Ukad nerwowy
181
Tabela B 1.2-10. Czterocykliczne leki przeciwdepresyjne
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna (mg)
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
mianseryna
Mianserin,
Mianserin-neuraxpharm,
Mianserin-ratiopharm, Tolvin,
Deprexolet, Lerivon,
Miansemerck, Norserin
10-40
30-90
mirtazapina
Mirtazapin-neuraxpharm,
Mirtazapin-ratiopharm,
Mirtazapin STADA, Remergil,
Esprital, Martastad,
Mirtazapine Teva,
Mirzaten, Remeron
20-40
15-45
maprotylina
Ludiomil,
Maprolu,
Maprotilin-neuraxpharm,
Maprotilin-ratiopharm
ok. 40
75-150
Ukad nerwowy
Wzr strukturalny
N
CH3
H
N
B1
CH3
NH
CH3
maprotylina,
mianseryna,
mirtazapina.
Prol dziaania maprotyliny podobny jest do prolu trjcyklicznych lekw przeciwdepresyjnych, jednake lek hamuje wychwyt zwrotny gwnie noradrenaliny. Z kolei mianseryna dziaa przede wszystkim przez hamowanie presynaptycznych receptorw
2-adrenergicznych i wynikajce z tego nasilenie wyrzutu noradrenaliny i serotoniny. Ponadto w sabym
stopniu hamuje wychwyt zwrotny serotoniny i dziaa
jako bloker receptorw 5-HT2, 5-HT3 i H1. Mirtazapina pirydylowa pochodna mianseryny odrnia si od substancji macierzystej jeszcze silniejszym blokowaniem presynaptycznym receptorw 2
i 5-HT3, brakiem hamowania wychwytu zwrotnego
serotoniny i wyranie sabszym dziaaniem antagonistycznym w obrbie receptora H1.
Maprotylina ulega powolnej, ale cakowitej resorpcji. Biodostpno mianseryny wynosi natomiast
jedynie 2030%, a mirtazapiny 50%. Demetylowane
metabolity wszystkich trzech substancji oraz tlenek
N-maprotyliny s nadal czynne farmakologicznie.
Podawane w literaturze okresy ptrwania w osoczu
wynosz w przypadku maprotyliny ok. 40 godzin,
mianseryny 1040 godzin, a mirtazapiny 2040

godzin. W zwizku z ujawniajcym si na pocztku
stosowania efektem tumicym czterocykliczne leki
przeciwdepresyjne mog by stosowane w depresjach z lkiem i pobudzeniem. Ich pozostae waciwoci odpowiadaj w szerokim zakresie lekom trjcyklicznym, cho ich dziaanie antycholinergiczne
jest wyranie mniej nasilone. Jednake w przypadku
stosowania mianseryny, lecz nie mirtazapiny, czciej
ni przy innych lekach przeciwdepresyjnych opisywane byo ryzyko wystpienia agranulocytozy i anemii aplastycznej; z kolei w przypadku maprotyliny
istniej wzmianki o podwyszonym ryzyku wyzwolenia drgawek.
1.2.2.1.3. (Selektywne) inhibitory

wychwytu zwrotnego serotoniny/
noradrenaliny
(SNRI = serotonin/noradrenalin
Do tej grypy lekw przeciwdepresyjnych nale
wenlafaksyna oraz duloksetyna, ktre podobnie
jak leki trjcykliczne, hamuj wychwyt zwrotny
serotoniny i noradrenaliny, jednak nie posiadaj
adnego istotnego powinowactwa do receptorw
adrenergicznych, cholinergicznych czy histamino-
2010-01-07 22:11:36
182
Ukad nerwowy
N(CH3) 2
OH
H3CO
wenlafaksyna
1.2.2.1.4. Selektywne inhibitory wychwytu

zwrotnego serotoniny
(SSRI = selective serotonin
Lekami przeciwdepresyjnymi selektywnie hamujcymi wychwyt zwrotny serotoniny s (zob. tab. B
1.2-11):
citalopram,
uoksetyna,
NHCH3
uwoksamina,
paroksetyna,
duloksetyna
wych. Ujawnienie si dziaania klinicznego przy

zastosowaniu duej dawki pocztkowej nastpuje
nieco szybciej ni w przypadku trjcyklicznych lekw przeciwdepresyjnych.
Obie substancje czynne s w duym odsetku resorbowane, jednake znaczca cz lekw ulega
metabolizowaniu ju w wyniku pierwszego przejcia
przez wtrob (biodostpno wenlafaksyny wynosi
zaledwie 12%, duloksetyny 3080%). Wenlafaksyna
ulega biotransformacji gwnie w obrbie izoenzymu
CYP2D6; dulokesetyna rwnie w obrbie izoenzymu CYP2D6, a ponadto przez izoenzym CYP1A2
do metabolitw zachowujcych czciow aktywno farmakologiczn. Okresy ptrwania w osoczu
wynosz dla wenlafaksyny 5, dla O-demetylowanej
wenlafaksyny 11, a dla duloksetyny 1116 godzin.
Wydalanie leku nastpuje gwnie przez nerki pod
postaci metabolitw.
W przypadku wenlafaksyny pacjenci leczeni w warunkach ambulatoryjnych otrzymuj dwa razu dziennie 37,575 mg postaci zwykej leku lub raz dziennie 75100 mg postaci o przeduonym dziaaniu;
pacjenci leczeni stacjonarnie otrzymuj pocztkowo
trzy razy dziennie 50 mg, przy czym maksymalna
dawka dzienna wynosi 375 mg. Duloksetyna jest podawana dziennie w dawce 60 mg.
Jako dziaania niepodane mog wystpi m.in.:
nudnoci, zawroty gowy, bezsenno, drenie miniowe, nadmierna nerwowo, zaparcia, zwikszone
pocenie si i zaburzenia wytrysku.
Rwnoczesne zaywanie inhibitorw monoaminooksydazy jest przeciwwskazane.
sertralina.
Ich zakres dziaania jest bardzo podobny; wszystkie
pozbawione s nadmiernego dziaania uspokajajcego, lecz dziaaj raczej aktywizujco. Rnice farmakokinetyczne polegaj na tym, e poszczeglne
selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny z rn si hamuj poszczeglne izoenzymy
cytochromu P-450. Najsabsze dziaanie blokujce
wykazuj citalopram oraz escitalopram.
Leki z grupy SSRI s szybko i dobrze wchaniane
ulegajc silnej biotransformacji (w czci do aktywnych metabolitw). rednie okresy osoczowego
ptrwania wynosz w przypadku citalopramu 33
37 godz., escitalopramu 2232 godz., uoksetyny
4 dni (a jej aktywnego metabolitu noruoksetyny
7 dni), uwoksaminy 15, paroksetyny 24 i sertraliny 26 godz. Wydalanie nastpuje gwnie przez
nerki.
Ze wzgldu na korzystne waciwoci terapeutyczne SSRI s czsto stosowane w terapii zaburze depresyjnych (uoksetyna jest najczciej stosowanym
na wiecie lekiem przeciwdepresyjnym).
Typowe dawkowanie podano w tab. B 1.2-11.
Wrd innych dziaa niepodanych naley wymieni: zaburzenia snu, zawroty gowy, drenie miniowe, nadmierne pocenie si, zmian fazy w epizod
maniakalny (rzadko) oraz do czsto ujawniajce si
zaburzenia odkowo-jelitowe (nudnoci, wymioty).
Objawy ze strony serca i ukadu krenia s natomiast
w porwnaniu z trjcyklicznymi lekami przeciwdepresyjnymi rzadkie. W przypadku paroksetyny istniej pojedyncze doniesienia o cikich zaburzeniach
funkcji wtroby.
Lekki SSRI podwyszaj stenie osoczowe stosowanych rwnoczenie trjcyklicznych lekw przeciwdepresyjnych, haloperidolu, fenytoiny, karbamazepiny, diazepamu lub soli litu.
2010-01-07 22:11:36
Ukad nerwowy
183
Tabela B 1.2-11. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
citalopram
Cipramil,
Citalopram HEXAL,
Citalopram-ratiopharm,
Citalopram STADA, Aurex,
Cilon, Citabax, Cital, Citalec,
Citaratio, Citaxin, Oropram
CH 3
N
CH 3
O
NC
NH
CH 3
20
22-32
10
Cipralex, Lexapro
fluoksetyna
Fluctin, Fluoxetin beta,

Fluoxetin-neuraxpharm,
Fluoxetin-ratiopharm, Andepin,
Apo-Flox, Fluoksetyna, Bioxetin,
Deprexetin, Prozac, Salipax,
Seronil
96
20-60
fluwoksamina
Fevarin,
Fluvo HEXAL,
Fluvoxamin-neurax
15
100-300
paroksetyna
Paroxat, Paroxetin beta,

Paroxetin-ratiopharm,
Seroxat, ParoMerck,
Paxeratio, Paxtin,
Rexetin, Xetanor
24
20-40
sertralina
Gladem, Sertralin-CT,
Sertralin-ratiopharm, Zoloft,
Asentar, Asertin, Luxeta,
Sertagen, SertaHEXAL, Sertiva,
Setaloft, Setaratio, Stimuloton,
Zotral
26
50
F3C
O
B1
O
O
NH
Cl
Cl
NH
CH 3
Rwnoczesne stosowanie selektywnych inhibitorw wychwytu zwrotnego serotoniny z inhibitorami

monoaminooksydazy (zob. poniej) jest przeciwwskazane z powodu zagroenia toksycznym wzrostem stenia serotoniny.
1.2.2.1.5. (Selektywne) inhibitory wychwytu

zwrotnego noradrenaliny
(NRI = noradrenalin reuptake
inhibitors)
Take za pomoc substancji, ktre hamuj wycznie
wychwyt zwrotny noradrenaliny mona uzyska efekt
przeciwdepresyjny, ktry w duym stopniu odpowiada rwnoczesnej blokadzie wychwytu zwrotnego
serotoniny i noradrenaliny. Tego rodzaju selektyw-
33-37
NH 2
OCH 3
rednia
dawka
dzienna (mg)
escitalopram
F3C
Okres
ptrwania
(godz.)
Ukad nerwowy
Wzr strukturalny
nym inhibitorem wychwytu zwrotnego noradrenaliny

jest pochodna morfoliny reboksetyna stosowana
przede wszystkim u pacjentw z depresj z zahamowaniem psychoruchowym.
Podana doustnie reboksetyna wchania si szybko
i w ponad 90%. Wizanie z biakami jest wysokie i wynosi okoo 95%. Substancja czynna metabolizowana
jest w obrbie izoenzymu CYP3A4 do nieaktywnych
metabolitw (gwnie w procesach O-dealkilowania
i hydroksylacji). Okres ptrwania w osoczu wynosi
1214 godz. Wydala si gwnie przez nerki.
Zwyke dawkowanie wynosi dwa razy dziennie po
4 mg.
Dziaaniami niepodanymi s bezsenno, zawroty gowy, sucho w ustach, nadmierne pocenie
si, tachykardia, problemy z oddawaniem moczu i zaburzenia potencji.
2010-01-07 22:11:37
184
Ukad nerwowy
Przeciwwskazane jest rwnoczesne stosowanie

reboksetyny z lekami o wskim zakresie dziaania terapeutycznego, ktre metabolizowane s za pomoc
izoenzymw CYP3A4 lub CYP2D6 (np. leki przeciwarytmiczne, trjcykliczne leki przeciwdepresyjne) lub te z inhibitorami monoaminooksydazy.
OC2H5
O
H
O
NH
reboksetyna
1.2.2.1.6. Inhibitory monoaminooksydazy

Inhibitory monoaminooksydazy (oksydazy monoaminowej) hamuj proces oksydatywnej degradacji
monoamin. W wyniku hamowania enzymu zwiksza
si synaptyczne stenie dopaminy, noradrenaliny,
adrenaliny i serotoniny w mzgu.
Oprcz nieselektywnej tranylcyprominy, hamujcej nieodwracalnie zarwno monooksydaz typu A, jak i B, stosowany jest rwnie selektywny
odwracalny inhibitor monoaminooksydazy A moklobemid. Zalet tego drugiego leku w porwnaniu
z trancylpromin jest to, e rwnoczesne spoycie
poywienia bogatego w tyramin (np. sera) nie prowadzi do cikich interakcji (wzrostu cinienia, kryzy
hipotonicznej). Zwizane jest to z tym, e do degradacji tyraminy wystarczajca jest jeszcze niezablokowana monoaminooksydaza B, a ponadto moklobemid
moe by wyparty z wizania z monaminooksydaz A pod wpywem wysokich ste tyraminy (tyramina jest zwikszajc cinienie substancj sympatykomimetyczn). Std te w przeciwiestwie
do terapii tranylcypromin stosowanie moklobemidu nie wymaga utrzymywania specjalnej diety.
Tranylcypromina i moklobemid s dobrze i szybko
wchaniane; w duym odsetku ulegaj jednak biotransformacji. Okres ptrwania w osoczu wynosi
w przypadku tranylcyprominy 1,52,5 godz., w przypadku moklobemidu 13 godz. Wydalanie nastpuje gwnie przez nerki.
Wskazaniem do ich stosowania s depresje z zahamowaniem i fobie spoeczne, a ponadto oporno

na leczenie trjcyklicznymi lekami przeciwdepresyjnymi.
rednie dawki dzienne tranylcyprominy wynosz
1020 mg, a moklobemidu 300600 mg.
Wrd dziaa niepodanych stosowania obu lekw naley wymieni zaburzenia snu, nudnoci i ble
gowy. W trakcie stosowania tranylcyprominy mog
dodatkowo ujawnia si pojedyncze przypadki wystpienia omamw, drgawek, zapale wtroby, zaburze obrazu krwi oraz dolegliwoci odkowo-jelitowych. W przypadku leczenia moklobemidem do
czsto wystpuje sucho w ustach.
W zagroeniu prb samobjcz, ostrych stanach
spltaniowych oraz u pacjentw z guzem chromochonnym oraz tyreotoksykoz stosowanie MAO-I
jest przeciwwskazane. Nie powinny by one stosowane rwnie z petydyn lub klomipramin.
Powyej wspomniano o istnieniu interakcji midzy tranylcypromin a rodkami spoywczymi zawierajcymi tyramin. Rwnoczesne stosowanie tranylcyprominy z amfetaminami lub innymi porednimi sympatykomimetykami rwnie moe prowadzi
do cikich incydentw zdrowotnych (zaburzenia
NH2
tranylcypromina
O
NH
Cl
moklobemid
rytmu serca, kryzy hiper- lub hipotoniczne, hipertermia). W przypadku rwnoczesnego spoycia alkoholu lub preparatw zawierajcych rezerpin mog
czasem wystpi reakcje nietolerancji. Rwnoczesne
uycie tranylcyprominy z preparatami zawierajcymi
tryptofan grozi wystpieniem objaww majaczenia.
2010-01-07 22:11:37
Ukad nerwowy
Pozostae leki przeciwdepresyjne
1.2.2.1.7.1. Trazodon
Triazolopirymidynowa pochodna trazodon jest selektywnym, lecz jedynie sabo dziaajcym inhibitorem wychwytu
zwrotnego serotoniny. Ponadto blokuje on receptory 5-HT2,
z czym mona wiza jego dziaanie uspokajajce.
Trazodon po zayciu doustnym jest szybko i cakowicie
wchaniany, ulegajc niemal cakowitej biotransformacji
w wtrobie do czciowo aktywnych metabolitw. Okres
ptrwania w osoczu wynosi okoo 6 godz. Wydalanie nastpuje gwnie przez nerki.
Wskazaniem s zespoy lkowo-depresyjne.
rednia dawka dzienna wynosi 200400 mg.
Wrd objaww niepodanych opisano uczucie zmczenia, ble gowy i zawroty, zaburzenia ortostatyczne,
drgawki (rzadko), jak rwnie szczeglnie znaczce powikanie, jakim jest priapizm (dugotrway bolesny wzwd).
Przeciwwskazaniami s ostre zatrucia alkoholem, lekami przeciwblowymi i lekami psychotropowymi, jak rwnie zesp rakowiaka i zdekompensowana niewydolno
serca.
1.2.2.1.7.2. Dziurawiec
Wycig z dziurawca naley do najczciej stosowanych preparatw przeciwdepresyjnych w przypadku
lekkich (do rednio nasilonych) depresji. Ponadto stosowany bywa w samodzielnym leczeniu dolegliwoci
psychowegetatywnych, nerwowego niepokoju i lku.
Mimo licznych bada nie udao si jednoznacznie
wyjani, ktre z substancji zawartych w wycigu
odpowiadaj za efekt przeciwdepresyjny. Hyperycyna, wedug ktrej pocztkowo standaryzowano
wycig dziurawca, nie jest w sposb miarodajny odpowiedzialna za efekt przeciwdepresyjny. Natomiast
hyperforyna w steniu moliwym do osignicia
rwnie w warunkach in vivo wykazuje efekt nieselektywnego hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny, noradrenaliny, dopaminy i GABA, jak rwnie
chocia w mniejszym stopniu kwasu glutaminowego. Bardzo prawdopodobne jest, e w wycigu
znajduj si inne, dotychczas niezidentykowane
zwizki, ktre mog by odpowiedzialne za efekt terapeutyczny.
Kwesti bardzo problematyczn jest to, e obok
dobrze zbadanych i w odpowiedniej iloci dawkowanych preparatw wystpuj w handlu takie (i czsto
sprzedawane s poza aptekami), ktre zawieraj bardzo rne iloci wycigu, a ich skuteczno nie zostaa udokumentowana. Ponadto naley podkreli,
e potencjalnie zagraajce yciu schorzenie, jakim
jest depresja, nie powinno by leczone samodzielnie
przez pacjenta, a stosowanie wycigu z dziurawca
w cikich depresjach jest przeciwwskazane.
O
N
N
N
N
N
Ukad nerwowy
1.2.2.1.7.
185
Cl
trazodon
B1
Typowe dawkowanie przy stosowaniu jako lek
przeciwdepresyjny wynosi co najmniej 600900 mg
ekstraktu dziennie.
Korzystne jest oglne dobre tolerowanie wycigu
przez pacjentw. W wyniku dziaania niepodanego
moe doj do uczulenia na wiato (zwaszcza u pacjentw o jasnej karnacji); ponadto mog si ujawni
alergiczne reakcje skrne oraz dolegliwoci odkowo-jelitowe.
Klinicznie znaczce, czciowo mogce zagraa
yciu interakcje polegaj na tym, e w przypadku
rwnoczesnego spoywania wycigu z dziurawca
z lekami przeciwzakrzepowymi (np. fenprokumonem), innymi lekami przeciwdepresyjnymi (amitryptylin, nefazodonem, nortryptylin, paroksetyn, sertralin), cyklosporyn, digoksyn, indinawirem i innymi inhibitorami proteaz, doustnymi rodkami antykoncepcyjnymi dochodzi do osabienia
dziaania tych preparatw! Efekt ten wynika przede
wszystkim z indukcji izoenzymu CYP3A4 oraz glikoproteiny P.
H3C
CH3
OH
CH(CH3) 2
H3C
CH3 CH
3
H3C
O
CH3
H3C
CH3
hiperforyna
2010-01-07 22:11:38
186
Ukad nerwowy

stosowania lekw
przeciwdepresyjnych
Celem terapii przeciwdepresyjnej jest osignicie
zadowalajcego efektu terapeutycznego, tzn. opanowanie lub przynajmniej zmniejszenia nasilenia symptomatyki depresyjnej, poprawa umiejtnoci pacjenta
w pokonywaniu codziennych zada oraz zapobieganie nawrotowi. Cel ten jest moliwy do osignicia
jedynie po zastosowaniu caej koncepcji terapeutycznej, ktra musi obejmowa oprcz obowizkowej
farmakoterapii prowadzonej za pomoc lekw przeciwdepresyjnych oraz procedur psychoterapeutycznych take metody zykalne (np. terapi wiatem,
elektrowstrzsy) oraz deprywacj snu.
Waciwe zastosowanie lekw przeciwdepresyjnych wymaga wiedzy dotyczcej zakresu ich dziaania. Wybr preparatu jest uzaleniony od rodzaju
najwaniejszych objaww stwierdzanych u pacjenta.
Na ich podstawie mona wyrni dwa podstawowe
zespoy kliniczne z objawami lkowo-depresyjnymi
z pobudzeniem (agitacj) oraz objawami depresyjnymi z zahamowaniem. W tab. B 1.2-12 zestawiono leki
przeciwdepresyjne zalecane do stosowania w obu
gwnych postaciach zaburze depresyjnych. W celu
opanowania lku mona wczy na moliwie krtki okres leki uspokajajce z grupy benzodiazepiny
Tabela B 1.2-12. Okrelone (celowane) zespoy depresyjne,

w ktrych stosuje si odpowiednie leki przeciwdepresyjne (wybr; zmodyf. wedug Benkerta i Hippiusa)
lub neuroleptyk o sabej mocy dziaania; z kolei w zaburzeniach depresyjnych z objawami psychotycznymi
konieczne jest dodatkowe wczenie neuroleptyku.
Wanym zaleceniem jest stosowanie lekw przeciwdepresyjnych przez wystarczajco dugi okres
a do cakowitego ustpienia objaww chorobowych (remisji). W zakresie terapeutycznej skutecznoci nadal nic nie moe przecign klasycznych
trjcyklicznych lekw przeciwdepresyjnych, jednak
nowe zwizki s zwykle lepiej tolerowane std te
s obecnie znacznie czciej stosowane. W przypadku opornoci na leczenie zalecane jest sprawdzenie
poziomu (stenia) leku w osoczu; do rozwaenia pozostaje zmiana rodzaju stosowanego leku.
Terapia podtrzymujca stan remisji powinna by
prowadzona przez okres 612 miesicy; z kolei prolaktyka nawrotu w przypadku powtarzajcych si
faz depresyjnych powinna by kontynuowana przez
co najmniej 5 lat.
1.2.2.2. Leki stosowane

w profilaktyce choroby
afektywnej oraz w terapii manii
1.2.2.2.1. Sole litu
Sole litu (np. octan, wglan litu), ktre oprcz karbamazepiny (zob. poniej) zaliczane s do grupy tzw.
stabilizatorw nastroju (mood stabilizers), nadaj si
do stosowania zarwno w prolaktyce psychoz afektywnych (choroby afektywnej dwubiegunowej), jak
neuroprzekanik-receptor
Leki przeciwdepresyjne dla

zespow depresyjnych
z zahamowaniem
psychoruchowym
zespow depresyjnych
z pobudzeniem
psychoruchowym i lkiem
dezipramina
amitryptylina
Gq
PLC
PIP2
PIP
PI
DAG
inozytol
fluoksetyna
amitryptylinoksyd
fluwoksamina
doksepina
imipramina
maprotylina
moklobemid
mianseryna
nortryptylina
trazodon
paroksetyna
trimipramina
tranylcypromina
wenlafaksyna
IP3
IP1
IP2
lit
lit
aktywacja
kinazy
biakowej C
mobilizacja
wewntrzkomrkowego
wapnia Ca2+
Ryc. B 1.2-4. (Czciowy) mechanizm dziaania jonw litu; PLC

fosfolipaza C, PI fosfatydyloinozytol, PIP monofosforan fosfatydyloinozytolu, PIP2 4,5-difosforan fosfatydyloinozytolu,
IP3 trifosforan inozytolu, IP2 difosforan inozytolu, IP1 monofosforan inozytolu, DAG diacylglicerol.
2010-01-07 22:11:38
Ukad nerwowy
Mechanizm dziaania. Podobnie jak w przypadku innych lekw psychotropowych mechanizm dziaania
jonw litu znany jest jedynie czciowo. Udowodniono, e jony litu ingeruj w metabolizm fosfatydyloinozytolu (PI-turnover; zob. ryc. 1.2-4). Prowadz
w ten sposb do zablokowania fosfatazy 1-polifosforano-inozytolowej oraz fosfatazy monofosforano-inozytolowej chronic tym samym przed oderwaniem
si ostatniej reszty fosforanowej od czsteczki inozytolu. Powoduje to niewystarczajcy dostp do inozytolu potrzebnego do budowy fosfolipidu bdcego
skadnikiem bony komrkowej 4,5-difosforanufosfatydyloinozytolu (PIP2). Tym samym dziaanie
neuroprzekanikw wykorzystujce metabolizm
fosfatydyloinozytolu moe ulec niekompetycyjnemu osabieniu. Ponadto jony litu osabiaj indukowane tyreotropin i adiuretyn powstawanie cAMP
oraz wpywaj na dobowy rytm aktywnoci rnych
receptorw.
Farmakokinetyka. Doustnie podane jony litu s dobrze wchaniane. Przenikalno litu do wntrza komrek odpowiada przenikalnoci jonw sodu, natomiast
jony litu wykazuj mniejsze powinowactwo do pomp
jonowych std te znacznie trudniej podlegaj (aktywnemu) przemieszczaniu na zewntrz komrek.
Dlatego gromadz si w przestrzeniach wewntrzkomrkowych. Ich wydalanie nastpuje gwnie
przez nerki. Wspczynnik wchaniania zwrotnego
w ukadzie kanalikw nerkowych zaley od zawartoci sodu w moczu. W przypadku wysokiego stenia
jonw sodu wydalanie litu rwnie jest wiksze; przy
niskim steniu sodu wydalanie litu jest rwnie
niskie. redni okres ptrwania w osoczu wynosi 24
godziny i podlega znacznym zmianom w zalenoci od iloci spoywanego sodu, funkcji nerek oraz
wieku pacjenta.
Dawkowanie. Wski zakres dziaania terapeutycznego wymaga indywidualnego dawkowania i dokadnej
kontroli stenia litu w osoczu. W terapii prolaktycznej stenie to winno wynosi 0,60,8 mmol/l,
podczas terapii czynnych objaww maniakalnych
stenie powinno osiga poziom 1,01,2 mmol/l.
Prolaktyk litem rozpoczyna si od dawki 1020
mmol litu; terapia w stanach maniakalnych wymaga
stosowania dawki 3040 mmol dziennie. Kontrol
stenia litu w surowicy krwi naley przeprowadzi
po tygodniu stosowania prolaktyki litowej, a przy
podawaniu leczniczym ju po 23 dniach. Dawka

podtrzymujca uzaleniona jest od osignitego stenia w osoczu.
Dziaania niepodane. Nawet w przypadku dokadnego ustalenia poziomu litu w osoczu zgodnie
z powyszymi zaleceniami na pocztku leczenia
mog ujawni si dziaania niepodane pod postaci nudnoci, dolegliwoci odkowo-jelitowych,
osabienia miniowego oraz drobnofalistego drenia
miniowego (tremor), ktre mog by opanowane
za pomoc nieselektywnych inhibitorw receptorw
-adrenergicznych. W przypadku dugotrwaej terapii
czsto obserwuje si u pacjentw przyrost masy ciaa,
jak rwnie powstanie wola (zob. mechanizm dziaania), ktre moe by dobrze opanowane za pomoc hormonw tarczycy. W dalszej kolejnoci mog
ujawni si zmiany skrne, zaburzenia w EKG oraz
EEG.
Ukad nerwowy
i zaburze schizoafektywnych, przy czym musz by

one stosowane przez duszy okres, a take w terapii
faz maniakalnych. Na ujawnienie si ich efektu terapeutycznego trzeba czeka nieco ponad 1 tydzie.
187
B1
Przeciwwskazania. W przypadku niewydolnoci nerek, cikich chorb serca i ukadu krenia, choroby
Addisona i zaburze gospodarki sodu stosowanie
soli litu jest przeciwwskazane. Take w czasie ciy
nie powinny by one stosowane, gdy zwikszaj ryzyko powstania wad rozwojowych podu.
Interakcje. Saluretyki podwyszaj w wyniku
zmniejszonego wydalania poziom litu w osoczu
i tym samym zwikszaj niebezpieczestwo zatrucia
litem. Rwnie liczne niesteroidowe leki przeciwreumatyczne, np. diklofenak, ibuprofen lub indometacyna, ale ju nie kwas acetylosalicylowy (!), a take inhibitory acetylocholinoesterazy zmniejszaj klirens litu.
Natomiast acetazolamid zwiksza nerkowe wydalanie
jonw litu i w ten sposb osabia ich dziaanie.
Zatrucie litem. Zatrucie litem objawia si wymiotami, utrzymujcymi si biegunkami, zawrotami gowy,
osabieniem i grubofalistym dreniem miniowym.
W cikich przypadkach moe doj do wystpienia
piczki oraz drgawek. Terapia polega na zastosowaniu wymuszonej diurezy przy rwnoczesnej poday
soli kuchennej lub na hemodializie.
1.2.2.2.2. Leki przeciwpadaczkowe

Takie leki przeciwpadaczkowe, jak karbamazepina, okskarbamazepina i kwas walproinowy nadaj
si, podobnie jak jony litu, do stosowania zarwno
w prolaktyce, jak i w terapii manii. Dokadny mechanizm dziaania w tym wskazaniu nie jest jeszcze
cakowicie wyjaniony. Przypuszcza si, e dziaanie
2010-01-07 22:11:38
188
Ukad nerwowy
to zwizane jest z mechanizmem blokowania rnych napiciowozalenych kanaw jonowych (przede wszystkim sodowych) i warunkowanym tym
zmniejszeniem si neuronalnej czstotliwoci wyadowa, jak rwnie dziaaniem antagonistycznym
w obrbie receptorw glutaminergicznych i adenozynowych. Na ujawnienie si efektu terapeutycznego
naley czeka 24 dni.
Dawkowanie w terapii manii wynosi w przypadku karbamazepiny i okskarbamazepiny 8001600
(2000) mg/dzie, a kwasu walproinowego 759(1500)
mg/dzie. Dla celw prolaktyki wystarczajce s
ju wyranie mniejsze dawki.
pomieszczeniach, np. w windzie (klaustrofobia).

W przypadku fobii spoecznych lk przed ocen dokonywan przez innych ludzi prowadzi do unikania
kontaktw spoecznych.
Zesp lku uoglnionego. W tym zaburzeniu chodzi o uoglniony, niezwizany z obiektem
lub sytuacj, utrzymujcy si lk, ktry skdind
nie jest szczeglnie nasilony w rnym stopniu
prowadzc do ograniczenia pacjenta w zakresie penienia funkcji spoecznych i zawodowych. Pacjenci
lkaj si np. mogcego spotka ich w przyszoci
nieszczcia, s nerwowi i skar si na niepokj oraz
wegetatywn nadpobudliwo (np. tachykardi, nasilone pocenie si).
1.2.2.2.3. Neuroleptyki
U pacjentw z nasilonymi postaciami zaburze maniakalnych moliwe jest szczeglnie na pocztku
terapii skojarzone zastosowanie litu i lekw neuroleptycznych. Zalet jest szybkie ujawnienie si dziaania terapeutycznego oraz jeeli jest to konieczne
moliwo podania parenteralnego. Zalecane w tym
wskazaniu s atypowe neuroleptyki, np. olanzapina.
1.2.3.
Choroby neurotyczne
(nerwice) i zaburzenia
z obcienia
Przez (kwestionowane) pojcie nerwic rozumiane

s choroby z objawami dotyczcymi psychiki, a take czsto czynnociowymi objawami somatycznymi
bez dajcego si wykry organicznego podoa,
ktre powstaj na skutek zaburze w rozwizywaniu
koniktw (wewntrznych) lub bdnie sterowanych,
nieadekwatnych procesw uczenia si.
Wedug Freuda czsto chodzi o sytuacje koniktowe wywodzce si z wczesnego dziecistwa, ktre zostaj usunite ze wiadomoci. Powstawanie nerwicy jest jednak
procesem bardzo zoonym i czsto nie da si go powiza
z okrelonym wydarzeniem (traum). Oprcz czynnikw
konstytucjonalnych istotny udzia ma wpyw otoczenia.
Jako czynniki wpywajce na ujawnienie si nerwicy naley bra pod uwag zarwno sytuacje obciajce (w rozumieniu stresu), jak i sytuacje odciajce (np. zakoczenie
egzaminw, pocztek urlopu).
Zaburzenia typu fobii. S one szczegln postaci zaburze lkowych, wywoywanych w znacznej
mierze lub wycznie przez okrelone sytuacje, ktre
obiektywnie nie s niebezpieczne. Przykadem jest lk
przed przebywaniem w tumie oraz na otwartej przestrzeni (agorafobia, lk przestrzeni) lub w ciasnych
Zaburzenia typu paniki. Istotn cech zaburzenia

typu paniki (epizodycznego napadowego lku) s nawracajce cikie napady lku (ataki paniki), ktre
nie s ograniczone do jakiej okrelonej sytuacji i dlatego s niemoliwe do przewidzenia. Do najbardziej
istotnych objaww nale, tak jak w przypadku innych zaburze lkowych: zawroty gowy, uczucie duszenia si, ble w klatce piersiowej, koatanie serca
i uczucie wyobcowania.
Zaburzenia typu natrctw. W przypadku natrctw
(zaburze obsesyjno-kompulsyjnych przyp. tum.)
dochodzi do powtarzajcych si (w wyniku cigego
powtarzania) bezsensownych czynnoci. W przypadku
przymusu mycia np. stale myte s rce a do uszkodzenia skry, w przypadku przymusu liczenia liczone
s bez przerwy najprzerniejsze przedmioty, w przypadku przymusu porzdku cigle na nowo ukadane
s rzeczy w szafach. Pacjent dostrzega wprawdzie
bezsensowno swojego postpowania, nie jest jednak w stanie si przed tym broni. Jeli zaniecha wykonywania tych czynnoci, wpada w lk nie do zniesienia.
Neurastenia (zesp psychowegetatywny, dystonia
wegetatywna, nerwowo). Przez pojcie to rozumie
si spadek wydolnoci (organizmu) z wegetatywnymi
i psychicznymi zaburzeniami powstaymi w wyniku dugotrwaego nadmiernego przecienia. Pacjenci cierpi
na osabienie koncentracji, brak ochoty do robienia czegokolwiek, draliwo, ble gowy, zaburzenia snu
oraz z powodu rnorodnych objaww wegetatywnych
(np. dolegliwoci odkowych, zaparcia, blw serca). Jeeli objawy dotycz gwnie jednego narzdu,
np. serca, mwi si o nerwicy narzdowej.
Czynnociowe zaburzenia narzdowe mona rozumie jako somatyczny korelat stanu emocjonalnego
napicia.
2010-01-07 22:11:39
Ukad nerwowy
Zaburzenia hipochondryczne. Hipochondryczne postawy objawiaj si lkliw obserwacj samego siebie i obaw przed chorob, przy czym dotyczy to przede wszystkim
serca, przewodu pokarmowego, organw moczowo-pciowych oraz mzgu. Niegrone wegetatywne zaburzenia
czynnociowe s nadmiernie oceniane i w ten sposb ulegaj nasileniu w mechanizmie bdnego koa (circulus
vitiosus).
Jadowstrt psychiczny i bulimia. S to choroby

zaczynajce si w okresie dojrzewania lub w wieku modzieczym, ktre charakteryzuj si przede
wszystkim odmow przyjmowania pokarmu lub wilczym godem, a nastpnie czynnie wywoywanymi wymiotami powodujcymi wychudzenie. Zaburzenia
wystpuj gwnie u modych dziewczt i kobiet. Pacjentki nie mog albo te nie chc przyj roli dorosej
kobiety. Wychudzenie zapobiega wyksztaceniu si
kobiecych ksztatw ciaa i tym samym obowizkowi bycia kobiet. (Niektre opisy psychopatologiczne zamieszczone w niniejszej ksice s niezwykle
uproszczone, aby nie powiedzie strywializowane,
i mog u klinicysty wywoywa poczucie niedosytu
lub nawet nieprawidowoci. Bezcelowe byoby jednak modykowanie oryginalnego tekstu ksiki pod
ktem zwikszenia jego poprawnoci tu: psychiatrycznej. Zainteresowani przedmiotem powinni jednak sign do podrcznikw psychiatrii i zapozna
si z zamieszczonymi tam opisami zaburze klinicznych przyp. tum.).
1.2.3.1. Leki stosowane w terapii

zaburze lkowych
1.2.3.1.1. Leki trankwilizujce (uspokajajce)/
leki przeciwlkowe (anksjolityki)
Leki uspokajajce (trankwilizujce, trankwilizatory,
uspokajajce, przeciwlkowe, anksjolityki, ataraktyki) s substancjami, ktre nie wykazujc dziaania
przeciwpsychotycznego:
dziaaj uspokajajco,
opanowuj nadmiar lku i (wewntrznego) napicia,
wywouj stan rwnowagi (wyrwnania),

w moliwie najmniejszym stopniu wpywaj na
zdolno mylenia i sprawno (umysu).
Ponadto wikszo lekw uspokajajcych cechuje si
nastpujcym dziaaniem:
nasennym,
przeciwdrgawkowym,
zmniejszajcym napicie miniowe.
Ukad nerwowy
Zaburzenia konwersyjne (reakcje histeryczne). W przypadku tych zespow dominuj objawy somatyczne
o demonstracyjnym charakterze i celowym ukierunkowaniu: problem (psychiczny) jest rozwizywany na drodze
somatycznej. Obok zjawisk ruchowych, np. (pozornych)
porae, wystpuj rwnie zaburzenia czucia i funkcjonowania narzdw zmysw (np. zaburzenia czucia typu
parestezji, lepota). Ponadto mog wystpowa padaczkopodobne napady (bez utraty przytomnoci, bez urazw)
oraz stany psychicznego pobudzenia.
189
B1
Idealny lek uspokajajcy powinien si charakteryzowa tym, e dla szerokiego zakresu dawkowania
ujawniaby jedynie dziaanie rozluniajce i przeciwlkowe bez wywoywania oszoomienia, sennoci,
zaburze chodu (ataksji) czy te zaburze mwienia.
Niestety, taki idealny preparat nie istnieje.
Ze wzgldu na czsto spotykane sytuacje stresowe oraz powszechnie wystpujce, zwykle warunkowane psychicznie, zaburzenia neurowegetatywne
leki uspokajajce znalazy bardzo szerokie zastosowanie i nadal stanowi grup bardzo czsto przepisywanych lekw psychotropowych. Ich utrzymujca si na wysokim poziomie sprzeda wskazuje
wyranie na kryjce si w nich niebezpieczestwo:
poniewa stosowane bywaj bez wyranej potrzeby
do radzenia sobie z problemami ycia codziennego
wiele osb nie potra sobie bez nich poradzi i zaywa te leki w sposb nawykowy. Prawidowy rozwj osobowoci czowieka wymaga jednak bycia
poddawanym rozmaitym napiciom psychicznym,
przeywania wzlotw i upadkw, a take krytycznego stawiania czoa problemom wiata zewntrznego.
Dlatego osigana za pomoc lekw uspokajajcych
niewzruszono (ataraksja) czsto nie jest niczym
innym jak obojtnoci. Tak jak leki uspokajajce
s cennym narzdziem terapii w przypadku rzeczywistego wskazania, tak rwnie naley ostrzega
przed ich bezkrytycznym stosowaniem.
Profil dziaania. Wymienione powyej jakociowe cechy (sposoby dziaania) s bardzo podobne
w odniesieniu do wszystkich lekw uspokajajcych,
szczeglnie w najwaniejszej grupie benzodiazepin
(zob. poniej). Poszczeglne substancje z grupy benzodiazepin rni si midzy sob gwnie odmienn
moc oraz farmakokinetyk jednak jedynie nieznacznie w zakresie prolu dziaania. Niejednokrotnie jedynie kwesti dawkowania jest to, jakie efekty
dziaania ujawniaj si na pierwszym planie.
Miejsce dziaania. Leki uspokajajce w zwykym
dawkowaniu ingeruj w funkcje ukadu limbiczne-
2010-01-07 22:11:39
190
Ukad nerwowy
go, a wtrnie w obrbie ukadu siatkowatego. Leki

zmniejszaj ilo impulsw elektrycznych w obu
wymienionych okolicach i osabiaj indukowane,
szczeglnie bodcami psychicznymi, pobudzenia
neuronw wegetatywnych (tzw. rozprenie psychowegetatywne).
Wskazania. Leki uspokajajce stosowane s w stanach niepokoju, lku i napicia, jak rwnie w dolegliwociach psychosomatycznych. cznie z lekami
przeciwdepresyjnymi leki uspokajajce mog by stosowane w pocztkowej fazie leczenia depresji lkowej
z pobudzeniem psychoruchowym (agitacj). Nie powinno si stosowa podobnych terapii skojarzonych
na stae (w przewleky sposb).
Czynnociowe zaburzenia snu s kolejnym zakresem zastosowania.
W zwizku z ich zdolnoci zmniejszania napicia
miniowego leki uspokajajce nadaj si do dugoterminowej terapii skurczw miniowych lub wzmoonego napicia miniowego. W przypadku pacjentw z poraeniem poprzecznym ze spastycznymi niedowadami leki uspokajajce z grupy benzodiazepin
nale do lekw podstawowych.
Stosowanie lekw uspokajajcych w przypadku
padaczki zostao opisane w rozdziale B l.9, a ich stosowanie przy znieczuleniu oglnym w rozdziale 1.7.
Dziaania niepodane. Ze wzgldu na orodkowe
dziaanie hamujce mog ujawnia si szczeglnie
w pocztkowym okresie terapii nastpujce dziaania niepodane: uczucie zmczenia, ataktyczne
zaburzenia chodu, oszoomienie, zawroty gowy oraz
osabienie funkcji intelektualnych. W przypadku pacjentw w podeszym wieku mog ujawnia si zaburzenia koordynacji, a take paradoksalne reakcje
pobudzenia i spltania, ktrym mog towarzyszy
omamy. Z powodu dziaania polegajcego na zmniejszeniu napicia miniowego leki uspokajajce mog
prowadzi rwnie u starszych osb do powanego zagroenia spowodowanego upadkami (przyczyna zama szyjki koci udowej). W przypadku dugotrwaego zaywania mog nasila apetyt i prowadzi
do zwikszenia masy ciaa, jak rwnie wywoywa
utrat libido, zaburzenia owulacji i zaburzenia cyklu
miesiczkowego.
Najbardziej problematyczne jest jednak czste
ujawnianie si przyzwyczajenia (uzalenienia psychicznego) bez zwikszenia dotychczas stosowanej
dawki leku (tzw. low-dose-dependency). Polega ono
na tym, e szczeglnie w przypadku dugotrwaego zaywania (nage) odstawienie preparatu ponownie wyzwala lub te nasila poczucie lku i bezsenno, co powoduje, e pacjent ponownie siga
po leki. W celu zapobieenia temu efektowi rebound

(z odbicia) leki uspokajajce musz by odstawiane stopniowo. Rzadko natomiast wystpuje zyczne
uzalenienie ze zwikszeniem dawki (tzw. high-dose-dependency).
Podobnie jak inne substancje psychotropowe
rwnie leki uspokajajce s naduywane przez osoby uzalenione.
Przeciwwskazania. Leki uspokajajce s przeciwwskazane w przypadku ataksji, miastenii, jak rwnie
w ostrych zatruciach alkoholem, opioidami i lekami
nasennymi.
Interakcje. Orodkowe dziaanie hamujce lekw
sedatywnych, nasennych, jak rwnie neuroleptykw
jest nasilane przez rwnoczesne stosowanie lekw
uspokajajcych. Podobnie nasileniu ulega dziaanie
lekw zwiotczajcych minie.
1.2.3.1.1.1. Benzodiazepiny
Benzodiazepiny s zdecydowanie najwaniejsz grup lekw uspokajajcych. Ich dziaanie jest zwizane
z nienaruszonym piercieniem zoonym z siedmiu
atomw. W dalszej kolejnoci znaczenie ma struktura
laktamowa i podstawnik przyjmujcy elektrony przy
ukadzie dwupiercieniowym. W tab. B 1.2-13 zestawione zostay 1,4-benzodiazepiny.
Wikszo zwizkw chemicznych wywodzi si
od diazepamu bdcego pochodn 1,4-benzodiazepiny albo od jego metabolitw. Z wzorw strukturalnych wyranie wynika, e w przypadku zwizkw
analogowych wprowadzono czsto jedynie nieznaczne zmiany strukturalne. Np. oksazepam jest metabolitem diazepamu; z kolei w prazepamie grupa
N-metylowa diazepamu zostaa zastpiona grup cyklopropylometylenow. Wystpujca w bromazepamie zwyka reszta fenylowa jest zastpiona bioizosterycznym podstawnikiem pirydylowym. W niektrych
nowszych substancjach, np. alprazolamie, wprowadzono dodatkowy piercie.
Klobazam jest jedyn 1,5-benzodiazepin, ktra zasadniczo wykazuje takie same waciwoci dziaania
jak 1,4-benzodiazepiny.
Podobnie jak w przypadku innych lekw psychotropowych dziaanie benzodiazepin ma charakter
jedynie objawowy, a nie przyczynowy. Ich stosowanie musi mie charakter celowy i podlega okresowej
krytycznej kontroli. Dugotrwae stosowanie zwiksza ryzyko uzalenienia psychicznego.
2010-01-07 22:11:39
Ukad nerwowy
A
przestrze
zewntrzkomrkowa
kompleks receptora GABAAA

- kana chlorkowy
GABA
BZD
Ukad nerwowy
Mechanizm dziaania. Wykazano, e mechanizm

dziaania benzodiazepin i substancji pochodnych
polega na nasileniu hamujcych funkcji GABA-ergicznych neuronw. Benzodiazepiny i substancje
analogowe ingeruj w ukad kwasu gamma-aminomasowego GABA, a mianowicie w taki sposb,
e nasilaj hamujc funkcj neuronw GABA-ergicznych. Udao si zidentykowa istnienie specycznych miejsc wizania dla benzodiazepin (bdnie okrelanych jako receptory benzodiazepinowe)
w obrbie podjednostek receptorw GABAA-ergicznych rozmieszczonych w caym orodkowym
ukadzie nerwowym, a wystpujcych w wikszej
gstoci w czoowej i potylicznej korze mzgowej,
w hipokampie i mdku. Benzodiazepiny reaguj
przy tym nieselektywnie z rnymi podjednostkami
191
przestrze
wewntrzkomrkowa
B
Cl-
B1
ClC
CH3
N
Cl
Cl-
klobazam
Cl poszczeglnych podtypw receptorw GABAA.

Benzodiazepiny dziaaj w miejscach wizania jako
agonici (zob. ryc. B 1.2-5): w wyniku interakcji
benzodiazepin w ich miejscach wizania zwiksza
si powinowactwo GABA do odpowiedniego miejsca wizania bdcego czci kanau chlorkowego (tzw. kompleks receptora GABAA z kanaem
chlorkowym). Dziki tym allosterycznym wzajemnym oddziaywaniom benzodiazepiny zwikszaj
si wizania GABA, a tym samym nasilaj rwnie
si dziaania GABA. Dochodzi do tego w ten sposb, e zwiksza si prawdopodobiestwo otworzenia si kanau chlorkowego, przez co zwikszona
ilo jonw chloru moe napyn do wntrza komrki. Prowadzi to do hiperpolaryzacji odpowiednich komrek z nastpczym obnieniem si ich pobudliwoci.
Dziaanie benzodiazepin moe by zniesione za pomoc odpowiednich antagonistw.
Ryc. B 1.2-5. Mechanizm dziaania benzodiazepin (BZD).

A bez poczenia GABA i BZD kana chlorkowy pozostaje zamknity;
B Poczenie z GABA prowadzi do otworzenia kanau i napywu jonw
chlorkowych; C w przypadku poczenia jedynie z BZD kana pozostaje zamknity; D rwnoczesne zwizanie z GABA i BZD prowadzi do
nasilonego napywu jonw chlorkowych.
Kinetyka. W przypadku zaycia doustnego benzodiazepiny s szybko i dobrze wchaniane. Substancja

prekursorowa chlordiazepoksyd zostaje w organizmie
przeksztacona z odszczepieniem grupy metyloaminowej w aktywn form laktamow (demoksepam).
W przypadku diazepamu nastpuje szybka demetylacja, a nastpnie wolniejszy proces hydroksylacji
do oksazepamu, ktry jest wydalany gwnie z moczem pod postaci glukuronianu. Ponadto cho
w mniejszym zakresie oksazepam moe by utwo-
2010-01-07 22:11:39
192
Ukad nerwowy
Tabela B 1.2-13. Benzodiazepiny

Wzr strukturalny
CH3
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna (mg)
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
diazepam
Diazepam-ratiopharm,
Diazepam STADA,
Faustan, Valium,
Relanium, Relsed
20-50
5-15
chlordiazepoksyd
Librium,
Multum,
Radepur,
Elenium
10-48
10-50
prazepam
Demetrin,
Mono Demetrin
ok. 80
20-30
oksazepam
Adumbran,
Oxa-CT,
Oxazepam-ratiopharm,
Praxiten, Oxam,
Oxazepam
5-12
10-40
klorazepan dipotasowy
Tranxilium,
Cloranxen,
Tranxene
lorazepam
Lorazepam-neuraxpharm,
Lorazepam-ratiopharm,
Tavor, Tolid, Lorafen
Cl
H
N CH3
N
N
Cl
N
N
Cl
OH
N
Cl
H
N
OH
OCOON
Cl
5-20
12-24
1,5-3
2K
OH
Cl
N
Cl
2010-01-07 22:11:40
Ukad nerwowy
193
Tabela B 1.2-13. Benzodiazepiny (kontynuacja)
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
klonazepam
Antelepsin,
Rivotril,
Clonazepamum
Okres
ptrwania
(godz.)
30-40
rednia
dawka
dzienna (mg)
Ukad nerwowy
Wzr strukturalny
4-8
O2N
Cl
B1
bromazepam
Bromazanil,
Durazanil,
Lexotanil,
Normoc,
Lexotan,
Sedam
alprazolam
Alprazolam-ratiopharm,
Alprazolam Sandoz,
Cassadan, Tafii, Afobam,
Alprazomerck, Alprox,
Neurol, Neurol SR, Xanax,
Xanax SR, Zomiren
N
N
Br
8-20
3-6
H3C
N
N
N
Cl
rzony z diazepamu w wyniku pierwotnej hydroksylacji i nastpczej demetylacji (zob. ryc. B 1.2-6).
W trakcie biotransformacji diazepamu powstajce metabolity demetylodiazepam i temazepam oraz
oksazepam s nadal czynne i mog by stosowane
jako samodzielne leki.
Po podaniu prazepamu nie stwierdza si go w niezmienionej postaci w organizmie. Gwnym metabolitem jest w tym przypadku take demetylodiazepam.
10-25
0,75-1,5
Klorazepan dipotasowy jest w soku odkowym

w znacznym stopniu metabolizowany do demetylodiazepamu. Tym samym nie jest on rwnie now
substancj.
Etapem determinujcym prdko biotransformacji 1,4-benzodiazepin jest uzaleniony od posiadanej
przez nie budowy strukturalnej proces N-dezalkilacji,
C3-hydroksylacji lub sprzgania z kwasem glukuronowym w obrbie C3.
Cl
N
N
O
chlordiazepoksyd
N CH3
Cl
N
O
demoksepam
2010-01-07 22:11:40
194
Ukad nerwowy
CH3
Benzodiazepiny s wydalane gwnie pod postaci hydroksylowan lub jako glukuroniany gwnie
przez nerki.
diazepam
Dawkowanie. rednie dzienne dawki zostay podane

w tabeli B 1.2-13.
Cl
1.2.3.1.1.2. Hydroksyzyna
CH3
O
N
H
N
OH
N
Cl
Cl
temazepam
demetylodiazepam
(nordazepam)
H
N
O
OH
Cl
oksazepam
Hydroksyzyna naley do lekw uspokajajcych z grupy

difenylometanu. Jest spokrewniona z rnymi lekami przeciwhistaminowymi i przeciwskurczowymi posiadajc
tym samym waciwoci przeciwhistaminowe i uspokajajce, a ponadto przeciwdrgawkowe, przeciwwymiotne, antycholinergiczne i miejscowo znieczulajce. Jako anksjolityk
nie zdobya ona takiego znaczenia jak inne leki uspokajajce; stosowana bywa natomiast w widzie i pokrzywce.
Dziaania niepodane odpowiadaj w znacznym stopniu tym wystpujcym u innych dziaajcych orodkowo
lekw przeciwhistaminowych.
Cl
N
H
O
Cl
COOH
C2H4OH
hydroksyzyna
N
OH
HO
OH
glukuronian oksazepamu
Ryc. B 1.2-6. Biotransformacja diazepamu.
Silnie lipolny demetylodiazepam charakteryzuje

si dugim okresem poowiczego rozpadu wynoszcym okoo 100 godzin. W przypadku wszystkich benzodiazepin, ktre metabolizowane s do demetylodiazepamu, istnieje niebezpieczestwo kumulacji. Okres
ptrwania postaci hydroksylowanych jest krtszy
i wynosi np. dla oksazepamu 512 godz., dla lorazepamu 1224 godz. Szczeglne znaczenie ma to,
e wraz z wiekiem moe znaczco wydua si okres
ptrwania niehydroksylowanych postaci (co jest skutkiem spowolnionego metabolizmu przyp. tum.).
Rwnie zaburzenia funkcji wtroby wyduaj czas
eliminacji leku.
1.2.3.1.1.3. Buspiron
Buspiron zalecany jest w leczeniu ostrych i przewlekych stanw lkowych, jednake ujawnienie
si efektu terapeutycznego jest wyranie wolniejsze
(13 tygodnie), a sia dziaania mniejsza ni w przypadku benzodiazepin. Buspiron nie dziaa na ukad
GABA-ergiczny, wykazuje natomiast czciowo agonistyczne dziaanie na receptory 5-HT1A powodujc
zahamowanie uwalniania serotoniny oraz blokuje
receptory D2. W przeciwiestwie do benzodiazepin
nie wykazuje dziaania uspokajajcego, zmniejszajcego napicie miniowe czy przeciwdrgawkowego.
Nie prowadzi take do uzalenienia.
Po podaniu doustnym buspiron jest dobrze
wchaniany, jednak podlega wysokiemu efektowi
pierwszego przejcia. W wtrobie jest metabolizowany oksydatywnie przez izoenzym CYP3A4. Ponadto dochodzi do powstawania glukuronianw. Okres
2010-01-07 22:11:40
N
O
N
O
195
chwytu zwrotnego serotoniny, szczeglnie z grupy

SSRI i SNRI, jak rwnie trjcykliczne leki przeciwdepresyjne, przede wszystkim klomipramin
i imipramin. W przypadku zaburze lku uoglnionego nale one do rodkw pierwszego wyboru.
W napadach paniki i fobiach powinny by stosowane
w okresie pocztkowym cznie z benzodiazepinami,
a po 23 tygodniach stosowane samodzielnie (monoterapia) w terapii podtrzymujcej i zapobieganiu
nawrotowi. Ich zalet w porwnaniu z benzodiazepinami jest brak potencjau uzaleniajcego.
buspiron
1.2.4.
ptrwania w osoczu wynosi ok. 2,5 godz. Wydalanie

nastpuje przez nerki i z kaem.
Dawkowanie wynosi na pocztku leczenia trzy
razy dziennie po 5 mg, a w razie potrzeby mona
zwikszy dzienn dawk do 2030 (60) mg podawan w kilku dawkach podzielonych.
Wrd dziaa niepodanych opisano m.in. dolegliwoci odkowo-jelitowe, ble i zawroty gowy,
nasilone pocenie si, bezsenno, uczucie osabienia
i ginekomasti.
Buspiron przeciwwskazany jest w przypadku cikich zaburze funkcji wtroby i nerek, w ostrym
napadzie jaskry z wskim ktem przesczania oraz
w znanych z wywiadu napadach drgawkowych
i w miastenii.
Ze wzgldu na niebezpieczestwo wywoania kryzy nadcinieniowej buspiron nie powinien by stosowany cznie z inhibitorami MAO.
1.2.3.1.2. Inhibitory wychwytu serotoniny,

trjcykliczne leki przeciwdepresyjne
Oprcz lekw uspokajajcych (przeciwlkowych)
w zaburzeniach lkowych stosuje si inhibitory wy-
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
Leki psychostymulujce
(psychotonizujce,
psychoanaleptyki)
Leki psychostymulujce zwikszaj psychiczn aktywno. Usuwaj uczucie zmczenia i wewntrznego

napicia, jak rwnie zwikszaj zdolno koncentracji i wydolnoci psychicznej. Ze wzgldu na ich dziaanie polegajce na zmniejszeniu zapotrzebowania
na sen powstaje niebezpieczestwo szczeglnie
przy stosowaniu duych dawek decytu snu i wynikajcego z tego cakowitego wyczerpania, gdy tylko
zyczne rezerwy organizmu ulegn zuyciu. W przypadku znacznego przedawkowania staj si trucizn
drgawkow.
1.2.4.1. Kofeina
Spord wystpujcych w rolinach pochodnych
ksantynowych: kofeiny, teoliny i teobrominy kofeina ma najsilniejsze dziaanie polegajce na orodkowej stymulacji. Mniej skuteczna jest teolina, podczas gdy teobromina w ogle nie dziaa pobudzajco
na ukad orodkowy (zob. tab. B 1.2-14).
Kofeina jest regularnie spoywana przez du
cz populacji pod postaci napojw pobudzajcych
(kawy, herbaty, coli). Jest najczciej spoywan na wiecie substancj o dziaaniu pobudzajcym
Tabela B 1.2-14. Profil dziaania pochodnych ksantyny

Substancja
Stymulacja OUN
Zwikszenie czstoci akcji

serca i jego kurczliwoci
Rozszerzenie
oskrzeli
Zwikszenie
diurezy
kofeina
+++
teofilina
++
+++
+++
+++
teobromina
++
++
++
2010-01-07 22:11:41
196
Ukad nerwowy
O
H3C
O
CH3
N
N
N
CH3
kofeina
O
H3C
O
N
N
CH3
teofilina
CH3
N
N
N
CH3
teobromina
orodkowo. W celach terapeutycznych kofeina stosowana jest w preparatach czonych z lekami przeciwblowymi.
Po spoyciu kawy dziaanie kofeiny ujawnia si stosunkowo szybko osigajc swoje maksimum po 30 minutach
i ustpuje w czasie 23 godzin. Przy spoywaniu herbaty
ujawnienie si dziaania jest opnione, a czas dziaania
wyduony.
Kofeina w zwykych dawkach 50200 mg dziaa

gwnie na kor pkul mzgowych. U osb zmczonych pod wpywem blokady receptorw adenozynowych ustpuj objawy zmczenia i zwiksza
si wydolno umysowa. Poprawa sprawnoci psychicznych po spoyciu kofeiny u osb wypocztych
i w peni przytomnych jest zwykle niewielka.
W wikszych dawkach kofeina pobudza orodek
naczynioruchowy i oddechowy. Mimo to nie dochodzi do wzrostu cinienia, gdy w wyniku dziaania
obwodowego rwnoczesnemu rozszerzeniu ulegaj
naczynia krwionone w skrze, nerkach i wiecowe.
Kofeina nasila ponadto procesy glikogenolizy i lipolizy.
W przypadku naczynioruchowych blw gowy korzystne dziaanie kofeiny zwizane jest rozkurczem
mzgowych naczy krwiononych i zmniejszeniem
cinienia pynu mzgowo-rdzeniowego.
Po podaniu doustnym kofeina jest szybko i cakowicie wchaniana, a wewntrz organizmu ulega czciowej demetylacji i utlenieniu. Gwnymi metaboli-
tami wydalanymi w moczu s ksantyny dwu- i monometylowe, oraz tri-, di- i monometylowany kwas
moczowy.
Nawet w przypadku codziennej poday kofeiny
nie ujawniaj si adne utrzymujce si organiczne
uszkodzenia. Osoby labilne wegetatywnie mog jednak reagowa ju na niewielkie dawki kofeiny bezsennoci, wewntrznym niepokojem, tachykardi
i ewentualnie biegunk. Z drugiej jednak strony kofeina u osb w podeszym wieku sprzyja np. zaniciu
prawdopodobnie w wyniku poprawy krenia mzgowego zwizanego ze zwikszeniem si wydolnoci serca. Mimo to dokadny mechanizm tego efektu
nie jest jeszcze dobrze poznany. Due dawki kofeiny
wywouj niepokj, gonitw myli i drenie miniowe, jak rwnie zaburzenia rytmu serca. Prawdziwe
zatrucia kofein s jednak rzadkie.
W badaniach eksperymentalnych na zwierztach
bardzo due dawki kofeiny wykazyway dziaanie
teratogenne. W przypadku kobiet ciarnych spoywanie ponad 600 mg kofeiny dziennie grozi ryzykiem
zwikszenia si czstoci poronie oraz przedwczesnych porodw.

w terapii zaburze
hiperkinetycznych i narkolepsji
Podstawy patofizjologiczne. Typowy dla dzieci z zespoem decytu uwagi z hiperaktywnoci
(ADHD attention decit and hyperactivity disorder) jest ju we wczesnym okresie dziecicym ujawniajcy si brak lub osabienie uwagi i koncentracji,
a take niepokj ruchowy (nadaktywno ruchowa)
wraz z zaburzeniami zachowa spoecznych (nieakceptowanie adekwatnych do wieku norm spoecznych) i pogorszenie si w zakresie osigni szkolnych. Zaburzeniem tym dotknici s gwnie chopcy
(stosunek chopcw do dziewczt wynosi 8:1; wspczynnik cakowitej chorobowoci osiga okoo 4%).
Naleca do grupy zaburze snu tzw. hipersomnii
narkolepsja charakteryzuje si napadami snu (niemoliwy do opanowania przymus zanicia/zasypiania w cigu dnia) z czciow lub cakowit utrat
napicia mini szkieletowych (katapleksja) oraz
omamami hipnagogicznymi (wystpujcymi w trakcie zasypiania). Napad snu trwa zwykle 1020 minut,
a po nim ktrym nastpuje wybudzenie si wypocztego pacjenta. Ju na pocztku snu wystpuj fazy
REM. Podoe genetyczne tego zaburzenia uwaane
jest za pewne.
2010-01-07 22:11:41
1.2.4.2.1. Amfetaminy
i substancje pokrewne
(aminy budzce)
Zwizki nalece do tej grupy (zob. tab. B. 1.2-15):
amfetamina, metamfetamina (oba preparaty niedostpne w handlu) oraz metylofenidat wywodz si
z katecholamin lub efedryny. W wyniku braku grup
hydroksylowych wzrasta wyranie lipolno, std
te substancje te mog atwo przechodzi przez barier krew-mzg.
Ich dziaanie opiera si przede wszystkim na wyrzucie katecholamin a tym samym substancje te s porednio dziaajcymi sympatykomimetykami. Szczeglnie wyranie widoczne jest orodkowe dziaanie
pobudzajce, ktre w znacznym stopniu determinuje
obraz kliniczny. Dodatkowo zwizki te ujawniaj obwodowe efekty sympatykomimetyczne.
Jak w prawie adnej innej grupie lekw zalety
i wady zale od sposobu uycia i wskaza. W przypadku zespou decytu uwagi z nadpobudliwoci
ruchow, jak rwnie w narkolepsji metylofenidat
jest cennym i nieprowadzcym do uzalenienia lekiem. Jednak amfetaminy s niejednokrotnie naduywane jako narkotyk lub rodek dopingujcy. W tych
przypadkach charakteryzuj si duym potencjaem
uzaleniajcym i s niebezpieczne. Dlatego amfetaminy podlegaj przepisom odpowiedniej ustawy
o przeciwdziaaniu narkomanii.
Amfetaminy s szybko i dobrze (w ponad 90%)
wchaniane; okres ptrwania w osoczu wynosi dla
197
amfetamin 1030 godz. (zalenie od wartoci pH

moczu), dla metylofenidatu 22,5 godz. Wydalanie
Dawkowanie metylofenidatu naley indywidualnie dopasowa (powolne zwikszanie dawki). rednie dawki dzienne podano w tab. B 1.2-15.
Jako dziaania niepodane wystpuj zaburzenia
orodkowego ukadu nerwowego (lk, ble gowy,
drenie mini, brak apetytu), sucho w jamie ustnej, tachykardia, wzrost cinienia krwi i reakcje alergiczne.
Przy nadcinieniu od stopnia rednio cikiego
do cikiego, w nadczynnoci tarczycy, jadowstrcie
psychicznym, tachykardii, schizofreniach, zaburzeniach lkowych oraz guzie chromochonnym amfetaminy s przeciwwskazane.
Stenie w osoczu trjpiercieniowych neuroleptykw i lekw przeciwdepresyjnych oraz fenytoiny
i primidonu przy rwnoczesnym podaniu amfetamin ulega podwyszeniu w wyniku zahamowaniu
biotransformacji.
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
1.2.4.2.2. Atomoksetyna
Now substancj czynn stosowan w terapii zespou
ADHD jest atomoksetyna rodek hamujcy presynaptyczny transporter noradrenaliny. W przeciwiestwie do metylofenidatu, ktry dziaa bardzo szybko,
atomoksetyna ujawnia swoje dziaanie dopiero po
tygodniu leczenia. A do ujawnienia si penej skutecznoci leku moe min 46 tygodni.
Tabela B 1.2-15. Amfetaminy i substancje pokrewne

Wzr strukturalny
CH3
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna (mg)
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
amfetamina
10-30
5-10
metamfetamina
10-15
3-9
metylofenidat
CONCERTA,
Equasym,
Medikinet,
Ritalin
2-2,5
10-20 (-60)
NH2
CH3
HN
CH3
COOCH3
H
HN
2010-01-07 22:11:42
198
Ukad nerwowy
CH3
O
NH
CH3
atomoksetyna
Po podaniu doustnym atomoksetyna jest wchaniana szybko i niemal cakowicie (biodostpno wynosi
w zalenoci od efektu pierwszego przejcia 65
95%). Powstajcy w obrbie izoenzymu CYP2D6
gwny metabolit 4-hydroksyatomoksetyna dziaa
podobnie silnie jak substancja macierzysta. redni
okres ptrwania w osoczu wynosi ok. 3,5 godziny
u osb z szybkim metabolizmem i 21 godzin u wolno metabolizujcych. Wydalanie nastpuje gwnie
przez nerki pod postaci O-glukuronianu 4-hydroksyatomoksetyny.
Terapi u dzieci i osb modocianych o wadze
do 70 kg rozpoczyna si od dawki cakowitej 0,5
mg/kg; modzie o masie powyej 70 kg rozpoczyna
leczenie z dawk 40 mg i dawk t utrzymuje przez
okres przynajmniej 7 dni. W zalenoci od skutecznoci i tolerowania leku mona nastpnie powoli
zwiksza dawk leku. Zalecana podtrzymujca dawka dzienna wynosi 1,2 mg/kg lub 80 mg.
Jako dziaania niepodane opisano sucho w ustach, nudnoci i wymioty, zaburzenia odkowo-jelitowe, osabienie apetytu, bezsenno, wahania nastroju, zaburzenia oddawania moczu, zapalenie skry.
W przypadku jaskry z wskim ktem przesczania
atomoksetyna jest przeciwwskazana. Ponadto nie powinna by rwnoczenie stosowana z inhibitorami
MAO.
Inhibitory izoenzymu CYP2D6 mog podwysza stenie atomoksetyny w osoczu. W przypadku
skojarzonego podania atomoksetyny z substancjami,
ktre wpywaj na stenie noradrenaliny (np. lekw
przeciwdepresyjnych), moliwe jest ujawnienie si
efektw synergistycznych.
1.2.4.2.3. Modafinil
Modanil jest kolejn substancj o dziaaniu psychostymulujcym, ktra jest stosowana w terapii narkolepsji. Dokadny mechanizm dziaania nie jest znany. Przynajmniej
cz efektw zwizana jest z pobudzeniem orodkowych

receptorw adrenergicznych 1.
Modanil jest szybko wchaniany; okres ptrwania
w osoczu wynosi 1013 godzin. Metabolity s nieskuteczne. Wydalanie nastpuje gwnie przez nerki.
Dawkowanie wynosi 200400 mg rano.
Dziaaniami niepodanymi s typowe oznaki orodkowej stymulacji: ble gowy, niepokj, bezsenno, lk;
w dalszej kolejnoci opisywano hiperkinezy, nasilone pocenie si, tachykardi.
W trakcie leczenia inhibitorami receptorw adrenergicznych 1, a take w przypadku istniejcych w wywiadzie
uzalenie stosowanie modanilu jest przeciwwskazane.
O
S
O
NH2
modafinil

stosowania lekw
psychostymulujcych
w zespole ADHD i narkolepsji
W przypadku terapii dzieci hiperkinetycznych za pomoc lekw psychostymulujcych leczenie powinno by zindywidualizowane i prowadzone zgodnie
ze cisymi zaleceniami, jak rwnie zintegrowane
z caociowym planem leczenia. Rodzicom naley
objani wspomagajcy charakter leczenia; rwnoczenie naley zdj z rodzicw obawy przed wytworzeniem si uzalenienia u dziecka. Tylko w ten sposb zapewni si jego konsekwentne podawanie, ktre
jest wymagane. Podajc ostatni dawk leku przed
godzin 16, mona znaczco zmniejszy ryzyko wystpienia zaburze snu. Ze wzgldu na anorektyczne
dziaanie amin budzcych wskazane jest okresowe
przeprowadzanie kontroli wagi ciaa.
Rwnie w przypadku narkolepsji stosowanie
lekw psychostymulujcych jest jedynie czci caego schematu terapii. Wane jest ponadto wczenie
w proces terapii krewnych pacjenta, stosowanie si
do zasad prawidowej higieny snu (regularne tj.
o staej porze kadzenie si spa i wstawanie) oraz
unikanie pracy zmianowej. Leki psychostymulujce
nie s w stanie opanowa objawu katapleksji. W tym
celu lepiej nadaj si trjcykliczne leki przeciwde-
2010-01-07 22:11:42
presyjne, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny oraz dziaajcy tumico na orodkowy ukad
nerwowy oksybat sodu (HO(CH2)3COOH kwas
4-hydroksymasowy, sl sodowa tego kwasu), za pomoc ktrego moliwe jest zredukowanie epizodw
katapleksji o 90%.
Oksybat sodu wystpuje zjologicznie w mzgach ssakw
i jest tam okrelany terminem gamma-hydroksy-malanu
(GBH). Jego dokadne dziaanie nie jest znane. Potwierdzone jest, e dziaa on jako agonista receptorw GBH oraz
GABAB oraz wpywa na transdukcj sygnau w obrbie
szeregu innych ukadw neuroprzekanikowych. W przypadku podania leku przed zapadniciem w sen nocny
zwiksza ona udzia snu wolnofalowego ze stadiw 3 i 4
oraz zmniejsza czstotliwo wystpowania faz snu REM.
Zwykle bywa stosowany cznie z substancjami stymulujcymi.
Po podaniu doustnym oksybat sodu jest szybko wchaniany i metabolizowany poprzez posta aldehydu do kwasu bursztynowego (biodostpno ok. 25%). Tylko ok. 5%
ulega wydaleniu przez nerki w niezmienionej postaci.
Pocztkowa dawka, przy kadzeniu si do ka wynosi
2,25 g, oraz ponownie 2,44 godz. pniej. W zalenoci
od tolerancji i skutecznoci mona dawk zwiksza lub
zmniejsza (maksymalna dawka dzienna 9 g).
Jako dziaania niepodane mog ujawni si m.in.:
zawroty i ble gowy, nudnoci, senno, stany spltania, wymioty i (rzadko) depresja orodka oddechowego.
W przypadku nielegalnego stosowania jako narkotyku imprezowego moe doj do powstania uzalenienia i objaww odstawiennych.
U pacjentw z niedoborem dehydrogenazy sukcynylosemialdehydu otrzymujcych opiaty lub barbiturany
uycie oksybatu sodu jest przeciwwskazane.
Alkohol, podobnie jak leki uspokajajce, np. benzodiazepiny, nasilaj dziaanie oksybatu sodu. Dlatego naley
unika rwnoczesnego ich przyjmowania.
1.2.5.

zaburze otpiennych
(leki przeciwotpienne)
1.2.5.1. Podstawy patofizjologiczne

Zespoami otpiennymi (demencjami) nazywamy
schorzenia, ktre wystpuj zwykle dopiero w podeszym wieku oraz ktre charakteryzuj si jakociowym i ilociowym pogorszeniem si sprawnoci
funkcji umysowych, a take pojawieniem si ogranicze w zakresie zachowa spoecznych. Zaburzenia
otpienne w zaawansowanych stadiach uniemoliwiaj pacjentowi samodzielne funkcjonowanie. Wrd
najwaniejszych objaww otpienia naley wymieni
stopniowo ujawniajce si i stale narastajce zaburzenia napdu, uczenia si, pamici, mylenia, zdolnoci
199
pojmowania i koncentracji, orientacji i sfery afektywnej, jak rwnie zmiany w zakresie struktury osobowoci prowadzce do cakowitego rozpadu osobowoci. Wraz z wiekiem znaczco zwiksza si czsto wystpowania zaburze otpiennych. Objawy
otpienia stwierdza si u okoo 2% szedziesiciopiciolatkw i a u 30% dziewidziesiciolatkw.
Z etiopatogenetycznego punktu widzenia wyrnia si:
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
otpienie w chorobie Alzheimera (otpienie typu

alzheimerowskiego; DAT),
B1
otpienie naczyniowe (warunkowane zmianami naczyniowymi),

mieszane postacie otpienia (obejmujce elementy
obu wczeniej wymienionych typw otpienia),
otpienia w przebiegu innych schorze neurozwyrodnieniowych (np. w plsawicy Huntingtona lub
chorobie Parkinsona),
(wtrne) otpienia ujawniajce si po lub w trakcie
rnych chorb zakanych/zapalnych (np. otpienie w zakaeniu wirusem HIV) urazach gowy, guzach mzgu lub zatruciach (np. alkoholem).
Choroba Alzheimera (morbus Alzheimer) jest najczstsz przyczyn zaburze otpiennych. Wicej
ni 50% wszystkich zespow otpiennych jest warunkowanych t chorob. Ostateczne ustalenie rozpoznania jest przy tym moliwe dopiero po zgonie
pacjenta. W trakcie obdukcji ujawniaj si nasilone
zaniki tkanki nerwowej mzgu (gwnie w obrbie
patw czoowych i ciemieniowych). Dziki badaniu
histologicznemu stwierdza si wewntrzkomrkowe wizki wkienek (neurobryle), ktre zawieraj
bogate w reszty fosforanowe biaka neurobrylarne/
neurowkienkowe (biako tau); z kolei w przestrzeni
pozakomrkowej stwierdza si tzw. pytki i wkienka, ktre zbudowane s ze zogw specycznego amyloidu skadajcego si z toksycznie dziaajcego
biaka -amyloidu (A). Biako to powstaje z biaka
prekursorowego biaka prekursorowego dla amyloidu (APP).
Rozkad APP w mniejszej wielkoci polipeptydy nastpuje pod wpywem rozmaitych enzymw, tzw. sekretaz. Sekretaza prowadzi do tworzenia rozpuszczalnego biaka
APP (sAPP), ktre co ciekawe odgrywa pozytywn rol
np. w zakresie funkcji trocznych i neuroprotekcyjnych.
Tymczasem sekretazy i s odpowiedzialne za powstanie
biaka -amyloidu, ktre prowadzi do mierci komrki. (Std
te inhibitory sekretaz i stanowi punkt wyjcia do bada nowych lekw sucych terapii choroby Alzheimera).
Mutacje w zakresie APP, jak rwnie w obrbie tzw. genw
preseniliny sprzyjaj tworzeniu si -amyloidu.
2010-01-07 22:11:42
200
Ukad nerwowy
Uszkodzenia komrek nerwowych dotycz gwnie

neuronw cholinergicznych (szczeglnie w obrbie jdra podstawnego Meynerta, skd wywodzi si okoo
90% wszystkich cholinergicznych drg prowadzcych
do kory nowej pkul mzgowych), ktrych brak wyranie warunkuje ujawnienie si zaburze uczenia si
i pamici. Odpowiednie objawy ujawniaj si jednak
dopiero wtedy, gdy dojdzie do uszkodzenia ok. 70%
neuronw dotknitych procesem chorobowym.
U podoa otpie naczyniowych le zaburzenia
ukrwienia mzgu powodujce tzw. udary. Najwaniejsz postaci w tej grupie otpie (20% wszystkich postaci) jest otpienie wielozawaowe polegajce na wystpowaniu licznych drobnych zawaw
(udarw) mzgowych ujawniajcych si na podou miadycowo zmienionych naczy mzgowych.
Postacie mieszane (choroba Alzheimera + otpienie naczyniowe) stanowi 20% postaci zaburze
otpiennych.
Wyranie rzadziej wystpuj inne wymienione postacie otpienia.
NH2
N
takryna
H3CO
O
N
H3CO
donepezil
OH
H
O
H3CO
N
1.2.5.2. Substancje wpywajce na

neurotransmisj cholinergiczn
Poniewa jak to zostao wyjanione choroba Alzheimera polega zasadniczo na ograniczeniu przekanictwa nerwowego gwnie w ukadzie cholinergicznym
usiuje si wykorzysta w celach terapeutycznych
podawanie prekursorw acetylocholiny (fosfatydylocholin, dimetyloaminoetanol), agonistw cholinergicznych (agonistw receptorw muskarynowych
M1) lub inhibitorw acetylocholinoesterazy. Moliwe
do zastosowania terapeutycznego okazay si substancje z dwch ostatnich grup.
Z wymienionej grupy lekw do terapii otpienia typu
alzheimerowskiego o zaawansowaniu od agodnego
do umiarkowanego zostay dopuszczone nastpujce
orodkowo dziaajce substancje:
donepezil,
galantamina,
riwastygmina.
Takryna, pierwszy z grupy inhibitorw acetylocholinoesterazy wprowadzony do terapii jako lek przeciwotpienny, poprawia wprawdzie funkcje poznawcze (cznie z funkcjami pamiciowymi) oraz korzystnie wpywa na zaburzenia zachowania u pacjentw z chorob
Alzheimera, jednak jego zalety byy istotnie ograniczone
ujawniajcymi si dziaaniami niepodanymi szczeglnie dziaaniem hepatotoksycznym (czste przejciowe
CH3
galantamina
H3C
C2H5
N
O
CH3
N(CH3) 2
O
riwastygmina
podwyszenie transaminaz w surowicy krwi). Z tego te

powodu takryna wkrtce po wprowadzeniu do stosowania
zostaa wycofana z rynku.
Donepezil, galantamina i riwastygmina s wyranie lepiej tolerowane i dlatego mog by stosowane

w wikszych dawkach co poprawia rwnie ich skuteczno. Oprcz hamujcego dziaania na acetylocholinoesteraz galantamina wpywa na presynaptyczne receptory nikotynowe i zwiksza w ten
sposb uwalnianie acetylocholiny; skdind opisana
waciwo podawana jest w wtpliwo. Podobnie
jak w przypadku innych lekw przeciwotpiennych,
skuteczno kliniczna jest ograniczona.
Inhibitory acetylocholinoesterazy s dobrze wchaniane, jednak podlegaj nasilonemu efektowi pierw-
2010-01-07 22:11:43
Ukad nerwowy
1.2.5.3. Niekompetycyjni antagonici

NMDA
W przypadku degeneracyjnych chorb mzgu za wany czynnik patogenetyczny uznaje si: nadmierne
pobudzenie receptorw NMDA, czego skutkiem
jest przeadowanie komrek nerwowych jonami wapnia (excitotoxity = tzw. toksyczno z pobudzenia).
Dlatego te antagonici receptorw NMDA, jeeli
tylko cechuj si poniszymi waciwociami, wydaj
si obiecujcymi substancjami o dziaaniu neuroprotekcyjnym. Aby nie wpywa (lub te w niewielkim
stopniu) na prawidow neurotransmisj glutaminergiczn nie powinny reagowa z waciwym miejscem wizania kwasu glutaminowego, lecz winny
wiza si w niekompetycyjny sposb we wntrzu sterowanego przez NMDA kanau jonowego
w miejscu wizania magnezu (jest to moliwe jedynie w sytuacji, gdy doszo ju do pobudzenia i sam
kana jonowy zosta otwarty; tzw. use-dependency).
Ponadto antagonici NMDA powinni by w stanie
bardzo szybko oddzieli si od miejsca wizania, aby

zapobiec zbyt dugotrwaej blokadzie kanau, a tym
samym przeduajcemu si wypadniciu funkcji.
Zwizkiem speniajcym powysze zaoenia jest memantyna. Na podstawie licznych kontrolowanych bada, w ktrych przebiegu uzyskano popraw w zakresie funkcji poznawczych, napdu, umiejtnoci spoecznych i codziennych czynnoci, memantyna jest jak
dotd jedynym zarejestrowanym preparatem do terapii
umiarkowanych i cikich postaci otpienia.
Ukad nerwowy
szego przejcia. Okres ptrwania w osoczu wynosi

w przypadku donepezilu okoo 70 godzin, galantaminy 6 godzin, a riwastygminy ok. 1 godziny.
Wydalanie nastpuje gwnie przez nerki.
Dawkowanie donepezilu w trakcie pierwszych 46
tygodni wynosi 5 mg podawane wieczorem; pniej
dawk zwiksza si do 10 mg. Galantamin pocztkowo podaje si w dawce 8 mg/dzie; pniej w zalenoci od tolerancji zwiksza si j do 1624 mg/
dzie. Na pocztku leczenia riwastigmin podaje si
j w dawce 1,5 mg dwa razy dziennie; po przynajmniej 14 dniach dawka moe by zwikszona na dwa
razy dziennie po 3 mg (maksymalna dawka dzienna
wynosi 12 mg).
Wrd dziaa niepodanych wymienia si brak
apetytu, zawroty gowy, bezsenno, koszmary senne,
nudnoci, wymioty, nadmierne pobudzenie, spltanie,
drgawki miniowe, jak rwnie infekcje grnych
drg oddechowych i ukadu moczowo-pciowego.
Farmakodynamiczne interakcje wystpuj przy
rwnoczesnym podaniu z cholinomimetykami i polegaj na zwikszeniu siy dziaania; z kolei przy rwnoczesnym stosowaniu substancji przeciwcholinergicznych obserwuje si osabienie siy dziaania.
Z interakcjami farmakokinetycznymi u donepezilu
naley liczy si w przypadku stosowania substratw izoenzymu CYP3A4, np. chinidyny, makrolitw
i doustnie stosowanych azolowych lekw przeciwgrzybiczych. Wymienione leki podwyszaj stenie
donepezilu w osoczu.
201
B1
NH2
H3C
H3C
memantyna
Memantyna po doustnym podaniu ulega szybkiemu i cakowitemu wchoniciu; wydalanie nastpuje

gwnie przez nerki w niezmienionej postaci.
Terapi rozpoczyna si od dawki 5 mg/dzie
przez jeden tydzie, pniej 10 mg/dzie, a od trzeciego tygodnia kontynuuje si leczenie za pomoc
dawki 1520 mg/dzie. Dawka podtrzymujca wynosi 2030 mg.
Wrd dziaa niepodanych stwierdza si zawroty i ble gowy, nudnoci, niepokj i nadmiern
pobudliwo.
W przypadku cikich stanw spltania, padaczki i cikich zaburze funkcji nerek memantyna
jest przeciwwskazana.
Memantyna nasila dziaanie rwnoczenie przyjmowanych neuroleptykw, lekw przeciwcholinergicznych, lewodopy, agonistw dopaminergicznych
i amantadyny.
1.2.5.4. Leki nootropowe

Tym niejednoznacznie zdeniowanym terminem
leki nootropowe (neurotropowe) okrela si substan-
2010-01-07 22:11:43
202
Ukad nerwowy
cje, ktre bez (lub te z bardzo niewielkim) orodkowego dziaania stymulujcego wpywaj na metabolizm mzgu (np. przez popraw waciwoci transportowych bony komrkowej, zwikszenie utylizacji
glukozy bd aktywacj metabolizmu nukleotydw,
fosfolipidw i/lub biaek). Skutkiem tego jest poprawa sprawnoci rnych funkcji mzgowych szczeglnie pamici, koncentracji, uwagi, osdu i orientacji. Do lekw nootropowych, ktre z chemicznego
punktu widzenia nale do bardzo wielu rnych klas
substancji, zalicza si (zob. tab. B 1.2-16):
nicergolin,
piracetam,
pyritinol.
Mimo e zarwno w dowiadczeniach na zwierztach, jak i w badaniach na ludziach stwierdzono wiele
korzystnych efektw dotyczcych przemiany materii
w mzgu lub okrelonych funkcji mzgu, skuteczno tych lekw przy zaburzeniach sprawnoci mzgu jest nadal kwestionowana. Powodem jest to, e
wprawdzie uzyskiwane efekty s czsto statystycznie
znaczce, ale rwnoczenie uwaane s za mao znaczce klinicznie.
rednie dawki dzienne zostay podane w tab. B
1.2-16.
1.2.5.5. Ginkgo biloba

Suche wycigi z lici drzewa Ginkgo biloba miorzbu dwuklapowego (drzewa witynnego) nale
do najczciej stosowanych rodkw farmakologicznych w leczeniu otpienia. Najwaniejszymi substancjami skadowymi wycigu s glikozydy awonowe
(m.in. izoramnetyna, olejek kamforowy, kwercetyna)
oraz laktony terpenowe (ginkgolidy A, B i C, bilobalid). Wikszo rnych dostpnych w handlu preparatw jest standaryzowana w odniesieniu do pojedynczej (lub dwukrotnej albo te trzykrotnej) dawki,
zawierajcej 8,810 mg glikozydw awonowych
i 22,8 mg laktonw terpenowych.
Nowsze badania z zastosowaniem standaryzowanych dawek wycigu przyniosy wyniki nieodbiegajce od rezultatw osiganych za pomoc innych
lekw przeciwotpiennych. Mimo to nadal kliniczne
znaczenie tych wynikw jest dyskusyjne.
1.2.5.6. Akceptory (wolnych) rodnikw

Jedn z moliwych przyczyn uszkodzenia komrek mzgu
jest tworzenie si wolnych rodnikw. Dlatego przyjmuje
si, e dziaanie chronice komrki nerwowe mona osign za pomoc substancji, ktre bd zapobiegaj powsta-
Tabela B 1.2-16. Leki nootropowe

Wzr strukturalny
N
O
rednia
dawka
dzienna (mg)
Preparaty handlowe
nicergolina
Ergobel, Nicergolin-CT,
Nicergolin-neuraxpharm,
Nicerium, Sermion,
Adavin, Circulat
2,5
10-20
piracetam
Nootrop, Normabrain,
Piracetam-neuraxpharm,
Piracetam-ratiopharm,
Lucetam, Memotropil,
Nootropil
5-6
2400-4800
pyritinol
Encephabol
2-8
600
Br
O
H3CO
Okres
ptrwania
(godz.)
Nazwa
midzynarodowa
N CH
3
H
N
H3C
CONH2
N
CH2OH
HO
H3C
S
N
CH3
OH
CH2OH
2010-01-07 22:11:43
waniu rodnikw, bd te je unieszkodliwiaj. Jednake

nie udao si jak dotychczas udowodni istnienia klinicznych korzyci w razie stosowania takich akceptorw rodnikw (np. witaminy A, C i E).
1.2.5.7. Pozycja
lekw przeciwotpiennych
Skuteczna terapia zespow otpiennych za pomoc powyej opisanych lekw przeciwotpiennych jest obecnie moliwa jedynie w niewielkim
lub ograniczonym zakresie. Przyczyn jest to, e
objawy otpienia ujawniaj si zwykle wwczas,
gdy wikszo dotknitych chorob neuronw zostaa ju zniszczona/uszkodzona, a tym samym
jest ju (za) pno na wdroenie efektywnej przyczynowej terapii. Ponadto naley zauway, e nie tylko ukad cholinergiczny, lecz rwnie liczne inne
ukady neuroprzekanikowe dotknite s procesem
chorobowym, a rwnoczesne modykowanie kilku
ukadw jest farmakologicznie mao prawdopodobne. Mimo to moliwe jest za pomoc lekw przeciwotpiennych zmniejszenie przez pewien czas (oglnie
w cigu p roku) nasilenia objaww chorobowych,
poprawienia codziennego funkcjonowania pacjenta
oraz przesunicie terminu przeniesienia go do domu
pomocy.
Szczeglne znaczenie w przyszej terapii zaburze
otpiennych bdzie wic miaa wczesna diagnostyka tego rodzaju zaburze oraz wprowadzenie lekw,
ktre byyby w stanie spowolni progresj choroby
podstawowej.
1.2.6.
Substancje
psychozomimetyczne
(psychodysleptyczne,
halucynogenne)
rodki psychozomimetyczne wywouj u zdrowych

osb w sposb ostry i przejciowy stan podobny do ostrej psychozy paranoidalnej. Oprcz zaburze w zakresie relacji do otoczenia i poczucia jani
wystpuj doznania omamowe; rzeczywistoci
nie mona odrni od spostrzee zudzeniowych.
Naduywanie rodkw psychozomimetycznych,
ktre na podstawie odpowiednich przepisw krajowych zaliczane s zwykle do rodkw odurzajcych,
jest znaczne. Nie maj one znaczenia leczniczego.
Pochodne indolu. W 1943 roku A. Hofmann stwierdzi silne psychotropowe dziaanie lizergidu (diety-
203
loamidu kwasu lizergowego, LSD) wyprbowujc

go na sobie. Hofmann wyizolowa rwnie z meksykaskiego boskiego grzyba teonanacatl (Psilocybe mexicana) psylocyn i psylocybin rozpoznajc
ich dziaanie halucynogenne.
Zaprezentowane w tab. B 1.2-17 pochodne indolu wykazuj podobne jakociowo dziaanie, rni
si jednak midzy sob w zakresie siy dziaania.
Na przykad do wywoania stanu psychotycznego
potrzeba jedynie lizergidu 0,51 g/kg m.c. i a
30100 g psylocybiny na kg masy ciaa. Charakterystyczne jest zniesienie poczucia czasu, ponadto
ujawniaj si omamy suchowe i wzrokowe. Nastrj
moe si zmienia midzy euforycznym i dysforycznym (horrortrip). Dziaanie utrzymuje si zwykle przez 68 godzin. Za pomoc neuroleptykw
mona szybko i cakowicie opanowa objawy psychotyczne.
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
Meskalina. Substancja ta jest czynnym skadnikiem rnych, wystpujcych w Meksyku kaktusw (z rodzaju
Anhalonium). Jej dziaanie odpowiada dziaaniu lizergidu.
Meskalina wymaga jednak okoo 10 000 razy wikszych
dawek (510 mg/kg masy ciaa).
Wrd wegetatywnych dziaa niepodanych po zayciu tej substancji spokrewnionej z noradrenalin obserwuje si: nudnoci, zawroty gowy, rozszerzenie renic oraz
zlewne poty.
Do pochodnych meskaliny, ktre zaliczane bywaj rwnie do analogw amfetaminy, nale narkotyki artystw,
np. metylenodioksy-metamfetamina (ekstazy). Substancje
tego typu zaczynaj odgrywa na scenie narkotykowej coraz wiksz rol .
Cannabis indica. Z konopi indyjskich (Cannabis

sativa var. indica) pozyskuje si marihuan oraz haszysz. Marihuana skada si z wysuszonych kwiatostanw i kocwek odyek, z kolei haszysz jest wysuszon ywic kwiatow. Skuteczno 1 mg marihuany odpowiada okoo 200 mg haszyszu. Gwn
substancj dziaajc w nich zawart jest 9-tetrahydrokannabinol.
Jest interesujce, e ze zwierzcej i ludzkiej tkanki
udao si sklonowa dwa receptory kannabinoidowe
(receptory CB), z ktrymi wi si tetrahydrokannabinol i jego analogi. Nale one do grupy receptorw
sprzonych z biakiem G i skadaj si z 472 (receptor CB1) lub 360 aminokwasw (receptor CB2).
Te z kolei nale do grupy receptorw sprzonych
z biakiem G i przez to biako o dziaaniu hamujcym
dziaaj na cyklaz adenylanow. Udao si zidentykowa endogenne ligandy tych receptorw, do ktrych nale etanolamid arachidonylowy (anandamid)
oraz glicerol arachidonylowy.
2010-01-07 22:11:44
204
Ukad nerwowy
Tabela B 1.2-17. Psychodysleptyki (z wyjtkiem haszyszu)

Nazwa
Wystpowanie
N,N-dimetylotryptamina
(syntetyczna pochodna)
psylocyna
Psilocybe mexicana
psylocybina
Psilocybe mexicana
bufotenina
wydzielina gruczow luzowych ropuchy
lizergid
(psyntetyczna pochodna)
NH2
meskalina
gatunki Anhalonium
CH3
metylenodioksy-metamfetamina
(ekstazy)
(syntetyczna pochodna)
Wzr strukturalny
I. Pochodne indolu
N(CH3) 2
NH
OH
N(CH3) 2
NH
O
PO3H2
N(CH3) 2
NH
N(CH3) 2
HO
NH
O
N(C2H5) 2
N
H
CH3
HN
II. Pochodne fenyloetyloaminy

H3CO
H3CO
OCH3
O
O
NH
CH3
Marihuan i haszysz zaywa si gwnie poprzez

ich palenie, rzadziej przez spoywanie pod postaci
napojw. Ich dziaanie jest silnie warunkowane czynnikami zewntrznymi (wpyw grupy rodowiskowej), struktur osobowoci zaywajcego, sposobem
zaycia i, naturalnie, dawk. Po fazie poczucia pobudzenia lub odprenia nastpuje zwykle stan rzekomo
zwikszonej zdolnoci postrzegania poczony z urojeniowymi wyobraeniami. Due dawki wywouj
podobne efekty jak lizergid.
Objawami somatycznymi obserwowanymi
u osb czsto palcych haszysz s: zapalenie spo-
jwek, nieyt oskrzeli, dolegliwoci astmatyczne,

ataksja i drenia miniowe (tremor). W przypadku
przewlekego naduywania istnieje niebezpieczestwo degradacji struktury osobowoci. Najwikszym
zagroeniem ze strony haszyszu jest jednak to, e
moe on suy jako narkotyk wejciowy, ktry
pomaga przesi si na silniejsze substancje.
Terapeutyczne stosowanie konopi lub tetrahydrokannabinoli m.in. w leczeniu blw jest dyskutowane
w rozdz. B 1.5.3.
2010-01-07 22:11:44
Jedynym dugotrwale skutecznym rodkiem w terapii nadwagi jest oprcz zwikszenia aktywnoci
zycznej zmniejszenie spoycia kalorii, co jednak
trudno zrealizowa licznym pacjentom mimo posiadanej wiedzy w zakresie konsekwencji wynikajcych
z nieprzestrzegania przepisw dietetycznych. Farmakoterapia moe by stosowana jedynie jako rodek
podtrzymujcy i czasowo ograniczony. Mona przy
tym wyrni dwie zasadniczo odmienne moliwoci
terapeutyczne:
(CH2) 4CH3
HO
H
H3C
205
O
H
H3C CH3
9-tetrahydrokannabinol
zmniejszenie poczucia godu prowadzce

do zmniejszenia iloci przyjmowanego pokarmu
lub
1.2.7.
Dodatek: leki przeciw otyoci
Podstawy patofizjologiczne. Okoo 2040% populacji w krajach zachodnich cierpi na spowodowan

zwikszon poda kalorii nadwag, tj. ma wag ciaa przekraczajc okrelone normy. Mona to przedstawi jako przekroczenie prawidowej masy w procentach lub za pomoc wskanika masy ciaa (zob.
tab. B 1.2-18).
Przyjmuje si, e prawidow mas ciaa (masa wg Broki)
wylicza si za pomoc wzoru Broki:
prawidowa masa (kg) = dugo ciaa (cm) 100.
Wskanik masy ciaa (BMI body mass index) jest deniowany jako:
BMI = masa ciaa (kg) : wysoko2 (m2).
Poniewa nadwaga i otyo s czynnikami sprzyjajcymi powstawaniu zmian miadycowych w obrbie

cian naczy krwiononych, nadcinienia, cukrzycy i zmian zwyrodnieniowych staww musz by
powanie traktowane jako czynniki ryzyka powinny
by ograniczane.
Tabela B 1.2-18. Klasyfikacja masy ciaa na podstawie typowych parametrw

Kategoria
Stopie
otyoci
prawidowa masa ciaa 0
Nadwaga
wg Broki (%)
BMI
(kg/m2)
20-24,9
Nadwaga
umiarkowana
0-20
25-29,9
znaczna
II
20-70
30-40
ekstremalna
III
> 70
> 40
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
ograniczenie procesu trawienia z nastpczym

wchanianiem skadowych czci pokarmowych.
1.2.7.1. Leki zmniejszajce aknienie

(anorektyczne, odchudzajce)
Do zmniejszenia uczucia godu, a tym samym i apetytu mona stosowa leki zmniejszajce aknienie
(anorektyczne). Te albo nasilaj dziaanie anorektycznych (zmniejszajcych apetyt) substancji endogennych (lub te same dziaaj anorektycznie), albo
hamuj dziaanie substancji oreksygennych (zwikszajcych apetyt) (zob. tab. 1.2-19).
Orodkowo dziaajce sympatykomimetyki. Do
zwizkw pierwszej z wymienionych grup nale przede wszystkim orodkowo dziaajce bezporednie sympatykomimetyki. Pokadane w tych
substancjach nadzieje albo si nie speniy, albo te
Tabela B 1.2-19. Substancje wpywajce na apetyt
Anoreksygenne
(hamujce apetyt)
Oreksygenne
(zwikszajce apetyt)
noradrenalina
serotonina
cholecystokinina (CCK)
peptyd 1 podobny do glukagonu
(glukagon-like peptide 1)
neuropeptyd Y
endorfina
dynorfina
peptyd pokrewny Agouti
(AgRP Agouti-related peptide);
antagonista (-MSH)
hormon koncentrujcy melanin
(MCG melanin-concentrating
hormone)
agonici receptora CB1
hormon stymulujcy melanocyty

(-MSH -melanocyte-stimulating hormone)
peptyd pokrewny kokainie-amfetaminie (CART cocaine-amphetamine-related peptide)
leptyna
peptyd YY3-36 (PY3-36)
grelina
2010-01-07 22:11:44
206
Ukad nerwowy
w bardzo niewielkim stopniu, gdy ich skuteczno

ulega szybkiemu osabieniu, istnieje znaczce ryzyko uzalenienia i dodatkowo ujawniaj si dalsze
powane dziaania niepodane, np. bezsenno,
nadmierna pobudliwo, zawroty gowy, tachykardia, zaburzenia rytmu serca lub nadcinienie. Std
te wikszo substancji nalecych do tej grupy
(m.in. fenuramina lub fentermina) musiay zosta
wycofane z rynku lekw.
Sibutramina. Do grupy preparatw zmniejszajcych
aknienie zalicza si ponadto sibutramin wprowadzon pocztkowo jako lek przeciwdepresyjny, bdcy inhibitorem noradrenaliny i serotoniny (SNRI).
Czy sibutramina w zwizku z innym mechanizmem
dziaania ma rzeczywist przewag w porwnaniu
z bezporednimi sympatykomimetykami, pozostaje
kwesti otwart. Po rocznej terapii stwierdzano jednak
zmniejszenie masy ciaa prawie o 4 kg w porwnaniu
z grup placebo.
Biodostpno sibutraminy wynosi ok. 80%; okres
ptrwania substancji macierzystej w osoczu siga
1 godziny, natomiast obu aktywnych metabolitw:
mono- i didemetylowanej sibutraminy 1416 godzin. Wydalanie nastpuje gwnie przez nerki.
go izoenzymu indukcji (np. rifampicyna, fenytoina,

fenobarbital) lub hamowania (np. makrolidy, azolowe leki przeciwgrzybicze).
Rimonabant. Do drugiej grupy lekw zmniejszajcych aknienie zwizkw hamujcych dziaanie
oreksygenne zalicza si rimonabant, bdcy antagonist anandamidu i glicerolu arachidonylowego
w obrbie receptorw kannabinoidowych 1. Ostateczna ocena tej substancji nie jest obecnie moliwa.
Po podaniu doustnym ulega dobremu i szybkiemu
wchanianiu bdc wydalany pniej z kaem. Biotransformacja nastpuje gwnie w CYP3A4 oraz za
pomoc amidohydrolazy. Okres ptrwania w osoczu
u osb otyych oceniany jest na 16 dni (w przypadku osb z wag prawidow czas ten jest wyranie
krtszy).
Roczna terapia za pomoc pojedynczej dawki 20
mg dziennie prowadzia do zmniejszenia si masy
ciaa rednio o 8,8 kg w porwnaniu z 2,9 kg w grupie
placebo.
Cl
O
N
NH
Cl
CH(CH3) 2
Cl
CH3
N(CH3) 2
sibutramina
Cl
rimonabant
Dawkowanie wynosi 10 mg (maksymalnie 15 mg)

raz dziennie.
Jako dziaania niepodane ujawniaj si czsto
podobnie jak w przypadku bezporednich sympatykomimetykw zaburzenia sercowo-naczyniowe
(wzrost cinienia, tachykardia, palpitacje), a ponadto bezsenno, depresyjne obnienie nastroju,
nudnoci, zaparcia lub reakcje skrne.
Sibutramina jest przeciwwskazana w przypadku
choroby wiecowej, niewydolnoci serca, zaburze
rytmu serca, udaru mzgu, nadczynnoci tarczycy,
cikiej niewydolnoci wtroby i nerek, guza chromochonnego i przerostu tarczycy.
Poniewa jest biotransformowana gwnie przez
CYP3A4, moe dochodzi do interakcji z substancjami metabolizowanymi rwnie w obrbie tego same-
Najczciej obserwowanymi dziaaniami niepodanymi byy nudnoci, zawroty gowy, depresyjne

obnienie nastroju, zaburzenia lkowe i biegunka.
W przypadku cikich depresji nie powinno si
zaywa rimonabantu; w przypadku zaburze funkcji
wtroby i nerek, a take w terapii skojarzonej z silnymi inhibitorami CYP3A4 lek powinien by zaywany
z du ostronoci.
Rimonabant oprcz zmniejszania aknienia wykazuje
dziaanie antydiabetogenne.
2010-01-07 22:11:45
1.2.7.2. Orlistat
Dziaanie orlistatu polega na cakowicie innej zasadzie ni w przypadku lekw zmniejszajcych aknienie: jest on inhibitorem lipaz odkowo-jelitowych.
Poprzez kowalentne wizanie z reszt serynow
w aktywnym centrum enzymu (piercie -laktonowy) zapobiega miejscowo, tj. w wietle odka i jelit,
rozkadowi (tzw. inhibitor asymilacyjny) tuszczw
(triglicerydw) do tuszczw prostych (monoglicerydw) i kwasw tuszczowych, ktre dopiero mog by
wchonite przez cian jelit. Niewchonite tuszcze
(ok. 30%) zostaj wydalone z kaem, w wyniku czego
osiga si zmniejszenie ilo kalorii dostarczanych
do organizmu. W badaniach klinicznych zmniejszenie masy ciaa w grupie otrzymujcej lek byo wiksze ni w grupie placebo, a ponadto ponowny przyrost masy ciaa po wczeniejszym jego zmniejszeniu
w grupie otrzymujcej orlistat by mniejszy.
Po podaniu doustnym orlistat praktycznie nie ulega wchanianiu i niemal cakowicie jest wydalany
z kaem (z tego ponad 80% w postaci niezmienionej). W przypadku odstawienia leku aktywno lipaz byskawicznie powraca, gdy enzymy te ulegaj
syntezie na nowo i s wydzielane do wiata ukadu
pokarmowego.
Orlistat jest wskazany wraz z nieznacznie hipokaloryczn diet do stosowania u pacjentw bez
dodatkowych czynnikw ryzyka z BMI > 30 kg/m2
oraz u pacjentw z innymi czynnikami ryzyka z BMI
> 28 kg/m2.
Dawkowanie wynosi 120 mg bezporednio przed,
podczas lub do jednej godziny po spoyciu gwnych
posikw.
Wrd dziaa niepodanych, ktre zwikszaj si wraz z zawartoci tuszczw w poywieniu
i zmniejszaj si wraz z czasem leczenia wymienia
si cuchnce tuste/oleiste stolce, wzdcia z oddawa-
207
niem kau, parcia stolca i jego nietrzymanie. Ponadto

orlistat moe osabia wchanianie witamin rozpuszczalnych w tuszczach. Std te naley zwraca uwag na odpowiedni poda witamin.
W zespole zego wchaniania i zastoju ci, jak
rwnie w okresie karmienia orlistat jest przeciwwskazany.
W przypadku rwnoczesnego zaywania orlistatu
i lekw zmniejszajcych krzepliwo krwi gwnie
z grupy dikumarolu naley kontrolowa wartoci
INR.
OHC
NH
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
CH(CH3) 2
O
O
O
(CH2) 10CH3
H3C(CH2) 5
orlistat
Naturalnie pojawia si pytanie, czy sensowne jest za pomoc leku w rodzaju orlistatu prowadzi do czciowej niewydolnoci trzustki, aby w ten sposb doprowadzi do redukcji masy ciaa. Istnieje tu ten sam problem co w przypadku
stosowania przez otye osoby z cukrzyc typu II doustnych
rodkw przeciwcukrzycowych o dziaaniu insulinotropowym. Mimo e w zasadzie podany efekt terapeutyczny
mgby by osignity na drodze zjologicznej dziki
odpowiedniej diecie w praktyce efekt ten jest uzyskiwany niekiedy przy wykorzystaniu dodatkowych rodkw,
ktrych celowo stosowania jest trudna lub niemoliwa
do uzasadnienia.
2010-01-07 22:11:45
208
Ukad nerwowy
1.3. Substancje wpywajce na sen

(rodki nasenne, hipnotyczne)
1.3.1.
Podstawy fizjologiczne
Czuwanie i sen. Nawet przy wyczeniu wpywu

wszystkich czynnikw pochodzcych z otoczenia
utrzymuje si endogennie sterowana cykliczno czynnoci ukadu krenia i przemiany materii, zmian temperatury ciaa oraz aktywnoci mzgu, ktra warunkowana jest endogennymi oscylatorami (biologiczny zegar, wewntrzny zegar). Poprzez zewntrzne synchronizatory czasowe (Zeitgeber dawca czasu), takie
jak cykliczno jasnoci, ciemnoci i aktywnoci (praca dzienna nocny spoczynek), endogenne (okoodobowe) rytmy dopasowuj si do 24-godzinnego rytmu
dobowego. Rwnie rytm spania-czuwania jest takim
pierwotnym okoodobowym procesem, ktry jest synchronizowany zewntrznymi regulatorami czasu. Najwaniejsz struktur sterujc (master clock) ukadu
okoodobowego jest jdro nadskrzyowaniowe (nucleus suprachiasmaticus; zob. poniej).
Osoba pica jest niewraliwa na zewntrzne bodce, a ponadto wyczona jest wiadomo. Jednake
midzy snem a znieczuleniem oglnym (narkoz)
istniej istotne rnice: sen jest niezbdnym do ycia aktywnym procesem, w trakcie ktrego w prawie
wszystkich narzdach przebiegaj procesy regeneracyjne i odbudowy, natomiast w przypadku znieczulenia oglnego ma si do czynienia z zahamowaniem
czynnoci orodkowego ukadu nerwowego. We nie
utrzymuj si odruchy ochronne (np. odruch kaszlu),
w narkozie dochodzi do ich zniesienia. Osob pic
mona w kadej chwili obudzi, osob wprowadzon
w narkoz nie.
Rodzaje snu i jego fazy. Na podstawie pomiarw
neurozjologicznych, w szczeglnoci badania elektroencefalogracznego, mona wyrni dwa rodzaje snu:
sen wolnofalowy, synchronizowany (sen fazy
NREM/Non-REM),
sen paradoksalny lub sen fazy REM.
Peny cykl obejmujcy faz snu NREM i REM okrela si terminem podstawowego cyklu odpoczynku
i aktywnoci (BRAC Basic-Rest-Activity-Cycle).
Sen wolnofalowy mona rwnie na podstawie badania elektroencefalogracznego podzieli na rne
stadia snu: na faz zasypiania (stadium I), faz lekkiego snu (stadium II) oraz dwie fazy snu gbokiego (stadia III i IV). Ten przebiegajcy pod postaci falist sen
jest przerywany szczeglnymi fazami snu, w ktrych
wystpuj salwy szybkich ruchw oczu i dlatego nazywane s one fazami REM (od rapid eye movements).
Sen REM charakteryzuje si nasilon aktywnoci
elektryczn mzgu, podczas gdy pozostae parametry
odpowiadaj snowi gbokiemu (minimalne napicie
miniowe, wysoki prg wybudzania). Dlatego te
stadia snu REM, ktre w cigu nocy wyduaj si
od 510 do 2030 minut, nazywane s rwnie snem
paradoksalnym. Fazy REM s okresami, w ktrych
wystpuj marzenia senne. Jak to jest obecnie wiadome, dla dobrego samopoczucia niezbdny jest prawidowy przebieg poszczeglnych stadiw snu. Zwaszcza trwajce przez duszy czas znaczce skrcenie lub
zniesienie snu stadium REM prowadzi do powanych
nastpstw.
Czas trwania snu wolnofalowego i snu fazy REM
zmniejsza si wraz z wiekiem (zob. ryc. B 1.3-1).
Starsze osoby potrzebuj mniej snu ni ludzie modzi. Fakt ten ma znaczenie dla oceny zaburze snu.
Rwnie zachowania zwizane ze snem zmieniaj si
wraz z wiekiem (zob. ryc. B 1.3-2). Wraz z wiekiem
dochodzi w trakcie snu do czstszych przebudze,
zmniejszeniu ulega liczba faz snu gbokiego oraz
snu REM.
Neuronowe podstawy stanw sen-czuwanie.
Wprawdzie znane s liczne szczegy dotyczce procesw neurozjologicznych lecych u podstawy
rytmu sen-czuwanie oraz przebiegu faz snu, jednak
wspdziaanie poszczeglnych czci orodkowego
ukadu nerwowego w trakcie stanu czuwania oraz
snu nie jest jeszcze do koca w peni zrozumiae.
Jest rzecz pewn, e w przypadku snu nie dochodzi do oglnego hamowania czynnoci orodkowego
ukadu nerwowego, lecz zmienia si stosunek aktywnoci okrelonych grup neuronalnych. Rwnie zoone procesy zjologiczne nie s sterowane przez pojedynczy orodek snu, lecz raczej bierze w tym udzia
wiele okolic mzgu.
Gwn rol w kontroli nad cyklicznoci przebiegu stanw
sen-czuwanie odgrywa jdro nadskrzyowaniowe w podwzgrzu. Jest ono pooone bezporednio nad skrzyowaniem nerww wzrokowych (chiasma opticum; otrzymuje
przez kolaterale (bocznice) drogi wzrokowej informacje
2010-01-07 22:11:45
Ukad nerwowy
noworodek
2-3
r..
10-14
r..
18
r..
30
r..
45
r..
60
r..
90
r..
Ukad nerwowy
24 godz.
209
stan czuwania
16
B1
stadia snu
od I do IV
faza REM
0
16
12
10
8 1/2
7 3/4
przecitny czas trwania snu / 24 godz.
5 3/4
godz.
Ryc. B 1.3-1. Czas trwania snu wolnofalowego i paradoksalnego w zalenoci od wieku (wedug Leutnera).
o owietleniu siatkwki, std te ulega wpywowi jasnoci lub ciemnoci otoczenia. Ponadto istniej poczenia
od tego jdra do szyszynki uwalniajcej melatonin (zob.
poniej), ktra z kolei oddziauje zwrotnie na jdro nadskrzyowaniowe. Zlokalizowane tutaj neurony wykazuj
periodyczn aktywno. Jest ona modulowana przez ukad
wzrokowy i synchronizowana z zalenymi od pory dnia
wahaniami jasnoci.
Okoodobowy dawca czasu, jdro nadskrzyowaniowe prawdopodobnie nie wywiera bezporedniego wpywu
na czynnoci zjologiczne, lecz steruje aktywnoci innych
struktur mzgowych, m.in. pola ostatniego (area postrema)
w podwzgrzu. Udzia tej struktury wynika rwnie z tego,
e u zwierzt przez dranienie prdem elektrycznym tej
okolicy mona wywoa sen. Ponadto istniej poczenia
z jdra nadskrzyowaniowego do pnia mzgu, zwaszcza
do jder szwu i do miejsca sinawego (locus coerulesus), jak
rwnie poprzez boczne wzgrze do kory mzgowej. Dopiero wspdziaanie neuronw tych obszarw umoliwia
kontrol okresowych zmian czynnoci, ktre s podoem
stanu snu lub czuwania.
Rne obserwacje i wyniki bada eksperymentalnych
dostarczyy ponadto wskazwek co do przekanikw
biorcych udzia w kontroli snu. Tak wic wychodzce
z jder szwu neurony uwalniaj serotonin. (Jeeli zostanie zniesione uwalnianie serotoniny, to przejciowo wystpuje bezsenno). Dla stadium snu REM znaczenie maj
prawdopodobnie cholinergiczne neurony w mocie, ktre
poprzez drogi zstpujce hamuj rdzeniowe motoneurony
i tym samym wywouj typowe dla snu REM zwiotczenie
mini. Ponadto przyjmuje si, e zakoczenie faz REM
jest wywoywane aktywnoci neuronw noradrenergicznych w miejscu sinawym.
W zapadniciu w sen NREM prawdopodobnie uczestnicz neurony jdra pasma samotnego (nucleus tractus solitarii), ktre hamuj wstpujcy siatkowaty ukad aktywujcy
(ARAS) i tym samym zmniejszaj stopie stanu czuwania. Proces zasypiania zaley przy tym od poprzedzajcej
go aktywnoci zycznej lub umysowej, przyjcia pokarmu, temperatury mzgu i innych czynnikw. W celu wyjanienia orodkowego efektu zmczenia postulowano istnienie substancji snu, ktra miayby gromadzi si w stanie
czuwania pod wpywem wymienionych czynnikw. Pewne
jest, e GABA i adenozyna uczestnicz we wprowadzaniu
do snu i jego podtrzymywaniu. Natomiast histamina przez
pobudzenie receptorw H1 dziaa hamujco na sen.
Melatonina, hormon wytwarzany w pinealocytach

szyszynki w wyniku metoksylowania i N-acetylowania serotoniny, jest biogenn amin, ktrej wydzielanie warunkowane jest rytmem dzie-noc: owietlenie, przekazywane za porednictwem fotoreceptorw
siatkwki, wywouje hamowanie wspczulnych
wkien z grnego zwoju szyjnego, w wyniku czego
zmniejsza si uwalnianie noradrenaliny, a nastpnie
melatoniny. W ciemnoci wzrasta natomiast ilo
syntetyzowanej i uwalnianej melatoniny. Melatonina dziaa nasennie poprzez zintegrowane z bon
komrkow receptory melatoniny (ML) oraz procesy
transdukcji powizane z ukadem biaka G i cyklazy
adenylanowej. W ten sposb melatonina bierze udzia
w regulacji rytmu sen-czuwanie. Ostatnio melatonina
w postaci o opnionym dziaaniu zostaa dopuszczo-
2010-01-07 22:11:45
210
Ukad nerwowy
1.3.2.
Zaburzenia snu
Do zaburze snu, na ktre skary si 1525% dorosych osb, nale dyssomnie wystpujce pod nastpujcymi postaciami:
NHCOCH3
H3CO
NH
bezsenno (insomnia; brak snu lub sen dajcy niedostateczny odpoczynek),
melatonina
nadmierna senno (hipersomnia; utrzymujca si

nieprawidowo dua potrzeba snu),
na do krtkotrwaej terapii zaburze snu u pacjentw
po 55 roku ycia. Dawkowanie wynosi 2 mg zaywane 12 godziny przed pooeniem si spa. Powinna
by stosowana przez okres trzech tygodni.
dzieci
wybudzenie
REM
stadia snu
2
3
4
1
wybudzenie
REM
stadia snu
bezsenno idiopatyczn, w ktrej nie stwierdza si

adnych czynnikw wyzwalajcych i ktra przypuszczalnie jest skonnoci uwarunkowan genetyczn predyspozycj,
bezsenno psychozjologiczn jako nastpstwo reakcji stresowej na emocjonalne obcienie
(np. obcienie psychospoeczne),
modzi doroli
bezsenno sytuacyjn, ktra jest wywoana bodcami pochodzcymi z otoczenia (np. zmiana pogody, haas, praca zmianowa, nieregularny tryb
ycia),
1
2
3
4
1
osoby w podeszym wieku
bezsenno objawow jako objaw towarzyszcy

lub nastpstwo choroby somatycznej (organicznej)
lub psychicznej (m.in. depresji, zespow lkowych),
bezsenno farmakogenn lub toksyczn spowodowan stymulacj wywoan przyjciem substancji orodkowo pobudzajcych (np. kofeiny, rodkw hamujcych aknienie, amin analeptycznych),
wybudzenie
REM
stadia snu
jak rwnie istotnie rzadziej wystpujcych parasomnii, do ktrych zalicza si sennowctwo (somnambulizm), lk nocny (pavor nocturnus) oraz koszmary senne.
Z farmakoterapeutycznego punktu widzenia szczeglne znaczenie maj zaburzenia typu bezsennoci.
W zalenoci od ich etiopatogenezy wyrnia si:
1
2
3
zesp bezdechu sennego (epizodycznie wystpujce fazy zatrzymania oddychania w trakcie snu,
ktre trwaj ponad 10 sekund).
4
1
3
4
godziny snu
Ryc. B 1.3-2. Zmiany przebiegu snu wraz z wiekiem (wedug

Anschtza). Stadia snu REM kolor ty.
zaburzenia rytmu snu i czuwania (brak synchronizacji midzy indywidualnym rytmem sen-czuwanie a rytmem sen-czuwanie otoczenia)
Z klinicznego punktu widzenia jest rwnie wane,

czy w przypadku rozpoznawanej bezsennoci chodzi
o zaburzenia zasypiania czy te podtrzymywania
(przebiegu) snu (tu z kolei wyrni mona postacie
polegajce na czstym rdnocnym lub przedwczes-
2010-01-07 22:11:46
nym porannym budzeniu si z niemonoci ponownego zanicia przyp. tum.).
1.3.3.
211
zjologiczny przebieg snu, przy czym najbardziej

dotknite bywaj stadium IV snu wolnofalowego
oraz faza snu REM. Podczas gdy barbiturany prowadziy do skrcenia gwnie snu REM, benzodiazepiny wyduaj faz II i III snu wolnofalowego, z kolei
skrceniu ulega czas trwania fazy IV snu gbokiego
(zob. tab. 1.3-1).
W przypadku rodkw nasennych, ktre upoledzaj sen fazy REM odstawienie po duszym
stosowaniu prowadzi do wywoania nadmiaru fazy
REM (tzw. efekt REM-rebound), tj. ulega wydueniu cakowity czas trwania fazy snu REM. Istnieje
przy tym niebezpieczestwo wystpienia majaczenia (delirium) z odstawienia, ktre wzrasta wraz
ze zwikszaniem si zjawiska REM-rebound. Leki
nasenne, ktre zmniejszaj sen fazy REM, wyduaj najczciej rwnie okres latencji REM, tzn. czas
trwania snu od zanicia do wystpienia pierwszej
fazy REM.
Poniewa liczne preparaty nasenne ulegaj bardzo
dugotrwaemu rozkadowi, po ich zayciu nastpnego dnia mog ujawnia si nierzadko takie objawy,
jak poczucie zmczenia i rozbicia (zjawisko kaca
hangover); istnieje te ryzyko kumulacji.
Ponadto w przypadku licznych lekw nasennych
po pewnym czasie ich stosowania (zwykle po 24 tygodniach) zmniejsza si ich skuteczno. Powoduje
to, e pacjent zwiksza dawk zaywanego leku lub
te zaywa dodatkowo inny lek.
Leki nasenne
Wiele nalecych do starszych generacji, aczkolwiek

wczeniej powszechnie stosowanych lekw nasennych, np. barbituranw, zostao obecnie prawie cakowicie zastpionych przez leki nasenne z grupy benzodiazepin (zob. poniej) oraz podobnie dziaajce substancje. Ich decydujc zalet jest to, e w przypadku
ich samodzielnego zaycia (naduycia) w przeciwiestwie do dawnych substancji nie jest moliwe
dokonanie prby samobjczej.
Wymagania stawiane idealnemu lekowi nasennemu. Od idealnego leku nasennego wymaga si, aby:
wywoywa stan podobny do snu zjologicznego,
tj. aby nie zmienia zjologicznego prolu snu,
w przypadku przedawkowania nie wpywa
na inne funkcje orodkowego ukadu nerwowego
(oraz funkcje innych narzdw),
nie ulega kumulacji,
nie wywoywa nastpnego dnia adnych niekorzystnych dziaa pnych (tzw. hangover,
przy dugotrwaym stosowaniu nie zmniejszaa si
jego skuteczno.
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
Interakcje. Naley zwrci szczegln uwag

na moliwe interakcje lekw nasennych z wieloma innymi lekarstwami. Prowadz one do nasilenia dziaania wszystkich lekw cechujcych si
orodkowym dziaaniem hamujcym, np. lekw
przeciwhistaminowych lub orodkowo dziaajcych
lekw przeciwnadcinieniowych, jak rwnie alkoholu. Cikie dziaania niepodane mog ujawni
si take przy rwnoczesnym stosowaniu lekw
psychotropowych.
Porwnanie podanych cech z opisanymi poniej

rzeczywistymi waciwociami lekw nasennych
wykazuje, e taki idealny rodek nasenny obecnie
nie istnieje (zob. tab. B 1.3-1).
Waciwoci lekw nasennych. Wszystkie substancje dziaajce nasennie zaburzaj w rnym stopniu
Tabela B 1.3-1. Dziaanie lekw nasennych (zmodyf. wedug Bausta)

Dziaanie na fizjologiczny sen
Substancja
barbiturany
wodzian chloralu
benzodiazepiny
zolpidem, zopiklon
zwikszenie
stadia snu
IV
II
III
zmniejszenie
bez efektu
REM
()
()
+ efekt obecny
Latencja
REM
Efekt REM-rebound
(+) saby efekt
Utrata siy
dziaania
++
+
(+)
(+)
* zalenie od dawki
2010-01-07 22:11:46
212
Ukad nerwowy
1.3.3.1. Benzodiazepiny i ich pochodne

Do benzodiazepin lub ich pochodnych obecnie najwaniejszych i najczciej stosowanych lekw nasennych nale (zob. tab. B 1.3-2):
gym) ich odstawieniu na skutek efektu rebound

(z odbicia) moe doj do ujawnienia si bezsennoci, stanw lkowych, zawrotw gowy, nudnoci,
spltania i innych objaww zwizanych z orodkowym ukadem nerwowym.
temazepam,
urazepam,
1.3.3.2. Zaleplon, zolpidem, zopiklon
lormetazepam,
nitrazepam,
unitrazepam,
triazolam,
brotizolam.
Prol dziaania. Leki stosowane jako rodki nasenne pod wzgldem swoich waciwoci farmakologicznych odpowiadaj innym lekom z tej grupy,
np. diazepamowi. Oznacza to, e oprcz dziaania
nasennego cechuj si one zasadniczo take innymi
waciwociami benzodiazepin. Jak ju to wczeniej
zostao wspomniane, w typowych dawkach wywieraj niewielki wpyw na sen fazy REM, natomiast
wydueniu ulegaj stadia II i III snu wolnofalowego;
skraca si natomiast stadium IV.
Farmakokinetyka. Leki wymienione w tab. B 1.3.-2
leki ulegaj szybkiemu i dobremu wchanianiu. Dla
oceny preparatu pod ktem ewentualnego ujawnienia
si efektu hangover (dziaania pne/odlege) naley uwzgldni zarwno okres ptrwania w osoczu
substancji macierzystej, jak i powstajcych z niej aktywnych metabolitw. Okres ptrwania brotizolamu
i jego metabolitw wynosi 3,57 godzin, lormetazepamu i temazepamu 816 godzin, nitrazepamu i unitrazepamu (obie substancje ulegaj biotransformacji
poprzez redukcj grupy nitrowej do grupy aminowej
z wytworzeniem nieczynnych metabolitw) 1530
godzin, a urazepamu cznie z aktywnym metabolitem dealkilourazepamem 50100 godzin. Skdind
naley zauway, e okresy ptrwania lekw w osoczu s zwykle dusze ni okres skutecznoci danego
leku.
Dawkowanie. Przecitne dawki nasenne zostay podane w tab. B 1.3-2.
Dziaania niepodane, przeciwwskazania, interakcje. Te zostay ju opisane w rozdziale B 1.2.3.1.1.
Mimo to naley ponownie zwrci uwag, e w przypadku dugotrwaego zaywania tych lekw i po (na-
Zaleplon pirazolopirymidyna, zolpidem imidazopirydyna, oraz zopiklon cyklopirolon s zwizkami

o podobnym mechanizmie dziaania jak benzodiazepiny. Podobnie jak benzodiazepiny cho bardziej
selektywnie wi si w sposb antagonistyczny jedynie z podjednostk 1 kompleksu receptor
GABAA kana chlorkowy. Rnice w prolu dziaania w porwnaniu z benzodiazepinami s niewielkie. Ze wzgldu na znaczco mniejsze powinowactwo
do podjednostek 2 receptorw zlokalizowanych
w obrbie rdzenia krgowego ich dziaanie przeciwdrgawkowe i polegajce na zmniejszeniu napicia
miniowego jest mniej nasilone. Mimo to szczeglnie w przypadku osb w podeszym wieku istnieje
ryzyko wystpienia niepewnoci w chodzeniu i upadkw. Potencja uzalenienia si od wymienionych lekw jest zgodnie z dotychczasowym dowiadczeniem niszy ni w przypadku benzodiazepin, mimo
to WHO uznaje ryzyko naduywania i uzalenienia
od nich na podobnym poziomie jak benzodiazepin.
Wszystkie trzy substancje po podaniu doustnym
s dobrze wchaniane i w wysokim odsetku ulegaj
biotransformacji. Biodostpno ley na poziomie
7080%. Okres ptrwania w osoczu wynosi dla zaleplonu 1 godzin, dla zolpidemu 1,52,5 godziny,
a dla zopiklonu 3,56 godzin (ze wzgldu na krtki okres ptrwania zaleplon nadaje si jedynie jako
rodek uatwiajcy zanicie). Wydalanie zaleplonu
i zolpidemu nastpuje przez nerki i z ci, podczas
gdy zopiklon wydalany jest gwnie przez nerki.
Dawkowanie zaleplonu u osb dorosych w wieku
powyej 65 lat wynosi 5 mg, u dorosych w wieku
poniej 65 lat 10 mg, zolpidemu u dorosych w wieku powyej 65 lat 510 mg, u dorosych w wieku
poniej 65 lat 1020 mg, natomiast zopiklonu u dorosych w wieku powyej 70 lat 3,757,5 mg i u dorosych w wieku poniej 70 lat 7,515 mg. Leki te
zaywa si tu przed pooeniem si spa.
Dziaania niepodane i przeciwwskazania odpowiadaj w wikszoci tym stwierdzanym w przypadku
benzodiazepin.
2010-01-07 22:11:47
Ukad nerwowy
213
Wzr strukturalny
CH3
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
temazepam
Planum,
Pronervon T,
Remestan,
Temazepam-CT,
Signopam
OH
N
Cl
Okres
ptrwania
(godz.)
8-16
rednia
dawka
dzienna (mg)
20-40
Ukad nerwowy
Tabela B 1.3-2. Benzodiazepiny i ich pochodne stosowane jako rodki nasenne
B1
N(C2H5) 2
O
flurazepan
Dolmadorm,
Staurodorm Neu
lormetazepam
Ergocalm,
Lormetazepam AL.,
Lormetazepam-ratiopharm,
Noctamid,
Noctofer,
Loretam
nitrazepam
50-100
15-30
Cl
F
CH3
8-16
0,5-2
Etan N,
Mogadan,
Nitrazepam AL,
Radedorm
15-30
2,5-10
flunitrazepam
Fluninoc,
Flunitrazepam-neuraxpharm,
Flunitrazepam-ratiopharm,
Rohypnol,
Flunimerck
15-30
0,5-2
brotizolam
Lendormin
4,5-7
0,125-0,25
OH
N
Cl
Cl
N
N
O2N
CH3
N
N
O2N
F
H3C
S
N
N
Br
N
Cl
2010-01-07 22:11:47
214
Ukad nerwowy
nie zaleca si bezkrytycznego zapisywania tych lekw

jako rodka do samodzielnej terapii.
CN
N
N N
1.3.3.4. Inne syntetyczne leki nasenne

O
Pochodne kwasu barbiturowego (barbiturany). Barbiturany jak to ju wczeniej zauwaono utraciy swoje pierwotne znaczenie jako leki nasenne i uspokajajce.
Praktycznie nie powinny by ju duej stosowane jako leki
nasenne i do uspokojenia. Natomiast metoheksital i tiopental s w dalszym cigu znaczcymi rodkami do znieczulenia oglnego (narkozy); z kolei fenobarbital pozostaje
rwnie wanym lekiem przeciwpadaczkowym.
CH3
N
C2H5
zaleplon
N
CH3
H3C
N(CH3) 2
O
zolpidem
O
N
N
N
N
O
Cl
O
N
N
CH3
zopiklon
Wodzian chloralu (chloral hydrat) wodzian aldehydu

trjchlorooctowego jest jednym z najstarszych rodkw
nasennych, ktry w zwizku z miejscowym dziaaniem
draniajcym i gorzkim, ostrym smakiem podaje si
doustnie w kapsukach lub doodbytniczo w oleistym roztworze. Z szybko wchonitego wodzianu aldehydowego
w wyniku redukcji powstaje w organizmie trjchloroetanol bdcy gwn substancj dziaajc i nieczynny
trjchlorowany kwas octowy. Zalet jest to, e wodzian
chloralu nie wpywa na sen fazy REM lub w kadym razie
nieznacznie (zob. tab. B 1.3-1). Okres ptrwania w osoczu
trjchloroetanolu wynosi 412 godzin.
Oprcz dziaania nasennego wodzian chloralu bywa
wykorzystywany w stanach pobudzenia i drgawkowych.
Przecitna dawka dla dorosych wynosi 0,51,5 g. Zakres dawek terapeutycznych jest may (dawka miertelna:
610 g).
Jako moliwe dziaania niepodane zostay opisane
stany spltaniowe, nudnoci i reakcje alergiczne. Podobnie
jak to si ma z innymi zwizkami chlorowcopochodnymi
istnieje ryzyko uczulenia minia sercowego na katecholaminy.
W przypadku przewlekego stosowania moe ujawni
si uzalenienie.
Wodzian chloralu jest przeciwwskazany w przypadku
cikich zaburze funkcji wtroby, w niewydolnoci nerek
(niebezpieczestwo kumulacji!) i niewyrwnanej niewydolnoci serca.
1.3.3.3. Leki przeciwhistaminowe H1

Przede wszystkim nalece do starszej generacji leki
przeciwhistaminowe H1 wywouj na skutek blokady
orodkowych receptorw H1 dziaanie uspokajajce
i nasenne. Dlatego te
OH
Cl3C
OH
wodzian chloralu
difenhydramina oraz
doksylamina
zostay swego czasu wprowadzone do wolnej sprzeday (bez recepty) na rynku jako leki nasenne, zanim
nie zostay zastpione przez inne leki nasenne, ktre
ju wymagay przepisywania na recept. Rwnie
dla tych substancji obowizuj wymienione wyej
kryteria stosowania lekw nasennych. Zdecydowanie
Talidomid by uwaany za najbezpieczniejszy rodek

nasenny, poniewa nawet przy duym przedawkowaniu
nie wystpoway adne niebezpieczne objawy zatrucia. Tym
bardziej zaskakujce byo alarmujce odkrycie, e substancja ta jest odpowiedzialna za nagy skokowy wzrost liczby
powanych wad rozwojowych u podw. Ponadto okazao
si, e przyjmowanie talidomidu przez duszy okres moe
doprowadzi do cikiego zapalenia wielonerwowego
2010-01-07 22:11:47
Ukad nerwowy
O
N
O
NH
talidomid
z czciowo nieodwracalnymi zmianami. Po wykryciu tych

dziaa niepodanych wycofano z rynku wszystkie preparaty nasenne zawierajce talidomid.
1.3.3.5. Leki nasenne

pochodzenia rolinnego
Jako leki nasenne pochodzenia rolinnego stosowane s wycigi z korzenia kozka lekarskiego, szyszek
i gruczow wydzielniczych (otarte z wysuszonych
szyszek woski gruczoowe) chmielu, lici melisy
oraz kwiatostanw mczennicy. Najlepiej udokumentowane jest dziaanie waleriany. Dla pozostaych
lekw rolinnych brakuje wiarygodnych wynikw
bada klinicznych.
Kozek lekarski. Jako lek wykorzystywany jest gwnie korze kozka lekarskiego (Valeriana ofcinalis).
Mimo licznych bada nie udao si stwierdzi, ktry ze zwizkw skadowych w pierwszej kolejnoci
odpowiedzialny jest za ujawniajce si dziaanie
uspokajajce lub nasenne. Do tych efektw przypuszczalnie przyczyniaj si kwas walerianowy i kwas
acetoksywalerianowy, a take produkty rozkadu walepotriatw (tzw. baldrinale) oraz olejek eteryczny.
W badaniach na synaptosomach udao si za pomoc
wycigu z waleriany wykaza zwikszenie wyrzutu
i rwnoczenie zmniejszenie wchaniania zwrotnego
GABA; z kolei kwas walerianowy wchodzi w interakcje z receptorem GABAA. U pacjentw ujawnia si
pewna poprawa snu (szybsze osignicie gbokich
faz snu oraz nieznaczne zwikszenie si czasu trwania snu gbokiego). Tote wycigi z kozka lekarskiego nadaj si do terapii agodnych zaburze snu.
Typowe dawkowanie przy zaburzeniach zasypiania wynosi 200600 mg suchego wycigu.

nasennych
Leki nasenne powinny by stosowane jedynie wwczas, gdy nie mona opanowa przyczyny zaburze
snu lub te kiedy inne rodki, np. trening autogenny,
okazay si nieskuteczne. Osoby w podeszym wieku powinny by poinformowane o tym, e ich zapotrzebowanie na sen w sposb zjologiczny ulego
zmniejszeniu i std konieczny czas snu uleg skrceniu. W przypadku agodnych zaburze snu powinno
si sprbowa rozpocz leczenie od stosowania lekw pochodzenia rolinnego, szczeglnie tych zawierajcych walerian choby z powodu silnego
efektu placebo. Jeeli przepisanie leku nasennego
jest rzeczywicie konieczne, to naley sprawdzi,
jakiego rodzaju zaburzenia snu wystpuj u pacjenta: zaburzenia zasypiania czy te zaburzenia przebiegu/trwania snu. W celu uatwienia zanicia naley stosowa preparaty o szybko ujawniajcym si
dziaaniu i krtkim czasie dziaania (leki uatwiajce
zanicie), np. brotizolam, triazolam lub zaleplon.
Natomiast w przypadku zbyt pytkiego snu i przy
przedwczesnym budzeniu si naley stosowa leki
o duszym czasie dziaania (leki podtrzymujce sen),
np. lormetazepam, temazepam lub zopiklon. Dugo
dziaajce leki nasenne, np. urazepam lub nitrazepam, s wskazane wwczas, gdy trzeba uzyska rwnie efekt uspokajajcy w trakcie (nastpnego) dnia
lub przynajmniej nie jest on niepodany. W przypadku ordynowania benzodiazepin i ich pochodnych osobom w podeszym wieku naley sprawdzi,
czy trzeba indywidualnie dopasowa (zmniejszy)
dawk z powodu osabionych procesw eliminacji.
Ponadto starsze osoby naley poinformowa o moliwoci wystpowania upadkw z powodu dziaania
polegajcego na zmniejszeniu napicia miniowego.
Zalecajc leki nasenne, naley ponadto za kadym
razem zwraca uwag na to, eby byy one w miar
moliwoci stosowane w sposb czasowo ograniczony. Jednak w przypadku cikich przewlekych zaburze snu moe by niekiedy konieczne dugotrwae
leczenie take ze wzgldu na niebezpieczestwo
wystpienia wtrnych chorb, np. depresji. W kocu
nie mona pomin faktu, e leki nasenne s naduywane tak jak adna inna grupa lekw.
Ukad nerwowy
1.3.4.
215
B1
2010-01-07 22:11:48
216
Ukad nerwowy
1.4. Analeptyki
Analeptyki pobudzaj okrelone okolice orodkowego
ukadu nerwowego gwnie orodek oddechowy
i naczynioruchowy (wazomotoryczny) znajdujce si
w obrbie rdzenia przeduonego (medulla oblongata).
W wikszych dawkach staj si truciznami drgawkowymi. Obecnie prawie cakowicie utraciy swoje wczeniejsze znaczenie.
W przypadku zatrucia opiatami preferuje si obecnie
antagonistw opioidowych, przy orodkowej zapaci kreniowej substancje dziaajce obwodowo (zob. sympatykomimetyki), a w przypadku depresji orodka oddechowego sztuczne oddychanie.
Doksapram jest jedynym dostpnym w handlu lekiem
analeptycznym. Okres ptrwania w osoczu wynosi 515
minut. Stosowany jest w dawce 0,51,5 mg/kg m.c. podawany powoli doylnie lub 15 mg/min w cigym wlewie
w celu stymulacji oddychania u pacjentw z wystpujcym
po znieczuleniu lub wyzwolonym lekami zahamowaniem
oddychania.
Naley liczy si z nastpujcymi dziaaniami niepodanymi: z zaburzeniami orodkowymi (np. blami i zawrotami gowy, lkiem), zaburzeniami oddychania, objawami
odkowo-jelitowymi i zaburzeniami rytmu serca.
Przeciwwskazaniami s padaczka, nadcinienie, choroba niedokrwienna serca, niewyrwnana niewydolno serca, choroby ukadu oddechowego, udar mzgu.
C2H5
N
N
O
doksapram
2010-01-07 22:11:48
Ukad nerwowy
217
Za leki przeciwblowe uznaje si substancje, ktre

zmniejszaj lub te znosz odczuwanie blu, nie wywoujc przy tym dziaania narkotycznego. Na podstawie mocy i mechanizmu dziaania oraz dziaa
niepodanych rozrnia si dwie gwne grupy
lekw przeciwblowych:
leki przeciwblowe opioidowe (analgetyki opioidowe, opioidy, opiaty, narkotyczne rodki przeciwblowe = narkoanalgetyki, hipnoanalgetyki, silnie
dziaajce analgetyki) gwnie z orodkowym,
lecz rwnie obwodowym dziaaniem,
nieopioidowe leki przeciwblowe (sabe/mae analgetyki) charakteryzujce si dziaaniem zarwno
obwodowym, jak i orodkowym, a ponadto posiadajce waciwoci przeciwgorczkowe i przeciwzapalne.
Wczeniejszy podzia na orodkowe, silnie dziaajce i obwodowe, sabo dziaajce analgetyki
jest na podstawie nowszych danych przestarzay,
gdy opiody posiadaj take dziaanie obwodowe,
a leki przeciwblowe nieopioidowe wykazuj dziaania orodkowe.
1.5.1.
Patofizjologia blu
Bl jest jednym z najczstszych objaww miejscowego uszkodzenia tkanek lub objawem choroby,
a zarazem najczstsz przyczyn wizyty u lekarza.
Wprawdzie bl, zwaszcza ostry (zob. poniej),
spenia zazwyczaj poyteczn rol ostrzegawcz
i ochronn oraz stanowi dla lekarza wany objaw w ustalaniu rozpoznania, ale moe by te
on, zwaszcza jeli przybierze posta przewlek,
niekorzystny i sta si przyczyn udrki. Dla odczuwajcych go chorych bl jest stale uciliwy.
Dlatego te konsekwentne opanowywanie blu ma
szczeglne znaczenie. W przebiegu niektrych chorb, np. w kocowej fazie choroby nowotworowej,
adekwatne zwalczanie blu staje si nawet jedynym
moliwym postpowaniem lekarskim.
Wraliwe na bodce blowe s, oprcz caej powierzchni skry i wikszej czci bon luzowych,
rwnie liczne tkanki i narzdy wewntrzne. Jednake istniej take narzdy pozbawione receptorw blowych, np. mzg lub wtroba.
1.5.1.1. Przyczyny blu, rodzaje blu

Bl jest nieprzyjemnym doznaniem zmysowym i powstaje wwczas, gdy bodce mechaniczne, termiczne, chemiczne lub elektryczne przekrocz warto
graniczn (prg blowy) prowadzc (zwykle)
do uszkodzenia tkanek z uwolnieniem mediatorw
blu (substancje algogenne; zob. poniej) oraz nastpczego wstpujcego (aferentnego) przewodzenia
impulsw blowych. Wyzwalanie bodca blowego,
jego dalsze przewodzenie i przetwarzanie w obrbie
orodkowego ukadu nerwowego okrelane jest mianem czucia (zmysu) blu (nocycepcji).
Ze wzgldu na etiologi i patozjologi mona
wyrni trzy wane rodzaje dozna blowych:
Ukad nerwowy
1.5. Analgetyki (leki przeciwblowe)
B1
zjologiczny bl z receptorw blowych (zjologiczny bl nocyceptywny/nocyceptorowy),

patologiczny bl z receptorw blowych (patologiczny bl nocyceptywny/nocyceptorowy),
bl neuropatyczny.
Fizjologiczny bl z receptorw blowych powstaje
jako sygna ostrzegawczy w przypadku oddziaywania
bodcw mechanicznych (np. ucisku), chemicznych
(np. kwasu) lub termicznych (np. gorca) na zdrow
tkank. Reakcja blowa jest wyzwalana przez pobudzenie zakocze czuciowych nocyceptorw (receptorw blu/receptorw blowych). Prowadzi ona
do natychmiastowej odruchowej reakcji ruchowej
(np. cofnicie rki po dotkniciu przez ni gorcej
pyty kuchennej; reakcja ucieczkowa), ktra zapobiega uszkodzeniu tkanki (zob. ryc. B 1.5-1 A). Fizjologiczny bl ma ywotne znaczenie, aby spostrzega
wszelkiego rodzaju zranienia i aby mc zapobiega
wynikajcemu z niego dalszemu okaleczeniu.
Patozjologiczny bl z receptorw blowych (bl
zapalny) powstaje w wyniku uszkodzenia tkanki lub
te procesu zapalnego, i moe wyraa si pod postaci blu spoczynkowego (resting pain), hiperalgezji i allodynii. Przez pojcie hiperalgezji rozumie
si nasilone odczuwanie blu na bodziec uszkadzajcy, przy czym hiperalgezja ograniczona do miejsca
uszkodzenia tkanki nazywa si pierwotn, natomiast
obejmujca otoczenie okrelana jest jako wtrna.
Mechanizmy zarwno pierwotnej, jak i wtrnej hiperalgezji s zoone i polegaj na procesach ob-
2010-01-07 22:11:48
218
Ukad nerwowy
obwd
OUN
skutek
bl
A. Fizjologiczny bl nocyceptywny
np. ukucie ig
krtkotrway
badanie elektrofizjologiczne
bodziec nienocyceptywny
bodziec
(czas)
nocyceptywny
bl
B. Patofizjologiczny bl nocyceptywny
(bl w stanie zapalnym)
utrzymujcy si
np. zapalenie
(allodynia)
(hiperalgezja)
bodziec
nienocyceptywny
(czas)
bodziec
nocyceptywny
bl
C. Bl neuropatyczny
uszkodzenie
nerwu obwodowego
lub OUN
nieprawidowy
mechanoreceptory
(allodynia)
samoistne wyadowania
(czas)
Ryc. B 1.5-1. A-C. Rodzaje blu zgodnie z ich etiologi i patogenez (wedug Cervera i in. oraz Schaiblea i in.). A fizjologiczny
bl nocyceptywny. Potencjay czynnociowe wystpuj dopiero po zadziaaniu bodca nocyceptywnego. B patofizjologiczny bl
nocyceptywny. Ju bodce niebdce bodcami nocyceptywnymi wyzwalaj potencjay czynnociowe (allodynia). Z kolei bodce nocyceptywne prowadz do wyzwolenia wikszej iloci potencjaw czynnociowych (hiperalgezja). C bl neuropatyczny.
Spontaniczne wyadowania po uszkodzeniu nerww.
2010-01-07 22:11:48
wodowej i orodkowej sensybilizacji (zwikszania

wraliwoci) w ukadzie przetwarzajcym bodce
blowe. W przypadku gdy bl moe by wywoany przez bodce, ktre zwykle nie wywouj wrae blowych mona mwi o allodynii (np. bl
przy dotkniciu skry w oparzeniu sonecznym; zob.
ryc. B 1.5-1 B).
Ble neuropatyczne powstaj w sytuacji, kiedy dojdzie do uszkodzenia nerww w wyniku zmiadenia,
ucisku (np. wypadnicia dysku midzykrgowego),
przecicia (np. w wyniku amputacji), zapalenia
(np. w ppacu) lub te zaburze metabolicznych
(np. w przebiegu cukrzycy). W obrbie bon uszkodzonych nerww oraz w ich pobliu dochodzi do powstania nowych biaek receptorowych i kanaowych,
z nastpowym generowaniem ekotopowych impulsw nerwowych (spontaniczne potencjay czynnociowe w zranionej okolicy uszkodzonego nerwu).
W wyniku utrzymujcej si aktywnoci uszkodzonego nerwu w orodkowym ukadzie nerwowym powstaj zmiany neuroplastyczne. W tych warunkach
orodkowe neurony nocyceptywne mog by pobudzone take przez niskoprogowe mechanoreceptory
(allodynia dotykowa) lub receptory zimna (allodynia
wywoywana zimnem). Ble neuropatyczne maj
nieprawidowy charakter i mog by bardzo dotkliwe. Ponadto mog im towarzyszy ruchowe i czuciowe objawy ubytkowe. Ble powstajce przy uszkodzeniu neuronw orodkowych s okrelane jako ble
orodkowe. Szczegln postaci blw orodkowych
s ble fantomowe albo ble deaferencyjne, do ktrych dochodzi w wyniku niedostatecznego/braku dopywu bodcw aferentnych (np. po amputacji) prowadzcego do nieprawidowej pobudliwoci i aktywnoci neuronw tylnego rogu rdzenia krgowego
(zob. ryc. B 1.5-1C).
1.5.1.2. Powstawanie blu

i jego przetwarzanie
Bl wywoany jest przez uszkodzenie tkanki lub zaburzenia metabolizmu tkankowego. Przy tym dochodzi
do uwalniania si z uszkodzonych komrek substancji endogennych, tzw. mediatorw blu, lub nastpuje tam ich syntetyzowanie. Substancje te pobudzaj
receptory blowe lub je uwraliwiaj. Przez pojcie
receptorw blu/blowych (nocyceptorw) rozumie
si wolne zakoczenia wkien czuciowych C i A,
ktre odbieraj w tkankach bodce blowe. Nocyceptory wyposaone s w liczne kanay jonowe oraz
receptory dla mediatorw blu, za pomoc ktrych
219
bodce termiczne, chemiczne i mechaniczne ulegaj

zamianie na sygnay elektryczne (potencjay czynnociowe). Nocyceptory zmieniaj przy tym swoje
waciwoci elektrozjologiczne: albo bezporednio
np. w wyniku aktywowania kanaw jonowych,
albo porednio za pomoc wewntrzkomrkowych
drg transdukcji sygnau, co ostatecznie prowadzi
do zmiany progu pobudzenia (sensybilizacja) receptorw blowych. Na ryc. B 1.5-2 pokazano w schematyczny sposb wolne nocyceptywne zakoczenia
czuciowe (nocyceptory) wraz z najwaniejszymi dla
ich pobudzenia i sensybilizacji mediatorami.
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
Po ostrym uszkodzeniu tkanek ze zniszczonych komrek zaczynaj si uwalnia ATP i jony wodoru
(protony) oraz serotonina z pytek krwi. Wymienione mediatory mog pobudzi odpowiednie receptory
blowe w sposb bezporedni (zjologiczny bl nocyceptywny):
ATP (trifosforan adenozyny), wystpujcy w steniach milimolarnych, ulega natychmiastowemu
uwolnieniu ze wszystkich uszkodzonych komrek,
aktywuje receptory purynowe P2X3, ktre w wyniku napywu jonw wapniowych i sodowych generuj w nocyceptorze potencjay czynnociowe
i tym samym wyzwalaj natychmiastowe wraenie
blu (ryc. B 1.5-3).
Protony pobudzaj kanay bramkowane jonami
wodorowymi H+ (ASIC acid-sensing ion channel) oraz tzw. kanay zwizane z waniloidowym
receptorem przejciowego potencjau TRPV1
(TRP transient receptor potential vanniloid),
w wyniku czego rwnie dochodzi do napywu
jonw wapniowych i sodowych (ryc. B 1.5-3).
W przypadku obnienia si wartoci pH poniej 6
dochodzi do odczuwania blu, ktre zwiksza si
w przypadku dalszego obniania si stenia H+.
Kanay TRP stanowi rodzin biaek, do ktrych
naley receptor waniloidowy typ 1 (VR1) i std
okrelany jest cznie jako kana TRPV1. Receptor
pobudzany jest przede wszystkim przez protony,
uszkadzajce gorco i kapsaicyn (substancj zawart w papryce i nadajc jej ostry smak), a zwizany z nim kana jest wykorzystywany gwnie
przez jony wapnia i sodu (napyw do wntrza komrki). Endogenne mediatory lipidowe, np. anandamid lub prostaglandyny, mog rwnie wpywa na te kanay. Uszkadzajce zimno odbierane
jest przez inne receptory z tej rodziny, np. kanay TRPM8 (TRPM kana TRP melastatynowy;
TRPM8 kana TRPM aktywowany take mentolem przyp. tum.). Rwnie transdukcja (uszkadzajcych) bodcw mechanicznych posikuje si
2010-01-07 22:11:49
220
Ukad nerwowy
uszkodzenie tkanki,
uraz,
zapalenie
naskrek
skra
waciwa
korze wosa
powikszenie: zob. ryc. B 1.5-4
nacz
ynie
5-HT
prostaglandyny
bradykinina
ATP
krw
ionon
e
tkanka
histamina
H+
substancja P
NGF
substancja P
CGRP
powikszenie: zob. ryc. B 1.5-6
ekspresja genw
zwj rdzeniowy
bodziec
receptor
NGF
TrkA
bradykinina
B1, B2
serotonina (5-HT)
5-HT3
ATP
P2X3
H+
TRPV1, ASIC
prostaglandyna
EP, IP
gorco
TRPV1
zimno
TRPM8
bodziec mechaniczny
TRPA1
do mzgu
rdze krgowy
Ryc. B 1.5-2. Po uszkodzeniu tkanki lub urazie dochodzi do uwolnienia wielu mediatorw, ktre prowadz do procesu zapalnego.
Mediatory te aktywuj lub uwraliwiaj nocyceptory. Na dole po prawej stronie ryciny zestawione zostay najwaniejsze mediatory lub bodce wraz z aktywowanymi przez nie receptorami lub kanaami (blisze informacje w tekcie). NGF (nerve growth factor)
czynnik wzrostu nerww; 5-HT serotonina; ATP trifosforan adenozyny; H+ proton; CGRP (calcitonin gene-related peptide) peptyd zwizany z genem kalcytoniny; TrKA receptor A kinazy tyrozynowej; TRP (transient receptor potential) przejciowy potencja
receptorowy; ASIC (acid-sensing ion channel) kanay bramkowane jonami H+; EP receptor prostaglandyny E; IP receptor prostaglandyny I (prostacykliny) (wedug Juliusa i Basbauma).
czciowo receptorami (kanaami) z rodziny TRP

(TRPA1; kana TRP ankyrynowy przyp. tum.)
(zob. ryc. B 1.5-3).
nerwowego neurony serotoninergiczne majce

swj pocztek w jdrach szwu dziaaj hamujco
na odczuwanie blu.
Serotonina, uwalniana z trombocytw, pobudza

receptory 5-HT3, ktre rwnie przyczyniaj si
do napywu wapnia i sodu. Na obwodzie serotonina
jest bardzo skutecznym przekanikiem wyzwalajcym bl. Natomiast w obrbie orodkowego ukadu
W przypadku ostrego blu nie uczestnicz jeszcze

adne komrki immunokompetentne. Te zostaj aktywowane i doczaj si dopiero w ramach procesu
zapalnego. Ble zapalne (patologiczny bl nocyceptywny) prowadz spontanicznie do aktywacji i mi-
2010-01-07 22:11:49
kwas (H+)
gorco
bodziec
mechaniczny
221
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
zimno
naskrek
B1
skra
waciwa
korze
wosa
ATP
(uszkodzenie komrki)
tkanka
podskrna
TRPV1
Ca2+ Na+
wolne czuciowe
zakoczenie nerwu:
nocyceptor
(w duym powikszeniu)
Na+
ASIC
Ca2+ Na+
TRPA1
P2X3
Ca2+ Na+
Ca2+
Na+
TRPM8
+
Ca2+ Na
Nav 1,8/1,9
potencja czynnociowy
do rogu tylnego rdzenia krgowego
Ryc. B 1.5-3. Wolne czuciowe, nocyceptywne zakoczenie nerwu, ktre pobudzane jest za pomoc rnych bodcw (gorco, kwas,
bodziec mechaniczny, zimno) (blisze informacje w tekcie, wedug Marchanta i in.). ATP trifosforan adenozyny; ASIC (acid-sensing
ion channel) kanay bramkowane jonami wodorowymi H+; TRP (transient receptor potential) kana receptora przejciowego potencjau; P2X3 receptor P2X3-ATP.
gracji z krwi okrelonych komrek (granulocytw

obojtnochonnych, makrofagw, komrek tucznych),
ktre z kolei uwalniaj lub syntetyzuj mediatory zapalne i blowe w ten sposb wyzwalajc objawy
zapalenia: obrzk, zaczerwienienie, bl i przeczulic
(zob. ryc. B 1.5-4).
Granulocyty obojtnochonne (neutrole) s pierwszymi komrkami zapalnymi, ktre wwdrowuj
z krwi do tkanki dotknitej procesem zapalnym. Produkuj gwnie cytokininy (TNF-, IL- i in.), czynnik wzrostu nerwu (NGF nerve growth factor) i leukotrieny, ktre s gwnymi mediatorami blowymi
(zob. ryc. B 1.5-4).
Cytokininy TNF- (czynnik martwicy nowotworw tumor necrosis factor) i IL- (interleukina )
prowadz do bezporedniego aktywowania nocyceptorw. cz si z odpowiednimi receptorami
(receptor TNF- i receptor IL-1) komrek zapalnych (np. makrofagw) i wywouj m.in. aktywacj czynnikw transkrypcji (np. NKB), ktre nastpnie w jdrze komrkowym rozpoczynaj proces trankrypcji genw zapalnych. Najwaniejszym
z farmakologicznego punktu widzenia dla blw
zapalnych produktem genowym jest cyklooksygenaza 2 (COX-2), ktrej ekspresja ulega masywnej
indukcji. COX-2 katalizuje przemian kwasu arachidonowego do prostaglandyn. Skutkiem jest nadmierna produkcja prostaglandyn (gwnie prosta-
2010-01-07 22:11:49
222
Ukad nerwowy
uwalnianie m
bradykinina
uwalnianie
mediatorw
substancja P
ediator
w
stymulu
je
makrofag
neutrofil
komrka tuczna
PLA2
TNF-
IL-1
AA
COX-2
Y
receptor
cytokininowy
IL-1
NGF
LTs
NGF
bradykinina
NGF
histamina
TNF-
PGs
z.B. PGE2
Gs
Gq
Gq
Gq
EP2
PKC
PKC
T
Y
R
Ca2+
Na
cAMP
+
Ca2+ Na
PKA
PKC
PKC
nacz
ynie
Ca2+
ATP
Na+
P
substancja P
za
cykleanyad owa
lan
NK1
B2
TRPV1
TrkA
TRPV1
H1
1,9
,8/
1
Na v
Na+
krw
ionon
e
wynaczynienie osocza
potencja czynnociowy
do rogu tylnego rdzenia krgowego

Ryc. B 1.5-4. W blach zapalnych (patofizjologiczny bl nocyceptywny) aktywowaniu ulegaj granulocyty obojtnochonne (neutrofile), makrofagi i komrki tuczne, ktre uwalniaj okrelone mediatory (blisze informacje w tekcie). NGF (nerve growth factor)
czynnik wzrostu nerwu; TNF- (tumor necrosis factor) czynnik martwicy nowotworw; IL-1 interleukina 1; LT leukotrieny;
PLA2 fosfolipaza A2; AA (arachidonic acid) kwas arachidonowy; COX-2 cyklooksygenaza 2; PG prostaglandyny; EP2 receptor
prostaglandyny E typu 2; cAMP cykliczny AMP (monofosforan adenozyny); PKA kinaza biakowa A; TRP (transient receptor potential)
kana receptora przejciowego potencjau; TrkA receptor A kinazy tyrozynowej; PKC kinaza biakowa C; NK1 receptor neurokininy 1; Na 1,8/1,9 izoformy napiciowozalenych kanaw sodowych; B2 receptor bradykininy 2; H1 receptor histaminy typu 1.
glandyny E2, PGE2). PGE2 pobudza znajdujce si

na bonie nocyceptora zwizane z biakiem G receptory EP z nastpcz aktywacj cyklazy adenylanowej powodujc nadmiern produkcj cAMP.
Ponadto dochodzi do stymulacji kinazy biakowej
A (PKA). Jej aktywacja wywouje w nocyceptorze fosforylacj swoistych napiciowozalenych

kanaw sodowych Na 1,8/1,9 (izoformy kanaw sodowych ulegajce specycznej ekspresji
jedynie w obrbie nocyceptorw) oraz kanaw
2010-01-07 22:11:50
TRPV1. W efekcie kocowym dochodzi z jednej

strony do obnienia progu pobudliwoci bony nocyceptorw i tym samym potencjay czynnociowe s atwiej wyzwalane (rekrutacja tzw. picych
nocyceptorw). Z drugiej strony obnia si rwnie prg blu wywoanego gorcem w kanaach
TRPV1 co powoduje, e temperatury zwykle
nieodbierane jako bolesne, zaczynaj wyzwala
doznania blowe (zob. ryc. B 1.5-4).
Rwnie czynnik wzrostu nerwu (NGF nerve
growth factor) nie aktywuje nocyceptorw porednio. aczy si z receptorem A kinazy tyrozynowej
(TrkA) na bonie nocyceptora i prowadzi do fosforylacji kanaw TRPV1 wykorzystujc do tego
drog metaboliczn za pomoc kinazy biakowej
aktywowanej mitogenem (MAP mitogen activated protein) oraz kinazy biakowej C (PKC) (zob.
ryc. B 1.5-4). Std te NGF jest kluczowym mediatorem uczestniczcym w powstaniu termicznej
hiperalgezji (zob. powyej).
Leukotrieny (w tym zasadniczo leukotrien B4)
prowadz do sensybilizacji nocyceptorw prawdopodobnie rwnie przez fosforylacj kanaw
TRPV1.
Rwnie makrofagi i komrki tuczne stanowi wane
rdo mediatorw blowych. Makrofagi albo znajduj si ju w tkance zmienionej procesem zapalnym,
albo wwdrowuj do niej z krwi bdc zwabiane
tam przez chemotaktyczne cytokininy i chemokininy. Produkuj one gwnie cytonikiny TNF- i IL-,
NGF oraz prostaglandyny. Rwnie one przyczyniaj si istotnie do powstania blw zapalnych (zob.
powyej).
Komrki tuczne wyzwalaj w szczeglnoci NGF
(zob. powyej) i histamin, ktra rwnie moe prowadzi do uwraliwienia (sensybilizacji) nocyceptora (zob. ryc. 1.5-4).
Kolejnym, bardzo wanym mediatorem blowym
jest bradykinina. Powstaje ona w osoczu w wyniku
proteolitycznego rozpadu kininogenu i w wyniku
wynaczynienia (przesczania) przedostaje si do zapalnej tkanki. Poprzez swoje rozmieszczone na bonie nocyceptorw receptory (B1 i B2) aktywowana
jest kinaza biakowa C (PKC), ktra fosforyluje kanay TRPV1 i w ten sposb doprowadza do obnienia
progu odczuwania temperatury dla bodca blowego,
jakim jest gorco. Ponadto bradykinina moe stymulowa w makrofagach fosfolipaz A2, ktra uwalnia
kwas arachidonowy z bony fosfolipidowej i w ten
sposb pobudza metabolizm prostaglandyn. W ten
sposb bradykinina stymuluje syntez prostaglandyn
de novo (zob. ryc. 1.5-4).
223
W przypadku aktywowania lub sensybilizacji nocyceptorw w sposb opisany powyej ich same
obwodowe zakoczenia wytwarzaj mediatory blowe. Najwaniejszym syntetyzowanym przez nocyceptory mediatorem blu jest neuropeptyd substancja P. Z jednej strony neuropeptydy pobudzaj
nocyceptory przez odpowiednie dla nich receptory,
przy czym przykadowo substancja P aktywuje receptor neurokininy 1 (NK-1). Z drugiej strony zmuszaj
take komrki tuczne i makrofagi do dalszej syntezy i uwalniania mediatorw zapalnych i blowych.
Ponadto substancja P wywouje rozszerzenie naczy
przedwosowatych oraz przesikanie osocza z naczy
zawosowatych (zob. ryc. B 1.5-4).
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
Impulsy nerwowe, pochodzce z nocyceptorw

skry, mini szkieletowych i staww, przewodzone s wknami bezrdzeniowymi C oraz wknami
rdzeniowymi A w kierunku do rdzenia krgowego
(zob. ryc. 1.5-5). Przewodzenie impulsw blowych
przychodzcych z okolicy trzewnej nastpuje w przewaajcej mierze za pomoc wkien C.
Wstpujce (aferentne) wkna kocz swoj drog
w rogach tylnych rdzenia krgowego, gdzie uwalniaj
m.in. neuropeptydy w rodzaju substancji P oraz pobudzajcy aminokwas kwas glutaminowy. Glutaminian moe po stronie postsynaptycznej aktywowa
jonotropowe receptory NMDA (N-metylo-D-asparaginianu), jonotropowe receptory non-NMDA (receptory AMPA i kainowe) oraz metabotropowe receptory glutaminergiczne. Receptor NMDA jest zwykle
zamknity w wyniku bloku magnezowego. Dopiero
w wyniku czciowej depolaryzacji neuronu rdzeniowego poprzez substancj P (w receptorze NK-1) oraz
poprzez glutaminian (w receptorze AMPA) moe
doj do zniesienia bloku magnezowego receptorw
NMDA, w wyniku czego dochodzi do masywnego
napywu jonw wapniowych i cakowitej depolaryzacji.
Z rogu tylnego rdzenia krgowego informacja
przekazywana jest albo bezporednio, albo przez
neuron wstawkowy (interneuron) na nastpny neuron, ktrego akson ulega skrzyowaniu i poda
do gry pod postaci drogi rdzeniowo-wzgrzowej
(bocznej; tractus spino-thalamicus lateralis) (zob.
ryc. 1.5-5). Ostatnie przeczenie nastpuje w okolicy
jder bocznych wzgrza, skd seria impulsw traa
do sensorycznych pl projekcyjnych kory mzgowej,
tu do zakrtu zarodkowego (gyrus postcentralis).
Wymieniona okolica kory mzgowej wraz ze wzgrzem odpowiedzialna jest za wiadome odbieranie
wrae blowych, w szczeglnoci za lokalizacj
i ocen nasilenia odbieranych bodcw blowych.
2010-01-07 22:11:51
224
Ukad nerwowy
kora
zstpujcy
ukad hamujcy
wzgrze
miejsce sinawe
noradrenalina
przednia cz mostu
PAG
enkefaliny
GABA
jdra szwu
serotonina
jdro siatkowate
przyolbrzymiokomrkowe
enkefalina
serotonina
rdze przeduony
sznur
przednio-boczny
sznur
grzbietowo-boczny
H+, NGF, PGE2, SP,
5-HT, BK, Hist i in.
rdze krgowy
glutaminian, SP, PG,

NO, 5-HT, NA, ENK,
GABA, CGRP,
adenozyna i in.
skra
Ryc. B 1.5-5. Wstpujcy ukad nocyceptywny i zstpujcy ukad antynocyceptywny. PAG (periaqueductal gray) istota szara okoowodocigowa; BK bradykinina; Hist histamina; SP substancja P; NA noradrenalina; NGF (nerve growth factor) czynnik
wzrostu nerwu; NO tlenek azotu; PG prostaglandyny; 5-HT serotonina; GABA kwas gamma- aminomasowy; CGRP (calcitonin
gene-related peptide) peptyd zwizany z genem kalcytoniny; ENK enkefalina (wedug Cousinsa i in.).
W reakcjach emocjonalnych, ktre s wyzwalane

przez bl, uczestniczy ukad limbiczny. Wegetatywne reakcje towarzyszce blowi s sterowane przez
podwzgrze.
1.5.1.3. Pami blu

Bl jest zjawiskiem zjologicznym niezbdnym z yciowego punktu widzenia. W wyniku procesu chronikacji traci on jednake swj ostrzegawczy charakter
i staje si blem patologicznym. Powtarzane pobudza-
nie nocyceptorw prowadzi do ich uwraliwienia (nadwraliwo/sensybilizacja obwodowa), a take zmian

wraliwoci w obrbie rdzenia krgowego (nadwraliwo/sensybilizacja orodkowa). W nadwraliwoci
obwodowej obnia si prg pobudzenia w nastpstwie
nasilonego tworzenia lub uwalniania mediatorw blowych (zob. powyej oraz ryc. B 1.5-4). W ramach
orodkowej sensybilizacji w rdzeniu krgowym w wyniku serii krtkotrwaych lecz intensywnych bodcw
blowych dochodzi do aktywowania wewntrzkomrkowych kinaz (np. PKA, PKC), ktre fosforyluj kanay jonowe i receptory (zob. ryc. 1.5-6). Szczeglne
2010-01-07 22:11:51
znaczenie maj aktywowane glutaminianem receptory

NMDA, ktre po tym, jak ulegn procesowi fosforylacji przemieszczaj si w okolic synaptycznej
bony komrkowej i tam atwiej ulegaj pobudzeniu.
W wyniku przeduonego prawdopodobiestwa otworzenia receptorw NMDA napywa wap do wntrza
neuronw, co prowadzi do zwikszenie pobudliwoci
neuronw. Ta wczesna faza orodkowej sensybilizacji
prowadzi do tego, e odpowiednie neurony rogw tylnych reaguj na bodce blowe ju w sposb niskoprogowy.
W pnej fazie dochodzi do indukcji tzw. genw
natychmiastowej wczesnej odpowiedzi (IEG immediate early genes), jak c-fos i c-jun. Biaka FOS
i JUN po translacji dimeryzuj i ulegaj jako czynniki transkrypcji (AP-1) wizaniu w obrbie jdra
komrkowego neuronw z waciwymi sekwencjami
odpowiednich genw, ktre koduj np. nowe biaka
receptorowe (np. receptor NMDA) i biaka kanaowe
(np. kanay sodowe). Te wdruj w kierunku bony
neuronw, gdzie zmieniaj elektrozjologiczne waciwoci bony i prowadz tym samym do nadpobudliwoci neuronw. Innym wanym czynnikiem transkrypcji jest ju wymieniony jdrowy czynnik kappa
(NKB), ktry wpywa m.in. na indukcj ekspresji
COX-2 (zob. ryc. 1.5-7).
Ponadto w pnej fazie orodkowej sensybilizacji uczestniczy interleukina IL-1, ktra wprawdzie
w zwizku ze swoj wielkoci nie moe pokona
bariery krew-mzg, lecz poprzez receptory IL-1 komrek rdbonka bony krew-mzg prowadzi do indukcji COX-2. Podobnie jak na obwodzie w miejscu zapalenia (zob. powyej), tak samo na poziomie
rdzeniowym COX-2 ulega indukcji przez cytokininy (przede wszystkim przez IL-1). Napyw jonw
Ca2+ (zob. powyej), w ktrym poredniczy receptor
NMDA, aktywuje fosfolipaz A2 przygotowujc
kwas arachidonowy do kontrolowanej przez nowo
wytworzony COX-2 syntezy prostaglandyn. Prostaglandyny (gwnie PGE2) aktywuj teraz na poziomie
rdzenia receptory EP, ktre w dalszym cigu wymuszaj uwalnianie glutaminianu i substancji P w okolicy presynaptycznej, ale rwnie w czci postsynaptycznej mog poprzez cAMP aktywowa PKA i w ten
sposb fosforylowa kanay jonowe i receptory (zob.
powyej i ryc. B 1.5-7). Ponadto PGE2 stymuluje komrki mikrogleju do produkcji IL-1, ktra z jednej
strony ponownie wpywa na dalsz indukcj COX-2,
a z drugiej strony zmienia elektrozjologiczne waciwoci bony komrkowej neuronw.
Niedawno wykazano, e PGE2 moe hamowa
aktywno receptorw glicyny. Receptory glicynowe
w obrbie rdzenia krgowego znajduj si gwnie
225
w obrbie interneuronw hamujcych, tak wic przez

PGE2 zostaje uniemoliwione endogenne hamowanie
(zob. ryc. B 1.5-7).
Jeeli nie zapobiegnie si opisanym procesom
orodkowej sensybilizacji lub te nie zostan one
wystarczajco wczenie przerwane, bl moe ulec
chronikacji (pami blu, pami dozna blowych) i le poddawa si farmakoterapii.
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
1.5.1.4. Jako dozna blowych

Ze wzgldu na miejsce powstania bl mona podzieli rwnie na somatyczny i narzdowy (wisceralny).
O blu somatycznym mwi si wwczas, gdy wraenia blowe pochodz ze skry, mini, staww,
koci lub tkanki cznej. Jeli bodziec zlokalizowany
jest w obrbie skry, wyzwalane doznanie okrelane
jest jako bl powierzchniowy. Natomiast pochodzcy
z mini, staww, koci i tkanki cznej bl okrelany
jest jako gboki.
Bl powierzchniowy, taki jak powstajcy przy
ukuciu skry szpilk, ma charakter blu ostrego,
jest dobrze zlokalizowany i szybko ustaje po zakoczeniu dziaania bodca. Znaczenie tzw. pocztkowego blu polega na tym, e zazwyczaj zapocztkowuje on odruchow reakcj unikania (jak np. przy
cofaniu nogi po nastpieniu na ostry przedmiot)
i co za tym idzie ochron organizmu przed dalszymi uszkodzeniami. Po tym blu nastpuje czsto,
zwaszcza przy duym nasileniu bodca, w krtkim
odstpie czasu bl wtrny o charakterze blu tpego
lub piekcego, ktry jest trudny do zlokalizowania
i powoli ustpuje.
Bl gboki jest rwnie odczuwany jako tpy,
trudny do zlokalizowania i zazwyczaj promieniujcy
do otoczenia. Najbardziej znanym przykadem blu
gbokiego jest bl gowy, ktry w swych rnorakich postaciach stanowi najczstsz posta blu.
Blowi wtrnemu oraz gbokiemu czsto towarzysz objawy afektywne lub wegetatywne, takie jak
ze samopoczucie, nudnoci, nadmierne pocenie oraz
obnienie cinienia ttniczego.
Bl wisceralny lub trzewny przypomina swym
charakterem bl tpy, a towarzyszcymi objawami
wegetatywnymi bl gboki. Wystpuje on m.in.
przy rozcigniciu organw umiejscowionych w jamie brzusznej, skurczach mini gadkich, upoledzeniu ukrwienia i w stanach zapalnych.
Oprcz miejsca powstawania wanym kryterium
oceny blu jest rwnie czas jego utrzymywania si.
Bl ostry penicy ewidentnie funkcj ostrzegaw-
2010-01-07 22:11:51
226
Ukad nerwowy
Wczesna faza orodkowej sensybilizacji
inter
neu
ron
ha m
uj
cy
glicyna
PGE2
Gs
receptor
glicynowy
TrkB
cAMP
ATP
T
Y
R
BDNF
cy
a kla
landeny-za
ow
a
EP 2
Cl-
PKA
PKC
P
NMDA
glutaminian
do mzgu
Ca2+
AMPA
Ca2+
zakoczenie aferentnego
wkna nocyceptywnego
neuron projekcyjny
Ca2+
substancja P
PKC
Cav
Gq
Ca2+
T
Y
R
NK
receptor IL-1
Ryc. B 1.5-6. Wczesna faza orodkowej sensybilizacji/uwraliwienia (blisze informacje w tekcie). EP receptor prostaglandyny
E typu 2; PKA kinaza biakowa A; PKC kinaza biakowa C; NK1 receptor neurokininy 1; cAMP cykliczny AMP (monofosforan adenozyny); ATP trifosforan adenozyny; TrkA kinaza tyroksynowa receptor A; BDFN (brain derived neurotrophic factor)
neurotropowy czynnik pochodzenia mzgowego; NMDA (receptor) N-metylo-D-asparaginian(u); AMPA (receptor) kwas(u)
-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-isoksazolepropionowy(ego); Ca napiciowozaleny kana wapniowy.
2010-01-07 22:11:52
Ukad nerwowy
227
inter
neu
ron
ham
uj
c
Ukad nerwowy
Pna faza orodkowej sensybilizacji
B1
PGE2
glicyna
cy
a kla
landeny-za
ow
a
EP 2
Cl-
Gs
np.
PGE2
receptor
glicynowy
cAMP
ATP
BDNF
COX-2
T
Y
R
TrkB
PKA
NMDA
zakoczenie aferentnego
wkna nocyceptywnego
glutaminian
AMPA
Ca2+
Ca2+
ik transkrypcyjny
czynn p. NF-B
n
p50 p65
np. COX-2 mRNA
DNA
Ca2+
Cav
neuron projekcyjny
w
cja czynnik
aktywaskrypcyjnych
tran
substancja P
Ca2+
z.B COX-2,
NK-1, TrKB,
FOS, JUN
jdro
komrkowe
T
Y
R
receptor IL-1
IL-1
Ryc. B 1.5-7. Pna faza orodkowej sensybilizacji/uwraliwienia (blisze informacje w tekcie). Skrty jak na ryc. B 1.5-6.
2010-01-07 22:11:53
228
Ukad nerwowy
cz ma ograniczony czas trwania i szybko zanika

po ustaniu wyzwalajcej go przyczyny. Najczciej
jest on dobrze zlokalizowany, a jego nasilenie zaley
od natenia wywoujcego bodca.
Bl przewleky wystpuje albo pod postaci blw (dugo)trwaych (np. ble plecw, ble nowotworowe), albo blw cigle nawracajcych (np. migrenowe ble gowy, ble w klatce piersiowej w dusznicy bolesnej). Na og bl uwaa si za przewleky,
jeli dolegliwoci utrzymuj si duej ni trzy miesice. Ble przewleke mog, w miar upywu czasu,
przewyszy wywoujce je uszkodzenie i stworzy
samodzielny zesp chorobowy. Czynniki psychologiczne i rodowiskowe odgrywaj przy tym istotn
rol.
1.5.1.5. Reakcje na bl
Blowi niejednokrotnie towarzysz reakcje wegetatywne. Zazwyczaj dochodzi do wyrzutu katecholamin
i tym samym do pobudzenia ukadu sympatycznego.
Czynno serca ulega przyspieszeniu, cinienie krwi
wzrasta, renice staj si szerokie. Bardzo nasilone
reakcje wegetatywne wystpuj w przebiegu blw
trzewnych, np. w kolce ciowej, ktrej towarzysz
nudnoci, wymioty, obte poty i spadek cinienia ttniczego.
Ponadto bodziec blowy wyzwala rwnie reakcje ruchowe. Do nich zaliczana jest wczeniej wymieniona reakcja ucieczki. Bl gboki, a take bl
trzewny, mog w niektrych okolicznociach wywoywa zwikszenie napicia miniowego.
Ostatecznie bl posiada skadow emocjonaln
(afektywn), ktrej nasilenie wykazuje du zmienno zarwno osobnicz, jaki zalen od sytuacji
(zob. Ocena nasilenia blu).
1.5.1.6. Ocena nasilenia blu

Bodce blowe o porwnywalnym nasileniu s oceniane przez rne osoby bardzo odmiennie: podczas
gdy jeden pacjent mwi o silnych (a niemoliwych
do zniesienia) blach, inny ocenia je tylko jako nieznaczne. Przypuszczalnie oprcz rnic w aktywnoci ukadw hamujcych przekanictwo bodcw blowych (zob. poniej) odpowiedzialne s za to rne
emocjonalno-afektywne sposoby przetwarzania blu.
Dlatego niektre stany lkowe mona opanowywa
za pomoc lekw psychotropowych. Leki te zazwyczaj same nie dziaaj bezporednio przeciwblowo, zmieniaj jednak przeycia zwizane z blem
(Wprawdzie nadal boli, lecz bl nie jest ju on tak

dokuczliwy). Trjcykliczne leki przeciwdepresyjne
okazay si szczeglne cenne jako koanalgetyki lub
pomocnicze leki przeciwblowe.
1.5.1.7. Endogenny
ukad hamowania blu
Oprcz wstpujcego ukadu przenoszenia blu istnieje rwnie zstpujcy ukad hamujcy bl (ukad
antynocyceptywny, ukad przeciwblowy), ktrego wkna nerwowe pochodz z rnych poziomw
orodkowego ukadu nerwowego (zob. ryc. B 1.5-5).
Zadaniem tego ukadu antynocyceptywnego jest osabianie synaptycznego przetwarzania impulsw blowych i tym samym zmniejszenie odczuwania blu.
Stymulowanie receptorw opioidowych przez endogenne peptydy opioidowe (zob. poniej) aktywuje ten
endogenny ukad antynocyceptywny. Jak to uwidoczniono na ryc. B 1.5-5 wane orodki tego ukadu
znajduj si w substancji szarej okoowodocigowej
(PAG periaqueductal gray) oraz miejscu sinawym (locus coeruleus). Tylko cz wkien zmierza bezporednio do rdzenia krgowego, inna cz
ulega przeczeniu w jdrach rdzeniowych. Z jdra
szwu wielkiego (nucleus raphe magnus) oraz jdra
szwu grzbietowego (nucleus raphe dorsalis) wychodz serotoninergiczne zstpujce drogi hamujce,
a z miejsca sinawego noradrenergiczne zstpujce
drogi hamujce. W dalszej kolejnoci synaptyczne
przekazywanie pobudzenia bodcw blowych ulega
hamowaniu w obrbie istoty galaretowatej (substantia gelatinosa) rdzenia krgowego przez neuron zawierajcy metenkefalin jako neuroprzekanik (zob.
poniej).
Dziki ukadowi hamowania blu mona wyjani, dlaczego ble w warunkach stresowych
(np. po zranieniu w czasie wypadku drogowego)
pozostaj pocztkowo niezauwaone, lecz zaczynaj by odczuwane dopiero po obnieniu pobudzenia.
Endogenne ukady hamujce doznania blowe maj
oczywicie za zadanie przejciowo zapobiega doznaniom blowym upoledzajcym sprawno w sytuacjach, w ktrych niezbdna jest zdolno do natychmiastowego dziaania.
Midzyosobnicze rnice w zakresie aktywnoci
ukadu hamowania blu s prawdopodobnie istotn
przyczyn odmiennej wraliwoci na bodce blowe
wystpujce u poszczeglnych osb.
Endogenne peptydy opioidowe. Endogenne peptydy opioidowe (endogenne morny, endorny) s pro-
2010-01-07 22:11:54
dukowanymi wewntrz ciaa agonistami receptorw

ukadu hamujcego bl receptorw opioidowych
(zob. poniej). Do tych poli- i oligopeptydw nale:
-endorna zoona z 31 aminokwasw,
dynorna zoona z 17 lub 13 aminokwasw,
pentapeptydy metionino- i leucyno-enkefaliny, ktre skadaj si z piciu kocowych aminokwasw
endorny (met-enkefalina) lub dynorny (leu-enkefalina).
Endorny powstaj w mzgu, w przysadce oraz
w nadnerczach z trzech biaek prekursorowych: proopiomelanokortyny (POMC), proenkefaliny i prodynorny.
Endogenne peptydy opioidowe i opioidy dziaaj
na te same receptory receptory opioidowe (zob. poniej). Zwizki te wykazuj wic podobne waciwoci farmakodynamiczne. Rni si jedynie waciwociami farmakokinetycznymi. Na przykad enkefaliny jako peptydy s bardzo szybko hydrolizowane
przez proteazy i dlatego s skuteczne przeciwblowo
jedynie przy podaniu dokomorowym.
Mechanizm dziaania endorn polega na tym,
e hamuj one uwalnianie mediatorw blowych
(np. glutaminianu, substancji P), w wyniku czego
zmniejszaj ilo przewodzonych nocyceptywnych
potencjaw czynnociowych.
W 1995 r. sklonowano nowy endogenny peptyd
opioidowy (nocyceptyn; syn. orfanina FQ), ktry
w zwizku z dugoci acucha peptydowego wynoszc 17 aminokwasw wykazuje wzgldnie due
podobiestwo sekwencyjne do dynorny A.
Receptory opioidowe. Receptory opioidowe wystpuj z rn gstoci zarwno pre-, jak i postsynaptycznie, w orodkowym ukadzie nerwowym i na obwodzie. Szczeglnie dua liczba receptorw opioidowych zostaa znaleziona w ukadzie limbicznym,
wzgrzu, podwzgrzu i prkowiu, a take w tworze
siatkowatym pnia mzgu oraz istocie galaretowatej
rdzenia krgowego.
Podobnie jak w przypadku receptorw dla innych
neuroprzekanikw rwnie wrd receptorw opioidowych rozrniono typy, ktre okrela si jako
receptory (mi), (kappa) i (delta). Stosowane
s rwnie inne oznaczenia: OP1 (dla ), OP2 (dla
) oraz OP3 (dla ). Wrd receptorw opioidowych
znane s liczne podtypy (1, 2, 1, 1, 1, 2, 3,).
Receptor opioidowy poredniczy gwnie w przekazywaniu takich efektw, jak analgezja, depresja
oddechowa, zwenie renicy, euforia, zaparcie i bradykardia. Rwnie przeciwkaszlowe dziaanie opioi-
229
dw wie si z dziaaniem receptora opioidowego .

Pobudzenie receptorw ma prowadzi do analgezji,
zwenia renicy i sedacji, z kolei stymulacja receptorw ma wyzwala take dysfori oraz omamy.
Wszystkie receptory opioidowe w przypadku stymulacji hamuj sprzone z biakiem G (Gi/o) cyklazy
adenylanowe. Powoduj one:
presynaptycznie hamowanie uwalniania neuroprzekanikw poprzez zmniejszenie prawdopodobiestwa otwarcia kanaw wapniowych,
postsynaptycznie hiperpolaryzacj neuronw
gwnie w wyniku zwikszenia prawdopodobiestwa otwarcia kanaw potasowych.
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
W ten sposb dochodzi do hamowania dalszego

przewodzenia informacji nocyceptywnej (zob. ryc.
1.5-8).
Przed kilkoma laty sklonowano kolejny receptor,
wykazujcy due podobiestwo strukturalne do znanych receptorw opioidowych, z ktrym nie ulegaj
wizaniu klasyczny agonici opioidowi, tacy jak morna. Receptor ten otrzyma najpierw nazw ORL1
(opioid receptor-like receptor podobny do opioidowego), a obecnie okrelany jest jako receptor N/
OFQ. Nocyceptyna (syn. orfanina FQ; zob. powyej)
jest selektywnym agonist receptora N/OFQ. W badaniach eksperymentalnych na zwierztach nocyceptyna wykazuje dziaanie zarwno anty-, jak i pronocyceptywne.
Receptory kannabinoidowe. Receptory kannabinoidowe wystpuj zarwno w orodkowym ukadzie
nerwowym (np. mdek, mzg, przysadka, rdze
krgowy), jak i na obwodzie (np. migdaki, ledziona,
trzustka, szpik, macica, puca). Jak to ju opisano
od niedawna znane s dwa receptory kannabinoidowe
(CB1 i CB2). Receptor CB1 wystpuje gwnie, lecz
nie wycznie w orodkowym ukadzie nerwowym;
tymczasem receptor CB2 identykowany jest gwnie na immunokompetentnych komrkach ukadu
krwiotwrczego, w migdakach i ledzionie. Receptory kannabinoidowe hamuj sprzone z biakiem G
(Gi/o) cyklazy adenylanowe. Tym samym receptory
kannabinoidowe wywouj podobnie jak receptory
opioidowe presynaptycznie hamowanie uwalniania
neuroprzekanikw oraz postsynaptycznie hiperpolaryzacj odpowiednich komrek. Poniewa receptory
kannabinoidowe wystpuj w wielu okolicach mzgu
wywoywane przez nie efekty maj charakter rnorodny. Kannabinoidy wywieraj wpyw na pami,
emocje i motoryk, jak rwnie na sfer odczuwania
blu (nocycepcj).
2010-01-07 22:11:54
Ukad nerwowy
z morfin
aferentne wkna
nerwowe typu C
Ca2+
Cav
ATP
ATP
ad cyk
en la
yla za
no
wa
glutaminian
Na
Ca2+
K
NMDA
NMDA
neuron
rogu tylnego
[Ca2+]
Ca2+
Gi
cAMP
Cav
neuron
rogu tylnego
Gi
a
laz wa
cyk ylano
n
ade
[Ca2+]
cAMP
PKA
Gi
PKA
Gi
Ca2+
morfina
aferentne wkna
nerwowe typu C
bez morfiny
230
[Ca2+]
[Ca ]
depolaryzacja
hiperpolaryzacja
odczuwanie
blu
brak
odczuwania
blu
2+
K+
morfina
Ryc. B 1.5-8. Molekularny mechanizm dziaania morfiny (opioidw) na poziomie rdzenia krgowego. Poprzez wizanie z presynaptycznym receptorem opioidowym sprzonym z biakiem G morfina obnia prawdopodobiestwo otworzenia kanaw wapniowych i tym samym hamuje uwalnianie neuroprzekanika (np. glutaminianu) z aferentnych wkien blowych typu C. W obszarze
postsynaptycznym morfina prowadzi przez zwikszenie prawdopodobiestwa otwarcia jonw wapnia do hiperpolaryzacji neuronw (prawa cz rysunku). Dla lepszego wyjanienia lewa cze rysunku prezentuje sytuacj, w ktrej brak jest morfiny. ATP trifosforan adenozyny; cAMP cykliczny AMP (monofosforan adenozyny); PKA kinaza biakowa A; Ca napiciowozaleny kana
wapniowy; NMDA (receptor) N-metylo-D-asparaginian(u).
1.5.1.8. Wpyw lekw na odczuwanie blu

W zalenoci od przyczyny blw istniej nastpujce moliwoci farmakologicznego wpywania
na ich odczuwanie (zob. ryc. 1.5-9):
hamowanie blu przez ingerencj w obrbie orodkowego ukadu nerwowego za pomoc lekw
przeciwblowych opioidowych, lekw przeciwblowych nieopioidowych, trjcyklicznych lekw
przeciwdepresyjnych lub innych lekw przeciwblowych;
zapobieganie sensybilizacji nocyceptorw przez
zahamowanie syntezy prostaglandyn za pomoc
kwanych lekw przeciwblowych nieopioidowych;
obwodowa analgezja za pomoc lekw przeciwblowych opioidowych;

zapobieganie powstawaniu impulsw w nocyceptorach przez stosowanie znieczulenia powierzchniowego lub znieczulenia nasikowego;
hamowanie przewodzenia impulsw w czuciowych
drogach nerwowych przez zastosowanie znieczulenia przewodzeniowego,
zapobieganie orodkowej sensybilizacji przez leki
przeciwblowe opioidowe i leki przeciwblowe
nieopioidowe,
wpyw na przeywanie blu przez stosowanie lekw przeciwblowych opioidowych, neuroleptykw i lekw przeciwdepresyjnych.
2010-01-07 22:11:54
Ukad nerwowy
231
Triyptany stosowane s w terapii migrenowych blw gowy.
wkna nerwowe typu C
Prolaktyka blu jest lepsza ni leczenie blu, tzn.

terapia antycypacyjna winna by preferowana przed
reaktywn terapi blu. Zgodnie z podan zasad
w przypadku operacji leki przeciwblowe powinny
by zaordynowane w wystarczajcych dawkach jeszcze przed wystpieniem blw. W przypadku przewlekych blw, szczeglnie w blach nowotworowych, leki przeciwblowe nie powinny by ordynowane na yczenie, lecz wedug staego planu terapii
w wystarczajco duych dawkach i w regularnych
odstpach czasu pod postaci preparatw o przeduonym dziaaniu. Ble przewleke wymagaj ponadto
dodatkowego podawania lekw pomocniczych.
rodki znieczulajce
miejscowo stosowane
powierzchniowo,
nieopioidowe leki
przeciwblowe, opioidy
Zgodnie ze stopniowym schematem wiatowej Organizacji Zdrowia (WHO), opracowanym na potrzeby

terapii blw nowotworowych, ktry mona jednak
zastosowa w innych stanach blowych jako pewn
wytyczn, terapia blu powinna by przeprowadzona
w nastpujcy sposb (zob. ryc. B 1.5-10):
opioidy, nieopioidowe leki

przeciwblowe,
leki psychotropowe
rdze krgowy
rodki znieczulajce
miejscowo stosowane
przewodowo
uszkodzona
tkanka
BK
NGF
H+
PG
Ryc. B 1.5-9. Schemat rnych farmakologicznych moliwoci

wpywania na odczuwanie blu. BK bradykinina, PG prostaglandyna; NGF czynnik wzrostu nerwu.
Ukad nerwowy
Trjcykliczne leki przeciwdepresyjne i niektre

leki przeciwpadaczkowe stosowane s w terapii
blw neuropatycznych.
mzg
B1
stopie 3
silne leki opioidowe
nieopioidowe leki przeciwblowe
leki wspomagajce
jeeli ble nadal si utrzymuj
1.5.1.9. Kryteria stosowania lekw

przeciwblowych
Podstawow przesank skutecznego zastosowania
lekw przeciwblowych jest dokonanie rozeznania
w zakresie rodzaju blu, czasu jego trwania i objaww towarzyszcych (zob. ryc. B 1.5-1): czy mamy
do czynienia z blem ostrym czy przewlekym, jaka
jest lokalizacja blu oraz jakie wykazuje on nasilenie,
jaka jest etiopatogeneza blu i czy pacjent skary si
na zaburzenia czucia?
Opioidowe leki przeciwblowe nadaj si doskonale do terapii blw pourazowych, pooperacyjnych i nowotworowych.
Nieopioidowe leki przeciwblowe wskazane
s do stosowania gwnie w przypadku patozjologicznych blw pochodzenia zapalnego.
stopie 2
sabe leki opioidowe
leki wspomagajce
jeeli ble nadal si utrzymuj
stopie 1
leki wspomagajce
bl
Ryc. B 1.5-10. Schemat stopniowej farmakoterapii blw nowotworowych wg WHO. Leki wspomagajce/pomocnicze (koanalgetyki) s preparatami niemajcymi formalnie dziaania
przeciwblowego (np. leki przeciwdepresyjne, neuroleptyki,
leki przeciwdrgawkowe i inne).
2010-01-07 22:11:55
232
Ukad nerwowy
w pierwszym (1.) stopniu zaleca si stosowanie

nieopioidowych lekw przeciwblowych samodzielnie lub cznie z innym wspomagajcym/pomocniczym lekiem przeciwblowym (koanalgetykiem);
na drugim (2.) poziomie powinno stosowa si
sabo dziaajcy lek opioidowy (np. tramadol lub
tilidin) samodzielnie lub w poczeniu z nieopioidowym lekiem przeciwblowym i/lub preparatem
wspomagajcym/pomocniczym;
na trzecim (3.) poziomie pacjent otrzymuje silnie
dziaajcy lek opioidowy samodzielnie lub w poczeniu z nieopioidowym lekiem przeciwblowym
i/lub lekiem wspomagajcym.
Terapia blu pozostaje tym samym postaci leczenia
zindywidualizowanego. Rodzaj leku przeciwblowego, drog podania, dawki i odstpy midzy podaniami ustala si indywidualnie u okrelonego (czsto
cierpicego na wiele innych chorb) pacjenta.
euforia lub dysforia: w zalenoci od (wyjciowego) nastroju opioidy prowadz do podwyszenia

nastroju (euforii) lub draliwoci (dysforii);
depresja oddechowa: opioidy hamuj dziaanie
orodka oddechowego;
dziaanie przeciwkaszlowe: opioidy blokuj orodek kaszlu;
sztywno mini;
wymioty: opioidy pobudzaj pocztkowo orodek
wymiotny, pniej jednak prowadz do jego hamowania a tym samym ujawniaj dziaanie przeciwwymiotne;
zwenie renic: opioidy prowadz do zwenia
renic poprzez pobudzenie przywspczulnej
czci jdra nerwu okoruchowego;
dziaanie antydiuretyczne: opioidy zwikszaj wydzielanie hormonu antydiuretycznego.
Efekty obwodowe:
1.5.2.
Opioidowe leki przeciwblowe
Opioidowe leki przeciwblowe (opioidy, opiaty,

narkotyczne leki przeciwblowe, hipnoanalgetyki, silnie dziaajce leki przeciwblowe) dziaaj
przeciwblowo w ten sposb, e cz si w sposb agonistyczny z jednym lub kilkoma typami
receptorw opioidowych. Ze wzgldu na wsplne
miejsce wychwytu opioidowych lekw przeciwblowych w obrbie receptora opioidowego prol
dziaania wszystkich lekw z tej grupy jest podobny, ale nie identyczny. Ponadto rni si midzy
sob w zakresie farmakokinetyki. Ich dziaanie
jest rnorodne, gdy receptory opioidowe wystpuj w licznych organach i tkankach.
Efekty orodkowe:
analgezja (dziaanie przeciwblowe): opioidy hamuj na poziomie rdzenia krgowego impulsy blowe, aktywuj endogenny ukad przeciwblowy
oraz zmieniaj odczuwanie blu w obrbie ukadu
limbicznego (ble nie s odczuwane ju jako bardzo nieprzyjemnie i zagraajce);
sedacja (nadmierne uspokojenie): opioidy zmniejszaj uwag i zdolno koncentracji, jednak nie wywouj adnej amnezji;
anksjoliza (redukcja/zmniejszenie lku): opioidy
wykazuj dziaanie przeciwlkowe;
analgezja: opioidy ujawniaj dziaanie przeciwblowe rwnie przez dziaanie na obwodowe receptory opioidowe;
opnione oprnianie si odka;
zaparcie: opioidy osabiaj motoryk i zwikszaj
napicie mini gadkich przewodu pokarmowego;
skurcz zwieraczy w obrbie drg ciowych;
zwikszenie napicia miniwki pcherza moczowego oraz zwieraczy pcherza moczowego (zatrzymanie moczu);
zaburzenia ortostatyczne: opioidy obniaj napicie miniwki naczy krwiononych (spadek
cinienia) z zagroeniem reakcjami ortostatycznymi;
uwalnianie histaminy: opioidy mog poprzez
wyrzut histaminy prowadzi do zaczerwienienia skry, powstania pcherzy i ujawnienia si
widu skry, jak rwnie szczeglnie u pacjentw z astm oskrzelow mog wywoa skurcz
oskrzeli.
W dalszej kolejnoci w przypadku opioidw istnieje ryzyko rozwinicia si psychicznego i zycznego uzalenienia, jak rwnie ujawnienia si zjawiska tolerancji. Jednak w przypadku zgodnego
z zaleceniami oraz prawidowego stosowania lekw
ryzyko ujawnienia si uzalenienia jest stosunkowo niewielkie.
2010-01-07 22:11:55
Ukad nerwowy
Opioidy rni si midzy sob w zakresie:

powinowactwa do receptorw,
siy dziaania,
czasu dziaania.
W zalenoci od powinowactwa do rnych typw
receptorw opioidowych oraz ich wewntrznej aktywnoci (intrinsic activity) opioidy dzieli si nastpujco (zob. tab. B 1.5-1):
czyci (peni) agonici (np. morna),
mieszani agonici i antagonici (np. pentazocyna),
czciowi agonici (np. buprenorna),
czyci antagonici (np. nalokson).
Klasyczne opioidowe leki przeciwblowe (np. morna) dziaaj jako czyci agonici przede wszystkim
receptorw opioidowych . Poprzez zmiany w strukturze czsteczkowej, w szczeglnoci przez wprowadzenia grupy allilowej lub innego nienasyconego
podstawnika w miejsce grupy metylowej przy atomie
azotu uzyskano zwizki, ktre dziaaj odmiennie
na poszczeglne populacje receptorw opioidowych
czysto (w peni) agonistycznie lub czysto antagonistycznie albo te czciowo agonistycznie/ antagonistycznie. Czyci antagonici (aktywno wewntrzna = 0), np. nalokson (Naloxonum hydrochloricum)
znosz dziaanie opioidw, poniewa wi si
wprawdzie mocniej z receptorami opioidowymi, lecz
nie wywouj adnego dziaania. Substancje tego typu
stosowane s m.in. w opanowywaniu zatru opioidami (zob. poniej).
Zwizki o mieszanym mechanizmie dziaania zarwno z komponent agonistyczn, jak i antagonistyczn, takie jak pentazocyna wykazujca dziaanie agonistyczne w stosunku do receptorw i rwnoczenie
antagonistyczne dziaanie w stosunku do receptorw
zostay stworzone z zaoeniem, e ich potencja uzaleniajcy mgby by niszy ni czystych agonistw
receptorw . Podobny cel przywieca badaniom nad
rozwojem czciowych agonistw, np. buprenorny.
Podobnie jak morna buprenorna dziaa przeciwblowo poprzez receptory opioidowe , jednake
z mniejsz aktywnoci wewntrzn, tzn. buprenorna
nie jest w stanie osign maksymalnej skutecznoci
przeciwblowej morny (efekt puapowy ceiling).
Efekt puapowy dotyczy rwnie objaww niepo-
Tabela B 1.5-1. Farmakologiczny podzia opioidw nalecych

do 3-stopnia drabiny analgetycznej WHO
receptor
receptor
receptor
+++
+++
+++
+++
++
+
+
+
+
+
+
+
+
Ukad nerwowy
1.5.2.1. Farmakologiczny
podzia opioidowych lekw
przeciwblowych
233
czyci agonici
morfina
hydromorfon
L-metadon
oksykodon
petydyna
B1
mieszani agonici/
antagonici
pentazocyna
++
czciowi agonici
buprenorfina
(+++)
czyci antagonici
nalokson
+ agonista; ilo znakw plus odpowiada wzgldnemu
powinowactwu do danego receptora

( ) czciowy agonista
antagonista; ilo znakw minus odpowiada wzgldnemu
powinowactwu do danego receptora
danych, np. depresji oddechowej. Jeeli gwnie

po dugim stosowaniu duych dawek czystych agonistw receptorw dojdzie do zmiany na lek o czciowym agonistycznym i antagonistycznym dziaaniu
w obrbie tych receptorw mog ujawni si w okrelonych warunkach objawy zespou odstawiennego.
Ostatecznie nadzieje na stworzenie silnie dziaajcych opioidw bez niebezpieczestwa uzalenienia
jak dotd nie zostay spenione.
Stosowanie preparatw o opnionym/przeduonym dziaaniu (typu retard) zmniejsza znaczco niebezpieczestwo uzalenienia i naduywania
lekw opioidowych, poniewa substancja czynna
z preparatw retard uwalnia si wolniej i ze wzgldu na utrzymywanie si stenia leku w przyblieniu na podobnym poziomie zapobiega powstawaniu
pikw stenia w osoczu (z dziaaniem euforyzujcym!). Ponadto powolne zmniejszanie si poziomu
substancji w osoczu zmniejsza ryzyko ujawnienia si
objaww odstawiennych.
Wskazania. Leki opioidowe s rodkiem z wyboru
w terapii silnych blw (np. rd- i pooperacyjnych,
nowotworowych). Ze wzgldu na rnorodno dostpnych postaci galenowych opioidy mog by
podawane drog doustn, parenteralnie lub w poblie rdzenia krgowego (podpajczynwkowo in-
2010-01-07 22:11:55
234
Ukad nerwowy
tratekalnie, nadtwardwkowo zewntrzoponowo

epiduralnie). Wszystkie te moliwoci podania leku
maj szczeglne znaczenie wobec rozmaitych postaci
blw i ich intensywnoci.
Z powodu rwnoczenie wywoywanego dziaania psychosedatywnego (trankwilizujcego) opioidy nadaj si w szczeglny sposb do stosowania
w przebiegu zawau serca oraz ostrego obrzku
puc, poniewa powoduj przerwanie bdnego koa
(circulus vitiosus) prowadzcego do dusznoci, lku,
pogorszenia si ekonomiki pracy serca zwizanego ze stymulacj ukadu wspczulnego i nasilenia
si obrzku puc. Ponadto opioidy mog by stosowane w przypadku blw wystpujcych w chorobach ukadu ruchu (w zmianach zwyrodnieniowych
staww, reumatoidalnym zapaleniu staww). Dzieje
si tak szczeglnie w przypadkach, kiedy to schorzenia towarzyszce lub te przeciwwskazania ograniczaj moliwo zastosowania niesteroidowych
(zob. poniej) lekw przeciwzapalnych. Opioidy
odgrywaj rwnie du rol w terapii blw neuropatycznych.
Oprcz efektu przeciwblowego w terapii mona wykorzysta rwnie inne dziaania opioidw.
Opioidy poza leczeniem przeciwblowym stosuje si w terapii substytucyjnej u osb uzalenionych od narkotykw (metadon, buprenorna; heroina
w modelowym projekcie), w biegunce (np. loperamid) oraz jako leki przeciwkaszlowe.
Dawkowanie. Dawkowanie opioidw jako lekw
przeciwblowych ma charakter indywidualny zaleny od charakterystyki blu, jego intensywnoci
i czasu trwania. Ze wzgldu na rozwj tolerancji
(zob. poniej) konieczne jest z czasem zwikszenie
dawki. W przypadku przewlekego stosowania opioidw leczenie powinno by prowadzone wedug
okrelonego planu, a nie na danie (zob. powyej),
a sam pacjent powinien prowadzi kalendarzyk
blu. Naley w tym miejscu podkreli, e opioidy
przedostaj si przez oysko, a take do mleka matki. Przecitne, pojedyncze dawki oglnie stosowanych opioidw zostay podane w tab. B 1.5-2.
Dziaania niepodane. Dziaania niepodane s
wynikiem pobudzenia receptorw opioidowych i mona je wyprowadzi z powyej omwionego prolu
dziaania:
nudnoci i wymioty (szczeglnie na pocztku terapii);
sedacja (nadmierne uspokojenie; rwnie na pocztku terapii);
depresja oddechu/oddechowa (tumienie orodka

oddechowego): objaw ten jest wyraony znacznie
sabiej u pacjentw z dolegliwociami blowymi ni u pacjentw bez blw, gdy bl stymuluje orodek oddechowy. Wynika z tego, i celem
terapii nie powinno by cakowite opanowanie
objaww blowych. Szczeglna ostrono nakazana jest przy stosowaniu opioidw u pacjentw
z obturacyjn chorob puc oraz rozedm. Rwnie niemowlta i dzieci reaguj w sposb szczeglnie wraliwy na opioidowe leki przeciwblowe. W takim przypadku zalecane jest stosowanie
czciowych agonistw, np. jak buprenorny, gdy
w przypadku hamowania oddechu wykazuje ona
efekt puapowy (ceiling);
spadek cinienia krwi (hipotensja): na objaw ten
naley zwraca szczegln uwag w przypadku hipowolemii lub u pacjentw otrzymujcych rwnoczenie leki obniajce cinienie;
zaparcia: spastyczne zaparcie jest jednym z klinicznie szczeglnie wanych objaww niepodanych, ktry wystpuje w przypadku przewlekej
terapii opioidami (np. w terapii blw nowotworowych) i musi by prawie zawsze opanowywany
za pomoc lekw przeczyszczajcych (zob. tab.
1.5-3);
dziaanie polegajce na zatrzymaniu moczu.
Ze wzgldu na to dziaanie niepodane naley
okresowo kontrolowa stan wypenienia pcherza
moczowego, gdy moe doj do jego przepenienia, czego pacjent moe nie wyczuwa m.in.
w zwizku z efektem przeciwblowym;
zwenie renic (mioza);
wid;
(nadmierne) pocenie si;
uzalenienie: psychiczne i zyczne uzalenienie
w przypadku kontrolowanego i prawidowego stosowania nie stanowi zwykle powanego problemu.
Prawdziwym problemem zastosowania opioidw
nie jest powstanie uzalenienia w trakcie terapii
przeciwblowej, lecz ich wykorzystanie jako narkotykw. Osoby staj si uzalenione z powodu
euforyzujcego dziaania opioidw oraz ekstremalnie nieprzyjemnych objaww abstynencyjnych
po ich odstawieniu. Osoby uzalenione od opioidw (mornici) charakteryzujce si labilnym
nastrojem i bladotym wygldem byskawicznie
przyzwyczajaj si do duych dawek morny, ktre
mog siga 1 grama (!) morny dziennie (rozwj
tolerancji). W zaawansowanym stadium wystpu-
2010-01-07 22:11:56
Ukad nerwowy
235
Wzr strukturalny
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
Gwne
zastosowania
rednia
dawka
dzienna (mg)
morfina
Morphin HEXAL,
Morphin-ratiopharm,
M-STADA, MST, Doltard,
MST Continus, Sevredol,
Vendal retard,
Morphini sulfas
lek przeciwblowy
10-60
parenteralnie,
60-120
doustnie
lub doodbytniczo
Gelonida, Nelodon P,
Paracetamol comp. STADA,
talvosilen, Antidol,
Ascodan, Efferalgan
codeine, Thiocodin,
Codeinum phosphoricum,
Nurofen Plus
lek przeciwkaszlowy,
lek przeciwblowy
l. Pochodne morfiny
HO
CH3
B1
HO
kodeina
H3CO
CH3
N
HO
O
CH3
O
H
N
CH3
O
60-120
(jako fosforan
kodeiny)
substytucja
(obecnie
w badaniach
klinicznych)
diamorfina = heroina
Ukad nerwowy
Tabela B 1.5-2. Opioidowe leki przeciwblowe i przeciwkaszlowe
CH3
II. Pochodne dihydromorfiny

H3CO
H
N
dihydrokodeina
DHC Mundipharma,
Paracodin, Tiamon Mono
DHC Continus
lek przeciwkaszlowy,
lek przeciwblowy,
hydromorfon
Dilaudid, Jurnista,
Palladon
lek przeciwkaszlowy 2 (parenteralnie),

832
(kapsuki typu retard)
oksykodon
OXYGESIC
lek przeciwblowy
hydrokodon
Dicodid
lek przeciwkaszlowy 10-15
20-60
(jako winian
dihydrokodeiny)
CH3
HO
HO
H
N
CH3
O
H3CO
OH
N
20-40
CH3
O
H3CO
H
N
CH3
2010-01-07 22:11:56
236
Ukad nerwowy
Tabela B 1.5-2. Opioidowe leki przeciwblowe i przeciwkaszlowe (kontynuacja)

Wzr strukturalny
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
Gwne
zastosowania
rednia
dawka
dzienna (mg)
petydyna
Dolantin,
Dolargan,
Dolcontral
lek przeciwblowy
25-50
lewometadon
L-Polamidon
lek przeciwblowy
2,5-7,5
piritramid
Dipidolor
lek przeciwblowy
15-60
pentazocyna
Pentazocinum,
Fortral
lek przeciwblowy
30-90
buprenorfina
SUBUTEX, Temgesic,
Norspan (plaser),
Transtec PRO (plaster),
Bunondol, Transtec
lek
przeciwblowy
0,3-0,9
(parenteralnie)
0,2-0,8
(podjzykowo)
0,8-1,6
(przezskrnie)
III. Grupa petydyny

H3C
R2
R1
R1
R2
H
OC2H5
IV. Grupa metadonu
R1
R2
R1
R2
CH3
CH2
CH3
N
CH3
CH2
O
C2H5
CONH2
N
CN
V. Grupa fentanylu
VI. Mieszani/czciowi agonici
HO
CH3
H3C
CH3
CH3
HO
O
N
H3CO
H3C
C(CH3) 3
OH
2010-01-07 22:11:56
Ukad nerwowy
237
Wzr strukturalny
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
Gwne
zastosowania
rednia
dawka
dzienna (mg)
tilidyna
(w skojarzeniu
z naloksonem)
Tilidin AL. Comp.,

Tilidin HEXAL Comp.,
Tilidin-ratiopharm plus,
Valoron N
lek przeciwblowy
100-300
tramadol
Tramadolor,
Tramadol-ratiopharm,
Tramal, Tramundin,
Noax Uno, Pratram,
Poltram, Tramahexal,
Travictol, Zaldiar
lek przeciwblowy
100-300
COOC2H5
Ukad nerwowy
Tabela B 1.5-2. Opioidowe leki przeciwblowe i przeciwkaszlowe (kontynuacja)
N(CH3) 2
OH
OCH3
N(CH3) 2
j bezsenno, wychudzenie, impotencja, drenie

miniowe, zaburzenia koordynacji oraz zaburzenia psychiczne: pacjent degraduje si zycznie
i psychicznie. Jeeli osobie uzalenionej odstawi
si nagle opioid w cigu godzin ujawniaj si objawy abstynencyjne, takie jak niepokj, depresja,
stany lkowe, poczucie marznicia lub nadmierne
pocenie si i nasilone zawienie. Po okresie 2448
godzin zesp abstynencyjny, ktry moe by wyjaniony zarwno odhamowaniem neuronw noradrenergicznych w miejscu sinawym, jak i warunkowanym efektem z odbicia po odstawieniu opioidw
zwikszeniem aktywnoci cyklazy adenylanowej,
osiga swj punkt maksymalnego nasilenia. Zesp
ten charakteryzuje si nudnociami, wymiotami,
biegunkami, nasileniem oddychania, zwikszenie
czstotliwoci pracy serca i skurczowego cinienia
krwi, zwikszeniem temperatury i odwodnieniem
jako objawami wegetatywnej dysfunkcji. W dalszej
kolejnoci wystpuj drgawki miniowe i skurcze
jelitowe. Opisane objawy abstynencyjne mog wystpi u osb uzalenionych rwnie po podaniu
antagonistw opioidowych. W sumie trwa to okoo
tygodnia, zanim objawy abstynencyjne cakowicie ustpi. Nasilenie symptomatyki odstawiennej
udaje si zagodzi za pomoc 2-adrenomimetyku klonidyny. Leczenie odwykowe jest moliwe
do przeprowadzenia wycznie w warunkach stacjonarnych. Oprcz odstawienia rodka uzaleniajcego niezbdne jest wdroenie metod psychoterapeutycznych i postpowania resocjalizacyjnego.
W przypadku tzw. programw substytucyjnych,
ktre od pewnego czasu przeprowadzane s w wielu krajach, usiuje si za pomoc pozostajcego
pod pastwow kontrol stosowania lewometado-
B1
nu, racematu metadonu, buprenorny, a ostatnio

nawet take heroiny (zob. poniej) zmniejszy
zwizan z naduywaniem rodkw odurzajcych
kryminogenno oraz zwikszy skuteczno terapii odwykowej polegajcej na dugotrwaym podawaniu stopniowo zmniejszanych dawek opioidu.
Po przeprowadzonej detoksykacji osb uzalenionych od opioidw w terapii odwykowej opartej
na oddziaywaniach psychoterapeutycznych skuteczn farmakologiczn pomoc moe by wczenie naltreksonu. Podobnie jak nalokson (zob. poniej) jest on antagonist receptorw opioidowych
i zapobiega czeniu si innych agonistw, takich
jak heroina, z receptorem. Jego biodostpno przy
doustnym podaniu wynosi 1040% i jest znamiennie wiksza od biodostpnoci naloksonu (ok. 2%),
tak wic naltrekson moe by stosowany doustnie.
tolerancja: w trakcie dugotrwaego stosowania
opioidw moe wystpi rozwj tolerancji, tzn.
HO
OH
N
O
naltrekson
2010-01-07 22:11:57
238
Ukad nerwowy
konieczne jest zwikszenie dawki, aby uzyska

ten sam efekt przeciwblowy. Rozwj tolerancji
dotyczy rwnie dziaa niepodanych: nudnoci,
sedacji i depresji oddechowej co powoduje, e
wystpuj one gwnie na pocztku terapii i z czasem zmniejsza si ich nasilenie. Tolerancja nie rozwija si jednak w stosunku do takich objaww, jak
zaparcia czy zwenie renic, ktre z tym samym
nasileniem ujawniaj si nawet po dugotrwaej
ekspozycji na opioidy (zob. tab. B 1.5-3. Rozwj
tolerancji wie si z mechanizmami adaptacyjnymi receptorw opioidowych, w ktrych wan
funkcj zdaj si peni receptory NMDA. Tote
u niektrych pacjentw moliwe jest osabienie
tolerancji opioidowej za pomoc ketaminy antagonisty NMDA.
Przeciwwskazania wynikaj zasadniczo z zakresu
dziaa niepodanych. W stanach chorobowych,
w ktrych naley unika tumienia orodka oddechowego, jak te w ostrej porrii wtrobowej stosowanie opioidw jest przeciwwskazane. Do wzgldnych przeciwwskaza naley niedoczynno tarczycy
ze wzgldu na nasilenie dziaania narkotycznego,
wrzodziejce zapalenie jelita grubego i zapalenie
trzustki. W przebiegu mocznicy zwiksza si wraliwo na opioidy.
Interakcje. Rwnoczesne spoycie rodkw o orodkowym dziaaniu hamujcym, a take alkoholu nasila
okrelone dziaania niepodane opioidw.
Zgon nastpuje w wyniku poraenia orodka oddechowego (dawka miertelna morny u osoby dorosej
nieuzalenionej od leku wynosi < 0,1 g w przypadku
podania pozajelitowego oraz 0,31,5 g przy podaniu
doustnym; dla noworodka podanie ju 23 kropli nalewki opiumowej moe by miertelne!).
W przebiegu terapii zatrucia morn najwaniejszym elementem jest opanowanie braku tlenu (niedotlenienia). Oprcz sztucznego oddychania ustalon
warto terapeutyczn ma podanie antagonisty opioidowego naloksonu. Dawkowanie wynosi pocztkowo 0,42 mg doylnie, dominiowo lub podskrnie, nastpnie jeli to niezbdne 0,42 mg co dwie
do trzech minut. Z powodu zagroenia wystpieniem
niebezpiecznego dla ycia zespou ostrej abstynencji u osb uzalenionych naley stosowa mniejsze
dawki przy jednoczenie krtszych odstpach midzy
kolejnymi podaniami.
HO
OH
N
CH2
O
nalokson
Ostre zatrucie opioidami. Ostre zatrucie opioidami

charakteryzuje si gbok piczk z pytkim, a niekiedy prawie niewyczuwalnym oddechem oraz maksymalnym zweniem renic (typowa triada objaww:
utrata przytomnoci, depresja oddechu i zwenie
renic), jak rwnie sinic, zimn skr i hipotermi.
1.5.2.2. Opium
Tabela B 1.5-3. Czste dziaania niepodane terapii za pomoc
lekw opioidowych
Pocztek
terapii
W trakcie terapii
dugoterminowej
Nudnoci
Wymioty
Poczucie zmczenia/
znuenia
Zaparcia
konieczne leki
przeczyszczajce
Opium jest wysuszonym na powietrzu mlecznym sokiem

niedojrzaych torebek nasiennych (makwek) maku lekarskiego (Papaver somniferum). Zawiera ponad 20 alkaloidw, ktrych proporcje mog by bardzo zmienne. Gwnym alkaloidem jest morna; z pozostaych waniejszych
alkaloidw towarzyszcych naley wymieni: noskapin
(dawniej nazywan narkotyn), kodein, papaweryn, tebain i narcein.
Opium bywa jeszcze bardzo rzadko stosowane pod postaci nalewki opiumowej w celu uspokojenia motoryki
jelitowej w biegunkach. Ze wzgldu na zawarto innych
alkaloidw, zwaszcza papaweryny, podawanie opium prowadzi do zaparcia atonicznego (w przeciwiestwie do zaparcia spastycznego wywoywanego przez morn).
2010-01-07 22:11:57
239
1.5.2.3. Silnie dziaajce leki opioidowe

stopnia 3. wg WHO
3-glukuronian hydromorfonu nie ma dziaania przeciwblowego. Okres ptrwania wynosi w przyblieniu 3 godziny.
Morna jest od samego pocztku standardow substancj opioidow. Moe by podana na drodze pozajelitowej (parenteralnie, np. doylnie, podskrnie,
nadtwardwkowo), doustnie pod postaci preparatw
retard oraz doodbytniczo.
Wchanianie z przewodu pokarmowego nastpuje
wzgldnie powoli. Ponadto morna charakteryzuje
si silnym efektem pierwszego przejcia. Biodostpno po podaniu doustnym preparatw niemajcych
przeduonego dziaania wynosi ok. 25%, tymczasem biodostpno zwizkw typu retard wzrasta
do 40%). Jednake morna ju w trakcie pierwszego pasau przez wtrob ulega w znaczcym stopniu
przeksztaceniu w 6-glukuronian morny, ktry wykazuje podobne dziaanie agonistyczne wobec receptorw (zob. ryc. B 1.5-11). Gwnym metabolitem
jest nieczynny 3-glukuronian morny. Wydalanie nastpuje gwnie przez nerki pod postaci glukuronianw. Okres ptrwania wynosi 23 godziny.
Pojedyncza dawka przy podaniu doylnym (powoli) wynosi 510 mg, przy podaniu podskrnym
1030 mg, a przy podaniu doustnym (posta retard)
3060 mg. U chorych z niewydolnoci nerek kumulacji ulega czynny 6-glukuronian morny. Dlatego
te naley zmniejszy dawk morny lub lepiej zastosowa inny lek opioidowy (zob. tab. 1.5-4).
Lewometadon jest prawie 4-krotnie silniejszy od morny i duszy jest take jego okres dziaania. W rwnowanych dawkach przeciwblowych (ekwianalgetycznych) jego objawy niepodane wydaj si nieco
sabsze. Rwnie objawy abstynencyjne rozwijaj si
wolniej i s mniej nasilone. Po zayciu doustnym lek
jest dobrze wchaniany, a jego biodostpno jest niemal cakowita. Okres ptrwania jest indywidualnie
zmienny i wynosi midzy 20 a 60 godzin (w pojedynczych przypadkach nawet do 100 godzin).
Diamorna (heroina, diacetylomorna) ulega szybkiej hydrolizie przez 6-monoacetylomorn do morny. Heroina i 6-monoacetylomorna pokonuj barier
krew-mzg szybciej ni morna, gdy s wzgldnie
lipolne. W nastpstwie szybkiej penetracji heroiny
do orodkowego ukadu nerwowego bardzo atwo
powoduje ona uzalenienie. Poniewa moe by
w prosty sposb i z du wydajnoci wytworzona
z morny, a ponadto jest od niej wyranie silniejsza
stosowana jest nielegalnie jako rodek odurzajcy.
W wikszoci krajw wytwarzanie i rozprowadzanie
heroiny jest prawnie zakazane (z wyjtkiem wykorzystania w specjalnych programach odwykowych, zob.
powyej). Natomiast w Anglii diamorna jest nadal
stosowana jako lek przeciwblowy. W ostatnim okresie podejmowane s badania modelowe nad wykorzystaniem heroiny do substytucji u pacjentw z cikimi postaciami uzalenienia od opioidw.
Hydromorfon jest 7,5 razy silniejszy ni morna.
Ze wzgldu na silny efekt pierwszego przejcia biodostpno po podaniu doustnym preparatu typu retard wynosi w przyblieniu 40%. Gwny metabolit
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
Oksykodon dziaa nieco silniej od morny. Biodostpno po podaniu doustnym uzaleniona jest od postaci galenowej i jest wiksza o 4080% od morny.
Czas poowiczej eliminacji wynosi 356 godzin.
Ostatnio do stosowania dopuszczony zosta preparat zoony typu retard zawierajcy oksykodon
wraz z naloksonem (TARGIN; 10 mg oksykodonu
z 5 mg naloksonu lub 20 mg oksykodonu z 10 mg
naloksonu). Nalokson moe poczy si w sposb
antagonistyczny z receptorami opioidowymi znajdujcymi si po stronie wewntrznej ciany jelit
i w ten sposb czciowo zapobiega zaparciom indukowanym opioidami. Po wchoniciu nalokson
w wyniku pierwszego przejcia przez wtrob ulega
niemal cakowitemu rozkadowi i dlatego nie znosi przeciwblowego dziaania oksykodonu. Poniewa jednak oksykodon osiga receptory opioidowe
od strony zewntrznej jelit koniecze jest przeprowadzenie dalszych obserwacji, aby stwierdzi, jak
dalece klinicznie korzystna jest tego rodzaju kombinacja obu lekw.
Petydyna dziaa okoo 5 razy sabiej od morny.
Jej biodostpno oceniana jest na poziomie 50%,
a okres ptrwania na 26 godzin. Wanym metabolitem jest norpetydyna, majca waciwoci drgawkorodne. Poniewa norpetydyna po wielokrotnym
podaniu petydyny ulega kumulowaniu w organizmie, petydyna nie nadaje si do stosowania w dugotrwaej terapii. Zasada ta jest wana szczeglnie
w przypadku pacjentw z niewydolnoci nerek.
Piritramid wykazuje podobnie silne dziaanie jak
morna i stosowany jest czsto w Niemczech z powodu wzgldnie dobrej sterowalnoci w doylnej
terapii blw pooperacyjnych (miareczkowanie
blu). Jego okres ptrwania wynosi 410 godzin.
W handlu niedostpna jest doustna posta tego
leku.
2010-01-07 22:11:58
240
Ukad nerwowy
HOOC
O
HO
~60%
O
HO
OH
O
H
N
HO
CH3
HO
O
3-monoglukuronian morfiny (nieczynny przeciwblowo)
H
N
CH3
HO
HO
morfina
H
N
~10%
HOOC
CH3
HO
OH
OH
6-monoglukuronian morfiny (agonista receptorw )

Ryc. B 1.5-11. Gwne drogi metabolizmu morfiny.
Buprenorna, endoetylenowa pochodna mornianu,

jest czciowym agonist receptorw opioidowych
i ma do nich wysokie powinowactwo. Std te wykazuje prawie 40 razy silniejsze dziaanie przeciwblo-
we ni morna (dua moc). Jednake charakteryzuje

si nisz aktywnoci wewntrzn ni peny agonista
jakim jest morna, co powoduje, e nigdy nie osiga
maksymalnego efektu analgetycznego (skutecznoci)
Tabela B 1.5-4. Waciwoci farmakokinetyczne niektrych opioidw

Biodostpno po podaniu doustnym BA (%)
morfina
15-50
Okres ptrwania
(godz.)
Problemy w przypadku
niewydolnoci wtroby
Problemy w przypadku
niewydolnoci nerek
1,5-4,5
F , Cl , t1/2
kumulacja M-6-G
1-2
kumulacja M-6-G
40-60
3-7
F , Cl , t1/2
kumulacja norpetydyny
kodeina
~50
~3
morfina
zob. morfina
dihydrokodeina
10-35
~4
brak danych
Cmax , AUC
oksykodon
40-80
2,5-4,5
Cl , t1/2
metabolity
tramadol
60-75
5-6
t1/2
t1/2 (?)
~9
t1/2
AUC (nortilidyna)
6-monoglukuronian morfiny
petydyna
O-demetylotramadol
tilidyna (pralek)
~6
3-5 (nortilidyna)
nortilidyna
metadon
40-99
20-60
t1/2 , AUC
t1/2 , AUC
buprenorfina
50-55 s.l.
12-16
brak danych
kinetyka
pentazocyna
<20
2-5 (-10)*
F , Cl , t1/2
kinetyka
hydromorfon
40
~3
Cl , t1/2
metabolity
* przy kreniu wtrobowo-jelitowym; zmniejszone; zwikszone lub kumulacja;

niezmienione;
Cl wspczynnik oczyszczania (klirens); AUC pole pod krzyw (stenie/czas); Cmax maksymalne stenie w osoczu;
t1/2 czas ptrwania; s.l. podjzykowo; M-6-G 6-monoglukuronian morfinyl.
2010-01-07 22:11:58
Ukad nerwowy
Pentazocyna jest czystym (penym) agonist receptorw opioidowych , majcym dodatkowe dziaanie
antagonistyczne wzgldem receptorw opioidowych
, oraz wykazuje efekt puapowy. Naley do lekw
przeciwblowych z grupy benzomorfanw, w ktrych piercie C mornanu jest jeszcze czciowo
zachowany. Pentazocyna posiada jedn trzeci siy
przeciwblowego dziaania morny. W przeciwiestwie do tej ostatniej podwysza cinienie ttnicze
i przyspiesza czynno serca. W zwizku z antagonistycznym dziaaniem wobec receptorw zmianie
terapii z pentazocyny na czystego agonist (np. morn) towarzyszy pocztkowo zmniejszenie skutecznoci czystego agonisty. Z kolei w przypadku zmiany
z penego agonisty na pentazocyn mog ujawni si
objawy odstawienia (abstynencyjne). Std te pentazocyna nie jest adnym zamiennym rodkiem dla
osb uzalenionych. Ze wzgldu na nasilony efekt
pierwszego przejcia jej biodostpno siga jedynie ok. 20%. Jej okres ptrwania szacowany jest na
24 godz.
Doylne stosowanie fentanylu, alfentanylu, sufentanylu i remifentanylu zostao omwione w rozdz.
B 1.7.2.6. Tabletki do ssania (lizaki) z fentanylem

stosowane s w terapii blw przebijajcych.
Przezskrne systemy terapeutyczne. W przewlekej terapii blu (np. w chorobie nowotworowej)
dostpne s pochodzce od rnych producentw
plastry zawierajce fentanyl lub buprenorn pod
postaci tzw. przezskrnych systemw terapeutycznych (TTS). Po zaoeniu pierwszego plastra upywa okoo 1224 godzin, zanim osignite zostanie
odpowiednio wysokie stenie leku w osoczu, a tym
samym zanim wystpi dziaanie przeciwblowe.
Pniej stenia fentanylu w osoczu utrzymuj si
na wzgldnie staym poziomie przy zmienianiu plastra co trzy dni. Zaparcia i sedacja wystpuj w przypadku przezskrnego podawania fentanylu rzadziej
ni przy doustnym stosowaniu morny. U chorych
z podwyszon temperatur ciaa (np. w stanach gorczkowych, przy uyciu elektrycznych poduszek,
po korzystaniu z sauny, solarium itp.) zwiksza si
resorpcja substancji aktywnej przez skr, w wyniku
czego czciej mog by obserwowane typowe dla
opioidw objawy niepodane. Zawierajce fentanyl
plastry s dostpne w 5 rnych zakresach dawkowania (szybko uwalniania odpowiednio: 12, 25, 50,
75 i 100 g/godz.), natomiast plastry z buprenorn
w 3 zakresach dawkowania (szybko uwalniania:
35, 52,5 i 70 g/godz.).
Ukad nerwowy
jaki uzyskuje si w przypadku morny (efekt puapowy ceiling). Buprenorna dziaa rwnie agonistycznie z maym powinowactwem wzgldem receptorw N/OFQ (zob. powyej) oraz antagonistycznie
na receptory opioidowe . Zasadniczo buprenorna
ma podobny potencja uzaleniajcy jak inne opioidy
i dlatego do niej rwnie odnosz si odpowiednie
przepisy dotyczce rodkw odurzajcych.
Poza terapi blu buprenorna podobnie jak metadon stosowana jest w leczeniu substytucyjnym osb
uzalenionych od narkotykw. Ze wzgldu na due
powinowactwo do receptorw i silne wizanie midzy agonist a receptorem heroina jest wypierana
z receptorw lub te nie moe zwiza si z receptorami , czego skutkiem jest niewywoanie (lub te
w niewielkim zakresie) objaww euforii.
Ze wzgldu na waciwoci lipolne buprenorna
jest dobrze wchaniana, lecz w zwizku ze wzgldnie
wysokim efektem pierwszego przejcia jej biodostpno po podaniu doustnym jest niewielka (ok. 15%).
Tymczasem biodostpno po podaniu podjzykowym (lingwetki) wynosi ok. 55%, a okres poowiczej
eliminacji 1216 godzin.
Poniewa buprenorna do powoli oddziela si
(dysocjuje) od receptora, w przypadku przedawkowania lub te zatrucia, aby znie depresj orodka
oddechowego, konieczne s wzgldnie due dawki
czystych antagonistw opioidowych w rodzaju naloksonu.
241
B1
1.5.2.4. Sabo dziaajce

leki opioidowe stopnia 2. wg WHO
Kodeina stosowana jest jako lek przeciwblowy niemal wycznie w terapii skojarzonej z nieopioidowymi lekami przeciwblowymi. Efekt przeciwblowy
wie si z demetylacj czsteczki kodeiny (za pomoc CYP2D6) do morny (w 10%). W przypadku
osb z wolnym metabolizmem (slow metabolizers)
CYP2D6 (polimorzm genetyczny) dziaanie przeciwblowe leku moe by niewystarczajce; z kolei
u osb z bardzo szybkim metabolizmem (ultra rapid
metabolizers) moe doj do zatrucia morn. Biodostpno po zayciu doustnym wynosi 4060%,
a jej okres ptrwania 23 godziny.
Dihydrokodeina jest prawie trzykrotnie silniejsza
w zakresie dziaania przeciwblowego ni kodeina. W wtrobie ulega przemianie m.in. do dihydromorny, ktra cechuje si znacznym potencjaem
uzaleniajcym. DHC charakteryzuje si nasilonym
efektem pierwszego przejcia (biodostpno rzdu
20%), a jej okres ptrwania wynosi 35 godzin.
2010-01-07 22:11:58
242
Ukad nerwowy
Tilidyna jest prolekiem. Wykazuje bardzo sabe

dziaanie agonistyczne. Waciw substancj dziaajc jest nortilidyna powstajca w wyniku oksydatywnej demetylacji w obrbie atomu azotu. Tilidyna
stosowana jest w staych proporcjach w preparatach
czonych z naloksonem (50 mg tilidyny + 4 mg
naloksonu). U podstaw tego rodzaju terapii skojarzonej ley nastpujca przesanka: tilidyna ulega
aktywacji w wyniku pierwszego przejcia przez wtrob, z kolei nalokson jest w wyniku silnego efektu
pierwszego przejcia inaktywowany. W przypadku pozajelitowego podania preparatu (w przebiegu
uzalenienia) lub te spoycia nadmiernych dawek
leku drog doustn nalokson prowadzi do zantagonizowania dziaania (nor)tilidyny i tym samym
zapobiega naduywaniu. Stosowanie takich skojarzonych preparatw u pacjentw z niewydolnoci
wtroby nie jest wskazane, gdy powstaje wwczas
zbyt mao skutecznej nortilidyny, a rwnoczenie
nalokson przy pierwszym przejciu przez wtrob
nie ulegnie penej dezaktywacji. Stosowanie preparatu jest natomiast moliwe u osb z niewydolnoci
nerek (zob. tab. B 1.5-4).
Praktycznie nie s znane przypadki uzalenienia
od tego typu terapii skojarzonej opartej na poczeniu
tilidyny z naloksonem w postaci retard.
Tramadol dostpny jest na rynku pod postaci racemiczn i naley do najczciej stosowanych na wiecie opioidw. Jest on sabym agonist receptorw
opioidowych [ok. 1/6000 w porwnaniu z morn;
(+)-tramadol >> ()-tramadol]. O-demetolotramadol
(metabolit M1) posiada wprawdzie jeszcze wiksze
powinowactwo do receptorw opioidowych ni
substancja macierzysta, lecz dziaanie przeciwblowe tramadolu wie si rwnie z hamowaniem
wychwytu zwrotnego monoamin (noradrenaliny, serotoniny). (+)-Tramadol hamuje gwnie wychwyt
zwrotny serotoniny, podczas gdy ()-tramadol wpywa na wychwyt noradrenaliny. Moliwa do osignicia (maksymalna) sia dziaania jest wyranie sabsza
ni w przypadku morny, lecz z drugiej strony dziaanie depresyjne na orodek oddechowy a take wpyw
uzaleniajcy s rwnie wyranie sabsze. Tramadol
szczeglnie w duych dawkach do czsto wywouje nudnoci i/lub wymioty prawdopodobnie
w wyniku zahamowania wychwytu zwrotnego serotoniny.
Tramadol w przypadku podania doustnego
jest wchaniany w 95%, jego doustna biodostpno
szacowana jest na poziomie 70%, a okres ptrwania
wynosi ok. 5 godzin. Ulega procesowi N- lub O-demetylacji, po czym jest sprzgany z kwasem glukuronowym lub siarkowym.
1.5.3.
Dronabinol
Dyskutowane jest podawanie dronabinolu, stereoizomeru 9-tetrahydrokanabinolu (THC), jako obiecujcego postpowania uzupeniajcego w terapii
blu. W Niemczech nadal nie ma co prawda w handlu gotowego preparatu dronabinolu, ale jest on
dostpny w postaci substancji recepturowej (podlegajcej przepisom o rodkach odurzajcych!).
Poniewa prawodawca nie ustali adnych wskaza
dla dronabinolu, lekarz moe przepisa go w maksymalnej iloci 500 mg na 30 dni dla kadego stanu chorobowego, w ktrym zastosowanie uznane
jest za celowe. Opisano korzystne efekty wspomagajcego podawania dronabinolu przede wszystkim
w terapii stwardnienia rozsianego oraz lekoopornego widu. Terapeutyczna korzy zostaa potwierdzona w badaniach klinicznych u pacjentw
z rnymi stanami blowymi cho nie na poziomie znamiennym. Poniewa posiada on niewielki
zakres terapeutyczny i charakteryzuje si znacznymi objawami niepodanymi (np. sedacja, stany zamroczenia zob. poniej), stosowany jest w przewlekej terapii blu jako rodek co najwyej wspomagajcy.
Dronabinol wie si nieselektywnie z receptorami kannabinoidowymi (CB1, CB2) oraz wpywa w ten
sposb na uwalnianie neuroprzekanikw i neuromodulatorw.
Po doustnym podaniu dostpno biologiczna
dronabinolu jest bardzo saba z powodu zjawiska
pierwszego przejcia i wynosi 510%. W zwizku
z tym badane s moliwoci podawania leku innymi
drogami. Dronabinol przechodzi przez barier krew-mzg, przez oysko oraz do mleka matki. Ponadto rozmieszcza si w tkankach bogatych w tuszcze
i ulega wzgldnie powolnej redystrybucji do krwi
i do innych tkanek. W wtrobie dronabinol metabolizowany jest w 95%. Gwny metabolit 11-hydroksy-9-THC jest rwnie zwizkiem czynnym. Okres
ptrwania w osoczu wynosi 2030 godz. Wydalanie
metabolitw dronabinolu odbywa si w jednej trzeciej przez nerki, a mniej wicej w dwch trzecich
ze stolcem.
Poniewa osobnicza wraliwo na dronabinol
jest bardzo zmienna, zaleca si stosowanie dawek
wzrastajcych od dwch razy dziennie po 2,5 mg
lub 5 mg doustnie do piciu razy dziennie po 10 mg
jako dawki maksymalnej.
Jako dziaania niepodane obserwowano tachykardi i sucho w jamie ustnej jako wynik dziaania na uwalnianie i biotransformacj acetylocholiny.
Ponadto donoszono o istnieniu dziaa orodkowych,
takich jak upoledzenie sprawnoci psychozycznej
2010-01-07 22:11:58
i pamici. Mimo e potencja uzaleniajcy dronabinolu jest wzgldnie saby objawy abstynencyjne
mog wystpi ju po odstawieniu dawek leczniczych (lk, niepokj, bezsenno, linotok, biegunka,
wzrost cinienia rdgakowego). Moliwe jest te
uzalenienie zyczne.
Nie opisano dotd istotnych klinicznie interakcji
dronabinolu z innymi lekami. Jednake w tym zakresie konieczne s dalsze badania.
1.5.4.
Dodatek: leki
przeciwkaszlowe (antitussiva)
rodki agodzce bodziec kaszlowy (kaszel) zmniejszaj czsto i nasilenie kaszlu w wyniku tumienia
odruchu kaszlowego co moe by skutkiem hamowania tzw. orodka kaszlu i/lub blokowania receptorw kaszlowych w obrbie drzewa oskrzelowego.
243
Ich stosowanie jest wskazane jedynie w przypadku

suchego kaszlu, gdy na skutek wyczenia odruchu
kaszlowego nie grozi niebezpieczestwo gromadzenia si wydzieliny w oskrzelach.
Leki przeciwkaszlowe bdce pochodnymi opioidw zestawione zostay w tab. B 1.5-2, niektre inne
przedstawiono w tab. B 1.5-5.
Kodeina, ktrej dziaanie przeciwblowe zostao osabione przez eterykacj grupy hydroksylowej piercienia fenolowego morny, mimo to wykazuje jej (tj.
morny) pene dziaanie przeciwkaszlowe. Spraw
dyskusyjn jest, czy efekt przeciwkaszlowy podobnie jak dziaanie przeciwblowe nie jest wywoywany gwnie przez metabolity morny (zob. powyej).
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
Dihydrokodeina naley w Niemczech do najczciej

przepisywanych lekw przeciwkaszlowych. Podobnie jak kodeina, moe by stosowana rwnie jako
lek przeciwblowy (zob. powyej).
Tabela B 1.5-5. Leki przeciwkaszlowe o rnorodnej budowie chemicznej

Wzr strukturalny
CH3 CH3
N
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna (mg)
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
klobutinol
wycofany z rynku
pentoksyweryna
Sedotussin
2-6
100-150
dekstrometorfan
Hustenstiller-ratiopharm,
NeoTussan, Silomat BMP,
Wick Husten-Pastillen, Acodin,
Actifed, Dexatussin, Gripex,
Grypostop, Robitussin, Tabcin,
Tussal Antitussicum, Tusidex,
TussiDrill
3-4
22-88
noskapina
Capval
4-5
75-150
1,5-3,5
120
CH3
HO CH3
Cl
C2H5
O
C2H5
H3CO
H
N
CH3
O
H
O
OCH3
O
CH3
H
OCH3
OCH3
2010-01-07 22:11:59
244
Ukad nerwowy
Hydrokodon powinien by stosowany w cikich

przypadkach, gdy moe prowadzi do uzalenienia.
Noskapina, alkaloid maku lekarskiego, cechuje si
dziaaniem przeciwkaszlowym porwnywalnym z kodein, nie ma natomiast dziaania przeciwblowego.
Opisano cikie, lecz rzadko wystpujce dziaania
niepodane (np. zesp Stevensa-Johnsona).
Dekstrometorfan jest prawoskrtnym enancjomerem metyloeteru leworfanolu. Zwizek oddziauje
na receptory opioidowe dopiero w przypadku przedawkowania. Z tego te powodu w niektrych krajach obserwowano naduywanie dekstrometorfanu.
Ze wzgldu na antagonistyczne dziaanie na receptor
NMDA dekstrometorfan jest coraz czciej stosowany w leczeniu blw neuropatycznych.
Klobutinol wykazuje wprawdzie pewne strukturalne
podobiestwo do metadonu, nie ma jednak dziaania
ani przeciwblowego, ani depresyjnego na orodek
oddechowy. Poniewa (tymczasowe) wyniki niedawno przeprowadzonego badania klinicznego wykazay,
i klobutinol prowadzi do wyduenia odstpu QTc
w zapisie EKG niemiecki urzd lekw wycofa lek
z rynku.
Pentoksyweryna jest zasadowym estrem, ktry
nie wykazuje zarwno niepodanego dziaania nasennego, jak i dziaania depresyjnego na czynno
oddechow.
1.5.5.
Nieopioidowe
leki przeciwblowe
stopnia 1. wg WHO
Leki przeciwblowe nalece do tej grupy okrelane niekiedy jako mae lub bdnie jako obwodowe (obwodowo dziaajce) analgetyki maj mimo
rnorodnej budowy chemicznej bardzo podobny
prol dziaania: oprcz dziaania przeciwblowego
wykazuj rwnie skadow przeciwgorczkow;
ponadto nieopioidowe leki przeciwblowe bdce
pochodnymi kwasowymi, a take niebdce kwasami inhibitory COX-2 wykazuj dziaanie przeciwzapalne. Natomiast praktycznie nie wystpuj
u nich wcale waciwoci psychotropowe i uspokajajce (sedatywne) typowe dla opioidowych lekw
przeciwblowych. Ze wzgldu na swj prol dziaania zakres stosowania nieopioidowych lekw
przeciwblowych jest duy i leki z tej grupy nale
do najczciej stosowanych preparatw farmakologicznych.
Pewnymi wyjtkami s tu nefopam i upirtyna,

ktrych prol dziaania odbiega od innych nieopioidowych lekw przeciwblowych.
Dawniej powszechnie uywane okrelenie sabo
dziaajce leki przeciwblowe nie jest odpowiednie
dla posiadanych przez t grup waciwoci, poniewa zwaszcza w blach wywoanych procesami zapalnymi (zob. ryc. B 1.5-1 B) ich dziaanie przeciwblowe jest czsto lepsze ni opioidw.
W celu lepszego zrozumienia dziaania nieopioidowych lekw przeciwblowych poniej przedstawiono
patozjologiczne procesy lece u podoa gorczki
i stanw zapalnych, a nastpnie omwiono waniejsze waciwoci tych zwizkw.
1.5.5.1. Patofizjologia gorczki i zapalenia

Termoregulacja i gorczka. Zadaniem termoregulacji jest utrzymanie ciepoty organizmu (tj. ciepoty
wewntrz tuowia i gowy) na staym nalenym poziomie, wynoszcym rednio 37C pomimo waha
zachodzcych w wytwarzaniu, jego przyjmowaniu
i utracie. Struktury odpowiedzialne za przetwarzanie informacji dotyczcej ciepoty s umiejscowione
w przedniej czci podwzgrza. Bodce napywajce
z termoreceptorw skry i narzdw wewntrznych
podlegaj tu integracji i w przypadku odchyle
od wartoci nalenej s przetwarzane w sygnay
regulujce. W przypadku przegrzania (np. wskutek
wysiku zycznego) poprzez wzmoone pocenie
i nasilenie przepywu krwi przez skr nastpuje
zwikszenie oddawania ciepa; natomiast przy zagroeniu przechodzeniem oddawanie ciepa (przede
wszystkim wskutek skurczu naczy obwodowych)
zostaje zmniejszone oraz nastpuje nasilenie wytwarzania ciepa.
Przez pojcie gorczki rozumie si termoregulacj z przestawieniem wartoci nalenej temperatury
na wyszy poziom. Gorczka jest objawem towarzyszcym niemal wszystkim zakaeniom. Czci
skadowe patogennych mikroorganizmw, np. endotoksyny bakterii gram-ujemnych, a take wirusy
mog wywoywa gorczk. Uczestniczce w tym
procesie zwizki okrelane s wsplnym mianem
egzogennych pirogenw. Molekularne mechanizmy
lece u podoa odczynw gorczkowych s zoone. Wspistnieje tu wzajemne oddziaywanie ukadu
immunologicznego, ukadu endokrynnego i orodkowego ukadu nerwowego. Cytokiny, takie jak interleukina-1 (IL-1), IL-6 i czynnik martwicy nowotworu
2010-01-07 22:11:59
Ukad nerwowy
Kaskada powstawania gorczki (produkcja cytokiny

indukcja aktywnoci COX-2 w mzgu synteza
PGE2) zostaa ostatecznie potwierdzona w dowiadczeniach na zwierztach:
antagonici IL-1 i leki hamujce aktywno COX-2
(wybircze i nieselektywne) dziaaj przeciwgorczkowo,
myszy pozbawione COX-2 (znokautowane genetycznie) po podaniu egzogennego pirogenu nie reaguj odczynem gorczkowym.
Bezporednio po przestawieniu wartoci nalenej
na wyszy poziom prawidowa temperatura ciaa wynoszca 37C odczuwana jest jako wychodzenie. Powoduje ona skurcz skrnych naczy
krwiononych, dreszcze oraz subiektywne uczucie zimna. Po obnieniu gorczki (powrt do prawidowej wartoci nalenej) panujca temperatura
ciaa jest natomiast odczuwana jako zbyt wysoka.
Obte pocenie si, rozszerzenie naczy skrnych
i subiektywne uczucie gorca charakteryzuj faz
odgorczkowania.
Ukad nerwowy
alfa (TNF- tumor necrosis factor), odgrywaj tutaj

gwn rol. Podczas wystpowania odczynu gorczkowego ich stenia zarwno w miejscu uszkodzenia tkanki (gwnie IL-1), jak i w ukadzie krenia
oraz w mzgu ulegaj zwikszeniu. Przyjmuj one
na siebie rol humoralnego przekanika pomidzy
tkankami obwodowymi i orodkowym ukadem nerwowym, w zwizku z czym s te nazywane kreniowymi pirogenami. W mzgu cytokiny poprzez
wpyw na swoiste receptory indukuj aktywno
cyklooksygenazy-2 (COX-2) i co za tym idzie syntez prostaglandyn (gwnie PGE2). PGE2 jest kocowym przekanikiem odczynu gorczkowego.
Pobudzajc receptory prostaglandynowe, zwiksza
ona zaleny od cAMP wzrost przemiany komrkowej
neuronw orodka termoregulacyjnego podwzgrza.
W nastpstwie dochodzi do podwyszenia wartoci
nalenej ciepoty ciaa.
245
B1
Zapalenie. Na rnego rodzaju czynniki szkodliwe (noksy) noksy chemiczne lub zyczne, zakaenia drobnoustrojami lub pasoytami tkanka
w miejscu uszkodzenia reaguje odczynem zapalnym
(zapaleniem). Przebiegajce przy tym procesy charakteryzuje cise powizanie reakcji naczyniowych
i komrkowych oraz odczynw obronnych zarwno
specycznych, jak i niespecycznych antygenowo.
Jako tzw. objawy podstawowe (ostrej) reakcji zapalnej wystpuj symptomy opisane ju ponad 2000 lat
Tabela B 1.5-6. Mediatory procesu zapalnego, pochodzenie i dziaanie (wedug Thewsa, Mutschlera, Vaupela)
Mediator
Pochodzenie
Podstawowe dziaania
histamina
komrki tuczne,
zasadochonne granulocyty
rozszerzenie naczy, zwikszenie

przepuszczalnoci naczy
serotonina
pytki krwi
agregacja pytek, zoony wpyw na ukad

naczyniowy, hiperalgezja
czynniki dopeniacza C3a, C5a
produkty rozpadu ukadu dopeniacza
uwalnianie histaminy z komrek tucznych,

chemotaksja, nasilenie przepuszczalnoci naczy
bradykinina
kocowy produkt rozpadu ukadu

kalikreina-kinina
rozszerzenie naczy, zwikszenie przepuszczalnoci

naczy, hiperalgezja
prostaglandyny E2, F2
granulocyty, makrofagi,
komrki rdbonka, neurony
rozszerzenie (PGE2) lub zwenie (PGF2)

naczy, sensybilizacja nocyceptorw, hiperalgezja
leukotrieny
komrki tuczne
chemotaksja, zwikszenie przepuszczalnoci naczy
czynnik aktywujcy pytki (PAF)
komrki tuczne, pytki krwi
aktywacja granulocytw i pytek, chemotaksja,

zwikszenie przepuszczalnoci naczy
tlenek azotu (NO)
makrofagi, komrki rdbonka,

neurony
rozszerzenie naczy, w pewnych warunkach

dziaanie cytotoksyczne; hiperalgezja
wolne rodniki
granulocyty, makrofagi
umiercanie bakterii, niszczenie

macierzy tkankowej
2010-01-07 22:11:59
246
Ukad nerwowy
temu przez Aulusa Corneliusza Celsusa, a nastpnie

rozszerzone o pity objaw podstawowy (functio laesa) przez Galena:
zaczerwienienie (rubor),
obrzk (tumor),
czaniu uszkodzenia i przywrcenie stanu pierwotnego. Mog mie one rwnie wpyw szkodliwy,
np. w przewlekych zapaleniach reumatycznych.
Na ryc. B 1.5-12 przedstawiono schematycznie
jeszcze raz omawiane powyej zjawiska wystpujce w procesie zapalnym.
(miejscowe) podwyszenie ciepoty (calor),

bl (dolor) oraz
1.5.5.2. Waciwoci farmakologiczne

nieopioidowych
lekw przeciwblowych
upoledzenie czynnoci (functio laesa).

Objawy te s nastpstwem, wywoanych przez
szkodliwy bodziec, zaburze ukrwienia w obrbie mikrokrenia z ucieczk skadnikw osocza
do przestrzeni midzykomrkowej (wysik) na skutek zwikszonej przepuszczalnoci naczy wosowatych. Do tego dochodzi pobudzenie i uwraliwienie
nocyceptorw przez uwolnione mediatory zapalenia
(zob. tab. B 1.5-6).
Ju na pocztku proces zapalny moe si cofa, jeli dojdzie do usunicia czynnika szkodliwego (np. zniszczenia toksyn bakteryjnych) lub
zakoczenia jego szkodliwego dziaania (np. uniemoliwienia dalszego oddziaywania szkodliwego
czynnika zycznego). Czstokro jednak do pocztkowych zaburze ukrwienia i wysiku osocza
docza si migracja elementw komrkowych krwi
(m.in. granulocytw i monocytw) do przestrzeni pozakomrkowej, jak te rozplem histiocytw
i broblastw. Procesy te su pierwotnie zwal-
Klasyfikacja. Nieopioidowe leki przeciwblowe dzieli si na dwie grupy. Pierwsza obejmuje substancje,
ktre oprcz dziaania przeciwblowego i przeciwgorczkowego maj rwnie wyrane dziaanie przeciwzapalne. Leki nalece do tej grupy lekw oprcz
niektrych selektywnych inhibitorw COX-2 (koksybw; zob. poniej) nale do pochodnych kwasowych. W zwizku z ich dziaaniem przeciwzapalnym
okrelane bywaj mianem niesteroidowych lekw
przeciwzapalnych (NLPZ; NSAID non-steroidal
anti-inamatory drugs). Kwasowe NLPZ posiadaj
fragmenty czsteczkowe o charakterystyce lipolnej,
oraz hydrolnej, ich warto pKa znajduje si midzy
3 a 6, a do ponad 99% wi si z biakami osocza.
Z chemicznego punktu widzenia do niesteroidowych
lekw przeciwzapalnych zalicza si: salicylany, pochodne kwasu octowego i propionowego, oksykamy,
fenamaty i in. (zob. poniej).
czynnik szkodliwy
(noksa)
uszkodzenie
tkanki
zaburzenia
mikrokrenia
migracja leukocytw,
proliferacja komrek
uwolnienie mediatorw
(zapalenia)
miejscowe
poszerzenie naczy
zwikszenie przepuszczalnoci naczy
wysik
zaczerwienienie
(rubor)
podwyszenie ciepoty
(calor)
obrzk
(tumor)
pobudzenie i sensybilizacja
nocyceptorw
upoledzenie czynnoci
(functio laesa)
bl
(dolor)
Ryc. B 1.5-12. Patogeneza i objawy zapalenia (wdug Thewsa, Mutschlera, Vaupela).
2010-01-07 22:11:59
Spraw wtpliw jest, czy kwasowe NLPZ cechuj

si szczeglnie dobr skutecznoci przeciwzapaln,
poniewa gromadz si w tkance o kwasowym pH
i z toczcym si tam procesem zapalnym. Hipoteza
opiera si na tym, e w kwasowym podcielisku istnieje porwnywalnie wikszy odsetek niezdysocjowanego i zdolnego do przeniknicia przez bony leku
ni moe dotrze do miejsca dziaania. Eksperymentalnie nie udao si jednak jak dotd potwierdzi tej
teorii. Wykazano jedynie, e ze wzgldu na stosunkowo du zawarto zewntrzkomrkowego biaka
w zakwaszonej tkance (wysik osocza!) oraz bardzo
wysok warto wizania NLPZ z biakami osocza
(> 98%) dochodzi do nasycenia lekiem zwizanym
z biakiem. Pytanie, czy kwasowe otoczenie w tkance z procesem zapalnym zwiksza rwnie w sposb
klinicznie istotny zawarto niezwizanej z biakami
i tym samym farmakologicznie aktywnej frakcji kwasowych NLPZ nie znalazo odpowiedzi w dotychczasowych badaniach. Przeciwko podanej powyej
hipotezie wiadczy take obserwacja kliniczna, e
niemajce kwasowego charakteru inhibitory COX
(np. celecoksyb, etorikoksyb; zob. poniej) s dokadnie tak samo skuteczne przeciwzapalnie jak kwasowe NLPZ.
Do drugiej grupy nieopioidowych analgetykw zalicza si leki przeciwblowe o dziaaniu przeciwgorczkowym niebdce pochodnymi kwasw, ktre
w dawkach terapeutycznych nie powoduj hamowania procesw zapalnych. S to substancje majce
247
obojtne lub nieznacznie zasadowe pH. Nie posiadaj

one rwnoczenie waciwoci lipolnych i hydrolnych. Z biakami osocza wi si wyranie sabiej
ni leki z grupy NLPZ. Do lekw z tej grupy zalicza
si paracetamol i pochodne pirazolowe fenazon,
propyfenazon, metamizol oraz fenylobutazon.
1.5.5.2.1. Niesteroidowe leki przeciwzapalne

(NLPZ; NSAID non steroidal
anti-inflammatory drugs)
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
Mechanizm dziaania n.l.p.z. Dla zrozumienia

mechanizmu dziaania oraz dziaa niepodanych
n.l.p.z. szczeglne znaczenie maj pochodzce z lat
70. XX w. wyniki bada Vanea i Ferreiry potwierdzajce, e zwizki te oddziauj na biosyntez
prostaglandyn. Niesteroidowe leki przeciwzapalne
w dawkach leczniczych hamuj jak to przedstawiono na ryc. B 1.5-13 aktywno cyklooksygenaz (syntaz prostaglandyn H, PGH-syntaz), czyli
enzymw kontrolujcych przeksztacanie kwasu
arachidonowego w cykliczne nadtlenki (prostaglandyna H2), ktre s prekursorami zarwno prostaglandyn, jak i tromboksanu A2 oraz prostacykliny.
Jak to ju zostao opisane, prostaglandyny w sposb
istotny uczestnicz w powstawaniu blu, gorczki,
a take reakcji zapalnych. Dlatego te zwizki blokujce syntez prostaglandyn dziaaj:
przeciwblowo,
fosfolipidy
fosfolipidaza A2
kwas arachidonowy i inne
nienasycone kwasy tuszczowe
NLPZ
cyklooksygenazy
(COX-1, COX-2)
PGI2
PGE2
TxA2
lipooksygenazy
epoksygenazy
(CYP450)
wolne rodniki
PETE,
leukotrieny,
lipoksyny
epoksydy
izoprostany
Ryc. B 1.5-13. Moliwe drogi metabolizowania kwasu arachidonowego i hamowanie biosyntezy prostaglandyn przez NLPZ. PGE2
prostaglandyna E2; PGI2 prostacyklina; TxA2 tromboksan A2, PETE kwas hydro-peroksy-eikozatetraenowy.
2010-01-07 22:12:00
248
Ukad nerwowy
przeciwgorczkowo,
przeciwzapalnie.
Poniewa prostaglandyny s syntetyzowane prawie we wszystkich komrkach lub tkankach, gdzie
uczestnicz w rnorodnych procesach zjologicznych (zob. tab. B 1.5-7) atwo zrozumie, e dziaania lecznicze i okrelone dziaania niepodane
niesteroidowych lekw przeciwzapalnych s ze sob
nierozcznie zwizane.
Opisany wpyw na syntez prostaglandyn wyjania take
przyczyn, dla ktrej rnorodne metody galenowe, np. wytworzanie tabletek opornych na sok odkowy albo stosowanie czopkw zamiast postaci doustnych nie s w stanie
poprawi tzw. odkowej tolerancji tych lekw (tj. rzadszego wywoywania dziaa niepodanych ze strony przewodu pokarmowego lub w mniejszym nasileniu). Wywoywane przez te leki uszkodzenia bony luzowej odka
zale bowiem przede wszystkim od oglnoustrojowego
hamowania syntezy prostaglandyn.
Przez dugi czas zakadano, e istnieje tylko jedna,

niezmienna posta cyklooksygenazy. W l990 roku zidentykowano dwie, rnice si w swych funkcjach
izoformy (postacie izomeryczne) cyklooksygenazy
(COX-1 i COX-2). (U zwierzt znaleziona zostaa
take posta COX-3, ktra u czowieka prawdopodobnie nie wystpuje). COX-1 bdca enzymem
konstytutywnym (stale obecnym) uczestniczy w syntezie prostaglandyn, np. w odku, pytkach krwi lub
w nerkach. Zahamowanie tego enzymu przez NLPZ
powoduje ujawnienie si dziaa niepodanych
w obrbie wymienionych organw.
COX-2 jest natomiast enzymem szybko indukowanym (powoywanym do ycia; gen dla COX-2 jest genem natychmiastowej wczesnej odpowiedzi, immediate early gen) przez rozmaite czynniki (np. cytokiny)
i ujawnia si w znacznej iloci w przebiegu zapalenia,
reakcji blowej i innych uszkodze tkanek. Hamowanie COX-2 wyjania dziaanie przeciwzapalne, przeciwblowe i przeciwgorczkowe niesteroidowych
lekw przeciwzapalnych, tymczasem liczne dziaania
niepodane (np. naderki lub owrzodzenia w ukadzie pokarmowym) wynikaj gwnie z hamowania
COX-1. Te obserwacje eksperymentalne doprowadziy do stworzenia NLPZ selektywnych wzgldem
COX-2 (tzw. koksybw).
Z wyjtkiem koksybw wszystkie dostpne w handlu
postacie NLPZ w dawkach leczniczych hamuj aktywno obu izoform COX (tj. COX-1 i COX-2).
Jednak okazao si, e rwnie COX-2 moe
wystpowa w sposb konstytutywny w niektrych
narzdach, takich jak rdze krgowy, nerki, rdbonek naczy lub macica. Ponadto w znacznych ilociach moe by on wytwarzany w trakcie licznych
procesw adaptacyjnych (np. w miejscu gojenia si
rany lub wrzodu, w macicy w procesie zagniedania si jaja podowego, jak rwnie w komrkach
rdbonka naczy; zob. ryc. B 1.5-14). Tym samym
dziaa niepodanych NLPZ (zob. poniej) w aden sposb nie mona wiza jedynie z hamowaniem COX-1.
Take w przebiegu proliferacji komrek nowotworowych (np. komrek raka jelita grubego) COX-2
odgrywa istotn rol, z czego zdaj si wynika nowe
Tabela B 1.5-7. Dziaania prostaglandyn i nastpstwa zahamowania ich syntezy

Dziaanie prostaglandyn
Dziaanie inhibitorw
syntezy prostaglandyn
Efekt kliniczny
sensybilizacja nocyceptorw
osabienie sensybilizacji nocyceptorw
dziaanie przeciwblowe
zmniejszenie wydzielania soku odkowego,

cytoprotekcja
zwikszenie wytwarzania soku odkowego
uszkodzenie luzwki, ewentualnie wrzd
spowolnienie czynnoci motorycznej jelit
przyspieszenie motoryki jelit
biegunki
nasilenie nerkowego wydalania sodu
zmniejszenie wydalania sodu, zatrzymanie wody
obrzki, podwyszenie cinienia krwi
nasilenie agregacji pytek krwi

przez tromboksan A2
hamowanie agregacji pytek
zapobieganie udarom, zwikszone

niebezpieczestwo krwawienia
zwikszenie napicia minia macicy
zmniejszenie nasilonego napicia minia macicy
znoszenie blu towarzyszcego

miesiczkowaniu
2010-01-07 22:12:00
Ukad nerwowy
fizjologiczna adaptacja
bodziec zapalny
Ukad nerwowy
bodziec fizjologiczny
249
COX-1
konstytutywny
COX-2
konstytutywny
regulowany
COX-2
indukowany
B1
trombocyty
(TxA2)
PGs
PGs
nerki, odek
(PGE2)
rdbonek naczy
(PGI2)
enzym utrzymujcy homeostaz
(housekeeping enzyme)
rdze krgowy, nerki, macica

gojenie si ran
rdbonek naczy i inne
zapalenie
bl
gorczka
Ryc. B 1.5-14. Ekspresja, regulacja i funkcja cyklooksygenazy 1 (COX-1) i cyklooksygenazy 2 (COX-2). PG prostaglandyny; PGI2
prostacyklina, TxA2 tromboksan A2.
potencjalne wskazania do stosowania selektywnych

inhibitorw COX-2.
Farmakokinetyka. Wikszo substancji z grupy
typowych niesteroidowych lekw przeciwzapalnych
ulega szybkiemu i dobremu wchanianiu. Dla okrelonych zastosowa terapeutycznych istotne znaczenie
mog mie ich bardzo rne czasy poowiczej eliminacji, ktre zostay zebrane w tab. B 1.5-8.
Wskazania. Niesteroidowe leki przeciwzapalne
wskazane s w nastpujcych przypadkach:
rne stany blowe (np. ble gowy i zbw),
ble w przebiegu choroby zwyrodnieniowej staww,
migrena,
gorczka, a przede wszystkim
patozjologiczne (warunkowane procesem zapalnym) ble nocyceptywne, wcznie z wystpujcymi w zwizku z chorob reumatyczn.
Rwnie w terapii blw zwizanych z przerzutami
nowotworowymi do koci niesteroidowe leki przeciwzapalne okazay si bardzo efektywne. Inhibitory
syntezy prostaglandyn mog by ponadto zastosowa-
ne do (farmakologicznego) zamknicia przetrwaego

(tj. dronego jeszcze po urodzeniu) przewodu ttniczego Botalla (ductus arteriosus; krtkiego przewodu
czcego ttnic pucn z aort), gdy w utrzymaniu
dronoci tego przewodu wyranie uczestnicz wanie prostaglandyny (PGE2, PGI2).
Dziaania niepodane. Mechanizm dziaania klasycznych niesteroidowych lekw przeciwzapalnych
warunkuje ujawnienie si wsplnych wszystkim lekom dziaa niepodanych, takich jak:
zaburzenia odkowo-jelitowe (niestrawno i in.),
naderki ukadu pokarmowego a do owrzodze,
krwawienia i perforacje (pknicia wrzodu),
reakcje skrne,
zaburzenia czynnoci nerek z retencj jonw sodu
i wody z nastpczym tworzeniem si obrzkw
i wzrostem cinienia krwi,
zahamowanie agregacji pytek krwi,
objawy ze strony orodkowego ukadu nerwowego
np. zawroty i ble gowy,
zmniejszenie aktywnoci motorycznej macicy,
powikania sercowo-naczyniowe (zawa serca, udar
mzgu),
2010-01-07 22:12:00
250
Ukad nerwowy
Tabela B 1.5-8. Nieopioidowe leki przeciwblowe/przeciwzapalne

Wzr strukturalny
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna
(mg)
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
Alka-Seltzer, Aspirin
ASS-ratiopharm,
ASS STADA, Acard, Ascodan,
Asprocol, Calcipirina,
Etopiryna, Polocard,
Polopiryna, Upsarin
diflunisal
Dolobid
9-13
1000
indometacyna
Indo-CT, Indometacin BC,

Indometacin Sandoz,
Indomet-ratiopharm,
Elmetacin, Metindol
2-11
150-200
acemetacyna (prolek)
Acemetacin-CT,
Acemetacin Heumann,
Acemetacin STADA,
Rantudil,
~5
90-180
diklofenak
Diclac,
Diclofenac-ratiopharm,
Diclofenac Sandoz,
Voltaren, Arthrotec, Dcialc,
Dicloratio, Diky, Majamil,
Naclofen, Olfen,
Rewodina, Voltanec
1-2
100-150
lonazolak
Argun
~6
600
l. Salicylany
COOH
O
CH3
O
COOH
OH
~0,25
1500-3000
II. Pochodne kwasu octowego

COOH
H3CO
CH3
N
O
Cl
O
O
COOH
H3CO
CH3
N
O
Cl
COOH
NH
Cl
Cl
Cl
COOH
N
2010-01-07 22:12:01
Ukad nerwowy
251
Wzr strukturalny
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna
(mg)
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
ibuprofen
Aktren, Dolgit, Dolormin,

IbuHEXAL, Acatar Zatoki,
Ibalgin, Ibufen, Ibum, Ibupar,
Ibuprofen, Ibuprom, Metafen,
Modafen, Nurofen,
Rhinafen
1,5-2,5
deksibuprofen
(S-ibuprofen)
Deltaran, Dolomagon,
Seractil
1,5-2,5
600-900
flurbiprofen
Dobendan Direkt,
Flurbiprofen,
Strepsils Intensive
3-4
35-43,75
ketoprofen
Alrheumun, Gabrilen,
Ketoprofen CT, Spondylon,
Fastum, Profenid, Febrofen,
Ketonal, Ketoprom, Ketores,
Profenid
1,5-2,5
100-200
deksketoprofen
S-ketoprofen)
Sympal
1,5-2,5
50-75
naproksen
(S-naproksen)
Aleve,
Naproxen CT, Proxen,
Apo-Napro, Naproxen,
Anapran Neo
13-15
500-1000
kwas tiaprofenowy
Surgam
1,5-3
600
piroksykam
Piroxicam HEXAL,
Piroxicam-ratiopharm,
Piroxicam STADA, Feldene,
Flamexin
III. Pochodne kwasu propionowego

CH3
COOH
(H3C) 2HC
CH3
1200-2400
Ukad nerwowy
Tabela B 1.5-8. Nieopioidowe leki przeciwblowe/przeciwzapalne (kontynuacja)
B1
COOH
(H3C) 2HC
CH3
COOH
CH3
COOH
CH3
COOH
CH3
COOH
H3CO
CH3
O
S
COOH
IV. Oksykamy
O
O
S
CH3
NH
OH
~50
(20-120)
10-20
2010-01-07 22:12:01
252
Ukad nerwowy
Tabela B 1.5-8. Nieopioidowe leki przeciwblowe/przeciwzapalne (kontynuacja)

Wzr strukturalny
O
S
OH
meloksykam
Meloxicam HEXAL,
Meloxicam-ratiopharm,
Meloxicam STADA, Mobec,
Aglan, Aspicam, Lormed,
Melobax, Meloksam,
Movalis
lornoksykam
Telos
paracetamol
Paracetamol AL,
Paracetamol-ratiopharm,
Perfelgan, Acenol, Apap, Calpol,
Cefalgin, Codipar, Coldrex,
Efferalgan, Febrisan, Fervex,
Gripex, Kofepar, Panadol,
Paracetamol, Saridon, Tabcin,
Theraflu
1,5-3
1000-4000
fenazon
Migrne-Kranit,
Migrnin Phenazon,
Antotalgin
11-12
1000-4000
propyfenazon
DEMEX, Cefalgin,
Saridon
1-3
1000-4000
metamizol
Analgin, Metamizol HEXAL,

PyraHEXAL, Novalgin,
Novaminsulfon-ratiopharm,
Pyralgin, Pyralginum,
Spasmalgon, Tolargin
2-4 (dla MAA*)
1000-4000
N
S
rednia
dawka
dzienna
(mg)
Preparaty handlowe
CH3
NH
Okres
ptrwania
(godz.)
Nazwa
midzynarodowa
~20
7,5-15
3-5
12-16
CH3
O
O
S
Cl
CH3
NH
S
OH
V. Pochodne aniliny
CH3
NH
O
HO
VI. Pochodne 2,3-demetylo-1-fenylo-3-pyrazolino-5-onu

CH3
R
O
N CH3
R
H
(H3C) 2HC
H3C
O
N
O S
OH
* MAA metyloaminoantypiryna (4-metyloamonofenazon)
wyzwolenie napadu astmy u szczeglnie predysponowanych pacjentw, gwnie u cierpicych na astm

oskrzelow, co zwizane jest z zahamowaniem cyklooksygenaz i nastpcz poda substratu dla lipooksygenaz czego ostatecznym skutkiem jest two-
rzenie si majcych dziaanie skurczowe w obrbie

oskrzeli leukotrienw (reakcja rzekomoalergiczna).
Dziaania niepodane selektywnych inhibitorw
COX-2 (zob. poniej) s zasadniczo podobne do tych
2010-01-07 22:12:02
wystpujcych w przebiegu stosowania nieselektywnych NLPZ, poza dziaaniami zwizanymi z brakiem

hamowania COX-1 (owrzodzenia, krwawienia, perforacje) i zahamowaniem agregacji pytek.
Przeciwwskazania. NLPZ s przeciwwskazane
w chorobie wrzodowej odka i dwunastnicy, astmie
i skazie krwotocznej. Nie powinny by rwnie stosowane w ostatnich tygodniach ciy z powodu zagroenia zwizanego z przedwczesnym zamkniciem
przewodu ttniczego Botalla; w cikim uszkodzeniu
wtroby i nerek mog by stosowane z wielk ostronoci. Nie powinny by podawane cznie z pochodnymi kumaryny (zob. poniej).
Interakcje. W przypadku rwnoczesnego stosowania
niesteroidowych lekw przeciwzapalnych z innymi
lekami moe doj do nastpujcych interakcji:
glukokortykosteroidy zwikszaj niebezpieczestwo powika odkowo-jelitowych, gdy w trakcie gojenia si owrzodze wyzwolonych przez
NLPZ dochodzi do wzmoonej indukcji COX-2,
ktra pod wpywem glukokortykosteroidw ulega
zahamowaniu;
zmniejsza si urykozuryczne dziaanie probenecidu i rwnoczenie spowolnieniu ulega wydalanie
inhibitorw syntezy prostaglandyn typu kwasowego.
Ponadto NLPZ:
zmniejszaj moczopdne dziaanie saluretykw,
nasilaj dziaanie hipoglikemiczne doustnych lekw przeciwcukrzycowych,
spowalniaj eliminacj metotreksatu i tym samym
zwikszaj jego toksyczno,
zmniejszaj wydalanie jonw litu,
osabiaj dziaanie przeciwzakrzepowe pochodnych kumaryny,
zmniejszaj efekt antyhipertensyjny lekw przeciwnadcinieniowych, szczeglne z grupy inhibitorw ACE (konwertazy angiotensyny).
1.5.5.2.1.1. Kwas acetylosalicylowy

(ASA acetylsalicyl acid)
Przez estrykacj fenolowej grupy hydroksylowej
kwasu salicylowego za pomoc kwasu octowego
uzyskuje si nie tylko lepsz miejscow tolerancj
(zmniejszenie dziaania dranicego), ale take sil-
253
niejsze dziaanie przeciwgorczkowe i przeciwzapalne, a w szczeglnoci zahamowanie agregacji

pytek krwi (zahamowanie syntezy tromboksanu
A2). Kwas acetylosalicylowy jest w zwizku ze swymi waciwociami jednym z czciej stosowanych
lekw przeciwblowych/przeciwzapalnych i obok
klopidogrelu najwaniejszym inhibitorem agregacji pytek. Inaktywuje on cyklooksygenazy przez
nieodwracaln acetylacj reszty serynowej (w przypadku COX-1 w pozycji 530, a w przypadku
COX-2 w pozycji 516). Dojrzae pytki krwi posiadaj wycznie wan dla syntezy tromboksanu
COX-1. Poniewa s pozbawione jder komrkowych, co uniemoliwia regeneracj uszkodzonego
enzymu, gwarantuj utrzymywanie si dziaania antyagregacyjnego mimo krtkiego okresu ptrwania ASA (ok. 15 min; zob. poniej) przez okres
kilku dni, zanim dojrzeje nastpna pula trombocytw. W zapobieganiu zawaom serca wystarczajce s niewielkie dawki kwasu acetylosalicylowego
(100 mg na dob).
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
Kinetyka. Po podaniu doustnym ASA ulega szybkiemu wchanianiu w duym odsetku. Ju w trakcie pasau przez luzwk przewodu pokarmowego dochodzi do czciowego oderwania si reszty acetylowej.
W ten sposb powstajcy kwas salicylowy rwnie
posiada waciwoci przeciwblowe. W wtrobie
w wyniku dalszej hydrolizy estru powstaj glukuroniany estrowe i eterowe, jak rwnie glicynian
kwasu salicylowego (kwas salicylurowy) (zob. ryc.
1.5-15). Jedynie niewielka cz ASA ulega utlenieniu do kwasu gentyzynowego. Okres ptrwania
w osoczu ASA wynosi 15 minut, natomiast okres ptrwania powstajcego kwasu salicylowego po maych
dawkach ASA 23 godziny. W przypadku stosowania duych dawek ASA dochodzi do wysycenia enzymw wtrobowych i jego powolniejszej eliminacji
(przejcie z kinetyki rzdu pierwszego na kinetyk
rzdu zerowego). Wydalanie metabolitw ASA nastpuje gwnie przez nerki.
Dawkowanie. W stanach blowych i gorczkowych
dawkowanie wynosi 1,53 g ASA dziennie, w chorobach reumatycznych konieczne s dawki dobowe
rzdu 46 g, ktre jednak w zwizku z toksycznoci
odkow s le znoszone. W prolaktyce zawaw
serca podaje si dawk 100 mg dziennie.
Specyficzne dziaania niepodane. Czstymi
dziaaniami niepodanymi s: zgaga, dolegliwoci
odkowe i mikrokrwawienia luzwki odka.
Dziaania te zalene s od dawki i ujawniaj si przy
stosowaniu ASA czciej ni w przypadku innych
2010-01-07 22:12:02
254
Ukad nerwowy
ASA i ibuprofenu w prolaktyce zawau serca ibuprofen moe si zwiza z katalitycznym centrum
cyklooksygenazy-1 przed ASA. W zalenoci wic
od sposobu zaywania moliwe jest zniesienie kardioprotekcyjnego dziaania ASA. Z tego powodu
pacjenci, ktrzy zaywaj ASA w prolaktyce zawau serca, powinni (przy odpowiednim wskazaniu)
otrzymywa nie wicej ni jedn dawk ibuprofenu w cigu dnia i zay j co najmniej 2 godziny
po przyjciu kwasu acetylosalicylowego. Rwnoczesne przyjmowanie paracetamolu, diklofenaku
lub celekoksybu nie wpywa natomiast na dziaanie
kwasu acetylosalicylowego polegajce na hamowaniu agregacji trombocytw.
COOH
O
CH3
O
COOH
OH
kwas salicylowy
O
O
NH
COOH
OH
OH
OH
HO
kwas salicylurowy
kwas gentyzynowy
Ryc. B 1.5-15. Biotransformacja kwasu acetylosalicylowego.
NLPZ. U pacjentw z dn naley liczy si z nasilon retencj kwasu moczowego czego przyczyn
jest konkurencja o nonik kwasowy.
Cikie dziaania niepodane (szum w uszach,
upoledzenie suchu, zawroty gowy, nudnoci, wymioty, silne krwawienia z przewodu pokarmowego,
owrzodzenia) wystpuj gwnie w przypadku stosowania wysokich dawek ASA przez duszy okres czas
i w przypadku zmniejszenia stosowanej dawki leku
maj charakter odwracalny. Ponadto naley zwrci
uwag, e wysokie dawki ASA prowadz rwnie
do obnienia poziomu protrombiny. Nie mona wykluczy, e stosowanie ASA u dzieci z infekcj wirusow moe prowadzi do wystpienia bardzo rzadkiego zespou Reyea (uszkodzenie wtroby z encefalopati, miertelno > 50%), std te ASA nie powinien by stosowany u dzieci.
Rzadko obserwowane przy stosowaniu ASA
prawdziwe reakcje alergiczne naley wiza z zanieczyszczeniami substancji czynnej, zwaszcza silnie
alergogennym bezwodnikiem kwasu acetylosalicylowego, i mona ich w wikszoci unikn stosujc
preparaty zawierajce czysty kwas acetylosalicylowy. Zwrcono ju uwag na rzekomo-alergiczne
reakcje wystpujce przy stosowaniu ASA (zob.
powyej).
Interakcje z innymi niesteroidowymi lekami
przeciwzapalnymi. Przy jednoczesnym zaywaniu
Zatrucia. W ostrym zatruciu kwasem acetylosalicylowym obserwuje si pocztkowo hiperwentylacj,

zlewne poty i pobudzenie, pniej postpujce poraenie czynnoci oddechowej, utrat przytomnoci,
podwyszenie ciepoty (hipertermi) i odwodnienie.
W wyniku hiperwentylacji dochodzi do nadmiernego wydychania ditlenku wgla, w nastpstwie czego
dochodzi do oddechowej zasadowicy, ktra zostaje
wyrwnana przez zwikszone nerkowe wydalanie
wodorowglanu. Z postpujcym zatruciem dochodzi jednak do kwasicy metabolicznej wskutek nasilajcego si poraenia czynnoci oddechowej oraz rozprzgnicia oksydatywnej fosforylacji z nasilonym
wytwarzaniem CO2.
Leczenie zatrucia, oprcz metod zmierzajcych
do zahamowania dalszego wchaniania ASA, ma
na celu przywrcenie prawidowej rwnowagi kwasowo-zasadowej i zwikszenie wydalania salicylanw. Uzyskuje si to przez wlew wodorowglanu
sodu, dziki ktremu jednoczenie zwiksza si rezerwa alkaliczna oraz nasila si nerkowe wydalanie
salicylanw przez podwyszenie pH moczu.
W przypadku zatru zagraajcych yciu wykonuje si hemodializ.
1.5.5.2.1.2.
Pochodne kwasu octowego
1.5.5.2.1.2.1. Indometacyna i acemetacyna

Lekiem prototypowym dla pochodnych kwasu octowego z przewaajcym dziaaniem przeciwzapalnym
i przeciwreumatycznym jest indometacyna bardzo
silny inhibitor obu cyklooksygenaz ze sab preferencj w stosunku do COX-1 (zob. tab. 1.5-8). Indometacyna jest wchaniana szybko i prawie w caoci. Wizanie z biakami osocza podobnie jak w przypadku
innych NLPZ jest wysokie (> 95%); w zwizku
ze zrnicowanym zwrotnym kreniem jelitowo-
2010-01-07 22:12:02
wtrobowym jej okres ptrwania w osoczu wynosi

311 godzin (redni okres dziaania 46 godzin). Jedynie okoo 15% substancji ulega wydaleniu w niezmienionej postaci wraz z moczem; przewaajca
cz ulega jednak eliminacji przez nerki i z ci
pod postaci nieaktywnych metabolitw (procesy
O-demetylacji, sprzgania z kwasem glukuronowym
oraz N-dezacetylacji).
Dawka dobowa wynosi 50150 (200) mg.
Czsto wystpowania dziaa niepodanych
siga ponad 30%. Szczeglnie dolegliwoci odkowo-jelitowe s dziaaniami niepodanymi wystpujcymi czciej ni w trakcie stosowania innych
NLPZ. W dalszej kolejnoci obserwowane s rwnie zaburzenia czuciowe, ble gowy w okolicy czoowej, zaburzenia widzenia i zawroty.
Prolekiem dla indometacyny jest acemetacyna
ester indometacyny z kwasem glikolowym.
1.5.5.2.1.2.2. Diklofenak
W celu uzyskania rodkw lepiej znoszonych ni
indometacyna zsyntetyzowano wiele kolejnych aromatycznych lub heteroaromatycznych pochodnych
kwasu octowego o waciwociach przeciwblowych, jednak tylko czciowo speniy one oczekiwania.
Jednym ze szczeglnie czsto (w Niemczech ok.
65% udziau w rynku) stosowanych niesteroidowych
lekw przecizapalnych jest diklofenak. Jest to bardzo
silny inhibitor cyklooksygenazy wykazujcy jedynie nieznaczn preferencj do COX-2. Jego wchanianie z przewodu pokarmowego zmienia si w zalenoci od galenowej formy leku. W zwizku z efektem pierwszego przejcia biodostpno po spoyciu
doustnym wynosi jedynie 3080% (rednio 50%).
Diklofenak jest szybko metabolizowany (procesy
hydroksylacji i koniugacji); jego okres ptrwania
w osoczu wynosi 1,5 godziny. Wydalanie metabolitw
nastpuje gwnie przez nerki, jak rwnie z ci.
Due badania epidemiologiczne potwierdziy, e
diklofenak wywouje mniej cikich odkowo-jelitowych powika (zob. powyej) ni np. indometacyna. Jednake diklofenak czciej ni inne NLPZ
prowadzi do zwikszenia si poziomu enzymw
wtrobowych. Pozajelitowe podanie diklofenaku
moe wywoa szok analaktyczny.
Aby zapobiec powstawaniu owrzodze przewodu
pokarmowego, do stosowania zosta wprowadzony preparat zoony zawierajcy diklofenak ze sta
dawk 0,2 mg mizoprostolu.
Mniejsze dawki ktre nie wymagaj przepisywania na recept (analgetyk OTC over the counter)
255
wynosz 12,525 mg; terapia przeciwreumatyczna

wymaga stosowania ju wikszej dawki 50100 mg/
dzie leku, ktry musi by przepisany na recept.
Do terapii nieswoistych zapale zewntrznie
umiejscowionych tkanek i miejscowych blw oka
diklofenak zosta dopuszczony rwnie w postaci
kropli do oczu.
1.5.5.2.1.2.3. Pochodne
kwasu arylopropionowego
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
Pochodne kwasu 2-arylopropionowego posiadaj asymetryczny atom wgla. Enancjomery typu S

hamuj dziaanie cyklooksygenaz 1001000 razy
silniej ni analogiczne enancjomery R. Std te
w niektrych krajach oprcz mieszanek racemicznych dostpne s czyste enancjomery S (S-ibuprofen, S-ketoprofen). Dotychczas nie udao si jednak jednoznacznie wykaza, e pochodne kwasw
2-arylopropionowych podawane w postaci S-enancjomerw s lepiej znoszone ni podwjna dawka odpowiedniego racematu. Naproksen dostpny
jest na rynku jedynie pod postaci enancjomeru S,
mimo to nie wywouje mniej powanych dziaa
niepodanych ze strony przewodu pokarmowego
ni na przykad racemiczna posta ibuprofenu. Niektre pochodne kwasw arylopropionowych ulegaj
in vivo specycznej, zalenej od charakteru zwizku
jednokierunkowej przemianie (inwersji) enancjomeru R do enancjomeru S.
Ibuprofen jest najlepiej przebadanym zwizkiem
z grupy pochodnych kwasw 2-arylopropionowych.
Jest wzgldnie sabym, nieselektywnym inhibitorem
cyklooksygenaz. Badania epidemiologiczne wykazay, e ibuprofen ze wszystkich tradycyjnych NLPZ
cechuje si najmniejszym ryzykiem wystpienia
cikich odkowo-jelitowych dziaa niepodanych. Doprowadzio to do sytuacji, e ibuprofen
w maych dawkach zyskuje coraz wiksze znaczenie
w terapii chorb reumatycznych jako lek przeciwblowy typu OTC. Substancja cechuje si wysokiego
stopnia wizaniem z biakami osocza (> 98%) i ma
krtki okres ptrwania (ok. 2 godzin). Metabolity
s nieaktywne, a ich wydalanie nastpuje gwnie
przez nerki pod postaci glukuronianw. Szczeglnie
szybki pocztek dziaania ma po podaniu doustnym
sl D,L-lizynowa, ktra ze wzgldu na dobr rozpuszczalno w wodzie szybciej rozpuszcza si w obrbie
przewodu pokarmowego ni wolna posta kwasowa i dlatego potrzebuje mniej czasu, aby osign
skuteczny poziom w osoczu. Poniewa S-ibuprofen
hamuje cyklooksygenazy (COX-1 i COX-2) okoo
2010-01-07 22:12:03
256
Ukad nerwowy
100 razy silniej ni R-enancjomer na rynek wprowadzono rwnie czysty enancjomer (deksibuprofen). Jednak S-ibuprofen stosowany w poowie dawki
preparatu racemicznego powoduje podobnie nasilone
objawy niepodane.
Pojedyncza dawka wynosi 200400 mg w przeciwblowych preparatach OTC lub 400800 mg w leczeniu przeciwreumatycznym. Odpowiadajce im maksymalne dawki dobowe wynosz 1200 albo 2400 mg.
Pozostae leki tej grupy zestawiono w tab. B 1-31.
Inne zwizki bdce pochodnymi kwasu 2-arylopropionowego zostay ujte w tab. B 1.5-8. Jako lek nierecepturowy dostpny jest naproksen w pojedynczej
dawce 200 mg (co odpowiada 220 mg naproksenuNa) i maksymalnej dawce dziennej 600 mg.
1.5.5.2.1.4. Oksykamy
Do lekw tej grupy nale piroksykam, meloksykam i lornoksykam (zob. tab. B 1.5-8). Wprawdzie nie nale one do kwasw karboksylowych,
ale w zwizku z wykazywan tautomeri ketonowo-enolow s to jednak zwizki o charakterze kwasowym. Piroksykam i lornoksykam s nieselektywnymi inhibitorami cyklooksygenaz. Meloksykam podobnie jak diklofenak hamuje aktywno COX-2
nieco silniej ni aktywno COX-1. T niewielk
preferencj w stosunku do COX-2 mona czciowo
wykorzysta w przypadku stosowania dawek do 7,5
mg/dzie. Poniewa jednak leczenie przeciwreumatyczne wymaga stosowania dawek dziennych rzdu
15 mg meloksykamu i wicej lek ten nie posiada
jakich szczeglnych zalet w porwnaniu z innymi
NLPZ. Okres poowiczej eliminacji z osocza wynosi
w przypadku lornoksykamu 35 godzin, meloksykamu ok. 20 godzin, a piroksykamu ok. 40 godzin.
Przecitne dawki dobowe w leczeniu przeciwreumatycznym wynosz 20 mg w przypadku piroksykamu i tenoksykamu, 7,5-15 mg w przypadku meloksykamu i 1216 mg dla lornoksykamu.
1.5.5.2.1.5. Niesteroidowe leki

przeciwzapalne
selektywne wzgldem COX-2
(koksyby)
Dziaanie przeciwzapalne, przeciwblowe i przeciwgorczkowe klasycznych NLPZ zwizane jest gwnie z hamowaniem COX-2, z kolei COX-1 odpowiada
za wystpowanie licznych objaww niepodanych.
Obserwacja ta bya przesank do poszukiwa selektywnych inhibitorw COX-2 jako nowych NLPZ
charakteryzujcych si mniejszym ryzykiem wystpienia dziaa niepodanych. Tego rodzaju substancjami, ktre w dawkach terapeutycznych hamuj
jedynie COX-2, s:
celekoksyb,
etorikoksyb,
lumirakoksyb,
parekoksyb.
Dane farmakokinetyczne koksybw zostay zestawione w tab. B 1.5-9. Wskazania do ich stosowania
s zasadniczo identyczne jak u nieselektywnych
NLPZ, cho nie wszystkie koksyby zostay dopuszczone w penym zakresie terapeutycznym, w jakim
stosowane s klasyczne NLPZ. W zwizku z brakujcym dziaaniem hamujcym na COX-1 selektywni inhibitory COX-2 wywouj mniej dziaa niepodanych ni tradycyjne niesteroidowe
leki przeciwzapalne, co jednak wcale nie oznacza,
Tabela B 1.5-9. Dane farmakokinetyczne dotyczce selektywnych inhibitorw COX-2

Objto dystrybucji (l)
tmax (godz.)
t1/2 (godz.)
Uwagi
celekoksyb
~400
2-4
6-12
nadwraliwo na sulfonamidy
etorikoksyb
~120
~1-2
20-26
dugi czas ptrwania
lumirakoksyb
~13
1-3
2-6
rofekoksyb
~90
2-4
12-18
wycofany z handlu!
~50-90
2-4
6-11
wycofany z handlu!
waldekoksyb
dopuszczenie zawieszone,
kwas, hepatotoksyczno
tmax czas potrzebny do osignicia maksymalnego stenia w osoczu; t1/2 okres poowiczej eliminacji
2010-01-07 22:12:03
e s zupenie wolne od niepodanych dziaa,

gdy rwnie COX-2 peni pewne zjologiczne
funkcje.
Do najczstszych dziaa niepodanych zalicza
si infekcje grnych drg oddechowych, biegunki,
niestrawno, uczucie ucisku w nadbrzuszu i ble
gowy. Obwodowe obrzki i zwyki cinienia krwi
ujawniaj si podobnie czsto, z kolei powikania odkowo-jelitowe wystpuj rzadziej ni w przypadku tradycyjnych NLPZ. W dalszej kolejnoci mog
ujawnia si epizody natury sercowo-naczyniowej
(zawa serca, udar mzgu).
Rofekoksyb w zwizku z jednoznacznie potwierdzonym podwyszonym ryzykiem powika
sercowo-naczyniowych zosta wycofany z rynku.
Lece u podstaw tych zaburze mechanizmy nie zostay jednak w peni wyjanione. Ostatnio opublikowane prace potwierdzaj, e take klasyczne NLPZ
powoduj powikania sercowo-naczyniowe. Wynika
z tego, e w okrelonych okolicznociach wszystkie
niesteroidowe leki przeciwzapalne zarwno selektywne, jak i nieselektywne inhibitory COX s obcione ryzykiem tego powikania. W przeciwiestwie do rofekoksybu relacja korzyci do ryzyka
pozostaych dostpnych na rynku koksybw zostaa
oceniona przez odpowiednie instytucje dopuszczaj-
O
H2N
ce jako pozytywna. Wszystkie koksyby powinny by

stosowane w moliwie najmniejszych dawkach, przez
moliwie jak najkrtszy okres, gdy ryzyko powika
sercowo-naczyniowych wzrasta prawdopodobnie
wraz z dawk i czasem stosowania terapii. W czasie
ciy koksyby s przeciwwskazane.
Celekoksyb, pochodna sulfonamidw, posiada zmienn biodostpno po podaniu doustnym osiagajca warto 5070%. Po 3 godzinach osiga maksymalne stenie w osoczu i ulega metabolizowaniu
gwnie przez CYP2C9 do nieczynnych metabolitw. Okres poowiczej eliminacji wynosi 612 godzin. Poniewa CYP2C9 podlega genetycznemu polimorzmowi stenie celekoksybu w osoczu u osb
wolno metabolizujcych jest podwyszone. Ponadto
celekoksyb hamuje CYP2D6, w zwizku z czym naley zwraca uwag na interakcje z substratami tego
izoenzymu.
Na podstawie stwierdzenia, e COX-2 wywieraj znaczcy wpyw hamujcy na wzrost rnych
komrek nowotworowych i polipw jelita grubego
w ostatnim czasie celekoksyb dopuszczono do terapii rodzinnej polipowatoci gruczolakowatej jelita grubego (FAP familial adenomatous polyposis)
w celu zmniejszenia iloci polipw.
H3C
S
Cl
N
CF3
N
N
H3C
H3C
etokrikoksyb
celekoksyb
OH
HN
H5C2
NH
F
lumirakoksyb
H3C
B1
S
N
257
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
S
CH3
O
Cl
parekoksyb
H2N
O
S
CH3
O
N
O
N
waldekoksyb
2010-01-07 22:12:03
258
Ukad nerwowy
Dawkowanie celekosybu w zmianach zwyrodnieniowych staww wynosi 1 200 mg, w reumatoidalnym zapaleniu staww 2 100200 mg, a w przypadku FAP 2 400 mg.
Poniewa celekoksyb jest pochodn sulfonamidu
u predysponowanych osb moe doj do ujawnienia si alergii sulfonamidowej.
Etorikoksyb posiada niemal pen biodostpno
po podaniu doustnym i osiga po 12 godzinach
maksymalne stenie w osoczu. Substancja jest metabolizowana gwnie przez CYP3A4 w wikszoci
do nieczynnych metabolitw. Okres ptrwania wynosi 2026 godzin. Pacjenci z zespoami blowymi
i dodatkowo nadcinieniem nie powinni by leczeni
za pomoc etorikoksybu.
Dzienne dawkowane w zmianach zwyrodnieniowych staww wynosi jednorazowo 60 mg, w przebiegu reumatoidalnego zapalenia staww jednorazowo
90 mg, a w ostrym dnawym zapaleniu staww jednorazowo 120 mg (maksymalnie przez 8 dni).
Parekoksyb jest dobrze rozpuszczalnym w wodzie,
podawanym parenteralnie prolekiem dla waldekoksybu, powstajcego w wyniku enzymatycznego rozkadu, o czasie ptrwania ok. 20 minut. Okres ptrwania waldekoksybu wynosi ok. 611 godzin. Parekoksyb jest wskazany do krtkotrwaej terapii blw
pooperacyjnych.
Zalecana dawka wynosi 40 mg i.v., a maksymalna
dawka dzienna 80 mg.
Lumirakoksyb jest jako pochodna diklofenaku jedyn kwasow pochodn w grupie koksybw. W zakresie skutecznoci i dziaa niepodanych lumirakoksyb jest porwnywalny z pozostaymi dostpnymi
na rynku koksybami. Jego okres ptrwania wynoszcy 26 godzin jest wzgldnie krtki. Podobnie
jak diklofenak prowadzi do podwyszenia poziomu
enzymw wtrobowych (zob. powyej). Na podstawie doniesie o cikich reakcjach ze strony wtroby
lumirakoksyb zosta niedawno ponownie wycofany
z rynku.
Zalecana dawka dzienna wynosi w przypadku
zmian zwyrodnieniowych staww 100 mg.
dobiestwo strukturalne z naproksenem (zob. tab. B

1.5-8). Jako prolek nabumeton nie posiada miejscowego dziaania dranicego. Natomiast wywoywane przez czynny metabolit, zalene od hamowania
syntezy prostaglandyn, oglnoustrojowe dziaania
niepodane nie odrniaj si od dziaa innych
NLPZ. Wbrew wczeniejszym przypuszczeniom
6-MNA nie jest wybirczym inhibitorem COX-2.
Okres poowiczej eliminacji z osocza aktywnego
metabolitu 6-MNA osiga warto 2025 godzin.
Dawka dzienna wynosi 2 500 mg.
Aceklofenak jest estrem diklofenaku, a pomimo
to nie jest prolekiem. Jest on metabolizowany gwnie do 4-hydroksyaceklofenaku. Inne metabolity,
takie jak diklofenak lub 4-hydroksydiklofenak, stanowi mniej ni 5% podanej dawki. Aceklofenak
O
CH3
H3CO
nabumeton
COOH
NH
Cl
Cl
aceklofenak
CH3
N
1.5.5.2.1.2.6. Inne niesteroidowe leki

przeciwzapalne
COOH
HO
Nabumeton nie jest co prawda kwasem, lecz ketonem, jednak w organizmie ulega przemianie do waciwego czynnego zwizku kwasu 6-metoksy-2-naftylooctowego (6-MNA), ktry wykazuje cise po-
oksaceprol
2010-01-07 22:12:03
w dawkach leczniczych jest prawdopodobnie sabym

inhibitorem cyklooksygenazy; zmniejszanie przez lek
tworzenia prozapalnych prostaglandyn jest nastpstwem zahamowania syntezy interleukiny-l. Okres
poowiczej eliminacji z osocza wynosi 4 godziny.
Maksymalne dawki dobowe w leczeniu zwyrodnieniowych zmian kostno-stawowych lub reumatoidalnego zapalenia staww wynosz ok. 200 mg.
Czy aceklofenak jest lepiej znoszony ni inne NLPZ
pierwszej generacji w tej kwestii istniej odmienne
oceny.
Oksaceprol (N-acetylohydroksyprolina) in vitro nie
wpywa na uwalnianie kwasu arachidonowego ani
te na tworzenie jego metabolitw. Jako mechanizm
przeciwzapalnego dziaania dyskutowane jest hamowanie adhezji granulocytw. Zgodnie z tym typowe
dla NLPZ dziaania niepodane ulcerogenno
i nefrotoksyczno obserwowane s rzadko. Okres
poowiczej eliminacji z osocza oceniany jest na 2 godziny. W dawkach od 3 200 mg do 3 400 mg/dzie
oksaceprol stosowany jest w chorobach degeneracyjnych i zapalnych staww.
Dziaaniami niepodanymi tego zwizku s gwnie zaburzenia odkowo-jelitowe (ble brzucha,
nudnoci, utrata aknienia, biegunki) i alergiczne odczyny skrne.
1.5.5.2.2.
Leki przeciwgorczkowe
i przeciwblowe
niebdce kwasami
Mechanizm dziaania. Molekularny mechanizm

dziaania lekw przeciwblowych o dziaaniu przeciwgorczkowym i niemajcych budowy kwasowej
nie zosta ostatecznie wyjaniony. Szybko przenikaj one barier krew-mzg i na poziomie rdzenia
krgowego oraz nadrzdnych orodkw nerwowych
hamuj wyzwalan bodcami nocyceptywnymi
syntez prostaglandyn. Na obwodzie i w miejscu
zapalenia nie dochodzi do istotnego zahamowania
syntezy prostaglandyn. Std te nie wykazuj one
dziaania przeciwzapalnego, jak rwnie nie wyzwalaj typowych dla klasycznych NLPZ dziaa
niepodanych, takich jak toksyczno w obrbie
ukadu odkowo-jelitowego lub hamowanie agregacji pytek krwi.
Paracetamol w organizmie ulega deacetylizacji
do 4-aminofenolu, ktry katalizowany przez amidohydrolaz kwasw tuszczowych (FAAH) reaguje w orodkowym ukadzie nerwowym z kwasem
arachidonowym z wytworzeniem arachidonoilofenolaminy (AM-404). AM-404 w steniach te-
259
rapeutycznych jest nieselektywnym inhibitorem

cyklooksygenaz. Wzgldna selektywno narzdowa hamowania COX jest wyjaniona tym, e jedynie w orodkowym ukadzie nerwowym wystpuje
wystarczajca aktywno FAAH. Sam paracetamol
w steniach terapeutycznych nie dziaa na cyklooksygenazy lub te to dziaanie jest sabe.
1.5.5.2.2.1. Pochodne aniliny

Z pochodnych aniliny istotne znaczenie ma jedynie
wymieniony ju paracetamol (p-hydroksyacetanilid).
Wczeniej czsto stosowana fenacetyna, bdca jego
eterem etylowym, nie jest obecnie uywana ze wzgldu na wywoywane przy naduywaniu uszkodzenia
nerek (zapalenie rdmiszowe, martwica brodawek, niewydolno nerek).
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
Paracetamol charakteryzuje si dobrym dziaaniem

przeciwgorczkowym i do sabym dziaaniem przeciwblowym. W przeciwiestwie do NLPZ (zob.
powyej) dziaanie przeciwzapalne paracetamolu
jest jednak bardzo sabe. Wyjanieniem jest brak hamujcego dziaania na aktywno cyklooksygenazy
w miejscu procesu zapalnego (zob. powyej). Efekt
przeciwblowy zaley gwnie od dziaania orodkowego (zob. powyej).
Po podaniu doustnym paracetamol jest szybko
i w caoci wchaniany z przewodu pokarmowego.
Okres ptrwania w osoczu wynosi 23 godz. Wizanie z biakami wynosi tylko ok. 30%. Eliminacja
nastpuje gwnie poprzez biotransformacj. Gwnymi metabolitami s glukuronian i siarczan. Tylko
w niewielkim odsetku (ok. 3%) paracetamol jest wydalany z moczem.
Pojedyncza dawka wynosi u dorosych (w monopreparatach) 5001000 mg. U dzieci dawka pojedyncza nie powinna przekracza 10 mg/kg m.c., a dawka
dobowa 50 mg/kg m.c.
W zazwyczaj stosowanych dawkach paracetamol
jest na og dobrze tolerowany.
W zatruciach paracetamolem na pierwszym planie
znajduje si dziaanie hepatotoksyczne. Przy stosowaniu dawek terapeutycznych paracetamol zostaje wydalony gwnie pod postaci glukuronianw i siarczanw (zob. powyej). Gdy jednak w wyniku przyjcia
wikszych dawek lub te w przebiegu niewydolnoci
wtroby wyczerpie si zdolno wtroby do koniugowania z kwasem glukuronowym lub siarkowym
wwczas w wyniku mikrosomalnej oksydacji dochodzi do powstawania toksycznych metabolitw
paracetamolu, z ktrych najwaniejszym jest N-acetylo-p-benzochinonoimina. Zwizek ten u pacjentw
2010-01-07 22:12:04
260
Ukad nerwowy
ze zdrow wtrob moe by przejty przez grupy

SH glutationu z wytworzeniem nietrujcych koniugatw. Po wyczerpaniu zasobw glutationu w wyniku niewydolnoci wtroby lub te na skutek zbyt
duej dawki paracetamolu metabolity chinonoiminy wi si z biakami hepatocytw. W wyniku tego
dochodzi do ujawnienia si reakcji cytotoksycznych
(martwicy komrek wtroby). rodki prowadzce
do indukcji enzymatycznej stymulujce syntez cytochromu P-450 zmniejszaj prg stenia toksycznego paracetamolu.
Dawki powyej 10 g (co odpowiada 3-krotnej
maksymalnej dawce dziennej) prowadz u osoby
dorosej do cikiej, a w przypadku niewdroenia
odpowiedniej terapii nawet miertelnej, martwicy
komrek wtroby. U pacjentw z wczeniej uszkodzon wtrob (np. w wyniku spoywania alkoholu)
toksyczne mog okaza si ju dawki rzdu 6 g.
W leczeniu zatru paracetamolem potwierdzono
skuteczno dostarczycieli (donorw) grup SH. Obok
metioniny stosuje si te cysteamin i acetylocystein.
Czy przy dugotrwaym stosowaniu paracetamol
wykazuje istotnie sabsze dziaanie nefrotoksyczne
od fenacetyny nie zostao dotychczas jednoznacznie potwierdzone.
fenazonu. Ten ostatni jest w nastpstwie acetylacji

(w zalenoci od genotypu NAT 2) czciowo przeksztacany w 4-acetyloaminofenazon (zob. ryc. B
1.5-16). Okres ptrwania 4-metyloaminofenazonu
wynosi 25 godz. Wydalanie metabolitw nastpuje
gwnie przez nerki. Obserwowane czasami czerwone zabarwienie moczu wynika z tworzenia metabolitu
kwasu rubazonowego.
Pojedyncza dawka wynosi przy podaniu doustnym
0,51 g, a przy podaniach parenteralnych 12,5 g.
Najciszym dziaaniem niepodanym metamizolu, tak zreszt jak i innych pochodnych pirazolu,
jest agranulocytoza. Dane dotyczce czstoci wystpowania agranulocytozy przy stosowaniu metamizolu bardzo si rni, mimo e lek ten znajduje
si w obrocie od wielu ju lat. Wydaje si rwnie,
e wystpuje znaczne zrnicowanie geograczne.
W przypadku zachodniej Europy (i przypuszczalnie
Polski) ryzyko wystpienia moe wynosi 0,01%.
W krajach skandynawskich donoszono o istotnie
wyszym ryzyku ujawniania si dziaa niepodanych. W przypadku duszego podawania metamizolu bezwzgldnie konieczna jest kontrola obrazu
krwi.
Innymi dziaaniami niepodanymi s zmiany
na skrze i bonach luzowych. Ostre zatrucie moe
prowadzi do drgawek.
1.5.5.2.3. Pochodne pirazolu

(fenazony i pochodne
pirazolidyno-3,5-dionu)
Fenazon i propyfenazon posiadaj podobn skuteczno i wykazuj dziaania niepodane podobne

do metamizolu.
Do zwizkw tej grupy nale oprcz prototypowych

fenazonw, w tym samego fenazonu, jego izopropylowe pochodne propyfenazon i metamizol (zob. tab.
B 1.5-8), a take pochodna pirazolidyno-3,5-dionu
fenylobutazon.
Fenylobutazon pochodna pirazolidyno-3,5-dionu

jest w postaci soli sodowej dobrze rozpuszczalny.
Moe on by podawany pod postaci iniekcji, a take
doustnie. Po podaniu doustnym lek jest niemal cakowicie wchaniany. Wizanie z biakami jest bardzo
wysokie (> 98%). Okres ptrwania wynosi ok. 70
godz. Gwnymi metabolitami obecnymi w osoczu
s rwnie dobrze dziaajce przeciwzapalnie oksyfenbutazon i -hydroksyfenylobutazon. Wydalanie
metabolitw nastpuje gwnie przez nerki.
Z powodu czstych i niekiedy powanych dziaa niepodanych (zob. poniej), w pewnych okolicznociach prowadzcych do zejcia miertelnego,
wskazania do stosowania fenylobutazonu s obecnie
w znacznym stopniu ograniczone. Mona go jeszcze nadal stosowa w ostrych napadach dny oraz
w ostrych rzutach choroby Bechterewa (zesztywniajce zapalenie staww kregosupa).
Dawkowanie wynosi w ostrym napadzie dny
400800 mg/dzie przez 3 dni, a w chorobie Bechterewa 200400 mg/dzie, przy czym okres stosowania
nie moe przekroczy tygodnia.
Metamizol w zwizku z posiadan reszt kwasu

metanosulfonowego jest jako sl dobrze rozpuszczalny w wodzie. Podany doylnie dziaa skutecznie
nawet w silnych blach, a w nastpstwie dodatkowego
dziaania spazmolitycznego jest te skuteczny w kolkach. Trzeba jednak wyranie podkreli, e przy
doylnym podaniu 50-proc. roztworw, zwaszcza
w szybkich wstrzykniciach, moe wystpi wstrzs.
Niezbdne jest wic cise przestrzeganie wskaza
i powolne wstrzykiwanie (najlepiej w postaci krtkotrwaego wlewu).
Po podaniu doustnym zwizek jest szybko rozkadany hydrolitycznie, a powstajcy 4-metylofenazon
bdcy substancj czynn jest cakowicie wchaniany. Przez odalkilowanie azotu grupy aminowej
w pozycji 4 ulega on biotransformacji do 4-amino-
2010-01-07 22:12:04
Ukad nerwowy
CH3
N
CH3
CH3
H N
CH3
H
H N
CH3
HO3S
261
CH3
CH3
metamizol
CH3
4-metyloaminofenazon
CH3
4-aminofenazon
Ukad nerwowy
H3C
CH3
4-acetyloaminofenazon
B1
Ryc. B 1.5-16. Biotransformacja metamizolu.
Dziaania niepodane wystpuj znacznie czciej ni w przypadku metamizolu: naley si z nimi

liczy u co trzeciego pacjenta, a w 10% przypadkw
s one tak silne, e zmuszaj do odstawienia leku.
Do waniejszych interakcji naley wypieranie lekw przeciwzakrzepowych typu dikumarolu, jak te
doustnych lekw przeciwcukrzycowych z pocze
biakowych zwizane ze zwikszeniem niebezpieczestwa odpowiednio krwawie lub wystpowaniem stanw hipoglikemicznych. Dziaanie lekw
przeciwzakrzepowych jest te zwikszone przez bezporednie hamujce krzepliwo dziaanie fenylobutazonu.
Dziaaniami niepodanymi s czasem ujawniajce si zaburzenia orodkowe (upoczucie zmczenia,

zawroty gowy) oraz zaburzenia odkowo-jelitowe
(nudnoci, zaparcia, ale rwnie biegunka). Rzadziej
wystpuj: sucho w ustach, nadmierne pocenie si,
reakcje skrne, zaburzenia widzenia oraz podwyszenie poziomu enzymw wtrobowych.
Flupirtyna jest przeciwwskazana u pacjentw z encefalopati wtrobow lub zastojem ci, jak rwnie w miastenii.
Dziaanie etanolu, lekw uspokajajcych, lekw
zwiotczajcych minie i lekw przeciwzakrzepowych ulega nasileniu przy rwnoczesnym stosowaniu upirtyny.
1.5.5.2.4. Flupirtyna
Flupirtyna odrnia si od wczeniej opisanych
nieopioidowych lekw przeciwblowych tym,
e nie prowadzi do hamowania syntezy prostaglandyn oraz przy zwykym dawkowaniu nie ma
dziaania przeciwgorczkowego i przeciwzapalnego. Jest pochodn triaminopirydyny, ktra oprcz
umiarkowanie silnych waciwoci przeciwblowych wykazuje te orodkowe dziaanie miorelaksacyjne. Mechanizm dziaania zosta jedynie czciowo poznany. Flupirtyna ma w sposb selektywny
zwiksza prawdopodobiestwo otwarcia neuronalnych kanaw potasowych. W wyniku zwikszenia
przepuszczalnoci potasu neurony ulegaj hiperpolaryzacji i w ten sposb s sabiej pobudzane przez
bodce nocyceptywne.
Po spoyciu doustnym upirtyna ulega w 90%
wchoniciu i jest wydalana gwnie przez nerki.
Pojedyncza dawka wynosi przy podaniu doustnym 100 mg; maksymalna dawka dzienna 600 mg.
U pacjentw z niewydolnoci nerek nie powinno si
przekracza maksymalnej dawki dziennej 300 mg.
H3C(CH2) 3
O
fenylobutazon
F
NH
NH2
O
NH
OC2H5
flupirtyna
2010-01-07 22:12:04
262
Ukad nerwowy
1.5.5.2.5. Zikonotyna
Zikonotyna jest syntetycznym, zoonym z 25 L-aminokwasw analogiem -konopeptydu trucizny limaka morskiego Conus magnus. Substancja blokuje
na poziomie rdzenia krgowego neuronalne presynaptyczne kanay wapniowe typu N, a tym samym
hamuje uwalnianie mediatorw blowych. Zikonotyna dziaa przeciwblowo hamujc rdzeniow
transmisj nocyceptywn. Nie jest nieopioidowym
lekiem przeciwblowym, nie naley do grupy lekw
przeciwblowych stopnia 1. wg WHO, nie ma take
dziaania przeciwgorczkowego czy te przeciwzapalnego. Zikonotyna zostaa dopuszczona w terapii
silnych, przewlekych blw do podawania podpajczynwkowo (intratekalnie).
Zikonotyna nie jest metabolizowana w pynie
mzgowo-rdzeniowym; dopiero po traeniu do ukadu krenia ulega proteolitycznemu rozkadowi przez
peptydazy. Po podaniu podpajczynwkowym
w zalenoci od cyrkulacji pynu ulega eliminacji
z orodkowego ukadu nerwowego ze rednim okresem ptrwania 45 godzin. Okres poowiczej eliminacji z osocza wynosi 1,3 godziny.
Zikonotyn podaje si we wlewie za pomoc cewnika dokanaowego w dawce pocztkowej 2,4 g/
dzie. Minimalny odstp czasowy midzy kolejnymi zwikszajcymi si dawkami wynosi 24 godziny
(zalecany jest odstp 48 godzin). Maksymalna dawka
dzienna wynosi 21,6 g. Zikonotyna powinna by podawana na drodze podpajczynwkowej tylko przez
dowiadczonego lekarza.
Jako bardzo czste dziaania niepodane (> 10%)
opisano: ble i zawroty gowy, nudnoci, oczopls,
spltanie, zaburzenia chodu, zaburzenia pamici,
zamazane widzenie, asteni i senno. Ponadto obserwowano sercowe, nerkowe i pucne dziaania niepodane. Poniewa zikonotyna zostaa dopuszczona
do stosowania niedawno, brak jest ostatecznych danych dotyczcych jej tolerowania. Na razie nie obserwowano depresyjnego dziaania na oddychanie.
Badania nad moliwymi interakcjami nie zostay
jak dotd przeprowadzone. Mimo to nie naley stosowa zikonotyny jednoczenie z podawan intratekalnie chemioterapi.
1.5.5.2.6. Zoone leki przeciwblowe

Dua liczba preparatw przeciwblowych znajdujcych si w handlu to preparaty zoone zawierajce
jednoczenie kilka analgetykw lub te lek przeciw-
blowy w poczeniu z kofein, rodkami nasennymi,

lekami rozkurczowymi i/lub innymi substancjami.
Wedug niektrych autorw naduywanie lekw przeciwblowych jest zwizane wanie ze stosowaniem
tego rodzaju preparatw zoonych (m.in. zawierajcych substancje o dziaaniu psychotropowym). Naduywanie lekw przeciwblowych nie jest bezpieczne, gdy m.in. moe prowadzi do uszkodzenia nerek
(tzw. nefropatia analgetyczna).
Ostatnio badanie przeprowadzone u pacjentw
z migrenowymi blami gowy wykazao, e leczenie
skojarzone za pomoc kwasu acetylosalicylowego,
paracetamolu i kofeiny byo bardziej skuteczne ni
kada z substancji stosowana z osobna lub poczenie
bez kofeiny. Oceny skutecznoci okrelonych kombinacji lekowych s czsto kontrowersyjne i jak dotd
niemoliwe jest dokonanie ostatecznej oceny terapii
skojarzonej.
1.5.6.
Terapia blw
neuropatycznych
Ble neuropatyczne (np. neuralgia po przebyciu

ppaca, neuropatia cukrzycowa, neuropatia pourazowa) rni si w zakresie etiologii i patogenezy od blw zapalnych. Std te niesteroidowe
leki przeciwzapalne, jak rwnie paracetamol i metamizol nie s skuteczne w tym wskazaniu lub te
ich skuteczno jest niewielka. W terapii blw neuropatycznych stosowane s zasadniczo niektre leki
przeciwdepresyjne, leki przeciwdrgawkowe/przecipadaczkowe i opioidy stosowane albo w monoterapii, albo w terapii skojarzonej za pomoc 2 lub 3
substancji z wymienionych grup lekowych.
Najlepiej przebadane zostao zastosowanie w terapii blw neuropatycznych trjcyklicznych lekw
przeciwdepresyjnych typu amitryptyliny. Oprcz hamujcego dziaania na wychwyt zwrotny serotoniny
i noradrenaliny cechuj si one dziaaniem polegajcym na blokowaniu napiciowozalenych kanaw
sodowych, co ma okrelony wpyw na ostateczn
skuteczno terapii blw neuropatycznych. Trjcykliczne leki przeciwdepresyjne s skuteczne w rnych postaciach blw neuropatycznych, przy czym
stosuje si dawki mniejsze ni te stosowane w terapii przeciwdepresyjnej (zob. tab. B 1.5.10). Tym
samym redukcja blw nie moe by tumaczona
dziaaniem przeciwdepresyjnym. Jednak rozliczne
dziaania niepodane lekw z tej grupy czsto wykluczaj je z moliwoci zastosowania. Inhibitory
wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny
duloksetyna i wenlafaksyna maj podobn sku-
2010-01-07 22:12:04
Tabela B 1.5-10. Leki stosowane w terapii blw neuropatycznych z zaleceniami w zakresie dawkowania u osb dorosych
(wedug Barona)
Substancja
aktywna
Dawka
pocztkowa
(mg)
Dawka
skuteczna
(mg)
nortryptylina
10-25
50-75
dezypramina
10-25
50-75
duloksetyna
30-60
60
wenlafaksyna
37,5
75-255 (ret./ER)
gabapentyna
300
1200-2400
pregabalina
75
150
karbamazepina
100-200
600-1200 (ret.)
lamotrygina
25
100-200
tramadol ret.
100-200
miareczkowanie
morfina ret.
10-30
miareczkowanie
oksykodon ret.
5-20
miareczkowanie
Leki przeciwdepresyjne
263
oraz oksykodonu leku opioidowego stopnia 3. wg

WHO. Takie dziaania niepodane, jak zaparcia musz by pocztkowo leczone w sposb objawowy.
Tabela B 1.5-10 zawiera przegld substancji stosowanych w terapii neuropatii. Szczegy farmakodynamiczne i farmakokinetyczne, a w szczeglnoci
dziaania niepodane tych substancji zostay opisane w odpowiednich rozdziaach: B 1.2.2.1 (leki przeciwdepresyjne), B 1.9.2 (leki przeciwdrgawkowe)
i B 1.5.2 (opioidy).
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
1.5.7.
Terapia migreny
Opioidy
teczno. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny typu uoksetyny czy citalopramu
nie s natomiast skuteczne lub te ich skuteczno
jest niewielka.
Stosowane w stanach blw neuropatycznych leki
przeciwdrgawkowe mona podzieli na modulujce
kanay wapniowe (gabapentyna, pregabalina) oraz
modulujce kanay sodowe (np. karbamazepina, lamotrygina). Gabapentyna i pregabalina mog by
zastosowane w przypadku bardzo wielu blw neuropatycznych. W wyniku interakcji w obrbie podjednostki 2 presynaptycznych napiciowozalenych kanaw wapniowych wymienione preparaty
hamuj uwalnianie pronocyceptywnych neuroprzekanikw. Karbamazepina stosowana jest gwnie
w neuralgii nerwu trjdzielnego. Na uwag zasuguje nieliniowa farmakokinetyka tej substancji.
Opioidy z opnionym/przeduonym czasem dziaania rwnie s trwaym elementem terapii blw
neuropatycznych. Pozytywne badania kliniczne dotyczce skutecznoci w neuralgii po ppacu oraz neuralgii cukrzycowej istniej szczeglnie w przypadku
tramadolu leku opioidowego stopnia 2. wg WHO
Przez pojcie migreny rozumie si przewleke i nawracajce, ujawniajce si w sposb napadowy, czsto (ale nie zawsze) wystpujce jednostronnie (hemikrania) ble gowy majce zmienn czsto
ujawniania si, zmienne nasilenie i czas trwania.
Schorzenie to dotyczny 1624% kobiet i 68% mczyzn.
Na poziomie klinicznym migrena ujawnia si pod
rozmaitymi postaciami. W przypadku najbardziej rozpowszechnionej postaci migreny bez aury (wczeniejsza nazwa: migrena prosta) bl gowy (zwykle
jednostronny) narasta powoli, utrzymuje si rednio
od 18 do 72 godzin, a towarzysz mu nudnoci i wymioty, jak rwnie wiatowstrt i nadwraliwo
na dwiki. Wykonywanie codziennych czynnoci
nasila bl; zdolno do pracy zostaje ograniczenona.
W przypadku rzadszej postaci migreny z aur
(wczeniejsza nazwa: migrena klasyczna) niedugo przed wystpieniem blw gowy ujawniaj si
przejciowe, trwajce 520 (rzadziej do 60) minut
neurologiczne objawy ubytkowe: zaburzenia czucia
(parestezje) i objawy oczne, np. pod postaci migotania z upoledzeniem pola widzenia (zjawiska wietlne w rodzaju migotania i byskw przy rwnoczesnym osabieniu ostroci widzenia). Czasem wystpuj rwnie zaburzenia mwienia lub poraenia.
Pozostae objawy podobne s do tych wystpujcych
w migrenie bez aury.
Przyczyna migreny jest wieloczynnikowa. Potwierdzony zosta udzia komponenty genetycznej
dotyczcej wielu genw. W 6070% przypadkw
stwierdza si istnienie rodzinnego obcienia tym
schorzeniem. Okrelon rol odgrywaj jednak rwnie czynniki rodowiskowe.
Patogeneza nie zostaa w peni poznana; na ryc. B
1.5-17 i B 1.5-18 zestawione zostay obecnie przyjmowane pogldy na patogenez migreny.
2010-01-07 22:12:05
264
Ukad nerwowy
aktywacja neuronw pnia

mzgu (np. w jdrach szwu,
miejscu sinawym, istocie szarej
przywodocigowej)
genetyczna
predyspozycja
szerzca si depresja
neuronalna
(spreading depression)
uwalnianie peptydu
zwizanego z genem
kalcytoniny, substancji
P, VIP, NO
osabienie
endogennej aktywnoci
antynocyceptywnej
rozszerzenie
naczy
triptany
triptany
bodce
endogenne i egzogenne
wzmoona aktywno
neuronw nerwu
trjdzielnego
aura
bl gowy
stymulacja
pola najdalszego
uwolnienie mediatorw
zapalnych, nasilone poszerzenie
naczy krwiononych
niesteroidowe leki
przeciwzapalne
zapalenie
neurogenne
nudnoci, wymioty
Ryc. B 1.5-17. Pogldy na patogenez napadu migreny (czciowo hipotetyczne) i punktu uchwytu substancji przeciwmigrenowych.
Czynnikami wyzwalajcymi s m.in. stres psychiczny, spoywanie alkoholu, produkty spoywcze zawierajce tyramin (np. czekolada, twardy ser) oraz
wahania hormonalne (szczeglnie na pocztku okresu miesiczkowania). Wymienione czynniki prowadz prawdopodobnie do pobudzenia neuronw pnia
mzgu w jdrach szwu, miejsca sinawego (locus
coeruleus) i istoty szarej okolicy przywodocigowej
co wyzwala reakcje patozjologiczne. Stymulacja
pola najdalszego (area postrema) prowadzi do nudnoci i wymiotw. Aura jest prawdopodobnie wyzwalana zjawiskiem tzw. szerzcej si depresji neuronalnej
(spreading depression). Jest to krtkotrwae pobudzenie, rozprzestrzeniajce si pod postaci fali od okolic potylicznych w kierunku ciemieniowym i skroniowym, po ktrym nastpuje duej utrzymujce si
zahamowanie korowych neuronw z niedokrwieniem
okolic dotknitych omawianym zjawiskiem.
Waciwy migrenowy bl gowy jest nastpstwem:
podwyszonej aktywnoci neuronw nerwu trjdzielnego w nastpstwie rozszerzenia naczy spowodowanego uwolnieniem naczynioruchowego
peptydu jelitowego (VIP vasoactive intestinal

peptide), substancji P (SP), peptydu zwizanego
z genem kalcytoniny (CGRP calcitonin gene-related peptide) oraz tlenku azotu (NO) wraz z wynikajcym std pobudzeniem aferentnych wkien
C, a take
wyzwalanego przez uwolnione mediatory odczynu
zapalnego (zob. powyej) neurogennego zapalenia
okoonaczyniowego.
Mechanizmy, ktre prowadz do aktywacji ukadu
trjdzielno-naczyniowego, s tylko czciowo wyjanione. Udowodniono, e najwaniejsz rol w patogenezie migreny odgrywaj receptory serotoninergiczne
typu 5-HT1B oraz 5-HT1D. W miniach gadkich wewntrzczaszkowych naczy krwiononych rozmieszczone s m.in. receptory 5-HT1B. W przypadku pobudzenia tych receptorw (zob. poniej) rozszerzone
w trakcie napadu migreny naczynia ulegaj skurczowi. Receptory 5-HT1D maj by zlokalizowane gwnie w presynaptycznych zakoczeniach wkien typu
C i tam reguluj wydzielanie mediatorw blowych
i zapalnych.
2010-01-07 22:12:05
2. uwalnianie neuropeptydw
bl gowy
265
wewntrzczaszkowe,
zewntrzmzgowe
naczynia krwionone
SP
kora
fotofobie,
fonofobie
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
VIP
wzgrze
B1
1. rozszerzenie wiata naczy
zwj nerwu
trjdzielnego
aktywacja autonomiczna:
nudnoci, wymioty
jdro
ogoniaste
3. przekazywanie bodcw blowych
Ryc. B 1.5-18. Pogldy na powstawanie migrenowego blu gowy (zmodyf. wedug Moskowitza oraz Hargreavesa). SP substancja
P, VIP naczynioruchowy peptyd jelitowy.
W rozpoznaniu rnicowym naley odrni od migreny inne zespoy blw gowy, takie jak bl klasterowy (cile jednostronne napady trudnych do zniesienia blw gowy, o charakterze widrowania i pieczenia i czasie trwania od 30 minut do 34 godzin),
napiciowy bl gowy (tpy obustronny bl gowy
o umiarkowanym nasileniu, ktry czsto ustpuje
po lekach przeciwdepresyjnych typu amitryptyliny),
ble gowy wywoywane przez leki (tpo ciskajcy,
rozlany dugotrway bl, ktry nasila si pod wpywem obcienia psychicznego).
1.5.7.1. Terapia ostrego ataku migreny
Biorc pod uwag objawy kliniczne oraz pogldy

na patogenez farmakologiczna terapia migreny
usiuje wpywa na (opanowywa):
Jako leki przeciwwymiotne o dziaaniu polegajcym

na przyspieszeniu perystaltyki nadaj si metoklopramid i domperidon. Tumi one nie tylko nudnoci,
odruch wymiotny i wymioty, lecz rwnie poprawiaj wchanianie podawanych pniej w prawidowy
sposb lekw przeciwblowych.
W przypadku redniocikich i cikich oraz dugotrwaych napadw szybko i dobrze dziaajcymi
lekami okazay si triptany, tj. agonici receptorw
5-HT1B/1D (zob. ryc. B 1.5-19). Prowadz one do:
nudnoci i wymioty,
bl i stan zapalny,
zaburzenia naczyniowe.
Wyrnia si przy tym dwa rodzaje terapii:
terapi ostrego napadu migreny,
prolaktyk napadw migreny w okresie midzynapadowym.
W trakcie ostrego napadu migreny pacjent powinien by

chroniony przed dziaaniem zewntrznych bodcw
(zaciemnione i wyciszone pomieszczenie). W przypadku lekkich i krtkotrwaych napadw migreny wystarczajco skuteczne okazao si leczenie skojarzone
za pomoc zwikszajcego perystaltyk leku przeciwwymiotnego oraz nieopioidowego leku przeciwblowego (zob. ryc. B 1.5-19). Do skuteczne jest doylne podanie 1000 mg kwasu acetylosalicylowego.
skurczu rozszerzonych w wyniku napadu migreny naczy krwiononych (obwodowy komponent

dziaania),
2010-01-07 22:12:05
266
Ukad nerwowy
stopie 1
lek przeciwwymiotny
(np. MCP lub
domperidon)
lek przeciwblowy
(np. ASA, paracetamol
lub ibuprofen)
H3C
CH3
NH
sumatriptan
w przypadku braku efektywnoci

O
jedynie niewielkie nudnoci

brak wczeniejszych
wymiotw
CH3
HN S
silne nudnoci
wczeniejsze wymioty
CH3
CH3
NH
almotriptan
CH3
stopie 2
triptany
triptan doustnie
triptany
O
HN S
H3C
O
sumatriptan
6 mg podskrnie
lub
sumatriptan
10 lub 20 mg donosowo
lub
zolmitriptan donosowo 5 mg
NH
naratriptan
H3C
lub
sumatriptan
25 mg doodbytniczo
N
O
S
O
NH
Ryc. B 1.5-19. Terapia napadu migreny: MCP metoklopramid,

ASA kwas acetylosalicylowy (zmodyf. wedug Gbela).
eletriptan
HN
O
O
zahamowania uwalniania neuropeptydw z aktywowanych zakocze nerwu trjdzielnego,

zablokowania transmisji nocyceptywnej (blowej)
w obrbie nerwu trjdzielnego w kierunku do jdra
ogoniastego (nucleus caudatus; orodkowy komponent dziaania).
Lekiem prototypowym dla triptanw jest sumatriptan.
W celu poprawienia niektrych waciwoci farmakologicznych sumatriptanu a take jego niewielkiej
doustnej biodostpnoci, krtkiego okresu ptrwania
oraz wzgldnie niskiej lipolnoci i wynikajc z tego
faktu maej przenikalnoci do orodkowego ukadu
nerwowego zostali stworzeni nowi agonici receptorw 5-HT1B/1D. W tab. 1.5-11 dokonano porwnania
wanych waciwoci farmakodynamicznych i farmakokinetycznych sumatriptanu oraz innych preparatw
takich jak: zolmitriptan, naratriptan, rizatriptan,
eletriptan, almotriptan i frowatriptan.
CH3
CH3
NH
zolmitriptan
N
N
NH
CH3
CH3
rizatriptan
HN CH3
O
H2N
NH
frowatriptan
2010-01-07 22:12:06
Due badania kliniczne przeprowadzone w kontroli do placebo potwierdziy skuteczno wszystkich

triptanw w zakresie ostrych napadw migreny. Jeeli konieczne jest szybkie ujawnienie si dziaania,
naley zaaplikowa podskrnie sumatriptan (6 mg).
Rwnie przy podaniu donosowym (sumatriptan
lub zolmitriptan) zapewnione jest szybsze dziaanie
ni w przypadku podania doustnego. Jako skuteczne
u pacjentw z wczesnymi wymiotami sprawdziy si
czopki (z sumatriptanem). Lipolne triptany (zob.
tab. B 1.5-11) dziaaj szybciej i s zwykle bardziej
skuteczne ni zwizki mniej lipolne, jednake wywouj rwnie wicej orodkowych dziaa niepodanych.
267
Wrd dziaa niepodanych triptanw obserwowano: przejciowe mrowienia, uczucie zimna, ble, uczucie ciaru, ucisku i ciasnoty w obrbie rnych okolic
ciaa (szczeglnie w klatce piersiowej i szyi), a w dalszej kolejnoci uderzenia gorca, stany zamroczenia lub zawroty gowy, a take uczucie zmczenia,
senno i zaburzenia widzenia. Ponadto moe doj
do krtkotrwaych skokw cinienia. W przypadku
osb z okrelonymi predyspozycjami istnieje niebezpieczestwo skurczu naczy wiecowych serca.
Std te tryptany s przeciwwskazane u pacjentw ze skurczami naczy wiecowych, objawow
chorob niedokrwienn serca, po przebytym zawale
serca lub z nasilonym nadcinieniem ttniczym oraz
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
Tabela B 1.5-11. Porwnanie agonistw receptorw 5-HTIB/ID (triptanw)

sumatriptan
(Imigran, Cinie,
Sumigra)
zolmitriptan
(AscoTop, Zomig)
naritriptan
(Naramig)
rizatriptan
(Maxalt)
dawka jednorazowa
50-100 mg doustnie
25 mg doodbytniczo
20 mg donosowo
6 mg podskrnie
2,5 mg doustnie,
5 mg donosowo
2,5 mg doustnie
5-10 mg doustnie
lipofilno
(+)
++
biologiczna dostpno po podaniu

doustnym (%)
14
40
60-70
40-45
tmax (godz.)
1,5-2,5
2-3
2-3
1-1,5
t1/2 (godz.)
~3
2-3
skuteczno (%)
50-70 po podaniu doustnym 60-80 doustnie

80 po podaniu podskrnym
60-68
62-71
nawrt blw (%)
30-40 po podaniu doustnym 30 doustnie

50 po podaniu podskrnym
27
30-35
eletriptan
(Relpax)
almotriptan
(Almogran)
frowatriptan
(Allegro)
dawka pojedyncza
20-40 mg doustnie
12,5 mg doustnie
2,5 mg doustnie
lipofilno
+++
+++
biologiczna dostpno
po podaniu doustnym (%)
~50
~70
20-30
tmax (godz.))
1-1,5
2,2-2,5
2-4
t1/2 (godz.))
4-5
3-4
~25
skuteczno (%)
64 (dla dawki 40 mg)

57-70
37-46
nawrt blw (%)
~25
20
2010-01-07 22:12:07
268
Ukad nerwowy
w przebiegu choroby Raynauda i zarostow chorob

naczy krwiononych. Take w ciy, w okresie karmienia i u dzieci w wieku poniej 12 lat triptany
nie powinny by stosowane.
Triptanw nie naley podawa rwnoczenie z lekami wpywajcymi na metabolizm serotoniny (alkaloidami sporyszu, inhibitorami MAO, inhibitorami
wychwytu zwrotnego serotoniny).
Alternatyw dla triptanw w leczeniu cikich napadw migreny moe by stosowanie pochodnych
ergotaminy (soli ergotaminy lub dihydroergotaminy) po wczeniejszym podaniu 20 mg metoklopramidu. Pochodne ergotaminy s podobnie jak triptany
agonistami receptorw 5-HT1B/1D, ponadto wpywaj na wiele innych receptorw (zob. ryc. B 1.5-20)
niemajcych adnego znaczenia w terapii migreny.
Wyjania to wystpowanie okrelonych dodatkowych dziaa niepodanych, ktrych nie wykazuj
triptany.
Dawkowanie, np. winianu ergotaminy, wynosi 12
mg doustnie lub doodbytniczo.
W adnym wypadku nie naley przekracza maksymalnej dawki 4 mg winianu ergotaminy w jednym
napadzie lub 6 mg w cigu tygodnia.
Naduywanie ergotaminy prowadzi do przewlekych blw gowy, dolegliwoci miniowych
i skurczw ttnic, w wyniku ktrych moe doj m.in.
do ujawnienia si zgorzeli.
1.5.7.2. Profilaktyka migreny

Prolaktyka migreny (leczenie w okresie midzynapadowym) powinna by przeprowadzona, jeeli pacjent ma dwa do trzech napadw w miesicu, czas
trwania i natenie pojedynczych napadw stanowi
szczeglne obcienie i/lub napady ostre nie s w wystarczajcy sposb kontrolowane farmakologicznie.
Celem prolaktyki migreny jest zmniejszenie liczby i nasilenia jej napadw. Ocena skutecznoci rnych rodkw terapeutycznych jest utrudniona przez
to, e efekt dziaania placebo osiga warto rzdu
3040%.
Niefarmakologicznymi metodami prolaktycznymi jest unikanie wieczorem nadmiernego spoycia
pokarmw i pynw, ograniczenie konsumpcji alkoholu i uregulowanie snu.
Do farmakologicznej terapii migreny stosuje si nastpujce leki:
leki -adrenolityczne, przede wszystkim propranolol i metoprolol,
antagonistw wapnia, w szczeglnoci unaryzyna,
leki przeciwdepresyjne, np. amitryptylin,
leki przeciwpadaczkowe kwas walproinowy i topiramat,
Ergotaminy
(np. dihydroergotamina)
Triptany
(np. sumatriptan)
5-HT1A
++++
nudnoci/wymioty,
zaburzenia nastroju
5-HT1B
5-HT1D
+++
++++
++
+++
dziaanie przeciwmigrenowe
5-HT2A
5-HT2C
++
++
dziaania niepodane
na naczynia,
+++
+++
+
stany zamroczenia
zaburzenia odkowo-jelitowe,
nudnoci/wymioty
Receptory
adrenergiczne
1
2
dopaminergiczne
D1
++++ wartoci Ki (nM) = 0,1-1

+++ wartoci Ki (nM) = 1-10
++ wartoci Ki (nM) = 10-100

+ wartoci Ki (nM) = 100-1000
osabienie,
wartoci Ki (nM) > 1000
Ryc. B 1.5-20. Rnice midzy pochodnymi ergotaminy i triptanami w zakresie selektywnoci wizania z receptorami.
2010-01-07 22:12:07
niesteroidowy lek przeciwzapalny naproksen.

Ponadto przeprowadzono wiele prb terapii z innymi lekami (byy to np. cykladenalat, preparaty
magnezu, lamotrygina, kandesartan, lizynopril, klonidyna, toksyna botulinowa i wiele innych), ktrych
skutecznoci w kontroli do placebo nie udao si
jednak potwierdzi.
Jedynie cz lekw -adrenolitycznych (blokerw
receptorw -adrenergicznych) okazaa si skuteczna w prolaktyce migreny. Najlepiej zbadany
jest propranolol; innym dopuszczonym do stosowana w prolaktyce migreny -blokerem jest metoprolol. Dokadny mechanizm dziaania nie jest znany; dziaanie na obwodowe receptory -adrenergiczne nie wydaje si odgrywa decydujcej roli.
Propranolol i metoprolol s wskazane szczeglnie
u takich pacjentw, ktrzy oprcz migreny choruj jeszcze na nadcinienie, chorob niedokrwienn serca lub jego przewlek niewydolno. Z kolei
pacjenci z astm oskrzelow, depresj lub cukrzyc
nie powinni otrzymywa -blokerw. Zwyczajowa dawka dzienna propranololu wynosi 40240 mg,
metoprololu 50200 mg.
Zastosowanie antagonistw wapnia w prolaktyce
migreny jest czciowo kwestionowane. Za skuteczn uwaana jest unaryzyna antagonista wapnia
z klasy blokerw przeadowania wapnia (calcium
overload blocker). Pacjenci z padaczk, chorob
Parkinsona i/lub depresj nie powinni by jednak leczeni unaryzyn. Dawka dzienna unaryzyny wynosi 510 mg. Antagonista wapniowy nifedypina
okazaa si nieskuteczna.
W szczeglnych przypadkach (np. w przypadku migreny z napiciowymi blami gowy lub wystpujcej
u pacjentw z depresj) w prolaktyce migreny mog
by zastosowane rwnie trjcykliczne leki przeciwdepresyjne. Najwicej korzystnych dowiadcze
dotyczy amitryptyliny (dawka dzienna 50150 mg).
Jaskra z wskim ktem przesdzania oraz gruczolak
prostaty s przeciwwskazaniami.
Niedawno do prolaktyki migreny dopuszczony zosta lek przeciwpadaczkowy topiramat. Czynnikami
ograniczajcymi terapi moe by utrata masy ciaa
oraz zaburzenia funkcji poznawczych. Z drugiej jednak strony topiramat moe by wykorzystywany
szczeglnie u pacjentw z nadwag.
Dawka dzienna topiramatu wynosi 25100 mg.
269
Rwnie inny lek przeciwpadaczkowy kwas walproinowy (dawka dzienna 500600 mg) okaza si
efektywny w kontrolowanych badaniach. W Niemczech (i w Polsce) nie otrzyma on jeszcze zezwolenia do stosowania we wskazaniu, jakim jest prolaktyka migreny. Naley zwraca szczegln uwag
na zaburzenia funkcji wtroby i ukadu krzepnicia.
Ze wzgldu na waciwoci teratogenne kwas walproinowy moe by stosowany u kobiet prowadzcych skuteczn antykoncepcj.
Po okresie terapii wynoszcym 69 miesicy (stosowanie -blokerw moliwe jest rwnie przez duszy
okres) leczenie prolaktyczne powinno by stopniowo
odstawiane, a dalszy przebieg powinien by kontrolowany przez nastpne dwa, trzy miesice. Gdy napady
migreny ponownie zwiksz swoj czsto i nasilenie
znw naley wdroy metody prolaktyczne.
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
W przypadku migreny zwizanej z cyklem miesiczkowym mona ponadto sprbowa przeprowadzi

prolaktyk migreny za pomoc naproksenu (dawki: dwa razy 250500 mg dziennie), zwracajc uwag
na przeciwwskazania. Terapia powinna zaczyna si
kilka dni przed miesiczkowaniem i koczy si kilka dni po jego zakoczeniu.
1.5.8.
Schorzenia z krgu choroby

reumatycznej i ich terapia

Zbiorcze pojcie schorze z krgu choroby reumatycznej obejmuje schorzenia przebiegajce w obrbie
staww i otaczajcych je tkanek mikkich, przy czym
czsto s to schorzenia oglnoustrojowe. Rozrnia si
nastpujce postacie chorobowe (zob. tab. B1.5-12):
zapalne,
zwyrodnieniowe,
pozastawowe.
Obrazy kliniczne s niezwykle zrnicowane
i zwaszcza w postaciach zapalnych rozgraniczenia
w okresie pocztkowym mog by bardzo trudne.
Wystpuj rwnie tzw. przenikajce si (nakadajce si) zespoy. Dla podejmowanych metod leczniczych decydujce znaczenie maj etiopatogeneza,
objawy kliniczne, diagnostyka immunologiczna oraz
przebieg choroby.
2010-01-07 22:12:07
270
Ukad nerwowy
Tabela B 1.5-12. Schorzenia z krgu choroby reumatycznej

I. Zapalne choroby reumatyczne
(ostra) gorczka reumatyczna
(paciorkowcowa)
reumatoidalne zapalenie staww (przewleke zapalenie wielostawowe)
z jego postaciami specjalnymi
uszczycowe zapalenie staww
zesztywniajce zapalenie staww krgosupa
(choroba Bechterewa)
kolagenozy
tocze rumieniowaty ukadowy
zesp Sjgrena (pierwotny)
postpujca twardzina ukadowa
zapalenie wielominiowe i skrno-miniowe
zapalenia naczy
polimialgia reumatyczna
guzkowe zapalenie ttnic
ziarniniak Wegenera
infekcyjne zapalenia staww
II. Zwyrodnieniowe choroby reumatyczne
zwyrodnieniowa choroba staww
zwyrodnienia jedno-, skpo- i wielostawowe
mnogie zwyrodnienia staww palcw
zmiany degeneracyjne krgosupa
zapalenia chrzstek stawowych
osteochondrozy
zapalenie chrzstek krgosupa (spondyloza)
choroba zwyrodnieniowa staww krgosupa (spondyloartroza)
III. Pozastawowe postacie choroby reumatycznej
(reumatyzm pozastawowy)
reumatyczne zapalenie mini
zapalenie kaletki maziowej
zapalenie cigna i pochewki cigna
zapalenie podskrnej tkanki tuszczowej
ukadzie nerwowym. Wystpuje ona szczeglnie

czsto u dzieci i modych osb. U podoa choroby ley reakcja autoimmunologiczna w nastpstwie
uwraliwienia (sensybilizacji) na okrelone antygeny paciorkowcowe. Na przykad wykazano immunologiczn reakcj krzyow pomidzy biakiem
paciorkowcowym i antygenem tkankowym minia
sercowego. Poniewa jednak tylko niewielka cz
chorych, ktrzy przeszli zakaenie paciorkowcowe,
zapada na gorczk reumatyczn, w jej uwidocznieniu si musz uczestniczy rwnie inne czynniki.
Zalicza, si do nich uwarunkowan genetycznie
szczegln gotowo ukadu immunologicznego
do pobudzenia, niedoywienie, przemczenie, warunki klimatyczne.
Jako wane objawy kliniczne, ktre mog wystpowa obok siebie, ale te pojedynczo, trzeba
wymieni: ostre zapalenie wielostawowe, zapalenie
minia sercowego, objawy skrne (pod postaci
rnorodnych rumieni) i plsawic (chorea minor).
Najczstsze jest ostre zapalenie wielostawowe, atakujce przede wszystkim due stawy i zwykle ustpujce bez nastpstw. Duo bardziej niebezpieczniejsze jest przebiegajce z zaburzeniami rytmu serca, dusznoci, zmieniajcymi si szmerami serca
i innymi objawami zapalenie minia sercowego,
poniewa w tym przypadku dochodzi do trwaych
szkd, przede wszystkim wad zastawki mitralnej.
Plsawic Sydenhama, inaczej taniec witego Wita,
z mimowolnymi bezcelowymi ruchami (zwaszcza
ramion i twarzy), zmniejszonym napiciem miniowym i zmiennoci nastrojw, stwierdza si niemal wycznie u dzieci i modziey.
Przebieg gorczki reumatycznej jest zmienny,
w 95% przypadkw objawy ustpuj w cigu 36
miesicy. Niebezpieczestwo nawrotu jest tym wiksze, im modszy jest chory. Z kadym kolejnym nawrotem wzrasta zagroenie uszkodzenia serca.
1.5.8.1.2. Reumatoidalne zapalenie staww

1.5.8.1.1. Gorczka reumatyczna
Ostra gorczka reumatyczna (ostre reumatyczne
zapalenie staww; zob. poniej) z powodu terapii
antybiotykowej rzadko wystpuje w krajach uprzemysowionych, lecz nadal jest do czsta w krajach
Trzeciego wiata. Jest schorzeniem wtrnym, ktre
ujawnia si 23 (a nawet do 5) tygodni po zakaeniu -hemolitycznymi paciorkowcami grupy A i ktre prowadzi do zmian zapalnych przede wszystkim
w duych stawach, sercu, skrze i orodkowym
Reumatoidalne zapalenie staww (RZS; wczeniej

okrelane jako: przewleke zapalenie wielostawowe) jest szczeglnym znaczcym oglnoustrojowym
(systemowym) przewlekym schorzeniem zapalnym
tkanki cznej. Chorob t dotknity jest 1% populacji
ludzkiej. Waciwa przyczyna choroby nie jest znana;
dyskutowane jest wspdziaanie czynnikw predyspozycji genetycznej oraz czynnika zakanego. Autoimmunologiczne podoe patogenetyczne wydaje si
udowodnione, mimo to przebiegi poszczeglnych
reakcji nadal s hipotetyczne.
2010-01-07 22:12:08
Ukad nerwowy
czynniki rodowiskowe
ostry czynnik wyzwalajcy
nieznane czynniki
Ukad nerwowy
genetyczna predyspozycja
271
reakcja immunologiczna przeciwko wasnej tkance stawowej
limfocyt T
limfocyt B
komrka
plazmatyczna
autoprzeciwciao
przeciw wasnej
immunoglobulinie
limfokiny
B1
endogenna
immunoglobulina IgG
limfokiny
monokiny
kompleks
antygen-przeciwciao
aktywacja dopeniacza
makrofag
chemotaksja
monokiny
zniszczenie
komrki
granulocyt
mediatory zapalne, prostaglandyny, wolne rodniki tlenowe, enzymy niszczce chrzstk stawow
w wyniku przewlekego zapalenia:

zniszczenie chrzstki stawowej
i ssiadujcej z ni koci,
zwenie szpary stawowej
staw prawidowy
zapalenie bony maziowej

Ryc. B 1.5-21. Pogldy na patogenez reumatoidalnego zapalenia staww. Monokiny (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-) uczestnicz w ujawnieniu ostrej fazy procesu zapalnego i oddziauj m.in. z limfocytami T, podczas gdy limfokiny (IL-2, IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IFN-) s
odpowiedzialne raczej za przewleky przebieg zapalenia.
Wspczesne pogldy na patogenez reumatoidalnego zapalenia staww zostay w uproszczony

sposb przedstawione na ryc. B 1.5-21. Nieznany
czynnik szkodliwy (by moe bakteryjny, wirusowy, by moe zaburzenia przepuszczalnoci naczy
lub mechaniczne uszkodzenia komrek) uruchamia
proces zapalny w torebce stawowej. W czasie tej pocztkowej reakcji dochodzi do uwolnienia antygenu,
ktry aktywuje komrkowy system obronny). Proliferujce limfocyty B po przeksztaceniu w komrki
plazmatyczne wytwarzaj przede wszystkim immunoglobulin G (IgG), ktra ze swej strony indukuje
wytwarzanie autoprzeciwcia, tzw. czynnikw reuma-
tycznych. Istnienie tych ostatnich daje si jednak wykaza jedynie u pewnej czci chorych. IgG i czynniki reumatyczne tworz z dopeniaczem kompleksy
immunologiczne, ktre ulegaj fagocytozie poprzez
granulocyty i komrki torebki maziowej. Dochodzi
przy tym do uwolnienia cytokin, ktre podtrzymuj
proces zapalny. W reumatoidalnym zapaleniu staww uwalniane w obrbie stawu cytokiny mog by
ze wzgldu na funkcj patozjologiczn podzielone
na 3 grupy:
cytokiny prozapalne (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-15,
IL-18, TNF- i in.) reguluj napyw i aktywuj ko-
2010-01-07 22:12:08
272
Ukad nerwowy
mrki wykonawcze (efektorowe) procesu zapalnego, jak rwnie zwikszaj proliferacj chondrocytw i broblastw,
cytokiny przeciwzapalne (IL-4, IL-10, IL-13,
TGF- i in.) wybirczo hamuj dziaanie cytokin
prozapalnych,
biaka antycytokinowe (np. rozpuszczalny receptor
TNF- lub receptor IL-1) mog kontrolowa proces zapalny poprzez wychwytywanie prozapalnych
cytokin.
Poniewa u chorych z reumatoidalnym zapaleniem
staww mona wykaza istnienie wszystkich trzech
typw cytokin, wydaje si, e przewag ilociow
maj jednak cytokiny prozapalne.
Pod wpywem procesu zapalnego bona maziowa zaczyna przerasta i podobnie jak powierzchnia
chrzstki stawowej, zostaje pokryta wknami bryny.
Tworzy si kosmatopodobna tkanka ziarninowa okrelana mianem uszczki (pannus). Enzymy lizosomalne
niszcz warstw chrzstki, tak e w pnych stadiach
pozbawione chrzstki elementy stawu zespalaj si
midzy sob. Dalszymi nastpstwami s ogniskowe
zniszczenia koci oraz obkurczanie si torebki stawowej wskutek tworzenia si blizn.
Przebiegajca pod postaci rzutw choroba rozpoczyna si najczciej skrycie okresem zwiastunowym (prodromalnym), ktry charakteryzuje si utrat
aknienia oraz masy ciaa, uczuciem znuenia, oglnym osabieniem i czasem gorczk. Odpowiednio
do dalszego przebiegu klinicznego mona za Steinbrockerem przyj podzia na cztery stadia choroby: w okresie I wystpuj zazwyczaj symetryczne
obrzmienia maych i rednich staww z bolesnym
ograniczeniem ich ruchomoci i porann sztywnoci. Szczeglnie czsto zmianami objte s stawy
rdrczno-palcowe i rodkowe palcw. W okresie
II chorob dotknite zostaj zazwyczaj due stawy;
chorzy skar si oprcz bolesnoci w czasie ruchw
rwnie na ble spoczynkowe. Czas trwania sztywnoci porannej wydua si (34 godz.). Ruchomo
staww jest ograniczona tylko w niewielkim stopniu.
W okresie III stwierdza si obrzki staww znacznego stopnia, deformacje z odchyleniami od osi stawu
oraz podwichnicia. Sztywno poranna moe si
na tym etapie utrzymywa do piciu godzin, a ograniczenia ruchomoci staww s znaczne. W okresie
IV jako dalszy objaw wystpuje wkniste lub kostne
zesztywnienie staww; dochodzi do (nasilonego) inwalidztwa, a sam pacjent wymaga opieki i pomocy.
Reumatoidalne zapalenie staww jest oglnoustrojow chorob tkanki cznej, dlatego oprcz
staww procesem chorobowym mog zosta objte

rwnie inne narzdy. Nierzadko mona stwierdzi
np. patologiczne zmiany w obrbie mini (zaniki,
tworzenie si guzkw), choroby oczu i obwodowe
neuropatie. W przypadkach o cikim przebiegu
ze wzgldu na uoglnione zmiany narzdowe
moe dochodzi do zapalenia naczy na tle autoimmunologicznym.
Do specjalnych postaci reumatoidalnego zapalenia
staww nale m.in.:
modziecze reumatoidalne zapalenie staww,
zespl Feltyego z powikszeniem ledziony i leukopeni,
(wtrny) zesp Sjgrena (zob. poniej).
1.5.8.1.3. Ujemne serologicznie zapalenia

staww i krgosupa (zapalenie
staww zwizane z HLA-B27)
Okrelane tym pojciem obrazy chorobowe charakteryzuj si cisym zwizkiem z ludzkim antygenem limfocytw (HLA) B27 i odpowiedni predyspozycj genetyczn. Czynniki reumatyczne zwykle
nie s obecne, std te okrelane s one jako serologicznie ujemne. Etiologia i patogeneza s w znacznym
stopniu nieznane. Jako przykady tych chorb poniej
zostao opisane uszczycowe zapalenie staww i zesztywniajce zapalenie staww krgosupa.
uszczycowe zapalenie staww (polyarthritis psoriatica). Postpujce niszczce zapalenie wielostawowe towarzyszce uszczycy wystpuje niekiedy
rwnolegle do zmian skrnych, a niekiedy je wyprzedza lub te pojawia si po nich.
Zasadniczo zajte mog by dowolne stawy, zazwyczaj jednak znajduje si zmiany w obrbie
wszystkich staww jednego cigu (np. palca rki lub
stopy). W przypadku duszego przebiegu istnieje,
podobnie jak w reumatoidalnym zapaleniu staww,
niebezpieczestwo rozlegych deformacji staww.
Podskrne guzki reumatyczne nie wystpuj.
Zesztywniajce zapalenie krgosupa. Okrelany
czsto jako zesztywniajce zapalenie staww krgosupa (spondyloarthritis ankylopoetica) lub choroba
Bechterewa przewleky stan zapalny tkanki cznej
obejmuje przede wszystkim stawy biodrowo-krzyowe, drobne stawy oraz aparat wizadowy krgosupa. Poza objawami ze strony krgosupa u prawie
2010-01-07 22:12:08
jednej trzeciej pacjentw zajte s te stawy obwodowe i inne narzdy. Chorob dotknici s przede
wszystkim modzi mczyni. Etiologia jest nieznana; wystpuj jednak czynniki dziedziczne. Skrycie
rozpoczynajca si choroba ujawnia si we wczesnym stadium blami w obrbie krgosupa ldwiowego, bolesnoci uciskow i przy oklepywaniu
staww biodrowo-krzyowych w nastpstwie stanu
zapalnego tego stawu oraz ograniczeniem ruchomoci krgosupa. Proces chorobowy postpuje najczciej od dou ku grze, jednak w kadym stadium
moe ulec zatrzymaniu (przyj form stacjonarn).
W cikich przypadkach dochodzi do calkowitego
skostnienia staww i zesztywnienia krgosupa oraz
staww bliskich tuowia.
1.5.8.1.4. Kolagenozy
Kolagenozy to grupa oglnoustrojowych chorb autoimmunologicznych, w ktrych obok zmian naczyniowych (naczyniopatii) stwierdza si wknikowate
zwyrodnienia w tkankach. Nale do nich:
tocze rumieniowaty ukadowy,
pierwotny zesp Sjgrena,
postpujca twardzin,
zapalenie wielominiowe i skrnominiowe.
W przypadku ukadowego tocznia rumieniowatego (systemic lupus erythematosus SLE) mamy do czynienia
ze schorzeniem o zmiennym obrazie klinicznym. Oprcz
skry oraz staww proces chorobowy obejmuje rwnie
inne narzdy. Choroba wystpuje najczciej u kobiet
w wieku rozrodczym.
Dla przyjcia rozpoznania tocznia rumieniowatego wane jest potwierdzenie istnienia specycznych autoprzeciwcia. W immunodiagnostyce specjalne znaczenie ma rnicowanie tych przeciwcia przeciwjdrowych ze wzgldu
na ich skojarzenie z objawami narzdowymi. Przeciwciaa
skierowane przeciw dwuniciowemu DNA s patognomoniczne dla SLE.
Choroba rozpoczyna si zazwyczaj wysok gorczk, zapaleniem wielostawowym i rumieniem na twarzy
w ksztacie motyla. Jednak zmiany na skrze, podobnie jak
zmiany w stawach, nie musz wystpowa. Dalszy przebieg charakteryzuje si zazwyczaj spontanicznymi remisjami i zaostrzeniami, spotyka si jednak rwnie postacie
byskawicznie przebiegajce, prowadzce do zgonu.
Pierwotny zesp Sjgrena charakteryzuje si tzw. suchym
zespoem (sicca syndrom): sucho bon luzowych oczu,
jamy ustnej, a take innych bon luzowych jest objawem
typowym. Jeli zaburzenia te wystpuj wraz z objawami
innych chorb reumatycznych, np. z objawami reumatoidalnego zapalenia staww, mwi si o wtrnym zespole
Sjgrena.
273
Przyczyn postpujcej twardziny s podskrne, naczyniowe i podluzwkowe stwardnienia wknikowe, tj. silne
zwikszenie i zagszczenie warstwy odkadanych wkien
kolagenu. Kobiety s dotknite chorob dwukrotnie czciej ni mczyni. W osoczu dochodzi do zwikszenia poziomw makroglobuliny 2 i immunoglobuliny A, ponadto
udaje si wykaza obecno czynnikw przeciwjdrowych,
a w pojedynczych przypadkach przeciwcia przeciwerytrocytarnych.
Na pocztku choroby objawy czsto s zblione do objaww choroby Raynauda. Pniej na plan pierwszy wysuwaj si stwardnienie i sztywno skry oraz podskrnej tkanki cznej, ktre rozwijaj si przede wszystkim
na rkach i twarzy. Przy dalszym rozszerzaniu si procesu
chorobowego dochodzi do przykurczw, czsto z dziwacznymi nieprawidowociami ustawienia palcw lub doni,
utraty mimiki (twarz maskowata), zmniejszenia szpary
ustnej. Zajcie narzdw wewntrznych nie zawsze koreluje ze zmianami skrnymi. Szczeglnie czsto dotknity
zmianami jest przewd pokarmowy. Zmiany twardzinowe
prowadz do sztywnoci ciany przewodu pokarmowego,
przede wszystkim w obrbie dolnego odcinka przeyku,
odka i grnego odcinka jelita cienkiego z utrudnionym
poykaniem, spowolnieniem pasau, zym wchanianiem.
Rzadziej w procesie chorobowym uczestniczy tkanka czna puc, serca, ledziony i nerek. Gwn przyczyn zgonw jest niewydolno serca, puc lub nerek.
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
W rzadko wystpujcym zapaleniu wielominiowym

(polymiosistis) w krtkim czasie rozwija si obustronne,
symetryczne osabienie siy miniowej, obejmujce gwnie minie pasa barkowego i biodrowego. Jeli pojawi
si zmiany skrne w postaci paskich, obrzkych rumieni
barwy czerwonego wina oraz dodatkowo przebarwienia
lub odbarwienia, mona rozpozna zapalenie miniowoskrne (dermatomyositis). Szczegln uwag zwraca to,
e u stosunkowo duego odsetka chorych stwierdza si nowotwory zoliwe.
1.5.8.1.5. Zapalenia naczy

Ta grupa chorb charakteryzuje si zapalnymi procesami
w cianach naczy i spowodowanymi przez nie zrnicowanymi objawami, zalenymi od poszczeglnych obrazw
chorobowych. Nale do nich: polimialgia (polymyalgia
arteriica), guzkowe zapalenie ttnic (panarteriitis nodosa)
i ziarniniak Wegenera (granuloma Wegeneri).
Czsto wystpujca polymyalgia arteriitica obejmuje obrazy chorobowe okrelane jako zapalenie ttnic czaszkowych
(arteriitis cranialis) i polimialgi reumatyczn. W przypadku zapalenia ttnic czaszkowych procesem chorobowym
objte s przewanie due i rednie ttnice (skroniowa,
doczaszkowe), a sam proces przebiega pod postaci tzw.
zapalenia olbrzymiokomrkowego; z kolei w przypadku
polimialgii reumatycznej nie s znane jednoznaczne cechy anatomopatologiczne. W prawie jednej trzeciej przypadkw stwierdza si jednoczesne wystpowanie obu tych
jednostek. Jako objawy zapalenia ttnic czaszkowych wystpuj ble gowy, zaburzenia widzenia (niebezpieczestwo zaniewidzenia!), zaburzenia przepyww mzgowych
i poraenie mini ruchowych oka. W polimialgii wyst-
2010-01-07 22:12:09
274
Ukad nerwowy
puj obustronne, ostre ble mini, barkw i ramion, jak

rwnie mini poladkw i ud. Odczyn opadania krwinek
czerwonych (OB) jest bardzo podwyszony. Chorobie czsto towarzysz stany depresyjne.
Guzkowe zapalenie ttnic (panarteriitis nodosa, periarteriitis nodosa) jest uoglnionym odczynem zapalnym rednich i maych ttnic z niedokrwienn martwic, tworzeniem
ttniakw, zakrzepw i naciekw, ktre od bony rodkowej rozszerzaj si si zarwno na bon wewntrzn, jak
i na przydank. Mczyni choruj blisko trzykrotnie czciej od kobiet. U poowy chorych stwierdza si przewleke
wirusowe zapalenie wtroby typu B, a zapalenie naczy
jest w tym przypadku nastpstwem odkadania si kompleksw immunologicznych zoonych z biaka wirusowego
i endogennych przeciwcia w cianie naczy. Inne przypadki wywoane s odczynem immunologicznym skierowanym
przeciw lekom.
Choroba niejednokrotnie rozpoczyna si skrycie. Wystpujce objawy s zmienne zalenie od tego, ktry narzd jest przede wszystkim objty procesem chorobowym.
Szczeglnie czsto oprcz stanw podgorczkowych wystpuje utrata masy ciaa, jak te uczucie znuenia, ble stawowe i miniowe, zapalenia nerwowe, a przede wszystkim
ble w nadbrzuszu. W zaawansowanym stadium choroby
moe dochodzi do zapalenia osierdzia, niewydolnoci serca, zawaw serca, niewydolnoci nerek, krwawienia z jelit,
zapalenia trzustki, zawaw ledziony i nerek. Przy braku
leczenia rokowanie jest ze. mier nastpuje zazwyczaj
wskutek niewydolnoci serca lub nerek.
W przypadku ziarniniaka Wegenera dochodzi do martwiczego, ziarninujcego zapalenia maych naczy ttniczych
i ylnych typowo dotykajcego grnych i dolnych drg
oddechowych oraz kbuszkw nerkowych (glomerulonephritis). Na chorob zapadaj gwnie mczyni. Klinicznie
stwierdza si rnorodne objawy laryngologiczne (katar,
krwawienie z nosa, zapalenie uszu); zajcie puc charakteryzuje si blami w klatce piersiowej, kaszlem, odkrztuszaniem krwistej wydzieliny. W okresie uoglnienia choroby,
w ktrym zajte s rwnie inne organy, wystpuj m.in.
wychudzenie, gorczka, ble i zapalenie stawowe.
1.5.8.1.6. Pozostae choroby nalece

do krgu chorb reumatycznych
Choroba zwyrodnieniowa staww (osteoarthrosis,
arthrosis deformans). T nazw obejmuje si zwyrodnieniowe choroby staww obwodowych. U podoa
ich le objawy zuycia chrzstki stawowej, np. znieksztacenia wkniste lub dziurowate ubytki chrzstki.
Zawarto w chrzstce siarczanu 4-chondroityny si
zmniejsza, zwiksza si natomiast zawarto siarczanu keratyny. Obok zmian degeneracyjnych chrzstki
stwierdza si jednoczesne reaktywne zmiany przerostowe pod postaci skostniaych obwaowa brzenych (dziobw) i stwardnienia kosmkw bony
maziowej. Gwka koci w obrbie stawu moe przy
tym ulega kalaorowatopodobnym deformacjom.

Wystpowaniu zmian sprzyjaj nadmierne obcienie powierzchni stawowych, ostre lub przewleke
czynniki urazowe, procesy zapalne staww, choroby metaboliczne, a take unieruchomienie. Zalenie
od lokalizacji mwi si o zwyrodnieniu staww biodrowych (coxarthrosis), kolanowych (gonarthrosis),
barkowych (omarthrosis).
Najczciej spotykanym zwyrodnieniem duych
staww jest coxarthrosis. Odrnia si przy tym pierwotne zwyrodnienie staww biodrowych, wystpujce najczciej u chorych otyych, od zwyrodnienia
wtrnego, ktrego najczstsz przyczyn jest wrodzony niedorozwj i nadwichnicie stawu biodrowego. Zwyrodnienie stawu kolanowego najczciej
wystpuje obustronnie i zazwyczaj dotyczy kobiet
z nadwag.
Obok wyej wymienionych duych staww zmianom mog te ulega mae i rednie stawy. Wrd
wielostawowych zwyrodnie maych staww dotknite procesem zwyrodnieniowym s przede wszystkim
stawy palcw (artroza Heberdena), wobec ktrych
potwierdzony zosta autosomalny dominujcy sposb
dziedziczenia.
Obraz kliniczny chorb zwyrodnieniowych cechuj pocztkowa sztywno i bl przy duszym obcieniu, jak te rozpoczynaniu ruchu, w pniejszym
okresie charakteryzuje si silnymi czsto zalenymi
od warunkw pogodowych blami wystpujcymi
rwnie w spoczynku oraz noc, a take upoledzeniem ruchomoci staww.
Zmiany zwyrodnieniowe w obrbie krgosupa. Zmiany zwyrodnieniowe krgosupa s zlokalizowane przede
wszystkim w pcisych poczeniach (trzon krgu krek midzykrgowy trzon krgu) lub te stawach ukw
krgowych. S one spowodowane nadmiernym zuyciem
w nastpstwie przecienia, cho istotne znaczenie maj
rwnie czynniki wrodzone.
Zmiany w obrbie krkw midzykrgowych okrela si
jako chondrozy (zwyrodnienia chrzstki). Rozpoczynaj
si one zuboeniem w pyn jdra galaretowatego (jdra
miadystego, nucleus pulposus), wskutek czego zmniejsza si jego sprysto i panujce w nim wewntrzne cinienie. Otaczajcy je piercie wknisty (anulus brosus)
ulega rozlunieniu, moe dochodzi do jego naderwania
lub nawet oderwania jego wkien. W nastpstwie istnieje niebezpieczestwo przemieszczenia, uwypuklenia lub
zaklinowania si jdra miadystego zarwno w obrbie
otworw midzykrgowych, jak i w kierunku kanau krgowego (wypadnicie jdra miadystego).
Jeli zwyrodnieniu ulega pokrywajca trzony krgw
chrzstka, co powoduje czynnociowe usztywnienie pcisych pocze i w nastpstwie tego procesu wtrne
zniszczenie krkw midzykrgowych, mwi si o osteochondrozie. Zwyrodnienie staww z odpowiadajcy-
2010-01-07 22:12:09
mi zmianami degeneracyjnymi trzonw krgw w postaci

tworzenia osteotw w ksztacie wyrostkw i obwaowa
na brzegach trzonw okrela si mianem spondyloz, a procesy przebudowy koci i staww midzykrgowych nazywane s spondyloartrozami.
Objawami klinicznymi zmian degeneracyjnych s ble
uciskowe, opukowe i przy naciganiu uszkodzonego obszaru krgosupa. Zwikszone napicie miniowe powoduje
nadwichnicie i przymusowe ustawienia w nieprawidowym pooeniu. Przy gwatownych, niekontrolowanych
ruchach moe dochodzi do unieruchomienia staww
krgosupa w niekorzystnych pozycjach, a poprzez ucisk
na korzonki nerwowe do silnych stanw blowych (krcz
szyi, lumbalgia). Ucisk wypadnitego jdra miadystego
na nerwy rdzeniowe wywouje ble neuralgiczne (neuralgie), parestezje i wypadnicie odruchw rdzeniowych.
W zwizku z budow anatomiczn i nasilonym obcieniem szczeglnie czsto objte zmianami s: dolny odcinek
krgosupa szyjnego oraz ldwiowego (zesp szyjny i ldwiowy). Najczstszym zespoem ldwiowym jest lumbalgia (postrza), czyli lumbago, czsto z towarzyszc
neuralgi nerwu kulszowego (ischiasem).
Zakane (infekcyjne) zapalenia staww. Te postacie zapale staww powstaj w przebiegu zakanych (infekcyjnych) procesw chorobowych, przy czym z treci pobranej
przy nakuciu zajtych staww czsto udaje si wyhodowa drobnoustrj, ktry wywoa zakaenie. Typowymi
przykadami s: rzeczkowe, grulicze i kiowe zapalenia
staww.
Pozastawowe postacie chorb reumatycznych.

Przez to pojcie rozumie si bolesne zmiany o charakterze przewlekych zapale lub zwyrodnie wystpujce w tkance cznej okoo- lub pozastawowej,
cignach, pochewkach cignistych lub torebkach
stawowych, okostnej i miniach. Nale tu m.in.:
bolesne stwardnienie mini (myogelosis), zapalenie kaletek stawowych (bursitis), zapalenie cigien
i pochewek cignistych (lendinitis, tendovaginitis)
i zapalenie podskrnej tkanki tuszczowej (panniculitis).
1.5.8.2. Leczenie farmakologiczne chorb

reumatycznych
Podczas gdy jeszcze 15 lat wczeniej wychodzono
z zaoenia, e czowiek nie umiera na reumatyzm,
obecnie wydaje si udowodnione, e reumatoidalne zapalenie staww prowadzi jednak do skrcenia
oczekiwanej dugoci ycia. W wyniku zastosowania
tzw. lekw podstawowych (zob. poniej), ktre stosowano wczeniej z pewnymi oporami, rokowanie
co do dugoci ycia w przebiegu reumatoidalnego
zapalenia staww jest prawie niezmienione. Obecnie terapi podstawow wprowadza si bezporednio
275
po potwierdzeniu rozpoznania, tak aby ju w fazie

pocztkowej agresywnie zapobiega postpowi choroby.
Nastpujce grupy lekw stosowane s w terapii choroby reumatycznej:
niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ),
glukokortykosteroidy (steroidowe leki przeciwzapalne),
tzw. leki podstawowe lub induktory remisji (rwnie leki przeciwreumatyczne modykujce
przebieg choroby; DMARD disease modifying
antirheumatic drugs),
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
antybiotyki (w szczeglnoci penicyliny),

tzw. zwizki hamujce degeneracj chrzstki,
substancje poprawiajce ukrwienie do stosowania
miejscowego.
1.5.8.2.1. Niesteroidowe leki przeciwzapalne

(NLPZ )
Substancje nalece do tej grupy lekw zostay
ju omwione w rozdz. B 1.5.5.2.1. S one wskazane
we wszystkich zapalnych chorobach reumatycznych
do leczenia objawowego (tumienie reakcji zapalnych, agodzenie dolegliwoci blowych). Niesteroidowe leki przeciwzapalne nie wpywaj jednak
na przebieg choroby. W przypadku utrzymujcych
si blw (np. w chorobie Bechterewa, w ktrej silne ble ujawniaj si czsto w godzinach nocnych)
wskazane jest stosowanie preparatw o dugim
okresie dziaania lub te preparatw typu retard;
z kolei przejciowe stany blowe (np. w przypadku
porannej bolesnej sztywnoci staww) wymagaj
stosowania raczej lekw o krtkim okresie ptrwania. Dziaania niepodane NLPZ ze strony ukadu
pokarmowego wystpujce w trakcie dugotrwaej
terapii czsto powoduj jej przerwanie. Dlatego
pacjenci z podwyszonym ryzykiem w zakresie
tego rodzaju dziaa niepodanych powinni otrzymywa preparaty zoone zawierajce klasyczne
NLPZ wraz z inhibitorem pompy protonowej lub
selektywny inhibitor COX-2. Naley zwraca uwag na podwyszone ryzyko powika sercowo-naczyniowych w trakcie terapii koksybami lub za pomoc NLPZ.
Poniewa zwyrodnieniowym chorobom reumatycznym towarzyszy zwykle proces zapalny leki z grupy
NLPZ s czsto bardziej skuteczne ni leki o dziaaniu gwnie przeciwblowym (np. paracetamol).
2010-01-07 22:12:09
276
Ukad nerwowy
1.5.8.2.2. Glukokortykosteroidy
Ta grupa hormonw kory nadnerczy zostaa szczegowo omwiona w rozdziale B 2.7.3.
Okoo 1940 r. amerykaski reumatolog Philip Hench dokona zaskakujcej obserwacji, e chorzy z reumatoidalnym zapaleniem staww wkraczaj w stan pewnej remisji,
kiedy choruj na taczk. To skonio go do postawienia
hipotezy, e zaobserwowana poprawa wyzwalana jest przez
tworzon substancj endogenn. Dlatego te w 1948 r. podj on u chorej z cikimi reumatycznymi zmianami stawowymi prb leczenia za pomoc odkrytego przed kilkoma
laty zwizku E (kortyzolu). Sukces by zdumiewajcy
i przeszed do historii medycyny jako cud kortyzonowy.
Ju jednak w swej pierwszej publikacji Hench wskazywa
na moliwoci i ograniczenia leczenia kortynolem:
zalena od dawki poprawa kliniczna w cigu kilku dni.
szybki nawrt dolegliwoci po odstawieniu leczenia,
znaczne dziaania niepodane przy dugotrwaym stosowaniu.
Prace Philipa Hencha zostay w 1950 r. uhonorowane Nagrod Nobla z dziedziny medycyny.
W duych dawkach glukokortykosteroidy s wskazane w ostrych rzutach choroby reumatycznej, a take w przypadku zoliwych postaci choroby (np. przy
objciu procesem chorobowym naczy krwiononych). S one w stanie ingerowa w procesy regulacyjne niektrych genw prozapalnych i w ten sposb hamuj syntez czynnikw zapalnych, jak rwnie zapobiegaj indukcji cyklooksygenazy COX-2
co okrelane jest mianem molekularnego mechanizmu dziaania. Stosowanie duych dawek powinno
by jeeli jest to tylko moliwe ograniczone czasowo, a dawka leku powinna by moliwie szybko
zmniejszona poniej tzw. progu Cushinga ( 7,5 mg
odpowiednika prednizolonu).
Okoo 25% wszystkich pacjentw z chorobami

reumatycznymi otrzymuje glukokortykosteroidy.
Stosowane s one miejscowo pod postaci iniekcji
dostawowych, doustnie w leczeniu uderzeniowym
lub pozajelitowo pod postaci leczenia pulsacyjnego. Coraz czciej stosowane s w maych dawkach
(znacznie mniejszych od dawki progowej Cushinga)
w terapii dugoterminowej (zob. tab. B 1.5-13).
W przypadku przestawiania pacjenta na dugotrwae leczenie doustne dawka powinna by zmniejszana
stopniowo przez okres kilku tygodni.
Dziaania niepodane terapii glukokortykosteroidami zostay przedstawione w rozdziale B 2.7.3.
W zakresie reumatologii najwaniejszym objawem
niepodanym jest osteoporoza. Jej nasilenie wie
si z wielkoci stosowanych dawek lekw, dugoci okresu leczenia, skumulowan dawk cakowit
oraz pci pacjenta (kobiety s czciej dotknite
chorob). Dlatego te powinna by prowadzona terapia towarzyszca polegajca na podawaniu 1000
mg soli wapniowej oraz 400800 IE witaminy D
dziennie.
Glukokortykosteroidy nie wykazuj bezporedniego dziaania wrzodotwrczego. Poniewa
jednak zwikszaj o 34 razy ryzyko powstania
wrzodw wystpujcych przy stosowaniu NLPZ
nie jest wskazane stosowanie lekw z obu grup
w terapii skojarzonej.
1.5.8.2.3. Tzw. leki podstawowe

(induktory remisji, leki
modyfikujce przebieg choroby;
DMARD disease modifying
antirheumatic drugs)
W przypadku przewlekych zapalnych postaci chorb reumatycznych, szczeglnie reumatoidalne-
Tabela B 1.5-13. Metody stosowania glukokortykosteroidw w reumatoidalnym zapaleniu staww (wedug Krgera)
a
Sposb podawania
Zakres dawki
Przykadowe wskazania
dugotrwae leczenie doustne

maymi dawkami (low-dose)
7,5 mg i mniej
chorzy w podeszym wieku w przypadku

przeciwwskaza do stosowania NLPZ
doustne leczenie uderzeniowe (krtkotrwae)
dawka pocztkowa 2060 mg
ostry rzut
parenteralne leczenie pulsacyjne
wlew 2501000 mg w cigu

trzech kolejnych dni
bardzo ciki ostry rzut,

powikania zagraajce yciu
miejscowe wstrzyknicia dostawowe
240 mg
(zalenie od wielkoci stawu)
silny stan zapalny

pojedynczych staww
Podane dawki s dawkami dobowymi w przeliczeniu na prednizolon
2010-01-07 22:12:09
Ukad nerwowy
277
Lek
Sia dziaania
Pocztek dziaania
hydroksychlorochina, chlorochina
sabo dziaajce
3-6 miesicy
zwizki zota doustnie
sabo dziaajce
3-6 miesicy
sulfasalazyna
rednio silnie dziaajca
2-3 miesice
metotreksat
silnie dziaajcy
1-2 miesice
zwizki zota parenteralnie
silnie dziaajce
3-4 miesice
D-penicylamina
silnie dziaajca
3-4 miesice
azatiopryna
silnie dziaajca
2-3 miesice
cyklosporyna
silnie dziaajca
1-3 miesice
cyklofosfamid
bardzo silnie dziaajcy
1-2 miesice
go zapalenia staww, czynione s starania, aby za

pomoc tzw. lekw podstawowych spowolni proces chorobowy powodujcy uszkodzenie staww,
a w idealnym przypadku doprowadzi nawet do remisji. Leki podstawowe nie znajduj natomiast zastosowania w chorobach reumatycznych typu zwyrodnieniowego. Poniewa te substancje nie maj
dziaania przeciwblowego, a zwykle te przeciwzapalnego musz by stosowane cznie z NLPZ.
Wybr poszczeglnych substancji lub lekw zoonych warunkowany jest rozmaitymi czynnikami
chorobowymi, takimi jak nasilenie i przebieg choroby; pod uwag naley wzi rwnie moliwe przeciwwskazania dotyczce poszczeglnych lekw.
Wanym czynnikiem wymagajcym uwzgldnienia
jest ponadto latencja wystpienia dziaania (okres
utajenia midzy pocztkiem zaywania leku a ujawnieniem si efektw jego dziaania), gdy wszystkie
leki podstawowe (z wyjtkiem lekw biologicznych
zob. poniej) rozpoczynaj dziaanie nie od razu,
lecz dopiero po wielu tygodniach i miesicach stosowania (zob. tab B 1.5-14).
Okrelenie leki podstawowe nie powinno jednak prowadzi do bezkrytycznego stosowania tych
substancji, gdy przynajmniej cz z nich wykazuje
znaczce dziaania niepodane. Dla zastosowania
tych lekw konieczn przesank jest potwierdzone rozpoznanie oraz udowodniony postp choroby.
Ich stosowanie winno by zastrzeone dla dowiadczonych reumatologw.
Ukad nerwowy
Tabela B 1.5-14. Leki podstawowe i immunosupresyjne stosowane w leczeniu reumatoidalnego zapalenia staww (uszeregowane
zgodnie z si dziaania)
B1
1.5.8.2.3.1. Leki dziaajce

immunosupresyjnie,
immunomodulujco
i immunobiologicznie stosowane
w terapii podstawowej
Leki immunosupresyjne i immunomodulujce zostan dokadnie omwione w rozdziaach B 13.3
i 13.4. Z wyjtkiem leunomidu i lekw immunobiologicznych substancji tych nie stosowano pierwotnie w leczeniu chorb reumatycznych; zostay one
wprowadzone do terapii innych schorze. Do terapii
reumatoidalnego zapalenia staww zostay wprowadzone na podstawie zaoe patozjologicznych potwierdzajcych, i schorzenia z krgu choroby reumatycznej s zaburzeniami autoimmunologicznymi.
Lekami z tej grupy s:
metotreksat,
leunomid,
cyklosporyna,
leki immunobiologiczne (tzw. biologicals, antagonici receptorw TNF- i in.),
azatiopryna.
Metotreksat. Metotreksat antagonista kwasu foliowego uwaany jest obecnie za lek pierwszego wyboru
wrd lekw podstawowych. Rwnie w prowadze-
2010-01-07 22:12:09
278
Ukad nerwowy
CF3
O
NH
N
CH3
leflunomid
CF3
O
N
C
HO
NH
CH3
aktywny metabolit
niu skojarzonej terapii podstawowej metotreksat

jest substancj najczciej stosowan. Jego zalet
jest z jednej strony szybsze dziaanie w porwnaniu z innymi lekami podstawowymi (zob. tab. 1.514; z wyranym dziaaniem naley liczy si po 12
miesicach stosowania; pene dziaanie ujawnia si
po 35 miesicach), a z drugiej strony prosty schemat dawkowania.
Metotreksat zmniejsza proliferacj limfocytw
oraz hamuje tworzenie czynnikw reumatycznych.
Ponadto obnia syntez cytokin oraz hamuje przechodzenie wielojdrzastych leukocytw z krwi
do tkanek.
Metotreksat wizany jest w 5060% z biakami
osocza. Wolna cz leku ulega przemieszczeniu
do wntrza komrek przy wykorzystaniu ukadu
transportera kwasu foliowego; w komrce ulega
procesowi poliglutaminoilacji (wizanie z resztami
kwasu glutaminowego). Powstajce poliglutaminiany ulegaj gromadzeniu wewntrz komrek. Std te
dziaania niepodane utrzymuj si nawet po odstawieniu leku. Eliminacja leku odbywa si w nerkach
w wyniku przesczania kbuszkowego i czynnego
wydalania. Zwizki kwasowe nalece do grupy niesteroidowych lekw przeciwzapalnych zmniejszaj
w zalenoci od dawki klirens nerkowy metotreksatu,
ktry rwnie jest kwasem, a tym samym zwikszaj
jego toksyczno.
Metotreksat moe by stosowany zarwno doustnie, jak i pod postaci iniekcji dominiowej. Tygodniowa dawka metotreksatu w przypadku jego stosowania jako leku podstawowego wynosi pocztkowo
7,515 mg (w pojedynczej dawce), a w przypadku

dugotrwaego stosowania 25 mg; podane dawki
s znaczco mniejsze od stosowanych w terapii przeciwnowotworowej.
Wanymi dziaaniami niepodanymi s nudnoci,
wymioty, zapalenie skry, zapalenie luzwki jamy
ustnej, zwikszenie poziomu transaminaz, zapalenie
puc i zwikszona zapadalno na schorzenia zapalne. Ponadto metotreksat jest teratogenny.
W celu zmniejszenia wtrobowych i odkowo-jelitowych dziaa niepodanych naley dzie
po podaniu metotreksatu zaaplikowa pacjentowi
kwas foliowy w dawce 5 mg.
Leunomid. Stworzony jako lek do terapii podstawowej reumatoidalnego zapalenia staww leunomid
bdcy pochodn izoksazolu nie jest strukturalnie
podobny do innych immunomodulatorw. W wyniku
otwarcia piercienia izoksalowego powstaje aktywny metabolit blokujcy syntez pirymidyny de novo
w procesie odwracalnego zahamowania aktywnoci enzymu dehydrogenazy kwasu dihydroorotowego
(DHODH). Aktywowane limfocyty T s silniej ni
inne komrki dotknite zahamowaniem syntezy pirymidyny, gdy przed rozpoczciem procesu ich proliferacji poziom pirymidynowych nukleotydw musi
ulec ok. 8-krotnemu podwyszeniu. To podwyszone
zapotrzebowanie na pirymidyn nie moe by pokryte przy wykorzystaniu tzw. drogi ratunkowej (salvage
pathway) przez tworzenie nukleotydw z 5-fosforybozylo-1-difosforanu oraz ponownego wykorzystania odpowiednich zasad (recykling pirymidyn), lecz
wymaga nowej (de novo) syntezy pirymidyn.
Ze wzgldu na dugi okres ptrwania aktywnych
metabolitw (ok. 15 dni) przez pierwsze trzy dni
stosuje si lek w dawce pocztkowej 100 mg/dzie.
Jako dawka podtrzymujca zalecanych jest 1020
mg/dzie.
Dziaaniami niepodanymi s gwnie biegunki, nudnoci, ysienie, alergie oraz zwyki cinienia
krwi. Dlatego te cinienie krwi musi by skontrolowane przed rozpoczciem terapii, a nastpnie mierzone w regularnych odstpach czasu w trakcie leczenia leunomidem. Pojawiaj si rzadkie doniesienia
o cikich uszkodzeniach wtroby, w zwizku z czym
leunomid nie powinien by stosowany u pacjentw
z niewydolnoci wtroby. Bardzo rzadko obserwowano zesp Stevensa-Johnsona. Aktywny metabolit leunomidu jest inhibitorem CYP2C9. A zatem
rwnie substancje metabolizowane przez CYP2C(
(np. frenprokumon) w przypadku rwnoczesnego
podania leunomidu bd rozkadane duo wolniej.
W badaniach eksperymentalnych na zwierztach
leunomid wykazuje dziaanie teratogenne, wyko-
2010-01-07 22:12:10
rzystanie go w terapii u kobiet wymaga stosowania

skutecznej antykoncepcji.
czne stosowanie leunomidu z metotreksatem
jest moliwe wwczas terapia wpywa nie tylko
na syntez pirymidyn, lecz take puryn.
Cyklosporyna. Lek ten by pocztkowo przeznaczony jako rodek immunosupresyjny w medycynie
transplantacyjnej, jednak ju od dobrych kilku lat
jest dopuszczony do stosowania w terapii reumatoidalnego zapalenia staww. W wyniku hamowania
czynnika transkrypcyjnego NF-AT cyklosporyna
blokuje gwnie syntez interleukiny-2 i w ten sposb dziaa przeciwzapalne. Cyklosporyn stosuje si
gwnie u pacjentw z cikim przebiegiem reumatoidalnego zapalenia staww, ktrzy w niewystarczajcym stopniu reaguj na leczenie metotreksatem
w terapii skojarzonej z tym lekiem w dawkach
dziennych 2,53 mg/kg m.c.
Wrd dziaa niepodanych naley bra pod
uwag gwnie zaburzenia funkcji nerek (w duych
dawkach cyklosporyna dziaa nefrotoksycznie), zaburzenia funkcji wtroby, zwikszon skonno
279
do zakae, nadcinienie ttnicze, nadmiernie owosienie, przerost dzise, drenia miniowe (tremor),
zaburzenia czucia (parestezje) i nudnoci/wymioty.
Ponadto dyskutuje si nad problemem, w jakim stopniu cyklosporyna moe zwikszy ryzyko powstania
nowotworu.
Leki immunobiologiczne (biologicals). Stwierdzane
u pacjentw z reumatoidalnym zapaleniem staww
podwyszone stenie TNF- (tumor necrosis factor
czynnik martwicy guza), ktry moe prowadzi
do zapalenia bony maziowej i zniszczenia stawu,
byo przesank do podjcia stara w kierunku opracowania strategii terapeutycznych dziaajcych bezporednio przeciwko tej cytokinie. Poniewa TNF-
reguluje take produkcj i wydzielanie IL-1 i IL-6
w wyniku blokady TNF- mona zahamowa zarwno tworzenie IL-1 i IL-6, jak i migracj leukocytw oraz ekspresj czsteczek adhezyjnych (zob. ryc.
B 1.5-22).
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
TNF- wykazuje swoje dziaanie poprzez dwa rne

receptory TNF (p55 o masie 55 kDa i p75 o masie
TNF-
(z makrofagw)
hemokiny
(z makrofagw
i komrek rdbonka)
cytokiny:
IFN-
IL-1
IL-6
TNF-
(z makrofagw, komrek T,
fibroblastw)
rdbonkowe
czsteczki adhezyjne:
E-selektyna
ICAM-1
VCAM-1
(z komrek rdbonka)
wwdrowywanie
aktywacja
leukocytw
resorpcja
koci
(osteoblasty),
proliferacja/
rozplem
biaka ostrej
fazy
(z hepatocytw)
przewleky proces zapalny,

zapalenie bony maziowej (synovitis)
zniszczenie chrzstki stawowej i koci
Ryc. B 1.5-22. Kluczowe znaczenie prozapalnej cytokiny TNF- w patogenezie reumatoidalnego zapalenia staww.
2010-01-07 22:12:10
280
Ukad nerwowy
75 kDa), ktre znajduj si na powierzchni niemal

wszystkich komrek, jak rwnie w formie rozpuszczonej w osoczu. Rozpuszczalne receptory TNF speniej funkcj naturalnych regulatorw aktywnoci
TNF poprzez wizanie nadmiaru TNF-. Ta naturalna regulacja ulega jednak zaburzeniu w przypadku pacjentw z reumatoidalnym zapaleniem staww.
Wynikiem tego rodzaju rozwaa byo zsyntetyzowanie na drodze biologicznej rnych antagonistw
TNF-, i wykorzystanie ich w terapii reumatoidalnego zapalenia staww. S to:
etanercept,
iniksymab,
adalimumab.
Ponadto w terapii reumatoidalnego zapalenia staww
dostpne s dwa inne leki immunobiologiczne:
anakinra (antagonista receptora IL-1),
rytuksymab (przeciwciao przeciw antygenowi powierzchniowemu CD20).
W przypadku wszystkich lekw immunobiologicznych panuje zasada, e z przyczyn nansowych powinny by one stosowane dopiero po 6 miesicach
nieskutecznej lub te mao skutecznej terapii innymi
lekami podstawowymi.
Etanercept. Etanercept jest dimerycznym biakiem
fuzyjnym, ktre skada si z zewntrzkomrkowej,
wicej ligand czci ludzkiego receptora p75-TNF
oraz obszaru Fc ludzkiej immunoglobuliny IgG1 (zob.
ryc. B 1.5-23). Zosta stworzony na drodze rekombinacji zoony jest z 934 aminokwasw i posiada mas
czsteczkow rwn 150 kDa. Jest rozpuszczalnym receptorem TNF, ktry w sposb swoisty wie TNF-
i w ten sposb zapobiega wizaniu tej cytokiny z receptorami znajdujcymi si na powierzchni komrek.
Etanercept jest wskazany u pacjentw z reumatoidalnym zapaleniem staww o nasilenia objaww
od umiarkowanego do znacznego, u ktrych leki
podstawowe okazay si niewystarczajce. Moe by
stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem. Prowadzi do szybko ujawniajcej si, wyranej poprawy w zakresie objaww klinicznych.
Okres ptrwania to 100150 godzin.
rednia dawka wynosi 25 mg (podskrnie) podawana dwa razy w tygodniu.
Czstymi dziaaniami niepodanymi (ok. 40%)
s reakcje w miejscu wstrzyknicia (bl, obrzk,
wid) oraz lekkie do rednio cikich zakaenia drg

oddechowych (katar, zapalenie garda, kaszel). U okoo 10% pacjentw dochodzi do powstania przeciwcia
IgG lub IgM skierowanych przeciw dwuniciowemu
DNA (zob. przeciwciaa przeciwjdrowe w toczniu
rumieniowatyn ukadowym). Jak dotychczas aden
z pacjentw nie mia jednak klinicznych objaww
tocznia. Poniewa ujawniy si cikie powikania
zakane (np. grulica) przed zastosowaniem blokerw czynnika TNF- naley wykona zarwno prb
tuberkulinow, jak i zdjcie przegldowe klatki piersiowej. Obserwowano pojedyncze przypadki pancytopenii i niedokrwistoci aplastycznej.
Etanercept jest przeciwwskazany u pacjentw
z posocznic oraz jawnymi zakaeniami, przewlek
niewydolnoci serca, chorobami demielinizacyjnymi i nowo stwierdzonymi choniakami.
Iniksymab. Iniksymab jest stworzonym na drodze rekombinacji, chimerycznym (mysz/czowiek)
przeciwciaem monoklonalnym (masa czsteczkowa ok. 149 kDa), ktre jest skierowane przeciw
TNF-. Staa cz przeciwciaa skada si z ludzkiej
immunoglobuliny IgG1, a obszar zmienny wywodzi
si z przeciwciaa mysiego. Iniksymab hamuje aktywno biologiczn TNF- na drodze swoistego
wizania zarwno wolnego, jak i zwizanego z bon
komrkow TNF-. Ponadto dochodzi do niszczenia
komrek TNF- co warunkowane jest dziaaniem
dopeniacza.
Wskazania lecznicze s podobne do wskaza
etanerceptu. Pewnym problemem ujawniajcym si
zewntrzkomrkowa
domena receptora p75
SS
SS
SS
S
region Fc
immunoglobuliny
IgG1
etanercept
Ryc. B 1.5-23. Schematyczna struktura etanerceptu.
2010-01-07 22:12:10
281
w przypadku wielokrotnego stosowania iniksymabu jest powstawanie przeciwcia przeciw temu lekowi. Wiksze dawki iniksymabu lub te dodatkowa
immunosupresja za pomoc metotreksatu zapobiegaj jednak niemal cakowicie tworzeniu si przeciwcia.
Czas ptrwania wynosi 910 dni.
Obecnie iniksymab stosuje si jedynie w terapii
skojarzonej z metotreksatem w dawkach 310 mg/kg
m.c. podawanych we wlewie w punkcie czasowym 0,
a nastpnie 2 i 6 tygodni pniej; w przypadku terapii
podtrzymujcej lek podawany jest co 8 tygodni.
Jako dziaania niepodane opisano miejscowe
i uoglnione reakcje poinfuzyjne (wid, zaczerwienienie twarzy, pokrzywka, gorczka, uczucie zmczenia, ble w klatce piersiowej, nudnoci), a take lekkie do rednio cikich zakaenia grnych drg
oddechowych. Innymi dziaaniami niepodanymi
s: nadcinienie ttnicze, sztywno mini (rigor),
wysypki skrne i wypryski. U niewielkiego odsetka
pacjentw, ktrzy dodatkowo otrzymywali leki immunosupresyjne, ujawniaj si choniaki. Poniewa
podobnie jak przy etanercepcie istnieje niebezpieczestwo powika zakanych (np. grulica), przed
wczeniem iniksymabu konieczne jest przeprowadzenie podobnych bada dodatkowych (zob. powyej). Ponadto opisano pojedyncze przypadki pancytopenii i niedokrwistoci aplastycznej.
Przeciwwskazania dotyczce stosowania iniksymabu odpowiadaj tym dotyczcym etanerceptu.
IL-1. IL-1 jest wan cytokin o dziaaniu prozapalnym, ktrej stenie zwiksza si u pacjentw z reumatoidalnym zapaleniem staww w czynnych fazach
choroby zarwno w osoczu, jak i w pynach maziowych. Ponadto u pacjentw tych dochodzi do zmniejszenia stenia endogennych antagonistw receptorw IL-1.
Okres poowiczej eliminacji wynosi 46 godzin.
Anakinra wskazana jest w terapii reumatoidalnego
zapalenia staww w skojarzeniu z metotreksatem.
W sumie dziaanie anakinry wydaje si sabsze ni
blokerw TNF-.
Dawkowanie wynosi 100 mg podawanych podskrnie raz dziennie.
Najczciej obserwowanym dziaaniem niepodanym (ok. 70% przypadkw) jest agodna do umiarkowanej reakcja w miejscu iniekcji (zaczerwienienie,
zapalenie, bl). Bardzo czsto ujawniaj si ble gowy. Obserwowane byy rwnie zmiany obrazu krwi
(neutropenie) i zakaenia jako moliwe skutki dziaania immunosupresyjnego.
Jak dotd nie opisano interakcji z NLPZ, glukokortykosteroidami lub innymi lekami podstawowymi. Naley jednak ostrzec przed rwnoczesnym
stosowaniem etanerceptu i anakinry w zwizku
ze zwikszonym ryzykiem wystpienia neutropenii
oraz cikich infekcji; skdind terapia skojarzona
wymienionymi substancjami nie przynosia adnej
dodatkowej korzyci terapeutycznej w porwnaniu
z monoterapi etanerceptem.
Adalimumab jest cakowicie ludzkim monoklonalnym przeciwciaem skierowanym przeciw TNF-,

ktre w przeciwiestwie do iniksymabu nie wykazuje dziaania indukujcego powstawanie przeciwcia. Lek zosta dopuszczony do stosowania w terapii
skojarzonej z metotreksatem lub te w monoterapii
reumatoidalnego zapalenia staww u pacjentw,
ktrzy nie zareagowali pozytywnie na leczenie innymi lekami podstawowymi, wcznie ze stosowanym
samodzielnie metotreksatem.
Okres ptrwania zosta oszacowany na 14 dni.
Dawkowanie wynosi 40 mg podawanych podskrnie co 2 tygodnie.
Dziaania niepodane i przeciwwskazania odpowiadaj tym dotyczcym iniksymabu.
Rytuksymab jest monoklonalnym chimerycznym

ludzko-mysim przeciwciaem skierowanym przeciwko antygenowi powierzchniowemu CD20, ktre
wytwarzane byo pocztkowo dla terapii choniakw nieziarniczych dodatnich antygenowo w zakresie CD20. Ostatnio rytuksymab w skojarzeniu
z metotreksatem (1025 mg raz w tygdniu) zosta
dopuszczony do stosowania w terapii dorosych
pacjentw z cik postaci reumatoidalnego zapalenia staww, u ktrych nie udao si osign odpowiedniej poprawy w wyniku zastosowania innych
lekw podstawowych, wcznie z jedn lub kilkoma
terapiami za pomoc inhibitorw TNF-, bd te
wczeniejsze terapie nie byy przez pacjenta tolerowane. Rytuksymab eliminuje selektywnie komrki (limfocyty) B, na ktrych powierzchni obecny
jest antygen CD20. Poniewa komrki te odgrywaj
gwn rol w procesie autoimmunologicznym lecym u podstaw reumatoidalnego zapalenia staww
(zob.: ryc. B 1.5-21), rytuksymab hamuje zarwno
produkcj czynnikw reumatycznych, jak i prezentacj antygenu, a tym samym aktywacj dopeniacza
Anakinra stworzony na drodze rekombinacji antagonista receptora ludzkiej interleukiny IL-1 jest
po etanercepcie, iniksymabie i adalimumabie
czwart znajdujca si w handlu bilogiczn substancj hamujc cytokiny. W sposb kompetycyjny
hamuje wizanie interleukiny-1 (IL-1) z receptorem
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
2010-01-07 22:12:11
282
Ukad nerwowy
w przewlekym zapalnym procesie immunologicznym RZS.

Okres ptrwania jest bardzo zmienny i zdaje si
zalee m.in. od dawki. Dla typowych dawek stosowanych w terapii reumatoidalnego zapalenia staww
(zob. poniej) wynosi przecitnie 20 dni.
Cykl leczenia w przypadku reumatoidalnego zapalenia staww skada si z dwch doylnych iniekcji
po 1000 mg rytuksymabu podanych w odstpie 2 tygodni. W badaniach klinicznych nad dopuszczeniem
leku wikszo pacjentw otrzymaa w cigu 612
miesicy kolejny cykl leczenia.
Najczstszymi dziaaniami niepodanymi byy
ostre reakcje poinfuzyjne, takie jak wzrost cinienia
krwi, wysypka skrna, wid i dreszcze. Czsto
i nasilenie tych reakcji mona byo zmniejszy doylnym podaniem 100 mg metyloprednizolonu (30
minut przed infuzj rytuksymabu). Ponadto wystpoway zakaenia drg moczowych, grnych i dolnych
drg oddechowych, skurcze oskrzeli, dyspepsja oraz
rzadko obrzk naczyniowo-nerwowy.
Azatiopryna jest prolekiem i ulega prawie cakowitej biotransformacji do 6-merkaptopuryny. Dziaanie
jest porwnywalne z metotreksatem. Ze wzgldu
na bardziej niekorzystn relacj midzy korzyci
a ryzykiem azatiopryna utracia swoje znaczenie
i obecnie w reumatologii jest lekiem o charakterze
rezerwowym.
Dawka dzienna wynosi 13 mg/kg m.c.
1.5.8.2.3.2. Zwizki zota

Zwizki zota nale do najbardziej skutecznych lekw podstawowych (zob. tab. B 1.5-14). U niemaej
czci chorych mona za ich pomoc przez pewien
czas uzyska zatrzymanie zwykle postpujcego
procesu chorobowego.
Do stosowania wprowadzone zostay jednowartociowe zwizki zota: aurotiojabczan sodowy
podawany pozajelitowo oraz auranona.
Mechanizm dziaania jest zoony. Jednowartociowe zoto posiada wysokie powinowactwo do grup
tiolowych (np. w cysteinie). Niektre prozapalne
czynniki transkrypcji (np. AP-1, NF-B) posiadaj
wewntrz swej dodatnio oddziaujcej domeny wicej DNA reszty cysteinowe czce si z solami
zota (I). Zwizanie z jednowartociowym zotem
zapobiega czeniu si AP-1 i NF-B z odpowiednimi sekwencjami DNA. Zgodnie z tym mechanizmem mona wykaza zahamowanie tworzenia
rdbonkowych (endotelialnych) biaek adhezyjnych
(ICAM-1, VCAM-1) niezbdnych do przylgnicia

(adhezji) leukocytw do rdbonka cian naczyniowych. Przylgnicie do rdbonka naczyniowego
jest z kolei podstawowym warunkiem migracji leukocytw z wntrza naczynia do otaczajcej tkanki. Jeli opuszczajce krwiobieg leukocyty utkn w bonie
maziowej, nasila si tu uwalnianie z nich mediatorw
procesu zapalnego. Zgodnie z przedstawionymi pogldami pod wpywem leczenia zotem obserwuje si
obnienie poziomw interleukiny-1.
Dziaanie ujawnia si zwykle dopiero po 34 miesicach; po ustpieniu objaww terapia powinna by
kontynuowana przynajmniej przez p roku do roku.
W zwizku z nasilonymi dziaaniami niepodanymi obecnie praktycznie nie ustawia si ju adnego
pacjenta de novo na preparaty zota.
Terapi prowadzi si na drodze poday parenteralnej za pomoc zwikszajcej si dawki: w pierwszym tygodniu podaje si 20 mg, w drugim 30
mg, a w trzecim tygodniu 40 mg, pniej 100 mg
co tydzie; lek podaje si gboko dominiowo (w
misie poladkowy). Podawanie zota utrzymuje si
do uzyskania istotnej poprawy dawka cakowita
nie powinna przekroczy 1600 mg aurotiojabczanu
sodu. Po uzyskaniu dziaania dawka podtrzymujca
wynosi 100 mg miesicznie lub alternatywnie 50
mg co dwa tygodnie.
Preparaty zota podawane doustnie dziaaj znacznie sabiej od preparatw parenteralnych. Dawkowanie auranony wynosi 6(9) mg/dzie.
U 30% leczonych preparatami zota naley si
liczy z moliwoci ujawnienia si dziaa niepodanych. Dotycz one gwnie krwi (leukopenia
i trombocytopenia), skry (rumie, zapalenia skry)
i luzwki (zapalenie luzwki jamy ustnej, zapalenie dzise), wtroby (martwica komrek wtroby,
zastoinowe zapalenie wtroby), oraz nerek (krwiomocz, biakomocz). W przypadku wystpienia tego
rodzaju objaww terapia musi by niezwocznie
przerwana. Cikie komplikacje zwizane z zatruciem zotem leczy si za pomoc wersenianu sodowo-wapniowego, dimerkaprolu lub D-penicylaminy.
1.5.8.2.3.3. Salazosulfapirydyna
(sulfosalazyna)
Stosowana czsto u pacjentw z wrzodziejcym zapaleniem jelita grubego i z chorob Crohna oraz majca udowodnion skuteczno w tych jednostkach
chorobowych salazosulfapirydyna (sulfasalazyna)
jest obecnie ponownie zalecana do leczenia reuma-
2010-01-07 22:12:11
toidalnego zapalenia staww jako lek podstawowy,

po tym jak ju w przeszoci bya stosowana w tym
wskazaniu, a nastpnie zostaa z niego wycofana.
Mechanizm dziaania nie jest jasny. Zostao opisane, e sulfasalazyna hamuje aktywacj czynnika
transkrypcyjnego NF-B.
Dziaanie ujawnia si ju po 812 tygodniach.
Jest lekiem o rednio silnym dziaaniu i posiada
wzgldnie dobr relacj midzy korzyciami a ryzykiem dlatego moe by stosowana zarwno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej z innymi lekami
podstawowymi.
Dawkuje si w sposb stopniowo narastajcy
do utrzymywanej przez duszy czas dawki 2 g/dob.
Moliwe jest zwikszenie dawki do 3 g.
Dziaania niepodane s zalene od dawki: osoby
z wolnym przebiegiem procesu acetylacji s bardziej
dotknite ryzykiem wystpienia objaww niepodanych, z ktrych najczstszymi s: nudnoci, wymioty, ble i zawroty gowy, , oligospermia, objawy
alergiczne i immunologiczne, a take zaburzenia hematologiczne. W pojedynczych przypadkach moe
wystpi rwnie agranulocytoza.
283
dajcych 100 g chlorochiny). Podane wartoci odpowiadaj dawce dziennej 250 mg fosforanu chlorochiny (rwne 155 mg chlorochiny) stosowanej przez
okres 2 lat.
Jako dziaania niepodane ujawniaj si wysypki skrne, dolegliwoci odkowo-jelitowe,
siwienie wosw, neuropatie i zaburzenia widzenia
pod postaci odwracalnego poraenia akomodacji
i zmtnienia rogwki, jak rwnie zwykle nieodwracalnych, ale skdind rzadko wystpujcych retinopatii powstajcych w wyniku odkadania si
substancji czynnej w siatkwce. Std te konieczne
jest przeprowadzanie w trakcie terapii chlorochin
regularnych kontroli okulistycznych w odstpach
46 miesicy.
Hydroksychlorochina jest preparatem analogowym (dawka pocztkowa 400600 mg/dzie; dawka
podtrzymujca 200400 mg/dzie), ktra jest nieco
lepiej tolerowana ni chlorochina.
1.5.8.2.3.5.
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
D-penicylamina
D-penicylamina
1.5.8.2.3.4. Hydroksychlorochina
i chlorochina
Chlorochina i hydroksychlorochina wskazane s do
stosowania wycznie w reumatoidalnym zapaleniu
staww o powolnym postpie choroby. Okres utajenia midzy rozpoczciem zaywania a ujawnieniem
si dziaania terapeutycznego jest wzgldnie dugi,
a skuteczno wyranie sabsza ni metotreksatu
(zob. tab. 1.5-14). Std te obie substancje rzadko stosowane s w monoterapii; ich znaczenie w zakresie
terapii skojarzonej bywa natomiast coraz wiksze.
Dyskutowanym mechanizmem dziaania jest m.in.
stabilizowanie bon lizosomalnych oraz hamowanie
aktywnoci enzymw lizosomalnych. Jednym z takich enzymw jest kwana sngomielinaza, ktra
odgrywa rol w kaskadzie przekazywania (transdukcji) sygnau midzy receptorami TNF- a aktywacj NF-B.
Dawki chlorochiny podawane s w przeliczeniu
na mas ciaa co pozwala na zminimalizowanie ryzyka specycznych dziaa niepodanych (retinopatia; zob. poniej) pojawiajcych si w trakcie terapii
dugoterminowej. Dzienna dawka nie powinna przekroczy 4 mg fosforanu chlorochiny (co odpowiada
2,5 mg czystej zasady) na kg masy ciaa. Ponadto
skumulowana dawka u osoby dorosej nie powinna
przekroczy 160 g fosforanu chlorochiny (odpowia-
powstajcy w wyniku rozpadu penicylin, a obecnie syntetycznie uzyskiwany D-aminokwas suya pocztkowo jako rodek chelatujcy
(wicy) w zatruciach metalami cikimi, jak rwnie w przewlekym spichrzeniu miedzi (chorobie
Wilsona. Dopiero pniej zostao odkryte, e substancja ta jest take skuteczna w reumatoidalnym zapaleniu staww.
Podobnie jak inne merkaptany, D-penicylamina
potra rozkada czsteczki makroglobulin, a wic
rwnie i czynniki reumatyczne co nastpuje w wyniku rozszczepiania wewntrzczsteczkowych mostkw dwusiarczkowych. Wykazuje ona te dziaanie
supresyjne na mezenchym, to znaczy upoledza
tworzenie tkanki cznej wskutek blokowania pocze tworzcych wkna biaek prekursorowych,
jak rwnie syntezy hydroksyproiny. Na poziomie
molekularnym D-penicylamina moe tworzy dimery z resztami cysteinowymi domen wicych AP-1-
SH COOH
H3C
CH3 NH2
D-penicylamina
2010-01-07 22:12:11
284
Ukad nerwowy
DNA i w ten sposb hamuje aktywno tego pozapalnego czynnika transkrypcyjnego. Jej skuteczno
jest podobnie silna jak zwizkw zota stosowanych
na drodze pozajelitowej. W zwizku z niekiedy ujawniajcymi si cikimi dziaaniami niepodanymi
(zob. poniej) D-penicylamina stosowana jest zasadniczo jedynie w przypadku bardzo wyranych wskaza jako preparat rezerwowy.
Dawkowanie powinno by stopniowo zwikszane
(dawka w peni dziaajca 600 mg/dzie).
Najwaniejszymi dziaaniami niepodanymi s:
zapalenie skry, zapalenie luzwki jamy ustnej, nudnoci, biegunka, zastj ci, biakomocz,
krwiomocz, eozynolia, cytopenie, polineuropatie,
zaburzenia smaku, gorczka oraz zaburzenia autoimmunologiczne (np. miastenia, tocze rumieniowaty uoglniony).
D-penicylamina jest przeciwwskazana w przypadku chorych z wczeniej istniejcym uszkodzeniem
nerek i zaburzeniami w obrbie ukadu krwiotwrczego, a take w czasie ciy.
1.5.8.2.3.4. Antybiotyki
W przebiegu (ostrej) gorczki reumatycznej
w zwizku z etiologi paciorkowcow wskazane
jest zastosowanie penicylin o wskim zakresie dziaania lub w przypadku istnienia nietolerancji na penicylin antybiotykw makrolidowych. Pocztkowa dawka dzienna dla dorosych wynosi 1 Mega (= 1
milion IE). Po uzyskaniu poprawy dawka leku moe
zosta zmniejszona.
Leczenie za pomoc penicylin trzeba prowadzi
caymi latami najlepiej korzystajc z preparatw
typu depot.
Rwnie w przypadku infekcyjnych zapale staww wskazane jest stosowanie antybiotykw.
1.5.8.2.5.
Substancje tzw. hamujce

proces degeneracji chrzstki
stawowej (chondroprotectiva)
W przypadku schorze stawowych zwykle dochodzi

do przedwczesnego zuycia i zwyrodnienia chrzstki
stawowej. Dlatego w celu zatrzymania tego procesu
albo nawet uzyskania regeneracji chrzstki podejmowane s prby polegajce na wykorzystaniu preparatw zawierajcych wycigi kostne, estry kwasu
siarkowego z mukopolisacharydami lub siarczan
D-glukozaminy. Poniewa skuteczno tego rodzaju
preparatw nie zostaa jednoznacznie potwierdzona,
a ponadto w trakcie ich stosowania mog ujawnia
si przypadki reakcji analaktycznych i innych reakcji alergicznych, cz tych preparatw zostaa wycofana z rynku.
Sl sodowa kwasu hialuronowego pozyskiwana
z grzebienia kogutw oraz psiarczan glukozaminy
zostay jednak dopuszczone do stosowania w terapii
zmian zwyrodnieniowych staww. Ich skuteczno
(zob. powyej) nie zostaa jednak w peni udowodniona.
1.5.8.2.6. Leki przeciwreumatyczne

Niesteroidowe leki przeciwzapalne oprcz stosowania oglnego mona stosowa rwnie miejscowo, np. pod postaci maci, elw lub aerozoli;
przesank stosowania innych drg aplikowania lekw jest zmniejszenie dziaa niepodanych wystpujcych przy oglnym podawaniu. Wskazaniami
s zapalenia cigien i pochewek cignistych, procesy zapalne i zmiany zwyrodnieniowe staww, a
take tpe urazy mechaniczne. Wnikanie substancji
dziaajcej do gbszych warstw tkanek ma jednak
zmienny charakter. Std te u znaczcej czci pacjentw niesteroidowe leki przeciwzapalne osigaj w tkankach niewielkie stenia. Stenia w osoczu znajduj si na znacznie niszym poziomie ni
w przypadku stosowania tych samych dawek podawanych doustnie (< 5%). Std te nie trzeba obawia
si dziaa niepodanych (zob. powyej) wystpujcych przy oglnym podawaniu niesteroidowych
lekw przeciwzapalnych; czasem jednak wystpuj
objawy miejscowe (alergiczne reakcje skrne, wid,
zaczerwienienie skry). Pomimo ich bardzo czstego
stosowania skuteczno lecznicza tych preparatw
jest oceniana krytycznie.
Preparaty znajdujce si na rynku: diklofenak, hydroksyetylosalicylan, indometacyna, ibuprofen, ketoprofen i piroksykam.
Innymi rodkami stosowanymi miejscowo w leczeniu przeciwreumatycznym s substancje wywoujce przekrwienie
(olejki eteryczne, estry kwasu nikotynowego lub salicylowego). W zwizku ze swym dziaaniem rozszerzajcym
naczynia wywouj one zaczerwienienie (przekrwienie)
odpowiedniego obszaru skry z towarzyszcym uczuciem
ciepa (tzw. rubefacientia). W jakim stopniu preparaty
z tego rodzaju dziaaniem oprcz efektu psychologicznego rzeczywicie wykazuj skuteczno antyreumatyczn,
trudno oceni, poniewa niemoliwe jest przeprowadzenie
kontrolowanych bada z uyciem placebo (zaczerwienienie skry w razie zastosowania preparatu ze zwizkiem
czynnym i brak takiego efektu po podaniu preparatu z placebo).
2010-01-07 22:12:11
1.5.8.2.7. Zrnicowane stosowanie lekw

przeciwreumatycznych w zapalnych
chorobach reumatycznych
W przebiegu ostrej gorczki reumatycznej oprcz
leczenia antybiotykami stosuje si dodatkowo niesteroidowe leki przeciwreumatyczne, a w przypadku zajcia procesem chorobowym serca konieczne
jest wczenie glukokortykosteroidw.
Infekcyjne zapalenia staww leczone s za pomoc odpowiednich rodkw przeciwbakteryjnych
po wczeniejszym zidentykowaniu czynnika zakanego, a silne dolegliwoci blowe s dodatkowo
opanowywane dziki lekom przeciwblowym.
W reumatoidalnym zapaleniu staww stosuje si
obecnie odmiennie od wczeniejszych zalece
ju we wczesnej fazie choroby lek podstawowy
(najczciej metotreksat), oprcz niesteroidowego
leku przeciwzapalnego oraz stosowanego niekiedy
pocztkowo glukokortykosteroidu. W przypadku braku poprawy po zastosowaniu lekw podstawowych
konieczne jest przeprowadzenie leczenia skojarzonego (zob. ryc. B 1.5-24).
W seronegatywnych zapaleniach staww krgosupa najwaniejszym rodkiem terapii s niesteroidowe leki przeciwzapalne. Glukokortykosteroidy
MTX (lub LEF, SSZ, zoto) + steroidy + NLPZ

tak
remisja po 3
miesicach?
zwikszy dawk MTX

lub
terapia skojarzona:
MTX + LEF,
MTX + SSZ + HCQ,
MTX + CsA,
LEF + SSZ
zmniejszy dawk
steroidw/powoli
tak
remisja po 3
miesicach?
zmniejszy dawk steroidw/
powoli, zmniejszy dawk
lekw podstawowych
nie
nie
zmiana leku lub leczenie
skojarzone z lekami
immunobiologicznymi
Ryc. B 1.5-24. Obecnie zalecany przez Niemieckie Towarzystwo

Reumatologii algorytm leczenia reumatoidalnego zapalenia
staww. Sole zota i leki przeciwmalaryczne jako leki pierwszego wyboru powinny by stosowane jedynie w wyjtkowym
przypadku. MTX metotreksat; LEF leflunomid; SSZ sulfasalazyna; HCQ hydroksychlorochina; CsA cyklosporyna A;
NLPZ niesteroidowe leki przeciwzapalne.
285
stosowane s w tym wskazaniu do rzadko. W zapaleniu staww wystpujcym w uszczycy szczeglnie w przypadku cikiego przebiegu koniecznym
jest czasami zastosowanie lekw podstawowych.
Jeeli w uoglnionym toczniu rumieniowatym (lupus erythematodes systemicus) nie doszo do zajcia
orodkowego ukadu nerwowego, nerek i serca, niejednokrotnie wystarczy stosowanie niesteroidowych
lekw przeciwzapalnych cznie z hydroksychlorochin. W razie niewystarczajcego efektu wskazane jest dodatkowe wczenie glukokortykosteroidu.
W przypadku zmian toczniowych w nerkach oraz nasilonych zmian zapalnych naczy, konieczne jest dodatkowe wprowadzenie cyklofosfamidu.
Zesp Sjgrena wymaga zastosowania sztucznego pynu zowego oraz sztucznej liny. W przypadku
silnych reakcji zapalnych wskazane jest przejciowe
podawanie glukokortykosteroidu wraz z niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym.
W pocztkowej fazie postpujcej twardziny
gwnie w przypadku wspwystpowania objaww
choroby Raynauda zalecane jest stosowanie lekw
rozszerzajcych naczynia.
Zapalenie wielominiowe i zapalenie skrno-miniowe powinny by w pierwszej kolejnoci leczone za pomoc glukokortykosteroidw. Jeeli jest
to konieczne mona dodatkowo wczy lek immunosupresyjny.
W reumatycznych blach wielominiowych glukokortykosteroidy s lekami pierwszego wyboru.
W schorzeniu tym glukokortykosteroidy dziaaj
szybko i efektywnie.
Rwnie do terapii guzkowego zapalenia ttnic
najlepiej nadaj si glukokortykosteroidy, jednak dla
uzyskania remisji niejednokrotnie konieczne jest zastosowanie cyklofosfamidu.
W uoglnionym ziarniniaku Wegenera leczenie
opiera si na zastosowaniu preparatw immunosupresyjnych.
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
1.5.8.2.8. Terapia niefarmakologiczna

Oprcz leczenia farmakologicznego w terapii chorb
reumatycznych due znaczenie maj metody leczenia
zykalnego (zjoterapia, terapia prac, nawietlania,
gimnastyka).
1.5.9.
Terapia dny moczanowej
Dna moczanowa (arthritis urica) jest objawem chorobowym hiperurykemii, tj. podwyszenia poziomu
2010-01-07 22:12:11
286
Ukad nerwowy
stenia kwasu moczowego w osoczu powyej wartoci 6,4 mg/dl.

Dna moczanowa pierwotna (w wskim znaczeniu
tego sowa) jest przewlekle przebiegajcym, dziedzicznym zaburzeniem przemiany puryn z podwyszeniem oglnej zawartoci (puli) kwasu moczowego w organizmie, jak rwnie z wytrcaniem i gromadzeniem si moczanw w bogatych w kolagen
i mukopolisacharydy tkankach mezenchymalnych,
a tym samym prowadzcym do nawracajcych zapale staww ostatecznie o przewlekym przebiegu
z trwaymi deformacjami w obrbie staww.
Stwierdza si przy tym dwie moliwe przyczyny:
nasilone tworzenie kwasu moczowego w procesach
przemiany materii
lub czciej
zaburzenie nerkowego wydalania kwasu moczowego.
W przypadku zwikszonego wytwarzania kwasu moczowego albo upoledzeniu ulega resynteza nukleotydw purynowych z zasad purynowych, wskutek
czego hipoksantyna i guanina s w wikszym stopniu metabolizowane do kwasu moczowego, albo te
zniesieniu ulega mechanizm ujemnego sprzenia
zwrotnego syntezy puryn, przez co zasady purynowe
s wytwarzane w duych ilociach.
Zaburzenie wydalania polega na zmniejszeniu sekrecji kwasu moczowego w kanalikach nerkowych.
Oprcz komponenty dziedzicznej istotne znaczenie maj rwnie czynniki egzogenne, ktre nie maj
co prawda znaczenia przyczynowego, ale prowadz
do nasielania si objaww. Jako czynniki zewntrzne pod uwag musz by brane: pozbawiony ruchu
wyniszczajcy tryb ycia, naduywanie alkoholu
oraz bdy ywieniowe z otyoci. Chorob dotknici si gwnie mczyni w rednim i zaawansowanym
wieku. Naley podkreli, e dna nie jest wycznie
schorzeniem staww, lecz powan chorob oglnoustrojow. Std te u duego odsetka pacjentw
z dn stwierdza si wspistnienie innych schorze:
nadcinienia, zaburze metabolizmu wglowodanw,
hiperlipoproteinemii, przedwczesnej miadycy,
stuszczenia wtroby i uszkodzenia kanalikw nerkowych (nerka dnawa).
Kliniczne rozrnia si w przebiegu dny:
ostry napad dny,
okres midzy napadami wolny od objaww (faza
midzynapadowa),
dn przewlek (przewleka faza choroby).
Ostry napad dny, tj. ostre dnawe zapalenie staww,

wystpuje nagle i do czsto w nocy. Najczciej dotknity jest paluch u stopy, rzadziej reakcje zapalne
ujawniaj si w stawach palcw oraz w obrbie nadgarstka. Skra nad bolesnym stawem jest zaczerwieniona, ponadto obserwuje si ciastowate obrzmienie.
Mog ujawnia si objawy oglne gorczka, tachykardia, ble gowy i wymioty.
Do ostrego napadu dny dochodzi wwczas, gdy
w tkankach o niewielkim metabolizmie wytrcaj si
krysztay moczanu sodowego, ktre nastpnie s fagocytowane przez leukocyty (zob. ryc. 1.5-25). Tworz
si fagolizosomy, ktrych bona pka pod wpywem
krysztaw. Dochodzi do uwolnienia enzymw lizosomalnych, ktre doprowadzaj do autolizy (samouszkodzenia) komrek biorcych udzia w opisywanych procesach, a w otaczajcych tkankach dochodzi
do uszkodze i reakcji zapalnych. Warunkowane tym
obnienie si wartoci pH prowadzi ponownie do wytrcania si moczanw sodu i nasila proces chorobowy na drodze mechanizmu bdnego koa (circulus
vitiosus). Bez wdroenia leczenia objawy ustpuj
dopiero po kilku dniach.
Bezobjawowy okres midzy napadami moe utrzymywa si przez tygodnie lub lata.
W przypadku przewlekej fazy dny nasilenie napadw jest mniejsze, jednak nie udaje si uzyska penego ustpienia objaww. Zwykle stwierdza si zogi
moczanowe (tzw. guzki dnawe = guzki artretyczne;
tophi) w maowinie usznej, w obrbie doni i stp.
Wtrna dna wystpuje jako powikanie chorb,
w ktrych przebiegu dochodzi do zmniejszenia wydalania kwasu moczowego lub te nasilonych przemian, w tym rozkadu nukleoproteidw. Wrd tych
schorze mona wymieni m.in. niewydolno nerek,
biaaczki szpikowe i policytemi. Wtrna dna moe
by nastpstwem radio- lub chemioterapii i zwizanego z tymi terapiami nasilonego rozpadu komrek.
1.5.9.1. Terapia ostrego napadu dny

W terapii ostrego napadu dny stosuje si nastpujce
preparaty:
niesteroidowe leki przeciwzapalne,
czasem glukokortykosteroidy,
kolchicyn.
Leki przeciwzapalne. Najwiksze dowiadczenie
w leczeniu ostrego napadu dny zebrano dziki indome-
2010-01-07 22:12:12
wykrystalizowywanie si moczanu sodowego
synowiocyty
(komrki bony
maziowej)
mechaniczne dranienie komrki,

uwalnianie czynnikw chemotaktycznych
287
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
kolchicyna
moczan sodowy
LTB4
leukocyt
PMN
migracja leukocytw
PG
fagocytoza, uwalnianie enzymw lizosomalnych,

tworzenie aktywnych zwizkw tlenu
(rodnikw), leukotrienw, prostaglandyn i cytokin
bl
PG
B1
IL-1
enzymy
IL-1
makrofag
NLPZ
obnienie pH
zapalenie
obrzk
zaczerwienie
Ryc. B 1.5-25. Bdne koo (circulus vitiosus) w patogenezie ostrego napadu dny moczanowej z moliwoci jego przerwania przy
pomocy kolchicyny i niesteroidowych lekw przeciwzapalnych (NLPZ). PMN leukocyt z polimorficznym jdrem (wielojdrzasty);
PG prostaglandyny; IL-1 interleukina-1; LTB4 leukotrien B4.
tacynie (pocztkowo 300 mg/dzie w trzech dawkach

podzielonych, nastpnie 100150 mg/dz. przez 24
dni). Inne niesteroidowe leki przeciwzapalne jeeli
tylko podawane s w odpowiednich dawkach maj
podobnie dobr skuteczno. Poniewa terapia ma
charakter krtkotrway cikie dziaania niepodane ujawniaj si jedynie w pojedynczych przypadkach.
Skuteczne s rwnie leki wybirczo hamujce COX2 (np. etorikoksyb jeden raz dziennie w dawce 120 mg
stosowany przez maksymalnie 8 dni).
W przypadku istnienia przeciwwskaza dotyczcych zastosowania niesteroidowych lekw przeciwzapalnych mona zastosowa glukokortykosteroidy,
np. prednizolon w dawce dziennej 2040 mg.
gocytarnej leukocytw i przerwaniu w ten sposb

przerywa acucha reakcji prowadzcych do ostrego
napadu dny (zob. ryc. B 1.5-25). Prawdopodobnie
kolchicyna oddziauje rwnie podobnie jak przy
hamowaniu mitozy na mikrowkienka komrki
i hamuje kurczliwo tubuliny biaka spokrewnionego z aktyn.
Po doustnym podaniu kolchicyna jest dobrze
wchaniana. Poniewa ulega aktywnemu wydalaniu
do ci oraz przez luzwk przewodu pokarmowe-
H3CO
NH
Kolchicyna stosowana jest gwnie w przypadkach

z nie do koca potwierdzonym rozpoznaniem. Zwykle z powodu dziaa niepodanych jest uwaana za rodek drugiego wyboru. Jako rodek hamujcy mitoz agodzi dolegliwoci ostrego napadu dny
jednak nie obniajc poziomu kwasu moczowego
w osoczu i nie majc dziaania przeciwblowego.
Jej dziaanie polega na zmniejszeniu aktywnoci fa-
CH3
H3CO
H3CO
O
OCH3
kolchicyna
2010-01-07 22:12:12
288
Ukad nerwowy
go do jego wiata podlega kreniu jelitowo-wtrobowemu lub te jelitowo-jelitowemu. Kolchicyna

wie si ponadto bardzo silnie z biakami osocza
i ulega powolnemu wydalaniu. Dlatego te istnieje
niebezpieczestwo kumulacji leku.
Dawkowanie wynosi: pocztkowo 11,5 mg,
nastpnie co jedn, dwie godziny po 0,51 mg, a
do ustpienia blw (maksymalna dawka dobowa
8 mg).
Kolchicyna jest bardzo toksyczn substancj; dawka miertelna dla dorosego czowieka wynosi okoo
20 mg! Nawet w przypadku stosowania dawek terapeutycznych niekiedy nie mona unikn biegunek
bdcych objawami ostrego zapalenia odka i jelit.
Zatrucie kolchicyn przypomina zatrucie arsenem:
charakterystyczne jest uczucie palenia, drapania
w jamie ustnej z zaburzeniami przeykania; do tego
doczaj kolki, wodniste biegunki, dusznoci, tachykardia i wstrzs. mier nastpuje zwykle po 23
dniach w wyniku poraenia orodka oddechowego
lub niewydolnoci kreniowej. Terapia ma charakter
objawowy.
1.5.9.2. Terapia okresu bezobjawowego

dny oraz dny przewlekej
Celem terapii jest obnienie poziomu kwasu moczowego w surowicy poniej wartoci 5,5 mg/dl.
W przypadku nieznacznie podwyszonego poziomu kwasu moczowego wystarczajce s metody
zwizane z diet. Polegaj one na zmniejszeniu poday pokarmw bogatych w puryny (np. wtroba,
nerki, serce), ograniczeniu konsumpcji alkoholu
oraz ograniczeniu iloci dostarczanych kalorii przy
nadwadze.
Czsto jednak nie da si w przebiegu dny unikn
wdroenia terapii dugoterminowej. Terapia ta polega
na zastosowaniu:
lekw hamujcych syntez kwasu moczowego
(uricostatica) lub
lekw zwikszajcych wydalanie kwasu moczowego (uricosurica).
Leki hamujce syntez kwasu moczowego (urykostatyki). Jedynym stosowanym obecnie lekiem
z tej grupy jest allopurinol. W maych dawkach
jest kompetytywnym, a w duych dawkach dodatkowo niekompetycyjnym inhibitorem oksydazy ksantynowej, ktra utlenia hipoksantyn poprzez ksantyn
do kwasu moczowego (zob. ryc. B.1.5-26). Allopuri-
OH
N
N
N
NH
allopurinol
nol (okres ptrwania w osoczu ok. 40 minut) jest hydroksylowany pod wpywem oksydazy ksantynowej
do gwnego metabolitu oksypurinolu (czasem
bdnie okrelanego nazw alloksantyny). Ten dugo
dziaajcy metabolit (okres ptrwania ok. 14 godzin)
jest gwn substancj odpowiadajc za dziaanie
leku. W wyniku zahamowania oksydazy ksantynowej
dochodzi do zwikszonego wydalania hipoksantyny
i ksantyny z moczem, a poziom kwasu moczowego
we krwi i w moczu si zmniejsza. Dodatkow skadow dziaania allopurinolu okazuje si rwnie hamowanie syntezy puryn de novo.
Przecitna dawka wynosi 300 mg/dz.
Allopurinol jest uwaany za lek z wyboru w terapii przewlekej hiperurykemii.
Jako dziaania niepodane mog ujawnia si
zaburzenia odkowo-jelitowe oraz alergiczne reakcje skrne (rzadko). Na pocztku terapii allopurinolem istnieje niebezpieczestwo ostrego napadu dny,
co wie si z mobilizacj zogw moczanowych
i dodatkowym podniesieniem poziomu kwasu moczowego w osoczu.
W czasie ciy oraz w okresie karmienia allopurinol nie powinien by stosowany.
Wan interakcj jest hamowanie procesu eliminowana azatiopryny i merkaptopuryny przez allopurinol (zwikszone ryzyko zmian w obrazie krwi
uszkodzenie szpiku). Obie wymienione pochodne
puryny podobnie jak hipoksantyna i ksantyna ulegaj biotransformacji pod wpywem oksydazy ksantynowej, std te zablokowanie enzymu spowalnia
ich metaboliczn eliminacj.
Ponadto allopurinol nasila dziaanie porednio
dziaajcych lekw przeciwzakrzepowych.
Leki zwikszajce wydalanie kwasu moczowego
(urykozuryki). W celu zwikszenia wydalania kwasu moczowego stosuje si:
probenecid,
benzbromaron.
2010-01-07 22:12:12
Ukad nerwowy
N
N
OH
oksydaza
ksantynowa
NH
N
HO
hipoksantyna
N
N
OH
oksydaza
ksantynowa
NH
OH
N
HO
ksantyna
Ukad nerwowy
OH
289
NH
kwas moczowy
allopurinol,
oksypurinol
allopurinol,
oksypurinol
B1
Ryc. B 1.5-26. Proces utleniania hipoksantyny do kwasu moczowego.
Probenecid oraz znacznie czciej stosowany benzbromaron zwikszaj wydalanie kwasu moczowego z moczem w wyniku zahamowania zwrotnego
wchaniania kanalikowego. Prowadz do zmniejszenia stenia kwasu moczowego we krwi, nie dochodzi do powstawania nowych guzkw dnawych, a nawet dochodzi do zanikania starych guzkw.
Probenecid ulega niemal cakowitemu wchanianiu; benzbromaron wchaniany jest w 50%. Zarwno substancje macierzyste, jak i metabolity powstae
w wyniku oksydatywnej biotransformacji w przypadku benzbromanu m.in. tworzony wskutek utlenienia bocznego acucha etylowego drugorzdowy
alkohol i powstajcy z niego keton dokadaj si
do efektu urykozurycznego. Okres ptrwania w osoczu wynosi w przypadku probenecidu 46 godzin,
a metabolitw benzbromaronu 1235 godzin.
Dawki s stopniowo zwikszane. Probenecid
jest w pierwszym tygodniu stosowany w dawkach dobowych 500 mg, od drugiego tygodnia podaje si 1000
mg/dzie; benzbromaron podawany jest pocztkowo
w dawce 50 mg/dzie, pniej 100 mg na dob.
Rwnoczenie aby zapobiec wytrcaniu krysztaw moczanu sodu w nerkach podaje si wodorowglan sodu lub cytrynian potasu, jak rwnie zwiksza si poda pynw. W celu opanowania ostrych
napadw dny, ktre mog ujawni si na pocztku
terapii urykozurycznej w wyniku rwnoczesnego
hamowania kbuszkowego wydalania i zwrotnego
wchaniania kwasu moczowego moliwe jest przejciowe wczenie lekw z grupy niesteroidowych lekw przeciwzapalnych.
Jako dziaania niepodane obserwowane s dolegliwoci odkowo-jelitowe, oraz (rzadko) alergiczne
reakcje skrne.
Interakcje ujawniaj si w przypadku stosowania
lekw urykozurycznych wraz z innymi kwasowymi zwizkami wydalanymi w nerkach w zwizku z wykorzystywaniem w procesie wydalania tego
samego ukadu transportujcego zwizki kwasowe. Dlatego urykozuryczne dziaanie probenecidu

i benzbromaronu ulega osabieniu pod wpywem
salicylanw i saluretykw. Probenecid spowalnia
m.in. wydalanie penicylin i niesteroidowych lekw
przeciwzapalnych o budowie kwasowej, z kolei
benzbromaron przyspiesza wydalanie oksypurinolu
(zob. powyej).
COOH
C3H7
H7C3
S
O
probenecid
Br
O
OH
C2H5
Br
benzbromaron
Leki zoone zawierajce benzbromaron i allopurinol. W zwizku z rnymi mechanizmami dziaania

moliwe jest czne stosowanie benzbromaronu z allopurinolem, jednak jak to ju zostao powiedziane
lek urykozuryczny osabia dziaanie allopurinolu
z powodu szybszego wydalania oksypurinolu. Tego
rodzaju terapia skojarzona nie ma wic jakich szczeglnych zalet.
2010-01-07 22:12:13
290
Ukad nerwowy
1.6. rodki znieczulajce miejscowo

rodki znieczulajce miejscowo (do znieczulenia
miejscowego) znosz w sposb odwracalny i miejscowo ograniczony pobudliwo wraliwych na bl
(odbierajcych i przenoszcych bl) zakocze nerwowych oraz zdolno przewodzenia czuciowych
wkien nerwowych. Skutkiem tego jest przejciowe
wyczenie czucia blu jednak bez wpywu na stan
wiadomoci.
aniem farmakologicznym rodkw znieczulajcych

miejscowo bya poddawana intensywnym badaniom.
Wedug Lfgrena odkrywcy rodkw znieczulajcych miejscowo bdcych pochodn anilidyny
budow najwaniejszych rodkw do znieczulenia
miejscowego mona wyprowadzi z przedstawionej
na ryc. B 1.6-2 podstawowej struktury chemicznej.
Gdyby uj schemat Lfgrena w sposb jeszcze bardziej oglny:
Dziaanie rodkw znieczulajcych miejscowo na czuciowe zakoczenia wkien nerwowych jest niespecyczne;
skdind poszczeglne pobudliwe struktury s na nie rnie wraliwe. To, e np. nie dochodzi do zaburze czynnoci
ruchowych w przypadku stosowania zwyczajowych dawek
rodkw znieczulajcych miejscowo wie si gwnie
z tym, e motoryczne wkna nerwowe posiadaj wiksz
rednic ni wkna czuciowe odpowiedzialne za przewodzenie blu. Poniewa skuteczno rodkw znieczulajcych miejscowo zmniejsza si wraz ze zwikszaniem rednicy wkna, blokowaniu ulegaj najpierw cienkie przewodzce bl wkna C i wkna A oraz przedzwojowe wkna B. Dopiero wiksze dawki wpywaj na osabienie przewodzenia dozna ucisku i dotyku (wkna A), a w kocu
wpywaj rwnie ma funkcje ruchowe (wkna A) (zob.
ryc. B 1.6-1). W czuciowych zakoczeniach nerwowych
odbierajcych bl (nocyceptywnych) dominujc ekspresj cechuj si izoformy kanaw sodowych Na 1,8/1,9,
ktre jak dotd nie zostay zidentykowane w adnej innej
tkance. Jeeli tylko udaoby si kiedykolwiek zsyntetyzowa selektywne inhibitory tych kanaw otworzyyby
si moliwoci dla ubogiej w dziaania niepodane terapii
blu przeprowadzanej za pomoc rodkw znieczulajcych
miejscowo.
reszta lipolna acuch czcy reszta hydrolna,

wwczas moliwe byoby przyporzdkowanie znieczulajcym miejscowo rodkom pozbawionym atomu N
np. rodka znieczulajcego powierzchniowo polidokanolu, C12H25O(CH2CH2O)89CH2CH2OH).
Reszta hydrolna jest prawie zawsze dwulub trjrzdow
grup aminow. acuch czcy, ktry moe by bardzo
rnorodny, zawiera z reguy ugrupowanie atomw o charakterze polarnym (grupy estrowe lub amidowe). Reszta
lipolna ma zwykle budow aromatyczn.
Mimo e schemat ten okaza si bardzo poyteczny

w powstawaniu nowych rodkw znieczulajcych
miejscowo o zastosowaniu klinicznym, nie powinien prowadzi do mylnego twierdzenia, e miejscowe dziaanie znieczulajce jest zwizane ze swoist
konguracj chemiczn. Liczne niepasujce do tego
schematu substancje, np. alkaloid johimbiny, efekt
znieczulajcy miejscowo ujawniaj jako dziaanie
niepodane. Z drugiej strony istniej take substancje, ktre mona zaszeregowa do powyszego
schematu, a ktre pomimo to nie wykazuj dziaania
Zaleno midzy budow strukturaln a dziaaniem. Zaleno miedzy budow chemiczn a dzia-
Typ wkna
15 10 5 2
<1
tak
tak
nie
+ (A +++)
+++
(
rednica (m)
mielinizacja
wraliwo na rodki znieczulajce miejscowo
++++
Ryc. B 1.6-1. Charakterystyka wkien nerwowych.
2010-01-07 22:12:13
reszta aromatyczna
(lipofilna)
acuch
poredni
grupa aminowa
(reszta hydrofilna)
H3CO
CH3
kokaina
C2H5
C2H5
prokaina
H2N
CH3
NH
N
O
CH3
C2H5
C2H5
291
n, przy czym due znaczenie maj sensory napicia

(napiciowozaleny kana jonowy). Badania biozyczne i z zakresu biologii molekularnej wskazuj
na istnienie przynajmniej jednego miejsca wizania
rodkw do znieczulenia miejscowego w obrbie
szstego przezbonowego segmentu domeny IV podjednostki kanau sodowego. To miejsce wizania
moe by osignite przez rodki znieczulajce miejscowo jedynie od strony midzykomrkowej. rodek
do znieczulenia miejscowego za pomoc swoich reszt
hydrolnych i lipolnych wchodzi we wzajemne oddziaywanie z aminokwasami fenyloalanin i tyrozyn szstego przezbonowego segmentu (domeny
IV) i w wyniku tego zapobiega otworzeniu si kanau
sodowego. Jeeli zablokowaniu ulegnie wystarczajca ilo kanaw sodowych, nie jest moliwe osignicie progu pobudzenia i pobudzenie nie moe by
dalej przewodzone. Moe ono by przewodzone tylko wtedy, gdy w wyniku nagego zwikszenia przepuszczalnoci dla jonw sodu dochodzi do zaamania
potencjau spoczynkowego.
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
lidokaina
Ryc. B 1.6-2. Podstawowa budowa rodkw znieczulajcych

miejscowo (wedug Lfgrena).
znieczulajcego miejscowo. Szczeglne znaczenie

maj bowiem waciwoci zykochemiczne rodkw
znieczulajcych miejscowo, ktre s decydujce dla
zdolnoci ich wizania z biakami lub lipidami bon
komrkowych.
Mechanizm dziaania. rodki znieczulajce miejscowo
blokuj napiciowozalene kanay sodowe i w ten sposb
uniemoliwiaj istotny dla procesu depolaryzacji szybki
napyw jonw Na+ do komrki tym samym hamuj przewodzenie impulsw nerwowych (zob. ryc. B 1.6-3). rodki
znieczulajce miejscowo, w steniach wikszych ni lecznicze, mog take blokowa inne kanay jonowe, np. kanay potasowe. Samo dziaanie na kanay jonowe wykazuje posta protonowana leku. Aby mc zablokowa kana
sodowy, rodki znieczulajce miejscowo musz najpierw
dyfundowa przez bon komrkow w postaci nieprotonowanej (rozpuszczalnej w lipidach) do aksonu. Dlatego
szczegln rol odgrywaj zykochemiczne waciwoci
rodkw znieczulajcych miejscowo.
Kanay sodowe s biakami o budowie heterotrimerycznej, ktre skadaj si z podjednostki , 1 i 2

(zob. ryc. B 1.6-3). W podjednostce mona wydzieli 4 homologiczne domeny (I-IV). Otworzenie biaka kanaowego wie si z jego zmian konformacyj-
Najwaniejsze obecnie stosowane rodki do znieczulenia miejscowego zawieraj alifatyczn lub alicykliczn
trzeciorzdow (lub drugorzdow) grup aminow.
W wyniku tego w roztworze wodnym panuje rwnowaga pomidzy protonowan hydroln i nieprotonowan lipoln postaci leku. Due znaczenie dla moliwoci penetracji rodka znieczulajcego miejscowo
ma stan rwnowagi, ktry zaleny jest od wartoci pKa
substancji oraz od wartoci pH rodowiska. Wartoci
pKa leku wynosz midzy 7,6 a 9. Zgodnie z rwnaniem Hendersona-Hasselbalcha przy pH 7,4 zalenie
od pKa jedynie 320% leku pozostaje w nieprotonowanej, rozpuszczalnej w lipidach postaci, ktra moe
dyfundowa przez bon aksonu.
Tkanka z procesem zapalnym wykazuje nisz
warto pH ni tkanka normalna, gdy przez niedobr tlenu w wyniku tworzenia si obrzku wydueniu ulega droga dyfuzji czego skutkiem jest narastanie procesu beztlenowej glikolizy i zwikszenie
powstawania kwasu mlekowego (miejscowa kwasica
mleczanowa). rodki do znieczulenia miejscowego s mniej skuteczne w obrbie tkanki z toczcym
si procesem zapalnym (np. w przebiegu zapalnych
blw zbw), gdy rwnowaga midzy protonowanymi i nieprotonowanymi postaciami ulega przesuniciu w kierunku formy protonowanej, co prowadzi
do zmniejszenia zdolnoci penetracji.
Sposoby stosowania. Ze wzgldu na sposb podania rodka do znieczulenia miejscowego rozrnia si
znieczulenie:
2010-01-07 22:12:13
292
Ukad nerwowy
zamknity kana Na+

(nieczynny)
otwarty kana Na+
B + H+
Na+
B + H+
szybka depolaryzacja
(potencja czynnociowy)
podjednostka 1
I
1 2 3 4 5
podjednostka
III
II
6
+
1 2 3 4 5
+
1 2 3
podjednostka 2
IV
+
4 5
+
H3N+
P
miejsce glikozylacji;
+
1 2 3 4 5
+
OOC
brak potencjau
czynnociowego
BH+
H3N
przestrze
zewntrzkomrkowa
przestrze
zewntrzkomrkowa
przestrze
wewntrzkomrkowa
Na+
Na+
H3N+
zablokowany kana Na+
BH+
BH+
COO-
COO-
przestrze
wewntrzkomrkowa
P
P
miejsce fosforylacji
Ryc. B 1.6-3. Schematyczny molekularny mechanizm dziaania rodkw znieczulajcych miejscowo. B rodek znieczulajcy miejscowo (wedug Isoma i in. oraz Ragsdalea i in.). Blisze informacje w tekcie.
powierzchniowe,
nasikowe,
przewodowe,
doylne miejscowe w obrbie koczyn.
W przypadku znieczulenia powierzchniowego rodek znieczulajcy miejscowo jest podawany na luzwki lub powierzchni rany i z tego miejsca dyfunduje do czuciowych narzdw kocowych (receptorw czuciowych) oraz do kocowych rozgazie
nerwowych.
W znieczuleniu nasikowym rodek znieczulajcy miejscowo jest wstrzykiwany do tkanki lub te
tkanka nasika tym rodkiem. W ten sposb zablokowaniu ulegaj nie tylko czuciowe narzdy kocowe,
lecz rwnie mniejsze pnie nerwowe.
W znieczuleniu przewodowym nastrzykuje si
w sposb celowy okrelone nerwy i w tym miejscu
przerywa si przewodzenie pobudzenia. Szczeglnymi formami znieczulenia przewodowego s znieczulenie dordzeniowe, nadoponowe i przykrgosupowe.
Poniewa w wyniku przypadkowego wstrzyknicia rodka znieczulajcego miejscowo do yy

mog wystpi cikie powikania (zob. poniej),
stosowanie miejscowego znieczulenia doylnego
jest dyskusyjne. Przed iniekcj rodka do znieczulenia miejscowego naley zaoy mankiet aparatu
do mierzenia cinienia krwi, aby zatrzyma dopyw
i odpyw krwi. Nastpnie wstrzyknity rodek znieczulajcy miejscowo przenika z y do otaczajcych tkanek i w cigu 1015 minut wywouje tam
znieczulenie. Zatrzymanie krenia powinno by
utrzymane przez co najmniej 2030 minut tak
aby zapobiec rozprzestrzenieniu si wikszych iloci rodka znieczulajcego, ktry jeszcze nie uleg
wchoniciu, do ssiadujcych tkanek. Po przerwaniu niedokrwienia miejscowe dziaanie znieczulajce ustpuje po kilku minutach.
Dodatkowe leki zwajce naczynia. W przeciwiestwie do kokainy pierwszego terapeutycznie
zastosowanego rodka znieczulajcego miejscowo
wikszo syntetycznych anestetykw wykazuje
dziaanie rozszerzajce naczynia. Std te z nastpujcych przyczyn stosowane s czsto z sub-
2010-01-07 22:12:14
Ukad nerwowy
Wytyczne dotyczce dawkowania. Naley dokadnie przestrzega stosowania przyjtych dawek

maksymalnych (np. 300 mg lidokainy bez dodatku
i 500 mg z dodatkiem leku -sympatykoomimetycznego). Podobna uwaga dotyczy rwnie dodatkowych lekw zwajcych naczynia. Maksymalna
jednorazowa dawka noradrenaliny lub adrenaliny
wynosi 0,25 mg.
Niebezpieczne powikania i ich leczenie. Dotycz one
przede wszystkim narzdw, w ktrych rodki do znieczulenia miejscowego mog zahamowa przewodzenie
pobudzenia. Cikie, a w okrelonych warunkach zagraajce yciu powikania mog wystpi w wyniku:
zbyt wysokiego stenia we krwi rodka znieczulajcego miejscowo lub leku sympatykoomimetycznego o dziaaniu zwajcym naczynia,
reakcji alergicznych.
Zbyt wysokie stenie we krwi, bdce skutkiem pomykowej iniekcji doylnej, zbyt szybkiego wchaniania lub podania zbyt duej dawki rodka do znieczulenia miejscowego, prowadzi do zaburze ze strony orodkowego ukadu nerwowego i serca.
Orodkowe objawy zatrucia w okresie pocztkowym wi si z blokowaniem kanaw sodowych
w neuronach hamujcych (w wyniku czego powstaj objawy pobudzenia), a w okresie pniejszym
w przypadku ciszych zatru wynikaj z poraenia rozlegych okolic orodkowego ukadu nerwowego. W agodnych przypadkach polegaj one
na niepokoju, przymusie mwienia (gadatliwoci,
sowotoku), wymiotach, dreniach (tremor), stanach
lkowych i majaczeniu (lub spltaniu), a w cikich
przypadkach na klonicznych drgawkach i poraeniu
oddechu.
Rwnie w sercu leki do znieczulenia miejscowego hamuj przewodzenie pobudzenia. Na pierwszym
planie ujawniaj si ujemne dziaania inotropowe,
dromotropowe i batmotropowe. W wyniku tego moe
doj do bradykardii, ewentualnie do bloku przedsionkowo-komorowego z efektem kocowym zatrzymania akcji serca i drgawek z niedotlenienia. (Zastosowanie lidokainy jako leku przeciwarytmicznego
jest opisane w rozdziale B 4.3.3.2.2.1).
Najwaniejszym elementem postpowania terapeutycznego jest podanie tlenu do oddychania
w celu zapobieenia hipolub anoksji, a w przypadku zatrzymania serca zewntrzny masa serca
wraz z prowadzeniem sztucznego oddychania. Jeeli
masa serca nie okae si efektywny w cigu 2 minut, naley poda 0,51 mg adrenaliny doylnie
lub dotchawiczo. W przypadku wystpienia drgawek sprawdzon metod jest powtarzane podawanie
chlorku suksametonium, a gdy drgawki nie s wywoane zatrzymaniem akcji serca i wynikajcym z tego
niedotlenieniem wskazane jest doylne podanie
1020 mg diazepamu.
W przypadku zatrucia adrenalin wystpuj intensywna blado, zimny pot, tachykardia i znaczne
podwyszenie si cinienia krwi, a w rzadkich przypadkach arytmia i migotanie komr; podczas gdy
w przypadku przedawkowania noradrenaliny dochodzi raczej do zwolnienia pracy serca (bradykardii).
Terapia uzaleniona jest od wystpujcych objaww:
w przypadku tachykardii przeprowadza si ostron
doyln iniekcj -blokera, w znacznym zwikszeniu
cinienia krwi podaje si leki o dziaaniu polegajcym na obwodowym rozszerzeniu naczy, z kolei
migotanie komr wymaga przeprowadzenia debrylacji.
Ukad nerwowy
stancjami zwajcymi naczynia: zwenie naczy

spowalnia rozprzestrzenianie si (odtransportowywanie z miejsce podania) rodka do znieczulenia
miejscowego, zwiksza w ten sposb czas dziaania
i zmniejsza jego ogln toksyczno. Prowadzi take
do zmniejszenia ukrwienia w obrbie pola operacyjnego co powoduje, e zabieg chirurgiczny staje si
prostszy i bardziej bezpieczny.
Wymienione zalety nie dotycz jednak silnie ukrwionych okolic ciaa, np. okolic gowy i szyi, jak rwnie
okolicy moczowo-pciowej oraz odbytu, gdzie rodek
do znieczulenia miejscowego i lek zwajcy naczynia s byskawicznie wchaniane czego skutkiem
jest zwikszenie ich oglnej toksycznoci.
Rwnie w trakcie operacji w obrbie dystalnych
czci ciaa (palce u rk i stp, nos, broda) z powodu ryzyka uszkodze niedokrwiennych (zgorzel!)
nie wolno stosowa dodatkowych lekw zwajcych naczynia.
Jako leki zwajce naczynia stosuje si leki -sympatykomimetyczne (-adrenomimetyczne) przede
wszystkim adrenalin i noradrenalin, jak rwnie
chocia rzadziej analogi diuretyny hormonu tylnego
pata przysadki mzgowej, ktre ju prawie nie wykazuj dziaania antydiuretycznego, np. felypresyn.
Jako dziaania niepodane stosowania dodatkw
-sympatykomimetycznych obserwowano: uczucie
lku, niepokj, ble gowy, wzrost cinienia krwi
i zaburzenia rytmu serca. Take przy stosowaniu analogw adiuretyny moe ujawnia si niekorzystny
wpyw na ukad krenia oraz reakcje nadwraliwoci. Zalet stosowania analogw adiuretyny jest jednak brak wystpowania interakcji z substancjami,
ktre nasilaj dziaanie katecholamin (np. trjpiercieniowe leki przeciwdepresyjne).
293
B1
2010-01-07 22:12:14
294
Ukad nerwowy
Reakcje alergiczne wystpuj gwnie w przypadku lekw do znieczulenia miejscowego typu estrowego (zob. poniej). Std te ich znaczenie wyranie si
zmniejszyo. Alergiczne reakcje mog mie charakter
agodny (np. osutka pokrzywkowa) lub ciki (skurcz
oskrzeli, wstrzs analaktyczny). W ich terapii wykorzystuje si leki przeciwhistaminowe typu H1 i glukokortykosteroidy, a w przypadku wstrzsu analaktycznego podaje si dodatkowo adrenalin (0,51 mg
doylnie).
1.6.1.

typu estrowego
Kokaina, alkaloid estrowy z lici krzewu kokainowego, jest najstarszym rodkiem stosowanym
do znieczulenia miejscowego. W zwizku z dziaaniem uzaleniajcym oraz niestabilnoci podczas
sterylizacji jest uwaana za przestarza. Poniewa jednak suya jako substancja modelowa pod-
Tabela B 1.6-1. rodki znieczulajce miejscowo

Wzr strukturalny
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
Preferowany
rodzaj znieczulenia
benzokaina (etoform)
Anaesthesin, Labocane,
Orajel, Sapovent,
Septolete
powierzchniowe
prokaina
Pasconeural-Injectopas,
Procain Deltaselect, Procain
JENAPHARM, Prokain-loges,
Injectio Polocaini
hydrochlorici
nasikowe i przewodowe
tetrakaina
Opthocain-N Augentropfen,
Ruskorex
powierzchniowe
I. rodki znieczulajce miejscowo typu estrowego

O
OC2H5
H2N
C2H5
C2H5
H2N
CH3
O
H3C(CH2) 3
CH3
NH
II. rodki znieczulajce miejscowo typu amidw kwasowych

CH3
NH
O
CH3
CH3
N
O
O
CH3
O
CH3
EMLA, Xylonest
mepiwakaina
Meaverin,
Mecain,
MepiHEXAL,
Scandicain
bupiwakaina
Bucain, Bupivacain JENAPHARM, dugotrwae

Carbostesin, Dolanaest,
Bupivacaine, Bupivacainum
hydrochloricum, Marcaine
N
CH3
CH3
NH
prilokaina
C3H7
CH3
NH
Dynexan Mundgel, Lidoject,
Xylocain, Xyloneural,
Butapirazol, Calgel, Depo-Medrol z lidokain, Dicloratio,
Emla, Lignocain,
Lignocainum hydrochloricum
C2H5
CH3
NH
lidokaina
C2H5
N
(CH2) 3CH3
2010-01-07 22:12:14
Ukad nerwowy
295
Wzr strukturalny
Preparaty handlowe
Preferowany
rodzaj
znieczulenia
S-ropiwakaina
Naropin
artykaina
Ultracain
Nazwa
midzynarodowa
Ukad nerwowy
Tabela B 1.6-1. rodki znieczulajce miejscowo (kontynuacja)
II. rodki znieczulajce miejscowo typu amidw kwasowych

CH3
NH
O
CH3
C3H7
CH3
B1
O
S
NH
COOCH3
NH
C3H7
CH3
czas bada nad nowymi syntetycznymi rodkami

znieczulajcymi miejscowo, nadal w tym zakresie
pozostaje w krgu zainteresowa. Jest ona poza tym
jedynym rodkiem znieczulajcym miejscowo, ktry zwa naczynia poprzez blokad wychwytu neuronalnego noradrenaliny ze szczeliny synaptycznej
aksonu.
Kokaina zostaa wprowadzona w 1884 r. do okulistyki przez wiedeskiego okulist Kollera. Rok pniej
Halsted i Hall zastosowali kokain do znieczulenia
przewodowego. Z powodu szybko rozwijajcego si
uzalenienia od kokainy, ktrego oarami stali si
take Halsted i Hall, jeszcze przed ostatecznym wyjanieniem jej budowy (Willsttter, 1898), rozpoczto na du skal zakrojone badania, majce na celu
otrzymanie substancji o takim samym dziaaniu znieczulajcym miejscowo, ale bez dziaania uzaleniajcego i o mniejszej toksycznoci. Rzeczywistym przeomem byo otrzymanie przez Einhorna i Uhlfeldera
w 1905 r. prokainy. Z powodu atwej syntezy, dobrej
rozpuszczalnoci i tolerancji tkankowej oraz znaczco mniejszej w stosunku do kokainy toksycznoci,
a take braku niebezpieczestwa uzalenienia, prokaina pozostaje standardow substancj typu estrowego
jako rodek znieczulajcy nasikowo. W 1944 r. Lfgren otrzyma lidokain, pierwszy rodek znieczulajcy miejscowo typu amidu kwasowego.
Benzokaina (zob. tab. B 1.6-1) suy w zwizku
z nieznaczn rozpuszczalnoci w wodzie jako lek
znieczulajcy wycznie powierzchniowo (520%,
np. w tabletkach do ssania, czopkach stosowanych
w leczeniu hemoroidw, maciach lub pudrach). Zalet jest dugo utrzymujce si dziaanie. W przypad-
ku stosowania na duych powierzchniach ran istnieje

niebezpieczestwo powstawania methemoglobiny,
a ponadto dosy czsto obserwowane s objawy alergiczne.
Prokaina (zob. tab. B 1.6-1) dziki wprowadzeniu
grupy dietyloaminowej do bocznego acucha benzokainy jest jako chlorowodorek dobrze rozpuszczalna w wodzie. W organizmie ulega za pomoc
esteraz szybkiej hydrolizie do dietyloaminoetanolu, ktry wykazuje dziaanie rozszerzajce naczynia
krwionone, oraz do kwasu p-aminobenzoesowego.
W handlu dostpne s 0,5-proc. roztwory do znieczulenia nasikowego oraz 12-proc. roztwory do znieczulenia przewodowego. Najwysza dawka jednorazowa wynosi 0,6 g s.c.
Tetrakaina jest okoo 10 razy bardziej skuteczna od prokainy, ale jest take dziesi razy bardziej
od niej toksyczna. Stosowana jest jako lek znieczulajcy powierzchniowo w okolicach oka. Dziaanie
utrzymuje si przez wiele godzin. Tetrakaina wchania si bardzo szybko z uszkodzonej bony luzowej
i dlatego przedawkowanie grozi zatruciem.
1.6.1.

typu amidw kwasowych
rodki znieczulajce miejscowo typu amidw kwasowych stanowi w zwizku ze wzgldnie dugim
czasem dziaania oraz dobr tolerancj w przypadku
dostosowania si do zasad dawkowania najczciej
stosowan grup preparatw do znieczulenia miejscowego (zob. tab. B 1.6-1).
2010-01-07 22:12:15
296
Ukad nerwowy
Lidokaina jest szybko i jednoczenie dugotrwale

dziaajcym rodkiem znieczulajcym miejscowo,
ktrego dziaanie jest 4 razy silniejsze, a toksyczno
tylko 2 razy wiksza od prokainy. W przeciwiestwie
do rodkw znieczulajcych miejscowo typu estrowego lidokaina nie jest pierwotnie rozkadana za
pomoc esteraz, lecz przede wszystkim ulega oksydatywnej biotransformacji (m.in. dealkilacji w miejscu atomu azotu). Stosuje si j do znieczulenia
powierzchniowego, nasikowego i przewodowego
pod postaci roztworw 0,22-proc. Naley podkreli, e stosujc lidokain, mona zrezygnowa
ze stosowania preparatw sympatykomimetycznych

(adrenomimetycznych). Poza tym lidokaina sprawdzia si rwnie jako lek antyarytmiczny.
Preparatami analogicznymi s prilokaina, mepiwakaina, bupiwakaina, ktre stosuje si jako dugo
dziaajce rodki znieczulajce, np. w przewlekych
stanach blowych, i artykaina. Mepiwakaina i bupiwakaina dostpne s w sprzeday pod postaci racematw. Poniewa jednak R-enancjomery cechuj si
wiksz toksycznoci ni S-enancjomery w przypadku ropiwakainy do terapii wprowadzono czysty
preparat S-ropiwakainy.
1.7. rodki do znieczulenia oglnego

(anestetyki)
Podtlenek azotu zosta zsyntetyzowany po raz pierwszy
w 1776 r. Mniej wicej 20 lat pniej Priestley i Davy
opisali jego waciwoci przeciwblowe i znieczulajce.
W 1844 r. dentysta H. Wells w Hartford (Connecticut)
na przedstawieniu wdrownego teatru, podczas ktrego
najwiksz atrakcj byo wdychanie przez ochotnikw
gazu rozweselajcego (podtlenku azotu), dokona odkrycia,
e jedna z osb biorcych udzia w tych prbach doznaa
zranienia podudzia, lecz wcale nie wykazywaa reakcji blowej. Nastpnego dnia w czasie przedstawienia Wells, intuicyjnie zdajc sobie spraw z doniosoci tej obserwacji,
dokona pod dziaaniem gazu rozweselajcego usunicia
zba mdroci pacjentowi, ktry nie odczu w ogle blu.
Pi tygodni pniej, po tym jak przekona si u licznych
pacjentw o dziaaniu tego gazu, wystpi ze swym odkryciem publicznie: chcia wykona bezbolesn ekstrakcj
zba w Szpitalu Oglnym w Bostonie. Prba nie udaa si,
a Wells zosta wygwizdany. W1848 r. zaamany popeni
samobjstwo. Jednak rozwoju bada nad znieczuleniem
oglnym nie udao si ju zatrzyma. W tym samym miejscu, w ktrym Wellsowi si nie powiodo, ju w padzierniku 1846 r. udao si Williamowi Mortonowi, dawnemu
wsppracownikowi Wellsa, wykona pierwsze kliniczne
znieczulenie oglne eterem. W 1847 r. w Edynburgu J.
Simpson wprowadzi chloroform jako rodek do anestezji.
Kilka lat pniej we wszystkich salach operacyjnych na caym wiecie operowano tylko w znieczuleniu oglnym.
W przypadku znieczulenia oglnego (anestezji =

dawniej narkozy) w wyniku poraenia czci
orodkowego ukadu nerwowego odwracalnemu
wyczeniu ulegaj:
odczuwanie blu,
wiadomo (w rozumieniu szerokim tj. przytomno),
odruchy obronne,
(zwykle take) napicie miniowe.

Substancje, za pomoc ktrych wywouje si anestezj, okrela si mianem rodkw do znieczulenia
oglnego (oglnie znieczulajcymi, anestetykami).
W zwizku z moliwym sposobem podania wyrnia
si:
wziewne rodki do znieczulenia oglnego (anestetyki wziewne), ktre podawane s z powietrzem
do drg oddechowych,
iniekcyjne rodki do znieczulenia oglnego (anestetyki iniekcyjne), ktre podawane s do wiata naczy ylnych.
Przez pojcie sterowania (sterowalnoci) znieczuleniem oglnym rozumie si moliwo dowolnego
(w kadej chwili) zwikszania lub zmniejszania gbokoci anestezji. Terminem rozpitoci (szerokoci)
anestezyjnej leku opisuje si zakres swobody dawkowania midzy osigniciem podanej gbokoci
anestezji a pocztkiem stadium asksji (zob. poniej). rodek do znieczulenia oglnego jest wic tym
bardziej bezpieczny, im wiksza jest jego rozpito
anestezyjna. Nie naley jednak zapomina, e rozpito anestezyjna prawie wszystkich rodkw do znieczulenia oglnego jest niewielka. Ju 24-krotne
zwikszenie zwyczajowej dawki moe prowadzi
do zatrzymania czynnoci serca i oddychania.
Waciwoci idealnego anestetyku. Idealny rodek
do znieczulenia oglnego powinien spenia nastpu-
2010-01-07 22:12:15
Ukad nerwowy
minie gadkie
brzuch
minie
szkieletowe
wymioty
poykanie
wiato
sekrecja
kaszel
rogwka
spojwki
powieki
szeroko renicy
ruchy gaek
ocznych
piersiowe
przeponowe
napicie
miniowe
odruchy
Ukad nerwowy
I. analgezja
wiadomo
odychanie
stopnie
stadium
297
1.
2.
B1
3.
II. pobudzenie
1.
2.
III. tolerancja
++++
++++
+++
++
+
3.
4.
IV. asfiksja
Ryc. B 1.7-1. Schemat poszczeglnych stadiw znieczulenia oglnego w przypadku zastosowania eteru (wedug Freya, Hgina,
Mayrhofera i in.) (w przypadku odruchw zastosowano pewnien skrt mylowy: i tak w przypadku rogwki chodzi o odruch rogwkowy, z kolei w przypadku wiata autorzy mieli zapewne na myli odruch reniczy przyp. tum.).
jce wymagania (powinien mie nastpujce waciwoci lub wykazywa nastpujce dziaania):
dobre dziaanie przeciwblowe (analgetyczne)
i znieczulajce,
moliwie niewielki wpyw na ukad oddechowy
i krenia,
brak dziaania dranicego w obrbie skry i luzwek,
brak biotransformacji z powstaniem szkodliwych
metabolitw,
niewielka toksyczno i tym samym dua rozpito (okno) terapeutyczna,
szybkie wystpowanie dziaania (pocztek) i jego
ustpowanie (koniec dziaania) a tym samym atwe sterowanie przebiegiem anestezji,
atwe stosowanie przez anestezjologa,
korzystne waciwoci zyczne i chemiczne (trwao przechowywania, niepalno, niewybuchowo),
nieszkodliwo dla rodowiska w przypadku uwolnienia si do atmosfery.
aden z obecnie dostpnych rodkw do znieczulenia

oglnego nie spenia w caoci wymienionych powyej wymogw. Std te zwykle stosuje si rwnoczenie kilka anestetykw (zob. poniej).
Stadia znieczulenia oglnego. Jeeli anestezja jest
przeprowadzana za pomoc jednego (wziewnego) anestetyku jak to byo wczeniej powszechnie stosowane wraz ze zwikszajcym si steniem rodka
do znieczulenia oglnego w organizmie mona wyrni istnienie rnych stadiw anestezji (zob. ryc. B
1.7-1), ktre miay praktyczne znaczenie dla prowadzenia znieczulenia oglnego. W przypadku obecnie powszechnie stosowanej anestezji zoonej (zob. poniej)
opisane stadia znieczulenia waciwie ju nie wystpuj.
W stadium analgezji (stadium I) w stopniu pierwszym
dochodzi do osabienia czucia blu, w stopniu drugim
czucie blu jest niemale zniesione, a wiadomo ulega
jednoczenie przytumieniu. W stopniu trzecim wystpuje
niepami z brakiem czucia blu.
W stadium pobudzenia (stadium II) odruchy s wzmoone w wyniku zahamowania wyszych orodkw motorycznych, oddech jest nieregularny, mog wystpi kaszel
i wymioty. Czsto dochodzi do rozszerzenia si renic,
a podwysza si cinienie krwi i czsto pracy serca.
2010-01-07 22:12:15
298
Ukad nerwowy
znieczulenie oglne
premedykacja
sedacja
anksjoliza
zwiotczenie
mini
pooperacyjna
terapia blu
analgezja
anestezja
czas
Ryc. B 1.7-2. Caociowa koncepcja znieczulenia oglnego.
Poniewa stadium pobudzenia jest szczeglnie niepodane, powinno trwa moliwie krtko.
W stadium tolerancji (stadium III) wyczone s oprcz
pkul mzgowych rwnie rdmzgowie i rdze krgowy. Napicie mini poprzecznie prkowanych jest obnione, odruchy s osabione lub zniesione, ale funkcje autonomiczne rdzenia przeduonego s w peni zachowane:
oddech jest regularny, krenie stabilne. W tym stadium
przeprowadzane s zabiegi operacyjne.
W zalenoci od szerokoci renic, ruchw gaek ocznych, napicia mini i oddychania stadium tolerancji
moe by jeszcze podzielone na cztery stopnie (zob. ryc.
B 1.7-1).
W stadium asksji (stadium poraenia, stadium IV) ulegaj poraeniu take orodki wegetatywne rdzenia przeduonego: krenie zaamuje si, oddychanie si zatrzymuje.
Bez sztucznego oddychania i odpowiedniego postpowania
objawowego w cigu kilku minut dochodzi do mierci
pacjenta.
W trakcie budzenia si stadia anestezji przebiegaj w odwrotnej kolejnoci.
Znieczulenie oglne zoone (anestezja kombinowana/skojarzona). W okresie wczeniejszym

prbowano uzyska wszystkie dziaania czstkowe znieczulenia oglnego (analgezj, niepami
amnezj, sen, brak odruchw miniowych areeksj, rozlunienie mini, hamowanie ukadu
autonomicznego) za pomoc tylko jednego rodka
wziewnego (np. eteru lub chloroformu). Wymagane
w tym celu wysokie stenia anestetyku wziewnego
miay jednak znaczcy wpyw na metabolizm, funkcje nerek i wtroby oraz ukad sercowo-naczyniowy.
Std te obecnie przeprowadza si niemal wycznie
znieczulenia oglne typu zoonego. W przypadku
nowoczesnej techniki anestezjologicznej dy si
do tego, aby za pomoc kombinacji (poczeniu,
skojarzeniu) kilku i po czci specycznie dziaajcych substancji mc uzyska kady z podanych

efektw osobno niezalenie od innych. Zamiast
pionowego sposobu oceny dotyczcego osigania poszczeglnych stadiw znieczulenia oglnego
jedynie za pomoc wzrastajcego stenia rodka
do anestezji pojawia si caociowa koncepcja
anestezjologiczna (zob. ryc. B 1.7-2), przy czym
udaje si zmniejszy dawki poszczeglnych anestetykw, a tym samym rwnie ich dziaania niepodane. Wariantami znieczulenia oglnego zoonego
s tzw. anestezja zrwnowaona, neuroleptanalgezja
i (cakowita) anestezja doylna [(T)IVA]. Analgezja
za pomoc opioidw jest we wszystkich postaciach
zoonej anestezji ich wan czci skadow (zob.
poniej).
Premedykacja. W przypadku znieczulenia oglnego,

ktre przeprowadza si zgodnie z podanymi zasadami, gotowo do reakcji neurowegetatywnych na stres
zwizany z operacj i anestezj moe by raczej
podwyszona ni zmniejszona. Wynikajce z tego
zagroenia musz zosta opanowane za pomoc premedykacji, ktra jest znaczcym postpem w dziedzinie anestezji. Dziki premedykacji, przy pomocy
ktrej pacjent jest przygotowywany do znieczulenia
oglnego i ktra rwnoczenie pozwala zaoszczdzi
na samym rodku do znieczulenia oglnego, moliwe
jest opanowanie (zmniejszenie):
nasilenia lku i pobudzenia psychicznego za pomoc lekw przeciwlkowych (anksjolitycznych)
i neuroleptykw,
czucia blu dziki lekom przeciwblowym (analgetycznych),
2010-01-07 22:12:16
odruchu wymiotnego i niebezpieczestwa wstrzsu

stosujc leki przeciwhistaminowe,
napicia ukadu autonomicznego lekami parasympatykolitycznymi (cholinolitycznymi) i sympatykolitycznymi (adrenolitycznymi).
Dawniej podanie atropiny lub innego leku cholinolitycznego, np. skopolaminy w celu uniknicia
niebezpiecznego, niekiedy prowadzcego nawet
do mierci odruchu cholinergicznego (zatrzymanie
akcji serca), jak rwnie w celu zmniejszenia wytwarzania liny i luzu, byo uwaane za niezbdne.
Obecnie lekw parasympatykolitycznych (cholinolitycznych) nie uwaa si za niezbdn cz skadow
premedykacji z nastpujcych powodw: zwyka
dawka 0,5 mg atropiny i.m. podana 45 min przed rozpoczciem znieczulenia oglnego jest na og niewystarczajca, aby zapobiec zwolnieniu czynnoci serca
warunkowanemu pobudzeniem nerwu bdnego. (Jeli podczas operacji dojdzie do zagraajcego zwolnienia czynnoci serca, zawsze moliwe jest natychmiastowe uzyskanie jej przyspieszenia przez doylne
podanie atropiny). Ponadto wspczesne wziewne rodki do znieczulenia oglnego (zob. poniej)
w znacznie mniejszym stopniu ni eter pobudzaj
wydzielanie liny i luzu.
Jeli mimo to maj by zapobiegawczo podane
leki cholinolityczne, powinny by one podane doylnie krtko przed rozpoczciem znieczulenia oglnego. W ten sposb zaoszczdza si take pacjentowi
nieprzyjemnej suchoci w jamie ustnej przed rozpoczciem anestezji.
Ryzyko znieczulenia oglnego. Dziki wprowadzeniu znieczulenia oglnego zoonego i premedykacji
ryzyko zwizane z anestezj wyranie si zmniejszyo.
Mimo niewielkiej rozpitoci terapeutycznej wikszoci anestetykw przy zaoeniu e s prawidowo podane naley liczy si z ryzykiem wystpienia jednego warunkowanego anestezj zejcia miertelnego na 105106 zabiegw.
Mechanizm dziaania. Mechanizm dziaania rodkw do znieczulenia oglnego nie jest do koca znany. Brak jest jak dotychczas teorii, ktra by w satysfakcjonujcy sposb wyjaniay, dlaczego chemicznie
cakowicie rnice si substancje gazy szlachetne,
gaz rozweselajcy, wglowodory, eter, barbiturany,
steroidy i in. wywouj znieczulenie oglne. Wikszo teorii opiera si na wywoywanych przez anestetyki zmianach waciwoci zykochemicznych
bon neuronalnych.
299
Ju okoo 1990 r. Meyer i Overton przypuszczali, e anestetyczne dziaanie lekw do znieczulenia oglnego polega na wzajemnym oddziaywaniu z lipidami bonowymi. Wedug wspczesnych zaoe efekt ten moe by
wywoany blokad kanaw jonowych (tzw. stabilizacja
bony) w nastpstwie gromadzenia si anestetyku w warstwie lipidowej, w wyniku czego dochodzi do rozszerzenia si objtoci bony. Naley jednak uwzgldni fakt,
e dziaanie oglnie znieczulajce moe by nastpstwem
rwnie wzajemnego oddziaywania z biakami bonowymi, np. przez wizanie anestetyku z okolicami hydrofobowymi biaka, co powoduje zmniejszenie moliwoci
zmian konformacyjnych.
Kolejna interesujca hipoteza pochodzca od Paulinga
i Millera przyjmuje wzajemne oddziaywanie anestetyku
i zwizanej z bon wody. Czsteczki wody dziki asocjacji
dipolowej s w stanie tworzy struktury lodopodobne.
W warunkach eksperymentalnych (np. pod wysokim cinieniem) czsteczki hydrofobowe, np. anestetyki w postaci
gazowej, mog zosta uwizione w takich strukturach wody
i tworzy tzw. klatraty (zwizki okluzyjne). Nastpstwem
tworzenia klatratw byaby stabilizacja bony neuronalnej.
Przeciwko temu zaoeniu przemawia jednak fakt, e w warunkach znieczulenia oglnego klatraty nie maj stabilnego
charakteru.
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
W sumie mona stwierdzi, e dziaanie anestetyczne

wziewnych rodkw do znieczulenia oglnego opiera
si na zoonym oddziaywaniu z lipidami, biakami
i wod w obrbie bony komrkowej. Nowe wyniki bada z zakresu biologii molekularnej sugeruj,
e bardziej prawdopodobne jako wyjanienie dziaania oglnie znieczulajcego jest ich bezporednia
interakcja z biakami ni odkadanie si w podwjnej
bonie lipidowej. Mao specyczny uchwyt dziaania
wziewnych anestetykw warunkuje ich ma rozpito (szeroko) terapeutyczn oraz ich niekorzystny
wpyw na funkcje ukadu sercowo-naczyniowego
oraz metabolizm.
W przeciwiestwie do anestetykw wziewnych
anestetyki doylne wywouj tylko pojedyncze efekty
skadowe z caociowej koncepcji znieczulenia oglnego; std te zawsze konieczne jest stosowanie terapii skojarzonej obejmujcej rne leki. To bardziej
selektywne dziaanie anestetykw doylnych mona
tumaczy tym, e prawie wszystkie leki z tej grupy
ujawniaj swoje dziaanie poprzez specyczne receptory (zob. poniej).
Zoliwa hipertermia. W bardzo rzadkich przypadkach moe doj w trakcie znieczulenia oglnego
do znacznego podniesienia si temperatury ciaa.
Tego rodzaju powikanie wie si z nasilonym uwalnianiem jonw wapnia z siateczki sarkoplazmatycznej pod wpywem wziewnego rodka do znieczulenia
oglnego (np. halotanu) lub lekw zwiotczajcych
minie (np. suksametonium) u pacjentw z gene-
2010-01-07 22:12:16
300
Ukad nerwowy
tycznie warunkowanym zaburzeniem sprzenia elektro-mechanicznego. W okresie wczeniejszym hipertermia miaa niemal zawsze przebieg miertelny, jednak obecnie moe by skutecznie opanowana dziki
parenteralnemu podaniu dantrolenu.
C A/ C I
N2O
desfluran
sewofluran
0,8
izofluran
1.7.1.
Anestetyki wziewne
Zalet znieczulenia oglnego wziewnego jest atwo

w jego sterowaniu. Sterowno (sterowalno) anestezji jest tym lepsza, im szybciej dana substancja
do znieczulenia oglnego jest wchaniana i wydalana, tj. im krtszy jest czas potrzebny od wprowadzenia do anestezji (od rozpoczcia podawania leku)
do osignicia okrelonej gbokoci znieczulenia,
oraz odwrotnie od tego stadium anestezji do wybudzenia si pacjenta. Anestetyki wziewne szczeglnie
nadaj si do podtrzymywania znieczulenia oglnego, a z kolei szybko wchaniane rodki doylne (zob.
poniej) odwrotnie do wprowadzenia do anestezji. Szybko wchaniania i wydalania wziewnych
anestetykw zale gwnie od gradientu midzy
steniem w powietrzu oddechowym i we krwi, jak
rwnie od rozpuszczalnoci anestetyku we krwi.
Im mniejszy jest wskanik podziau krew/gaz, tym
szybciej nastpuje znieczulenie oglne i tym szybciej
rwnie ono ustpuje (zob. ryc. B 1.7-3). Wskaniki
podziau (dystrybucji) wziewnych lekw do znieczulenia oglnego na granicy krew/gaz zostay zestawione w tab. B 1.7-1.
Przy rozwaaniu zagadnienia sterowania znieczuleniem naley ponadto zwrci uwag na to, e gboko anestezji, wywoanej okrelonym anestetykiem, jest uzaleniona od jego stenia w orodkowym ukadzie nerwowym, a to z kolei zaley od:
stenia anestetyku we wdychanym powietrzu,
a w nastpstwie w powietrzu pcherzykowym,
czstoci i gbokoci oddechu,
przepuszczalnoci
nych,
bon
0,6
halotan
0,4
0,2
10
20
15
podanie (min)
30
25
Ryc. B 1.7-3. Stosunek stenia pcherzykowego (CA) anestetyku wziewnego do jego stenia w powietrzu wdychanym
(CI). Narastanie nastpuje najszybciej w przypadku zwizkw
le rozpuszczalnych, a najwolniej zwizkw dobrze rozpuszczalnych.
estetyku w powietrzu pcherzykowym, a w ten sposb na gboko znieczulenia.

Anestetyki gazowe (np. gaz rozweselajcy) sabo
rozpuszczaj si we krwi. Ze wzgldu na konieczne do osignicia odpowiedniej gbokoci anestezji
wysokie stenie w powietrzu oddechowym szybko ulegaj wchanianiu, jak te s szybko wydalane
po zaprzestaniu podawania. Ju po kilku minutach
osigana jest wymagana gboko znieczulenia
oglnego i rwnie szybko pacjent wybudza si po zakoczeniu podawania anestetyku.
Tabela B 1.7-1. Wskaniki podziau (dystrybucji) wziewnych anestetykw na granicy krew/gaz i olej/gaz w temperaturze 37C.
MAC minimalne stenie pcherzykowe przy 1 atmosferze
u pacjentw w rednim wieku
pcherzykowo-kapilarkrew/gaz
olej/gaz
MAC (% obj.)
przepywu krwi w pucach i mzgu,
halotan
2,4
224
0,8
rozpuszczalnoci anestetyku we krwi,
enfluran
1,8
97
1,7
wspczynnika podziau anestetyku pomidzy krew

i tkank mzgow.
izofluran
1,4
91
1,2
sewofluran
0,7
47
1,7
desfluran
0,4
19
6,0
podtlenek azotu
0,5
Przez zmiany wentylacji i/lub zmiany w iloci anestetyku dostarczanego we wdychanym powietrzu
anestezjolog moe szybko wpywa na stenie an-
1,4
105
2010-01-07 22:12:16
Ukad nerwowy
Minimalne pcherzykowe stenie anestetykw

wziewnych (MAC minimal alveolar concentration). Jak ju wspomniano, gboko znieczulenia
oglnego wywoanego anestetykiem wziewnym
zaley od jego cinienia parcjalnego w mzgu.
Nie moe ono jednak by zmierzone bezporednio,
natomiast jest moliwe jego okrelenie porednio
badaniem warunkw rwnowagi w stanie znieczulenia oglnego, gdy w tym przypadku cinienie parcjalne w mzgu jest identyczne jak w pcherzykach.
Stenie w pcherzykach odzwierciedla tym samym stenie w mzgu i dlatego moe suy take
do porwnania siy dziaania rnych anestetykw
wziewnych. Porwnuje si przy tym tzw. minimalne stenie pcherzykowe rnych substancji. Przez
pojcie to naley rozumie stenie pcherzykowe
anestetyku wziewnego (wyraone w procentach
wartoci jednej atmosfery), dla ktrego 50% wszystkich pacjentw nie reaguje ju odruchami obronnymi na nacicie skry. W tabeli B 1.7-1 zestawione
zostay wartoci MAC najwaniejszych wziewnych
anestetykw dla pacjentw w rednim wieku, u ktrych nie byo stosowane adne inne leczenie dodatkowe. Rne wziewne rodki stosowane do znieczulenia oglnego posiadaj rn moc dziaania
anestetycznego, ktra koreluje z rozpuszczalnoci
danej substancji w tuszczach (wyraon pod postaci wspczynnika podziau olej/gaz). Wysze wartoci MAC stwierdza si u noworodkw wyranie
nisze ni u starszych pacjentw w wieku powyej
70 roku ycia. Rwnoczesne podanie benzodiaze-
pin lub analgetykw opioidowych obnia wartoci

MAC o 50 lub 65%. U osb z przewlek chorob alkoholow zapotrzebowanie na wziewne rodki
do znieczulenia jest natomiast podwyszone.
Ukad nerwowy
W przypadku stosowanych pod postaci par pynnych anestetykw (np. eteru), ktre s zwykle
lepiej rozpuszczalne we krwi, znieczulenie ujawnia si zwykle przy zastosowaniu duych ste
(tzw. zalania), tzn. gradient celowo ustawia si pocztkowo wysoko, tak aby skrci czas potrzebny
do osignicia danej gbokoci anestezji. Nastpnie zmniejsza si stenie anestetyku w powietrzu
oddechowym tak aby osign warto potrzebn
do podtrzymywania znieczulenia. Faza wychodzenia ze znieczulenia wywoanego parujcymi anestetykami w przeciwiestwie do fazy wprowadzania w stan znieczulenia nie moe by skrcona,
gdy nie istniej moliwoci zwikszenia gradientu.
W przypadku niekiedy dugo trwajcej fazy wychodzenia ze znieczulenia ujawnia si odwracalne
stadium pobudzenia (szczeglnie w przypadku monoterapii). Ten stan jest dla pacjenta zarwno subiektywnie nieprzyjemny (kaszel, wymioty, pobudzenie), jak i obiektywnie niekorzystny z powodu
zwikszonego zagroenia wystpienia powika pooperacyjnych.
301
1.7.1.1. Podtlenek azotu (N2O,

gaz rozweselajcy)
Podtlenek azotu bezbarwny i mao reaktywny gaz,
o sabym sodkawym zapachu i smaku, wystpujcy w handlu pod postaci skroplon, jest jednym
z najczciej stosowanych oraz najmniej toksycznych
rodkw do znieczulenia oglnego. Wykazuje silne
dziaanie analgetyczne, ale stosunkowo sabe dziaanie narkotyczne i zupenie pozbawiony jest dziaania
zwiotczajcego minie. Nawet dla wartoci 75 procent objtociowych (% obj. = vol. %) gazu rozweselajcego we wdychanym powietrzu nie jest moliwe
osignicie gbokiego znieczulenia oglnego. 70%
obj. gazu rozweselajcego we wdychanym powietrzu
stanowi jednak grn granic, gdy rwnoczenie
musi by podawane przynajmniej 30% obj. tlenu,
aby zapobiec jego niedoborowi. Dlatego te podtlenek azotu stosuje si cznie z innymi rodkami
do znieczulenia oglnego (np. z izouranem), a poniewa nie ma on dziaania zwiotczajcego minie
czstokro kojarzy si go rwnie z lekami miorelaksacyjnymi.
B1
Przy zastosowaniu sztucznego oddychania z nadcinieniem

(warto MAC rzdu 105%) moliwe jest uzyskanie penego znieczulenia oglnego (stadium III) take za pomoc
mieszanki podtlenku azotu z tlenem; tego rodzaju metoda
nie przyja si jednak do powszechnego zastosowania.
Szybko wchaniania i wydalania gazu rozweselajcego jest bardzo dua, std te znieczulenie oglne
za pomoc tego anestetyku jest atwe do sterowania.
Prawie nie wywiera on wpywu na cinienie krwi
i oddychanie, zupenie nie wpywa na funkcje wtroby, nerek i jelit. Jednak w przypadku dugo przeprowadzanego znieczulenia, jakie zwykle jest konieczne w przypadku operacji chirurgicznych, lub te
przy powtarzanym stosowaniu moe niekorzystnie
wpyn na produkcj czerwonych i biaych krwinek,
a do wywoania niedokrwistoci megaloblastycznej.
Aby zapobiec hipoksji dyfuzyjnej pod koniec znieczulenia podtlenkiem azotu naley zwikszy ilo
podawanego tlenu w trakcie wychodzenia ze znieczulenia oglnego, gdy w pierwszych minutach
po przerwaniu podawania gazu dochodzi do znacznego zwikszenia si iloci (uwalniania si) N2O
w pcherzykach pucnych co jest wynikiem jego
2010-01-07 22:12:17
302
Ukad nerwowy
zej rozpuszczalnoci we krwi, a co prowadzi do rozcieczenia stenia wdychanego tlenu.
1.7.1.2. Eter dietylowy

(C2H2OC2H5, eter)
Pomimo licznych wad nietrwaoci, niebezpieczestwa
wybuchu, powolnego wchaniania i wydalania, wymiotw
po zakoczeniu znieczulenia eter by dawniej stosowany
bardzo czsto jako rodek do anestezji, gdy charakteryzuje si du rozpitoci znieczulenia i dobrym dziaaniem
zwiotczajcym minie, a ponadto znieczulenie za pomoc
eteru moe by prowadzone bez duych nakadw aparaturowych (eter zakrapia si na mask pokryt gaz). Poza
orodkowym dziaaniem zwiotczajcym minie eter wywouje take efekt kuraropodobny. Ju w stadium III,l minie
poprzecznie prkowane s w znacznym stopniu zwiotczone. Obecnie jednak przynajmniej w krajach uprzemysowionych eter nie jest ju stosowany do znieczulenia
oglnego.
Eter dietylowy jest silnie dziaajcym rodkiem do znieczulenia oglnego: wystarczy 34% objtociowych w powietrzu oddechowym, aby uzyska stadium tolerancji. Niemal nie wpywa na krenie i oddychanie a do stadium
III,2. Naczynia skrne ulegaj rozszerzeniu ju w stadium I.
Std te moliwe jest wychodzenie pacjenta w czasie trwania znieczulenia oglnego. Czsto pracy serca zwiksza
si wskutek podwyszenia napicia ukadu wspczulnego.
Mog wystpi skurcze dodatkowe nadkomorowe, jednak
eter w przeciwiestwie do halogenowanych wglowodorw nie zwiksza wraliwoci ukadu przewodzcego
serca na katecholaminy.
1.7.1.3. Eter halogenowany

Izouran i enuran s niepalnymi, bezbarwnymi,
o zapachu zblionym do eteru, cieczami o wysokim
cinieniu parowania, ktre wzgldnie szybko ulegaj
wchanianiu i wydalaniu. Podobnie do halotanu (zob.
poniej) wpywaj depresyjnie na oddech (enuran >
izouran > halotan); ponadto maj te dziaanie uczulajce na katecholaminy (halotan > enuran) oraz
ujemne dziaanie inotropowe (halotan > izouran >
enuran). Izouran i enuran obniaj obwodowy
opr naczyniowy.
Wspczynnik (stopie) biotransformacji izouranu jest niewielki wynosi on jedynie okoo 0,2%;
z kolei w przypadku enuranu wspczynnik ten
jest wzgldnie wysoki (ok. 3%). Jako metabolity
enuranu zostay zidentykowane: kwas diuorometoksy-diuorooctowy i uorek, ktre s nefrotoksyczne. Nawet jeeli stenie uorku po zastosowaniu enuranu jest tak niskie, e nie osiga progu
neurotoksycznoci. W Polsce jest on nadal uywany, mimo e wspczynnik metabolizmu izouranu
jest o 15 razy mniejszy. Ponadto w trakcie znieczule
oglnych z zastosowaniem enuranu opisywano wystpowanie toniczno-klonicznych skurczw mini

ze zmianami w EEG, tak wic nie powinien by on
stosowany u pacjentw predysponowanych (pacjentki z zatruciem ciowym, chorzy z padaczk).
Dalsze badania rozwojowe nad enuranem i izouranem doprowadziy w wyniku zastpienia atomw
chloru atomami uoru do stworzenia zwizkw
o mniejszej rozpuszczalnoci w wodzie: sewouranu
i desuranu, ktre s podobnie atwe w sterowaniu
jak gaz rozweselajcy (zob. ryc. B 1.7-3). Zapewnia
to krtki czas wychodzenia ze znieczulenia oglnego
pod koniec anestezji, dziki czemu obie substancje
szczeglnie desuran zyskuj stale na znaczeniu
w zakresie chirurgii ambulatoryjnej. Ich dziaania
na ukad oddechowy, sercowo-naczyniowy i miniowy przypominaj waciwoci izouranu. Podobnie
jak izouran rwnie sewouran i desuran nasilaj dziaanie niedepolaryzujcych lekw zwiotczajcych minie, tak e dawki tych ostatnich mog by
zmniejszone.
Desuran jest metabolizowany zaledwie w 0,02%
i nie jest ani nefro- ani hepatotoksyczny. Sewouran w 5% ulega rozkadowi do uorku i heksauoro-izopropanolu. Wspczynnik biotransformacji
wtrobowej sewouranu jest tym samym dwukrotnie wikszy ni enuranu i 250-krotnie wikszy
ni desuranu. Sewouran jest wrd nowoczesnych pochodnych eteru jedynym zwizkiem, ktry
nie ulega metabolizmowi do toksycznego kwasu triuorooctowego. Wad desuranu jest to, e silniej
ni sewouran drani drogi oddechowe, a z powodu
niskiej temperatury wrzenia (23C) trzeba stosowa
specjalny parownik.
F
F
Cl
F F
F
Cl
enfluran
F
F
izofluran
F
F
O
F
sewofluran
F
F
O
F
desfluran
2010-01-07 22:12:17
Ukad nerwowy
Jedynym jeszcze, lecz obecnie w Niemczech ju niestosowanym (zob. poniej), halogenowanym wglowodorem
jest halotan (F3CCHClBr) wrzca w temperaturze 50C,
bezbarwna ciecz o przyjemnym zapachu. Pod wpywem
wiata rozpada si do lotnych kwasw (konieczno przechowywania w ciemnych naczyniach). Halotan dziaa sabo
analgetycznie i miorelaksacyjnie. Zalet jest to, e halotan:
z powietrzem lub tlenem nie tworzy wybuchowych mieszanek,
dziaa silnie anestetycznie (konieczne dla podtrzymania
stadium tolerancji stenia w powietrzu oddechowym
wynosz jedynie 0,5% objtociowych),
nie powoduje podranienia luzwek,
obnia napicie miniwki oskrzeli (moliwe stosowanie u pacjentw z astm oskrzelow).
Wymienionym zaletom przeciwstawia si jednak wiele
wad, z powodu ktrych halotan jest coraz rzadziej stosowany:
wska rozpito anestezji,
dziaanie depresyjne (tumice) na oddychanie,
uczulenie (uwraliwienie) minia sercowego na katecholaminy z wicym si z tym ryzykiem wystpienia
zaburze rytmu serca (nawet do migotania komr),
zaleny od stenia spadek cinienia ttniczego krwi i objtoci wyrzutowej serca w wyniku bradykardii i zmniejszenia siy skurczu serca,
uszkodzenie wtroby w przypadku zastosowania wysokich ste halotanu lub te powtarzanych znieczule
oglnych (halotan-hepatitis) w wyniku reakcji toksycznych i/lub alergicznych (wskanik biotransformacji do 20%, gwny metabolit kwas triuorooctowy;
w dalszej kolejnoci tworzenie reaktywnych produktw
porednich, ktre wi si kowalencyjnie z biakami organizmu)
kwas 4-hydroksymasowy,
opioidy (fentanyl, alfentanyl, sufentanyl, remifentanyl),
doylnie postacie benzodiazepin.
W przypadku wszystkich doylnie podawanych anestetykw cech wspln jest natychmiastowe dziaanie oraz niewielka moliwo sterowania (maa sterowalno) znieczuleniem. Ich zalet jest psychiczne
oszczdzanie pacjenta, gdy w przypadku wikszoci
substancji traci on natychmiast przytomno i oszczdzone s mu zakadanie maski (w przypadku anestezji wziewnej) oraz okres wybudzania si. Wykazuj
one jednak rwnoczenie wad podwyszone ryzyko
anestezji: lek raz podany za pomoc iniekcji pozostaje pniej poza jakkolwiek kontrol anestezjologa.
Przebieg anestezji zwizany jest ju tylko z procesami farmakokinetycznymi (dystrybucja, metabolizm,
wydalanie). Wyjtek stanowi benzodiazepiny oraz
opioidy.
W przeciwiestwie do anestetykw wziewnych
sia dziaania anestetykw doylnych nie moe by
zmniejszona (zakoczona) poprzez wpyw na wentylacj, lecz wie si gwnie ze specycznymi dla
tych substancji czynnikami, takimi jak redystrybucja
w tkankach. Na przykad krtki czas dziaania tiobarbituranw zwizany jest gwnie z ich redystrybucj
z (silnie ukrwionego) orodkowego ukadu nerwowego do (sabiej ukrwionych) mini (zob. poniej).
W przypadku wielokrotnej poday leku na drodze
doylnej istnieje niebezpieczestwo kumulacji,
w zwizku z tym, e lipolne anestetyki s metabolizowane wzgldnie wolno.
praktyczny brak dziaania analgetycznego i jedynie sabe

dziaanie zwiotczajce minie.
1.7.2.1. Barbiturany N-metylowane

i tiobarbiturany
1.7.2.
Z duej grupy barbituranw do znieczulenia oglnego stosowane s jedynie:
Anestetyki doylne
Anestetyki doylne (infuzyjne, iniekcyjne) su

gwnie do wprowadzenia do anestezji. Do uzyskiwania znieczulenia oglnego na drodze podania doylnego su nastpujce substancje:
barbiturany N-metylowane,
tiobarbiturany,
etomidat,
propofol,
ketamina,
Ukad nerwowy
1.7.1.4. Halogenowane wglowodory
303
B1
metoheksital N-metylowany barbituran,

tiopental tiobarbituran.
W zwizku ze sab trwaoci roztworw wodnych
wystpuj one w handlu jako sole sodowe pod postaci ampuek z such substancj i s podawane doylnie jako 1- lub 2,5proc. silnie alkaliczny roztwr
(warto pH ok. 11).
Korzystne jest to, e dziaanie narkotyczne obu substancji rozpoczyna si bardzo szybko, pod koniec
2010-01-07 22:12:17
304
Ukad nerwowy
NH
H2C
O
N
H5C2 C C
CH3
CH3 O
metoheksital
NH
H5C2
H7C3
S
N
CH3 O
tiopental
znieczulenia rzadko dochodzi do stanw pobudzenia

lub wymiotw, po zastosowaniu typowych dawek
pacjent wybudza si rwnie szybko, a powikania
zdarzaj si rzadko.
Barbiturany lub tiobarbiturany prowadz w wyniku
dziaania na benzodiazepinowo-barbituranowy receptor kanau chlorkowego kompleksu GABA jednake
w obrbie innego miejsca wizania ni benzodiazepiny do wzmoonego napywu (wnikania) jonw
chlorkowych, tym samym do hiperpolaryzacji komrek nerwowych. W wikszych dawkach prowadz
ponadto do nieselektywnego tumienia procesw przebiegajcych w orodkowym ukadzie nerwowym.
Pacjenci zasypiaj zwykle jeszcze w trakcie przeprowadzania iniekcji, a utrata przytomnoci jest wywoana hamowaniem wstpujcego ukadu siatkowatego.
Pewn wad jest to, e ani barbiturany, ani tiobarbiturany nie maj dziaania analgetycznego. W zakresie
dawek subnarkotycznych zwikszaj nawet czucie
blu (hiperalgezja). W zwizku z niebezpieczestwem
wystpienia reakcji wegetatywnych na bodce blowe zabiegi chirurgiczne w anestezji barbituranowej
lub tiobarbituranowej mog by wykonywane jedynie
w przypadku jednoczesnego podania odpowiednich
dawek lekw o silnym dziaaniu przeciwblowym
(opioidw z grupy fentanylu; zob. poniej).
Wpyw tumicy na oddychanie zaleny jest od
dawki; w przypadku przedawkowania moe doj
do cakowitego poraenia orodka oddechowego.
Dlatego zawsze musi istnie moliwo wykonania
sztucznego oddychania. W obrbie serca barbiturany i tiobarbiturany wykazuj ujemne dziaanie inotropowe: zmniejsza si objto wyrzutowa serca,
w zwizku z czym na drodze odruchowej zwiksza
si czsto pracy serca. Zwykle zmniejsza si cinienie ttnicze krwi, a efekt ten wystpuje zwaszcza
u pacjentw z nadcinieniem. W wyniku rozszerzenia si y dochodzi do wytworzenia si puli ylnej
(venous pooling). Ponadto barbiturany mog prowadzi do uwalniania histaminy z tkankowych komrek
tucznych, co moe objawi si skurczem oskrzeli.
Zahamowanie odruchw obronnych nie jest szczeglnie nasilone, rwnie zwiotczenie mini jest niewielkie.
Podane do krwiobiegu metoheksital i tiopental
w znacznym stopniu wi si z biakami osocza.
Leki ulegaj dystrybucji zasadniczo w obrbie najbardziej ukrwionych narzdw, tj. w narzdach,
w ktrych udzia objtoci wyrzutowej serca jest najwikszy (zob. ryc. B 1.7-5). W drugiej kolejnoci nastpuje szybka redystrybucja z orodkowego ukadu
nerwowego gwnie do mini, ktre stanowi niemal poow masy ciaa. Ustalenie rwnowagi midzy
osoczem a miniami nastpuje w cigu 1530 minut od iniekcji. To wanie tego rodzaju redystrybucja, a nie jak wczeniej przyjmowano redystrybucja
do tkanki tuszczowej, okrela czas trwania dziaania
znieczulajcego obu lekw. W przypadku metoheksitalu dodatkowym czynnikiem jest biotransformacja.
Niewielkie ukrwienie tkanki tuszczowej mimo
dobrej rozpuszczalnoci metoheksitalu i tiopentalu
w tuszczach powoduje, e rwnowaga dystrybucji
midzy osoczem a tkank tuszczow jest osigana
dopiero po 1,52,5 godz.
Metoheksital ulega w znaczcej czci biotransformacji w wtrobie do nieczynnych metabolitw (okres
ptrwania 2 godziny). Z tiopentalu (okres ptrwania
%
100
krew
80
OUN,
dobrze ukrwione
narzdy
60
minie i skra
tkanka
tuszczowa
40
20
0
i. v.
1/16 1/8 1/4 1/2 1 2 4 8 16 32 64 128 256

czas (min)
Ryc. B 1.7-5. Dystrybucja tiopentalu (po podaniu pod postaci bolusa) w rnych tkankach w zalenoci od czasu (wedug
Pricea i in.).
2010-01-07 22:12:17
Ukad nerwowy
N
H5C2OOC
Ukad nerwowy
56 godzin) powstaje w wyniku czciowej wymiany

siarki na tlen wzgldnie dugo dziaajcy pentobarbital.
Z waciwoci kinetycznych metoheksitalu i tiopentalu mona wycign nastpujce wnioski
do praktycznego zastosowania w anestezjologii:
305
N
CH3
Powtrna iniekcja tiopentalu moe w okrelonych

okolicznociach prowadzi do niebezpiecznej kumulacji leku.
etomidat
Nie naley zwiksza dawki u osb otyych, gdy

orodkowy kompartment nie jest u nich wikszy
ni w przypadku osb z prawidow mas ciaa.
Stany wstrzsu s wzgldnym przeciwwskazaniem,
gdy we wstrzsie redystrybucja do wwczas le
ukrwionych mini przebiega bardzo wolno.
W przypadku oznak zagraajcej piczki wtrobowej nie powinno si podawa metoheksitalu.
Metoheksital i tiopental wskazane s do stosowania we wprowadzeniu do znieczulenia oglnego,
a wsplnie z substancjami o dziaaniu analgetycznym
w krtkotrwaych zabiegach chirurgicznych.
Dawkowanie metoheksitalu i tiopentalu zaley
cile od wynikw dziaania! (rednie dawkowanie
soli sodowej metoheksitalu wynosi 12 mg/kg m.c,
a soli sodowej tiopentalu 35 mg/kg m.c.).
Jako dziaania niepodane uycia metoheksitalu
obserwowano gwnie spadki cinienia, palpitacje
serca, bl i uszkodzenie nerww w okolicy iniekcji,
napady drgawkowe, nadmierne linienie si, niepokj
i ble gowy. Tiopental wywouje natomiast nieprzyjemne marzenia senne, jak rwnie euforyczne podwyszenie nastroju. W pojedynczych przypadkach
obserwowano cikie reakcje alergiczne.
Dobitnie naley wskaza na to, e przypadkowa
iniekcja do naczynia ttniczego prowadzi do cikich zaburze ukrwienia i uszkodzenia tkanek, ktre
w okrelonych okolicznociach moe spowodowa
nawet utrat koczyny.
W cikich zaburzeniach funkcji nerek i wtroby
(zob. powyej), stanach piczki, w ostrych porriach
wtrobowych, cikiej hipowolemii i we wstrzsie,
jak rwnie w stanie astmatycznym stosowanie metoheksitalu i tiopentalu jest przeciwwskazane.
1.7.2.2. Etomidat
Etomidat jest estrem kwasu imidazolo-5-karbonylowego. Dziaanie anestetyczne wywoywane jedynie
B1
przez R(+)-enancjomer wystpuje bardzo szybko
i utrzymuje si do krtko. Po szybkiej iniekcji doylnej lek wykazuje dziaanie ok. 15 razy silniejsze
od tiopentalu. Rwnie zakres dziaania terapeutycznego jest wikszy. Podobnie jak barbiturany (a
w przeciwiestwie do ketaminy) etomidat nie ma
dziaania analgetycznego. Prawie nie wywiera wpywu na si skurczu serca oraz na cinienie krwi.
Etomidat ulega podobnie jak wikszo innych
anestetykw doylnych szybkiej dystrybucji, a wizanie z biakami osocza wynosi 75%. Gwnym metabolitem jest wolny, niemajcy ju dziaania anestetycznego kwas karbonylowy, ktry w 75% wydalany
jest przez nerki, a w 15% z kaem.
W zwizku z brakiem dziaania analgetycznego
etomidat nie nadaje si do stosowania w monoterapii.
Stosowany jest on do wprowadzania do znieczulenia
oglnego szczeglnie u pacjentw z grup podwyszonego ryzyka w zakresie serca i ukadu krenia.
Dawkowanie wynosi 0,150,3 mg/kg m.c.
W przypadku niewystarczajcej premedykacji
mog wystpi spontaniczne, niekontrolowane ruchy
mini. W dalszej kolejnoci obserwowane s dolegliwoci ze strony y oraz niekiedy ich zapalenie.
Ponadto w wyniku hamowania 11-hydroksylazy
etomidat ju w zwyczajowych dawkach terapeutycznych prowadzi do obnienia poziomu kortyzolu i aldosteronu w osoczu.
1.7.2.3. Propofol
Propofol jest le rozpuszczaln w wodzie podstawion w pozycji 2 i 6 pochodn fenolu. Po podaniu
doylnym prowadzi szybko do utraty przytomnoci,
ktra przy zwykym dawkowaniu (22,5 mg/kg m.c.)
utrzymuje si 58 minut. Podobnie jak inne anestetyki doylne, rwnie propofol nie wykazuje dziaania
analgetycznego.
2010-01-07 22:12:18
306
Ukad nerwowy
Wartoci skurczowego i rozkurczowego cinienia

krwi ulegaj obnieniu odpowiednio o 1020 i 5
15 mm Hg; zmiany w zakresie czstoci pracy serca
s zwykle mniej nasilone. U wikszoci pacjentw
wystpuje przejciowy bezdech, ktry w okrelonych
warunkach wymaga zastosowania kontrolowanego
oddychania.
OH
CH(CH3) 2
(H3C) 2HC
propofol
Molekularny mechanizm dziaania propofolu nadal nie jest jasny. Dyskutowane s liczne mechanizmy: niespecyczne dziaanie na bony lipidowe,
interakcja z biakami kanaw sodowych oraz nasilenie dziaania hamujcego GABA w orodkowym
ukadzie nerwowym.
Dystrybucja propofolu przebiega w dwch fazach o rnych okresach ptrwania: okres ptrwania pierwszej fazy wynosi kilka minut, drugiej od
p godziny do godziny. Wizanie z biakami osocza
jest wysokie i wynosi 98%. Propofol ulega w wtrobie procesowi czciowej hydroksylacji w pozycji 4,
a wydalany jest gwnie pod postaci siarczanw i
glukuronianw.
Propofol stosowany jest do wprowadzania do anestezji (dawkowanie: 1,52,5 mg/kg m.c.); ponadto
jako skadnik hipnotyczny, cznie z opioidami z grupy fentanylu nadaje si do wywoania tzw. cakowitej
anestezji doylnej (zob. poniej; dawkowanie: 0,1
0,2 mg/kg m.c. podawane we wlewie trwajcym
minut).
Jako dziaania niepodane opisano m.in. spadki cinienia, depresj oddechow, bradykardi a
do zatrzymania akcji serca oraz reakcje alergiczne
na skadniki pomocnicze preparatu (np. olej sojowy).
matu i S-enancjomeru prowadzi do stanu, ktry

okrelany jest pojciem anestezji rozszczepionej
(dissociative/dissociated anesthesia; rwnoczesne
stany pobudzenia i hamowania w obrbie orodkowego ukadu nerwowego przyp. tum.). Ketamina
blokuje sterowane ligandami receptory NMDA (zob.
poniej) poprzez dziaanie na miejsce wizania fencyklidyny (PCP). W wyniku tego dochodzi gwnie
do przerwania drg kojarzeniowych oraz rozczenia
z kor mzgow i wzgrzem wzrokowym, podczas
gdy wpyw na ukad limbiczny (rbkowy) jest mniejszy. Pacjent wydaje si bardziej nieobecny duchowo
ni picy.
Ketamina ma silne dziaanie analgetyczne. W cigu 3060 sekund po podaniu doylnym dochodzi
do cakowitej analgezji, ktra utrzymuje si jeszcze
po wyjciu ze znieczulenia oglnego, jak rwnie
do niepamici (amnezji). Utrzymuj si odruchy gardowe, a napicie miniowe zmniejsza si jedynie
nieznacznie. Oczy pozostaj czsto szeroko otwarte. Wyjtkowy wrd anestetykw jest aktywujcy
wpyw ketaminy na ukad krenia, ktry moe by
korzystny (w przypadku zbyt niskiej objtoci wyrzutowej), lub niekorzystny (np. w przypadku osb
z nadcinieniem). Cinienie krwi i czstotliwo pracy serca zwikszaj si gwnie na samym pocztku
w zwizku z pobudzeniem ukadu wspczulnego.
W przypadku stosowania zwykych dawek ketaminy
jej wpyw na oddychanie jest niewielki.
Ketamina ulega szybkiej dystrybucji w organizmie; wizanie z biakami osocza wynosi mniej ni
50%. Rwnie w jej przypadku za zmniejszenie si
(ustpienie) dziaania odpowiedzialne s gwnie
procesy redystrybucji. Wydalanie nastpuje gwnie
przez nerki pod postaci metabolitw (produktw
hydroksylacji nadal jeszcze aktywnego metabolitu
norketaminy oraz ich koniugatw).
Ketamina wskazana jest do wprowadzania do anestezji w przypadku krtkotrwaych i bolesnych zabiegw (np. w przypadku poparze), jak rwnie
w medycynie ratunkowej i katastrof w przypadku
wystpienia urazw masowych.
HN
1.7.2.4. Ketamina
Ketamina rni si istotnie w zakresie niektrych
waciwoci od innych doylnych anestetykw. Znajdujca si w handlu substancja pod postaci race-
Cl
CH3
ketamina
HN
Cl
CH3
esketamina
2010-01-07 22:12:18
Dawkowanie wynosi 13 mg/kg m.c. i.v. lub 48

mg/kg m.c. i.m. W przypadku koniecznoci dalszego prowadzenia anestezji mona dostrzykn p
dawki.
Jako dziaania niepodane opisywane s nieprzyjemne marzenia senne lub omamy wystpujce w fazie wybudzania si; ich nasilenie moe by znaczco
zmniejszone przez rwnoczesne podanie benzodiazepin (np. midazolamu). Interesujce, e efekty omamowe nie wystpuj lub wystpuj jedynie w bardzo
niewielkim nasileniu u dzieci i pacjentw w podeszym wieku. Innymi dziaaniami niepodanymi
wartymi wymienienia s nudnoci, wymioty, zawroty
i ble gowy.
Ketamina jest przeciwwskazana u pacjentw
z dusznic bolesn, podwyszonym cinieniem rdgakowym lub nadcinieniem ttniczym, a podobnie
take w przypadku zabiegw w obrbie grnych drg
oddechowych bez rwnoczesnego podania rodkw
zwiotczajcych minie, jak rwnie w poonictwie
w stanach zagroenia rzucawk i w rzucawce porodowej.
S-(+)-ketamina blokuje receptory NMDA 34 razy
silniej ni odpowiedni R-(+)-enancjomer. Doprowadzio to do wprowadzenia na rynek preparatu S-(+)ketaminy, ktra w porwnaniu z racematem pozwala
na zmniejszenie dawkowania o poow, a ponadto
powoduje znaczco mniej reakcji obudzeniowych
(przy wybudzaniu si ze znieczulenia).
1.7.2.5. Kwas 4-hydroksymasowy
307
idami. Stosowane w anestezji dawki wynosz 6090

mg/kg m.c.
Ujawniajcymi si dziaaniami niepodanymi s
mioklonie, ktre mog by opanowane przez podanie
barbituratw, U pacjentw z silnie ograniczon funkcj nerek moe wystpi hiponatremia i metaboliczna
zasadowica.
1.7.2.6. Opioidy
Opioidy od czasu ich wprowadzenia do anestezji
znalazy szerokie zastosowanie. Podczas gdy starsze substancje, np. morna lub petydyna, obcione
byy powanymi dziaaniami niepodanymi, takimi
jak uwalnianie histaminy lub tumienie ukadu sercowo-naczyniowego, w przypadku nowszych substancji z grupy fentanylu (fentanyl, alfentanyl, sufentanyl,
remifentanyl) efekty te s wyranie sabsze. Opioidy
tego typu s we wspczesnej anestezjologii stosowane niemal w kadym znieczuleniu oglnym. Podobnie jak innym anestetykiem rwnie idealnemu
opioidowi stawia si znaczne wymagania:
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
dobre sterowanie z szybkim wystpowaniem dziaania i jego ustpowaniem,

brak przebiegu dziaania o ksztacie histerezy (zob.
poniej),
brak kumulacji w przypadku cigej infuzji (we
wlewie) lub powtarzanych wstrzykni pod postaci bolusw,
(szybki) metabolizm do nieczynnych metabolitw.
Poza terapi narkolepsji kwas 4-hydroksymasowy

(kwas 4-hydroksybutanowy = kwas gamma-hydroksymasowy = GHB) stosowany jest jako anestetyk
doylny przy porodzie przez cesarskie cicie, w chirurgii powypadkowej, w przypadku dugotrwaych
operacji, u chorych z niewydolnoci wtroby, przed
balonikowaniem serca, a take w chirurgii dziecicej. Od kilku lat stosowany jest rwnie w sposb
nielegalny jako nokautujce krople i pynne
ekstazy (liquid ecstasy; mimo e substancja ani
chemicznie, ani farmakologicznie nie jest spokrewniona z ekstazy). Kwas 4-hydroksymasowy
podlega odpowiednim przepisom dotyczcym rodkw odurzajcych, a preparat handlowy Somsanit
jest lekiem recepturowym (sama substancja jest jedn z wykorzystywanych w tzw. tabletkach gwatu
przyp. tum.).
Poniewa kwas 4-hydroksymasowy nie ma
dziaania analgetycznego w trakcie znieczulenia
oglnego musi by stosowany w skojarzeniu z opio-
Nowoczesne opioidy z grypy fentanylu zbliaj si

do tych wymaga. Za pomoc alfentanylu i remifentanylu maksymalne dziaanie uzyskuje si ju po
11,5 minuty po podaniu pod postaci bolusa, podczas gdy okres latencji w przypadku fentanylu wynosi ok. 4 minut, a sufentanylu ok. 3 minut. Alfentanyl i remifentanyl wykazuj w zwizku z tym
jedynie niewielk histerez (latencja midzy maksymalnym steniem w osoczu a maksymaln efektem
dziaania) i std speniaj wymg szybkiego rozpoczcia dziaania.
Farmakokinetyczne rnice pomidzy poszczeglnymi opioidami zwizane s gwnie z ich waciwociami zykochemicznymi (zob. tab. B 1.7-2).
Ustpowanie dziaania jest przede wszystkim zalene
od czasu trwania podawania leku oraz podanej dawki cakowitej. W celu jednoznacznej charakterystyki
2010-01-07 22:12:18
308
Ukad nerwowy
H5C2
ustpienia dziaania substancji wprowadzono pojcie

okresu ptrwania zalenego od sytuacji. Okrela on
czas, ktry jest niezbdny do uzyskania zmniejszenia
o 50% stenia opioidw w miejscu dziaania (OUN)
po zakoczeniu ich nieprzerwanej infuzji. Na ryc. B
1.7-6 pokazano, e okres ptrwania zaleny od sytuacji dla fentanylu, alfentanylu i sufentanylu jest zwizany z czasem trwania infuzji. Przykadowo: jeli fentanyl bdzie podawany w nieprzerwanej infuzji przez
2 godz., to musz upyn 2 godz. od koca infuzji, dopki stenie fentanylu w mzgu ulegnie zmniejszeniu
do poowy. Tylko dla remifentanylu okres ptrwania
zaleny od sytuacji (34 min) jest niezaleny od czasu
trwania infuzji. Dlatego wrd wszystkich anestetykw doylnych remifentanyl wykazuje jak dotd najlepsz sterowno rdoperacyjn. Istotn przyczyn
tego jest niezaleny od funkcji wtroby i nerek metabolizm do nieczynnych metabolitw co przebiega
z udziaem nieswoistych esteraz. Z klinicznego punktu
widzenia jest jednak niekorzystne, e wraz z zakoczeniem infuzji remifentanylu niemal byskawicznie mija
take jego dziaanie analgetyczne.
O
N
N
fentanyl
H5C2
OCH3
O
N
N
N
N N
C2H5
alfentanyl
H5C2
OCH3
N
S
Fentanyl, alfentanyl, sufentanyl i remifentanyl

s agonistami receptorw -opioidowych. Dziaania
podane (analgezja, sedacja) i niepodane (depresja oddechowa, bradykardia, sztywno klatki piersiowej, nudnoci, wymioty) s w zwizku z tym jakociowo takie same jak dla morny. Tak jak w przypadku innych opioidw ich dziaanie moe by
zniesione przez antagonist nalokson. Sufentanyl
jest obecnie najsilniejszym stosowanym w praktyce
klinicznej analgetykiem opioidowym. Jest 710 razy
silniejszy od fentanylu lub remifentanylu, podczas
gdy sia dziaania alfentanylu wynosi jedynie od jednej trzeciej do jednej czwartej dziaania fentanylu.
Dla porwnania: fentanyl jest ok. 100 razy bardziej
skuteczny ni morna!
sufentanyl
H5C2
N
COOCH3
N
OCH3
O
remifentanyl
Tabela B 1.7-2. Porwnanie danych fizykochemicznych i farmakokinetycznych dotyczcych opioidw z grupy fentanylu
alfentanyl
warto pka
fentanyl
sufentanyl
remifentanyl
6,5
8,4
8,0
7,1
wskanik dystrybucji
kwas oktanowy/woda
~130
~815
~1750
~18
wizanie z biakami (%)
92
84
93
70
czas do wystpienia dziaania (min)
1-1,5
4-5
2-3
1-1,5
objto dystrybucji (l/kg)
0,5-1
4,0
2,9
0,2-0,4
klirens (ml/min/kg m.c.)
3-8
13
13
30-40
2010-01-07 22:12:18
Ukad nerwowy
H3C
fentanyl
N
Ukad nerwowy
czas (min) do zmniejszenia

stenia skutecznego do 50%
100
309
75
alfentanyl
Cl
50
sufentanyl
25
midazolam
B1
remifentanyl
0
100
200
300
400
500
600
czas trwania infuzji (min)
Ryc. B 1.7-6. Zaleny od sytuacji okres ptrwania opioidw

w zalenoci od czasu trwania infuzji.
OC2H5
N
F
O
1.7.2.7. Benzodiazepiny
Benzodiazepiny jak to ju zostao opisane w rozdziale B 1.2.3.1.1.1 nie s rodkami do znieczulenia
oglnego w wskim tego sowa znaczeniu, a mimo
to s wykorzystywane w anestezjologii poza premedykacj, rwnie do wprowadzenia do anestezji
podane doylnie w duych dawkach, oraz cznie
z silnie dziaajcymi analgetykami do ataranalgezji
(zob. poniej).
W anestezjologii zastosowanie znalaz krtko
dziaajcy midazolam w zwizku z atwiejsz sterowalnoci w trakcie anestezji w porwnaniu z diazepamem. Jego okres ptrwania w osoczu wynosi
1,52,5 godziny; gwnym metabolitem jest farmakologicznie czynny hydroksy-midazolam, ktry wydalany jest przez nerki jako glukuronid.
Dawkowanie w przypadku wprowadzenia do anestezji wynosi 0,150,2 mg/kg m.c.
Zalet jest to, e za pomoc antagonisty benzodiazepin umazenilu mona w specyczny
sposb znie dziaanie benzodiazepin na receptor.
Flumazenil wypiera kompetycyjnie benzodiazepiny
z ich miejsca wizania w kompleksie GABA-benzodiazepina-barbituran-kana chlorkowy. W ten sposb
moliwe jest celowe sterowanie stanem czuwania
pacjenta oraz opanowywanie zaburze oddychania
wywoywanych ewentualnie przez benzodiazepiny.
Flumazenil moe by ponadto stosowany przy przedawkowaniu benzodiazepin.
Przecitna dawka umazenilu wynosi 0,30,6 mg.
Jako dziaania niepodane umazenilu wystpuj nudnoci i wymioty, a po szybkim podaniu
uczucie lku i koatanie serca. U osb uzalenio-
CH3
flumazenil
nych od benzodiazepin mog ujawni si objawy

abstynencyjne.
1.7.3.
Szczeglne postacie anestezji
1.7.3.1. Anestezja zrwnowaona

Anestezja zrwnowaona obejmuje procedur znieczulenia oglnego polegajc na skojarzonym podawaniu opioidu z grupy fentanylu z anestetykiem
wziewnym (desuranem), anestykiem doylnym
o dziaaniu hipnotycznym (midazolamem) i ewentualnie niedepolaryzujcym rodkiem zwiotczajcym
minie. Niekiedy dodaje si jeszcze inny silny anestetyk wziewny (np. izouran). Objawy ze strony
serca i ukadu krenia s w przypadku stosowania
anestezji zrwnowaonej zwykle bardzo niewielkie.
1.7.3.2. Cakowita anestezja doylna

W przypadku cakowitej anestezji doylnej (TIVA
total intravenous anesthesia) rezygnuje si w peni
ze stosowania lotnych anestetykw. Przesank e prowadzenia tego rodzaju anestezji jest to, i stosowane
substancje atwo poddaj si sterowaniu szczeglnie
korzystne wydaje si skojarzone stosowanie propofolu i remifentanylu. Pocztkowo podaje si we wlewie
doylnym 0,30,5 g/kg/min remifentanylu i 56 mg/
2010-01-07 22:12:19
310
Ukad nerwowy
kg/min propofolu. Po intubacji mona zmniejszy

dawk remifentanylu do 0,1 g/kg/min, a propofolu
do 24 mg/kg/min. Do przecinania skry podwysza
si dawk remifentanylu do 0,25 g/min. Sterowanie
rdoperacyjne jest indywidualne. Aby unikn dozna blowych odczuwanych przez pacjenta w czasie
operacji, nie powinno si obnia dawkowania propofolu poniej 2 mg/kg/min. W trakcie szczeglnie bolesnych zabiegw operacyjnych moliwe jest w razie
potrzeby natychmiastowe zwikszenie dawki podawanego we wlewie remifentanylu.
W przypadku stosowania tej techniki anestezji doylnej (IVA intravenous anesthesia) oprcz dobrze
sterowalnego opioidu (np. remifentanylu) i anestetyku doylnego (np. propofolu) stosuje si rwnie
anestetyk wziewny (np. gaz rozweselajcy). Dawkowanie anestetykw doylnych jest w zwizku z tym
odpowiednio mniejsze.
1.7.3.3. Neuroleptanalgezja
i neuroleptanestezja
Neuroleptanalgezja zostaa niemal cakowicie wyparta przez inne techniki anestezjologiczne. Przez pojcie
neuroleptanalgezji rozumie si postpowanie polegajce na podaniu iniekcyjnym leku neuroleptycznego

rwnoczenie z opioidem co prowadzi do stanu,
w ktrym pacjenci s uspokojeni i pozbawieni lku,
jak rwnie dalece obojtni w stosunku do otoczenia
i przebiegajcych wydarze. Nie zawsze dochodzi
do zapadnicia pacjenta w sen.
W neuroleptanalgezji mog by przeprowadzane
mae zabiegi (np. endoskopie), lecz ju nie due zabiegi chirurgiczne w zwizku z niewystarczajcym
zwiotczeniem mini i stumieniem odruchw.
W zmodykowanej postaci neuroleptanalgezji,
tzw. ataranalgezji, zamiast lekw neuroleptycznych
stosuje si benzodiazepiny (zob. powyej) w duych
dawkach razem z opioidami.
W przypadku neuroleptanestezji oprcz neuroleptyku i opiodu stosuje si dodatkowo gaz rozweselajcy oraz ewentualnie rodek zwiotczajcy minie. Gaz rozweselajcy nasila dziaanie leku analgetycznego, a ponadto powoduje utrat przytomnoci.
Jako lek neuroleptyczny wykorzystywany by
przede wszystkim droperidol, ktry w Niemczech
zosta wycofany z rynku prawdopodobnie w zwizku
z niewielkim obrotem (w Polsce droperidol rwnie
nie jest ju dostpny przyp. tum.).
2010-01-07 22:12:19
Ukad nerwowy
311
1.8.1.
i fizjologiczne
Budowa mikroskopowa wkien mini szkieletowych. Misie szkieletowy (zob. ryc. B 1.8-1)
skada si z wkien miniowych dugoci 512 cm
i gruboci 10100 m. Ich kurczliwym elementem
s miobryle, ktre przy obserwacji z boku, w wyniku istnienia jasnych i ciemnych fragmentw (prkw), przyjmuj obraz poprzecznego prkowania
(zob. ryc. B 1.8-2). Ciemne odcinki tych wkienek
s w wietle spolaryzowanym anizotropowe (podwjnie zaamujce wiato). Tworz one prki A,
w ktrych rodku mona ponadto rozpozna cienkie bony porodkowe (prki M), a take obszary
o mniejszej gstoci (strefy H). Jasne, izotropowe
odcinki wkienek tworz prki I, podzielone dodatkowo przez linie Z (krki Z).
Obszar wkna miniowego lecy pomidzy
dwiema liniami Z, tzn. najmniejsza jednostka morfologiczna i czynnociowa, okrelany jest jako sarkomer.
B1
Przekazywanie pobudzenia w motorycznej pytce

kocowej. Przekazywanie pobudzenia midzy somatomotorycznymi wknami nerwowymi a komrkami
mini poprzecznie prkowanych (przekanictwo
nerwowo-miniowe) odbywa si w obrbie motorycznej pytki kocowej. Ta z kolei jako jednostka
funkcjonalna skada si z presynaptycznej czci
nerwowej oraz postsynaptycznej czci miniowej.
misie
wkno
miofibryle
siateczka
sarkoplazmatyczna
ukad T
(element kanalikw
poprzecznych)
cienki
filament
(aktyna)
gruby
filament
(miozyna)
aktywator
(jony
wapnia)
Ryc. B 1.8-1. Pschematyczna budowa minia szkieletowego.
Miobryle zbudowane s z uoonych rwnolegle

grubych i cienkich wkienek (lamentw). Prki I tworz wycznie lamenty cienkie, o rednicy
od 5 nm. W prkach A wystpuj zarwno grube,
jak i cienkie lamenty (zob. ryc. B 1.8-2). Filamenty grube zawieraj czsteczki miozyny posiadajce
cienk cz ogonow i dwie czci gowowe (gwki miozyny), natomiast lamenty cienkie zawieraj
kuliste, czce si w acuchy czsteczki aktyny,
jak rwnie biaka regulacyjne troponin i tropomiozyn, ktre le w rowkach pomidzy acuchami
aktynowymi.
Dodatkowo, oprcz wymienionych struktur, w sarkoplazmie wkien miniowych znajduje si ukad
kanalikw (ukad sarkotubularny) skadajcy si
z dwch czci: ukadu poprzecznego (ukad T) i podunego (siateczka sarkoplazmatyczna). Jak wynika
z nazw, przebieg poprzecznych kanalikw jest prostopady, a podunych rwnolegy do osi wkien.
Ukad T komunikuje si z przestrzeni pozakomrkow, natomiast ukad poduny nie ma z ni cznoci.
Ukad nerwowy
1.8. rodki zwiotczajce minie szkieletowe

(miorelaksacyjne)
Na kocu wkno nerwowe traci osonk mielinow

i dzieli si na liczne rozgazienia, ktre s otoczone bon
presynaptyczn. W aksoplazmie znajduj si liczne pcherzyki zawierajce acetylocholin. Zakoczenie nerwowe
zagbia si wieloma maymi wypukleniami we wkno
miniowe, ktre w tym miejscu jest bogate w mitochondria i jdra komrkowe oznaki intensywnej przemiany
materii. Przez liczne pofadowania powierzchnia bony
wkna miniowego ulega znacznemu powikszeniu,
a tym samym powiksza si wielko miejsca kontaktu.
Kiedy bodziec nerwowy dociera do motorycznej

pytki kocowej dochodzi do byskawicznego
uwalniania acetylocholiny z pcherzykw. W procesie tym niezbdne s jony wapnia. Uwolniona acetylocholina dyfunduje szybko przez mierzc okoo
500 szczelin synaptyczn w kierunku bony postsynaptycznej, gdzie napotyka odpowiednie receptory
2010-01-07 22:12:19
312
Ukad nerwowy
prkowanie poprzeczne
H
prki I
A
prki A
prki I
H
strefa H
A
aktyna
miozyna
Z
filamenty miozynowe (grube)

filamenty aktynowe (cienkie)
miozyna
aktyna
obrazy poprzeczne filamentw

w rnych odcinkach sarkomeru
Ryc. B 1.8-2. Schemat przyporzdkowania prkowania poprzecznego do ultrastruktury miofibryli: A prkowanie poprzeczne, B filamenty miozyny (grube linie) i aktyny (cienkie
linie), C przekrj filamentu w rnych odcinkach sarkomeru
(wedug Thewsa, Mutschlera, Vaupela).
i oddziauje z nimi receptorami nikotynowymi (receptorami cholinergicznymi typu N). W ten sposb
dochodzi do ju wczeniej opisanego zwikszenia
przepuszczalnoci bony, a w nastpstwie tego do depolaryzacji bony pytki kocowej, do tzw. potencjau pytki kocowej. W zdrowym miniu potencjay
pytki kocowej s zawsze nadprogowe, tzn. kady
presynaptyczny potencja czynnociowy uwalnia
w miniu pewne pobudzenie, ktre przez bon
wkna miniowego rozprzestrzenia si do okolicy
poza obszarem pytki kocowej.
W cigu 2 milisekund uwolniona acetylocholina
ulega pod wpywem acetylocholinoesterazy procesowi hydrolizy, po czym zostaje odtworzony potencja
spoczynkowy.
Ryc. B 1.8-3. Teleskopowopodobne przesunicie wzgldem

siebie majcych sta dugo filamentw aktyny i miozyny podczas biernego nacigania (A) i aktywnego skurczu (C); B wkienka w stanie spoczynkowym (zwiotczenia) (wedug Thewsa,
Mutschlera, Vaupela).
Sprzenie elektromechaniczne i skurcz minia.

Pobudzenia przekazywane przez motoryczn pytk
kocow s przenoszone przez ukad T na ukad poduny i uwalniaj tam zmagazynowane jony wapnia.
W wyniku podwyszenia stenia wapnia dochodzi
do skurczu minia (sprzenie elektromechaniczne).
Mianowicie wkienka (lamenty) miozynowy i aktyny przesuwaj si wzajemnie midzy sob (mechanizm polizgowy wkienek; zob. ryc. B 1.8-3).
Przebiega to w nastpujcy sposb (zob. ryc. B
1.8-4):
Najpierw jony wapnia s wizane z troponin, ktra przez to zmienia sw konformacj.
W nastpstwie tego wkna tropomiozyny przechodz gbiej do rynienki pomidzy wknami aktynowymi.
W ten sposb staje si moliwe wizanie czci
gowowych miozyny z lamentami aktynowymi
(tzw. tworzenie mostkw poprzecznych).
Pod wpywem rozkadu ATP, ktry znajduje si
w czciach gowowych miozyny, przez zmian
o 45 nachylenia mostka poprzecznego nastpuje
2010-01-07 22:12:20
filament aktyny
krek Z
Ca2+
filament miozyny
rozszczepienie
ATP Mg2+
313
zapobieganie uwalnianiu acetylocholiny za pomoc toksyny botulinowej, rodkw do znieczulenia

miejscowego stosowanych w wyszych steniach lub jonw magnezowych (kompetycyjny antagonizm z jonami wapnia),
2. w obszarze postsynaptycznym przez:
blokad receptorw acetylocholinergicznych zlokalizowanych na bonie postsynaptycznej przez rodki dziaajce kompetycyjnie hamujco wzgldem
acetylocholiny (substancje stabilizujce),
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
dugotrwa depolaryzacj pytek kocowych przez

rodki zwiotczajce minie o dziaaniu depolaryzacyjnym lub
zahamowanie sprzenia elektromechanicznego
np. przez dantrolen.
15 nm
Pi
+ATP
ADP
rodki zwiotczajce minie o dziaaniu stabilizujcym, tj. zapobiegajce procesowi depolaryzacji

(typu kurary),
Ryc. B 1.8-4. Schemat mechanizmu molekularnego skurczu

minia oraz faz cyklu mostkowania poprzecznego (wedug
Thewsa, Mutschlera, Vaupela).
przesunicie lamentw aktynowych wzgldem

miozynowych.
Ponowne wizanie ATP znosi z kolei powstawanie
mostkw poprzecznych, jednake pozwala rwnie w wyniku rozkadu ATP na ich ponowne tworzenie. Filamenty aktynowe ulegaj nastpnie wcigniciu dalej w obrb lamentw miozynowych.
Przebieg skurczu jest zakoczony, gdy uwolnione z sarkoplazmy jony wapnia zostan z powrotem
wchonite do ukadu podunego.
1.8.2.
Praktyczne znaczenie dla zwiotczania mini w przebiegu znieczulenia oglnego maj jedynie:

dziaajce obwodowo
Przekanictwo nerwowo-miniowe moe by modykowane (zob. ryc. B 1.8-5)

1. w obszarze presynaptycznym przez:
rodki zwiotczajce minie o dziaaniu depolaryzujcym (typu suksametonium).

Obwodowo dziaajce rodki zwiotczajce minie
s nadal stosowane w przypadkach, kiedy konieczne
jest uzyskanie rozlunienia mini poprzecznie prkowanych. Zdarza si to gwnie przed wikszymi
zabiegami operacyjnymi (chirurgia jamy brzusznej
i klatki piersiowej). Dziki rodkom zwiotczajcym
minie mona stosowa mniejsze stenia rodkw
anestetycznych, a przy rwnoczesnym zastosowaniu
sztucznego oddychania mona zmniejszy ryzyko
caego zabiegu znieczulenia oglnego. Rwnie dla
przeprowadzenia intubacji niezbdne jest zastosowanie rodkw zwiotczajcych minie.
Poza znieczuleniem oglnym rodki zwiotczajce minie wskazane s w zatruciach (np. strychnin) lub w przebiegu chorb zakanych, ktre prowadz do skurczw mini szkieletowych (np. tec,
wcieklizna). Stosuje si je rwnie w psychiatrii
w ramach zabiegw elektrowstrzsowych w celu
zapobiegania pkniciom mini i zamaniom koci, do ktrych moe niekiedy dochodzi w wyniku
nagle wywoanego stanu drgawkowego. Dalszym
wskazaniem, gwnie w przypadku dantrolenu (zob.
poniej), s stany spastyczne mini poprzecznie
prkowanych.
zahamowanie wychwytu zwrotnego choliny ze szczeliny synaptycznej przez hemicholin,
2010-01-07 22:12:21
314
Ukad nerwowy
neuron miniowy
(motoneuron)
toksyna
botulinowa
Ca2+
CoA
lino
cho a
tylo raz
ace transfe
ACh
acetylo
CoA + cholina
hemicholina
Ca2+
ACh
Na+
Na+
cholina + kwas octowy
acetylocholinoesteraza
Na+
postsynaptyczna
bona pytki kocowej
brak
depolaryzacji
stabilizujce rodki
A zwiotczajce minie
depolaryzacja
potencja pytki kocowej
depolaryzacja
repolaryzacja
repolaryzacja
depolaryzacja
depolaryzujce rodki
B zwiotczajce minie
skurcz minia
Ryc. B 1.8-5. Mechanizm dziaania stabilizujcych (niedepolaryzujcych; A) i depolaryzujcych (B) rodkw zwiotczajcych minie.
Blisze informacje w tekcie.
1.8.2.1. Stabilizujce (niedepolaryzujce)

Stabilizujce rodki zwiotczajce minie (zob. tab.
1.8-1) posiadaj wprawdzie powinowactwo do receptorw acetylocholinergicznych znajdujcych si
w obrbie motorycznej pytki kocowej, nie posiadaj jednak aktywnoci wewntrznej (intrinsic activity)
acetylocholiny: w sposb kompetycyjny wypieraj
neuroprzekanik z miejsca wizania w receptorze,
zapobiegajc w ten sposb depolaryzacji, a tym samym rwnie skurczowi minia (zob. ryc. B 1.8-5).
Rne grupy mini charakteryzuj si rn
wraliwoci na dziaanie rodkw z tej grupy lekw. Najpierw na dziaanie rodka zwiotczajcego
reaguj minie oczu, jzyka i palcw, nastpnie
minie karku, tuowia i koczyn, a dopiero na samym kocu minie oddechowe. Jednak przy kadej
iniekcji omawianych rodkw zwykle zwizki bisczwartorzdowe s nieskuteczne po podaniu doustnym naley by przygotowanym na wystpienie
poraenia oddychania. Zwiotczenie mini moe
by przeprowadzone jedynie wwczas, gdy istnieje
moliwo natychmiastowego podjcia sztucznego
oddychania. Przed podaniem rodka zwiotczajcego naley bezwzgldnie wyczy wiadomo
pacjenta za pomoc rodkw do znieczulenia oglnego. Dla pacjenta kracowo nieprzyjemna byaby
sytuacja naraenia go, przy penej wiadomoci,
na rozpoczynajce si poraenie oddechu bez rwnoczesnej moliwoci zareagowania w jakikolwiek
sposb.
2010-01-07 22:12:21
Ukad nerwowy
315
Tabela B 1.8-1. rodki zwiotczajce minie dziaajce obwodowo

Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
Ukad nerwowy
Wzr strukturalny
l. rodki stabilizujce (niedepolaryzujce)

chlorek tubokuraryny
OH
OCH3
H3C CH3
N+
2 Cl
H3CO
B1
+
NH
CH3
O
OH
+
N
HOH2C
H
H
CH2
H
N
chlorek alkuronium
Alloferin
bromek pankuronium
Pancuronium Deltaselect,
Pancuronium Inresa,
Pancuronium Organon,
Pancuronium-ratiopharm,
Curamed, Pancuronium,
Pavulon
bromek wekuronium
Norcuron,
Vecuronium Inresa
bromek rokuronium
Esmeron
2 Cl
CH2OH
N
+
H2C
O
CH3
CH3 O
H3C
+N
CH3 CH
3
2 Br
H
O
N+
H
CH3
O
CH3
CH3 O
H3C
H
O
O
N+
CH3
Br
H
CH3
O
CH3 O
O
N
CH3
H
HO
CH3
N+
Br
H
H2C
2010-01-07 22:12:22
316
Ukad nerwowy
Tabela B 1.8-1. rodki zwiotczajce minie dziaajce obwodowo (kontynuacja)

Wzr strukturalny
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
benzenosulfonian atrakurium
Atracurium DeltaSelect,
Atracurium HEXAL,
Tracrium
benzenosulfonian
cis-atrakurium
Nimbex
chlorek miwakurium
Mivacron
chlorek suksametonium
Lysthenon,
Pantolax DeltaSelect,
Lysthenon, Chlorsuccillin
l. rodki stabilizujce (niedepolaryzujce)
H3CO
+N CH3
H3CO
+N
H3CO
H3CO
OCH3
CH3
O S O
H3CO
H3CO
OCH3
H3CO
+ N CH3
H3CO
O
+N
H3CO
H3CO
OCH3
CH3
O S O
H3CO
H3CO
OCH3
H3CO
+ N CH3
H3CO
H3CO
O
O
O
O
+ CH3
N
H3CO
2 Cl
H3CO
H3CO
OCH3
H3CO
H3CO
OCH3
lI. rodki depolaryzujce

O
H3C +
N
H3C CH3
H3C CH3
N+
CH3
2 Cl
2010-01-07 22:12:22
Za pomoc rodkw hamujcych dziaanie (blokerw) cholinoesterazy, np. neostygminy, ktre podwyszaj stenie acetylocholiny, mona uzyska
efekty antagonistyczne do rodkw zwiotczajcych
minie.
Rne leki przeciwinfekcyjne (aminoglikozydy,
amfoterycyna B, linkozamidy), jak rwnie chinidyna, ajmalina i ptlowe leki moczopdne nasilaj blokad nerwowo-miniow wywoan stabilizujcymi
rodkami zwiotczajcymi minie.
Idealny, niedepolaryzujcy rodek zwiotczajcy minie powinien si charakteryzowa krtkim
czasem zadziaania (czas od zakoczenia iniekcji
do wystpienia maksymalnego efektu zwiotczajcego), krtkim okresem dziaania i du jego si. Dotychczas adna substancja nie odpowiada powyszym
wymaganiom (zob. poniej).
Chlorek tubokuraryny. Substancj prototypow dla stabilizujcych rodkw zwiotczajcych minie jest chlorek
tubokuraryny.
Terminem kurary okrela si rne trucizny do strza
stosowane przez Indian poudniowoamerykaskich. W zalenoci od sposobu przechowywania trucizny rozrnia
si:
tubokurar otrzymywan z roliny rodzaju Chondrodendron i przechowywan w rurkach bambusowych (bamboo tubes),
kurar kalebassow uzyskiwan z rolin rodzaju Strychnos i przechowywan w wydronych tykwach
kurar garnkow (przechowywan w garnkach glinianych), ktra nie ma znaczenia leczniczego.
Powysze rodzaje kurary stanowi zoone mieszanki alkaloidw.
Chlorek tubokuraryny (d-tubokuraryna) naley do alkaloidw bis-benzylo-izochinolinowych. Za jej dziaanie odpowiada czwartorzdowa grupa amoniowa i protonowany
trzeciorzdowy azot pooony w odlegoci ok. 10 .
W zwizku z wystpowaniem dziaa niepodanych
zwizanych z uwalnianiem histaminy (m.in. skurcz oskrzeli, obnienie cinienia krwi) chlorek tubokuraryny zosta
wyparty przez poniej opisane substancje.
Chlorek alkuronium jest allilow pochodn toksyferyny alkaloidu z kurary kalebassowej. W porwnaniu z chlorkiem tybokuraryny uwalnianie histaminy
jest znaczco sabsze: nawet przy 50-krotnym przedawkowaniu nie obserwowano zwikszenia iloci
wydzieliny w oskrzelach lub ujawnienia si skurczu
oskrzeli. Dziaanie zwiotczajce minie jest silniejsze, lecz krtsze ni w przypadku chlorku tubokuraryny. Mimo to przy powtarzanu podawania leku istnieje
niebezpieczestwo jego kumulacji.
317
Wydalanie nastpuje w 80% w niezmienionej postaci przez nerki.

Dawka pocztkowa wynosi 0,15 mg/kg m.c. i.v.,
dawki powtrne 0,025 mg/kg m.c. i.v.
W osabieniu siy miniowej (miastenii), oglnym
wyniszczeniu, cikim uszkodzeniu miszu wtroby
oraz niewydolnoci nerek stosowanie chlorku alkuronium jest przeciwwskazane.
Bromek pankuronium jest zwizkiem androstanowym zawierajcym dwa czwartorzdowe atomy
azotu. Ten okoo 5-krotnie silniej ni chlorek tubokuraryny dziaajcy rodek stabilizujcy zwiotczajcy minie cechuje si szybkim czasem zadziaania (krtkim okresem od podania do wystpienia
efektu) i rednio dugim okresem dziaania. rodek
sprawdzi si gwnie u pacjentw z grupy ryzyka
oraz znajdujcych si we wstrzsie, a take w kardiochirurgii.
Uwalnianie histaminy w trakcie jego stosowania
jest bardzo rzadkie.
Dawka pocztkowa wynosi 0,5 mg/kg m.c. i.v.,
dawka powtrna 0,03 mg/kg m.c. i.v.
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
Bromek wekuronium jest monoczwartorzdow

pochodn pankuronium. W przypadku porwnywalnie silnej dawki jego czas dziaania jest 23 razy
krtszy ni bromku pankuronium. Prawie nie ulega
kumulacji. Ponadto substancja ta nie wykazuje dziaania blokujcego zwoje nerwowe.
Wydalanie nastpuje w 50% z ci std te rodek ten nadaje si do stosowana u pacjentw z niewydolnoci nerek.
Uwalnianie histaminy obserwowane jest rzadko.
Dawka pocztkowa wynosi 0,080,1 mg/kg m.c.
i.v., dawka powtrna 0,020,05 mg/kg m.c. i.v.
Bromek rokuronium rni si od bromku wekuronium w zakresie 3 pozycji szkieletu steroidowego.
Moc dziaania zwiotczajcego minie jest ok. 6 razy
sabsza, a czas ujawnienia si dziaania znacznie krtszy ni w przypadku wekuronium.
Wydalanie rokuronium nastpuje w duym stopniu z ci; tylko ok. 20% substancji wydalane
jest w moczu.
Podobnie jak wekuronium rwnie rokuronium
praktycznie nie prowadzi do uwalniania histaminy.
Dawka pocztkowa wynosi ok. 0,6 mg/kg m.c. i.v.,
dawka powtrna ok. 0,15 mg/kg m.c. i.v.
Benzenosulfonian atrakurium, pochodna bisbenzylo-izochinolinowa, jest mieszanin 10 stereoizomerw i podobnie jak wekuronium naley do krtko
2010-01-07 22:12:23
318
Ukad nerwowy
dziaajcych stabilizujcych substancji zwiotczajcych minie. Dodatkowo ujawnia pewn farmakokinetyczn osobliwo polegajc na tym, e podlega w organizmie zalenemu od wartoci pH nieenzymatycznemu przeksztaceniu Hofmanna (rozpad
alifatycznych czwartorzdowych zwizkw amonowych w trzeciorzdow amin laudanozyn oraz
ester kwasu akrylowego) do substancji niemajcych
dziaania zwiotczajcego minie. Za bardzo rzadko
wystpujce przypadki drgawek odpowiedzialna jest,
jak wykazano w dowiadczeniach na zwierztach,
wanie laudanozyna. Dodatkowo wystpuje rwnie
enzymatyczna hydroliza estrw. Podobnie jak tubokuraryna, rwnie atrakurium cho nieco rzadziej
prowadzi do uwalniania histaminy.
Dawkowanie wynosi pocztkowo 0,30,5 mg/kg
m.c. i.v., dawka powtrna 0,10,2 mg/kg m.c. i.v.
Benzenosulfonian cisatrakurium jest jednym z 10
stereoizomerw benzosulfonianu atrakurium o dziaaniu 3 razy silniejszym od niego. Podobnie jak atrakurium, podlega eliminacji hofmannowskiej oraz
enzymatycznemu rozkadowi za pomoc esteraz.
Maksymalne stenia laudanozyny sigaj poziomu
1/51/6 stenia wystpujcego po podaniu atrakurium.
Benzenosulfonian cisatrakurium prowadzi znaczco rzadziej do uwalniania histaminy ni zdarza si to
w przypadku benzenosulfonianu atrakurium.
Dawkowanie wynosi pocztkowo 0,10,2 mg/kg
m.c. i.v., dawka powtrna 0,020,03 mg/kg m.c. i.v.
Chlorek miwakurium naley, podobnie jak benzenosulfonian atrakurium, do grupy bisbenzyloizochinolinowej. Jest mieszanin trzech izomerw
(trans-trans, cis-trans i cis-cis), przy czym dziaanie
zwiotczajce minie wie si niemal wycznie
z izomerami trans-trans i cis-trans. Chlorek miwakurium ulega hydrolitycznemu rozkadowi za
pomoc osoczowej cholinoesterazy. Metabolity
nie maj dziaania zwiotczajcego minie. U pacjentw z heterozygotycznie atypow cholinoesteraz czas dziaania miwakurium wydua si o 30
50%; w przypadku pacjentw z homozygotycznie
atypow cholinoesteraz mone by on znacznie
bardziej wyduony. Uwalnianie histaminy jest zalene od dawki.
Zalecany zakres dawkowania wynosi: pocztkowe
wstrzyknicie jako bolus 0,070,25 mg/kg m.c., dawki powtrne 0,1 mg/kg m.c. i.v. wyduaj blokad
nerwowo-miniow kadorazowo o 15 minut w czasie znieczulenia oglnego.
1.8.2.2. Depolaryzujce rodki

zwiotczajce minie
Depolaryzujce rodki zwiotczajce minie podobnie jak acetylocholina prowadz do depolaryzacji
motorycznej pytki kocowej, uniemoliwiaj jednak
natychmiastow repolaryzacj, gdy znacznie wolniej
ulegaj rozkadowi. Skutkiem tego jest zwiotczenie
minia. rodki hamujce dziaanie cholinoesterazy
nie dziaaj jednak jako odtrutka, a raczej nasilaj
dziaanie!
Chlorek suksametonium. Obecnie jedynym terapeutycznie stosowanym rodkiem zwiotczajcym
minie o wycznie depolaryzujcym dziaaniu
jest chlorek suksametonium (zob. tab. B 1.8-1), ktry formalnie moe by uwaany za podwjn (poczon) czsteczk acetylocholiny. Charakteryzuje
si szybko wystpujcym dziaaniem i krtkim czasem dziaania z tego te powodu rodek ten dobrze
nadaje si do stosowania przed intubacj pacjenta.
W organizmie ulega rozkadowi przez jeszcze sabo
dziaajcy zwiotczajco monocholinowy ester kwasu
bursztynowego do endogennych substancji: kwasu
bursztynowego i choliny. Konieczna do przeprowadzenia intubacji dawka, ktra ma by podana drog
doyln w czasie 1 minuty, wynosi ok. l mg/kg m.c.
Jako agodne dziaania niepodane wystpuj
czsto do nastpnego dnia po iniekcji ble mini, ktre polegaj na bolesnych skurczach wkienkowych na pocztku rozlunienia minia (depolaryzacja!) i ktrym mona zapobiec przez podawanie
niewielkich i jeszcze nieprowadzcych do blokady
nerwowo-miniowej dawek stabilizujcych rodkw zwiotczajcych minie. U pacjentw z atypow
cholinoesteraz dochodzi do drastycznego wyduenia czasu trwania blokady nerwowo-miniowej.
Rwnie u pacjentw z cikim uszkodzeniem
wtroby i oglnym wyniszczeniem wydua si czas
dziaania chlorku suksametonium w wyniku obnionego poziomu esterazy.
1.8.2.3. Dantrolen
Obecnie dantrolen jest jedynym znajdujcym si
w sprzeday rodkiem zwiotczajcym minie, ktry obnia napicie miniowe w wyniku czciowej
blokady uwalniania jonw wapniowych z tzw. ukadu
podunego minia.
W przypadku podania doustnego jest wchaniany
powoli i jedynie do wartoci 2030%. Gwnym me-
2010-01-07 22:12:23
O
O
O2N
NH
O
dantrolen
319
stosowania duych dawek (ponad 200 mg na dzie)

istnieje niebezpieczestwo wystpienia omamw
i czstszego ujawniania si napadw u dzieci z mzgowym poraeniem dziecicym. W dalszej kolejnoci
opisane zostay rwnie dziaania teratogenne.
Ze wzgldu na moliwe uczulenie na wiato
pacjenci powinni unika zwikszonej ekspozycji
na wiato soneczne.
W przypadku schorze wtroby, upoledzonej funkcji puc oraz cikiego uszkodzenia minia sercowego
stosowanie dantrolenu jest przeciwwskazane.
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
1.8.2.4. Toksyna botulinowa

tabolitem jest 5-hydroksydantrolen. Okres ptrwania
w osoczu wynosi 810 godzin. Wydalanie nastpuje
gwnie przez nerki pod postaci metabolitw.
Dantrolen wskazany jest u pacjentw, u ktrych
utrzymuje si wzmoone napicie mini szkieletowych (spastyczno) bdce wynikiem uszkodze
mzgu i rdzenia krgowego (np. poraenia po uszkodzeniu poprzecznym rdzenia, mzgowe poraenie
dziecice, stwardnienie rozsiane). Ponadto stosowany jest w przebiegu zoliwej hipertermii.
Dawkowanie w stanach spastycznych powinno
wzrasta powoli (od 2 razy dziennie po 25 mg) i osiga po tygodniu maksymalnie 200 mg dziennie. Trzeba si liczy z tym, e wyrane dziaanie lecznicze
wystpi dopiero po tygodniu lub dwch tygodniach.
Jako dziaania niepodane ujawni si mog
gwnie na pocztku terapii zmczenie, zawroty
gowy i uczucie osabienia. W niektrych przypadkach
obserwowano dziaania hepatotoksyczne (o przebiegu podobnym do zapalenia wtroby). W przypadku
Toksyna botulinowa typu A hamuje zalene od jonw

wapniowych Ca2+ uwalnianie acetylocholiny i tym
samym prowadzi do nieodwracalnego zahamowania
przekanictwa nerwowo-miniowego. Jej dziaanie
polega na rozkadzie synaptobrewiny biaka uczestniczcego w procesie uwalniania neuroprzekanika.
Dopiero po ponownym odtworzeniu zakoczenia
nerwowego powraca prawidowe przekanictwo
bodcw.
Miejscowe podanie moe by zastosowane w leczeniu kurczu powiek (blepharospasmus), w terapii
wystpujcego jednoczenie z kurczem powiek dystonicznego kurczu mini okoooczodoowych, jak rwnie w przebiegu innych stanw spastycznych mini
poprzecznie prkowanych, np. krczu szyi (karku).
Nowym wskazaniem jest nadmierne pocenie si.
Od kilku lat toksyna botulinowa stosowana jest coraz czciej jako zastrzyk przeciwzmarszczkowy
do wygadzania fad w okolicy twarzy. Po podaniu
Tabela B 1.8-2. rodki zwiotczajce minie dziaajce orodkowo (poza benzodiazepinami)

Wzr strukturalny
H2N
COOH
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
rednia dawka
dzienna (mg)
baklofen
Baclofen AWD,
Baclofen dura,
Baclofen-ratiopharm,
Baclofen, Lioresal
5-10
(powoli)
tyzanidyna
Sirdalud
2-4
Cl
Cl
NH
NH
N
N
N S
2010-01-07 22:12:23
320
Ukad nerwowy
podskrnym dochodzi do poraenia drobnych segmentw mini, w wyniku czego skra leca powyej zostaje wygadzona. Jednake gra mimiczna przenosi si wwczas na ssiednie (nieporaone) minie,
tak wic czsto po iniekcjach toksyny botulinowej
mog powstawa nowe zmarszczki.
W leczeniu kurczu powiek dawka pocztkowa wynosi 1,252,5 jednostek na jedno oko, maksymalna
dawka cakowita wynosi 100 jednostek. Leczenie
powinno by prowadzone przez specjalnie wyszkolonego lekarza.
Jako dziaania niepodane mog ujawni si
m.in. opadanie powiek, obrzk powiek i podwjne
widzenie.
1.8.3.

dziaajce orodkowo
Patologiczne podwyszenie napicia mini szkieletowych (spastyczno, sztywno) jest wywoane

wypadniciem czynnoci neuronw hamujcych
(np. w zatruciu strychnin) lub staym pobudzeniem
-motoneuronw. To ostatnie moe by wynikiem
uszkodzenia okrelonych okolic lub szlakw w mzgu, a take uszkodze obwodowych, np. w procesach
zapalnych w przebiegu schorze reumatycznych.
Bardzo zrnicowane pod wzgldem chemicznym
substancje (zob. tab. B 1.8-2) z tej grupy lekw prowadz do zmniejszenia napicia mini szkieletowych
przez dziaanie na orodkowe synapsy a mianowicie
w wyniku hamowania odruchw wielosynaptycznych.
Nie maj one natomiast wikszego wpywu na przekanictwo nerwowo-miniowe w obrbie motorycznej pytki kocowej.
Tabela B 1.8-2 zawiera stosowane preparaty, z wyjtkiem uywanych rwnie do tego celu benzodiazepin. Te ostatnie s przede wszystkim stosowane jako
CH3
N
Cl
tetrazepam
leki przeciwlkowe i zostay ju omwione w rozdziale B 1.2.3.1.1.1.

Pochodn benzodiazepiny stosowan wycznie
jako orodkowo dziaajcy lek zwiotczajcy minie
jest tetrazepam. W miejscu reszty fenylowej posiada on reszt cykloheksylow. Jego dawka poczatkowa wynosi 50 mg, a rednia dawka dzienna wynosi
50200 mg.
Mechanizm dziaania zosta poznany jedynie czciowo. Baklofen stymuluje receptory GABAB (agonista GABAB). Jak ju opisano benzodiazepiny
nasilaj dziaanie GABA przez allosteryczne oddziaywanie na receptory GABAA (kana chlorkowy).
Orodkowo dziaajce rodki zwiotczajce minie s wskazane w przypadku bolesnego wzmoonego napicia mini szkieletowych, ktre mog by
wywoane np. przez uszkodzenie krka midzykrgowego lub inne schorzenia ukadu ruchowego.
Ponadto s one skuteczne w poraeniach spastycznych, np. w chorobie Littlea czy stwardnieniu rozsianym.
Uwag kierowcw naley zwrci na sedatywn
komponent oraz wynikajce z niej osabienie szybkoci reakcji ujawniajce si po zayciu orodkowo
dziaajcych rodkw zwiotczajcych minie.
2010-01-07 22:12:23
Ukad nerwowy
321
Oglne pojcie padaczki obejmuje rne napadowo

wystpujce, przewlekle nawracajce schorzenia,
ktre polegaj na podwyszonej pobudliwoci (nadpobudliwoci) neuronw orodkowych i wynikajcego z tego obnienia progu drgawkowego charakteryzujc si nieprawidowymi reakcjami ruchowymi
(drgawki toniczne, kloniczne lub toniczno-kloniczne,
skurcze, stereotypie) i/lub zaburzeniami wiadomoci
albo utrat wiadomoci, jak rwnie niekiedy nasilonymi reakcjami wegetatywnymi.
Padaczki nale do najczstszych przewlekych
schorze orodkowego ukadu nerwowego. Czsto
wystpowania padaczek na wiecie wynosi 0,51%
i na warto t nie maj istotnego wpywu czynniki
etniczne czy geograczne. Mimo e padaczka moe
wystpi w kadym wieku okoo 50% zachorowa
ujawnia si jeszcze przed 10 rokiem ycia, a przed 20
rokiem pojawiaj si prawie dwie trzecie wszystkich
przypadkw.
1.9.1.
Patofizjologiczne
i kliniczne podstawy padaczek
Padaczki s w sposb napadowy ujawniajcymi si

zaburzeniami mzgu, ktre warunkowane s nieprawidowo wysok miejscow (ogniskow) lub uoglnion synchronizacj czynnoci bioelektrycznej duej liczby neuronw. Mechanizmy hipersynchronizacji wyadowa padaczkowych polegaj oprcz bioelektrycznych waciwoci neuronw na swoistych
waciwociach i stanach funkcjonalnych dotknitych
schorzeniem obszarw mzgu, w ktrych wystpuj
zaburzenia struktury sieci neuronalnej. Do czynnikw
sprzyjajcych synchronizacji zalicza si okrelony
wzr rozkadu kanaw jonowych w poszczeglnych
okolicach bony neuronw, podwyszony stopie
sprzenia neuronw z komrkami glejowymi za pomoc pocze szczelinowych typu gap junction (nexus), jak rwnie sprzganie aktywnoci komrkowej
za pomoc pl elektrycznych przede wszystkim komrek piramidowych hipokampa i kory. Powstanie
czynnoci napadowej mona powiza tym samym
z brakiem rwnowagi midzy neuronalnymi zjawiskami pobudzenia i hamowania. Za nieprawidowe waciwoci neuronw padaczkowych s odpowiedzialne
rne zaburzenia funkcjonalne bony komrkowej.
Pomiary przeprowadzane za pomoc mikroelektrod wykazay, e w trakcie czynnoci napadowej

ujawniaj si charakterystyczne zmiany wewntrzi zewntrzkomrkowego stenia jonw Na+, K+,
Ca2+ i Cl. Wewntrzna pobudliwo komrki determinowana jest hamujcymi kanaami K+ i Cl, jak
rwnie pobudzajcymi kanaami Na+ i Ca2+. Zmiany w zakresie przewodnoci i prawdopodobiestwa
otworzenia si tych kanaw, jak rwnie zmiany
w zakresie zewntrzkomrkowego rodowiska jonw mog prowadzi do zwikszenia pobudliwoci
komrki z ujawnieniem si w nastpstwie czynnoci
napadowej.
Za pomoc badania elektroencefalogracznego
(EEG) moliwe jest bezporednie potwierdzenie rozpoznania padaczki. Neuronalne potencjay czynnociowe, ktre powstaj w trakcie czynnoci napadowej
pojedynczych neuronw i caych ich grup, ulegaj zarejestrowaniu jako potencjay sumacyjne i s prezentowane pod postaci typowych dla padaczki zmian
zapisu EEG.
Zarejestrowany czas w trakcie wyadowania padaczkowego okrela si terminem fazy napadu (ictal); okres bezporednio po tym to faza ponapadowa (postictal), a pniejsza wolna od wyadowa
to faza midzynapadowa (interictal).
Ukad nerwowy
1.9. Padaczki i leki przeciwpadaczkowe

(przeciwdrgawkowe)
B1
Z etiologicznego punktu widzenia wyrnia si nastpujce postacie padaczek: objawowe (padaczki bdce wyrazem choroby podstawowej, ktra moe by
rozrniona i zidentykowana pod wzgldem morfologiczno-histologicznym), kryptogenne (prawdopodobnie objawowe padaczki, w przypadku ktrych
nie udao si jak dotd zidentykowa choroby
podstawowej) oraz idiopatyczne (padaczki zwizane
z przypuszczaln lub potwierdzon genetyczn predyspozycj). Dziki poprawie diagnostyki zwizanej
z technikami neuroobrazowymi przede wszystkim
magnetycznym rezonansem jdrowym MRI dawne
padaczki krypotegenne staj si coraz czciej postaciami objawowymi.
Czstymi przyczynami padaczek objawowych
s korowe zaburzenia rozwojowe, guzy, zapalenia
mzgu, urazy czaszkowo-mzgowe, zmiany naczy
mzgowych, choroby metaboliczne, uszkodzenia
wczesnodziecice (w szczeglnoci urazy okooporodowe), choroby immunologiczne, rzadziej zapalenia
naczy krwiononych oraz zatrucia.
2010-01-07 22:12:24
322
Ukad nerwowy
Coraz czciej diagnozowane s przyczyny genetyczne padaczek idiopatycznych. Nale do nich szczeglnie mutacje
kanaw jonowych, przy czym zaburzeniem mog by dotknite rozmaite podtypu kanaw K+, Na+ i Ca2+. Przykadowo mutacja dotyczc nikotynowego receptora acetylocholinergicznego prowadzi do dziedziczonej autosomalnie
dominujco padaczki czoowej z napadami wystpujcymi
w nocy. Z kolei w agodnej rodzinnej padaczce u niemowlt stwierdza si mutacj genw (KCNQ2 i KCNQ3) dla
napiciowozalenych kanaw K+. W wyniku opnienia
wypywu K+ w trakcie fazy repolaryzacji wydueniu ulega czas trwania potencjau czynnociowego, co prowadzi do zwikszenia napywu Ca2+ i tym samym uatwia
powstawanie potencjaw padaczkowych. W przypadku
padaczki z napadami uoglnionymi i drgawkami gorczkowymi zidentykowano mutacj dotyczc podjednostek
neuronalnych kanaw Na+, ktre wywouj spowolnienie
inaktywacji wyzwalajcego potencja czynnociowy napywu Na+. Zidentykowane zostay take mutacje dotyczce receptora GABAA oraz napiciowozalenych kanaw
chlorkowych, ktre towarzysz modzieczej padaczce
z napadami mioklonicznymi lub okrelonym postaciom padaczek z napadami uoglnionymi.
Mimo tej nowej wiedzy zrozumienie procesu epileptogenezy pozostaje nadal bardzo niepene. Nie jest jasne,
dlaczego warunkowane genetycznymi mutacjami trwae
zmiany w poczeniach neuronalnych i pobudliwoci ujawniaj si jedynie okresowo (napadowo). Ponadto nie wiadomo dlaczego liczne zespoy padaczkowe charakteryzuj si zalen od wieku dat pierwszego ujawnienia si,
a niektre mog ulec samoistnej remisji. Podane waciwoci pozwalaj przypuszcza, e warunkowane wiekiem
zmiany w obrbie orodkowego ukadu nerwowego maj
due znaczenie dla ujawniajcego si obrazu klinicznego
schorzenia.
W zakresie podziau padaczek s uwzgldniane nastpujce kryteria: padaczkowe wyadowania neuronw wystpuj od pocztku rwnoczenie, w rozlegych obszarach obu pkul mzgowych i powoduj
napad uoglniony. Jeli jednak dominujce synchroniczne wyadowania grup neuronw s ograniczone
do jednego pocztkowego miejsca, gdy aktywacja
hamujcych neuronw GABA-ergicznych zmniejsza ich rozprzestrzenianie si, wystpuj napady
ogniskowe, zwane czciej i bardziej poprawnie
czciowymi. W przypadku zachowanej u pacjenta
wiadomoci napady okrela si jako proste, przy
zaburzonej wiadomoci jako zoone. Z pojedynczego ogniska w niektrych przypadkach moe
jednak doj do synchronicznej aktywacji caej kory
mzgowej obu pkul, przy czym fala pobudzenia
moe si rozszerzy przez jdra podstawne i wzgrze lub przez ukad limbiczny. Mwi si wwczas
o napadach wtrnie uoglnionych. Na podstawie
powyszych kryteriw podziau oraz specyki
ujawniajcych si objaww dokonano rozrnienia
na poszczeglne postacie napadw (zob. poniej).
miertelno pacjentw z napadami padaczkowymi
uoglnionymi jest 23 razy wiksza ni w populacji
osb zdrowych.
Posta napadu (zob. ryc. B 1.9-1) w sposb istotny wpywa podczas terapii na wybr okrelonego
leku przeciwpadaczkowego; z kolei sama etiologia
padaczki ma szczeglne znaczenie przy rokowaniu.
Wyzwolenie napadu padaczkowego moe nastpi

za pomoc rnych czynnikw zewntrznych, ktre
podwyszaj orodkow pobudliwo. W ekstremalnych stanach patologicznych (np. anoksja, znaczna
hipoglikemia, mocznica) napady drgawkowe wystpuj prawdopodobnie u wszystkich ludzi. Tego
rodzaju napady okrelane bywaj terminem przygodnych. Indywidualna gotowo drgawkowa jest jednak
bardzo zrnicowana i warunkowana jest genetyczn
predyspozycj. U 3% dzieci spotyka si w pierwszych 5 latach ycia napady padaczkowe w przebiegu infekcji gorczkowych, szczeglnie podczas
wzrostu temperatury (drgawki gorczkowe). Napady
mog by rwnie wywoane niezalenie od wieku
bodcami sensorycznymi, np. szybkimi zmianami
natenia wiata (mrugajce wiato) i widoku wzorw w paski, przez za dugi lub za krtki sen, odstawienie alkoholu, niedotlenienie, leki (np. chlorochina, enuran, sole litu, teolina) i in. Napady takie
zwane s odruchowymi. W przypadku terapii napadw przygodnych i odruchowych na pierwszym planie pozostaje opanowanie czynnika wyzwalajcego,
a nie samo wydarzenie polegajce na drgawkach.
Napady czciowe (ogniskowe). W zalenoci

od miejsca lokalizacji napadw czciowych moliwe
jest dokonanie podziau na padaczk skroniow, ciemieniow, czoow i potyliczn. Najczciej diagnozowany jest zesp padaczki skroniowej (= padaczki pata
skroniowego; napady psychoruchowe), ktry zaliczany
jest do napadw czciowych zoonych. Charakterystyczne s tu nastpujce objawy: dochodzi do zawenia
wiadomoci pacjenta sprawia on wraenie zamroczonego (napady zamroczeniowe), czsto poprzedzane s aur
z ujawniajcym si w okolicy nadbrzusza uczuciem ciepa lub mrowienia, lkiem, objawami wegetatywnymi,
osobliwymi doznaniami smakowymi lub zapachowymi.
U maych dzieci aura objawia si niejednokrotnie pod
postaci zachowa lkowych-symbiotycznych. Moliwe
s ponadto reakcje polegajce na otamowaniu mwienia,
automatyzmach okolicy ust i twarzy (ruchy ucia, mlaskania, przeykania lub inne ruchy jzyka), dystonicznych
zmianach uoenia koczyny po stronie przeciwnej oraz
powoli zwajcej si wiadomoci. Ponapadowy okres
powrotu do stanu orientacji jest dugi. Szczegln cech
charakterystyczn napadw psychoruchowych jest ponadto stao w zakresie rodzaju i kolejnoci ujawniania si
poszczeglnych objaww.
W przypadku zaliczanej do napadw prostych padaczki ciemieniowej (= padaczki pata ciemieniowego) ujawniaj si po stronie przeciwnej zaburzenia czucia i/lub
nieprawidowe reakcje ruchowe. Gdy ognisko zlokalizo-
2010-01-07 22:12:24
Ukad nerwowy
323
napady
ogniskowe
(czciowe)
napady czciowe proste

(bez utraty przytomnoci)
z objawami zmysowymi
lub somatosensorycznymi
napady czciowe zoone

(napady psychomotoryczne
z utrat wiadomoci)
z objawami autonomicznymi
Ukad nerwowy
z objawami ruchowymi
(napad jacksonowski, napad zwrotny)
B1
napady ogniskowe
wtrnie uoglnione
padaczka typu absence

dziecicego
(piknolepsja)
absence
napady petit mal
napady miokloniczne
(zrywania miokloniczne,
impulsywne petit mal)
napady absence
wieku modzieczego
i dorosych
napady miokloniczno-astatyczne
napady
uoglnione
napady typu
salaam
napady
kloniczne
napady grand mal
(napady toniczno-kloniczne)
napady
toniczne
Ryc. B 1.9-1. Klasyfikacja postaci napadw padaczkowych i padaczek (w uproszczeniu).
wane jest w okolicy grnej krawdzi paszcza objawy

ujawniaj si w okolicy nogi, gdy w czci porodkowej
rki/ramienia, a w okolicy podstawno-bocznej twarzy.
Gdy objawy przemieszczaj si (zwykle w obrbie koczyny od jej czci dystalnych do proksymalnych) mwi si
wwczas o napadach Jacksona.
W przypadku padaczki czoowej (= padaczki pata czoowego) rwnie moe dochodzi do napadw jacksonowskich. Mog take wystpi ruchy obrotowe i podnoszenia,
ktre na og poczone s ze zwrotem ciaa w stron przeciwn do ogniska padaczkowego std te zwane s napadami zwrotnymi (adwersyjnymi). Zwrotne ruchy gaek
ocznych, gowy lub koczyn mog wystpowa razem
z drgawkami toniczno-klonicznymi.
Padaczka potyliczna (= padaczki pata potylicznego)
stanowica 510% wszystkich objawowych padaczek
czciowych to najrzadsza posta padaczki. Dotyczy ona
patw potylicznych, gdzie znajduje si take kora wzrokowa. Napadom wywodzcym si z tej okolicy zwykle towarzysz omamy wzrokowe pod postaci utrzymujcych si
bd migajcych plam lub prostych gur geometrycznych,
lepota i rzadziej toniczne lub kloniczne ruchy gaek ocznych.
Mae napady uoglnione (napady uoglnione niewiadomoci). Napady niewiadomoci (absence, wyczenia;
dziecica i modziecza padaczka niewiadomoci) charakteryzuj si nagym pocztkiem zawenia wiadomoci
bez objaww aury oraz nastpcz amnezj. Wyczenia
s zwykle znacznie krtsze ni w napadach czciowych
zoonych. wiadomo zanika na okres od kilku sekund
do p minuty pacjent patrzy przed siebie i nie reaguje
na zwracanie si do niego. Nie tak rzadko obserwuje si
take drenia powiek. Dzieci czsto upuszczaj trzymane
w rkach przedmioty, a po zakoczeniu napadu kontynuuj
wczeniej wykonywan czynno, jak gdyby nic si nie zdarzyo. W przypadku wystpienia wielu napadw niewiadomoci jeden po drugim (zwykle w przebiegu padaczki
dziecicej) mwi si o piknolepsji (piknoleptycznych napadach niewiadomoci, absence petit mal). Czasem wystpuj automatyzmy z ruchami tonicznymi, atonicznymi lub
klonicznymi. Moliwe jest rwnie wystpienie napadw
grand mal (zob. poniej).
Modociane napady miokloniczne (impulsive petit mal),
ktre manifestuj si czsto rano krtko po wstaniu z ka
lub w przypadku zmczenia (deprywacja snu jest najczstsz przyczyn nawrotu tej postaci padaczki), objawiaj si
2010-01-07 22:12:24
324
Ukad nerwowy
zwykle pod postaci symetrycznych skurczw rk i ramion

jakby w trakcie porae prdem (zrywania miokloniczne).
W sposb typowy dochodzi do nierwnego wyrzucenia
rk nad gow z rozcapierzeniem palcw. Nogi mog ulec
podgiciu, co powoduje upadek. Pierwotnie wiadomo
jest zachowana, jednak w przypadku serii mioklonii lub
w stanie napadw mioklonicznych pacjent jest zamroczony
i moe w trakcie wystpienia napadu grand mal rwnie utraci wiadomo.
Padaczka napadw grand mal (duy uoglniony napad,
epilepsia major). W przypadku duego napadu wyrnia
si kilka jego faz. Zaczyna si on czsto objawami prodromalnymi o rnym czasie trwania, do ktrych nale: ble
gowy, ze samopoczucie, osabienie, niepokj, depresja.
Fakultatywnie bezporednio przed waciwym napadem wystpuje podobnie jak w napadach czciowych tzw. aura
z omami (halucynoidami) wzrokowymi i suchowymi, a take ogniskowe objawy ruchowe i czuciowe, np. skurcze, mrowienie. Po aurze, bdcej markerem rozpoczynajcego si
wyadowania padaczkowego, nastpuje toniczna faza napadu
ponownie z nieobowizkowym krzykiem pocztkowym.
W tym momencie pacjent traci przytomno, upada
na ziemi i w okrelonych warunkach moe dozna wwczas powanych obrae. W tej fazie istnieje rwnie niebezpieczestwo dokonania bolesnych przygryzie jzyka.
Od kilku sekund do minut pniej napad przechodzi w faz
kloniczn z uoglnionymi drgawkami mini. W zwizku
ze wspudziaem mini jzyka moe powstawa ze liny piana wydostajca si z ust; moe dochodzi rwnie
do oddania moczu, rzadziej take kau. Po napadzie pacjent
zapada zwykle w gboki krcej lub duej trwajcy sen
kocowy, ktremu towarzysz gboki oddech, blado
i zwenie renic. Ze snu tego pacjent budzi si powoli i zamroczony; skary si na ble gowy i ble miniowe.
Jeli 90% napadw wystpuje w pierwszych dwch godzinach po przebudzeniu, mwi si padaczce z napadami
grand mal podczas budzenia. Jeeli 90% napadw ujawnia si w trakcie snu to ma si do czynienia z padaczk
grand mal w czasie snu. Jeli napady wystpuj w cigu
dnia i podczas snu, mwi si o padaczce z rozproszonymi
napadami grand mal.
Specyficzne padaczki dziecice. Padaczka z napadami
zgiciowymi salaam (napady skonw, napady zgiciowe,
skurcze niemowlce, propulsive petit mal, zesp Westa),
wystpujca gwnie w wieku niemowlcym, charakteryzuje si gwatownymi (byskawicznymi) zrywaniami
z szybkim, rzadziej powolnym ruchem tuowia do przodu
i skrzyowaniem rk (pozdrowienie arabskie salaam).
Zesp Lennoxa-Gastauta charakteryzuje si wystpowaniem rozmaitych postaci napadw. Najbardziej charakterystycznymi dla obrazu choroby trzema postaciami napadw s: atypowe napady niewiadomoci, (nocne) napady
toniczne i upadkw. Ponadto u pacjentw mog ujawnia
si trzy dalsze postacie napadw: miokloniczne, grand mal
i rzadziej napady ogniskowe. Wystpuje zazwyczaj midzy
l a 7 rokiem ycia. Nierzadko poprzedza go padaczka z napadami zgiciowymi salaam.
Status epilepticus. Stan padaczkowy napadw grand mal
jest cikim stanem wymagajcym interwencji lekarskiej,
ktremu towarzyszy wysoka miertelno. Jest on zdenio-
wany jako utrzymujcy si, uoglniony napad drgawkowy

trwajcy przez wicej ni 5 minut bd te jako wystpienie dwch lub wicej napadw w odstpie czasowym krtszym od jednej godziny (zwykle co 515 minut) bez uzyskania restytucji w tym czasie, tzn. pacjent midzy kolejnymi napadami nie powraca w peni do wiadomoci. Wraz
ze zwikszajc si iloci napadw i czasem trwania stanu
padaczkowego pogbia si stan nieprzytomnoci pacjenta,
Inne napady padaczkowe mog ujawnia si pod postaci ogniskowego/czciowego stanu padaczkowego.
Wprawdzie nie jest on tak zagraajcy yciu, moe jednak
prowadzi do utrwalonych decytw funkcji w okolicach
mzgu dotknitych schorzeniem.
1.9.2.
(przeciwdrgawkowe)
Leki przeciwpadaczkowe su do objawowej terapii

rnych postaci padaczki. Dziaaj hamujco na pobudliwo neuronw i/lub tumico na przestrzenne
rozszerzanie si napadu. Mog przy tym wiza si
z kanaami jonowymi lub zwizanymi z nimi receptorami dla neuroprzekanikw w ten sposb zmieniajc przepuszczalno bony komrkowej. Poprzez
wpyw na wchanianie zwrotne neuroprzekanikw
lub ich metabolizm mog rwnie zmienia stenie
neuroprzekanikw w przestrzeni zewntrzkomrkowej. Z terapeutycznego punktu widzenia szczeglnie
znaczcy jest wpyw na napiciowozalene kanay
Na+ oraz kanay nalece do ukadu GABA-ergicznego. Wiele lekw przeciwpadaczkowych ingeruje
rwnoczenie w kilka miejsc ukadu neurotransmisyjnego.
Mechanizmy dziaania rnych lekw przeciwpadaczkowych (zob. ryc. B 1.9-2). Takie leki przeciwpadaczkowe, jak: karbamazepina, okskarbazepina, kwas walproinowy, fenytoina i lamotrygina oddziauj gwnie na napiciowozalene kanay Na+;
w przypadku walproinianiw i topiramatu efekt
ten jest tylko czci ich dziaania. Poprzez oddziaywanie na inaktywacj kanaw Na+ dokonuje si
wpyw nie tylko na amplitud i czas trwania pojedynczego potencjau czynnociowego, lecz powoduje
to zmniejszenie zdolnoci neuronw do generowania
salw wysokoczstotliwych potencjaw czynnociowych. Std te dziaanie lekw przeciwpadaczkowych jest lepiej widoczne w przypadku wysokiej
czstotliwoci wyadowa ni przy niskiej czstotliwoci (tzw. blokada zalena od uycia kanaw Na+;
use-dependent block).
W przypadku powstawania napadw niewiadomoci (absence) wan rol odgrywaj kanay Ca2+ typu
T. Tym wanie mona wyjani dziaanie etosuksy-
2010-01-07 22:12:24
Ukad nerwowy
kana Ca2+
typu L
soma
etosuksymid,
mesuksymid
gabapentyna
Ukad nerwowy
Ca2+
325
Na+
karbamazepina, okskarbazepina,
fenytoina, lamotrygina,
walproinian, zonisamid
kana Ca2+
typu T
Ca2+
akson
glutaminian
B1
receptor
AMPA
Na+, Ca2+
Ca2+
pobudzenie
Mg2+
Na+, Ca2+
kana Ca2+
typu N
felbamat
receptor
NMDA
neuron presynaptyczny
kana Ca2+
typu N
Ca2+
walproinian,
wigabatryna
GAT
Cl-
transaminaza
GABA
receptor
GABAA
GABA
GABA
tiagabina,
wigabatryna
zahamowanie
fenobarbital,
primidon,
klonazepam,
diazepam,
lorazepam
receptor
GABAA
Ryc. B 1.9-2. Schematyczny mechanizm dziaania lekw przeciwpadaczkowych. Przedstawione zostay miejsca uchwytu rnych
substancji czynnych w obrbie glutaminergicznego lub GABA-ergicznego neuronu presynaptycznego oraz w obrbie dwch neuronw postsynaptycznych, ktre mog nalee do ukadu glutaminergicznego lub GABA-ergicznego. Leki przeciwpadaczkowe blokuj napiciowozalene kanay Na+, kanay Ca2+ lub receptory NMDA, stymuluj sterowane GABA kanay chlorkowe, hamuj rozkad
GABA lub jego wchaniane zwrotne do zakocze aksonalnych. Blisze informacje w tekcie.
midu i mesuksymidu, gdy wymienione leki prowadz

do osabienia prdw Ca2+ typu T w neuronach wzgrzowo-korowych. W zalenoci od potencjau bonowego neuronu w zwizku z ich ingerencj w kanay
wapniowe zapobiegaj one powstawaniu niskoprogowych iglic Ca2+ i tym samym przeciwdziaaj powstawaniu wycze (napadw niewiadomoci).
Benzodiazepiny, np. klonazepam, diazepam lub

lorazepam, oraz barbiturany, np. fenobarbital, s allosterycznymi agonistami receptorw GABAA i wywouj za pomoc wspomnianych receptorw hiperpolaryzacj bony komrkowej.
Felbamat blokuje miejsce wizania glicyny w obrbie receptora NMDA (zob. poniej). Ponadto dziaa
2010-01-07 22:12:25
326
Ukad nerwowy
hamujco na napiciowozalene kanay Na+ i Ca2+

oraz dziaa podobnie jak barbiturany na receptor
GABA.
kwas walproinowy,
fenytoina,
lamotrygina,
Kolejny mechanizm przeciwdrgawkowego dziaania

wymienionych preparatw polega na ich wpywie
na kinetyk neuroprzekanikw lub neuromodulatorw. Na przykad wigabatryna dziaa hamujco
na enzym GABA-transaminaz i w ten sposb opnia rozkad GABA w neuronach i komrkach glejowych. Poprzez hamowanie dopcherzykowego transportu GABA wigabatryna zwiksza ponadto stenie
GABA w strukturach tkankowych. Z kolei tiagabina blokuje w sposb selektywny wychwyt GABA
do neuronw i komrek glejowych.
Farmakokinetyka. Leki przeciwpadaczkowe ulegaj
zazwyczaj dobremu wchanianiu. W dugotrwaej terapii tymi lekami, szczeglnie w przypadku podejrzenia braku wsppracy pacjenta z lekarzem (non-compliance), przyjmowania zbyt duych lub zbyt maych
dawek, a take w przypadku ujawnienia si dziaa
niepodanych, bardzo celowe jest kontrolowanie
ich stenia w surowicy. Okresy ptrwania w surowicy mog si indywidualnie znacznie waha.
Dawkowanie. Dawkowanie (zob. tab. 1.9-1) powinno by dostosowane do obrazu klinicznego. W przypadkach utrzymujcych si napadw powinno si
zwiksza dawk a do granicy ujawnienia si dziaa niepodanych.
Leki przeciwpadaczkowe a cia. Ryzyko wystpienia uszkodze teratogennych jest wiksze u dzieci (nieleczonych) kobiet chorych na padaczk ni
u dzieci kobiet zdrowych. Poniewa z drugiej strony same leki przeciwpadaczkowe posiadaj pewien
potencja dziaania teratogennego, nie jest zaskoczeniem, e czsto powstawania wad rozwojowych
u dzieci leczonych i nieleczonych matek chorych
na padaczk nie rni si znamiennie, ale jest wyranie wiksza ni w caej populacji. Cia nie jest wic
wskazaniem do przerwania terapii lekami przeciwpadaczkowymi.
1.9.2.1. Leki przeciwpadaczkowe gwnie

blokujce napiciowozalene
kanay sodowe
Do tej grupy lekw przeciwpadaczkowych (zob. tab.
1.9-1):
karbamazepina i okskarbazepina,
zonisamid.
Karbamazepina, okskarbazepina. Karbamazepina jest dobrze wchaniana (biodostpno wynosi
7080%). Wizanie z biakami osocza siga okoo
75%, a okres ptrwania w osoczu wynosi 1224
godziny. Ze wzgldu na zjawisko indukcji metabolizmu izoenzymu CYP3A4 karbamazepina w wyniku
wielokrotnego zaywania ulega wyranie szybszej
eliminacji. Aktywna farmakologicznie jest rwnie
karbamazepina 10,11-epoksydowana metabolit
leku podstawowego.
Karbamazepina jest lekiem pierwszego wyboru
w przypadku prostych i zoonych napadw czciowych. Wtrnie uoglnione napady mog by opanowywane bardziej skutecznie ni napady pierwotnie
uoglnione. Karbamazepina nie nadaje si natomiast
do terapii napadw typu absence. Oprcz padaczki karbamazepin stosuje si w neuralgii nerwu
trjdzielnego, w przypadku blw neuropatycznych, w prolaktyce nawrotw choroby afektywnej
dwubiegunowej oraz w celu zapobiegania napadom
w trakcie alkoholowego zespou odstawiennego.
Do dziaa niepodanych w trakcie terapii karbamazepin ujawniajcych si szczeglnie w okresie pocztkowym zalicza si uczucie zmczenia,
brak apetytu, odruch wymiotny, mdoci, ble gowy,
zawroty gowy, zaburzenia widzenia i inne. Reakcje
alergiczne (nadwraliwoci) lub objawy leukopenii,
ktre mog prowadzi do koniecznoci przerwania
terapii s rzadkie.
W przypadku cikich zaburze funkcji wtroby, jak rwnie przy istnieniu bloku przewodnictwa przedsionkowo-komorowego karbamazepina
Jako induktor enzymu CYP3A4 karbamazepina
osabia dziaanie innych substancji poddawanych oksydatywnej biotransformacji, takich jak klonazepam,
etosuksymid, tiagabina, topiramat, hormonalne rodki antykoncepcyjne, glukokortykosteroidy, haloperidol lub teolina.
Okskarbazepina jest 10-ketonow pochodn
karbamazepiny. W wtrobie ulega byskawicznej
redukcji do waciwego zwizku dziaajcego
(jedno)hydroksylowanej pochodnej. Mimo e mechanizm dziaania odpowiada temu znanemu u karbamazepiny, jest lepiej od niej tolerowana i sukcesywnie
zastpuje starszy preparat.
2010-01-07 22:12:25
Ukad nerwowy
327
Wzr strukturalny
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna (mg)
Leki przeciwpadaczkowe gwnie blokujce napiciowozalene kanay sodowe
16-24
800-1200
Timox,
Trileptal,
Apydan
8-11
600-1200
kwas walproinowy
Convulex, Ergenyl, Orfiril,

Valproat-neuraxpharm,
Absenor, Depakine, Dipromal,
Orfiril, ValproLek,
Valpro-ratiopharm Chrono
7-15
1200-2000
fenytoina
Phenhydan,
Phenytoin AWD,
Zentropil,
Phenytoinum
10-60
300-400
lamotrygina
Elmendos, Lamictal,
Danoptin, Epiral, Lamepil S,
Lamexim, Lamilept, Lamitrin,
Lamotrigine-S-ratiopharm,
Lomox, Plexxo, Symla,
Triginet
24-35
100-200
zonisamid
Zonegran
60-65
300-500
fenobarbital
Luminal,
Luminaletten,
Luminalum
49-96
100-400
primidon
Mylepsinum,
Primidon Holsten,
Resimatil,
Mizodin
5-15
750-1500
wigabatryna
Sabril
5-8
2000-3000
karbamazepina
Carbamazepin HEXAL,
Carbamazepin-ratiopharm,
Tegretal, Timonil, Amizepin,
Finlepsin, Neurotop,
Tegretol
okskarbazepina
N
O
NH2
Ukad nerwowy
Tabela B 1.9-1. Leki przeciwpadaczkowe
B1
N
O
NH2
COOH
CH3
H3C
O
NH
HN
Cl
Cl
N
H2N
N
NH2
SO 2NH2
N
O
Leki przeciwpadaczkowe nasilajce gwnie dziaanie GABA

O
NH
H5C2
O
NH
O
NH
H5C2
O
NH
COOH
H2C
NH2
2010-01-07 22:12:25
328
Ukad nerwowy
Tabela B 1.9-1. Leki przeciwpadaczkowe (kontynuacja)

Wzr strukturalny
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna (mg)
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
tiagabina
Gabitril
7-9
15-30
COOH
gabapentyna
Gabapentin HEXAL,
Gabapentin-ratiopharm,
Gabapentin STADA, Neurontin,
Gabapentin TEVA
5-7
1200-2400
NH2
pregabalina
LYRICA
5-7
150-600
topiramat
TOPAMAX,
Epiramat,
Topiramat-ratiopharm
18-24
100-500
felbamat
Taloxa
15-23
2000-4000
mesuksymid
Petinutin
1,5-3
600-1200
etosuksymid
Petnidan,
Suxilep
48-60
1200-1500
lewiracetam
Keppra
6-8
1000-3000
sultiam
Ospolot
6-10
600-1200
CH3
COOH
CH3
Inne leki przeciwpadaczkowe

H2N
COOH
(H3C) 2HC
OSO 2NH2
O
CH3
O
H
O H
CH3
H
O
H3C
CH3
NH2
O
NH2
O
O
N
CH3
H3C
O
O
H5C2
H3C
O
CONH2
H5C2
N
O
S
SO 2NH2
2010-01-07 22:12:26
Po podaniu doustnym okskarbazepina jest cakowicie wchaniana. Okres ptrwania w osoczu substancji macierzystej wynosi 12,5 godziny, a hydroksylowanej pochodnej 811 godzin.
Wskazania, dziaania niepodane i przeciwwskazania s podobne jak w przypadku karbamazepiny,
natomiast potencja moliwych interakcji okskarbazepiny jest mniejszy ni u karbamazepiny.
Okskarbazepina i jej hydroksylowana pochodna
hamuj CYP2C19 (std zwikszenie stenia fenobarbitalu i fenytoiny ) oraz indukuj izoenzymy cytochromowe CYP3A4 i CYP3A5, w wyniku czego
zmniejsza si poziom felodypiny i doustnych rodkw antykoncepcyjnych.
Kwas walproinowy. Kwas walproinowy dziaa
nie tylko blokujco na kanay sodowe, lecz zwiksza
rwnie stenie GABA w szczelinie synaptycznej
(m.in. przez zahamowanie enzymw eliminujcych
GABA np. transaminazy GABA). Jest cakowicie
wchaniany. Okres ptrwania w osoczu wynosi 715
godzin; z kolei wizanie z biakami osocza siga 90%.
Okoo 20% leku wydalane jest pod postaci glukuronianu. Ponadto kwas walproinowy ulega procesom
oksydatywnej transformacji.
Wskazaniem do zastosowania kwasu walproinowego s przede wszystkim padaczki z napadami
pierwotnie uoglnionymi (grand mal, typu absence), jak rwnie napady czciowe. Ponadto kwas
walproinowy moe by skutecznie stosowany w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych, w napadach paniki oraz w prolaktyce napadw migreny.
Jako dziaania niepodane obserwowano: zaburzenia orodkowe (nadmiern senno, stany spltania, niepokj, omamy), dolegliwoci odkowo-jelitowe, (odwracalne) wypadanie wosw, zwikszenia
masy ciaa i zaburzenia krzepliwoci krwi jako
skutek trombocytopenii i zmniejszenia stenia brynogenu. Szczeglnie wane s zaburzenia funkcji
wtroby (przede wszystkim u maych dzieci), ktre
wprawdzie ujawniaj si rzadko, lecz mog przebiega z zejciem miertelnym.
Wobec powyszego zalecane s kontrole iloci
pytek krwi i innych parametrw krzepliwoci krwi, a
take funkcji wtroby.
W przypadku schorze wtroby w wywiadzie,
cikich (aktualnych) chorb wtroby i trzustki, zaburze krzepliwoci krwi oraz porrii kwas walproinowy jest przeciwwskazany. Szczeglna ostrono
jest wskazana w sytuacji rwnoczesnego stosowania kwasu walproinowego z lekami, ktre wpywaj
na funkcj pytek krwi lub jej krzepnicie.
329
Indukujce enzymy leki przeciwpadaczkowe: fenobarbital, fenytoina, primidon lub karbamazepina,

podwyszaj wydalanie kwasu walproinowego i tym
samym osabiaj jego dziaanie. Kwas walproinowy
zwiksza stenie fenobarbitalu, co moe wyrazi si
pod postaci silnego uspokojenia (nadmiernej sedacji;
szczeglnie u dzieci). W przypadku prowadzonej terapii za pomoc fenytoiny dodatkowe uycie kwasu walproinowego moe zwikszy ilo wolnej fenytoiny
(farmakologicznie aktywnej, niezwizanej z albuminami frakcji), jednak bez podwyszania osoczowego
stenia cakowitej fenytoiny. W trakcie terapii skojarzonej za pomoc kwasu walproinowego z karbamazepin zostay opisane objawy, ktre mona wytumaczy nasileniem dziaania toksycznego karbamazepiny
przez kwas walproinowy. Kwas walproinowy wypiera
diazepam z jego miejsc wizania z albuminami oraz
hamuje jego metabolizm. W dalszej kolejnoci kwas
walproinowy blokuje rwnie metabolizm lamotryginy, ktrej dawkowanie musi by odpowiednio dopasowane. Rwnoczesne przyjmowanie lekw zawierajcych kwas walproinowy wraz z lekami przeciwzakrzepowymi lub kwasem acetylosalicylowym moe
powodowa podwyszenie skonnoci do krwawienia.
Ponadto kwas acetylosalicylowy zmniejsza wizanie
kwasu walproinowego z biakami osocza.
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
Fenytoina. Fenytoina cechuje si silnym dziaaniem przeciwdrgawkowym, ale w przeciwiestwie

do chemicznie spokrewnionych z ni barbituranw
jej dziaanie uspokajajce jest bardzo sabe; niekiedy
moe dziaa nawet pobudzajco. Jej biotransformacja ma charakterystyk wysycania si, tj. wraz z rosnc dawk leku zwiksza si jego okres ptrwania
w osoczu.
Fenytoina zalecana jest przede wszystkim w napadach grand mal wystpujcych w czasie snu i niezalenych od pory dnia, we wtrnie uoglnionych napadach
grand mal, a w dalszej kolejnoci w padaczce z napadami Jacksona i w napadach psychomotorycznych.
Do czstym dziaaniem niepodanym jest przerost luzwki jamy ustnej (hiperplazja dzise) majcy znaczenie kosmetyczne, lecz niejednokrotnie
przeszkadzajcy samemu pacjentowi. U 10% pacjentw ujawnia si nadmierne owosienie. Innymi dziaaniami niepodanymi s skrne reakcje alergiczne,
takie jak osteoporoza i osteomalacja. W przypadku
przedawkowania moe do do ataksji chodu, zawrotw gowy, oczoplsu i zamazanej mowy, a take stanw pobudzenia.
W przypadku leukopenii oraz bloku przedsionkowo-komorowego stopnia II i III fenytoina jest przeciwwskazana.
2010-01-07 22:12:26
330
Ukad nerwowy
Doustne leki zmniejszajce krzepliwo krwi, cymetydyna, chloramfenikol, pochodne kumaryny, izoniazyd, sultiam, kwas walproinowy i inne zwikszaj poziom fenytoiny w osoczu poprzez zahamowanie
izoenzymw cytochromowych i spowolnienie rozkadu. Fentoina zwiksza toksyczno metotreksatu.
Lamotrygina. Lamotrygina posiada podobny mechanizm dziaania do karbamazepiny. Charakteryzuje si
bardzo wysok biodostpnoci. Jej gwnym metabolitem jest N-glukuronian, ktry ulega wydalaniu
gwnie z moczem. Okres ptrwania w osoczu wynosi 2435 godzin.
Lamotrygina stosowana jest jako monoterapia lub
terapia dodana (add-on) w przypadku napadw czciowych bez lub z ich wtrnym uoglnianiem si,
w napadach wtrnie uoglniajcych si oraz w zespole Lennoxa-Gastauta.
Jako dziaania niepodane mog ujawni si: zawroty i ble gowy, nadmierna senno, dolegliwoci odkowo-jelitowe, a take wysypki skrne oraz
(rzadko) inne cikie reakcje alergiczne.
U dzieci poniej 2 roku ycia lamotrygina jest przeciwwskazana. Ostrono zalecana jest u pacjentw
z niewydolnoci wtroby i nerek.
Karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i primidon
przyspieszaj rozkad lamotryginy; z kolei kwas walproinowy hamuje jej biotransformacj.
Zonisamid. Mechanizm dziaania zonisamidu nie zosta w peni wyjaniony. Wydaje si on dziaa przede
wszystkim na napiciowozalene kanay Na+ i Ca2+
w ten sposb przerywajc zsynchronizowane wyadowania neuronalne. Dodatkowo wywiera modulujcy wpyw na neuronalne procesy hamowania zwizane z ukadem GABA-ergicznym.
Zonisamid po zayciu jest niemal cakowicie
wchaniany. Maksymalne stenie w osoczu osigane
jest w cigu 25 godzin po zayciu. Okres ptrwania
w osoczu wynosi ok. 65 godzin.
Zonisamid jest wskazany w terapii dodanej napadw
czciowych bez i z ich wtrnym uoglnianiem si.
Jako bardzo czste dziaania niepodane mog
ujawni si: jadowstrt, pobudzenie, draliwo, depresja, ataksja, zawroty gowy, osabienie pamici,
nadmierna senno i podwjne widzenie.
1.9.2.2. Leki przeciwpadaczkowe

nasilajce gwnie dziaanie GABA
Do tej grupy lekw przeciwpadaczkowych (zob. tab.
B 1.9-1) zalicza si:
fenobarbital,
primidon,
benzodiazepiny (klobazam, klonazepam, diazepam,
lorazepam),
wigabatryn,
tiagabin.
Fenobarbital. Nalecy do grupy barbituranw fenobarbital nasila hamujce dziaanie GABA na skutek
allosterycznego oddziaywania w obrbie receptora
GABAA (zob. ryc. B 1.9-2). W przypadku podania
doustnego lek jest niemal cakowicie wchaniany
(biodostpno rzdu 80100%). Wizanie z biakami
osocza siga 2045%, a okres ptrwania w osoczu
40120 godzin. Gwnym metabolitem jest nieaktywna p-hydroksylowana pochodna. Wydalanie nastpuje gwnie przez nerki.
Gwnym wskazaniem s napady typu grand mal.
Napady czciowe proste reaguj lepiej na terapi
fenobarbitalem ni napady czciowe zoone. Fenobarbital stosuje si ponadto w opornym na inne leczenie stanie padaczkowym (zob. poniej).
Gwnym dziaaniem niepodanym jest nadmierne dziaanie uspokajajce (sedacja). Ponadto istnieje
ryzyko ujawnienia si mdkowej ataksji, a take (cho rzadko) cikich powika skrnych (zesp
Stevensa-Johnsona).
W przypadku ostrych zatru rodkami o orodkowym dziaaniu hamujcym, w cikich zaburzeniach
funkcji wtroby, minia sercowego i nerek, w porrii, w stanie szoku oraz w stanie astmatycznym stosowanie fenobarbitalu jest przeciwwskazane.
Jako silny induktor enzymw cytochromowych
fenobarbital w zwizku z przyspieszeniem procesu biotransformacji zmniejsza si dziaania m.in.
karbamazepiny, lamotryginy, fenytoiny, tiagabiny
i kwasu walproinowego, a w dalszej kolejnoci doustnych lekw zmniejszajcych krzepliwo krwi,
doksycykliny, werapamilu, teoliny oraz lekw steroidowych.
Primidon. Dezoksybarbituran primidon jest w organizmie transformowany do dwch gwnych metabolitw fenyloetylomalonamidu oraz fenobarbitalu,
cho pewne dziaanie farmakologiczne wykazuje take substancja macierzysta.
Wskazania primidonu s podobne do fenobarbitalu, jednake skuteczno primidonu w napadach
psychomotorycznych oraz mioklonicznych zdaje si
wysza ni fenobarbitalu.
Na pocztku terapii mog ujawnia si istotne
dziaania niepodane w rodzaju zawrotw gowy,
nudnoci i stanw przypominajcych upojenie al-
2010-01-07 22:12:26
koholowe. Dlatego naley rozpocz terapi od niewielkich dawek primidonu. W pozostaym zakresie
dziaania niepodane, przeciwwskazania i interakcje primidonu nie odbiegaj od tych spotykanych
w terapii fenobarbitalem.
Benzodiazepiny. Z caej grupy benzodiazepin jako
leki przeciwpadaczkowe stosuje si trzy dugo dziaajce substancje: klobazam, klonazepam, diazepam
i krtko dziaajcy lorazepam. Przede wszystkim
su one do ostrego przerwania zdarzenia padaczkowego (np. stanu padaczkowego), opanowania kryzysowej sytuacji napadowej (np. niewyrwnana padaczka) lub przejciowego zastpienia innych lekw
przeciwpadaczkowych (np. w razie wystpienia reakcji alergicznej). Jedynie w przypadkach wyjtkowych
benzodiazepiny stosowane bywaj w terapii dugoterminowej. Wad jest, e ich sia dziaania znaczco
si zmniejsza w przypadku przewlekle prowadzonej
terapii.
Klonazepam moe prowadzi u niemowlt i maych dzieci do zwikszenia wydzielania liny oraz
nadmiernej produkcji luzu w obrbie drzewa oskrzelowego. Std te wana jest obserwacja maego pacjenta pod tym ktem (niebezpieczestwo utraty
dronoci drg oddechowych).
Wigabatryna. Wigabatryna jest pochodn GABA,
ktra przez kowalencyjne wizanie w obrbie centrum
aktywnego nieodwracalnie hamuje GABA-transaminaz enzym niezbdny w procesie rozkadu
czsteczki GABA (zob. ryc. B 1.9-2), a tym samym
zwiksza stenie GABA w obrbie szczeliny synaptycznej. Farmakologicznie skuteczniejsz czci
skadow znajdujcego si w handlu racematu substancji jest jego forma enancjomerowa S-(+).
W przypadku doustnego spoycia wigabatryna
ulega szybkiemu wchoniciu; biodostpno enancjomeru S wynosi 50%, a okres ptrwania w osoczu
68 godzin. Substancja nie ulega wizaniu z biakami osocza. Wydalanie nastpuje w niezmienionej
postaci gwnie przez nerki.
Wigabatryna zostaa dopuszczona do stosowania
jako monoterapia w napadach typu zgiciowego (salaam), a ponadto jako terapia dodana (add-on) w napadach czciowych prostych i zoonych u dorosych, w napadach czciowych oraz w zespole Lennoxa-Gastauta.
Jako dziaania niepodane obserwowano: uczucie zmczenia i sennoci, rzadziej ble gowy, zawroty gowy, stany pobudzenia, zachowania agresywne
i dolegliwoci odkowo-jelitowe; ponadto dosy
czsto ujawniaj si dugo utrzymujce si zawenia pola widzenia. W zwizku z wymienionymi dzia-
331
aniami niepodanymi wigabatryna ma znaczenie

terapeutyczne waciwie jedynie w przypadku napadw zgiciowych salaam.
Szczeglnie ostrone stosowanie i cisa kontrola
przy zaywaniu leku zalecane s w przypadku upoledzenia funkcji nerek, znanym z wywiadu przebytym epizodzie psychotycznym, hiperkinezach i zaburzeniach funkcji hormonalnych (endokrynopatiach).
Tiagabina. Tiagabina hamuje selektywnie wychwyt
zwrotny GABA ze szczeliny synaptycznej i w ten sposb nasila dziaanie GABA (zob. ryc. B 1.9-2).
W przypadku podania doustnego jest dobrze resorbowana (biodostpno > 90%). Wizanie z biakami
osocza siga 95%, a okres ptrwania w osoczu wynosi 79 godzin. Intensywna biotransformacja zwizku
przebiega w obrbie izoenzymu CYP3A oraz podlega procesowi sprzgania z kwasem glukuronowym
z wytworzeniem nieaktywnych metabolitw.
Tiagabina jest dopuszczona do terapii dodanej
u pacjentw z napadami czciowymi oraz wtrnie
uoglnionymi napadami toniczno-klonicznymi.
Jako dziaania niepodane mog wystpi: zawroty gowy, nadmierna senno i astenia, w dalszej
kolejnoci labilno emocjonalna, drenia miniowe (tremor), biegunki i drobne wybroczyny podskrne (ekchymozy).
Tiagabina jest przeciwwskazana w przypadku
cikich zaburze funkcji wtroby.
Leki przeciwpadaczkowe, ktre prowadz do indukcji enzymatycznej, np. karbamazepina lub fenytoina, przyspieszaj biotransformacj tiagabiny.
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
1.9.2.3. Leki przeciwpadaczkowe

o innym mechanizmie dziaania
Gabapentyna. Gabapentyna jest wprawdzie strukturalnie podobna do czsteczki neuroprzekanika
GABA, lecz nie ma ani porednich, ani bezporednich waciwoci GABA. Jako mechanizm dziaania
leku dyskutowane jest hamowanie neuroprzekanictwa glutaminergicznego, jak rwnie blokowanie
orodkowych kanaw wapniowych typu L (zob. ryc.
B 1.9-2).
Z przewodu pokarmowego gabapentyna jest wchaniana za pomoc transportera aminokwasowego
(biodostpno wynosi 3060%). Nie ulega biotransformacji i nie wie si z biakami osocza. Okres poowiczej eliminacji wynosi okoo 57 godzin. Wydalanie nastpuje gwnie przez nerki.
Gabapentyna zostaa dopuszczona do monoterapii
oraz do terapii dodanej prostych i zoonych napa-
2010-01-07 22:12:27
332
Ukad nerwowy
dw czciowych bez i z wtrnym ich uoglnianiem

si. Ze wzgldu na brak wystarczajcej skutecznoci
nie jest jednak lekiem przeciwpadaczkowym pierwszego wyboru, lecz rodkiem rezerwowym. (Poza
terapi padaczki gabapentyna moe by ponadto stosowana w leczeniu blw neuropatycznych).
Dziaaniami niepodanymi, jakie mog ujawni si w trakcie stosowania gabapentyny, s: zaburzenia orodkowe (np. uczucie zmczenia, zawroty
gowy, ataksja), w dalszej kolejnoci nudnoci
i wymioty, zwikszenie masy ciaa, obrzki, a take zaburzenia zachowania (np. draliwo) wystpujce szczeglnie czsto u dzieci z licznymi
postaciami inwalidztwa.
Stosowanie gabapentyny jest przeciwwskazane
w ostrym zapaleniu trzustki.
Rwnoczesne zaywanie rodkw przeciw nadkwasocie zawierajcych magnez lub aluminium
zmniejsza wchanianie gabapentyny.
Pregabalina. rodek ten jest rwnie pochodn
GABA. Podobnie jak gabapentyna, czy si z dodatkow podjednostk napiciowozalenych kanaw
Ca2+ w orodkowym ukadzie nerwowym.
Biodostpno po doustnym zayciu wynosi okoo 90%. Maksymalne wartoci stenia w osoczu
osigane s w cigu 1 godziny po spoyciu. Std te
pregabalina ulega wydaleniu w niezmienionej postaci
gwnie przez nerki. redni okres poowiczej eliminacji wynosi ok. 6 godzin.
Pregabalina jest stosowana w terapii dodanej
w przypadku napadw czciowych bez i z wtrnym
ich uoglnianiem si. Ponadto wskazana jest jak
to ju wczeniej opisano w terapii obwodowych
blw neuropatycznych oraz zespou lku uoglnionego.
Czstymi dziaaniami niepodanymi s: wzmoony apetyt, zwikszenie masy ciaa, euforia, spltanie, draliwo, zaburzenia chodu, uczucie upojenia,
zawroty gowy, zamroczenie, senno, wymioty, sucho w ustach, zaparcia, wzdcia, rozbicie, obwodowe obrzki, osabienie libido i zaburzenia erekcji.
Poniewa pregabalina nie jest u czowieka prawie w ogle metabolizowana w badaniach in vivo
nie obserwowano adnych klinicznie istotnych interakcji midzy pregabalin a fenytoin, karbamazepin, kwasem walproinowym, lamotrygin, gabapentyn, lorazepamem, oksykodonem czy etanolem.
Topiramat. Przeciwpadaczkowe dziaanie topiramatu
polega zarwno na blokowaniu napiciowozalenych
kanaw sodowych, jak i na hamowaniu przekani-
ctwa glutaminergicznego oraz nasileniu przekanictwa GABA-ergicznego, a take na sabej blokadzie

karboanhydrazy (tzw. dziaanie plejotropowe).
Po podaniu doustnym topiramat ulega szybkiemu
i dobremu wchanianiu (biodostpno rzdu 80%).
Okres ptrwania w osoczu wynosi 1824 godz. Wydalanie nastpuje gwnie przez nerki.
Topiramat jest stosowany w monoterapii oraz
w terapii dodanej padaczek z napadami czciowymi
oraz uoglnionymi. W zakresie wspczynnika poprawy podawane s rne dane. Efekty terapii dugoterminowej nie zostay jeszcze wystarczajco dobrze
zbadane.
Wrd dziaa niepodanych wymienia si zaburzenia orodkowe (uczucie zmczenia, zawroty gowy, ataksj, zaburzenia mylenia ze spowolnieniem
toku), w dalszej kolejnoci zmniejszenie masy ciaa
i nasilenie tworzenia kamieni nerkowych (podwyszone ryzyko w przypadku skojarzonego spoywania
z tiamterenem). Std te w trakcie leczenia naley
zwraca uwag na przyjmowanie wystarczajcych
iloci pynw.
Karbamazepina i fenytoina przyspieszaj rozkad
topiramatu. Z drugiej strony topiramat zwiksza poziom fenytoiny w osoczu.
Felbamat. Felbamat ingeruje prawdopodobnie
w miejsce wizania glicyny w obrbie receptora
NMDA (zob. ryc. B 1.9-2) oraz dodatkowo nasila
przekanictwo GABA-ergiczne.
Wchanianie nastpuje szybko i niemal w caoci.
W wtrobie felbamat ulega procesowi czciowej
hydrolizy, hydroksylacji oraz sprzgania do czciowo nieskutecznych metabolitw. Okres ptrwania
w osoczu wynosi 1523 godz. Wydalanie nastpuje
gwnie przez nerki.
Felbamat zosta jak dotychczas dopuszczony do leczenia w ramach terapii dodanej u pacjentw z opornym na leczenie zespoem Lennoxa-Gastauta jeeli
brak jest innych moliwoci terapeutycznych.
Zagraajcymi yciu powikaniami s anemia
aplastyczna (ryzyko wystpienia 1:4000) oraz toksyczne uszkodzenie wtroby (ryzyko wystpienia
1:7000). Std te konieczne jest przeprowadzanie
co dwutygodniowych kontroli obrazu krwi oraz
enzymw wtrobowych (transaminaz). Czasem
ujawniaj si takie objawy, jak zmczenie, ataksja,
ble i zawroty gowy, zaburzenia snu, oraz brak
apetytu.
Stosowanie felbamatu jest przeciwwskazane u pacjentw ze znanymi z wywiadu schorzeniami krwi
i wtroby, u pacjentw z niewydolnoci nerek, jak
rwnie u osb w wieku powyej 65 lat.
2010-01-07 22:12:27
Ukad nerwowy
Imidy kwasu bursztynowego (suksymidy). Oba

preparaty z grupy suksymidw etosuksymid i mesuksymid ujawniaj dziaanie przeciwpadaczkowe
poprzez hamowanie napiciowozalenych kanaw wapniowych typu T (szczeglnie neuronw
wzgrzowo-korowych). Tym samym ich mechanizm dziaania rni si od innych lekw przeciwpadaczkowych. Podczas gdy mesuksymid ulega
biotransformacji do odpowiedzialnej za dziaanie
kliniczne N-demetylowanej pochodnej, z etosuksymidu powstaj metabolity niemajce dziaania
biologicznego.
Etosuksymid (w mniejszym zakresie mesuksymid)
jest skuteczny w przypadku padaczki z napadami typu
absence i wraz z kwasem walproinowym uznawany
jest w tym wskazaniu za lek z (pierwszego) wyboru.
Jest natomiast nieskuteczny w napadach typu grand
mal; w niektrych przypadkach moe nawet suy
do wywoania tego rodzaju napadw.
Jako dziaania niepodane mog wystpi: zawroty gowy, nudnoci, wymioty, dolegliwoci gastryczne oraz skrne reakcje alergiczne. Przedawkowanie prowadzi gwnie do objaww sennoci, cho
rwnie do draliwoci, waha nastroju i stanw pobudzenia.
Kwas walproinowy podwysza, a karbamazepina
obnia stenie suksymidw w osoczu.
Lewetiracetam. Mechanizm dziaania lewetiracetamu jest nieznany. Wchanianie leku po doustnym
podaniu jest szybkie. Lewetiracetam ulega czciowemu metabolizmowi na drodze hydrolizy i jest wydalany gwnie przez nerki.
Lek jest wskazany do stosowania w ramach terapii dodanej napadw czciowych z i bez wtrnego uoglniania. Na skutek zwykle dobrej tolerancji
i istniejcej przynajmniej na pocztku dobrej skutecznoci stanowi pewn alternatyw dla innych
lekw przeciwpadaczkowych. Wad lewetiracetamu
jest jednake potencjalna zdolno prowokowania
napadw grand mal oraz utrata skutecznoci w cigu
tygodni lub miesicy stosowania.
Najczstszymi dziaaniami niepodanymi s
nadmierna senno, osabienie (astenia), przymroczenie, ataksja i drenia miniowe. Do czsto ujawniaj si rwnie psychiczne zaburzenia w rodzaju
depresji, agresji, wciekoci, lku czy psychoz.
Nie zostay opisane adne interakcje in vivo midzy lewetiracetamem a innymi substancjami w obrbie cytochromu P-450.
Sultiam. Sultiam jest lekiem przeciwpadaczkowym bez
uspokajajco-nasennego dziaania. Jako substancji hamujcej aktywno karboanhydrazy jej dziaanie polega najprawdopodobniej na efekcie metabolicznym wynikajcym
z przesunicia rwnowagi pH w kierunku kwasowym.
Po podaniu doustnym sultiam wchania si szybko i cakowicie gwnie w grnych odcinkach jelita cienkiego.
Maksymalne stenia w osoczu wystpuj po 15 godzinach. Wydalanie w 8090% nastpuj wraz z moczem; dalsze 1020% w wyniku sekrecji ciowej z kaem.
Sultiam stosowany jest gwnie w tzw. padaczce rolandycznej w posiadajcej du zdolno do spontanicznego ustpowania postaci padaczki wystpujcej w wieku
wczesnodziecicym i szkolnym, w zwykych napadach
czciowych, a w terapii skojarzonej z innymi lekami
przeciwpadaczkowymi rwnie w napadach typu grand
mal.
Jako dziaania niepodane obserwowano: zaburzenia
czuciowe (parestezje), ble gowy, nadmiern senno, jak
rwnie rzadziej ujawniajce si napadowopodobne zaburzenia oddychania (hyperpnoe) i dolegliwoci odkowojelitowe.
Sultiam jest przeciwwskazany w przypadku znanej ostrej
porrii, u chorych z nadczynnoci tarczycy oraz nadcinieniem ttniczym.
W przypadku skojarzonego stosowania sultiamu z fenytoin spowolnieniu ulega rozkad fenytoiny w wtrobie,
a tym samym dochodzi do podwyszenia poziomu fenytoiny w osoczu.
1.9.3.
Ukad nerwowy
Felbamat obnia stenie karbamazepiny w osoczu, podwysza z kolei poziom epoksydu karbamazepiny, fenytoiny i kwasu walproinowego. Odwrotnie
karbamazepina i fenytoina obniaj stenie felbamatu w osoczu.
333
B1
Zalecenia dotyczce
farmakoterapii padaczki
Terapia farmakologiczna padaczki rozpoczyna si

zwykle po wystpieniu u pacjenta dopiero drugiego
lub nawet trzeciego napadu padaczkowego o ile
istniej przesanki pozwalajce przyj istnienie
przewlekej choroby padaczkowej. Terapia lekowa
moe by rozwaona rwnie wtedy, gdy istnieje
podejrzenie padaczki idiopatycznej (np. przy istniejcej predyspozycji genetycznej, gdy napad wystpi
w okresie pierwszych dwch godzin po przebudzeniu) lub te pierwszy napad zdarzy si w zwizku
ze zidentykowanym prawdopodobnym ogniskiem
padaczkowym zwizanym z uszkodzeniem mzgu
(m.in. stan po urazie czaszkowo-mzgowym lub
zapaleniu mzgu). Leczenie nie wydaje si pilnie
wskazane, gdy napady wystpuj rzadko, tj. jeden,
dwa razy w roku.
Cele terapii. W przypadku prawie poowy wszystkich pacjentw moliwe jest za pomoc obecnie
dostpnych lekw przeciwpadaczkowych cakowite
2010-01-07 22:12:27
334
Ukad nerwowy
opanowanie napadw. Jeeli nie jest to moliwe, naley si przynajmniej stara, aby czsto napadw
bya jak najmniejsza.
Drugim celem terapii jest unikanie istotnych
dziaa niepodanych prowadzonej farmakoterapii. Uwaga ta dotyczy przede wszystkim zaburze
funkcji poznawczych, jak rwnie zwikszenia si
masy ciaa, hirsutyzmu lub rozrostu luzwki dzise.
Wane jest take zapobieganie wystpieniu warunkowanych indukcj enzymw wtrobowych nastpstw
hormonalnych (np. osteoporozie, zaburzeniom seksualnym). Kady lek przeciwpadaczkowy powinien
by stosowany w dawce tu przed osigniciem
granicy ujawniania si dziaa niepodanych; z drugiej jednak strony ostatnia faza zwikszania dawki
leku ze redniej na indywidualnie najwysz moliw koresponduje jedynie z niewielkim zwikszeniem
si skutecznoci leku. Dopasowanie dawki powinno
by przeprowadzone na podstawie oceny skutecznoci u danego pacjenta oraz klinicznej tolerancji leku,
a nie na podstawie jego stenia w osoczu. Wydajce
si podwyszone z laboratoryjnego punktu widzenia
poziomy leku w osoczu przy dobrej tolerancji leku
i kontroli napadw nie uzasadniaj zmniejszenia
dawki leku.
Terapia padaczek z napadami czciowymi. Klasyczne leki przeciwpadaczkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, primidon i kwas walproinowy
s dopuszczone do monoterapii padaczek z napadami czciowymi bez i z wtrnym uoglnianiem si.
Za nowe leki o podobnym prolu dziaania s uwaane obecnie: gabapentyna, lamotrygina, okskarbazepina i topiramat. Wszystkie dotychczasowe badania
pozwalaj stwierdzi, e w przypadku tych rnych
substancji aktywnych praktycznie nie ma wikszych
rnic w zakresie na og dobrej skutecznoci.
W zwizku z bardzo licznymi obserwacjami i niskimi kosztami terapii karbamazepina nadal uznawana
jest za lek pierwszego wyboru w wyej wymienionych
wskazaniach. Z drugiej jednak strony uwzgldniajc
towarzyszce jej stosowaniu, niekiedy istotne dziaania niepodane (m.in. alergiczne wysypki 58%
leczonych) oraz skutki dugoterminowe (np. osteoporoza wywoana nasilonym, warunkowanym indukcj
enzymw metabolizmem egzogennie dostarczanych,
jak rwnie endogennych hormonw), jak rwnie
wzgldnie niekorzystn farmakokinetyk dogmatyczne uznawane karbamazepiny za lek pierwszego
wyboru nie jest ju tak sensowne. Wymienione nowe
leki przeciwpadaczkowe s zgodnie z kontrolowanymi badaniami porwnawczymi, przeprowadzony-
mi w warunkach podwjnie lepej prby rwnie

skuteczne jak klasyczne substancje aktywne, a ponadto charakteryzuj si lepsz tolerancj.
Przy braku odpowiedniej reakcji (poprawy)
na pierwszy z lekw zastosowany w monoterapii naley sprbowa terapii drugim preparatem lub zastosowa terapi skojarzon za pomoc dwch substancji aktywnych.
Monoterapia za pomoc drugiego leku przeciwpadaczkowego ma szans powodzenia przede wszystkim wwczas,
gdy pierwszy z lekw z powodu wystpienia dziaa niepodanych nie mg by zastosowany w maksymalnej
dawce. W przypadku objawowych padaczek z napadami
czciowymi powstaymi w zwizku z uszkodzeniami
tkanki mzgowej zwykle od samego pocztku konieczne
jest stosowanie terapii skojarzonej.
Przy braku skutecznoci terapii drugim lekiem lub

terapii skojarzonej konieczne jest przeprowadzenie ponownej analizy rozpoznania, ktra ma na celu
wykluczenie dodatkowo lub wycznie wystpujcych napadw psychogennych. Najpniej do tego
momentu naley przeanalizowa problem zasadnoci
poddania pacjenta zabiegowi operacyjnemu. Wskazaniem do przeprowadzenia diagnostyki w zakresie
moliwoci przeprowadzenia chirurgicznego leczenia
padaczki jest zasadniczo kada oporna na leczenie
padaczka z napadami czciowymi.
Terapia padaczek idiopatycznych z napadami
oglnionymi. Lekiem pierwszego wyboru w terapii napadw grand mal pozostaje kwas walproinowy, z kolei napadw niewiadomoci typu absence
etosuksymid. Uwzgldniajc indywidualny prol
dziaa niepodanych w przypadku niektrych
zespow padaczkowych mona rozway uycie
w pocztkowym okresie lamotryginy lub topiramatu. Jako preparaty rezerwowe w przypadku opornoci na leczenie dostpne fenobarbital i benzodiazepiny oraz w przyszoci prawdopodobnie take lewetiracetam.
W przypadku niepowodzenia terapii pierwszego
wyboru naley wzi pod uwag nastpujce rozwizania:
w przypadku utrzymywania si napadw typu absence: kwas walproinowy oraz
etosuksymid/mesuksymid,
lamotrygina lub
klobazam,
2010-01-07 22:12:27
Ukad nerwowy
kwas walproinowy oraz lamotrygina,

kwas walproinowy oraz fenobarbital/primidon,
monoterapia lamotrygin bd terapia czona lamotrygin z topiramatem, lewetiracetamen lub klobazamem.
w przypadku utrzymywania si napadw mioklonicznych: kwas walproinowy oraz
fenobarbital/primidon,
klobazam,
topiramat lub
lewetiracetam.
W przypadku niepowodzenia terapii drugiego rzutu
naley rozway inne klinicznie i racjonalnie sensowne zastosowanie kombinacji dwch lub wikszej
liczby wyej wymienionych rodkw.
1.9.3.1. Terapia stanu padaczkowego

(status epilepticus)
Zagraajcy yciu stan padaczkowy (status epilepticus) napadw grand mal wymaga wdroenia natychmiastowego leczenia polegajcego na doylnym
podaniu klonazepamu, diazepamu lub fenytoiny bdcych rodkami pierwszego wyboru. Jeeli w przypadku zastosowania koniecznych, ale duych dawek
dojdzie do depresji ukadu oddechowego pacjent
musi by poddany procedurze sztucznego oddychania. Jeeli nie uda si uzyska wystarczajcego efektu terapeutycznego, wskazane jest dodatkowe podanie fenobarbitalu rwnie drog wlewu doylnego
(w razie potrzeby za pomoc iniekcji dominiowej).
Rwnie w przypadku stanu padaczkowego napadw typu absence klonazepam jest rodkiem pierwszego wyboru; alternatywnie moe by podany (i.v.)
kwas walproinowy.
W stanie padaczkowym napadw czciowych prostych oraz czciowych zoonych postpuje si podobnie jak w stanie padaczkowym napadw grand mal.
Ukad nerwowy
w przypadku utrzymywania si uoglnionych napadw toniczno-klonicznych:
335
B1
1.10. Zesp Parkinsona i leki przeciwparkinsonow1.10.1.
Podstawy patofizjologiczne
Zesp Parkinsona jest po chorobie Alzheimera drug

co do czstoci zachorowa chorob neurodegeneracyjn z rosncym wspczynnikiem zachorowa.
Zaburzeniu ulegaj przede wszystkim wykonywane
sekwencje ruchowe zarwno dowolne, jak i mimowolne. W wikszoci choruj osoby w podeszym
wieku; czsto zachorowa wrd mczyzn i kobiet jest podobna. Ryzyko zachorowania zwiksza si
wraz z wiekiem (zapadalno u osb powyej 60 roku
ycia wynosi 1%, u ponad 70-latkw 2%, u ponad
80-latkw 3%). Jednak chorob Parkinsona s dotknite nie tylko osoby starsze: 40% pacjentw zapada
na chorob przed 60 rokiem ycia, a niektrzy nawet
przed 40 rokiem ycia jak to wykazuje lepsze metody diagnostyczne (za pomoc TK, MRI). W Niemczech choruje 250 000 osb, przy czym kadego roku
diagnozuje si okoo 12 000 nowych przypadkw
zachorowania (w Polsce choruje 80 000120 000,
przy czym kadego roku diagnozuje si okoo 8000
nowych przypadkw). Ze wzgldu na wyduajcy si
czas ycia ludzi przewiduje si podwojenie liczby
chorych na caym wiecie do 2040 r.
Z wyjtkiem postaci schorzenia, ktre s wyzwolone dziaaniem niektrych lekw (zob. poniej),
u podoa choroby ley postpujce zwyrodnienie neuronw dopaminergicznych, przede wszystkim w obrbie istoty czarnej (substantia nigra).
Ta w zwizku z du zawartoci elaza i melaniny
ciemno zabarwiona okolica rdmzgowia (mesencephalon) jest czci skadow jder podstawy,
ktre istotnie uczestnicz w specycznej selekcji
oraz przetwarzaniu motorycznych i niemotorycznych wzorcw zachowa, a take blokuj aktualnie
niewymagane wzorce aktywacji. Jako ltr jdra
podstawy s przy tym powizane zoonymi ptlami regulujcymi, ktre wychodz z kory mzgowej,
przechodz przez jdra podstawne i wzgrze, podajc z powrotem do patw czoowych mzgu (zob.
ryc. 1.10-1).
Z wyjtkiem kory wzrokowej i suchowej niemal wszystkie informacje (sensoryczne) docieraj z kory mzgowej
do prkowia (striatum) jako do stacji wejciowej do jder podstawy pod postaci drg korowo-prkowiowych
wykorzystujcych pobudzajc neurotransmisj glutaminergiczn. Przez stacj wejciow jder podstawy cz
siatkowat istoty czarnej (substantia nigra pars reticularis)
2010-01-07 22:12:27
336
Ukad nerwowy
pacjent z chorb Parkinsona
osoba zdrowa
kora
mzgowa
THA
PUT
D2
D1
D1
D2
GPe
STN
GPi
rdmzgowie
SN
prawidowa funkcja jder podstawnych

drogi
dopaminergiczne
SN
zaburzona funkcja jder podstawnych w chorobie Parkinsona

drogi
GABA-ergiczne
drogi
glutaminergiczne
Ryc. B 1.10-1. Ptle regulujce w obrbie jder podstawnych, ktre uczestnicz w patomechanizmie choroby Parkinsona. SN istota czarna (substantia nigra), PUT skorupa (putamen), GPe gaka blada zewntrzna (globus pallidus externus), GPi gaka blada
wewntrzna (globus pallidus internus), STN jdro podwzgrzowe (nucleus subthalamicus), THA wzgrze (thalamus). Grubo linii
strzaek odpowiada stopniowi aktywacji neuronw.
oraz gak blad wewntrzn (globus pallidus internus)
przepracowana w obrbie tych jder informacja (kocowa) powraca hamujcymi drogami GABA-ergicznymi
do wzgrza (thalamus), a stamtd pobudzajcymi glutaminergicznymi drogami do kory. Wymienione hamujce
neurony GABA-ergiczne wywouj ostatecznie przez stumienie funkcji hamujcych pobudzenie wzgrza i kory.
Podobny efekt netto zachodzi przy udziale drg wychodzcych z prkowia i podajcych przez cz siatkowat
istoty czarnej do wzgrza.
Oprcz tego istnieje jeszcze porednie poczenie z prkowia do gaki bladej wewntrznej i do czci siatkowatej
istoty czarnej. W tym wypadku drogi wychodzce z prkowia hamuj w nastpstwie gak blad zewntrzn, przez
co dochodzi rwnie do poredniego pobudzenia jdra
podwzgrzowego (nucleus subthalamicus). Poniewa jdro
to drog glutaminergiczn oddziauje pobudzajco na gak
blad wewntrzn ostatecznie dochodzi do zahamowania
wzgrza i kory.
Modulowanie aktywnoci jder podstawy umoliwia tym

samym zarwno zmiany in plus, jak i in minus w zakresie aktywnoci ruchowej oraz realizowania odpowiednich
wzorcw ruchowych. Std te jdra podstawy maj due
znaczenie dla czci wykonawczej mzgu, ktry w szczeglnoci odgrywa istotn rol przy planowaniu i na pocztku wykonywania kadej czynnoci ruchowej.
Wane poczenie modulacyjne w obrbie jder podstawy stanowi dopaminergiczna droga rozpoczynajca si komrkami nerwowymi w czci zwartej istoty czarnej (substantia nigra pars compacta)
i rzutujca w kierunku do prkowia. Zaburzenie
pracy tej drogi wynikajce z degeneracji tworzcych
j neuronw wywouje zesp Parkinsona. Skutkiem
wystpienia niedoboru dopaminy s zaburzenia aktywnoci wyadowa neuronw prkowia. To z kolei powoduje przesunicie rwnowagi na korzy in-
2010-01-07 22:12:27
Ukad nerwowy
Odwrotnie wypadnicie jdra podwzgrzowego lub gaki bladej zewntrznej powoduje wzmoon aktywno
neuronw czci siatkowatej istoty czarnej i wyzwala tym
samym zaburzenie z objawami wzmoonej aktywnoci ruchowej, np. plsawic Huntingtona.
W okresie pocztkowym utrata neuronw czcych

istot czarn z prkowiem moe by jeszcze funkcjonalnie wyrwnana przez mzg, jednak gince komrki nerwowe nie mog by zastpione przez kolejne.
To wyrwnanie czynnociowe przestaje by moliwe,
gdy wicej ni poowa neuronw dopaminergicznych
ulegnie zanikowi. Kontrolne pitra ukadu ruchowego we wzgrzu, jdrach podstawy i korze mzgowej
przestaj funkcjonowa jako skoordynowana cao
i ujawniaj si typowe objawy choroby Parkinsona:
1. zaburzenia ruchowe z objawami pozytywnymi
wzmoenie napicia (rigor),
Rnorodne postacie zespou Parkinsona mona podzieli na trzy zasadnicze grupy:

rodzinny (dziedziczny) zesp Parkinsona (PARK 1
do PARK 8, PARK 10, 11) z zapadalnoci rzdu
5%,
idiopatyczny zesp Parkinsona (ok. 75% wszystkich przypadkw choroby),
objawowy (wtrny) zesp Parkinsona (ok. 15%
wszystkich przypadkw) powstay w wyniku m.in.
zatru (np. tlenkiem wgla), wyzwolony niektrymi
lekami (np. neuroleptykami lub solami litu) albo
na skutek miadycy naczy, zapalenia mzgu bd
guzw.
Ukad nerwowy
nych ukadw neuroprzekanikowych: cholinergicznego, GABA-ergicznego i glutaminergicznego (zob.

ryc. B 1.10-1). Ostatecznie nasileniu ulega hamujca
aktywno glutaminergiczna neuronw rzutujcych
w kierunku wzgrza. W wyniku tego zmniejsza si
pobudzajca aktywno glutaminergiczna drg rzutujcych ze wzgrza do kory z typowymi dla choroby
Parkinsona zaburzeniami ruchowymi.
337
B1
W przeciwiestwie do innych postaci polekowy zesp

Parkinsona ustpuje zwykle po odstawieniu leku. Objawy
parkinsonowe obserwowane niekiedy u osb uzalenionych od narkotykw, ktre wi si z zanieczyszczeniem
narkotykw pochodn tetrahydropirydyny (1-metylo-4fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny = MFTP), s natomiast
nieodwracalne.
Typowy dla pacjentw z chorob Parkinsona jest chd

maymi krokami, tuw nachylony do przodu, brak
wspruchw ramion przy chodzeniu oraz brak mimiki twarzy. Wszystkie ruchy rozpoczynane s z pewnym opnieniem i mog by zatrzymane z pewn
trudnoci.
drenie spoczynkowe koczyn (tremor),

posturalna niestabilno (niepewno przy staniu),
zaburzenia mowy;
Post mortem znajduje si w licznych przypadkach zogi

biaek w dopaminowych neuronach istoty czarnej, ktre
okrelane s terminem ciaek Levyego. Bardzo prawdopodobne jest, e te bdnie pofadowane biaka uczestnicz
przyczynowo w chorobie Parkinsona.
oraz z objawami negatywnymi

hipo- i akinezja;
2. zaburzenia wegetatywne
wzmoony linotok i zawienie,
podwyszone wydzielanie oju (twarz jak posmarowana maci nalana),
zaburzona termoregulacja oraz wydzielanie potu,
obnione cinienie krwi,
czynnociowe zaburzenia pcherza;
3. zaburzenia psychiczne
depresyjne obnienia nastroju,
wyduenie procesw mylowych,
w pnych okresach ewentualnie spowolnienie
toku mylenia (bradyfrenia) oraz otpienie.
1.10.2. Leki stosowane

w chorobie Parkinsona
W zalenoci od okrelonych zmian patozjologicznych terapia farmakologiczna zespou Parkinsona jest moliwa dziki (zob. ryc. B 1.10-2, tab. B
1.10-1):
lewodopie (zwykle w terapii skojarzonej z obwodowo dziaajcymi inhibitorami dekarboksylazy),
hamowaniu procesu metylacji dopaminy i lewodopy za pomoc inhibitorw COMT,
zapobieganiu rozpadowi dopaminy za pomoc inhibitorw monoaminooksydazy typu B,
stymulowaniu orodkowych receptorw dopaminergicznych za pomoc bezporednich agonistw
dopaminergicznych,
2010-01-07 22:12:28
Ukad nerwowy
komrka glejowa
prkowie
COMT
DOPAC
neuron czcy
istot czarn z prkowiem
COMT
HVS
K+
MT
entakapon,
tolkapon
istota
czarna
Ca2+
selegilina
cAMP
MAO B
338
hamowanie
D2
Gi
AC
GABA-ergiczny neuron
w prkowiu, cholinergiczny
interneuron
dopamina
DDC
benserazyd,
karbidopa
GABA-ergiczny
neuron w prkowiu
AC
DDC
lewodopa
dopamina
Gs
DAT
D1
lewodopa
entakapon,
tolkapon
COMT
COMT
pobudzenie
lewodopa
cAMP
3-OMD
mzgowe
naczynie
krwionone
tkanki obwodowe
MT
nerka
lewodopa
wtroba
Ryc. B 1.10-2. Mechanizmy dziaania lekw stosowanych w chorobie Parkinsona (przeciwparkinsonowych). Przez receptory D2 dopamina hamuje neurony GABA-ergiczne i interneurony cholinergiczne, a przez receptory D1 aktywuje neurony GABA-ergiczne.
W komrkach glejowych dopamina ulega rozkadowi za pomoc enzymu katecholo-O-metylo-transferazy (COMT) do metoksytyraminy (MT), a za pomoc monoaminooksydazy typu B (MAO-B) i COMT do octanu dihydroksyfenylowego (DOPAC) i kwasu homowanilinowego (HVS). W wyniku blokady dekarboksylazy dopaminowej (DDC) benserazyd i karbidopa hamuj w tkankach obwodowych
(zob. take: ryc. B 1.10-3) przemian lewodopy do dopaminy. Entakapon i tolkapon w wyniku zahamowania COMT zapobiegaj
tworzeniu si zarwno MT, jak i 3-O-metylodopy (3-OMD). AC cyklaza adenylanowa, DAT transporter dopaminy.
blokowaniu receptorw NMDA w prkowiu za pomoc amantadyny,
przeciwcholinergicznych (antagonistw cholinergicznych receptorw typu M).
hamowaniu muskarynowych receptorw cholinergicznych za pomoc orodkowo dziaajcych lekw
2010-01-07 22:12:28
1.10.2.1.
Lewodopa (L-DOPA),
preparaty zoone z lewodopy
i inhibitora dekarboksylazy
Najprostsze leczenie za pomoc poday neuroprzekanika dopaminy, ktra nie jest w wystarczajcej iloci syntetyzowana, nie jest moliwe, gdy
nie moe ona pokona bariery krew-mzg. Tymczasem dla lewodopy aminokwasu prekursorowego dla
dopaminy istnieje aktywny mechanizm transportu
(zob. ryc. B 1.10-3), dziki ktremu jest ona w stanie
przedosta si przez t barier do mzgu, gdzie moe
by wchonita przez jeszcze nieuszkodzone dopaminergiczne zakoczenia nerwowe drg czcych istot czarn z prkowiem, jak rwnie przez inne struktury mzgowia. W wyniku dziaania dekarboksylazy
dopaminowej (DDC) od lewodopy ulega odczeniu
grupa karboksylowa i powstaje waciwa substancja dziaajca dopamina. Poniewa przy podaniu
jedynie lewodopy ponad 90% zaaplikowanej dawki nie dociera do orodkowego ukadu nerwowego,
lecz ulega procesowi dekarboksylacji ju na obwodzie, zapobiega si temu procesowi biotransformacji
poza orodkowym ukadem nerwowym za pomoc
benserazydu lub karbidopy, ktre nie s w stanie
przenikn przez barier krew-mzg. Rwnoczesne
podawanie lewodopy z inhibitorem dekarboksylazy
(lewodopa + benserazyd lub lewodopa + karbidopa)
pozwala nie tylko na zmniejszenie koniecznej dawki
lewodopy do jednej pitej, lecz take zmniejszaj si
znacznie obwodowe dziaania niepodane lewodopy
(zob. ryc. B 1.10-3).
Jednak w wyniku wieloletniego leczenia zmienia si
dziaanie lewodopy. O ile w pierwszych latach terapii
zwyczajowe trzy dzienne dawki lewodopy s wystarczajce do uzyskania utrzymujcej si i dalece rwnomiernej ruchliwoci, o tyle po 35 latach u wikszoci pacjentw zaczynaj ujawnia si uktuacje,
tj. wahania siy dziaania. Charakterystyczne s nage
zmiany od okresu dobrej ruchliwoci do akinezy (tzw.
zjawisko on-off). Ponadto oprcz opisanych powyej
uktuacji u pacjentw znaczco zwiksza si ryzyko
ujawnienia si dyskinez z objawami ruchowymi typu
plsawiczego w przypadku poprawy w zakresie objaww zespou Parkinsona. Przyczyny tego rodzaju
waha skutecznoci leku upatruje si w postpujcej
utracie neuronw dopaminergicznych, ktra nie moe
by wyrwnana dostarczan lewodop, oraz zwizan z tym zmniejszon moliwoci magazynowania
w zakoczeniach neuronw egzogennie dostarczonej
dopaminy, jak rwnie w zmieniajcej si czuoci
i kinetyce receptorw.
339
Mimo tych ogranicze oceniajc oglnie wprowadzenie terapii lewodop wyranie poprawio jako ycia i zwikszyo oczekiwan dugo ycia
u pacjentw z chorob Parkinsona.
Po podaniu doustnym lewodopa ulega aktywnemu
wchanianiu w obrbie jelita cienkiego. Maksymalne
stenie w osoczu zalene jest od galenicznej postaci leku; w przypadku preparatw zwykych osigane
jest po 0,51 godzinie od podania, dla preparatw
o opnionym dziaaniu (retard) po 1,52,5 godz.
W przypadku wchaniania do krwi i do orodkowego
ukadu nerwowego lewodopa konkuruje z obojtnymi aminokwasami o aktywny mechanizm transportu
znajdujcy si w cianie jelita oraz w obrbie bariery krew-mzg. Dlatego te posiki bogate w biako
mog prowadzi do niskich poziomw lewodopy
w osoczu oraz zmniejszenia si jej dostpnoci mzgowej. Przyjmowanie leku powinno by wic czasowo przesunite wzgldem pory spoywania posikw
(tj. 0,51 godz. przed lub 1,52 godz. po). W innym
przypadku naley wprowadzi diet ubog w biako.
Okres ptrwania w osoczu wynosi 1,52,5 godz. Wydalanie nastpuje prawie wycznie pod postaci metabolitw: dopaminy, kwasu homowanilinowego oraz
kwasu dihydroksyfenylooctowego.
Zwyka doustna dawka dzienna wynosi pocztkowo 50 mg lewodopy plus 12,5 mg benserazydu lub
karbidopy. Dawka moe by nastpnie w zalenoci od reakcji pacjenta i wystpujcych dziaa niepodanych zwikszana co kolejne 3 dni o 50 mg
lewodopy oraz 12,5 mg inhibitora dekarboksylazy, a
do maksymalnej dawki 34 razy dziennie 100200
mg lewodopy. Maksymalna dawka dzienna nie powinna przekroczy zwyczajowych 800 mg lewodopy
i 200 mg rodka blokujcego dekarboksylaz.
Jako dziaania niepodane zalene od dawki oraz
od czasu trwania leczenia ujawniaj si: zaburzenia
ruchowe (dys- i hiperkinezy), zaburzenia wegetatywne (dolegliwoci odkowo-jelitowe) oraz zaburzenia sercowo-naczyniowe (m.in. tachyarytmie i zaburzenia ortostatyczne), a take zaburzenia psychiczne
(bezsenno, niepokj, pobudzenie, omamy).
Wrd przeciwwskaza do stosowania lewodopy
naley wymieni zdekompensowane choroby endokrynologiczne, nerek, wtroby i kardiologiczne, jak
rwnie schizofreni.
Neuroleptyki i rezerpina osabiaj dziaanie lewodopy. Leki przeciwnadcinieniowe mog wywoywa
wiksz ilo zaburze ortostatycznych. Podanie witaminy B6 prowadzi, na skutek zwikszenia aktywnoci dekarboksylazy, do czciowej utraty skutecznoci lewodopy. Dziaanie noradrenaliny i adrenaliny
pod wpywem lewodopy ulega nasileniu.
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
2010-01-07 22:12:29
340
Ukad nerwowy
terapia za pomoc lewodopy

+ inhibitora dekarboksylazy
terapia za pomoc lewodopy
bariera
krew-mzg
dekarboksylaza
dekarboksylaza
benserazyd
karbidoba
dziaania niepodane:
odkowo-jelitowe ~10 %
sercowo-naczyniowe: ~ 5 %
dziaania niepodane:
odkowo-jelitowe: ~50 %
sercowo-naczyniowe: ~20 %
lewodopa
bariera
krew-mzg
dopamina
inne aminy biogenne
Ryc. B 1.10-3. Rnice w metabolizmie lewodopy do dopaminy bez i w obecnoci obwodowo dziaajcego inhibitora dekarboksylazy oraz wpyw na dawkowanie i dziaania niepodane (wedug Birkmayera i Kappa).
1.10.2.2.
Inhibitory COMT
Do tej grupy lekw inhibitorw katecholo-O-metylo-transferazy (zob. ryc. B 1.10-3) nale entakapon i tolkapon. Poprzez zablokowanie enzymu
zapobiega si procesowi metylowania lewodopy
i dopaminy w obrbie grupy M-hydroksylowej
do nieposiadajcych aktywnoci farmakologicznej metabolitw, co ostatecznie powoduje nasilenie
dziaania lewodopy. Podanie jedynie inhibitorw
COMT odpowiadajc mechanizmowi dziaania
jest nieskuteczne.
Po podaniu doustnym entakapon i tolkapon
s szybko wchaniane. Biodostpno siga poziomu
35% lub 65%, a okres ptrwania w osoczu wynosi
okoo 22,5 lub 1,53 godz. Obie substancje ulegaj
niemal w caoci biotransformacji szczeglnie procesowi sprzgania z kwasem glukuronowym. Wydalanie entakaponu nastpuje gwnie z kaem, z kolei
tolkaponu przez nerki (60%) i z kaem (40%)
Preparat zoony zawierajcy lewodop z karbidop i entakaponem (STALEVO) pozwala na zachowanie prostego
reimu terapeutycznego u pacjentw z uktuacjami typu
end-of-dose (zob. poniej).
Jako dziaania niepodane zaywania obu substancji, ktre spowodowane s zwykle podwyszonym
poziomem dopaminy w osoczu i tym samym mog
by opanowane przez zmniejszenie dawki lewodopy,
mog wystpi dyskinezy, nudnoci i ble w obrbie
jamy brzusznej. Ponadto opisywano zaburzenia motoryki ukadu pokarmowego i sucho w ustach. Po-
2010-01-07 22:12:29
niewa w przypadku tolkaponu dochodzio dodatkowo do cikiego, niekiedy koczcego si miertelnie

uszkodzenia wtroby moe by on stosowany jedynie pod cis kontrol funkcji wtrobowych, gwnie
wwczas, gdy inne leki przeciwparkinsonowe okazay si nieskuteczne.
W niewydolnoci wtroby, guzie chromochonnym i zoliwym zespole neuroleptycznym inhibitory COMT s przeciwwskazane. Ponadto nie naley
ich stosowa cznie z nieselektywnymi inhibitorami
MAO lub z lekami, ktre s metabolizowane za pomoc COMT (np. noradrenalina lub adrenalina).
1.10.2.3.
Inhibitory MAO-B
Inna moliwo podwyszenia stenia dopaminy

w obrbie orodkowych receptorw dopaminergicznych polega na tym, aby zablokowa rozkad dopaminy przez zahamowanie monoaminooksydazy typu
B (MAO-B). Substancjami hamujcymi ten enzym
(inhibitory MAO-B; zob. ryc. B 1.10-3) s selegilina i rasagilina. Blokada enzymu przez selegilin ma
pocztkowo charakter kompetycyjny, pniej jednak
polega na kowalencyjnym i nieodwracalnym wizaniu z enzymem; w przypadku rasagiliny ma charakter pierwotnie nieodwracalny. W wyniku hamowania
MAO-B zmniejsza si rwnie tworzenie reaktywnych form tlenu.
Po poday doustnej obie substancje ulegaj szybkiemu wchanianiu. Mimo krtkiego okresu ptrwania w osoczu (ok. 1 godziny) czas dziaania
lekw wynosi 13 dni co jest zwizane z nieodwracaln blokad MAO-B. Podczas gdy selegilina ulega biotransformacji do ()-metamfetaminy
i ()-amfetaminy, w trakcie biotransformacji rasagiliny w obrbie CYP1A2 (N-dezalkilacja, hydroksylacja) nie dochodzi do powstania amfetamin, lecz
aminoindanw.
Za pomoc inhibitorw MAO-B mona zapobiec
jedynie czciowo uktuacjom warunkowanym lewodop.
Jako dziaania niepodane selegiliny mog ujawni si: sucho w ustach, zawroty gowy, zaburzenia
snu, arytmie nadkomorowe, blok przedsionkowo-komorowy i spadki cinienia, a w przypadku preparatw czonych z lewodop moe do do nasilenia
wymienionych dziaa niepodanych. Po podaniu
rasagiliny opisane zostay m.in. ble gowy, objawy
grypopodobne, ze samopoczucie, ble karku i depresyjne obnienie nastroju.
Selegilina jest przeciwwskazana w przypadku
ograniczonej funkcji wtroby i nerek oraz w choro-
341
bie wrzodowej. Oba inhibitory MAO-B nie powinny

by stosowane cznie z innymi inhibitorami MAO,
inhibitorami wychwytu serotoniny, antagonistami
serotoniny lub opioidowymi (narkotycznymi) lekami
przeciwblowymi.
1.10.2.4.
Agonici receptorw
dopaminergicznych
Gwne dziaanie agonistw dopaminergicznych

u pacjentw z chorob Parkinsona polega na stymulowaniu receptorw D2 (zob. ryc. B 1.10-3). Rozmaite substancje rni si midzy sob zarwno
w zakresie waciwoci farmakokinetycznych, jak
i w zakresie powinowactwa i aktywnoci wewntrznej w obrbie poszczeglnych podtypw receptorw
dopaminergicznych oraz receptorw nalecych
do innych ukadw neuroprzekanikowych. Podczas
gdy wczeniej stosowane one byy gwnie w bardziej zaawansowanych stadiach choroby Parkinsona
cznie z lewodop (plus inhibitor dekarboksylazy), obecnie coraz czciej zaczyna si je stosowa
samodzielnie (w monoterapii) zamiast lewodopy
ju we wczesnych fazach choroby. Aby zapobiec
ujawnieniu si cikich dziaa niepodanych zaleca si powolne, stopniowe zwikszanie dawki leku,
czego skutkiem jest osignicie penego dziaania
leku dopiero po kilku tygodniach stosowania. Czsto takich dziaa niepodanych, jak nudnoci
i wymioty powstajcych na skutek stymulacji receptorw dopaminergicznych gwnie w okolicy
pola ostatniego (area postrema) moe ulec istotnemu zmniejszeniu na skutek podania obwodowo dziaajcego antagonisty dopaminergicznego, np. domperidonu.
1.10.2.4.1.
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
Pochodne ergoliny
Bromokryptyna jest wprawdzie w samodzielnym

stosowaniu mniej skuteczna ni lewodopa, lecz nasila dziaanie lewodopy i w przypadku wczesnego rozpoczcia terapii skojarzonej zmniejsza ryzyko wystpienia uktuacji. Mimo, e po doustnym podaniu
wchanianie bromokryptyny jest dobre, ze wzgldu
na nasilony efekt pierwszego przejcia biodostpno
siga zaledwie 2030%. Wydalanie nastpuje gwnie z ci.
Dziaania niepodane zalene od dawki s podobne do tych u lewodopy. Dyskinezy ujawniaj si
rzadziej, natomiast czciej wystpuj zaburzenia
psychiczne szczeglnie omamy, a take dolegliwo-
2010-01-07 22:12:29
342
Ukad nerwowy
ci ortostatyczne. W przypadku stosowania duych

dawek mog ujawni si przejciowe zaburzenia
ukrwienia palcw rk i stp. Opisywano rwnie
zwknienia puc, pozaopucnowe i zastawek serca.
W bardzo rzadkich przypadkach ujawnia si mog
zaburzenia widzenia.
Preparatami pochodnymi o podobnym prolu
dziaania oraz dziaaniach niepodanych (zob. tab.
B 1.10-1) s dihydroergokryptyna, kabergolina, lisuryd i pergolid. Podczas gdy dihydroergokryptyna,
kabergolina i lisuryd stymuluj gwnie receptory D2,
pergolid jest agonist receptorw D1 i D2.
1.10.2.4.2.
Pozostali agonici receptorw

dopaminergicznych
Agonista receptorw D2 (i D3) ropinirol ma

we wczesnych fazach choroby podobn skuteczno
jak lewodopa, a w bardziej zaawansowanej fazie choroby wykazuje nieco mniejsz skuteczno. W przypadku skojarzonego stosowania skraca czas trwania
faz pogorsze (off).
Biodostpno ropinirolu wynosi okoo 50%,
szczytowe stenie w osoczu jest osigane rednio
po 1,5 godziny od zaycia. Metabolizm leku przez
utlenianie odbywa si gwnie w obrbie izoenzymu
CYP1A2. Metabolity ropinirolu wydalane s gwnie
w moczu.
U pacjentw otrzymujcych ropinirol konieczne
jest dopasowanie jego dawki w sytuacji przyjmowania rwnoczenie innych lekw o dziaaniu hamujcym na CYP1A2, np. ciprooksacyny, enoksacyny
lub uwoksaminy.
Pramipeksol dziaa na receptory D3 nawet silniej ni
na receptory D2. Lek okaza si efektywny zarwno
w monoterapii we wczesnej fazie choroby Parkinsona, jak i w terapii skojarzonej z lewodop w pniejszym okresie choroby.
Po zayciu doustnym cakowita biodostpno
pramipeksolu siga 90%. Maksymalne wartoci
w osoczu osigane s rednio po 2 godzinach. Pramipeksol jest wydalany przez nerki w niemal niezmienionej postaci. Okres poowiczej eliminacji wynosi
812 godz. W przypadku zmniejszonej wydolnoci
nerek nakazane jest ostrone stosowanie leku.
Dziaanie niepodane ropinirolu i i pramipeksolu s podobne do tych wystpujcych w przypadku
bromokryptyny, cho reakcje ortostatyczne i zwknienia wystpuj rzadziej. W zwizku z moliwoci wystpienia atakw snu zaleca si zaprzestanie
prowadzenia samochodu, jak rwnie wykonywania
czynnoci zwizanych z potencjalnym ryzykiem zranienia.

Leki wpywajce na proces kanalikowego wydzielania mog hamowa wydalanie pramipeksolu.
Zjawisko to potwierdzono w przypadku cymetydyny
i dotyczy ono przypuszczalnie rwnie innych lekw,
ktre podlegaj aktywnemu kanalikowemu wydzielaniu, np. amantadyny, digoksyny, diltiazemu, trimetoprimu i werapamilu.
Apomorna zostaa dopuszczona do stosowania u pacjentw z chorob Parkinsona w przypadku ograniczajcych
funkcjonowanie powika ze strony ukadu ruchowego, ktre utrzymuj si mimo indywidualnego ustawienia za pomoc lewodopy, inhibitorw dekarboksylazy i agonistw
dopaminy. Apomorna podawana jest podskrnie; z tkanki
podskrnej ulega szybkiemu i cakowitemu wchoniciu,
co koreluje z szybkim ujawnieniem si efektw dziaania
(po 412 minutach). Krtki okres klinicznego dziaania
(ok. 1 godziny) tumaczony jest szybkim wydalaniem leku.
Okoo 10% cakowitej dawki apomorny ulega metabolizowaniu poprzez jej sprzganie z kwasem glukuronowym
oraz siarkowym. Poniewa apomorna moe w fazach
on wywoywa cikie dyskinezy jest przeciwwskazana u pacjentw reagujcych dyskinezami lub dystoniami
ju na podanie lewodopy.
1.10.2.5.
Amantadyna
Amantadyna substancja pierwotnie wytworzona

jako preparat stosowany w prolaktyce grypy okazaa si skutecznym lekiem przeciwparkinsonowym.
Hamuje ona w sposb niekompetycyjny receptory
NMDA, w wyniku czego zmniejsza si nierwnowaga midzy hamowaniem dopaminergicznym a pobudzeniem glutaminergicznym.
Amantadyna jest szybko i cakowicie wchaniana.
Okres ptrwania w osoczu wynosi 1015 godzin.
Wydalanie nastpuje gwnie przez nerki w 90%
w postaci niezmienionej.
W monoterapii amantadyna nadaje si do stosowania w lekkich przypadkach, w ktrych gwnym
objawem jest hipokineza; zwykle jednak stosowana
jest w terapii skojarzonej z lewodop i innymi lekami
przeciwparkinsonowymi. Amantadyna pod postaci kroplwki doylnej uwaana jest za szczeglnie skuteczn w opanowaniu kryzy akinetycznej (zob.
poniej), gdy w okrelonych okolicznociach moe
ratowa pacjentowi ycie.
Dziaania niepodane w porwnaniu z lewodop s mniejsze i utrudniaj zwykle tylko pocztkowy okres terapii. Moe wwczas doj do ujawnienia
si wewntrznego niepokoju, dolegliwoci odkowo-jelitowych i czasem do stanw spltania.
2010-01-07 22:12:30
Ukad nerwowy
343
Tabela B 1.10-1. Leki przeciwparkinsonowe

Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna (mg)
500-4000
Ukad nerwowy
Wzr strukturalny
1,5 (lewodopa)
benserazyd:
brak danych
100/25800/200
B1
Lewodopa i preparaty zoone z lewodopy i inhibitora dekarboksylazy

lewodopa
Dopaflex
benserazyd
lewodopa + benserazyd:
Levopar,
Madopar,
PK-Levo,
Restex
karbidopa
lewodopa + karbidopa:
Isicom, Levodopa comp. C STADA,
Levodop-neuraxpharm, Nacom,
Nakom, Poldomet,
Sinimet CR
COOH
HO
NH2
HO
NH2
OH
HO
NH
NH
CH2OH
O
HO
COOH
HO
H3C HN NH2
HO
1,5 (lewodopa)
2-3 (karbidopa)
100/25700/175
Inhibitory COMT
O
C2H5
N
C2H5
HO
CN
HO
entakapon
Comtess,
Comtan
0,5
200-2000
tolkapon
Tasmar
2-3
300-600
selegilina
Antiparkin, Jutagilin, Movergan,

Selegilin-ratiopharm, Api-Selin,
Jumex, Segan, Selerin,
Selgin, Selgres
1,5
5-10
rasagilina
AZILECT
bromokryptyna
Bromocriptin beta,
Bromocriptin HEXAL,
Bromocriptin-ratiopharm,
Pravidel
NO2
O
HO
HO
CH3
NO2
Inhibitory MAO-B
CH3
N
CH
CH3
H
N
0,6-2
CH
Pochodne ergoliny
OH
(H3C) 2HC
NH
O
O
N
38
2,5-30
O
CH(CH3) 2
N
CH3
H
HN
Br
2010-01-07 22:12:30
344
Ukad nerwowy
Tabela B 1.10-1. Leki przeciwparkinsonowe (kontynuacja)

Wzr strukturalny
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
-dihydroergokryptyna
Almirid,
Cripar
kabergolina
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna (mg)
Pochodne ergoliny (kontynuacja)

OH
O
(H3C) 2HC
NH
10-15
10-60
Cabaseril,
Cabergolin STADA,
Dostinex
65
0,5-4
lisuryd
Dopergin
1-3
0,2-1,5
pergolid
Parkotil,
Pergolid AL,
Pergolid HEXAL,
Pergolid-ratiopharm
7-16
0,05-3
3,5-10
0,75-9
8-12
0,26-3,3
0,5
10-100
N
O
O
CH(CH3) 2
H
N
CH3
H
HN
NH
O
O
C2H5
N(CH3) 2
N
H
CH2
HN
O
HN
N(C2H5) 2
N
CH3
H
HN
SCH3
N
C3H7
H
HN
Pozostali agonici receptorw dopaminergicznych
HN
ropinirol
Adartel,
Requip
pramipeksol
Sifrol
apomorfina
Apo-go
C3H7
C3H7
O
N
H7C3
NH2
S
NH
OH
HO
N
CH3
2010-01-07 22:12:30
Ukad nerwowy
345
Tabela B 1.10-1. Leki przeciwparkinsonowe (kontynuacja)

Okres
ptrwania
(godz.)
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
amantadyna
Amantadin AL.,
Amantadin Hexal,
Amantadin-neuraxpharm,
PK-Merz, Amantix,
Viregyt K
budypina
Parkinsan
tiapryd
Tiaprid AbZ,
Tiaprid-CT,
Tiapridex,
Tiaprid-neuraxpharm
rednia
dawka
dzienna (mg)
100-900
Ukad nerwowy
Wzr strukturalny
30-60
B1
Antagonici receptora NMDA

NH2
C(CH3) 3
10-30
30
rodki przeciwko dyskinezom

O
O
H3C
C2H5
O
NH
C2H5
300-600
OCH3
W przypadku niewydolnoci nerek i cikich

stanw obnionego cinienia krwi amantadyna
oraz objawy o charakterze egzogennej psychozy

nie naley stosowa lekw antycholinergicznych,
gdy mog one nasila wymienione objawy.
1.10.2.6.
1.10.2.7.
Orodkowo dziaajce
substancje antycholinergiczne
Majce waciwoci lipolne trzeciorzdowe leki

(aminy) przeciwcholinergiczne (antagonici muskarynowych receptorw cholinergicznych; zob. take: B 1.14.3.3) stosowane s do opanowania drenia miniowego (tremor), a w mniejszym zakresie
w leczeniu wzmoonego napicia miniowego (rigor) i akinezy. Ponadto leki przeciwcholinergiczne
s skuteczne w przypadkach wzmoonego pocenia
si i nadmiernego wydzielania liny.
W terapii choroby Parkinsona dopuszczone zostay nastpujce leki (zob. tab. B 1.10-2): biperiden,
bornapryn, metyksen, procyklidyna i triheksyfenidyl.
Leczenie naley rozpoczyna z powolnym zwikszaniem dawki leku, a do osignicia dawki, dla ktrej ujawni si efekty terapeutyczne lub te dziaania
niepodane uniemoliwiajce dalsze zwikszanie
dawki. U pacjentw z chorob Parkinsona, u ktrych
ujawniaj si wyrane zaburzenia psychoorganiczne szczeglnie zaburzenia funkcji poznawczych
Budypina
Budypina zajmuje porednie miejsce midzy amantadyn a orodkowo dziaajcymi lekami przeciwcholinergicznymi: z jednej strony ma dziaanie antagonistyczne wobec receptorw NMDA, a z drugiej strony jest rwnie cho sabym antagonist muskarynowych receptorw cholinergicznych.
Nasila dziaanie lewodopy i zmniejsza drenie
miniowe.
Po doustnym podaniu budypina ulega wchanianiu w 80%, jej biodostpno ley na poziomie 50%,
a okres jej ptrwania w osoczu wynosi okoo 30 godzin. Powstajca z budypiny p-hydroksylowana pochodna jest jeszcze biologicznie aktywna. Wydalanie
Dawkowanie jest ustalane indywidualnie. Leczenie powinno by rozpoczynane powoli od dawki
3 razy dziennie 10 mg. Jeeli jest to konieczne, dawka dzienna moe by zwikszona dopiero po tygodniu do 3 razy po 20 mg lub 2 razy po 30 mg.
Dziaania niepodane: nudnoci, sucho w ustach, zaburzenia akomodacji i pamici, a take oma-
2010-01-07 22:12:31
346
Ukad nerwowy
Tabela B 1.10-2. Leki przeciwparkinsonowe o dziaaniu antycholinergicznym

Wzr strukturalny
OH
rednia
dawka
dzienna (mg)
Preparaty handlowe
biperiden
Akineton,
Biperiden-neuraxpharm
18
6-12
procyklidyna
Osnervan
12
10-20
triheksyfenidyl
Artane,
Parkopan
6-10
6-16
bornapryn
Sormodren
6-12
metyksen
Tremarit
14
20-30
OH
Okres
ptrwania
(godz.)
Nazwa
midzynarodowa
OH
N
N(C2H5) 2
O
O
S
CH3
my wynikaj gwnie z antycholinergicznego dziaania leku.

W stanach spltania, miastenii, zdekompensowanej niewydolnoci serca, hipokaliemii i hipomagnezemii, jak rwnie w przypadku wyduenia odcinka
QT budypina jest przeciwwskazana.
Interakcje farmakokinetyczne opisano w stosunku
do substancji rozkadanych za pomoc izoenzymu
CYP2D6, np. trj- i czterocyklicznych lekw przeciwdepresyjnych, neuroleptykw, lekw przeciwarytmicznych, metoprololu oraz antybiotykw makrolidowych.
Lek po podaniu doustnym jest szybko i dobrze wchaniany; czas ptrwania w osoczu wynosi 34 godziny.
Dawka dzienna tiaprydu powinna wynosi 300600 mg.
Efekt terapeutyczny ujawnia si dopiero po 46 tygodniach
leczenia.
Opisanymi dziaaniami niepodaymi mog by nieznaczne spadki cinienia oraz (rzadko wystpujce) zatrzymanie miesiczkowania oraz mlekotok.
Tiapryd nasila dziaanie innych lekw o dziaaniu tumicym na orodkowy ukad nerwowy. Nale do nich pochodne morny, barbiturany, benzodiazepiny, leki przeciwlkowe, wikszo lekw antyhistaminowych H1, orodkowo
dziaajce leki przeciwnadcinieniowe oraz klonidyna.
1.10.3.
1.10.2.8.
Tiapryd
Tiapryd cechuje si dziaaniem antagonistycznym wobec

receptora D2 i stosowany jest w przypadku pnych dyskinez wyzwolonych stosowaniem neuroleptykw, jak rwnie w przypadku ruchw plsawiczych.
Zalecenia dotyczce
farmakoterapii
zespou Parkinsona
Terapi choroby Parkinsona naley rozpoczyna odpowiednio wczenie adekwatnie do wieku i pro-
2010-01-07 22:12:31
wadzi j moliwie skutecznie. W zalenoci od wieku, czasu trwania choroby i sytuacji spoecznej
istotne znaczenie mog mie nastpujce cele terapeutyczne:
terapia objaww ruchowych, autonomicznych, poznawczych i zwizanych z komunikacj, jak rwnie natury psychicznej;
utrzymanie samodzielnoci w zakresie aktywnoci
codziennego ycia, funkcjonowania rodzinnego
i spoecznego oraz zawodowego;
zapobieganie koniecznoci sprawowania opieki
pielgnacyjnej lub zmniejszenie zakresu tej opieki;
utrzymanie lub odzyskanie odpowiedniej jakoci
ycia;
unikanie dopaminergicznych dziaa niepodanych (w jak najwikszym stopniu).
Terapia dopaminergiczna powinna by wprowadzona wwczas, gdy na skutek zaburze motorycznych
dojdzie do istotnego ograniczenia w zakresie zawodowym lub te w istotnych codziennych aktywnociach, do istotnego obnienia jakoci ycia bd ograniczenia w obszarze spoecznym.
Strategia terapii powinna by ustalona indywidualnie przy uwzgldnieniu wieku i wspchorobowoci. Za rozpoczynaniem leczenia u modych
osb za pomoc agonistw receptorw dopaminowych przemawiaj mniejsza czsto i mniejsze nasilenie ruchowych powika pnych, m.in. akinez
typu end-of-dose (wystpujcych przed zayciem
nastpnej dawki leku), uktuacji on-off, zastygania (freezing), dyskinez szczytu dawki (peak-dose),
dyskinez fazy off, w porwnaniu z wystpujcymi
w przebiegu terapii lewodop. Z drugiej jednak strony agonici dopaminergiczni maj bardziej niekorzystny prol dziaa niepodanych ni L-DOPA,
szczeglnie u pacjentw w podeszym wieku cierpicych na wiele innych chorb, a ponadto s mniej
skuteczni ni lewodopa.
Zaburzenia snu, objawy blowe i zaburzenia
depresyjne wyranie ograniczaj jako ycia pacjentw z chorob Parkinsona; aktualne badania
potwierdzaj z kolei, e w okresie pierwszych czterech lat chorowania dyskinezy nie stanowi dla nich
duego obcienia, w okresie pniejszym nabieraj one jednak sporego znaczenia. U pacjentw starszych lub z zaburzeniami poznawczymi niezbdne
staje si stosowanie lewodopy bez rwnoczesnego
podawania inhibitorw dekarboksylazy, inhibitorw
COMT w monoterapii oraz lekw antycholinergicznych.
347
Terapia u pacjentw w wieku do 70 lat bez istotnej

wspchorobowoci. Standardow terapi tej grupy
wiekowej jest monoterapia za pomoc agonisty dopaminy. Take skuteczno wczeniejszej terapii skojarzonej
za pomoc agonisty dopaminy z lewodop pozwalajcej
na rwnoczesne zmniejszenie dawki lewodopy i popraw
w zakresie uktuacji zwizanych z lewodop udao si
potwierdzi przynajmniej dla niektrych preparatw.
Praktyczne przesanki, np. moliwo przyjmowania
tylko jednej dawki leku przez mode, zawodowo czynne osoby lub wybr krtko dziaajcego agonisty majcy
na celu lepsz sterowalno terapii u osb w podeszym
wieku mog by decydujce dla wyboru rodzaju terapii
(zob. tab. B 1.10-1).
W przypadku pacjentw, ktrzy maj by po raz pierwszy ustawiani na terapi za pomoc pochodnej ergoliny, konieczne jest przeprowadzenie badania ukadu sercowo-naczyniowego, wcznie z przeprowadzeniem badania echo
serca. Jego celem jest wykluczenie wczeniej istniejcych
schorze zastawek serca.
W przypadku niewystarczajcej skutecznoci lub nietolerancji monoterapii agonist dopaminy zanim osignita
zostanie wystarczajca dawka moliwe jest wprowadzenie terapii skojarzonej (agonista dopaminy oraz lewodopa).
Celem w tym przypadku jest objawowa terapia za pomoc
maej, ale skutecznej dawki lewodopy.
Jeeli konieczne jest uzyskanie szczeglnie szybkiego
efektu terapeutycznego (np. przy zagroeniu utrat pracy),
leczenie moe zacz si od zastosowania preparatu lewodopy (zob. poniej). Po maksymalnie 46 tygodniach naley wczy dodatkowo agonist dopaminy i tak dalece, jak
to jest tylko moliwe, zmniejszy dawk lewodopy.
W przypadku mniej nasilonych objaww rozpoczcie
terapii dopaminergicznej moe by czsto poprzedzone
prb monoterapii amantadyn lub selegilin.
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
Terapia u pacjentw w wieku powyej 70 lat lub u pacjentw ze wspchorobowoci z kadej grupy wiekowej. Leczeniem standardowym w tych przypadkach
jest pocztkowo monoterapia za pomoc lewodopy (oraz
inhibitora dekarboksylazy). Moe by ona pniej w miar potrzeby zastpiona terapi skojarzon.
Tak jak u modszych osb, w przypadku niewielkiej
iloci objaww istnieje moliwo rozpoczcia terapii
amantadyn lub selegilin zamiast lewodop. U pacjentw z licznymi chorobami towarzyszcymi naley zwrci
uwag na ryzyko wywoania dziaa niepodanych przez
kady z wymienionych lekw.
Terapia w przypadku wystpowania fluktuacji i dyskinez. Zmiany skutecznoci dziaania oraz dyskinezy wymagaj zastosowania specjalnych rodkw terapeutycznych.
Nale do nich w zalenoci od obecnoci okrelonych
objaww m.in. stosowanie terapii skojarzonej, tj. prowadzonej za pomoc wielu lekw przeciwparkinsonowych,
dopasowanie liczby dawek podzielonych i wielkoci dawki
dziennej, stosowanie agonistw dopaminy na noc i parenteralne podawanie lewodopy.
Farmakoterapia drenia miniowego (tremor). Jeeli
mimo stosowania powyej opisanej farmakoterapii w dalszym cigu utrzymuje si wymagajce leczenia drenie
spoczynkowe, mona wprowadzi lek antycholinergiczny
lub budypin mieszanego antagonist receptora NMDA
2010-01-07 22:12:31
348
Ukad nerwowy
i cholinergicznego receptora M, przy uwzgldnieniu opisanych ogranicze.

Terapia kryzy akinetycznej. Rzadka, ujawniajca si
zwykle w pnych stadiach choroby, zagraajca yciu
kryza akinetyczna charakteryzuje si nagle wystpujc,
cakowit niemoliwoci wykonywania ruchw przez pacjenta z chorob Parkinsona. Czynnikiem wyzwalajcym
jest zwykle inna choroba, np. cika infekcja gorczkowa,
biegunka lub operacja. Tego rodzaju powikanie moe by

take spowodowane nagym przerwaniem zaywania lekw na chorob Parkinsona. Kryza akinetyczna musi by
leczona w warunkach oddziau intensywnej terapii. Poniewa osoby dotknite zaburzeniem nie mog poyka
musz otrzymywa albo szybko rozpuszczaln lewodop
przez sond odkow, amantadyn za pomoc wlewu lub
apomorn podan podskrnie.
1.11. Leki przeciwwymiotne (antyemety1.11.1. Podstawy patofizjologiczne

Nudnoci i wymioty s czstymi i zwykle niecharakterystycznymi objawami towarzyszcymi w chorobach, w ktrych mog by brane pod uwag liczne
przyczyny (zob. poniej). Wanym diagnostycznym
elementem jest wic analiza przebiegu (nage, jednorazowe lub nawracajce) oraz dokadny wywiad
zarwno w zakresie obecnego schorzenia gwnego,
jak i wczeniej wystpujcych schorze.
Wymioty s wywoywane przez bodce aferentne z grnych czci przewodu pokarmowego, ktre
orodkowy
ukad nerwowy
mdek
docieraj do orodka wymiotnego w rdzeniu przeduonym (medulla oblongata), przez pobudzenie

chemoreceptorw pola najdalszego (area postrema) pooonego w rdzeniu przeduonym lub przez
pobudzenie narzdu przedsionkowego (zob. ryc. B
1.11-1). Jest to nieswoisty objaw, w ktrego powstaniu bior udzia receptory D2, 5-HT3 i H1, a take
M-cholinergiczne. Wymioty rozpoczynaj si zwykle gbokim wdechem; nastpnie odpowiednie
minie zamykaj wejcie do tchawicy i do jamy
nosowo-gardowej co zapobiega aspiracji masy
pokarmowej. wiato przeyku poszerza si, a minie wpustu odka ulegaj zwiotczeniu. Ostatecz-
wysze orodki
traumatyczne wspomnienia,
lki, przeraenie,
antycypacja
orodek wymiotny
(rdze)
jdro pasma samotnego

(nucleus tractus solitarii)
(5-HT3, D2, M, H1)
chemoreceptory
okolicy wyzwalajcej
(5-HT3, D2, M1, NK1)
(pole ostatnie)
obwd
odek,
jelito cienkie
(5-HT3)
ucho wewntrzne
(ruch)
gardo
(bl, zapach,
widok)
cytostatyki, opiaty,
substancje
parasympatykomimetyczne,
glikozydy nasercowe,
L-DOPA, bromokryptyna,
apomorfina, emetyna i in.
wagalne i wspczulne drogi

wstpujce
drogi wstpujce nerwu
jzykowo-gardowego
i nerwu trjdzielnego
substancje miejscowo
dranice
(cytostatyki, nawietlanie,
wirusy)
gardo
(odruch
wymiotny)
Ryc. B 1.11-1. Mechanizm powstawania wymiotw (zmodyf. wedug Goodmana i Glimana).
2010-01-07 22:12:31
nie wystpuj skurcze odka, przepony i mini

brzucha, w wyniku czego zawarto odka zostaje
wyrzucona przez usta.
Jako przyczyny wymiotw mona wymieni choroby odka, podranienie pcherzyka ciowego,
przewleke zapalenie trzustki, mocznic, piczk
wtrobow, podwyszenie cinienia wewntrzczaszkowego (powstajce np. w wyniku przebytego urazu
czaszkowo-mzgowego, krwawienia rdmzgowego, zapalenia opon lub w guzach mzgu), atak
migreny, reakcje psychowegetatywne na bodce
wzrokowe, wchowe lub suchowe, depresj, stany
lkowe, jadowstrt (anorexia nervosa), aroczno
(bulimia), leki o dziaaniu wymiotnym (cytostatyki,
glikozydy naparstnicy, opoidy, apomorna, i in.),
spoycie nadmiernej iloci alkoholu, toksyny bakteryjne oraz oglne infekcje. W dalszej kolejnoci
wymioty s take gwnym objawem chorb lokomocyjnych (tzw. kinetoz), ktre mog wystpowa
podczas wszelkiego rodzaju podrowania. Wymioty
wystpuj czsto take we wczesnym okresie ciy
jako wymioty poranne (vomitus matutinus) lub niepowcigliwe/niepohamowane wymioty ciarnych (hyperemesis gravidarum). W przypadku maych dzieci
rwnie ataki kaszlu mog wyzwoli wymioty.
Po podaniu lekw cytostatycznych i w nastpstwie
napromieniowania w leczeniu chorb nowotworowych nudnoci i wymioty ujawniaj si albo natychmiast, albo z kilkudniowym opnieniem.
Zapowiedzi wymiotw jest wystpienie potw,
rozszerzenie renic, blado, nadmierne linienie si,
nudnoci i odruch wymiotny.
O ile pojedynczy epizod wymiotw waciwie
nie ma adnego znaczenia dla zdrowia, o tyle dugotrwale utrzymujce si wymioty mog prowadzi
do zaburze gospodarki wodnej i elektrolitowej z alkaloz hipochloremiczn, skpomoczem, odwodnieniem, podwyszeniem temperatury ciaa, a nawet
piczk. Moliwymi do zaobserwowania objawami
towarzyszcymi s m.in. utrata masy ciaa i wychudzenie, ble brzucha, biegunka, zawroty gowy, jak
rwnie zaburzenia widzenia i suchu.
1.11.2. Leki o dziaaniu

przeciwwymiotnym
Leki przeciwwymiotne su do powstrzymania
odruchu wymiotnego i samych wymiotw. Wybr
terapii wymiotw warunkowany jest jeeli tylko
jest to moliwe do ustalenia powyej wymienionymi przyczynami. W przypadku zaburze rwnowagi
zaleca si szczeglnie stosowanie lekw przeciwhi-
349
staminowych H1 lub lekw antycholinergicznych.

Nudnoci i wymioty towarzyszce atakowi migreny
opanowuje si za pomoc lekw prokinetycznych
(przyspieszajcych pasa treci jelitowej poprzez
zwikszenie czstotliwoci lub siy skurczw jelita
cienkiego przyp. tum.).
W przypadku wymiotw towarzyszcych chemioterapii zoliwych guzw za pomoc cytostatykw
szczeglnie skuteczni okazuj si antagonici 5-HT3
podawani cznie z deksametazonem.
W przypadku terapii wymiotw pewnym problemem jest niekiedy dostarczenie odpowiedniej dawki
leku podawanego zwyczajowo drog doustn. W agodnych przypadkach moliwe jest wtedy podanie
leku przeciwwymiotnego (np. difenhydraminy nalecej do lekw przeciwhistaminowych H1) doodbytniczo. W cikich przypadkach moe by konieczne
parenteralne podane leku wraz z dodatkowym wyrwnaniem niedoborw pynowych i elektrolitowych.
Gwne wskazania do poniej opisanych substancji zostay zebrane w tabeli B 1.11-1. W przypadku
leczenia wymiotw ciarnych nie mona zapomina
o potencjalnym toksycznym dla podu dziaaniu leku
przeciwwymiotnego. Jeli to moliwe naley zaniecha podawania lekw przeciwwymiotnych w pierwszych trzech miesicach ciy.
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
Leki przeciwhistaminowe H1. Difenhydramina lub

jej sl z 8-chloroteolin dimenhydrynat nadaj
si gwnie do stosowania w prolaktyce oraz w terapii objaww choroby lokomocyjnej lub morskiej (kinetoz). Wymienione substancje w przypadku wymiotw ciarnych powinny by w okresie pierwszych
16 tygodni ciy stosowane wyjtkowo ostronie
cho nie potwierdziy si podejrzenia co do ich teratogennego dziaania.
Skopolamina dziaa zapobiegawczo przeciwko kinetozom pod postaci przezskrnego systemu terapeutycznego. Za podany efekt prolaktyczny odpowiada jej orodkowe dziaanie antymuskarynowe
w obrbie orodka wymiotnego.
Neuroleptyki. Perfenazyna, prometazyna, i haloperidiol maj szczeglnie silne dziaanie przeciwwymiotne. Efekt ten wie si gwnie z blokowaniem
receptorw dopaminergicznych w okolicy pola najdalszego (area postrema), czciowo take z hamowaniem receptorw H1 i muskarynowych receptorw
cholinergicznych (np. perfenazyna). Poniewa leki
z grupy neuroleptykw charakteryzuj si jednak
licznymi dziaaniami niepodanymi ich stosowanie w czasie ciy powinno by ograniczone w wyjtkowych wskazaniach, np. w niepowcigliwych
2010-01-07 22:12:32
350
Ukad nerwowy
wymiotach ciarnych z zaburzeniami gospodarki

elektrolitowej.
Innym stosowanym przeciwwymiotnie rodkiem
z grupy neuroleptykw jest sulpiryd, ktry zalecany
jest w chorobie Mnirea (napadowe zawroty gowy z nudnociami, wymiotami, zaburzeniami suchu
typu ucha wewntrznego, szumami usznymi) oraz
w innych stanach z przedsionkowymi zawrotami gowy.
Prokinetyki. Metoklopramid, alizapryd i domperidon
dziaaj przeciwwymiotnie podobnie jak neuroleptyki przez blokowanie receptorw dopaminergicznych w polu najdalszym. Poza dziaaniem przeciwwymiotnym metoklopramid i domperidon stosowane
s w przypadku zaburze oprniania odka.
Antagonici 5-HT3 (setrony). W prolaktyce i terapii nudnoci i wymiotw (wymiotw wczesnych) wywoanych lekami cytostatycznymi i napromienianiem,
jak rwnie w przypadku wymiotw pooperacyjnych
za leki pierwszego wyboru uznawani s antagonici
receptora 5-HT3, np. dolasetron, granisetron, ondansetron i tropisetron. W celu zapobiegania ostrym
wymiotom w przebiegu dziaajcej silnie wymiotnie
chemioterapii s one stosowane czsto cznie z deksametazonem. Setrony doprowadziy do znaczcej
zmiany w zakresie prolaktyki i terapii wymiotw indukowanych cytostatykami powodujc, e obecnie
same cytostatyki, takie jak cis-platyna, nie prowadz
do nasilonych wymiotw.
Po podaniu doustnym setrony wchaniaj si dobrze i szybko bdc w duym odsetku metabolizowane. Dolasetron w wyniku procesu redukcji jest szybko i w caoci metabolizowany do farmakologicznie
czynnej pochodnej. Okres ptrwania w osoczu wynosi dla ondansetronu 45 godzin, dla granisetronu
i tropisetronu oraz aktywnych metabolitw dolasetronu 89 godz. W porwnaniu z innymi palo-
nosetron wyrnia si dugim osoczowym okresem

ptrwania wynoszcym 40 godzin.
Wydalanie nastpuje gwnie przez nerki w postaci metabolitw.
Jako dziaania niepodane mog ujawni si ble
gowy, zaparcia, objawy grypopodobne; do rzadkoci
nale cikie reakcje nadwraliwoci oraz zaburzenia rytmu serca.
Pacjenci z zaburzeniami motoryki jelit nie powinni otrzymywa antagonistw 5-HT3.
Interakcje wystpuj przy rwnoczesnym podaniu
rodkw indukujcych enzymy (fenytoina), prowadzc do osabienia siy dziaania setronw.
Antagonici receptora neurokininy 1 (NK1). Aprepitant pierwszy przedstawiciel tej klasy lekw hamuje pobudzenie receptora NK1 powstajce w wyniku dziaania substancji P i zmniejsza nasilenie wymiotw wczesnych, a przede wszystkim wymiotw
pnych w przebiegu chemioterapii, ktrej towarzysz nasilone nudnoci. Lek stosuje si czsto w terapii skojarzonej z antagonistami receptora 5-HT3 oraz
deksametazonem.
Po podaniu doustnym jest dobrze wchaniany.
Jego biodostpno po podaniu doustnym wynosi
ok. 65%. Maksymalne stenie w osoczu wystpuje
po 4 godzinach. Aprepitant wie si silnie z biakami
rednio do 97%.
Jest prawie cakowicie metabolizowany w obrbie
izoenzymu CYP3A4. Metabolity s wydalane z moczem oraz wraz z ci i kaem. Ostateczny okres
ptrwania wynosi 913 godz. Aprepitant indukuje
ekspresj CYP3A4 oraz rwnoczenie miernie hamuje dziaanie tego enzymu. Prowadzi to do moliwych
interakcji z lekami, ktre blokuj CYP3A4, oraz tymi,
ktre ulegaj rozkadowi w obrbie CYP3A4.
CF3
H3CO
HN
H3C
CF3
NH
O
N
N
O
N
CH2
O
HN
alizapryd
F
NH
aprepitant
2010-01-07 22:12:32
Ukad nerwowy
351
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna (mg)
Gwne wskazania
profilaktyka i terapia nudnoci

i wymiotw, szczeglnie
w zapobieganiu kinetoz
difenhydramina
Emesan
50-150
dimenhydrynat
Vomex A,
Reisetabletten-ratiopharm,
Superpep, Vomacur
50-300
B1
Antagonici receptora muskarynowego

Scopoderm TTS
1,5
profilaktyka kinetoz
haloperidol
Haldol-Janssen,
Haloper-CT
10-30
1-3
perfenazyna
Decentan,
Perphenazin-nauraxpharm
8-12
12-24
nudnoci i wymioty,
w sytuacji gdy niemoliwe
jest zastosowanie leczenia
alternatywnego
prometazyna
Atosil,
Promethazin-neuraxpharm,
Proneurin,
Prothazin
10-40
25-100
sulpiryd
Aminol,
Dogmatil,
Sulpiryd HEXAL,
Vertigo-Meresa
7-10
150-300
zawroty gowy warunkowane

obwodowo lub pobudzeniem
przedsionka, np. choroba Mnirea
25-40
nudnoci, wymioty;
w duych dawkach w wymiotach
wywoanych cytostatykami
150-300
wymioty i nudnoci zwizane

z terapi cytostatykami,
nawietlaniami, wymioty
przed- i pooperacyjne
skopolamina
Ukad nerwowy
Tabela B 1.11-1. Leki przeciwwymiotne
Neuroleptyki (wybr)
Prokinetyki
2,5-4,5
metoklopramid
Cerucal,
MCP Sandoz,
MCP STADA,
Paspertin
alizapryd
Vegentan
domperidon
Domidon,
DOMPERIDON HEXAL,
Domperidon AL,
Motilium
7-9
30-80
nudnoci, wymioty, uczucie penoci

joraz dolegliwoci w nadbrzuszu
u pacjentw z czynnociow
dyspepsj
dolasetron
Anemet
7-9
100-200
granisetron
Granisetron beta,
Granisetron HEXAL,
Granisetron STADA,
Kevatril
zapobieganie i terapia nudnoci

i wymiotw w trakcie chemioterapii
cytostatykami, nawietlania
i po operacjach
ondansetron
Axisetron,
Cellondan,
Ondansetron-ratiopharm,
Zofran
8-16
palonosetron
Aloxi
40
0,25
tropisetron
Navoban
Antagonici 5-HT3
2010-01-07 22:12:32
352
Ukad nerwowy
Tabela B 1.11-1. Leki przeciwwymiotne (kontynuacja)

Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna (mg)
Gwne wskazania
80-125
zapobieganie ostrym i pnym

wymiotom w trakcie chemioterapii,
cz caociowego schematu
terapeutycznego obejmujcego
rwnie glukokortykosteroid
oraz antagonist 5-HT3
10-24
wymioty pooperacyjne
i indukowane cytostatykami
Antagonici receptora neurokininy 1 (NK1)

aprepitant
Emend
9-13
Glikokortykoidy
deksametazon
Fortecortin
Czstymi dziaaniami niepodanymi s czkawka,

uczucie zmczenia, zaparcia i ble gowy.
Aprepitantu nie wolno stosowa rwnoczenie
z pimozydem, terfenadyn, astemizolem lub cisaprydem. Hamowanie CYP3A4 za pomoc aprepitantu
moe prowadzi do zwikszenia stenia osoczowego wymienionych lekw, czego konsekwencj moe
by zagraajce yciu wyduenie odcinka QT.
1.11.3. Zgodna z zaleceniami

terapia wymiotw
Gwn rol odgrywa terapia choroby podstawowej
wyzwalajcej wymioty. Zakres rnych terapii przyczynowych obejmuje podanie antybiotyku (w przypadku zakae), zabiegi operacyjne (w przypadku
spastycznego przerostowego zwenia odwiernika,
niedronoci jelit, zapalenia wyrostka robaczkowego
i in.), postpowanie dietetyczne (w przypadku nietolerancji biaka zawartego w krowim mleku, chorobach metabolicznych), eliminacja trucizny lub podanie antidotum (w przypadku zatru egzogennych),
jak rwnie psychoterapi (w przypadku wymiotw
psychogennych, jadowstrtue psychicznego).
Celem terapii objawowej skutkw wymiotw

jest wyrwnanie niedoborw pynowych, elektrolitowych, opanowanie kwasicy lub zasadowicy.
W przypadku miernie nasilonych wymiotw sensowne jest stosowanie czstego doustnego dopajania lub staego nawadniania sond nosowo-odkow (u maych dzieci) za pomoc roztworw glukozy i elektrolitw. W silnych wymiotach konieczne
jest nawadnianie za pomoc cigej doylnej kroplwki roztworami glukozy i elektrolitw. Dawka
pynw infuzyjnych wyliczana jest z wartoci zapotrzebowania podstawowego wynoszcego 1800 ml/
kg/dzie (u niemowlt: 120140 ml/kg/dzie; u maego dziecka: 80100 ml/kg/dzie) oraz szacowanej utraty pynw (np. rednio cikie odwodnienie
rzdu 510% odpowiada zapotrzebowaniu 50100
ml/kg). Pocztkowo naley podawa roztwr izotoniczny. W zakresie poday elektrolitw naley si
kierowa rodzajem odwodnienia (hipotoniczne, izotoniczne, hipertoniczne).
Leki przeciwwymiotne tak jak to zostao powyej
opisane s stosowane w sposb dodany lub alternatywny do tumienia odruchu wymiotnego, jak rwnie w prolaktyce i terapii wymiotw.
2010-01-07 22:12:33
Ukad nerwowy
353
Pojciem zwojw deniuje si lece poza orodkowym ukadem nerwowym skupienia komrek nerwowych. Czsto termin ten jest ograniczony do zwojw
ukadu autonomicznego.
Leki dziaajce w sposb stymulujcy lub hamujcy
na zwoje poza nikotyn utraciy swoje znaczenie, gdy nie jest moliwe (podane) swoiste oddziaywanie tylko na zwoje wspczulne lub tylko
na przywspczulne. W przypadku wszystkich zwojw przenoszenie pobudzenia odbywa si na drodze
przewodnictwa cholinergicznego, tj. za pomoc acetylocholiny.
Nikotyna, gwny alkaloid tytoniu, w maych dawkach prowadzc, podobnie jak acetylocholina, do depolaryzacji bony postsynaptycznej dziaa pobudzajco na zwoje; z kolei w duych dawkach blokuje
zwoje na drodze desensybilizacji receptorw. Waciwoci te wyjaniaj jej dziaania obwodowe: mae
dawki nikotyny powoduj na skutek stymulacji
zwojw wzrost cinienia krwi, nasilenie wydzielania kwasu odkowego, jak rwnie zwikszenie
napicia w przewodzie pokarmowym. Po duych
natomiast dawkach nikotyny wystpuje po pocztko-
wym wzrocie cinienia krwi jego dugo utrzymujcy si spadek; w przewodzie pokarmowym dochodzi
do obnienia napicia lub atonii. Nikotyna wykazuje
ponadto dziaanie orodkowe: po rednich dawkach
obserwuje si drobnofaliste drenia, jak rwnie
pobudzenie oddechu; due dawki, np. w zatruciach,
mog wywoa drgawki i poraenie oddechu. Nikotyna jest jedn z najwaniejszych substancji prowadzcych do uzalenienia.
Ukad nerwowy
1.12. Substancje wpywajce na zwoje nerwowe

(ukadu autonomicznego)
B1
N
CH3
nikotyna
Ostre i przewleke zatrucia nikotyn, a take postpowanie pomagajce w odzwyczajeniu si od palenia

zostay omwione w rozdziale C 3.8.1.6.
1.13. Substancje wpywajce na ukad wspczulny

Ukad wspczulny (sympatyczny, adrenergiczny), tj.
wyzwalajca reakcje ergotropowe cz autonomicznego (wegetatywnego) ukadu nerwowego, mona
podzieli na ukady: wspczulno-nerwowy i wspczulno-nadnerczowy, ktre umoliwiaj rozmaite
interakcje organizmu ze rodowiskiem. Na ryc. B
1.13-1 przedstawiona zostaa schematyczna budow
ukadu wspczulnego.
Z licznych jder w pniu mzgu szczeglnie wkna ukadu wspczulnego, wywodzce si z miejsca
sinawego (locus coeruleus), kieruj si do zwojw wspczulnych lub te do rdzenia nadnerczy.
Impuls nerwowy w zwojach wspczulnych przenoszony jest za pomoc acetylocholiny na neuron
(po)zazwojowy, ktrego pobudzenie we wspczulnych tzw. ylakowatych rozszerzeniach prowadzi
do depolaryzacji bony aksoplazmatycznej. Wy-
woane w ten sposb otwarcie napiciowozalenych kanaw wapniowych Ca2+ typu N powoduje
napyw jonw wapniowych do wntrza komrek
pozazwojowych. Skutkiem tego jest czenie si
pcherzykw gromadzcych noradrenalin z bon
aksoplazmatyczn i wyrzut tego neuroprzekanika do szczeliny synaptycznej. W warunkach stresu
i nagego zagroenia ponownie pod wpywem
acetylocholiny jako neuroprzekanika dochodzi
do uwolnienia z rdzenia nadnerczy do krwiobiegu
adrenaliny, a w mniejszym zakresie rwnie noradrenaliny, ktre wraz z krwi docieraj do docelowych narzdw.
Synteza, magazynowanie i uwalnianie dopaminy,
noradrenaliny i adrenaliny. Katecholaminy: dopamina, noradrenalina i adrenalina s syntetyzowane w organizmie w nastpujcy sposb (zob. ryc. B
2010-01-07 22:12:33
354
Ukad nerwowy
neuron
przedzwojowy
acetylocholina
rdze
nadnerczy
zwj
wspczulny
wydzielanie adrenaliny
i noradrenaliny do krwiobiegu
neuron
(po)zazwojowy
noradrenalina
minie gadkie
Ryc. B 1.13-1. Schemat ukadu sympatycznego (wspczulnego).
1.13.-2): tyrozyna ulega wchoniciu do aksoplazmy,

tam ulega hydroksylacji piercie aromatyczny przez
hydroksylaz tyrozynow do dihydroksyfenyloalaniny (dopa), ktra z kolei jest dekarboksylowana
NH2
COOH
HO
tyrozyna
hydroksylaza
tyrozyny
przez dopa-dekarboksylaz do dopaminy. Dopamina

dociera dziki aktywnemu transportowi do (magazynujcych) pcherzykw synaptycznych, gdzie przez
-hydroksylaz dopaminow w obrbie acucha
bocznego ulega hydroksylacji do noradrenaliny. Dalsze przeksztacenie do adrenaliny poza mzgiem
jest niemoliwe w zakoczeniach wspczulnych,
gdy brak jest w nich N-metylotransferazy przeksztacajcej noradrenalin w adrenalin.
Natomiast w komrkach chromanowych rdzenia
nadnerczy, w ktrych obecna jest N-metylotransferaza, dochodzi na drodze metylacji azotu noradrenaliny
do powstawania adrenaliny.
Etapem okrelajcym szybko reakcji w acuchu syntezy jest aktywno hydroksylazy tyrozynowej.
Gdy zwiksza si uwalnianie noradrenaliny, wzrasta
take aktywno tego enzymu, natomiast jeli zmniejsza si uwalnianie noradrenaliny, aktywno enzymu
rwnie si zmniejsza.
Neuronalne magazynowanie noradrenaliny nastpuje za pomoc nonikw aminowych i pompy protonowej, ktra zuywajc ATP, utrzymuje wysokie
wewntrzpcherzykowe stenie protonw i w ten
sposb prowadzi do protonowania noradrenaliny
w pcherzykach presynaptycznych.
Gdy dochodzi do depolaryzacji bony aksoplazmatycznej, wwczas noradrenalina najczciej
z przekanikiem towarzyszcym (ATP, neuropeptyd
Y) jak to ju opisano zostaje na drodze egzocytozy uwolniona do szczeliny synaptycznej. Jej cz
powoduje pobudzenie receptorw postsynaptycznych
w narzdach wykonawczych i dziki temu ujawnia
si waciwy efekt; inna cz natomiast pobudza
presynaptyczne receptory adrenergiczne i w ten sposb wpywa na uwalnianie neuroprzekanika na zasa-
NH2
HO
COOH
HO
dekarboksylaza
dopy
NH2
HO
HO
dopa
dopamina
-hydroksylaza
dopaminy
OH
NH
HO
CH3
N-metylo-transferaza
OH
NH2
HO
HO
HO
adrenalina
noradrenalina
Ryc. B 1.13-2. Biosynteza dopaminy, noradrenaliny i adrenaliny.
2010-01-07 22:12:34
dzie sprzenia zwrotnego (feed-back) (zob. poniej).

Najwiksza cz noradrenaliny jest zwrotnie wchaniana jeszcze przed osigniciem receptorw.
Wychwyt zwrotny i rozkad noradrenaliny. Bardzo
szybka inaktywacja uwolnionej substancji przekanikowej nastpuje jak to zostao opisane gwnie
(do 90%) przez wychwyt zwrotny do aksoplazmy,
a w dalszej kolejnoci poprzez metylacj grupy OH
znajdujcej si w pozycji meta (m) piercienia fenolowego (katecholowego) za pomoc enzymu COMT
(katecholo-O-metylo-transferazy = metylotranferazy
katecholowej; czasem nazywanej rwnie: katecholamino-O-metylo-transferaz), a take w wyniku oksydatywnej dezaminacji przez monoaminooksydaz
(MAO; zob. ryc. B 1.13-3).
Wychwyt zwrotny przekanika do aksoplazmy ma znaczenie nie tylko dla szybkiego przerywania jego dziaania, lecz rwnie zapobiega nadmiernemu oprnieniu si zbiornikw z neuroprzekanikiem.
Rozkad za pomoc COMT do ju farmakologicznie nieczynnego metabolitu normetanefryny przebiega pozaneuronalnie w obszarze szczeliny synaptycznej, a w dalszej kolejnoci w wtrobie. Normetanefryna ulega potem metabolizowaniu poprzez
aldehyd na obwodzie do kwasu wanilinomigdaowego, a w orodkowym ukadzie nerwowym do glikolu 3-metoksy-4-hydroksy-fenyloetylowego.
Oksydatywna dezaminacja kontrolowana przez
MAO przebiega z kolei w mitochondriach zakocze
komrek nerwowych, dodatkowo rwnie w komrkach ssiadujcych z okolic synaps oraz w wtrobie. Poniewa substancje musz najpierw przedosta
si przez bon mitochondriw proces dezaminacji
przebiega wolniej ni O-metylacja.
Jedynie bardzo niewielkie iloci noradrenaliny
traajcej do szczeliny synaptycznej docieraj do naczy krwiononych std te jej dziaanie jest ograniczone miejscowo. Metabolity traaj natomiast
do krwiobiegu i s wydalane gwnie przez nerki.
Tym samym ilo wydalanych z moczem katecholamin i ich metabolitw pozwala na ocen aktywnoci
ukadu wspczulnego, jak rwnie daje pewne wskazwki diagnostyczne co do moliwych schorze, ktrym towarzyszy zwikszenie lub te zmniejszenie
aktywnoci ukadu wspczulnego.
Receptory adrenergiczne (adrenoreceptory).
W obrbie synaps wspczulnych wystpuj dwie
gwne grupy receptorw adrenergicznych receptory i , przy czym wrd tych receptorw mona
wyrni jeszcze receptory 1 i 2 oraz 1, 2 i 3.
355
Badania molekularne wykazay ponadto, e wrd receptorw 1 i 2, istniej jeszcze dalsze podtypy.
W tab. B 1.13-1 zebrano rozmaite dziaania wynikajce z pobudzenia rnych wspczulnych receptorw i . Transdukcja sygnau w wyniku pobudzenia
tych receptorw rwnie jest rna i dlatego ich mechanizm dziaania zostanie poniej oddzielnie opisany (zob. ryc. B 1.13.4).
Pobudzenie receptorw powoduje dziki porednictwu stymulujcego biaka G aktywowanie
cyklazy adenylanowej i tym samym wzmoon syntez cAMP. Cykliczny AMP pobudza z kolei zalen
od cAMP kinaz biakow, ktra prowadzi do fosforylacji napiciowozalenych kanaw wapniowych.
W sercu dochodzi w wyniku pobudzenia receptorw
1 do nasilonego napywu jonw Ca2+ do komrek.
Ponadto zwiksza si wchanianie Ca2+ do siateczki
sarkoplazmatycznej, a tym samym stopie wypenienia zbiornikw wapniowych. W obrbie mini
gadkich dochodzi natomiast, poprzez receptory 2,
w wyniku fosforylacji maego wicego si z GTP
biaka Rho, do reorganizacji cytoszkieletu komrkowego, a tym samym zmniejsza si stenie wolnych
wewntrzkomrkowych jonw wapnia co prowadzi
do rozkurczu.
Pobudzenie receptorw 1 prowadzi z kolei
do zwikszenia wewntrzkomrkowego stenia
Ca2+. W tym przypadku w wyniku aktywacji fosfolipazy C w czym poredniczy biako G nasileniu
ulega synteza trifosforanu inozytolu (IP3) oraz diacyloglicerolu (DAG) oraz dochodzi do uwolnienia
jonw Ca2+ z siateczki sarkoplazmatycznej.
Natomiast pobudzenie receptorw 2 przy wspdziaaniu hamujcego biaa G prowadzi do zahamowania cyklazy adenylanowej, jak rwnie do zablokowania kanaw Ca2+ i aktywowania kanaw K+.
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
Presynaptyczne receptory adrenergiczne. W obrbie synaps oprcz receptorw postsynaptycznych,

istniej rwnie receptory presynaptyczne, ktrych
pobudzenie wpywa na uwalnianie neuroprzekanika. W nerwach wspczulnych pobudzenie presynaptycznych receptorw 2-adrenergicznych hamuje
uwalnianie noradrenaliny. Mechanizm ten suy delikatnej regulacji przekazywania impulsw wspczulnych i zapobieganiu nadmiernej stymulacji.
Punkty uchwytu i klasyfikacja lekw wpywajcych na ukad wspczulny. Odpowiednio do morfologicznej budowy i przekazywania pobudzenia
w ukadzie wspczulnym wpyw lekw na wspczulny ukad nerwowy jest moliwy w rnych miejscach.
2010-01-07 22:12:34
356
Ukad nerwowy
OH
OH
NH2
HO
NH2
H3CO
COMT
HO
HO
noradrenalina
normetanefryna
MAO
MAO
OH
H3CO
a
kcj
ja
glikol 3,4-dihydroksy-fenyloetylenowy
(DOPEG)
OH
O
COMT
HO
u
red
c
yda
HO
acj
yd
oks
OH
OH
HO
oks
ja
OH
HO
-fenyloglikolowy
ukc
red
OH
H3CO
HO
kwas 3,4-dihydroksy-migdaowy (DOMA)
aldehyd 3-metoksy-
O -4-hydroksy-
H3CO
-fenyloglikolowy
HO
HO
OH
O aldehyd 3,4-dihydroksy-
HO
kwas wanilino-migdaowy (VMA)
OH
OH
OH
HO
glikol 3-metoksy-4-hydroksy-fenyloetylenowy (MOPEG)
COMT
Ryc. B 1.13-3. Rozkad noradrenaliny.
Agonici receptorw adrenergicznych (bezporednie sympatykomimetyki/adrenomimetyki = bezporednio dziaajce leki sympatykomimetycznie/adrenomimetycznie) pobudzaj, podobnie jak noradrenalina i adrenalina, receptory adrenergiczne (adrenoreceptory). W zalenoci od tego, na jakie receptory
substancje te wpywaj, rozrnia si:
agonistw -adrenoreceptorw (agonistw receptora -adrenergicznego; -agonici, -sympatykomimetyki, -adrenomimetyki),
agonistw -adrenoreceptorw (agonistw receptora -adrenergicznego; -agonici, -sympatykomimetyki, -adrenomimetyki),
Porednio dziaajce leki sympatykomimetyczne (adrenomimetyczne) uwalniaj noradrenalin ze zbiornikw i/lub hamuj kompetycyjnie wychwyt zwrotny
noradrenaliny ze szczeliny synaptycznej do aksoplazmy.
Antagonici receptora adrenergicznego (leki adrenolityczne/sympatykolityczne, blokery adrenoreceptorw) blokuj receptory adrenergiczne:
antagonici receptora -adrenergicznego (blokery

receptora -adrenergicznego, blokery receptora ,
-blokery; leki -adrenolityczne/-sympatykolityczne) blokuj receptory -adrenergiczne,
antagonici receptora -adrenergicznego (blokery
receptora -adrenergicznego, blokery receptora ,
-blokery; leki -adrenolityczne/-sympatykolityczne) blokuj receptory -adrenergiczne.
Pojciem antysympatykotonikw (bd sympatolitykw rzadko stosowane w polskiej farmakologii) obejmuje rne leki lub grupy lekw, z rnymi punktami
uchwytu, ktre wywieraj wpyw hamujcy na ukad
wspczulny. Leki te zmniejszaj aktywno ukadu
wspczulnego przez:
pobudzenie orodkowych i w mniejszym stopniu obwodowych receptorw -adrenergicznych
(klonidyna, metyldopa) lub
blokad aktywnego transportu z aksoplazmy do magazynw (rezerpina).
2010-01-07 22:12:34
Ukad nerwowy
357
Ca2+
ATP
rozkurcz
Gs
RyR
SR
Ca2+
agonista 2
noradrenalina
kana Ca2+
typu L
zmiana
organizacji
cytoszkieletu
PKA
cAMP
RhoA
Ukad nerwowy
ER
Ca2+
skurcz
PKA
B1
cAMP
Gs
Gi
agonista 1
drzewo oskrzelowe
Ca2+
serce
noradrenalina, adrenalina
zakoczenie
wspczulnego
aksonu
zakoczenie wspczulnego
aksonu
naczynia wiecowe
Ca2+
ttnice,
ttniczki
2
noradrenalina, adrenalina
Gi
Gs
Ca2+
ER
noradrenalina
ATP
rozkurcz
cAMP
PKA
Gq
antagonista 1
IP3
skurcz
2+
Ca
CaM
zmiana
organizacji
cytoszkieletu
RhoA
IP3R
ER
MLCK
Ryc. B 1.13-4. Przykady fizjologicznych dziaa, w ktrych porednicz receptory adrenergiczne i . Noradrenalina i adrenalina
z kory nadnerczy oraz noradrenalina z zakocze neuronalnych nerww wspczulnych prowadz przez stymulacj receptorw 2
do rozkurczu miniwki oskrzeli i naczy wiecowych. Stymulacja receptorw 1 minia sercowego zwiksza si skurczu serca.
Ttnice i ttniczki narzdw trzewnych ulegaj skurczowi na skutek stymulacji receptorw 1 za pomoc noradrenaliny i adrenaliny.
Stymulacja receptorw 2 w zakoczeniach aksonw neuronw wspczulnych hamuje kanay Ca2+ typu N i prowadzi do samozahamowania wydzielania noradrenaliny. IP3R receptor trifosforanu inozytolu; MLCK kinaza lekkich acuchw miozyny; PKA kinaza
biakowa A; RhoA maoczsteczkowe biako G Rho A; ER siateczka (retikulum) endoplazmatyczna; SR siateczka sarkoplazmatyczna; CaM kalmodulina; RyR receptor rianodynowy.
2010-01-07 22:12:34
358
Ukad nerwowy
Tabela B 1.13-1. Wpyw pobudzenia ukadu wspczulnego na

rne narzdy (zmodyf. wedug Goodmana i Gilmana)
Narzd lub ukad
Dziaanie
ukadu
wspczulnego
Gwny receptor
adrenergiczny
uczestniczcy
w okrelonym
efekcie
Tabela B 1.13-1. (Kontynuacja)

Narzd lub ukad
Dziaanie
ukadu
wspczulnego
Gwny receptor
adrenergiczny
uczestniczcy
w okrelonym
efekcie
Nerki i drogi moczowe

Oczy
misie rozwieracz renicy rozszerzenie
(m. dilatator pupillae)
(m. sphincter pupillae)
misie rzskowy
gruczo zowy
wydzielanie reniny
zwikszenie
minie ciany pcherza
zwiotczenie
zwieracz wewntrzny
skurcz
skurcze
zwiotczenie
1
2
Narzdy pciowe
Serce
macica
wze zatokowy
czstotliwo serca
minie przedsionkw
kurczliwo
Metabolizm
glikogenoliza
glukoneogeneza
2
2
wze przedsionkowo-komorowy
szybko
przewodzenia
wtroba
misie komr
kurczliwo
komrki tuszczowe
lipoliza
skra, bona luzowa
skra, bona luzowa
minie szkieletowe
glikogenoliza
minie szkieletowe
skurcz naczy
rozkurcz naczy
1
2
jama brzuszna
skurcz naczy
naczynia wiecowe
skurcz naczy
rozkurcz naczy
1
2
mzg
skurcz naczy
narzdy pciowe
ejakulacja
(nasieniowd)
nerki
skurcz naczy
yy
skurcz naczy
gruczoy linowe
mae wydzielanie
liny luzowej
gruczoy trawienne
aktywacja amylazy
drogi ciowe
zwiotczenie
pasa/napicie
spowolnienie/spadek
2, 2
zwieracze
skurcz
sekrecja insuliny
miniwka
zwiotczenie
gruczoy
wydzielanie
cholinergiczne
Naczynia
Przewd pokarmowy
Trzustka
wydzielanie endokrynne
Ukad oskrzelowy
Skra
gruczoy potowe
brak dziaania
1.13.1. Noradrenalina i adrenalina

Farmakologiczne dziaania noradrenaliny i adrenaliny s podobne, ale nie identyczne. Rnice wynikaj std, e sia dziaania obu substancji w przypadku
obu podtypw receptorw adrenergicznych jest rna
(zob. tab. B 1.13-2).
Noradrenalina (norepinefryna) na skutek uoglnionego skurczu naczy krwiononych z wyjtkiem
naczy wiecowych serca podwysza skurczowe
i rozkurczowe cinienie krwi. Podczas gdy w przypadku izolowanego serca noradrenalina prowadzi
do zwikszenia czstoci pracy (skurczw) oraz minutowej objtoci wyrzutowej, w warunkach in vivo
ujawnia si efekt odwrotny bradykardia. Ten pocztkowo zaskakujcy efekt mona wytumaczy
w nastpujcy sposb: wzrost cinienia krwi prowadzi do odruchowego pobudzenia presoreceptorw
(baroreceptorw), ktre za porednictwem nerwu
bdnego wywouj w sercu zwrotn reakcj przywspczuln. W przypadku wyczenia tej regulacji
zwrotnej przez podanie preparatu parasympatykolitycznego, np. atropiny rwnie in vivo uzyskuje
2010-01-07 22:12:36
Tabela B 1.13-2. Wzgldna sia dziaania adrenaliny (A) i noradrenaliny (NA) na poszczeglne receptory adrenergiczne
Podtyp receptora
Sia dziaania
A NA
A NA
NA A
A > NA
NA > A
si efekt zwikszenia czstoci pracy serca oraz minutowej objtoci wyrzutowej przez noradrenalin. Poniewa noradrenalina wykazuje jedynie sabe
dziaanie agonistyczne wobec receptorw 2 w obrbie mini gadkich jej rozkurczowe dziaanie
w obrbie przewodu pokarmowego oraz oddechowego jest nieznaczne. Rwnie niewielki jest jej wpyw
na zwikszanie poziomu cukru w osoczu.
Adrenalina (epinefryna) w zjologicznym steniu
prowadzi do skurczu naczy krwiononych skry,
luzwek i narzdw trzewnych, powoduje natomiast
rozszerzenie naczy mini szkieletowych i serca.
Ukrwienie mzgu zmienia si jedynie w niewielkim
stopniu. Poniewa w sumie pobudzenie receptorw
2 prowadzi do zmniejszenia si obwodowego oporu
w obrbie naczy krwiononych co zmniejsza cinienie rozkurczowe krwi. Wzrasta natomiast cinienie
skurczowe co jest wynikiem zwikszenia minutowej
objtoci wyrzutowej serca zwizanej z pobudzeniem
receptorw 1. Fizjologiczne znaczenie adrenaliny
w zakresie ukadu krenia polega na regulacji rozkadu krwi w organizmie; podczas gdy noradrenalina
odpowiedzialna jest za utrzymanie odpowiedniego
napicia miniwki naczy i w odpowiedniej sytuacji zwikszenie tego napicia (skurcz).
W obrbie serca adrenalina wywouje zwikszenie
siy skurczu i czstoci skurczw (dodatnie dziaanie
inotropowe i chronotropowe). Wzrasta rwnie minutowa objto wyrzutowa serca. Wiksze dawki
adrenaliny wyzwalaj ponadto heterotopowe wyzwalanie bodcw pobudzajcych. W wyniku tego doj
moe nawet do wystpienia pobudze dodatkowych
i nawet migotania komr. W przypadku stosowania
adrenaliny naley rwnie uwzgldni to, e zwiksza ona zuycie tlenu przez misie sercowy i nawet
mimo rozszerzenia naczy wiecowych moe
wywoa napad dusznicy bolesnej. Na miniwk
359
gadk przewodu pokarmowego i oskrzeli adrenalina dziaa rozkurczowo: perystaltyka jelit zwalnia,
wchanianie tlenu w pucach poprawia si. Adrenalina nie jest w stanie przedosta si przez barier krewmzg. Std te obserwowane po podaniu adrenaliny
efekty orodkowe (np. stany lkowe) maj charakter
czysto odruchowy.
W zakresie metabolizmu adrenalina prowadzi
w wyniku pobudzenia adrenoreceptorw jak
to ju opisano do stymulacji cyklazy adenylanowej.
Powstajcy w wyniku dziaania tego enzymu z trifosforanu adenozyny ATP cykliczny monofosforan adenozyny cAMP aktywuje z jednej strony dziaanie
kinazy biakowej A, ktra wyzwala syntez aktywnej
fosforylazy wtrobowej i miniowej z nieaktywnych
substancji prekursorowych. Fosforylazy s z kolei
odpowiedzialne za rozkad glikogenu do glukozo-1fosforanu oraz jej transformacj izomerow do glukozo-6-fosforanu co zachodzi w wtrobie i miniach szkieletowych. W wtrobie proces defosforylacji prowadzi do powstania glukozy, ktra traa
do krwi: wzrasta poziom cukru w surowicy. W obrbie mini szkieletowych, gdzie nie wystpuje glukozo-6-fosfataza, glukozo-6-fosforan ulega rozkadowi
glikolitycznemu. Produktem kocowym glikolizy
jest wzrost stenia kwasu mlekowego we krwi.
Dziaanie lipolityczne adrenaliny rwnie polega
na pobudzeniu cyklazy adenylanowej z nastpczym
tworzeniem cyklicznego AMP. Ten z kolei aktywuje
lipaz tkanki tuszczowej prowadzc do zwikszenia
stenia wolnych kwasw tuszczowych w osoczu.
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
Wskazania. Noradrenalina ze wzgldu na swoje

dziaanie skurczowe w obrbie naczy krwiononych
wskazana jest w przypadku wstrzsu neurogennego
i septycznego, a take jako dodatek do preparatw
do znieczulenia miejscowego. W przypadku pierwszego z wymieniowych wskaza najbardziej celowe
jest stosowanie powolnego wlewu doylnego, gdy
po (szybkiej) iniekcji leku wzrost cinienia krwi
utrzymuje si jedynie przez kilka minut. W przypadku podania doustnego w zwizku z wysokim efektem pierwszego przejcia noradrenalina jest prawie
nieskuteczna.
Adrenalina stosowana jest w przypadku wstrzsu analaktycznego i septycznego oraz miejscowo
do zwania naczy krwiononych. W przypadku
zatrzymania pracy serca iniekcji adrenaliny naley dokonywa doylnie lub dotchawiczo (w wyjtkowych przypadkach rwnie dosercowo!)
po wczeniejszym wdroeniu podstawowych czynnoci takich jak sztuczne oddychanie i masa serca
oraz bez ich przerywania w trakcie przeprowadzania iniekcji.
2010-01-07 22:12:37
360
Ukad nerwowy
Objawy niepodane i przeciwwskazania. Jako

objawy niepodane mog wystpi: stany lkowe,
uczucie osabienia i drenia miniowe (tremor), jak
rwnie przede wszystkim zaburzenia sercowe
pod postaci arytmii i napadw dusznicy bolesnej.
Szczeglnie wraliwi s pacjenci z nadczynnoci
tarczycy. W ich przypadku noradrenalina i adrenalina s przeciwwskazane podobnie jak w przypadku
miadycy naczy wiecowych i mzgu, cikiego
nadcinienia, znieczulenia oglnego przeprowadzanego z wykorzystaniem chlorowcopochodnych wglowodorw lub eteru, a take po wczeniejszym
podaniu preparatw naparstnicy.
1.13.2.
Dopamina
Dopamina stosowana gwnie w leczeniu wstrzsu

zostaa omwiona w rozdziale B 4.2.6.
1.13.3.
Agonici receptorw
adrenergicznych
1.13.3.1.
Agonici receptorw
-adrenergicznych
Agonici receptorw -adrenergicznych pobudzaj

wspczulne receptory . Stosowane s do uzyskania
systemowego (oglnego, uoglnionego) lub miejscowego efektu zwenia naczy. Obecnie stosowane
terapeutycznie substancje pobudzaj zarwno receptory adrenergiczne 1, jak i 2.
Agonici receptorw -adrenergicznych do stosowania oglnego. Z tej grupy lekw stosowana jest
jedynie midodryna. Suy w terapii niskiego cinienia krwi warunkowanego neurogennie. W podobny
sposb jak noradrenalina prowadzi do podwyszenia
obwodowego oporu naczyniowego zwikszajc
tym samym skurczowe i rozkurczowe cinienie krwi.
Midodryna jest substancj prekursorow (prolekiem,
pro-drug), ktra dopiero w organizmie poprzez
oderwanie grupy amidowej i oksydatywn dealkilacj grup metoksylowych zamienia si we waciw substancj dziaajc. Aktywny metabolit osiga
swoje najwysze stenie w osoczu po 1 godzinie
od podania midodryny. Okres ptrwania w osoczu
wynosi 3 godziny. Midodryna i jej aktywny metabolit
ulegaj prawie cakowitemu wydaleniu przez nerki.
Typowa dawka pocztkowa wynosi 2,5 mg hydrochlorku midodryny przyjmowanego 23 razy dziennie. W zalenoci od reakcji pacjenta dawka moe
by powoli w odstpach trzydniowych zwikszona. Maksymalna dawka dzienna wynosi 30 mg.
Jako dziaania niepodane mog wystpi m.in.:
uczucie swdzenia (wid), uczucie zimna, zatrzymanie moczu, komorowe zaburzenia rytmu i dolegliwoci podobne do dusznicy bolesnej.
U pacjentw z nadczynnoci tarczycy, guzem
chromochonnym oraz agodnym przerostem gruczou krokowego z zaleganiem moczu stosowanie sympatykomimetykw jest przeciwwskazane.
Agonici receptorw -adrenergicznych do stosowania miejscowego. Fenylefryna, a w szczeglnoci substytuowana imidazolina (zob. tab. 1.13-3)
stosowane s miejscowo w obrzku luzwek w przypadku niespecycznego i alergicznego zapalenia
spojwek, zatok oraz nosa i garda. U noworodkw
i maych dzieci wymienione rodki mog by stosowane wycznie pod postaci silnie rozcieczonych
kropli, a nie na przykad pod postaci aerozolu, gdy
w okrelonych okolicznociach w wyniku (nadmiernego) wchaniania moe doj do zaburze oddychania i stanw piczkowych. W zwizku z ryzykiem
ujawnienia si niepodanych objaww systemowych wskazane jest rwnie ostrone dawkowanie
w przypadku osb nadwraliwych (np. z nadczynnoci tarczycy i z nadcinieniem ttniczym).
1.13.3.2.
Agonici receptorw
- i -adrenergicznych
Wiele syntetycznych pochodnych noradrenaliny powoduje pobudzenie receptorw noradrenergicznych

zarwno typu , jak i typu . Przedstawicielami lekw z tej grupy s etylefryna oraz oksylofryna (zob.
tabela B 1.13-3). Rwnie po podaniu doustnym prowadz one do dugotrwaego podwyszenia cinienia krwi (biodostpno ok. 50%). Podwyszenie
cinienia krwi wie si ze skurczem naczy krwiononych spowodowanych przez stymulacj -adrenoreceptorw, jak rwnie z dodatnim dziaaniem
inotropowym i chronotropowym w obrbie serca
za co odpowiedzialne jest ju pobudzenie receptorw adrenergicznych .
Dziaania niepodane i przeciwwskazania odpowiadaj tym spotykanym przy stosowaniu agonistw
receptorw -adrenergicznych.
2010-01-07 22:12:37
Ukad nerwowy
361
Wzr strukturalny
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna (mg)
I. Leki
-adrenomimetyczne
-adrenomimetyczne stosowane oglnie
midodryna
OH
H3CO
NH
Gutron
0,5
5-30
NH2
O
OCH3
B1
II. Leki -adrenomimetyczne do stosowania miejscowego

OH
HO
fenylefryna
Neosynephrin-POS, Otriven
Baby, Visadron, Coldrex,
Febrisan, Gripex,
Neosynephrin, Otrivin,
Theraflu
0,3 do worka
spojwkowego,
0,2 donosowo
nafazolina
Privin, Proculin, Siozwo,

Tele-Stulln, Betadrin,
Rhinazin, Cincol, Mibalin,
Oculosan, Rhinex,
Rhinophenazol, Sulfarinol
0,05-0,2 do worka
spojwkowego,
0,05% jako ma
donosowa
oksymetazolina
Nasivin, Vistoxyn,
Wick Sinex, Afrin, Acatar,
Nasox, Oxalin,
Resoxym
0,025-0,05 do worka
spojwkowego,
0,05-0,15 donosowo
ksylometazolina
Balkis, GeloNasal, Olynth,

Otriven, Schnupfen endrine,
Otrivin, Xylogel,
Xylometazolin, Xylorhin,
Xylorin
do 0,3 donosowo
tramazolina
Biciron, Ellatun,
Rhinospray
do 0,13 do worka
spojwkowego,
do 0,5 donosowo
tetryzolina
Berberil N, Ophthalmin-N,
Sparsallerg, Strazolin,
Tetrilin, Tatryvil, Visine Yxin,
Visine, Tyzine
do 0,07 do worka
spojwkowego,
do 0,5 donosowo
NH CH
3
N
HN
CH3
HO
N
HN
CH3
(H3C) 3C
CH3
N
HN
CH3
(H3C) 3C
NH
HN
N
HN
Ukad nerwowy
Tabela B 1.13-3. Leki -sympatykomimetyczne (-adrenomimetyczne)
III. Agonici receptorw adrenergicznych i

OH
NH
HO
HO
Bioflutin,
Cardanat,
Effortil,
Efileftin-ratiopharm
oksylofryna
Carnigen
C2H5
OH
NH
etylefryna
2,5
50-75
2,5-4
32-96
CH3
CH3
2010-01-07 22:12:37
362
Ukad nerwowy
1.13.3.3.
Agonici receptorw
-adrenergicznych
Pobudzenie receptorw 1 serca zwiksza czsto

pracy serca, si skurczu i prdko przewodzenia impulsw. Stymulacja receptorw 2 prowadzi
z kolei do rozkurczu miniwki oskrzeli i macicy,
jak rwnie do rozszerzenia naczy krwiononych.
Substancje o dziaaniu -sympatykomimetycznym
(-adrenomimetycznym) mog w ten sposb prowadzi do bradykardii i zaburzenia przewodnictwa
impulsw, a ponadto mog by stosowane jako leki
broncholityczne i tokolityczne.
Agonici receptorw -adrenergicznych o podobnym w przyblieniu dziaaniu na receptory 1 i 2.
Orcyprenalina jest jedynym preparatem z tej grupy
lekw (zob. tab. 1.13-4). Stosowana bywa w terapii
wystpujcych w przebiegu bradykardii zaburze generowania i przewodzenia impulsw, jak rwnie jako
antidotum w przedawkowaniu inhibitorw receptorw -adrenergicznych. Okres ptrwania w osoczu
po jednorazowej iniekcji wynosi ok. godziny
Jako dziaania niepodane mog ujawni si zaburzenia rytmu serca, napady dusznicy bolesnej, nudnoci, uczucie osabienia i nadmierne pocenie si.
Podobnie jak w przypadku adrenaliny systemowe podanie orcyprenaliny jest przeciwwskazane
przy nadcinieniu, chorobie wiecowej serca, zaburzeniach rytmu serca z tachykardi, nadczynnoci
tarczycy oraz znieczuleniu oglnym za pomoc preparatw halogenowanych.
Agonici receptorw -adrenergicznych o przewaajcym dziaaniu na receptory 2. Poprzez
zmiany czsteczkowe szczeglnie zmiany rodzaju
grup podstawnych wicych si z atomem azotu
piercienia adrenaliny udao si stworzy preparaty -sympatykomimetyczne (zob. tab. 1.13-4),
ktre prowadz gwnie do pobudzenia receptorw
2. Kardiologiczne dziaania niepodane nieselektywnych -sympatykomimetykw mog by w ten
sposb znaczco zmniejszone. Mimo to selektywno 2-sympatykomimetykw wobec receptorw
2 nie jest absolutna, lecz jedynie wzgldna. Oznacza to, e w przypadku stosowania wikszych dawek jak to konieczne jest np. przy stosowaniu 2sympatykomimetykw w trakcie tokolizy naley
liczy si z wyranymi dziaaniami niepodanymi
ze strony serca.
2-sympatykomimetyki su przede wszystkim
do terapii astmy oskrzelowej. Fenoterol bywa ponadto stosowany do tokolizy w przypadku zagraaj-
cego porodu i przedwczesnej akcji porodowej (przedwczesnych skurczw).

Dziaania niepodane i przeciwwskazania odpowiadaj szczeglnie przy stosowaniu duych dawek
tym obserwowanym w przypadku adrenaliny lub
orcyprenaliny.
1.13.4. Porednie sympatykomimetyki

Dziaanie porednio dziaajcych sympatykomimetykw (sympatomimetykw, adrenomimetykw;
lekw o porednim dziaaniu sympatykomimetycznym/adrenomimetycznym) polega na tym, e uwalniaj noradrenalin z pcherzykw synaptycznych
wspczulnych zakocze nerwowych i/lub hamuj
jej zwrotne wchanianie (wychwyt) ze szczeliny synaptycznej do aksoplazmy komrki presynaptycznej.
Przez zwikszenie stenia noradrenaliny w okolicy receptorw dochodzi do zwikszenia napicia
w ukadzie wspczulnym. W przypadku wielokrotnego stosowania szczeglnie przy stosowaniu duych dawek skuteczno wikszoci substancji
szybko zmniejsza si, gdy noradrenalina nie moe
by zsyntetyzowana na nowo z wystarczajc szybkoci, a tym samym coraz mniejsze jej iloci mog
by uwolnione (tachylaksja).
Do porednich zwizkw o dziaaniu sympatykomimetycznym nale amfetaminy, ktre zostay
opisane w rozdziale B 1.2.4.2.1, a nadto tyramina,
efedryna, metylosiarczan amezyny (zob. tab. 1.13-5)
oraz kokaina.
Efedryna gwna substancja pozyskiwana z ziela przli
(Ephedra vulgaris) stosowana jest zwykle w preparatach
zoonych z innymi substancjami w zapaleniu oskrzeli do miejscowego zwania naczy krwiononych. Poza
dziaaniem obwodowym efedryna cechuje si rwnie
orodkowym dziaaniem pobudzajcym, gdy atwo pokonuje barier krew-mzg. Ze wzgldu na zwizany z tym
potencja uzaleniajcy efedryna powinna by uywana
do zastosowa systemowych jeeli w ogle z bardzo
du ostronoci.
Metylosiarczan amezyny hamuje doneuronalny

wychwyt zwrotny i wewntrzneuronalny rozpad
noradrenaliny, a ponadto prowadzi do uwolnienia
noradrenaliny z magazynw cho jego dziaanie
jest istotnie sabsze ni wyej wymienionych substancji. Ze wzgldu na opisany prol dziaania stosowanie metylosiarczanu amezyny nie prowadzi
do tachylaksji. Metylosiarczan amezyny stosowany
jest w przypadku samoistnego i objawowego niskiego cinienia (np. spadkw cinienia w wyniku znieczulenia nadoponowego i rdzeniowego).
2010-01-07 22:12:38
Ukad nerwowy
363
Wzr strukturalny
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna (mg)
I. Substancje o rwnie silnym dziaaniu na receptory 1 i 2

orcyprenalina
OH
HO
NH
CH3
Alupent,
Astmopent
2,5
0,5-1 doustnie
Ukad nerwowy
Tabela B 1.13-4. Leki -sympatykomimetyczne (-adrenomimetyczne)
CH3
B1
OH
II. Substancje o przewaajcym dziaaniu na receptory 2

OH
Cl
34
0,02-0,04 doustnie
20-40 doustnie,
0,3-0,8 do inhalacji,
0,7-4 i.v.
klenbuterol
Spiropent
fenoterol
Berotec,
Partusisten,
Fenoterol,
Berodual
formoterol
Diffumax Easyhaler, Foradil,

Forastmin, Formotop,
Formoterol-ratiopharm,
Fostex, Oxis, Oxidil, Zafiron,
Symbicort Turbuhaler,
Oxis Turbuhaler
3-5
0,02-0,04
do inhalacji
reproterol
Bronchospasmin
1,5
2-4 do inhalacji,
0,9-0,18 i.v.
salbutamol
Apsomol, Bronchospray,
Buventol Easyhaler,
Salbutamol-ratiopharm,
Sultanol, Salbutamol,
Salbuhexal, Salbulair,
Steri-Neb Salamol,
Velaspir, Ventolin
15 doustnie,
1-2 do inhalacji
salmeterol
Aeromax,
Pulmetrol,
Seretide,
Serevent
2-8
0,2-0,4 do inhalacji
terbutalina
Aerodur,
Bricanyl,
Contimit,
Terbul,
Asthmoprotect
3-4
15 doustnie
1,5-6 do inhalacji
CH3
NH
H3C CH3
H2N
Cl
OH
NH
HO
CH3
OH
OH
OH
OHC
NH
NH
H
CH3
HO
OCH3
OH
HO
NH
OH
CH3
N
O
CH3
OH
HOH2C
HO
NH
CH3
H3C
CH3
OH
HOH2C
NH
HO
OH
HO
NH
CH3
H3C
CH3
OH
2010-01-07 22:12:38
364
Ukad nerwowy

Wzr strukturalny
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna (mg)
II. Substancje o przewaajcym dziaaniu na receptory 2

Cl
tulobuterol
OH
NH
2,5
Brelomax
2 doustnie
CH3
H3C CH3
Okres ptrwania w osoczu oceniany jest na 13

godzin.
Dawkowanie w hipotonii wynosi 13 razy dziennie po 1030 mg doustnie, z kolei w prolaktyce i terapii spadkw cinienia wynikajcych ze znieczulenia nadoponowego i rdzeniowego 5 mg w powolnej
infuzji doylnej.
Dziaania niepodane i przeciwwskazania odpowiadaj tym wystpujcym podczas stosowania agonistw -adrenergicznych.
rodek do znieczulenia miejscowego (jak rwnie rodek
uzaleniajcy) kokaina prowadzi wprawdzie do uwalniania jedynie bardzo niewielkich iloci noradrenaliny,
lecz mimo to zwiksza stenie katecholaminy w obrbie
receptorw, gdy blokuje wychwyt zwrotny noradrenaliny
przez bon presynaptyczn. Efekt dziaania ulega nasileniu
w przypadku rwnoczesnego spoycia kokainy z noradrenalin lub adrenalin.
1.13.5.
adrenergicznych
1.13.5.1.
-adrenergicznych
1.13.5.1.1.
Alkaloidy sporyszu
Do alkaloidw peptydowych sporyszu (secale cornutum = przetrwalniki pasoytniczego grzyba buawinki czerwonej z rodziny gruzekowatych przyp.
tum.) nale ergotamina i substancje z grupy ergotoksyny (ergokrystyna, ergokornina, ergokryptyna),
jak rwnie ich dwuuwodornione pochodne (zob.
tab. B 1.13-6). Charakteryzuj si zoonym zakresem
dziaania co wie si z faktem, e leki te s czciowymi agonistami oraz czciowymi antagonistami
Tabela B 1.13-5. Porednie sympatykomimetyki (porednio dziaajce leki adrenomimetyczne; z wyjtkiem amfetaminy i kokainy)
Wzr strukturalny
H2N
OCH3
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
benzylosulfonian
amezynium
Regulton,
Supratonin
efedryna
Perdiphen, Wick MediNait

(cz skadowa),
Efrinol,
Ephedrinum hydrochloricum
tyramina
(do due iloci

znajduj si w w serach
twardych, czekoladzie,
ledziach, misie
czerwonym przyp. tum.)
rednia
dawka
dzienna (mg)
9-13
10-30 doustnie
5-10 i.v.
H3COSO 3
CH3
NH
CH3
OH
HO
NH2
Okres
ptrwania
(godz.)
2010-01-07 22:12:38
365
w spadkach cinienia u starszych osb z nadcinieniem oraz w objawowej terapii zespou szyjnego.
Jako dziaania niepodane mog ujawni si
w przypadku wszystkich alkaloidw sporyszu: odruch wymiotny i wymioty (efekt dopaminergiczny).
W trakcie stosowania dihydroergotoksyny obserwowane byy ponadto: dolegliwoci odkowo-jelitowe, suchy nos, niepodany spadek cinienia lub
(rzadziej) zaburzenia ortostatyczne, bradykardia oraz
dolegliwoci dusznicowe. W przypadku dugotrwaego stosowania szczeglnie w wikszych dawkach
dihydroergotaminy, a przede wszystkim ergotaminy istnieje niebezpieczestwo obwodowych zaburze
ukrwienia (zgorzel).
Nieuwodornione alkaloidy sporyszu przeciwwskazane s w cikich zaburzeniach funkcji wtroby i nerek, nadcinieniu, chorobach naczy, a take w czasie
ciy i okresie karmienia; z kolei uwodornione alkaloidy sporyszu rwnie w czasie ciy, a dihydroergotamina w przebiegu cikiej niewydolnoci
wiecowej.
Dziaanie lekw przeciwzakrzepowych oraz inhibitorw agregacji pytek ulega nasileniu pod wpywem dihydroergotoksyny. Zwizki makrolidowe i te-
receptorw -adrenergicznych, dopaminergicznych

i serotoninergicznych. W przypadku podania doustnego biodostpno macierzystych substancji
w zwizku z niepenym wchanianiem oraz wysokim
efektem pierwszego przejcia jest niewielka; jednak
dochodzi do powstawania czynnych metabolitw.
Okres ptrwania w osoczu w przypadku ergotaminy i dihydroergotaminy wynosi 1,52 godz., dihydroergotoksyny (zob. poniej) 24 godz.
Ergotamina w zwizku z dziaaniem polegajcym
na skurczu naczy stosowana jest w przypadku cikich ostrych atakw migreny. Dihydroergotamina
nadaje si w zwizku z tonizujcym dziaaniem
w obrbie naczy ylnych do terapii zaburze ortostatycznych oraz w prolaktyce przeciwzakrzepowej, szczeglnie w okresie przed- i pooperacyjnym
w terapii skojarzonej z heparyn. Dihydroergokryptyna jako agonici receptorw dopaminergicznych znajduj zastosowanie w terapii choroby
Parkinsona. Mieszanina dihydroergokorniny, -krystyny i -kryptyny pod nazw kodergokryny lub
dihydroergotoksyny stosowana bywa w osabieniu
sprawnoci funkcji mzgowych w podeszym wieku,
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
Tabela B 1.13-6. Alkaloidy sporyszu typu peptydowego
OH
O
R1
NH
N
O
O
R2
N
CH3
H
HN
R1
R2
Grupa ergotaminy
ergotamina
H3C
CH2
Grupa ergokrystyny
CH3
ergokrystyna
H3C
CH
CH2
CH3
ergokryptyna
H3C
CH
CH3
H3C
CH3
CH3
ergokornina
H3C
CH
CH2
H3C
CH
2010-01-07 22:12:39
366
Ukad nerwowy
tracykliny nasilaj z kolei skurcz naczy wywoany

dihydroergotamin.
Alkaloidy sporyszu typu ergometryny, ktre nie
blokuj receptorw -adrenergicznych, zostan omwione w rozdziale B 2.8.10.6.
Zatrucie alkaloidami sporyszu. W okresie redniowiecza
zatrucia sporyszem przez spoywanie zboa zawierajcego
sporysz byy czste (ogie witego Antoniego), obecnie
spotykane s jednak rzadko (gwnie w zwizku ze spoywaniem zboa z upraw bioekologicznych, tj. prowadzonych
z zastosowaniem programw ochrony rolin i oczyszczania
materiau siewnego przyp. tum.).
Ostre zatrucie charakteryzuje si wymiotami, silnymi
blami brzucha, pragnieniem, zaburzeniami czucia parestezjami w obrbie koczyn (chodzenie mrwek) i rozszerzeniem renic. W wyniku poraenia orodka oddechowego lub zatrzymania pracy serca moe doj do mierci.
W przypadku przewlekego zatrucia (ergotyzmu) wyrnia si dwie postacie: drgawkow i zgorzelinow.
W drgawkowej postaci wystpuj napady padaczkowe,
zaburzenia orodkowego ukadu nerwowego i zmiana osobowoci. Posta zgorzelinowa charakteryzuje si natomiast
wystpowaniem niezwykle bolesnych zaburze ukrwienia w obrbie koczyn dolnych, ktre pniej prowadz
do zgorzeli.
Poza rodkami zapobiegajcymi wchanianiu w terapii
zatrucia alkaloidami sporyszu stosuje si leki rozszerzajce
naczynia krwionone, oraz diazepam w przypadku drgawek. W przypadku zagraajcego poraenia oddechowego
pacjent musi by sztucznie wentylowany.
Fenoksybenzamin mona stosowa w neurogennych zaburzeniach oddawania moczu, w ktrych

wzmoone napicie zwieracza cewki moczowej
jest wynikiem nadmiernej stymulacji receptorw .
Ponadto fenoksybenzamina podawana jest do opanowania kryz nadcinieniowych w przebiegu guza
chromochonnego guza rdzenia nadnerczy lub innej
tkanki chromochonnej produkujcego noradrenalin
gwnie prolaktycznie w okresie przedoperacyjnym tego rodzaju guzw.
Dawkowanie jest indywidualne (rednia dawka
pojedyncza wynosi 2550 mg).
Wrd dziaa niepodanych wyrnia si odruchowe tachykardie, zaburzenia ortostatyczne, zwenie renic, suchy nos, zaburzenia wytrysku, wymioty
i biegunk. W eksperymentach na zwierztach obserwowano dziaania kancerogenne fenoksybenzaminy.
Wobec powyszego wskazania do stosowania fenoksybenzaminy s bardzo wskie.
Przeciwwskazaniem s zaburzenia w obrbie naczy mzgowych i niewydolno serca, oraz cia
oraz okres karmienia.
1.13.5.1.3.
receptorw
1-adrenergicznych
Preparaty nalece do tej grupy lekowej zostay zestawione w tab. B 1.13-7.

1.13.5.1.2.
Fenoksybenzamina
Fenoksybenzamina jest nieselektywnym antagonist

receptorw -adrenergicznych. Jako alkilujca pochodna -chloroetyloaminy prowadzi pocztkowo
do kompetytywnego hamowania zwizanego z wytworzeniem si kowalencyjnego wizania, pniej
jednak wywouje nieodwracaln blokad receptorw -adrenergicznych. Std te charakteryzuje si
dugim czasem dziaania. Dziaanie preparatu ulega
przeamaniu/zniesieniu dopiero w wyniku zsyntezowania nowych czsteczek biakowych receptora.
Leki -sympatykomimetyczne (-adrenomimetyczne) jako antidotum s nieskuteczne.
fenoksybenzamina
Prazosyna, pierwowzr lekw z tej grupy, rni si

od wczeniej omwionych nieselektywnych antagonistw receptorw -adrenergicznych tym, e dziaa
waciwie wycznie na receptory 1 i z tego te powodu nie prowadzi do blokowania presynaptycznych
receptorw 2 z nastpczym zwikszeniem uwalniania noradrenaliny zwizanym z zahamowaniem
mechanizmu ujemnego sprzenia zwrotnego.
Prazosyna ulega szybkiemu wchanianiu. W osoczu lek w 95% jest wizany z biakami. W wtrobie
poddana jest procesowi daleko idcej biotransformacji. Okres ptrwania w osoczu wynosi 2,54 godz.,
a w zwizku z dugim okresem dziaania (okoo 10
godzin) wymaga podawania jedynie dwch dawek
dziennie. Wydalanie nastpuje prawie wycznie
z ci lub te z kaem.
W zwizku z dziaaniem polegajcym na rozszerzeniu naczy krwiononych prazosyna wskazana
jest do stosowania w nadcinieniu ttniczym jako
lek drugiego wyboru. Ponadto stosowana jest w chorobie Raynauda.
Ze wzgldu na ryzyko wystpienia zaburze ortostatycznych naley na pocztku terapii zwiksza
2010-01-07 22:12:39
Ukad nerwowy
367
Wzr strukturalny
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
Okres
ptrwania
(godz.)
prazosyna
Prazosin-ratiopharm
2,5-4
2-20
terazosyna
Flotrin,
Heitrin,
Tetrablock,
Tera TAD,
Kornam,
Setegis,
Tesin
8-14
2-10
doksazosyna
Cardular, Diblocin PP,

Doxazosin-ratiopharm,
Doxazosin STADA,
Apo Doxan, Cardura,
Doxagen, DoxaLEK,
Doxanorm, Doxar,
Doxaratio, Doxonex,
Kamiren, Postatic,
Zoxon
alfuzosyna
Alfuzosin HEXAL,
Alfuzosin STADA,
Urion, UroXatral,
AlfuLEK, Alfuzostad,
Alfugen, Dalfaz
bunazosyna
Andante
tamsulosyna
Alna Ocas, Omnic Ocas,

Prostadil, TADIN, Apo-Tamis,
Bazetham, Fokusin, Omnic,
Omsalm Prostamnic,
Proximic, Ranlosin,
Symlosin, Tamsec, Tamsudil,
Tamsigen, Tamsulek,
Tamsulosin-ratiopharm,
Tanyz, Uprox, Urostad
urapidil
Ebrantil,
Urapidil-Pharmore
rednia
dawka
dzienna (mg)
N
H3CO
H3CO
NH2
B1
O
N
H3CO
H3CO
Ukad nerwowy
Tabela B 1.13-7. Antagonici receptorw 1-adrenergicznych
NH2
O
O
N
N
H3CO
H3CO
NH2
H3CO
CH3
N
NH
H3CO
22
2-4
5-10
NH2
O
N
C3H7
H3CO
12
H3CO
NH2
H2NO2S
NH
O
OC2H5
CH3
H3CO
OCH3
15-19
2-4
0,4
30-180
N
N
NH
N
H3C N
CH3
2010-01-07 22:12:39
368
Ukad nerwowy
dawk powoli: pierwsza dawka wieczorem 0,5 mg,

nastpnie 0,51 mg 2(3) razy dziennie. rednia
dawka podtrzymujca wynosi w nadcinieniu 46
mg/dzie.
Dziaania niepodane wystpuj przede wszystkim na pocztku terapii (tzw. efekt pierwszej dawki;
rst dose effect) jako zaburzenia ortostatyczne. Dalszymi objawami niepodanymi s podobnie jak
w przypadku lekw przeciwnadcinieniowych retencja sodu i wody, zawroty gowy, nudnoci, senno i brak napdu, ponadto ble gowy i (rzadziej)
tachykardia.
W przypadku niewydolnoci serca i ograniczonej
funkcji wtroby, a take w czasie ciy i okresie karmienia prazosyna jest przeciwwskazana.
Ze wzgldu na dugie okresy ptrwania w osoczu
(zob. tab. 1.13-7), takie analogi, jak terazosyna, bunazosyna i doksazosyna mog by podawane w pojedynczej dawce dziennej. Poza nadcinieniem terazosyna i doksazosyna s wskazane rwnie do stosowania w agodnym przerocie gruczou krokowego.
Do wycznego stosowania w tym wanie wskazaniu
zostay dopuszczone alfuzosyna i tamsulosyna, ktre charakteryzuj si szczeglnie wysokim powinowactwem do wystpujcych w gruczole krokowym
receptorw 1A i dlatego te ich dziaanie hipotensyjne jest niewielkie.
Urapidil ma oprcz obwodowego dziaania antagonistycznego w stosunku do receptorw 1 take
orodkowe dziaanie obniajce cinienie krwi, ktre
wie si z pobudzeniem receptorw 5-HT1A.
1.13.5.2. Antagonici receptorw

-adrenergicznych
(blokery receptorw
-adrenergicznych,
blokery receptorw , -blokery;
leki -adrenolityczne)
Antagonici receptorw -adrenergicznych hamuj w sposb kompetytcyjny receptory adrenergiczne . W wyniku blokady receptorw 1 znoszone
jest dodatnie dziaanie inotropowe i chronotropowe
katecholamin na serce; z kolei blokada receptorw
2 znosi zwiotczajce dziaanie na minie gadkie.
Ponadto antagonici receptorw -adrenergicznych
hamuj przez blokad receptorw efekty metaboliczne katecholamin (glikogenoliz, lipoliz).
W przypadku wikszoci wskaza terapeutycznie podana jest blokada receptorw 1.
Prol dziaania. Rozrnia si -blokery z i bez:

selektywnoci w stosunku do receptorw 1 (tzw.
kardioselektywnoci),
czciowo agonistycznej aktywnoci (PAA partial agonistic activity) odpowiadajcej wewntrznej
aktywnoci sympatykomimetycznej (ISA intrinsic
sympatomimetic activity),
nieswoistego dziaania na bon komrkow,
dodatkowego dziaania wazodylatacyjnego (zob.
tab. B 1.13-8).
Nieselektywni antagonici receptorw -adrenergicznych. Pierwszym z nieselektywnych -blokerw
jest propranolol. Poza wskazaniami sercowo-naczyniowymi (zob. poniej), co do ktrych zosta on
ju w wikszoci zastpiony przez substancje selektywne w stosunku do receptorw 1, wykorzystujc
stymulacj receptorw 2 okaza si skuteczny
w samoistnym dreniu, zaburzeniach lkowych,
a take w prolaktyce migreny. Ponadto moliwe
jest wykorzystanie propranololu wraz z innymi specycznymi rodkami terapeutycznymi w leczeniu
nadczynnoci tarczycy, gdy w wyniku zablokowania receptorw 2 ulega zahamowaniu przemiana T4
do T3.
Innymi nieselektywnymi -blokerami (zob. tab.
B 1.13-9) s m.in. bupranolol, metypranolol, penbutolol, timolol oraz stosowany jako lek antyarytmiczny (do umiarowiania pracy serca) sotalol.
Blokery receptorw -adrenergicznych z dziaaniem
PAA (o czciowo agonistycznej aktywnoci; zob. tab. B
1.13-9). Gdy w przypadku leku blokujcego receptory adrenergiczne podawana jest informacja, e charakteryzuje
si on czciowo agonistyczn aktywnoci (PAA partial
agonistic activity) to oznacza, e mamy do czynienia
z substancj o dziaaniu dualistycznym (czciowy agonista
i rwnoczenie czciowy antagonista) jednak z przewaajc komponent antagonistyczn. Do -blokerw z dziaaniem PAA (typu PAA) nale m.in.: acebutolol, carteolol,
oksyprenolol i pindolol. W przypadku wikszoci wskaza
dziaanie w rodzaju PAA naley oceni jako negatywne.
Due badania epidemiologiczne wykazay znaczc wyszo czystych antagonistw receptorw -adrenergicznych
nad -blokerami z dziaaniem PAA. U pacjentw z tendencj do zaburze rytmu z jego zwolnieniem (bradyarytmi)
obniaj one, chocia sabiej, czstotliwo spoczynkow
i mog w zwizku z tym cho wyranie rzadziej prowadzi do zagraajcych yciu epizodw bradykardii.
Selektywni antagonici receptorw 1-adrenergicznych. Podani w tab.1.13-9 selektywni antagonici receptorw 1-adrenergicznych:
acebutolol,
2010-01-07 22:12:40
atenolol,
369
w przypadku zwizkw selektywnych w stosunku

do receptorw 1. Z drugiej strony naley jednak
zwrci uwag, e podanie selektywnych antagonistw receptorw 1-adrenergicznych moe prowadzi do pogorszenia przebiegu obturacyjnych schorze puc.
betaksolol,
metoprolol,
bisoprolol,
talinolol
posiadaj tak zalet, e ich powinowactwo do receptorw 1 jest wiksze ni do receptorw 2. Tego
rodzaju selektywno ma jednak charakter jedynie
wzgldny, a nie absolutny, a ponadto zanika w przypadku stosowania duych dawek lekw. (Kliniczne
okrelenie kardioselektywnoci nie jest poprawne, gdy receptory 1 wystpuj nie tylko w sercu,
ale rwnie w obrbie innych narzdw. Skdind
jednak gsto receptorw 1 w sercu jest szczeglnie dua).
Pomimo opisanych ogranicze selektywno
wzgldem receptorw 1 jest cech podan w odniesieniu do wikszoci wskaza. Przede wszystkim
u pacjentw z zaburzon tolerancj glukozy lub
z cukrzyc selektywni antagonici receptorw 1
s bardziej korzystni ni zwizki o charakterze nieselektywnym, gdy w mniejszym stopniu wpywaj
na metabolizm wglowodanw. O ile nieselektywne
-blokery znosz tokolityczny efekt lekw 1-sympatykomimetycznych oraz zmniejszaj przepyw
krwi w obrbie macicy i oyska, o tyle efekt tokolityczny nie ma wikszego znaczenia klinicznego
Antagonici receptorw -adrenergicznych z niespecyficznym dziaaniem bonowym (dziaanie stabilizujce

bon). Przez pojcie nieswoistego dziaania -blokera
na bon rozumiana jest waciwo miejscowego dziaania
znieczulajcego i stabilizujcego bon komrkow, ktra
jest niezalena od blokujcego dziaania na receptory adrenergiczne . Zwiksza si ona wraz ze wzrostem lipolnoci -blokera. Dla wikszoci wskaza dla -blokerw
dziaanie polegajce na stabilizowaniu bony jest w przypadku stosowania lekw o typowym dawkowaniu mao
znaczce. Efekt stabilizowania bony ujawnia si bowiem
dopiero w przypadku uzyskania w tkankach ste, ktre
s znaczco wysze ni wymagane do uzyskania zablokowania receptorw adrenergicznych .
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
Antagonici receptorw -adrenergicznych o dziaaniu wazodylatacyjnym. Do lekw z tej grupy nale karwedilol, celiprolol i nebiwolol.
Efekt rozszerzania naczy krwiononych karwediololu opiera si na rwnoczesnym blokowaniu receptorw adrenergicznych 1. Celiprolol dziaa rozszerzajco na naczynia ze wzgldu na czciowo agonistyczn aktywno wobec receptorw 2. Nebiwolol prowadzi do rozszerzenia naczy krwiononych
w wyniku (poredniego) uwalniania tlenku azotu.
Tabela B 1.13-8. Profil dziaania antagonistw receptorw -adrenergicznych (lekw -adrenolitycznych)

Nazwa
midzynarodowa
Aktywno czciowo
agonistyczna
Nieswoiste dziaanie
bonowe
Selektywno
wzgldem 1
Rozszerzenie
naczy
acebutolol
(+)
alprenolol
atenolol
bisoprolol
bupranolol
celiprolol
karwedilol
(+)
metipranolol
metoprolol
nebiwolol
oksprenolol
pindolol
propranolol
timolol
2010-01-07 22:12:40
370
Ukad nerwowy
Tabela B 1.13-9. Antagonici receptorw -adrenergicznych (leki -adrenolityczne)

Nazwa
midzynarodowa
Wzr strukturalny
Preparaty handlowe
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna (mg)
OH
1
NH
R2
H3C
CH3
R1
R2
l. Nieselektywni anatgonici receptorw

-adrenergicznych
-adrenergicznych bez PAA
metypranolol
Betamann,
Normaglaucon
penbutolol
Betapressin
1,5
20-80
bupranolol
Betadrenol
1,5
50-400
tymolol
Arutimol, Combigan, Cosopt,

Cusimolol, DuoTrav, Fotil,
Ganfort, Nyolol, Oftan,
Oftensin, Timolol CV,
Timomann, Timoxehal,
Tim-Ophtal, Timoptic,
Xalacom
sotalol
Biosotal, Darob, Sotabeta,

Sotahexal, SotaHEXAL,
Sotalex, Sotalol-ratiopharm
15
80-160 (-480)
karteolol
Arteoptic,
Carteol,
Endak
5-7
2,5-20
pindolol
Galuco-Stulln,
Visken
3-4
1 do worka
spojwkowego,
5-10 (-15)
oksprenolol
Trasicor
1-2
40-80 (-160)
0,1-0,3 do worka
spojwkowego
CH3
CH3
240 doustnie,
1-5 i.v.
Beta-Tablinen,
Dociton, Obsidan,
Propra-ratiopharm,
Propranolol
H3C
H3C
3-4
propranolol
H
CH3
Cl
CH3
H3C
O
N
S N
CH3
OH
NH
O O
H3C S NH
CH(CH3) 2
0,25-0,5 do worka
spojwkowego
lI. Nieselektywni anatgonici receptorw -adrenergicznych z PAA
CH3
NH
H
NH
CH2
2010-01-07 22:12:40
Ukad nerwowy
371
Nazwa
midzynarodowa
Wzr strukturalny
R1
Preparaty handlowe
R2
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna (mg)
III. Selektywni anatgonici receptorw 1-adrenergicznych

O
acebutolol
CH3
Prent,
Abutol,
Sectral
200-400
Ukad nerwowy
Tabela B 1.13-9. Antagonici receptorw -adrenergicznych (leki -adrenolityczne) (kontynuacja)
H
C3H7
HN
B1
atenolol
Atenolol-ratiopharm,
AtoHEXAL,
Atenol AL,
Atenolol,
Normocard,
Tenormin
betaksolol
Betabion,
Betoptic,
Betoptima,
Kerlone,
Lokren,
Optibetol
metoprolol
Betaloc,
Beloc-Zok Herz,
Lopresor,
Metocard,
MetoHEXAL,
Metoprolol,
Metoprolol ZOT STADA
bisoprolol
Antipres,
Bisocard,
BisoHEXAL, Bisopromerck,
Bisoprolol-ratiopharm,
Bisoprolol STADA,
Bisoratio, Concor, Corectin,
Coronal
talinolol
Cordanum
NH2
6-10
25-100
CH3
CH(CH3) 2
16-20
0,5 do worka
spojwkowego,
10-20 doustnie
3-5
50-200
10-12
2,5-10
11
50-200
5-7
200-400
CH3
HN
NH
O
IV. Anatgonici receptorw -adrenergicznych z dziaaniem wazodylatacyjnym

O
celiprolol
CH3
C2H5
HN
CH3
Celipro Lich,
Celiprolol-CT,
Celiprolol-ratiopharm,
Selectol,
Celipres
C2H5
2010-01-07 22:12:41
372
Ukad nerwowy
Tabela B 1.13-9. Antagonici receptorw -adrenergicznych (leki -adrenolityczne) (kontynuacja)

Nazwa
midzynarodowa
Wzr strukturalny
Preparaty handlowe
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna (mg)
IV. Anatgonici receptorw

-adrenergicznych
-adrenergicznych z dziaaniem wazodylatacyjnym
HN
NH
OH
nebiwolol
Nebilet,
Nebinad,
Nedal
H
NH
Atram, Avedol, Carvedigamma,

Carvedilol HEXAL, Carvedilol-ratiopharm, Carvedilol TEVA,
Carvetrend, Carvilex, Coryol,
Dilatrend, Hypoten, Querto
Symtrend, Vivacor
F
H
karwedilol
H3CO
OH
10
12,5-50
2,5-5
OH
Kliniczne znaczenie tej skadowej dziaania nie zostao do koca poznane.

Racemiczni i optycznie czynni antagonici receptorw -adrenergicznych. Wikszo blokerw receptorw -adrenergicznych dostpna jest w handlu
pod postaci racematw, mimo e lewoskrtny (S)
enancjomer wykazuje 100-krotnie silniejsze dziaanie blokujce na receptory ni jego prawoskrtna
(R) posta. Dziaanie polegajce na stabilizowaniu
bony komrkowej jest natomiast podobne w przypadku obu postaci enancjomerowych. Zalet czystego enancjomeru S czego jednak nie udao si jednoznacznie potwierdzi badaniami klinicznymi ma
by mniejsze obcienie organizmu t substancj.
Kinetyka. Lipolne -blokery (np. metoprolol, propranolol) s niemal cakowicie i szybko wchaniane; tymczasem hydrolne substancje z tej grupy
(np. atenolol, nadolol) ulegaj jedynie czciowemu wchanianiu. Mimo to biodostpno zwizkw
hydrolnych nie jest zwykle nisza ni preparatw
lipolnych co mona tumaczy rnicami w zakresie efektu pierwszego przejcia (przez wtrob;
rst pass effect): lipolni antagonici receptorw
-adrenergicznych wykazuj bowiem silny efekt
pierwszego przejcia; tymczasem efekt ten w przypadku zwizkw hydrolnych albo jest may, albo
w ogle nie wystpuje.
Zjawisko lipo- i hydrolnoci ma rwnie znaczenie dla stenia -blokerw w tkankach. W przypadku lipolnego propranololu stenie w pucach
jest okoo 60 razy wiksze ni w osoczu, umiarkowanie lipolnego metoprololu 17 razy, a hydrolnego atenololu jedynie 4 razy wysze w pucach
ni w osoczu. Take w mzgu propranolol ulega
6-10
silnemu gromadzeniu, natomiast gromadzenie metoprololu jest znaczco sabsze. W przypadku atenololu stenie w mzgu jest wyranie nisze ni
w osoczu. Rwnie w zakresie kinetyki eliminacji
istniej wyrane rnice midzy poszczeglnymi
-blokerami. Lipolne zwizki charakteryzuj si
zwykle krtkimi okresami ptrwania, preparaty hydrolne maj natomiast dugie okresy ptrwania.
Wskazania. -blokery stosowane s gwnie w chorobie wiecowej serca, czynnociowych zaburzeniach serca i ukadu krenia, niewydolnoci serca,
zaburzeniach rytmu serca i nadcinieniu. Nastpnymi wskazaniami s guz chromochonny (pheochromocytoma; w terapii skojarzonej z -blokerami) i jaskra oraz jak to opisano w przypadku propranololu
w prolaktyce migreny, nadczynnoci tarczycy
i w dreniu mini (tremor).
Wyzwolone lkiem objawy wegetatywne przed operacj,
w przypadku wystpie publicznych lub egzaminw, w trakcie jazdy samochodem itp. wyranie zmniejszaj si po podaniu -blokerw, przy czym somatyczne objawy lku s opanowywane lepiej ni subiektywne uczucie lku. W przypadku pacjentw z chorob Parkinsona -blokery mog by
stosowane cznie z lekami przeciwparkinsonowymi w terapii drenia mini. Szczeglnie dobre wyniki osiga si
w leczeniu drenia samoistnego. Nieselektywne -blokery,
np. propranolol (zob. powyej), przewyszaj w tym wskazaniu preparaty selektywne w stosunku do receptorw 1,
gdy drenie miniowe powstaje gwnie w wyniku pobudzenia receptorw 2. W zwizku z tym przeciwdreniowym
dziaaniem -blokery byy lub te s stosowane przez sportowcw uprawiajcych strzelectwo. Dlatego znajduj si one
na licie zabronionych rodkw dopingowych.
Dawkowanie. rednie i pojedyncze dawki poszczeglnych -blokerw podane zostay w tabeli

B 1.13-9.
2010-01-07 22:12:41
Efekt rebound (z odbicia). Poniewa w wyniku duej trwajcej terapii za pomoc -blokerw zwiksza
si ilo receptorw , a ponadto zwiksza si uwalnianie noradrenaliny, w wyniku nagego odstawienia
lekw naley liczy si z objawami rebound (wzrost
cinienia krwi, niebezpieczestwo wyzwolenia napadu dusznicy bolesnej lub nawet zawau serca). Std
te koczenie terapii tymi lekami powinno polega
na powolnym zmniejszaniu dawki.
Dziaania niepodane. W sytuacji przestrzegania
przeciwwskaza i interakcji -blokery nale do lekw szczeglnie dobrze znoszonych.
Wrd niespecycznych dziaa niepodanych
opisano nastpujce: objawy odkowo-jelitowe,
np. dolegliwoci w grnej czci brzucha, nudnoci,
wymioty i biegunka, a w dalszej kolejnoci zaburzenia ze strony orodkowego ukadu nerwowego:
zmczenie, uczucie rozbicia i ble gowy oraz stosunkowo rzadko reakcje alergiczne pod postaci
wypryskw i widu.
Specyczne (swoiste) dziaania niepodane
s wynikiem blokady receptorw , a wrd nich
naley wymieni: zwikszenie oporu w drogach oddechowych, osabienie siy skurczu serca (std te
wskazane powolne zwikszanie dawki w przypadku
niewydolnoci serca!), bradykardie, zaburzenia krenia z niskim cinieniem krwi, pogorszenia w przebiegu zaburze krenia obwodowego, kryzy nadcinieniowe w guzie chromochonnym gdy jednoczenie nie podano preparatw blokujcych receptory
-adrenergiczne, podwyszenie progu pobudliwoci
u pacjentw z rozrusznikiem serca, a take nasilenie
hipoglikemii u maych pacjentw z cukrzyc i skonnoci do kwasicy ketonowej. Szczeglnie po podaniu nieselektywnych -blokerw bez dziaania PAA
opisano ujawnianie si zmian w zakresie lipidw
(zwikszenie stenia VDLD, nieznaczne obnienie
stenia HDL). Zgodnie z dotychczasow wiedz
opisane zmiany lipidowe nie maj jednak wikszego
znaczenia klinicznego.
Przeciwwskazania. Z wymienionymi niespecycznymi dziaaniami niepodanymi wi si przeciwwskazania do stosowania -blokerw: obturacyjne
zaburzenia wentylacji, zaburzenia rytmu serca
w przebiegu bradykardii, blok przedsionkowo-komorowy II i III stopnia, szok kardiogenny, nasilona
hipotonia, bradykardia. Jeeli w przypadku podania
-blokerw dojdzie do (zbyt znacznego) spowolnienia pracy serca efekt ten mona opanowa przez
doylne podanie lekw parasympatykolitycznych,
np. atropiny, lub te 1-sympatykomimetycznych,
np. orcyprenaliny.
373
Interakcje. Znaczc interakcj -blokerw jest spowolnienie zwikszania si poziomu cukru we krwi
po uprzednim podaniu insuliny lub doustnych rodkw przeciwcukrzycowych. Efekt ten grozi przeduon reakcj hipoglikemiczn. Ponadto u pacjentw
nie ujawniaj si objawy ostrzegawcze wystpujce
typowo przy pobudzeniu ukadu wspczulnego, gdy
-blokery tumi przewodzenie pobudze w ukadzie
wspczulnym. Szczeglnie wyrana jest ta interakcja w przypadku nieselektywnych -blokerw.
Dziaanie licznych lekw antyarytmicznych ulega
nasileniu pod wpywem -blokerw; ich dziaanie
spowalniajce prac serca nasila si pod wpywem
rodkw do znieczulenia oglnego. Z powodu hamowania enzymatycznego rwnoczesne podanie propranololu i cymetydyny prowadzi niemal do podwojenia stenie propranololu w osoczu.
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
Zatrucia. W przypadku zatru z uyciem -blokerw si skurczw serca mona poprawi przez
podane agonistw receptorw , a jeeli dziaanie
to nie bdzie wystarczajce wskazane jest zastosowanie krtkiego wlewu z glukagonem.
1.13.6. Leki sympatolityczne

Poza blokowaniem receptorw wspczulnych napicie w obrbie ukadu wspczulnego mona obniy przez ingerencj orodkow lub pozazwojowo
presynaptycznie. Po zmniejszeniu oporw obwodowych oraz minutowej objtoci wyrzutowej serca
maleje cinienie krwi. Std te substancje o dziaaniu
antysympatotonicznym (przeciwsympatotonicznym,
hamujcym ukad wspczulny) su gwnie jako
leki przeciwnadcinieniowe.
1.13.6.1. Orodkowo
i zazwojowo presynaptycznie
dziaajcy agonici receptorw
2-adrenergicznych/receptorw
imidazolinowych
Klonidyna, moksonidyna. Klonidyna bdca pochodn imidazolu oraz jej analog moksonidyna
ju w maych dawkach obniaj cinienie krwi, czsto pracy serca oraz minutow objto wyrzutow
serca. Zidentykowany mechanizm dziaania polega na tym, e klonidyna i moksonidyna w zwizku
ze swoj lipolnoci szybko przenikaj do orodkowego ukadu nerwowego. Tam pobudzaj post-
2010-01-07 22:12:42
374
Ukad nerwowy
Cl
N
NH
klonidyna
Cl
HN
Cl
N
N
H3C
NH
moksonidyna
HN
OCH3
synaptyczne receptory 2-adrenergiczne w obrbie

bdcego orodkow struktur przeczajc dla
odruchw z baroreceptorw jdra pasma samotnego (nucleus tractus solitarius). Skutkiem tego
jest osabienie pobudze wspczulnych w orodku
naczynioruchowym, a napicie w ukadzie wspczulnym ulega obnieniu. Ponadto dochodzi take do stymulacji obwodowych presynaptycznych
receptorw 2-adrenergicznych, czego skutkiem
jest zmniejszenie uwalniania noradrenaliny. Jeszcze
wiksze znaczenie dla efektu dziaania tych lekw
polegajcego na obnieniu cinienia krwi jest ich dodatkowe dziaanie agonistyczne na tzw. receptory
imidazolinowe. Dziaanie to jest szczeglnie nasilone w przypadku moksonidyny. Receptory imidazolinowe wystpuj m.in. w obrbie brzuszno-bocznej
czci rdzenia przeduonego (medulla oblongata)
wanego orodka przeczajcego dla impulsw
wspczulnych. Wizanie klonidyny i moksonidyny
z tymi receptorami powoduje zmniejszenie aktywnoci ukadu wspczulnego.
Klonidyna i pochodne klonidyny ulegaj penemu
i szybkiemu wchanianiu. Pod wzgldem kinetyki rni si one midzy sob gwnie okresem ptrwania
w osoczu (moksonidyna 23 godziny, klonidyna 812
godzin). Wydalanie odbywa si gwnie przez nerki.
Gwnym wskazaniem do stosowania tych lekw
jest nadcinienie ttnicze. Poza ich stosowaniem jako
lekw przeciwnadcinieniowych uywa si ich rwnie do agodzenia objaww w przebiegu zespou odstawiennego w uzalenieniu od opioidw.
rednia pojedyncza dawka wynosi w przypadku klonidyny 0,0750,3 mg, a moksonidyny 0,2
0,4 mg.
Zalenymi od dawki dziaaniami niepodanymi agonistw receptorw 2-adrenergicznych typu klonidyny s: nadmierne uspokojenie (sedacja) oraz zahamowanie wydzielania liny i luzu (sucho w ustach),
ktre to objawy s sabsze w przypadku moksoni-
dyny w zwizku z jej wikszym powinowactwem

do receptorw imidazolinowych ni do receptorw
adrenergicznych 2. Nale tu take zaburzenia ortostatyczne i retencja sodu (obrzki). W dalszej kolejnoci podobnie jak w przypadku stosowania innych
lekw sympatolitycznych moe ujawni si osabienie libido i potencji. W przypadku nagego odstawienia leku szczeglnie w sytuacji gdy by on stosowany w duych dawkach istnieje niebezpieczestwo
znacznych skokw cinienia (objaw rebound).
W przypadku bradykardii, zaparcia, depresyjnego
obnienia nastroju i zaburze przewodnictwa przedsionkowo-komorowego klonidyn i jej pochodne
wolno stosowa jedynie w warunkach intensywnego
nadzoru nad pacjentem.
Dziaanie lekw neuroleptycznych, nasennych
i alkoholu ulega nasileniu pod wpywem agonistw
receptorw 2-adrenergicznych typu klonidyny.
Metylodopa. W podobny sposb jak klonidyna dziaa
rwnie metylodopa. Jako aminokwas moe przedosta si dziki aktywnemu transportowi do orodkowego ukadu nerwowego i tam jest w znaczcym
stopniu metabolizowana do waciwej substancji
dziaajcej -metylonoradrenaliny. Maksymalne
stenie w osoczu stwierdza si po 26 godzinach.
2070% leku ulega wydaleniu w niezmienionej postaci. Pozostaa cz dawki ulega natomiast metabolizowaniu w cianie jelit oraz w wtrobie.
Metylodopa suy przede wszystkim jako lek przeciwnadcinieniowy u kobiet w ciy.
Dawka wynosi pocztkowo 125375 mg/dzie
i moe by nastpnie jeeli jest to konieczne stopniowo zwikszana (rednia dzienna dawka podtrzymujca wynosi 500750 mg; maksymalna dawka
w ciy 2000 mg). Wobec wzgldnie krtkiego okresu dziaania metylodopy dawka dzienna powinna by
podzielona na liczne dawki pojedyncze.
Dziaania niepodane s podobne do tych spotykanych u wczeniej wymienionych agonistw receptorw 2-adrenergicznych. Innymi objawami niepodanymi s gorczka polekowa (rzadko), anemia
hemolityczna oraz uszkodzenie wtroby.
W guzie chromochonnym, zaburzeniach funkcji
wtroby i depresjach metylodopa jest przeciwwskazana.
1.13.6.2. Rezerpina
Alkaloid rauwoli rezerpina zmniejsza zdolno
gromadzenia katecholamin w pcherzykach synaptycznych. Hamuje dziaanie ATP-azy zalenej od jo-
2010-01-07 22:12:42
NH2
HO
HO
H3C COOH
metylodopa
OH
HO
HO
NH2
CH3
-metyloadrenalina
nw magnezu Mg2+, ktra aktywnie pompuje protony

(H+) do wntrza pcherzykw i prowadzi do duego
stenia protonw w ich wntrzu. W wyniku zablokowania pompy protonowej przez rezerpin zasadowe substancje (jak np. noradrenalina i dopamina)
nie mog by wicej protonowane wewntrzpcherzykowo i dlatego te nie mog by dalej gromadzone we wntrzu tyche pcherzykw pod postaci soli.
Po krtkim czasie pcherzyki przestaj wic zawiera
jakiekolwiek substancje neuroprzekanikowe, gdy
z jednej strony do pcherzykw nie przedostaje si
dopamina substancja prekursorowa dla noradrenaliny, a z drugiej strony zawarta w pcherzykach
noradrenalina zgodnie z gradientem ste przenika
do cytoplazmy i mitochondriw, gdzie ulega rozkadowi przez monoaminooksydaz.
U osb z nadcinieniem rezerpina wywouje utrzymujce si dugo obnienie wartoci cinienia krwi.
Ze wzgldu na ujawniajce si w trakcie stosowania
duych dawek znaczne dziaania niepodane rezerpina stosowana jest obecnie jedynie w niewielkich
375
dawkach (0,050,1 mg) i to w terapii skojarzonej

z lekami moczopdnymi.
Zalene od dawki dziaania niepodane rezerpiny
w przypadku stosowania maych dawek s dobrze
tolerowane i polegaj zasadniczo na objawach wypadowych ze strony ukadu wspczulnego bd te
z wtrnymi do nich objawami (wzgldnego) zwikszenia si napicia w obrbie ukadu przywspczulnego. I tak przy stosowaniu rezerpiny mog ujawni
si podobnie jak w przypadku klonidyny zaburzenia ortostatyczne, zawroty gowy, bradykardia oraz
zaburzenia potencji. W przypadku dugotrwaego stosowania rezerpiny w duych dawkach obserwowano
depresyjne obnienia nastroju (z niebezpieczestwem
samobjstwa!) oraz objawy zespou Parkinsona.
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
OCH3
OCH3
H
N
NH
OCH3
O
OCH3
H
COOCH3
H3CO
rezerpina
Rezerpina jest przeciwwskazana w przypadku choroby wrzodowej odka lub dwunastnicy oraz astmy
oskrzelowej w zwizku z przewag napicia ukadu
przywspczulnego.
2010-01-07 22:12:42
376
Ukad nerwowy
1.14. Substancje wpywajce

na ukad przywspczulny
W wyniku pobudzenia ukadu przywspczulnego
(parasympatycznego, cholinergicznego) wyzwalane
s przede wszystkim reakcje o charakterze trofotropowym suce restytucji organizmu. W tab.1.14-1.
zestawione zostay skutki aktywacji ukadu przywspczulnego w obrbie rnych narzdw.
Droga pobudzenia w ukadzie przywspczulnym. Wychodzce z orodkowego ukadu nerwowego wkna nerwowe cign si a do zwojw
przywspczulnych. Tam bodziec nerwowy przekazywany jest na neuron pozazwojowy neuroprzekanikiem uczestniczcym w tym procesie jest acetylocholina. Pobudzenie neuronu pozazwojowego
rwnie prowadzi do uwalniania acetylocholiny
tym razem w obrbie przywspczulnych zakocze nerwowych (zob. ryc. 1.14-1). W wyniku dyfuzji przez szczelin synaptyczn acetylocholina
pobudza receptory przywspczulne (muskrynowe
neuron
przedzwojowy
acetylocholina
zwj
przywspczulny
neuron
pozazwojowy
acetylocholina
minie gadkie
gruczoy
skurcz
wydzielanie
Ryc. B 1.14-1. Schemat przekanictwa w ukadzie przywspczulnym.
receptory cholinergiczne = receptory M-cholinergiczne) rozmieszczone w narzdach wykonawczych

i w ten sposb prowadzi do wywoania okrelonych
efektw biologicznych.
Uwalnianie, gromadzenie i rozkad acetylocholiny. Pobudzenie przywspczulnych wkien nerwowych prowadzi do uwolnienia acetylocholiny.
Po uwolnieniu szybko ulega szybkiemu rozkadowi
przez (swoist) acetylocholinoesteraz (hydrolaz
acetylocholiny), ktra jest zlokalizowana w obrbie
bony prze- i postsynaptycznej, do nieaktywnej choliny i kwasu octowego. Cholina za pomoc aktywnego
transportu ulega wchoniciu zwrotnemu do wntrza
aksonu, z kolei kwas octowy ulega odtransportowaniu wraz z krwi.
Oprcz zwizanej z bon komrkow swoistej
acetylocholionesterazy we krwi i w wtrobie znajduje si jeszcze nieswoista cholinoesteraza (pseudocholinoesteraza, butyrylocholinoesteraza), za pomoc ktrej hydrolizie ulega nie tylko acetylocholina,
ale rwnie inne estry choliny, np. chlorek suksametonium. Funkcja niespecycznej cholinoesterazy
polega prawdopodobnie na zapobieganiu dziaaniu
acetylocholiny w miejscu odlegym od miejsca uwalniania.
Receptory acetylocholiny. Acetylocholina dziaa jako neuroprzekanik w synapsach orodkowego
ukadu nerwowego, w zwojach przywspczulnych
i przywspczulnych wknach pozazwojowych.
W dalszej kolejnoci suy rwnie przekazywaniu
impulsw w zwojach wspczulnych oraz w obrbie
pytki kocowej (nerwowo-miniowej) w miniach
poprzecznie prkowanych. Acetylocholina pobudza
przy tym receptory cholinergiczne typu nikotynowego
i muskarynowego.
W przypadku receptorw nikotynowych (receptorw N-cholinergicznych) chodzi o kanay jonowe
sterowane ligandami, ktre jak to wyjania ich nazwa s pobudzane nie tylko przez acetylocholin,
ale rwnie nikotyn. Receptory tego typu wystpuj
w neuronach orodkowego ukadu nerwowego i zwojach oraz w pytce nerwowo-miniowej.
Receptory muskarynowe (receptory M-cholinergiczne) s natomiast receptorami sprzonymi z biakiem G, ktre wystpuj w obrbie orodkowego
ukadu nerwowego, w zwojach i w synapsach przywspczulnych i ktre mog by pobudzone zarwno
2010-01-07 22:12:42
Ukad nerwowy
Narzd
lub ukad
Dziaanie ukadu
przywspczulnego
Oczy
misie rozwieracz renicy
(m. dilatator pupillae)

(m. sphincter pupillae)
zwenie renic

Narzd
lub ukad
Dziaanie ukadu
przywspczulnego
wydzielanie reniny
minie ciany pcherza
skurcz
zwieracz wewntrzny
zwiotczenie
Ukad nerwowy
Tabela B 1.14-1. Wpyw pobudzenia ukadu przywspczulnego na rne narzdy (zmodyf. wedug Goodmana i Gilmana)
B1
Narzdy pciowe
misie rzskowy
akomodacja do bliy
gruczo zowy
wydzielanie
Serce
macica
Metabolizm
wtroba
(synteza glikogenu)
wze zatokowy
czstotliwo serca
komrki tuszczowe
minie przedsionkw
kurczliwo
minie szkieletowe
szybko
przewodzenia
misie komr
Naczynia
skra, bona luzowa
minie szkieletowe
jama brzuszna
naczynia wiecowe
mzg
narzdy pciowe
rozszerzenie naczy
nerki
yy
Przewd pokarmowy
gruczoy linowe
silne wydzielanie liny surowiczej
gruczoy trawienne
zwikszenie wydzielania
drogi ciowe
skurcz
pasa/napicie
zwieracze
zwiotczenie
Trzustka
wydzielanie endokrynne
Ukad oskrzelowy
miniwka
skurcz
gruczoy
zwikszenie wydzielania
Skra
gruczoy potowe
377
brak dziaania
przez acetylocholin, jak i muskaryn. Istnieje przy

tym 5 podtypw receptorw. Receptory M1 wystpuj
wycznie w strukturach neuronalnych (orodkowy
ukad nerwowy, zwoje) i uczestnicz one w procesach pamici oraz uczenia si, jak rwnie w przekazywaniu impulsw w zwojach. Receptory M2 maj
funkcjonalne znaczenie gwnie w sercu (obnienie
czstoci pracy serca), a receptory M3 w miniach
gadkich (skurcz) i gruczoach wydzielniczych (sekrecja). Receptory M4 zostay stwierdzone midzy innymi w przodomzgowiu, hipokampie i prkowiu,
lecz ich znaczenie zjologiczne jak dotd nie zostao
jednoznacznie wyjanione. Prawdopodobnie uczestnicz one w zjawiskach zwizanych z blem. W dalszym cigu nieznane jest rwnie zjologiczne znaczenie wystpujcych w orodkowym ukadzie nerwowym receptorw M5.
Pre- i postsynaptyczne receptory muskarynowe.
Podobnie jak w przypadku innych synaps rwnie
w przypadku przekanictwa synaptycznego oprcz
receptorw postsynaptycznych istniej rwnie receptory presynaptyczne, ktrych pobudzenie prowadzi do zahamowania procesu uwalniania acetylocholiny. Wszystkie podtypy receptorw muskarynowych
zostay stwierdzone rwnie w obszarze presynaptycznym.
Dziaanie acetylocholiny. Po podaniu doylnym
acetylocholiny wystpuj nastpujce, bardzo krtko
utrzymujce si efekty (zob. tab. 1.14-1):
zwalnia si czsto pracy serca,
zmniejsza si opr obwodowy naczy,
2010-01-07 22:12:42
378
Ukad nerwowy
zwiksza si wydzielanie liny, soku odkowego

oraz luzu w oskrzelach i potu,
nasila si napicie mini gadkich w obrbie przewodu pokarmowego, odprowadzajcych drg moczowych i oskrzeli,
zwiotczeniem naczy. Ponadto w wyniku stymulacji

presynaptycznych heteroreceptorw acetylocholina
osabia uwalnianie noradrenaliny.
1.14.1.
zwaj si renice oczu,

oko ulega akomodacji do patrzenia na blisk odlego.
Dziaanie acetylocholiny polega na tym, e po zwizaniu si z odpowiednim receptorem wpywa na przepuszczalno bony komrkowej dla jonw sodowych,
potasowych i wapniowych. W komrkach zwojowych
oraz motorycznej pytce kocowej acetylocholina
zwiksza przepuszczalno dla jonw sodu znaczco
silniej ni dla jonw potasu, czego skutkiem jest depolaryzacja. W komrkach rozrusznikowych serca prowadzi natomiast do zwikszenia przepuszczalnoci jonw potasu i prowadzi tym samym do hiperpolaryzacji z nastpczym zwolnieniem czynnoci pracy serca.
W przypadku rnych komrek gruczoowych (np. gruczow linowych, rdzenia nadnerczy) i rnych narzdw zawierajcych minie gadkie (np. pcherz
moczowy, miniwka oskrzeli) acetylocholina nasila
dokomrkowy napyw jonw wapnia, co wzmaga sekrecj lub te umoliwia skurcz. W obrbie nieuszkodzonego rdbonka naczy krwiononych acetylocholina powoduje uwolnienie tlenku azotu z nastpczym
Agonici receptorw
muskarynowych
(agonici receptorw
M-cholinergicznych,
bezporednie
Mimo penienia rozmaitych funkcji zjologicznych

acetylocholina nie ma z powodu szybkiego rozkadu
adnego znaczenia terapeutycznego poza zastosowaniem jako miotyk, tj. lek do zwenia renic przed
operacjami okulistycznymi. Do celw terapeutycznych
nadaj si natomiast agonici receptorw muskarynowych, ktre podobnie jak acetylocholina pobudzaj
przywspczulne receptory cholinergiczne, ale s wolniej od niej inaktywowane (bezporednie parasympatykomimetyki/cholinomimetyki = bezporednio dziaajce
leki parasympatykomimetyczne/cholinomimetyczne, leki
M-cholinomimetyczne; zob. tab. B 1.14-2).
Betanechol dziaa zasadniczo podobnie do acetylocholiny, cho jego dziaanie jest dusze, gdy w organizmie ulega powolnemu rozkadowi. Wskazany
Tabela B 1.14-2. Agonici receptorw muskarynowych

Wzr strukturalny
O
H2N
CH3
+
N CH3
Cl
H2N
CH3
O
CH3
+
N CH3
CH3
Cl
H5C2
O
O
karbachol
Carbamann,
Carbachol,
Miostat,
Isopto-Carbachol
betanechol
Myocholme-Glenwood
brak danych
50-200 doustnie
pilokarpina
Pilokarpin ankerpharm,
Pilomann, Pilopos,
Serscarpin, Salagen,
Pilocarpinum, Fotil,
Normoglaucon
1,5-6 do worka
spojwkowego;
20 doustnie
H3C
CH3
HO
rednia dawka
dzienna (mg)
Preparaty handlowe
CH3
O
Okres ptrwania (godz.)
Nazwa
midzynarodowa
1,5-3 do worka
spojwkowego
muskaryna
O
CH3
+
N CH3
CH3
2010-01-07 22:12:43
Ukad nerwowy
Karbachol ester kwasu karbamidowego oraz pilokarpina gwny alkaloid lici krzewu potolinu
(Pilocarpus jaborandi) stosowane s miejscowo jako
leki przeciwko jaskrze. Ponadto pilokarpina stosowana oglnie suy do zwikszenia wydzielania ez
i liny w zespole Sjgrena oraz do agodzenia dolegliwoci w niedoczynnoci gruczow linowych po nawietlaniach okolicy gowy i szyi (preparat Salagen;
dawkowanie 4 razy dziennie po 5 mg).
Arekolina terapeutycznie niestosowany gwny alkaloid nasienia orzecha areki (Areca catechu) dziaa muskarynergicznie, a dodatkowo wykazuje sabe dziaanie
nikotynopodobne. Ujawniajce si w trakcie ucia betelu
(rozdrobniony orzech) objawy pobudzenia orodkowego
ukadu nerwowego naley wiza gwnie z dziaaniem
arekaidyny produktu hydrolizy arekoliny.
Muskaryna zostaa po raz pierwszy wyizolowana z muchomora czerwonego, gdzie wystpuje jedynie w znikomych
ilociach. Znaczco wiksze stenia muskaryny zawieraj
rne gatunki strzpiakw (Inocybe). Rwnie muskaryna
nie znalaza klinicznego zastosowania. Okazaa si jednak
cenn substancj w farmakologii eksperymentalnej.
1.14.2.
Inhibitory cholinoesterazy
(porednie
Do utrzymania prawidowego napicia mini gadkich

i poprzecznie prkowanych suy acetylocholina, ktra
jest wydzielenia w zwojach, neuronach pozazwojowych
i motorycznych pytkach kocowych pod wpywem orodkowych pobudze, a wkrtce potem ulega procesowi hydrolizy pod wpywem acetylocholinoesterazy. W wyniku
zahamowania aktywnoci tego enzymu za pomoc inhibitorw acetylocholinoesterazy zwiksza si stenie acetylocholiny prowadzc do wzmoenia napicia ukadu
przywspczulnego oraz napicia mini poprzecznie prkowanych.
Wrd inhibitorw cholinoesterazy (porednie parasympatykomimetyki/cholinomimetyki = porednio

dziaajce leki parasympatykomimetyczne/cholino-
mimetyczne) wyrnia si oprcz opisanych w rozdziale B 2.5.2 lekw przeciwotpiennych:

pochodne kwasu karbaminowego (grupa zostygminy; zob. tab. B 1.14-3),
estry kwasu fosforowego (alkilowane fosforany,
zwizki fosforoorganiczne; zob. poniej).
Ich mechanizm dziaania polega na tym, e wchodz one w reakcj z centrum esterazowym acetylocholinoesterazy prowadzc do powstania estrw
karbaminowych lub fosforanowych tego enzymu,
czego skutkiem jest zahamowanie rozkadu acetylocholiny (zob. ryc. B 1.14-2).
centrum
anionowe
Ukad nerwowy
jest do stosowania w przypadku (pooperacyjnej) atonii jelit i pcherza.

Jako objawy niepodane bdce wyrazem
wzmoonego napicia w ukadzie przywspczulnym
i ktre mog by atwo zniesione dziki doylnej iniekcji atropiny, mog ujawni si: zlewne poty, nasilony linotok, nudnoci, wymioty i biegunka.
W przypadku niewydolnoci serca, dusznicy bolesnej, astmy oskrzelowej, nadczynnoci tarczycy (niebezpieczestwo migotania przedsionkw i komr),
owrzodze peptycznych, hiperaktywnej miniwki
pcherza moczowego i w chorobie Parkinsona betanechol jest przeciwwskazany.
379
B1
centrum
esterazowe
CH2
OH
CH3
CH3
H3C
N
H3C
CH3
zablokowany enzym
CH2 CH3
O
H3C
CH3
CH3
+
N
H3C
OH
Ryc. B 1.14-2. Blokada acetylocholinoesterazy przez neostygmin (schemat).

Podczas gdy hydroliza i zwizana z ni regeneracja enzymu w przypadku pochodnych kwasu karbaminowego przebiega wzgldnie szybko przykadowo enzym dimetylokarbamoilowany jest regenerowany w czasie poowiczym
okoo 25 minut enzym sfosforylyzowany ulega bardzo
wolnemu rozkadowi. Std te pochodne kwasu karbaminowego okrela si mianem odwracalnych, a estry kwasu
fosforowego nieodwracalnych inhibitorw acetylocholinoesterazy.
1.14.2.1 Pochodne kwasu karbaminowego

Poszczeglne pochodne kwasu karbaminowego s zestawione cznie w tab. B 1.14-3.
2010-01-07 22:12:44
380
Ukad nerwowy
Tabela B 1.14-3. Porednie parasympatykomimetyki (pochodne kwasu karbaminowego)

Wzr strukturalny
H
N
H3C
H3C
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna (mg)
Physostigminum
salicylicum,
Anticholium
0,25
2-10 i.v., i.m.
bromek neostygminy
NEOSTIG, 0,5 mg Carino,

Neostigmin DeltaSelect,
Neostigmin-Rotexmedica,
Polstigminum
0,5-1
0,5-2 i.v.
bromek pirydostygminy
Kalymin,
Mestinon
bromek distygminy
Ubretid
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
fizostygmina (eseryna)
N
N H
CH3
CH3
CH3
N
H3C
CH3
+ CH3
CH3
Br
CH3
N
H3C
+ CH3
Br
1,5
30-720 doustnie,
1,5 i.m., s.c.
H3C
N
CH3
+ CH3
2 Br
Fizostygmina gwny alkaloid bobu kalabarskiego

(Physostigma venenosum) i gwna substancja pochodnych kwasu karbaminowego obecnie znajduje
zastosowanie wycznie jako antidotum w zatruciach
zwizkami o dziaaniu parasympatykolitycznym
(Anticholum). Ze wzgldu na dobr przenikalno
do orodkowego ukadu nerwowego w przypadku zbyt szybko wykonanej iniekcji moe doj
do uoglnionych napadw drgawkowych. Ponadto
moe wystpi bradykardia.
Bromek neostygminy jako czwartorzdowy zwizek amoniowy nie jest w stanie przenikn bariery
krew-mzg wskazany jest natomiast do stosowania
w przypadku atonii jelit i pcherza moczowego, jaskrze i miastenii (miasthenia gravis pseudoparalitica). Ponadto suy do znoszenia dziaania stabilizujcych rodkw zwiotczajcych minie.
Dziaania niepodane i przeciwwskazania odpowiadaj tym wystpujcym w trakcie stosowania betanecholu.
Bromek pirydostygminy jest wprawdzie sabszy ni
neostygmina, wyrnia si jednak rwnomiernym
ujawnianiem si efektw dziaania, duszym czasem
dziaania i szerszym zakresem terapeutycznym.
5-10 doustnie,
0,5-1 i.m.
CH3
65-69
Bromek distygminy substancja podwjnie czwartorzdowa wykazuje dziaanie podobne do wyej

wymienionych lekw.
1.14.2.2. Estry kwasy fosforowego

Substancje z tej grupy zostay omwione w rozdziale
C 3.12.2.
1.14.3.
M-cholinergicznych
(bezporednie
parasympatykolityki,
spazmolityki neurotropowe)
Antagonici muskarynowych receptorw cholinergicznych (receptorw M-cholinergicznych; parasympatykolityki, cholinolityki; zob. tab. 1.14-4)
blokuj na skutek kompetycyjnego antagonizmu
przekanictwo pobudze wykorzystujce acetylocholin w obrbie receptorw M-cholinergicznych.
2010-01-07 22:12:44
Ukad nerwowy
381
Wzr strukturalny
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
atropina
Atropin EDO,
Atropin-POS,
Atropinsulfat-100 mg,
Dysurgal,
Atropinum sulfuricum,
Reasec,
Tolargin
rednia
dawka
dzienna (mg)
Okres
ptrwania
(godz.)
I. Alkaloidy belladonny i substancje pokrewne

H3C
N
H
CH2OH
12-30
0,5-3 doustnie,
i.v., do worka
spojwkowego;
w zatruciach
w zalenoci
od objaww
Ukad nerwowy
Tabela B 1.14-4. Antagonici receptorw M-cholinergicznych
B1
H3C(CH2) 3 + CH3
N
bromek
N-butyloskopolaminy
BS-ratiopharm
Buscopan,
Butylscopolamin/Rotexmedica,
Spasman scop Buscolysin,
Scopolan
bromek ipratropium
Atrovent,
Berodual,
Itrop,
Steri-Neb Ipratropium
skopolamina
Boro-Scopol N,
Scopoderm TTS
bromek tiotropium
Spiriva
chlorek trospium
Spasmex,
Spasmolyt,
Spasmo-Urgenin TC,
Trospi
O
H
CH2OH
Br
30-60 doustnie,
20-40 (-100)
i.m., s.c., i.v.
2-4
0,6-1,6
do inhalacji,
20-45 doustnie,
0,5 i.v.
1,5 plaster,
0,2 do worka
spojwkowego
O
O
H3C + CH(CH3) 2
N
H
CH2OH
Br
O
O
H3C
O
H
CH2OH
O
O
H3C + CH3
N
O
H
HO
O
Br
120-150
0,018 do inhalacji
S
S
+
N
H
HO
O
Cl
6-18
5-40 doustnie
2010-01-07 22:12:44
382
Ukad nerwowy
Tabela B 1.14-4. Antagonici receptorw M-cholinergicznych (kontynuacja)

Wzr strukturalny
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna (mg)
II. Leki parasympatykolityczne o rnej budowie chemicznej
HO
H3C +
N
H3C
Br
bromek glikopyronium
Robinul
0,2-0,4 i.v., i.m.
tolterodyna
Detrusitol, Uroflow
2-4 doustnie
daryfenacyna
Emselex
12
solifenacyna
Vesikur,
Vesicare
45-68
tropikamid
Mydriaticum Stulln,
Mydrum,
Tropicamidum,
OH
(H3C) 2HC
N
CH(CH3) 2
CH3
7,5-15 doustnie
NH2
N
5-10 doustnie
O
N
N
CH2OH
H5C2
0,25-1,5 do worka
spojwkowego
N
O
Z powodu zwiotczenia/rozkurczu mini gadkich

wyzwolonego dziaaniem na ukad przywspczulny substancje te zwane s rwnie spazmolitykami
neurotropowymi.
Dziaanie. W wyniku blokady receptorw muskarynowych wystpujcych w rnych narzdach ujawniaj si nastpujce dziaania: orodkowe neurony
ulegaj pobudzeniu lub zahamowaniu, przyspieszeniu
ulega czsto pracy serca (w wikszych dawkach),
zmniejsza si wydzielanie ez, liny i potu oraz sekrecja gruczow ukadu pokarmowego, zmniejsza si
wydzielanie luzu w grnym i dolnym odcinku drg
oddechowych. Zwiotczeniu ulega gadka miniwka
oskrzeli, przewodu pokarmowego, drg ciowych,
moczowodw i pcherza moczowego (szczeglnie

jeeli wczeniej bya spastycznie skurczona); poprzez poraenie minia zwieracza renicy (musculus sphincter pupillae) renice ulegaj rozszerzeniu
czego skutkiem jest wiatowstrt oraz zwikszenie
cinienia rdgakowego (w wyniku zablokowania
odpywu cieczy wodnistej); ponadto zaburzeniu ulega akomodacja w wyniku poraenia minia rzskowego (musculus ciliaris).
Kinetyka. Leki parasympatykolityczne z trzeciorzdowym azotem (np. atropina, zob. poniej) po poday
doustnej ulegaj penemu i szybkiemu wchanianiu.
W przypadku czwartorzdowych zwizkw amoniowych (np. bromek ipratropium; zob. poniej) wcha-
2010-01-07 22:12:45
nianie lekw jest natomiast niewielkie. Dla uzyskania

odpowiedniego dziaania konieczne jest wic podanie lekw na drodze pozajelitowej lub te stosowanie
dawek doustnych znacznie wikszych od dawek podawanych doylnie. Zalet jest, e zwizki czwartorzdowe nie potra przenikn bariery krew-mzg
i dlatego te w porwnaniu z lekami parasympatykolitycznymi z trzeciorzdowym azotem s orodkowo nieskuteczne.
Wskazania. Stosowanie antagonistw receptorw
M-cholinergicznych jest wskazane: w skurczach
miniwki gadkiej przewodu pokarmowego, drg
ciowych i moczowych oraz w obszarze eskich
narzdw pciowych (np. w spastycznych zaparciach,
skurczu odwiernika, kolkach w przebiegu kamicy
ciowej i nerkowej, nadpobudliwym pcherzu moczowym; cikich zaburzeniach miesiczkowania),
w zaburzeniach rytmu serca z bradykardi (bradyarytmie), do wyczenia odruchw z nerwu bdnego,
jak rwnie dla zmniejszenia wydzielania luzu w drogach oddechowych w trakcie znieczulenia oglnego,
w zespole Parkinsona w celu zmniejszenia nasilenia objaww pozytywnych oraz przed badaniem dna
oka, a take w zapaleniu tczwki i ciaa rzskowego
oraz zapaleniu bony naczyniowej oka jagodwki
(uveitis) w celu zwikszenia szerokoci renic.
Niektre zwizki czwartorzdowe s w dalszej kolejnoci stosowane jako leki rozszerzajce oskrzela.
Pomimo e substancje wykazujce powinowactwo
do receptorw muskarynowych typu M1 nadaj si
do wykorzystania w terapii choroby wrzodowej zostay wyparte przez lepiej dziaajce leki. Antagonici receptorw M-cholinergicznych su ponadto
do opanowania przywspczulnych dziaa niepodanych wystpujcych po podaniu morny lub te jak
to ju podano w terapii miastenii cznie z inhibitorami cholinoesterazy. Atropina (zob. poniej) jest ponadto najwaniejszym i czsto ratujcym ycie antidotum
w zatruciach estrami kwasu fosforowego (zwizkami
fosfoorganicznymi).
Dziaania niepodane. W zalenoci od wskaza
dziaania podane i niepodane antagonistw
receptorw M-cholinergicznych s odmienne. Jeeli
wykorzystuje si te substancje jako leki rozkurczowe
(spazmolityczne) to rozszerzenie renic i zmniejszenie wydzielania luzu bdzie si okrelao mianem
dziaania niepodanego. Kiedy jednak stosowane
s jako leki rozszerzajce renic (mydriatyczne)
wwczas wywoany objaw mydriazy jest gwnym
podanym efektem, a m.in. wystpujce po wchoniciu leku z worka spojwkowego zwiotczenie mi-
383
ni gadkich przewodu pokarmowego jest dziaaniem

niepodanym. Wyzwolone dziaaniem antagonistw
receptorw M-cholinergicznych zwikszenie czstoci pracy serca jest podanym efektem w przypadku
pacjentw z bradykardi, a rwnoczenie objawem
niepodanym u pacjentw z dolegliwociami spastycznymi w obrbie grnej czci jamy brzusznej.
Przeciwwskazania. W jaskrze i agodnym przerocie
gruczou krokowego leki parasympatykolityczne
s przeciwwskazane. W przypadku miadycy naczy
sercowych powinny by podawane w dawkach, ktre
jedynie nieznacznie zwikszaj czsto pracy serca.
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
Interakcje. Amantadyna, chinidyna, disopiramid, leki

neuroleptyczne i trjcykliczne leki przeciwdepresyjne nasilaj dziaanie antagonistw receptorw
M-cholinergicznych.
1.14.3.1. Alkaloidy belladonny

i pokrewne aminy trzeciorzdowe
Alkaloid estrowy atropina jest po podaniu doustnym jako amina trzeciorzdowa dobrze wchaniana
i szybko ulega rozmieszczeniu po caym organizmie.
Jako preparat doustny stosowana jest przeciwko kolkom przewodu pokarmowego oraz drg ciowych
i moczowych. Jako preparat do podawania doylnego
stosowana jest rwnie w premedykacji przed znieczuleniem oglnym oraz w krtkotrwaej terapii bradyarytmii.
Zatrucia atropin wystpuj gwnie po spoyciu
pokrzyku wilczej jagody (Atropa belladonna) lub nasion bielunia dzidzierzawy (Dathura stramonium),
a tylko bardzo rzadko w wyniku przypadkowego
zaycia lekw zawierajcych atropin (np. kropli
do oczu). Charakterystycznymi objawami zatrucia
s: zaczerwienienie twarzy, sucho luzwek, trudnoci w poykaniu, przyspieszona akcja serca (puls)
i bardzo szeroko otwarte renice. W duych dawkach
ujawniaj si dodatkowo hipertermia (w wyniku zahamowania wydzielania potu), stany pobudzenia, omamy i drgawki kloniczne, po ktrych nastpuje stan
gbokiej utraty przytomnoci. Moe doj do zejcia
miertelnego w wyniku orodkowego poraenia oddechu. W przypadku wystarczajco wczesnego podjcia leczenia rokowanie nawet w przypadku cikich
zatru jest dobre. Terapia skada si z zastosowania
preparatw zapobiegajcych wchanianiu oraz zykalnych, niefarmakologicznych metod obniania ciepoty ciaa i sztucznego oddychania w przypadku zagraajcego poraenia oddechu oraz dominiowego
2010-01-07 22:12:46
384
Ukad nerwowy
podania salicylanu zostygminy (zob. powyej) jako

antidotum, a take podania diazepamu w przypadku
stanw pobudzenia i drgawek.
Skopolamina rni si farmakologicznie od atropiny jedynie tym, e wykazuje orodkowe dziaanie
hamujce. W celach terapeutycznych stosowana
jest w kroplach do oczu, jak rwnie pod postaci
przezskrnych systemw terapeutycznych jako
preparat przeciwwymiotny w przebiegu kinetoz, tj.
choroby lokomocyjnej.
W przypadku rzadko wystpujcych zatru skopolamin ujawniaj si oprcz typowych objaww zablokowania ukadu przywspczulnego (rozszerzenie
renic, sucho luzwek itp.) gbokie zaburzenia
wiadomoci. mier nastpuje w wyniku orodkowego poraenia oddechu. Terapia jest podobna do tej
po zatruciu atropin.
1.14.3.2. Czwartorzdowe
parasympatykolityki
Bromek glikopyronium stosowany jest w anestezjologii do zmniejszenia wydzielania liny, sekrecji
luzu w ukadzie oskrzelowym oraz do zablokowania sercowych odruchw ze strony nerwu bdnego
i zwizanej z nimi bradyarytmii przy wprowadzaniu
do znieczulenia oglnego.
Chlorek trospium suy w leczeniu nietrzymania
moczu wywoanego naglcym parciem i odruchowego nietrzymania z nadaktywnoci minia wypieracza moczu.
Bromek butyloskopolaminy wskazany jest w skurczach mini gadkich przede wszystkim ukadu
pokarmowego i eskich narzdw pciowych, jak
rwnie w celu uatwienia endoskopowego badania
odka i jelit.
Bromek ipratropium i bromek tiotropium s stosowane w przebiegu obturacyjnej choroby puc, zwaszcza POChP (przewlekej obturacyjnej choroby puc).
Bromek ipratropium uywany jest ponadto w przypadku bradyarytmii.
Zalet parasympatykolitykw czwartorzdowych
w porwnaniu z trzeciorzdowymi parasympatykolitykami (zob. poniej) jest to, e nie wywouj
one adnych orodkowych dziaa niepodanych;
ich wad jest natomiast e gorsze wchanianie przy
zayciu doustnym.
1.14.3.3. Trzecirzdowe
parasympatykolityki
Tropikamid nadaje si do diagnostycznego rozszerzenia renicy oraz do poraenia akomodacji przy
badaniu refrakcji.
Pirenzepina antagonista dziaajcy gwnie na receptory muskarynowe typu M1 jest omwiona jako
lek stosowany w terapii choroby wrzodowej.
Tolterodyna, darifenacyna i solifenacyna s wskazane do stosowania podobnie jak chlorek trospium
w zaburzeniach wyprniania pcherza moczowego, przede wszystkim w nietrzymaniu moczu wywoanym naglcym parciem.
Obie na kocu wymienione substancje dziaajce posiadaj
pewn selektywno wzgldem receptorw typu M3, mimo
to brak jest przekonujcych danych, e zwiksza to ich tolerancj. (Receptory M3 mini gadkich i gruczow linowych s identyczne). Rwnie preferencyjna blokada
receptora M3 w terapii nadaktywnoci minia wypieracza
moczu wydaje si mao przekonujca, gdy oprcz receptorw M3 take receptory M2 hamuj poprzez zmniejszon
syntez cAMP rozkurczowy wpyw ukadu wspczulnego
przyczyniajc si do skurczu wypieracza.
1.14.3.4. Muskulotropowe i neurotropowo-muskulotropowe

leki spazmolityczne
Niezalenie od unerwienia wegetatywnego minie gadkie mog ulec zwiotczeniu w wyniku bezporedniego dziaania na komrki mini gadkich.
W ten sposb dziaajce substancje okrelane s mianem lekw spazmolitycznych muskulotropowych,
a ze wzgldu na alkaloid opioidowy papaweryn
s nazywane rwnie spazmolitykami papawerynopodobnymi (typu papaweryny) (zob. tab. B 1.14-5).
Substancje, ktre posiadaj rwnie skadow neurotropow (antycholinergiczn = cholinolityczn), zaliczane s do lekw spazmolitycznych neurotropowo-muskulotropowych.
Papaweryna wystpujca w 1% w opium prowadzi do zwiotczenia wszystkich mini gadkich,
tzn. dziaaniem dotknita jest w podobnym stopniu
miniwka naczy krwiononych jak np. miniwka oskrzeli lub przewodu pokarmowego. Dziaanie
to jest szczeglnie wyrane w przypadku wczeniej
zwikszonego napicia miniowego. Jej stosowanie
jest jednak obecnie przestarzae.
2010-01-07 22:12:46
Dziaajcy podobnie jak papaweryna hymekromon suy w terapii funkcjonalnych dolegliwoci

gastrycznych.
Do lekw spazmolitycznych o dziaaniu neurotropowo-muskulotropowym nale: danaweryna, mebeweryna, oksybutynina oraz propiweryna.
Gwnym wskazaniem do zastosowania denaweryny s skurcze przewodu pokarmowego i drg
385
moczowo-pciowych, mebeweryny zesp jelita

draliwego, a oksybutyniny i propiweryny zaburzenia oprniania pcherza moczowego (nadczynno
minia wypieracza, moczenie nocne, czste oddawanie moczu).
Wrd dziaa niepodanych obserwuje si m.in.
sporadycznie sucho w ustach, zawroty ble gowy,
nudnoci, zgag i zaparcia, jak rwnie reakcje alergiczne.
Ukad nerwowy
Ukad nerwowy
B1
Tabela B 1.14-5. Leki spazmolityczne o dziaaniu muskulotropowym i neurotropowo-muskulotropowym
Wzr strukturalny
H3CO
papaweryna
Biosmasmil,
Papaverinum
hydrochloricum,
Spasticol,
Spazmogen,
Theopaverin,
Tolargin
denaweryna
Spasmalgan
30
propiweryna
Mictonetten,
Mictonorm
14-20
15-45
oksybutynina
Ditropan,
Driptane,
Dridase,
Oxybutynin-ratiopharm,
Oxymedin,
Spasyt,
Uroton
7,5-15
mebeweryna
Duspatal,
Duspatalin,
Mebemerck
hymekromon
Cholspasmin forte,
Chol-Spasmoletten,
Cholestil
OCH3
OCH3
CH3
O
rednia
dawka
dzienna (mg)
Preparaty handlowe
H3CO
Okres
ptrwania
(godz.)
Nazwa
midzynarodowa
0,5-2
20-200
CH3
C2H5
C2H5
CH3
O
O
OC3H7
O
O
OH
N
CH3
H3CO
CH3
HO
C2H5
C2H5
O
H3CO
C2H5
brak danych
400
OCH3
1200
2010-01-07 22:12:46
2010-01-07 22:12:46
Ukad hormonalny
Hormony i leki wpywajce

na funkcjonowanie ukadu
wewntrzwydzielniczego
Zarwno w organizmach zwierzcych, jak i ludzkich

za utrzymanie staoci rodowiska wewntrznego
organizmu, poza wegetatywnym ukadem nerwowym, odpowiada take ukad hormonalny. W ukadzie nerwowym informacje przenoszone s wzdu
wkien nerwowych czcych si poprzez synapsy
przekazujce impuls pomidzy neuronami na drodze
chemicznej oraz rzadziej elektrycznej. Natomiast
ukad hormonalny mona porwna z bezprzewodowym systemem komunikacyjnym (zob. ryc. B 2-1).
Tre informacji w tym przypadku jest zakodowana
w strukturze specjalnych substancji wytwarzanych
i wydzielanych przez wyspecjalizowane (wewntrzwydzielnicze) komrki gruczoowe. Substancje te
zwane hormonami wywouj swoiste dziaanie
w komrkach docelowych.
Podczas gdy ukad nerwowy suy przede wszystkim do szybkiego i ukierunkowanego przekazywania
informacji, zadaniem ukadu hormonalnego jest gwnie dugotrwae i globalne sterowanie funkcjami komrek. Zadanie to wymaga cigego, dopasowanego
synaptyczne
endokrynne
neuroprzekanik
do potrzeb organizmu wytwarzania hormonw, a take staego kontrolowania wydzielania i unieczynniania. Zarwno nadmierne, jak i zbyt mae wytwarzanie
hormonw prowadzi do rozwoju chorb, ktre opisano w podrozdziaach omawiajcych poszczeglne
gruczoy dokrewne.
Na podstawie mechanizmu wydzielania oraz zakresu przekazywania informacji dziaanie hormonw
mona podzieli na:
Ukad hormonalny
2.
387
B2
endokrynne,
neuroendokrynne,
parakrynne,
autokrynne.
Gdy hormony s wydzielane przez komrki gruczoowe do krwiobiegu i wywouj dziaanie daleko
od miejsca wytworzenia, mwi si o wydzielaniu
wewntrznym lub w wszym znaczeniu o dziaaniu hormonalnym (endokrynnym). Termin wydziela-
neuroendokrynne
parakrynne
autokrynne
hormon
Ryc. B 2-1. Przekazywanie sygnaw pomidzy komrkami oraz autostymaulacja komrek (zmodyf. wg Zieglera).
2010-01-07 22:12:46
388
Ukad hormonalny
nie neuroendokrynne oznacza uwalnianie hormonu

z zakocze nerwowych do krwiobiegu. Jeli hormon
wpywa na ssiadujce komrki, wtedy mwi si
o wydzielaniu lub dziaaniu parakrynnym. Efekt autokrynny polega na regulowaniu wasnych funkcji komrki poprzez uwalniane przez ni substancje czynne
(zob. ryc. B 2-1).
podwzgrze
przysadka
Niektre hormony wykazuj zarwno efekty endokrynne,

jak i parakrynne. Przykadem mog by hormony przedniego pata przysadki, ktre poza dziaaniem endokrynnym
maj take dziaanie parakrynne, tj. wpywaj na wydzielanie hormonw przez ssiadujce komrki. Rwnoczesne
dziaanie parakrynne i autokrynne wykazuje np. wytwarzana przez chondrocyty somatomedyna C. Poza tym stwierdzono, e pewne hormony peni rwnie funkcj neuroprzekanikw, np. niektre peptydowe hormony wpywajce na perystaltyk jelit. Zoono i wzajemne powizania
pomidzy rnymi drogami przekazywnia sygnau uniemoliwiaj jednoznaczne rozgraniczenie i zaklasykowanie biologicznych substancji przekanikowych.
tarczyca
i przytarczyce
prawy przedsionek
serca
nadnercza
trzustka
nerki
Chemiczna struktura hormonw. Wedug budowy

chemicznej hormony mona podzieli na:
hormony peptydowe lub biakowe (hormony podwzgrza, przysadki, przytarczyc, grasicy, wysp
trzustkowych Langerhansa, przewodu pokarmowego, wtroby, nerek i przedsionkw serca),
hormony steroidowe (hormony nadnerczowe i hormony pciowe),
analogi hormonw steroidowych (hormony z grupy
witaminy D) oraz
hormony bdce pochodnymi aminokwasw: tyrozyny (hormony rdzenia nadnerczy i gruczou tarczowego) i tryptofanu (melatonina).
Poza tym do hormonw s zaliczane pochodne retinoidw (witaminy A) oraz nienasycone kwasy tuszczowe.
Synteza hormonw. Wytwarzanie hormonw pepty-
dowych i biakowych, tak jak innych biaek, zachodzi

na drodze transkrypcji i translacji. Najpierw jest syntetyzowana czsteczka prekursorowa, tzw. preprohormon, z ktrego powstaje prohormon przez odszczepienie peptydu czciowego. Preprohormon lub
prohormon zawieraj jako swoj czciow sekwencj czynny hormon, ktry pniej zostaje uwolniony
w wyniku biohydrolizy. W niektrych wypadkach
podczas tej modykacji potranslacyjnej powstaje kilka hormonalnie aktywnych produktw.
Poza tym istotne znaczenie dla aktywnoci hormonw moe
mie glikozylacja prohormonw powstaych po poczeniu
gruczoy pciowe
(jdra)
Ryc. B 2-2. Lokalizacja gruczow dokrewnych (wedug

Benninghoffa-Goerttlera).
aminokwasw. Przykadem takiego hormonu jest bdca

glikoprotein erytropoetyna. Przyczenie reszt glukozowych do acucha peptydowego warunkuje jej dziaanie
hormonalne oraz wydua okres ptrwania.
Biosyntez hormonw steroidowych, hormonw

nadnerczy i gruczou tarczowego oraz retinoidw
opisano w odpowiednich podrozdziaach.
Miejsca wytwarzania hormonw. Wikszo hormonw jest syntetyzowana w gruczoach pochodzenia nabonkowego, ktre wydzielaj je poprzez pory
w rdbonku woniczek do krwiobiegu i dlatego
s one okrelane jako gruczoy wewntrzwydzielnicze (endokrynne). Hormony s take syntetyzowane
w wyspecjalizowanych grupach komrek lub pojedynczych komrkach narzdw, ktre speniaj przede wszystkim inne funkcje.
Do znanych od wielu lat gruczow wewntrzwydzielniczych (zob. ryc. B 2-2) nale:
podwzgrze,
przysadka,
tarczyca,
2010-01-07 22:12:47
przytarczyce,
grasica,
wyspy trzustkowe Langerhansa,
nadnercza,
komrki rdmiszowe (Leydiga) i komrki Sertolego w jdrach,
pcherzyki jajnikowe i ciaka te,
389
stpuje wedug rnych, duej trwajcych rytmw.

W odrnieniu od tego rytm wydzielania hormonu
uwalniajcego gonadotropin z podwzgrza jest wyranie krtszy (jest on uwalniany mniej wicej co 90
minut wydzielanie pulsacyjne).
Niektre horomony s natomiast wydzielane w sposb cigy i przez to ich stenie we krwi
jest utrzymywane w duej mierze na staym poziomie.
Typowymi przedstawicielami tej grupy s hormony
tarczycy.
oysko u kobiet ciarnych.

Hormony s rwnie syntetyzowane i wydzielane
przez: nadwzgrze, przewd pokarmowy, wtrob,
nerki i przedsionki serca.
W niektrych wypadkach hormony nie s wytwarzane i wydzielane w tym samym miejscu. Przykadowo, synteza niektrych hormonw magazynowanych
i wydzielanych przez przysadk zachodzi w pobliskim podwzgrzu.
W przebiegu niektrych chorb moe doj do ektopowego wytwarzania hormonu, tj. do (niekontrolowanej) syntezy hormonu w nieendokrynnych tkankach wskutek zmian
zwizanych z nowotworzeniem. W trakcie rnicowania
si komrek nowotworych nastpuje wwczas reaktywacja
wyczonych genw odpowiedzialnych za syntez hormonw. Przykadem mog by komrki raka drobnokomrkowego puca, ktre do czsto wytwarzaj kortykotropin.
Dolegliwoci wywoane przez nadmiern syntez hormonw mog wyprzedza pojawienie si objaww zwizanych z miejscowym wzrostem guza.
Magazynowanie i uwalnianie hormonw. Analogicznie do neuroprzekanikw hormony peptydowe s magazynowane w ziarnistociach, z ktrych
s wydzielane na drodze egzocytozy pod wpywem
odpowiedniego bodca. Hormony gruczou tarczowego s magazynowane w tzw. koloidzie. Natomiast
hormony steroidowe nie s magazynowane w gruczoach i s one zazwyczaj uwalniane do krwiobiegu
bezporednio po zsyntetyzowaniu.
Wydzielanie hormonw. Niektre hormony s uwalniane wedug potrzeb w zalenoci od stanu metabolicznego organizmu albo w odpowiedzi na okrelone wewntrzne lub zewntrzne bodce. Zalicza si
do nich m.in. wazopresyn, insulin, aldosteron i adrenalin.
W przypadku glukokortykosteroidw i hormonu
wzrostu podstawowe wydzielanie zachodzi wedug
rytmu dobowego; oprcz tego dodatkowe iloci hormonw s uwalniane odpowiednio do zapotrzebowania organizmu. Czstotliwo uwalniania innych
hormonw, np. eskich hormonw pciowych, na-
Transport hormonw. Transport hydrolnych hormonw jest moliwy w wolnej postaci, natomiast
hormony sabo rozpuszczalne w wodzie wystpuj
we krwi zwizane ze specycznymi biakami transportujcymi. Na przykad hormony tarczycy s transportowane przez globulin wic tyroksyn (TBG)
i prealbumin wic tyroksyn (TBPA), glukokortykosteroidy przez transkortyn, a androgeny przez
biako wice androgeny (ABP). Biaka transportujce poszczeglne hormony omwiono w odpowiednich podrozdziaach.
Ukad hormonalny
Ukad hormonalny
B2
Inaktywacja hormonw. Hormony mog peni

funkcj nonikw informacji dziki temu, e dziaaj one tylko przez ograniczony czas oraz nie kumuluj si w narzdach docelowych. Jest to moliwe
dziki biotransformacji w narzdzie efektorowym
lub innych organach, przede wszystkim w wtrobie,
ale rwnie w pucach lub nerkach. W niektrych wypadkach dziaanie hormonw zostaje zniesione take
przez wychwyt zwrotny do komrek (np. adrenaliny)
lub uwalnianie hormonw antagonistycznych.
Regulacja hormonalna. Reakcje zachodzce za porednictwem hormonw przebiegaj wielotorowo wedug jednolitego schematu, ktry charakteryzuje si
trzystopniow struktur hierarchiczn (zob. ryc. B
2-3 B). Centralnym narzdem regulacji jest podwzgrze. Wytworzony tam hormon uwalniajcy (liberyna) wywouje syntez i uwalnianie innego hormonu
w przysadce. Z kolei ten hormon wywiera wpyw
na obwodowy gruczo wewntrzwydzielniczy i dlatego jest nazywany hormonem gruczootropowym
(lub skrtowo tropowym). Hormon tropowy pobudza
w obwodowym gruczole wytwarzanie i wydzielanie
hormonu efektorowego, ktry z krwiobiegiem ulega
dystrybucji w organizmie i wyzwala podan reakcj w komrkach posiadajcych waciwe receptory
hormonalne (zob. tab. B 2-1).
Uwolnione do krwi hormony efektorowe mog, zazwyczaj na zasadzie sprzenia zwrotnego ujemnego
(negative feedback), poprzez podwzgrze wpywa
na funkcjonowanie obwodowych gruczow dokrew-
2010-01-07 22:12:47
390
Ukad hormonalny
warto
podana
warto
podana
regulator
podzwgrze
regulator
podzwgrze
warto
rzeczywista
warto
rzeczywista
parametr
podlegajcy regulacji,
np. cinienie osmotyczne
przysadka mzgowa
hormon efektorowy,
np. wazopresyna
organ wykonawczy,
np. nefron
liberyna (hormon uwalniajcy)
receptory,
np. receptory dla
hormonw T3/T4
sprzenie zwrotne
sprzenie zwrotne
receptory,
np. receptory
osmotyczne
parametr
podlegajcy regulacji,
np. stenie T3/T4
przysadka mzgowa
hormon tropowy,
np. TSH
gruczo wykonawczy,
np. tarczyca
hormony efektorowe,
np. T3/T4
tkanki
Ryc. B 2-3. Podstawowe ukady regulacji hormonalnej (wedug Thewsa, Mutschlera, Vaupela).
nych. Wzrost stenia hormonu prowadzi najczciej

do zmniejszonego wydzielania hormonu uwalniajcego, natomiast spadek do jego wzmoenia.
Naley jednak zwrci uwag na to, e taki schemat regulacji gruczow wewntrzwydzielniczych
odnosi si jedynie do czci hormonw. W niektrych przypadkach nie wystpuje ani trzystopniowa
struktura acucha hormonw, ani sprzenie zwrotne ujemne. Na przykad wydzielanie insuliny z wysp
trzustkowych Langerhansa nie jest regulowane przez
ukad podwzgrze-przysadka, lecz zaley od stenia glukozy we krwi. Wydzielanie innych hormonw, np. parathormonu, rwnie jest regulowane
bez udziau ukadu podwzgrze-przysadka. Jest ono
dostosowywane do stenia substancji, ktre poprzez
dziaanie danego hormonu ma by utrzymane na staym poziomie (np. wydzielanie parathormonu jest zalene od stenia jonw wapnia we krwi).
Zgodnie z procesami regulacji funkcji gruczow
dokrewnych stenie danego hormonu we krwi moe
stanowi wielko nastawcz albo jego wielko regulowan, czyli podlegajc kontroli.
Funkcj hormonu jako wielkoci nastawczej przedstawiono na ryc. B 2-3 A na przykadzie ukadu, ktrego celem jest utrzymanie na staym poziomie stenia
osmotycznego w przedziale pozakomrkowym. Orodek

regulacji tego ukadu znajduje si w podwzgrzu, gdzie
jest wytwarzana wazopresyna, ktra jest przekazywana
nastpnie za pomoc transportu aksonalnego do przysadki mzgowej. Uwalniana z niej wazopresyna dociera z krwi do nefronw (narzd wykonawczy), gdzie
wpywa na resorpcj zwrotn wody i w ten sposb jako
warto nastawcza reguluje stenie osmotyczne pynw
pozakomrkowych (wielko regulowana). Informacja
o osmolarnoci osocza przekazana przez receptory osmotyczne powoduje, e podwzgrze (regulator) wzmaga lub
ogranicza syntez wazopresyny i w konsekwencji wpywa to na jej uwalnianie z przysadki mzgowej (ujemne
sprzenie zwrotne).
Rzadszym zjawiskiem jest spenianie przez stenie hormonu we krwi funkcji wielkoci regulowanej, ktra ma by
utrzymywana na staym poziomie. Przykadem takiego zjawiska jest przedstawiony na ryc. 2-3 B ukad kontrolujcy
stenie trijodotyroniny i tyroksyny we krwi. Stenie hormonu we krwi, tj. wielko regulowana, jest kontrolowana
przez receptory hormonalne. Spadek wartoci rzeczywistej
w stosunku do wartoci podanej powoduje uwolnienie
przez orodek umiejscowiony w podwzgrzu (regulator)
hormonu uwalniajcego (TRH), ktry drog krwi dociera
do czci gruczoowej przysadki mzgowej. TRH powoduje wydzielenie hormonu tropowego tyreotropiny, ktra
dociera drog krwi do tarczycy (narzdu wykonawczego)
i stymuluje tam uwalnianie hormonw tarczycy. W ten sposb nastpuje korekcja wielkoci regulowanej a do momentu, kiedy stenie hormonu bdzie znowu odpowiada
wartoci nalenej.
2010-01-07 22:12:47
Ukad hormonalny
391
Nazwa
Skrt
Synonimy
Budowa
Miejsce
wydzielania
Gwne dziaania
hormon antydiuretyczny
ADH
wazopresyna
nonapeptyd
przysadka mzgowa
zatrzymanie wody
nonapeptyd
przysadka mzgowa
skurcz mini macicy,

wytrysk mleka
oksytocyna
somatotropina
STH
(GH)
hormon
somatotropowy,
hormon wzrostu
biako
cz gruczoowa
przysadki mzgowej
pobudzenie wzrostu
koci i mini;
wzmoenie syntezy biaek,
nasilenie lipolizy,
zahamowanie wychwytu
glukozy przez komrki
hormon
melanotropowy
MSH
melanotropina
polipeptyd
cz gruczoowa
przysadki mzgowej
pigmentacja skry
prolaktyna
PRL
(LTH)
laktotropina
biako
cz gruczoowa
przysadki mzgowej
rozrost gruczow mlecznych,

wydzielanie mleka
tyroksyna
T4
tetrajodotyronina
T3
liotyronina
pochodne
tyrozyny
tarczyca
trijodotyronina
wzmoenie procesw
przemiany materii,
pobudzenie wzrostu
tyreokalcytonina
polipeptyd
tarczyca
obnienie stenia Ca2+,

podwyszenie stenia
fosforanw
kalcytonina
paratyryna
PTH
parathormon
polipeptyd
przytarczyce
podwyszenie
tenia Ca2+
somatomedyna
IgF-1,
IgF-2
insulinopodobny
czynnik wzrostowy
polipeptyd
wtroba i in.
pobudzenie wzrostu
polipeptyd
wyspy Langerhansa,
komrki B (trzustka)
zwikszenie wychwytu
i metabolizmu glukozy
przez komrki, pobudzenie
syntezy glikogenu (obnienie
stenia glukozy we krwi)
polipeptyd
wyspy Langerhansa,
komrki A (trzustka)
wzmoenie glikogenolizy
i glukoneogenezy
(podwyszenie stenia
glukozy we krwi)
glzkokortykosteroidy
(kortyzol)
steroidy
kora nadnerczy
(warstwa siatkowata)
wzmoenie glukoneogenezy,
proteolizy i lipolizy,
hamowanie procesu zapalnego
mineralokortykosteroidy
(Aldosteron)
steroidy
kora nadnerczy
(warstwa kbuszkowa)
zatrzymanie Na+,
wydalanie K+,
zatrzymanie wody
androgeny
(testosteron)
steroidy
jdra (komrki
Leydiga)
rozwj mskich
narzdw pciowych,
wzmoenie syntezy biaek
estrogeny
(estradiol)
steroidy
jajniki (nabonek
pcherzyka), oysko
rozwj eskich
narzdw pciowych,
proliferacja luzwki macicy
insulina
glukagon
HGF
czynnik
hiperglikemiczny
Ukad hormonalny
Tabela B 2-1. Hormony efektorowe
B2
2010-01-07 22:12:47
392
Ukad hormonalny
Tabela B 2-1. Hormony efektorowe (kontynuacja)

Nazwa
Skrt
Synonimy
progesteron
Budowa
Miejsce
wydzielania
Gwne
dziaania
steroid
jajniki
(ciako te),
oysko
przemiana luzwki
macicy na faz
wydzielnicz,
podwyszenie temperatury
ciaa (0,4C)
adrenalina
(A)
epinefryna
pochodna tyrozyny
rdze nadnerczy
pobudzenie czynnoci
serca, stymulacja
glikogenolizy,
stymulacja OUN
noradrenalina
(NA)
norepinefryna
pochodna tyrozyny
rdze nadnerczy
podwyszenie cinienia krwi
glikoproteina
nerki
tworzenie erytrocytw
polipeptyd
przedsionki serca
wzmoenie diurezy
i natriurezy
erytropoetyna
przedsionkowy peptyd
natriuretyczny
(ANF
ANP)
atriopeptyd
Mechanizm dziaania hormonw. Fizjologiczne

dziaania hormonw (funkcje koordynacyjne, udzia
w zaopatrzeniu w energi, sterowanie wzrostem i rnicowaniem pciowym) s wyzwalane przez pierwotne reakcje ze swoistym receptorem i reakcje nastpcze w komrkach organw wykonawczych.
Obecnie wiadomo, e istniej przede wszystkim
trzy rodzaje reakcji, za ktrych porednictwem mona wpywa pobudzajco lub hamujco na biochemiczne procesy w komrkach:
fosforylacja wewntrzkomrkowej domeny fosforylacyjnej i wystpujca wskutek tego aktywacja
receptorowej kinazy tyrozynowej z nastpczymi,
dalszymi wewntrzkomrkowymi reakcjami fosforylacji, jak rwnie (czciow) internalizacj
kompleksu hormonreceptor,
wytworzenie przekanika drugiego rzdu (second
messenger) w nastpstwie interakcji hormonu
z obecnym w bonie kompleksem receptor hormonalny biako wice enzym,
wzmoona lub rzadziej zmniejszona synteza biaek wskutek wzajemnego oddziaywania pomidzy
hormonem i wewntrzkomrkowym receptorem
oraz nastpcz interakcj z fragmentami DNA.
Typowym przykadem hormonu oddziaujcego z receptorow kinaz tyrozynow jest insulina.
Wikszo hormonw peptydowych i biakowych,
a take katecholamin wykazuje swoje dziaanie poprzez wytworzenie przekanika wtrnego.
Do zwizkw majcych wpyw na syntez biaek przez wzajemne oddziaywanie z wewntrzkomrkowym receptorem nale hormony steroidowe, hormony tarczycy, witamina A oraz witamina D3. Wanym wstpnym warunkiem wizania
z wewntrzkomrkowym receptorem jest zdolno
hormonu do przenikania przez bony komrkowe.
Zdolno tak posiadaj jedynie hormony lipolne
lub przenoszone przez bon komrkow za pomoc
transportu aktywnego.
2010-01-07 22:12:48
Ukad hormonalny
393
W procesach regulacji funkcjonowania organizmu

majcych na celu utrzymanie jego homeostazy, sucych rozmnaaniu i zdolnoci do pracy, porednicz,
jak opisano powyej, ukad wewntrzwydzielniczy
i wegetatywny ukad nerwowy. Wymaga to cisej
koordynacji pracy obu ukadw, za ktr odpowiada
podwzgrze. W podwzgrzu zlokalizowane s nadrzdne orodki wegetatywne, ktre z jednej strony wpywaj na aktywno ukadu wspczulnego
i przywspczulnego, a z drugiej strony na uwalnianie
hormonw przez przysadk mzgow.
Podwzgrze i przysadka stanowi razem nadrzdn jednostk czynnociow regulacji hormonalnej.
Podstawy anatomiczne. Podwzgrze tworzy najnisze pitro oraz dno midzymzgowia. Dzieli si ono
(zob. ryc. B 2.1-1) na cz przedni i rodkow zawierajce niewielk ilo wkien mielinowych oraz
cz tyln z du iloci wkien mielinowych.
W czci przedniej (regio hypothalamica anterior)
znajduj si jdra przykomorowe i jdro nadwzrokowe. Ich neurony wytwarzaj tzw. neurosekret, ktry
za porednictwem transportu aksonalnego dociera
do tylnego pata przysadki (zob. poniej).
Jdra w regio hypothalamica intermedia (m.in. jdra guza, jdro lejka) wpywaj na wydzielanie hormonw przez przysadk mzgow. Wydzielane przez
wazopresyna
oksytocyna
NP
RH
RIH
NI
NSO
skrzyowanie
wzrokowe
lejek przysadki
(infundibulum)
ttnica
RH
Hormony podwzgrza
Podwzgrze wytwarza hormony oligopeptydowe,

ktre z krwi poprzez ukad wrotny dostaj si
do przedniego pata przysadki i tam, jak wstpnie
opisano, albo powoduj uwalnianie odpowiednich
hormonw (hormony uwalniajce liberyny), albo
blokuj ich uwalnianie (hormony hamujce uwalnianie inhibiny). W tab. B 2.1-1 zestawiono hormony uwalniajce i hormony hamujce uwalnianie.
Wpyw na wydzielanie liberyn lub hormonw hamujcych uwalnianie oprcz ujemnego lub dodatniego sprzenia zwrotnego wywieraj take neurony
noradrenergiczne, adrenergiczne i serotoninergiczne,
przede wszystkim rdmzgowia i ukadu limbicznego. W ten sposb wpywy rodowiska zewntrznego
i wewntrznego mog by integrowane w system regulacji neuroendokrynnej.
W podwzgrzu s ponadto wytwarzane w formie
hormonw prekursorowych hormony tylnego pata
przysadki oksytocyna i adiuretyna (wazopresyna)
(wazopresyna jako preprowazopresyna i oksytocyna
jako preprooksyzyna). Jak ju wspomniano, s one
jako tzw. neurosekret przekazywane na drodze transportu aksonalnego do tylnego pata przysadki. Zostay one
omwione w rozdziale o hormonach przysadki mzgowej (zob. poniej).
B2
W obu czsteczkach preprohormonw za peptydem sygnaowym znajduje si odpowiedni hormon nonapeptydowy

(wazopresyna lub oksytocyna) oraz wikszy peptyd neurozyna. Prekursor wazopresyny zawiera dodatkowo glikoprotein.
cz nerwowa
przysadki
wazopresyna oksytocyna
Ryc. B 2.1-1. Schemat ukadu podwzgrze-przysadka (wedug

Brcka). NI jdro lejka, NP jdro przykomorowe, NSO jdro
nadwzrokowe, RH hormon uwalniajcy (liberyna), RIH hormon hamujcy uwalnianie (inhibina).
2.1.1.
RH, RIH
ttnica przysadkowa
grna (krenie wrotne)
cz gruczoowa
przysadki
nie hormon uwalniajcy i hormon hamujcy (zob. poniej) przedostaj si do przysadki.

Regio hypothalamica posterior otaczajcy jdra
cia suteczkowatych pozostaje w cisym zwizku
z orodkami wegetatywnymi w rdmzgowiu i rdzeniu przeduonym.
Ukad hormonalny
2.1. Podwzgrze
2.1.1.1. Zastosowanie hormonw

podwzgrza w diagnostyce
Niektre hormony podwzgrza wykorzystuje si
w diagnostyce, np.:
tyreoliberyn (protyrelin) w diagnostyce zaburze funkcji tarczycy,
2010-01-07 22:12:48
394
Ukad hormonalny
Tabela B 2.1-1. Hormony wpywajce na czynno czci gruczoowej przysadki mzgowej

A. Hormony uwalniajce (liberyny)
Nazwa
Skrt
Synonimy
Powoduje uwalnianie
hormon uwalniajcy somatotropin
GRH,
GH-RH
somatoliberyna,
somatorelina,
hormon uwalniajcy
hormon wzrostu
somatotropiny (STH)
hormon uwalniajcy tyreotropin
TRH
tyreoliberyna
tyreotropiny (TSH),
prolaktyny (PRL)
hormon uwalniajcy kortykotropin
CRH
kortykoliberyna,
kortykorelina
kortykotropiny (ACTH)
hormon uwalniajcy gonadotropin
GnRH
(LH-RH)
gonadoliberyna,
gonadorelina
FSH + LH (ICSH)
Nazwa
Skrt
Synonimy
Hamuje uwalnianie
hormon hamujcy
uwalnianie somatotropiny
GIH
(GH-IH)
somatostatyna
somatotropiny (STH)
hormon hamujcy uwalnianie prolaktyny =

dopamina
PIH
(PRL-IH)
prolaktostatyna
prolaktyny (PRL)
B. Hormony hamujce uwalnianie
kortykoliberyn (kortykorelin) w diagnostyce

zaburze funkcji kory nadnerczy,
gonadoliberyn (gonadorelin) w czynnociowej
diagnostyce jajnikw i jder,
somatoliberyn (somatorelin) przy podejrzeniu
niedoboru hormonu wzrostu.
Poniewa hormony podwzgrza nale do hormonw
peptydowych musz by podawane parenteralnie.
Wyjtkiem jest tripeptyd protyrelina, ktry moe by
rwnie podawany drog doustn. Okresy ptrwania hormonw podwzgrza ze wzgldu na szybk
hydroliz s relatywnie krtkie (np. osoczowy okres
ptrwania protyreliny wynosi 5 minut). Hormony
podwzgrza s eliminowane przez nerki w postaci
aminokwasw.
Dawki tyreoliberyny wynosz 200400 g, kortykoi gonadoliberyny 100 g, a somatoliberyny 50 g.
CONH2
NH
HN
O
HN
tyreoliberyna
Rzadkie dziaania niepodane to miejscowe i ukadowe reakcje alergiczne.

Podanie hormonw podwzgrza jest przeciwwskazane w razie cikich reakcji nietolerancji podczas
poprzednio przeprowadzanych bada diagnostycznych z wykorzystaniem tych hormonw.
2.1.1.2. Terapeutyczne zastosowanie

hormonw podwzgrza
i ich analogw
Gonadoliberyna i analogi gonadoliberyny zostan
omwione w dalszych rozdziaach (rozdz. B 2.8.1).
Somatostatyna i analogi somatostatyny. Somatostatyna bdca tetradekapeptydem hamuje (przede
wszystkim wskutek hamowania cyklazy adenylanowej) nie tylko uwalnianie hormonu wzrostu, ale take wydzielanie hormonw peptydowych przewodu
pokarmowego, m.in. gastryny, insuliny i glukagonu.
Wykazano, e jest ona skuteczna w leczeniu krwawie z przewodu pokarmowego w przebiegu choroby
wrzodowej oraz naderkowego zapalenia bony luzowej odka. Somatostatyna jest take stosowana
w prolaktyce powika pooperacyjnych po zabiegach w obrbie trzustki. Z powodu krtkiego okresu
ptrwania wynoszcego kilka minut musi ona by
podawana w cigym wlewie kroplowym (dawko-
2010-01-07 22:12:49
wanie 3,5 g/kg/h [maksymalnie 250 g/h przyp.

tum]). Z powodu wpywu na czynno wewntrzwydzielnicz trzustki po podaniu somatostatyny moe
pocztkowo doj do krtkotrwaej hipoglikemii,
a po upywie 23 godzin do hiperglikemii, dlatego
naley w krtkich odstpach czasu kontrolowa glikemi.
Do syntetycznych analogw somatostatyny charakteryzujcych si wysz aktywnoci i duszym okresem ptrwania nale lanreotyd i oktreotyd. Duszy czas dziaania (okres ptrwania w osoczu obu
substancji, z wyjtkiem postaci retard, wynosi 1,5 godziny) jest nastpstwem zastpienia L-aminokwasw
przez niezjologiczne D-aminokwasy bd w przypadku oktreotydu take rwnoczesnego wbudowania
aminoalkoholu, ktry hamuje rozkad enzymatyczny
okreotydu. Podczas gdy lanreotyd jest stosowany tylko w leczeniu akromegalii, oktreotyd poza leczeniem
395
akromegalii znalaz zastosowanie w terapii objawowej hormonalnie czynnych guzw przewodu pokarmowego (karcinoidu, VIPoma, glukagonoma). Jego
wpyw na wzrost guza lub przerzutw jest jednak
nieudowodniony. Poniewa oktreotyd hamuje take
czynno zewntrzwydzielnicz trzustki, znalaz zastosowanie w przed- i pooperacyjnej prolaktyce zapalenia trzustki u pacjentw poddawanych zabiegom
operacyjnym trzustki.
Dawkowanie wynosi dla lanreotydu w formie retard 60120 mg i.m. co 28 dni, a dla oktreotydu pocztkowo 50100 g s.c. od jednego do trzech razy
dziennie, a nastpnie 2030 mg w formie retard podawanych gboko dominiowo co 28 dni.
Do dziaa niepodanych poza wpywem na gospodark wglowodanow (hipo- i hiperglikemia) nale: bl w miejscu podania leku, ble gowy, utrata
apetytu, nudnoci, wymioty, kamica pcherzyka ciowego, biegunki tuszczowe.
Ukad hormonalny
Ukad hormonalny
B2
H2N
HN
O
NH
HN
O
NH
H3C
CONH2
S
NH
NH
NH
HOOC
H3C
NH
NH
NH2
HO
NH
NH
OH O
O
O
NH2
NH
NH
NH
OH
O
CH3
somatostatyna
OH
HN
HN
O
NH
NH
O
H2N
O
NH
NH
O
S
NH
NH
O
NH
NH
O
OH
H2N
O
NH
NH
O
S
NH2
NH
NH
S
O
CH3
NH
CH3
NH2
HO
CH3
oktreotyd
CH3
O
OH
HO
NH2
NH
CH3
lanreotyd
2010-01-07 22:12:49
396
Ukad hormonalny
2.2. Przysadka
Anatomia. Przysadka jest maym, wacym tylko
okoo 0,6 g narzdem, pooonym w niszy w kostnej
podstawie czaszki, tj. w siodle tureckim (sella turcica). Poprzez lejek jest ona poczona z podwzgrzem
(zob. ryc. B 2.1-1).
Mona wyrni trzy czci przysadki:
pat przedni (= cz gruczoowa przysadki) zawierajcy odrbne, zrnicowane histologicznie
komrki (komrki kwasochonne, zasadochonne
i barwnikooporne), spord ktrych komrki kwasochonne wytwarzaj somatotropin i prolaktyn,
komrki zasadochonne tyreotropin i gonadotropin oraz komrki barwnikooporne kortykotropin
(zob. poniej);
pat rodkowy albo przejciowy (cz porednia
przysadki), ktry u ludzi wystpuje tylko w postaci
szcztkowej;
pat tylny (= cz nerwowa przysadki), ktry powstaje z ektodermy nerwowej, co wyjania, dlaczego przysadka nerwowa zawiera drogi nerwowe
wywodzce si z ww. okolic jder podwzgrza.
2.2.1.
Hormony czci gruczoowej

przysadki (hormony
przedniego pata przysadki)
Przedni pat przysadki wytwarza hormony tropowe

i efektorowe hormony peptydowe.
Do hormonw tropowych przedniego pata przysadki
nale:
tyreotropina,
kortykotropina,
gonadotropiny (hormon folikulotropowy i hormon
luteinizujcy).
Do hormonw efektorowych przedniego pata przysaki nale:
somatotropina,
melanotropina,
prolaktyna.
2.2.1.1. Tyreotropina
(hormon tyreotropowy, TSH)
Tyreotropina, skadajca si z dwch podjednostek
i , jest swoist gatunkowo glikoprotein o masie
czsteczkowej wynoszcej 28 000 Da, przy czym
podjednostka jest identyczna jak w hormonie folikulotropowym i luteinizujcym oraz gonadotropinie
kosmwkowej (zob. poniej), natomiast podjednostka jest odpowiedzialna za aktywno biologiczn
i zdolno wizania si z receptorem.
Tyreotropina:
pobudza wychwyt jodku z krwi do tarczycy,
przyspiesza utlenianie jodkw do jodu oraz przeksztacanie dijodotyrozyny w tyroksyn i trijodotyronin,
zwiksza enzymatyczne uwalnianie tyroksyny (lub
trijodotyroniny) z tyreoglobuliny, a nastpnie uwalnianie hormonw do krwi,
stymuluje w niewielkim stopniu wzrost tarczycy.
Wydzielanie hormonu tyreotropowego zaley od stenia hormonw tarczycy we krwi: przy wysokim
steniu hormonw tarczycy wydzielanie tyreotropiny zostaje ograniczone, natomiast przy niskim ulega
pobudzeniu. Ponadto wydzielanie TSH podlega rytmowi dobowemu: pnym wieczorem i w nocy stenie TSH we krwi osiga najwyszy poziom. Okres
ptrwania we krwi wynosi okoo 1 godziny.
Tyreotropina ma znaczenie jedynie diagnostyczne, a nie terapeutyczne. Uzyskany dziki inynierii
genetycznej preparat handlowy Thyrogen zawiera
tyreotropin . Podany przed scyntygra caego
ciaa wykonywan z uyciem jodu promieniotwrczego poprzez pobudzanie jodochwytnoci pozwala
na wykrycie pozostaoci tarczycy oraz rozrnienie
jodochwytnych nowotworw tarczycy u pacjentw
po tyroidektomii.
Thyrogen podaje si dominiowo, dwukrotnie
w odstpach 24-godzinnych w dawce 0,9 mg. Druga dawka powinna zosta podana 24 godziny przed
radiojodem.
Opisano nastpujace dziaania niepodane: nudnoci, wymioty, zawroty gowy, gorczk, objawy
grypopodobne, a take wid i pokrzywk w miejscu
podania.
2010-01-07 22:12:49
2.2.1.2. Kortykotropina
(ACTH = hormon
adrenokortykotropowy)
Kortykotropina jest polipeptydem zbudowanym z 39
aminokwasw (masa czsteczkowa 4500 Da), ktry
jest wytwarzany w komrkach proopiomelanokortynowych (komrki POMC) w postaci proopiomelanokortyny (POMC; ryc. B 2.2-1), bdcej rwnoczenie prekursorem -endorny i melanotropiny
(zob. poniej).
Kortykotropina:
pobudza wytwarzanie i wydzielanie glukokortykosteroidw oraz w mniejszym stopniu mineralokortykosteroidw i androgenw w korze nadnerczy,
zmniejsza wskutek tego zawarto cholesterolu
i kwasu askorbinowego w korze nadnerczy.
Mechanizm dziaania ACTH jest przede wszystkim
zwizany z pobudzaniem receptora poczonego
z biakiem Gs, czego nastpstwem jest zwikszone
wytwarzanie cAMP.
ACTH nie jest specyczny gatunkowo i kortykotropiny poszczeglnych gatunkw zwierzt rni
si od siebie tylko nieznacznie. Fragmenty ACTH
zawierajce N-kocowe aminokwasy 2024 wykazuj jeszcze pen jego aktywno. Jeeli ochroni si
koniec aminowy i karboksylowy przed rozkadem
enzymatycznym, to nawet jeszcze mniejsze peptydy
wykazuj prawie pen aktywno hormonaln.
Przysadka wydziela w rytmie dobowym okoo
20 mg ACTH dziennie. Jego osoczowy okres ptrwania wynosi okoo 15 minut.
PS
-LPH
ACTH
-MSH
-LPH
-Endo
-MSH Met-Enk
Ryc. B 2.2-1. Struktura proopiomelanokortyny (POMC).
ACTH = kortykotropina,
MSH
= hormon melanotropowy,
Met-Enk = met-enkefalina,
-Endo = -endorfina,
-LPH = -lipotropina.
W hormonalnej diagnostyce rnicowej niewydolnoci nadnerczy pochodzenia przysadkowego

i pozaprzysadkowego, zamiast ju niedostpnego
w handlu ACTH, stosuje si obecnie tetrakozaktyd
(124 kortykotropin). Podanie tetrakozaktydu powoduje wzrost stenia kortyzolu przy przysadkowej
niewydolnoci kory nadnerczy i brak wzrostu przy
niewydolnoci pochodzenia pozaprzysadkowego. Terapeutycznie stosuje si go, cho zdecydowanie rzadziej ni w przeszoci, w leczeniu niektrych postaci
padaczki wystpujcych u niemowlt i maych dzieci, a w szczeglnoci w zespole Westa. Ze wzgldu
na to, e tetrakozaktyd jest polipeptydem, musi by
on podawany pozajelitowo. Po wstrzykniciu i.v. czas
dziaania jest bardzo krtki, a po wstrzykniciu i.m.
wynosi take jedynie kilka godzin, ale mona go wyduy, podajc preparaty dpt.
Dziaania niepodane i przeciwwskazania s
w wikszoci identyczne jak w przypadku zastosowania glukokortykosteroidw. Dodatkowym przeciwwskazaniem do stosowania tetrakozaktydu jest zesp
nadnerczowo-pciowy (zob. poniej).
B2
2.2.1.3. Melanotropina
Melanotropina (MSH; hormon pobudzajcy melanocyty)
jest efektorowym hormonem czci gruczoowej przysadki.
Ten polipeptyd (zob. ryc. B 2.2-1) pobudza wytwarzanie
melaniny, a take rozpraszanie ziarenek pigmentu w skrze
i w wyniku tego jej pigmentacj. Wydaje si jednak, e u ludzi
w warunkach zjologicznych ma ona podrzdne znaczenie.
Jak ju wspomniano, melanotropina jest wytwarzana w postaci proopiomelanokortyny (POMC) i dlatego jej wydzielanie jest zawsze skojarzone z wydzielaniem kortykotropiny
(i -endorny). Ze wzgldu na fakt, e wydzielnie POMC
jest zalene od hormonu uwalniajcego kortykotropin
(CRH), przy nadmiernym wytwarzaniu CRH, np. w przebiegu
choroby Addisona, wystpuje zwikszona pigmentacja skry.
2.2.1.4. Gonadotropiny
POMC
-MSH CLIP
397
Ukad hormonalny
Ukad hormonalny
Gonadotropiny, glikoproteiny o masie czsteczkowej 20 00050 000 Da, steruj czynnoci narzdw
pciowych u kobiet i mczyzn. Mona je okreli
jako nadrzdne hormony pciowe, ktre nie s swoiste pciowo, jednak w duym stopniu swoiste gatunkowo. Zostay one dokadniej omwione w rozdziale
dotyczcym hormonw pciowych.
2.2.1.5. Prolaktyna
(PRL; LTH = hormon
laktotropowy)
Ten zbudowany ze 199 aminokwasw hormon o masie czsteczkowej wynoszcej 22 500 Da ma budow
2010-01-07 22:12:49
Ukad hormonalny
chemiczn zblion do somatotropiny (zob. poniej). Prolaktyna pobudza wytwarzanie mleka (laktacj) w gruczoach piersiowych. Przypisywany
w przeszoci prolaktynie wpyw na eskie gruczoy pciowe nie zosta, przynajmniej u ludzi, potwierdzony. U kobiet osoczowe stenia prolaktyny
jest okoo 1,5 razy wysze ni u mczyzn. U obu
pci wydzielanie prolaktyny podlega wahaniom
w cigu doby, a maksymalne stenia prolaktyny
jest stwierdzane podczas snu. Mechaniczna stymulacja pochwy i szyjki macicy hamuje wzmoone
wydzielanie prolaktyny za porednictwem aferentnej impulsacji do podwzgrza. Podczas ciy obserwuje si zjologiczne zwikszone wydzielanie
prolaktyny. Ponadto dranienie mechanoreceptorw
w brodawkach sutkowych przez ssce niemowl
prowadzi ponownie za porednictwem aferentnej
impulsacji do podwzgrza do wzrostu uwalniania
prolaktyny.
Sprzenie zwrotne regulujce wydzielanie prolaktyny jest oparte na steniu tego hormonu przy
podwyszonym steniu prolaktyny w podwzgrzu
zwiksza si wydzielanie dopaminy, ktra hamuje
uwalnianie prolaktyny. Dopamina moe by zatem
uznana za hormon hamujcy uwalnianie prolaktyny.
Osoczowy okres ptrwania prolaktyny jest krtszy ni jedna godzina.
Prolaktyna nie ma znaczenia terapeutycznego.
Patologiczn hiperprolaktynemi stwierdza si
w przebiegu wielu chorb, np. w przebiegu prolactinoma bdcego najczstszym gruczolakiem przedniego pata przysadki. U kobiet objawami hiperprolaktynemii s: mlekotok (galaktorea) oraz zaburzenia
miesiczkowania (amenorea brak miesiczki), natomiast u mczyzn utrata libido i zaburzenia potencji. Z tego powodu podwyszone stenia prolaktyny
s wan przyczyn niepodnoci.
Farmakoterapia prolactinoma i innych zaburze
wydzielania prolaktyny. Jak opisano powyej, dopamina peni funkcj hormonu hamujcego uwalnianie
prolaktyny. Z tego powodu agonici receptorw dopaminergicznych stosowani przede wszystkim w terapii choroby Parkinsona (leki te omwiono w rozdziale dotyczcym farmakoterapii choroby Parkinsona)
mog poprzez pobudzanie receptorw dopaminergicznych skutecznie hamowa wydzielanie prolaktyny i rwnoczenie w przypadku gruczolaka przysadki
wydzielajcego prolaktyn prowadzi do dugotrwaego znacznego zmniejszenia nasilenia objaww guza
poprzez regresj guza zarwno w przypadku mikro-,
jak i makrogruczolakw. W przypadku mikrogruczolakw prba przerwania terapii po 23 latach rokuje
powodzenie.
Poza bromokryptyn, ktra stosowana jest najduej, jako lek hamujcy wydzielanie prolaktyny wykorzystywane s rwnie kabergolina, metergolina
i chinagolid. Oprcz leczenia gruczolaka przysadki
wydzielajcego prolaktyn znajduj one zastosowanie w hamowaniu laktacji po porodzie i zaprzestaniu
karmienia piersi, oraz w leczeniu mlekotoku i braku
miesiczki lub niepodnoci uwarunkowanych hiperprolaktynemi.
Dawkowanie jest indywidualne. Dziennie podaje
si przecitnie 5 mg bromokryptyny, 48 mg metergoliny i 0,05 mg chinagolidu. W celu pierwotnego
odstawienia od piersi stosuje si jednorazow dawk
l mg dugo dziaajcej kabergoliny, a w zaburzeniach
typu hiperprolaktynemii 0,51 mg tygodniowo.
2.2.1.6. Somatotropina
(GH = hormon wzrostu,
STH = hormon somatotropowy)
Hormon wzrostu jest jednoacuchowym peptydem
o masie czsteczkowej 21 500 Da, zbudowanym
ze 191 aminokwasw. Fizjologicznymi bodcami
wyzwalajcymi wydzielanie somatotropiny s m.in.
hipoglikemia, wzrost stenia aminokwasw w osoczu oraz wyrzut katecholamin (np. przy znacznym
podwzgrze
ujemne sprzenie zwrotne

podwyszenie
stenia glukozy
i FFA we krwi
hormon
uwalniajcy
somatotropin somatostatyna
398
hamowanie wychwytu
glukozy i jej
wykorzystania przez
komrki miniowe
przysadka
uruchomienie
zapasw tuszczw
somatotropina
wtroba
soamatomedyna
wzrost tkanki
miniowej
wzrost koci
wzrost chrzstek
Ryc. B 2.2-2. Wpyw somatotropiny i somatomedyny C na

przemian materii (wedug Thewsa, Mutschlera, Vaupela);
FFA = wolne kwasy tuszczowe.
2010-01-07 22:12:50
Ukad hormonalny
Somatotropina jako hormon efektorowy:

uwalnia kwasy tuszczowe z tkanki tuszczowej
i t drog prowadzi do zmniejszenia zapasw tuszczw (nasilenie lipolizy i ketogenezy; dziaanie antagonistyczne w stosunku do insuliny),
podwysza stenie glukozy we krwi wskutek pobudzania glukoneogenezy w wtrobie i zmniejszenia
wychwytu glukozy oraz jej zuycia w tkance mieniowej oraz tuszczowej (dziaanie antagonistyczne
w stosunku do insuliny),
zwiksza wchanianie aminokwasw, co w konsekwencji prowadzi do nasilenia syntezy biaek
w tkance miniowej (efekt zwikszenia masy).
Jako hormon gruczootropowy somatotropina porednio poprzez wytwarzanie somatomedyn pobudza wzrost tkanki chrzestnej, kostnej i miniowej:
wzmoone wytwarzanie IGF-1 w chondrocytach
zwiksza autokrynn i parakrynn aktywno mitotyczn tych komrek. U dzieci i modziey prowadzi
do wzrostu koci na dugo, natomiast u dorosych
do nadmiernego pogrubienia i przerostu koci. Wytworzony w wtrobie i uwalniany do krwiobiegu
IGF-1 pobudza wzrost masy tkanki miniowej.
Peny efekt dziaania hormonu wzrostu, a tym samym somatomedyn rozwija tylko wtedy, gdy jedno-
czenie osignite s zjologiczne stenia hormonw

tarczycy, kory nadnerczy i hormonw pciowych. Natomiast w przypadku braku somatotropiny efekt pobudzajcy wzrost tych hormonw jest zmniejszony.
Okres ptrwania w surowicy po podaniu doylnym wynosi 2030 minut.
Somatotropin do leczenia karowatoci przysadkowej pocztkowo otrzymywano tylko przez izolacj z przysadek
ludzkich (ze zwok). Istniao przy tym niebezpieczestwo
przeniesienia choroby Creutzfeldta-Jakoba, charakteryzujcej si rozleg utrat komrek zwojowych w mzgu, postpujcym otpieniem i zaburzeniami motorycznymi, ktre
prowadz w kocowym etapie choroby do zgonu pacjenta.
Pierwotnie uznawano, e przyczyn choroby Creutzfeldta-Jakoba jest zakaenie wirusami powolnymi, jednak obecnie tak jak w przypadku gbczastej encefalopatii byda
rogatego (= BSE, choroby szalonych krw) uwaa si,
e czynnikiem etiologicznym s priony.
Ukad hormonalny
obcieniu zycznym organizmu lub w stresie emocjonalnym). GH jest wydzielany przede wszystkim
w pierwszej fazie snu gbokiego. Warunkiem jego
wydzielania jest wzmoone uwalnianie somatoliberyny z rwnoczesnym spadkiem wydzielania somatostatyny.
Somatotropina jest bardzo swoista gatunkowo
i dlatego zwierzce hormony wzrostu nie wywouj u ludzi reakcji analogicznej do ludzkiego GH.
Zakres dziaania somatootropiny jest bardzo szeroki, co przedstawiono na ryc. B 2.2-2. W wikszoci
przypadkw za efekt dziaania somatotropiny odpowiada nie sam GH, ale wytwarzane pod jej wpywem czynniki wzrostu, czyli somatomedyny (IGF,
insulinopodobne czynniki wzrostu). Somatomedyny
s syntetyzowane w wtrobie oraz w chondrocytach.
Najwaniejszym insulinopodobnym czynnikiem
wzrostu jest IGF-1 (somatomedyna C), ktry poprzez
zwikszenie syntezy biaek we wszystkich komrkach stymuluje podziay komrkowe. Poza tym wywouje on krtko trwajce dziaanie insulinopodobne (std nazwa insulinopodobny czynnik wzrostu 1).
Podsumowujc, mona stwierdzi, e somatotropina
dziaa z jednej strony jak hormon efektorowy, a z drugiej strony jak gruczootropowy.
399
B2
Problem ten nie istnieje przy obecnie dostpnych

preparatach somatotropiny otrzymanych metodami
inynierii genetycznej.
Wskazaniami do stosowania somatotropiny s karowato przysadkowa (somatotropinowa niedoczynno przysadki) (zob. poniej) oraz zaburzenia wzrostu u dziewczt z zespoem Ullricha-Turnera (monosomia chromosomu X).
Najkorzystniejszy efekt terapeutyczny osiga si
podajc lek we wstrzkniciach wieczornych.
Ze zrozumiaych wzgldw leczenie ma sens tylko
wtedy, gdy nie doszo jeszcze do zaronicia przynasadowych chrzstek wzrostowych.
Z uwagi na opisany wczeniej wpyw somatotropiny na metabolizm glukozy przy zwikszonym dawkowaniu somatotropina dziaa diabetogennie. W nastpstwie przyspieszonych podziaw komrkowych
nie mona wykluczy dziaania przyspieszajcego
wzrost nowotworw. Z tego wzgldu cukrzyca i choroby nowotoworowe s przeciwwskazaniami do stosowania somatotropiny.
Jednoczesne podanie glukokortykosteroidw osabia dziaanie somatotropiny.
Antagonici somatotropiny. Pegwisomant jest pegylowanym analogiem somatotropiny o dziaaniu antagonistycznym, ktry zosta zarejestrowany do leczenia akromegalii. Pegwisomant jest wysoce wybirczy
dla receptora hormonu wzrostu i nie reaguje krzyowo z innymi receptorami. Po podaniu podskrnym
pegwisomant wchania si powoli, a maksymalne
stenie w surowicy jest osigane po 1,53 dniach.
Osoczowy okres ptrwania wynosi 74172 godziny.
Dawkowanie: pocztkowo 80 mg s.c. pod kontrol lekarza dowiadczonego w leczeniu akromegalii,
a nastpnie 10 mg s.c. dziennie.
2010-01-07 22:12:50
400
Ukad hormonalny
Lek jest zazwyczaj dobrze tolerowany. Do dziaa niepodanych nale: reakcje w miejscu podania
leku, wid, ble gowy, zaburzenia snu, zaburzenia
odkowo-jelitowe oraz astenia. Istnieje rwnie
ryzyko, e podczas terapii pegwisomantem dojdzie
do powikszenia si guza przysadki wydzielajcego
hormon wzrostu.
U chorych przyjmujcych insulin lub doustne
leki hipoglikemizujce w pocztkowym okresie terapii pegwisomantem moe by konieczna redukcja
dawki lekw obniajcych poziom glikemii.
2.2.1.7.
Zaburzenia czynnoci
przysadki gruczoowej
2.2.1.7.1.
Niewydolno przedniego pata

przysadki
Patofizjologia. Schorzenie to, zwane take hipopituitaryzmem, jest stanem, w ktrym doszo do zmniejszonego wydzielania hormonw przedniego pata
przysadki. Przyczynami niewydolnoci przedniego
pata przysadki mog by: wady genetyczne, guzy
przysadki lub mzgu, stany zapalne, zmiany naciekowe (np. w przebiegu sarkoidozy) i zmiany wsteczne
(np. na skutek zaburze ukrwienia przysadki) oraz
zaburzenia rozwojowe i urazy.
Brak wydzielania niektrych lub wszystkich hormonw czci gruczoowej przysadki jest okrelany
jako czciowa lub cakowita niewydolno przedniego pata przysadki. Kliniczne konsekwencje zale od tego, ktre hormony s wydzielane w niedostatecznej iloci.
W przypadku powolnej progresji obrazu chorobowego, np. w przebiegu gruczolaka przysadki lub
obecnie rzadziej wystpujcej niedokrwiennej martwicy przysadki w nastpstwie porodu z du utrat
krwi (tzw. zesp Sheehana), w pierwszej kolejnoci
obserwuje si zazwyczaj objawy niedoboru gonadotropin. Rozwija si wwczas (wtrny) hipogonadyzm.
U kobiet obserwuje si brak miesiczki, a u mczyzn
ulegaj zmniejszeniu jdra oraz dochodzi do utraty
libido i potencji. Zanika wtrne owosienie pciowe,
skra staje si cienka, biaa, pomarszczona i sucha.
Pniej dodatkowo w nastpstwie niedoboru tyreotropiny i kortykotropiny rozwijaj si objawy (wtrnej) niedoczynnoci tarczycy i kory nadnerczy.
Farmakoterapia. Leczenie niewydolnoci przedniego pata przysadki skierowane jest na uzupenianie
niedoborw hormonalnych.
Niedobr kortyzolu pochodzenia przysadkowego
wyrwnuje si zazwyczaj, podajc wczenie rano
15 mg i pnym popoudniem 5 mg kortyzolu, przy

czym naley pamita, e niektrzy chorzy wymagaj wikszych, a inni mniejszych dawek. Decyzja
o wielkoci dawek kortyzolu musi opiera si na stanie klinicznym pacjenta. W sytuacjach zwizanych
ze zwikszonym zapotrzebowaniem na glukokortykosteroidy (np. zabiegi operacyjne, wysoka gorczka) konieczne jest zwikszenie dawek kortyzolu.
W przypadku braku lub zmniejszenia wydzielania
tyreotropiny obserwuje si objawy niedoczynnoci
tarczycy, ktre s wskazaniem do codziennej doustnej
suplementacji 75150 g lewotyroksyny pod kontrol osoczowych ste hormonw tarczycy.
Przy niedoborze gonadotropin podaje si gonadotropiny lub hormony pciowe (estrogeny, gestageny,
androgeny).
Jeli u osoby dorosej w nastpstwie niedoboru
hormonu wzrostu obserwuje si zaburzenia przemiany materii oraz istotne pogorszenie wydolnoci,
wskazane jest codzienne wieczorne podawanie podskrnych iniekcji somatotropiny w dawce pocztkowej 0,150,2 mg, ktr mona stopniowo zwiksza
maksymalnie do 1,5 mg/dob.
2.2.1.7.2.
Niedobr wzrostu pochodzenia

przysadkowego
(karowato przysadkowa)
Patofizjologia. Niedobr wzrostu pochodzenia

przysadkowego jest spowodowany niedoborem somatotropiny w okresie wzrastania. W cikiej postaci obserwuje si karowato z zachowanymi
proporcjami ciaa. (O karowatoci mwi si, gdy
po zakoczeniu okresu wzrastania wysoko chorego jest mniejsza od 140 cm). Moliwymi przyczynami karowatoci s zaburzenia genetyczne (stosunkowo rzadko), wady rozwojowe, zakaenia oraz nowotwory orodkowego ukadu nerwowego, a take
urazy czaszki i mzgu. Stosunkowo czsto stwierdza si w wywiadzie uraz okooporodowy. Wyjania
to, dlaczego czsto nie stwierdza si izolowanego
niedoboru somatotropiny, lecz uoglnion niewydolno przedniego pata przysadki z nieznacznymi objawami niedoboru pozostaych hormonw.
U Pigmejw stwierdzono prawidowe wytwarzanie
hormonu wzrostu przy niewystarczajcej syntezie
IGF-1.
Farmakoterapia. Leczenie niedoboru hormonu
wzrostu u dzieci polega na codziennym podawaniu
przed snem iniekcji somatotropiny w dawce 0,025
0,04 mg/kg.
2010-01-07 22:12:50
Ukad hormonalny
Gigantyzm przysadkowy
i akromegalia
Patofizjologia. Nadmierny wzrost pochodzanie przysadkowego (gigantyzm przysadkowy), tzn. oglny

nadmierny wzrost z zachowanymi proporcjami ciaa, jest nastpstwem nadmiernego wytwarzania somatotropiny przed zakoczeniem okresu wzrastania.
W tym okresie chrzstki przynasadowe nie s jeszcze
zaronite, czyli koci mog nadal wzrasta na dugo. Akromegalia (schorzenie wystpujce u dorosych), wystpujca z czstoci 4070 przypadkw
na 1 milion mieszkacow, jest take nastpstwem
nadmiernej produkcji somatotropiny. W przeciwiestwie do gigantyzmu przysadkowego, z powodu
zaronicia chrzstek przynasadowych, dochodzi
do przerostu koci (ich pogrubienia). Ponadto obserwuje si pobudzenie wzrostu skry i jej przydatkw oraz czciowo take narzdw wewntrznych
(splaichnomegalia). Z powodu zwikszonej aktywnoci osteoblastw, a co za tym idzie nasilonej przebudowy kostnej, stwierdza si zwikszon aktywno
fosfatazy alkalicznej w surowicy. Obraz kliniczny
akromegalii obejmuje pogrubienie rysw twarzy,
powikszenie twarzoczaszki, rk i stp, ktre nadaj
pacjentowi typowy wygld, a take pogrubienie nosa,
warg i jzyka. W 40% przypadkw z powodu antagonistycznego w stosunku do insuliny dziaania hormonu wzrostu stwierdza si hiperglikemi lub inne
(przysadkowe) objawy cukrzycy. U 30% chorych
rozwija si wole tarczycy. Pacjenci skar si na ble
gowy, ble staww oraz nadmiern potliwo. Obserwowane zaburzenia libido i potencji oraz brak
miesiczki s nastpstwem pobudzenia receptorw
dla prolaktyny w zwizku z bardzo wysokim steniem hormonu wzrostu.
Najczstsz przyczyn obu schorze jest w wikszoci przypadkw gruczolak przysadki wywodzcy
si z komrek kwasochonnych wytwarzajcych hormon wzrostu.
Farmakoterapia. Leczenie akromegalii polega przede wszystkim (oprcz radioterapii, ktra jest mniej
skuteczna i bardziej niebezpieczna z uwagi na ryzyko
rozwoju niewydolnoci przysadki) na operacyjnym
usuniciu guza. W przypadku niewystarczajcej skutecznoci powyszych metod lub przeciwwskaza
do ich stosowania, a take w okresie przygotowywania do leczenia operacyjnego zaleca si farmakoterapi. W leczeniu stosuje si analogi somatostatyny
oktreotyd i lanreotyd, a gdy s one nietolerowane
lub nie daj wystarczajcych efektw agonist receptora dla hormonu wzrostu pegwisomant.
W dalszej kolejnoci mog by stosowani agonici receptorw dopaminergicznych, ktrzy w przeciwiestwie do dziaania u ludzi zdrowych u chorych
na akromegali wywouj zmniejszenie wydzielania
somatotropiny (tzw. paradoksalne hamowanie wydzielania somatotropiny).
2.2.2.
Hormony tylnego pata

przysadki
Z tylnego pata przysadki s wydzielane dwa, syntetyzowane w podwzgrzu, cyklonanopeptydy, tj. adiuretyna (wazopresyna) i oksytocyna, ktre cho wykazuj odmienny zakres dziaania, w budowie chemicznej rni si jedynie dwoma aminokwasami. Ludzka
wazopresyna w odrnieniu od oksytocyny zawiera
zamiast leucyny arginin, a zamiast izoleucyny fenyloalanin.
Ukad hormonalny
2.2.1.7.3.
401
B2
2.2.2.1. Wazopresyna
(ADH = hormon antydiuretyczny)
i jej analogi
Fizjologiczna rola wazopresyny polega na nasilaniu
zagszczania moczu w nerkach. Ju jej niewielkie stenie zwiksza istotnie przepuszczalno kanalikw
dystalnych i cewek zbiorczych dla wody, w wyniku
czego zwiksza si resorpcja wody. Std wywodzi si
nazwa adiuretyny. W wikszych steniach powoduje
ona skurcz wszystkich mini gadkich (std nazwa
wazopresyna), co prowadzi do:
wzrostu cinienia krwi,
nasilenia perystaltyki jelit,
zwikszenia napicia miniwki w drogach ciowych i moczowych.
Efekt antydiuretyczny lub wazokonstrykcyjny
s nastpstwem dziaania wazopresyny poprzez rne receptory sprzone z biakiem G. Receptory V1
odpowiadaj za wpyw wazopresyny na naczynia,
receptory V2 na nerki. Pobudzenie receptorw V1
powoduje przekazywanie sygnau drog fosfoinozytolu, natomiast receptorw V2 aktywuje cyklaz adenylanow (zob. ryc. B 2.2-3).
Ponadto wazopresyna uczestniczy w regulacji uwalniania kortykotropiny, skonnoci do picia pynw,
a take wpywa na pami i procesy uczenia si.
Poza tym za pomoc dotychczas niepoznanego me-
2010-01-07 22:12:50
Ukad hormonalny
jdro przykomorowe
desmopresyna
jdro nadwzrokowe
aferentne
drogi
nerwowe
V2
V1
Gq
Gs
PLC
cyklaza
adenylanowa
osmorecetory
cz
gruczoowa
przysadki
oksytocyna
wypyw mleka
cz
nerwowa
przysadki
wazopresyna
(adiuretyna,
ADH)
tkanka
rdmiszowa
wazopresyna
(adiuretyna)
terlipresyna
osocze
402
H2O
ATP
PIP2
cAMP
IP3, DAG
PKA
skurcz minia macicy
[Ca2+]
kana
wodny
2
dziaanie antydiuretyczne
skurcz
minie gadkie
naczy krwiononych
cewka dystalna, szczeglnie

komrki nabonka
kanalikw zbiorczych
Ryc. 2.2-3. Mechanizm dziaania wazopresyny i jej analogw.

V receptor dla wazopresyny, IP3 1,4,5-trifosfoinozytol, DAG
diacyloglicerol, cAMP cykliczny monofosforan adenozyny,
PKA kinaza biakowa A, PIP2 difosforan fosfatydyloinozytolu,
PLC fosfolipaza C.
chanizmu pobudza ona syntez VIII czynnika krzepnicia.

W kontroli dziaania wazopresyny (zob. ryc. B 2.2-4)
bior udzia:
receptory objtociowe rejestrujce objto krwi
w przedsionkach serca i yach pucnych,
receptory osmotyczne znajdujce si gwnie
w podwzgrzu, ale take w obszarze krenia wrotnego podwzgrze-przysadka i w wtrobie, ktre
nadzoruj stenie osmotyczne osocza,
baroreceptory w zatokach szyjnych i uku aorty,
ktre bior udzia w regulacji cinienia ttniczego
krwi.
kanalik nerkowy
resorpcja
wody
Ryc. B 2.2-4. Dziaanie wazopresyny i oksytocyny oraz regulacja

ich wydzielania (wedug Thewsa, Mutschlera, Vaupela).
ciowe oraz stres nasilaj wydzielanie wazopresyny.

Wydzielanie wazopresyny mog rwnie nasila
substancje cholinergiczne, niektre leki przeciwpadaczkowe oraz trjpiercieniowe leki przeciwdepresyjne. W przeciwiestwie do nich alkohol, kofeina,
glukokortykosteroidy i fenytoina hamuj wydzielanie
ADH. W zwizku z opisanymi waciwociami wazopresyna bya stosowana przede wszystkim jako rodek antydiuretyczny w terapii moczwki prostej oraz
ze wzgldu na dziaanie zwajce naczynia krwionone w tamowaniu krwawienia z ylakw przeyku.
Zwenie naczy trzewnych powoduje obnienie cinienie w yle wrotnej i w wyniku tego take w yach
przeyku. Po wprowadzeniu do terapii otrzymanych
przez modykacj czsteczki adiuretyny analogw
wazopresyny, ktre dziaaj prawie wycznie antydiuretycznie lub naczyniozwajco, zmniejszyo si
bardzo znaczenie terapeutyczne wazopresyny.
Analogi wazopresyny. Na receptor V2 dziaa przede
wszystkim:
desmopresyna (DDAVP),
natomiast selektywno w stosunku do receptorw
V1 wykazuje
terlipresyna.
Receptory osmotyczne w podwzgrzu reaguj

na wzrost cinienia osmotycznego ju o 1% i w odpowiedzi na taki bodziec wywouj wzmoone wydzielanie wazopresyny (zob. ryc. B 2.2-4). Poza tym
bodcem zjologicznym take bl, inne bodce czu-
2010-01-07 22:12:50
Desmopresyna, ktrej podstawow zalet w porwnaniu z wazopresyn jest znaczne wyduenie okresu
ptrwania (po podaniu doustnym i donosowym okoo 2 godzin), jest stosowana przede wszystkim w leczeniu moczwki prostej. Bywa rwnie stosowana,
jako leczenie wspomagajce psychoterapi, u chorych z moczeniem nocnym. U pacjentw z hemoli
A o nasileniu od lekkiego do rednio cikiego stosuje si desmopresyn do leczenia lub prolaktyki
krwawie podczas zabiegw operacyjnych.
Cys
S
Cys
Cys
Tyr
Ile
Gln
Tyr
Phe
Gln
Cys
Asn
Asn
Gly NH2
Pro Arg
Pro Leu Gly NH2
oksytocyna
wazopresyna
(adiuretyna)
Gly
Gly
Gly
Tyr
Phe
Gln
Asn
S
S
Cys
Pro
Cys
D-Arg
Phe
Gln
Cys
Gly NH2
desmopresyna
Tyr
Asn
Pro Lys
403
W leczeniu moczwki prostej desmopresyn podaje si dwa razy dziennie donosowo w dawce 1040
g lub doustnie w trzech dawkach podzielonych
0,21,2 mg/dob. W hemolii A desmopresyn podaje si doylnie w dawce 0,30,4 g/kg m.c.
Do dziaa niepodanych desmopresyny naley
zatrzymanie wody, ktre w cikich przypadkach
moe doprowadzi do obrzku mzgu. Poza tym
mog wystpi nudnoci, wymioty, kurczowe ble
brzucha oraz sporadycznie reakcje nadwraliwoci.
Przeciwwskazaniami do stosowania wazopresyny
s: polidypsja w przebiegu choroby alkoholowej, hiponatremia, niewydolno krenia oraz cikie zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej.
Szczeglne powinowactwo do receptorw V1 charakteryzuje terlipresyn, ktra znalaza zastosowanie
w leczeniu krwawie z ylakw przeyku. Terlipresyna jest prolekiem lizynowazopresyny (lipresyny),
ktra powstaje powoli poprzez odszczepienie trzech
podstawnikw glicynowych. W wyniku tego czas
dziaania wydua si do 34 godzin.
Dawkowanie wynosi pocztkowo 2 mg i.v., a nastpnie 1 mg i.v. co 4 godziny.
Do dziaa niepodanych nale bradykardia,
skurcz naczy wiecowych, wzrost cinienia ttniczego krwi, ble brzucha, biegunka oraz skurcz minia macicy.
W ciy terlipresyna jest przeciwwskazana. Naley zachowa szczegln ostrono, podajc terlipresyn chorym na astm oskrzelow, nadcinienie,
zaawansowan miadyc oraz niewydolno nerek.
Ukad hormonalny
Ukad hormonalny
B2
Gly NH2
terlipresyna
2.2.2.2. Oksytocyna
Oksytocyn opisano w rozdziale B 2.8.10.1.
2010-01-07 22:12:51
404
Ukad hormonalny
2.3. Tarczyca
2.3.1.
Anatomia gruczou tarczowego
U dorosych waca okoo 2025 g tarczyca otacza

podkowiasto tu poniej chrzstki tarczowatej tchawic dwoma patami bocznymi i lec pomidzy
nimi wizin (zwan cieni tarczycy) (zob. ryc. B
2.3-1). Zazwyczaj prawy pat boczny jest troch lepiej wyksztacony ni lewy. W 15% przypadkw
stwierdza si take trzeci pat, tzw. pat piramidowy,
z przodu przed chrzstk tarczowat.
Unaczynione przegrody cznotkankowe dziel
tarczyc na rnej wielkoci okolice patowe. Tkanka gruczoowa skada si z nieregularnie pooonych,
oddzielonych od siebie przegrodami cznotkankowymi, pcherzykw, ktrych cianki s utworzone
z nabonka jednowarstwowego. Wewntrz pcherzykw znajduje si jednorodna masa, tj. koloid, zawierajcy prekursory hormonw tarczycy.
wakuole brzene
nabonek pcherzykw
koloid
pat piramidowy
tarczyca
Ryc. B 2.3-1. Tarczyca (z patem piramidowym) widok z przodu (wedug Bennighoffa-Goerttlera.
2.3.2.
Hormony tarczycy
Tarczyca wytwarza dwa hormony wpywajce

na przemian materii:
L-tyroksyn (lewotyroksyn = T4),

w znacznie mniejszej iloci trijodotyronin (liotyronin = T3),
oraz hormon biorcy udzia w regulacji stenie Ca2+
we krwi
kalcytonin.
Budowa chemiczna, biosynteza i magazynowanie. Tyroksyna i trijodotyronina s pochodnymi aminokwasu tyrozyny. Podstawowym skadnikiem hormonw tarczycy jest niezawierajca jodu tyronina.
Tyroksyna (T4) to tetrajodotyronina, ktrej cztery atomy jodu znajduj si w pozycji 3,3,5,5. Trijodotyronina (T3) zawiera 3 atomy jodu w pozycji
3,3,5.
W wytwarzaniu i magazynowaniu T3 i T4 bior udzia
komrki nabonka tarczycy (tyreocyty) i koloid pcherzykw. Pocztkowo jony jodku transportowane
s przez bon podstawn tyreocytw razem z jonami sodu z krwi wbrew gradientowi ste za pomoc
aktywnego kotransportu (jodowanie). W tyreocytach
pod wpywem peroksydazy ulegaj one utlenieniu
do elementarnego jodu (zob. ryc. B 2.3-2). Elementarny jod zostaje nastpnie wbudowany do reszt
tyrozylowych biaka, tzw. niejodowanej tyreoglobuliny. W ten sposb powstaj odpowiednie monojodo- i dijodozwizki, ktre drog oksydacji zostaj
przeksztacone w jodowane tyroniny zwizane z biakami. W tych przemianach bierze udzia peroksydaza.
Syntetyzowana w ten sposb tyreoglobulina zostaje
na drodze egzocytozy wydzielona do koloidu, gdzie
odgrywa rol magazynu hormonw tarczycy. W razie
potrzeby po ponownym przetransportowaniu drog
endocytozy z koloidu do tyreocytw tyreoglobulina
ulega w lizosomach proteolizie i uwalniane s drog
dyfuzji oba hormony, czyli tyroksyna i trijodotyronina w stosunku 10:1. Wikszo zawartej we krwi
T3 nie pochodzi jednak bezporednio z tarczycy, lecz
powstaje w tkankach obwodowych w wyniku odjodowania tyroksyny (zob. poniej).
Mechanizm dziaania i rola hormonw tarczycy.
Waciwym, aktywnym metabolicznie hormonem
jest trijodotyronina. Po przenikniciu przez bon
komrkow wie si ona ze swoim receptorem jdrowym. Aktywny kompleks hormon-receptor wie
2010-01-07 22:12:52
Ukad hormonalny
405
I
I
COOH
NH2
HO
COOH
NH2
I
trijodotyronina (liotyronina, T3)
tyroksyna (lewotyroksyna,T4)
si ze swoistymi sekwencjami DNA i t drog wpywa na ekspresj genw, stanowic wany regulator
transkrypcji i wskutek tego wtrnie biosyntezy biaek
w komrkach docelowych (zob. ryc. B 2.3-3). Pod
wpywem T3 dochodzi przede wszystkim do wzmoonego wytwarzania pompy Na+/K+ ATP-zalenej
i enzymw mitochondrialnych (gwnie enzymw
biorcych udzia w metabolizmie wglowodanw
i tuszczw).
T drog trijodotyronina powoduje nasilenie przemian energetycznych, zwikszenie zuycia tlenu
egzocytoza
T3-TG-T4
I2
DIT
MIT
endocytoza
CI
B2
MIT
peroksydaza
jodowa
koloid
i tworzenie ciepa w caym organizmie (z wyjtkiem

mzgu). W wtrobie stwierdza sie nasilenie glikogenolizy i glukoneogenezy (efekt antagonistyczny w stosunku do insuliny). T3 powoduje ponadto zwikszenie liczby receptorw LDL w bonie komrkowej
hepatocytw oraz gstoci receptorw 1 w sercu.
W steniach zjologicznych T3 dziaa anabolicznie,
natomiast w wyszych steniach dziaa katabolicznie, nasilajc rozkad biaek w miniach. Wpyw T3
na metabolizm tuszczw jest dwukierunkowy: z jednej strony wzmaga ona lipoliz w osoczu, a z drugiej
Ukad hormonalny
HO
T3-TG-T4
DIT
tyreocyt
prekursor
tyreoglobuliny
dejodynaza
tyrozyna
MIT
DIT
proteoliza
I Na+
T3
T4
T3
T4
Gs
TSH
TSH
naczynie wosowate
biaka transportujce
Ryc. B 2.3-2. Schemat biosyntezy, magazynowania i uwalniania hormonw tarczycy (wedug Thewsa, Mutschlera, Vaupela).
TSH hormon tyreotropowy, MIT monojodotyrozyna; DIT diodotyrozyna, T3 trijodotyronina; T4 tyroksyna, TG - tyreoglobulina.
2010-01-07 22:12:52
406
Ukad hormonalny
T3
T4
T3
T3
jdro
komrkowe
transkrypcja
translacja
biaka
pompa Na+/K+ ATP-zalena, enzymy biorce udzia

w metabolizmie wglowodanw, tuszczw i in.
Ryc. B 2.3-3. Mechanizm dziaania hormonw tarczycy. T3 trijodotyronina, T4 tyroksyna.
pobudza lipogenez w tkance tuszczowej i wtrobie,

przy czym w prawidowych warunkach przewaa lipoliza.
Hormony tarczycy odgrywaj istotn rol w procesie wzrostu i rozwoju organizmu. Fizjologiczne stenia tych hormonw (w poczeniu z somatotropin) warunkuj prawidowy wzrost na dugo, a take
prawidowy rozwj zawizkw narzdw i dojrzewanie organw wewntrznych, przede wszystkim tkanki
kostnej i mzgu. Hormony tarczycy pobudzaj rozwj mzgowia poprzez stymulacj mielinizacji i tworzenia dendrytw.
Regulacja stenia hormonw tarczycy. Wydzielanie hormonw tarczycy jest regulowane przez ukad
podwzgrze-przysadka: w zalenoci od stenia
hormonw tarczycy w osoczu wydzielany jest w odpowiedniej iloci hormon uwalniajcy tyreotropin,
a pod jego wpywem jest wydzielana tyreotropina. TSH pobudza nastpnie tarczyc do uwalniania
do krwi T4 oraz w mniejszym stopniu T3, ktre
zwrotnie wpywaj na przysadk i podwzgrze na zasadzie ujemnego sprzenia zwrotnego (ryc. B 2-3 B).
Dodatkowo jeszcze inne czynniki, np. stres i temperatura ciaa, mog wpywa modykujco na regulacj
wydzielania hormonw tarczycy. Zimno, obcienie
psychiczne i zyczne podwyszaj warto dan
ukadu regulacji (wymagane stenie hormonw tarczycy), natomiast ciepo i stan spoczynku obniaj
t warto. Somatostatyna, dopamina i glukokortykosteroidy hamuj uwalnianie tyreotropiny.
Kinetyka. Dziennie tarczyca wydziela ok. 90 g T4

i 8 g T3. Po podaniu doustnym tyroksyna wchania
si w 80% (jednoczesne spoycie pokarmu wyranie
zmniejsza odsetek wchonitej tyroksyny!), a trijodotyronina w 90100%. Krca we krwi tyroksyna
(ok. 612 g/100 ml) jest prawie cakowicie zwizana z biakami. Jedynie 0,05% wystpuje w postaci
wolnej. Mniej wicej 60% T4 wie si z globulin
wic tyroksyn (TBG thyroxin binding globulin)
i 30% z prealbumin wic tyroksyn (TBPA; transterytyna) oraz ok. 10% z albuminami. Ilo wolnej
trijodotyroniny, tj. 0,5%, dziesiciokrotnie przewysza ilo wolnej tyroksyny.
Estrogeny podwyszaj stenie TBG w osoczu,
podczas gdy hormony kory nadnerczy i androgeny
obniaj jej stenie. Wynikajca z tego faktu zmiana
stenia wolnego, czyli aktywnego hormonu, zostaje
jednak szybko wyrwnana przez modykacj wydzielania tyreotropiny.
W tkankach obwodowych, przede wszystkim
w wtrobie i nerkach, T4 pod wpywem dejodynazy jodotyroninowej zostaje przeksztacona przede
wszystkim w T3 (monoodjodowanie kocowego podstawnika fenolowego), a w niewielkim stopniu rwnie w nieaktywn 3,5,5-trijodotyronin (rT3 = reverse T3; monoodjodowanie podstawnika fenylowego
ssiadujcego z alifatycznym acuchem bocznym).
Dalsze przemiany polegaj na ponownym odjodowaniu, sprzganiu z kwasem glukuronowym lub siarczanem, dekarboksylacji i/lub dezaminowaniu. Powstae
metabolity s nieczynne hormonalnie.
Wydalane z ci produkty sprzgania T3 i T4 ulegaj w jelitach w duej mierze rozszczepieniu i wolne
hormony s ponownie wchaniane (krenie wtrobowo-jelitowe).
Okres ptrwania tyroksyny w osoczu wynosi ok. 7
dni, natomiast trijodotyroniny tylko 12 dni.
Wskazania. Stosowanie
jest wskazane:
hormonw
tarczycy
jako leczenie substytucyjne we wszystkich rodzajach niedoczynnoci tarczycy (cznie z chorob

Hashimoto),
w celu hamowania dziaania tyreotropiny w przypadku wola z eutyreoz, jak rwnie w prolaktyce
nawrotu wola po strumektomii,
w poczeniu z lekami tyreostatycznymi przy leczeniu nadczynnoci tarczycy w celu zapobiegania
rozwojowi jatrogennej niedoczynnoci tarczycy.
Lekiem z wyboru z powodu wyrwnanego stenia hormonu wskutek dugiego czasu dziaania
2010-01-07 22:12:53
Ukad hormonalny
Dawkowanie. Dawki s dobierane indywidualnie

pod odpowiedni kontrol. Z powodu duego ryzyka kumulacji leku terapi rozpoczyna si od maych dawek, ktre nastpnie stopniowo si zwiksza.
Przecitna dzienna dawka podtrzymujca w terapii
substytucyjnej hormonami tarczycy, a take w terapii supresyjnej wola z eutyreoz wynosi 0,10,2 mg
tyroksyny. W prolaktyce nawrotw wola z eutyreoz po strumektomii wystarczajca jest dawka 0,025
0,1 mg T4. Leczenie musi zazwyczaj by prowadzone
do koca ycia.
Podczas ciy zapotrzebowanie na hormony tarczycy zwiksza si o ok. 40%.
Dziaania niepodane. Jeli dawkowanie jest prawidowe, nie powinny pojawi si dziaania niepodane. Przedawkowanie prowadzi do wystpienia
objaww nadczynnoci tarczycy (zob. poniej).
Przeciwwskazania. Wzgldnymi przeciwwskazaniami s dusznica bolesna, zawa minia sercowego,
zapalenie minia sercowego i zaburzenia rytmu serca z tachykardi.
Interakcje. ywice jonowymienne, np. cholestyramina, zmniejszaj lub cakowicie hamuj wchanianie
hormonw tarczycy z przewodu pokrmowego. Zwizki zawierajce glin lub elazo rwnie zmniejszaj
wchanianie tyroksyny. Glukokortykosteroidy, propylotiouracyl oraz beta-blokery hamuj obwodow
konwersj T4 do T3. Estrogeny zmniejszaj osoczowe
stenie wolnej tyroksyny. Barbiturany i inne leki indukujce enzymy mog zwikszy klirens wtrobowy tyroksyny. Hormony tarczycy nasilaj dziaanie
doustnych lekw przeciwzakrzepowych bdcych
pochodnymi hydroksykumaryny oraz zmniejszaj
lub nasilaj dziaanie hipoglikemizujce doustnych
lekw przeciwcukrzycowych.
2.3.3.
Zaburzenia funkcji tarczycy
Schorzenia tarczycy charakteryzuj si zmianami

wielkoci gruczou tarczowego i/lub jego czynnoci.
Mona je podzieli na:
powikszenie tarczycy (wole),
niedoczynno tarczycy (hipotyreoz),
nadczynno tarczycy (hipertyreoz).
2.3.3.1. Wole
Patofizjologia. Termin wole oznacza powikszenie
objtoci tarczycy w wyniku zwikszenia liczby pcherzykw (rozrost tarczycy). Wtrnie do rozrostu
moe doj do zaburzenia funkcji pcherzykw oraz
pojawienia si zwapnie i martwicy. Wedug charakteru rozrostu tarczycy wyrnia si wole proste
i guzkowe. Na podstawie typu wola nie mona jednak
wnioskowa o czynnoci tarczycy: wole pojawia si
przy prawidowej funkcji tarczycy (wole obojtne),
jak rwnie przy jej niedoczynnoci lub nadczynnoci (zob. poniej).
Wole obojtne, tzn. wole cechujce si prawidowymi
steniami T3 i T4 (wczeniej zwane wolem agodnym),
jest najczstszym schorzeniem tarczycy w Niemczech
oraz w Polsce. Jego gwn przyczyn jest wystpujcy powszechnie niedobr jodu w poywieniu (wole endemiczne). U ponad 10% ludnoci Niemiec stwierdza
si powikszenie tarczycy w nastpstwie niedoboru
jodu. Dopki rozrost tkanki tarczycy oraz optymalne
wykorzystanie dostarczanego jodu rozpatrujc to caociowo kompensuje niedostateczne zaopatrzenie
w jod, nie rozwijaj si objawy niedoboru hormonw
tarczycy, a jedynie powstanie wola. Poza wzmoonym wydzielaniem tyreotropiny za proces tworzenia
wola odpowiada rwnie obecno wielu czynnikw
wzrostu, np. czynnika wzrostowego naskrka (EGF)
lub IGF-1, ktrych wytwarzanie jest wzmoone przy
wewntrztarczycowym niedoborze jodu. Jeeli jednak
mechanizmy kompensacyjne nie pozwalaj na wyrwnanie niedoboru, rozwija si (jawna klinicznie) hipotyreoza (zob. poniej). Dugo utrzymujce si wole
obojtne z towarzyszcym dugotrwaym niedoborem
jodu stwarza ryzyko powstania tzw. zimnych i gorcych guzkw bdcych nastpstwem wspistnienia
tzw. mikroheterogennoci prawidowych tyreocytw,
oraz przewlekego bodca wzrostowego uwarunkowanego niedoborem jodu.
Ukad hormonalny
jest lewotyroksyna? Obecnie nie ma adnych wskaza do uycia T3 lub kombinacji T3 i T4.
407
B2
Mikroheterogenno tyreocytw oznacza, e ju w warunkach zjologicznych w nastpstwie somatycznych mutacji

dochodzi do powstania rnych klonw tyreocytw, rnicych si od siebie pod wzgldem aktywnoci (m.in. wychwytu jodu, syntezy i uwalniania hormonw, wraliwoci
na TSH), jak rwnie reakcji na niedobr jodu.
Jako guzki zimne (w scyntygramie tarczycy) okrela

si guzkowate obszary w tarczycy charakteryzujce
si zmniejszon jodochwytnoci (obszary hormonalnie nieczynne). Ich znaczenie kliniczne wynika
przede wszystkim z tego, e mog one ulega zoliwemu zwyrodnieniu.
2010-01-07 22:12:53
408
Ukad hormonalny
Profilaktyka i farmakoterapia wola obojtnego.

Dziaania prolaktyczne majce zapobiega rozwojowi wola obojtnego polegaj na zapewnieniu odpowiedniej poday jodu i powinny by prowadzone
od wieku modzieczego. Dzienne zapotrzebowanie
na jod wynosi 150200 g, a u kobiet w ciy wzrasta
do 230260 g. W przypadku niedostatecznej poday
jodu z poywieniem i wod pitn wskazane jest prolaktyczne spoywanie 5 g jodowanej soli kuchennej
dziennie, co odpowiada 100 g jodu. Alternatyw
jest przyjmowanie tabletek z jodkiem potasu, take
w dawce 100 g jodu dziennie.
Celem farmakoterapii wola prostego jest zmniejszenie objtoci wola oraz utrzymanie osignitego celu
terapii (tzw. prolaktyka wtrna). Zastosowanie znajduj jodki lub terapia kobinowana jodkami i tyroksyn (w stosunku 2:11:1). Zazwyczaj w cigu 612
miesicy udaje si uzyska zmniejszenie objtoci
tarczycy o 2540%. Szanse powodzenia s wiksze
u modych chorych oraz w przypadku wola o wielkim
lub rednim rozmiarze. U dzieci i modziey stosuje si zazwyczaj monoterapi jodkami, podczas gdy
u osb po 40 r.. i kobiet w ciy zazwyczaj stosuje si terapi kombinowan. Dzienna dawka jodkw
stosowana w leczeniu wola wynosi 200300 g.
Przy bardzo duym wolu, ktre zaburza funkcj okolicznych narzdw, konieczne jest leczenie operacyjne, a przy
przeciwwskazaniach do operacji radioterapia (zob. poniej).
2.3.3.2. Niedoczynno tarczycy

Patofizjologia. Termin niedoczynno tarczycy oznacza niedostateczne wytwarzanie lub wydzielanie albo
(rzadko) dziaanie hormonw tarczycy w stopniu niewystarczajcym. Odpowiednio do przyczyn lub czasu wystpienia schorzenia rozrnia si nastpujce
jego postacie:
niedoczynno tarczycy noworodkw,
niedoczynno tarczycy nabyt po urodzeniu si,
obwodow oporno na hormony (bardzo rzadko).
Niedoczynno tarczycy noworodkw (wrodzona) jest nastpstwem aplazji lub hipoplazji tarczycy, genetycznie uwarunkowanych zaburze syntezy
hormonw lub niewystarczajcego wydzielania.
Ta posta niedoczynnoci tarczycy moe by take
nastpstwem znacznego cigego niedoboru jodu
u kobiety ciarnej lub stosowania przez ni lekw

hamujcych czynno tarczycy.
Jeli tarczyca matki podczas ciy wytwarza hormony w wystarczajcym stopniu, zapotrzebowanie
podu moe by pokryte i dziki temu po porodzie
nie obserwuje si u noworodka adnych wyranych
objaww niedoczynnoci tarczycy, chocia on sam
w yciu podowym nie by w stanie syntetyzowa
wystarczajcej iloci hormonw tarczycy. Jednak
po porodzie, jeli nie zastosuje si terapii substytucyjnej hormonami tarczycy, stopniowo pojawia
si opnienie rozwoju zycznego i umysowego,
adynamia, zaparcia i sucho skry. Budowa ciaa
pozostaje masywna i niezgrabna (niedobr wzrostu
z nieprawidowymi proporcjami ciaa). Donie i stopy
wygldaj jak apy u zwierzt, wargi s pogrubiae,
jzyk jest powikszony, twarz pomarszczona, a cinienie krwi i napicie miniowe s obnione. Jeeli
jednak moliwie szybko po porodzie zostan wczone do terapii odpowiednie dawki hormonw tarczycy,
dzieci rozwijaj si prawidowo.
Nie dotyczy to jednak sytuacji, w ktrych rwnie u matki podczas ciy wystpowa niedobr
hormonw tarczycy. W takim wypadku nawet przy
zastosowaniu bezporednio po porodzie penego substytucyjnego leczenia hormonami tarczycy
nie jest ju moliwe osigniecie przez dziecko prawidowego rozwoju umysowego. Dzieci pozostaj
niedorozwinite umysowo, poniewa odpowiednie
stenie hormonow tarczycy w okresie prenatalnym
jest niezbdne do prawidowego rozwoju funkcji
mzgu.
W przeszoci szczeglnie czsto wystpoway
tego rodzaju przypadki na terenach (np. w dolinach
grskich), gdzie woda pitna zawieraa zbyt ma ilo
jodu, wskutek czego cakowita jego ilo przyjmowana z poywieniem bya niedostateczna. Od czasu,
gdy wprowadzono w prolaktyczne jodowanie soli
kuchennej, prawie nie pojawiaj si na tych terenach
nowe zachorowania.
Dzieci z objawami cikiego niedoboru hormonw tarczycy, zwaszcza takie z objawami upoledzenia umysowego,
nazywano dawniej kretynami, a odpowiedni obraz kliniczny choroby kretynizmem. Obecnie nie naley ju uywa
tego terminu, poniewa ciki niedobr hormonw tarczycy nie stanowi jednolitej jednostki chorobowej, lecz mona
go podzieli na postacie z (dugo) istniejcym niedoborem
jodu i inne z genetycznie uwarunkowanym nieprawidowym wykorzystaniem jodu.
Niedoczynno tarczycy nabyt po urodzeniu, biorc pod uwag patogenez mona podzieli na pierwotn i wtrn.
2010-01-07 22:12:53
Ukad hormonalny
409
Pierwotna niedoczynno tarczycy, ktrej przyczyn s zaburzenia dotyczce bezposrednio gruczou tarczowego, moe by wywoana przez stay
niedobr jodu, procesy zapalne (np. przewleke zapalenie tarczycy, inaczej choroba Hashimoto), nowotwory tarczycy, leczenie jodem radioaktywnym lub
podawanie tyreostatykw (zob. poniej). Stenia T3
i T4 s obnione. Wskutek tego na drodze sprzenia
zwrotnego dochodzi do wzrostu stenia TSH (zob.
tab. B 2.3-1).
2.3.3.3. Nadczynno tarczycy
Tabela B 2.3-1. Zmiany ste tyreotropiny (TSH), trijodotyroniny (T3) i tyroksyny (T4) w przebiegu rnych schorze tarczycy
(n = stenie prawidowe)
nadczynno tarczycy o podou immunologicznym.
Choroba tarczycy
TSH
T3, T4
pierwotna niedoczynno tarczycy
wtrna niedoczynno tarczycy
wole obojtne
choroba Basedowa
guzek autonomiczny
wtrna nadczynno tarczycy
Wtrna niedoczynno tarczycy jest nastpstwem

zaburze funkcji podwzgrza albo przysadki, w ktrych przebiegu obnione jest zarwno stenie TSH,
jak i T3 oraz T4 w osoczu (zob. tab. B 2.3-1).
Peny obraz kliniczny niedoczynnoci tarczycy
wystpujcej u dorosych, z powodu obserwowanego
specycznego pogrubienia i obrzku skry w nastpstwie odkadania si glikozoaminoglikanw okrela
si jako obrzk luzowaty. Wskutek zmniejszonej
podstawowej przemiany materii dochodzi do obnienia temperatury ciaa oraz zmniejszenia aktywnoci
psychicznej, czemu towarzyszy spowolnienie mowy
i chrypka. U chorych stwierdza si czsto nadwraliwo na zimno, atw mczliwo, bradykardi,
zaparcia i nadwag. Wosy i paznokcie s amliwe,
a ponadto wystpuje utrata libido i zaburzenia potencji.
Podoem obwodowej opornoci na hormony tarczycy s genetycznie uwarunkowane wady receptorw hormonw tarczycy.
Farmakoterpia. Leczenie niedoczynnoci tarczycy
polega na trwajcej cae ycie substytucji hormonw
tarczycy, a w szczeglnoci tyroksyny.
2.3.3.3.1. Patofizjologia
nadczynno tarczycy o podou nieimmunologicznym,
W przypadku nadczynnoci tarczycy o podou nieimmunologicznym stwierdza si jednolub

wieloogniskow czynnociow autonomi tarczycy
(guzek autonomiczny lub mnogie gorce guzki).
Jest to odgraniczony, podobny do nowotworowego
rozrost czci tkanki tarczycy, ktra ju nie podlega
regulacji podwzgrzowo-przysadkowej, lecz w sposb autonomiczny wytwarza i wydziela do krwiobiegu zwikszon ilo hormonw tarczycy. Nie stwierdza si objaww ocznych (zob. poniej). (Poza tym
wystpuje take rozproszona posta autonomii czynnociowej).
Innymi moliwymi przyczynami hipertyreozy
o podou nieimmunologicznym s stany zapalne,
nowotwory, wzmoone uwalnianie TSH lub wychwyt duych dawek jodu, ktry moe ujawni utajon tkank autonomiczn, a take podanie zbyt duych
dawek hormonw tarczycy.
Ukad hormonalny
W przebiegu nadczynnoci tarczycy obserwuje si

zwikszone wydzielanie tyroksyny i trijodotyroniny.
Biorc pod uwag rne przyczyny, naley rozrnia:
B2
Nadczynno tarczycy o podou immunologicznym cechuje si uoglnionym powikszeniem tarczycy (tzw. wole toksyczne). Do tej grupy zalicza si
przede wszystkim te typy choroby Basedowa, ktrych podoe stanowi reakcje autoimmunologiczne.
Czynnikiem wywoujcym nadczynno tarczycy
w przebiegu choroby Basedowa s wytwarzane przez
limfocyty B immunoglobuliny klasy IgG, stymulujce czynno gruczou tarczowego (TSI). Te dziaajce agonistycznie i prowadzce do rozrostu tarczycy
autoprzeciwciaa (przeciwciaa przeciw receptorom
TSH, anty-TSHR) wypieraj tyreotropin z jej miejsc
wizania si w bonie komrkowej tyreocytw i wywouj dugotrwa stymulacj gruczou tarczowego.
W nastpstwie zwikszonego uwalniania T3 i T4, odwrotnie ni przy hipertyreozach (wtrnych nadczynnociach tarczycy) wywoanych oddziaywaniem
podwzgrza i przysadki, obserwuje si obnione stenie TSH (zob. tab. B 2.3-1).
2010-01-07 22:12:53
410
Ukad hormonalny
W przebiegu wszystkich hipertyreoz dochodzi

do zwikszenia podstawowej przemiany materii,
w wyniku czego stwierdza si podwyszon temperatur ciaa, zwikszon pojemno minutow serca,
przyspieszenie akcji serca i wzmoon pobudliwo,
a mimo dobrego apetytu dochodzi do utraty masy
ciaa. Chorzy skar si na koatanie serca, nietolerowanie wysokich temperatur, biegunk i nadmiern
potliwo. Wskutek zwikszonej stymulacji OUN
obserwuje si niepokj, bezsenno i drenia drobnofaliste.
W przebiegu klasycznej choroby Basedowa poza
wyej wymienionymi objawami czsto stwierdza
si orbitopati tarczycow, najczciej w postaci
obustronnego wytrzeszczu (exophthalmus). Jednak
u 30% chorych z nadczynnoci tarczycy o podou
immunologicznym nie stwierdza si tego objawu.
Przyczyna orbitopatii tarczycowej, bdcej nastpstwem nagromadzenia glikozoaminoglikanw w tkance pozagakowej, nacieku limfocytw i obrzku tkanki pozagakowej, nie zostaa jeszcze jednoznacznie
wyjaniona. Pewne jest jej autoimmunologiczne podoe. Nie stwierdzono jednak bezporedniej korelacji
pomidzy objawami ocznymi i steniem przeciwcia
anty-TSHR we krwi.
Przeom tarczycowy jest nacisz ostr postaci
nadczynnoci tarczycy. Moe rozwin si niespodziewanie i gwatownie w cigu kilku godzin lub dni.
W nastpstwie cikich zaburze przemiany materii
rozwijaj si tachykardia, zaburzenia rytmu serca,
wysoka gorczka, nasilona biegunka z wymiotami
oraz zaburzenia wiadomoci ze piczk wcznie.
W przypadku wszystkich postaci hipertyreozy naley
pamita o tym, e wraz z wiekiem objawy staj si
coraz bardziej nietypowe i mniej nasilone. W podeszym wieku zazwyczaj wystpuj tachykardia i czsto
nastrj depresyjny.
dowanie jodu w prekursory hormonw tarczycy

(rodki hamujce jodowanie tyrozyny);
jony jodku i jod-jodek potasowy krtkotrwale hamuj uwalnianie hormonw tarczycy.
2.3.3.3.2.1. Nadchlorany
Jony nadchloranowe hamuj na zasadzie antagonizmu
kompetycyjnego wychwyt jonw jodkowych przez tarczyc.
Wad terapii nadchloranem jest to, e wskutek wzajemnego
hamowania kompetycyjnego i dugiego dziaania utrzymujcego si przez kilka tygodni, bezporednio po odstawieniu nadchloranw nie mona przeprowadzi przedoperacyjnego leczenia jodem oraz terapii jodem radioaktywnym
(zob. poniej).
Nadchlorany s wskazane przede wszystkim, gdy konieczne jest wykonanie badania obrazowego z podaniem jodowego rodka kontrastowego u chorego ze zwikszonym
ryzykiem rozwoju przeomu tarczycowego w wyniku wychwytu jodu przez tarczyc. W takiej sytuacji nadchlorany
podaje si w terapii kombinowanej z pochodnymi tiomocznika (zob. poniej) i w ten sposb zapobiega wychwytowi
jodu oraz jego wykorzystaniu przez tarczyc. W przeszoci
stosowano nadchlorany take w razie nietolerancji pochodnych tiomocznika, przy czym obecnie w takich przypadkach stosuje si przede wszystkim radioterapi.
Przy podawaniu jodowego rodka kontrastowego stosuje si dawk 1 g nadchloranu (razem z 1530 mg karbimazolu zob. poniej) dziennie przez 810 dni, a przy przewlekym leczeniu choroby Basedowa 300 mg dziennie.
Dziaaniami niepodanymi nadchloranw s zaburzenia odkowo-jelitowe. Natomiast do powaniejszych,
rzadko wystpujcych dziaa niepodanych zalicza si
agranulocytoz, niedokrwistos aplastyczn i zesp nefrotyczny. Powikania te pojawiaj si przewanie dopiero
po upywie kilku miesicy od rozpoczcia terapii.
Nadchlorany s przeciwwskazane przy duym wolu
guzkowym, przy wolu zamostkowym, w chorobie Basedowa oraz w czasie ciy lub karmienia piersi.
Substancje zawierajce jod ograniczaj dziaanie jonw
nadchloranowych.
2.3.3.3.2.2. Pochodne tiouracylu

i merkaptoimidazolu
2.3.3.3.2. Tyreostatyki
Tyreostatyki hamuj syntez i uwalnianie hormonw
z tarczycy i z tego powodu znajduj zastosowanie
w terapii nadczynnoci tego gruczou. Na podstawie mechanizmu dziaania mona je podzieli na nastpujce grupy:
nadchlorany blokuj wychwyt jodku przez tarczyc (rodki hamujce jodowanie tyreoglobuliny);
pochodne tiouracylu i merkaptoimidazolu blokuj przeksztacanie jodku w jod i wskutek tego wbu-
Charakterystyczn cech budowy wszystkich tyreostatykw z tej grupy jest ugrupowanie zawierajce
tiomocznik. Z pochodnych tiouracylu stosuje si
jeszcze tylko propylotiouracyl. Takie samo dziaanie
pod wzgldem jakociowym, ale ilociowo znacznie
silniejsze, wykazuj pochodne merkaptoimidazolu,
tj. karbimazol i jego aktywny metabolit tiamazol.
Waciwoci farmakologiczne i mechanizm dziaania. Substancje te, jak wyej wspomniano, hamuj
peroksydaz. W wyniku tego dochodzi do hamowania przeksztacania jodku w jod, wbudowywania jodu
2010-01-07 22:12:54
Ukad hormonalny
stopniowo zmniejsza si zawarto hormonw

w tarczycy,
obnia si stenie hormonw tarczycy we krwi.
Efekt dziaania pochodnych tiomocznika widoczny
jest dopiero po upywie 12 tygodni, poniewa pocztkowo tarczyca dysponuje jeszcze wystarczajc
iloci tyreoglobuliny.
Wystpujcy ewentualnie wytrzeszcz nie ustpuje
w trakcie terapii pochodnymi tiomocznika, a moe nawet ulec nasileniu. Podobnie jak w przypadku innych
tyreostatykw, z powodu zwikszonego wydzielania
hormonu tyreotropowego istnieje niebezpieczestwo
dziaania wolotwrczego (tworzenie wola). Mona
tego unikn, stosujc odpowiedni schemat terapeutyczny. Istniej przy tym nastpujce podstawowe
moliwoci postpowania:
podawanie tyreostatykw w maych dawkach powoduje jedynie czciowe hamowanie syntezy hormonw, tzn. zapobiega wystpieniu stanu hipotyreozy,
przy cakowitym blokowaniu wytwarzania hormonw tarczycy przez tyreostatyki podawane w duych dawkach stosuje si dodatkowo tyroksyn.
Obecnie zaleca si przede wszystkim terapi maymi

dawkami z powodu mniejszego ryzyka pojawienia
si cikich dziaa niepodanych (zob. poniej).
Farmakokinetyka. Pochodne tiouracylu i merkaptoimidazolu dobrze wchaniaj si z przewodu pokarmowego. Prolek karbimazol w caoci ulega biotransformacji do postaci czynnej tiamazolu.
Osoczowy okres ptrwania propylotiouracylu wynosi 1,52 godz., a karbimazolu i tiamazolu
613 godzin. Poniewa tiamazol jest magazynowany
w tarczycy, jego dziaanie trwa znacznie duej, tj.
okoo 3672 godzin. Wane reakcje biotransformacji to S-oksydacja i sprzganie z kwasem glukuronowym. Wszystkie trzy zwizki wydalane s z moczem
i ci.
Wskazania. Tyreostatyki bdce pochodnymi tiomocznika s wskazane w terapii nadczynnoci tarczycy, a w szczeglnoci w leczeniu choroby Basedowa.
Ukad hormonalny
do ugrupowania tyrozyny oraz czenia jodotyrozyn

w jodotyroniny (zob. ryc. B 2.3-4). Propylotiouracyl zmniejsza take obwodow konwersj T4 do T3
w wyniku odjodowania, aczkolwiek kliniczne znaczenie tego efektu stanowi kwesti sporn. Istniej
rwnie dane wiadczce o dziaaniu immunosupresyjnym pochodnych tiomocznika, ktre jest istotne
przede wszystkim u pacjentw z chorob Basedowa.
Wskutek wymienionych dziaa:
411
B2
Dawkowanie. Pocztkowe dobowe dawki propylotiouracylu wynosz 150400 mg, karbimazolu 1560
mg i tiamazolu 1040 mg. Po osigniciu eutyreozy
rozpoczyna si podawanie dawek podtrzymujcych:
50150 mg propylotiouracylu, 520 mg karbimazolu i 2,510 mg tiamazolu dziennie. Po roku terapii
mona podj prb odstawienia pochodnych tiomocznika.
NH2
S
tiomocznik
NH2
C3H7
peroksydaza
propylotiouracyl
HN
NH
jodki
jod
N
pochodne tiomocznika
HS
tiamazol
CH3
O
peroksydaza
H5C2O
karbimazol
S
jodotyrozyna
T3
T4
N
CH3
Ryc. B 2.3-4. Mechanizm dziaania pochodnych tiomocznika.
2010-01-07 22:12:54
412
Ukad hormonalny
Dziaania niepodane. Dziaania niepodane

(w pewnym stopniu zalene od dawki) to nudnoci,
zaburzenia powonienia, a take reakcje alergiczne
(m.in. rumie, pokrzywka) oraz czciowo zagraajce yciu dziaanie mielotoksyczne (leukopenia,
trombocytopenia, < 1% agranulocytoza). Ryzyko
zahamowania czynnoci szpiku jest najmniejsze przy
podawaniu maych dawek pochodnych merkaptoimidazolu. Poniewa rozwj agranulocytozy przebiega
bardzo szybko, chorzy musz zosta poinformowani o moliwoci wystpienia okrelonych objaww
agranulocytozy (zapalenie jamy ustnej, zapalenie
garda, zapalenie migdakw, gorczka) i koniecznoci natychmiastowego przerwania terapii w razie
ich wystpienia.
Tyreostatyki przenikaj przez barier oyskow.
Z powodu niebezpieczestwa wystpienia hipotyreozy u dziecka w czasie ciy i karmienia piersi
tyreostatyki musz by podawane w moliwie najmniejszej dawce.
Przeciwwskazania. Jako przeciwwskazania do stosowania naley wymieni wole zamostkowe z powodu niebezpieczestwa ucisku na tchawic oraz duy
wytrzeszcz oczu.
Interakcje. Jodki upoledzaj dziaanie pochodnych
tiomocznika.
2.3.3.3.2.3. Jodki i jod

Jodki i jod w duych dawkach dziaaj krtkotrwale,
jak tyreostatyki, wywoujc przejciowe zmniejszenie
aktywnoci enzymw proteolitycznych uwalniajcych
hormony tarczycy z tyreoglobuliny. W nastpstwie
tego zwiksza si gromadzenie hormonw tarczycy
w koloidzie oraz zmniejsza si wielko i ukrwienie
wola nadczynnego, co uatwia przeprowadzenie zabiegu strumektomii.
Obecnie rzadko istniej wskazania do przedoperacyjnego podania duych dawek jodu u chorych
z wolem. W pierwszej kolejnoci naley poda tyreostatyki z grupy pochodnych tiomocznika (nie
nadchlorany!) w celu uzyskania eutyreozy. Nastpnie przez 12 tygodnie podaje si 10 mg jodku/dob.
Po takim leczeniu przygotowawczym (tzw. terapii
Plummera) naley wykona strumektomi, poniewa w przeciwnym razie moe doj do pogorszenia
stanu pacjenta.
2.3.3.3.2.4. Jod promieniotwrczy

Jod promieniotwrczy (131I), ktry charakteryzuje si
okresem ptrwania wynoszcym 8 dni i ulega rozpadowi, emitujc promienie i , jest gromadzony
w tarczycy w taki sam sposb jak jod nieradioaktywny. Jego promieniowanie radioaktywne, przede
wszystkim promienie , moe by wykorzystane
w celu zniszczenia tkanki tarczycy i wskutek tego
zmniejszenia wytwarzania hormonw tarczycy. Z powodu niewielkiej penetracji promieniowania jego
dziaanie dotyczy prawie wycznie tkanki tarczycy
i tylko w znikomym stopniu wpywa na ssiadujce
narzdy. Efektw terapeutycznych mona oczekiwa
dopiero po upywie 24 miesicy.
Oprcz zoliwych nowotworw tarczycy wskazaniami do zastosowania jodu radioaktywnego jest nadczynno tarczycy (autonomia czynnociowa, nawrt
choroby Basedowa, nietolerancja pochodnych tiomocznika) oraz wole obojtne wymagajce terapii.
Dawkowanie jest ustalane indywidualne, przy
czym rednia dawka w leczeniu autonomii czynnociowej wynosi 200 Gy.
Zalet terapii jodem promieniotwrczym jest
wzgldnie dua skuteczno (ok. 90%), brak miejscowych dziaa niepodanych oraz may odsetek nawrotw. Niekorzystnymi cechami tej terapii jest dugi
okres oczekiwania na wystpienie efektu terapeutycznego, w czasie ktrego trzeba wielokrotnie stosowa
przerywane leczenie tyreostatyczne, a przede wszystkim ryzyko rozwoju po wielu latach hipotyreozy (tzw.
pnej niedoczynnoci tarczycy).
Oglnie mona stwierdzi, e ryzyko terapii jodem radioaktywnym jest jednak niewielkie, take
nieznaczne jest niebezpieczestwo powstania raka
tarczycy lub biaaczki czy uszkodzenia gonad. Dlatego obecnie, inaczej ni w przeszoci, leczenie jodem
radioaktywnym jest stosowane rwnie u modszych
pacjentw (od 25 r..).
Przeciwwskazaniami do terapii jodem radioaktywnym s cia, okres karmienia piersi i okres
wzrostu.
Jod promieniotwrczy w maych dawkach jest stosowany
w czynnociowej diagnostyce tarczycy (test z jodem radioaktywnym).
2.3.3.3.3.
Zasady leczenia nadczynnoci

tarczycy
Celem leczenia nadczynnoci tarczycy jest zlikwidowanie objaww oraz zmniejszenie powika (np. choroby niedokrwiennej serca). Jest to moliwe przez:
2010-01-07 22:12:54
(opisane powyej) stosowanie tyreostatykw,

terapi jodem radioaktywnym,
operacyjne usunicie nadczynnej tkanki gruczou
tarczowego.
Podczas gdy tyreostatyki tylko hamuj funkcj tarczycy, pozostae metody dugotrwale usuwaj tkank
gruczou i s w przeciwiestwie do terapii konserwatywnej (farmakologicznej) metodami leczenia radykalnego. Farmakoterapia jest szczeglnie zalecana
w chorobie Basedowa, ktra charakteryzuje si skonnoci do spontanicznych remisji i w ktrej przebiegu
czsto po prawie roku terapii tyreostatykami nie dochodzi do nawrotu choroby.
W przypadku nadczynnoci tarczycy o podou
nieimmunologicznym za pomoc farmakoterapii
nie da si jednak uzyska dugotrwaych efektw.
W tych sytuacjach oraz w przypadku nawrotowej
choroby Basedowa wskazane jest leczenie radykalne.
Ale rwnie u tych chorych, aby zmniejszy ryzyko zabiegu operacyjnego lub w trakcie oczekiwania
na efekt terapii jodem promieniotwrczym, celowe
jest przejciowe stosowanie tyreostatykw.
Orbitopatia tarczycowa. U chorych z orbitopati tarczycow poza normalizacj funkcji tarczycy
moe by konieczne stosowanie rodkw oglnych
(np. przyciemniane szka okularw, sztuczne zy,
wysokie uoenie gowy podczas snu, abstynencja nikotynowa), napromienianie tkanek pozagakowych,
a w wyjtkowych przypadkach take leczenie chirurgiczne (operacje odbarczajce, zmniejszenie iloci
tkanki tuszczowej w oczodole i in.). W aktywnym
okresie choroby stosuje si dodatkowo glukokorty-
413
kosteroidy w celu zahamowania procesu zapalnego

(pocztkowo przez 12 tygodnie prednizolon w dawce 12 mg/kg m.c., potem dawk dobow naley
zmniejsza o 5 mg tygodniowo; typowa dawka podtrzymujca wynosi 20 mg dziennie przez 6 miesicy;
jedynie przy objciu procesem chorobowym nerwu
wzrokowego i zagraajcej utracie wzroku na pocztku leczenia podaje si metyloprednizolon w dawce
500 mg dziennie przez 3 dni).
Rutynowe stosowanie innych lekw immunosupresyjnych nie jest wskazane, jest ono zastrzeone
dla wyspecjalizowanych orodkw.
Przeom tarczycowy. Aby wyrwna zwizan
z przeomem tarczycowym utrat pynw i soli, podaje si pod cis kontrol wlewy doylne roztworw
glukozy i elektrolitw. Musz rwnie zosta wyrwnane zaburzenia stenia potasu w surowicy. Hipertermi leczy si metodami zycznymi (worki z lodem,
zimne okady).
Jeli nie przeprowadzi si w trybie nagym operacji tarczycy, bdcej leczeniem z wyboru, lub gdy
nie jest moliwe jej wykonanie, w celu zahamowania
syntezy hormonw tarczycy podaje si tyreostatyki,
np. tiamazol w dawce 160240 mg/dob w cigym
wlewie doylnym. Za pomoc plazmaferezy mona
usun krce we krwi hormony tarczycy zwizane z biakami osocza. Z uwagi na czsto wspistniejc niewydolno kory nadnerczy korzystne
jest podanie duych dawek glukokortykosteroidw,
np. 100200 mg prednizolonu dziennie i.v. W celu
zahamowania obwodowego dziaania hormonw
tarczycy podaje si leki blokujce receptory -adrenergiczne, np. propranolol w dawce 40 mg 3 razy
dziennie.
Ukad hormonalny
Ukad hormonalny
B2
2010-01-07 22:12:55
414
Ukad hormonalny
2.4. Hormony tarczycy, przytarczyc

i nerek wpywajce na homeostaz wapniow
W regulacji gospodarki wapniowej bior udzia gwnie trzy hormony:
paratyryna (parathormon) syntezowana w przytarczycach,
pochodzca z tarczycy kalcytonina,
kalcytriol wytwarzany z 25(OH)D3 w nerkach.
Narzdami efektorowymi dla powyszych hormonw
s koci, jelita i nerki. Celem regulacji gospodarki
wapniowej jest utrzymanie staego stenia jonw
wapnia ( 2,5 mmol/1) w przestrzeni pozakomrkowej.
2.4.1.
Anatomia przytarczyc
Przytarczyce (glandulae parathyreoideae, gruczoy

przytarczyczne) majce wielko ziaren soczewicy
i czny ciar ok. 150 mg s pooone na tylnej powierzchni tarczycy. Zazwyczaj znajduj si tam cztery przytarczyce dwie grne i dwie dolne.
Przytarczyce s otoczone delikatn torebk cznotkankow i skadaj si z komrek nabonkowych,
ktre na podou tkanki tuszczowej i tkanki cznej
tworz pasma nabonkowe. Gruczoy przenika gsta
sie naczy wosowatych. W tkance nabonkowej
przytarczyc mona wyrni:
(Pi) na poziomie 1,3 mmol/1. Mniej wicej poowa

wapnia wystpuje w postaci zwizanej, druga poowa
za w postaci wolnej (zjonizowanej).
Osoczowy okres ptrwania parathormonu wynosi
ok. 4 minut.
Parathormon ma nastpujce punkty uchwytu
(zob. ryc. B 2.4-1):
W nerkach PTH zwiksza:
wchanianie zwrotne Ca2+ i Mg2+ w kanalikach dalszych,
wydalanie HPO2
4 i H2PO4 w kanalikach bliszych,
syntez kalcytriolu, czyli czynnej formy witaminy

D3, poprzez pobudzanie 1-hydroksylazy.
Znaczna cz efektw dziaania parathormonu
jest osigana porednio poprzez wzmoone wytwarzanie kalcytriolu.
W kociach PTH z jednej strony stymuluje kociotworzenie, a z drugiej resorpcj koci. Nasilenie resorpcji kostnej jest nastpstwem aktywacji osteoklastw.
Efekt osteolityczny opiera si przede wszystkim
parathormon
mae ciemne komrki gwne,

due przezroczyste jak woda komrki gwne,
absorpcja Ca2+
w jelicie
komrki eozynochonne.
Parathormon jest wytwarzany w komrkach gwnych.
[Ca2+]e
mobilizacja
Ca2+
kalcytonina
2.4.2.
Parathormon (PTH, paratyryna)
Wytwarzany w przytarczycach parathormon jest

istotnym dla ycia polipeptydem skadajcym si z 84
aminokwasw o masie czsteczkowej 9500 Da, ktrego niektre fragmenty wykazuj take aktywno
hormonaln.
Hormon ten za porednictwem cAMP utrzymuje cakowite stenie wapnia w osoczu na poziomie
2,252,5 mmol/1 oraz fosforanw nieorganicznych
cewkowa resorpcja Ca2+

kalcytriol
wizanie kalcytriolu
Ryc. B 2.4-1. Regulacja gospodarki wapniowej i fosforowej

przez parathormon, kalcytonin i witamin D3 (wedug Thewsa,
2010-01-07 22:12:55
na uwalnianiu interleukiny-6 (IL-6). Rwnoczenie

PTH pobudza proliferacj osteoblastw i uwalnianie
przez nie cytokin oraz reguluje uwalnianie czynnikw
pobudzajcych wzrost koci, a w szczeglnoci IGF-1.
T drog hamowana jest rwnie apoptoza osteoblastw. Podsumowujc, mona stwierdzi, e PTH
przesuwa rwnowag na korzy kociotworzenia.
W jelitach parathormon porednio poprzez wzmoone wytwarzanie kalcytriolu powoduje zwikszenie wchaniania jonw wapnia i fosforanowych.
Sumaryczne dziaanie parathormonu polega zatem
na szybkim zwikszeniu stenia wapnia zjonizowanego we krwi i zmniejszeniu w takim samym stopniu stenia fosforanw. Czynnikiem regulujcym wydzielanie parathormonu jest stenie Ca2+ w przestrzeni
pozakomrkowej: niskie stenie Ca2+ wywouje
wzrost wydzielania PTH, natomiast wysokie stenie
Ca2+ powoduje hamowanie tego wydzielania za porednictwem czujnika Ca2+ (receptora Ca2+) w bonie
komrek gwnych. Nie jest znana nadrzdna regulacja hormonalna wydzielania PTH.
Poza leczeniem osteoporozy parathormon nie ma
znaczenia terapeutycznego. Zamiast niego stosuje si
witamin D3 lub dihydrotachysterol (zob. poniej).
Fragment parathormonu teriparatyd jest stosowany w leczeniu osteoporozy.
415
si on (napadowymi) skurczami mini poprzecznie

prkowanych oraz parestezjami.
Typowe napady tyczkowe dotycz koczyn.
Objawiaj si one tonicznymi skurczami mini doni
i stp (np. tzw. rka poonika); mwi si o kurczach
nadgarskowo-stopnych. Wyraz twarzy jest napity.
U dzieci kurcz goni oznacza stan ostrego zagroenia ycia.
Mog take wystpi nastpujce dodatkowe objawy (gwnie w przypadku postaci pierwotnych):
zaburzenia troczne narzdw pochodzenia ektodermalnego (sucha i krucha skra, wypadanie wosw,
amliwe paznokcie), zagszczenie struktury tkanki
kostnej z powodu zmniejszonej przebudowy koci
oraz ogniskowe zwapnienia wewntrzczaszkowe.
Farmakoterapia. W leczeniu stosuje si cholekalcyferol (witamin D3) lub dihydrotachysterol, ktre
wywouj taki sam efekt jak parathormon, lecz s tasze i mona je poda doustnie. Za pomoc obu tych
substancji moliwe jest prowadzenie wystarczajcej
terapii substytucyjnej niedoboru parathormonu. Zalet dihydrotachysterolu w porwnaniu z witamin
D3 jest jego krtszy okres ptrwania i dziki temu
atwiejsze sterowanie jego dziaaniem (t1/2 witaminy
D3 wynosi 45 dni, a dihydrotachysterolu 1618 godzin).
Ukad hormonalny
Ukad hormonalny
B2
H3C
2.4.3.
Zaburzenia funkcji przytarczyc
CH3
H
2.4.3.1. Niedoczynno przytarczyc

Patofizjologia. Obraz kliniczny niedoczynnoci
przytarczyc jest spowodowany niedoborem parathormonu. Przyczyn rzadko wystpujcej postaci
pierwotnej s zaburzenia wrodzone (aplazja lub hipoplazja przytarczyc) bd choroba autoimmunologiczna prowadzca do uszkodzenia przytarczyc.
Znacznie czciej wystpujca posta jatrogenna
jest nastpstwem operacji tarczycy, w czasie ktrych czciowo lub cakowicie usunito przytarczyce
wraz z tkankami tarczycy albo uszkodzono naczynia
krwionone zaopatrujce przytarczyce.
Niedobr parathormonu prowadzi do hipokalcemii i hiperfosfatemii. Konsekwencj hipokalcemii
jest uatwiona aktywacja (dostpnych) kanaw sodowych we wknach nerwowych i wskutek tego
nadmierna pobudliwo caego ukadu nerwowego.
Powstay zesp objaww klinicznych okrela si
mianem tyczki w tym przypadku jako tyczki spowodowanej brakiem przytarczyc a objawia
CH(CH3) 2
CH3
CH3
OH
dihydrotachysterol
Indywidualne dawkowanie mona ustali jedynie

na podstawie cigego monitorowania stenia wapnia we krwi. Naley znale dawk poredni midzy
zbyt ma ze zwikszon skonnoci do skurczw
a przedawkowaniem pocigajcym za sob niebezpieczestwo uoglnionych zwapnie. Przecitna
dawka dihydrotachysterolu wynosi 0,51,5 mg/dob.
2.4.3.2. Nadczynno przytarczyc

Patofizjologia. Jako nadczynno przytarczyc okrela si wszystkie formy nadczynnoci gruczow
przytarczycznych z podwyszonym steniem PTH.
2010-01-07 22:12:55
416
Ukad hormonalny
Przyczyn pierwotnej (autonomicznej) formy nadczynnoci przytarczyc, ktrej towarzysz hiperkalcemia i hipofosfatemia, jest w 80% gruczolak przytarczyc, a w 20% przerost przytarczyc.
Objawy skadajce si na obraz kliniczny wynikaj przede wszystkim ze stopnia i czasu trwania hiperkalcemii (zesp hiperkalcemiczny). W lejszych
postaciach przebieg jest bezobjawowy, a przy nasilonej hiperkalcemii poza adynami, nykturi i poliuri obserwuje si czsto kolk nerkow wskutek
tworzenia si zogw z fosforanu wapnia, natomiast
rzadziej wapnic nerek lub schorzenia koci. Poza
tym w przebiegu nadczynnoci przytarczyc zwiksza
si czsto owrzodze odka oraz zapale trzustki w nastpstwie wywoanego przez hiperkalcemi
zwikszonego wydzielania gastryny.
Przy wtrnej (regulacyjnej) nadczynnoci przytarczyc organizm poprzez wzmoone wydzielanie parathormonu prbuje wyrwna wywoane innymi schorzeniami podwyszone stenie fosforanw i obnione stenie wapnia we krwi. Do schorze mogcych
wywoa wtrn nadczynno przytarczyc naley
krzywica, bdca nastpstwem braku odpowiedniej
iloci witaminy D niezbdnej do wytwarzania odpowiedniej iloci 1,25-dihydroksy-witaminy D3, oraz
przewleka niewydolno nerek ze zmniejszonym
wydalaniem fosforanw i zmniejszon hydroksylacj
25-hydroksy-witaminy D3 do 1,25-dihydroksy-witaminy D3.
O trzeciorzdowej nadczynnoci mwi si wwczas, gdy
po trwajcej wiele lat wtrnej postaci dochodzi do autonomizacji przytarczyc.
Objawy nadczynnoci przytarczyc rozwijaj si rwnie w przebiegu zespow paraneoplastycznych, np. przy
drobnokomrkowym, wytwarzajcym parathormon raku
oskrzeli lub przy innych zoliwych nowotworach, wydzielajcych biako podobne czynnociowo do parathormonu.
Leczenie. Objawowa pierwotna nadczynno przytarczyc wymaga zazwyczaj operacyjnego usunicia

guza. Leczenie farmakologiczne stosowane w cikiej hiperkalcemii polega na podawaniu rodkw
obniajcych stenie Ca2+. Podaje si wwczas kilka litrw soli, co daje due zwikszenie natriurezy.
Efekt ten mona nasili, podajc furosemid w dawce
do 100 mg/godzin. Kolejnym wanym etapem terapii jest zahamowanie aktywnoci osteoblastw przez
podawanie bisfosfonianw do momentu normalizacji
stenia wapnia w osoczu. Diuretyki tiazydowe, ktre powoduj retencj Ca2+, oraz glikozydy nasercowe
s u tych chorych przeciwwskazane.
W przypadku wtrnej nadczynnoci przytarczyc
wane jest leczenie przyczyny, ktra j wywouje.
Jeeli przyczyn jest niedobr witaminy D, naley
rozpocz jej substytucj. Jeeli przyczyn nadczynnoci przytarczyc jest niewydolno, najwaniejszymi elementami terapii s: ograniczenie iloci dostarczanych fosforanw do 600 mg/dob przez spoywanie pokarmw zawierajcych mao fosforanw oraz
podawanie wglanu wapnia (23 g/dob). Dziaa on
z jednej strony jako rodek wicy fosforany w wyniku tworzenia niewchaniajcego si fosforanu wapnia, a jednoczenie powoduje zwikszenie iloci dostarczanych jonw wapnia.
rodki wice fosforany zawierajce glin,
np. wodorotlenek glinu, nie powinny by stosowane
z powodu niebezpieczestwa wywoania przez glin
osteopatii i encefalopatii.
Sewelamer jest niewchaniajcym si z jelit polimerem, ktry stanowi alternatyw dla wglanu wapnia
i jako (organiczny) rodek wicy fosforany moe
by podawany z kadym posikiem w dawce 0,81,6 g.
Jeeli za pomoc wymienionych rodkw nie uda si
osign normalizacji stenia Ca2+ we krwi, wskazane jest stosowanie pochodnych witaminy D hydroksylowanych w pozycji 1, przede wszystkim kalcytriolu. U chorych dializowanych celowe jest rozwaenie
zastpienia kalcytriolu parikalcytolem bdcym pochodn witaminy D.
Lek ten podaje si w postaci bolusa przez cewnik centralny podczas dializy, nie czciej jednak ni co drugi dzie.
redni osoczowy okres ptrwania u chorych dializowanych
wynosi ok. 15 godzin. Dawka pocztkowa wynosi 0,040,1
g/kg. Kolejne dawki s ustalane na podstawie stenia
PTH.
Do najczstszych dziaa niepodanych nale hiperkalcemia, hiperfosfatemia, wid i zaburzenia smaku.
Parikalcytol jest przeciwwskazany u chorych z hiperkalcemi i zatruciem witamin D.
Inn moliwoci terapeutyczn u dializowanych

pacjentw z wtrn nadczynnoci przytarczyc
jest zastosowanie cynakalcetu. Jest to lek o dziaaniu kalcymimetycznym, ktry zwiksza wraliwo
receptorw Ca2+ komrek gwnych przytarczyc
na wap pozakomrkowy i t drog zmniejsza wydzielanie PTH. Moe by podawany rwnie w terapii kombinowanej z witamin D i rodkami wicymi fosforany.
Po podaniu doustnym cynakalcet osiga maksymalne stenie w surowicy po 26 godzinach. Rwnoczesne podawanie
pokarmw zwiksza jego biodostpno. Biotransformacja
zachodzi gwnie w CYP3A4 i CYP1A2. Osoczowy okres
ptrwania wynosi 3040 godzin. Zalecana dawka pocztkowa wynosi 30 mg dziennie w dawce jednorazowej. Moe
by ona nastpnie stopniowo zwikszana co 24 tygodnie
maksymalnie do dawki dobowej 180 mg.
2010-01-07 22:12:55
CH3
H3C
CH3
CH3
H3C OH
HO
OH
parikalcytol
F3C
NH
CH3
cynakalcet
Opisano nastpujce dziaania niepodane: nudnoci,

wymioty, anoreksj, zawroty gowy, parestezje, zwiewne
wykwity skrne (wysypka), ble mini, hipokalcemi
oraz obnienie stenia testosteronu. Z powodu ryzyka hipokalcemii wskazane jest monitorowanie stenia wapnia
w surowicy.
Naley zachowa szczegln ostrono przy podawaniu cynakalcetu cznie z lekami silnie hamujcymi lub indukujcymi CYP3A4 i/lub CYP1A2.
2.4.4.
Kalcytonina (tyreokalcytonina)
Kalcytonina jest hormonem peptydowym, skadajcym si z 32 aminokwasw (masa czsteczkowa

3500 Da). Potrzebny jest cay acuch peptydowy,
aby kalcytonina wykazywaa biologiczne dziaanie.
Synteza kalcytoniny odbywa si w komrkach C tarczycy; takie komrki stwierdza si take w przytarczycach i trzustce. Zwierzce kalcytoniny s rwnie
skuteczne u ludzi (zob. poniej).
W warunkach zjologicznych kalcytonina dziaa
czciowo antagonistycznie w stosunku do parathormonu. Hamuje ona uwalnianie wapnia i fosforanw
z tkanki kostnej i jednoczenie wzmaga ich wbudowywanie w tkank kostn oraz powoduje szybkie
obnienie stenia jonw wapnia we krwi (zob. ryc.
B 2.4-1). Efekt ten jest czciowo uwarunkowany
zmniejszaniem aktywnoci osteoklastw przez kalcytonin.
417
W nerkach kalcytonina wywouje nieznaczny

wzrost wydalania wapnia i fosforanw, a take sodu,
potasu i magnezu. W ten sposb parathormon i kalcytonina dziaaj synergistycznie na zmniejszenie
zwrotnego wchaniania fosforanw w nerkach.
Niezalenie od efektu hormonalnego kalcytonina
wykazuje take dziaanie analgetyczne.
Uwalnianie kalcytoniny zaley od stenia jonw
wapnia w przestrzeni pozakomrkowej: wzrost stenia wapnia powoduje wzmoenie wydzielania tego
hormonu, a jego spadek hamowanie.
Po przyjciu poywienia uwalnianie kalcytoniny
jest pobudzane przez hormony przewodu pokarmowego, np. gastryn i cholecystokinin. Dziki temu
dostarczone wraz z poywieniem jony wapnia zostaj
szybko wbudowane do magazynw w tkance kostnej,
tak e nie dochodzi do wzrostu stenia jonw wapniowych we krwi. To z kolei oznacza, e nie dochodzi
do zmniejszenia stenia parathormonu, czego nastpstwem byoby szybkie wydalanie wchonitych
jonw wapnia przez nerki (tzw. chronice wap dziaanie kalcytoniny).
Osoczowy okres ptrwania kalcytoniny wynosi
ok. 45 minut.
Ukad hormonalny
Ukad hormonalny
B2
Zastosowanie terapeutyczne. W lecznictwie stosowana jest przede wszystkim syntetyczna kalcytonina

ososiowa, ktra dziaa duej i silniej od kalcytoniny ludzkiej. Wad kalcytoniny ososiowej jest ewentualne wytwarzanie przeciwcia neutralizujcych,
wskutek czego czciej dochodzi do powstania
opornoci lekowej ni w przypadku stosowania biaka ludzkiego.
Podawanie kalcytoniny jest wskazane w (cikiej)
hiperkalcemii, chorobie Pageta (osteodystrophia deformans), II i III stadium zespou Sudecka, osteoporozie, a take przy dolegliwociach blowych spowodowanych osteoporoz lub przerzutami do koci.
Kalcytonin stosuje si take w objawowym leczeniu
osteolizy spowodowanej chorob nowotworow.
Jako polipeptyd kalcytonina musi by podawana
pozajelitowo (s.c., gboko dominiowo, i.v. lub donosowo).
Dawkowanie pod cis kontrol stenia wapnia
we krwi w cikiej hiperkalcemii wynosi l IU/kg
m.c. (wlew doylny), w chorobie Pageta pocztkowo i po wystpieniu efektu terapeutycznego 100 IU
13 razy tygodniowo, w zespole Sudecka 50100
IU/dob przez 26 tygodni, w osteoporozie 50100
IU/dob przez 48 tygodni jako terapia przejciowa,
a w leczeniu blw kostnych spowodowanych chorob nowotworow 100200 IU co 6 godz.
100 IU odpowiada 25 g syntetycznej kalcytoniny
ososiowej.
2010-01-07 22:12:55
418
Ukad hormonalny
Dziaania niepodane to przejciowe, stosunkowo

rzadko pojawiajce si nudnoci, nage zaczerwienienie twarzy i dolegliwoci odkowo-jelitowe. Stosowanie kalcytoniny ososiowej wie si take z ryzykiem rozwoju miejscowej lub uoglnionej reakcji alergicznej. Naley unika zbyt duych spadkw stenia
jonw wapnia we krwi, poniewa moe to spowodowa rozwj wtrnej nadczynnoci przytarczyc.
2.4.5.
Osteoporoza
2.4.5.1. Patofizjologia
Osteporoza jest schorzeniem koci (osteopati) uwarunkowanym zaburzeniami przemiany materii tkanki
kostnej, ktre prowadzi do uoglnionego lub (znacznie rzadziej) miejscowego zmniejszenia masy kostnej
przypadajcej na jednostk objtoci (gsto mineralna koci) oraz do zaburzenia mikroarchitektury
tkanki kostnej. Wskutek zmian strukturalnych i czynnociowych dochodzi czsto do niskoenergetycznych
zama koci (przede wszystkim krgw, szyjki koci
udowej oraz koci przedramienia). W przeciwiestwie do krzywicy i osteomalacji nie wystpuj zaburzenia mineralizacji.
Osteoporoza jest najczstszym schorzeniem koci
(czsto wystpowania w Niemczech wynosi 46 milionw, z tego 80% zachorowa stwierdza si u kobiet). Wyrnia si posta pierwotn i wtrn.
Osteoporoza pierwotna. Bardzo rzadko pojawiajca si osteoporoza modziecza rozwija si w okresie
dojrzewania i ustpuje spontanicznie. Jej przyczyna
nie jest znana.
Szczeglne znaczenie nie tylko z powodu czstoci wystpowania ma wystpujca u kobiet osteoporoza pomenopauzalna (osteoporoza typu I). Wynikajcy z zaniku czynnoci jajnikw spadek stenia
estrogenw we krwi powoduje w nastpstwie zmniejszonego wydzielania kalcytoniny i uwraliwienia
osteoklastw na parathormon wzmoon osteoliz.
Konsekwencj tego jest wzrost stenia jonw wapnia w przestrzeni pozakomrkowej. To za stanowi
przyczyn zmniejszonego wytwarzania kalcytriolu
prowadzcego do zmniejszenia wchaniania wapnia
z przewodu pokarmowego, a take zwikszenia jego
wydalania z moczem. W nastpstwie tych zjawisk
dochodzi do przesunicia stanu rwnowagi midzy
kociotworzeniem a resorpcj koci na korzy rozkadu koci. Zmiany w gwnej mierze dotycz istoty
gbczastej koci.
W przypadku osteoporozy starczej (osteoporoza typu II), w ktrej przebiegu masa kostna koci
gbczastej i zbitej ulega w takim samym stopniu
zmniejszeniu, istotny czynnik patogenetyczny oprcz
predyspozycji genetycznej stanowi take obnione
stenie kalcytriolu w osoczu. Pacjenci w podeszym
wieku czsto przyjmuj zbyt mae iloci witaminy D
bdcej prekursorem kalcytriolu. W tej grupie wiekowej take endogenna synteza witaminy D jest zmniejszona z powodu niedostatecznego czasu przebywania
w miejscach nasonecznionych. Poza tym w starszym
wieku zmniejsza si prawdopodobnie zdolno wytwarzania kalcytriolu z 25-hydroksycholekalcyferolu
(kalcyfediolu) przez nerki.
Osteoporoza wtrna. Ta posta osteoporozy, stanowica tylko okoo 5% zachorowa, jest spowodowana m.in. przez zaburzenia endokrynologiczne (np. hiperkortyzolemi, hipertyreoz), unieruchomienie, terapie glukokortykosteroidami lub cytostatykami oraz
niedoywienie. W odrnieniu od pierwotnej osteoporozy jest ona stwierdzana czciej u mczyzn ni
u kobiet.

w terapii osteoporozy
Zastosowanie soli wapnia, witaminy D3, kalcytoniny
oraz estrogenw w prolaktyce i terapii osteoporozy
omwiono w rozdziaach B 7.2.2.4.2, B 10.1.1.2, B
2.4.4. i B 2.8.8.
2.4.5.2.1. Bisfosfoniany
Bisfosfoniany, charakteryzujce si podwjnym ugrupowaniem P-C-P, s stabilnymi analogami pirofosforanu i w wielu przypadkach wpywaj na metabolizm
wapnia jak pirofosforany. Podczas gdy pirofosforany
nie mog by stosowane w terapii, poniewa ulegaj
szybkiej hydrolizie katalizowanej przez tkankowe fosfatazy, w wyniku ktrej s przeksztacane do fosforanw, ich bardziej stabilne pod wzgldem biotransformacji analogi mog by wykorzystywane.
Na podstawie budowy chemicznej mona bisfosfoniany podzieli na (zob. tab. B 2.4-1):
bisfosfoniany niezawierajce podstawnikw zasadowych (chlorowcowane, alkilo- i arylobisfosfoniany; klodronian, etydronian, tiludronian),
aminobisfosfoniany (aminoalkilobisfosfoniany; alendronian, pamidronian),
2010-01-07 22:12:56
Ukad hormonalny
419
Tabela B 2.4-1. Bisfosfoniany

Budowa chemiczna
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
klodronian
Bonefos, Clodron Beta, Clodeon HEXAL,

Ostac [w Polsce: Bonefos,
Sindronat przyp. tum.]
etydronian
Didronel, Diphos, Etidronat 200 JENAPHARM,

Etidron HEXAL [w Polsce: Difosfen,
Ostedron, Ostedron PAG przyp. tum.]
tiludronian
Skelid
alendronian
Alendron beta, Alendron-HEXAL,

FOSAMAX [w Polsce: Ostolek, Alenato,
Fosamax, Lindron, Osalen, Ostenil,
Rekostin, Ostemax, Alendromax,
Alendronat-rathipharm przyp. tum.]
pamidronian
Aredia, Pamindronat Gry, Pamindorn HEXAL,

Pamifos i in. [w Polsce: Aredia, Pamindronat
medac, Pamifos, Pamisol, Pamitor przyp.tum.]
ibandronian
Bondronat, Bonviva
risedronian
Actonel [w Polsce: Actonel, Norifas,

Rizendros przyp. tum.]
zolendronian
Zometa, Aclasta
OH R1 OH
O P
P O
OH R2 OH
R2
Cl
Cl
CH3
OH
Ukad hormonalny
R1
B2
H
Cl
CH2
CH2
NH2
NH2
OH
OH
CH3
CH2
CH2
CH2
(CH2) 4CH3
N
OH
OH
OH
aminobisfosfoniany zawierajce podstawnik azotowy (ibandronian),

bisfosfoniany zawierajce zasadow grup heterocykliczn (risedronian, zolendronian).
Dziki skutecznemu hamowaniu aktywnoci osteoklastw bisfosfoniany blokuj uwalnianie wapnia z tkanki kostnej oraz resorpcj koci. Poza tym zapobiegaj
one adhezji komrek nowotworowych do macierzy
koci, a tym samym spowodowan przez nowotwr
osteoliz oraz hiperkalcemi. Bisfosfoniany zapobiegaj rwnie wapnieniu tkanek mikkich w przebiegu
hiperfosfatemii (i zwizanemu z hiperfosfatemi wytrcaniu si fosforanu wapniowego). Z drugiej strony
mog one jednak upoledza prawidowe wbudowywanie Ca2+ do koci i w ten sposb mineralizacj macierzy tkanki kostnej.
Pomimo e prol dziaania wszystkich bisfosfonianw jest waciwie taki sam, poszczeglne zwizki rni si nie tylko pod wzgldem waciwoci
farmakokinetycznych (zob. poniej), lecz take si
dziaania i stosunkiem hamowania resorpcji koci
do hamowania mineralizacji. Podczas gdy np. dla alkilobisfosfonianu etydronianu ustalono, e stosunek
hamowania resorpcji do hamowania mineralizacji
wynosi 1:1, w przypadku aminobisfosfonianu alendronianu efektywna terapeutycznie dawka hamujca
resorpcj koci jest 6000 razy mniejsza od najmniejszej dawki hamujcej mineralizacj. Przyczyn tej
2010-01-07 22:12:56
420
Ukad hormonalny
rnicy jest fakt, e osteoklasty razem z kwasem solnym powoduj enzymatyczn resorpcj tkanki kostnej i dlatego bisfosfoniany z podstawnikami zasadowymi gromadz si w kwanym rodowisku zatoki
resorpcyjnej.
Mechanizm dziaania. Mechanizm dziaania na poziomie molekularnym jest tylko czciowo wyjaniony. Bisfosfoniany niezawierajce podstawnikw
zasadowych s w osteoblastach wbudowywane za
pomoc transferazy do ATP i w ten sposb wywouj dziaanie cytotoksyczne. W przypadku bisfosfonianw zawierajcych azot stwierdzono, e hamuj
one syntaz pirofosforanu farnezylu, a tym samym
przyczanie reszt farnezylowych (tzw. prenylacj)
do biaka G (m.in. Ras, Rho), istotnego dla funkcjonowania osteoblastw.
Skuteczno. Skuteczno bisfosfonianw zostaa wykazana w wielu badaniach z podwjnie lep
prb. Np. u kobiet w okresie pomenopauzalnym
z co najmniej jednym zamaniem trzonu krgu na pocztku badania stosowanie przez trzy lata alendronianu spowodowao zmniejszenie o 50% czstoci
wystpowania zama krgw, biodra i koci przedramienia w porwnaniu z placebo.
Waciwoci farmakokinetyczne. Po podaniu doustnym bisfosfoniany le wchaniaj si z przewodu pokarmowego (klodronian wchania si w 45%,
etydronian w < 10%, tiludronian w 23%, a zwizki
zawierajce azot w 0,52%). Rwnoczesne przyjmowanie pokarmw na skutek zawartego w nich wapnia
zmniejsza ich biodostpno. Podczas, gdy osoczowy
okres ptrwania jest stosunkowo krtki (zazwyczaj
kilka godzin), okres ptrwania w tkance kostnej
wynosi od kilku miesicy do kilku lat. Bisfosfoniany
s wydalane gwnie przez nerki.
Wskazania. Z powodu opisanego dziaania stosowanie bisfosfonianw jest wskazane w leczeniu osteoporozy i choroby Pageta, w terapii paliatywnej osteolizy
i hiperkalcemii wywoanej przez nowotwr, a take
w leczeniu blw bdcych nastpstwem przerzutw
nowotworowych do koci. Wskazania do stosowania
poszczeglnych substancji nieznacznie si rni.
Dawkowanie. Dawkowanie poszczeglnych lekw
jest nastpujce:
alendronian doustnie 10 mg dziennie lub 70 mg
tygodniowo jako leczenie przewleke;
klodronian jednorazowo 1500 mg w powolnym
wlewie i.v. w 0,9-proc. roztworze chlorku sodowe-
go lub 300 mg/dob i.v. przez 5 (7) dni, lub 800

1600 (3200) mg/dob. doustnie przez 6 miesicy;
etydronian (etydronian disodowy) w leczeniu
osteoporozy 400 mg/dob doustnie przez 14 dni
(powtarzanie leczenia co trzy miesice), w leczeniu choroby Pageta 510 mg/kg m.c./dob doustnie
przez maksymalnie 6 miesicy;
ibandronian w leczeniu osteoporozy 150 mg
doustnie raz w miesicu lub 3 mg i.v. cztery razy
w roku, w przypadku nowotworw zoliwych
z zajciem koci doustnie 50 mg dziennie lub jednorazowo 6 mg w powolnym wlewie w odstpach
34 tygodni;
pamidronian w leczeniu choroby Pageta 30 mg/
dob przez trzy dni, w leczeniu hiperkalcemii spowodowanej nowotworem jednorazowo 6090 mg,
w obu przypadkach w powolnym wlewie doylnym
w 0,9-proc. roztworze chlorku sodowego;
risedronian (risedronian disodowy) w leczeniu
osteoporozy 5 mg dziennie lub 35 mg tygodniowo,
w leczeniu choroby Pageta 30 mg dziennie przez
dwa miesice;
tiludronian 400 mg/dob doustnie przez trzy miesice.
zolendronian 4 mg w powolnym wlewie co 34
tygodnie.
Stosujc bisfosfoniany w celu zapobiegania rozwojowi zapalenia lub naderek w przeyku, lek naley przyjmowa
w pozycji z uniesionym pionowo tuowiem na czczo ok. 30
minut przed niadaniem i popija go szklank wody. Ponadto pacjenta naley poinformowa, e po przyjciu leku
nie powinien si ponownie ka przez 30 minut (w przypadku ibandronianu przez 60 minut).
Dziaania niepodane. Oglnie bisfosfoniany

s dobrze tolerowane. Jako dziaania niepodane
mog pojawi si zaburzenia odkowo-jelitowe
(szczeglnie po podaniu doustnym), alergiczne
odczyny skrne, ble koci i mini, objawy grypopodobne, hipokalcemia i hipofosfatemia oraz
wrzody trawienne. Przy podawaniu doylnym istnieje niebezpieczestwo przejciowej proteinurii.
Etydronian powoduje opnienie mineralizacji
nowo powstaej tkanki kostnej w stopniu zalenym
od dawki. Przy niewaciwym przyjmowaniu bisfosfonianw moe doj do rozwoju zapalenia przeyku oraz naderki i owrzodzenia bony luzowej
przeyku. Do innych dziaa niepodanych nale
stosunkowo rzadkie zaburzenia ze strony orodkowego ukadu nerwowego (spltania, halucynacje,
zaburzenia widzenia).
2010-01-07 22:12:56
Przeciwwskazania. U chorych z niewydolnoci nerek, a take u kobiet w ciy i w okresie karmienia

piersi bisfosfoniany s przeciwwskazane. Cikie,
ostre stany zapalne przewodu pokarmowego wykluczaj podawanie doustne. Poza tym etydronianu
nie wolno stosowa u chorych z osteomalacj.
Interakcje. Sole wapnia, elaza i magnezu zmniejszaj wchanianie bisfosfonianw z przewodu pokarmowego.
2.4.5.2.2.
Stosowanie w leczeniu osteoporozy uorkw

w dawkach terapeutycznych jest przeciwwskazane
w przypadku cikich zaburze czynnoci wtroby i nerek, osteomalacji, ostrego zapalenia staww,
u dzieci i modziey w okresie wzrostu, a take u kobiet w wieku rozrodczym.
Jednoczesne przyjmowanie preparatw zawierajcych glin, wap lub magnez zmniejsza wchanianie
uorku sodu, natomiast nie wpywa na wchanianieuorofosforanu sodu.
Stosowanie uorkw w prolaktyce prchnicy
opisano w rozdz. B 10.2.
Fluorki
Fluorki, ktre zostan wbudowane do czsteczki apatytu zamiast grupy hydroksylowej, pobudzaj proliferacj osteoblastw, jak rwnie syntez macierzy
zewntrzkomrkowej i t drog nasilaj kociotworzenie. Ich dziaanie przynajmniej czciowo wynika
z hamowania fosfatazy fosfotyrozylowej w osteoblastach, w wyniku czego zwiksza si aktywno
kinazy biakowej (p44 MAPK) uczynnianej przez
mitogen.
Temu korzystnemu efektowi przeciwstawia si,
szczeglnie przy stosowaniu duych dawek, dziaanie niepodane polegajce na nieregularnej i opnionej mineralizacji macierzy kostnej oraz zmianie
struktury krysztaw apatytw: tworz si koci amliwe, wytrzymujce mniejsze obcienie.
Z tego powodu leczenie osteoporozy uorkami
byo (i jest) kwesti sporn, i to nie tylko z powodu
nieprzestrzegania wskiego zakresu stenia terapeutycznego uorkw, stosowania zbyt duych dawek
oraz zbyt dugiego czasu trwania terapii. Przy waciwym stosowaniu uorki zmniejszaj ryzyko wystpienia zama krgw, lecz nie zmniejszaj niebezpieczestwa zama koci w obrbie koczyn.
Aby unikn maksymalnych ste w osoczu,
przekraczajcych zakres terapeutyczny 90190 ng/ml,
powinno si stosowa preparaty typu retard. Prawdopodobnie korzystne jest take prowadzenie terapii przerywanej. Stosowane s preparayty zawierajce uorofosforan sodu (Na2PO3F) i uorek sodu
(NaF).
Obecnie najczciej stosowane dawki wynosz
1525 mg biodostpnego uorku dziennie (25 mg
uorku sodu odpowiada 11,3 mg F), podawane maksymalnie przez okres 3 lat. Jednoczenie konieczne
jest dostarczanie wystarczajcej iloci wapnia i witaminy D3.
Obserwowane dziaania niepodane to dolegliwoci odkowe, jak rwnie obrzki i ble staww
skokowych, kolanowych i biodrowych z moliwymi
mikrozamaniami lub bez nich.
421
2.4.5.2.3.
Parathormon, teryparatyd
Dugo niestosowany w lecznictwie parathormon zosta w 2006 roku zarejestrowany do terapii osteoporozy pomenopauzalnej u pacjentek z wysokim ryzykiem
zaama. Jego osoczowy okres ptrwania wynosi 1,5
godziny. Jest on podawany raz dziennie podskrnie
(dawka 100 g).
Ukad hormonalny
Ukad hormonalny
B2
Teryparatyd jest otrzymywanym metodami inynierii genetycznej fragmentem parathormonu skadajcym si z aminokwasw 134, ktry jest stosowany
w terapii objawowej osteoporozy pomenopauzalnej
u kobiet oraz pierwotnej lub hipogonadalnej osteoporozy u mczyzn przy wspistnieniu wysokiego ryzyka zama. Osoczowy okres ptrwania wynosi ok.
1 godziny, a zalecane dawkowanie 20 g s.c. dziennie
przez maksymalnie 18 miesicy (z powodu potencjalnego ryzyka rozwoju misaka koci).
czc si z receptorem dla parathormonu, teryparatyd i parathormon aktywuj rne przekaniki
wtrne i t drog pobudzaj osteoblasty do kociotworzenia.
Najczstszymi dziaaniami niepodanymi s poza
ryzykiem hiperkalcemii nudnoci, ble gowy i koczyn, oraz zawroty gowy.
Oba leki s przeciwwskazane u chorych z hiperkalcemi, cik niewydolnoci nerek, pierwotn nadczynnoci przytarczyc i chorob Pageta, jak rwnie
po przebytym napromienianiu szkieletu.
W trakcie leczenia teryparatyd zwiksza stenie
glikozydw naparstnicy w osoczu.
2.4.5.2.4.
Ranelinian strontu
Nowym lekiem stosowanym w leczeniu osteoporozy

jest ranelinian strontu. Skada si on z dwch jonw
(stabilnego, nieradioaktywnego) strontu oraz jednej
czsteczki kwasu ranelinowego (kwas czterokarbok-
2010-01-07 22:12:56
422
Ukad hormonalny
Brak!!!
ranelinian strontu
sylowy). Ranelinian strontu nasila kociotworzenie

poprzez zwikszenie iloci preosteoblastw, jak rwnie powoduje nasilenie syntezy kolagenu i rwnoczesne hamowanie resorpcji koci poprzez zmniejszenie rnicowania osteoklastw i t drog ich aktywnoci resorpcyjnej. Struktura krysztaw apatytu
w kociach pozostaje niezmieniona.
Znaczna polarno czsteczki ranelinianu stronu
zmniejsza jego wchanianie z przewodu pokarmowego (na czczo biodostpno wynosi 25%; rwnoczesne spoycie pokarmu znacznie j obnia). Objto
dystrybucji oraz wizanie z biakami osocza rwnie
s niskie. W zwizku z tym efektywny okres ptrwania wynosi 60 godzin. Wydalanie zachodzi przez nerki i z kaem.
Dawkowanie wynosi 2 g dziennie w jednej dawce
przed snem.
Do dziaa niepodanych nale ble gowy,
nudnoci, biegunki, reakcje skrne i in.
Ranelinian strontu moe zmniejsza wchanianie
tetracyklin i uorochinolonw.
2.4.5.3. Zasady prowadzenia profilaktyki

i leczenia osteoporozy
Zapobieganie rozwojowi osteoporozy polega na regularnej aktywnoci zycznej, dostarczaniu przynajmniej
1000 mg (lepiej 2000 mg) wapnia dziennie przez spoywanie pokarmw bogatych w wap (przede wszystkim mleka lub jego przetworw) bd przyjmowanie
preparatw zawierajcych wap oraz na dodatkowym podawaniu 500 jednostek witaminy D3 przede
wszystkim u pacjentw w starszym wieku.
Wczesne, regularne stosowanie substytucyjnego

leczenia estrogenami umoliwia obnienie o mniej
wicej 50% ryzyka wystpienia osteoporozy u kobiet w okresie pomenopauzalnym, jednak wskazania
do stosowania estrogenw sa ograniczone z uwagi
na zwikszone ryzyko rozwoju raka piersi oraz wystpienia incydentw zakrzepowo-zatorowych. Moliwe jest rozwaenie terapii modulatorami receptora
estrogenowego.
Naley unika palenia papierosw i spoywania
duych dawek alkoholu.
Podobnie jak w prolaktyce osteoporozy, rwnie
w jej leczeniu, ktrego celem jest poprawa stabilnoci
koci oraz zapobieganie (nowym) zamaniom, naley
pamita o dostarczeniu wystarczajcej iloci wapnia
i witaminy D3 w ramach terapii podstawowej. Jeeli
zaburzona jest przemiana aktywujca witamin D3
do hormonu-witaminy D3, np. w przebiegu chorb
nerek lub wtroby, zamiast witaminy D3 musi by
podawany alfakalcydol lub kalcytriol.
U kobiet po menopauzie, jeeli nie ma przeciwwskaza, po ocenie indywidualnego stosunku korzyci do ryzyka mona zastosowa w terapii estrogeny
lub modulator receptora estrogenowego.
W przypadku bisfosfonianw dostpnych jest najwicej danych wskazujcych na hamowanie przez
nie resorpcji koci oraz zwikszanie masy koci
w obrbie krgosupa i bioder, a take zmniejszania
czstoci zama. S one dzisiaj terapi z wyboru
w leczeniu osteoporozy.
Fluorki, jak opisano powyej, wprawdzie dziaaj
anabolicznie na koci, jednak jako nowo powstaej
koci nie odpowiada normalnym kociom, i dlatego
ich zastosowanie jest ograniczone do specjalnych
przypadkw.
Teryparatyd jest co najmniej tak skuteczny jak
bisfosfoniany, lecz jego podstawow wad jest konieczno codziennego wykonywania iniekcji, a ponadto terapia nie moe trwa duej ni 18 miesicy
i jest bardzo droga.
Kalcytonina w aerozolu donosowym, dopuszczona
w celu zmniejszenia ryzyka zamania krgw u kobiet z osteoporoz pomenopauzaln, nie naley jednak do lekw pierwszego rzutu.
Chocia w przypadku ranelinianu strontu potrzebne s dalsze dane w celu dokonania ostatecznej oceny,
jest on ju dzi penowartociowym lekiem w terapii
osteoporozy.
2010-01-07 22:12:57
Ukad hormonalny
423
2.5. Grasica
Anatomia grasicy
Grasica jest paskim, podunym narzdem pooonym w rdpiersiu nad osierdziem, za mostkiem
i przed gwnymi yami. Narzd ten jest najwikszy
u dzieci; u noworodkw way okoo 12 g, natomiast
w 23 roku ycia ok. 35 g. Taki ciar utrzymuje si
a do okresu dojrzewania, a potem nastpuje stopniowy zjologiczny zanik grasicy i ulega ona przeksztaceniu w tkank tuszczow.
U dzieci grasica otoczona jest torebk i wykazuje wyran struktur patow, w ktrej mona wyrni pooone
w rodku czci rdzenne i na obwodzie czci korowe. Podstawowy szkielet miszu grasicy stanowi rozgazione komrki siatkowate, tworzce gbczaste utkanie siateczkowate. W przestrzeni midzykomrkowej znajduj si mae limfocyty. Komrki siateczki czsto ukadaj si w grupy cile
przylegajce do siebie, tworzc w ten sposb tzw. ciaka
Hassala, ktrych funkcja nie zostaa jeszcze poznana.
Grasica ma szczeglne znaczenie dla odpornoci

immunologicznej, przede wszystkim dla dojrzewania
limfocytw T .
2.5.2.
Hormony grasicy
(czynniki grasicze)
Grasica wytwarza szereg peptydw o masie czsteczkowej

od 1200 Da do 14000 Da. Ich struktura i funkcja nie zostay jeszcze w peni poznane i dlatego czasami okrela si
je nie jako hormony, lecz jako czynniki. Do grupy tymozyn
mieszaniny rnych hormonw grasicy naley tzw. frakcja
5, z ktrej m.in. syntetycznie w czystej postaci wyizolowano
tymozyn 1. Innymi hormonami grasicy s: tymopoetyna,
tymopentyna (fragment tymopoetyny). tymulina (facteur thymique serigue, nonapeptyd) i tymostymulina (TP-1).
Hormony grasicy, jak wyej wspomniano, wpywaj
na dojrzewanie limfocytw T. W badaniach na zwierztach
wykazano take, e nasilaj one proliferacj tkanki limfatycznej, wzmagaj regeneracj tkanki limfatycznej uszkodzonej przez promieniowanie jonizujce, przyspieszaj
odrzucanie przeszczepw skry oraz poprawiaj ogln
odporno.
U ludzi prbowano i nadal prbuje si stosowa hormony grasicy w terapii wielu schorze, np. reumatoidalnego
zapalenia staww, twardziny ukadowej, przewlekego zapalenia wtroby, niedoborw odpornoci i nowotworw
zoliwych. Uzyskane wyniki nie s jednoznaczne.
Ukad hormonalny
2.5.1.
B2
2010-01-07 22:12:57
424
Ukad hormonalny
2.6. Wyspy trzustki

Anatomia wysp trzustki
Dopiero w 1921 r. Banting i Best rozwizali ten problem.

Oparli si oni przy tym na dwch roboczych hipotezach:
Trzustka czy w sobie dwa oddzielne ukady czynnociowe:
substancja czynna jest wytwarzana w wyspach trzustkowych Langerhansa.
w komrkach nabonkowych gruczow trzustkowych jest wytwarzany sok trzustkowy, ktry przez
przewd wyprowadzajcy jest wydzielany do jelita
cienkiego (funkcja zewntrzwydzielnicza),
otrzymane w sposb tradycyjny wycigi z trzustki nie wykazuj odpowiedniego dziaania, dlatego e insulina tak nazwano t substancj czynn ulega zniszczeniu przez proteolityczne enzymy trzustkowe w trakcie ich sporzdzania.
specjalne grupy komrek, tzw. wyspy trzustkowe

Langerhansa, wytwarzaj hormony, ktre s uwalniane bezporednio do krwiobiegu (funkcja wewntrzwydzielnicza).
Podwizywali oni przewd wyprowadzajcy trzustki

u zwierzt dowiadczalnych, wskutek czego ulegaa zniszczeniu wydzielnicza tkanka gruczoowa, natomiast wyspy trzustkowe Langerhansa pozostaway niezmienione.
Z pozostaej tkanki trzustki udao si im otrzyma wycigi
ze stosunkowo du zawartoci substancji czynnej. Kolejnym decydujcym krokiem byo stwierdzenie, e jako
materia wyjciowy mona take wykorzysta prawidowe
trzustki, pod warunkiem e ekstrakcj przeprowadzi si
na zimno z wykorzystaniem alkoholu zawierajcego kwas
solny, co zapobiega enzymatycznemu rozkadowi insuliny.
2.6.1.
Wyspy trzustkowe Langerhansa s grupami komrek o rednicy 75300 m, ktre s rozsiane (w formie wysp) w zewntrzwydzielniczej tkance trzustki
(przede wszystkim w ogonie trzustki) i s zaopatrywane licznymi naczyniami majcymi szerokie wiato. cznie te grupy komrek s czsto okrelane
jako wyspy trzustkowe Langerhansa, co ma podkreli ich morfologiczn i czynnociow niezaleno.
Orientacyjnie stanowi one 23% tkanki trzustki.
Gwn mas komrek wysp (ok. 70%) stanowi
sabo barwice si komrki wytwarzajce insulin
i amylin. Drugie pod wzgldem masy sumarycznej
(ok. 20%) s zawierajce liczne ziarnistoci komrki
, ktre s odpowiedzialne za wytwarzanie glukagonu. Pozostae 10% stanowi komrki D wytwarzajce
somatostatyn oraz dodatkowy typ komrek (komrki PP, komrki F) wytwarzajcych polipeptyd trzustkowy, ktry hamuje wytwarzanie soku trzustkowego
i perystaltyk jelit.
W 1926 r. Abel otrzyma insulin w formie krystalicznej,

w 1954 r. Sanger ustali sekwencj aminokwasow heterocyklicznego peptydu, a wiele zespow badawczych
(Katsoyannis, Zahn) opisao jego syntez ze zwizkw
prostych.
W 1979 r. udao si w wyniku transferu genw dokona
syntezy insuliny w bakteriach E. coli.
Budowa chemiczna, synteza, magazynowanie

i rozkad. Insulina jest polipeptydem (masa czsteczkowa ok. 5800 Da) skadajcym si z dwch acuchw polipeptydowych, acucha A zoonego z 21
aminokwasw i acucha B z 30 aminokwasw, ktre
s ze sob poczone 2 mostkami dwusiarczkowymi
(ryc. B 2.6-1).
W 1869 r. Langerhans odkry nazwane pniej jego nazwiskiem grupy komrek w trzustce.
Pierwszym produktem translacji powstajcym na rybosomach komrek B jest skadajca si tylko z jednego acucha preproinsulina. W siateczce cytoplazmatycznej zostaje
z niej utworzona proinsulina, w ktrej acuch A i B insuliny s poczone przez tzw. polipeptyd C, wykazujcy
strukturaln homologi z somatomedynami. Odszczepienie
polipeptydu C odbywa si w aparacie Golgiego. Powstaa
w taki sposb insulina jest w formie heksameru zwizana z cynkiem magazynowana w pcherzykach, z ktrych
w razie potrzeby zostaje uwolniona (razem z polipeptydem
C) na drodze egzocytozy.
W 1889 r. Mering i Minkowski wykazali, e u psw po usuniciu trzustki pojawia si stan chorobowy odpowiadajcy obrazowi klinicznemu cukrzycy oraz e wszczepienie
tkanki trzustki pod skr powoduje ustpienie wywoanych objaww. Nie udao im si jednak otrzyma wycigu
z trzustki, ktry pozwoliby na wyleczenie tych zwierzt
dowiadczalnych.
W osoczu znaczna cz insuliny pozostaje w formie

niezwizanej. Osoczowy okres ptrwania wynosi
poniej 10 min, a poowiczy czas dziaania ok. 40
min. Rozkad insuliny odbywa si przede wszystkim
w wtrobie i nerkach.
2.6.2.
Hormony trzustki
2.6.2.1. Insulina
Badania nad insulin s pasjonujcym rozdziaem w historii biochemii i farmakoterapii.
2010-01-07 22:12:57
Ukad hormonalny
NH2
NH2
NH2
425
NH2
Gly Ile Val Glu Glu Cys S S Cys Ser Leu Tyr Glu Leu Glu Asp Tyr Cys Asp
Cys
NH2
Phe Val Asp Glu His Leu
A8 Ser
Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly
S
Cys
Leu
Glu
Gly Ser His
Arg
B30 Lys Pro Thr Tyr Phe Phe Gly
Ryc. B 2.6-1. Sekwencja aminokwasowa insuliny ludzkiej, wieprzowej i woowej. Czowiek: A8 = Thr; A10 = Ile; B30 : Thr. winia: A8 =
Thr; A10 = Ile; B30 = Ala. Bydo: A8 = Ala; A10 = Va; B30 = Ala.
Ukad hormonalny
NH2
A10
B2
Trzustka zawiera w sumie mniej wicej 80 IU
(zob. poniej) insuliny, z czego dziennie wydzielana
jest mniej wicej poowa.
Insulina ludzka, insuliny woowe i wieprzowe pod
wzgldem sekwencji aminokwasowej rni si od siebie tylko w nieznacznym stopniu (zob. ryc. B 2.6-1),
natomiast ich biologiczne dziaanie jest w identyczne.
Kontrola i mechanizm uwalniania insuliny. Waciwym bodcem powodujcym uwolnienie insuliny
jest wzrost stenia glukozy we krwi (zob. ryc. 2.6-2).

Poza tym wydzielanie insuliny wywouje take
wzrost stenia w osoczu rnych aminokwasw
(np. argininy, lizyny), wolnych kwasw tuszczowych i niektrych hormonw przewodu pokarmowego w szczeglnoci tzw. inkretyn. Ilo wydzielanej
insuliny jest modulowana przez autonomiczny ukad
nerwowy: impulsacja z czci przywspczulnej i pobudzenie receptorw 2 czci wspczulnej wzmagaj uwalnianie, natomiast pobudzenie receptorw 2
glukoza
GLUT2
glukokinaza
glukozo-6-fosforan
komrka
diazoksyd
(hiperpolaryzacja)
ADP
K+
mitochondrium
ATP
[Ca2+]
Ca2+
pochodne sulfonylomocznika,
glinidy
uwolnienie insuliny
depolaryzaja na skutek
zablokowania kanaw K+
Ryc. B 2.6-2. Stymulacja egzocytozy insuliny przez pochodne sulfonylomocznika i glinidy w wyniku wzrostu stenia wapnia rdkomrkowego, zamknicia kanaw potasowych za porednictwem ATP. Hamowanie uwalniania insuliny przez diazoksyd. GLUT2
biako transportujce glukoz 2.
2010-01-07 22:12:57
426
Ukad hormonalny
hamuje wydzielanie. Glukagon (w duych dawkach)

wzmaga uwalnianie insuliny, a somatostatyna i adrenalina je hamuj.
Uwolnienie insuliny na skutek wzrostu stenia
glukozy we krwi jest nastpstwem wzmoonego utleniania glukozy w komrkach i nastpczego zwikszonego wytwarzania ATP. W odpowiedzi na zwikszenie iloci ATP zamknite zostaj kanay potasowe
zalene od ATP. To z kolei prowadzi do zmniejszenia przepuszczalnoci bony komrkowej dla potasu
i wskutek tego do spadku potencjau spoczynkowego
bony komrkowej z 65 do 30 mV. To prowadzi
do aktywacji zalenych od napicia kanaw wapniowych, przez ktre jony wapnia napywaj z przestrzeni zewntrzkomrkowej, co uruchamia proces
egzocytozy.
Dziaanie insuliny. Insulina jest wanym dla ycia,

zwikszajcym wzrost, hormonem anabolicznym. Ma
ona nastpujce waciwoci:
poprawia wychwyt glukozy i aminokwasw przez
komrki wikszoci tkanek,
wzmaga oksydacyjny rozkad glukozy,
zwiksza glikogenogenez w wtrobie i miniach
oraz zapobiega glikogenolizie,
wzmaga wytwarzanie tuszczw z glukozy,
hamuje przeksztacanie biaek w glukoz.
Wszystkie te procesy prowadz do obnienia stenia
glukozy we krwi.
insulina
glukoza
receptor insulinowy
GLUT4
endocytoza
kompleksu
insulina-receptor
aktywacja
domeny
kinazy tyrozynowej
aktywacja biaka
RAS
transkrypcja
genw
fosforylacja IRS
przemieszczenie biaek
transportujcych
glukoz
zwikszenie syntezy
glikogenu, biaek
i triglicerydw
aktywacja kinaz
i fosfataz
zwikszenie wychwytu
glukozy
poprawa wykorzystania
glukozy
zmniejszenie
glukoneogenezy
obnienie stenia glukozy

we krwi
Ryc. B 2.6-3. Mechanizm dziaania insuliny (schemat uproszczony) (wedug Ranga, Dalea, Rittera). IRS substrat dla receptora insulinowego.
2010-01-07 22:12:58
Ukad hormonalny
Mechanizm dziaania. Wzajemne oddziaywanie

midzy hormonem i receptorem bonowym prowadzi do autofosforylacji wewntrzkomrkowych
struktur receptora. W wyniku tego receptor nabiera waciwoci aktywnej kinazy tyrozynowej (zniesienie przestrzennej inhibicji domeny kinazy tyrozynowej w podjednostce receptora przez zmian
konformacyjn podjednostki ). Nastpujca potem
fosforylacja rnych substratw (m.in. substratu
receptora insulinowego l i 2) powoduje aktywacj
wielu enzymw biorcych udzia w przemianie materii w komrkach efektorowych (zob. ryc. B 2.6-3).
Ponadto w komrkach mini i tkanki tuszczowej
kompleks insulina-receptor insulinowy powoduje
przemieszczenie preformowanych biaek transportujcych glukoz (GLUT) z pcherzykw cytoplazmatycznych do bony komrkowej. Dziki zalenej
od GLUT uatwionej dyfuzji dochodzi do znacznego
przyspieszenia transportu glukozy z przestrzeni zewntrzkomrkowej do wewntrzkomrkowej. Poza
tym wskutek aktywacji pompy Na+/K+ zalenej
od ATP nastpuje wzrost dokomrkowego wnikania jonw potasu. W kocowym efekcie powysze
procesy prowadz do opisanego ju spadku stenia glukozy we krwi na skutek poprawy przemian
glukozy oraz zmniejszenia glukoneogenezy, jak
rwnie nasilenia syntezy glikogenu, biaek i triglicerydw.
Gsto receptorw insulinowych. U ludzi z prawidow przemian materii wystpuje nadmiar receptorw insulinowych, dziki czemu do wywoania
maksymalnego efektu wystarczy pobudzenie tylko
ich czci. Podwyszone stenie insuliny prowadzi
w nastpstwie internalizacji receptorw do spadku
ich liczby (down-regulation). Nadwaga take prowadzi do zmniejszenia gstoci receptorw insulinowych. Z drugiej strony, za pomoc diety redukcyjnej
i bdcego jej konsekwencj zmniejszenia masy cia-
a, mona zwikszy liczb receptorw, co zmniejsza

insulinooporno lub doprowadza do jej ustpienia.
Zastosowanie lecznicze. Zastosowanie lecznicze insuliny omwiono w rozdziale B 2.6.5.2.1.
2.6.2.2. Glukagon
Budowa chemiczna, synteza, magazynowanie
i rozkad. Wytwarzany w komrkach wysp trzustkowych Langerhansa glukagon, podobnie jak insulina, jest polipeptydem (masa czsteczkowa 3500 Da).
Skada si on tylko z jednego acucha zbudowanego z 29 aminokwasw. Sekwencja aminokwasowa
glukagonu wykazuje znaczn homologi z sekretyn i VIP. Osoczowy okres ptrwania glukagonu,
w zwizku z szybk hydroliz w wtrobie, nerkach
i krwi, wynosi jedynie kilka minut.
Ukad hormonalny
W tkance tuszczowej insulina poprzez aktywacj

osoczowych lipaz lipoproteinowych zwiksza wnikanie wolnych kwasw tuszczowych do komrek, gdzie
s one nastpnie odkadane w postaci triglicerydw
(tuszcz zapasowy). Synteza triglicerydw wzrasta
take wskutek nasilenia przemiany glukozy do acetylo-CoA. Poza tym insulina przeciwdziaa mobilizacji
i rozkadowi tuszczw. Hamuje ona take lipoliz
w wtrobie.
Innymi efektami dziaania insuliny s: nasilenie dokomrkowego wnikania jonw potasu oraz
zmniejszenie katabolicznego dziaania glukokortykosteroidw i hormonw tarczycy.
427
B2
Mechanizm i kontrola uwalniania. Uwalnianie

glukagonu z komrek wywouj: hipoglikemia
(np. w nastpstwie godu), wzrost stenia w osoczu
aminokwasw wykorzystywanych do glukoneogenezy, a take intensywny wysiek zyczny, stres, podranienie nerwu bdnego i pobudzenie receptorw
-adrenergicznych. Hamujcy wpyw na wydzielanie
glukagonu wywieraj hiperglikemia, agonici receptorw -adrenergicznych, insulina, inkretyna i somatostatyna.
Dziaanie. Glukagon bierze udzia w regulacji stenia glukozy we krwi oraz wielu procesach metabolicznych w wtrobie, dziaajc antagonistyczne w stosunku do insuliny. Powoduje on mobilizacj rezerw
energii organizmu w stanach zwikszonego zapotrzebowania na energi i zagraajcej hipoglikemii.
Podobnie jak adrenalina, powoduje on wzmoenie
glikogenolizy w wtrobie, ale w przeciwiestwie
do adrenaliny nie wywouje on takiego efektu w komrkach mini. Ponadto w wtrobie zwiksza on
glukoneogenez z aminokwasw i mleczanu, co prowadzi do wzrostu stenia glukozy we krwi.
Na metabolizm tuszczw glukagon wpywa dwukierunkowo: z jednej strony zwiksza utlenianie
kwasw tuszczowych i tworzenie cia ketonowych
w wtrobie, z drugiej strony natomiast wzmaga lipoliz w tkance tuszczowej i wtrobie.
Wpyw glukagonu na metabolizm biaek polega
na zwikszeniu proteolizy, ktra dostarcza aminokwasw do glukoneogenezy.
Mechanizm dziaania. Efekt dziaania glukagonu
jest nastpstwem reakcji midzy hormonem i sprz-
2010-01-07 22:12:58
428
Ukad hormonalny
onym z biakiem G receptorem bonowym, co powoduje aktywacj cyklazy adenylanowej i w rezultacie

indukcj tworzenia cAMP. Proces ten poprzez fosforylacj enzymw wywouje nastpnie waciwe efekty metaboliczne.
Zastosowanie lecznicze. W porwnaniu z insulin znaczenie terapeutyczne glukagonu jest znacznie
mniejsze. Poza stanami hipoglikemicznymi znalaz
on zastosowanie w hamowaniu perystaltyki podczas
badania przewodu pokarmowego, przy stanach skurczowych zwieracza wpustu oraz przy zatruciach lekami blokujcymi receptory -adrenergiczne.
2.6.3.
Podstawy fizjologiczne regulacji

stenia glukozy we krwi
W warunkach zjologicznych stenie glukozy

we krwi na czczo jest utrzymywane na poziomie
3,055,55 mmol/1 (55100 mg/dl). Pomimo zmieniajcej si iloci przyjmowanych wraz z poywieniem
stenie insuliny w osoczu (E/ml)
SP
DP
SP
PK
SP
wglowodanw, zmian intensywnoci utleniania glukozy, ktra podczas wysiku zycznego moe zwikszy si kilkakrotnie, oraz stale wystpujcych odchyle od wartoci podanej ukad regulacji jest zazwyczaj w stanie szybko i na duszy czas przywrci
prawidowe stenie glukozy. Jedynie w razie przyjcia wikszej iloci wglowodanw moe si pojawi
przejciowy wzrost stenia cukru we krwi (hiperglikemia poposikowa, zob. ryc. B 2.6-4).
Mona zatem stwierdzi, e stenie glukozy we krwi
stanowi wypadkow zachodzcych w organizmie
procesw dostarczajcych i zuywajcych glukoz
(zob. ryc. B 2.6-5). Przez aktywacj lub hamowanie
poszczeglnych procesw regulowanych gwnie
hormonalnie ukad jest w stanie utrzyma podan
warto glikemii we krwi.
Szczeglnie wan funkcj peni, jak opisano wczeniej, insulina. odkowy peptyd hamujcy (GIP)
oraz glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) zwikszaj uwalnianie insuliny; somatostatyna, przeciwnie,
hamuje jej uwalnianie.
Adrenalina, glukagon i somatotropina uczestnicz
take w regulacji stenia glukozy we krwi. Adrenalina i glukagon powoduj przede wszystkim szybkie
sen
70
60
50
40
insulina,
somatostatyna
somatostatyna
30
20
10
0
glikemia
3,05-5,55 mmol/l
(0,55-1,00 g/l)
glikemia
(mmol/l)
insulina
8
6
4
2
0
IGF-1
7
11
15
niadanie
O obiad
DP dodatkowy posiek
19
23
7
godziny
K kolacja
PK pna kolacja
SP spacer (1 godzina)
Ryc. B 2.6-4. Dobowy profil glikemii i stenia insuliny w osoczu

u osoby z prawidow mas ciaa (wg Molnara).
glukoneogeneza
(wtroba)
wykorzystanie glukozy
(minie, tkanka tuszczowa)
glukagon,
katecholaminy,
T3, T4
hormon
wzrostu
GIP
peptyd podobny do glukagonu-1
Ryc. B 2.6-5. Schematycznie przedstawiona regulacja hormonalna glikemii. GIP odkowy peptyd hamujcy, IGF-1 insulinopodobny czynnik wzrostu 1
2010-01-07 22:12:58
uwalnianie glukozy z nagromadzonych zapasw,

a somatotropina hamuje (dugotrwale) dokomrkowe
wnikanie glukozy. Wydzielanie tych trzech antagonistw insuliny wzrasta w odpowiedzi na spadek stenia glukozy we krwi poniej podanej wartoci,
co prowadzi do wzrostu jej stenia. Naley jednak
pamita o tym, e adrenalina i glukagon dziaaj
antagonistycznie do insuliny tylko w aspekcie wpywu na stenie glukozy we krwi; w rzeczywistoci,
w zjologicznych warunkach oba te hormony dziaaj raczej synergistycznie z insulin, gdy poprzez
uwalnianie glukozy stwarzaj one warunki do wzmoonego jej wykorzystania.
Inkretyna pobudza zalen od glukozy sekrecj
insuliny.
W odniesieniu do glukokortykosteroidw oraz T3
i T4 nie udao si wykaza bezporedniego ich udziau w procesie regulacji stenia glukozy we krwi;
substancje te dziaaj przede wszystkim permisywnie, tzn. poprzez wzmoenie efektw wywieranych
przez adrenalin czy glukagon.
2.6.4.
Hipoglikemia
Patofizjologia. O hipoglikemii mwimy gdy stenie cukru we krwi oznaczane metod enzymatyczn
spadnie poniej 2,5 mmol/l (45 mg/dl).
Zgodnie z etiologi wyrnia si hipoglikemi
egzogenn i endogenn. Hipoglikemia egzogenna
moe rozwin si m.in. w nastpstwie powstrzymywania si od jedzenia, niewaciwego dawkowania insuliny lub doustnych lekw przeciwcukrzycowych oraz naduycia alkoholu (hamowanie glukoneogenezy).
Hipoglikemia endogenna moe by spowodowana
obecnoci wyspiaka (insulinoma) wytwarzajcego
insulin lub pozatrzustkowego nowotworu wytwarzajcego produkty rozkadu tryptofanu, ktre zwikszaj zuycie glukozy w tkankach obwodowych. Jako
inne przyczyny bierze si pod uwag cikie schorzenia wtroby z zaburzeniami glukoneogenezy, wrodzone choroby metaboliczne z defektami enzymw
uczestniczcych w glikogenolizie, niedoczynno
przysadki i kory nadnerczy oraz wzmoone zuycie
glukozy spowodowane cik prac zyczn lub glukozuri.
Objawy hipoglikemii mona podzieli na dwie
grupy: objawy autonomiczne uwarunkowane aktywacj autonomicznego ukadu nerwowego (przede
wszystkim czci wspczulnej) oraz objawy neuroglukopeniczne spowodowane niedostatecznym zaopatrzeniem mzgu w glukoz.
429
Objawy autonomiczne, pojawiajce si ze szczegln intensywnoci po szybkim spadku stenia

glukozy we krwi u pacjentw z hiperglikemi, to niepokj, uczucie lku, koatanie serca, nudnoci, dreszcze, wilczy gd i pocenie si. Przy leczeniu cukrzycy
peni one funkcj ostrzegawcz.
Objawy neuroglikopenii, rozwijajce si przy powolnym obnianiu stenia glukozy we krwi, to osabienie, zaburzenia snu i mylenia, spltanie, zaburzenia widzenia, zawroty gowy i kurcze miniowe. Bardzo niskie stenia glukozy we krwi (< 1,95
mmol/l lub < 35 mg/dl), ktrych przyczyn jest zazwyczaj przedawkowanie insuliny lub wyspiak, prowadz do wstrzsu hipoglikemicznego (piczki hipoglikemicznej).
Ukad hormonalny
Ukad hormonalny
Leczenie. W leczeniu hipoglikemii zastosowanie

znajduj:
B2
glukagon (zob. poniej),

diazoksyd.
Przecitna dawka glukagonu wynosi 0,51 mg dziennie s.c., i.m. lub i.v. Do dziaa niepodanych nale
sporadycznie obserwowane nudnoci i wymioty oraz
reakcje nadwraliwoci. Indometacyna osabia efekt
dziaania glukagonu, natomiast efekt przeciwkrzepliwy warfaryny ulega nasileniu pod wpywem glukagonu. U chorych z guzem chromochonnym stosowanie glukagonu jest przeciwwskazane.
Diazoksyd (poza obnianiem cinienia krwi)
zwiksza stenie glukozy we krwi poprzez hamowanie wydzielania insuliny oraz zwikszanie syntezy glukozy w wtrobie. Mechanizm dziaania tak
jak w przypadku rozszerzania naczy krwiononych
jest zwizany z otwarciem kanaw potasowych
(kanay potasowe zalene od ATP) prowadzcym
do depolaryzacji komrek wysp trzustki, a w konsekwencji do zahamowania uwalniania insuliny (zob.
ryc. B 2.6-2).
Dawkowanie ustala si indywidualnie (dawka pocztkowa 5 mg/kg/dob).
W schorzeniach kardiologicznych diazoksyd
nie jest ju stosowany.
2.6.5.
Cukrzyca
Termin cukrzyca oznacza zesp chorobowy charakteryzujcy si (bezwzgldnym lub wzgldnym)
niedoborem insuliny ze wspistniejc przewle-
2010-01-07 22:12:59
430
Ukad hormonalny
k hiperglikemi (stenie glukozy we krwi penej

na czczo > 6,15 mmol/l lub > 110 mg/dl) i bdcymi
tego nastpstwem zaburzeniami przemiany materii
oraz uszkodzeniem narzdw (powikania pne).
Bezwzgldny niedobr insuliny stwierdzamy, gdy
trzustka wskutek zniszczenia komrek wysp Langerhansa nie jest ju w stanie wydziela insuliny.
O wzgldnym niedoborze insuliny mwimy, gdy
wytwarzanie insuliny jest zbyt mae w stosunku
do potrzeb, dziaanie insuliny na komrki docelowe
jest osabione przez przeciwciaa przeciwinsulinowe,
liczba receptorw insulinowych w narzdach efektorowych jest zmniejszona lub wystpuje defekt receptora insulinowego albo sprzonego z receptorem
wewntrzkomrkowego przekazywania sygnaw
(defekt postreceptorowy).
Cukrzyca jest najczstszym i zarazem najistotniejszym pod wzgldem swoich nastpstw zaburzeniem
przemiany materii. W Niemczech (i w Polsce) choruje na ni 58% ludnoci i obserwuje si istotn tendencj wzrostow (!). Jeszcze czciej stwierdza si
nieprawidow tolerancj glukozy (stan przedcukrzycowy), ktra dotyczy 16% populacji.
Typy cukrzycy. Na podstawie etiologii, patogenezy
i objaww klinicznych wyodrbniono rne typy
cukrzycy (zob. tab. B 2.6-1). Spord rnych typw
cukrzycy okoo 90% stanowi cukrzyca typu II.
Tabela B 2.6-1. Etiologiczna klasyfikacja cukrzycy (zmodyf. wedug WHO, 1997)

Typ cukrzycy
Dawniej stosowane nazwy
I. Cukrzyca typu l
A: uwarunkowana czynnikami
immunologicznymi,
B: idiopatyczna
cukrzyca modziecza;
cukrzyca insulinozalena
(IDDM)
II. Cukrzyca typu II

typ IIa bez otyoci;
typ IIb z otyoci
cukrzyca wieku starczego;

cukrzyca insulinoniezalena
(NIDDM)
III. Inne swoiste typy cukrzycy

m.in. bdce nastpstwem:
wad genetycznych,
schorze zewntrzwydzielniczej
czci trzustki,
endokrynopatii,
dziaania lekw i rodkw
chemicznych
IV. Cukrzyca w przebiegu ciy
cukrzyca w przebiegu ciy
cukrzyca ciarnych
W cukrzycy typu I (cukrzycy insulinozalenej)

szybko nasila si niedobr insuliny, a do cakowitego braku wydzielania insuliny. Dlatego niezbdne
jest leczenie substytucyjne insulin.
W cukrzycy typu II progresja zaburze jest znacznie wolniejsza. Zazwyczaj wystpuje tylko wzgldny
niedobr insuliny. Uwzgldniajc mas ciaa, wyrnia si nastpujce podtypy: z mas ciaa od niedowagi do prawidowej (typ IIa) oraz z nadwag (typ
IIb). 80% chorych na cukrzyc pierwotn typu II ma
nadwag!
W rozwoju obu typw cukrzycy bior udzia zarwno czynniki genetyczne, jak i egzogenne. Okrelone
antygeny HLA (np. DR3, DR4) stanowi genetyczn predyspozycj do rozwoju cukrzycy typu I (inne
antygeny HLA, np. DR2, maj wpyw ochronny).
W przypadku predyspozycji genetycznej decydujce
znaczenie dla pojawienia si cukrzycy typu I maj
procesy immunologiczne. W wyniku zachodzcej
za porednictwem limfocytw T reakcji autoimmunologicznej wywoujcej limfocytarne (autoimmunologiczne) zapalenie wysp Langerhansa dochodzi
do wybirczego uszkodzenia komrek i przez
to do stopniowo rozwijajcego si przez wiele lat zaprzestania wytwarzania i uwalniania insuliny. Uwaa
si, e czynnikami egzogennymi mogcymi wywoa
reakcj autoimmunologiczn s zakaenia wirusowe
(np. wirusami Coxsackie lub winki) albo szkodliwe
czynniki rodowiskowe. Ju podczas fazy wstpnej,
tzn. jeszcze przed wystpieniem objaww choroby,
mona stwierdzi przeciwciaa przeciw komrkom ,
insulinie i biaku wysp trzustkowych dekarboksylazie glutaminianowej, ktra pod wzgldem budowy
jest bardzo podobna do biaek wirusw Coxsackie.
W przypadku cukrzycy typu II prawdopodobiestwo dziedziczenia (inaczej ni wedug wczeniejszych pogldw) jest wyranie wiksze ni w typie
I, jednak sposb przekazywania potomstwu cech
genetycznych nie zosta dokadnie wyjaniony.
Nie stwierdzono zwizku z ukadem HLA. Pewne
jest to, e dziedziczenie to ma charakter wielogenowy. Decydujc rol jako czynniki wyzwalajce
odgrywajce nadmierne odywianie i nadwaga (otyo), a take brak aktywnoci zycznej.
Wstpn faz penoobjawowej cukrzycy typu II jest tzw.
zesp metaboliczny (zesp poprzedzajcy cukrzyc pierwotn typu II, zesp X) charakteryzujcy si
otyoci, hiperglikemi, insulinoopornoci, nadcinieniem, dyslipidemi, a take tromboli. W Polsce
stwierdza si go u 59 milionw ludzi. Z tego powodu
zesp metaboliczny ma szczeglnie due znaczenie.
2010-01-07 22:12:59
otyo bez cukrzycy
Immunoreaktywno insuliny
1,5
otyo z cukrzyc
1,0
prawidowa masa ciaa bez cukrzycy
0,5
prawidowa masa ciaa z cukrzyc

0 15 30 45 60
90
120
150
180
czas (min)
Ryc. B 2.6-6. Zmiany stenia insuliny w osoczu po doustnym

podaniu 100 g glukozy (wedug Bagdadea i in.). Tylko u chorych
na cukrzyc z prawidow mas ciaa wystpuje zmniejszone wydzielanie insuliny w porwnaniu z osobami zdrowymi. U otyych
chorych na cukrzyc wydzielanie insuliny jest zwikszone w porwnaniu z osobami zdrowymi.
Stwierdzany w penoobjawowej cukrzycy typu II

(wzgldny) niedobr insuliny jest spowodowany
zarwno zaburzeniem wydzielania insuliny, jak i insulinoopornoci komrek docelowych. Czsto dochodzi do zaburzenia przeksztacania proinsuliny
w insulin oraz do pulsacyjnego uwalniania insuliny.
Take tkanki wraliwe na insulin (wtroba, minie
i tkanka tuszczowa) reaguj w mniejszym stopniu
na insulin. Pomimo hiperglikemii w wtrobie nie
jest hamowana glukoneogeneza i uwalnianie glukozy
do krwi; minie szkieletowe, ktre z powodu duej
431
masy w bardzo wysokim stopniu bior udzia w metabolizmie glukozy, nie s w stanie przyj wystarczajcej iloci glukozy do swoich komrek. Znaczenie
patogenetyczne ma prawdopodobnie take wydzielany razem z insulin amyloidowy polipeptyd wysp
trzustkowych amylina, blokujcy dziaanie insuliny
w wtrobie i miniach szkieletowych.
U majcych nadwag chorych na cukrzyc typu
II tkanki obwodowe wykazuj znacznie zmniejszon
wraliwo na insulin i dlatego na pocztku choroby
stwierdza si zwikszone wydzielanie insuliny, majce na celu utrzymanie prawidowego stenia glukozy
we krwi (zob. ryc. B 2.6-6). W pniejszych stadiach
z powodu zwikszenia zapotrzebowania czynnociowego moe jednak ulec wyczerpaniu zdolno komrek trzustki do penienia swojej funkcji. Stenie
insuliny w osoczu obnia si wwczas do wartoci
prawidowych i jednoczenie wyranie wzrasta stenie glukozy we krwi.
Na ryc. B 2.6-7 przedstawiono schematycznie pogldy na temat patogenezy cukrzycy typu II.
Ukad hormonalny
Ukad hormonalny
B2
W grupie III w tab. B 2.6-1 zestawiono inne formy

cukrzycy o rnej etiologii.
O cukrzycy w przebiegu ciy (cukrzyca ciarnych, grupa
IV) mwimy, gdy u kobiety stwierdzi si po raz pierwszy
hiperglikemi podczas ciy. U mniej wicej 13% ciarnych naley si liczy z pojawieniem cukrzycy w przebiegu
ciy. Jeeli nie rozpocznie si leczenia, zwiksza si ryzyko wystpienia stanu przedrzucawkowego, wielowodzia,
porodw przedwczesnych, zwikszonej masy ciaa noworodka po urodzeniu si oraz zwikszonej okooporodowej
chorobowoci i miertelnoci wrd noworodkw. Z tego
powodu jest wskazane wczesne rozpoznanie i leczenie cukrzycy ciarnych.
Zaburzenia przemiany materii wywoane niedoborem insuliny. Charakterystyczne dla niedoboru

insuliny zaburzenia metabolizmu wglowodanw,
tuszczw i biaek przedstawiono w tab. B 2.6-2. Wy-
Tabela B 2.6-2. Nastpstwa cukrzycy

Zaburzenia
prowadz do
z nastpujcymi objawami
metabolizmu wglowodanw wskutek upoledzonego

zuytkowania glukozy, wzmoonej glukoneogenezy
i glikogenolizy
hiperglikemii,
glikozurii
poliurii, polidypsji,
widu narzdw pciowych, odwodnienia
metabolizmu tuszczw wskutek hamowania syntezy lipidw,

zwikszonej lipolizy i wzmoonego tworzenia cia ketonowych
hiperlipidemii,
hiperketonemii, ketonurii,
kwasicy ketonowej
nudnoci, wzbudzenia odruchu

wymiotnego, zmniejszenia masy ciaa,
zapachu acetonu w wydychanym powietrzu
metabolizmu biaek wskutek wzmoonego rozkadu biaek,

zwikszonej glukoneogenezy, zmniejszonej syntezy biaek
hiperglikemii, glikozurii, aminoacydurii,

wzrostu stenia produktw przemian
azotowych we krwi
adynamii,
zmniejszenia masy ciaa,
zaniku mini
2010-01-07 22:12:59
432
Ukad hormonalny
czynniki
rodowiskowe
(niedostateczna
aktywno fizyczna,
nieprawidowe
odywianie, otyo)
uwarunkowania
genetyczne
wiek
hiperinsulinemia,
normoglikemia
insulinooporno
nieprawidowa
tolerancja
glukozy
cukrzyca
typu II
glukotoksyczno
uszkodzenie
komrek
hipoinsulinemia,
hiperglikemia
Ryc. B 2.6-7. Patogeneza cukrzycy typu II (schemat).
nikajce ze zmniejszonego dokomrkowego wnikania

glukozy upoledzone zuytkowanie glukozy w komrkach oraz wzmoenie glukoneogenezy prowadz
do hiperglikemii, a i po przekroczeniu progu nerkowego dla glukozy do glikozurii.
Wzmoona lipoliza w tkance tuszczowej oraz w wtrobie i miniach powoduje wzrost stenia wolnych kwasw tuszczowych w osoczu. W cikich
przypadkach w wyniku zwikszonego rozkadu
kwasw tuszczowych i ograniczonego utleniania
acetylo-CoA w cyklu kwasu cytrynowego pojawiaj
si we krwi ciaa ketonowe (kwasica ketonowa). Wytwarzana jest nadmierna ilo acetoacetylo-CoA. Poprzez stadium porednie -hydroksy--metylo-glutarylo-CoA powstaje acetooctan, ktry w nastpstwie
redukcji zostaje przeksztacony w -hydroksymalan,
a wskutek dekarboksylacji w aceton. (Acetooctan,
-hydroksymalan i aceton s okrelane niewaciwie
pod wzgldem chemicznym jako tzw. ciaa ketonowe). W nastpstwie zwikszonej dostpnoci kwasw
tuszczowych w wtrobie wzrasta rwnie tworzenie
lipoprotein bogatych w triglicerydy, a to prowadzi
do zwikszenia zawartoci lipoprotein we krwi.
Poza tym obserwuje si nasilenie rozkadu biaek,
przede wszystkim w tkance miniowej. Rozkad tzw.
ketogennych aminokwasw, tj. aminokwasw mogcych ulec przeksztaceniu w ciaa ketonowe, wzmaga
dodatkowo tworzenie cia ketonowych.
W najciszej postaci ostrych zaburze przemiany materii w przebiegu cukrzycy, czyli w piczce
cukrzycowej (coma diabeticum), stwierdza si ekstremalne zaburzenia zuytkowania glukozy. Wyrnia
si dwie postacie piczki cukrzycowej:
znacznie czstsz (ok. 8090% przypadkw)
piczk z kwasic ketonow, wystpujc przede
wszystkim w przebiegu cukrzycy typu I,
piczk hiperosmolarn w przebiegu cukrzycy
typu II.
W przypadku klasycznej piczki z kwasic ketonow
piczka rozwija si w nastpstwie tworzenia duych iloci
cia ketonowych i nastpczej kwasicy ketonowej. Wydalanie kwasw w postaci soli sodowych i potasowych prowadzi do utraty Na+ i K+. Ponadto utrata glukozy z moczem
wywouje diurez osmotyczn prowadzc do utraty wody.
piczka z kwasic ketonow charakteryzuje si zatem wystpowaniem kwasicy, zaburze elektrolitowych, odwodnienia oraz zmniejszeniem ukrwienia mzgu z hipoksj.
W przypadku piczki hiperosmolarnej nie rozwija si
kwasica ketonowa, poniewa dostpna ilo insuliny wystarcza do tego, eby zapobiec tworzeniu cia ketonowych
w wtrobie. Stenie glukozy we krwi przekracza 6 g/l
i jest wyranie wysze ni w przebiegu piczki z kwasic
ketonow.
piczka cukrzycowa, w szczeglnoci jej posta

hiperosmolarna, powstaje zazwyczaj stopniowo
i jest poprzedzona stadium objaww prodromalnych
(stan przedpiczkowy), ktremu towarzysz utrata
apetytu, nudnoci, wymioty, osabienie siy miniowej, senno oraz nadmierne pragnienie, polidypsja
i poliuria. Podczas piczki skra, luzwki i jzyk
s suche, gaki oczne mikkie, a oddech pogbiony i spowolniony. W piczce w przebiegu kwasicy
ketonowej wydychane przez pacjenta powietrze ma
zapach acetonu.
Pne powikania cukrzycy. W nieleczonej cukrzycy typu I przewidywana dugo ycia jest znacznie
skrcona. Leczenie insulin prowadzi zalenie
od tego, jak dobrze zostanie wyregulowany metabolizm glukozy do wyranego przeduenia ycia,
aczkolwiek w nastpstwie tzw. pnych powika
cukrzycy dochodzi do zgonu wczeniej ni u ludzi
niechorujcych na cukrzyc. Ponadto choroby naczyniowe i zaburzenia ze strony ukadu nerwowego
wpywaj niekorzystnie na jako ycia. Dotyczy
to take do chorych na cukrzyc typu II.
Wan przyczyn tych powika jest hiperglikemia.
Glukoza, szczeglnie w wyszym steniu, moe
wej w nieenzymatyczn reakcj z szeregiem endogennych biaek (tzw. glikozylacj nieenzymatyczn).
Prowadzi to do zmiany struktury i funkcji tych bia-
2010-01-07 22:13:00
Ukad hormonalny
433
dyslipoproteinemia
nieenzymatyczna
glikolizacja
biaek
gromadzenie sorbitolu
miadyca ttnic
pogrubienie bony
podstawnej i bony wewntrznej
w naczyniach kocowych
osmotyczne uszkodzenie komrek,

pcznienie komrek
(niespecyficzna)
makroangiopatia
(specyficzna)
mikroangiopatia
zaburzenia ukrwienia
mzgu, serca
i tkanek obwodowych
nadcinienie
stwardnienie kbuszkw
nerkowych,
niewydolno nerek
Ukad hormonalny
przeduajca si
hiperglikemia
B2
retinopatia,
lepota
polineuropatia
zama
Ryc. B 2.6-8. Schemat patogenezy pnych powika cukrzycy.
ek. Oprcz biaek osocza krwi i tkanek zmiany dotycz rwnie hemoglobiny. Wytworzona zostaje m.in.
HbA1c, ktrej stenie stanowi wany parametr wykorzystywany do kontroli terapii: im nisze jest stenie HbA1c, tym lepsza kontrola cukrzycy u pacjenta
(podana warto < 6,5%).
Na ryc. B 2.6-8 przedstawiono schemat patogenezy pnych powika cukrzycy.
Cukrzycowe powikania naczyniowe mona podzieli
na swoist dla cukrzycy mikroangiopati oraz nieswoist
makroangiopati.
Mikroangiopatia cukrzycowa obejmuje przede wszystkim naczynia w nerkach i siatkwce oka. Nefropatia cukrzycowa charakteryzuje si proteinuri, nadcinieniem i postpujc niewydolnoci nerek w nastpstwie stwardnienia kbuszkw nerkowych. Staa si ona jedn z gwnych
przyczyn niewydolnoci nerek wymagajcej dializoterapii.
Objawem uszkodzenia siatkwki (retinopatii) s mikrottniaki i zamknicie wiata naczy wosowatych. Uwarunkowane hipoksj tworzenie nowych naczy w siatkwce
wie si, z powodu ich kruchoci, z niebezpieczestwem
krwawie i nastpczego powstania lepoty.
Makroangiopatia cukrzycowa odpowiada miadycy
ttnic u ludzi niechorujcych na cukrzyc. Ma ona jednak
wiksze nasilenie, pojawia si wczeniej i czciej ni
zmiany wystpujce w populacji oglnej. Jako czynnik
predysponujcy, przede wszystkim u chorych na cukrzyc
typu II, naley wymieni opisany wczeniej zesp metaboliczny. Z powodu makroangiopatii u chorych na cukrzyc
czsto dochodzi do zawaw minia sercowego, rozwoju

miadycy zarostowej ttnic oraz udarw mzgu. Z powodu wspistniejcej neuropatii w wielu wypadkach chorzy
nie odczuwaj blu typowego dla zaburze ukrwienia,
np. w przebiegu choroby niedokrwiennej serca (nieme niedokrwienie!).
Neuropati, ktra, podobnie jak osmotyczne uszkodzenie
komrek, jest nastpstwem mikroangiopatii, stwierdza si
u 6090% chorych na cukrzyc. Najczciej rozwija si
polineuropatia obwodowa z dominujcymi zaburzeniami
czucia (m.in. drtwienie, parestezje, nocne kurcze mini
ydek, zanik odruchw). Rzadziej wystpuj zaburzenia
motoryczne (np. osabienie mini, niedowady) lub neuropatia autonomicznego ukadu nerwowego z zaburzeniami
perystaltyki przewodu pokarmowego (opnione oprnianie odka, zaparcia), ortostatycznymi spadkami cinienia,
zaburzeniami rytmu serca, impotencj.
Tak zwana stopa cukrzycowa jest innym pnym powikaniem cukrzycy, w ktrego przebiegu stwierdza si
atroczne, wrzodziejce i zgorzelinowe zmiany skrne
z wtrnymi powikaniami (np. nadkaenie, zapalenie koci i szpiku). U 60% pacjentw przyczyn stopy cukrzycowej jest zakaenie, u mniej wicej 25% zaburzenia neurowegetatywno-niedokrwienne, a u pozostaych zaburzenia
makroangiopatyczno-niedokrwienne, ktre stosunkowo
czsto wymagaj amputacji koczyny objtej procesem
patologicznym.
Nastpstwem uszkodzenia naczy i neuropatii autonomicznego ukadu nerwowego mog by take inne powikania
2010-01-07 22:13:00
434
Ukad hormonalny
cukrzycy w postaci rnorodnych chorb skry (np. wypryski, zakaenia bakteryjne i grzybicze).
2.6.5.2.
2.6.5.2.1.
Insulina
Obecnie, w przeciwiestwie do czasw wczeniejszch, gdy stosowano gwnie insuliny zwierzce,

w leczeniu cukrzycy stosuje si niemal wyacznie
insulin ludzk szczeglnie t otrzymywan za pomoc inynierii genetycznej z wykorzystaniem paeczek okrnicy, jak rwnie insuliny (analogi insuliny) modykowane metodami inynierii genetycznej.
(Bez otrzymywania insuliny metodami inynierii genetycznej nie mona by pokry stale wzrastajcego
zapotrzebowania na insulin).
Analogi insuliny (rekombinowane analogi insuliny ludzkiej) zostay opracowane w celu otrzymania
preparatw majcych konkretne waciwoci farmakokinetyczne (szczeglnie szybki pocztek dziaania,
oraz krtki lub dugi czas dziaania).
Na podstawie pocztkowej siy dziaania, czasu
upywajcego do osignicia maksymalnej siy dziaania oraz czasu dziaania mona podzieli preparaty
insulin na (zob. tab. B 2.6-3):
insuliny krtko dziaajce (insuliny stare, insuliny normalne, insuliny do podawania w bolusie),
insuliny o szczeglnie szybkim pocztku dziaania
(i krtkim dziaaniu),
insuliny o opnionym dziaaniu (insuliny podstawowe, preparaty insuliny typu dpt).
Insuliny o opnionym dziaaniu mona dodatkowo
podzieli na insuliny o porednim czasie dziaania
(< 24 godziny) i insuliny dugo dziaajce (2436
godzin).
Terminem insulina normalna (stara) okrela si preparaty insuliny zawierajce rozpuszczon insulin
bez dodatkw opniajcych wchanianie. Charakteryzuj si one szybkim pocztkiem dziaania (po
1030 minutach), wystpieniem maksymalnej siy
dziaania po upywie 13 godzin od wstrzyknicia
i dziaaniem trwajcym 58 godzin.
Do insulin o szczeglnie szybkim pocztku dziaania nale otrzymywane na drodze inynierii genetycznej analogi insuliny ludzkiej: insulina lispro,
insulina aspart i insulina glulizyna. W przypadku
insuliny lispro w acuchu B insuliny ludzkiej zamie-
niono miejscami aminokwasy w pozycji 28 i 29 (ProLys na Lys-Pro), w insulinie aspart take w acuchu
B prolina 28 zostaa zastpiona kwasem asparaginowym, natomiast insulin glulizynow otrzymano,
zamieniajc kwas asparaginowy w pozycji 3 lizyn,
a lizyn w pozycji 29 kwasem glutaminowym. W wyniku wprowadzenia tych zmian znacznie zmniejszono, w porwnaniu z niezmienion insulin ludzk,
tworzenie si heksamerw i w rezultacie znacznie
zwikszya si szybko wchaniania z tkanki podskrnej. Czas upywajcy do osignicia maksymalnego stenia w osoczu jest mniej wicej o poow
krtszy ni w przypadku insuliny ludzkiej. Dziki
szybkiemu pocztkowi dziaania te trzy substancje mona podawa bezporednio przed posikami
i nie jest ju konieczne przestrzeganie odstpu czasu
midzy wstrzykniciem a jedzeniem, co jest wymagane przy innych preparatach insuliny.
Insuliny z opnionym dziaaniem cechuj si natomiast tym, e za pomoc metod galenowych lub czciowo syntetycznej modykacji uzyskano zmniejszenie szybkoci ich wchaniania i wskutek tego duszy
czas trwania dziaania.
Galenowe metody otrzymywania insulin o opnionym dziaaniu polegaj wizaniu insuliny z zasadowymi biakami. Do przygotowania tzw. insulin
NPH (NPH neutral protamine hagedom, insulina
izofanowa) jako biako zasadowe wykorzystywana
jest protamina. Insuliny NPH charakteryzuj si tym,
e mona je miesza z insulin normaln, co daje
moliwo tworzenia indywidualnego skadu wstrzykiwanego roztworu.
Zastpienie asparaginy w pozycji 21 glicyn i wyduenie acucha B na C-kocu o dwie czsteczki
asparaginy doprowadzio do uzyskania dugo dziaajcego analogu insuliny ludzkiej insuliny glarginy,
ktra podawana w postaci przezroczystego roztworu bez adnych dodatkw opniajcych uwalnianie
dziaa rwnomiernie przez 24 godz.
W przypadku insuliny detemir wyduenie czasu
dziaania uzyskano dziki nastpujcym modykacjom acucha B insuliny ludzkiej: poczeniu lizyny-29 z kwasem mirystynowym oraz usuniciu treoniny z pozycji 30.
W tab. B 2.6-3 przedstawiono preparaty insulin.
Insulina do inhalacji. Podczas gdy wszystkie dotychczas stosowane prepararty insuliny, jak opisano
powyej, musz by podawane w iniekcjach, preparat Exubera by prb stworzenia insuliny ludzkiej
podawanej wziewnie. Z uwagi na nisk wzgldn
biodostpno (ok. 10% w porwnaniu z podaniem
2010-01-07 22:13:00
Ukad hormonalny
Preparaty
handlowe
I. Insuliny krtko dziaajce
roztwr insuliny ludzkiej
Actrapid,
Berlinsulin H Normal,
Huminsulin Normal,
Insuman Rapid
II. Insuliny o bardzo szybkim i krtkim czasie dziaania

insulina aspart,
insulina glulizyna,
insulina lispro
NovoRapid
Apidra
HUMALOG,
Liprolog
III. Insuliny o porednim czasie dziaania

insulina ludzka +
siarczan protaminy
Actraphane,
Berlinsulin H Basal
Huminsulin Basal,
Insuman Basal
dwufazowa insulina aspart,

dwufazowa insulina lispro
NovoMix
Humalog Mix,
Liprolog Mix
IV. Insuliny dugo dziaajce

insulina detemir,
insulina glargina
Levemir
Lantus
podskrnym insuliny ludzkiej), znaczne wahania

glikemii przy wspistniejcych schorzeniach drg
oddechowych, np. przy ostrym zapaleniu oskrzeli, oraz konieczno modykowania dawkowania
u chorych z upoledzon funkcj oddechow preparat zosta wycofany z rynku.
Dawkowanie. Dawkowanie insulin, jak wspomniano,
jest indywidualne i dostosowane do czasu spoywania posikw oraz iloci przyjmowanego poywienia.
W przypadku (penoobjawowej) cukrzycy typu I przecitne dawkowanie (s.c.) u chorych w okresie wzrostu
wynosi 0,81 IU/kg m.c., natomiast u dorosych 3070
IU dziennie. rednie dobowe zapotrzebowanie na insulin u chorych na cukrzyc typu II wynosi 3045 IU.
Insulin podaje si zazwyczaj podskrnie, przy czym
miejsce wstrzyknicia naley zmienia midzy wybranymi okolicami ciaa (brzuch, udo).
W leczeniu piczki cukrzycowej (cotma hyperglycaemicum) przez pierwsze 4 godziny podaje si insulin normaln (krystaliczn) we wlewie doylnym w dawce 4 (12) IU/
godzin, kontrolujc co godzin glikemi, oraz rwnoczenie uzupenia niedobory pynw, podajc 0,9-proc. roztwr
chlorku sodu z prdkoci 500 ml na godzin. Aby unikn
hipokaliemii, naley dodatkowo podawa chlorek potasu
(od 5 do maksymalnie 20 mEq K+). (Insulina powoduje
transport jonw potasu z przestrzeni zewntrzkomrkowej

do wntrza komrek). Wspistniejc kwasic (warto
pH < 7,1) naley wyrwna, podajc doylnie roztwr wodorowglanu sodu.
Dziaania niepodane. W przypadku kadej terapii

insulin istnieje ryzyko hipoglikemii wywoanej przedawkowaniem. Dowiadczony chory na cukrzyc,
ktry wczenie rozpozna pierwsze objawy nadmiernego obnienia si stenia glukozy we krwi, moe
wyrwna przedawkowanie insuliny przez szybkie
dostarczenie poywienia bogatego w wglowodany.
W cikiej hipoglikemii konieczne jest pozajelitowe
podanie glukozy.
Innymi dziaaniami niepodanymi insulin s reakcje alergiczne, ktre jednak od czasu wprowadzenia
insulin ludzkich i analogw insulin ludzkich pojawiaj si znacznie rzadziej. Reakcje alergiczne naley
odrnia od insulinoopornoci, ktra take jest wywoana tworzeniem przeciwcia przeciw insulinie.
W takich przypadkach zmiana stosowanego preparatu insuliny moe okaza si korzystna, a u niektrych
pacjentw konieczne jest ponadto podawanie bardzo
duych dawek insuliny w celu przezwycienia insulinoopornoci.
Do miejscowych dziaa niepodanych naley lipodystroa w miejscu podania leku.
Ukad hormonalny
Tabela B 2.6-3. Preparaty insulin
435
B2
Interakcje. Chloropromazyna, glukokortykosteroidy,

pochodne kwasu nikotynowego, leki natriuretyczne,
hormony gruczou tarczowego i sympatykomimetyki
zmniejszaj spadek glikemii wywoany przez insulin, natomiast nieselektywne 1-blokery i cytostatyki typu cyklofosfamidu nasilaj go. Nieselektywne
-blokery dodatkowo maskuj objawy hipoglikemii.
2.6.5.2.2.
Doustne leki przeciwcukrzycowe
Wstrzyknicia insuliny, zwaszcza przed wprowadzeniem stosowanych obecnie powszechnie przyborw

pomagajcych je wykona, stanowiy due obcienie
dla chorych na cukrzyc, dlatego doustne leki przeciwcukrzycowe (pochodne sulfonylomocznika i biguanidy) uznano za istotny postp w terapii cukrzycy.
Biorc pod uwag zdobyte dowiadczenie, powinno
si je, przede wszystkim pochodne sulfonylomocznika (zob. poniej), stosowa jednak bardziej ostronie
ni dotychczas. Stosowanie tych lekw jest wskazane
jedynie wtedy, gdy:
wykluczono cukrzyc typu I,
leczenie dietetyczne i redukcja masy ciaa okazay
si niewystarczajce,
2010-01-07 22:13:00
436
Ukad hormonalny
nie ma wskaza do podawania insuliny zamiast doustnych lekw przeciwcukrzycowych, np. w kwasicy
ketonowej.
Niestety, kryteria te czsto nie s przestrzegane.
W zwizku z tym jeszcze raz usilnie zwraca si uwag
na to, e chorych na cukrzyc typu IIb mona leczy
z mniejszym ryzykiem i niejednokrotnie z zadowalajcym efektem za pomoc konsekwentnie przestrzeganej diety i redukcji masy ciaa.
2.6.5.2.2.1. Inhibitory -glukozydazy

Inhibitory -glukozydazy hamuj, jak to wynika
z ich nazwy, enzymatyczne rozszczepianie oligoi disacharydw przez glukozydaz w rbku szczoteczkowym jelita cienkiego. W rezultacie opnia si
wchanianie wglowodanw, co pozwala unikn hiperglikemii poposikowej charakterystycznej przede
wszystkim dla chorych na cukrzyc typu II. W niewielkim stopniu ulega take obnieniu podstawowy
poziom glikemii i w sumie udaje si uzyska nisze
przecitne wartoci stenia glukozy we krwi. Stenie hemoglobiny glikozylowanej obnia si o 0,71%
(dziaanie sabsze ni metforminy czy insulinotropowych lekw przeciwcukrzycowych). Rwnolegle
z tym obnia si hipertriglicerydemia.
Akarboza. Akarboza, bdca pseudotetrasacharydem, jest najduej stosowanym w terapii inhibitorem
glukozydazy i jej powinowactwo do tego enzymu
jest okoo 15 000 razy wiksze ni naturalnego substratu, czyli sacharozy.
Po podaniu doustnym akarboza wchania si tylko
w nieznacznym stopniu (< 2%). W dalszych odcinkach
jelita jest ona hydrolizowana przez bakterie jelitowe
i enzymy trawienne. Wikszo produktw jej rozkadu zostaje wydalona z kaem, natomiast ok. 20% ulega
wchoniciu. Powstay w wyniku odszczepienia czsteczki glukozy pseudotrisacharyd wykazuje jeszcze
ok. jednej trzeciej aktywnoci substancji macierzystej.
Czas trwania dziaania wynosi 46 godz.
Akarboza jest stosowana w monoterapii lub terapii
kombinowanej z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi u pacjentw z cukrzyc typu IIa i IIb.
W poczeniu z insulin mona j podawa take
u chorych na cukrzyc typu I.
Aby zmniejszy dziaania niepodane (zob. niej), dawkowanie naley zwiksza powoli, podajc
pocztkowo jeden lub maksymalnie dwa razy dziennie po 50 mg bezporednio przed posikiem. Nastpnie mona dawk zwiksza co tydzie o 50 mg, a
do dawki trzy razy dziennie po 100 mg (maksymalnie

3 200 mg).
Dziaania niepodane wzdcia lub biegunka
s spowodowane tym, e wskutek hamowania glukozydazy poli- i disacharydy s czciowo rozkadane
dopiero w okrnicy (poddawane fermentacji) przez
bakterie jelitowe z wydzieleniem gazu. Tak jak wspomniano, stopniowe zwikszanie dawkowania moe
wyranie zmniejszy nasilenie tych dziaa niepodanych. Bardzo rzadko obserwuje si wzrost aktywnoci enzymw wtrobowych, ktry jest prawdopodobnie spowodowany przez metabolity akarbozy.
Stosowanie akarbozy jest przeciwwskazane w przypadku chorb jelit z zaburzeniami trawienia i wchaniania, jak rwnie w przypadku schorze, ktrych
przebieg moe si pogorszy w wyniku zwikszonego wytwarzania gazw w jelitach (np. owrzodzenia
i zwenia jelit).
Poniewa akarboza opnia wchanianie wglowodanw, przy hipoglikemii wywoanej terapi kombinowan akarboz i insulin lub akarboz i pochodnymi
sulfonylomocznika naley podawa glukoz, ktrej
wchanianie w przeciwiestwie do sacharozy
nie zostaje upoledzone przez inhibicj -glukozydazy.
Miglitol. Innym inhibitorem glukozydazy o podobnych do akarbozy waciwociach farmakodynamicznych jest miglitol bdcy wielohydroksylowan pochodn piperydyny. W przeciwiestwie do akarbozy
miglitol wchania si w 6090% i zostaje wydalony
w postaci niezmienionej przez nerki. Okres ptrwania wynosi 23 godz.
CH2OH
OH
O
OH
HO
OH
OH
CH3
OH
NH
OH
CH2OH
OH
OH
OH
CH2OH
akarboza
OH
HOH2C
HO
OH
OH
miglitol
2010-01-07 22:13:01
Terapi rozpoczyna si od dawki 3 razy 50 mg

dziennie. Zalenie od uzyskanego efektu i tolerowania leku mona w okresie kilku tygodni zwikszy
dawk do 3 razy po 100 mg dziennie.
Dziaania niepodane, przeciwwskazania i interakcje s takie jak w przypadku akarbozy.
2.6.5.2.2.2. Metformina
Spord biguanidw wczeniej wprowadzonych
do terapii jako doustne leki przeciwcukrzycowe stosowana jest ju tylko metformina, ktrej podawanie
wie si z mniejszym ryzykiem wystpienia kwasicy mleczanowej (zob. poniej) ni w przypadku
innych biguanidw. Metformina ma due znaczenie
midzy innymi dlatego, e w odrnieniu od pochodnych sulfonylomocznika (zob. poniej) nie powoduje
uwalniania insuliny. W dugookresowych badaniach,
przede wszystkim w Prospektywnym Badaniu dot.
Cukrzycy w Wielkiej Brytanii (UKPDS), stwierdzono du skuteczno ze zmniejszeniem si o 36%
miertelnoci w porwnaniu z konwencjonalnym leczeniem diet.
Efekt i mechanizm dziaania. U chorych na cukrzyc, ale nie u ludzi z prawidow przemian materii,
metformina po podaniu doustnym w sposb zaleny
od dawki obnia stenie glukozy we krwi w wyniku zmniejszonej syntezy glukozy w wtrobie (wskutek hamowania glikogenolizy i glukoneogenezy),
a take lepszego zuytkowania glukozy w tkankach
obwodowych. Stenie HbAlc obnia si o 12%. Jak
wspomniano, metformina nie powoduje uwalniania
insuliny z komrek . Dziki temu, poza rzadkimi
przypadkami (np. jednoczesnego picia duych iloci
alkoholu), nie trzeba obawia si hipoglikemii. Jednak metformina, podobnie jak pochodne sulfonylomocznika, wykazuje skuteczno jedynie przy zachowanym przynajmniej resztkowym wytwarzaniu insuliny. Metformina nie powoduje przyrostu masy ciaa,
a przestrzeganie zalece dietetycznych jest uatwione
z powodu zmniejszonego w pewnym stopniu aknie-
CH3
H3C
NH
NH
NH2
NH
metformina
437
nia. Poza tym metformina obnia stenie triglicerydw i cholesterolu we frakcji LDL i VLDL w osoczu,
a take wzrost cholesterolu HDL.
Mechanizm dziaania metforminy na poziomie
molekularnym nie zosta jeszcze w peni wyjaniony.
Wydaje si potwierdzone, e powoduje ona silniejsze wizanie si insuliny z jej receptorami, a ponadto
wpywa na procesy bdce nastpstwem wzajemnego
oddziaywania midzy insulin i receptorem (efekty
poreceptorowe). W ten sposb metformina, podobnie
jak insulina, wywouje przemieszczenie biaek transportujcych glukoz i zwikszon aktywno biaek
transportowych w bonie komrkowej. Wydaje si,
e dziaa ona podobna jak inkretyna.
Tylko w steniach toksycznych spowodowanych
przedawkowaniem lub niedostatecznym wydalaniem
nerkowym w przebiegu niewydolnoci nerek metformina blokuje acuch oddechowy w nabonku jelit
i w wtrobie zmniejszajc wytwarzanie ATP. Nastpstwem tego jest nasilenie beztlenowego rozkadu glukozy. Ponadto z powodu wzmoonej glikolizy
powstaje wiksza ilo kwasu pirogronowego, ktry
nastpnie wskutek zaburzenia jego rozkadu tlenowego jest redukowany do kwasu mlekowego. Ten z kolei nie moe zosta zuytkowany, tak jak zazwyczaj,
na drodze glukoneogenezy. W konsekwencji pojawia
si niebezpieczestwo rozwoju zagraajcej yciu
kwasicy mleczanowej.
Ukad hormonalny
Ukad hormonalny
B2
Farmakokinetyka. Po podaniu doustnym metformina wchania si dobrze, jej biodostpno wynosi

5060%, a okres ptrwania ok. 3 godzin. Substancja czynna gromadzi si w przewodzie pokarmowym,
wtrobie i nerkach. Nie wie si ona z biakami
i jest wydalana przez nerki w postaci niezmienionej.
Wskazania i dawkowanie. Metformina jest wskazana w leczeniu cukrzycy typu II, kiedy dieta, redukcja masy ciaa i aktywno zyczna nie wystarczaj
do normalizacji stenia glukozy we krwi. Poniewa
metformina nie wywouje hiperinsulinizmu i uatwia
zmniejszenie masy ciaa, jest szczeglnie polecana
u chorych na cukrzyc z nadwag (cukrzyc typu
IIb). Poza monoterapi metformina moe by take
stosowana w terapii kombinowanej z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub z insulin.
Pocztkowa dawka wynosi jeden raz dziennie 500
lub 850 mg rano, nastpnie dwa razy dziennie (rano
i wieczorem) po 850 mg przy posiku. Maksymalna
dawka dobowa wynosi 2 g.
Dziaania niepodane. W zakresie dziaa niepodanych naley szczeglnie zwrci uwag na to,
e chocia metformina stosunkowo czsto wywouje
2010-01-07 22:13:01
438
Ukad hormonalny
zaburzenia odkowo-jelitowe, mog one by take

objawem rozpoczynajcej si kwasicy mleczanowej.
Do innych dziaa niepodanych nale metaliczny smak w ustach i (rzadko) alergie skrne, jak
rwnie w pojedynczych wypadkach zaburzenia hematopoezy (niedokrwisto megaloblastyczna spowodowana hamowaniem wchaniania witaminy B12
i kwasu foliowego).
Przeciwwskazania. Stosowanie metforminy jest
przeciwwskazane w niewydolnoci nerek, piczce
cukrzycowej lub cukrzycowym stanie przedpiczkowym, kwasicy ketonowej, niewydolnoci oddechowej, cikim uszkodzeniu ukadu sercowo-naczyniowego lub wtroby, alkoholizmie, w stanach szczeglnego obcienia organizmu (zakaenia, zabiegi
operacyjne), gorszym stanie oglnym oraz w czasie
ciy i karmienia piersi.
Interakcje. Tak jak w przypadku stosowania innych
lekw przeciwcukrzycowych, dziaanie obniajce
stenie glukozy we krwi osabiaj glukokortykosteroidy, natriuretyki, hormony tarczycy i sympatykomimetyki.
2.6.5.2.2.3. Insulinotropowe doustne

leki przeciwcukrzycowe
Insulinotropowe doustne leki przeciwcukrzycowe,
do ktrych nale pochodne sulfonylomocznika i glinidy, powoduj uwalnianie insuliny z komrek trzustki, zwikszajc wraliwo tych komrek na bodce
zjologiczne. To oznacza, e s one skuteczne tylko
wtedy, gdy zachowane jest przynajmniej czciowo
wytwarzanie insuliny. Poza tym, jeli trzustka wydzielia nagromadzon insulin, to do ponownego jej uwalniania pod wpywem przeciwcukrzycowego leku insulinotropowego moe doj dopiero po upywie pewnego okresu latencji. Klinicznie istotne dodatkowe efekty
pozatrzustkowe wywoywane przez t grup lekw
nie s dostatecznie udokumentowane.
Mechanizm dziaania. Insulinotropowe leki przeciwcukrzycowe blokuj kanay potasowe w komrkach (kanay K+ zalene od ATP). Prowadzi
to do zmniejszenia przepuszczalnoci bony komrkowej dla jonw potasu i w konsekwencji do zmniejszenia potencjau spoczynkowego bony komrkowej. To powoduje otwarcie zalenych od napicia
kanaw wapniowych, prowadzc do zwikszenia
wewntrzkomrkowego stenia jonw wapnia
i wskutek tego do wzmoonej egzocytozy insuliny
(zob. ryc. B 2.6-2).
2.6.5.2.2.3.1. Pochodne sulfonylomocznika

W 1942 r. zaobserwowano, e niektre pochodne sulfonamidw obniaj stenie glukozy we krwi u pacjentw chorych na dur brzuszny. W 1955 r. wprowadzono do terapii
pierwszy doustny lek przeciwcukrzycowy nalecy do grupy sulfonamidw karbutamid, ktry wykazywa jeszcze
wszystkie waciwoci bakteriostatyczne sulfonamidw.
Przez podstawienie grupy aminowej grup metylow
w piercieniu aromatycznym usunito niepotrzebne dziaanie bakteriostatyczne karbutamidu bez utraty dziaania
hipoglikemizujcego. Wkrtce po tolbutamidzie pojawio si wiele preparatw o analogicznej strukturze (zob.
tab. B 2.6-4), wrd ktrych zwizki wprowadzone pniej do terapii okazay si skuteczne ju w ilociach rzdu
miligramw. Po doczeniu do grupy sufonylomocznikowej podstawnika lipolnego uzykano tzw. pochodne sulfonylomocznika 2 generacji charakteryzujce si wiksz
aktywnoci.
Farmakokinetyka. Po doustnym podaniu pochodne

sulfonylomocznika wchaniaj si zazwyczaj szybko
i dobrze, z wyjtkiem glibenklamidu, a ich biodostpno zalenie od preparatu galenowego waha si
od 50 do 90%. W osoczu pochodne sulfonylomocznika wi si w znacznym stopniu z biakami (np. glibenklamid i glimepiryd w 99%). Pod wzgldem metabolizmu poszczeglne substancje rni si w sposb
bardziej istotny. Na przykad grupa metylowa tolbutamidu szybko ulega utlenieniu do grupy karboksylowej. Powstay w ten sposb kwas karboksylowy
nie dziaa hipoglikemizujco. W glibenklamidzie grupa cykloheksylowa ulega hydroksylacji, a glimepiryd
ulega przeksztaceniu do pochodnej hydroksylowej
i karboksylowej.
Okres ptrwania wynosi 34 godzny w przypadku glikwidonu, okoo 5 godzin dla tolbutamidu,
58 godzin dla glimepirydu, 8 godzin dla glibornurydu i 59 godzin dla glibenklamidu. Poniewa
po maksymalnej stymulacji komrki trzustki, jak
wspomniano, staj si wraliwe na bodce dopiero
po upywie stosunkowo dugiego czasu, okres ptrwania pochodnych sulfonylomocznika nie ma takiego samego znaczenia jak w przypadku innych lekw.
Dawkowanie. Typowe dawki dobowe poszczeglnych lekw podano w tabeli B 2.6-4. Podczas gdy
glibenklamid i tolbutamid podawane s tylko raz
na dob, glibornuryd podaje si 12 razy dziennie,
a glikwidon 23 razy dziennie (zgodnie z rejstracj
w Polsce: tolbutamid i glibenklamid przyjmuje si
w 23 dawkach, glikwidon w 13 dawkach, glimerid w 1 dawce, a glikliazyd w 2 dawkach (wyjtkiem
jest posta MR podawana 1 raz dziennie) przyp.
tum.).
2010-01-07 22:13:01
Ukad hormonalny
439
Tabela B 2.6-4. Doustne leki przeciwcukrzycowe z grupy pochodnych sulfonylomocznika

Wzr strukturalny
NH
NH
H3C(CH2) 3
NH
NH
karbutamid
CH3
tolbutamid
Orabet [w Polsce:
Diabetol przyp.tum.]
glibenklamid
500-1500
Euglucon N, Glibenclami-ratiopharm, Gliben

HEXAL, Maninil i in.
[w Polsce: Euclamin
przyp.tum.]
5-9
3,5 - 10,5
glimepiryd
Amaryl, Glimepirid AL.,

Glimepirid-CT, Glimepirid-ratipharm i in. [w Polsce:
Amaryl, Amyx,Apo-Glim,
Avaron, Betaglid, Diaril,
Glemid, Glibetic, Glibezid,
Glidiamid i in.
przyp.tum.]
5-8
1-6
glikwidon
Glurenorm
3-4
15-120
NH
NH
O
OCH3
NH
NH
O
H3C
CH3
N
NH
O
C2H5
O
H3C
O
NH
OCH3
O
S
O
Dziaania niepodane. Moliwe dziaania niepodane to dolegliwoci odkowo-jelitowe, a take

reakcje alergiczne, rzadko take leukopenia i trombocytopenia. Tak jak po wstrzykniciach insuliny, moe
rozwin si cika hipoglikemia. Takie niebezpieczestwo wie si przede wszystkim ze stosowaniem
preparatw dziaajcych silnie i dugotrwale (stosunkowo czste s hipoglikemie w pocztkowym okresie terapii glibenklamidem) oraz dotyczy pacjentw
z niewydolnoci nerek i naduywajcych alkoholu.
Wad tych lekw jest wywoany przez wydzielon insulin wzmoony apetyt, ktry utrudnia zmniejszenie
masy ciaa.
Przeciwwskazania. Stosowanie pochodnych sulfonylomocznika jest przeciwwskazane przy cukrzycy
typu I, znacznej acetonurii, w cukrzycowym stanie
przedpiczkowym i piczce cukrzycowej, w ci-
B2
CH3
NH
500-1500
Cl
NH
Dawka
dobowa
(mg)
NH2
Czas ptrwania
(h)
Preparaty handlow
(zarejestrowne
nazwy handlowe)
Ukad hormonalny
H3C(CH2) 3
Nazwa
midzynarodowa
kich zaburzeniach czynnoci nerek oraz we wszystkich stanach dekompensacji metabolicznej, m.in.
w przebiegu chorb infekcyjnych, wywoanych operacj lub innymi sytuacjami wymagajcymi szczeglnie dobrej kontroli cukrzycy. Przejcie na podawanie
insuliny jest take konieczne w czasie ciy i karmienia piersi, poniewa wtedy bardzo wana jest dobra
kontrola glikemii, a pobudzanie uwalniania insuliny
u podu mogoby wywoa ujemne skutki.
Interakcje. Pochodne kumaryny, leki blokujce receptory -adrenergiczne, chloramfenikol, cytostatyki
typu cyklofosfamidu, fenylobutazon, salicylany, sulfonamidy i tetracykliny nasilaj dziaanie hipoglikemizujce pochodnych sulfonylomocznika, natomiast
glukokortykosteroidy, leki natriuretyczne, hormony
gruczou tarczowego i sympatykomimetyki zmniejszaj to dziaanie.
2010-01-07 22:13:01
440
Ukad hormonalny
2.6.5.2.2.3.2. Glinidy
Oba glinidy, nateglinid i repaglinid rni si wprawdzie budow chemiczn od pochodnych sulfonylomocznika, lecz mechanizm dziaania obu grup
jest w duym stopniu podobny.
Farmakokinetyczne waciwoci determinuj
wyjtkowo i zwizane z tym rwnie zalety glinidw. Wchaniaj si one bardzo szybko z przewodu pokarmowego (tmaks wynosi ok. 30 minut,
biodostpno nateglinidu 75%, a repaglinidu 60%)
i podobnie szybko ulegaj eliminacji (t1/2 wynosi
dla nateglinidu 1,5 godziny, a dla repaglinidu ok.
l godziny; biotransformacja zachodzi gwnie przy
udziale CYP3A4 i sprzgania z kwasem glukuronowym; nateglinid wydalany jest przez nerki i z kaem,
a repaglinid w ponad 90% z ci). Dziki temu glinidy mona przyjmowa tu przed posikami i w ten
sposb w duej mierze dostosowa uwalnianie insuliny do zjologicznego zapotrzebowania. Znacznie obnione zostaj poposikowe stenia glukozy
we krwi, natomiast jej stenie na czczo prawie si
nie zmniejsza. W porwnaniu z pochodnymi sulfonylomocznika niebezpieczestwo hipoglikemii
take w nocy jest mniejsze.
Dawkowanie powinno by dostosowane do wartoci HbA1c i dostarczonej iloci wglowodanw, a wynosi przy kadym gwnym posiku 60120 (180)
mg w przypadku nateglinidu i 0,54 mg dla repaglinidu (maksymalna dzienna dawka wynosi 16 mg).
Wskazania, dziaania niepodane i przeciwwskazania s podobne jak w przypadku pochodnych sulfonylomocznika.

Repaglinid wchodzi w interakcje farmakokinetyczne szczeglnie z substancjami czynnymi, ktre take
s biotransformowane przez CYP3A4 (np. erytromycyna, ketokonazol). Inne interakcje s takie same
jak w przypadku stosowania pochodnych sulfonylomocznika.
2.6.5.2.2.4. Leki uwraliwiajce

na dziaanie insuliny (glitazony)
Nalece do tiazolidydendionw glitazony (pioglitazon i rosiglitazon) s grup doustnych lekw hipoglikemizujcych o mechanizmie dziaania rnicym si
od mechanizmw dotychczas wymienionych lekw
przeciwcukrzycowych (zob. ryc. B 2.6-9). Najwaniejszym z tych mechanizmw jest stymulacja podtypu peroksysomalnych receptorw aktywowanych
przez proliferator (PPAR peroxisomal proliferator
activated receptor ). Nalece razem z receptorami
dla retinoidw do receptorw wewntrzkomrkowych receptory PPAR poprzez interakcje z DNA
zwikszaj wytwarzanie biaek, ktre przyspieszaj
rnicowanie komrek tuszczowych i przyczyniaj
glitazon
retinoidy
PPAR
PXR
CH(CH3) 2
jdro
komrkowe PPAR
NH
HO
PXR
transkrypcja
nateglinid
translacja
biako
(H3C) 2HC
O
NH
OC2H5
rnicowanie
komrek
tuszczowych
repaglinid
COOH
lipo
geneza
wchanianie
glukozy i kwasw
tuszczowych
do komrki
glukoneogeneza
Ryc. B 2.6-9. Schemat dziaania glitazonw. PPAR peroxisomal; proliferator activated receptor ; RXR receptor X dla retinoidw.
2010-01-07 22:13:02
Ukad hormonalny
O
H5C2
CH3
N
O
NH
NH
O
O
rosiglitazon
Ukad hormonalny
pioglitazon
441
si do utrzymania homeostazy glukozowej i lipidowej: w nastpstwie wzmoonej aktywnoci i zwikszonego przemieszczania si biaek transportujcych
glukoz zwiksza si wychwyt glukozy przez komrki, zmniejsza glukoneogeneza w wtrobie, natomiast
zwiksza glikoliza.
Nastpstwem tych dziaa jest obnienie glikemii
na czczo we krwi oraz stenia HbA1c. Zmniejsza
si rwnie stenie triglicerydw, wolnych kwasw
tuszczowych i peptydu C w surowicy, natomiast
wzrasta stenie frakcji HDL cholesterolu.
Glitazony w zwizku z opisanymi powyej waciwociami zmniejszaj insulinooporno i dlatego
s wskazane w leczeniu cukrzycy typu II w monoterapii lub w poczeniu z innym lekiem przeciwcukrzycowym.
Oba zwizki dobrze wchaniaj si z przewodu pokarmowego, prawie w caoci wi si z biakami
osocza (99%) i niemal w caoci ulegaj metabolizmowi w wtrobie. Metabolity s wydalane zarwno
przez nerki, jak i z ci. Osoczowy okres ptrwania
pioglitazonu wynosi 37 godzin, a rosiglitazonu 34
godziny.
Dawkowanie pioglitazonu wynosi 1530 (45) mg
dziennie w dawce jednorazowej, a rosiglitazonu 48
mg dziennie w dawce jednorazowej.
Obserwowane dziaania niepodane to zatrzymanie pynw w organizmie, przyrost masy ciaa, niedokrwisto, zaburzenia przemiany tuszczw oraz
funkcji wtroby, a take ble gowy, nadmierny apetyt oraz wzdcia. Kwesti sporn jest to, czy rosiglitazon zwiksza ryzyko zawau minia sercowego.
Stosowanie glitazonw jest przeciwwskazane
u pacjentw z chorobami wtroby i niewydolnoci
krenia.
Dziaanie doustnych lekw antykoncepcyjnych
moe by osabione przy przyjmowaniu pioglitazonu; efektu takiego nie wywouje rosiglitazon.
2.6.5.3. Leki przeciwcukrzycowe

o zwikszonej sile imitujce
dziaanie inkretyny
B2
Do inkretyn naley poza hamujcym peptydem odkowym (GIP gastric inhibitory peptide) przede wszystkim glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1
glukagon-like peptide 1). Ten wydzielany w niedostatecznej iloci w przebiegu cukrzycy hormon pobudza zalene od glukozy wydzielanie insuliny, obnia
stenie glukozy we krwi, zmniejsza apetyt oraz pobudza przemian materii. Pomimo tych obiecujcych
waciwoci niestety z powodu krtkiego czasu dziaania nie moe by on stosowany jako lek. Jednak,
jak wykazay badania prowadzone w ostatnich latach,
zasad jego dziaania mona wykorzysta w terapii
cukrzycy typu II za pomoc:
substancji o dziaaniu zblionym do inkretyn,
ale o duszym ni GLP-1 czasie dziaania,
substacji hamujcych enzymy, ktre bd blokowa
rozkad GLP-1.
Eksenatyd. W gruczoach linowych pnocnoamerykaskiej jaszczurki helodermy arizoskiej (Heloderma suspectum) znaleziono skadajcy si z 39
aminokwasw polipeptyd eksendyn-4, ktra charakteryzuje si waciwociami farmakodynamicznymi porwnywalnymi z GLP-1 oraz zgodnie z tym
wie si z tym samym miejscem na receptorze,
ale ma istotnie duszy osoczowy okres ptrwania
(2,4 godziny). Biako to otrzymane syntetycznie, pod
nazw midzynarodow eksenatyd, zostao wprowadzone na rynek jako pierwsza substancja dziaajca
podobnie do inkretyn. Dotychczas eksenatyd zosta
dopuszczony do stosowania u chorych z niewystarczajc odpowiedzi na terapi metformin i/lub pochodnymi sulfonylomocznika.
2010-01-07 22:13:02
442
Ukad hormonalny
Dawkowanie. Lek podawany jest podskrnie dwa

razy dziennie w dawce 5 g.
Do dziaa niepodanych nale zaburzenia
odkowo-jelitowe (nudnoci, dyspepsja, biegunka) oraz ze strony orodkowego ukadu nerwowego
(m.in. ble gowy, nerwowo).
Eksenatyd zmniejsza biodostpno lowastatyny
i paracetamolu.
Z powodu braku wystarczajcych danych eksenatyd nie powinien by stosowany u kobiet w ciy
i w okresie karmienia piersi.
Sitagliptyna. Sitagliptyna jest pierwszym przedstawicielem drugiej grupy wymienionych wyej nowych
lekw przeciwcukrzycowych. Hamujc peptydaz dipeptydylow-4 (DPP-4), zapobiega ona rozkadowi
GLP-1 i t drog wydua ona jego dziaanie (inhibitor peptydazy dipeptydylowej-4), nie powodujc przy
tym przyrostu masy ciaa.
Sitagliptyna szybko wchania si z przewodu pokarmowego, a jej biodostpno wynosi niemal 90%.
Prawie 80% leku jest wydalane przez nerki w postaci
niezmienionej. Osoczowy okres ptrwania wynosi
okoo 12 godzin.
Wskazania. Sitagliptyna jest stosowana w leczeniu cukrzycy typu II w poczeniu z metformin lub
glitazonem, kiedy rodki niefarmakologiczne (ruch,
dieta) oraz inne leki przeciwcukrzycowe okazay si
nieskuteczne.
Dawkowanie. Sitagliptyn podaje si doustnie
w dawce 10 mg dziennie.
Dziaania niepodane. W trakcie terapii mog si
pojawi, jak przy eksenatydzie, ble, a rzadziej take
zawroty gowy, zaparcia i in.
Badania na zwierztach wskazuj moliw toksyczno podow i dlatego sitagliptyna nie powinna
by stosowana w ciy. Stosowanie w okresie karmiania piersi nie jest zalecane.
NH2
N
N
2.6.6.
Zasady leczenia cukrzycy
Leczenie cukrzycy polega na stosowaniu diety i opisanych wyej lekw przeciwcukrzycowych. Celem
leczenia jest:
spowodowanie ustpienia objaww z zachowaniem
odpowiedniej jakoci ycia, a take unikniecie
w moliwie duym zakresie dziaa niepodanych
(przede wszystkim hiperglikemii),
prolaktyka lub zmniejszenie pnych powika
i dziki temu
wyduenie ycia chorych.
Oznacza to konieczo zmniejszenia glukoneogenezy, obnienia stenia glukozy we krwi, zmniejszenia
insulinoopornoci oraz obnienia stenia insuliny
w surowicy.
U kadego chorego na cukrzyc jest zasadniczo potrzebne i racjonalnie uzasadnione stosowanie rodkw dietetycznych, ktre obok edukacji stanowi
podstaw kadej terapii przeciwcukrzycowej.
Przy cukrzycy typu I (masa ciaa chorych jest zazwyczaj w zakresie od prawidowej do niedowagi)
naley dostosowa dostarczanie poywienia do podawania insuliny (zob. poniej) i odwrotnie, by stenie
glukozy we krwi u pacjenta pozostawao w prawidowym zakresie. W przeciwiestwie do tego u majcych niejednokrotnie nadwag chorych na cukrzyc
typu II mimo do czstych niepowodze naley
nieustannie podejmowa prb redukcji masy ciaa
(a do jej normalizacji), poniewa po osigniciu tego
celu w wielu wypadkach nie jest ju potrzebna terapia farmakologiczna. Zalenie od masy ciaa, wieku
i aktywnoci zycznej dzienna poda kalorii w poywieniu powinna wynosi 10001800 kcal (5060%
w postaci wglowodanw, ok. 30% tuszczw i 10
15% biaek). Ponadto naley zwraca uwag na to,
aby pacjenci przyjmowali wystarczajc ilo bonnika pokarmowego. Wane jest, aby zwraca uwag pacjentw na to, e regularny wysiek zyczny prowadzi
do zmniejszenia insulinoopornoci. Tzw. sodziki (np.
sorbitol) oraz fruktoza nie maj przewagi nad sacharoz i dlatego, tak jak inne tzw. produkty dietetyczne
dla chorych na cukrzyc, nie powinny by spoywane
w nadmiarze.
CF3
sitagliptyna
Insulinoterapia jest niezbdna w leczeniu cukrzycy

typu I. Moe by take konieczna w leczeniu chorych
na cukrzyc typu II, gdy leczenie dietetyczne i/lub
innymi lekami przeciwcukrzycowymi okae si nie-
2010-01-07 22:13:03
Ukad hormonalny
konwencjonaln terapi insulinow,

intensywn terapi insulinow,
noci intensywnej wsppracy pacjenta stosuje si

j tylko w wybranych wypadkach, np. przy bardzo
wysokich porannych wartociach glikemii lub przy
bardzo trudnej kontroli cukrzycy u pacjenta.
Akarboza jest stosowana w monoterapii i w terapii
kombinowanej z innymi lekami przeciwcukrzycowymi u pacjentw z cukrzyc typu IIa i IIb. W poczeniu z insulin moe by ona take stosowana pomocniczo w cukrzycy typu I.
Metformina jest lekiem pierwszego rzutu w terapii chorych z cukrzyc typu IIb, jeeli istnieje konieczno farmakoterapii i brak jest przeciwwskaza
do jej stosowania.
Ukad hormonalny
skuteczne, a zwaszcza, gdy przestanie by skuteczne

(tzw. nieskuteczno wtrna).
Insuliny szybko dziaajce s wskazane w przypadku piczki cukrzycowej lub stanu przedpiczkowego, zagraajcej kwasicy metabolicznej, cikich infekcji, hiperglikemii u kobiety w ciy, jak rwnie
u chorych z cukrzyc de novo.
Insuliny o porednim czasie dziaania s obecnie
stosowane zazwyczaj w poczeniu z insulinami krtko dziaajcymi.
Na podstawie sposobu podawania insuliny mona
wyrni trzy formy terapii insulinowej:
443
terapi z wykorzystaniem pomp insulinowych.
B2
Przy konwencjonalnej terapii insulinowej mniej
wicej 30 minut przed niadaniem i kolacj podaje
si ustalon ilo mieszanki insulinowej (stosunek
porannej dawki insuliny do wieczornej zazwyczaj
wynosi 2:1 lub 3:2). Z powodu pocztkowo wysokiego i nastpnie dugo utrzymujcego si podstawowego stenia insuliny pacjent musi cisle przestrzega
wyznaczonego czasu iniekcji insuliny oraz przyjcia
posiku, a take wyliczonej iloci przyjmowanych
wglowodanw. Konieczne jest przyjmowanie dodatkowych posikw pomidzy posikami gwnymi.
Intensywna terapia insulinowa (terapia dawk
podstawow i bolusami) ma na celu zaspokojenie
zapotrzebowania podstawowego przez jedno-, dwulub (rzadziej) trzykrotne w cigu dnia wstrzyknicie
preparatu insuliny o porednim czasie dziaania (ok.
50% cakowitego zapotrzebowania) oraz lepsze ni
w przypadku konwencjonalnej terapii dopasowanie
dostarczania insuliny przez dodatkowe stosowanie
insuliny z szybkim pocztkiem dziaania przed kadym gwnym posikiem lub podczas niego. Warunkiem jest dokonywanie przez pacjenta regularnych,
kilkakrotnych w cigu doby oznacze glikemii oraz
stosowanie dawek insuliny kadorazowo dostosowanych do wartoci glikemii i iloci spoywanego poywienia. Specjalne systemy wstrzykiwania, tzw. peny,
uatwiaj wykonywanie czstych wstrzykni.
Terapia podstawowa:
zmiana nawykw ywieniowych, zmniejszenie masy ciaa,
edukacja, zwikszenia aktywnoci fizycznej.
Warto docelowa: HbA1C < 6,5
Jeeli po 3 miesicach HbA1C > 7%:

doustne leki przeciwcukrzycowe
nadwaga
prawidowa masa ciaa
monoterapia metformin
lub -GI;
przy przeciwwskazaniach
do metforminy
monoterapia SM
lub glinidem
Jeeli po 3 miesicach HbA1C > 7% :

doczenie drugiego doustnego leku przeciwcukrzycowego
metformina
+ -GI, glitazon,
SM lub glinid
SM + -GI lub metformina;

jeeli metformina jest
przeciwwskazana: glitazon
Jeeli po 3 miesicach HbA1C > 7%:

terapia kombinowana doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi i insulin
Jeeli efekt jest niewystarczajcy:
Terapia z wykorzystaniem przenonej pompy insulinowej, za pomoc ktrej dostarczana jest w sposb
cigy dawka podstawowa oraz w sposb przerywany dodatkowe dawki insuliny przy kadym posiku,
stanowi specjaln form bardziej intensywnej terapii
insulinowej. Z powodu duej intensywnoci opieki
i zwizanych z tym duych kosztw oraz koniecz-
(mono)terapia insulin: poczenie

insuliny krtko i dugo dziaajcej
Ryc. B 2.6-10. Schemat terapii cukrzycy typu II. -GI inhibitor

-glukozydazy, SM pochodne sulfonylomocznika.
2010-01-07 22:13:03
444
Ukad hormonalny
Insulinotropowe leki przeciwcukrzycowe s wskazane w terapii chorych na cukrzyc typu IIa oraz
u niektrych chorych w pnym stadium cukrzycy
typu IIb w tej drugiej grupie zazwyczaj w poczeniu z innymi lekami hipoglikemizujcymi, a w kocowym stadium z insulin, gdy chorzy z obu grup
nie wydzielaj dostatecznej iloci insuliny. We wczesnych stadiach cukrzycy typu IIb insulinotropowe leki
przeciwcukrzycowe nie powinny by stosowane,
gdy, jak opisano wczeniej, nadwaga jest przyczyn
insulinoopornoci, ktr te leki mog nasila.
Leki uwraliwiajce na insulin (glitazony) s przeznaczone do leczenia w monoterapii lub terapii kombinowanej chorych z cukrzyc typu IIa i IIb.
Kryteria waciwej kontroli cukrzycy podano w tab.
B 2.6-5. Kontrola polega przede wszystkim na regularnym oznaczaniu glikemii na czczo, badaniu moczu
na obecno glukozy i cia ketonowych oraz oznaczaniu stenia hemoglobiny glikozylowanej (HbA1c)
we krwi. Pomiar stenia glukozy we krwi pozwala
okreli jedynie aktualn kontrol glikemii, natomiast stopie glikozylacji hemoglobiny umoliwia
kontrol stenia cukru we krwi w okresie ostatnich
10 tygodni, tzn. w okresie odpowiadajcym dugoci
ycia erytrocytw.
Najwaniejsz rol w zapobieganiu pnym powikaniom cukrzycy odgrywaj dziaania prolaktyczne polegajce na staym i w miar moliwoci
cakowitym wyrwnaniu poziomu glukozy we krwi.
Dziaania te s tym waniejsze, im wiksza jest przewidywana dugo ycia pacjenta. Przy tego rodzaju
terapii, jeli pacjenci nie s wystarczajco przeszkoleni i nie przeprowadzaj regularnie samokontroli
stenia glukozy we krwi, wystpuje jednak znacznie
zwikszone ryzyko wystpienia hipoglikemii.
Przede wszystkim u chorych na cukrzyc typu II
oraz u pacjentw z zespoem metabolicznym naley
poza tym prowadzi skuteczne leczenie nadcinienia
Tabela B 2.6-5. Kryteria dobrej kontroli przemiany materii

u chorych na cukrzyc (zmodyf. wedug Griesa i Zieglera)
dobra kontrola
glikemia (mg/dl)
na czczo
poposikowa
hemoglobina glikozylowana (HbA1c)
80-110
80-160
< 6,5 %
glukoza w moczu
aceton w moczu
nieobecna
nieobecny
hipoglikemie
lekkie
cikie
rzadko
nigdy
cholesterol LDL (mg/dl)

triglicerydy (mg/dl)
BMI (kg/m2)
< 100
< 150
< 25
ttniczego (docelowe wartoci cinienia wynosz: dla

cinienia skurczowego 120 mm Hg, a dla cinienia rozkurczowego 7580 mm Hg) oraz obniy
stenie lipidw w osoczu (do stenia LDL < 100
mg/dl).
Aby unikn rozwoju stopy cukrzycowej, konieczne
s regularne badania stp, ich pielgnacja, odpowiednie obuwie i ochrona przed urazami.
W terapii polineuropatii cukrzycowej mona stosowa kwas -liponowy (kwas tiooktanowy) i benfotiamin. Poza tym w leczeniu blw neuropatycznych podaje si dodatkowo lek przeciwdepresyjny
(np. amitryptylin), karbamazepin, gabapentyn lub
pregabalin. Leczenie farmakologiczne cukrzycowego poraenia odka polega na podaniu leku prokinetycznego, np. metoklopramidu.
Na ryc. B 2.6-10 przedstawiono schematycznie kolejne stopnie terapii cukrzycy typu II.
2010-01-07 22:13:03
Ukad hormonalny
445
2.7. Hormony nadnerczy

Budowa i fizjologia nadnerczy
torebka
2.7.1.1. Anatomia nadnerczy
warstwa kbkowata
Nadnercza s parzystymi gruczoami, luno osadzonymi na grnych biegunach nerek o cznej masie ok.
10 g. Skadaj si one z dwch rnych pod wzgldem ontogenetycznym i czynnociowym czci: kory
nadnerczy, stanowicej 8090% masy caego narzdu, oraz rdzenia nadnerczy.
W korze nadnerczy pod wzgldem histologicznym
rozrnia si trzy warstwy (zob. ryc. B 2.7-1), ktre
przechodz w siebie bez wyranego odgraniczenia:
Ukad hormonalny
2.7.1.
warstwa pasmowata
B2
warstw kbkowat,
warstw pasmowat,
warstwa siatkowata
warstw siatkowat.
Dla kory nadnerczy charakterystyczna jest dua zawarto lipidw, cholesterolu i witaminy C, ktre
bior udzia w syntezie hormonw.
rdze nadnerczy
Ryc. B 2.7-1. Obraz histologiczny ludzkiego nadnercza (wedug
Buchera).
2.7.1.2. Hormony kory nadnerczy
podwzgrze
w warstwie pasmowatej i siatkowatej glukokortykosteroidy, wpywajce zwaszcza na metabolizm

wglowodanw, tuszczw i biaek,
hormon uwalniajcy
kortykotropin
w warstwie kbkowatej mineralokortykosteroidy,

dziaajce przede wszystkim na gospodark wodno-elektrolitow,
w warstwie siatkowatej w niewielkich ilociach
androgeny.
Hormony kory nadnerczy, wpywajc na metabolizm
wglowodanw, tuszczw i biaek oraz na gospodark wodno-elektrolitow, umoliwiaj zachowanie
rwnowagi biologicznej homeostazy. Warunkuj
one zdolno organizmu do reagowania na obcienia wewntrzne i zewntrzne (stres). Nieleczona
niewydolno kory nadnerczy prowadzi w krtkim
czasie do zgonu.
Budowa chemiczna i biosynteza. Glukokortykosteroidy i mineralokortykosteroidy s C21-steroida-
W korze nadnerczy z cholesterolu w wyniku rozkadu

acuchw bocznych poprzez progesteron jako stadium porednie s wytwarzane:
przysadka
kortykotropina
kora nadnerczy
kortyzol
minie
(rozkad biaek)
wtroba
(glikoneogeneza)
Ryc. B 2.7-2. Wpyw kortyzolu na przemian materii oraz regulacja jego wydzielania.
2010-01-07 22:13:04
446
Ukad hormonalny
H3C
CH(CH3) 2
CH3
CH3
CH3
H
HO O
CH3
pregnenol
CH3
H
CH3
aldosteron
progesteron
CH3
H
CH2OH
CH3
HO
CH3
CH2OH
CH3
droga syntezy
cholesterol
CH3
CH3
HO
HO
CH2OH
CH3
kortykosteron
kortekson
(deoksykortykosteron)
droga syntezy
O
CH3
CH3
H
CH3
CH3
OH
CH3
H
CH3
HO
OH
CH3
H
17-hydroksyprogesteron
CH2OH
CH2OH
OH
H
H
17-hydroksykortekson
kortyzol
(hydrokortyzon)
Ryc. B 2.7-3. Biosynteza glukokortykosteroidw i mineralokortykosteroidw.
mi (pochodnymi pregnanu). W strukturze czsteczek

obu grup hormonw wystpuje:
acuch boczny ketolowy znajdujcy si w pozycji
przy C17,
-, -nienasycony keton przy piercieniu A.
Glukokortykosteroidy posiadaj dodatkowo grup
17-hydroksylow.
Synteza hormonw kory nadnerczy (zob. ryc. B 2.7-2)
podlega trjstopniowej regulacji na zasadzie sprzenia
zwrotnego. Ich biostynteza (zob. ryc. B 2.7-3) rozpoczyna
si od oksydacji cholesterolu, a z wytworzeniem substancji
poredniej pregnenolonu jest syntetyzowany progesteron.
Z niego powstaj glukokortykosteroidy w wyniku pierwotnej hydroksylacji przy C17 i pniejszej hydroksylacji
przy C21 oraz C11. W przypadku mineralokortykosteroidw
pierwsza hydroksylacja nastpuje, odmiennie, przy C21,
co powoduje, e 17-hydroksylaza nie jest w stanie katali-
zowa hydroksylacji zwizkw hydroksylowanych przy

C21. W aldosteronie, najwaniejszym mineralokortykosteroidzie, grupa hydroksylowa przy C11 i grupa aldehydowa
przy C18 tworz pacetal.
Mechanizm dziaania. Tak jak inne hormony sterydowe (zob. poniej), gluko- i mineralokortykosteroidy dziaaj poprzez receptory wewntrzkomrkowe.
Z receptorem dla glukokortykosteroidw wie si
tylko kortyzol i inne glukokortykosteroidy, natomiast
receptor dla mineralokortykosteroidw pobudzaj
w rwnej mierze gluko- i mineralokortykosteroidy.
Droga przekazywania sygnau zwizana z dziaaniem glukokortykosteroidw jest opisana w rozdziale
B 13.4.2, a zwizana z mineralokortykosteroidami
w rozdziale B 2.7.4.
Selektywno dziaa wywoywanych przez receptory glukokortykosteroidowe, tzn. wyodrbnienie dziaania prze-
2010-01-07 22:13:05
Ukad hormonalny
Fizjologicznie aldosteron wywiera w duym stopniu selektywny wpyw na gospodark elektrolitow,

co jest spowodowane wytwarzaniem specjalnego izoenzymu dehydrogenazy 11-hydroksysterydowej (typ
II) w nerkach, ktra inaktywuje glukokortykosteroidy,
katalizujc ich oksydacj do 11-ketosterydw. W przeciwiestwie do glukokortykosteroidw aldosteron
dziki posiadanej strukturze pacetalu grypy 11-hydroksylowej nie stanowi substratu dla tego enzymu.
Inny, czciej wystpujcy w organizmie izoenzym dehydrogenazy 11-hydroksysteroidowej (typ I) znajduje si gwnie
w wtrobie. W przeciwiestwie do dziaajcego utleniajco
typu II typ I enzymu katalizuje reakcj redukcji. Typ I odpowiada za odtwarzanie najsilniej dziaajcego zjologicznego
glukokortykosteroidu kortyzolu z jego utlenionej postaci
(kortyzonu). Wysoka aktywno dehydrogenazy 11-hydroksysterydowej typu I w wtrobie wyjania take, dlaczego kortyzol i kortyzon lub prednizolon i prednizon po podaniu doustnym inaczej ni przy stosowaniu miejscowym
na skr lub dostawowo, gdzie nie stwierdzono tego enzymu
dziaaj tak samo skutecznie.
2.7.1.3. Znaczenie fizjologiczne

hormonw kory nadnerczy
Najwaniejszym z punktu widzenia zjologii glukokortykosteroidem jest kortyzol (= hydrokortyzon).
Z tego powodu zjologiczne efekty dziaania glukokortykosteroidw s przede wszystkim efektami dziaania
kortyzolu. Kortyzol wywouje rnorodne efekty zalenie od szybkoci wydzielania lub stenia tkankowego, przy czym nie s one od siebie wyranie odgraniczone. W zjologicznych steniach kortyzol:
wzmaga glukoneogenez w wyniku zwikszonego
rozkadu biaek (dziaanie kataboliczne) i w ten
sposb zwiksza stenie glukozy we krwi oraz syntez glikogenu w wtrobie,
nasila dziaanie lipolityczne katecholamin,
wywouje zatrzymanie sodu oraz wzmoone wydalanie potasu (dziaanie mineralokortykosteroidowe) oraz wapnia przez nerki (dziaanie antagonistyczne w stosunku do witaminy D),
w wyniku ujemnego sprzenia zwrotnego zmniejsza

wydzielanie ACTH w przednim pacie przysadki.
Wysze stenia kortyzolu bdce nastpstwem wzmoonego uwalniania kortyzolu w sytuacjach stresowych
(zob. poniej) lub leczniczego podawania glukokortykosteroidw w wikszych dawkach oprcz opisanych
powyej dziaa dodatkowo wywouj nastpujce
efekty:
hamowanie reakcji zapalnych wskutek hamowania

odpornoci swoistej i nieswoistej (dziaanie przeciwzapalne),
Ukad hormonalny
ciwzapalnego, antyproliferacyjnego i immunosupresyjnego, moe by osignita tylko czciowo (w przypadku

glukokortykosteroidw miejscowych typu prednikarbatu
i furoinianu mometazonu). Dziaania przeciwzapalnego
i immunosupresyjnego przy tylko niewielkim wpywie
na przemian materii mona spodziwa si po odkryciu
selektywnych aktywatorw receptora glukokortykosteroidowego (SEGRA), ktre w pierwszej kolejnoci hamuj
ekspresj docelowych genw, tzn. dziaaj silniej transrepresyjnie ni transaktywizujco.
447
hamowanie proliferacji limfocytw T (dziaanie immunosupresyjne),
B2
hamowanie podziaw broblastw (dziaanie antyproliferacyjne) oraz rozkadu i syntezy kolagenu,
popraw mikrokrenia podczas wstrzsu w wyniku poprawy reaktywnoci naczy na katecholaminy,

wzrost liczby trombocytw we krwi,
zmniejszenie wydzielania gonadotropin w przednim pacie przysadki oraz upoledzenie czynnoci
gonad,
wzmoenie pobudliwoci mzgu i obnienie progu
drgawkowego,
psychotropowe dziaanie euforyzujce, ale take
dziaanie depresyjne.
Glukokortykosteroidy s niezbdne do pokonywania
cikich sytuacji stresowych (np. zakae, urazw,
operacji), poniewa z jednej strony wzmagaj dziaanie katecholamin, a z drugiej zmniejszaj uszkodzenia organizmu poprzez hamowanie nadmiernego
wytwarzania cytokin (zob. poniej).
Regulacja stenia glukokortykosteroidw. U zdrowego dorosego czowieka pod wpywem kortykotropiny kora nadnerczy wydziela mniej wicej 15
60 mg kortyzolu i 12 mg kortykosteronu dziennie.
W stresie wydzielanie dobowe kortyzolu moe si
zwikszy do 240 mg.
Uwalnianie glukokortykosteroidw podlega regulacji podwzgrzowo-przysadkowej (zob. ryc. B 2.7-2).
Przy spadku stenia wolnego kortyzolu w podwzgrzu uwalniana jest kortykoliberyna, ktra powoduje
wydzielanie kortykotropiny w przysadce. Ta z kolei
pobudza syntez i uwalnianie glukokortykosteroidw
w nadnerczach. Wydzielanie glukokortykosteroidw
nie jest jednak stae, lecz podlega rytmowi dobowemu z maksymalnym steniem kortyzolu w osoczu
2010-01-07 22:13:05
448
Ukad hormonalny
powtarzajcych si sytuacjach nadmiernego obcienia organizmu nasilenie reakcji stresowej zmniejsza

si wystpuje zjologiczna adaptacja.
stenie kortyzolu w osoczu
200
150
100
50
12
16
20
24
godziny
Ryc. B 2.7-4. Zaleno midzy steniem kortyzolu w osoczu a

por dnia (dobowy rytm wydzielania kortyzolu).
rano midzy godz. 6 a 9 i minimalnym steniem okoo pnocy (zob. ryc. B 2.7-4).
Sytuacje stresowe (zob. powyej) pocigaj
za sob znaczne zwikszenie syntezy glukokortykosteroidw. Moe ono by interpretowane jako zmiana
wartoci danej w ukadzie regulacji wydzielania
glukokortykosteroidw. W stresie dochodzi rwnie
do zwikszenia aktywnoci ukadu sympatycznego
i w rezultacie do wzmoonego wydzielania hormonw rdzenia nadnerczy. Przy dugo trwajcych lub
Oprcz najwaniejszego pod wzgldem zjologicznym mineralokortykosteroidu aldosteronu z kory
OH
H
O
kortyzol
(hydrokortyzon)
HO
CH3
H
O
CH3
HSD
CH2OH
OH
O
H
HO
CH3
UGT
H
H
HO
OH
5/5-dihydrokortyzol
CH2OH
HOOC
CH3
HO
CH3
HSD

CH2OH
CH3
HO
CH3
Farmakokinetyka. We krwi ok. 90% kortyzolu wie

si z transkortyn (CBG = globulin wic kortykosteroidy) -glikoprotein o masie czsteczkowej
52 000 Da. Jeeli stenie kortyzolu w osoczu przekracza 200 g/l, z powodu wyczerpania zdolnoci
wizania transkortyny nasila si niespecyczne wizanie kortyzolu z albuminami. Wolny kortyzol szybko ulega inaktywacji, przede wszystkim w wtrobie,
m.in. w wyniku redukcji (-, -nienasyconych grup
ketonowych) do dihydrokortyzolu lub tetrahydrokortyzolu (2 stereoizomery, 5- oraz 5-tetrahydrokortyzol; zob. ryc. B 2.7-5), ktre nastpnie s sprzgane z aktywnym kwasem glukuronowym. Produkty
sprzgania s wydalane z moczem.
Osoczowy okres ptrwania kortyzolu wynosi u ludzi 1,7 godziny.
OH
OH
glukuronian tetrahydrokortyzolu
HO
CH3
CH2OH
OH
H
H
5/5-tetrahydrokortyzol
Ryc. B 2.7-5. Biotransformacja kortyzolu do nieaktywnych metabolitw. HSD dehydrogenaza hydroksysteroidw, UGT glukuronylotransferaza.
2010-01-07 22:13:05
Ukad hormonalny
O
OHC
HO
CH3
H
HO O
CH2OH
O
CH3
O
CH3
aldosteron (posta pacetalowa)
CH2OH
CH3
HO
Ukad hormonalny
aldosteron (posta otwarta)
CH3
H
CH2OH
B2
H
O
kortykosteron
kortekson
nadnerczy jest wydzielany take jego prekursor kortekson (11-deoksykortykosteron (DOC)). Pod wzgldem jakociowym jego dziaanie jest takie samo jak
aldosteronu, jednak ilociowo jest znacznie sabsze
(ok. 1/30).
Regulacja stenia mineralokortykosteroidw. Fizjologicznie wydzielanie mineralokortykosteroidw
z kory nadnerczy jest regulowane przede wszystkim
przez zmian objtoci krwi krcej, zmian ukrwienia nerek oraz stenia jonw sodu w kanalikach
dystalnych nerek. W odpowiedzi na niedobr Na+
we krwi, spadek ukrwienia nerek i zmniejszone stenie jonw sodu w plamce gstej komrki przykbkowe w nerkach wydzielaj renin, ktra jest proteaz
powodujc powstanie angiotensyny I z biaka prekursorowego angiotensynogenu. Nastpnie z dekapeptydu angiotensyny I enzym konwertujcy angiotensyn (ACE) wytwarza oktapeptyd angiotensyn II.
Angiotensyna II oraz powstajca przez odszczepienie
kolejnych aminokwasw z angiotensyny II angiotensyna III pobudzaj syntez aldosteronu (ukad reninaangiotensyna-aldosteron).
Przy utracie krwi uwalnianie aldosteronu moe
wywoa rwnie pobudzenie receptorw objtociowych. W prawidowych warunkach kortykotropina
w znikomym stopniu wpywa na wytwarzanie i uwalnianie aldosteronu. W warunkach patologicznych
CH3
CH2OH
449
wzmoone wydzielanie kortykotropiny moe jednak

spowodowa wzmoon syntez aldosteronu.

androgenw nadnerczowych
Nadnercza wytwarzaj w pierwszej kolejnoci bardzo sabo dziaajcy dehydroepiandrosteron (DHEA).
Ten androgen odgrywa istotn rol u kobiet, u ktrych jako neurosteroid wpywa pozytywnie na oglne samopoczucie. U mczyzn dziaanie androgenw
nadnerczowych, w przeciwiestwie do tych syntezowanych w jdrach, ma znikome znaczenie. (Dziaanie
androgenw opisano w rozdziale B 2.8.2.3.).
2.7.2.
Zaburzenia czynnoci
kory nadnerczy
Niedoczynno kory nadnerczy. Przy niedoczynnoci kory nadnerczy stwierdza si niedobr hormonw kory nadnerczy. Posta pierwotna, wywoana
uszkodzeniem samych nadnerczy, jest nazywana
chorob Addisona. Do (objawowego) wypadnicia
funkcji dochodzi dopiero wtedy, gdy zniszczeniu
ulegnie ok. 90% kory nadnerczy. Najczstsz przy-
2010-01-07 22:13:06
450
Ukad hormonalny
Tabela B 2.7-1. Nastpstwa (pierwotnej) niewydolnoci kory nadnerczy (zmodyf. wedug Siegenthalera)
Niedobr
w nastpstwie
prowadzi do
hiponatremii i hipochloremii
hiperkaliemii
kwasicy
zmczenia, osabienia, nudnoci, wymiotw,

kurczw mini, niedowadw, arytmii,
hiperwentylacji, zaburze wiadomoci,
piczki
tachykardii, hipotonii, skonnoci
do zapaci ortostatycznych,
blw gowy, apatii, spltania
odwodnienia zewntrzkomrkowego z hipotoni

wewntrzkomrkowej hydratacji
zaburze metabolizmu wglowodanw

(hipoglikemii)
zaburze metabolizmu biaek
i tuszczw
zaburze hematopoezy
zmniejszonej stymulacji bony luzowej odka
wzmoonego uwalniania MSH
androgenw
zaburze orodkowego ukadu nerwowego
zwikszonej pigmentacji skry

i bon luzowych, zaburze psychicznych
katabolizmu
osabienia, zaniku mini, impotencji
czyn (100 przypadkw na milion mieszkacw)

tego rzadkiego schorzenia s reakcje autoimmunologiczne (tzw. idiopatyczna niewydolno kory
nadnerczy obejmujca ok. 50% przypadkw niedoczynnoci kory nadnerczy). Innymi przyczynami
mog by: grulica kory nadnerczy (rzadka w krajach z dobr opiek medyczn), krwawienia do kory
nadnerczy, przerzuty nowotworowe, AIDS, a take
dziaania niepodane niektrych lekw (substancji hamujcych steroidogenez, np. ketokonazolu,
etomidatu, aminoglutetymidu). Wskutek niedoboru
niezbdnych do ycia mineralo- i glukokortykosteroidw pojawiaj si liczne objawy, ktre zestawiono w tab. B 2.7-1.
Zaburzenia gospodarki elektrolitowej objawiaj si
hiponatremi, hipochloremi, hiperkaliemi i hipowolemi, w ktrych nastpstwie pacjenci mog by
zmczeni, apatyczni, z zaburzeniami wiadomoci,
hipotoni i tachykardi. Stale utrzymujca si hipoglikemia wywouje m.in. lk, zaburzenia czynnoci
mzgu oraz nudnoci. Poza tym pacjenci skar si
na napady potw, koatanie serca, zmniejszenie masy
ciaa i osabienie siy miniowej.
Dopiero w zaawansowanym stadium stwierdza si
typowe brunatne, szarobrunatne przebarwienia skry,
spowodowane wzmoonym wydzielaniem proopiomelanokortyny (POMC), a przez to MSH i ACTH,
w nastpstwie niedoboru kortyzolu we krwi. Zakaenia, a w szczeglnoci infekcje odkowo-jelitowe,
uczucia godu, dysfunkcji mzgowej,

lku, potw, nudnoci,
tachykardii, zaburze wiadomoci, piczki,
zmniejszenia masy ciaa,
niedokrwistoci normocytowej, leukopenii,
eozynofilii, limfocytozy
zmniejszonego wytwarzania kwasu solnego
lub jego braku
stanowi due zagroenie dla pacjentw, poniewa

dodatkowa utrata wody i elektrolitw (np. z powodu
biegunki z wymiotami), jeli nie poda si doylnego
wlewu elektrolitw, szybko doprowadza do cikiego, zagraajcego yciu odwodnienia.
Wtrna posta niewydolnoci kory nadnerczy
jest nastpstwem zmniejszonego wydzielania ACTH
spowodowanego niewydolnoci podwzgrza i/lub
przedniego pata przysadki, np. w przebiegu nowotworu. Poniewa wytwarzanie mineralokortykosteroidw jest w znacznej mierze niezalene od ACTH, przy
wtrnej niewydolnoci kory nadnerczy nie stwierdza
si zaburze elektrolitowych. W przeciwiestwie
do postaci pierwotnej nie obserwuje si zwikszonego, a zmniejszone odkadanie melaniny, poniewa
zostaje wytworzona mniejsza ilo POMC, a w wyniku tego take MSH i ACTH. Obraz chorobowy determinuje przede wszystkim niedobr glukokortykosteroidw (niedobr kortyzolu).
W diagnostyce niewydolnoci kory nadnerczy oznacza si
stenie kortyzolu w surowicy po podaniu ACTH. Rnicowanie postaci pierwotnej i wtrnej opiera si na oznaczeniu osoczowego stenia ACTH.
Zesp nadnerczowo-pciowy. W zespole nadnerczowopciowym obraz chorobowy uwarunkowany jest nadmiern
syntez androgenw w korze nadnerczy i moe on wystpowa w dwch postaciach: wrodzonej i nabytej.
Przyczyn wrodzonego zespou nadnerczowo-pciowego s defekty enzymw kory nadnerczy, wrd ktrych najczstszy jest defekt 21-hydroksylazy. Poza tym znaczenie
2010-01-07 22:13:06
Ukad hormonalny
451
Zaburzenie
prowadzi do
metabolizmu wglowodanw
metabolizmu diabetogennego, hiperglikemii i kwasicy ketonowej, cukrzycy posterydowej,

poliurii, polidypsji
wodno-elekrolitowe
nadcinienia
metabolizmu biaek
adynamii, zaniku mini
metabolizmu tuszczw
twarzy ksiyc w peni, otuszczenia tuowia, hipercholesterolemii, miadycy
hematopoezy
poliglobulii, leukocytozy, limfo- i eozynopenii, trombocytozy
ukadu mezenchymalnego
rozstpw skrnych (sinoczerwone rozstpy na skrze brzucha), osabienia reakcji immunologicznych
orodkowego ukadu nerwowego
zaburze psychicznych z agresj i/lub nastrojem depresyjnym
Ukad hormonalny
Tabela B 2.7-2. Nastpstwa nadmiernego wytwarzania kortyzolu w przebiegu zespou Cushinga (zmodif. wedug Siegenthalera)
B2
maj jeszcze defekty 11-hydroksylazy i 3-dehydrogenazy. W nastpstwie tych zaburze enzymatycznych kora
nadnerczy nie jest w stanie w stopniu dostatecznym wytwarza gluko- i mineralokortykosteroidw. Niskie stenie
kortyzolu na skutek sprzenia zwrotnego z podwzgrzem
lub przysadk powoduje wzrost wytwarzania ACTH i na
skutek rozrostu kory nadnerczy androgenw.
U dziewczt stwierdza si objawy wirylizacji (m.in.
maskulinizacja zewntrznych narzdw pciowych, mska budowa ciaa i typ owosienia). U chopcw dochodzi
do przedwczesnego wyksztacenia drugorzdowych cech
pciowych (pseudopubertas praecox) bez odpowiedniego
rozwoju gruczow pciowych, poniewa podwyszone stenie androgenw hamuje wydzielanie gonadotropin. Brak
jest rwnie spermatogenezy. U obu pci po zwracajcym
uwag szybkim wzrocie w pierwszych latach ycia nastpuje wczesne zatrzymanie wzrostu wskutek przedwczesnego skostnienia chrzstek nasadowych koci dugich.
Nabyty zesp nadnerczowo-pciowy jest spowodowany
nowotworami kory nadnerczy (gruczolaki, rak), ktre wytwarzaj nadmierne iloci androgenw.
Zesp Cushinga (hiperkortyzolizm). Zesp Cushinga jest nastpstwem nadmiernego wytwarzania

glukokortykosteroidw, przede wszystkim kortyzolu.
Przyczyn nadnerczowego pierwotnego zespou Cushinga s agodne lub zoliwe nowotwory kory nadnerczy (15% przypadkw zespou Cushinga). Przyczyn czstszej wtrnej postaci s gwnie mikrogruczolaki przysadki wydzielajce nadmiar ACTH
(70%) lub nowotwory ektopowo wydzielajce ACTH
(15%). Najczciej stwierdza si jednak jatrogenny
zesp Cushinga bdcy nastpstwem dugotrwaego
podawania duych dawek glukokortykosteroidw.
Dla zespou Cushinga charakterystyczna jest okrga, ciemnoczerwona twarz ze zuboon mimik (ksiyc w peni), a take otuszczenie tuowia. Inne wa-
ne objawy zestawiono w tab. B 2.7-2. W przypadkach

nieleczonych redni czas przeycia wynosi 5 lat.
Hiperaldosteronizm. Hiperaldosteronizm jest spowodowany wzmoonym wytwarzaniem aldosteronu.
Tak jak przy hiperkortyzolizmie, wyrnia si posta
pierwotn (= nadnerczow) i wtrn (= pozanadnerczow).
Przyczyn pierwotnego hiperaldosteronizmu (zespou Conna) jest w 75% przypadkw gruczolak
kory nadnerczy wytwarzajcy aldosteron, a w pozostaych 25% rozrost kory nadnerczy o nieznanej
etiologii (hiperaldosteronizm idiopatyczny). Do najwaniejszych objaww nale (uwarunkowane utrat
potasu) osabienie siy miniowej, adynamia, zmczenie, poliuria, nykturia i parestezje oraz (uwarunkowane hiperwolemi) nadcinienie, ble gowy i objawy tyczkowe.
Hiperaldosteronizm wtrny w cisym znaczeniu nie jest chorob ukadu wewntrzwydzielniczego. Wzmoone wytwarzanie aldosteronu jest w tym
przypadku uwarunkowane aktywacj ukadu renina-angiotensyna-aldosteron w nastpstwie zmniejszonej objtoci osocza lub obnionego przepywu osocza przez nerki (np. w przebiegu zespou nefrotycznego, marskoci wtroby, a take podawania wysokich
dawek tiazydw lub diuretykw ptlowych).
Przyczynami zespou rzekomego nadmiaru mineralokortykosteroidw s defekty receptora dla mineralokortykosteroidw oraz dehydrogenazy 11-hydroksysteroidowej.
Defekty te mog by spowodowane przez:
mutacj genu kodujcego receptor dla mineralokortykosteroidw,
2010-01-07 22:13:06
452
Ukad hormonalny
wrodzony defekt dehydrogenazy 11-hydroksysteroidowej

(typu II) lub
21
hamowanie dehydrogenazy 11-hydroksysteroidowej

przez kwas glicyretynowy zawarty w wycigu z lukrecji.
Niezalenie od obecnoci hormonu majce defekty receptory s stale uaktywnione. W przypadku stanw wymienionych jako dwa ostatnie wskutek brakujcej inaktywacji kortyzolu, ktrego stenie w wolnej postaci w osoczu przekracza stukrotnie stenie aldosteronu, dochodzi
do cigej aktywacji receptora dla mineralokortykosteroidw. Objawy nadmiaru mineralokortykosteroidw pojawiaj si jednak dopiero po przyjciu nadmiernych iloci
wycigu z lukrecji.
2.7.3.
Zalenie od dawki lub stenia glukokortykosteroidy

wywouj rne efekty. Poza terapi substytucyjn
stosowan w przypadku (stosunkowo rzadkiej) niewydolnoci kory nadnerczy (zob. poniej) znaczenie
terapeutyczne glukortykosteroidw jest zwizane
z ich dziaaniem:
przeciwzapalnym,
przeciwalergicznym,
immunosupresyjnym.
Przez czciowo syntetyczn modykacj naturalnych hormonw (zob. ryc. B 2.7-6) prbowano uzyska bardziej skuteczne zwizki. Najwaniejszym
krokiem byo wprowadzenie metod dehydrogenacji
mikrobiologicznej podwjnego wizania midzy C1
i C2. Orzymany t drog z kortyzolu prednizolon
oraz z kortyzonu prednizon wykazuj prawie cztery
razy silniejsze dziaanie przeciwzapalne ni kortyzol
i jednoczenie wpywaj sabiej na gospodark wodno-elektrolitow. Dalsze zwikszenie siy dziaania
osignito przez wprowadzenie grup metylowych
i hydroksylowych lub atomu chlorowca w rnych
miejscach piercieni sterydowych. Szczeglnie efektywne okazao si wprowadzenie atomu uoru w pozycji 9. Podstawienie w pozycji C-16 grupy hydroksylowej lub metylowej eliminuje powinowactwo
do receptora dla mineralokortykosteroidw.
Wymienione pochodne kortyzolu dziaaj wprawdzie silniej i jedynie w niewielkim stopniu wpywaj
na gospodark sodow i potasow, jednak nie speniy one oczekiwa dotyczcych zmniejszenia innych
dziaa niepodanych: rwnolegle z dziaaniem
przeciwzapalnym wzrasta take np. wpyw na metabolizm glukozy. Ostatnio pojawiy si nowe perspek-
O
CH3
HO
1 CH3
9
2
3
11
grupa estrowa
C H2O H
17
grupa estrowa
OH
16
podstawnik
chlorowcowy
CH3/OH
podstawnik
chlorowcowy/CH3
Podstawnik
Dziaanie
C-6
chlorowcowy
lub metylowy
wizania do GR i MR
C-9
chlorowcowy
wizania do GR i MR
1,2
podwjne
wizanie
wizania do GR i wizania do MR
C-16
metylowy
lub hydroksylowy
brak wizania z MR
C-17
estrowy
powinowactwo do GR
C-17/
C-21
estrowy
resorpcji ze skry
i puc
Ryc. B 2.7-6. Powizania pomidzy budow chemiczn i dziaaniem pochodnych glukokortykosteroidowych. zwikszenie;
znaczne zwikszenie; zmniejszenie dziaania. GR receptor glukokortykosteroidowy, MR recceptor mineralokortykosteroidowy.
tywy dalszego wzgldnego zwikszenia selektywnoci (SEGRA).

W tab. B 2.7-3 zestawiono preparaty handlowe
glukokortykosteroidw do stosowania oglnego. Hydrolne estry prolekw (np. dihydrofosforany) prednizolonu i kortyzolu mog by podawane w stanach
nagych w iniekcjach doylnych.
Farmakokinetyka. Glukokortykosteroidy dobrze
wchaniaj si z przewodu pokarmowego. Kortyzol
i prednizolon s wzgldnie szybko eliminowane, natomiast chlorowcowane pochodne kortyzolu s wolniej metabolizowane.
Wskazania. Podczas stosowania glukokortykosteroidw naley cile rozrni terapi substytucyjn
stosowan przy niewydolnoci kory nadnerczy i podawanie ich z powodu posiadanych przez nie waciwoci przeciwzapalnych, przeciwalergicznych i immunosupresyjnych (tzw. terapia farmakodynamiczna). W leczeniu substytucyjnym lekiem z wyboru
jest kortyzol (zob. rozdz. B 2.7.5).
2010-01-07 22:13:07
Ukad hormonalny
453
Tabela B 2.7-3. Glukokortykosteroidy do stosowania ukadowego

Wzr strukturalny
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna* (mg)
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
kortyzon
Cortison CIBA
1,5
10-40
kortyzol
(hydrokortyzon)
Hydrocortison GALEN,
Hydrocortison Joechst,
Hydrocortison JENAPHARM,
Hydrocutan
[w Polsce: Hydrocortisonum,
Iwostin HC przyp. tum.]
1,5
10-40
O
CH3
O
CH3
CH2OH
OH
Ukad hormonalny
Niefluorowane glukokortykosteroidy
O
O
HO
CH3
CH3
CH2OH
OH
B2
O
O
CH3
HO
CH2OH
OH
prednizolon
Decortin H, Predni H,
Prednisolon JENAPHARM,
Prednisolon-ratiopharm
[w Polsce: Encortolon,
Fenicort przyp. tum.]
5-15
prednizon
Decortin, Prednison GALEN,

Prednison HEXAL, Prednison-ratiopharm
[w Polsce: Encorton przyp. tum.]
5-15
metyloprednizolon
Methyloprednisol JENAPHARM,
Metypred GALEN, Urbason
[w Polsce: Metypred,
Medrol przyp. tum.]
2-3
4-12
kloprednol
Syntestan
CH3
H
O
O
O
CH3
CH3
CH2OH
OH
O
O
CH3
HO
CH3
CH2OH
OH
O
CH3
O
HO
CH3
H
CH3
CH2OH
OH
1,25-12,5
H
H
O
Cl
* bardzo zrnicowane w zalenoci od wskaza
Pomimo tegp, e glukokortykosteroidy dziaaj tylko

objawowo, a nie przyczynowo, czsto pozwalaj one
na uzyskanie bardzo dobrego efektu terapeutycznego podczas leczenia wielu schorze nieendokrynolo-
gicznych. Terapi glukokortykosteroidami stosuje si

w nastpujcych sytuacjach:
w chorobach skry (m.in. wyprysku, uszczycy, rumieniu guzowatym, rumieniu popromiennym),
2010-01-07 22:13:07
454
Ukad hormonalny
Tabela B 2.7-3. Glokokortykosteroidy do stosowania ukadowego (kontynuacja)

Wzr strukturalny
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna* (mg)
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
deflazakort
Calcort
6-18
betametazon
Celestamine N
[w Polsce: Daivobet,
Diprophos, Kuterid,
Celestone przyp. tum.]
0,5-2
deksametazon
Dexamethason GALEN,
Dexamethason JENAPHARM,
Dexamethason-ratiopharm,
Fortecortin
[w Polsce: Dexaferee,
Dexamethason, Dexapolocort,
Pabi-Dexamethason,
Dexaven przyp. tum.]
36
8-40
fluokortolon
Ultralan
1,5
triamcynolon
Delphicort, Volon
[w Polsce: Triacomb,
Polcortolon przyp. tum.]
4-48
dihydrofosforan
betametazonu
Celestan
[w Polsce: Celestone,
Diprophos przyp. tum.]
7
(aktywniejszy
metabolit)
8-40
dihydrofosforan
prednizolonu
Hefasolon
3
(aktywniejszy
metabolit)
40-200 i.v.
Niefluorowane glukokortykosteroidy
O
O
CH3
O
CH3
CH3 N
HO
CH3
H
H
Fluorowane glikokortykosterydy
O
CH3
HO
CH3
CH2OH
OH
CH3
H
F
O
O
CH3
HO
CH3
CH2OH
OH
CH3
H
O
O
CH3
HO
CH2OH
H
CH3
H
CH3
H
O
F
O
CH3
HO
CH3
CH2OH
OH
OH
Estry prolekw do podawania pozajelitowego

O
HO
CH3
CH3
H
CH2OPO3H2
OH
CH3
HO
CH3
H
O
CH3
H
CH2OPO3H2
OH
2010-01-07 22:13:07
Ukad hormonalny
w reakcjach alergicznych (np. obrzku naczynioruchowym, alergicznym nieycie nosa, alergicznym

zapaleniu spojwek, ukszeniach owadw, pokrzywce, wstrzsie analaktycznym),
w chorobach nerek (gwnie w zespole nefrotycznym),
w schorzeniach hematologicznych (np. niedokrwistociach hemolitycznych, plamicy maopytkowej),
w chorobach puc (np. przewlekej obturacyjnej
chorobie puc POChP, sarkoidozie, toksycznym
obrzku puc),
w chorobach odka i jelit (np. chorobie Crohna),
w wymiotach wywoanych cytostatykami (w poczeniu z antagonist 5-HT3),
w chorobach wtroby (np. w przewlekym agresywnym nieinfekcyjnym zapaleniu wtroby),
w nowotworach zoliwych, przede wszystkim
nowotworach ukadowych (biaaczkach, ziarnicy,
misaku limfatycznym),
w chorobach ukadu nerwowego (np. napadach
zgiciowych typu Salaam),
w obrzku mzgu (przede wszystkim przy obrzku
mzgu spowodowanym guzem),
pacjenta i okresowo modykowa j zgodnie z aktywnoci choroby,

nawet bardzo due pojedyncze dawki glukokortykosteroidw nie wywouj zazwyczaj adnych niebezpiecznych dziaa niepodanych,
take terapia trwajca kilka dni nie powoduje zazwyczaj adnych powanych dziaa niepodanych, chyba e stosuje si bardzo due dawki,
w miar moliwoci glukokortykosteroidy naley
podawa w jednej dawce rano, gdy takie dawkowanie w mniejszym stopniu zaburza rytm dobowy
wydzielania kortyzolu, a tym samym w mniejszym
stopniu hamuje funkcj kory nadnerczy i zmniejsza ryzyko atroi kory nadnerczy. Przy stosowaniu
preparatw dpt nie jest moliwe osignicie takiego dopasowania do rytmu dobowego i dlatego
nie powinno si ich, a take dugo dziaajcych
glukokortykosteroidw (np. deksametazonu), stosowa w dugotrwaej terapii,
Ukad hormonalny
w schorzeniach reumatycznych (zwaszcza w fazie

ostrej gorczki reumatycznej z zapaleniem serca,
w reumatoidalnym zapaleniu staww, w polimialgii reumatycznej i ukadowych chorobach tkanki
cznej),
455
B2
u pacjentw, u ktrych jedna dawka dziennie

nie pozwala na osignicie efektu terapeutycznego,
wskazane jest podawanie drugiej dawki wczesnym
popoudniem lub wczesnym wieczorem,
koczc dugo trwajce leczenie glukokortykosteroidami, naley dawki zmniejsza stopniowo,
poniewa w przeciwnym razie istnieje niebezpieczestwo powika bdcych nastpstwem atroi
kory nadnerczy. Wystpuj one przede wszystkim
w sytuacjach stresowych, kiedy istnieje zwikszone zapotrzebowanie na kortyzol. W takich sytuacjach naley odpowiednio dostosowa dawkowanie kortyzolu.
w cikim wstrzsie,
w transplantologii.
Przy wspistnieniu choroby infekcyjnej glukokortykosteroidy wolno stosowa tylko w poczeniu
z lekami skierowanymi przeciwko czynnikom infekcyjnym. W tych przypadkach podaje si je w celu
zapobiegania uwarunkowanym zakaeniem, niepodanym reakcjom mezenchymalnym, takim jak wytwarzanie wysiku.
Zasady stosowania. Glukokortykosteroidy naley
stosowa tylko w przypadku istnienia cile okrelonych wskaza po dokadnym rozwaeniu moliwych
dziaa niepodanych. Powinno si przy tym zwraca uwag na nastpujce kwestie:
dawk potrzebn do osignicia efektu terapeutycznego naley zawsze ustala indywidualnie dla
Dawkowanie. Dawkowanie dostosowuje si

z uwzgldnieniem ww. zasad do uzyskanej odpowiedzi na leczenie oraz cikoci choroby. Na przykad pocztkowe dawki prednizolonu mog wynosi
301000 mg, natomiast doustne dawki podtrzymujce 515 mg dziennie. W ostrych stanach zagroenia
ycia podaje si due dawki glukokortykosteroidw
we wstrzykniciach lub wlewach doylnych.
Dziaania niepodane. Dziaania niepodane glukokortykosteroidw wynikaj z ich prolu dziaania.
Przy dugo trwajcej terapii wraz ze zwikszeniem
dawki wzrasta ich czsto oraz nasilenie. Objawy
zespou Cushinga (zob. powyej) pojawiaj si, gdy
zostanie przekroczony indywidualnie bardzo rny
prg Cushinga. Dziaania niepodane wystpujce
przy podawaniu 7,5 mg prednizolonu diennie maj
zazwyczaj mae znaczenie.
2010-01-07 22:13:08
456
Ukad hormonalny
W zwizku z dziaaniem immunosupresyjnym

wzrasta ryzyko infekcji oraz reaktywacji utajonych
zakae. Przy jednoczesnym stosowaniu niesteroidowych lekw przeciwzapalnych mog ponownie pojawi si owrzodzenia w odku i jelitach, jednak same
glukokortykosteroidy nie wywouj owrzodze. Gojenie si ran jest opnione. Z powodu wystpowania efektw katabolicznych lub antyproliferacyjnych
moe si pojawi atroa mini, skry (tworzenie
si rozstpw) i tkanki tuszczowej. U dzieci obserwuje si zahamowanie wzrostu. Przy dugotrwaym
stosowaniu wskutek rozpuszczania si mezenchymalnej macierzy kostnej i czciowo rwnie w wyniku dziaania antagonistycznego do witaminy D,
jak rwnie hamowania kociotworzenia w nastpstwie zmniejszenia ekspresji genu odpowiedzialnego
za kodowanie prokolagenu I istnieje znaczne ryzyko
pojawienia si osteoporozy. Na to ryzyko s naraeni
w sposb szczeglny pacjenci z ograniczon aktywnoci ruchow.
Z powodu wpywu wywieranego na metabolizm
glukozy utajona cukrzyca moe przej w posta
objawow (dziaanie diabetogenne). Z kolei wpyw
na metabolizm lipidw przy dugo trwajcym podawaniu duych dawek prowadzi do opisanej zmiany
rozmieszczenia tkanki tuszczowej.
Przy stosowaniu zwizkw, ktrych cz zakresu dziaania odpowiada mineralokortykosteroidom,
moe wystpi zatrzymanie sodu i wody w organizmie oraz wzmoona utrata potasu.
Z powodu wpywu na czynno orodkowego ukadu nerwowego istnieje ryzyko wystpienia zaburze
snu, zahamowania napdu lub zmian psychicznych.
Dugo trwajca terapia moe, szczeglnie u dzieci,
wywoa wzrost cinienia rdczaszkowego i objawy
rzekomego guza mzgu.
Z tym wie si rwnie spostrzeenie, e glukokortykosteroidy powoduj wzrost cinienia rdgakowego i wskutek tego mog doprowadzi do jaskry,
a w konsekwencji take do lepoty. Taki sam wpyw
na cinienie rdgakowe wywieraj glukokortykosteroidy zarwno stosowane miejscowo na gak oczn,
jak i stosowane oglnie. Poza tym naley wspomnie
o zwikszonym ryzyku wystpienia zakrzepicy.
dw nasercowych. Wskutek indukowania enzymw

barbiturany, fenytoina i rifampicyna osabiaj dziaanie glukokortykosteroidw.
Przeciwwskazania. Wzgldnymi przeciwwskazaniami, przy ktrych naley dokadnie przeanalizowa
moliwe korzyci i zagroenia, s: grzybice ukadowe, amebiaza, owrzodzenia odka i jelit, cika
osteoporoza, psychozy, stadium wiremii w przebiegu
rnych chorb wirusowych (np. wywoanych wirusem ospy wietrznej i ppaca), a take jaskra. Przy
niedoborze kortyzolu powinno si jednak zawsze
przeprowadzi terapi substytucyjn.
2.7.4.
Mineralokortykosteroidy
Mineralokortykosteroidy bior udzia w regulacji

gospodarki wodno-elektrolitowej. Po poczeniu
ze swoim receptorem wewntrzkomrkowym nasilaj one wizanie pompy Na+/K+ zalenej od ATP oraz
syntez kanaw potasowych i sodowych w cewkach
dalszych oraz kanalikach zbiorczych nerek (zob. ryc.
B 2.7-7). Prowadzi to do zwikszenia wchaniania
zwrotnego sodu oraz wydalania potasu i jonw wodorowych. Rwnoczesnie dochodzi do retencji wody.
Podobny wpyw wywieraj mineralokortykosteroidy na transport jonw i wody w jelitach oraz liniankach i gruczoach potowych.
Przez wprowadzenie uoru w pozycji 9 kortyzolu
lub prednizolonu mona otrzyma silnie dziaajce
mineralokortykosterydy. Obecnie w handlu jest dostpna wycznie jedna substancja czynna z tej grupy,
a mianowicie pochodna kortyzolu udrokortyzon.
Fludrokortyzon, ktrego okres ptrwania wynosi
okoo 1 godziny, jest wydalany gwnie przez nerki.
W porwnaniu z glukokortykosteroidami udrokortyzon ma niewielkie znaczenie terapeutyczne.
Przy niewydolnoci kory nadnerczy mona go poda-
Interakcje. Glukokortykosteroidy osabiaj dziaanie lekw przeciwzakrzepowych i doustnych lekw

przeciwcukrzycowych. Przy jednoczesnym stosowaniu glukokortykosteroidw i niesteroidowych lekw
przeciwzapalnych, zwaszcza pochodnych kwasu salicylowego, wzrasta ryzyko krwawienia do przewodu
pokarmowego. Zwizana ze stosowaniem glukokortykosteroidw utrata potasu nasila dziaania glikozy-
O
CH3
CH3
CH2OH
OH
O
fludrokortyzon
2010-01-07 22:13:08
Ukad hormonalny
tkanka rdmiszowa
okoocewkowa
wiato cewki
MR
jdro
komrkowe
MR
mineralokortykosteroid
MR
transkrypcja
ATP
Ukad hormonalny
K+
Na+
457
3 Na+
2K
translacja
biaka indukowane przez aldosteron
B2
Ryc. B 2.7-7. Mechanizm dziaania mineralokortykosteroidw (na przykadzie cewki dalszej nerki). MR receptor dla mineralokortykosteroidw.
wa jedynie cznie z glukokortykosteroidami (zob.

poniej). Poza tym udrokortyzon stosuje si przy
cikich, opornych na leczenie, zaburzeniach krenia z hipotoni.
W terapii substytucyjnej stosuje si udrokortyzon
w dawce 0,l mg, natomiast w leczeniu hipotonii doustnie 0,10,3 mg dziennie.
Dziaaniami niepodanymi pojawiajcymi si
przy leczeniu hipotonii oraz po przedawkowaniu
w terapii substytucyjnej s obrzki oraz utrata potasu.
Nadcinienie ttnicze, niewydolno krenia, marsko wtroby i zesp nerczycowy s przeciwwskazaniami do stosowania udrokortyzonu.
Kortyzol podaje si w dawce 2025 mg dziennie

w pierwotnej niewydolnoci kory nadnerczy i 15
20 mg w postaci wtrnej, a dawka dobowa powinna
by tak podzielona, aby chory otrzymywa 2/3 dawki
rano i 1/3 wczesnym popoudniem. Pacjenci z chorob Addisona powinni dodatkowo otrzymywa 0,05
0,2 mg udrokortyzonu dziennie.
W sytuacjach stresowych o umiarkowanym nasileniu (np. przy znacznym obcieniu zycznym bd
psychicznym organizmu lub infekcji grypopodobnej)
dawk naley przejciowo podwoi. W sytuacjach
stresowych o duym nasileniu konieczne jest leczenie duymi dawkami glukokortykosteroidw. Przy
dawce dobowej hydrokortyzonu ponad 50 mg mona
przerwa podawanie udrokortyzonu.
2.7.5.
Zesp Cushinga. Leczenie nadnerczowej i wtrnej

postaci polega na usuniciu produkujcej hormony
tkanki. Leczenie farmakologiczne (np. ketokonazolem w dawce 6001000 mg) jest wskazane tylko jako
przygotowanie do zabiegu operacyjnego lub u chorych, ktrzy nie mog by operowani.
Zasady leczenia
zaburze funkcji nadnerczy
Niewydolno kory nadnerczy. W celu uniknicia

zagraajcego yciu przeomu nadnerczowego oraz
poprawienia wydolnoci zycznej w leczeniu choroby Addisona (pierwotnej niewydolnoci nadnerczy)
wskazane jest rwnoczesne podawanie glukokortykosteroidw (kortyzonu lub kortyzolu) i mineralokortykosteroidw. We wtrnej niedoczynnoci kory nadnerczy, z uwagi na zachowane podstawowe wydzielanie
aldosteronu, zazwyczaj wystarczajce jest podawanie
tylko glukokortykosteroidw.
Hiperaldosteronizm. Jednostronny gruczolak kory

nadnerczy produkujcy aldosteron moe by leczony
operacyjnie. Jako leczenie przygotowujce, ktrego
celem jest normalizacja stenia potasu we krwi, stosuje si antagonistw aldosteronu, np. spironolakton
w dawce 200300 mg dziennie. Pooperacyjny hipo-
2010-01-07 22:13:08
458
Ukad hormonalny
aldosteronizm wymaga leczenia udrokortyzonem

w dawce 0,050,2 mg.
Zesp nadnerczowo-pciowy. Leczenie opiera si
na substytucji kortyzolu, ktra powoduje normalizacj stenia androgenw.
2.7.6.
w leczeniu immunosupresyjnym
i w terapii chorb zapalnych
Jak napisano w rozdziale B 2.7.3, glukokortykosteroidy znajduj zastosowanie w terapii wielu schorze,
u podstawy ktrych le reakcje immunologiczne lub
zapalne oraz nadmierna proliferacja tkanek. Glukokortykosteroidy powoduj zmniejszenie nasilenia

objaww tych schorze dziki wykazywanemu przez
nie dziaaniu przeciwzapalnemu, antyproliferacyjnemu i immunosupresyjnemu. Poza tym glukokortykosteroidy s rwnie czsto stosowane jako specyczne skuteczne rodki lecznicze bdce leczeniem
z wyboru, co przedstawiono sumarycznie we wspomnianym rozdziale.
2.7.3.
Hormony rdzenia nadnerczy
Hormony rdzenia nadnerczy noradrenalina i adrenalina zostay omwione w rozdziale B 1.13.
2010-01-07 22:13:09
Ukad hormonalny
459
Efektorowe hormony pciowe, tak jak glukokortykosteroidy, s syntezowane z cholesterolu. U mczyzn

jdra wydzielaj androgen testosteron. Najwaniejszymi eskimi hormonami pciowymi s syntezowane przede wszystkim w jajnikach estrogeny i gestagen progesteron, ktry powstaje w ciaku tym
i (u kobiet w ciy) w oysku.
Nadrzdne hormony podwzgrza (hormon uwalniajcy gonadotropiny, GnRH) i przysadki (gonadotropiny) reguluj syntez tych hormonw sterydowych.
Obie gonadotropiny (hormon folikulotropowy FSH
i hormon luteinizujcy LH), a take GnRH s wydzielane zarwno u kobiet, jak i u mczyzn.
2.8.1.
Regulacja syntezy hormonw

pciowych; budowa i funkcja
hormonu uwalniajcego
gonadotropiny i gonadotropin
Synteza hormonw pciowych, tak jak hormonw tarczycy i glukokortykosteroidw, podlega trjstopniowej
regulacji na zasadzie sprzenia zwrotnego (zob. ryc.
B 2.8-1). Powstajcy w podwzgrzu hormon uwalniajcy gonadotropiny (GnRH) jest uwalniany z przerwami (tzw. uwalnianie pulsacyjne) w nocy i wczenie
rano czsto pulsw si zwiksza. W przednim pacie przysadki GnRH pobudza syntez i wydzielanie
hormonu folikulotropowego (FSH) i hormonu luteinizujcego (LH). One za inicjuj w jdrach lub jajnikach syntez testosteronu, estrogenw i progesteronu.
W zwizku z pobudzaniem przez hormon luteinizujcy
syntezy testosteronu w komrkach rdmiszowych
(komrkach Leydiga) bywa on te nazywany hormonem pobudzajcym komrki rdmiszowe (ICSH).
Testosteron i progesteron, jak rwnie estrogeny
w niskich steniach, hamuj wydzielanie hormonw
nadrzdnych przede wszystkim GnRH. Ujemne
sprzenie zwrotne powiazne z syntez FSH jest nasilane przez inhibiny produkowane przez komrki
warstwy ziarnistej jajnikw oraz komrki Sertolego
w jdrach i nalece do czynnikw wzrostu klasy
biaek indukujcych syntez koci i chrzstki. Wysokie stenia estrogenw dla odmiany pobudzaj
na zasadzie dodatniego sprzenia zwrotnego wydzielanie FSH (zob. rozdz. B 2.8.4).
Hormon uwalniajcy gonadotropiny. Bdcy dekapeptydem hormon uwalniajcy gonadotropiny (go-
nadoliberyna, gonadorelina, GnRH) powstaje ze zbudowanego z 92 aminokwasw prekursora, a proces

ten podlega neuronalnej kontroli podwzgrza. Jest on
uwalniany pulsacyjnie, u mczyzn co 120 minut,
a u kobiet co 90 minut w fazie folikularnej i rzadziej
w fazie lutealnej cyklu miesicznego (zob. rozdz.
2.8.4).
Wydzielanie pulsacyjne jest niezwykle wane dla
dziaania zjologicznego GnRH. Na skutek aktywacji
receptorw dla GnRH w przysadce, ktre s powizane z biakiem Gq, wzrasta stenie IP3 lub Ca2+,
co prowadzi do syntezy i uwalniania FSH lub LH.
(Znaczenie receptorw dla GnRH znajdujcych si
w jajnikach, jdrach i nowotworach nie zostao wyjanione.)
Ukad hormonalny
2.8. Hormony pciowe i wywodzce si z nich leki
B2
Gonadotropiny. Termin gonadotropiny oznacza hormony wpywajce na gonady. Poza powstajcymi

w przysadce hormonem luteinizujcym (LH) i folikulotropowym (FSH) do gonadotropin naley take
(ludzka) gonadotropina kosmwkowa (HCG), ktra
niezalenie od GnRH powstaje w czasie ciy w o-
podwzgrze
gonadoliberyna
(GnRH)
przedni pat
przysadki
LH
FSH
gonady
hormony pciowe
inhibina
wysokie stenie estrogenw

Ryc. B 2.8-1. Regulacja syntezy hormonw paciowych. GnRH
hormon uwalniajcy gonadotropiny, LH hormon luteinizujcy, FSH hormon folikulotropowy.
2010-01-07 22:13:09
460
Ukad hormonalny
ysku. Dziaanie HCG jest bardzo podobne do LH

oba hormony pobudzaj receptor dla LH, podczas
gdy FSH jest jedynym hormonem posiadajcym zdolno pobudzania receptora dla FSH.
Gonadotropiny maj take zblion budow chemiczn. S one duymi heterodimerycznymi glikoproteinami skadajcymi si z identycznych podjednostek (takich samych jak w TSH) oraz warunkujcych dziaanie podjednostek . Obecno komponenty cukrowej jest niezbdna do aktywacji kieszonki
sygnaowej i utrzymania odpowiedniej szybkoci
rozkadu. HCG dziaa najduej.
U mczyzn LH pobudza syntez androgenw,
a w szczeglnoci testosteronu, w komrkach Leydiga, a FSH syntez biaek w komrkach Sertolego
(zob. poniej). U kobiet FSH pobudza wzrost jajnikw, dojrzewanie pcherzykw, ekspresj receptorw
dla LH w komrkach osonki i komrkach warstwy
ziarnistej oraz syntez aromatazy i produkcj estrogenw w komrkach ziarnistych. LH zwiksza syntez
androgenw w komrkach osonki, wywouje owulacj oraz warunkuje przemian resztki pcherzyka
w ciako te (zob. rozdz. B 2.8.4).
W zwizku z tym wielokierunkowym dziaaniem
zarwno hormon uwalniajcy gonadotropiny, jak
i gonadotropiny oraz ich pochodne znajduj zastosowanie jako rodki terapeutyczne.
2.8.1.1. Zastosowanie hormonu

uwalniajcego gonadotropiny
i jego analogw w lecznictwie
Za pomoc hormonu uwalniajcego gonadotropiny
(gonadoreliny) oraz antagonistw GnRH (zob. tab. B
2.8-1) mona zwiksza lub zmniejsza wydzielanie
gonadotropin. Wzrost uzyskuje si, podajc je jednorazowo lub w sposb pulsacyjny. Podawanie cige,
szczeglnie silniej i duej dziaajcych zmodykowanych postaci hormonu, powoduje pocztkowo wzrost
wydzielania FSH i LH, a nastpnie zablokowanie receptorw dla GnRH (down-regulation) w przysadce,
ktre w cigu 23 tygodni prowadzi do zahamowania wydzielania gonadotropin. W nastpstwie gonady przestaj syntezowa hormony pciowe. Szybkie
zahamowanie wydzielania gonadotropin powoduj
antagonici GnRH.
Hormon uwalniajcy gonadotropiny. Bdc dekapeptydem GnRH ulega strawieniu w przewodzie
Tabela B 2.8-1. Hormon uwalniajcy gonadotropiny (gonadorelina) i jego analogi

Wskazania
Okres
ptrwania
rednie
dawkowanie
niewydolno jajnikw,
wntrostwo zalene
od podwzgrza
< 10 min
60-240 g dziennie i.v.,

1,2 mg dziennie
donosowo
Suprecur
endometrioza,
zapodnienie in vitro
1-2 godz.
0,9 mg dziennie
donosowo
goserelina
Zoladex
endometrioza,
miniaki macicy
2,3 godz.
3,6 mg 28-dniowy
implant podskrny
leuprorelina
Enantone-Gyn, Trenantone- Gyn

[w Polsce: Eligard, Lucrin depot
przyp. tum.]
endometrioza
3 godz.
3,75 mg/miesic s.c.

lub i.m.
nafarelina
Synarela [w Polace:
Synarel przyp. tum.]
endometrioza,
4 godz.
0,4-0,8 mg dziennie
donosowo
triptorelina
Decapeptyl Gyn
[w Polsce: Decapeptyl,
Diphereline przyp. tum.]
endometrioza,
miniaki macicy
20 min
3,75 mg co 28 dni s.c.

lub i.m.
cetroreliks
Cetrotide
12-30 godz.
3 mg dziennie s.c.
ganireliks
Orgalutran
zapobieganie przedwczesnemu
wzrostowi stenia LH
przy zapodnieniu in vitro
13 godz.
0,25 mg dziennie s.c.
Nazwa
midzynarodowa
Nazwa handlowa
gonadorelina
Lutrelef,
Kryptocur
buserelina
Analogi GnRH, agonici
Analogi GnRH, antagonici
2010-01-07 22:13:09
Ukad hormonalny
461
podstawienie D-aminokwasw
zwiksza aktywno i czas dziaania
pGlu
His
Trp
Ser Tyr
Gly
Leu Arg Pro Gly-NH2

wizanie z receptorem
wizanie z receptorem
i aktywacja, podstawienie
D-aminokwasw powoduje
dziaanie antagonistyczne
Ukad hormonalny
gonadorelina
Agonici
leuprorelina
pGlu
His Trp Ser Tyr D-Leu
Leu Arg Pro-NH-CH2-CH3
goserelina
pGlu
His Trp Ser Tyr tetrabutylo-D-Ser
Leu Arg Pro-NH-NH-CO-NH2
buserelina
pGlu
His Trp Ser Tyr tetrabutylo-D-Ser
Leu Arg Pro-NH-CH2-CH3
nafarelina
pGlu
His Trp Ser Tyr 3-(2-naftylo)-D-Ala Leu Arg Pro Gly-NH2
triptorelina
pGlu
His Trp Ser Tyr D-Trp
B2
Leu Arg Pro Gly-NH2
Antagonici
cetroreliks
N-acetylo-2-(2-naftylo)-D-Ala 4-chloro-D-Phe 3-(3-pirydylo)-D-Ala Ser Tyr

N5-karbamylo-D-Orn Leu Arg Pro D-Ala-NH2
ganireliks
N-acetylo-2-(2-naftylo)-D-Ala 4-chloro-D-Phe 3-(3-pirydylo)-D-Ala Ser Tyr

N-(N,N-dietyloamidyno)-D-Lys Leu N-(N,N-dietyloamidyno)-D-Lys Pro D-Ala-NH2
Ryc. B 2.8-2. Struktura hormonu uwalniajcego gonadotropin (gonadoreliny) i jej analogw; pGlu kwas pyroglutaminowy.
pokarmowym, jest jednak dobrze wchaniany po podaniu donosowym. W surowicy ulega on szybkiej hydrolizie, a okres ptrwania wynosi 4 minuty.
GnRH ma zastosowanie diagnostyczne i terapeutyczne. Zarwno u kobiet, jak i u mczyzn jest wykorzystywany w diagnostyce rnicowej hipogonadyzmu. Oznacza si wwczas osoczowe stenie LH
przed i po podaniu doylnym 100 g GnRH.
W zaburzeniach podnoci spowodowanych niedoborem GnRH terapia pulsacyjna GnRH moe
przynie powodzenie. Za pomoc pompy infuzyjnej podaje si 520 g leku w odstpach co 90 minut
u kobiet i co 120 minut u mczyzn. Innym wskazaniem do stosowania GnRH jest wntrostwo wwczas podaje si 1,2 mg dziennie donosowo przez 4
tygodnie. Jeeli nie spowoduje to przemieszczenia
jder, konieczne jest leczenie operacyjne.
Do dziaa niepodanych nale cie mnogie
i zesp hiperstymulacji jajnikw u kobiet, aczkolwiek pojawiaj si one rzadziej ni przy leczeniu gonadotropinami.
Agonici GnRH. Dziaajce silniej i duej analogi
GnRH otrzymuje si poprzez wymian aminokwa-
sw w pozycji 6 i 10; wprowadzenie niezjologicznego D-aminokwasu w pozycji 6 zwiksza stabilno

analogw (zob. ryc. B 2.8-2).
Wskazania do ich stosowania wynikaj przede
wszystkim z penego zahamowania syntezy hormonw pciowych oraz cakowitego zablokowania receptorw w przysadce. Dziki temu mona przeciwdziaa wzrostowi nowotworw hormonozalenych.
Agonici GnRH s stosowani w terapii paliatywnej
rozsianego raka prostaty lub sutka. Ponadto stae
podawanie GnRH jest wskazane w leczeniu endometriozy i przedwczesnego dojrzewania (pubertas
praecox), a take w celu przedoperacyjnego zmniejszenia miniakw macicy. Kolejnym wskazaniem
jest kierowanie dojrzewaniem pcherzykw w trakcie wspomagania rozrodu (zapodnienie in vitro
zob. poniej).
Do dziaa niepodanych nale zaburzenia
zwizane z klimakterium, zaburzenia naczynioruchowe, spadek libido) oraz obrzki. Dugotrwae
stosowanie GnRH moe doprowadzi do osteoporozy, ktra, przy braku wskaza zwizanych z zagroeniem ycia, jest przeciwwskazaniem do ich stosowania.
2010-01-07 22:13:10
462
Ukad hormonalny
Antagonici GnRH. Antagonistw GnRH, cetroreliks

i ganireliks, otrzymano przez znaczn modykacj
struktury GnRH, a przede wszystkim zamian aminokwasw w pozycjach 13 na formy prawoskrtne
(D-formy) aminokwasw. Spowodowao to dalsze
wyduenie okresu ptrwania, ktry w przypadku
cetroreliksu wynosi ok. 12 godzin. Od agonistw
antagonici GnRH rni si szybkim spadkiem syntezy gonadotropin i hormonw pciowych bez przejciowego wzrostu ich stenia.
Antagonici GnRH s obecnie zarejestrowani
do stosowania przy wspomaganiu rozrodu. Szybki spadek stenia hormonw skraca czas terapii gonadotropinami potrzebny do uzyskania nadajcych si do zapodnienia komrek jajowych. Chocia dziki temu
zmniejszono ryzyko zwiazane z zapodnieniem in vitro,
nadal nie mona pewnie oceni jego bezpieczestwa.
Dziaania niepodane odpowiadaj tym wymienionym przy agonistach GnRH.
W USA preparat o przeduonym dziaaniu zawierajcy abareliks zosta zarejestrowany w terapii paliatywnej raka prostaty.
2.8.1.2. Gonadotropiny stosowane

w lecznictwie
Poza gonadorelin i jej analogami rwnie gonadotropiny znalazy zastosowanie jako rodki lecznicze (zob. tab. B 2.8-2). Dotyczy to obu hormonw
przysadkowych (FSH i LH), a take gonadotropiny
kosmwkowej (HCG). Pocztkowo gonadotropiny

byy uzyskiwane poprzez ekstrakcj z moczu. Mocz
kobiet w wieku menopauzalnym zawiera FSH i LH
w nienaruszonej formie (ludzka gonadotropina menopauzalna, menotropina), a HCG jest take w formie aktywnej wydalana przez nerki. Jednak uzyskane ekstrakty zawieraj bardzo mae iloci substancji
czynnych, a wic zawarto lekw bya niewielka.
Obecnie gonadotropiny uzyskuje si metodami
inynierii genetycznej poprzez wywoanie ekspresji
w komrkach ssakw. Dostpne s dwie proteiny
FSH (folitropina i ) rnice si nieznacznie glikozylacj, a co za tym idzie take si dziaania.
Jako glikoproteiny gonadotropiny musz by podawane pozajelitowo. W organizmie s potem dugo
wykrywalne.
Ze wzgldu na zdolno do pobudzania dojrzewania pcherzykw FSH i HCG s wskazane w leczeniu niepodnoci eskiej. Dawkowanie jest ustalane
indywidualnie na podstawie ocenianego ultrasonogracznie wzrostu pcherzykw jajnikowych. Owulacj dojrzaych pcherzykw w celu umoliwienia
naturalnej koncepcji mona wywoa, podajc HCG
lub LH komrka jajowa zostaje uwolniona ok. 36
godzin po iniekcji. Alternatywnie mog te substancje
by wykorzystywane przy zapodnieniu in vitro. Aby
wywoa dojrzewanie wielu pcherzykw, konieczne
jest podawanie duych dawek FSH lub menotropiny.
Przed operacyjnym pobraniem komrek jajowych,
dla uzyskania ich penej dojrzaoci zostaje podana
HCG (aby zapobiec przedwczesnemu jajeczkowaniu
cznie z agonist lub antagonist GnRH).
Tabela B 2.8-2. Gonadotropiny

Nazwa
midzynarodowa
Nazwa handlowa
Wskazania
Okres
ptrwania
(godz.)
rednie
dawkowanie
folitropina (rekombinowana)
GONAL-F
wspomaganie rozrodu
u mczyzn i kobiet
24
indywidualnie w zalenoci
od pci, wskaza i dziaania
folitropina (rekombinowana)
Puregon
wspomaganie rozrodu
u mczyzn i kobiet
40
menotropina
(wycig zawierajcy FSH i LH)
Menogon HP [w Polsce:
Menopur przyp. tum.]
niepodno u kobiet
lutropina (rekombinowana)
Luveris
niepodno u kobiet
12
75 IU
gonadotropina kosmwkowa
(wycig)
Choragon, Predalon [w Polsce: wywoanie owulacji,

Biogonadyl, Pregnyl,
wntrostwo
Choragon przyp. tum.]
30
dwa razy w tygodniu

5000-10000 IU,
jednorazowo 1500 IU
gonadotropina kosmwkowa
(rekombinowana)
Ovitrelle
30
250 g
brak owulacji, wywoanie

mnogiej owulacji
75-150 IU
2010-01-07 22:13:10
Ukad hormonalny
2.8.2.
Mskie hormony pciowe

i ich analogi
2.8.2.1. Podstawy anatomiczne

i fizjologiczne
Jdra s miejscem tworzenia plemnikw oraz syntezy mskich hormonw pciowych. Poza tym powstaj
w nich w niewielkich ilociach take eskie hormony pciowe. Dojrzae pciowo jdra s parzystym
narzdem o ksztacie elipsoidalnym, ktrego wymiar
poduny wynosi ok. 5 cm. Do tylnego brzegu jdra,
do tzw. rdjdrza, wnikaj lub z niego wychodz
naczynia, nerwy i nasieniowd w powrzku nasiennym.
Jdra otoczone s zbit torebk cznotkankow, od ktrej
w gb miszu w kierunku rdjdrza odchodz promienicie przegrdki jdra. Te przegrody dziel jdra na 200250
stokowatych pacikw (lobuli testis). Paciki jdra zawieraj wiele poskrcanych kanalikw nasiennych (tubuli se-
spermatocyt II rzdu
spermatocyt I rzdu
prespermatydy
spermatogonium
w fazie podziau
spermatogonium
Ukad hormonalny
W przypadku niepodnoci mskiej spowodowanej niedoczynnoci przysadki stosuje si wielomiesiczn terapi FSH (150 IU 3 razy w tygodniu)
i HCG (1500-6000 IU raz w tygodniu).
W leczeniu wntrostwa chopcy otrzymuj zalenie od wieku 5002000 IU HCG raz w tygodniu
przez 5 tygodni. Jeeli nie uzyska si podanego
efektu, kuracj mona powtrzy jeden raz. Przy braku odpowiedzi klinicznej na kolejn terapi wskazane jest leczenie operacyjne.
Poza tym u mczyzn HCG jest wykorzystywana
w diagnostyce rnicowej hipogonadyzmu. Przy prawidowej funkcji gonad po podaniu dominiowym
5000 IU obserwuje si wzrost syntezy testosteronu.
Oprcz tego, z uwagi na obecno HCG w moczu,
wkrtce po zapodnieniu jest ona wykorzystywana
w testach ciowych. We krwi -HCG jest wykrywane ju 10 dni po zapodnieniu, a w moczu po 2 tygodniach od poczcia. Proste dostpne zestawy testowe zawieraj przeciwciaa przeciw podjednostce
HCG.
Do majcych znaczenie kliniczne, wanych dziaa niepodanych leczenia niepodnoci gonadotropinami naley hiperstymulacja jajnikw i dlatego
ponad 10% ci koczy si porodem bliniakw. Objawami hiperstymulacji jajnikw mog by grone
obrzki brzucha i klatki piersiowej, ostra niewydolno oddechowa i oliguria. Ryzyko wystpienia tych
powika jest nisze przy podawaniu krcej dziaajcego rekombinowango LH ni przy stosowaniu duej dziaajcej HCG.
463
bona podstawna
spermatydy
komrki
plemniki Sertolego
B2
Ryc. B 2.8-3. Przekrj kanalika jdrowego (wedug Buchera).
miniferi contortii, ryc. B 2.8-3), osadzonych w strukturze

drobnowkienkowej tkanki cznej. Kanaliki maj rednic 200300 m, a ich czna dugo wynosi 250300
metrw. Ich cian tworz cylindryczne komrki (komrki
podporowe, zwane inaczej komrkami Sertolego), pomidzy ktrymi znajduj si komrki biorce udzia w powstawaniu nasienia.
W okresie dojrzewania w kanalikach nasiennych

rozpoczyna si wytwarzanie nasienia. W przeciwiestwie do kobiet, u ktrych komrki jajowe tworz si
ju w yciu podowym, u mczyzn proces spermiogenezy zachodzi stale dopiero w okresie dojrzaoci
pciowej. Pomidzy kanalikami nasiennymi przy naczyniach krwiononych tkanki cznej rdmiszowej znajduj si grupy komrek uoonych nabonkowato jedna obok drugiej, okrelane jako komrki
rdmiszowe jdra lub komrki Leydiga. W nich
pod wpywem LH (= ICSH) s wytwarzane mskie
hormony pciowe (androgeny) oraz niewielkie iloci
eskich hormonw pciowych.
2.8.2.2. Budowa chemiczna,

biosynteza i rozkad
Naturalne androgeny s C19-steroidami. Najwaniejszym mskim hormonem pciowym syntetyzowanym
w komrkach rdmiszowych jdra (komrkach
Leydiga) jest testosteron. W niektrych narzdach
efektorowych, np. zewntrznych narzdach pciowych, gruczole krokowym, komrkach ojowych
wytwarzajcych, a take mieszkach wosowych, te-
2010-01-07 22:13:11
464
Ukad hormonalny
Biosynteza. Tak jak inne hormony steroidowe, androgeny s syntetyzowane z cholesterolu poprzez
substancj poredni pregnenolon. Innym zwizkiem porednim jest androstendion (zob. ryc. B 2.84). Zarwno testosteron, jak androstandion mog by
metabolizowane do 5-dihydrotestosteronu (androstanolonu, 5-DHT).
stosteron ulega przeksztaceniu do 5-dihydrotestosteronu, charakteryzujcego si wyranie wikszym

powinowactwem do receptora androgenw ni testosteron (zob. poniej).
W warunkach zjologicznych u mczyzn,
ale nie u kobiet, androgeny syntetyzowane w korze
nadnerczy (np. dehydroepiandrosteron DHEA)
maj znaczenie drugorzdne.
H3C
CH(CH3) 2
CH3
CH3
CH3
H
HO
HO
CH3
CYP
17
pregnenolon
-HS
cholesterol
CH3
CH3
CH3
H
O
CH3
prasteron (DHEA)
-HS
C YP
17
CH3 O
CH3 O
progesteron
CH3
CYP19
H
estron
androstendion
17-HSD
17-HSD
CH3 OH
CH3
5-reduktaza
CYP19
H
HO
androstanolon
(5-DHT)
CH3 OH
CH3 OH
HO
CH3
HO
CH3
CH3
estradiol
testosteron
17-HSD
CH3 O
CH3
CH3 OH
OH
H
H
O
androstandion
H
H
HO
estriol
Ryc. B 2.8-4. Biosynteza hormonw pciowych. CYP cytochrom P-450, 3-HSD dehydrogenaza 3-hydrosteroidowa, DHEA dehydroepiandrosteron, 5-DHT - 5-dihydrotestosteron.
2010-01-07 22:13:11
Farmakokinetyka. U dojrzaego pciowo mczyzny

powstaje ok. 7 mg testosteronu dziennie. Nie jest on
gromadzony w jdrach, a najwysze jego stenia
wystpuj przed poudniem. Po podaniu doustnym
testosteron w zwizku z efektem pierwszego przejcia nie wywouje niemal adnego efektu, moliwe
jest jednak jego podawanie transdermalne.
W osoczu testosteron wie si w 98% z globulin wic hormony pciowe (SHGB). Biologicznie
aktywny jest tylko wolny testosteron, a jego stenie
obnia si wraz z wiekiem wskutek zwikszonej syntezy SHGB.
Osoczowy okres ptrwania wynosi ok. 10 min.
Metabolizm testosteronu zachodzi gwnie w wtrobie. Wane metabolity przedstawiono na ryc. B 2.8-4.
Niewielka cz androgenw ulega take przeksztaceniu w estrogeny. Testosteron jest wydalany gwnie
przez nerki w postaci glukuronianw lub pestrw
kwasu siarkowego.
2.8.2.3. Dziaanie androgenw

Testosteron (lub jego pochodna 5-dihydrotestosteron):
w okresie podowym pobudza rozwj mskich narzdw pciowych, a w okresie dojrzewania powstawanie drugorzdowych mskich cech pciowych (dziaanie androgenne),
utrzymuje u mczyzn prawidow czynno narzdw pciowych (razem z FSH reguluje powstawanie nasienia, natomiast w duych steniach hamuje spermiogenez),
zwiksza libido oraz potencj,
wspdeterminuje psychiczne zachowanie si mczyzny,
wzmaga syntez biaek i kwasw nukleinowych
(dziaanie anaboliczne),
pobudza erytropoez,
wzmaga wytwarzanie oju,
prowadzi przy okrelonych uwarunkowaniach
genetycznych do utraty wosw (ysienia androgennego),
nasila przebudow koci oraz przyspiesza zakoczenie wzrostu koci na dugo w okresie dojrzewania.
U kobiet wzmoone wytwarzanie androgenw w nadnerczach lub jajnikach, a take duej trwajce leczenie testosteronem prowadzi do wirylizacji.
465
Mechanizm dziaania. Podobnie jak przy innych

hormonach steroidowych, dziaanie androgenw zachodzi za porednictwem receptorw wewntrzkomrkowych. Najwiksze powinowactwo do receptora
androgenowego, a przede wszystkim najduszy czas
wizania si z tym receptorem i w wyniku tego najsilniejsze dziaanie androgenne charakteryzuje 5-dihydrotestosteron. Inne androgeny, przede wszystkim te
wytwarzane w korze nadnerczy, wykazuj jedynie
niewielkie powinowactwo do receptora androgenowego.
2.8.2.4. Androgeny stosowane

w lecznictwie
Testosteron. Dziki dobrej biodostpnoci (ok. 10%)
moliwe jest podawanie przezskrne testosteronu
w postaci hydroeli.
Ukad hormonalny
Ukad hormonalny
B2
Pochodne testosteronu. Aby otrzyma androgeny duej dziaajce lub nadajce si do stosowania
doustnego, stworzono estry testosteronu (heptanian
i undecylan). Po podaniu dominiowym olejowego
rozworu undecylanu testosteronu czas dziaania wydua si do 3 miesicy. Moliwe jest rwnie podawanie doustne. Substancje lipolne nie podlegaj wtrobowemu efektowi pierwszego przejcia, poniewa
poprzez naczynia limfatyczne dostaj si bezporednio do duego krenia. Aby zapewni wystarczajce wchanianie (7%), wane jest przyjmowanie leku
razem z posikiem.
Wskazania. U mczyzn androgeny s wskazane jako
terapia substytucyjna przy niedoborze androgenw
(hipogonadyzmie). W trakcie terapii wzrasta napd,
sia miniowa i libido, a take poprawia si oglne
samopoczucie.
U kobiet androgeny mog by stosowane w leczeniu
nieoperacyjnego raka sutka. Przy tych wskazaniach
z powodu lepszej tolerancji podaje si jednak przede
wszystkim antyestrogeny i pochodne GnRH.
Dawkowanie. Dawkowanie zaley w duym stopniu od stosowanej substancji, formy jej podawania
i wskazania do jej stosowania. Przecitne dawkowanie podano w tab. B 2.8-3.
w cisym znaczeniu wystpuj rzadko. Wirylizacja
u kobiet lub atroa mskich i eskich gruczow
pciowych wedug denicji nie s dziaaniami
niepodanymi, lecz objawami dziaania hormonu.
2010-01-07 22:13:12
466
Ukad hormonalny
Tabela B 2.8-3. Androgeny

Budowa chemiczna
Okres
ptrwania
rednie
dawkowanie
(mg)
Nazwa
midzynarodowa
Nazwa handlowa
testosteron
Androtop Gel, STRIANT, Testim

Gel, Testogel [w Polsce:
Androtop, Omnadren, Tostran
przyp. tum.]
0,5-2 godz.
25-50
dziennie
transdermalnie
heptanian testosteronu
Testosteron-Depot GALEN,
Testosteron-Depot
JENAPHARM, Estosteron-Depot Rotexmedica,
Testoviron-Depot
[w Polsce: Testosteronum
prolongatum przyp. tum.]
8 dni
(testosteron
jak aktywny
metabolit
zob. powyej)
250
co 2-3 tygodnie i.m.
undecylan testosteronu
Andriol, Nebido roztwr do

wstrzykni [w Polsce: Nebido,
Undestor przyp. tum.]
2-3 godzin.,
8 dni
doustnie 40-120
dziennie, 1000
co 10-14 dni i.m.
octan cyproteronu
Androcur, Cyproteronacetat
dura, Cyproteronacetat-GRY,
Virilit [w Polsce: Climen
przyp. tum.]
2 dni
doustnie 50-300
dziennie
finasteryd
PROPECIA, PROSCAR [w Polsce:

Ambulase, Androstatin,
Antiprost, Apo-Fina, Aprost,
Finamed, Finaran, Finaride,
Finaster, Finasterid-STADA,
Finasterid-ratiopharm, Finpros,
Fintral, Finxta, Lifin, Penester,
Propecia, Proscar, Symasteride
przyp. tum.]
dutasteryd
Avodart
Androgeny
CH3 OR
CH3
R
H
O
CH3
O
CH3
Antagonici receptora androgenowego
CH3 COCH3
OCOCH3
H
CH3
O
Cl
Inhibitory 5-reduktazy
O
CH3
CH3
NH
C(CH3) 3
H
O
NH
H
CF3
O
CH3
CH3
H
5-6 godz.
3-5 tygodni
doustnie 1-5
dziennie
doustnie
0,5 dziennie
NH
F3C
H
H
NH
H
2010-01-07 22:13:12
Przy leczeniu duymi dawkami pojawia si sporadycznie taczka cholestatyczna. W razie dugo
trwajcej terapii istnieje niebezpieczestwo zatrzymania jonw sodu, potasu, wapnia, chlorkw i fosforanw oraz wody w organizmie.
Interakcje. Androgeny nasilaj dziaanie przeciwkrzepliwe pochodnych kumaryny.
Przeciwwskazania. Stosowanie androgenw jest przeciwwskazane u mczyzn z rakiem gruczou krokowego lub piersi oraz u kobiet podczas ciy.
2.8.2.5. rodki anaboliczne

Przez wprowadzanie zmian w czsteczce testosteronu prbowano zwikszy efekt anaboliczny androgenw i jednoczenie zmniejszy dziaanie androgenne, aby w ten
sposb otrzyma substancje czynne wykazujce gwnie
waciwoci anaboliczne, tzn. zwikszajce syntez biaek w organizmie. Pocztkowe nadzieje na uzyskanie takiego zrnicowania dziaania speniy si jednak tylko
czciowo.
Dziaania niepodane rodkw anabolicznych odpowiadaj dziaaniom wystpujcym w przypadku androgenw. Naley przy tym szczeglnie zwrci uwag, e u kobiet pierwszymi objawami rozpoczynajcej si wirylizacji
mog by nieodwracalne zmiany gosu (mutacja gosu!)
oraz pojawienie si mskiego typu owosienia ciaa. Innym
typowym dziaaniem niepodanym jest trdzik. U dzieci
ulega przyspieszeniu dojrzewanie tkanki kostnej, natomiast
u chopcw dochodzi do przedwczesnego dojrzewania.
Przeciwwskazania s takie same jak w przypadku androgenw.
Stosowanie (niewaciwe) rodkw anabolicznych u wyczynowych sportowcw w celu zwikszenia masy miniowej (doping) jest zabronione, lecz nadal rozpowszechnione.
Rwnie kulturyci do czsto naduywaj tych rodkw.
Poniewa takie stosowanie nie jest prowadzone pod kontrol lekarza, do czste jest podawanie bardzo duych dawek
(przekraczajcych nawet sto razy typowe dawki) oraz czenie lub podawanie po sobie rnych substancji czynnych
(rwnie zwizkw, ktre nie s przeznaczone do stosowania u ludzi). Nie jest dokadnie znane ryzyko z tym zwizane.
Znanym dziaaniem niepodanym jest zmniejszenie wielkoci jder, ktre po odstawieniu preparatw moe utrzymywa si przez wiele miesicy. W przypadku stosowania
alkilowanych androgenw mog dodatkowo wystpi cikie zaburzenia czynnoci wtroby, wzrost liczby pytek krwi,
spadek stenia cholesterolu HDL, a take wzrost stenia
cholesterolu LDL w osoczu oraz zaburzenia psychiczne.

androgenowych (antyandrogeny)
467
dotyczcego receptorw androgenowych. Hamuj

one libido i spermiogenez. Pierwszym wprowadzonym do terapii antyandrogenem jest octan cyproteronu, pochodna progesteronu, ktra oprcz dziaania
antyandrogennego wykazuje take silne waciwoci
gestagenne. W wyniku dziaania gestagennego octan
cyproteronu hamuje uwalnianie LH i przez to rwnie wytwarzanie testosteronu. Octan cyproteronu
jest stosowany:
w raku gruczou krokowego,
u mczyzn z nieprawidowym lub wzmoonym
popdem pciowym.
Stosowanie octanu cyproteronu u kobiet jest wskazane w leczeniu:
Ukad hormonalny
Ukad hormonalny
B2
hirsutyzmu lub ysienia typu androgennego,

cikich postaci trdziku pospolitego.
Aby zapobiec zajciu w ci, podaje si octan cyproteronu u kobiet z trdzikiem w staej kombinacji z etynyloestradiolem. Poza tym z powodu gestagennego
dziaania stosuje si go w hormonalnej terapii zastpczej w okresie menopauzy (zob. rozdz. B 2.8.8).
Dziaanie rozpoczyna si midzy pierwszym
a trzecim tygodniem stosowania preparatu, a po jego
odstawieniu zanika cakowicie (jest odwracalne)
(normalizacja spermiogenezy nastpuje po 46 miesicach).
U mczyzn dawkowanie wynosi 100200 mg,
a w przypadku trdziku 2 mg dziennie.
Jako dziaania niepodane na pocztku leczenia
obserwowano zahamowanie napdu a w niektrych
przypadkach ginekomasti. Przy podawaniu duych
dawek prawie zawsze wystpujcy spadek libido
stanowi dziaanie podane w przypadku podawania
octanu cyproteronu w celu zmniejszenia nieprawidowej lub chorobliwie wzmoonej aktywnoci seksualnej, natomiast przy wszystkich innych wskazaniach
jest to dziaanie niepodane.
Z powodu dziaania gestagennego przeciwwskazania do stosowania antyandrogenw s takie same jak
w przypadku gestagenw.
W zaawansowanej postaci raka gruczou krokowego
zastosowanie znalazy zwizki dziaajce wycznie
antyandrogennie: utamid i bikalutamid, ktre opisano w rozdziale B 12.6.4.
2.8.2.7. Inhibitory 5-reduktazy

Antagonici receptorw androgenowych (zob. tab. B
2.8-3) znosz dziaanie testosteronu oraz 5-dihydrotestosteronu w wyniku antagonizmu kompetycyjnego
5-dihydrotestosteron, jak wspomniano wyej, dziaa

wyranie silniej ni testosteron na wiele narzdw,
2010-01-07 22:13:12
468
Ukad hormonalny
m.in. gruczo krokowy i mieszki wosowe, z tego

wzgldu mona uzyska w tych narzdach dziaanie antyandrogenne w wyniku hamowania enzymu
5-reduktazy (zob. ryc. B 2.8-4). Enzym ten wystpuje
w postaci dwch izoenzymw (typ l i 2). W gruczole
krokowym i broblastach brodawki wosa dominuje
typ 2, natomiast w nieowosionej skrze i sebocytach
typ l. Inhibitory 5-reduktazy nie upoledzaj czynnoci narzdw, w ktrych efekty androgenne wywouje sam testosteron (np. minie, OUN).
Pierwszym wprowadzonym do terapii inhibitorem
5-reduktazy (hamujcym gwnie typ 2 enzymu)
by nasteryd zastosowany w leczeniu agodnego
przerostu gruczou krokowego (BPH). Dutasteryd
hamuje w rwnym stopniu obie izoformy 5-reduktazy.
Z powodu oddziaywania na przemiany metaboliczne androgenw nasteryd, poza leczeniem BPH
w dawce l mg dziennie, nadaje si rwnie do terapii
ysienia androgennego u mczyzn. Terapia ta hamuje
postp ysienia.
2.8.3.
eskie hormony pciowe
2.8.3.1. Podstawy anatomiczne

i fizjologiczne
Jajniki s parzystym narzdem wielkoci liwki o ciarze ok. 10 g, pooonym przy bocznej cianie miednicy mniejszej. W cznotkankowym zrbie jajnikw
(stroma ovarii) znajduj si tzw. pcherzyki jajnikowe, skadajce si z komrki jajowej i otaczajcego
j nabonka pcherzykowego. Na podstawie stadium
rozwoju wyrnia si pierwszo-, drugo- i trzeciorzdowe pcherzyki jajnikowe (Graafa) (zob. ryc. B 2.85). W chwili narodzin kady z obu jajnikw zawiera
okoo 500 000 pierwszorzdowych pcherzykw
jajnikowych, z ktrych w okresie dojrzewania zachowanych jest jeszcze mniej wicej 200 000. Spord
nich w kadym jajniku dojrzewa tylko okoo 250.
Podczas dojrzewania komrki jajowej a do stadium
pcherzyk
pierwszorzdowy
pcherzyk drugorzdowy
pcherzyk trzeciorzdowy
komrki osonki
wewntrznej
ciako te
Ryc. 2. 8-5. Schemat faz cyklu miesiczkowego i tworzenia ciaka tego (wedug Fricka i in.).
pcherzyka Graafa dochodzi do pobudzenia wzrostu

take bardzo wielu (ok. 1000!) pcherzykw towarzyszcych, jednake ulegaj one przedwczesnemu
zanikowi, tzn. bez pknicia (alresia folliculi ovarialis).
Jajniki s jednoczenie miejscem wytwarzania eskich hormonw pciowych: estrogenw i gestagenu
progesteronu. Jajniki syntetyzuj take niewielkie
iloci androgenw.
2.8.3.2. Budowa chemiczna, biosynteza

i rozkad estrogenw
oraz progesteronu
Estrogeny. Biologicznie najbardziej aktywnym hormonem estrogenowym syntezowanym przez nabonek
pcherzykowy jest estradiol. Poza tym syntezowane
s estron i estriol. W niewielkich ilociach estrogeny
powstaj take w jdrach, nadnerczach, gruczoach
piersiowych, mzgu i kociach, w znikomej iloci
s take syntezowane w tkance tuszczowej.
CH3 OH
H
H
HO
H
H
OH
H
HO
HO
estradiol
CH3 OH
CH3 O
estron
estriol
2010-01-07 22:13:12
Ukad hormonalny
LH
469
FSH
LH
FSH
Gs
Gs
AC
AC
cAMP/PKA
cholesterol
ATP
cAMP/PKA
Ukad hormonalny
ATP
androstendion
CYP19
testosteron
testosteron
komrka osonki
estradiol
komrka ziarnista
Ryc. B 2.8-6. Synteza estrogenw w pcherzykach jajnikowych. Komrki osonki pod wpywem LH syntezuj testosteron, ktry
nastpnie w pobliskich komrkach ziarnistych ulega za pomoc aromatazy (CYP19) przeksztaceniu w estradiol. Ta przemiana jest
pobudzana przez FSH. Receptory dla gonadotropin spowiazane z biakiem G (GS) i ich stymulacja powoduje wzrost stenia cAMP
oraz wzrost aktywnoci kinazy proteinowej A (PKA).
Od innych hormonw steroidowych estrogeny zasadniczo

rni si posiadaniem piercienia aromatycznego A. Przy
fenolowej grupie hydroksylowej w pozycji 3 jest moliwe
tworzenie si soli i w wyniku tego chemiczne oddzielenie
estrogenw od pozostaych hormonw pciowych. W ten
sposb w 1929 r. dwch badaczy, Doisy i Butenandt, jednoczenie i niezalenie od siebie wyizolowao w formie krystalicznej pierwszy hormon steroidowy estron.
Synteza eskich hormonw pciowych (zob. ryc.

2.8-4 i ryc. B 2.8-6) zachodzi w komrkach osonki
i komrkach ziarnistych jajnikw. Pod wpywem hormonu luteinizujcego (LH) komrki osonki nabonka
pcherzykowego syntezuj testosteron, ktry w pobliskich komrkach ziarnistych pod wpywem FSH
ulega za pomoc aromatazy (CYP19) przeksztaceniu
w estradiol. Take ciako te, ktre powstaje z resztek pcherzyka, syntezuje estrogeny i progesteron.
U kobiet w wieku rozrodczym dziennie wydzielane jest (w zalenoci od fazy cyklu) 25100 g estro-
H3C
CH3
CH3
H
HO
Progesteron. Progesteron jest jedynym zjologicznym gestagenem, ktry jako pochodna pregnanu wy-
H3C
OH
CH3
CH3
H
pregnandiol
genw. Po menopauzie synteza ich spada do 510 g

dziennie.
Ponadto jajniki uwalniaj niewielkie iloci wolnego testosteronu. Poza tym szczeglnie po okresie
menopauzy estrogeny powstaj take z syntezowanego w nadnerczach dehydroepiandrosteronu.
Estradiol ulega przeksztaceniu do sabiej dziaajcych estrogenw: estronu i estriolu, a nastpnie ulega sprzganiu z aktywnym kwasem glukuronowym
i siarczanami. Sprzone estrogeny ulegaj czciowo wydaleniu z ci i wchanianiu zwrotnemu w jelicie grubym. Po ponownym wchoniciu estrogeny
podlegaj kreniu wtrobowemu. Poza tym estradiol
po podaniu doustnym na skutek efektu pierwszego
przejcia traci > 90% swojej aktywnoci. Osoczowy
okres ptrwania wynosi ok. 50 minut.
B2
HO
OH
H
H
H
allopregnandiol
2010-01-07 22:13:13
470
Ukad hormonalny
kazuje due chemiczne pokrewiestwo do korteksanu

(rni si od niego tylko brakiem grupy hydroksylowej przy C21; zob. tab. B 2.8-5). Poza jajnikami progesteron jest syntetyzowany z cholesterolu w oysku,
korze nadnerczy i jdrach. Odgrywa on wan rol
jako substancja porednia w syntezie hormonw kory
nadnerczy androgenw i estrogenw. Gwnymi
rdami progesteronu we krwi s ciako te i oysko. W drugiej poowie cyklu miesiczkowego ciako
te wydziela okoo 20 mg progesteronu dziennie.
Podczas ciy ilo wytwarzanego w oysku progesteronu moe wzrosn a do 250 mg dziennie.
Podobnie jak estradiol, po podaniu pozajelitowym
progesteron dziaa jedynie krtko, natomiast po podaniu doustnym sabo z powodu efektu pierwszego
przejcia. Osoczowy okres ptrwania wynosi okoo
5 minut. Progesteron ulega przede wszystkim hydroksylacji w wtrobie. Jego gwny metabolit pregnandiol jest wydalany z moczem w postaci glukuronianu.
Poza tym powstaje allopregnandiol.
2.8.3.3. Dziaanie estrogenw

Estrogeny, tj. przede wszystkim estradiol, s czynnikami wzrostowymi, ktre dziaaj gwnie na narzdy
pciowe, ale take na inne narzdy.
Estrogeny:
pobudzaj wzrost eskich narzdw pciowych,
determinuj eskie wtrne cechy pciowe, zwikszaj podskrne magazynowanie tuszczw (z wytworzeniem typowej eskiej budowy ciaa),
zwikszaj ilo receptorw dla progesteronu
i t drog umoliwiaj dziaanie gestagenw,
wywouj, razem z gestagenami, cykliczne zmiany
bony luzowej macicy oraz lepkoci wydzieliny
szyjkowej,
wpywaj na procesy przemiany materii zachodzce w wtrobie (przede wszystkim syntez biaek osocza, zob. poniej), w jelitach (zwikszaj
wchanianie wapnia) i w tkance kostnej (pobudzaj
wbudowywanie wapnia do koci, nasilaj wzrost
koci oraz zarastanie chrzstek przynasadowych
w okresie dojrzewania),
hamuj proliferacj sebocytw (zmniejszaj produkcj oju),
obniaj opr naczy obwodowych (m.in. poprzez
zwikszenie syntezy NO),
stosowane w duych dawkach powoduj zatrzymanie chlorku sodu i wody (spowodowane dziaaniem
mineralokortykosteroidowym i wzmoonym wytwarzaniem angiotensynogenu) w organizmie,

nasilaj syntez receptorw serotoninowych,
wywieraj dziaanie pobudzajce.
Wydaje si, e estrogeny maj drugorzdne znaczenie dla zachowa seksualnych kobiet.
Progesteron moe z jednej strony znosi dziaanie
estrogenw, a z drugiej je nasila.
Wywoana przez estrogeny wzmoona synteza biaek
transportujcych (np. globuliny wicej hormony
pciowe i transkortyny) zwiksza wizanie z nimi
hormonw i w wyniku tego dochodzi do sabszego dziaania androgenw i glukokortykosteroidw.
Estrogeny oddziauj take na przemian materii
zachodzc w wtrobie, nasilajc wytwarzanie cholesterolu HDL i zmniejszajc syntez cholesterolu
LDL, a take zwikszajc wytwarzanie czynnikw
krzepnicia (brynogenu, czynnikw VII, VIII, X
i XII) przy rwnoczesnym zmniejszeniu syntezy biaek przeciwkrzepliwych (biako C i S, antytrombina).
Estrogeny, szczeglnie w duych dawkach, nasilaj
krzepnicie krwi.
Mechanizm dziaania. Podobnie jak inne hormony
steroidowe, estrogeny dziaaj za porednictwem
receptorw wewntrzkomrkowych. Do czenia
z receptorem estrogenowym niezbdna jest obecno
piercienia A oraz grupy hydroksylowej przy wglu
C-3. Podtypy ER i ER s aktywowanymi ligandem
czynnikami transkrypcyjnymi, ktre rni si domen wic ligand i domen transaktywizujc. ER
wystpuje przede wszystkim w macicy, jajnikach,
gruczoach sutkowych i podwzgrzu, a ER w jajnikach i tkance kostnej, jak rwnie w gruczole krokowym, pucach, naczyniach i mzgu. Jeeli receptory ER i ER wystpuj razem na danej komrce,
to ER hamuje wikszo efektw wywoywanych
przez ER.
W formie nieaktywnej receptory estrogenowe, tak
jak inne receptory wewntrzkomrkowe, s stabilizowane przez biaka szoku cieplnego (HSP). Kompleksy te rozpadaj si pod wpywem nagromadzenia
estrogenw, a aktywowane dziki temu receptory cz si jako dimery (ER-ER, ER-ER, ER-ER)
z fragmentami odpowiadajcymi na estrogeny (ERE)
w regionie promotorowym docelowego genu, wchodz w interakcje z koaktywatorem lub korepresorem
i t drog wpywaj na ekspresj docelowych genw.
Efekt nasilajcy lub zmniejszajcy ekspresj genu
zaley od obecnoci w komrce docelowej koakty-
2010-01-07 22:13:13
Ukad hormonalny
2.8.3.4.
rodki terapeutyczne zawierajce

estrogeny i antyestrogeny
2.8.3.4.1. Estrogeny o dziaaniu nieswoistym

narzdowo
Jako leki o dziaaniu estrogenowym (zob. tab. 2.8-4)
poza ludzkimi estrogenami (estradiolem i estronem)
zastosowanie znalazy:
estry estradiolu,
koniugowane estrogeny wyizolowane z moczu
klaczy (koski estrogen; siarczan estronu, ekwilin
i dihydroekwilin),
pochodne estradiolu (etynyloestradiol, mestranol).
Rni si one midzy sob czciowo pod wzgldem farmakodynamiki, a przede wszystkim waciwoci farmakokinetycznych.
Dziaanie. O tym, e estron dziaa sabiej ni estradiol, wspomniano ju wczeniej. Etynyloestradiol
(zob. powyej) dziaa silniej ni estradiol na orodkowe receptory estrogenowe i dziki temu szczeglnie skutecznie hamuje dojrzewanie komrki jajowej
i wywoan gonadotropinami owulacj.
Farmakokinetyka ludzkich estrogenw. Po podaniu pozajelitowym w iniekcji osoczowy okres ptrwania estradiolu wynosi okoo 50 minut. Estradiol
i estron s metabolizowane w wtrobie, gdzie podlegaj hydroksylacji, dehydrogenacji oraz sprzganiu
z aktywnym kwasem glukuronowym i aktywnymi

siarczanami. Metabolitem, ktry jeszcze znajduje zastosowanie teraputyczne i powstaje gwnie lokalnie
w rejonie narzdw pciowych, jest estriol.
Farmakokinetyka estrogenw podawanych doustnie i w formie dpt. Z powodu krtko trwajcego dziaania estrogenw po podaniu pozajelitowym
i sabego dziaania po podaniu doustnym opracowano pochodne estradiolu, ktre po podaniu doustnym
dziaaj duej lub lepiej.
Walerianian estradiolu cechuje si duszym czasem dziaania, a podaniu dominiowym jest powoli wchaniany i rozkadany. Mona go rwnie
stosowa doustnie, ale wwczas jego biodostpno
jest rwnie maa.
Jeeli przy C17 wprowadzi si grup etynylow,
to otrzymuje si etynyloestradiol, ktry jest wolniej
inaktywowany w wtrobie i dziki temu po podaniu
doustnym dziaa skutecznie (biodostpno 2565%)
Etynyloestradiol i jego 3-metyloeter, czyli prolek
mestranol, nale do najczciej stosowanych estrogenw doustnych, jednak tylko przed wystpieniem
menopauzy.
Sprzone estrogeny, ktre czsto stosuje si doustnie w okresie pomenopauzalnym, wchaniaj si
po dekoniugacji w jelicie grubym.
Ukad hormonalny
watorw lub korepresorw oraz podtypu receptora

estrogenowego. Za wywoany efekt odpowiada take powinowactwo poszczeglnych ligandw do obu
podtypw receptora ER (na przykad toestrogeny
wi si w pierwszej kolejnoci z ER) oraz zmiany
konformacji zachodzce pod wpywem poszczeglnych ligandw (zob. SERM).
Poza tym, jak w przypadku glukokortykosteroidw, obserwuje si wzajemne oddziaywanie z innymi czynnikami transkrypcyjnymi (np. AP-1, SP-1,
NF-B), co umoliwia wpyw estrogenw na ekspresj genw niemajcych w regionie promotorowym
fragmentw ERE.
Poza receptorami wewntrzkomrkowymi stwierdzono w komrkach podlegajcych regulacji estrogenowej take receptory bonowe poczone z biakiem
G, ktre odpowiadaj za szybkie niegenomowe dziaanie estrogenw. Sygna jest wwczas przekazywany za pomoc kanaw jonowych oraz kinazy MAP.
471
B2
Doustnie stosowane s take estrogeny otrzymywane cakowicie syntetycznie (np. dietylostylbestrol), ktre nie posiadaj struktury sterydowej i wykazuj tylko dalekie podobiestwo do naturalnych hormonw. Wykazuj one waciwoci farmakologiczne zblione do estradiolu i podobnie
jak on, wi si z receptorem estrogenowym. Ze wzgldu
na opisan grup przypadkw wystpienia raka narzdw
pciowych u kobiet, ktrych matki w celu podtrzymania
ciy przy zagraajcym poronieniu otrzymyway dietylstylobestrol przez duszy czas w duych dawkach, wycofano ten preparaty z uycia.
Wskazania. Stosowanie estrogenw jest wskazane

w przypadku:
hipoplazji macicy i jej nastpstw (np. zaburze
miesiczkowania),
niedoboru estrogenw spowodowanego niewydolnoci jajnikw, przede wszystkim po ich usuniciu lub kastracji radiologicznej oraz podczas klimakterium lub w okresie pomenopauzalnym, jeeli
wystpuj uciliwe objawy,
pierwotnego i wtrnego braku miesiczki, przy
czym s one wwczas stosowane w sposb dostosowany do cyklu miesiczkowego i w poczeniu
z gestagenami,
2010-01-07 22:13:13
472
Ukad hormonalny
Tabela B.2.8-4. Estrogeny i leki o dziaaniu estrogenowym

Budowa chemiczna
rednie
dawkowanie
(mg)
Okres
ptrwania
(godz.)
Nazwa
midzynarodowa
Nazwa handlowa
estradiol, TTS
(transdermalny)
Cutanum, Dermestril,
Estraderm TTS, Estradot
estradiol, doustny
Estrifam, Estronorm,
Femoston mono
1 dziennie
estradiol, donosowy
AERODIOL
0,3 dziennie
walerianian estradiolu
Estradiol JENAPHARM,
Gynokadin, Merimono,
Progynova [w Polsce:
Progynova przyp. tum.]
koniugowane koskie
estrogeny
(np. ekwilin)
Climopax mono,
Presomen
estriol
Estriol JENAPHARM,
OeKolp, Ovestin, Synpause E
[w Polsce: Oekolp,
Ortho-Gynest, Ovestin
przyp. tum.]
etynyloestradiol
Ethinyloestradiol
JENAPHARM,
skadnik antykoncepcji
hormonalnej
13
0,025-0,1 dziennie
mestranol
Esticia
50
0,05 dziennie
tybolon (STEAR)
Liviella
[w Polsce: Livial,
Ladybon przyp. tum.]
2,5 dziennie
raloksyfen (SERM)
Evista, Optruma
[w Polsce: Evista
przyp. tum.]
28
56 dziennie
Naturalne estrogeny i ich pochodne

CH3 OH
H
H
HO
O
CH3
CH3 O
H
H
ok. 13
0,8-1,6
co 3-4 dni
2 dziennie
HO
CH3 O
koniugowane:
R= siarczan lub
glukuronian
ekwilin:
R=H
H
RO
CH3 OH
OH
H
H
0,3-1,25 dziennie
2-4 dziennie
HO
Syntetyczne estrogeny
CH3 OH
C
CH
H
H
HO
CH3 OH
C
CH
H
H
H3CO
Estrogeny swoiste narzdowo

CH3 OH
C
CH
H
H
O
H
CH3
OH
HO
O
O
2010-01-07 22:13:14
pierwotnego (hamowanie laktacji) i wtrnego

(zmniejszanie laktacji) odstawienia od piersi.
Dawkowanie. Dawkowanie ustala si indywidualnie
w zalenoci od wskaza. W terapii substytucyjnej
estrogenami, np. w okresie przed- i pomenopauzalnym lub po usuniciu jajnikw, estradiol mona podawa doustnie (np. 12 mg walerianianu estradiolu
dziennie), a take w znacznie mniejszych dawkach
(25100 g dziennie) z powodu ominicia efektu
pierwszego przejcia przezskrnie.
Dziaania niepodane. Estrogeny w sposb zaleny od dawki zwikszaj ryzyko wystpienia incydentw zakrzepowo-zatorowych. Z tego powodu przy
zapaleniu y lub zwikszonym ryzyku wystpienia
zakrzepicy naley je natychmiast odstawi. Przy
dugo trwajcym podawaniu estrogenw dochodzi
do atroi jajnikw wskutek hamowania wydzielania
gonadotropin. Inne dziaania niepodane to odczucie blu i obrzmienie piersi, zwikszenie masy ciaa, nudnoci, zatrzymanie sodu w z tworzeniem si
obrzkw (w nastpstwie dziaania mineralokortykosteroidowego i wzmoonego wytwarzania angiotensynogenu), a take hiperpigmentacja skry.
Planujc leczenie, naley wzi pod uwag zwikszenie czstoci wystpowania raka endometrium
w przypadku podawania samych estrogenw w okresie pomenopauzalnym.
Interakcje. Induktory enzymatyczne, zwaszcza barbiturany, karbamazepina, rifampicyna oraz wycig
z dziurawca osabiaj dziaanie estrogenw. Przy
jednoczesnym podaniu estrogenw z lekami przeciwcukrzycowymi wystpuje zmniejszona tolerancja
glukozy.
Przeciwwskazania. Stosowanie estrogenw jest przeciwwskazane w przypadku hormonozalenych nowotworw macicy i gruczou sutkowego, endometriozy,
cikich zaburze funkcji wtroby, idiopatycznej
taczki ciarnych i cikiego widu ciarnych
w wywiadzie, hiperbilirubinemii, chorb zakrzepowo-zatorowych, cikiej cukrzycy oraz z trudem dajcego si opanowa nadcinienia lub hiperlipidemii.
2.8.3.4.2.
Selektywne modulatory
receptorw estrogenowych (SERM)
Poza opisanymi wyej dziaajcymi agonistycznie

estrogenami pochodzenia naturalnego lub syntetycznego oraz antyestrogenami opisanymi w podrozdziale 2.8.3.4.4 (zob. poniej), istniej tzw. selektywne
473
modulatory receptorw estrogenowych (SERM), ktre od ww. lekw rni si tym, e wywouj jedynie
cz dziaania estrogenowego, natomiast hamuj
inne ich efekty.
Do tej grupy naley raloksyfen (zob. tab. 2.8-4),
ktry wzgldnie selektywnie hamuje resorpcj tkanki
kostnej oraz jest stosowany przy rozsianym raku sutka obok tamoksyfenu i toramifenu. Zasadniczo take
estrogeny bdce skadnikami preparatw rolinnych
(glikozydy genisteiny i daidzeiny pochodzce z ziaren
soi, kumesterol z koniczyny czerwonej i lucerny, awonoidy chmielu i in.) powinny by zaklasykowane jako SERM. Jednak w tych przypadkach aktywne
substancje nie zostay dokadnie opisane, ich skadniki s intensywnie metabolizowane i modykowane
w wietle jelita oraz w wtrobie, stosownie do tego,
take prol dziaania nie zosta jasno zdeniowany
a skuteczno pozostaje mocno dyskusyjna.
Ukad hormonalny
Ukad hormonalny
B2
Naturalne estrogeny i ich pochodne w takim samym

stopniu aktywuj wszystkie geny regulowane estrogenami (a antagonici receptorw estrogenowych
hamuj te funkcje), natomiast selektywne modulatory receptorw estrogenowych pobudzaj tylko cze
tych genw. Jest to prawdopodobnie zwizane z:
rnym powinowactwem do obu podtypw receptorw estrogenowych ( i ) lub
zrnicowan struktur kompleksw ligand-receptor estrogenowy, szczeglnie z rnicami w strukturze domeny transaktywizujcej podczas wizania
estrogenu i SERM.
Kompleksy, skadajce si z SERM i receptora estrogenowego, wi si w rnym stopniu z elementami odpowiedzi na estrogeny (ERE). Jeden z genw
aktywowanych przez raloksyfen koduje przykadowo
transformujcy czynnik wzrostu (TGF-) substancj silnie hamujc czynno osteoklastw i w ten
sposb resorpcj tkanki kostnej.
Po podaniu doustnym raloksyfen wprawdzie dobrze
wchania si z przewodu pokarmowego, ale wskutek efektu pierwszego przejcia jego biodostpno
wynosi jedynie ok. 2%. Substancja czynna jest wydzielana z ci w postaci glukuronianu i po rozszczepieniu w dalszych odcinkach jelita wchania
si ponownie. W nastpstwie krenia jelitowo-wtrobowego osoczowy okres ptrwania wynoszcy 28
godz. jest stosunkowo dugi.
Raloksyfen jest wskazany w prolaktyce osteoporozy w okresie pomenopauzalnym.
Dawkowanie wynosi 60 mg jeden raz dziennie.
Przy stosowaniu raloksyfenu moe si zwikszy
czsto wystpowania uderze gorca. Innym dzia-
2010-01-07 22:13:14
474
Ukad hormonalny
aniem niepodanym podobnie jak w przypadku

innych estrogenw jest zakrzepica y gbokich.
Z tego powodu stosowanie raloksyfenu jest przeciwwskazane w przypadku choroby zakrzepowo-zatorowej.
2.8.3.4.3.
Po podaniu doustnym tybolon w duym stopniu

wchania si z przewodu pokarmowego, a nastpnie
jest wydalany z ci w postaci skoniugowanej.
Tybolon jest wskazany w zespole niedoboru estrogenw, a dawka dobowa wynosi 2,5 mg.
Do czstych dziaa niepodanych nale nasilenie krwawienia po zranieniach, nadmierne owosienie i przyrost masy ciaa. Wpyw tybolonu na ryzyko
rozwoju raka piersi nie zosta dokadnie oceniony.
Tybolon
Tybolon (zob. tab. 2.8-4), pochodna 19-nortestosteronu, jest przeksztacany do metabolitw wykazujcych
dziaanie estrogenowe (3- i 3-hydroksytybolon),
gestagenowe i androgenne (izomer 4) (zob. ryc. B
2.8-7). 3-hydroksytybolon hamuje, jako wyraz dziaania estrogenowego, np. resorpcj koci. Natomiast
w przeciwiestwie do estrogenw nie powoduje on
wzrostu gruczow sutkowych, poniewa w tkankach
gruczou sutkowego sulfotransferazy przeksztacaj
aktywne metabolity na drodze koniugacji z siarczanami w zwizki nieaktywne. Synteza sulfotransferaz
w kociach jest mniej nasilona lub s w nich produkowane sulfatazy, ktre na drodze hydrolizy ponownie aktywuj wczeniej skoniugowane z siarczanami
metabolity. Dlatego ten dziaajcy selektywnie lek
jest okrelany jako tkankowo selektywny regulator
o aktywnoci estrogenowej (STEAR).
2.8.3.4.4.
Antyestrogeny
Antyestrogeny s substancjami, ktre znosz dziaania estrogenw. S to zazwyczaj czciowi antagonici, tzn. zwizki bdce ju tylko sabymi agonistami
receptorw estrogenowych. Do tej grupy naley pochodna stilbenu klomifen. Wywouje on wzmoone
uwalnianie gonadoliberyny i w wyniku tego zwikszone wydzielanie gonadotropin. U kobiet z cyklami
bezowulacyjnymi moe to pozwoli na wywoanie
owulacji. Skutecznego dziaania mona oczekiwa jedynie w przypadku niewydolnoci jajnikw z prawidowym steniem gonadotropin, tzn. przy niezmienionej czynnoci ukadu podwzgrze-przysadka.
CH3 OH
C
sulfonylotransferaza
pula
siarczanw
CH
H
H
HO
SD
H
3CH3 OH
C
CH3
3-hydroksytybolon
CH
CH3 OH
C
izomeraza
H
O
CH
CH3
tybolon
sulfataza
H
CH3
izomer 4
-H
SD
CH3 OH
C
CH
H
H
HO
H
CH3
3-hydroksytybolon
Ryc. B 2.8-7. Tkankowospecyficzny metabolizm tybolonu. HSD dehydrogenaza hydroksysteroidowa.
2010-01-07 22:13:14
Ukad hormonalny
(H5C2) 2N
Cl
klomifen
2.8.3.5.
Dziaanie gestagenw
(hormonw ciaka tego,
hormonw ciowych)
Progesteron aktywny tylko u pci eskiej:

zmniejsza ilo receptorw estrogenowych,
hamuje uwarunkowan dziaaniem estrogenw
proliferacj luzwki macicy oraz pobudza rozwj
wydzielniczego endometrium,
zwiksza lepko luzu szyjkowego,

hamuje uwalnianie LH w przysadce i przez to owulacj,
pobudza tworzenie gruczow w sutkach,
podnosi spoczynkow temperatur ciaa (mniej
wicej o 0,5 C),
jako tzw. hormon ciowy jest niezbdny do utrzymania ciy (np. dziki hamowaniu kurczliwoci
macicy i krwawie miesiczkowych, zwikszeniu
wentylacji u ciarnych, co prowadzi do lepszego
zaopatrzenia podu w tlen),
wzmaga dziaanie estrogenw na ukad szkieletowy.
W duych dawkach progesteron dziaa take katabolicznie.
Ukad hormonalny
Stwierdzono, e mechanizm dziaania klomifenu

polega na wywoywaniu w podwzgrzu zaniku efektu
ujemnego sprzenia zwrotnego estrogenw poprzez
blokad ich receptorw.
Po podaniu doustnym klomifen wchania si dobrze. Z powodu krenia jelitowo-wtrobowego klomifenu osoczowy okres ptrwania wynosi 5 dni.
Stosowanie klomifenu jest wskazane w celu wyzwolenia owulacji u kobiet z niespenionym pragnieniem zajcia w ci z powodu cykli bezowulacyjnych.
Dawkowanie wynosi 50 mg dziennie, lek podaje
si w kolejnych dniach od 5 do 9 dnia cyklu. Czas
trwania leczenia nie powinien przekracza szeciu
cykli miesiczkowych. Stosowanie klomifenu powinno by prowadzone pod staym nadzorem lekarza.
Dziaania niepodane to uderzenia gorca, brak
apetytu, ble gowy, zaburzenia widzenia i odczucie
napitych gruczow sutkowych. Rzadko obserwowano powstanie torbielowatych zmian w jajnikach.
Poza tym moe wzrosn czsto wystpowania
ci mnogich.
Stosowanie klomifenu jest przeciwwskazane u kobiet w ciy, przy cikich chorobach wtroby oraz
niewyjanionych krwawieniach z macicy.
Czystym antyestrogenem, ktry znalaz zastowanie w terapii raka sutka, jest fulwestrant. W raku
sutka stosowane s take inhibitory aromatazy, ktre
zmniejszaj syntez estrogenw.
475
B2
Mechanizm dziaania. Podobnie jak inne hormony

steroidowe, progesteron wzmaga ekspresj genw docelowych. Progesteron czy si z dwoma podtypami
receptorw (receptor progesteronowy i ) bdcymi wariantami jednego genu rnicymi si N-kocem. Do wizania z receptorem niezbdna jest grupa
ketonowa w pozycji C3. Estrogeny, jak wspomniano,
pobudzaj tworzenie tych receptorw.
2.8.3.6.
Gestageny i antygestageny
2.8.3.6.1.
Gestageny
Progesteron, tak jak estradiol, po podaniu pozajelitowym dziaa krtko, a po podaniu doustnym wywouje
niewielkie dziaanie z uwagi na efekt pierwszego przejcia. Z tego powodu stworzono, poprzez chemiczn
modykacj, pochodne progesteronu, ktre mog by
stosowane jako leki (zob. tab. B 2.8-5). Poza opisanym
dziaaniem gestagenowym, polegajcym na pobudzaniu receptorw progesteronowych, stosowane w lecznictwie gestageny wykazuj powinowactwo do receptorw androgenowych lub mineralokortykosteroidowych, pobudzajc lub hamujc te receptory. Z tego
powodu charakteryzuj si one specycznymi prolami dziaania (zob. tab. B 2.8-6), co naley uwzgldni,
wybierajc gestagen dla konkretnej pacjentki.
Przeduenie czasu dziaania uzyskuje si dziki hydroksylacji w pozycji 17, a nastpnie estrykacji,
natomiast si dziaania zwiksza si przez wprowadzenie wizania podwjnego midzy C6 a C7 oraz
2010-01-07 22:13:15
476
Ukad hormonalny
Tabela B 2.8-5. Gestageny

Wzr strukturalny
Okres
ptrwania
(godz.)
rednie
dawki
dzienne (mg)
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
progesteron
Utrogest
[w Polsce: Luteina,
Progesteronum
przyp. tum.]
0,1
200-300
octan chlormadinonu
Chlormadinon
JENAPHARM
36
2-4
octan
medroksyprogesteronu
Clinofem, Depo-Clinovir,
MPA-beta, MPA HEXAL
[w Polsce: Provera,
Depo-Provera przyp. tum.]
dydrogesteron
Duphaston
[w Polsce: Femoston,
Duphaston przyp. tum.]
36
10-20
medrogeston
Prothil
13
5-20
octan megestrolu
Megastat
[w Polsce: Cachexan,
Megace, Gestron, Megalia,
Megesin przyp. tum.]
15-30
160
Grupa progesteronu
O
CH3
CH3
CH3
O
O
CH3
CH3
CH3
CH3
H
O
O
Cl
O
CH3
CH3
CH3
CH3
30-60
300-1000
O
CH3
O
CH3
CH3
CH3
H
O
O
CH3
CH3
CH3
CH3
O
CH3
O
CH3
CH3
CH3
O
CH3
H
O
O
CH3
2010-01-07 22:13:15
Ukad hormonalny
477
Tabela B 2.8-5. Gestageny (kontynuacja)

Wzr strukturalny
Okres
ptrwania
(godz.)
rednie
dawkowanie
dzienne (mg)
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
octan noretysteronu
Gestakadin, Norethisteron
JENAPHARM, Primolut-Nor-5
[w Polsce: Primolut-Nor
przyp. tum.]
4-13
1-2 dziennie
lewonorgestrel
Duofem, Levogynon,
Microlut
[w Polsce: Escapelle, Mirena,
Postinor przyp. tum.]
26
1,5 dziennie
O
CH3 O
H
CH3
CH
H
H
H3C
H
OH
C CH
H
H
Ukad hormonalny
Pochodne nortestosteronu
B2
O
H3C
H2C
H
OH
C CH
etonogestrel
Implanon
[w Polsce: Nuva-Ring
przyp. tum.]
30
68 co 3 lata
dienogest
skadnik preparatw
zoonych
2 dziennie
drospirenon
skadnik preparatw
zoonych
27
3 dziennie
gestoden
skadnik preparatw
zoonych
12-15
norgestymat
skadnik preparatw
zoonych
45
H
H
O
CH3 OH
CN
H
H
O
O
CH3
CH3
H
H H
H
H
O
H
H3C
H
OH
C CH
0,075 dziennie
H
H
O
O
H3C
O
C
H
HO
0,25 dziennie
CH3
CH
H
H
2010-01-07 22:13:15
478
Ukad hormonalny
Tabela B 2.8-5. Gestageny (kontynuacja)

Wzr strukturalny
Okres
ptrwania
(godz.)
rednie
dawkowanie
dzienne (mg)
skadnik preparatw
zoonych
28
0,15 dziennie
lynestrenol
Orgametril
16
10 dni
desogestrel
Cerazette
[w Polsce: Azalia,
Cerazette przyp. tum.]
30
0,075 dziennie
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
norelgestormin
Pochodne nortestosteronu (kontynuacja)

H3C
H
HO
OH
C
CH
H
H
Proleki pochodnych nortestosteronu

CH3 OH
C CH
H
H
H
H3C
H2C
H
OH
C CH
H
H
reszty metylowej lub chlorowcowej w pozycji 6. Stosowane doustnie pochodne 17-hydroksyprogesteronu octan megestrolu, octan chlormadinonu i przede
wszystkim octan cyproteronu wykazuj dodatkowo waciwoci przeciwandrogenowe. Drospirenon
dziaa zarwno antyandrogenowo, jak i antymineralokortykosteroidowo.
Stosowane doustnie gestageny otrzymuje si rwnie przez wprowadzenie grupy etynylowej przy
C17 testosteronu lub 19-nortestosteronu. W wyniku
tego powstaj zwizki wykazujce gwnie waciwoci gestagenw, ale czsto take androgenowe.
Do tej grupy substancji nale noretysteron, norgestrel czy lewonorgestrel i gestoden. Odpowiednie
3-deoksy pochodne, lynestrenol i dezogestrel, s prolekami noretysteronu i etonogestrelu. (Ugrupowanie
3-ketonowe jest niezbdne do wywoania efektu gestagenowego). Szczeglnie wyrane resztkowe dziaanie androgenowe wykazuje danazol.
Dienogest i dydrogesteron dziaaj jak czyste gestageny, tzn. nie wykazuj one adnego istotnego powinowactwa do receptora androgenowego.
Wskazania. Ze wzgldu na wpyw na endometrium
i jajniki gestageny (czsto w poczeniu z estrogenami) s stosowane w:
antykoncepcji,
hormonalnej terapii zastpczej w okresie pomenopauzalnym,
w celu hamowania za porednictwem jajnikw poporodowych krwawie z macicy,
a take w leczeniu:
zaburze miesiczkowania,
endometriozy oraz
zaawansowanych postaci raka macicy, sutka i nerek.
Gestageny mona take stosowa w celu hamowania
miesiczkowania (np. u kobiet uprawiajcych sport).
Czste w przeszoci podawanie gestagenw przy zagraajcym lub nawykowym poronieniu obecnie nie
jest praktykowane.
Dawkowanie. Dawki ustala si indywidualnie.
Dziaania niepodane. Przy stosowaniu maych
dawek w sposb dopasowany do cyklu dziaania niepodane wystpuj rzadko. W razie duszego stosowania gestagenw oprcz hamowania owulacji mog
2010-01-07 22:13:16
Ukad hormonalny
479
Dziaanie
androgenowe
Dziaanie
antyandrogenowe
Dziaanie antymineralokortykosteroidowe
(+)
(+)
(+)
lewonorgestrel
dienogest
drospirenon
Gestagen
Dziaanie
antyestrogenowe
progesteron
octan medroksyprogesteronu
octan chlormadinonu
octan noretysteronu
dydrogesteron
medrogeston
etonogestrel
Ukad hormonalny
Tabela B 2.8-6. Dziaania dodatkowe gestagenw
+ dodatkowe dziaanie; (+) sabe dodatkowe dziaanie; brak dodatkowego dziaania
si pojawi zaburzenia psychiczne oraz somatyczne,

np. spadek libido, ble gowy, nudnoci, wymioty
i ble wywoane napiciem gruczow sutkowych.
Zwikszenie masy ciaa moe wynika z pobudzania
receptorw mineralokortykosteroidowych. Pochodne
testosteronu lub 19-nortestosteronu mog dodatkowo
wywoa objawy wirylizacji.
Interakcje. Induktory enzymatyczne, np. barbiturany,
karbamazepina, fenytoina, rifampicyna lub wycig
z dziurawca, przyspieszaj biotransformacj gestagenw i w wyniku tego zmniejszaj dziaanie zapobiegajce zajciu w ci.
Przeciwwskazania. Stosowanie gestagenw posiadajcych waciwoci androgenowe jest przeciwwskazane w ciy, poniewa istnieje niebezpieczestwo maskulinizacji podw eskich. Analogicznie
nie wolno stosowa w ciy gestagenw z dziaaniem
antyandrogenowym z powodu niebezpieczestwa
feminizacji mskich podw. Stosowanie wszystkich gestagenw jest przeciwwskazane przy cikich uszkodzeniach wtroby, hiperbilirubinemii oraz
w przypadku choroby zakrzepowo-zatorowej.
B2
z podstawnikiem przy C11. Przy stosowaniu mifepristonu podczas ciy dochodzi w cigu kilku godzin do zwyrodnienia luzwki macicy i zaburzenia
czynnoci oyska. Podawanie mifepristonu w pierwszych tygodniach ciy prowadzi u wikszoci kobiet
do poronienia.
Z tego powodu mifepriston jest rodkiem wykorzystywanym do wywoywania poronienia we wczesnym okresie ciy (do 49 dnia). Dugi okres ptrwania powoduje, e wystarcza jednorazowe podanie
600 mg mifepristonu. Aby jednak uzyska pewne
dziaanie, po upywie 48 godz. podaje si dodatkowo
pochodn prostaglandyn (np. sulproston lub mizoprostol).
Dziaania niepodane to cikie krwawienia,
nudnoci, wymioty, silne ble brzucha i uczucie zmczenia.
(H3C) 2N
CH3 OH C CH3
C
H
2.8.3.6.2.
Antygestageny
H
O
Antygestageny jako antagonici receptorw progesteronu hamuj prawidowy cykl rozwojowy bony
luzowej macicy. Jedyn obecnie dostpn substancj
tego typu jest mifepriston, pochodna noretysteronu
mifepriston
2010-01-07 22:13:16
480
Ukad hormonalny
2.8.4.
Cykl jajnikowy i maciczny
Cykl jajnikowy. W powtarzajcym si co miesic cyklu u dojrzaej pciowo kobiety bior udzia podwzgrze, przysadka, jajniki i macica. Hormon uwalniajcy
gonadotropin powoduje uwalnianie hormonu folikulotropowego (FSH, folitropiny) i hormonu luteinizujcego (LH, lutropiny) z przysadki (zob. ryc. B 2.8-1).
Pod wpywem dziaania FSH dojrzewa, jak wspomniano, grupa pcherzykw jajnikowych, ktre wraz z postpujcym dojrzewaniem wytwarzaj coraz wicej
estrogenw, zwaszcza estradiolu (zob. ryc. B 2.8-8).
Estrogeny powoduj wzmoone tworzenie receptorw
FSH na powierzchni pcherzykw jajnikowych, ktrych pobudzanie wzmaga dojrzewanie pcherzykw.
W kocu pcherzyk posiadajcy najwiksz liczb
receptorw zostaje wybrany do penego dojrzewania:
zwikszona synteza estrogenw oraz inhibina wydzielana przez dominujce pcherzyki powoduj ustanie
wytwarzania FSH, w wyniku czego zmniejsza si
stymulacja pcherzykw towarzyszcych. Poza tym
wskutek zmniejszonej aktywnoci aromatazy w pcherzykach towarzyszcych gromadz si androgeny,
ktre doprowadzaj do ich inwolucji.
Interesujce jest to, e w rodku cyklu wraz
ze wzrastajcym steniem estrogenw nie zmniejsza si, lecz wzrasta wydzielanie GnRH, LH i pniej
take FSH; tzn. w tej fazie jest hamowane ujemne
sprzenie zwrotne, a pojawia si dodatnie sprzenie zwrotne ze szczytem wydzielania LH wywoujcym jajeczkowanie (owulacj, tj. pknicie dojrzaego pcherzyka z wydaleniem komrki jajowej).
Po owulacji pknity pcherzyk ulega przeksztaceniu w ciako te, ktre rozpoczyna wytwarzanie
progesteronu, rwnoczenie zmniejsza si stenie estradiolu. Pod wpywem nasilonego ujemnego
sprzenia zwrotnego stenie LH i FSH obnia si
z powrotem do wartoci podstawowych.
Hormonalny mechanizm sprzenia zwrotnego zapobiega wystpieniu kolejnej owulacji w drugiej poowie cyklu miesiczkowego, a take w czasie ciy
i w ten sposb ponownemu zapodnieniu.
Decydujce znaczenie, a dla prawidowego przebiegu cyklu miesiczkowego, a przez to dla podnoci
kobiety ma wspomniane wczesniej pulsacyjne uwalnianie GnRH. W pierwszej poowie cyklu (a do owulacji), tzn. pod wpywem estrogenw, odstp pomidzy
pulsami wynosi ok. 90 minut, natomiast w drugiej polowie cyklu ju gwnie pod wpywem gestagenw
24 godz. Na podstawie bada na zwierztach, ale take (leczniczego) stosowania GnRH u kobiet, np. przy
leczeniu bezpodnoci, wykazano, e zarwno cige
dostarczanie hormonu uwalniajcego gonadotropi-
ny, jak i zmiana odstpw midzy pulsami prowadzi

do zmniejszonego uwalniania FSH i LH z przysadki.
Naley take pamita o tym, e cykl miesiczkowy
nie podlega wycznie regulacji hormonalnej, lecz
jest sprzony ze zoonymi czynnociami orodkowego ukadu nerwowego. Oznacza to, e na podno
mog wywiera wpyw take czynniki psychiczne.
Cykliczne zmiany macicy (cykl miesiczkowy, cykl
maciczny). Trwajcy rednio 28 dni cykl miesiczkowy z pojawiajcymi si okresowymi zmianami w endometrium dzieli si na trzy fazy:
faz zuszczania i procesw naprawczych (14
dzie),
faz proliferacyjn (514 dzie),
faz wydzielnicz (1528 dzie).
Inwolucja ciaka tego wraz ze spadkiem stenia
progesteronu na kocu cyklu prowadzi zazwyczaj
w 26 i 27 dniu cyklu do wzmoonego wytwarzania
prostaglandyn. Wywouje to skurcz spiralnie przebiegajcych ttnic w bonie luzowej macicy. Poczt-
A
hormon
folikulotropowy
hormon
luteinizujcy
owulacja
10
15
20
25
B
C
faza pcherzykowa
faza lutealna
progesteron
estradiol
5
D
10
15
20
25
bona luzowa macicy
10
miesiczka
15
20
25
dzie
cyklu
Ryc. B 2.8-8. Cykliczne zmiany stenia gonadotropin (A) i zalene od tego dziaania wpywajce na czynnociowy stan pcherzykw (B), stenie hormonw pciowych (C) oraz proliferacj i rnicowanie bony uzowej macicy (D).
2010-01-07 22:13:17
kowo powoduje to zmniejszone ukrwienie i pniej

jej niedokrwienne uszkodzenie. Jeeli podczas sabncego skurczu ttnic wpynie do nich ponownie
dua ilo krwi, to w obrbie tych ttnic dochodzi
do krwawie do otaczajcych tkanek lub jamy macicy. W kocu uszkodzenie luzowki prowadzi do wydalenia jej fragmentw zmieszanych z krwi (miesiczka, menstruacja).
Przyjmuje si, e pierwszym dniem nowego cyklu
miesiczkowego jest dzie, w ktrym rozpoczyna
si krwawienie miesiczkowe. Podczas fazy zuszczania krzepnicie krwi jest miejscowo zmniejszone. Przy jej kocu nastpuje regeneracja nabonka
i tkanki cznej oraz zostaje zamknita rana (faza
naprawcza).
W czasie rozpoczynajcej si potem fazy proliferacyjnej dochodzi do odbudowy bony luzowej
macicy. Pod wpywem zwikszonego stenia estrogenw powstaj nowe naczynia, ktre wnikaj w luzwk oraz wraz ze wzrastajc gruboci endometrium wytwarzane s ponownie wyduone gruczoy,
majce pniej nieco krty przebieg. Struktura tkanki
staje si luniejsza.
Po pkniciu pcherzyka rozpoczyna si faza wydzielnicza. Rwnolegle ze wzrastajcym steniem
progesteronu bona luzowa macicy przeksztaca
si w nabonek wykazujcy zdolno wydzielania
i nadajcy si do zagniedenia zarodka. Pod koniec
fazy wydzielniczej gruczoy s silnie skrcone i zawieraj luzow wydzielin; struktura tkanki cznej jest rozpulchniona. Bona luzowa jest wwczas
silnie ukrwiona i osiga grubo 68 mm. Komrki
tkanki cznej powikszaj si i zawieraj due iloci
glikogenu. Pod koniec fazy wydzielniczej nabonek
powierzchniowy posiada miejscami urzsienie. Jeli
nie dochodzi do zapodnienia, inwolucja ciaka tego wyzwala nastpne krwawienie miesiczkowe.
luzwka szyjki macicy tylko w niewielkim zakresie
bierze udzia w cyklicznych zmianach. Znaczenie ma
jednak to, e w przebiegu cyklu ulega zmianie konsystencja luzu szyjkowego. Tu przed owulacja pod
wpywem estrogenw luz szyjkowy ulega upynnieniu, daje si prz, tzn. mona go rozciga w dugie nitki i plemniki z atwoci go przenikaj. Pod
wpywem progesteronu w 2 fazie cyklu luz staje si
ponownie lepki i utrudnia przechodzenie plemnikw.
2.8.5.
Hormonalna regulacja ciy,

porodu i laktacji
Jeeli komrka jajowa zostanie zapodniona, to blastocysta po pocztkowych podziaach zakopuje si
481
w endometrium przy udziale enzymw proteolitycznych (zagniedenie) i przeksztaca si w zarodek.

Zarodek jest odywiany przez oysko, ktre jednoczenie przejmuje funkcj regulacji hormonalnej.
Funkcj t peni dwa hormony gonadotropina oyskowa (HCG ludzka gonadotropina kosmwkowa)
wytwarzana gwnie w czasie pierwszych miesicy
ciy oraz mammotropina oyskowa (CS somatomammotropina oyskowa) wpywajca m.in. na gruczoy sutkowe (zob poniej).
Pod wpywem hormonw oyska dochodzi do powikszenia ciaka tego, ktre w pierwszych miesicach ciy zajmuje znaczn cz jajnika Stenia
estrogenw i progesteronu pozostaj wysokie. Dziki
temu endometrium nie zostaje wydalone, nie pojawia
si krwawienie miesiczne. Pod koniec pierwszego
trymestru ciy nastpuje inwolucja ciaka tego. Od tego momentu oysko przejmuje wytwarzanie estrogenw i progesteronu, ktre s potrzebne
do utrzymania ciy.
Rne czynniki hormonalne s uwaane za wyzwalajce proces porodu, m.in. spadek stenia progesteronu i uwarunkowany tym wzrost stosunku estrogenw do gestagenw, wzmoone tworzenie pocze
szczelinowatych (gap junctions) midzy komrkami
miniowymi macicy pod wpywem estrogenw,
zwikszone uwalnianie oksytocyny oraz wzmoona
synteza receptorw dla oksytocyny i prostaglandyn.
Dotychczas nie wyjaniono, ktry z wymienionych
czynnikw odgrywa decydujc rol.
Laktacja (wytwarzanie i wydzielanie mleka przez
gruczoy piersiowe) podlega rwnie regulacji hormonalnej. Podczas ciy pod wpywem estrogenw
i progesteronu oraz wspdziaania mammotropiny
oyskowej s tworzone dystalne pcherzyki gruczoowe i paciki gruczou sutkowego. Rozpoczynajce
si po porodzie wytwarzanie mleka jest pobudzane
przez prolaktyn. Wydzielanie mleka, wyzwalane bezporednio przez bodziec w postaci ssania, jest moliwe przy udziale oksytocyny.
2.8.6.
Ukad hormonalny
Ukad hormonalny
B2
Schorzenia
i zaburzenia ginekologiczne
Dysmenorrhoea. Termin miesiczkowanie bolesne

oznacza, e u kobiety podczas miesiczki powanie pogarsza si samopoczucie. Wyrnia si posta
pierwotn i wtrn. W postaci pierwotnej krwawienia miesiczne s bolesne od samego pocztku, natomiast przy wtrnym bolesnym miesiczkowaniu
bolesno wystpuje dopiero w pniejszych latach.
Miejscowe dolegliwoci to rwce ble w okolicy l-
2010-01-07 22:13:17
482
Ukad hormonalny
dwiowej lub w podbrzuszu, ktre mog nasili si

i przej w cikie kolki. Wystpuje take oglne ze
samopoczucie, brak apetytu, ble gowy, draliwo,
koatanie serca.
Przyczynami bolesnego miesiczkowania mog
by: endometrioza, stany zapalne lub guzy macicy
(mechaniczne bolesne miesiczkowanie), przedmiesiczkowe rozlunienie mini miednicy (bolesne
miesiczkowanie uwarunkowane zmianami statycznymi) lub czynniki psychiczne, np. niespenione
pragnienie urodzenia dziecka (psychicznie uwarunkowane bolesne miesiczkowanie).
Amenorrhoea. Termin brak miesiczki oznacza niewystpienie krwawienia miesicznego. Pierwotny
brak miesiczki to brak rozpoczcia miesiczkowania (pierwszej miesiczki) u kobiety, ktra ukoczya
18 rok ycia. O wtrnym braku miesiczki mwi si,
gdy po pocztkowym rozpoczciu miesiczkowania
miesiczka nie wystpuje przez duszy czas. Powinno si rozrnia brak miesiczki zjologiczny i wywoany zaburzeniami czynnociowymi. Fizjologiczny
brak miesiczki wystpuje podczas ciy, poogu
i laktacji.
Najczstsz przyczyn czynnociowego braku
miesiczki jest niewydolno jajnikw. Moe to by
zaburzenie zarwno ukadu podwzgrze-przysadka,
jak i samych jajnikw. Najwaniejsz przyczyn jajnikow braku miesiczki jest nadmierna jajnikowa
produkcja androgenw z powstaniem policyklicznych jajnikw, jak rwnie trdziku, hirsutyzmu i ysienia. Kobiety s wwczas czsto niepodne.
Klimakterium. W okresie klimakterium, tzw. okresie
przekwitania, czyli fazie przejciowej midzy pen
dojrzaoci pciow a staroci, gruczoy pciowe
wygaszaj swoj czynno. Nastpuje to przecitnie
w wieku 513 lat. Najpierw krwawienia miesiczne
staj si nieregularne i mniej obte, nie wystpuj
owulacje i tworzenie ciaek tych. Wraz ze spadkiem stenia estrogenw i gestagenw na okres kilku lat wzrasta znacznie wydzielanie gonadotropin.
Termin menopauza oznacza, czas wystpienia ostatniej miesiczki, okres przedmenopauzalny to okres
trzech lat poprzedzajcych wystpienie menopauzy,
a okres pomenopauzalny to okres siedmiu lat nastpujcych po menopauzie.
Chocia utrata funkcji przez eskie gruczoy
pciowe jest procesem zjologicznym, u okoo 2/3
kobiet pojawiaj si tzw. klimakteryczne objawy wypadowe. S one uwarunkowane przede wszystkim
zmniejszeniem stenia estrogenw Przyjmuj one
posta:
objaww naczynioruchowych (uderzenia gorca,

tachykardia) i innych objaww wegetatywnych (zawroty gowy, pocenie si),
zazwyczaj odwracalnych objaww psychicznych
(uczucie lku, nastrj depresyjny),
zaburze metabolicznych (osteoporoza, hiperlipoproteinemia, atroa skry i bon luzowych
np. w obrbie narzdw pciowych).
2.8.7.
Hormonalne rodki
antykoncepcyjne
Moliwo zapobiegania ciy istniaa take przed

wprowadzeniem hormonalnych rodkw antykoncepcyjnych. W ich przypadku nowo stanowi to,
e zamiast uywania miejscowych mechanicznych
lub plemnikobjczych rodkw w celu zapobiegania
zajciu w ci zaczto stosowa eskie hormony
pciowe, podawane zazwyczaj doustnie, czciowo
rwnie domacicznie lub dominiowo. Z powodu
duej niezawodnoci hormonalna antykoncepcja staa
si jedn z najwaniejszych metod kontroli zachodzenia w ci (zob. tab. B 2.8-7 i ryc. B. 2.8-9). Preparaty te zawieraj kombinacj estrogenw i gestagenw
lub tylko gestageny.
Metoda jednofazowa. W przypadku metody jednofazowej przez 21 dni przyjmuje si kombinacj estrogenu z gestagenem (tzw. klasyczny preparat zoony),
po czym nastpuje 7 dni przerwy. 34 dni po odstawieniu preparatu wystpuje krwawienie (krwawienie
z odstawienia hormonw), ktre odpowiada mniej
wicej krwawieniu miesiczkowemu. Popecane s reparaty zawierajce mae dawki estrogenw (< 50 g,
tzw. mikropiguki).
Metoda dwufazowa. W przypadku metody dwufazowej w pierwszej fazie cyklu podaje si tylko estrogeny lub estrogeny razem z ma dawk gestagenu,
natomiast w drugiej fazie typow kombinacj estrogenu z gestagenem. W pierwszym przypadku mwi
si o preparatach sekwencyjnych, a w drugim o dwustopniowych.
Metoda trjfazowa. W przypadku tej metody preparaty s jeszcze bardziej ni przy metodzie dwufazowej dostosowane do cyklu miesiczkowego. Odpowiednio do zmian stenia hormonw w przebiegu
cyklu tabletki przeznaczone do przyjmowania w czasie pierwszych szeciu dni po rozpoczciu krwawienia miesiczkowego zawieraj ma dawk estrogenu
2010-01-07 22:13:17
Ukad hormonalny
483
Tabela B 2.8-7. Doustne rodki antykoncepcyjne

Gestagen (mg)*
Preparaty handlowe
lewonorgestrel (0,03), minipiguka
Microlut, 28 mini
desogestrel (0,075)
Cerazette
etonogestrel (68 mg); implant podskrny
Implanon
octan medroksyprogesteronu (150 mg); i.m.
Depo-Clinovir
enantan noretysteronu (200 mg); i.m.
Noristerat
noretysteron (0,5-1)
Conceplan M, EVE20
norestymat (0,25)
Cilest
lewonorgestrel (0,1-0,15)
Femigoa, Leios, Microgynon, Miranova
lynestrenol (0,75)
Ovoresta M
desogestrel (0,15)
LAMUNA, Lovelle, Marvelon
dienogest (2)
Valette
gestoden (0,075)
Femovan, Minulet
octan chlormadinonu (2)
Belara
drospirenon (3)
Petibelle, Yasmin
lewonorgestrel (0,125)
Gravistat
desogestrel (0,025/0,125)
Biviol, Oviol
octan chlormadinonu (1/2)
Neo-Eunomin
lewonorgestrel (0,05/0,075/0,125)
NovaStep, Trigoa, Triquilar, Trisiston
noretysteron (0,5/0,75/1)
Synphasec, Trinovum
desogestrel (0,05/0,1/0,15)
Novial
norgestymat (0,18/0,215/0,25)
Pramino
norelgestromin (6/tydzie)
EVRA
etonogestrel (11,7/ 3 tygodnie)
NuvaRing
lewonorgestrel (1,5 jednorazowo)
Duofem, Levogynon
Estrogen (g)*
Preparaty jednofazowe
etynyloestradiol (20-35);
minipiguka
etynyloestradiol (50)
Ukad hormonalny
Preparaty zawierajce gestageny
B2
Preparaty dwufazowe
etynyloestradiol (40-50)
Preparaty trjfazowe
etynyloestradiol
(30-40-30/35-30-30)
Preparaty transdermalne
etynyloestradiol (600/tydzie)
Krki dopochwowe
etynyloestradiol (2700/3 tygodnie)
Antykoncepcja ratunkowa (po stosunku)
* Dawki dzienne, chyba e podawany inaczej
2010-01-07 22:13:18
484
Ukad hormonalny
czyste preparaty gestagenowe:

minipiguki, implanty
podskrne
preparaty trjfazowe
preparaty dwufazowe
preparaty sekwencyjne
preparaty jednofazowe
(doustne, transdermalne)
0
10
miesiczka
15
dni cyklu
20
estrogen
25
30
35
40
przerwa w podawaniu
z krwawieniem z odstawienia
gestagen
Ryc. B 2.8-9. Schemat skadu i sposobu podawania rodkw antykoncepcyjnych.
i gestagenu, przeznaczone do przyjmowania w czasie

nastpnych 5 dni wiksz dawk estrogenu i gestagenu, natomiast na okres pozostaych 10 dni dawki
estrogenu s zmniejszone do wartoci pocztkowej
i ponownie jest zwikszona dawka gestagenu.
System transdermalny. Dostpne s ju plastry zawierajce etynyloestradiol i norelgestromin (aktywny metabolit norgestimatu), ktre dziennie uwalniaj
ilo hormonw (20 g etynyloestradiolu i 150 g
gestagenu), ktra zabezpiecza przed zajciem w ci. Plastry zmnienia si co 7 dni, a po 21 dniach, jak
w przypadku antykoncepcji doustnej, nastpuje 7 dni
przerwy. Skuteczno jest porwnywalna z doustnymi rodkami antykoncepcyjnymi.
Piercie dopochwowy. Piercie dopochwowy zawierajcy etynyloestradiol i etonogestrel, ktry naley zaoy przed upywem 5. dnia cyklu i pozostawi
w pochwie na 21 dni, dziaa rwnie skutecznie jak doustne preparaty jednofazowe. Uwalniana ilo hormonw (15 g etynyloestradiolu i 120 g etonogestrelu
dziennie) jest wystarczajca przy stabilnych cyklach.
Preparaty gestagenowe. Antykoncepcja jest take moliwa przy podawaniu tylko gestagenw (zob.
tab. B 2.8-7). Termin minipiguka oznacza preparaty zawierajce gestageny w maych dawkach, ktre
podawane s w sposb cigy. Na przykad Microlut

zawiera lewonorgestrel (dawkowanie 0,03 mg).
W przypadku tzw. zastrzyku trzymiesicznego podaje si 150 mg octanu medroksyprogesteronu lub
200 mg enantanu noretysteronu dominiowo co 3
miesice. Implanty podskrne zawierajce etonogestrel uwalniaj substancj czynn w ten sposb, e zapewniaj one ochron antykoncepcyjn przez 3 lata.
Antykoncepcja wewntrzmaciczna. Poza wymienionymi preparatami jako rodki antykoncepcyjne
stosuje si take spirale wewntrzmaciczne zawierajce gestageny, ktre uwalniaj przez duszy okres
mae iloci gestagenw. Mirena jest preparatem zawierajcym lewonorgestrel, ktry zgodnie z nowymi danymi charakteryzuje si znacznym ryzykiem
niektrych powika (perforacja macicy, zwikszona
czsto raka piersi, cia ektopowa). W starszych
systemach rodkiem antykoncepcyjnym bya mied
elementarna.
rodki antykoncepcyjne stosowane po stosunku
pciowym. W przypadku metod antykoncepcyjnych
stosowanych po stosunku pciowym (piguka po),
przyjmuje si dwukrotnie (750 g) lub jednorazowo (1500 g) preparat zawierajcy lewonorgestrel
po 12 godzniach, ale nie pniej ni po 72 godzinach,
od stosunku. Metoda ta nie nadaje si jednak do sto-
2010-01-07 22:13:18
sowania rutynowego uycie jej jest ograniczone

do wyjtkowych przypadkw.
Mechanizm dziaania i skuteczno. Preparaty jednofazowe (doustne, transdermalne, dopochwowe):
hamuj owulacj w wyniku efektu przeciwgonadotropowego,
zapobiegaj, jeeli pomimo ich stosowania dojdzie do owulacji, zagniedeniu si zapodnionej
komrki jajowej nawet po owulacji (nie dochodzi
do penego wydzielniczego przeksztacenia si endometrium),
hamuj zdolno penetracji plemnikw w wyniku
zwikszenia lepkoci luzu szyjkowego.
Dziaanie preparatw sekwencyjnych polega gwnie
na hamowaniu owulacji. Ze wzgldu na to, e nie wykazuj oddziaywania na luz szyjkowy, nie s one
tak skuteczne jak (klasyczne) preparaty zoone. Preparaty dwu- i trjfazowe pod wzgldem skutecznoci
odpowiadaj natomiast w przyblieniu preparatom
jednofazowym. Dotyczy to take podawanych pozajelitowo gestagenw i gestagenw podawanych doustnie w duych dawkach.
Dziaanie antykoncepcyjne minipiguki polega
gwnie na zwikszeniu lepkoci luzu szyjkowego, natomiast nie jest hamowana owulacja. W wyniku tego wskanik nieskutecznoci (zob. poniej)
jest znacznie wyszy ni w przypadku preparatw
jednolub dwufazowych.
rodki wewntrzmaciczne zapobiegaj zapodnieniu take przez zagszczenie luzu szyjkowego, a ponadto zaburzaj one struktur endometrium. Dziaaj
miejscowo, a ich skuteczno jest dua.
rodki antykoncepcyjne stosowane po stosunku
pciowym dziaaj take przede wszystkim hamujco
na owulacj i zagniedenie jaja podowego. Wskanik nieskutecznoci wynosi ok. 3%.
Wskanik Pearla, wedug denicji, oznacza liczb ci
(odsetek niepowodze) wrd 100 kobiet stosujcych
dan metod antykoncepcyjn w cigu jednego roku.
Dziaania niepodane. Zaburzenia samopoczucia

(osabienie libido, zmczenie, nerwowo, nudnoci,
wymioty, odczucie napicia w gruczoach sutkowych
wystpuj bardzo rzadko przy stosowaniu nowoczesnych preparatw kombinowanych estrogenowo-gestagenowych zawierajcych < 50 g etynyloestradiolu.
Przede wszystkim jednak wprowadzenie ich ograniczyo zalene od dawki ryzyko powika zakrzepowych, ktre istotnie wzrasta po przekroczeniu dawki
485
dobowej 30 g etynyloestradiolu. Przy podawaniu

doustnym skuteczna w zapobieganiu plamieniom
rdcyklicznym, tzn. niestabilnoci cyklu, jest przecitna dawka 20 g etynyloestradiolu. U kobiet przyjmujcych przez duszy czas hormonalne rodki antykoncepcyjne moe rozwin si nadcinienie. Palenie papierosw oraz zaawansowany wiek zwikszaj
ryzyko powika sercowo-naczyniowych.
Dziaa niepodanych zwizanych z efektem androgennym (ojotok, trdzik) mona unikn, stosujc preparaty zawierajce gestageny niewykazujce
powinowactwa do receptorw androgenowych lub
o dziaaniu antyandrogenowym. Przyrost masy ciaa jest, np. przy stosowaniu drospirenonu, niewielki
(zob. tab. B 2.8-6). Zazwyczaj dziaania niepodane
wystpuj w wikszym zakresie tylko przy pierwszym zastosowaniu preparatu. Dotyczy to take nieprawidowoci cyklu.
Innym dziaaniem niepodanym hormonalnych
rodkw antykoncepcyjnych jest zmniejszenie tolerancji glukozy. Wymienione preparaty nie wykazuj dziaania kancerogennego. Jednak podobnie jak
wszystkich lekw zawierajcych estrogeny, preparatw tych nie wolno stosowa u pacjentek z nowotworem zalenym od estrogenw z powodu ich dziaania
uatwiajcego wzrost tych nowotworw.
Przy stosowaniu doustnym preparatw zawierajcych tylko gestageny rzadziej wystpuj oglne dziaania niepodane. Czsto jednak dochodzi do zaburzenia stabilnoci cyklu. Mog wystpi dodatkowe
krwawienia pomidzy krwawieniami miesiczkowymi, odchylenia pod wzgldem nasilenia miesiczki
czy czasu jej trwania. Moe si te zdarzy, e miesiczka nie wystpi. Przy rodkach wewntrzmacicznych take dochodzi do zmniejszenia si nasilenia
miesiczki, a czasem do przerwania miesiczkowania.
Ukad hormonalny
Ukad hormonalny
B2
Po stosowaniu postkoitalnych rodkw antykoncepcyjnych jako dziaanie niepodane czsto pojawiaj si nudnoci i wymioty, ble odkowo-jelitowe,
a take krwawienia niezalene od czasem opnionej
miesiczki. Innymi czstymi dziaaniami niepodanymi s ble i zawroty gowy.
W badaniu obejmujcym > 20 000 kobiet, ktre
przyjmoway doustne rodki antykoncepcyjne (cz
z nich ponad 25 lat) wykazano, e cakowita miertelno w tej grupie nie bya wiksza ni w grupie kobiet
niestosujcych antykoncepcji hormonalnej. Analiza
regularnie przeprowadzanych w Niemczech ankiet
dotyczcych zdrowia wykazaa, e kobiety przyjmujce doustne rodki antykoncepcyjne charakteryzuj
si lepszym stanem zdrowia, szczeglnie pod wzgldem poziomu elaza, ni dobrana grupa kontrolna.
2010-01-07 22:13:19
486
Ukad hormonalny
Tabela B 2.8-8. rodki antykoncepcyjne

Metoda
Zalety
Wane dziaania
niepodane
Skuteczno jest
zmniejszana przez
Uwagi
doustne rodki antyodwracalne, pewne

koncepcyjne; szczeglnie (wskanik Pearla 0,1-0,9),
< 50 g etynyloestradiolu dobra kontrola cyklu
(mikropiguki)
czsto zakrzepica, szczeglnie

przy nadcinieniu i paleniu
tytoniu (ryzyko bardzo wzrasta
przy 50 g etynyloestradiolu)
induktory enzymatyczne,
np. karbamazepin, fenobarbital,
primidon, fenytoin,
rifampicyn, wycig
z dziurawca; take
cholestyramin, penicyliny
o szerokim zakresie
i tetracykliny
przeciwwskazane
przy chorobach sercowo-naczyniowych oraz ich
czynnikach ryzyka,
a take raku sutka
przed mniej ni 5 laty
plastry hormonalne
stae niskie stenie

hormonw, zmieniane
co tydzie, dobra
kontrola cyklu
(wskanik Pearla 0,9)
czsto zakrzepica,
podranienie skry
przez plaster
jak mikropiguka
poza penicylinami
o szerokim zakresie
jak mikropiguka
piercie dopochwowy
zakadany raz w miesicu,

dobra kontrola cyklu
czsto zakrzepica,
trdzik
jak mikropiguka
poza penicylinami
i tetracyklinami
jak mikropiguka
minipiguki
mae dawki gestagenw;

moe by stosowana
przy karmieniu piersi
i przy przeciwwskazaniach
dla estrogenw
ryzyko zakrzepicy nieznacznie

podwyszone,
za kontrola cyklu
ograniczona skuteczno
(wskanik Pearla 0,5-3),
szczeglnie gdy bd czasu
podania > 3 godz.
szczeglnie dla kobiet

nietolerujcych
estrogenw
gestageny
(due dawki)
odwracalne i pewne
(wskanik Pearla 0,14);
mona stosowa w czasie
karmienia piersi
zwikszone ryzyko zakrzepicy,

zaburzenia krwawienia,
trdzik
gestageny
zapobiegaj ciy przez
w formie dpt
3 miesice
(zastrzyki trzymiesiczne) (wskanik Pearla 0,88),
brak problemw
z przestrzeganiem
zalece, brak miesiczki
i zwizanych
z ni dolegliwoci
nie zwikszaj ryzyka

zakrzepicy, spadek gstoci
mineralnej koci przy octanie
medroksyprogesteronu
hormonalne implanty
podskrne
pewna ochrona przez

3 lata
(wskanik Pearla < 0,1)
zwiszone ryzyko zakrzepicy,

czsto krwawienia rdcykliczne,
trdzik
spirala hormonalna
odwracalna, pewna
ochrona przez 5 lat
ryzyko zakrzepicy nieznacznie

podwyszone,
krwawienia rdcykliczne
zwikszone ryzyko raka

sutka, ciy ektopowej
spirala zawierajca mied ochrona przez 5 lat

bez zaburzania czynnoci
ukadu hormonalnego
(wskanik Pearla 0,9-3)
upawy, zapalenie przydatkw,

endometrioza,
skpe miesiczkowanie
tylko czasowo,
gdy niemoliwe jest
stosowanie doustnych
rodkw antykoncepcyjnych
piguka po stosunku
czsto nudnoci, wymioty,

zaburzenia cyklu,
krwawienia rdcykliczne
dziaa po odbyciu stosunku

bez zabezpieczenia
w cigu nastpnych
72 godzin
alternatywa, gdy nie jest

moliwe stosowanie
innych metod
jak mikropiguka
przeciwwskazane
przy migrenie,
zapaleniu wtroby,
chorobach ttnic,
ostrej porfirii
2010-01-07 22:13:19
Interakcje. Dziaanie hormonalnych rodkw antykoncepcyjnych staje si niepewne przy jednoczesnym podawaniu induktorw enzymatycznych,
np. barbituranw, karbamazepiny, fenytoiny, rifampicyny lub wycigu z dziurawca. Skuteczno ochrony
przed zajciem w ci mog rwnie zmniejszy
antybiotyki o szerokim zakresie dziaania, np. aminopenicyliny i tetracykliny, w nastpstwie przerwania
krenia jelitowo-wtrobowego eskich hormonw
pciowych z powodu braku rozprzgania metabolitw
fazy II przez bakterie jelitowe. Dotyczy to gwnie
wszystkich preparatw stosowanych w maych dawkach. W wyniku zmniejszonej tolerancji na glukoz
moe wzrosn zapotrzebowanie na leki przeciwcukrzycowe.
Przeciwwskazania. wiea i podawana w wywiadzie
zakrzepica (w przypadku preparatw zawierajcych
gestageny w monoterapii tylko wiea zakrzepica),
zapalne i zwyrodnieniowe choroby naczy, cikie
zaburzenia czynnoci wtroby, taczka i wid
ciarnych w wywiadzie oraz hiperbilirubinemia
s przeciwwskazaniami do stosowania hormonalnych rodkw antykoncepcyjnych. W przypadku stosowania hormonalnych rodkw antykoncepcyjnych
w razie pojawienia si po raz pierwszy migrenowych
blw gowy lub ostrych zaburze widzenia (podejrzenie powika zakrzepowo-zatorowych), cholestazy i duego wzrostu cinienia krwi, a take przed zabiegami operacyjnymi naley natychmiast odstawi
te preparaty.
Preparaty zawierajce estrogeny nie powinny by
przyjmowane w czasie karmienia piersi, gdy estrogeny hamuj wytwarzanie mleka.
W tabeli B 2.8-8 zestawiono zalecenia dotyczce
stosowania rodkw antykoncepcyjnych.
487
dzie moczowo-pciowym (zob. rozdz. B 2.8.6). Poza

tym dugotrwae stosowanie estrogenw zapobiega
resorpcji tkanki kostnej. Ryzyko rozwoju raka endometrium mona zmniejszy, stosujc estrogeny
w poczeniu z gestagenami. Taka terapia kombinowana jest wskazana u wszystkich kobiet majcych
macic, tylko u pacjentek po histerektomii mona
stosowa substytucyjnie estrogeny w monoterapii.
Jednak (dugotrwaa) hormonalna terapia zastpcza
budzi wiele kontrowersji. Due badania (np. HERS,
WHO, Million-Women) wykazay bowiem wyranie
zwizane z ni ryzyko. Powikania sercowo-naczyniowe, a w szczeglnoci udary mzgu i choroba
niedokrwienna serca oraz zatorowo pucna, wystpuj istotnie czciej u kobiet otrzymujcych terapi
kombinowan estrogen/gestagen (0,625 mg koniugowanych estrogenw z 2,5 mg octanu medroksyprogesteronu). Monoterapia estrogenami zwiksza ryzyko
sercowo-naczyniowe w mniejszym stopniu. Poza tym
u kobiet otrzymujcych terapi kombinowan estrogen/gestagen lub tybolon czciej rozpoznawany
jest rak piersi. Badanie WHO zostao z tego powodu
przerwane.
Biorc pod uwag przedstawione wyniki, hormonaln terapi zastpcz w okresie klimakterium
lub pomenopauzalnym naley stosowa tylko przy
wyranych objawach i po dokadnym rozwaeniu zwizanych z ni korzyci i ryzyka. Estrogeny
powinny by podawane w moliwie jak najmniejszej dawce. Monoterapia estrogenami jest u kobiet
po histerektomii moliwa, ale we wszystkich innych
przypadkach wskazana jest terapia kombinowana
z gestagenem.
Ukad hormonalny
Ukad hormonalny
B2
Z grupy estrogenw stosuje si (zob. tab. B 2.8-9):

estradiol i walerianian estrogenu (2 mg dziennie),
koniugowane estrogeny (0,6 mg dziennie),
2.8.8.
Hormonalna terapia zastpcza

w okresie pomenopauzalnym
Znaczne zmniejszenie wytwarzania estrogenw

u kobiet po zakoczeniu okresu podnoci prowadzi
do dolegliwoci, ktre czciowo nie tylko przeszkadzaj w funkcjonowaniu, ale take stwarzaj zagroenie ycia. Wraz ze wzrostem dugoci ycia okres
pomenopauzalny stanowi znaczn cz ycia kobiet,
co przyczynia si do duego wzrostu znaczenia prolaktyki chorb ukadu sercowo-naczyniowego i osteoporozy.
Suplementacja estrogenw zmniejsza nasilenie
zaburze wazomotorycznych (uderze gorca), objaww psychicznych i zmian atrocznych w uka-
raloksyfen,
tybolon.
Naley przy tym pamita, e cykliczne stosowanie
gestagenw jest zwizane z wystpowaniem krwawie z odstawienia. Mona ich unikn, stosujc terapi cig, ale niestety zwieksza si wwczas ryzyko rozwoju raka endometrium.
Miejscowe stosowanie estriolu (zob. tab. B 2.8-4)
moe zmniejszy nasilenie objaww z okolicy pochwy (widu, uczucia suchoci).
Na razie brak jest dla toestrogenw bada klinicznych, ktre speniayby wymogi stawiane badaniom
2010-01-07 22:13:20
488
Ukad hormonalny
Tabela B 2.8-9. rodki stosowane w hormonalnej terapii zastpczej

Estrogen (mg)
Gestagen (mg)
Preparaty handlowe
Estrifam, Estronorm
Estradiol JENAPHARM,
Gynokadin, Merimono, Progynova
Dermestril, Estrabeta, Estraderm,

Estradot
Climopax mono, Presomen
Estrogeny
estardiol, doustnie (1)
walerianian estradiolu, doustnie (2)
estradiol, transdermalnie (0,78-1,56)
estrogeny koniugowane, doustnie
(0,3-1,25)
Preparaty zoone do stosowania doustnego

estradiol (1-2)
octan noretysteronu (0,5-1,0)
Activelle, Clionara, Gynamon, Kliogest N
octan medroksyprogesteronu (2,5-5)
Indivina, Osmil
dydrogesteron (5-10)
Femoston
drospirenon (2)
Angeliq
noretysteron (0,7)
Mericomb, Merigest
octan medroksyprogesteronu (10)
Gianda, Indivina, Procyclo
lewonorgestrel (0,075-0,15)
Klimonorm, stronara
norgestrel (0,5)
Cyclo-Progynova
dienogest (2)
Climodien, Lafamme
octan cyproteronu (1)
Climen
estriol (2)
leworgestrel (0,25)
Cyclostrogynal
estrogeny koniugowane (0,3-1,25)
medrogeston (5)
Presomen compositum
octan medroksyprogesteronu (2,5-5)
Climopax
walerianian estradiolu (1-2)
Preparaty zoone do stosowania transdermalnego

estradiol (4,3/0,5)
octan noretysteronu (4,8)
Estalis sequi
estradiol (1,5)
lewonorgestrel (1,5)
Fem7 Combi
oceniajcym skuteczno i bezpieczestwo lekw,

i dlatego nie mona wycign adnych wnioskw
dotyczcych ich skutecznoci i ryzyka zwizanego
z ich stosowaniem.
2.8.9.
Farmakoterapia zaburze
miesiczkowania
W terapii zespou policyklicznych jajnikw u kobiet

pragncych zaj w ci stosuje si w celu wywo-
ania owulacji klomifen lub gonadotropiny. Jednak,

jak wspomniano wczeniej, terapia ta wie si
z duym ryzykiem ci mnogich i hiperstymulacji janikw. Przy braku pragnienia zajcia w ci
podstaw do rozpoczcia leczenia jest brak wydzielniczej przebudowy endometrium. Aby zapobiega
gruczoowej hiperplazji endometrium, wskazane
jest wwczas cykliczne podawanie gestagenw lub
rodkw antykoncepcyjnych z komponent antyandrogenow.
Amenorrhoea u kobiet przed 45 r.. wymaga leczenia. Take w tym przypadku wskazane jest cykliczne
2010-01-07 22:13:20
Ukad hormonalny
2.8.10.
Zwizki wpywajce na macic
2.8.10.1. Oksytocyna
Hormon tylnego pata przysadki, oksytocyna (oxitocinum; zob. ryc. B 2.8-10) jest zwizkiem, ktry zjologicznie powoduje skurcze macicy. Miniwka macicy niezalenie od unerwienia zostaje bezporednio
pobudzona. Jej wraliwo na oksytocyn jest bardzo rna i zaley od wielu czynnikw, ale przede
wszystkim od stosunku estrogenw do gestagenw.
Estrogeny zwikszaj pobudliwo i spontaniczn
aktywno macicy, natomiast gestageny powoduj, e macica staje si niewraliwa na oksytocyn.
Tym mona rwnie wyjani niewielk skuteczno
oksytocyny w pocztkowym okresie ciy, kiedy
stosunek estrogenw do gestagenw jest niski. Pod
koniec ciy oysko wytwarza coraz wiksze iloci
estrogenw, ktre uwraliwiaj miniwk macicy
na oksytocyn. Poza tym rozcignicie ciany macicy spowodowane szybkim wzrostem podu prowadzi
odruchowo do wzmoonego uwalniania oksytocyny.
W zjologicznych dawkach oksytocyna wyzwala rytmiczne skurcze macicy. Cigy skurcz (tetanus
uteri) wystpuje jedynie przy duych dawkach lub
po wstrzykniciu oksytocyny do macicy.
w czasie porodu przy sabej czynnoci porodowej,

po ciciu cesarskim w celu wywoania skurczu macicy,
w okresie poporodowym zazwyczaj w poczeniu
z metyloergometryn w celu odklejenia oyska,
zmniejszenia utraty krwi oraz prolaktyki lub leczenia atonii macicy,
przy sabym wytrysku mleka i uwarunkowanych
tym trudnociach w karmieniu piersi.
Dawkowanie wynosi:
w celu rozpoczcia porodu i stymulacji czynnoci
porodowej rozwr oksytocyny w glukozie o steniu 1 IU/100 ml podaje si doylnie z szybkoci
840 kropli/min,
Stosowanie oksytocyny jest wskazane:

w celu rozpoczcia porodu przy przedwczesnym
pkniciu pcherza podowego, stanie przedrzucawkowym, rzucawce oraz ciy przenoszonej,
B2
w okresie poporodowym 36 IU i.m. lub i.v.,

przy zastoju mleka 4 IU donosowo przed kadym
karmieniem piersi.
oksytocyna
Cys
Tyr
S
S
Oksytocyna wywouje nie tylko skurcze miniwki macicy, lecz take mini gadkich w gruczoach mlecznych.
Powoduje to wycinicie mleka z odcinkw wydzielniczych do wikszych przewodw wyprowadzajcych. Wydzielanie oksytocyny z przysadki nastpuje odruchowo,
w czasie kiedy dziecko ssie. Jej dziaanie jest wyjtkowo
swoiste: wystarcza ju 0,01 IU (l IU = 0,002 mg oksytocyny).
Oksytocyna ulega inaktywacji w nerkach i wtrobie, natomiast podczas karmienia piersi rwnie
w gruczole sutkowym. Okres ptrwania wynosi tylko kilka minut. U kobiet ciarnych wykryto poza
tym w osoczu enzym rozkadajcy oksytocyn oksytocynaz.
Ukad hormonalny
podawanie gestagenw (w monoterapii lub w poczeniu z estrogenami).

Objawy bolesnego miesiczkowania mona zagodzi podajc niesteroidowe leki przeciwzapalne lub
doustne rodki antykoncepcyjne.
489
Cys
Asn
Ile
Gln
Pro
Leu
Gly
NH2
karbetocyna
atosiban
CH2
CH2
CH2
OCH3
CO
Tyr
Ile
Cys
Asn Gln
Pro
Leu
CH2
Mpa
Tyr
S
S
Cys
CH3
Ile
Thr
Asn
Pro
Gly
NH2
Orn
Gly
NH2
Ryc. B 2.8-10. Struktura oksytocyny, karbetocyny i atosibanu.

Mpa kwas merkaptopropionowy.
2010-01-07 22:13:20
490
Ukad hormonalny
W przypadku rozpoczynania porodu i leczenia sabej

czynnoci porodowej stosowany wwczas przede
wszystkim cigy wlew kroplowy umoliwia dokadne regulowanie czynnoci porodowej.
Jako dziaanie niepodane moe wystpi zbyt
silna i wskutek tego bardzo bolesna czynno porodowa. W szczeglnoci przy przedawkowaniu istnieje niebezpieczestwo powstania cigego skurczu
macicy. Inne dziaania niepodane to spadek cinienia krwi, nudnoci i wymioty.
Stosowanie oksytocyny jest przeciwwskazane przy
skurczach tonicznych macicy, w cikim zatruciu
ciowym, mechanicznych przeszkodach utrudniajcych pord, zagraajcym pkniciu macicy i przedwczesnym odklejeniu si oyska.
Z powodu wzmoonych skurczw macicy
nie jest moliwe jednoczesne podanie prostaglandyn
(zob. poniej).
2.8.10.2. Karbetocyna
W celu wywoania skurczu macicy po ciciu cesarskim stosuje si karbetocyn, bdc dugo dziaajcym agonist oksytocynowym. Okres ptrwania wynosi ok. 40 minut. Zazwyczaj wystarcza jednorazowe
podanie doylne 100 g. Efekt dziaania jest porwnywalny z uzyskiwanym podczas wielogodzinnego
wlewu oksytocyny.
Karbetocyna nie moe by stosowana podczas
skurczw porodowych ani do ich wywoywania. Zasadniczo naley j stosowa ostronie przy migrenie, astmie i chorobach sercowo-naczyniowych oraz
w innych sytuacjach, w ktrych szybkie zwikszenie
objtoci pynu zewntrzkomrkowego moe by
nadmiernym obcieniem dla organizmu.
2.8.10.3. Atosiban
Atosiban jest antagonist oksytocyny stosowanym
do zahamowania zagraajcego porodu przedwczesnego. Lek podaje si we wlewie doylnym (dawkowanie: 6,75 mg w bolusie, a nastpnie we wlewie
cigym z szybkoci 300 g/min przez 3 godziny,
a potem 100 g/min). Osoczowy okres ptrwania
wynosi 1,7 godziny.
Czstymi dziaaniami niepodanymi s nudnoci,
ble i zawroty gowy, a rzadko gorczka i wysypka.
Przeciwwskazaniami s: przedwczesne pkniecie
pcherza podowego, jak rwnie stan matki lub podu, w ktrym podtrzymywanie ciy niesie ze sob
istotne ryzyko.
2.8.10.4. Pochodne prostaglandyn

Innymi zjologicznymi substancjami wywoujcymi skurcze macicy s prostaglandyny, ktre oprcz
wpywu na narzdy rozrodcze oddziauj take
na inne organy.
Tak wic powoduj one wzmoenie, np. w prbie
u zwierzt, uwalniania gonadoliberyn oraz zmieniaj
motoryk jajowodw, uatwiajc zapodnienie komrki jajowej: proksymalne odcinki jajowodu ulegaj zweniu, natomiast dystalne unieruchomieniu.
U kobiet niebdcych w ciy prostaglandyny,
przede wszystkim prostaglandyna F2, uczestnicz
w wyzwalaniu krwawienia miesiczkowego. Bolesne
miesiczkowanie przynajmniej czciowo wywouje wzmoone wytwarzanie prostaglandyn.
W czasie ciy okoo terminu porodu wzrasta wyranie synteza prostaglandyn.
Z tego powodu, e prostaglandyny wywouj skurcze macicy, stosuje si je w celu wywoania poronienia, przy poronieniu chybionym (missed abortion),
zaniadzie graniastym, w celu rozpoczcia porodu
i w okresie poporodowym.
W czasie porodu w wyniku dziaania powodujcego zwiotczenie szyjki macicy i przez to szybsze
otwarcie ujcia macicy, przyspieszony zostaje przede
wszystkim okres rozwierania. Dostpne s nastpujce substancje czynne: prostaglandyna E2, a take
pochodne prostaglandyny E2 i E1 sulproston oraz
gemeprost (zob. tab. B 3.3-1).
Dawkowanie prostaglandyn jest zawsze indywidualne. W celu wywoania poronienia s potrzebne
znacznie wiksze dawki ni do rozpoczcia porodu
pod koniec ciy.
Przy stosowaniu ich jako rodka do wywoania
poronienia podaje si je gwnie do jamy macicy
(pozaowodniowo), natomiast z powodu zego tolerowania rzadziej doylnie. W celu rozpoczcia porodu
potrzebne s mniejsze dawki i dlatego wwczas substancje te podaje si czsto doylnie. Prostaglandyn
E2 mona take stosowa dopochwowo.
Dziaania niepodane to zalene od dawki nudnoci, wymioty, biegunka, uderzenia gorca i ble
gowy. Poza tym obserwuje si napady astmy, kurcze miniowe i napady padaczkowe. Przedawkowanie moe wywoa tcowy skurcz minia macicy.
Przy astmie, jaskrze, kurczach miniowych, a take
ostrych zaburzeniach odkowo-jelitowych prostaglandyny mona stosowa, jeli w ogle, jedynie
z zachowaniem duej ostronoci.
2010-01-07 22:13:20
Ukad hormonalny
Alkaloidy sporyszu, podobnie jak oksytocyna, dziaaj

bezporednio na miniwk macicy i w maych dawkach powoduj jej rytmiczne skurcze. Niebezpieczestwo wywoania cigego skurczu macicy jest jednak
znacznie wiksze ni przy podawaniu oksytocyny.
W poonictwie i to wycznie w okresie poporodowym stosuje si pochodn ergometryny metyloergometryn, poniewa w przeciwiestwie do alkaloidw z grupy ergotaminy i ergotoksyny niemal
nie powoduje ona skurczu naczy krwiononych
i blokowania receptorw -adrenergicznych.
Stosowanie alkaloidw sporyszu jest wskazane
w razie:
opnionego odklejania si oyska,
2.8.10.6. Tokolityki
Tokolityki (rodki hamujce czynno skurczow
macicy) s zwizkami stosowanymi do zwiotczenia
macicy przy zagraajcym porodzie przedwczesnym,
przy zabiegach operacyjnych podczas ciy (np. operacji zakadania piercienia na szyjce macicy, wynicowania miniaka), przedwczenie rozpoczynajcej
si lub patologicznie wzmoonej czynnoci porodowej, nagych przypadkach pooniczych (np. cicie
cesarskie), a take przy zmianie z zewntrz z pooenia podunego miednicowego podu na pooenie
podune gwkowe. Lekami pierwszego rzutu s
2-sympatykomimetyki, obecnie terapeutycznie wykorzystuje si ju tylko fenoterol. Poza tym tokoliz
mona prowadzi podajc jony magnezu lub antagonist oksytocyny (zob. rozdz. B 2.8.10.3).
Ukad hormonalny
2.8.10.5. Alkaloidy sporyszu
491
B2
krwawienia po odklejeniu si oyska,

zastoju odchodw poogowych,
sabego zwijania si macicy w poogu.
Dawkowanie wynosi 0,10,2 mg doustnie lub pozajelitowo.
Oglnie metyloergometryna jest dobrze tolerowana. W duych dawkach moe wywoa nudnoci, wymioty i ble w podbrzuszu. Sporadycznie donoszono
rwnie o wystpowaniu zawrotw i blw gowy,
tachy- lub bradykardii oraz wysypek.
Stosowanie metyloergometryny jest przeciwwskazane w okresie rozwarcia i wydalania podu, przed
urodzeniem gwki, a take przy sabej czynnoci
porodowej.
NH
CH2OH
CH2R
N
H
CH3
HN
R
H
ergometryna
CH3
metyloergometryna
OH
NH
HO
CH3
OH
OH
fenoterol
Dawkowanie fenoterolu wynosi 0,53 g/min.

Na pocztku leczenia naley cile kontrolowa pacjentk (kontrola ttna, cinienia krwi i wydalania
moczu).
Z powodu koniecznoci podawania duych dawek, mimo wzgldnej 2-selektywnoci, naley
wzi pod uwag moliwo wystpienia kardiologicznych dziaa niepodanych (tachykardii, komorowych zaburze rytmu, dolegliwoci o charakterze
dawicy piersiowej). Jednoczesne stosowanie lekw
selektywnie blokujcych receptory 1-adrenergiczne
(np. atenololu lub metoprololu) moe spowodowa
ustpienie tych dziaa niepodanych lub przynajmniej je zmniejszy.
Tokolityki osabiaj dziaanie hipoglikemiczne lekw przeciwcukrzycowych.
Kardiomiopatia przerostowa, zwenie zastawek
serca, tachykardia, tyreotoksykoza i nadcinienie
pucne s przeciwwskazaniami do stosowania tokolitykw tego typu.
Jony magnezu w celu uzyskania tokolizy musz by
podawane we wlewie w duych dawkach (pocztkowo 46 g; dawka podtrzymujca 24 g co godzin).
2010-01-07 22:13:21
492
Ukad hormonalny
Do dziaa niepodanych nale koatanie serca,

ble i zawroty gowy oraz nudnoci. Zmniejszenie
odruchw gbokich, zmiany w EKG a do asystolii oraz depresja orodka oddechowego s objawami
przedawkowania.
Czsto jednak dziki tokolizie mona opni zagraajcy pord o 2448 godzin; potem skuteczno
-sympatykomimetykw i soli magnezu istotnie si

zmniejsza. Jednak ten czas moe wystarczy na uzyskanie dojrzaoci puc dziecka dziki podaniu glukokortykosteroidw oraz przeniesieniu kobiety ciarnej do orodka posiadajcego oddzia intensywnej terapii noworodkw, co zdecydowanie zwiksza szanse
dziecka na przeycie.
2010-01-07 22:13:21
Mediatory (autokoidy, hormony parakrynne)
Mediatory
(autakoidy, hormony parakrynne)
Mediatory (autakoidy) to substancje wydzielane przez

okrelone komrki lub grupy komrek (hormony tkankowe), ktre wpywaj na ssiednie komrki, tzn. wywouj efekt parakrynny. Do mediatorw nale:
histamina,
serotonina,
produkty przemian kwasu arachidonowego (prostaglandyny, tromboksan A2, prostacyklina, leukotrieny),
czynnik aktywujcy pytki (PAF),

kininy.
Histamina i serotonina peni poza tym funkcj neuroprzekanikw.

Cytokiny, chemokiny i interferony (zob. rozdz. B
13.3.1) nie s zaliczane do mediatorw, chocia wywouj efekt parakrynny.
Mediatory
3.
493
3.1. Histamina
B3
Synteza, uwalnianie i rozkad. Histamina powstaje we wszystkich tkankach ludzkiego organizmu
jako produkt dekarboksylacji aminokwasu histydyny. Najwysze stenia stwierdza si w pucach,
skrze i przewodzie pokarmowym. W mastocytach
i granulocytach zasadochonnych histamina jest magazynowana w formie dodatniego jonu zwizanego
z anionami, np. heparyn lub proteoglikanami. Uwalnianie histaminy z tych magazynw nastpuje na skutek uszkodzenia komrek (np. podczas zapalenia),
IgE-zalenej reakcji nadwraliwoci oraz w sposb
IgE-niezaleny w nastpstwie dziaania rnych
zwizkw chemicznych, tzw. substancji uwalniajcych histamin (zob. poniej).Wolna histamina ulega
szybko rozkadowi na drodze dezaminacji oksydatywnej pod wpywem histaminazy, a take na drodze
metylacji grupy NH i utlenienia powstaych metabolitw za pomoc monoaminooksydazy.
Substancje uwalniajce histamin. Niektre leki
mog powodowa uwolnienie histaminy. Do tej gru-
HN
N
NH2
histamina
py nale: morna, radiologiczne rodki kontrastowe

i preparaty krwiozastpcze (np. HES skrobia hydroksyetylowana). Innym zwizkiem uwalniajcym
histamin jest mastoparan, bdcy skadnikiem jadu
osy, ktry aktywujc biako G, w sposb niezaleny
od IgE prowadzi do uwolnienia histaminy.
Receptory histaminowe i mechanizm dziaania
histaminy. Histamina czy si z czterema rnymi
zwizanymi z biakiem G receptorami: H1, H2, H3
i H4 (zob. ryc. B 3.1-1).
Stymulacja receptora H1 poprzez aktywacj fosfolipazy C powoduje rozszerzenie ttniczek, a w konsekwencji spadek cinienia ttniczego krwi. Ponadto t sam
drog histamina, powodujc skurcz komrek rdbonka drobnych naczy ylnych, zwiksza przepuszczalno naczy wosowatych, co prowadzi do przenikania biaek osocza, wody i komrkowych skadnikw
krwi do otaczajcych tkanek. Rozszerzenie naczy
krwiononych i zwikszona przepuszczalno naczy
wosowatych prowadz do rozwoju wstrzsu analaktycznego (zob. poniej). Ponadto histamina uatwia migracj leukocytw przez tworzenie biaek adhezyjnych
na powierzchni komrek rdbonka, co z kolei nasila
reakcj zapaln. Stymulujc zakoczenia nerwowe, histamina wywouje wid. Poza tym kurczy ona minie
gadkie oskrzeli i przewodu pokarmowego. W OUN receptory H1 bior udzia w utrzymaniu stanu czuwania
oraz uczestnicz w regulacji przyjmowania pokarmw.
2010-01-07 22:13:21
494
Mediatory (autokoidy, hormony tkankowe)
NO
alergen
histamina
wiato naczynia
H1
Gq
Ca2+
CaM
eNOS
IP3
ER
mastocyt
(komrka tuczna)
IP3R
komrka rdbonka
NO
alergen
histamina
H1
Gq
IP3
mastocyt
(komrka tuczna)
Ca2+
ER
PKG
cGMP
sGC
miniwka naczy
(minie gadkie)
CaM
rozszerzenie
naczy
MLCK
skurcz
IP3R
miniwka oskrzeli
(minie gadkie)
H2
Gs
K+
AC
PKA
nie
pobudze
cAMP
H3
DAG
PKC
Gi
cAMP
H1
histamina
Gq
PKA
neuron histaminergiczny
cyklaza
adenylanowa
K+
ATP
K+
Na+
glutaminian
PKA
receptor
NMDA
H3
neuron glutaminergiczny
Gi
cAMP
Na+, Ca2+
pobudzen
ie
cyklaza
adenylanowa
Ryc. B 3.1-1. Przykady dziaania histaminy. (A) Histamina uwolniona z mastocytw, pobudzajc syntez NO, rozszerza naczynia
krwionone. Histaminergiczna stymulacja rdbonka powoduje zmian przepuszczalnoci naczy wosowatych i prowadzi do powstania wysiku. (B) W miniwce gadkiej oskrzeli w przeciwiestwie do miniwki naczy pobudzenie receptorw H1 wywouje
skurcz. (C) W OUN znajduj si receptory H1, H2 i H3. Aktywacja receptora H1 prowadzi do pobudzenia pompy Na+/K+ zalenej od
ATP oraz hamowania kanaw K+. W obu przypadkach, podobnie jak po aktywacji receptora H2, ktry pobudza cyklaz adenylanow
i zwiksza rdkomrkowe stenia cAMP, dochodzi do pobudzenia neuronu i przekazywania impulsu. Receptory H3, bdc receptorami o waciwociach auto- i heterohamujacych, blokuj wydzielanie histaminy i innych neuroprzekanikw. CaM kalmomodulina, DAG diacyloglicerol, IP3R receptor IP3, MLCK kinaza acuchw lekkich miozyny, PKA kinaza biakowa A, PKG kinaza
biakowa G, PKC kinaza biakowa C, sGC rozpuszczalna cyklaza guanylanowa.
2010-01-07 22:13:21
Patofizjologiczne znaczenie histaminy. Histamina

uwolniona w skrze, np. pod wpywem ukucia przez
owada lub kontakt z pokrzyw, powoduje powstanie
bolesnego zaczerwienienia na skutek rozszerzenia
naczy oraz swdzcego bbla w wyniku wzrostu
przepuszczalnoci naczy wosowatych.
Histamina odgrywa szczegln rol w reakcji alergicznej typu natychmiastowego. Uwolnienie histaminy moe by przyczyn pokrzywki alergicznej lub
obrzku Quinckego, a w cikich przypadkach take
wstrzsu analaktycznego. Take w przebiegu wstrzsu endotoksycznego, zapalenia i oparzenia stwierdza
si degranulacj mastocytw i zwikszone stenie
histaminy we krwi. Osoby z genetycznie uwarunkowan predyspozycj do wytwarzania przeciwcia
w klasie IgE skierowanych przeciw powszechnym
i zazwyczaj tolerowanym antygenom (atopia) mog
chorowa (rwnoczenie lub sekwencyjnie) na atopowe zapalenie skry, sezonowe (katar sienny) lub
stae (caoroczne) zapalenie bony luzowej nosa oraz
astm oskrzelow.
Znaczna ilo egzogennej histaminy, na przykad
pochodzcej z zepsutej ryby, moe wywoa duszno,
spadek cinienia ttniczego krwi, zaczerwienienie skry, nudnoci, wymioty, ble gowy i biegunk.
Guz wywodzcy si z komrek tucznych (mastocytoma) oraz zwikszona ilo mastocytw we krwi
lub tkankach (mastocytoza) mog w nastpstwie
zwikszonego uwalniania histaminy powodowa na-
padowe zaczerwienienie skry (ush), nasilon pokrzywk i obrzki o cikim przebiegu, a take spazm
oskrzelowy.
Histamina nie ma znaczenia terapeutycznego. Wykorzystywana jest jednak jako pozytywna kontrola
w rdskrnych testach alergicznych.
3.1.1.
Leki przeciwhistaminowe I generacji (por. tab. B

3.1-1) dziaaj nie tylko na obwodowe, lecz take
na orodkowe receptory H1 oraz blokuj receptory
muskarynowe. Leki przeciwhistaminowe II generacji, dziki niewielkiej lipolnoci, dziaaj niemal
selektywnie na obwodowe receptory H1. Nowszymi
przedstawicielami lekw przeciwhistaminowych drugiej generacji s lewocetyryzyna, desloratadyna i feksofenadyna, ktre przez niektrych autorw s okrelane mianem lekw przeciwhistaminowych trzeciej
generacji. Lewocetyryzyna jest aktywnym enancjomerem cetyryzyny; desloratadyna i feksofenadyna
s dla odmiany aktywnymi metabolitami loratadyny
i terfenadyny. Zalet feksofenadyny w porwnaniu
z terfenadyn jest mniejsza liczba dziaa niepodanych ze strony ukadu sercowo-naczyniowego.
Natomiast lewocetyryzyna i desloratadyna nie maj
adnej przewagi nad cetyryzyn i loratadyn.
Mediatory
Pobudzenie receptorw H2 poprzez aktywacj cyklazy adenylanowej przyspiesza akcj serca, zwiksza kurczliwo minia sercowego oraz nasila wydzielanie gruczow, szczeglnie gruczow bony
luzowej odka.
Receptory H3 pooone s presynaptycznie. Jako
autoreceptory hamuj one uwalnianie histaminy,
a jako heteroreceptory reguluj uwalnianie innych
neuroprzekanikw. Uwalnianie histaminy z komrek tucznych odka oraz serotoniny z komrek enterochromochonnych podlega podobnej regulacji.
Receptory H4 stwierdzono przede wszystkim
na limfocytach T, granulocytach zasadochonnych
i komrkach tucznych i na tej podstawie wysunito
przypuszczenie o ich roli prozapalnej. Poza tym istniej przesanki wskazujce na rol receptorw H4
w rnicowaniu komrek macierzystych szpiku. Antagonici receptorw H4 mogliby sta si now klas
lekw stosowanych w terapii reumatoidalnego zapalenia staww, wrzodziejcego zapalenia jelit, astmy
oskrzelowej i przewlekego widu. Pobudzenie receptora H4 przez biako Gi powoduje hamowanie cyklazy adenylanowej, a przez biako G, pobudzenie
fosfolipazy C.
495
B3
Dziaanie. Leki przeciwhistaminowe H1 blokuj kompetycyjnie dziaanie histaminy na receptor H1. rodki
nalece do I generacji istotnie czciej w porwnaniu z pozostaymi wykazuj dziaanie sedacyjne
z uwagi na blokowanie orodkowych receptorw H1
(zob. zastosowanie lekw przeciwhistaminowych H1
jako lekw nasennych) i z tego powodu nie powinny by zalecane kierowcom. Dziaanie zwikszajce
wydzielanie oraz inne efekty pobudzenia receptorw
H2 nie s hamowane przez przedstawicieli tej grupy.
Poza dziaaniem zwizanym z blokowaniem receptorw H1 niektre leki przeciwhistaminowe, np. prometazyna lub difenhydramina, cznie z dziaaniem
antycholinergicznym w duych dawkach dziaaj take miejscowo znieczulajco. Niektre zwizki z tej
grupy, np. azelastyna, cetyryzyna i ketotifen, stabilizuj bon komrkow mastocytw. Cyproheptadyna,
ktra pobudza take receptory serotoninowe, zostanie
omwiona w rozdziale B 3.2.2.
Farmakokinetyka. Po podaniu doustnym leki przeciwhistaminowe H1 wchaniaj si dobrze i szybko.
Wikszo z nich podlega intensywnym procesom
biotransformacji w wtrobie i jest wydalana w formie
2010-01-07 22:13:22
496
Tabela B 3.1-1. Leki przeciwhistaminowe H1

Wzr strukturalny
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
Okres
ptrwania
(godz.)
Dawka
dzienna
(mg)
Leki przeciwhistaminowe H1 pierwszej generacji: pochodne etylenodiaminy

prometazyna
CH3
N
N
S
CH3
CH3
Atosil,
Promethazin-neuraxpharm,
Proneurin, Prothazin
[w Polsce: Dophergan,
Polfergan przyp. tum.]
10-14
25-100 doustnie
Leki przeciwhistaminowe H1 pierwszej generacji: pochodne kolaminy
difenhydramina
Dolestan,
Emesan,
Mordorm,
Sediat
[w Polsce:
Betadrin przyp. tum]
50-150 doustnie
dimenhydrynat
(8-chlorteofilinat
difenhydraminy)
Reisetabletten-ratiopharm,
Superpep, Vomacur,
Vomex A
[w Polsce:
Aviomarin - przyp. tum.]
50-300 doustnie
chlorfenoksamina
Systral
doksylamina
Gittalun,
Hoggar Night,
Sedaplus
[w Polsce:
Tabcin Impact przyp. tum.]
CH3
CH3
miejscowo el
1,5-proc.
Cl
CH3
CH3
O
N
CH3
N CH3
CH3
10
25-50 doustnie
CH3
Leki przeciwhistaminowe H1 pierwszej generacji: pochodne propylaminy

dekschlorfenyramina
Cl
Polaronil
17-30
6-8 doustnie
CH3
N
CH3
2010-01-07 22:13:22
497
Tabela B 3.1-1. Leki przeciwhistaminowe H1 (kontynuacja)

Wzr strukturalny
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
Okres
ptrwania
(godz.)
Dawka
dzienna
Leki przeciwhistaminowe H1 pierwszej generacji: pochodne pozostae

CH3
bampina
Soventol
klemastyna
Tavegil
[w Polsce:
Clemastinum przyp. tlum.]
dimetynden
Fenistil
miejscowo el
2-proc.
Cl
CH3
35-40
1-2 mg doustnie,
miejscowo el
0,03-proc.
3-6 mg dousnie,
miejscowo el
0,1-proc.
CH3
N
CH3
N
B3
H3C
Mediatory
CH3
CH3
ketotifen
Ketof,
Ketotifen STADA,
Zaditen
[w Polsce: Ketotifen,
Zaditen przyp. tum.]
20
1-2 mg doustnie
emedastyna
Emadine
2-6
0,1 mg krople
do oczu
OC2H5
N
CH3
N
N
Leki przeciwhistaminowe H1 drugiej generacji: pochodne etylenodiaminy

Cl
COOH
cetyryzyna
Cetirizin HEXAL, Cetirizin STADA,

Reactine, Zyrtec [w Polsce:
Acer, Allertec, Zyrtec
przyp. tum.]
10 mg doustnie
lewocetyryzyna
XUSAL [w Polsce: Xyzal

przyp. tum.]
5 mg doustnie
Leki przeciwhistaminowe H1 drugiej generacji: pochodne pozostae

azelastyna
Cl
Allergodil
20
4 mg doustnie,
0,03 mg w kroplach
do oczu,
0,3 mg donosowo
N
N
O
N CH3
2010-01-07 22:13:23
498
Tabela B 3.1-1. Leki przeciwhistaminowe H1 (kontynuacja)

Wzr strukturalny
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
Okres
ptrwania
(godz.)
Dawka
dzienna
(mg)
Leki przeciwhistaminowe H1 drugiej generacji: pozostae (kontynuacja)

11-15
120-180 doustnie
feksofenadyna
Telfast
[w Polsce:
Telfas, Fexofast
przyp. tum.]
lewokabastyna
Livocab
[w Polsce:
Histimet przyp. tum.]
COOC2H5
loratadyna
Lisino,
Lobeta,
Loratidin AD,
Loratidin STADA
[w Polsce:
Claritine, Aleric, Flonidam,
Loram przyp. tum.]
NH
desloratadyna
Aerius
27
5 doustnie
mizolastyna
Mizollen,
Zolim
13
10 doustnie
OH
OH
CH3
H3C
COOH
CH3
NC
COOH
0,1-0,2 w kroplach
do oczu,
0,5-1 donosowo
Cl
Cl
3-20
10 doustnie
CH3
N
N
NH
metabolitw. W formie niezmienionej wydalane s cetyryzyna i feksofenadyna. W przypadku niektrych nowych zwizkw szybka przemiana do hydrolnych,
ale wci wykazujcych wpyw na receptory H1 metabolitw ogranicza moliwo ich przenikania przez
barier krew-mzg. Inne, np. cetyryzyna i fenoksyfenadyna, s tylko w niewielkim stopniu lipolne i dziki
temu wykazuj nieznaczn penetracj do OUN.
obrzku Quinckego, chorobie posurowiczej, alergii na leki oraz po ukszeniach owadw. Substancje
o silnym dziaaniu sedatywnym, np. difenhydramina
lub doksylamina, mog by take zalecane jako rodki nasenne. Natomiast te o silnym dziaaniu antycholinergicznym (np. difenhydramina i jej sole z 8-chloroteolin, dimenhydrynat) s stosowane jako leki
przeciwwymiotne w kinetozach.
Wskazania. Antagonici receptorw histaminowych H1 s wskazani we wszystkich schorzeniach,

w ktrych istotn rol odgrywa uwolnienie histaminy, np. w pokrzywce, alergicznym zapaleniu bony
luzowej nosa i alergicznym zapaleniu spojwek,
Drogi podania. Leki z tej grupy mog by podawane

miejscowo lub doustnie. W przypadku cikiej reakcji alergicznej, a w szczeglnoci w rozpoczynajcym
si wstrzsie, naley rozway podanie dominiowe
lub doylne.
2010-01-07 22:13:23
rodki ostronoci i przeciwwskazania. Stosowanie lekw przeciwhistaminowych H1, szczeglnie

tych ulegajcych biotransformacji w wtrobie, u pacjentw z chorobami serca lub zaburzeniami czynnoci wtroby wie si z istotnym ryzykiem rozwoju
powika.
Leki przeciwhistaminowe H1 wykazujce aktywno antycholinergiczn s przeciwwskazane u chorych z jaskr z wskim ktem przesczania.
Interakcje. Leki przeciwhistaminowe H1 dziaajce
sedatywnie nasilaj dziaanie lekw przeciwblowych, nasennych, narkotycznych, psychotropowych
dziaajcych hamujco na orodkowy ukad nerwowy
oraz alkoholu. Antagonici H1 wykazujcy dziaanie
antymuskarynowe nasilaj dziaanie antycholinergiczne lekw parasympatykolitycznych i niektrych
przeciwdepresyjnych.
O wzajemnym oddziaywaniu z substancjami hamujcymi CYP3A4 wspomniano wczeniej.
Zatrucia. W dawkach toksycznych dziaajce orodkowo leki przeciwhistaminowe H1 z komponent
miejscowo znieczulajc lub cholinolityczn mog
wywoa pobudzenie, drgawki toniczno-kloniczne,
rozszerzenie renicy, zaburzenia akomodacji i mikcji
oraz tachykardi i ble stenokardialne. Zgon nastpuje w wyniku depresji orodka oddechowego lub
niewydolnoci krenia. W sposb szczeglny naraone s dzieci. W leczeniu zatrucia podaje si rodki
opniajce wchanianie z przewodu pokarmowego,
w przypadku drgawek diazepam, a w razie niewydolnoci oddechowej wskazane jest zastosowanie
oddechu wspomaganego. Jako odtrutk w stosunku
do dziaania cholinolitycznego mona poda zostygmin.
3.1.1.1. Zasady postpowania

w alergicznym nieycie nosa
i zapaleniu spojwek
Nowsze leki przeciwhistaminowe H1 s chtniej ni
starsze stosowane w leczeniu alergicznego nieytu
nosa i zapalenia spojwek. Charakteryzuj si one
du skutecznoci w hamowaniu objaww sezonowego i caorocznego alergicznego zapalenia bony
luzowej nosa i spojwek, wykazuj mniejsz skuteczno w usuwaniu uczucia zatkania nosa. Systematyczne przewleke przyjmowanie jest skuteczniejsze ni podawanie ich doranie. Jeeli po terfenadynie wystpi powikania kardiologiczne (zaburzenia
rytmu serca, torsades de pointes), naley j zastpi
bezpieczniejszym preparatem. Rwnoczesne systematyczne miejscowe stosowanie glukokortykosteroidw prowadzi do ustpienia wszystkich objaww
ze strony nosa, w tym lepszego opanowania uczucia
jego niedronoci ni przy monoterapii lekami przeciwhistaminowymi. Terapia kombinowana obnia
take stenie mediatorw zapalenia. Skuteczno
miejscowych glukokortykosteroidw w opanowywaniu objaww ocznych jest niestety mniejsza. Pacjenta naley poinformowa o opnionym dziaaniu
glukokortykosteroidw (pocztek dziaania pojawia
si po godzinie, a czasem po jednym dniu) i ich prawidowym dawkowaniu oraz zapewni o bezpieczestwie nowych donosowych glukokortykosteroidw
i moliwoci redukcji dawki po opanowaniu objaww. W pocztkowym okresie terapii i przy bardzo
nasilonych objawach mona przez dwa tygodnie stosowa podwojone dawki. Jeeli powysze leczenie
nie jest skuteczne, naley rozway doczenie kromoglikanu lub nedokromilu.
3.1.2.
Mediatory
Dziaania niepodane. Najczstszym dziaaniem

niepodanym lekw przeciwhistaminowych H1
pierwszej generacji jest ich wpyw na orodkowy
ukad nerwowy. Ze wzgldu na hamowanie orodkowe ukadu nerwowego leki te wyduaj czas reakcji
i dlatego, jak ju wspomniano, ograniczaj zdolno
do prowadzenia pojazdw mechanicznych. Do innych dziaa niepodanych nale zaburzenia odkowo-jelitowe, sucho w jamie ustnej, zaburzenia mikcji oraz zaburzenia rytmu serca. Po podaniu
miejscowym do worka spojwkowego lub na bon
luzow nosa moe pojawi si przejciowe podranienie (np. pieczenie).
Znaczne upoledzenie czynnoci wtroby lub rwnoczesne podawanie substancji hamujcych CYP3A4
(np. makrolidw lub azolowych zwizkw przeciwgrzybicze) moe by przyczyn przedawkowania
i zwikszenia stenia niektrych lekw przeciwhistaminowych (np. terfenadyny) we krwi, co w konsekwencji moe prowadzi do wyduenia odcinka
QT i zagraajcych yciu tachyarytmii komorowych
(torsades de pointes).
499
B3
Zostay one omwione w rozdziale B 6.2.2.2.
2010-01-07 22:13:24
500
3.2. Serotonina
Biosynteza, rozkad i wystpowanie. Serotonina
(5-hydroksytryptamina, 5-HT) wystpuje w wielu
tkankach rolinnych i zwierzcych. W organizmie powstaje z nalecego do tzw. aminokwasw niezbdnych tryptofanu, ktry ulega hydroksylacji do 5-hydroksytryptofanu, a ostatecznie dekarboksylacji (zob.
ryc. B 3.2-1). Ostatni etap biosyntezy zachodzi pod
wpywem dopa-dekarboksylazy, tj. enzymu, ktry
odpowiada take za przeksztacenie L-dopy w dopamin. Na pocztku gwnej drogi rozkadu 5-HT ulega przemianie w aldehyd 5-hydroksyindolylooctowy
pod wpywem monoaminooksydazy A. Nastpnie aldehyd zostaje przez oksydaz aldehydow utleniony
do kwasu 5-hydroksyindolylooctowego, ktry zostaje wydalony przez nerki.
W organizmach ssakw 5-HT wystpuje zarwno w komrkach nerwowych, jak i nieneuronalnych.
Serotonina zmagazynowana w neuronach, ktre znajduj si w tylnej czci mzgu, przede wszystkim
w jdrach szwu, a take w caym przewodzie pokarmowym, peni rol neuroprzekanika. Serotonina pozaneuronalna powstaje i jest zmagazynowana w duych ilociach w komrkach enterochromochonnych
jelita cienkiego. Rozciganie cian jelita pod wpywem wzrostu cinienia w jego wietle prowadzi
do uwalniania 5-HT. Ponadto komrki enterochonne
przekazuj serotonin pytkom krwi, gdy przepywaj
one przez naczynia jelitowe. Biorc udzia w pierwotnej hemostazie uwolniona z trombocytw serotonina
powoduje miejscowy skurcz naczy krwiononych.
Dziaanie fizjologiczne serotoniny i receptory serotoninowe. Serotonina wywouje wiele rnych
dziaa. Zwiksza ona kurczliwo miniwki jelit, obkurcza due ttnice i poszerza ttniczki, nasila
agregacj pytek krwi, powoduje pobudzenie nocyceptorw blowych i odgrywa istotn rol w orodkowym ukadzie nerwowym. Stwierdzone podczas
bada na zwierztach dziaanie kurczce oskrzela
oraz misie macicy u ludzi jest bardzo sabe.
Przyczyn tak wielu efektw dziaania serotoniny
jest znaczna ilo rnicych si midzy sob receptorw serotoninowych (zob. tab. B 3.2-1). Dla adnego innego neuroprzekanika nie zidentykowano
dotychczas tak wielu rnych receptorw. Podzielono je na 7 typw (od receptora 5-HT1 do 5-HT7),
COOH
NH2
COOH
NH2
HO
Trp-H
NH
OH-Trp-DC
NH
NH
tryptofan
serotonina (5-HT)
5-hydroksytryptofan
MAO
COOH
HO
NH2
HO
ADH
CHO
NH
HO
kwas 5-hydroksyindolooctowy
OH
NH
H
Alk-D
aldehyd 5-hydroksyindolooctowy
HO
NH
alkohol 5-hydroksyindoloetylowy
Ryc. B 3.2-1. Biosynteza i biotransformacja serotoniny. ADH dehydrogenaza aldehydowa, Alk-DH dehydrogenaza alkoholowa,
OH-Trp-DC dekarboksylaza hydroksytryptofanu, Trp-H hydroksylaza tryptofanu.
2010-01-07 22:13:24
501
Receptor
(przekanik)
Podtyp
Lokalizacja
Efekt wywoany
stymulacj
5-HT1
(biako G,
cAMP)
5-HT1A
OUN
5-HT1B
OUN
5-HT1D
naczynia opon mzgowych

OUN
przedsionek serca
lk, spadek cinienia ttniczego krwi, regulacja snu

i aknienia, autoreceptory
hamowanie uwalniania GABA i glutaminianu (heteroreceptory),
skurcz naczy krwiononych (np. naczy wiecowych)
skurcz
pobudzenie motoryczne, regulacja zachowania
autoreceptor
5-HT2A
OUN
minie gadkie
pytki krwi
pobudzenie neuronw
uwolnienie endoteliny, skurcz duych naczy
agregacja
5-HT2B
naczynia
rozszerzenie naczy krwiononych w nastpstwie uwolnienia NO
5-HT2C
OUN
regulacja aknienia, regulacja snu, lk,

zachowania stresowe
OUN
wkna aferentne nerwu bdnego,
ukad nerwowy przewodu pokamowego
area postrema
wkna blowe
regulacja zachowania, lk
nudnoci, wymioty
pobudzenie aktywnoci neuronalnej
nudnoci, wymioty
bl
okrnica (minie,
neurony)
serce
OUN
przyspieszenie motoryki, uwolnienie acetylocholiny
5-HT2
(biako G,
IP3/DAG)
5-HT3
(zaleny
od liganda
kana jonowy)
5-HT4
(biako G,
cAMP)
a dla wielu z nich znane s jeszcze podtypy. Znaczenie receptorw typw 1-4 zostao poznane, natomiast
zjologiczna i terapeutyczna rola znajdujcych si
w orodkowym ukadzie nerwowym receptorw typu
5-7 nie zostaa jeszcze wyjaniona. Receptor 5-HT7
bierze udzia w regulacji temperatury ciaa.
Poza receptorem 5-HT3, bdcym kanaem jonowym regulowanym ligandem, wszystkie pozostae
receptory serotoninowe nale do receptorw powizanych z biakiem G.
Pobudzenie receptorw 5-HT1, ktre jako presynaptyczne receptory hamujce s rozpowszechnione
w orodkowym ukadzie nerwowym, blokuje cyklaz
adenylanow, a tym samym syntez cAMP. Stymulacja receptorw 5-HT1B rozszerza due naczynia
krwionone, a kurczy naczynia opon mzgowych
i naczynia wiecowe. Podobnie pobudzenie znajdujcych si w naczyniach opon mzgowych receptorw
5-HT1D powoduje zwenie naczy, a rwnoczenie
hamuje uwalnianie biaek prozapalnych.
Dziaanie kurczce na naczynia krwionone
jest dodatkowo nasilane przez obwodowe receptory
5-HT2A, ktre aktywuj fosfolipaz C, a tym samym
Mediatory
Tabela B 3.2-1. Receptory serotoninowe podtypy i ich dziaanie
B3
tachykardia
uwolnienie dopaminy
dziki powstaniu trifosforanu inozytolu i diacyloglicerolu prowadz do uwolnienia jonw Ca2+ z magazynw wewntrzkomrkowych. Receptory te znajduj si take na pytkach krwi, a ich pobudzenie nasila
ich agregacj. Poza tym cz dziaa dietyloamidu
kwasu lizergowego (LSD) jest zwizana z pobudzeniem receptorw 5-HT2A.
Stymulacja neuronalnych receptorw 5-HT3 wpywa na pobudzenie tych neuronw i w konsekwencji
powoduje uwolnienie neuroprzekanikw (np. noradrenaliny, substancji P). W ten sposb receptory 5-HT3
uczestnicz w powstaniu wielu reakcji odruchowych.
Znajduj si one m.in. w orodku wymiotnym (area
postrema) w rdzeniu przeduonym oraz (presynaptycznie) we wknach aferentnych nerwu bdnego,
a wyniku tego w ssiedztwie komrek enerochromochonnych (komrki ECL) jelit. Pobudzajc te receptory, serotonina, ktra jest uwalniana w duych ilociach
przez komrki ECL w nastpstwie chemioterapii lub
radioterapii, wywouje nasilone nudnoci, a czciowo
take bardzo cikie wymioty. Take wolne zakoczenia wkien blowych zawieraj receptory 5-HT3 i dlatego serotonina, dranic nocyceptory, wywouje bl.
2010-01-07 22:13:24
502
Receptory 5-HT4 znajduj si w orodkowym

ukadzie nerwowym i w przewodzie pokarmowym.
Ich pobudzenie powoduje na drodze bezporedniej
oraz poredniej (poprzez uwalnianie acetylocholiny)
pobudzenie perystaltyki jelit.
Aspekty patofizjologiczne. Istotne znaczenie patozjologiczne ma serotonina w przypadku migreny.
Poza tym przypuszcza si, e uczestniczy ona w wywoywaniu niektrych postaci zaburze rytmu, w nagym zatrzymaniu krenia, w zespole nagej mierci
niemowlt, w zaburzeniach lkowych i depresyjnych,
a take w regulacji aknienia.
Rakowiak to rzadko wystpujcy rozrost nowotworowy komrek enterochromochonnych przewodu pokarmowego, ktry powoduje m.in. nadmierne
uwalnianie serotoniny i wystpienie charakterystycznego zespou objaww (zesp rakowiaka). Do typowych objaww nale: biegunka z kolkowymi blami brzucha, spazm oskrzelowy, oliguria, obrzki
i zwknienie wsierdzia ze zmianami na zastawkach,
a take napadowe zaczerwienienie (ush) twarzy,
szyi i grnej czci tuowia.
Znaczenie terapeutyczne agonistw i antagonistw receptorw serotoninowych. Agonici receptora 5-HT1 znajduj zastosowanie jako leki obniajce cinienie ttnicze krwi urapidil oraz przeciwlkowe buspiron. Agonici 5-HT1B/5-HT1D (triptany)
s szczeglnie przydatni w terapii ostrych napadw
migreny. Stosowana w prolaktyce migreny dihydroergotamina ma dziaanie agonistyczne i antago-
Tabela B 3.2-2. Antagonici receptora 5-HT3 (setrony)

Wzr strukturalny
Okres
ptrwania
(godz.)
Dawka
dzienna
(mg)
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
dolasteron
Anemet
ondasetron
Axosetron,
cellondan,
Ondasetron-ratiopharm,
Zofran
[w Polsce:
Atossa, Emetron,
Zofran przyp. tum.]
8-16
tropisetron
Navoban
granisetron
Granisetron beta,
Granisetron HEXAL,
Granisetron STADA
palonosetron
Aloxi
7-9
100-200
N
H
O
O
H
CH3
N
CH3
O
H
N
CH3
CH3
N
CH3
NH
40
0,25
H
N
O
2010-01-07 22:13:25
3.2.1.
Triptany i alkaloidy sporyszu
Te grupy lekw zostay omwione w rozdziaach B

1.4.7.1 i B 1.12.5.1.
3.2.2.
Antagonici receptorw 5-HT2
Antagonist receptorw 5-HT2A i 5-HT2B jest wspomniana powyej cyproheptadyna, ktr stosuje si
jako lek zwikszajcy apetyt u chorych wyniszczonych, np. w przebiegu choroby nowotworowej lub
AIDS. Bdc rwnoczenie dziaajcym orodkowo
lekiem przeciwhistaminowym H1, cyproheptadyna

wykazuje take dziaanie sedatywne.
3.2.3.
receptorw 5-HT3
Do tej grupy nale setrony (zob. tab. B 3.2-2): dolasteron, granisetron, ondasetron, palonosetron
i tropisetron. S one, jak wspomniano, stosowane
w leczeniu wymiotw wywoanych emetogennymi
cytostatykami lub radioterapi oraz wymiotw pooperacyjnych.
Skuteczno we wczesnej fazie wymiotw (w cigu pierwszych 24 godzin od podania np. cisplatyny),
jednak nie w pnej (po 25 dniach), przewysza
inne leki przeciwwymiotne.
Metoklopramid w duych dawkach, poza receptorami dopaminergicznymi, blokuje take receptory
5-HT3 w orodku wymiotnym (area postrema) oraz
w jelitach. Przy powtarzanych cyklach chemioterapii
cisplatyn dziaa on jednak sabiej ni inni antagonici receptorw 5-HT3.
Antagonici 5-HT3 w przeciwiestwie do lekw przeciwhistaminowych H1 i cholinolitycznych
nie s skuteczni w leczeniu nudnoci i wymiotw
w przebiegu kinetoz.
Mediatory
nistyczne na podtypy receptora 5-HT2. W leczeniu

anoreksji wykorzystywany jest antagonista 5-HT2
cyproheptadyna (zob. poniej). Wpyw antagonistyczny na receptory 5-HT2 jest prawdopodobnie
odpowiedzialny za dziaanie przeciwpsychotyczne
atypowych neuroleptykw, np. klozapiny. Antagonici receptora 5-HT3 odgrywaj istotn rol w leczeniu
wymiotw wywoanych chemio- i radioterapi. Innymi lekami wpywajcymi na ukad serotoninergiczny
s nalece do lekw przeciwdepresyjnych inhibitory
zwrotnego wychwytu serotoniny.
503
B3
2010-01-07 22:13:25
504
3.3. Eikozanoidy (prostaglandyny, tromboksan A2,

prostacyklina, leukotrieny)
Kolejn wan grup mediatorw s eikozanoidy.
Bior one udzia w licznych procesach zjologicznych
i patologicznych, a w szczeglnoci w reakcjach zapalnych. W przeciwiestwie do serotoniny i histaminy
eikozanoidy nie s magazynowane w ziarnistociach
wewntrzkomrkowych, a powstaj w odpowiedzi
na rne bodce z prekursora, ktrym jest kwas arachidonowy (kwas all-cis-5,8,11,14-eikozatetraenowy). W postaci wolnej wystpuje on tylko w niewielkich ilociach, wikszo kwasu arachidonowego
jest wbudowana do fosfolipidw bony komrkowej.
Pod wpywem rnych czynnikw, a w szczeglnoci bodcw uszkadzajcych komrk, kwas arachidonowy zostaje uwolniony przy udziale fosfolipazy
A2, a nastpnie na drodze przemian oksydacyjnych
powstaj z niego nastpujce produkty:
prostaglandyny (PGD, PGE, PGF), prostacyklina
(PGI) i tromboksan (TXA) na szlaku cyklooksygenazy,
leukotrieny (LTB, LTC i LTD) na szlaku lipoksygenazy (zob. poniej).
3.3.1.
Substancje
szlaku cyklooksygenazy
Cyklooksygenaza (COX, wystpujca w dwch

izoformach: COX-1 i COX-2) katalizuje przemian
kwasu arachidonowego do nadtlenku prostaglandynowego (PGG2), a nastpnie przeksztaca go w PGH2.
Z PGH2 w wielu tkankach powstaj prostaglandyny
(PG), w pytkach krwi tromboksan A2 (TXA2),
a w komrkach rdbonka naczy prostacyklina
(PGI2) (zob. ryc. B 3.3-1).
Receptory dla prostanoidw. Nazywane prostanoidami substancje powstajce na szlaku cyklooksygenazy cz si ze specycznymi receptorami poczonymi z biakiem G. Pobudzenie receptorw dla PGD2
i PGI2 aktywuje cyklaz adenylanow, podczas gdy
pobudzenie receptorw EP w zalenoci od podtypu moe powodowa wzrost lub spadek stenia
cAMP. Pobudzenie receptorw dla TXA2 i PGF2
prowadzi do powstania trifosforanu inozytolu (IP3)
oraz diacyloglicerolu, a w konsekwencji do wzrostu stenia wewntrzkomrkowego Ca2+. Zoony
obraz dziaania prostaglandyn rne substancje
dziaaj czciowo synergistycznie, a czciowo antagonistycznie (ryc. B 3.3-1) jest spowodowany

tym, e zazwyczaj w jednym narzdzie stwierdza si
rne typy receptorw dla prostaglandyn, rwnoczenie powstaj rne prostanoidy, a ich receptory charakteryzuj si ograniczon swoistoci.
3.3.1.1. Prostaglandyny
Nazwa prostaglandyny (PG) wywodzi si std,
e po raz pierwszy zostay one wyizolowane z prostaty. Jednak s one syntezowane nie tylko w gruczole
krokowym, ale w wielu rnych narzdach. Znaczenie zjologiczne i patologiczne maj PGD2, PGE2
i PGF2. Uwalnianie prostaglandyn jest wyzwalane
na drodze neuronalnej, pod wpywem rnych mediatorw (np. histaminy) oraz przez hormony przewodu pokarmowego (np. gastryn). Uwalnianie prostaglandyn pobudza take noradrenalina, natomiast
prostaglandyny hamuj jej uwalnianie z zakocze
nerwowych.
Dziaanie. Wielokierunkowe dziaanie zjologiczne
i patologiczne prostaglandyn u ludzi przedstawiono
na ryc. B 3.3-1. Oprcz opisanego w rozdziale B
1.5.1.2 udziau prostaglandyn w patozjologii blu
i reakcji zapalnej znaczenie terapeutyczne ma take
wpyw PGE2 na wydzielanie luzu i kwasu solnego
w odku, dziaanie antyagregacyjne i rozszerzajce
naczynia krwionone PGI2 i PGE2 oraz wywoywanie skurczu minia macicy przez PGE2 i PGF2.
Metabolizm. Inaktywacja prostaglandyn zachodzi
bardzo szybko pod wpywem rnych enzymw
wewntrzkomrkowych, a w szczeglnoci dehydrogenazy 15-hydroksyprostaglandyn i 13-reduktazy. Najwysz aktywno dehydrogenazy prostaglandyn stwierdzono w pucach, mleku i nerkach,
a najwysz aktywno reduktazy w tkance tuszczowej. Ju po jednorazowym przejciu przez puca
nie stwierdza si prostaglandyn we krwi. Osoczowy
okres ptrwania nie przekracza 1 minuty. Nieaktywne pierwotne metabolity s nastpnie rozkadane, jak
inne kwasy tuszczowe, na drodze -oksydacji.
Zastosowanie terapeutyczne. Ze wzgldu na wpyw
na misie macicy oraz miniwk naczy naturalni
2010-01-07 22:13:25
505
lipidy bony komrkowej

PLA2
kwas arachidonowy
COX-1
COX-2
PGG2
COX-1
COX-2
PGH2
TXA2
IP-R
TP-R
Gs
cAMP
rozszerzenie
naczy
krwiononych,
hamowanie
agregacji pytek
krwi, hamowanie
uwalniania reniny
PGF2
PGD2
DP-R
FP-R
Gq
IP3/Ca2+
agregacja
pytek krwi,
skurcz naczy
krwiononych,
skurcz oskrzeli
skurczy
minia
macicy
cAMP
rozszerzenie
naczy
krwiononych,
hamowanie
agregacji pytek
krwi, relaksacja
mini przewodu
pokarmowego
i minia macicy
EP3-R
EP2-R
EP1-R
Gs
Gq
IP3/Ca2+
PGE2
Gs
Gq
IP3/Ca2+
skurcz mini
oskrzeli
i przewodu
pokarmowego
cAMP
relaksacja
mini
oskrzeli,
przewodu
pokarmowego
i naczy
Mediatory
PGI2
EP4-R
Gs
Gi
cAMP
cAMP
hamowanie
wydzielania
kwasu solnego
w odku,
zwikszenie
siy skurczu
minia macicy
w czasie ciy
zwikszone
wydzielanie
luzu
w odku,
zapobiega
zamkniciu
przewodu
Botalla
B3
Ryc. B 3.3-1. Synteza, receptory i fizjologiczne dziaanie prostaglandyn. Lipidy bony komrkowej s przeksztacane przez fosfolipaz A do kwasu arachidonowego, ktry jest substratem dla cyklooksygenazy 1 i 2. Pod ich wpywem powstaj prekursory prostaglandyn PGG2 i PGH2, z ktrych na drodze enzymatycznej (za pomoc syntaz) powstaj aktywne fizjologicznie prostaglandyny. PLA2
fosfolipaza A2; IP-R, TP-R, FP-R, DP-R, EP-R receptory dla prostanoidw.
i syntetyczni przedstawiciele grup PGE i PGF znajduj zastosowanie jako rodki lecznicze.
Alprostadil ze wzgldu na wywoywane rozszerzenie naczy jest stosowany w zaburzeniach erekcji oraz w cikich postaciach choroby zarostowej
ttnic. Podaje si go miejscowo w iniekcjach do cia
jamistych prcia lub oglnoustrojowo we wlewie
doylnym. Kolejnym wskazaniem do jego stosowania jest zapobieganie zamkniciu przewodu ttniczego Botalla w celu zwikszenia przepywu przez
krenie pucne u noworodkw z wrodzonymi wadami serca.
Dinoprost, gemeprost i sulproston s wykorzystywane, jak wspomniano, ze wzgldu na wywoywany przez nie skurcz minia macicy do indukowania poronienia we wczesnej ciy. W trakcie porodu
przyspieszaj one otwarcie kanau szyjki macicy,
a podane pod koniec porodu zapobiegaj atonii macicy. Podaje si je doylnie lub zewntrzowodniowo.
Gemeprost mona podawa miejscowo w postaci
globulek dopochwowych.
Latanoprost, trawoprost i bimatoprost po podaniu miejscowym zmniejszaj cinienie rdgakowe
i dziki temu znalazy zastosowanie w leczeniu jaskry.
2010-01-07 22:13:26
506
Tabela B 3.3-1. Prostaglandyny i ich pochodne (poza okulistyk)

Wzr strukturalny
Preparaty handlowe
Wskazania
Okres
ptrwania
(godz.)
alprostadil
CAVERJECT,
VIRIDAL
zaburzenia
erekcji
0,1-0,2
Minprog
utrzymanie
dronoci
przewodu
ttniczego Botalla
pocztkowo
3-6 g/kg/godz.
MUSE
zaburzenia
erekcji
zaburzenia
krenia
obwodowego
250-1000 g
do cewki
moczowej
O
COOH
CH3
HO
OH
Prostavasin
gemeprost
Cergem
rozwarcie szyjki
macicy
w zabiegach
ginekologicznych
i aborcji
dinoprost
MINIPROSTIN E2,
Prepidil,
Propess
indukcja porodu
sulproston
Nalador
indukcja
poronienia,
atoniczne
krwawienie
po porodzie
lub aborcji
mizoprostol
skadnik Arthotecu
profilaktyka
choroby
wrzodowej
przy podawaniu
NLPZ
COOCH3
CH3
H3C
HO
Dawkowanie
Nazwa
midzynarodowa
CH3
10-40 g
do cia
jamistych
20-40 (-80) g
we wlewie/
/dzie
0,75-1
1-5 mg
0,01
1-2 mg
do 1 mg
OH
O
COOH
CH3
HO
OH
O
NHSO 2CH3
O
HO
OH
O
COOCH3
HO
CH3
CH3
0,5
0,2-0,6 mg/dzie
HO
Mizoprostol, pochodna prostaglandyny E1, dziki wpywowi na wydzielanie luzu i kwasu solnego
w odku jest stosowany w prolaktyce choroby
wrzodowej u chorych otrzymujcych niesteroidowe
leki przeciwzapalne.
Dziaania niepodane. Jako dziaania niepodane mog pojawi si nudnoci, biegunka, napadowe
zaczerwienienie skry, ble gowy i nasilone ble
podbrzusza. S one silniejsze przy podaniu oglnym ni miejscowym. W miejscu podania prostaglandyny mog wywoa bolesno. Leczenie za-
burze erekcji alprostadilem moe by przyczyn

priapizmu.
Interakcje. Mifepriston moe nasili wczesnoporonne dziaanie prostaglandyn.
3.3.1.2. Prostacyklina i jej pochodne

Prostacyklina (PGI2), ktra powstaje przy udziale
syntazy prostacykliny w komrkach rdbonka na-
2010-01-07 22:13:26
czy, powoduje rozszerzenie naczy i hamuje agregacj pytek krwi. Efekty te s nastpstwem pobudzenia
receptora IP i aktywacji cyklazy adenylanowej (zob.
ryc. B 3.3-1). Prostacyklina szybko ulega biotransformacji czas ptrwania wynosi 3 minuty.
Stabilnym syntetycznym analogiem prostacykliny
jest iloprost. Tak jak alprostadil, podawany pozajelitowo, jest stosowany w leczeniu zaburze ukrwienia ttniczego oraz w celu zapobiegania zamkniciu przewodu ttniczego Botalla. Podanie wziewne
jest skuteczne w pierwotnym nadcinieniu pucnym.
Dziaania niepodane s zblione do przedstawionych dla pochodnych prostaglandyny E.
3.3.1.3. Tromboksan A2
Przy udziale syntazy tromboksanu w pytkach krwi
powstaje tromboksan A2 (TxA2), ktry stymulujc
receptory TP (zob. ryc. B 3.3-1), pobudza agregacj
trombocytw, a w konsekwencji tworzenie skrzepu
pytkowego. Poza tym wykazuje on dziaanie naczynioskurczowe. Jest on w tym wzgldzie antagonist
prostacykliny. Jest uwalniany przede wszystkim podczas adhezji trombocytw do uszkodzonego rdbonka naczy.
Substancje hamujce agregacj pytek krwi opisano w rozdziale B 4.1.4.2.
3.3.1.4. Inhibitory cyklooksygenazy

Opisane powyej rne drogi przemiany kwasu arachidonowego czyni zrozumiaym fakt, e wpyw
farmakologiczny na te procesy ma du warto terapeutyczn. Dziaanie niesteroidowych lekw przeciwzapalnych (NLPZ) opiera si w duej mierze na wpywie na kaskad kwasu arachidonowego poprzez
hamowanie aktywnoci cyklooksygenazy. Jest zrozumiae, ze zahamowanie cyklooksygenazy nasila
syntez innych pochodnych kwasu arachidonowego
(zob. poniej) i t drog prowadzi do rozwoju dziaa
niepodanych (np. rozwoju tzw. astmy aspirynowej
na skutek stosowania NLPZ).
3.3.2.
Substancje
szlaku lipooksygenazy
Oprcz przemian pod wpywem cyklooksygenazy,

kwas arachidonowy moe by utleniany pod wpywem lipooksygenazy (LOX) do hydroperoksydw.
507
Lipooksygenaza jest enzymem znajdujcym si

w cytoplazmie leukocytw, pytek krwi, komrek
tucznych i puc. Poszczeglne izoformy lipooksygenazy wystpujce w rnych tkankach rni si midzy sob punktem uchwytu kwasu arachidonowego,
co w konsekwencji prowadzi do powstania po wprowadzeniu grupy hydroperoksydowej rnych postaci
kwasu hydroperoksyeikozatetraenowego (HPETE),
ktry nastpnie pod wpywem peroksydazy jest przeksztacany do kwasu hydroksyeikozatetraenowego
i leukotrienw (LT) (zob. ryc. B 3.3-2).
Nazwa leukotrieny wywodzi si std, e tego rodzaju zwizki zawierajce trzy skoniugowane wizania podwjne wyizolowano po raz pierwszy z leukocytw. Tak jak w przypadku prostaglandyn, u ludzi
dominuj produkty utleniania kwasu arachidonowego
zawierajce dodatkowe (czwarte) wizanie podwjne
na co wskazuje indeks 4 stosowany w skrtach.
Szczegln rol odgrywa znajdujca si w leukocytach 5-lipooksygenaza, ktra po pobudzeniu komrki wie si z obecnym w bonie komrkowym
biakiem aktywujcym 5-lipooksygenaz (FLAP), co
zapocztkowuje syntez leukotrienw przez produkt
poredni 5-HPETE.
Z 5-HPETE powstaje nie tylko 5-HETE, ale take 5,6-epoksyd (LTA4), ktry (w leukocytach) ulega
hydrolizie enzymatycznej do LTB4 lub przy udziale
S-transferazy glutationu (w eozynolach i bazolach) zostaje przeksztacony do LTC4. Z LTC4, ktry
naley do leukotrienw cysteinylowych (peptydoleukotrienw skoniugowanych z cystein), poprzez odszczepienie kwasu glutaminowego powstaje LTD4,
a z niego po odszczepieniu glicyny LTE4.
Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4)
tworz tzw. wolno dziaajc substancj analaktyczn (slow-reacting substance of anaphylaxis, SRS-A,
zob. poniej).
W analogiczny sposb powstaj w trombocytach
za pomoc 12-lipooksygenazy i w granulocytach przy
udziale 15-lipooksygenazay 12-HPETE i 15-HPETE,
ktre zostaj nastpnie przeksztacone do odpowiednich HETE. 15-HETE jest w kocowym etapie przeksztacany do tzw. lipoksyny.
Mediatory
B3
Receptory leukotrienowe. Tak jak w przypadku

prostaglandyn, zidentykowano wiele receptorw
leukotrienowych. Pobudzenie receptora dla LTB4 aktywuje fosfolipaz C i t drog prowadzi do powstania trifosforanu inozytolu (IP3) i wzrostu stenia
wapnia wewntrzkomrkowego w leukocytach. Nastpstwem tego jest nasilona chemotaksja granulocytw obojtnochonnych i makrofagw, synteza biaek
adhezyjnych i wolnych rodnikw tlenowych, a take
uwolnienie enzymw lizosomalnych. Istnieje jeszcze
2010-01-07 22:13:27
508
FLAP
PLA2
5-LOX
kwas arachidonowy
5-HPETE
leukocyt,
mastocyt,
trombocyt
leukotrien A4
leukotrien B4
leukotrien C4
leukotrien B4
leukotrien C4
leukotrien D4
leukotrien E4
BLT
leukocyt
Gq
montelukast
CysLT
Gq
/Ca2+
IP3
IP3/Ca2+
chemotaksja
minie oskrzeli
eozynofile
komrki gruczoowe
skurcz
migracja
wydzielanie luzu
Ryc. B 3.3-2. Leukocyty, mastocyty, trombocyty i komrki nowotworowe s w stanie wytwarza leukotrieny. Z fosfolipidw bony
komrkowej za pomoc fosfolipazy A2 (PLA2) jest syntezowany kwas arachidonowy, ktry pod wpywem 5-lipooksygenazy (5-LOX)
jest przeksztacany do kwasu hydroperoksyeikozatetraenowy (5-HPETE). Aktywno 5-LOX jest regulowana przez FLAP (biako aktywujce 5-lipoksygenaz). 5-HPETE zostaje przeksztacony w leukotrien A4, z ktrego powstaj leukotrieny B4 i C4. Specjalne biaka
transportowe odpowiadaj za wydzielanie leukotrienw z komrek. Leukotrien B4, aktywujc receptor BLT, wpywa na chemotaksj
komrek zapalnych, natomiast leukotrien C4 moe ulec dalszemu przeksztaceniu do leukotrienw D4 i E4. Trzy ostatnie leukotrieny
zawieraj w swej czsteczce cystein (= leukotrieny cysteinylowe) i wi si z receptorem CysLT1, ktrego pobudzenie powoduje
skurcz oskrzeli, produkcj luzu przez komrki gruczoowe i migracj eozynofili. Receptor BLT receptor dla leukotrienw B4.
co najmniej jeden receptor leukotrienowy (receptor

CysLT1), za pomoc ktrego leukotrieny cysteinylowe wywouj skurcz oskrzeli i nadmiern sekrecj
luzu w drzewie oskrzelowym. T sam drog leukotrieny wywouj skurcz naczy wiecowych.
Znaczenie fizjologiczne i patofizjologiczne.
5-HETE, 12-HETE, a w szczeglnoci LTB4, dziaaj chemotaktycznie na leukocyty, broblasty i keratynocyty. Z tego wzgldu odgrywaj one istotn
rol w procesie gojenia si ran. Z punktu widzenia
patozjologii istotny jest ich udzia w procesach zapalnych zwizany z syntez wolnych rodnikw tlenowych i uwalnianiem enzymw lizosomalnych, ktre
powoduj depolimeryzacj zwizkw macierzy tkanki cznej (np. kolagenu, kwasu hialuronowego), denaturacj enzymw, uszkodzenie bon komrkowych
i zwikszenie przepuszczalnoci naczy. Przypuszcza si, e LTB4 uczestniczy w rozwoju nieswoistych
zapale jelit (wrzodziejcego zapalenia jelita grubego i choroby Crohna), reumatoidalnego zapalenia staww i uszczycy.
2010-01-07 22:13:27
3.3.2.1. Antagonisci leukotrienw

Antagonistw receptorw leukotrienowych stosowanych w leczeniu astmy oskrzelowej, takich jak montelukast, opisano w rozdziale B 5.3.2.2.1.3.
3.3.2.2. Inhibitory lipoksygenazy

Wpyw hamujcy na lipooksygenaz wykazano
w przypadku mesalazyny, cenionej w terapii wrzodziejcego zapalenia jelita grubego. Odpowiada on
przynajmniej czciowo za dziaanie terapeutyczne
mesalazyny oraz jej prekursorw: olsalazyny i sulfasalazyny. Skuteczno sulfasalazyny jako leku podstawowego w reumatoidalnym zapaleniu staww
moe take wynika z tego punktu uchwytu. Wyniki bada z inhibitorami 5-lipooksygenazy w terapii
astmy s jak na razie rozczarowujce (np. zileuton
nie zosta w Niemczech zarejestrowany).
Mediatory
LTC4, LTD4 i LTE4 uczestnicz dla odmiany

w rozwoju astmy oskrzelowej. Wywouj one bardzo
silny skurcz oskrzeli (ok. 1000 razy silniejszy ni histamina!), jednak ich dziaanie rozpoczyna si pniej ni innych mediatorw (std okrelenie wolno
dziaajca substancja analaktyczna; slow-reacting
substance of anaphylaxis, SRS-A). Poza tym opisano
dziaanie naczynioskurczowe leukotrienw.
509
3.4. Czynnik aktywujcy pytki

Nazwa czynnika aktywujcego pytki wywodzi si
z faktu, e zosta on po raz pierwszy stwierdzony
w trombocytach.
Do powstania PAF konieczna jest aktywacja fosfolipazy C, np. przez trombin lub brynogen i wap.
PAF nie tylko uczestniczy w agregacji trombocytw,
ale take prowadzi do skurczu oskrzeli, spadku cinienia ttniczego krwi i wzrostu przepuszczalnoci
naczy oraz maopytkowoci i leukopenii. Jego
dziaanie wynika z wizania si z receptorem bonowym i aktywacji fosfolipazy C. W surowicy lub
w nieaktywowanych komrkach PAF jest inaktywowany na drodze deacetylacji, a po ponownej acylacji
z kwasem arachidonowym jest magazynowany jako

prekursor PAF. Poza pytkami krwi PAF mog syntezowa komrki zapalne.
B3
Znaczenie fizjologiczne i patofizjologiczne. Istotny z punku widzenia zjologii jest udzia PAF w hemostazie. Bierze on udzia w patozjologii tworzenia
zakrzepw. Poza tym w zwizku z dziaaniem bronchospastycznym i chemotaktycznym wspuczestnicy on w rozwoju astmy oskrzelowej. Prawdopodobny
jest udzia PAF w rozwoju zapalnych i alergicznych
chorb skry.
3.5. Kininy
Do kinin, biologicznie aktywnych peptydw, nale
nonapeptyd bradykinina oraz dekapeptyd kalidyna. Kininy s w osoczu odszczepiane przez proteaz
serynow, tzw. kalikrein, od 2-globuliny kininogenu. Nieaktywny prekursor kalikreiny, prekalikreina (kalikreinogen), powstaje w rnych narzdach
i tkankach, np. w trzustce i osoczu krwi. Aktywacja
osoczowej prekalikreiny zachodzi pod wpywem
czynnika Hagemana (czynnik XII ukadu krzepnicia). Po enzymatycznym podziale kininogenu przez
kalikrein osoczow powstaje bradykinina, a po zadziaaniu enzymu trzustkowego kalidyna. Rozkad
biologicznie aktywnych kinin zachodzi w tkankach
i krwi obwodowej w cigu kilku minut pod wpywem

specycznej peptydazy (kininazy). Kininaza I odszczepia jeden, a kininaza II (tak samo jak w przypadku enzymu konwertujcego angiotensyn, ACE)
dwa aminokwasy od C-koca peptydu.
Dziaanie. Kininy s bardzo aktywnymi zwizkami.
Zwikszaj one pojemno minutow serca, powoduj rozszerzenie obwodowych naczy krwiononych
i t drog obnienie cinienia ttniczego krwi. Poza
tym zwikszaj przepuszczalno naczy wosowatych, prowadzc do powstania obrzkw, maj silne
dziaanie bronchospastyczne oraz s w stanie spowo-
2010-01-07 22:13:27
510
dowa zarwno skurcz, jak i relaksacj miniwki

gadkiej jelit.
Ich dziaanie jest nastpstwem pobudzenia receptorw bradykininowych, ktrych znane s dwa
podtypy: B1 i B2; za wystpienie opisanych powyej
dziaa odpowiada pobudzenie receptora B2. Oba receptory s zwizane z biakiem G, a przekanikami
wtrnymi s trifosforan inozytolu i diacyloglicerol.
Aktywacja fosfolipazy A2 i nastpcza nasilona synteza prostaglandyny E2 lub prostacykliny prowadzi do rozszerzenia naczy krwiononych i skurczu
mini gadkich przewodu pokarmowego.
Znaczenie fizjologiczne i patofizjologiczne. Receptory B2, a tym samym prawdopodobnie take
bradykinina s odpowiedzialne za rozwj prawidowo funkcjonujcych nerek, natomiast receptory B1
odgrywaj istotn rol w inicjacji odpowiedzi zapal-
nej na chemiczne i termiczne bodce nocyceptywne.

Kininy s take mediatorami pobudzajcymi receptory blowe, a wywoujc t drog odczucia blowe,
wspuczestnicz w powstaniu typowych miejscowych objaww zapalenia (przekrwienie, obrzk i bl).
Poza tym przypuszcza si, e uwolniona z uszkodzonych tkanek kalikreina razem z innymi czynnikami
prowadzi do rozwoju wstrzsu w przebiegu cikiego
zapalenia trzustki. Z punku widzenia farmakokinetyki istotny jest udzia bradykininy w wywoywaniu
kaszlu w trakcie terapii inhibitorami ACE.
Aprotynina. Aprotynina jest inhibitorem kalikreiny
i innych proteaz (np. trypsyny, chymotrypsyny, plazminy). Jest ona skadajcym si z 58 aminokwasw
peptydem, ktrego zastosowanie omwiono w rozdziale B 4.1.4.5.
2010-01-07 22:13:28
Krew
4.
511
Serce i ukad krenia
Serce i ukad krenia stanowi funkcjonaln cao skadajc si z:

krwi jako rodka transportu,
serca jako pompy,

systemu regulacji nerwowej, hormonalnej oraz
rdbonkowej (miejscowej).
naczy jako drg transportu,
Z czynnociowego punktu widzenia krew mona

okreli jako pynn tkank. Skada si ona z komrek (krwinek) oraz osocza, ktre jest pynem zawierajcym biaka i elektrolity. Wszystkie komrkowe
skadniki krwi powstaj ze wsplnych komrek prekursorowych, tzw. pluripotencjalnych komrek macierzystych (zob. ryc. B 4.1-1).
Zadania krwi. Gwnym zadaniem krwi, ktrej
skad i objto ulega jedynie niewielkim wahaniom,
jest transport substancji. Tlen pobrany w pucach
jest dostarczany przez erytrocyty do wszystkich tkanek organizmu, z kolei ditlenek wgla transportowany
jest z tkanek do puc. Rwnoczenie z krwi do komrek dostarczane s skadniki odywcze, mineralne, hormony i inne mediatory, a take leki i ich metabolity, a produkty metabolizmu wszystkich tych
zwizkw s nastpnie z komrek usuwane. Krew
odgrywa rwnie decydujc rol w utrzymywaniu
pH organizmu, dziki rnym systemom buforujcym (bufor biakowy, fosforanowy i wodorowglanowy). Kolejnym zadaniem krwi jest termoregulacja
organizmu dziki odprowadzaniu ciepa powstaego w procesach przemiany materii na powierzchni
ciaa. Oprcz tego krew uczestniczy w duej mierze
w obronie organizmu przed wnikajcymi do rodka
ciaami obcymi oraz zarazkami.
Objto krwi. Cakowita ilo krwi to 78% masy
ciaa. U dorosych odpowiada to 46 l cakowitej objtoci krwi (normowolemia). Z tego na ukad ttniczy
(wysokocinieniowy) przypada okoo 15%, a na ukad
niskocinieniowy naczynia wosowate, yy i krenie pucne okoo 85%.
Objto krwi moe ulec zmniejszeniu dziki
mechanizmom zjologicznym (hipowolemia po du-
gotrwaym intensywnym poceniu si lub wskutek

niskiej poday pynw) lub zwikszeniu (hiperwolemia u niemowlt, kobiet w ciy lub u ludzi yjcych
wysoko nad poziomem morza).
Utrata krwi. Utrata krwi (wskutek zewntrznego
bd wewntrznego krwawienia) o objtoci do 500
(800) ml nie prowadzi u zdrowego dorosego czowieka do istotnych zaburze funkcjonowania ukadu
sercowo-naczyniowego. Przy utracie krwi wikszej
ni 30% prawidowej objtoci wystpuj objawy
wstrzsu hipowolemicznego. Naga utrata wicej ni
50% cakowitej objtoci krwi w przypadku braku
odpowiedniego postpowania leczniczego jest miertelna.
Narzdy, ktre s niewystarczajco zaopatrywane
w krew lub w ogle pozbawione ukrwienia, szybko
przestaj funkcjonowa w sposb prawidowy.
Po niewielkiej utracie krwi (np. 500 ml podczas
oddawania krwi) prawidowa ilo krwi zostaje
przywrcona w cigu kilku godzin dziki zastpieniu utraconego osocza pynem rdmiszowym.
Regeneracja utraconych krwinek trwa znacznie duej ich odtworzenie nastpuje dopiero po tygodniu.
Potrzebne do tego elazo jest uwalniane z zapasw,
ktre z kolei odtwarzane s najwczeniej po omiu
tygodniach.
4.1.1.
Serce i ukad krenia
4.1. Krew
B4
Skadniki komrkowe krwi
4.1.1.1. Erytrocyty
Krew skada si w 44% ze skadnikw komrkowych.
Najwiksz ich cz stanowi krwinki czerwone
(erytrocyty) pozbawione jder, dwuwklse dyski
2010-01-07 22:13:28
512
Krew
IL-1, IL-2,
IL-4, IL-6
limfocyt T
IL-7
limfoidalna komrka
macierzysta
IL-2, IL-15
IL-6,
IL-7
komrka NK
IL-1, IL-2,
IL-4, IL-6
antygen
IL-1
IL-6
komrka
plazmatyczna
limfocyt B
SCF
pluripotencjalna komrka
macierzysta
EPO
IL-3
EPO
erytrocyt
CFU-E
IL-3, IL-4
SCF
IL-1
IL-3
IL-6
GM-CSF
M-CSF
komrka
dendrytyczna
monocyt
IL-3
CFU-GM
szpikowa komrka
macierzysta
GM-CSF
G-CSF
granulocyt
obojtnochonny
GM-CSF
IL-3, IL-5
granulocyt
kwasochonny
IL-3, IL-4
granulocyt
zasadochonny
CFU-Eo
CFU-Bas
TPO
GM-CSF
IL-3, IL-6
CFU-Mega
trombocyt
megakariocyt
Ryc. B 4.1-1. Uproszczone przedstawienie hematopoezy z wybranymi czynnikami regulujcymi wzrost. Strzaki oznaczaj kierunek
rnicowania si. CFU zdeterminowane komrki macierzyste (colony forming units), IL interleukiny, SCF czynnik komrek pnia
(stem cell factor), CSF czynnik wzrostowy kolonii (colony stimulating factor), GM granulocyty i monocyty, EPO erytropoetyna,
TPO trombopoetyna.
2010-01-07 22:13:28
Krew
513
o rednicy okoo 7,5 m (normocyty) i gruboci od 1

m w czci rodkowej do 2 m w czci obwodowej. Zawieraj one odpowiedzialn za przenoszenie
tlenu hemoglobin (zob. poniej). W 1 l krwi mczyzny stwierdza si rednio 5,2 miliona erytrocytw,
a u kobiety 4,6 miliona erytrocytw.
zwierzce (np. jad wy) i bakteryjne, konikty serologiczne (nieprawidowoci przy przetoczeniu krwi)
oraz czynniki mechaniczne i termiczne. Wskutek
tego nieprzepuszczalna wczeniej dla wiata krew
staje si przejrzysta i sabo wybarwiona.
Wytwarzanie, czas ycia i rozpad. Po urodzeniu erytrocyty wytwarzane s w czerwonym szpiku kostnym
(zob. ryc. B 4.1-1). Powstaj z komrki macierzystej, ktra rnicuje si nastpnie do proerytroblastu.
Po wchoniciu elaza i syntezie hemoglobiny przeksztaca si on do makroblastu, z ktrego, po zagszczeniu i zmniejszeniu jdra, powstaje normoblast.
Pyknotyczne jdro zostaje nastpnie usunite, a powstay w ten sposb erytrocyt przechodzi do krwi
krcej. Nie w peni rozwinite erytrocyty zawieraj jeszcze podobne do siateczki struktury i dlatego nazywane s retikulocytami. Kade wzmoenie
erytropoezy prowadzi w rezultacie do zwikszenia
frakcji retikulocytw w krwi krcej. Niedobr tlenu w tkankach bdcy silnym bodcem do tworzenia
erytrocytw prowadzi do uwolnienia z nerek erytropoetyny, ktra wraz z krwi dociera do czerwonego
szpiku kostnego, gdzie pobudza rnicowanie si komrek macierzystych.
Czas ycia krcych we krwi erytrocytw wynosi przecitnie 110120 dni. Nastpnie s one (lub
ich fragmenty) fagocytowane przez komrki ukadu
siateczkowo-histiocytarnego w ledzionie, wtrobie
i szpiku kostnym. Oznacza to, e w cigu 24 godzin
okoo 0,8% wszystkich erytrocytw ulega rozkadowi
i jest zastpowanych nowo wytworzonymi. W kadej
minucie powstaje wic 160 milionw nowych czerwonych ciaek krwi.
4.1.1.1.1. Hemoglobina
Hematokryt. Hematokryt jest to stosunek objtoci

erytrocytw do cakowitej objtoci krwi. Wynosi on
u mczyzny rednio 0,47, a u kobiety 0,42. Oznacza
to, e prawie poow objtoci krwi stanowi krwinki
czerwone.
Do podwyszenia wartoci hematokrytu dochodzi
wskutek niedoboru tlenu podczas pobytu na duych
wysokociach nad poziomem morza, a take u noworodkw. U maych dzieci z kolei warto hematokrytu jest czsto nisza.
Budowa czsteczki hemoglobiny. Majca w przyblieniu ksztat kuli hemoglobina jest chromoprotein (zob. ryc. B 4.1-2), skadajc si z czterech acuchw polipeptydowych, z ktrych kady zawiera
w swojej czsteczce barwnik okrelany jako hem.
Masa czsteczkowa hemoglobiny wynosi 64 500 Da.
Hemoglobina dorosych (HbA) skada si z uoonych w sposb symetryczny dwch acuchw polipeptydowych zawierajcych 141 aminokwasw
oraz dwch acuchw polipeptydowych zawierajcych 146 aminokwasw.
Cz hemowa zawiera struktur protoporrynow z dwuwartociowym atomem elaza w swoim centrum. Struktura protoporrynowa skada si z czterech piercieni pirolowych poczonych mostkami
metinowymi i posiadajcych rnorakie acuchy
boczne.
B4
Wizanie tlenu przez hemoglobin. Tlen przenoszony jest przez krew w znaczcej wikszoci w poczeniu wizaniem koordynacyjnym z dwuwartociowym atomem elaza grupy hemowej. W wyniku tego
dochodzi do powstania oksyhemoglobiny. Poniewa
CH2
CH3
H3C
N
Hemoliza. W roztworach hipo- i hipertonicznych

oraz w obecnoci substancji powierzchniowo czynnych lub lipolnych rozpuszczalnikw (eter, chloroform i in.) dochodzi do uwolnienia si hemoglobiny
z erytrocytw. Tego typu uszkodzenie erytrocytu
okrela si mianem hemolizy. Hemoliz mog powodowa take niektre leki (np. metylodopa), toksyny
Serce i ukad krenia
Okoo 30% zawartoci erytrocytu stanowi czerwony barwnik krwi hemoglobina. Suy ona przede
wszystkim jako substancja transportujca tlen z puc
do tkanek oraz ditlenek wgla z tkanek do puc.
Oprcz tego peni ona funkcj buforu. Zawarto hemoglobiny u mczyzny wynosi rednio 130160 g/l
krwi.
Fe
N
H3C
HOOC
CH2
2+
N
CH3
COOH
Ryc. B 4.1-2. Budowa hemu.
2010-01-07 22:13:28
514
Krew
hemoglobina jest tetramerem, jej 1 mol moe przyczy maksymalnie 4 mole O2. O tym, jaki odsetek
hemoglobiny wystpowa bdzie pod postaci oksyhemoglobiny decyduje stenie rozpuszczonego O2,
a take powinowactwo O2 do hemoglobiny (tzw. nasycenie O2).
Powinowactwo O2 do hemoglobiny zaley od wielu czynnikw, a w szczeglnoci od wartoci pH,
cinienia parcjalnego CO2, stenia kwasu 2,3-difosfoglicerynowego wewntrz erytrocytu oraz od temperatury.
Zmniejszenie wartoci pH, podwyszenie cinienia parcjalnego CO2, zwikszenie stenia kwasu
2,3-difosfoglicerynowego oraz podwyszenie temperatury prowadz do zmniejszenia powinowactwa
tlenu do hemoglobiny. I odwrotnie zwikszenie
wartoci pH, obnienie cinienia parcjalnego CO2 lub
obnienie temperatury prowadz do wzrostu powinowactwa tlenu do hemoglobiny (przesunicie krzywej
wizania O2 w lewo).
Wizanie ditlenku wgla przez hemoglobin. Ditlenek wgla transportowany jest przez krew z tkanek
do puc zarwno w formie rozpuszczonej we krwi,
jak i zwizanej chemicznie. Wie si on w sposb
odwracalny przede wszystkim w postaci wodorowglanu w erytrocytach i osoczu, a w mniejszym
stopniu poprzez przyczenie si do wolnych grup
aminowych hemoglobiny, w wyniku czego powstaje
karbaminohemoglobina.
4.1.1.1.2. Grupy krwi

Ludzkie erytrocyty posiadaj na swojej bonie du
ilo specycznych, genetycznie zdeterminowanych
struktur o waciwociach antygenowych. Przeciw
wielu z tych antygenw mog by wytwarzane przeciwciaa, przy czym wobec wasnych antygenw wystpuje w normalnych warunkach tolerancja. Dziki
rnym waciwociom antygenowym bony komrkowej erytrocytw wyrni mona rne grupy
krwi. Do chwili obecnej poznano ponad 30 ukadw
grupowych krwi, spord ktrych najwiksze znaczenie kliniczne maj ukady AB0 oraz Rh.
Ukad AB0. Antygeny tego ukadu to specyczne cukry, ktre s za pomoc enzymw zwizane z biakami lub lipidami bony komrkowej erytrocytw.
Rozrnia si antygeny A, B i AB, a u ludzi z grup
krwi 0 brakuje enzymu odpowiedzialnego za tworzenie antygenw grupowych krwi bd te nie funkcjonuje on prawidowo (std okrelenie ukad AB0)
Oprcz gwnych grup ukadu AB0 rozrni mona take

podgrupy, np. A1 i A2.
Kiedy dojdzie do poczenia erytrocytw okrelonej

grupy krwi w ukadzie AB0 z osoczem zawierajcym skierowane przeciw nim przeciwciaa, dochodzi
do aglutynacji: erytrocyty zlepiaj si ze sob, a nastpnie ulegaj hemolizie. Std w przypadku transfuzji
niezgodnej grupowo krwi moe doj do cikich powika (taczka hemolityczna, wstrzs hemolityczny), zwaszcza jeli osocze biorcy zawiera przeciwciaa przeciw erytrocytom dawcy. W sytuacji odwrotnej, tzn. kiedy to krew dawcy zawiera przeciwciaa
przeciw erytrocytom biorcy, reakcja ta, ze wzgldu
na due rozcieczenie przeciwcia w krwiobiegu, ma
lejszy przebieg.
Ukad Rh. Oprcz ukadu AB0 due znaczenie kliniczne ma rwnie ukad antygenowy Rh, nazwany
tak, poniewa po raz pierwszy stwierdzono go u map
z gatunku rezus (rhesus = Rh). Jest to skomplikowany ukad z licznymi antygenami, spord ktrych najwiksze znaczenie ma dziedziczony w dominujcy
sposb antygen D. Osoby, ktre posiadaj ten antygen czyli okoo 85% populacji Europy okrela si
mianem osb Rh-dodatnich, a osoby, ktre go nie posiadaj, jako osoby Rh-ujemne. Jeeli erytrocyty Rh+
pojawi si we krwi kobiety Rh na przykad wskutek przetoczenia krwi lub po porodzie dziecka Rh+,
to dochodzi u niej do wytworzenia si przeciwcia
przeciw antygenowi D. Przy kolejnej ciy istnieje
ryzyko, e poziom przeciwcia anty-Rh+ bdzie tak
wysoki, e u podu Rh+ doj moe do zagraajcej
yciu hemolizy erytrocytw. Przeciwciaa, ktre przenikaj przez barier oyskow, uszkadzaj bowiem
ukad erytropoetyczny podu oraz prowadz do hemolizy jego erytrocytw (erytroblastoza, taczka
hemolityczna noworodkw). U nowo narodzonego
dziecka z erytroblastoz terapi z wyboru jest natychmiastowa transfuzja wymienna krwi.
W celu prolaktyki uczulenia na antygen Rh,
a co za tym idzie erytroblastozy, matkom z grup
krwi Rh wstrzykuje si immunoglobulin anty-D.
Standardowa dawka to 300 mg i.m. w 28 tygodniu
ciy oraz po inwazyjnych zabiegach (np. amniocentezie) i urodzeniu dziecka Rh+.
4.1.1.1.3. Metabolizm elaza

Cakowita zawarto elaza w organizmie dorosego
czowieka wynosi 3,55 g. Z tego w hemoglobinie
znajduje si 6570%, w mioglobinie ok. 4%, w szpiku kostnym 2,5%, w enzymach zawierajcych elazo
2010-01-07 22:13:28
Krew
enterocytarne przyswajanie elaza

wiato
jelita
krew
Serce i ukad krenia
enterocyt
ferroportyna
Fe2+
DMT1
Fe2+
Fe2+
ferrytyna
Dcytb
Fe3+
hepcydyna
B4
enterocyt
wchanianie
w jelicie 12 mg
szp
stny
ik ko
Transport, wykorzystanie i magazynowanie elaza. elazo po uprzednim utlenieniu do postaci trjwartociowej wie si we krwi z biakiem transportujcym transferyn i jest dalej transportowane
jako kompleks transferyna-elazo. Dopiero od tego
momentu moliwe jest wykorzystanie elaza przez
potrzebujce komrki dziki obecnoci na ich powierzchni odpowiednich receptorw dla transferyny.
Maksymalnie transferyna moe zwiza 14 mg ela-
elazo w osoczu
3 mg
dobowa
wymiana
2 mg
dobowa
wymiana
2030 mg
troc
yt
zo, n
ela owa
zyn zy
zmaga ina, en
b
mioglo
e
my ,
er y
Wchanianie elaza. Z elaza dostarczanego wraz

z poywieniem dziennie wchania si 1012 mg,
jeli nie wystpuje jego niedobr (zob. poniej).
Z tego 1015% wchania si w dwunastnicy oraz
grnym odcinku jelita czczego (zob. ryc. B 4.1-3).
W ten sposb w peni wyrwnywana jest zjologiczna utrata elaza.
W pokarmach pochodzenia rolinnego obecne
s pewne aniony (np. fosforany, tyniany), z ktrymi
elazo w nich zawarte tworzy sabo rozpuszczalne sole
i z tego powodu wchania si znacznie gorzej ni elazo zawarte w pokarmach pochodzenia zwierzcego.
elazo wchania si gwnie w postaci dwuwartociowej, poniewa przy wartociach pH panujcych
w grnej czci jelita cienkiego (pH 57) trjwartociowe elazo tworzy sabo wchaniajce si wodorotlenki. Oprcz tego biako przenonikowe transporter metali dwuwartociowych (divalent metal transporter 1, DMT1) jest specyczne wzgldem elaza
dwuwartociowego. Trjwartociowe elazo moe
jednak przej w dwuwartociowe dziki reduktazie
elaza (Dcytb), a nastpnie zosta wchonite za porednictwem DMT1. Transfer czsteczek elaza przez
komrki enterocytw jest do chwili obecnej sabo
poznany. Transport elaza przez bon podstawn
enterocytu do krwi zachodzi dziki biaku transportujcemu z rodziny SLC, ferroportynie (SLC40A1).
Nowo odkryta proteina syntetyzowana w wtrobie
hepcydyna jest w stanie wpywa na ferroportyn, a co za tym idzie regulowa przechodzenie
elaza do krenia (zob. ryc. B 4.1-3). Za wchanianie i moliwo wykorzystania elaza odpowiedzialny jest wic system, ktry jest w stanie dopasowa
poziom przyswajania elaza do potrzeb organizmu:
z wchonitego elaza do krenia przechodzi okrelona cz, a reszta magazynowana jest w komrkach
luzowych jako ferrytyna bony luzowej. Ferrytyna
powstaje wskutek poczenia si elaza z biakiem
o masie 450 kD zwanym apoferrytyn. Czsteczka
apoferrytyny moe zwiza do 4500 czsteczek elaza. W przypadku niedoboru elaza wzrasta cz
elaza przekazywana do krwi, co znaczy, e system

transportujcy elazo dostosowuje si kadorazowo
do zapotrzebowania. Jednake, inaczej ni uwaano
w przeszoci, system ten nie jest w stanie chroni
organizmu przed nadmiern poda elaza.
po
z pok da
10 armem
12 m
g
0,1%, a tzw. elazo zmagazynowane (w ferrytynie

i hemosyderynie, zob. poniej) stanowi prawie 25%.
Dzienna utrata elaza u mczyzny wynosi ok. 1 mg,
a u dojrzaej pciowo kobiety okoo 2 mg. Straty te
wynikaj ze zuszczania si komrek szczeglnie
w przewodzie pokarmowym a take z utraty krwi
podczas miesiczki.
Wiarygodnym wskanikiem zawartoci elaza
w organizmie jest stenie ferrytyny w surowicy krwi
(zob. poniej). Prawidowa warto wynosi 100
250 g/l. Wartoci poniej 12 g/l oznaczaj niedobr elaza.
515
utrata
1 mg
2 mg
Ryc. B 4.1-3. Schematyczne przedstawienie metabolizmu elaza.
2010-01-07 22:13:28
516
Krew
Tab. B 4.1-1. Dzienne zapotrzebowanie na elazo (w mg) w rnych okresach ycia (wedug Beckera)
Cakowite dzienne
zapotrzebowanie
na elazo
Dzienne wydalanie
elaza
Doroli mczyni
1,0
1,0
Miesiczkujce kobiety
1,8
1,0
Kobiety po menopauzie
1,0
1,0
Dzieci
1,2
0,2
1,0
Mczyni w okresie dojrzewania
2,0
1,0
1,0
Kobiety w okresie dojrzewania
2,8
1,0
1,0
Kobiety ciarne
3,7
1,0
za. W prawidowych warunkach w osoczu w postaci zwizanej z transferyn wystpuje jedynie okoo
4 mg elaza. Cakowita zdolno wizania wykorzystywana jest zaledwie w jednej trzeciej.
Wiksza cz elaza wykorzystywana jest do
syntezy hemoglobiny. Dodatkowym rdem elaza
jest elazo pochodzce z codziennego rozpadu erytrocytw, w iloci 2030 mg.
elazo jest ponadto potrzebne w postaci tzw. elaza czynnociowego jako skadnik mioglobiny i enzymw zawierajcych elazo.
Oprcz komrek luzowych elazo magazynowane jest przede wszystkim w wtrobie, ledzionie oraz
w szpiku kostnym w postaci opisanej wyej rozpuszczalnej ferrytyny, skd w razie potrzeby moe zosta
szybko zmobilizowane. Przy zbyt duej poday nadmiar elaza magazynowany jest jako nierozpuszczalna hemosyderyna, ktra powstaje wskutek degradacji
ferrytyny (agregacji wielu czsteczek ferrytyny za
pomoc czci zawierajcych elazo wraz z czciowym rozkadem otoczki biakowej).
Zapotrzebowanie na elazo. Zapotrzebowanie
czowieka na elazo odpowiada jego dziennej utracie
odpowiednio 1 mg u mczyzn i 2 mg u miesiczkujcych kobiet. Fizjologicznie zwikszone zapotrzebowanie na elazo wystpuje w okresie wzrostu oraz
u kobiet w ciy. W przeliczeniu na mas ciaa u dzieci zapotrzebowanie to jest wiksze, a u dorastajcej
modziey znacznie wiksze ni u dorosych. Podczas
ciy pd pobiera z organizmu okoo 400 mg elaza,
z czego okoo 100 mg zawiera oysko. Jeli wemie
si pod uwag utrat krwi podczas porodu, to w czasie
ciy konieczna jest dodatkowa poda okoo 800 mg
Dodatkowe dzienne zapotrzebowanie

na elazo spowodowane
wzrostem
ci
miesiczk
0,8
0,8
2,7
elaza. Dlatego, zwaszcza w drugiej poowie ciy,

wskazane jest podawanie (po odpowiedniej kontroli
laboratoryjnej) dodatkowych 50 mg elaza dziennie.
W tab. B 4.1-1 podano wartoci dziennego zapotrzebowania na elazo w rnych okresach ycia.
4.1.1.2. Leukocyty
W przeciwiestwie do erytrocytw leukocyty zawieraj jdro komrkowe. Ich ilo nie jest tak samo
staa jak erytrocytw. rednia liczba leukocytw wynosi 6000/l krwi, ale warto prawidowa mieci si
w zakresie 400010 000/l. W przypadku wartoci
powyej 10 000/l mwi si o leukocytozie, a w przypadku mniejszej ni 4000/l o leukopenii.
We wzorze krwinek rozrnia si nastpujce biae
ciaka krwi:
granulocyty, ktre ze wzgldu na rne wybarwianie si za pomoc barwnikw kwaso- i zasadochonnych dzieli si na obojtnochonne, kwasochonne i zasadochonne,
monocyty,
limfocyty.
Z tego 5570% stanowi granulocyty obojtnochonne, 24% kwasochonne, 01% zasadochonne, 25
40% limfocyty, a 26% monocyty.
Wszystkie leukocyty maj zdolno do ruchu
pezakowatego i mog po adhezji do rdbonka naczyniowego opuszcza wiato naczy wosowatych
(leukodiapedeza).
2010-01-07 22:13:28
Krew
Granulocyty powstaj z komrek macierzystych

w szpiku kostnym i rozwijaj si pocztkowo przez
podziay komrkowe, a nastpnie przez dojrzewanie. Ich przecitna dugo ycia wynosi 814 dni,
z czego we krwi krcej przebywaj tylko okoo
14 godzin. Dlatego w prawidowo funkcjonujcym szpiku kostnym s one tworzone nieustannie.
Oprcz tego znajduje si tam wystarczajcy ich zapas, ktry w razie koniecznoci moe zosta natychmiast wykorzystany. Wpyw czynnikw wzrostu
(G-CSF i GM-CSF) na tworzenie si granulocytw
zosta w rozdz. 13.1.1.
Granulocyty obojtnochonne. Granulocyty obojtnochonne, zwane te leukocytami o polimorcznym jdrze albo mikrofagami, s odpowiedzialne
przede wszystkim za odporno nieswoist. Nadaj
si one do tej roli szczeglnie ze wzgldu na umiejtno samodzielnego poruszania si oraz du zawarto enzymw proteolitycznych, a take zdolno
do wytwarzania aktywnych zwizkw tlenu i fagocytozy. Oprcz tego s one zdolne do przeycia w tkankach sabo zaopatrzonych w tlen dziki umiejtnoci
uzyskiwania energii w procesie glikolizy. Ich liczba
wzrasta przede wszystkim na pocztku ostrej reakcji
zapalnej.
Ropa skada si w wikszoci z obumarych granulocytw obojtnochonnych oraz ich fragmentw.
Granulocyty kwasochonne. Nieco wiksze w porwnaniu z granulocytami obojtnochonnymi granulocyty kwasochonne rwnie posiadaj zdolno
do fagocytozy. Zawieraj one due ziarnistoci kwasochonne, w ktrych magazynowane s liczne enzymy i inne substancje. Ilo granulocytw obojtnochonnych we krwi podlega dobowym wahaniom odwrotnie do poziomu uwalnianych glukokortykosteroidw. Oznacza to, e rano i po poudniu stwierdza si
mniejsz ich liczb ni w nocy.
Do wzrostu iloci granulocytw kwasochonnych
(eozynolia) dochodzi podczas chorb alergicznych,
np. w astmie alergicznej, oraz podczas zakaenia pasoytniczego szczeglnie robakami.
Granulocyty zasadochonne. Komrki tuczne.
Granulocyty zasadochonne wystpujce we krwi
obwodowej nazywane s take komrkami tucznymi
krwi, analogicznie do komrek tucznych w tkankach.
Zawieraj one heparyn, histamin i serotonin,
a take wiele enzymw proteolitycznych (m.in. proteaz). Wzrost liczby bazoli zachodzi niekiedy przy
reakcjach nadwraliwoci, a take w przypadku hiperlipoproteinemii oraz w przebiegu przewlekej biaaczki szpikowej i czerwienicy prawdziwej.
Komrki tuczne stanowi komrki efektorowe reakcji alergicznych typu natychmiastowego. Ponadto
bior one udzia w innych rodzajach reakcji zapalnych, poniewa po ich aktywacji posiadaj zdolno
uwalniania histaminy i serotoniny, a take leukotrienw oraz innych substancji chemotaktycznych.
4.1.1.4. Monocyty
Monocyty o rednicy 1220 m stanowi najwiksze
komrki krwi obwodowej. Podobnie jak granulocyty,
s one wytwarzane w szpiku kostnym. S one w duym stopniu zdolne do ruchu pezakowatego i dziki temu mog przemieszcza si do rnych tkanek,
gdzie rnicuj si w makrofagi. Wraz z limfocytami
uczestnicz one w mechanizmach odpornoci nieswoistej, a przede wszystkim swoistej, dziki zdolnoci
rozpoznawania i prezentacji antygenw. Monocyty,
a take makrofagi wydzielaj zarwno spontanicznie jak i wskutek aktywacji liczne substancje o bardzo rnym dziaaniu biologicznym. Nale do nich
enzymy (np. kolagenaza, elastaza) i biaka, ktre
uczestnicz w odpornoci swoistej i nieswoistej (lizozym, skadniki ukadu dopeniacza, interferon, interleukina-1). Ukad monocytw-makrofagw odgrywa
ponadto wan rol w powstawaniu miadycy.
Serce i ukad krenia
4.1.1.3. Granulocyty
517
B4
4.1.1.5. Limfocyty
Limfocyty powstaj nie tylko w szpiku kostnym,
ale take w tkankach limfatycznych (wzy chonne, ledziona, migdaki itp.). Peni one decydujc
funkcj w mechanizmach swoistej odpowiedzi immunologicznej organizmu:
limfocyty B po przeksztaceniu si w komrki plazmatyczne produkuj przeciwciaa odpowiedzialne
za odporno humoraln,
limfocyty T s odpowiedzialne za komrkowe reakcje odpornociowe przeciw obcym tkankom lub
chorobowo zmienionym komrkom organizmu.
Liczba limfocytw wzrasta w przypadku rnych
chorb wirusowych (np. ryczki, wirusowego zapalenia wtroby, wirusowego zapalenia puc), a take
w przypadku przewlekych reakcji zapalnych.
We krwi krcej znajduje si mniej ni 1% limfocytw, poniewa wikszo z nich znajduje si
2010-01-07 22:13:28
518
Krew
w tkankach. Ze wzgldu na czas przeycia mona

wyrni wrd nich dwie grupy: krtko yjce limfocyty z czasem ycia wynoszcym maksymalnie
8 dni oraz limfocyty dugo yjce, ktre mog przey
kilkaset dni, a prawdopodobnie nawet kilka lat.
4.1.1.6. Trombocyty
Pozbawione jder trombocyty (pytki krwi) maj
ksztat dyskw o rednicy 1,54 m i gruboci 0,52
m. Podobnie jak erytrocyty i granulocyty, powstaj
w szpiku kostnym. Ich tworzenie polega na oddzieleniu si z cytoplazmy megakariocytw (komrek
olbrzymich szpiku kostnego). Poniewa trombocyty
s bardzo wraliwe, ich liczb ustali mona tylko
dziki szczeglnie ostronym metodom pomiarowym. U zdrowego czowieka ich liczba we krwi
waha si pomidzy 160 000 a 300 000/l. Czas ycia
pytek krwi wynosi 12 tygodnie. Ich rozpad zachodzi przede wszystkim w ukadzie siateczkowo-histiocytarnym.
Pytki krwi zawieraj liczne ziarnistoci, w ktrych
znajduj si enzymy hydrolityczne, czynniki krzepnicia krwi oraz czynnik pytkowy 4, ktry hamuje
dziaanie heparyny. W ich bonie zmagazynowane
s kompleksy fosfolipidowe, eksponowane podczas
aktywacji pytek (tzw. mechanizm ip-op), a take
osoczowe czynniki krzepnicia.
Na powierzchni trombocytw znajduje si wiele
receptorw odgrywajcych istotn rol w procesie
adhezji do struktur podrdbonkowych (czynnik von
Willebrandta vWF; kolagen, bronektyna), a take
tworzenia sieci podczas agregacji trombocytw (receptor GP-IIb/IIIa). S one wanym punktem uchwytu dla substancji farmakologicznych wpywajcych
na funkcje pytek.
Trombocyty s niezbdne do zatrzymania krwawienia oraz krzepnicia krwi (zob. poniej). Speniaj
one przy tym nastpujce funkcje:
uszczelniaj ubytki w naczyniach wosowatych
rwnie nieuszkodzonych tkanek,
w razie uszkodzenia naczynia tworz jego mechaniczne zamknicie (czop trombocytowy),
uwalniane z trombocytw mediatory, a w szczeglnoci tromboksan A2, prowadz do szybkiego
skurczu naczy w uszkodzonym ukadzie naczyniowym,
po aktywacji trombocytw dziki uwolnieniu zawartych w nich czynnikw w poczeniu z czynni-
kami osoczowymi dochodzi do rozpoczcia procesu

krzepnicia krwi,
wzmacniaj obkurczanie si (retrakcj) skrzepu.
Analogicznie do wzrostu liczby erytrocytw pod wpywem
erytropoetyny w przypadku trombocytw endogennym
zwizkiem przyspieszajcym rozwj komrek prekursorowych trombocytw megakariocytw jest trombopoetyna (TPO), wytwarzana gwnie przez wtrob, nerki i szpik
kostny (zob. ryc. B 4.1-1).
Obecnie w trakcie bada klinicznych s dwie odmiany otrzymanej metodami genetycznymi trombopoetyny.
Rekombinowana ludzka trombopoetyna (rhTPO) zawiera
wszystkie 353 aminokwasy. Ponadto badana jest mocno
skrcona odmiana, ktra ogranicza si jedynie do regionu
rozpoznawanego przez receptor zwizanego z glikolem
polietylenowym (PEG-rhMGDF PEG-conjugated recombinant human megakaryocyte growth and development
factor). TPO powinna by stosowana w przypadku trombocytopenii, m.in. w trakcie leczenia nowotworw. Poniewa
trombocyty mog wychwytywa TPO i w ten sposb wpywa na jej stenie obwodowe, kluczowe znaczenie ma
czas podawania. (Przy duej liczbie trombocytw wychwytuj one wiksz ilo TPO i w zwizku z tym nie wywiera
ona wystarczajcego dziaania). Kwestia ta jest szczeglnie
istotna w przypadku podawania preparatw pytek krwi
od dawcw w ramach leczenia trombocytopenii. Oprcz
wysokich kosztw oraz moliwych reakcji immunologicznych istnieje take niebezpieczestwo, e przetoczone
trombocyty wychwyc TPO i w zwizku z tym zmniejsz
jej wpyw na dojrzewanie megakariocytw w organizmie
biorcy. Dotychczasowe badania dotyczce rekombinowanej
TPO s raczej rozczarowujce i dlatego dalszy rozwj idzie
raczej w kierunku niskoczsteczkowych analogw TPO.
W USA dopuszczono rekombinowan ludzk interleukin-11 o nazwie oprelvekin do leczenia trombocytopenii
spowodowanej chemioterapi.
Zwikszona liczba trombocytw, podobnie jak trombocytopenia, moe by leczona. Lekiem z wyboru u modszych
pacjentw jest interferon , a u starszych hydroksymocznik
(anagrelid). Dawkowanie pocztkowe anagrelidu wynosi 1
mg dziennie, dawk podtrzymujc ustala si indywidualnie
w zalenoci od liczby pytek krwi. Lek ten jest metabolizowany przez cytochrom CYP1A2, a jego okres ptrwania
wynosi 1,3 godziny. Stosowany jest u pacjentw z pierwotn trombocytemi, ktrzy nie toleruj wymienionych lekw
bd u chorych s one nieskuteczne. Mechanizm dziaania
tego leku nie jest w peni poznany. Wykazano, e anagrelid
hamuje dojrzewanie megakariocytw.
NH
N
Cl
Cl
anagrelid
2010-01-07 22:13:28
Krew
Niedokrwistoci
i rodki stosowane
w niedokrwistociach
Termin niedokrwisto (anemia) nie jest do koca

waciwy, poniewa w wikszoci przypadkw stan
ten nie oznacza niedoboru krwi, a wycznie niedobr
hemoglobiny lub erytrocytw. Niedokrwisto rozpoznaje si, kiedy zawarto hemoglobiny u mczyzny
wynosi mniej ni 130 g/l, a u kobiety mniej ni 120
g/l. W celu dokadnego zdiagnozowania rodzaju niedokrwistoci musz zosta rwnie zbadane ilo,
wielko i rodzaj erytrocytw oraz wysoko hematokrytu. Niekiedy w celu ustalenia dokadnego rozpoznania wymagana jest rwnie punkcja szpiku kostnego. Jeeli zawarto hemoglobiny w erytrocycie
jest prawidowa, mamy do czynienia z niedokrwistoci normochromiczn. W przypadku zmniejszonego
stenia hemoglobiny mwi si o niedokrwistoci hipochromicznej (niedobarwliwej), a przy podwyszonym jej steniu o niedokrwistoci hiperchromicznej
(nadbarwliwej).
Do przyczyn niedokrwistoci zaliczamy:
zaburzenia syntezy hemoglobiny (niedokrwistoci
z niedoboru elaza, niedokrwisto syderoachrestyczna),
upoledzenie erytropoezy (anemia aplastyczna,
niedokrwistoci z niedoboru erytropoetyny = niedokrwisto nerkowa, niedokrwisto makrocytarna = niedokrwisto z niedoboru witaminy B12
i kwasu foliowego, niedokrwistoci wskutek terapii
cytostatykami i in.),
przyspieszony rozpad erytrocytw (anemie hemolityczne),
ostre i przewleke krwawienia.
Oglne objawy wszystkich rodzajw niedokrwistoci wynikaj z niedoboru hemoglobiny. Szczegln
uwag zwraca blada skra i luzwki. Przy duym
obcieniu wysikiem zycznym wskutek koniecznoci zwikszenia dopywu krwi dochodzi do znacznego zwikszenia akcji serca. Inne objawy to duszno,
zwroty gowy, mroczki przed oczami i tendencja
do atwego mczenia si.
Za pomoc terapii farmakologicznej leczy si przede
wszystkim niedokrwistoci z niedoboru elaza oraz
erytropoetyny, a take niedokrwistoci megaloblastyczne, ktre omwiono poniej.
4.1.2.1. Niedokrwistoci
z niedoboru elaza
Jak ju wspomniano, w prawidowych warunkach
zapotrzebowanie na elazo jest bardzo niewielkie,
poniewa organizm uytkuje ponownie cae elazo
uwalniane ze zwizkw. Pomimo tego najczstsz postaci niedokrwistoci jest niedokrwisto z niedoboru elaza. W tym rodzaju niedokrwistoci cakowita
ilo hemoglobiny jest obniona bardziej ni liczba
erytrocytw, wic zawarto hemoglobiny w erytrocytach jest nisza od prawidowej. Dlatego te ten rodzaj niedokrwistoci nazywa si niedokrwistoci niedobarwliw. Do przyczyn tego rodzaju anemii nale:
zwikszone zapotrzebowanie na elazo (np. w okresie wzrostu lub ciy),
zwikszona utrata elaza (np. przy przeduajcych
si lub nasilonych krwawieniach miesiczkowych
bd w przypadku krwawie w obrbie przewodu
pokarmowego zwizanych z rozwojem nowotworu),
niedostateczna poda elaza (np. z powodu niewystarczajcej zawartoci elaza w poywieniu wystpujcej przewanie przy diecie mlecznej w okresie dziecicym lub z powodu zaburze wchaniania
elaza w chorobach przewodu pokarmowego).
Poniewa przyczyn tego typu niedokrwistoci
jest niedobr elaza, leczenie polega na doustnym,
a w wyjtkowym przypadku parenteralnym, podawaniu soli elaza. Ze wzgldu na sabe wchanianie
elaza trjwartociowego w leczeniu doustnym powinny by stosowane jedynie preparaty zawierajce
elazo dwuwartociowe.
Serce i ukad krenia
4.1.2.
519
B4
Preparaty elaza. Dostpne na rynku doustne preparaty elaza dwuwartociowego czsto zawieraj stabilizatory, np. kwas askorbinowy, zapobiegajce jego
utlenieniu si do elaza trjwartociowego. Dodatek
kwasw organicznych, np. kwasu bursztynowego
nie zwiksza zdolnoci wchaniania dostarczonego
elaza.
Pozajelitowe stosowanie elaza jest niebezpieczne
z powodu ryzyka wystpienia ostrego zatrucia elazem oraz uszkodzenia ciany naczynia w miejscu
wstrzyknicia i dlatego powinno by zarezerwowane wycznie do przypadkw zapalnych chorb
jelit (np. wrzodziejcego zapalenia jelita grubego),
ktre mog si zaostrzy wskutek podawania elaza doustnie, oraz w sytuacji, kiedy doustne prepa-
2010-01-07 22:13:29
520
Krew
Tab. B 4.1-2. Doustne i pozajelitowe preparaty elaza

Sl elaza
Preparat handlowy
Doustnie
asparginian elaza (II)
Inzelloval
fumaran elaza (II)
Ferrum Hausmann Retardkapseln,

Rulofer N
glukonian elaza (II)
Eisen-Sandoz, Ferrum Verla,

Lsferron, Rulofer G, Vitaferro
glicynosiarczan
elaza (II)
Ferro sanol
bursztynian elaza (II)
Ferrlecit 2
siarczan elaza (II)
Eisendragees-ratiopharm, Eryfer,
Haemoprotect, Vitaferro
Pozajelitowo
glukonian sodowo-elazowy (III)
Ferrlecit
chlorek elaza (II)
Tracutil
chlorek elaza (III)
Addel N, Tracitrans plus
kompleks wodorotlenku
elaza (III) i sacharozy
Venofer Ampullen
kompleks wodorotlenku
elaza (III) i dekstranu
CosmoFer
raty elaza s bardzo le tolerowane. Do podawania

oglnego stosuje si trjwartociowe sole elaza
w zwizkach kompleksowych (np. glukonian sodowo-elazowy (III)) (zob. tab. B 4.1-2).
Preparaty zawierajce poczenie elaza z innymi
substancjami, np. witaminami, nie zwikszaj terapeutycznej wartoci elaza i dlatego nie powinny by
stosowane.
Przy ustalaniu dawkowania naley uwzgldni
oprcz ostrego niedoboru elaza take niedobr elaza zapasowego. Do obliczenia cakowitej dawki elaza mona uy nastpujcego prostego wzoru:
niedobr hemoglobiny w g/dl 250 = dawka cakowita w mg.
W przypadku drogi doustnej podaje si dziennie
100300 mg elaza, a w przypadku drogi parenteralnej 20100 mg.
Do dziaa niepodanych obserwowanych przy
podawaniu elaza drog doustn nale przede
wszystkim zaburzenia odkowo-jelitowe (nawet
do 50% pacjentw) w postaci nudnoci, wymiotw,

biegunki, ale take zapar i drgawek. Przyjmowanie
preparatu wraz z posikiem lub wkrtce po nim
zmniejsza dziaania niepodane, ale moe powodowa wiksze wahania iloci wchonitego elaza.
Preparaty elaza w postaci tabletek musujcych s czsto lepiej tolerowane. Mog one jednak
w przypadku duszego podawania powodowa
uszkodzenia szkliwa zbw wskutek obniania wartoci pH.
Przy pozajelitowym podawaniu preparatw elaza
poza wspomnianym uszkodzeniem ciany naczynia
moe doj do nudnoci i wymiotw, a take dolegliwoci ze strony mini i staww oraz reakcji alergicznych. Szczeglnie w przypadku przedawkowania
i zwizanego z tym przekroczenia zdolnoci wizania
elaza przez osoczow transferyn istnieje niebezpieczestwo duego spadku cinienia krwi (wstrzs).
Przy przewlekym podawaniu nadmiernych iloci
elaza jest ono odkadane w ukadzie siateczkowordbonkowym (hemosyderoza).
Leki zmniejszajce kwano soku odkowego
(antacida), szczeglnie te zawierajce jony magnezu,
wapnia lub glinu, a take kolestyramina upoledzaj wchanianie elaza. Zwizki elaza mog osabia
wchanianie niektrych tetracyklin i inhibitorw gyrazy poprzez tworzenie trudno rozpuszczalnych kompleksw.
Zatrucie elazem. Zwizki elaza przyjte w duej
iloci mog spowodowa mier przede wszystkim
u dzieci, rzadko u dorosych (2000 przypadkw rocznie w USA). Dawka miertelna siarczanu elaza (II)
dla dzieci w wieku 13 lat wynosi ok. 2 g.
W przypadku zatrucia ostrego, po upywie mniej
wicej 30120 minut od przyjcia, wskutek krwotocznego zapalenia odka i jelit pojawiaj si
silne wymioty, ble odka i biegunka. Nastpnie
dochodzi do rozwoju cikiego wstrzsu z powodu silnego rozszerzenia si naczy krwiononych.
Niejednokrotnie moe to prowadzi do zgonu.
U pacjentw, ktrzy przeyj obserwuje si czsto
po upywie okoo jednej doby ponowny duy spadek
cinienia krwi, a take drgawki i niekiedy toksyczne zapalenie wtroby. Zatrucie elazem jest wic
nagym wypadkiem, ktrego miertelno mona
zmniejszy dziki moliwie natychmiastowej interwencji terapeutycznej.
Leczenie polega przede wszystkim na doustnym
i pozajelitowym podawaniu deferoksaminy, produktu
przemiany materii bakterii Actinomyces, ktry wie
si z elazem, tworzc kompleksy. Deferoksamina
podana doustnie zmniejsza dalsze wchanianie elaza,
a podana pozajelitowo wie wchonite elazo, kt-
2010-01-07 22:13:29
re jest dziki temu wzgldnie szybko usuwane przez

nerki. Korzystne jest przy tym to, e deferoksamina
wie elazo z ferrytyny i transferyny, a nie z hemoglobiny czy cytochromw.
Dawkowanie wynosi 510 g doustnie i rwnoczenie 12 g pozajelitowo.
U pacjentw, u ktrych nie rozwiny si objawy
wstrzsu, mona take jako rodek zmniejszajcy
wchanianie zastosowa pukanie odka za pomoc
1-proc. roztworu wodorowglanu sodu (dziki czemu
tworz si nierozpuszczalne sole wglanu elaza).
Przedawkowanie. Deferasirox uywany jest do leczenia przewlekego przedawkowania elaza wskutek czstych przetocze (wicej ni 7 ml/kg/miesic koncentratu krwinek czerwonych) u pacjentw
z beta-talasemi wiksz oraz w innych stanach nadmiernej poday elaza wskutek czstych przetocze.
Deferasirox dziaa jako zwizek chelatujcy, ktry
jest selektywny wzgldem elaza trjwartociowego
i wie si z nim w stosunku 2:1. Przez to zwiksza
si wydalanie zwizanego elaza z kaem. Dziki niskiemu powinowactwu do cynku i miedzi deferasirox
nie wpywa na poziom tych metali w surowicy krwi.
Zwizek ten jest metabolizowany przez UGT1A1
i transportowany na zewntrz komrki za pomoc
ABCC2.
Dawka pocztkowa wynosi 20 mg/kg masy ciaa.
521
Ekspresj genu EPO reguluje czynnik indukowany hipoksj (HIF-1). Erytropoetyna rozpoczyna swoje dziaanie po zwizaniu si z receptorem
na powierzchni komrek prekursorowych erytrocytw (CFU-E; zob. ryc. B 4.1-1) i pobudza w ten
sposb kinaz tyrozynow (JAK2; kinaza Janusowa).
Ta z kolei aktywuje szlak kinaz Ras/MAP, a take
czynniki transkrypcyjne typu STAT (signal transducer and activator of transcription).
Jeeli wskutek choroby nerek (niewydolnoci)
hormon ten nie moe by wytwarzany i uwalniany
w odpowiedniej iloci, dochodzi do rozwoju niedokrwistoci. Mona j leczy przez podawanie rekombinowanej erytropoetyny (epoetyny), co w cigu
26 tygodni prowadzi do wzrostu liczby erytrocytw.
Docelowa warto hematokrytu powinna wynosi
3035% (nie naley przekracza wartoci 35% z powodu ryzyka wystpienia cikich dziaa niepodanych).
Oprcz leczenia niedokrwistoci nerkowej erytropoetyn podaje si rwnie w przypadku niedokrwistoci spowodowanych stosowaniem chemioterapii
czy te chorobami wirusowymi i nowotworowymi,
jak rwnie w ramach przygotowania do oddania
krwi do autotransfuzji. W leczeniu stosuje si rne
postacie rekombinowanej erytropoetyny, takie jak:
epoetyna alfa,
epoetyna beta.
N N
OH
COOH
deferasirox
4.1.2.2. Niedokrwisto
z niedoboru erytropoetyny
(niedokrwisto nerkowa)
Dla erytropoezy, ktra zachodzi w czerwonym szpiku kostnym, jak wynika z ryc. B 4.1-1, niezbdna
jest erytropoetyna (EPO), ktra wytwarzana jest przede wszystkim w komrkach przykbuszkowych dystalnych kanalikw nerkowych (masa czsteczkowa
34 000 Da).
B4
Okres ptrwania w osoczu wynosi 412 godzin.

Dawkowanie wynosi zwykle 150300 jednostek/
kg i.v. lub s.c. trzy razy w tygodniu.
N
OH
Serce i ukad krenia
Krew
Darbepoetyna alfa jest kolejn rekombinowan erytropoetyn z wyranie duszym okresem ptrwania
(ok. 25 godzin), co wynika z tego, e ma wiksz
cz wglowodanow, a co za tym idzie, wiksz
mas czsteczkow. Lek ten moe by podawany raz
w tygodniu.
Dziaania niepodane preparatw erytropoetynowych mog przypomina objawy grypy oraz podwyszonego cinienia krwi (zwaszcza jeli podawane
s w sposb przewleky w ramach terapii niewydolnoci nerek). Moe rwnie doj do zamknicia si
przetoki ttniczo-ylnej u pacjentw dializowanych.
Obserwowane byy te ponadto pojedyncze przypadki trombocytozy, zakrzepicy, wybirczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA pure red cell aplasia),
zmian skrnych oraz zaburze orodkowego ukadu
nerwowego, m.in. drgawki.
Epoetyna jest przeciwwskazana w cikich przypadkach nadcinienia opornego na leczenie.
2010-01-07 22:13:29
522
Krew
Podawanie epoetyny moe zwikszy liczb erytrocytw,

a co za tym idzie zdolno przenoszenia tlenu, rwnie
u osb z normalnymi wartociami hematokrytu. Dlatego
epoetyna jest naduywana przez sportowcw wyczynowych jako doping za pomoc substancji endogennych.
Poniewa do niedawna trudno byo odrni egzogenne
rekombinowane epoetyny od erytropoetyny endogennej,
za wyrany wskanik uycia epoetyny uznawano wartoci
hematokrytu powyej 50%. Obecnie nowe metody analizy
pozwalaj jednoznacznie odrni je od siebie.
4.1.2.3. Niedokrwistoci makrocytarne

Niedokrwistoci makrocytarne (megaloblastyczne)
polegaj na zaburzeniach rozwoju erytrocytw wskutek niedoboru witaminy B12 lub kwasu foliowego.
Obie te witaminy uczestnicz w syntezie kwasw
dezoksyrybonukleinowych w niedojrzaych komrkach szpiku kostnego i wpywaj na podziay komrkowe. Ich niedobr prowadzi w szpiku kostnym
do opnienia podziaw komrek macierzystych
erytrocytw. W zwizku z tym nie wyksztacaj si
z nich prawidowe erytrocyty (normocyty), tylko powstaj tzw. megalocyty, ktre wskutek braku wielu
podziaw komrkowych przechodz w zmniejszonej liczbie do krwi obwodowej. Megalocyty zawieraj w porwnaniu z normocytami zbyt du ilo
hemoglobiny i dlatego ten typ anemii okrela si jako
nadbarwliw niedokrwisto makrocytarn.
4.1.2.3.1.
Niedokrwisto zoliwa
(niedokrwisto
z niedoboru witaminy B12)
Najwaniejsz postaci niedokrwistoci makrocytarnej jest niedokrwisto zoliwa (choroba Addisona-Biermera, anaemia perniciosa), ktra powstaje
wskutek dugotrwaego niedoboru witaminy B12.
Warunkiem wystpienia tego typu niedokrwistoci
z niedoboru witaminy B12 jest niezdolno bony luzowej odka do produkcji soku odkowego (achylia gastrica) w zapaleniu odka typu A. Dochodzi
wtedy do zaprzestania wytwarzania przez komrki
okadzinowe bony luzowej odka tzw. czynnika
wewntrznego (IF intrinsic factor) mukoproteiny
koniecznej do prawidowego wchaniania witaminy
B12, czyli czynnika zewntrznego. Kompleks utworzony przez witamin B12 i czynnik wewntrzny
jest wskutek endocytozy wchaniany przez komrki
bony luzowej. Tam czynnik wewntrzny zastpowany jest biakiem transportujcym transkobalamin
II, a nowo powstay kompleks jest na drodze egzocytozy wydalany z komrki.
Poniewa dzienne zapotrzebowanie na witamin

B12 wynosi zaledwie 1 g, a w wtrobie znajduje
si zapas 10002000 g, od momentu zaprzestania
wchaniania witaminy B12 do rozwinicia si niedokrwistoci megaloblastycznej upywa 25 lat.
Choroba ta charakteryzuje si bladoci, lekko tym zabarwieniem skry, zapaleniem jzyka i biegunk, a nieleczona prowadzi do mierci. Dodatkowo
w 2030% przypadkw obserwuje si ubytkowe objawy neurologiczne spowodowane uszkodzeniem
komrek nerwowych rdzenia krgowego (zob. poniej) z towarzyszcymi parestezjami i niedowadami
mini.
Witamina B12 (cyjanokobalamina) naley do grupy
korynoidw zawierajcych w miejscu centralnym
atom kobaltu. Czsteczka podstawowa dla struktury
korynoidw koryna rni si od porryn brakiem
grupy metinowej midzy piercieniami A i D. Innym
wanym elementem budowy cyjanokobalaminy
jest nukleotyd, zawierajcy zamiast zasady purynowej lub pirymidynowej 5,6-dimetylobenzimidazol.
Po wyizolowaniu i odkryciu budowy cyjanokobalaminy okazao si, e jest ona produktem powstaym
wskutek sztucznej obrbki. Waciwe substancje
czynne, 5-dezoksy-adenozylo-kobalamina oraz metylokobalamina, powstaj w organizmie z witaminy
B12 przez zastpienie grupy CN reszt 5-dezoksyadenozynow bd metylow. Utworzone w ten sposb koenzymy witaminy B12 bior udzia w:
O
H2N
CH3
CN
O
NH2
H2N H3C
O H3C
H
H2N
CH3
N
Co+
O P O
O
NH2
CH3 O
CH3
NH2
H3C
HN
H3C
CH3
O
CH3
CH3
OH
HOH2C
witamina B12
2010-01-07 22:13:29
Krew
4.1.2.3.2.
Niedokrwisto
z niedoboru kwasu foliowego
redukcji rybonukleotydotrifosforanw do 2-dezoksyrybonukleotydotrifosforanw,

przeksztaceniu metylomalonylo-CoA w sukcynylo-CoA, a co za tym idzie w syntezie kwasw
tuszczowych,
syntezie metioniny z homocysteiny,
tworzeniu osonek mielinowych ukadu nerwowego.
Oprcz tego witamina B12 jest odpowiedzialna
za prawidowe odzyskiwanie kwasu tetrahydrofoliowego z kwasu N-metylotetrahydrofoliowego (std
wtrny niedobr kwasu foliowego przy niedokrwistoci zoliwej). Niedobr nukleotydw wyjania
te, dlaczego w przypadku niedoboru witaminy B12
zaburzona jest erytropoeza, a dodatkowo wskutek
niewystarczajcej syntezy lipidw tworz si jedynie
wadliwe osonki mielinowe, w wyniku czego oprcz
niedokrwistoci mog pojawi si cikie ubytkowe
objawy neurologiczne (powrzkowe zwyrodnienie
rdzenia). Oprcz tego dochodzi do atroi bony luzowej przewodu pokarmowego.
Przyczynowe leczenie tych schorze polega
na pozajelitowym podawaniu preparatw witaminy
B12 (podawanie doustne nie jest zalecane, nawet jeeli preparat zawiera dodatek czynnika wewntrznego, poniewa w duym odsetku przypadkw zapalenia bony luzowej odka typu A wytwarzane
s przeciwciaa przeciw czynnikowi wewntrznemu zarwno pochodzenia ludzkiego, jak i zwierzcego).
Dawkowanie w cigu pierwszych dwch tygodni
wynosi 100 g dziennie, a po osigniciu prawidowych wartoci hematokrytu 100 g dwa razy w tygodniu. W przypadku leczenia przewlekego wystarcza
dawka 100 g raz w miesicu. Szczeglnie wskazana jest hydroksykobalamina, ktra wie si silniej
z biakami ni cyjanokobalamina i stanowi naturaln
form zapasow.
Nie istnieje niebezpieczestwo przedawkowania
witaminy B12 nawet przy stosowaniu duych dawek.
Pomimo to zaprzestano stosowanego zwykle w przeszoci podawania w pocztkowej fazie leczenia 1000
g na dob, poniewa wiksza cz leku bya stosunkowo szybko wydalana z moczem.
Skuteczno witaminy B12 w przypadku wielu innych wymienianych dla niej wskaza (np. zapalenia
nerww, migreny, ppaca, uszkodzenia miszu
wtroby) jest wtpliwa lub nieudowodniona.
Oprcz niedokrwistoci zoliwej zwizanej z niedoborem witaminy B12 znanych jest wiele niedokrwistoci makrocytarnych, ktre wynikaj z niedoboru
kwasu foliowego. W przypadku tego typu niedokrwistoci skutecznym leczeniem jest podawanie kwasu
foliowego.
Kwas foliowy naley, podobnie jak witamina B12,
do witamin z grupy B. W czsteczce kwasu foliowego kwas glutaminowy jest poczony wizaniem peptydowym z kwasem p-aminobenzoesowym, ktrego
azot podstawiony jest ugrupowaniem 2-amino-4-hydroksy-6-metylopterydynowym. W organizmie kwas
foliowy ulega redukcji z udziaem kwasu askorbinowego do kwasu tetrahydrofoliowego, ktry suy jako
przenonik dla grup metylowych (aktywny formaldehyd) oraz formylowych (aktywny kwas mrwkowy; kwas N10-formylotetrahydrofoliowy), czyli
grup jednowglowych.
Aktywny formaldehyd powstaje w ten sposb,
e przy przemianie seryny w glicyn odszczepiony
formaldehyd zostaje przyczony do kwasu N10-formylotetrahydrofoliowego. W przypadku aktywnego
kwasu mrwkowego grupa hydroksymetylowa zostaje dziki NADP+ (fosforanu dwunukleotydu nikotynoamidoadeninowego) utleniona do grupy formylowej.
Serce i ukad krenia
biosyntezie zasad purynowych i pirymidynowych,
523
B4
Dziki aktywnemu formaldehydowi z deoksyurydyno-5-fosforanu powstaje deoksytymidyno-5-fosforan, wany skadnik budowy kwasu dezoksyrybonukleinowego.
Aktywny kwas mrwkowy jest niezbdny
do syntezy nukleotydw purynowych. Podczas syntezy piercienia pirymidynowego oraz imidazolowego
za kadym razem wbudowywana jest grupa jednowglowa.
O
OH
H2N
NH
N
N
N
COOH
NH
COOH
N
kwas foliowy
2010-01-07 22:13:29
524
Krew
H2N
NH
N
NH
OH
N
COOH
NH
OH
COOH
N
OH
H2N
aktywny formaldehyd
Chocia kwas foliowy syntezowany jest przez

bakterie jelitowe w jelicie grubym, mona wywoa
eksperymentalnie niedobr kwasu foliowego przez
zmniejszanie jego iloci w poywieniu. Przemawia
to za tym, e kwas foliowy wytwarzany przez bakterie
sabo wchania si ze wiata jelita grubego. Natomiast
kwas foliowy dostarczany wraz z poywieniem resorbowany jest w jelicie cienkim na drodze transportu aktywnego. Warunkiem jest jednak uprzednie
rozszczepienie obecnych w poywieniu koniugatw
kwasu foliowego z licznymi czsteczkami kwasu glutaminowego (poliglutaminianw) dziki zawartym
m.in. w komrkach luzowych rbka szczoteczkowego enzymom dekoniugujcym. Wewntrz komrek
kwas foliowy jest ponownie magazynowany w postaci poliglutaminianu. Metylowane w pozycji 5 analogi
kwasu tetrahydrofoliowego musz przed utworzeniem poliglutaminianu ulec demetylacji z udziaem
witaminy B12.
Wynoszca ok. 15 mg zawarto zmagazynowanego prawidowo w organizmie kwasu foliowego pokrywa zapotrzebowanie na 34 miesice.
Przy prawidowym odywianiu niedobr kwasu foliowego wystpuje rzadko. Dochodzi do niego
jedynie w przypadku zaburze trawienia, przy upoledzonym wchanianiu lub stosowaniu antymetabolitw kwasu foliowego oraz niekiedy w wyniku leczenia pirymetamin, lekami przeciwpadaczkowymi
(barbituranami, prymidonem, fenytoin), a take przy
podawaniu doustnych rodkw antykoncepcyjnych
wskutek zahamowania reduktazy dihydrofolianowej lub dekoniugacji poliglutaminianw. Niedobr
kwasu foliowego wystpuje ponadto u alkoholikw
(wskutek zaburze wchaniania oraz bezporedniego
dziaania przeciwfolianowego etanolu) oraz u kobiet
w ciy. Dlatego w ciy wskazane jest prolaktyczne
podawanie kwasu foliowego.
Niedobr kwasu foliowego objawia si zaburzeniami podziaw komrek, gwnie ukadu krwiotwrczego (w obrazie krwi nie mona odrni
niedokrwistoci makrocytarnej spowodowanej niedoborem kwasu foliowego od niedokrwistoci zoli-
NH
NH
N
N
COOH
NH
N
H
COOH
O
aktywny kwas mrwkowy
wej). Ponadto dochodzi do biegunek i zmniejszenia

masy ciaa. W przypadku niedoboru kwasu foliowego we wczesnym okresie ciy dochodzi u podu
do rozszczepw, szczeglnie do rozszczepu krgosupa (spina bida).
W leczeniu wymienionych postaci niedokrwistoci
stosuje si preparaty kwasu foliowego drog doustn
w dawce 1015 mg dziennie, a drog pozajelitow
15 mg dziennie. Podawanie pozajelitowe jest wskazane tylko w przypadku zespou zego wchaniania
lub po resekcji grnej czci jelita cienkiego.
Dziki leczeniu za pomoc kwasu foliowego dochodzi do normalizacji obrazu krwi take w przypadku niedokrwistoci zoliwej. Mimo to nie powinno si go stosowa w monoterapii, poniewa
nie spowoduje on wyleczenia uszkodze ukadu
nerwowego.
Nie s znane objawy przedawkowania kwasu foliowego, jednak due jego dawki mog znacznie
osabi, a nawet cakiem znie przeciwpadaczkowe
dziaanie barbituranw, prymidonu i fenytoiny.
4.1.3.
Osocze krwi, surowica krwi
Osocze jest to pynna cz krwi. Skada si w 90%

z wody, w 78% z biaek, a oprcz tego zawiera sole,
wglowodany, lipidy, aminokwasy i in. Dziki dobrze przepuszczalnym dla wody i elektrolitw cianom naczy wosowatych midzy osoczem a pynem
wewntrzkomrkowym dochodzi do cigej wymiany substancji.
Termin surowica krwi oznacza przezroczysty pyn
pozostajcy podczas krzepnicia po oddzieleniu si
skrzepu. Od osocza rni si gwnie tym, e nie zawiera czynnika krzepnicia krwi brynogenu.
Biaka krwi. Najwiksz frakcj substancji rozpuszczonych w osoczu krwi stanowi biaka, ktre
s syntezowane gwnie w wtrobie. Prawidowe
stenie biaka cakowitego w osoczu krwi wynosi
2010-01-07 22:13:29
Krew
Globuliny speniaj liczne funkcje biologiczne. Wiele

- i -globulin peni swoiste funkcje transportujce.
I tak z grupy 1-globulin transkobalamina transportuje
witamin B12, a transkortyna kortyzol. Inna 1-globulina, protrombina, odgrywa kluczow rol w procesie krzepnicia krwi. Ponadto 2-globulina, angiotensynogen, jest nieaktywnym prekursorem silnego czynnika kurczcego naczynia angiotensyny II.
Natomiast 2-haptoglobina posiada zdolno wizania w osoczu uwolnionej w procesie hemolizy hemoglobiny.
Transferyna, bdca -globulin, jest odpowiedzialna za transport trjwartociowego elaza w osoczu.
Z kolei -globuliny s glikoproteinami, ktre podczas elektroforezy wdruj najwolniej. Ze wzgldu
na to, e uczestnicz one w reakcjach odpornociowych, nazywane s take immunoglobulinami (Ig).
Jeeli chodzi o waciwoci koloidoosmotyczne,
to globuliny ze wzgldu na du mas czsteczkow oraz stosunkowo niewielk ilo w organizmie
nie odgrywaj tu duej roli.
Oprcz wymienionych czsteczek biakowych

w osoczu krwi znajduj si rwnie rne enzymy,
np. esterazy, amidazy, oraz czynniki grupowe krwi.
W przypadku zniszczeniu komrek organizmu enzymy w nich zawarte przedostaj si do krwi. W taki
wanie sposb dochodzi do podwyszenia zawartoci okrelonych transaminaz w surowicy krwi w przypadku zawau serca lub zapalenia wtroby. Dlatego
oznaczanie zawartoci enzymw w surowicy krwi
stao si wanym badaniem diagnostycznym.
Elektrolity osocza. Najwaniejsze elektrolity wystpujce w osoczu i ich rednie stenia przedstawione
zostay w tab. B 4.1-3.
Dla wszystkich ste jonw istniej okrelone przedziay prawidowe, ktre wynosz dla Na+ kationu
o najwyszym steniu w osoczu 135145 mmol/l,
a dla Cl najwaniejszego pod wzgldem ilociowym anionu osocza midzy 98 a 106 mmol/l. (W tabeli wartoci te s dodatkowo podane w mEq/l w celu
pokazania, e osocze jest neutralne pod wzgldem
adunku). Do grupy nieopisanej szczegowo nale
kwasy organiczne osocza, m.in. kwas mlekowy, kwas
cytrynowy, kwas pirogronowy i aminokwasy.
Cinienie osmotyczne osocza w wysokoci 7,3 atm
utrzymywane jest dziki dobrze rozwinitym mechanizmom osmoregulacji, za ktr odpowiedzialne
B4
Tab. B 4.1-3. Stenia elektrolitw w osoczu krwi

mEq/l
Serce i ukad krenia
6580 g/l. Stenie molarne wynosi okoo 1 mmol/l.

Dziki elektroforezie biaka osocza mona rozdzieli
na frakcje albumin oraz globulin 1, 2, , i (brynogen znajduje si midzy frakcj - i -globulin).
Albuminy stanowi okoo 56% biaek osocza, 1-globuliny ok. 4%, 2, , i -globuliny za odpowiednio
ok. 10%, 12% i 18%.
Elektroforeza biaek osocza lub surowicy krwi
jest badaniem wanym z klinicznego punktu widzenia, poniewa wiele schorze prowadzi do zmian
obrazu biaek krwi. Za pomoc tzw. immunoelektroforezy, czyli poczenia elektroforezy osocza i immunoprecypitacji, mona przeprowadzi dokadniejsz
analiz.
Podobnie jak komrki krwi, biaka osocza podlegaj nieustannym procesom syntezy i rozkadu,
a po rozpadzie na oligopeptydy lub aminokwasy
s wchaniane przez komrki, ktre wykorzystuj
je w procesach syntezy biaek. Stanowi one rezerw
biakow, ktra jest w razie potrzeby bardzo szybko dostpna. Oprcz tego su do swoistego i nieswoistego transportu licznych substancji, a ponadto
peni funkcj bufora krwi. Dodatkowo odgrywaj
wan rol w regulacji podziau wody midzy osoczem a przestrzeni wewntrzkomrkow, poniewa
jako biaka nie przechodz przez ciany naczy wosowatych i dziki temu, wywierajc cinienie koloidoosmotyczne (onkotyczne), zatrzymuj wod w oysku naczyniowym. Najwaniejsz rol graj w tym
przypadku albuminy (ok. 80%). Albuminy s oprcz
tego odpowiedzialne za wizanie si lekw z biakami
krwi.
525
mmol/l
mg/dl
142
142
327
potas
20
wap
2,5
10
magnez
kationy
sd
154
150,5
102
102
362
27
27
165
fosforany
10
siarczany
0,5
kwasy organiczne
21
biako
16
7200
razem
154
137,5
razem
aniony
chlorki
diwglany*
* we krwi ylnej z wysokim parcjalnym cinieniem CO2
2010-01-07 22:13:30
526
Krew
s w 96% nieorganiczne elektrolity. Wzajemny stosunek jonw oraz warto pH osocza s rwnie utrzymywane na staym poziomie dziki wyspecjalizowanym mechanizmom regulacyjnym.
naczyniowego i powoduje zmniejszenie iloci krwi

ylnej powracajcej do serca, a co za tym idzie pojemnoci minutowej serca. W cikich przypadkach
moe doj do wstrzsu.
Inne skadniki osocza. Oprcz wymienionych skadnikw w osoczu znajduj si rwnie inne substancje,
ktre w obrbie swoich zjologicznych zakresw ste nie maj istotnego wpywu na zykochemiczne
waciwoci osocza i dlatego s czasami nazywane
skadnikami transportowanymi przez osocze. Nale
do nich:
Z tego wzgldu w przypadku utraty krwi lub osocza

(np. przy urazach lub poparzeniach) metod leczenia jest centralne podanie odpowiednich preparatw
w celu wypenienia oyska naczyniowego. Utrata
krwi nie musi przy tym by koniecznie leczona
za pomoc transfuzji krwi. Wskazania do przetoczenia krwi naley ustala na podstawie indywidualnej oceny stanu pacjenta. Nie ma te sensu ustanawia sztywnych granic dla takiego postpowania.
Przetoczenie jest konieczne tylko wtedy, kiedy utrata
krwi siga jednej trzeciej cakowitej objtoci krwi
w organizmie. W przypadku niewystarczajcego wypenienia oyska naczyniowego uywane s obecnie
zazwyczaj pozbawione krwinek roztwory koloidalne
pochodzce z organizmu pacjenta lub obcego.
Podawanie wycznie roztworw soli (krystaloidw), np. roztworu Ringera, w leczeniu hipowolemii jest skuteczne tylko na krtk met ze wzgldu
na krtki czas utrzymywania si tego typu roztworw
w oysku naczyniowym. Dlatego roztwory soli stosuje si czsto z roztworami koloidalnymi.
skadniki odywcze, np. glukoza,

witaminy i pierwiastki ladowe,
zawierajce azot produkty metabolizmu biaek i puryn, ktre maj by wydalone (mocznik, kwas moczowy, kreatynina i in.),
hormony.
Wartoci ste tych skadnikw osocza zostay podane w tab. B 4.1-4.
Tab. B 4.1-4. Stenia innych wanych skadnikw ludzkiego
osocza (wartoci prawidowe)
g/l
glukoza
kwas mlekowy
kwas pirogronowy
0,6 1,0
0,09 0,16
0,005 0,017
zwizki wystpujce w moczu

mocznik
kwas moczowy
kreatynina
kreatyna
cakowite lipidy
cakowity cholesterol
fosfolipidy
triglicerydy
wolne kwasy tuszczowe
bilirubina
4.1.3.1.
0,2 0,6
0,034 0,07
0,024 0,057
0,004 0,012
0,002 0,005
3,05 8,8
1,0
1,25
0,5
0,08
2,5
2,3
2,0
0,12
0,002 0,01
Pyny zastpcze osocza
Do prawidowego funkcjonowania ukadu krenia

niezbdne jest wystarczajce wypenienie oyska
naczyniowego. Ubytek krcej krwi. np. wskutek
utraty krwi. zmniejsza cinienie wypenienia oyska
Istniej cztery rodzaje koloidalnych pynw zastpujcych osocze: albuminy, dekstrany, skrobia hydroksyetylowana oraz pochodne elatyny. W przypadku
tych substancji mamy do czynienia z dwoma problemami: po pierwsze, pyny zastpcze osocza podawane s rwnie w leczeniu schorze zwizanych
z ubytkiem rdbonka i wystpujcym wskutek tego
przeciekiem kapilarnym (capillary leak). Istnieje
wtedy moliwo, e pyn koloidalny przedostanie
si do przestrzeni midzykomrkowej i bdzie wiza pyn poza naczyniami. Po drugie, nie udao si
do tej pory uzyska roztworw koloidalnych zdolnych do przenoszenia tlenu, w zwizku z czym moliwoci zastpienia krwi przy duej utracie za pomoc
pynw zastpczych osocza s ograniczone.
4.1.3.1.1.
Homologiczne preparaty osocza
Wrd endogennych skadnikw osocza skutecznymi

rodkami stosowanymi w celu uzupeniania objtoci
krwi okazay si roztwory ludzkiej albuminy, oraz pasteryzowane roztwory biaek osocza.
Roztwory ludzkiej albuminy s w wikszoci produkowane przez frakcjonowanie alkoholowe metod
Cohna mieszaniny wielu osoczy. Na rynku dostpne
2010-01-07 22:13:30
Krew
s izotoniczne roztwory 5-proc. oraz hipertoniczne roztwory 20- i 25-proc. Poniewa nie zawieraj
one przeciwcia ani aglutynin mona je podawa
bez uprzedniego sprawdzania grupy krwi. Trwao
wynosi okoo roku, a w zwizku z ich stosowaniem
nie istnieje ryzyko przeniesienia zapalenia wtroby.
brak wpywu na oznaczanie grup krwi oraz badania

w diagnostyce laboratoryjnej,
brak wpywu na krzepnicie krwi.
rodki zastpujce osocze powinny ponadto cechowa si brakiem waciwoci antygenowych, by atwe do przygotowania, moliwe do sterylizacji, trwae take przy wahaniach temperatury.
Warunki takie speniaj w wikszoci nastpujce
preparaty:
Pasteryzowane roztwory biaek osocza niewiele

rni si od roztworw ludzkiej albuminy. Oprcz
albumin zawieraj one niewielkie iloci globulin.
Obydwa rodzaje roztworw wskazane s w przypadku niewystarczajcej objtoci oyska naczyniowego, hipoalbuminemii, hiperglobulinemii, a take
w celu wykonania normowolemicznej hemodylucji.
Podczas stosowania tych preparatw w rzadkich
przypadkach pojawiaj si objawy gorczki oraz reakcji alergicznych.
dekstran,
skrobia hydroksyetylowana,
elatyna.
W przypadku rodkw zastpujcych osocze szczeglnie wana jest skuteczno w uzupenianiu objtoci oyska naczyniowego, ktra zaley od zdolnoci wizania wody oraz czasu przebywania koloidu
w oysku ylnym. Jeeli dany roztwr koloidalny,
dziki wywoaniu przemieszczenia si pynu z tkanek do ukadu naczyniowego, powiksza objto
oyska naczyniowego o warto wiksz ni podana
doylnie objto, to okrelany jest mianem rodka
zwikszajcego objto osocza.
W tab. B 4.1-5 podano najwaniejsze waciwoci
koloidalnych roztworw zastpczych osocza.
Pozaustrojowe rodki zastpcze

osocza
Ze wzgldu na wysok cen homologicznych preparatw osocza oraz ograniczon ich ilo, jak mona
mie do dyspozycji, jako pynw zastpczych osocza uywa si czsto pozaustrojowych roztworw
koloidalnych. Powinny one mie nastpujce waciwoci:
Wszystkie rodki zastpcze osocza mog powodowa wystpienie reakcji analaktycznych lub rzekomoanalaktycznych z rn czstoci i o rnym
nasileniu w zalenoci od preparatu. Dlatego naley
uwanie obserwowa pacjentw po rozpoczciu wlewu doylnego.
Stosowanie rodkw zastpczych osocza jest przeciwwskazane w przypadku cikiej niewydolnoci
serca, hiperwolemii i przewodnienia.
dobr skuteczno w uzupenianiu objtoci oyska naczyniowego,

wystarczajco dugi okres utrzymywania si w ukadzie naczyniowym,
dobr tolerancj i biologiczn nieaktywno,
metabolizm w organizmie i/lub moliwo wydalenia przez nerki,
Serce i ukad krenia
4.1.3.1.2.
527
B4
brak wpywu zwikszajcego lepko krwi,

Tab. B 4.1-5. Charakterystyka koloidalnych roztworw osoczozastpczych (wedug Grubera i Kloseego)
Dekstran 60
Dekstran 40
elatyna
Skrobia
hydroksyetylowana
rednia masa czsteczkowa (Da)
60 000
40 000
30 000-50 000
200 000
stenie (%)
10
3,0-5,5
10
efekt objtociowy w zalenoci od iloci
1,05-krotny
1,5-krotny
0,8-krotny
1,05-krotny
wizanie wody (ml/g)
25,6
29,2
14,3-39,0
10-14
okres trwania w naczyniach (godz.)
2010-01-07 22:13:30
528
Krew
4.1.3.1.2.1. Dekstrany
Termin dekstrany oznacza polisacharydy zoone z czsteczek glukozy jako monomerw poczonych ze sob wizaniami -glikozydowymi. Dekstrany s podobne w swojej
budowie chemicznej do skrobi i glikogenu, jednak w dekstranach wystpuj gwnie wizania 1,6-glikozydowe,
dziki czemu s one trudniej rozkadane enzymatycznie
w organizmie. Otrzymuje si je dziki metodom mikrobiologicznym za porednictwem Leuconostoc mesenteroides
z roztworw zawierajcych sacharoz. Surowy dekstran ma
zbyt du mas czsteczkow i dlatego musi zosta czciowo zhydrolizowany, a nastpnie frakcjonowany. Na rynku obecne s preparaty wysoko oczyszczonego dekstranu
o redniej masie czsteczkowej od 60 000 (dekstran 60)
do 40 000 (dekstran 40, dekstran niskoczsteczkowy).
Preparaty dekstranu maj wyran zdolno zwikszania objtoci. Dziaanie zwikszajce objto osocza
jest szczeglnie wyrane w przypadku roztworw hiperonkotycznych. Dekstran 40 jest oprcz tego w stanie,
szczeglnie podczas wstrzsu, poprawi mikrokrenie
dziki rozpuszczaniu agregatw krwinek czerwonych
(sludge phenomenon), zmniejszaniu lepkoci krwi i zwikszeniu jej stabilnoci. Inne dekstrany zmniejszaj rwnie
w mniejszym stopniu agregacj pytek krwi.
Wydalanie dekstranw zachodzi gwnie przez nerki,
przy czym prg nerkowy dla masy czsteczkowej wynosi
ok. 50 000, w zwizku z czym dekstrany o wikszej masie
czsteczkowej nie mog by odltrowane. Dlatego musz
one zosta enzymatycznie rozoone przed wydaleniem
przez nerki.
Przy podawaniu wikszych dawek dekstranu (od okoo
1,5 g na kilogram masy ciaa) istnieje niebezpieczestwo
zaburze hemostazy wskutek agregacji pytek krwi oraz
dodatkowego hamowania czynnikw krzepnicia V i VIII.
Z tego powodu naley cile przestrzega zalece dotyczcych jego dawkowania (np. pocztkowo maksymalnie
1500 ml dekstranu 40 na dob).
Reakcje analaktyczne po podaniu dekstranu obserwuje si w 0,03% przypadkw. Prawdopodobnie dochodzi do nich z powodu uwraliwienia na dekstrany zawarte
w rodkach spoywczych oraz uywkach, a take wskutek
krzyowej antygenowoci z antygenami bakteryjnymi.
4.1.3.1.2.2. Skrobia hydroksyetylowana

Rozpuszczalna skrobia nie nadaje si do uycia jako
preparat zastpczy osocza, poniewa jest bardzo
szybko rozkadana przez -amylaz. Jednake dziki wprowadzeniu grup hydroksyetylowych do hydrolizatu amylopektyny mona uzyska biopolimer
o opnionym rozkadzie enzymatycznym, ktry
moe by stosowany jako preparat zastpczy osocza
(amylopektyna skada si z czsteczek glukozy powizanych wizaniami 1,4--glikozydowymi oraz
1,6--glikozydowymi, wykazuje wic due pokrewiestwo chemiczne z glikogenem).
Na rynku dostpne s preparaty skrobi hydroksyetylowanej o redniej masie czsteczkowej
200 000 Da (rednioczsteczkowa skrobia hydroksyetylowana) oraz 70 000 (niskoczsteczkowa skrobia

hydroksyetylowana).
Roztwory skrobi hydroksyetylowanej odpowiadaj pod wzgldem swoich waciwoci farmakologicznych roztworom dekstranw. Jednake ich wpyw
na krzepnicie krwi jest sabszy i rzadziej dochodzi
do wystpienia cikich reakcji analaktycznych.
Wydalanie skrobi hydroksyetylowanej zachodzi
gwnie za porednictwem nerek i dodatkowo z kaem. Preparaty wysokoczsteczkowe s uprzednio
wychwytywane przez ukad fagocytw wielojdrzastych i tam rozkadane enzymatycznie.
4.1.3.1.2.3. elatyny
W poszukiwaniu substancji koloidalnych, ktre nadawayby si na preparaty zastpcze osocza zbadano rwnie elatyny. Pierwsze preparaty miay jednak wady: nie mona byo ich sterylizowa, miay
waciwoci antygenowe, w temperaturze pokojowej
zestalay si do postaci elu i musiay by przed podaniem podgrzewane. Dziki specjalnym metodom
obrbki (depolimeryzacji i ponownej polimeryzacji)
udao si te wady wyeliminowa. Obecnie w uyciu
s nastpujce preparaty elatyn o masie czsteczkowej od 30 000 do 35 000:
elatyny poczone mostkami mocznikowymi,
modykowane pynne elatyny, polimeryzat skadajcy si z poddanej rozkadowi elatyny podstawionej resztami sukcynylowymi.
W porwnaniu z preparatami dekstranw preparaty
elatyny maj mniejsz zdolno wizania wody oraz
krtszy czas utrzymywania si w oysku naczyniowym. W niewielkim stopniu wpywaj one na hemostaz. Wiksza cz pochodnych elatyny jest wydalana z moczem, mniejsza cz przez przewd pokarmowy. Oprcz tego w niewielkim stopniu s one
rozkadane enzymatycznie przez peptydazy.
W porwnaniu z dekstranami po preparatach elatyn czciej wystpuj reakcje rzekomoanalaktyczne, ale ich przebieg jest z reguy lejszy.
4.1.4.
Hemostaza
(zatrzymywanie krwawienia)
Prawidowo funkcjonujcy ukad hemostazy jest niezbdny do ycia, poniewa w przypadku zaburze
hemostazy ju niewielkie urazy mog prowadzi
2010-01-07 22:13:30
do cikich krwawie, a z drugiej strony przy nadmiernym krzepniciu zwikszona jest skonno
do tworzenia zakrzepw i w zwizku z tym wzrasta
ryzyko zakrzepicy i powstawania zatorw.
Ze wzgldu na przebieg hemostaz dzieli si
na dwa poczone ze sob procesy:
hemostaz pierwotn,
hemostaz wtrn (krzepnicie krwi).
Hemostaza pierwotna. Tu po powstaniu uszkodzenia w naczyniu krwiononym pytki krwi ulegaj adhezji do kolagenowych wkien tkanki cznej na brzegach rany i jeeli uszkodzone naczynie nie jest zbyt
due, tworz czop zamykajcy (odwracalna agregacja pytek krwi, czop trombocytowy). Pod wpywem
utworzonej podczas aktywacji ukadu krzepnicia
trombiny (zob. poniej) pytki krwi przeksztacaj
si nieodwracalnie w jednorodn mas i uwalniaj
na zewntrz ca swoj zawarto. Uwolnione mediatory (m.in. serotonina) prowadz do skurczu naczy
w uszkodzonym obszarze. Proces hemostazy dodatkowo wspiera zwijanie si oraz sklejanie rdbonka
naczy. Podczas czenia si trombocytw uwalniane
s zawarte w nich skadniki (ADP, czynnik pytkowy
4) oraz eksponowane s naadowane ujemnie fosfolipidy bony komrkowej trombocytw. ADP i fosfolipidy odgrywaj wan rol podczas krzepnicia krwi,
a czynnik pytkowy 4 inaktywuje hamujc krzepnicie krwi heparyn.
Czas upywajcy od momentu uszkodzenia naczynia do pierwotnego, niestabilnego jeszcze zamknicia
uszkodzonego miejsca okrelany jest mianem czasu
krwawienia. Prawidowo wynosi on 23 minuty.
Hemostaza wtrna. Czop trombocytowy nie jest wystarczajcy do trwaego zamknicia uszkodzonego naczynia. Niezbdn trwao zapewnia dopiero utworzenie skrzepu i powstanie sieci bryny (zob. poniej).
Mianem hemostazy wtrnej okrela si wic proces
prowadzcy do trwaego mechanicznego zamknicia
powstaego ubytku oraz jego penej naprawy przez
utworzenie blizny. W procesie tym oprcz pytek
krwi uczestnicz liczne czynniki osoczowe i tkankowe, ktre okrela si oglnie mianem czynnikw
krzepnicia krwi. W tab. B 4.1-6 zestawiono rne
czynniki krzepnicia.
Aktywacja krzepnicia zachodzi na drodze dwch
mechanizmw:
pozanaczyniowego (ukad zewntrzpochodny),
wewntrznaczyniowego (ukad wewntrzpochodny).
529
Obydwa te mechanizmy wyzwalane s natychmiast po uszkodzeniu naczynia. Aktywacja ukadu

zewntrzpochodnego przebiega szybko (w cigu
kilku sekund), natomiast ukad wewntrzpochodny
aktywowany jest znacznie wolniej (w cigu kilku
minut).
Aktywacja ukadu zewntrzpochodnego (zob. ryc.
B 4.1-4) rozpoczyna si od uwolnienia czynnika tkankowego (tromboplastyny tkankowej) wskutek uszkodzenia komrek okoonaczyniowych. Ten czynnik,
ktry skada si gwnie z bogatych w fosfatydy struktur bonowych, aktywuje nastpnie osoczowy czynnik
VII. Ten z kolei powoduje przejcie czynnika X w aktywn posta czynnika Xa, ktra wraz z czynnikiem
V oraz jonami wapnia prowadzi do przeksztacenia
protrombiny w trombin (czynnik IIa). Protrombina
powstaje w wtrobie przy udziale witaminy K i naley do grupy 1-globulin. Powstajca z niej trombina
jest endopeptydaz, ktra prowadzi do powstania bryny (zob. poniej). Oprcz wpywu na tworzenie
si bryny trombina moe aktywowa czynniki V
i VIII i w ten sposb nasila wasn syntez.
W przypadku ukadu wewntrzpochodnego reakcja
zaczyna si aktywacj czynnika Hagemana (czynnika XII), ktra zachodzi na uszkodzonej powierzchni
naczynia. Ukad ten rwnie polega na kaskadzie
aktywacji kolejnych czynnikw, przy czym dodatkowo niezbdne s jony wapnia i fosfolipoproteiny uwolnione z trombocytw. Ostatecznie rwnie
w tym przypadku dochodzi do przeksztacenia protrombiny w trombin. Na etapie aktywacji czynnika
X przez ukady zewntrz- i wewntrzpochodne rozpoczyna si wsplny dla obu ukadw ostatni etap
krzepnicia.
Serce i ukad krenia
Krew
B4
Ze wzgldw dydaktycznych wci stosuje si podzia

na zewntrz- i wewntrzpochodny ukad krzepnicia, chocia aktywny czynnik VII (czynnik VIIa) oddziauje rwnie na ukad wewntrzpochodny, w zwizku z czym in
vivo oba ukady s aktywowane rwnoczenie.
Synteza bryny rozpoczyna si od odszczepienia

przez trombin brynopeptydw A i B z powstaego
w wtrobie brynogenu. Fibrynogen jest podunym
biakiem (masa czsteczkowa 340 000 Da), ktre
skada si z dwch identycznych podjednostek zawierajcych po trzy acuchy polipeptydowe.
Monomery bryny ulegaj nastpnie spontanicznej
agregacji, tworzc dugie wkna. wieo utworzona
bryna jest niestabilna, poniewa jej poszczeglne
elementy s poczone ze sob za porednictwem
wiza niekowalencyjnych. Dopiero pod wpywem
czynnika XIII dochodzi do tworzenia si sieci ko-
2010-01-07 22:13:30
530
Krew
Tab. B 4.1-6. Czynniki krzepnicia krwi

Czynnik
Nazwa (synonimy)
Miejsce syntezy
fibrynogen
wtroba
II
protrombina
wtroba
III
tromboplastyna tkankowa (trombokinaza tkankowa)
komrki tkanek
IV
jony wapnia
V (VI*)
proakceleryna (ac-globulina)
gwnie wtroba
VII
prokonwertyna
wtroba
VIII
globulina antyhemofilowa A (kompleks czynnika VIII)
wtroba, ledziona,
ukad siateczkowo-rdbonkowy
IX
globulina antyhemofilowa B (czynnik Christmasa)
wtroba
czynnik Stuarta-Prowera
wtroba
XI
PTA (czynnik przeciwhemofilowy C, czynnik Rosenthala)
XII
czynnik Hagemana
XIII
czynnik stabilizujcy wknik (FSF, czynnik Laki-Loranda)
wtroba
XIV
wysokoczsteczkowy kininogen (czynnik Fitzgeralda)
rne narzdy
XV
prekalikreina (czynnik Fletchera)
rne narzdy
* VI nie jest samodzielnym czynnikiem, tylko prawdopodobnie aktywowanym czynnikiem V
walencyjnych wiza poprzecznych i podunych,

co prowadzi do wzmocnienia struktury. Rwnie
czynnik XIII jest aktywowany przez trombin.
Ostatni etap krzepnicia polega na obkurczaniu
si wkien bryny (retrakcji). Proces ten zostaje zapocztkowany przez rozpad pytek krwi, a uwolniona
w wyniku tego ATP-aza (trombostenina) prowadzi
do obkurczania si wkien bryny. Wskutek retrakcji
dochodzi do zblienia si brzegw rany, a oprcz tego
zwiksza si wytrzymao mechaniczna skrzepu.
Fizjologiczne inhibitory krzepnicia krwi. Oprcz
czynnikw prowadzcych do krzepnicia krwi organizm dysponuje rnymi inhibitorami krzepnicia.
Najwiksze znaczenie spord nich maj:
antytrombina (poprzednio antytrombina III),
siarczan heparanu,
biako C i biako S.
Antytrombina to wytwarzana w wtrobie 2-globulina o masie czsteczkowej 64 000 Da, ktra poprzez tworzenie kompleksw z czynnikami IIa, IXa,
Xa, XIa i XIIa hamuje ich aktywno proteolityczn, a co za tym idzie hamuje kaskad krzepnicia
krwi.
Siarczan heparanu wystpuje na powierzchni komrek rdbonka i prowadzi do wzmocnienia powyszego mechanizmu.
Biako C i biako S s zalene od witaminy K i podobnie jak wikszo czynnikw krzepnicia s syntetyzowane w wtrobie. Biako C po aktywacji przez
trombin i zwizaniu si na powierzchni fosfolipidowej inaktywuje, z udziaem biaka S jako kofaktora,
czynniki Va oraz VIIIa. Dziki temu mechanizmowi
ujemnego sprzenia zwrotnego dochodzi do zatrzymania procesu krzepnicia.
Fibrynoliza. Dziki procesowi brynolizy okrelanemu czsto jako lustrzane odbicie krzepnicia
dochodzi do rozpuszczenia bryny. Ukad brynolityczny jest rwnie wany jak ukad krzepnicia,
poniewa rwnie w warunkach zjologicznych
w krcej krwi dochodzi do powstawania niewiel-
2010-01-07 22:13:30
Krew
ukad wewntrzpochodny
Do aktywatorw ukadu pozanaczyniowego, tzw. aktywatorw tkankowych, nale:

tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA tissue plasminogen activator), ktry wytwarzany
jest gwnie w rdbonku naczyniowym,
urokinaza, ktra wystpuje w nerkach, skd jest
wydalana z moczem, a take w innych tkankach.
Zanim aktywatory ukadu wewntrznaczyniowego
bd mogy przeksztaci plazminogen w plazmin,
musz zadziaa na nie proaktywatory. Zalicza si
do nich lizokinazy uwalniane z leukocytw wskutek
ukad zewntrzpochodny
uszkodzenie tkanki
kontakt z powierzchni
XIV
XII
Produkty degradacji brynogenu hamuj z kolei tworzenie trombiny, a take polimeryzacj monomerw
bryny i w ten sposb blokuj krzepnicie krwi.
Serce i ukad krenia
kiej iloci bryny, co bez nieustannej brynolizy

prowadzioby do powstawania wewntrznaczyniowych zakrzepw. Ukad brynolityczny ma rwnie
za zadanie uwalnia ze zogw bryny inne ukady
przewodowe (przewody wyprowadzajce gruczow,
drogi odprowadzajce mocz), a take rozpuszcza
niepotrzebn ju bryn (np. przy zapaleniu wknikowym).
Aktywacja ukadu brynolizy zachodzi podobnie
jak w przypadku ukadu krzepnicia dziki ukadowi zewntrz- i wewntrznaczyniowemu za porednictwem aktywatorw plazminogenu. Przeksztacaj
one nieaktywny prekursor plazminogen (zob. ryc. B
4.1-4) w endopeptydaz plazmin, ktra rozszczepia
bryn i w ten sposb prowadzi do jej rozpuszczenia. Plazmina prowadzi rwnie do rozszczepienia
plazminogenu, a take wpywa na czynniki V i VIII.
531
XIIa
tromboplastyna
tkankowa (III)
XV
XIa
XI
Ca2+
IX
X
B4
VIIa
IXa
VIII
VII
Ca2+
Ca2+
Xa
PF3
Ca2+
Va
V
XIII
protrombina
trombina
fosfolipidy
XIIIa
fibrynogen
fibryna
niestab.
fibryna
plazmina
plazminogen
aktywatory osoczowe
proaktywatory
a = aktywowany czynnik krzepnicia
kompleks aktywujcy protrombin
produkty rozpadu fibryny
stab.
aktywatory tkankowe 2-antyplasmina

inhibitory aktywatorw (PAI-1)
przeksztacanie
oddziaywanie
Ryc. B 4.1-4. Przebieg procesu krzepnicia krwi (u gry) oraz fibrynolizy (u dou). Nazwy czynnikw krzepnicia podano w tab. B
4.1-6.
2010-01-07 22:13:31
532
Krew
uszkodzenia tkanek oraz czynnik Hagemana (czynnik XII), ktry uczestniczy rwnie w aktywacji wewntrznaczyniowego ukadu krzepnicia. Dlatego
ma on znaczenie zarwno w krzepniciu krwi,
jak i w brynolizie. Proaktywatorem egzogennym
jest streptokinaza wytwarzana przez paciorkowce
-hemolizujce.
Poziom aktywatorw plazminogenu w osoczu moe by
podwyszany przez liczne substancje endogenne oraz leki,
np. hormony kory nadnerczy, testosteron czy doustne leki
przeciwcukrzycowe.
W prawidowych warunkach w osoczu nie dochodzi

do ukadowej aktywacji plazminogenu, a jeli dojdzie do wytworzenia plazminy, jest ona szybko inaktywowana przez 2-antyplazmin. W ten sposb
nie dochodzi do wystpowania zwikszonej skonnoci do krwawie. Jeeli jednak dojdzie do wytworzenia bryny wewntrz naczynia, to niewielka cz plazminogenu wie si z ni i dochodzi wtedy do miejscowej aktywacji plazminy. Tak zwizana z bryn
plazmina jest inaktywowana przez 2-antyplazmin
wolniej w przeciwiestwie do szybko i nieodwracalnie inaktywowanej plazminy uwolnionej z rozoonej
bryny. Oznacza to, e bryna nie tylko rozpoczyna
proces brynolizy, ale take go ogranicza.
W prawidowych warunkach istnieje rwnowaga
midzy procesami tworzenia bryny a brynoliz.
W przypadku jej zaburzenia w zalenoci od tego,
ktry proces przewaa, dochodzi albo do tworzenia
zakrzepw, albo zwikszenia skonnoci do krwawie.
Zaburzenia hemostazy (skaza krwotoczna). Zaburzenia hemostazy mog wynika:
ze zmiany liczby pytek krwi albo z upoledzenia
ich czynnoci,
z niedoboru czynnikw krzepnicia (koagulopatie),
ze zmian naczyniowych.
Skaza krwotoczna zwizana ze zmian liczby pytek
krwi polega najczciej na jej zmniejszeniu (trombocytopenie), natomiast zaburzenia czynnociowe
pytek krwi (trombostenie) wystpuj stosunkowo
rzadko. Uwarunkowane immunologicznie trombocytopenie powstaj w konsekwencji zakae (np. ryczki) oraz po zastosowaniu rnych lekw (np. sulfonamidw, fenylbutazonu), a oprcz tego jako tzw.
trombocytopenie objawowe wskutek toksycznego
uszkodzenia szpiku kostnego. Zaburzenia czynnociowe pytek krwi s najczciej nabyte (np. w przebiegu zespou mielodysplastycznego). Wrodzone
zaburzenia czynnociowe pytek krwi s bardzo rzadkie. Charakterystyczne dla zaburze hemostazy uwarunkowanych przez pytki krwi s krwawienia typu
wybroczyn (petechiae). W przypadku zmniejszenia
si liczby pytek krwi poniej 10 000/l wystpuj
cikie objawy kliniczne.
Koagulopatie dzieli si na wrodzone i nabyte.
W przypadku koagulopatii wrodzonych uwarunkowany genetycznie niedobr lub brak dotyczy z reguy
jednego czynnika, podczas gdy koagulopatie nabyte
cechuj si niedoborem kilku czynnikw krzepnicia.
Najczstsz postaci wrd koagulopatii wrodzonych jest dziedziczona w sposb dominujcy choroba von Willebranda, ktra dzieli si na kilka odmian.
Wszystkie one charakteryzuj si niedoborem lub
zaburzeniami czynnoci czynnika von Willebranda,
ktry jest konieczny do adhezji pytek krwi do macierzy obecnej pod komrkami rdbonka w uszkodzonych naczyniach. Choroba ta wystpuje z tak
sam czstoci zarwno u kobiet, jak i u mczyzn.
Zaburzenia w chorobie von Willebranda dotycz
przede wszystkim hemostazy pierwotnej. Wyniki
klasycznego testu krzepnicia i liczba trombocytw
s prawidowe, natomiast czas krwawienia jest zwykle wyduony.
Do koagulopatii wrodzonych nale rwnie hemolie. Najczciej wystpujca i rwnoczenie najwaniejsza z nich hemolia A polega na niedoborze
globuliny antyhemolowej A (czynnik VIII), a rzadziej wystpujca hemolia B na niedoborze globuliny antyhemolowej B (czynnik Christmasa, czynnik
IX). Obie te hemolie s dziedziczone w sposb recesywny sprzony z chromosomem X. Genotypowo
chore, a fenotypowo zdrowe kobiety (posiadajce
uszkodzony gen wycznie na jednym chromosomie X) przenosz chorob, ktra ujawnia si w peni
u mczyzn.
Dziki prawidowej funkcji pytek krwi mechanizm hemostazy pierwotnej pozostaje w normie.
Jednake z powodu zaburze krzepnicia krwi nawet niewielkie urazy mog prowadzi do cikich
krwawie, przede wszystkim w miniach i stawach.
Ponadto istnieje niebezpieczestwo wystpienia zagraajcego yciu krwawienia w obrbie przewodu
pokarmowego oraz w mzgu.
Koagulopatie nabyte s najczciej uwarunkowane niedoborem witaminy K, uszkodzeniem miszu
wtroby prowadzcym do zmniejszenia syntezy czynnikw krzepnicia lub te masywnym wykrzepianiem
wewntrz naczy (rozsiane krzepnicie wewntrznaczyniowe, zob. poniej).
W takich przypadkach wyduaniu ulegaj zarwno czas krwawienia, jak i krzepnicia.
2010-01-07 22:13:31
Krew
Zakrzepica i zatory. Zakrzep jest to powstajcy

wewntrznaczyniowo w trakcie ycia skrzep. Wyrnia si:
zakrzep biay (pytkowy),
zakrzep czerwony.
Zakrzepy biae powstaj przede wszystkim w ttnicach, kiedy to po agregacji i rozpadzie pytek krwi
midzy trombocytami odkadaj si wkna bryny.
W przypadku zastoju krwi, gwnie w kreniu ylnym, a take w zwonych ttnicach, po powstaniu
zakrzepu biaego tworzy si zakrzep czerwony.
Powstawaniu zakrzepw sprzyja:
uszkodzenie cian naczy,
eniach, nowotworach zoliwych, a take w czasie

ciy lub podczas przyjmowania rodkw hamujcych owulacj. Poza tym skonno do krzepnicia
ronie w przypadku podwyszonego poziomu glukokortykosteroidw we krwi.
Kliniczne nastpstwa zakrzepicy zale od jej
umiejscowienia i zakresu. Szczeglnie niebezpieczna
jest zakrzepica w ttnicach kocowych, gdy prowadzi do martwicy niedokrwiennej.
Jeeli zakrzep oderwie si i popynie z biegiem
krwi, powstaje skrzep zatorowy (embolus), ktry
moe spowodowa zator (emboli), czyli ostre zamknicie wiata naczynia.
4.1.4.1.
rodki wspomagajce
hemostaz
rodki takie stosowane s w przypadku skaz krwotocznych oraz przy ostrych krwawieniach. Racjonalna
terapia powinna uwzgldnia przyczyn powstawania
zaburzenia hemostazy.
zwolniony przepyw krwi,

przyspieszony proces krzepnicia (nadkrzepliwo).
Uszkodzenie ciany naczy ttniczych wystpuje gwnie w postaci zmian arteriosklerotycznych
(blaszka miadycowa).
Szczeglnie wan rol w powstawaniu zakrzepw odgrywa zwolniony przepyw krwi lub tworzenie si prdw wirowych (std czste wystpowanie
zakrzepw przy duszym okresie leenia w ku).
Nadkrzepliwo wystpuje w przypadku zwikszonej nadmiernie liczby pytek krwi oraz po zabiegach chirurgicznych, urazach, chorobach zwizanych
z niedronoci naczy ttniczych lub ylnych, zaka-
4.1.4.1.1.
Grupa witaminy K (filochinony)
Podstawowym elementem budowy wsplnym dla lochinonw jest 2-metylo-1,4-naftochinon, a rni

si one midzy sob jedynie acuchem bocznym.
(zob. tab. B 4.1-7).
Fizjologiczn postaci witaminy K jest menachinon (witamina K2). Moe on zosta zastpiony
tomenadionem (witamina K1), ktry wystpuje
w zielonych czciach rolin. Po odszczepieniu reszty tylowej z tomenadionu otrzymuje si menadion
(witamina K3), ktry jest w organizmie czciowo
przeksztacany do menachinonu.
Dzienne zapotrzebowanie na witamin K wynosi
ok. 1 mg.
Serce i ukad krenia
Rzadko obecnie wystpujce naczyniowe skazy

krwotoczne polegaj na wrodzonych lub nabytych
zmianach w obrbie cian naczy krwiononych.
Przykadem nabytej skazy naczyniowej jest szkorbut
wystpujcy w przypadku niedoboru witaminy C.
533
B4
Tab. B 4.1-7. Witamina K

Wzr strukturalny
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
ftylowy
fitomenadion
(fitonadion, witamina K1)
Kanavit, Konakion MM
CH3
R
O
witamina K
menachinon (witamina K2)

difarnezylowy oraz
farnezylo-geranylo-geranylowy
H
menadion
(witamina K3)
2010-01-07 22:13:31
534
Krew
Znaczenie fizjologiczne. Witamina K jest konieczna do syntezy w wtrobie czynnikw II, VII, IX
oraz X, a take biaek C i S. Dziaa ona jako koenzym w procesie -karboksylacji acuchw bocznych
zawierajcych kwas glutaminowy. Powstajce w ten
sposb zwizki -karboksyglutamylowe s w stanie wiza kompleksowo jony wapnia, co prowadzi
do zmian konformacyjnych czynnikw krzepnicia,
bdcych warunkiem ich dziaania. Waciwa posta
czynna witaminy K jest pochodn hydrochinonu, ktra jest utleniana podczas -karboksylacji kwasu glutaminowego do 2,3-epoksydu witaminy K, a w reakcji
redukcji przez reduktaz epoksydow z NADPH jako
koenzymem ulega ponownie regeneracji.
Niedobr witaminy K. Dopty witamina K dostarczana jest z poywieniem moe by wchaniana,
dlatego niedobr witaminy K jest rzadki. Jej wchanianie jest jednak, podobnie jak w przypadku innych
witamin rozpuszczalnych w tuszczach oraz samych
tuszczw, zalene od obecnoci w wietle jelita kwasw ciowych. Oznacza to, e w przypadku zmniejszenia lub zatrzymania wydzielania ci witamina K
si nie wchania. Moe do tego doj w przypadku
niedronoci lub cikiego zapalenia drg ciowych oraz przy taczce mechanicznej.
Obserwuje si wtedy nisk zawarto protrombiny
we krwi i wynikajcy z tego wyduony czas krwawienia. Rwnie czynniki VII, IX oraz X s wwczas
wytwarzane w niewystarczajcej iloci.
Niedobr witaminy K z podwyszonym ryzykiem
krwawienia do mzgu wystpuje rwnie u noworodkw (melaena neonatorum) , ktrych matki nie przyjmoway wystarczajcych iloci witaminy K.
Wskazania. Preparaty witaminy K zawierajce tometadion s wskazane we wszystkich postaciach
niedoboru witaminy K. Su one rwnie jako antidotum przy przedawkowaniu lekw przeciwzakrzepowych np. fenprokumonu.
Dawkowanie. U dorosych w terapii substytucyjnej
podaje si doustnie 1020 mg witaminy K1 dziennie.
Jedynie w przypadku zagraajcych yciu krwawie,
np. po przedawkowaniu lekw przeciwzakrzepowych, wskazane jest dodatkowe podawanie doylne
czynnikw krzepnicia (z powodu ryzyka powika
w postaci wstrzsu). Noworodkom podaje si prolaktycznie 12 mg doustnie, a w przypadku istniejcego ryzyka rwnie dominiowo lub doylnie.
na, np. w przypadku marskoci lub atroi, preparaty witaminy K s nieskuteczne.
4.1.4.1.2.
Preparaty czynnika VIII,

czynnika IX i czynnika VIIa
Skuteczne leczenie krwawie spowodowanych hemoli polega na podaniu wieego osocza lub jak
w przypadku hemolii A globuliny antyhemolowej A, najczciej w postaci koncentratw czynnika
VIII lub te uzyskiwanej metod inynierii genetycznej globuliny antyhemolowej A. Na rynku dostpny
jest rwnie preparat Moroctocog alfa, ktry jest rekombinowanym czynnikiem VIII zalecanym w kontrolowaniu i prolaktyce epizodw krwawie, a take
w rutynowej oraz przedzabiegowej prolaktyce u dorosych i dzieci chorych na hemoli.
Chorym na hemoli B podaje si koncentrat
czynnika IX lub te biako rekombinowane.
U pacjentw z niedoborem czynnika VII stosuje
si preparat czynnika VII.
W przypadku cikich krwawie spowodowanych
niedoborem zalenych od witaminy K czynnikw
krzepnicia (II, VII, IX, X), np. przy przedawkowaniu fenprokumonu, mona stosowa preparaty kompleksu protrombiny.
W przypadku wrodzonego niedoboru czynnika
XIII (czynnika stabilizujcego bryn) rwnie mona prowadzi terapi substytucyjn za pomoc odpowiedniego preparatu.
Terapia substytucyjna przy uyciu brakujcych
czynnikw krzepnicia bdzie skuteczna jedynie
wtedy, kiedy wymaga tego stopie cikoci zaburze krzepnicia. Do komplikacji takiej terapii naley, rzadko wystpujce, zjawisko tworzenia si
przeciwcia przeciw czynnikowi VIII co prowadzi
do pojawienia si hemolii na skutek wytworzenia
inhibitorw. W takim przypadku mona podawa
rekombinowany czynnik VIIa, co pozwala omin
zalen od czynnika VIII aktywacj ukadu krzepnicia. Jest to terapia skuteczna, ale niezwykle kosztowna.
W przypadku mniej nasilonych krwawie wystarczaj zwykle rodki miejscowe (tamponada uciskowa, rodki opatrunkowe, zastosowanie preparatw
trombiny). Ponadto w mniej cikich przypadkach
mona podawa desmopresyn, ktra nasila uwalnianie czynnika VIII ze rdbonka naczy.
4.1.4.1.3. Fibrynogen
Witamina K moe zwiksza zawarto protrombiny
we krwi jedynie wtedy, kiedy wtroba jest jeszcze w stanie
produkowa ten zwizek. Jeeli jest ona ciko uszkodzo-
Nage stany niedoboru bryny wystpuj w przebiegu rozsianego krzepnicia wewntrznaczyniowego
2010-01-07 22:13:31
Krew
4.1.4.1.4.
W przypadku skonnoci do krwawie uwarunkowanej zbyt ma iloci trombocytw (trombocytopenia) wskutek obecnoci przeciwcia (autoimmunotrombocytopenia) mona stosowa glukokortykosteroidy. Powoduj one, czsto tylko przejciowo,
wzrost liczby pytek krwi, zmniejszaj tworzenie
si przeciwcia i przepuszczalno bony naczy
wosowatych. Nie ma natomiast wskaza do stosowania glukokortykosteroidw w przypadku trombocytopenii wynikajcej z zaburze wytwarzania
trombocytw.
4.1.4.2.
rodki hamujce czynno

trombocytw
(inhibitory agregacji pytek krwi)
Choroby zakrzepowo-zatorowe s najczstsz przyczyn zgonw szczeglnie w krajach uprzemysowionych. Dlatego niezwykle due znaczenie maj skuteczna prolaktyka i leczenie tych schorze.
W przypadku zakrzepicy naczy ttniczych, ktra
rozwija si najczciej na podou zmian miadycowych lub na powierzchni materiaw egzogennych
(np. sztucznych zastawek aortalnych), dochodzi,
przynajmniej pocztkowo, do rozwoju zakrzepw
biaych (pytkowych). Dlatego racjonaln metod
leczenia jest z zaoenia hamowanie czynnoci trombocytw w celu zapobiegania powstawaniu zakrzepw i ich powika. Aby jednak w peni zrozumie
problematyk dotyczc stosowania odpowiednich
rodkw, a w szczeglnoci inhibitorw cyklooksygenazy, naley zwrci uwag na to, e cyklooksygenaza uczestniczy w syntezie w rdbonku zarwno tromboksanu A2 (wzmagajcego agregacj trom-
bocytw), jak i prostacykliny (hamujcej agregacj

trombocytw).
Dlatego istnieje niebezpieczestwo, e korzystny
efekt hamujcy agregacj pytek krwi moe zosta
przynajmniej czciowo zniesiony przez zmniejszenie syntezy prostacykliny. Oprcz tego wskutek upoledzenia czynnoci trombocytw wzrasta skonno
do krwawie.
Jako inhibitory agregacji trombocytw zastosowanie
znajduj:
inhibitory cyklooksygenazy (np. kwas acetylosalicylowy),
antagonici receptorw ADP (tiklopidyna i klopidogrel),
antagonici receptora glikoproteinowego IIb/IIIa
(GP-IIb/IIIa),
dipirydamol.
4.1.4.2.1.
Kwas acetylosalicylowy jest w dalszym cigu najczciej stosowanym inhibitorem agregacji trombocytw.
Jego mechanizm dziaania polega na acetylacji bony
pytek krwi i biaek osocza oraz przede wszystkim
na nieodwracalnym hamowaniu, rwnie wskutek
acetylacji, cyklooksygenazy 1 (COX-1). Przy czym
zalet kwasu acetylosalicylowego jest to, e hamowanie agregacji trombocytw trwa znacznie duej
ni zachodzce rwnie za porednictwem blokowania COX-1 hamowanie syntezy prostacykliny
w rdbonku. W przeciwiestwie do wytwarzajcych prostacyklin komrek rdbonka pytki krwi,
w ktrych zostaa zablokowana COX-1, nie s w stanie zsyntetyzowa nowego enzymu oraz tromboksanu A2, poniewa nie posiadaj jdra komrkowego.
W zwizku z tym w agregacji uczestniczy mog wycznie nowo powstae pytki krwi.
Serce i ukad krenia
(tzw. koagulopatii ze zuycia). Termin ten oznacza szybkie zuycie krcych we krwi czynnikw
krzepnicia wskutek rozlegego uszkodzenia cian
naczy, zwolnienia przepywu krwi (np. we wstrzsie), podczas pewnych powika okooporodowych
(np. przedwczesnego odklejenia si oyska, zatoru
wodami podowymi), a take niekiedy podczas operacji puc lub mzgu. Istnieje rwnie hipobrynogenemia wrodzona. Powstae wskutek tego krwawienia
mog zosta zahamowane dziki doylnym wlewom
brynogenu. W przypadku zastosowa miejscowych
dostpne s mieszaniny brynogenu, trombiny i czynnika VIII pod postaci kleju brynowego.
535
B4
Dodatkowo korzystnym zjawiskiem jest to, e kwas acetylosalicylowy acetyluje pytkow COX-1 ju w yle wrotnej,
gdzie wystpuje w wyszym steniu, poniewa nie uleg
jeszcze szybkiemu metabolizmowi wskutek deacetylacji.
W ssiedztwie komrek rdbonka naczy krenia duego znajduje si ju w o wiele niszym steniu i dlatego
jego wpyw na syntez prostacykliny jest mniejszy.
Chocia nie jest w peni wyjanione, jakie dawkowanie kwasu acetylosalicylowego przynosi najlepsze skutki przy rwnoczenie moliwie najmniejszych efektach niepodanych, wydaje si, e dawka
100 mg dziennie jest wystarczajca dla wywoania
2010-01-07 22:13:31
536
Krew
hamowania agregacji trombocytw. Jest to znacznie

mniejsza dawka od dawki koniecznej dla wywoania
efektu przeciwblowego.
4.1.4.2.2.
Antagonici receptorw ADP
Ta grupa lekw blokuje wybirczo wizanie si

adenozynodifosforanu (ADP) z jego receptorami
na trombocytach (zob. ryc. B 4.1-5). Na powierzchni pytek krwi wystpuj dwa receptory purynowe
(P2Y1 i P2Y12), obydwa zwizane z biakiem G (Gq
w przypadku P2Y1, a Gi w przypadku P2Y12). Dziki
blokadzie tych receptorw nie dochodzi do skutku
indukowane przez ADP tworzenie sieci trombocytw
za porednictwem kompleksu receptora GP-IIb/IIIa

i w ten sposb hamowana jest agregacja trombocytw. Oprcz dugotrwaego stosowania w celu hamowania agregacji pytek u pacjentw z nietolerancj
kwasu salicylowego t grup lekw podaje si w celu
zapobiegania tworzeniu si zakrzepw po wszczepieniu stentw naczyniowych.
Klopidogrel jest prolekiem, ktry zostaje aktywowany po oksydacji przez cytochrom P-450 3A4, a nastpnie hydrolizie. Dlatego silne inhibitory CYP3A4
s w stanie zmniejszy bioaktywacj klopidogrelu,
wpywajc tym samym na osabienie jego dziaania.
Okres ptrwania wynosi osiem godzin, ale z powodu
nieodwracalnej blokady przez bioaktywny metabolit
trombina
PAF (czynnik
aktywujcy pytki)
ADP (adenozynodifosforan)
TXA2 (tromboksan A2)
adrenalina
wazopresyna
serotonina
PAR-1
PAFR
Gi
Gi
Gi
P2Y12
5HT2A
Gq
TxA2
Gi
Gq
V1
kolagen
Gq
GpVI
G
trombocyt
GP-IIb/IIIa
Aktywator
Receptor/
punkt uchwytu
ADP
P2Y12; P2Y1
adrenalina
kolagen
glikoproteina VI
PAF
PAFR
serotonina
5 HT2A
trombina
PAR-1; PAR-4
tromoksan
TxA2
wazopresyna
V1
B
fibrynogen
aktywowany trombocyt
trombocyt
GP IIb
oprnianie
ziarnistoci
GP IIIa
GP Ib
rdbonek
vWF
warstwa podrdbonkowa
vWF
uszkodzenie rdbonka
Ryc. B 4.1-5. (A) Mechanizm aktywacji pytek oraz (B) agregacji za porednictwem receptorw GP-IIb/IIIa. vWF czynnik von
Willebranda.
2010-01-07 22:13:31
Krew
Tiklopidyna pod wzgldem budowy jest lekiem

cile spokrewnionym z klopidogrelem. Substancja
ta rwnie jest podawana jako prolek, ktry ulega
bioaktywacji przez CYP3A4 i wie si nieodwracalnie z receptorem P2Y12. Tiklopidyna jest stosowana
u dializowanych pacjentw z powikaniami w zakresie przetoki ttniczo-ylnej, a take w prolaktyce
udarw niedokrwiennych, kiedy nie mona stosowa
kwasu acetylosalicylowego z powodu jego nietolerancji przez pacjenta.
Dawkowanie wynosi 250500 mg dziennie.
Do dziaa niepodanych zalicza si zmiany
w obrazie krwi (trombocytopeni, leukopeni, take agranulocytoz), zaburzenia odkowo-jelitowe,
pokrzywk i uszkodzenie wtroby. Najgroniejszym
dziaaniem niepodanym jest zakrzepowa plamica
maopytkowa (choroba Moschowitza). Z powodu
nieco korzystniejszego prolu dziaa niepodanych zamiast tiklopidyny obecnie zwykle stosowany
jest klopidogrel.
N
tiklopidyna
Cl
COOCH3
N
S
klopidogrel
Cl
4.1.4.2.3.
glikoproteinowego IIb/IIIa
Ta grupa lekw dziaa na nowej zasadzie hamowania ostatecznego etapu agregacji trombocytw,
wsplnego dla wszystkich szlakw niezalenie
od czynnika wywoujcego (tromboksan, ADP i in.).
Na powierzchni pytek krwi znajduje si 30 000
50 000 receptorw GP-IIb/IIIa, ktre nale do grupy tzw. integryn (integryna IIb, 3).Skadaj si one
z podjednostek i , ktre wi si ze swoim ligandem (brynogenem) dopiero po uprzedniej aktywacji wskutek zmiany konformacji np. przez trombin,
ADP lub noradrenalin. Fibrynogen tworzy wtedy
mostki midzy aktywowanymi trombocytami i prowadzi w ten sposb do utworzenia zakrzepu pytkowego.
Zidentykowano dwie sekwencje peptydowe na receptorze odpowiedzialne za rozpoznawanie liganda. Sekwencja
arginina/lizyna/kwas asparginowy jest identykowana
w rnych integrynach, podczas gdy sekwencja lizyna/glicyna/kwas asparginowy jest swoista wzgldem wizania
si z brynogenem w receptorze GP-IIb/IIIa. Zwizki, ktre zawieraj obie te sekwencje, swoicie hamuj agregacj
pytek krwi.
Korzystne efekty tej grupy lekw w poczeniu

z kwasem acetylosalicylowym i heparyn potwierdzono w duych badaniach klinicznych, szczeglnie u pacjentw z ostrym zespoem wiecowym
(np. niestabiln dusznic bolesn), a take w przypadku przezskrnych zabiegw na ttnicach wiecowych. Najwaniejszym dziaaniem niepodanym
s krwawienia.
Serce i ukad krenia
receptora P2Y12 musi upyn 57 dni po odstawieniu klopidogrelu do przywrcenia czynnoci pytek
krwi.
Klopidogrel jest wskazany w prewencji wystpowania incydentw zakrzepowych po zawale serca lub
udarze niedokrwiennym, a take przy obwodowych
zatorach naczy ttniczych. Dawkowanie wynosi 75
mg dziennie. W przypadku ostrego zespou wiecowego powinien by zastosowany w znacznie wikszej dawce wysycajcej (300 mg).
Dziaania niepodane wynikajce z mechanizmu
dziaania obejmuj zwikszenie czstoci krwawie.
Dlatego inne leki hamujce hemostaz (np. kwas
acetylosalicylowy, heparyna) mona podawa rwnoczenie wycznie w przypadku cile okrelonych wskaza (np. po wszczepieniu stentu). Zmiany
w obrazie krwi (leukopenia) obserwuje si rzadziej
ni w przypadku stosowania tiklopidyny (zob. poniej). Dziaania niepodane dotyczce przewodu pokarmowego obserwuje si rzadziej ni w przypadku
leczenia kwasem acetylosalicylowym.
537
B4
Abcyksymab to fragment Fab chimerowego monoklonalnego przeciwciaa przeciw receptorowi GP-IIb/

IIIa, ktry wie si z nim, a take z innymi receptorami (np. witronektyn). Lek ten jest podawany pozajelitowo. Okres ptrwania postaci wolnej w osoczu
wynosi w fazie pierwszej 10 minut, a w fazie drugiej
30 minut. Poniewa jednak abcyksymab jest wychwytywany przez trombocyty i moe by nastpnie
z nich ponownie uwalniany, substancja czynna moe
by wykrywana przez ponad tydzie. Dlatego agregacja pytek jest zahamowana do 24 godzin po zakoczeniu podawania leku.
Dawkowanie wynosi 0,25 mg/kg masy ciaa
w doylnym bolusie 1060 minut przed rozpoczciem przezskrnej angioplastyki naczy wiecowych
(PTCA), a nastpnie w staym wlewie z prdkoci
0,125 g/kg/min (maksymalnie 10 g/min) przez 12
godzin.
2010-01-07 22:13:31
538
Krew
Tab. B 4.1-8. Waciwoci antagonistw receptora GP-IIb/IIIa

Waciwo
Abcyksymab
Tirofiban
Eptifibatyd
swoisto wzgldem GP-IIb/IIIa
nie
tak
tak
powinowactwo do receptora
wysokie
niskie
niskie
okres ptrwania
2 dni
2 godz.
2 godz.
odwracalno (przywrcenie funkcji pytek

po zakoczeniu leczenia)
2 dni
48 godz.
4 godz.
stwierdzona antygenowo
tak
nie
nie
ryzyko trombocytopenii
tak
tak
nie
Do dziaa niepodanych naley trombocytopenia

obserwowana u 2% pacjentw przyjmujcych abcyksymab. Wystpuje ona najprawdopodobniej wskutek
tworzenia si epitopw antygenowych po zwizaniu
si przeciwcia na receptorze.
O
HN
Eptibatyd to syntetyczny heptapeptyd bdcy swoistym antagonist receptora GP-IIb/IIIa, ktry podobnie jak abcyksymab jest podawany doylnie (180
g/kg w bolusie a nastpnie cigy wlew z szybkoci
2,0 g/kg/min do 72 godzin). Czas dziaania jest o 6
do 12 godzin krtszy ni abcyksymabu.
Tiroban to natomiast niepeptydowy, niskoczsteczkowy antagonista receptora GP-IIb/IIIa. Rwnie ten
lek podawany jest pozajelitowo (najpierw 0,4 g/kg/
min przez 30 minut, nastpnie dawka podtrzymujca
0,1 g/kg/min). Okres ptrwania wynosi 2 godziny. Lek ten jest w wikszoci wydalany przez nerki
w niezmienionej postaci. Czas leczenia powinien by
nie krtszy ni 48 godzin i nie duszy ni 108 godzin.
CONH2
S
NH2
HN
O
HOOC
O
O
(CH2) 3CH3
O
tirofiban
4.1.4.2.4. Dipirydamol
Dipirydamol by pocztkowo opracowany jako lek
stosowany w terapii choroby wiecowej. Dziki
zdolnoci do hamowania fosfodiesterazy zawartej
w pytkach krwi prowadzi do gromadzenia w nich
cAMP, wizania wapnia i w rezultacie do zmniejszenia uwalniania mediatorw z pytek krwi. Stosowany
jest gwnie w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym dwa razy dziennie po 200 mg.
O
NH
NH
O
eptifibatyd
NH
4.1.4.3. Leki przeciwzakrzepowe

(antykoagulanty)
HN
OH
O
NH
NH
HN
NH
Antykoagulanty s stosowane, podobnie jak leki

hamujce agregacj trombocytw, w prolaktyce
i leczeniu procesw zakrzepowo-zatorowych. S one
ponadto niezbdne przy produkcji preparatw krwi
konserwowanej.
Ze wzgldu na mechanizm dziaania rozrnia
si:
2010-01-07 22:13:31
Krew
leki przeciwzakrzepowe porednie, ktre zmniejszaj produkcj czynnikw krzepnicia.

Oprcz tego leki przeciwzakrzepowe podzieli mona na te, ktre hamuj procesy krzepnicia wycznie
in vitro lub in vivo, oraz na te, ktre dziaaj zarwno
in vitro, jak i in vivo.
Podczas stosowania lekw przeciwzakrzepowych
naley rwnie wzi pod uwag to, czy chodzi jedynie o czciowe zmniejszenie krzepnicia krwi,
czy o cakowite zahamowanie procesu krzepnicia
(np. w przypadku krenia pozaustrojowego).
4.1.4.3.1.
Usunicie jonw wapnia
Jony wapnia s niezbdne do procesu krzepnicia

krwi. Dlatego dziki ich usuniciu mona zapobiec
krzepniciu krwi. Dokonuje si tego za pomoc wizania w kompleksach z cytrynianem sodu, bd te
wytrcania przy uyciu szczawianu sodu lub uorku
sodu.
Usuwanie jonw wapnia moe by stosowane jedynie in vitro, poniewa obnienie poziomu jonw
wapnia we krwi in vivo doprowadzioby do tyczki.
Mona jednak uy do transfuzji krwi cytrynianowej,
pod warunkiem e szybko przetaczania nie jest zbyt
dua. W takim przypadku niedobr jonw wapnia zostaje szybko wyrwnany dziki uruchomieniu magazynw wapnia przez parathormon.
4.1.4.3.2.
Heparyny
Heparyna jest bezporedni endogenn substancj

przeciwzakrzepow, ktra wystpuje w mastocytach
i granulocytach zasadochonnych. To polianionowy
polisacharyd o masie czsteczkowej 600030000 Da
zawierajcy grupy karboksylowe oraz rodniki siarczanowe, ktre sprawiaj, e jest to jeden z najsilniejszych kwasw obecnych w organizmie. W tym polimerze na jedn czsteczk kwasu uronowego (kwasu
glukuronowego, kwasu iduronowego) przypada jedna
czsteczka glukozaminy, a oba te rodzaje czsteczek
s czciowo siarczanowane, przy czym liczba i miejsce podstawienia reszt siarczanowych s zmienne.
Heparyna jest wytwarzana i magazynowana wraz
z histamin w ziarnistociach komrek tucznych, ktre wystpuj w szczeglnie duych ilociach w wtrobie, pucach i bonie luzowej jelit. Biologiczne
znaczenie endogennej heparyny nie jest do koca wy-
janione. Pozajelitowe podanie heparyny zapobiega

krzepniciu krwi poprzez dziaanie na rne miejsca
ukadu krzepnicia. Podstawowy mechanizm dziaania polega na aktywacji antytrombiny, ktra hamuje
trombin i inne proteazy serynowe. Aktywacja antytrombiny zachodzi dziki pentasacharydowej strukturze wewntrz czsteczki heparyny, ktra prowadzi
do zmian konformacji, a w rezultacie do aktywacji
antytrombiny. Do zahamowania trombiny niezbdne
jest wytworzenie trjskadnikowego kompleksu zoonego z heparyny, antytrombiny i trombiny (zob.
ryc. B 4.1-6).
Do utworzenia takiego kompleksu dochodzi tylko
wtedy, gdy zastosowana heparyna ma acuch zoony z wicej ni 18 monomerw. Do zahamowania
czynnikw XIa i IXa jest natomiast potrzebne zwizanie heparyny jedynie z antytrombin, co zachodzi
rwnie w przypadku heparyn o krtszych acuchach. Ten mechanizm wyjania, dlaczego heparyna
niefrakcjonowana hamuje czynnik Xa i trombin,
podczas gdy heparyny niskoczsteczkowe (low molecular weight heparins; LMWH) hamuj gwnie
czynnik Xa. Oprcz dziaania na ukad krzepnicia
heparyna ma dziaanie lipemiczne klarujce osocze
poprzez uwalnianie ze rdbonka lipazy lipoproteinowej, ktra rozpuszcza chylomikrony. Ponadto
heparyna przyspiesza rozkad histaminy poprzez
wpyw na uwalnianie oksydazy diaminowej, ktra
utlenia histamin, oraz zmniejsza wytwarzanie aldosteronu.
Dziaanie heparyny zwizane jest z wystpowaniem w jej czsteczce licznych adunkw ujemnych,
wzrastajcych wraz ze wzrostem liczby reszt siarczanowych. Dlatego jej dziaanie moe zosta szybko
zniesione przez polikationy, np. siarczan protaminy
(zob. poniej), ktry skada si w dwch trzecich
z zasadowego aminokwasu argininy.
Istotn zalet heparyny jest to, e dziaa ona natychmiast po podaniu. Podobnie jednak jak wikszo wystpujcych naturalnie w organizmie substancji o strukturze polimerowej, jest szybko rozkadana i dlatego jej dziaanie utrzymuje si tylko kilka
godzin.
Z powodu duej masy czsteczkowej oraz ujemnego adunku, ktry uniemoliwia wchanianie po podaniu doustnym, heparyna w zastosowaniach oglnych musi by podawana parenteralnie (doylnie,
podskrnie).
Serce i ukad krenia
leki przeciwzakrzepowe bezporednie, ktre oddziauj bezporednio na czynniki krzepnicia,
539
B4
Heparyna standardowa (heparyna niefrakcjonowana, UFH). Heparyn pozyskuje si z bony luzowej wiskich jelit oraz bydlcych puc. Produkt niefrakcjonowany okrelany jest mianem heparyny stan-
2010-01-07 22:13:32
540
Krew
HN
SO3
HO
HO
O
HO
SO3
CO2
HN
O3SO
O
O
OH
sekwencja
pentasacharydowa
heparyna
niefrakcjonowana
SO3
CO2 OSO3
O
O
HO
OCH3
OH
NH
SO3
O
-
OSO3
OSO3
czynnik Xa
antytrombina
trombina
sekwencja
pentasacharydowa
heparyna
drobnoczsteczkowa
antytrombina
antytrombina
Ryc. B 4.1-6. Mechanizm dziaania heparyny niefrakcjonowanej i heparyny drobnoczsteczkowej (wedug Weitza).
dardowej. Poniewa rne preparaty heparyny rni

si pomidzy sob skadem, szczeglnie stopniem
usiarczanowania oraz mas czsteczkow, a co za tym
idzie skutecznoci, dawkowanie okrela si w jednostkach midzynarodowych, a nie w miligramach.
1 mg heparyny standardowej odpowiada ok. 170
IE. Heparyna niefrakcjonowana jest pod wzgldem
masy czsteczkowej bardzo heterogenna (od 5 000
do 30 0000 Da ze redni wartoci 15 000, co odpowiada dugoci 50 monomerw). Poniewa dugie acuchy heparyny s eliminowane szybciej ni
krtkie, farmakokinetyka rnych frakcji heparyny
standardowej jest zrnicowana. Oprcz tego jedynie
cz heparyny (ok. 30%) zawiera struktur pentasacharydow odpowiedzialn za jej dziaanie, dlatego
trudno jest okreli oglnie jej wpyw na krzepnicie.
Z tego powodu konieczne jest czste monitorowanie
jej dziaania.
Heparyny drobnoczsteczkowe (low molecular

weight heparins; LMWH). Za pomoc ograniczonego rozkadu mona uzyska z produktu wyjciowego
tzw. heparyn drobnoczsteczkow o redniej masie
czsteczkowej 40006000 Da, przy czym w zalenoci od metody uzyskiwania mona otrzyma preparaty o rnej masie czsteczkowej, ale o podobnych
waciwociach farmakodynamicznych. Jak opisano
to wczeniej, LMWH rni si od heparyny standardowej przede wszystkim tym, e ze wzgldu na mniejsz dugo acuchw hamuj one gwnie czynnik
Xa. Heparyny drobnoczsteczkowe wi si te
w mniejszym stopniu ni heparyna standardowa z biakami krwi, trombocytami i rdbonkiem, a mimo
to ich okres ptrwania jest wyranie duszy (24 godziny po podaniu doylnym, 46 godzin po podaniu
podskrnym). Wzgldna zawarto odpowiedzialnych
za dziaanie struktur pentasacharydowych jest wysza
2010-01-07 22:13:32
Krew
Fondaparinuks. Wychodzc od odpowiedzialnego

za wizanie antytrombiny rejonu heparyny, zsyntetyzowano pentasacharyd fondaparinuks, ktry podobnie jak heparyna drobnoczsteczkowa, umoliwia
wybircze dziaanie hamujce czynnik Xa bez wpywu na trombin. Fondaparinuks, wic si selektywnie z antytrombin, wzmaga okoo 300-krotnie
jej dziaanie na czynnik Xa. Lek ten ma zapewnia
lepsz kontrol nad terapi, a oprcz tego z powodu
braku wpywu na czynnik pytkowy 4 nie powinna
wystpowa po nim indukowana heparyn trombocytopenia. Niedawno wykazano co prawda, e wytwarzanie przeciwcia przeciw czynnikowi pytkowemu
4 zachodzi po podaniu fondaparinuksu z tak sam
czstoci jak po podaniu enoksaparyny, jednak ani
razu nie doszo do wystpienia trombocytopenii.
Fondaparinuks jest wydalany w postaci niezmienionej przez nerki. Jego okres ptrwania wynosi 15
godzin, co umoliwia dawkowanie raz na dob.
Wskazania do stosowania heparyn. Zasadniczo
wskazania do stosowania heparyny standardowej
i drobnoczsteczkowej nie rni si. Obie s podobnie skuteczne w przed- i pooperacyjnej prolaktyce
zakrzepicy i zatorw, w leczeniu niestabilnej postaci dawicy piersiowej, w ostrej fazie zawau minia
sercowego (razem ze rodkami brynolitycznymi)
w celu redukcji komplikacji zakrzepowo-zatorowych, w rozsianym krzepniciu wewntrznaczyniowym, a take w kreniu pozaustrojowym i dializie.
Ze wzgldu na opisane wyej lepsze waciwoci farmakokinetyczne heparyny drobnoczsteczkowe maj
w porwnaniu z heparyn standardow przewag przy
podobnej skutecznoci klinicznej. Przede wszystkim
maj one istotnie duszy czas dziaania z moliwoci podawania raz dziennie, a take moliwo prowadzenia leczenia bez intensywnego monitorowania
terapii. Dlatego pomimo znacznie wyszych kosztw
heparyny drobnoczsteczkowe s stosowane coraz
czciej. Z drugiej strony heparyny drobnoczsteczkowe maj te wady: po pierwsze, monitorowanie terapii polega na oznaczaniu aktywnoci czynnika Xa,
a nie czasu czciowej tromboplastyny po aktywacji
(APTT, czas koalinowo-kefalinowy), co nie jest moliwe we wszystkich szpitalach, a take w przypadkach nagych; po drugie, przy przedawkowaniu mae
czsteczki heparyn drobnoczsteczkowych nie mog

zosta zneutralizowane przy uyciu siarczanu protaminy (zob. poniej).
Fondaparinuks jest obecnie wskazany wycznie
u pacjentw, ktrzy musz zosta poddani duym zabiegom ortopedycznym koczyn dolnych.
Dawkowanie. Dawkowanie zaley od tego, czy konieczne jest uzyskanie penego efektu przeciwzakrzepowego czy tylko zmniejszenie nadkrzepliwoci.
W celu uzyskania penego efektu przeciwzakrzepowego (np. przy kreniu pozaustrojowym) po pocztkowym podaniu w bolusie 500010000 IE. podaje
si we wlewie cigym 20 00030 000 IE. heparyny
standardowej. Dziaanie heparyny naley monitorowa, oznaczajc czas trombinowy oraz czas rekalcynacji osocza. Natychmiastowo dziaajcym antidotum
jest siarczan protaminy. Jest to silnie zasadowe biako, ktre inaktywuje heparyn, tworzc z ni kompleksy. Siarczan protaminy stosuje si przy powikaniach wywoanych heparyn, pod koniec zabiegw
z wykorzystaniem krenia pozaustrojowego oraz
po zakoczeniu transfuzji wymiennej.
W prolaktyce zakrzepicy (szczeglnie po zabiegach) oraz zatorw pucnych stosuje si obecnie
przede wszystkim podawane podskrnie mae dawki
heparyny. Pacjentowi podaje si 30005000 IE. 2
5 godzin przed zabiegiem oraz 510 dni po zabiegu
w odstpach co 6, 8, a pniej co 12 godzin. Liczba
epizodw zakrzepicy dziki takiemu dawkowaniu
zmniejsza si przy jednoczenie niewielkim wpywie
na testy krzepnicia.
Dawkowanie fondaparinuksu wynosi 2,5 mg podskrnie raz na dob.
Serce i ukad krenia
ni w heparynie niefrakcjonowanej. Z tych rnych

waciwoci wynika lepsza przewidywalno efektu
hamujcego krzepnicie krwi. Dlatego w przypadku
stosowania heparyn drobnoczsteczkowych u wikszoci pacjentw nie jest konieczne regularne monitorowanie odpowiednich parametrw (z wyjtkiem
pacjentw z niewydolnoci nerek).
541
B4
Dziaania niepodane. Podczas podawania heparyny w dawkach powodujcych peny efekt

przeciwzakrzepowy mog wystpi krwawienia
np. w obrbie skry lub bon luzowych. Kolejnym
istotnym dziaaniem niepodanym jest indukowana heparyn trombocytopenia. Rozrnia si dwa
jej typy: typ 1 to trombocytopenia nieimmunogenna,
ktra pojawia si wkrtce po rozpoczciu leczenia
i przebiega bez powika, a liczba trombocytw normalizuje si szybko, nawet jeli nie przerwie si podawania heparyny. Znacznie wiksze znaczenie ma
trombocytopenia typu II, ktra rozpoczyna si u leczonych po raz pierwszy pacjentw po trwajcym
510 dni okresie utajenia. Polega ona na aktywacji
pytek krwi za porednictwem IgG, ktrych celem
jest kompleks heparyny z czynnikiem pytkowym 4.
Aktywacja pytek wyjania paradoksalny na pierwszy rzut oka efekt w postaci powika zakrzepowo-zatorowych mimo trombocytopenii. Ta forma
2010-01-07 22:13:32
542
Krew
trombocytopenii indukowanej heparyn utrzymuje

si a do momentu odstawienia heparyny. Czsto
wystpowania u pacjentw po duych zabiegach ortopedycznych na koczynach dolnych wynosi okoo
3% u leczonych heparyn standardow i 0,3% u leczonych heparynami frakcjonowanymi (w innych
grupach pacjentw trombocytopenia indukowana
heparyn wystpuje rzadziej). Ze wzgldu na czsto stosowania heparyny trombocytopenia typu
II indukowana podawaniem heparyny jest bardzo
istotnym dziaaniem niepodanym. Aby mc leczy
pacjentw, u ktrych w przebiegu terapii heparyn
rozwina si trombocytopenia typu II, opracowano
alternatywnie kilka innych lekw (np. hirudyn lub
danaproid, zob. poniej).
Pozostae dziaania niepodane heparyny obejmuj reakcje alergiczne (pokrzywk, nieyt nosa
i in.), martwic skry, odwracalne wypadanie
wosw, a przy dugotrwaym podawaniu osteoporoz. W pojedynczych przypadkach opisywano
wystpienie indukowanego przez heparyn hipoaldosteronizmu. Po odstawieniu heparyny moe
doj do wystpienia efektu z odbicia. U pacjentw
z paraproteinemiami istnieje niebezpieczestwo
wywoania zmian lepkoci krwi wskutek tworzenia
si trudno rozpuszczalnych kompleksw heparyny
z biakami.
Przeciwwskazania. Stosowanie heparyny jest przeciwwskazane przy podejrzeniu lub stwierdzeniu
zwikszonej skonnoci do krwawie, owrzodzeniach
przewodu pokarmowego, zagraajcym poronieniu,
a take w przypadku cikich schorze wtroby, nerek i trzustki.
Interakcje. Rwnoczesne podawanie rodkw hamujcych agregacj trombocytw, a take niektrych penicylin i cefalosporyn zwiksza ryzyko wystpienia krwawienia. Dziaanie heparyny zmniejszaj leki przeciwhistaminowe, glikozydy naparstnicy i tetracykliny.
Preparaty heparyny do stosowania miejscowego.
Na rynku dostpne s liczne preparaty zawierajce
heparyn do stosowania miejscowego w przypadku
zamknitych urazw sportowych i powypadkowych,
podbiegni krwawych, zespou ylakowatego, zakrzepicy naczy powierzchownych oraz zakrzepowego zapalenia y. Skuteczno tych preparatw
w prolaktyce zakrzepicy naczy powierzchownych
oraz w leczeniu chorb y jest bardzo sporna. Nieco
lepsze rezultaty s w przypadku stosowania w leczeniu powierzchownych podbiegni krwawych oraz
tpych urazw.
4.1.4.3.3.
Heparynoidy
Termin heparynoidy oznacza preparaty o dziaaniu

podobnym do heparyny, ktre podawane s pozajelitowo i maj due znaczenie przede wszystkim w leczeniu pacjentw, u ktrych wystpia trombocytopenia indukowana heparyn.
Sl sodowa danaparoidu jest to mieszanka drobnoczsteczkowych glikozaminoglikanw, ktre pozyskiwane s z bony luzowej wiskich jelit. Preparat
skada si w 84% z siarczanu heparanu, 12% stanowi siarczan dermatanu, a 4% siarczan chondroityny.
Mechanizm dziaania polega na hamowaniu czynnika
Xa (siarczan heparanu) oraz trombiny (siarczan dermatanu). Okres ptrwania wynosi 24 godziny, wydalanie zachodzi w 4050% przez nerki.
Danaparoid jest wskazany w prolaktyce choroby
zakrzepowej u pacjentw z indukowan heparyn
trombocytopeni typu II w wywiadzie, jako lek przeciwzakrzepowy przy objawowej zakrzepicy i wspistniejcej indukowanej heparyn trombocytopenii
typu II, a take w prolaktyce zakrzepicy w przypadku nietolerancji heparyny.
Dawkowanie w prolaktyce zakrzepicy ylnej wynosi 750 jednostek anty-Xa dwa razy dziennie przez
710 dni.
Polisiarczan pentosanu jest to podobny do heparyny drobnoczsteczkowy polisacharyd pochodzenia
rolinnego (1,4--D-ksylan-2,3-dihydrosiarczan) selektywnie hamujcy czynnik Xa. Podobnie jak danaparoid, wskazany jest on w prolaktyce zakrzepicy
przed i po duych zabiegach chirurgicznych, jeli
nie mona zastosowa heparyny.
W tym celu 12 godziny przed zabiegiem naley
poda w iniekcji 50 mg, a nastpnie 50 mg podskrnie co 12 godzin co najmniej przez 7 dni.
Dodatkowo istnieje wiele syntetycznie uzyskiwanych heparynoidw do zastosowa miejscowych, ktre powstaj
przez podstawienie odpowiednich polisacharydw resztami
kwasu siarkowego. Ich zastosowanie jest podobne jak stosowanej miejscowo heparyny i rwnie sporna jest ich skuteczno.
4.1.4.3.4.
Hirudyna, pochodne hirudyny

i inne inhibitory trombiny
Wydzielina gruczow pijawki (Hirudo medicinalis)

zawiera hirudyn, substancj o dziaaniu silnie hamujcym krzepnicie krwi. Jest to polipeptyd skadajcy
si z 65 aminokwasw stabilizowanych trzema most-
2010-01-07 22:13:32
Krew
Lepirudyna jest to wytwarzana przez komrki

drody hirudyna zmodykowana w dwch miejscach, ktra blokuje zarwno centrum katalityczne,
jak i miejsca rozpoznawania substratw trombiny.
Okres ptrwania w osoczu wynosi okoo 2 godzin.
Wydalanie zachodzi gwnie przez nerki, dlatego naley mie szczeglne baczenie w przypadku
osabienia funkcji nerek. Lepirudyna jest szczeglnie wskazana u pacjentw z indukowan heparyn
trombocytopeni typu II, ktrzy wymagaj dalszego pozajelitowego podawania lekw hamujcych
krzepnicie. Oprcz tego jest stosowana u pacjentw z niestabiln dusznic bolesn, zawaem minia sercowego i innymi chorobami zakrzepowo-zatorowymi.
Typowe dawkowanie wynosi pocztkowo 0,4 mg/
kg w doylnym bolusie, a nastpnie 0,15 mg/kg/godzin we wlewie cigym. Cztery godziny po rozpoczciu infuzji naley dostosowa dawkowanie w zalenoci od wyniku oznaczenia czasu aktywowanej
czciowo tromboplastyny (APTT).
Najpowaniejszym dziaaniem niepodanym
s krwawienia (na lepirudyn nie ma antidotum).
Oprcz tego obserwowano rwnie w rzadkich przypadkach wystpowanie reakcji alergicznych.
Desirudyna jest rwnie rekombinowan pochodn
hirudyny, rnic si od niej dwoma aminokwasami. Uywana jest w prolaktyce zakrzepicy y gbokich koczyn dolnych po operacjach wszczepiania
endoprotez stawu biodrowego i kolanowego. Jej okres
ptrwania wynosi 23 godziny, z czego 4050% wydalane jest w postaci niezmienionej przez nerki.
Dawkowanie wynosi 15 mg podskrnie dwa razy
dziennie przez 912 tygodni po zabiegu.
W porwnaniu z heparyn ryzyko wystpienia zakrzepicy jest znaczco mniejsze.
aminokwasw, z ktrych pierwsze cztery wi si

z centrum katalitycznym trombiny.
Lek ten jest wydalany przez nerki, a jego okres
ptrwania wynosi 25 minut, przy czym jego dziaanie zmniejsza si rwnie dlatego, e trombina
jest w stanie powoli rozkada biwalirudyn katalitycznie. Lek ten moe by uywany jako alternatywa
dla heparyny w przypadku przezskrnych zabiegw
na ttnicach wiecowych.
Jeli chodzi o dawkowanie, to podaje si pocztkowo doylny bolus 0,75 mg/kg biwalirudyny, a pniej
w postaci nastpujcych po sobie infuzji w dawce
1,75 mg/kg/godzin co najmniej przez okres trwania
zabiegu.
W trakcie bada jest wiele drobnoczsteczkowych inhibitorw trombiny. Dotychczasowe dowiadczenia kliniczne
s ograniczone, a pierwsza nadajca si do zastosowania
substancja z tej grupy, ksymelagatran, musiaa zosta wycofana z rynku z powodu dziaa niepodanych (uszkodzenie wtroby).
4.1.4.3.5.
Drotrekogina alfa
Drotrekogina alfa jest to rekombinowane ludzkie aktywowane biako C. Jak napisano wyej, biako C hamuje krzepnicie poprzez inaktywacj czynnikw Va
i VIIIa. Drotrekogina alfa jest wskazana w leczeniu
pacjentw z cik seps i niewydolnoci wielonarzdow. Leczenie naley rozpocz w cigu 24 godzin od wystpienia sepsy w dawce 24 g/kg/godz.
w cigym wlewie doylnym przez ponad 96 godzin.
4.1.4.3.6.
B4
Antagonici witaminy K
(pochodne 4-hydroksykumaryny)
W roku 1944 Link wyizolowa ze zgniego ziela siekiernicy

3,3-metyleno-bis-4-hydroksykumaryn (dikumarol), a nastpnie okreli jej budow i udowodni, e jest ona przyczyn choroby byda wystpujcej od lat dwudziestych XX
wieku w pnocnych stanach USA i w Kanadzie. U zwierzt ni dotknitych wystpowaa zwikszona skonno
do krwawie, z powodu ktrych wikszo z nich gina.
OH
OH
CH3
O
Biwalirudyna, podobnie jak inne pochodne hirudyny, jest bezporednim inhibitorem trombiny o prolu
dziaania porwnywalnym do lepirudyny. Pod wzgldem budowy jest to polipeptyd zoony z dwudziestu
Serce i ukad krenia
kami dwusiarczkowymi, ktry w przeciwiestwie

do heparyny jest bezporednim inhibitorem trombiny
(hamuje rwnie trombin zwizan z bryn), to znaczy dziaa bez porednictwa antytrombiny. Z powodu
trudnoci z uzyskaniem wystarczajcej iloci hirudyny z pijawek badania kliniczne z jej udziaem byy
moliwe dopiero po uzyskaniu moliwoci jej syntezy metodami inynierii genetycznej. W niektrych
pastwach w lecznictwie stosowana jest sama hirudyna, natomiast w Niemczech stosuje si trzy pochodne
hirudyny lepirudyn, desirudyn i biwalirudyn.
543
OO
O
witamina K3
dikumarol
2010-01-07 22:13:32
544
Krew
Porwnanie wzoru strukturalnego dikumarolu i witaminy K3 ujawnia chemiczne pokrewiestwo tych

zwizkw.
Dikumarol i jego analogi, bdc antagonistami witaminy K, hamuj syntez prawidowo funkcjonujcej protrombiny oraz czynnikw VII, IX i X w wtrobie. S to wic rodki przeciwzakrzepowe dziaajce
porednio.
od witaminy K -karboksylacji kwasu glutaminowego znajdujcego si w prekursorach czynnikw

krzepnicia (a co za tym idzie m.in. przeksztacenie
dekarboksyprotrombiny w protrombin). Blokuj one
bowiem poprzez hamowanie reduktazy epoksydowej
konieczn dla prawidowego procesu dekarboksylacji
regeneracj hydrochinonu witaminy K z epoksydu witaminy K (zob. ryc. B 4.1-7). Dotyczy to czynnikw
krzepnicia II, VII, IX i X, a take biaka C i biaka S.
W leczeniu stosuje si:

fenprokumon,
Mechanizm ten wyjania, dlaczego dziaanie tych lekw nie wystpuje od razu, lecz dopiero po pewnym
czasie. Dopiero bowiem kiedy stenie obecnych
wczeniej we krwi czynnikw krzepnicia obniy
si poniej poziomu krytycznego, moe ujawni si
ich zmniejszone wytwarzanie lub brak wytwarzania
w wtrobie. Przy czym wartoci okresw ptrwania
warfaryn w Europie Zachodniej (w Polsce najbardziej popularny pozostaje acenokumarol).

Mechanizm dziaania. Punktem uchwytu dla antagonistw witaminy K jest potranslacyjna obrbka
czynnikw krzepnicia. Zapobiegaj one zalenej
czynnik
wtroba
biako S
II
60
VII
IX
24
48
biako C
biako S
10
IX
biako C
II
X
VII
O
okres ptrwania
(godz.)
NH
NH
kwas glutaminowy
COOH O2
kwas -karboksyglutaminowy
CO2
OH
COOH
COOH
O
CH3
CH3
O
OH
witamina K
epoksyd witaminy K
reduktaza epoksydu
witaminy K
reduktaza witaminy K
O
CH3
R
(chinon)
fenprokumon,
warfaryna
fenprokumon,
warfaryna
Ryc. B 4.1-7. Mechanizm dziaania antagonistw witaminy K (wedug Ranga, Dalea i Rittera).
2010-01-07 22:13:32
Krew
C2H5
Wskazania. Antagonici witaminy K, podobnie jak

heparyna, s wskazani w prolaktyce i leczeniu choroby zakrzepowo-zatorowej przede wszystkim w terapii dugoterminowej.
fenprokumon
O
OH
CH3
warfaryna
dla rnych czynnikw krzepnicia s bardzo rne.

Oprcz czynnikw krzepnicia wiele innych biaek
potrzebuje do normalnego dziaania procesu karboksylacji.
Farmakokinetyka. Po podaniu doustnym antagonici witaminy K wchaniaj si dobrze. Istotny
jest ich wysoki stopie wizania si z biakami osocza
(fenprokumon ponad 99%, warfaryna ok. 90%).
Warfaryna, ktrej okres ptrwania wynosi 40 godzin, cechuje si rednio dugim czasem dziaania.
Podawana jest w postaci mieszaniny racemicznej,
przy czym enancjomer S ma o wiele silniejsze dziaanie przeciwzakrzepowe ni enancjomer R. Warfaryna
jest metabolizowana przez CYP2C9, ktry wykazuje
genetyczny polimorzm. Z licznych bada wynika,
e pacjenci z uwarunkowan dziedzicznie zmniejszon aktywnoci CYP2C9 wymagaj niszych dawek
warfaryny, gdy w przypadku podawania im dawek
standardowych istnieje wysze ryzyko wystpienia
krwawie. Oprcz tego opisane s uwarunkowane
dziedzicznie rne warianty reduktazy epoksydowej
witaminy K (VKORC1) (zob. ryc. B 4.1-7), co prowadzi do koniecznoci bardzo zindywidualizowanego podejcia do pacjenta w przypadku terapii antagonistami witaminy K.
Fenprokumon z okresem ptrwania wynoszcym
150 godzin jest lekiem dugo dziaajcym. Naley
przy tym uwzgldni, e u pacjentw wystpuj
due wahania szybkoci jego eliminacji, ktre mona
przynajmniej czciowo wyjani przez indywidualne rnice w metabolizmie tego leku. Fenprokumon
w porwnaniu z warfaryn jest w mniejszym stopniu
metabolizowany przez CYP2C9, a w wikszym przez
CYP3A4. Czciowo jest wydalany przez nerki w postaci niezmienionej.
Rozpoczynajc leczenie antagonistami witaminy K, naley

zawsze dodatkowo poda pozajelitowo lek przeciwzakrzepowy, np. heparyn drobnoczsteczkow. Oprcz bowiem
prozakrzepowo dziaajcych czynnikw II, VII, IX i X
zalene od witaminy K s rwnie dziaajce przeciwzakrzepowo biako C i biako S. Przede wszystkim biako
C ma o wiele krtszy okres ptrwania (kilka godzin) ni
np. czynnik X (kilka dni). Dlatego niedugo po rozpoczciu terapii za pomoc antagonistw witaminy K dochodzi do niedoboru biaka C, podczas gdy ilo czynnika X
i czynnika II jest jeszcze prawidowa. W tej prozakrzepowej
fazie leczenia ryzyko zamknicia wiata naczynia jest wyranie podwyszone, jeeli ukad krzepnicia nie zostanie
zahamowany przy uyciu heparyny. U pacjentw z cikim
wrodzonym niedoborem biaka C, ktrzy s szczeglnie
naraeni po rozpoczciu leczenia antagonistami witaminy K, mona prowadzi substytucj przy uyciu biaka C
oczyszczonego za porednictwem monoklonalnych mysich
przeciwcia.
Dawkowanie. Dawkowanie antagonistw witaminy

K prowadzi si indywidualnie (typowa dawka podtrzymujca fenprokumonu wynosi 1,56 mg/dzie,
warfaryny 515 mg/dzie). Dawniej leczenie byo
monitorowane przez mierzenie w regularnych odstpach czasu (pocztkowo codziennie, pniej co dwa,
trzy tygodnie) tzw. wskanika Quicka (wskanik protrombinowy), ktrego warto powinna wynosi 20
30% wartoci prawidowej. Poniewa pomidzy laboratoriami wystpoway due rnice w oznaczaniu
wskanika Quicka, obecnie metoda ta zostaa zastpiana przez pomiar tzw. midzynarodowego czynnika
znormalizowanego INR (International Normalized
Ratio). W przypadku INR uwzgldnia si rnice
w aparaturze i odczynnikach, dlatego wyniki tego
badania mona ze sob porwnywa. Warto INR
nie powinna przekracza 4,5 (warto prawidowa
wynosi 1).
Serce i ukad krenia
OH
545
B4
Dziaania niepodane, przeciwwskazania. Dziaania niepodane i przeciwwskazania s podobne

jak w przypadku heparyny. Oprcz tego przede
wszystkim u kobiet po porodzie oraz podczas klimakterium moe doj do wystpienia martwicy
skry (najczciej na przyrodkowych powierzchniach ud, brzuchu, w okolicy gruczou piersiowego), szczeglnie w przypadku podania duych dawek wstpnych. W przeciwiestwie do heparyny
pochodnych kumaryny nie mona podawa w czasie ciy i karmienia piersi, poniewa przechodz
one przez cian oyska i mog te przedosta si
do mleka matki.
2010-01-07 22:13:32
546
Krew
Witamina K jako antidotum. Za pomoc duych

dawek witaminy K mona zniwelowa dziaanie
pochodnych dikumarolu. Naley jednak liczy si,
podobnie jak w przypadku dziaania antagonistw
witaminy K, z opnieniem pocztku jej dziaania,
poniewa synteza wystarczajcej iloci czynnikw
krzepnicia wymaga okrelonego czasu (612 godzin). Jeeli konieczne jest natychmiastowe przywrcenie zdolnoci krzepnicia krwi, naley, jak opisano
wyej, poda czynniki krzepnicia, a w przypadku
cikich krwawie przetoczy krew.
Interakcje. Podanie antagonistw witaminy K rwnoczenie z innymi rodkami farmakologicznymi
moe, z powodu wskiego indeksu terapeutycznego
pochodnych kumaryny, doprowadzi do niebezpiecznych zmian ich dziaania. Najwaniejsze z tych interakcji zestawiono w tab. B 4.1-9.
Tab. 4.1-9. Interakcje z antagonistami witaminy K
Nasilenie dziaania
Osabienie dziaania
amiodaron
barbiturany
allopurinol
fenytoina
cymetydyna
karbamazepina
fenylobutazon i pochodne
rifampicyna
kwas acetylosalicylowy (due dawki)
gryzeofulwina
metronidazol, sulfonamidy,
cefalosporyny, ciprofloksacyna
cholestyramina
ketokonazol i inne imidazolowe

leki przeciwgrzybicze
estrogeny
hormony tarczycy
6-merkaptopuryna
5-fluorouracyl
preparaty zawierajce
dziurawiec
fluwastatyna
artykuy spoywcze
zawierajce witamin K
fibraty
4.1.4.4. Fibrynolityki dziaajce

porednio (trombolityki)
Za pomoc wymienionych lekw przeciwzakrzepowych nie mona rozpuci zakrzepu ju powstaego
w wietle naczynia. Natomiast za pomoc aktywato-
rw plazminogenu (brynolityki porednie) w duej

czci udaje si doprowadzi do brynolizy i dziki
temu rozpuci skrzeplin, szczeglnie jeeli terapi
rozpocznie si moliwie szybko po utworzeniu zakrzepu.
W terapii zastosowanie znajduj nastpujce zwizki
endogenne:
urokinaza,
tkankowy aktywator plazminogenu lub jego pochodne retaplaza i tenekteplaza
oraz zwizek egzogenny
streptokinaza.
Leczenie rodkami brynolitycznymi musi by prowadzone w warunkach szpitalnych, poniewa ze wzgldu na niebezpieczestwo wystpienia krwawienia
pacjent musi by cile monitorowany. Podczas brynolizy zjologicznej uwolniona do krenia plazmina
jest szybko inaktywowana przez inhibitory (antyplazmina) i w zwizku z tym nie dochodzi do uoglnionej
proteolizy. W przypadku terapeutycznego stosowania
aktywatorw plazminogenu, ze wzgldu na konieczne w leczeniu due dawki, moe doj do przekroczenia zdolnoci dziaania inhibitorw. Wskutek tego
dochodzi do rozkadu z uyciem plazminy nie tylko
bryny, ale take brynogenu oraz innych czynnikw
krzepnicia, a w szczeglnoci czynnika V i czynnika
VIII (zob. poniej). Wiele danych wskazuje jednak
na to, e terapia lityczna przed rozpoczciem leczenia
szpitalnego (brynoliza przedszpitalna) moe prowadzi do lepszych prognoz leczenia.
Urokinaza bya pierwotnie izolowania z kultur komrek nerkowych lub moczu, a obecnie jest czciowo
uzyskiwana za pomoc technik inynierii genetycznej. Jest to enzym proteolityczny zbudowany z dwch
acuchw, ktry wystpuje w organizmie w dwch
formach. Pierwsza z nich o masie czsteczkowej
54 000 Da moe wskutek proteolizy przej w drug
form o masie czsteczkowej 33 000 Da. Obie formy s w stanie rozkada plazminogen do plazminy.
Aktywacja plazminogenu polega na rozerwaniu wizania midzy arginin a walin.
Dawkowanie standardowe wynosi pocztkowo
35004500 IE/kg m.c., a nastpnie taka sama dawka
na godzin w cigym wlewie kroplowym.
W USA urokinaza zostaa wycofana z rynku.
Tkankowy aktywator plazminogenu (tissue plasminogen activator = t-Pa) zbudowany jest z acucha
2010-01-07 22:13:33
Krew
Reteplaza jest rekombinowanym analogiem aktywatora plazminogenu. Pod wzgldem budowy

jest to zoona z 355 aminokwasw cz t-PA, ktra
ma duszy okres ptrwania ni alteplaza. Reteplaza
jest w wikszoci wydalana przez nerki. Dawkowanie
wynosi dwa razy po 560 mg w odstpie 30 minut
w bolusie.
Tenekteplaza jest rwnie rekombinowanym aktywatorem plazminogenu, utworzonym przez mutacje
punktowe w t-PA. Dziki tym zmianom strukturalnym tenekteplaza ma duszy okres ptrwania ni
t-PA, a take w mniejszym stopniu podlega inaktywacji
przez inhibitor aktywatora plazminogenu 1 (PAI-1).
Tenekteplaza podawana jest w pojedynczym bolusie,
a jej dawkowanie zaley od masy ciaa i wynosi maksymalnie 50 mg. (Pacjenci o masie ciaa poniej 60
kg otrzymuj maksymalnie 30 mg).
Pomimo lepszej farmakokinetyki i wolniejszej inaktywacji reteplazy i tenekteplazy ich skuteczno kliniczna rwna jest skutecznoci t-PA.
Streptokinaza (masa czsteczkowa 47 000 Da) jest
wytwarzana przez paciorkowce -hemolizujce. Pomimo e kocwka -aza wskazuje, e jest to enzym,
streptokinaza nie wykazuje adnej aktywnoci enzy-
matycznej. Dopiero kompleks utworzony ze streptokinazy i plazminogenu dziaa poprzez zmian konformacji na wolny, niezwizany ze streptokinaz
plazminogen.
Dawkowanie streptokinazy w przypadku tzw. dugotrwaej brynolizy w terapii obwodowych zatorw
naczyniowych wynosi na pocztku 250 000 IE przez
30 minut, a nastpnie 100 000 IE na godzin; w przypadku ostrego zawau minia sercowego 1,5 miliona
jednostek w cigu godziny. Dawki przy rozpoczciu
leczenia streptokinaz s tak due dlatego, e prawie wszyscy pacjenci wskutek uprzednich infekcji
paciorkowcowych maj przeciwciaa przeciw streptokinazie i trzeba najpierw przeama ich dziaanie
hamujce.
Wskazania. Terapia brynolityczna jest wskazana
w leczeniu wieego zawau minia sercowego, kiedy nie ma moliwoci natychmiastowego wykonania
przezskrnej angioplastyki wiecowej, w przypadku
ostrego zamknicia ttnic w koczynach, wieej zakrzepicy y miednicy i koczyn, zatorw pucnych
oraz przy tworzeniu si zakrzepw w przetokach ttniczo-ylnych u pacjentw dializowanych.
U pacjentw z zawaem minia sercowego dziki takiemu leczeniu mona w 6080% przypadkw
doprowadzi do rekanalizacji zamknitego naczynia
wiecowego, jednak terapia brynolityczna ma sens
jedynie wtedy, gdy przeprowadzi si j najpniej
w cigu 6 godzin od wystpienia zawau. Szczeglnie
dobre rezulataty osiga si przy rwnoczesnym stosowaniu ze rodkiem brynolitycznym kwasu acetylosalicylowego w celu hamowania agregacji trombocytw. Obserwuje si wtedy przede wszystkim zmniejszon czsto ponownego zamknicia si naczynia
wiecowego.
U pacjentw z udarem niedokrwiennym mzgu
mona prowadzi leczenie za pomoc alteplazy podawanej oglnie w odpowiednio wyposaonych oddziaach (stroke units).
Serce i ukad krenia
527 aminokwasw (masa czsteczkowa ok. 65 000

Da), a produkowany przez komrki rdbonka jako
zjologiczny aktywator plazminogenu. Otrzymywany
jest metodami inynierii genetycznej (alteplaza;
rekombinowany ludzki aktywator plazminogenu =
rt-Pa). rt-Pa w przeciwiestwie do innych aktywatorw plazminogenu uzyskuje pen aktywno enzymatyczn dopiero po zwizaniu si z bryn. rt-Pa
zwizany z bryn ma istotnie wysze powinowactwo
do plazminogenu ni niezwizany, przez co wykazuje
wysok selektywno dziaania na zakrzepy. Pomimo
to rwnie w przypadku jego stosowania moe doj
do wystpienia uoglnionej aktywacji ukadu brynolitycznego (stenie w preparatach stosowanych w leczeniu przekraczaj zjologiczne od 5 do 10 ng/ml,
czyli okoo 1000 krotnie). Biako to ma krtki okres
ptrwania (510 minut), ktry wynika z klirensu
wtrobowego oraz endocytozy przez komrki rdbonka. Dodatkowo t-Pa jest bardzo szybko inaktywowany przez inhibitor aktywatora plazminogenu 1
(PAI-1).
W przypadku zawau minia sercowego podaje
si pocztkowo 15 mg w bolusie i.v., a nastpnie 50
mg przez 30 minut i w kocu 35 mg przez 60 minut
(dawka cakowita 100 mg).
547
B4
Dziaania niepodane. Najwaniejsze dziaania

niepodane to powikania w postaci krwawie (z
miejsc wkucia, krwiaki, krwiomocz, krwawienia
z przewodu pokarmowego, puc, mzgu). W przypadku zbyt silnego zahamowania ukadu krzepnicia
dziaanie rodkw brynolitycznych mona znie
za pomoc aprotyniny (zob. poniej).
Przy podawaniu streptokinazy z powodu jej egzogennego pochodzenia naley liczy si rwnie
z moliwoci wystpienia reakcji alergicznych (gorczki, zwenia oskrzeli, wysypki, zaczerwienienia,
blu staww, wstrzsu).
2010-01-07 22:13:33
548
Krew
Przeciwwskazania. Przeciwwskazania s takie same

jak w przypadku leczenia lekami przeciwzakrzepowymi.
4.1.4.5. rodki przeciwfibrynolityczne

Do nadmiernej brynolizy (hiperbrynolizy) dochodzi w wielu patologicznych stanach, przede wszystkim
w przebiegu rnych postaci wstrzsu, po zabiegach
w obrbie ukadu moczowo-pciowego (uwolnienie
urokinazy), w przypadku biaaczek, nowotworw,
marskoci wtroby i in. Rwnie w trakcie leczenia
brynolitycznego istnieje moliwo wystpienia hiperbrynolizy, a co za tym idzie niebezpieczestwo
krwawie.
W tego typu przypadkach mona podawa pod cis kontrol ukadu krzepnicia inhibitory brynolizy
(rodki przeciwbrynolityczne).
Aprotynina. Za pomoc aprotyniny mona uzyska
natychmiastowe zahamowanie brynolizy, poniewa
jako inhibitor proteaz serynowych hamuje ona nie tylko tworzenie si plazminy, lecz take wpywa hamujco na jej dziaanie. Aprotynina jest to polipeptyd
zoony z 58 aminokwasw, pocztkowo uzyskiwany
z puc bydlcych, a obecnie metodami inynierii genetycznej. Uywana jest w stanach hiperbrynolizy,
we wstrzsie krwotocznym, a take w przypadku powika krwotocznych powstaych wskutek leczenia
trombolitycznego. Poniewa aprotynina inaktywuje proteazy serynowe, jest rwnie uywana w celu
zmniejszania utraty krwi u pacjentw wymagajcych
krenia pozaustrojowego podczas zabiegw wszczepienia by-passw wiecowych. Z powodu cikich
dziaa niepodanych ze strony ukadu sercowo-naczyniowego (zawaw serca, udarw mzgu) zostaa dopuszczona do leczenia czasowo.
Drobnoczsteczkowe rodki przeciwfibrynolityczne. Oprcz aprotyniny w leczeniu stosuje si
drobnoczsteczkowe rodki przeciwbrynolityczne,
ktre pod wzgldem budowy s podobne do lizyny.
Nale do nich:
uczestniczy lizyna. Z tego powodu blokuj one przeksztacenie si plazminogenu w plazmin. Poniewa
dziaanie samej plazminy nie zostaje zniesione, musi
min okoo dwch godzin od momentu podania
do wystpienia podanego dziaania. Przy okresie ptrwania wynoszcym dwie godziny dziaanie
to utrzymuje si 46 godzin. rodki te wydalane
s w przewaajcej czci przez nerki.
Dawkowanie wynosi:
kwas traneksamowy 250500 mg powoli i.v.,
a nastpnie 125 mg/godzin w cigym wlewie
kroplowym,
kwas p-aminometylobenzoesowy 50150 (300)
mg/dzie powoli doylnie lub w cigym wlewie
kroplowym.
W lejszych przypadkach mona te leki podawa
rwnie doustnie.
Do dziaa niepodanych zaliczaj si zaburzenia
ortostatyczne, a take nudnoci, wymioty i biegunka.
W przypadku cikich zaburze czynnoci nerek
leki te s przeciwwskazane ze wzgldu na niebezpieczestwo kumulacji w organizmie. W przypadku skonnoci do zakrzepw i podczas ciy mona
je podawa wycznie w cile okrelonych wskazaniach.
NH2
H2N
COOH
lizyna
H2N
COOH
kwas p-aminometylobenzoesowy
kwas traneksamowy,
kwas p-aminometylobenzoesowy.
H2N
COOH
Substancje te blokuj miejsce wizania si z lizyn

w czsteczce plazminogenu i w ten sposb hamuj
jego wizanie si z bryn. Dziki temu hamuj nieodwracalnie zjologiczne aktywatory plazminogenu,
a przez to rozkad wiza peptydowych, w ktrych
kwas traneksamowy
2010-01-07 22:13:33
Krew
blaszka miadycowa
pknicie
inhibitory agregacji
trombocytw
(np. kwas acetylosalicylowy,
inhibitory GP-IIb/IIIa)
549
adhezja,
aktywacja,
agregacja
trombocytw
zakrzep
aktywacja czynnikw
krzepnicia
leki przeciwzakrzepowe
(np. antagonici
wit. K,
heparyna)
agregaty fibryny
produkty rozpadu fibryny
leki przeciwfibrynolityczne
(np. kwas traneksamowy)
rdbonek naczyniowy
plazmina
leki fibrynolityczne
(np. urokinaza, kompleks
streptokinaza-plazminogen,
alteplaza)
Ryc. B 4.1-8. Moliwoci interwencji farmakologicznych w celu zapobiegania tworzeniu si zakrzepw oraz ich zmniejszania.
Serce i ukad krenia
plazminogen
B4
2010-01-07 22:13:33
550
Ukad naczyniowy i krenie
4.2. Ukad naczyniowy i krenie

4.2.1.
i fizjologiczne
Rodzaje naczy krwiononych. Naczynia, ktrymi

krew pynie z lewej czci serca na obwd, nazywane
s ttnicami. Naczynia, ktrymi krew pynie z obwodu do prawej czci serca, nazywane s yami. W zalenoci od budowy i funkcji rozrnia si:
ttnice typu sprystego (aorta, ttnica pucna), ktre zapewniaj cigy przepyw krwi dziki temu,
e podczas kadego skurczu serca cz objtoci
krwi jest pochaniana przez rozszerzajce si ciany ttnic, a w fazie rozkurczu ich elastyczne ciany
obkurczaj si, wypychajc zawart w nich krew
na obwd (tzw. naczynia powietrzni).
ttnice typu miniowego oraz ttniczki (arteriole),
ktre reguluj opr naczyniowy, a co za tym idzie
cinienie krwi oraz dowz krwi do zaopatrywanych przez siebie organw (naczynia oporowe),
naczynia wosowate (kapilary), w ktrych dochodzi
do wymiany substancji pomidzy krwi a tkankami
(naczynia wymiany),
mae yy i yki, ktre decyduj o iloci krwi
w tkankach (naczynia pojemnociowe),
due yy (np. venae cavae), w ktrych gromadzi
si krew zmierzajca do serca (naczynia zbiorcze).
Due znaczenie maj rwnie naczynia zwierajce,
regulujce wielko przepywu krwi przez naczynia
wosowate oraz zespolenia ttniczo ylne (shunts),
ktre cz naczynia krenia ylnego i ttniczego
z pominiciem kapilar, dziki czemu umoliwiaj
czasowe wyczenie z krenia obszaru naczy wosowatych.
Budowa ciany naczynia. ciana naczynia krwiononego zbudowana jest z trzech warstw. S to:
warstwa wewntrzna (intima),
warstwa rodkowa (media),
warstwa zewntrzna, przydanka (adventitia).
Warstwa wewntrzna utworzona jest z komrek
rdbonka otoczonych wknami kolagenowymi
i sprystymi.
Warstwa rodkowa skada si z mini gadkich

i w zalenoci od typu naczynia moe mie rn budow.
Due ttnice typu sprystego znajdujce si w okolicy serca charakteryzuj si gst sieci wkien sprystych, dziki czemu maj du zdolno do rozcigania si. W ttnicach bardziej oddalonych od serca
zmniejsza si ilo wkien sprystych, a wzrasta
liczba wkien mini gadkich (typu miniowego).
Warstwa rodkowa y jest cienka i luna, a wystpujce w niej komrki mini gadkich s przedzielone wystpujcymi w duej iloci wknami sprystymi i kolagenowymi tkanki cznej.
Przydanka czy naczynie z otoczeniem za pomoc wkien sprystych i kolagenowych. Obecne
s w niej rwnie komrki mini gadkich.
ciana naczynia wosowatego zbudowana jest jedynie z cienkiej warstwy komrek rdbonka otoczonego rozcigliw bon podstawn.
Zastawki ylne. W yach due znaczenie maj zastawki ylne o ksztacie kieszonek. Wystpuj z reguy
parami poniej poczenia z inn y. Maj one za zadanie zapobiega wstecznemu przepywowi krwi oraz
uatwia przepyw krwi w kierunku serca nastpujcy
dziki uciskowi z zewntrz (pompa miniowa).
Krenie due i mae (pucne). Krew ylna pynie
z obwodu przez vena cava superior i inferior (y
gwn grn i doln) do prawej czci serca, skd
przez arteria pulmonalis (ttnic pucn) jest pompowana do puc. W kapilarach pucnych ditlenek wgla
przechodzi do powietrza wydychanego, a tlen pobierany jest z powietrza wdychanego. Krew przez venae
pulmonales (yy pucne) przechodzi do lewej czci
serca, gdzie koczy si krenie mae (pucne) (zob.
ryc. B 4.2-1).
Z lewej czci serca krew pynie przez aort (ttnic gwn), ktra rozgazia si wkrtce po wyjciu
z serca na due ttnice. Te rozgaziaj si coraz bardziej, tworzc nastpnie ttniczki, a w kocu liczne
naczynia wosowate.
W naczyniach wosowatych substancje odywcze
przechodz do tkanek, a produkty przemiany materii
s z nich usuwane. Tlen wymieniany jest na ditlenek
wgla. Wskutek tego powstaje krew ylna. Pynie
ona nastpnie przez mae yy i zbiera si w wik-
2010-01-07 22:13:33
Ukad cinienia wysokiego i niskiego. Ukad krenia z anatomicznego i czynnociowego punktu

widzenia dzieli si na ukad wysokocinieniowy i niskocinieniowy. Do ukadu wysokocinieniowego zalicza si ttnice i ttniczki (arteriole) krenia duego,
do ukadu niskocinieniowego naczynia wosowate,
mae yy i yy duego ukadu krenia oraz cae krenie pucne. Termin krenie kocowe (mikrokrenie) okrela wszystkie naczynia krwionone o rednicy mniejszej ni 3050 m, czyli ttniczki, naczynia
wosowate i yki.
mzg
puca
oskrzela
100%
aorta
5%
naczynia wiecowe
7%
28%
trzewia
21%
17%
minie szkieletowe
23%
12%
nerki
skra i in.
Ryc. B 4.2-1. Schemat krenia krwi wraz z procentowym udziaem ukrwienia narzdw w warunkach spoczynkowych i przy
neutralnej temperaturze.
szych yach. Krew pynca z gowy i garda spywa

do vena cava superior. Krew z wikszej czci przewodu pokarmowego, ledziony i trzustki zbiera si
w yle wrotnej (vena porta), a nastpnie przepywa
przez wtrob i z yami wtrobowymi wpada do yy
gwnej dolnej (ukad krenia wrotnego).
Dolne yy gwne przyjmuj krew pync z koczyn dolnych i miednicy. Wraz z wpyniciem do prawej czci serca koczy si ukad krenia duego,
a rozpoczyna na nowo krenie pucne.
Cinienie ttnicze. Pulsacyjny napyw krwi do aorty prowadzi do wspomnianych zmian objtoci oraz
waha cinienia krwi, ktre rozprzestrzeniaj si
jako fala ttna po caym ukadzie naczy ttniczych.
Zmiany cinienia wystpujce w obrbie caego
ukadu ttniczego umoliwiaj pomiar jednego z najwaniejszych parametrw krenia krwi cinienia
ttniczego. Maksymalna warto fali cinienia krwi
podczas skurczu okrelana jest mianem cinienia
skurczowego, warto minimalna podczas rozkurczu
okrelana jest mianem cinienia rozkurczowego,
a rnica midzy cinieniem skurczowym a rozkurczowym nazywana jest amplitud cinienia krwi.
U zdrowej dorosej osoby skurczowe cinienie krwi
mierzone na ramieniu wynosi prawidowo 110
130 mm Hg, a rozkurczowe 7085 mm Hg.
Innym charakterystycznym parametrem ukadu
krenia jest rednie cinienie ttnicze, ktre liczone
jest jako warto rednia cinienia w ukadzie ttniczym w okrelonym przedziale czasu. W ttnicach
pooonych bliej serca warto ta ley porodku
wartoci cinienia skurczowego i rozkurczowego,
a w ttnicach obwodowych jest nieco blisza cinieniu rozkurczowemu.
Serce i ukad krenia
15%
551
B4
Regulacja cinienia krwi. rednie cinienie ttnicze

wynika z pojemnoci minutowej serca oraz oporu obwodowych naczy ttniczych. Warto cinienia krwi
moe si wic zmienia wskutek zmian pojemnoci
minutowej serca i/lub oporu obwodowego.
Na ryc. B 4.2-2 przedstawiono schemat regulacji
cinienia krwi w formie schematu koowego, w ktrym wielkoci regulowan jest rednie cinienie ttnicze krwi.
Rzeczywista warto redniego cinienia rejestrowana przez baroreceptory rozmieszczone w uku aorty
oraz w rozwidleniu ttnicy szyjnej (sinus aorticus)
jest przekazywana w postaci impulsu nerwowego
do orodka krenia w orodkowym ukadzie nerwowym. Tam dochodzi do porwnania z zaoon
2010-01-07 22:13:33
552
cinienie
podane
cinienie
rzeczywiste
regulator
neurony regulujce
ukadu krenia
medulla oblongata
ukad
sterujcy
hormonalny
i wegetatywny
receptory
baroreceptory
ukad regulowany
warto regulowana
cinienie ttnicze
krwi
serce
CO
elementy
regulujce
minie gadkie naczy
TPR
czynniki zaburzajce,
np. utrata krwi
Ryc. B 4.2-2. Schemat krtkoterminowej regulacji cinienia krwi. CO pojemno minutowa serca (cardiac output), TVR cakowity
opr naczyniowy (total vascular resistance).
docelow wartoci cinienia ttniczego. Istniejce

odchylenia s korygowane przez zmiany pojemnoci
minutowej serca lub oporu naczy obwodowych.
Orodki kontroli ukadu krenia mieszcz
si w rdzeniu przeduonym (medulla oblongata)
oraz w ssiadujcych z nim rejonach pnia mzgu.
Rozrnia si przy tym umieszczony obustronnie
orodek pobudzajcy (naczynioruchowy) oraz porodkowo i gbiej pooony orodek hamujcy.
Pobudzenie orodka naczynioruchowego powoduje podwyszenie napicia ukadu wspczulnego
i wynikajce z tego podwyszenie pojemnoci minutowej serca oraz oporu obwodowego. Rezultatem
jest podwyszenie cinienia krwi. Pobudzenie
orodka hamujcego powoduje natomiast spadek
cinienia krwi.
Oprcz orodkw umieszczonych w pniu mzgu
dodatkowo wpyw na ukad krenia maj rwnie
inne rejony mzgu, a zwaszcza podwzgrze. Dziki
regulacji podwzgrza ukad sercowo-naczyniowy
przystosowuje si do uoglnionych reakcji wegetatywnych (wzrost cinienia w stanie ergotropowym,
obnienie cinienia w stanie trofotropowym). W regulacji cinienia krwi uczestniczy oprcz tego ukad
renina-angiotensyna-aldosteron. Zmniejszenie przepywu krwi przez nerki lub obnienie stenia jonw
sodowych we krwi prowadzi do uwalniania duej iloci reniny i wskutek tego do wzrostu syntezy angiotensyny II, ktra powoduje skurcz naczy oporowych
i wzrost oporu obwodowego oraz prowadzi, podobnie jak angiotensyna III, do uwalniania aldosteronu
z kory nadnerczy, w wyniku czego dochodzi do nasilenia resorpcji zwrotnej jonw sodowych do osocza
krwi. Podwyszone stenie jonw sodu zwiksza
wraliwo naczy na katecholaminy, a zwaszcza
na noradrenalin. Oznacza to, e zwikszenie stenia jonw sodu nasila efekt presyjny.
Miejscowa regulacja krenia krwi. Miejscowa regulacja krenia krwi w narzdach zachodzi przede
wszystkim za porednictwem substancji, ktre uczestnicz w komrkowej przemianie materii. Miejscowe
rozszerzenie naczy krwiononych jest powodowane
przez wzrost miejscowego cinienia parcjalnego CO2,
silne zmniejszenie parcjalnego cinienia O2, obnienie pH oraz wzrost stenia adenozynotrifosforanu,
adenozynomonofosforanu, adenozyny oraz jonw
potasu. Sia dziaania tych bodcw w rnych organach moe by odmienna. I tak na przykad wzrost
ukrwienia mzgu wynika przede wszystkim z miejscowego zwikszenia si cinienia parcjalnego CO2
(hiperkapnia).
2010-01-07 22:13:33
553
Niektre narzdy dziki zjawisku autoregulacji

miogennej s zdolne do zwania naczynia w przypadku podwyszenia cinienia krwi oraz rozszerzania naczy w przypadku spadku cinienia krwi.
Szczeglnie wyranie widoczna jest ta reakcja w naczyniach doprowadzajcych nerki.
dzi rwnie rdbonkowy czynnik hiperpolaryzujcy

(EDHF; endothelium derived hyperpolarizing factor), za ktry uwaa si kwasy epoksyeikozatrienowe (EET, zob. ryc. B 4.2-3). Oprcz tego rdbonek
syntezuje rwnie endotelin 1 jedn z substancji
najsilniej obkurczajcych naczynia.
Funkcja regulacyjna rdbonka. Od dawna wiadomo, e rdbonek naczyniowy nie jest jedynie
biern barier. Obecnie uznaje si jego kluczow
rol w funkcjonowaniu caego organizmu, a nawet
nazywa si go najwikszym narzdem ze wzgldu
na jego funkcje wydzielnicze, parakrynne i metaboliczne. Oprcz tego rdbonek posiada rwnie zdolno aktywacji substancji endogennych
(np. przeksztacania angiotensyny I do angiotensyny II), ich inaktywacji (bradykinina), a take moe
je samodzielnie syntetyzowa (np. NO, prostacyklina, endotelina). Waniejsze funkcje rdbonka
naczyniowego zestawiono na ryc. B 4.2-3. Jasne
jest wic, dlaczego utrata integralnoci rdbonka
wywouje negatywny skutek w przebiegu procesw
chorobowych (np. miadycy).
Syntezowany przez rdbonek NO jest szczeglnie wanym czynnikiem rozszerzajcym naczynia,
podobnie jak wytwarzana przez cyklooksygenaz
(COX) prostacyklina. Do rozkurczu naczynia prowa-
Endoteliny, pord ktrych rozrnia si typy od 1 do 3,

s to peptydy zoone z 21 aminokwasw, ktre s syntezowane przez rne komrki. W komrkach rdbonka
wytwarzana jest endotelina 1. W przypadku odpowiedniego pobudzenia komrek rdbonka (np. wskutek niedotlenienia lub niedokrwienia) w cigu minuty dochodzi
do transkrypcji mRNA i syntezy endoteliny 1. Najpierw
powstaje zbudowana z 203 aminokwasw preproendotelina, ktra jest przeksztacana w proendotelin 1 (du endotelin) skadajc si z 39 aminokwasw. Jest ona nastpnie
przeksztacana do endoteliny 1 za porednictwem enzymu
konwertujcego endotelin (ECE) nalecego do metaloproteinaz. Endotelina 1 czy si z dwoma typami receptorw ETA i ETB. Receptory ETA, ktre wystpuj przede wszystkim na komrkach mini gadkich naczy oraz
kardiomiocytach wi si z wysokim powinowactwem
z endotelin 1. Po interakcji endoteliny z receptorem ETA
dochodzi do aktywacji poprzez biako G fosfolipazy C,
w wyniku czego za porednictwem IP3 dochodzi do wzrostu stenia wewntrzkomrkowego wapnia, a w rezultacie
do silnego zwenia naczynia. Receptory ETB wystpuj
gwnie na komrkach rdbonka, w OUN oraz w przewodzie pokarmowym. Transdukcja sygnau zachodzi za porednictwem hamujcego biaka G.
Serce i ukad krenia
B4
wiato
naczynia
hamowanie agregacji trombocytw
AI
BK
AII
iaP
BK
PL
B2
eNOS
ACE
PLA2
G
AA
cytrulina
NO
ACE
[Ca2+]i
arginina
COX
bigET
PGI2
ECE
CYP
CaM
EET
rdbonek
warstwa
rodkowa
ET1
rozkurcz
skurcz
Ryc. B 4.2-3. Przegld najwaniejszych naczynioruchowych funkcji rdbonka (zmodyf. wedug Bussego).
AA kwasy arachidonowe, AI Angiotensyna I, ACE enzym konwertujcy angiotensyn, bigET endotelina dua, BK bradykinina,
B2 receptor bradykininowy 2, CaM kalmodulina, COX cyklooksygenaza, CYP cytochrom P-450, eNOS rdbonkowa syntaza tlenku
azotu, ECE enzym konwertujcy endotelin, EET kwasy epoksyeikozatrienowe, ET1 endotelina 1, iaP nieaktywne naczyniowo
peptydy, PGI2 prostacyklina, PLA2 fosfolipaza A2, PL fosfolipidy.
2010-01-07 22:13:34
554
Naczynia wosowate. Wymiana substancji pomidzy

krwi a tkankami, ktra jest wanym zadaniem ukadu krenia, zachodzi w naczyniach wosowatych.
Ich liczb szacuje si u czowieka na 40 miliardw,
a czn powierzchni na 600 m2. Erytrocyty przebywaj we wntrzu naczynia wosowatego rednio
jedynie 12 sekundy, ale ze wzgldu na niewielkie
odlegoci jest to czas wystarczajcy do dokonania
wymiany substancji.
Miejscowe ukrwienie kapilarne jest regulowane za pomoc napicia mini gadkich ttniczek,
a take dziki specjalnym mechanizmom zamykajcym (zwieraczom prekapilarnym) umieszczonym
na pocztku naczynia wosowatego. Jeeli pracujcy
narzd, np. misie, wymaga wicej tlenu, to krew
przechodzi przez wicej kapilar, czyli narzd jest lepiej zaopatrywany w krew (obszar czynny). W celu
uzyskania rwnowagi inne obszary ciaa s wwczas
mniej ukrwione (obszar kompensacyjny). Dotyczy
to przede wszystkim naczy trzewnych i skrnych,
ktre stanowi swego rodzaju zbiornik.
ciany naczy wosowatych s przepuszczalne
dla pynw oraz substancji o maej masie czsteczkowej i dlatego w obrbie przestrzeni okookapilarnej dochodzi do cigego przesczania i reabsorpcji
pynw oraz maych czsteczek. Poniewa ylne
cinienie reabsorpcji jest nieco mniejsze od ttniczego cinienia przesczania, niecaa objto przesczanego pynu jest resorbowana zwrotnie. Transport
okoo 10% pozostaej objtoci zachodzi za porednictwem ukadu naczy limfatycznych (zob. poniej).
Ukad ylny. yy krenia duego przyjmuj prawie
60% caej objtoci krwi. Ze wzgldu na du rozcigliwo y ich wypenienie zmienia si w zalenoci od zmian cinienia.
Do powrotnego transportu krwi ylnej oprcz akcji serca i czynnoci pompy miniowej przyczynia
si take oddychanie. Podcinienie w jamie klatki
piersiowej rozciga yy lece w tym obszarze i wywouje dodatkowo dziaanie ssce na krew z przylegajcych naczy. Obnienie przepony i zwizany z tym
wzrost cinienia w jamie brzusznej dodatkowo uatwia przepyw krwi w klatce piersiowej. U czowieka
lecego cinienie krwi spada stopniowo od duych
naczy poprzez mae yy i yki, a w naczyniach
wosowatych wynosi okoo 18 mm Hg. Cinienie
w kocowym odcinku yy gwnej odpowiedzialne
za napenianie prawego przedsionka okrela si mianem centralnego cinienia ylnego. Wynosi ono z reguy 24 mm Hg.
Opory przepywu w ukadzie ylnym w porwnaniu z obszarem ttniczek s niewielkie. Dlatego zmia-
ny w pojemnoci minutowej serca nie maj wpywu

na wysoko cinienia ylnego.
Ukad naczy chonnych. Jak ju wspomniano,
ta cz pynu, ktra po przesczeniu przez naczynia
wosowate nie podlega zwrotnej reabsorbcji, przechodzi do ukadu naczy chonnych. Pyn ten dociera
biernie do lepo zakoczonych kapilar ukadu limfatycznego, ktre le w przestrzeni rdmiszowej.
Z sieci kapilar chonka przepywa nastpnie do wikszych naczy chonnych, ktre tworz midzy sob
liczne poczenia, a w budowie przypominaj naczynia ylne. Transport chonki zachodzi wskutek rytmicznych skurczw mini gadkich naczy
chonnych, a w przypadku naczy chonnych mini szkieletowych transport ten moe by dodatkowo
wspomagany skurczami tych mini.
Chonka z dolnej czci ciaa gromadzi si w przewodzie piersiowym (ductus thoracicus), ktry uchodzi do yy gwnej grnej. Chonka z gowy, szyi
i obszaru koczyn grnych rwnie dociera do yy
gwnej grnej.
Do ukadu naczy chonnych zalicza si rwnie
wzy chonne, ktre peni funkcj biologicznych
ltrw i maj za zadanie oczyszcza chonk, usuwajc dziki fagocytozie ciaa obce i czynniki zakane,
a oprcz tego wytwarza limfocyty.
4.2.2.
Metabolizm lipidw
i rodki obniajce stenie
lipidw we krwi

Powstawanie blaszki miadycowej jest, jak to wykazano w licznych badaniach, cile zwizane ze steniem lipidw we krwi. Szczeglne znaczenie w tym
procesie maj opisane dalej lipoproteiny o maej gstoci (low density lipoproteins LDL). LDL moe
wnika do ciany naczynia i jest tam w wikszej czci utleniany do oksydowanego LDL (ox-LDL). Ten
ostatni jest nastpnie fagocytowany przez makrofagi, ktre przeksztacaj si w komrki piankowate
i w ten sposb formuj rdze zogu arteriosklerotycznego (blaszki miadycowej). Poniewa obnienie
poziomu LDL przez substancje obniajce stenie
lipidw we krwi prowadzi do zmniejszenia tworzenia si zogw miadycowych w cianie naczy,
leki wpywajce na przemiany lipidowe oraz zmniejszajce stenie lipidw zostan omwione tutaj,
a nie w rozdziale B 4.1.
2010-01-07 22:13:34
Lipidy osocza s heterogenn grup, do ktrej nale:

tuszcze obojtne (triglicerydy),
fosfolipidy,
cholesterol,
estry cholesterolu,
wolne kwasy tuszczowe.
Poniewa lipidy nie rozpuszczaj si w wodzie,
s transportowane we krwi nie w postaci wolnej, lecz
jako tzw. lipoproteiny, czyli w poczeniu z biakami
transportujcymi. Biaka te okrela si mianem apolipoprotein i dzieli si na kilka typw (np. A, B, C i E).
Lipoproteiny dzieli si przede wszystkim ze wzgldu
na ich zachowanie podczas wirowania lub elektroforezy. Kadej frakcji obecnie przypisuje si inne funkcje. Rozrnia si nastpujce frakcje:
chylomikrony,
lipoproteiny o bardzo maej gstoci (VLDL very
low density lipoproteins),
lipoproteiny o poredniej gstoci (IDL intermediate density lipoproteins),
lipoproteiny o maej gstoci (LDL low density
lipoproteins),
lipoproteina (a) [Lp(a)],
lipoproteiny o duej gstoci (HDL high density
lipoproteins).
Chylomikrony to widoczne pod mikroskopem kuleczki lipidowe o rednicy 0,51 m. Zawarto
biaek w chylomikronach wynosi tylko 2%, a cz
lipidowa skada si prawie wycznie z triglicerydw. Podczas elektroforezy pozostaj one w punkcie startu.
Lipoproteiny o bardzo maej gstoci (VLDL) o masie czsteczkowej 5 106 wdruj podczas elektroforezy przed -globulinami. Transportuj one gwnie
wytwarzane w organizmie tuszcze obojtne.
Lipoproteiny o poredniej gstoci (IDL) to czsteczki VLDL, ktre odday zawarte w nich triglicerydy tkance tuszczowej lub miniowej.
Lipoproteiny o maej gstoci (LDL) o masie czsteczkowej 23 106, ktrych gwnym skadnikiem
jest cholesterol lub estry cholesterolu, podczas elektroforezy zachowuj si jak -globuliny.
Lipoproteina (a) [Lp(a)] zawiera apolipoprotein
A, ktra jest strukturalnie spokrewniona z plazminogenem. W przeciwiestwie do niego Lp(a) dziaa po zwizaniu z bryn prozakrzepowo. Stanowi
wic ona niezaleny czynnik ryzyka arteriosklerozy,
na ktry na razie nie mona jeszcze wpywa farmakologicznie.
Lipoproteiny o duej gstoci (HDL) zawieraj
w sobie szczeglnie du ilo biaek i stosunkowo
ma cholesterolu. S one w stanie pobiera cholesterol ze zogw w cianach naczy i odda go IDL.
W tab. B 4.2-1 zestawiono lipoproteiny, a na ryc. B
4.2-4 widnieje schemat ich powstawania, drg transportu, funkcji oraz rozkadu.
W celu lepszego zrozumienia moliwoci interwencji
farmakologicznych w hiperlipidemiach poniej omwiono przebieg metabolizmu lipoprotein.
Wchanianie przez enterocyty. Po spoyciu triglicerydy i cholesterol, a take sterole rolinne
docieraj do jelita. Cholesterol i sterole rolinne
s rozpoznawane przez biako NPC1L1 (biako
podobne do biaka C1, ktrego defekt genetyczny
powoduje chorob Niemanna-Picka), ktre uczestniczy w ich wybirczym transporcie do wntrza
enterocytu. Interesujce jest przy tym, e wchanianie cholesterolu moe zosta kompetycyjnie zahamowane przez sterole rolinne. Z drugiej strony
ich biodostpno w organizmie jest mocno ograniczona przez fakt, e po absorpcji do wntrza enterocytu s wypompowywane z powrotem do wiata jelita przez dwa transportery ABC (ABCG5
i ABCG8). Defekty genetyczne tego systemu
eliminacji prowadz do wysokiego stenia rolinnych steroli (sitosterolemii), ktre jest zwizane
z arterioskleroz.
Serce i ukad krenia
4.2.2.2. Lipidy osocza
555
B4
Metabolizm w enterocytach. Po resorpcji cholesterolu we wntrzu enterocytu dochodzi do jego estrykacji. Odpowiedzialnym za to enzymem jest acylotransferaza cholesterolowa acylokoenzymu A typu 2
(ACAT-2). Estry cholesterolu oraz triglicerydy s nastpnie czone z syntezowan w jelicie apolipoprotein B-48 i triglicerydami za pomoc mikrosomalnego
biaka transportujcego triglicerydy (MTP), w wyniku czego powstaj chylomikrony, ktre nastpnie
przez przewd piersiowy przedostaj si do krenia
oglnego.
2010-01-07 22:13:34
556
Tab. 4.2-1. Zestawienie lipoprotein (zmodyf. wedug Mahleya i Bersota)

Lipoproteina
Skad lipidw
Apolipoproteina
Szczeglne waciwoci
chylomikrony
i remnanty
triglicerydy i cholesterol
(10:1)
A-II, A-IV, B-48,

C-I, C-II,C-III, E
wchanianie za porednictwem
Apo-E w wtrobie
VLDL
(5:1)
B-100, C-I, C-II, C-III, E
lekko podwyszony potencja

aterogenny przy podwyszonym
steniu w osoczu
IDL
(1:1)
B-100, C-I, C-III, E
LDL
estry cholesterolu
B-100
wysoki potencja aterogenny

przy podwyszonym steniu w osoczu
Lp(a)
estry cholesterolu
Apo A, B-100
potencja aterogenny
przy podwyszonym steniu w osoczu
HDL
fosfolipidy
estry cholesterolu
A-I, A-II, C-I, C-II, C-III, E
potencja antyaterogenny
Metabolizm chylomikronw w osoczu i ich pobieranie przez wtrob. Chylomikrony oddaj kwasy
tuszczowe powstae po rozkadzie triglicerydw
przez lipaz lipoproteinow (LPL) do tkanki tuszczowej (w celu magazynowania) oraz do mini (jako
rdo energii). Do interakcji chylomikronw z lipaz
lipoproteinow wymagana jest obecno apolipoproteiny C-II. Pozostaoci chylomikronw (remnanty)
z du zawartoci estrw cholesterolu wi si
za porednictwem apolipoproteiny E z receptorem
LDL lub z biakiem LRP (LDL-receptor related protein) i za ich porednictwem przechodz do wntrza
komrek wtroby.
Metabolizm i synteza cholesterolu w wtrobie.
Pula wtrobowego cholesterolu jest uzupeniana
dziki opisywanej wyej resorpcji egzogennego cholesterolu. Z drugiej strony waciwie kada komrka
organizmu jest w stanie samodzielnie syntetyzowa
cholesterol. Jest to wieloetapowy proces, w ktrym
cholesterol syntezowany jest z acetylokoenzymu A,
najpierw przeksztacanego przez kluczowy enzym
reduktaz hydroksymetyloglutarylo-CoA do mewalonianu, a nastpnie poprzez zwizki porednie
geranyl i farnezyl ostatecznie syntezowany jest cholesterol. Endogenna synteza cholesterolu oraz jego
resorpcja w wtrobie podlega w wikszoci regulacji. Zachodzi ona za porednictwem ekspresji wielu
genw wrd nich m.in. ekspresji genw receptora
LDL, przez tzw. biaka wice sterolowe elementy regulacyjne (SREBP sterol response elements
binding proteins) Wysokie wewntrzkomrkowe
stenie cholesterolu prowadzi do zmniejszenia jego
resorpcji i rwnoczenie zmniejszenia syntezy de

novo. Porednictwo w tym procesie SREBP wyjania rwnie, dlaczego po farmakologicznej zmianie
stenia cholesterolu dochodzi do duej liczby zmian
ekspresji genw.
Wewntrz komrek wtrobowych zresorbowany cholesterol jest z jednej strony przeksztacany
do kwasw ciowych, ktre nastpnie za porednictwem transportera ABC (ABCB11) wydalane
s z ci do jelita, a z drugiej strony wydzielany
jest bezporednio do ci. W przypadku tego ostatniego procesu znowu istotn rol odgrywaj opisane
wyej transportery ABC ABCG5 i ABCG8.
Wydzielany do ci cholesterol przechodzi
z ni nastpnie do jelita i moe tam zosta ponownie
wchonity. Ta droga transportu cholesterolu pokazuje, e tylko cz wchanianego z jelita cholesterolu
pochodzi z poywienia. Wyjania to rwnie, dlaczego zmiany w diecie przy hipercholesterolemii czsto
maj ograniczon skuteczno.
Oprcz wydzielania z ci i przeksztacaniu
do kwasw ciowych cholesterol z wtroby moe
ponownie przej do krenia oglnego wraz z apolipoproteinami (apolipoprotein B-100), fosfolipidami
i triglicerydami w postaci VLDL.
Metabolizm VLDL, IDL i LDL. Z VLDL, podobnie
jak w przypadku chylomikronw, tkanka tuszczowa
i miniowa pobiera kwasy tuszczowe odszczepione
przez lipaz lipoproteinow. W wyniku tego procesu
powstaj IDL. Cz IDL wie si nastpnie z receptorem LDL w wtrobie i jest szybko resorbowana przez komrki wtrobowe, a cz po kolejnym
2010-01-07 22:13:34
E
C
izopentenylopirofosforan
(C5)
przewd
pokarmowy
remnant
pirofosforan
geranylu
(C10)
pirofosforan
farnezylu
(C15)
skwalen
(C30)
B100
B48
wiato jelita
LPL
E
C
C
VLDL
B100
TG
MTP
B100
krew
ABCG5/G8
FS
C
chylomikron
chylomikron
ATP
epoksyd skwalenu
NPC1L1
apo
B48
A
ACAT 2
E
C
CE
B4
FS
CETP
IDL
Serce i ukad krenia
lanosterol
(C30)
sole ciowe,
cholesterol
B48
mewalonian
cholesterol
(C27)
tuszcz i cholesterol
z pokarmu
wtroba
A
acetylo-CoA
(C2)
acetoacetylo-CoA
(C4)
3-hydroksy-3metyloglutarylo-CoA
557
LDL
HDL
micele
enterocyt
tkanki obwodowe
triglicerydy (TG)
wolny cholesterol
SR-BI
estry cholesterolu (CE)
FS
kwasy tuszczowe
apolipoproteiny
receptor LDL
LRP
Ryc. B 4.2-4. A Biosynteza cholesterolu, B metabolizm lipidw i lipoprotein, C wchanianie cholesterolu. LPL lipaza lipoproteinowa
(objanienia w tekcie).
rozkadzie triglicerydw przeksztaca si w LDL.

Te z kolei wi si rwnie za porednictwem apolipoproteiny B-100 z receptorem LDL i przechodz
dziki endocytozie do komrek wtroby lub innych
komrek organizmu, ktre potrzebuj cholesterolu
do budowy swojej bony cytoplazmatycznej oraz innych funkcji. Oprcz tej zjologicznej roli LDL ma
rwnie, jak opisano wyej, due znaczenie w powstawaniu miadycy.
Metabolizm HDL i zwrotny transport cholesterolu. Synteza i funkcje HDL s nadzwyczaj zoone.
Biako prekursorowe pra--HDL jest syntezowane w jelicie i w wtrobie. Oprcz tego pra--HDL
moe powsta podczas hydrolizy triglicerydw
z chylomikronw lub VLDL z jednoczesnym uwolnieniem Apo A-I oraz fosfolipidw. Jest ono w stanie pobiera cholesterol z makrofagw w cianie
naczynia. W procesie tym ponownie wan rol odgrywa biako transportowe makrofagw ABCA1.
Dziki absorpcji cholesterolu z pra--HDL powstaj
sferyczne, dojrzae HDL. Wystpuje w nich acylotransferaza lecytynowo-cholesterolowa (lecithin
cholesterol acyltransferase LCAT), ktra estry-
2010-01-07 22:13:34
558
kuje wolny cholesterol. Tak powstajce estry cholesterolu s nastpnie przenoszone do LDL przez
biako transportujce estry cholesterolu (cholesteryl ester transfer protein CETP). Inna droga przemian HDL polega na bezporednim wchanianiu
dojrzaych HDL w wtrobie dziki specycznym
receptorom (SR-BI). Za porednictwem obu tych
drg cholesterol pierwotnie odoony w cianach
naczy jest transportowany z powrotem do krenia
systemowego i wtroby. Ten tzw. zwrotny transport
cholesterolu jest interesujcym przyczynkiem do leczenia uszkodze cian naczy przez zogi arteriosklerotyczne. Na podstawie bada epidemiologicznych wykazano, e wysoki poziom HDL w osoczu
zwizany jest z niskim odsetkiem incydentw sercowo-naczyniowych (m.in. zawaw serca). Z drugiej strony warte rozwaenia jest to, e wskutek
zoonego procesu syntezy HDL nie zawsze jego
podwyszone stenie moe by zalet. Tak dzieje
si na przykad w przypadku wrodzonych defektw
biaka CEPT, kiedy to pomimo wysokiego stenia
HDL pacjenci cierpi rwnoczenie na rozsiany proces miadycowy.
Typy IIa, IIb oraz IV stanowi okoo 95% wszystkich

przypadkw hiperlipoproteinemii. Okrelenie typu
hiperlipoproteinemii jest istotne nie tylko ze wzgldu
na odmienny obraz kliniczny i patozjologi, ale rwnie ze wzgldu na ich odmienne leczenie.
Ze wzgldu na przyczyn rozrnia si hiperlipoproteinemie:
pierwotne,
wtrne.
U podoa hiperlipoproteinemii pierwotnych le
genetycznie uwarunkowane zaburzenia przemiany
lipidw, podczas gdy znacznie czciej wystpujce
postacie wtrne wynikaj z nieprawidowego odywiania (z nadmiern poda tuszczw), nadwagi,
naduywania alkoholu, a take chorb metabolicznych (niedoczynnoci tarczycy, cukrzycy, dny moczanowej).
Leczenie hiperlipoproteinemii. Podstaw leczenia
hiperlipoproteinemii stanowi odpowiednia dieta.
Naley dy do:
normalizacji masy ciaa,
4.2.2.3. Hiperlipoproteinemie
Zaburzenia przemian lipidw polegaj przede wszystkim na hiperlipoproteinemiach, czyli zwikszeniu
jednej bd wikszej iloci frakcji lipidw. W zalenoci od rodzaju lipoproteiny, ktrej ilo ulega
zwikszeniu, rozrnia si wedug Fredricksona rne typy hiperlipoproteinemii, ktre zestawiono w tab.
B 4.2-2.
odpowiedniego zbilansowania diety (ok. 55% wartoci kalorycznej powinny stanowi wglowodany,
do 30% tuszcze, w tym po 10% nienasyconych,
jednonienasyconych i wielonienasyconych, oraz
1020% biaka),
codziennego dostarczania bonnika (warzywa,
owoce i in.) w iloci przynajmniej 35 mg oraz
zmniejszenia poday cholesterolu do mniej ni 300
mg dziennie.
Tab. 4.2-2. Klasyfikacja hiperlipoproteinemii (wedug Fredricksona)

Typ
Zawarto lipoprotein
w osoczu
Nazwa
Synonimy
zwikszone stenie chylomikronw
hiperchylomikronemia
egzogenna hipertriglicerydemia
indukowana tuszczami
IIa
zwikszone stenie LDL
hiper--lipoproteinemia
hipercholesterolemia rodzinna
ksantomatozowa
IIb
zwikszone stenie LDL i VLDL
hiper-- i hiper-pre--lipoproteinemia
hipercholesterolemia
z hipertriglicerydemi
III
zwikszone stenie IDL

i chylomikronw
broad--disease
hipercholesterolemia
z hipertriglicerydemi
IV
zwikszone stenie VLDL
hiper-pre--lipoproteinemia
hipertriglicerydemia endogenna
(indukowana wglowodanami)
zwikszone stenie VLDL

i chylomikronw
hiper-pre--lipoproteinemia
z hiperchylomikronemi
mieszana hipertriglicerydemia
endogenno-egzogenna
2010-01-07 22:13:34
u pacjentw bez istniejcych innych czynnikw

ryzyka: LDL < 155 mg/dl, cholesterol cakowity
< 215 mg/dl, triglicerydy < 200 mg/dl,
u pacjentw z dodatkowymi czynnikami ryzyka (stenie HDL < 35 mg/dl, pe mska, palenie tytoniu,
obcienie rodzinne, nadcinienie, cukrzyca, choroba
niedokrwienna serca): LDL < 100 mg/dl, cholesterol cakowity < 180 mg/dl, triglicerydy < 150 mg/dl.
U pacjentw z bardzo wysokim ryzykiem wskazane
jest osignicie stenia LDL < 70 mg/dl.
W dugookresowych badaniach nad lekami obniajcymi stenie lipidw we krwi stwierdzono znaczcy
spadek zawaw serca oraz zmniejszenie cakowitej
miertelnoci.
4.2.2.4.
4.2.2.4.1.
Leki stosowane
w hiperlipidemiach
Statyny (inhibitory reduktazy
hydroksymetyloglutarylo-CoA)
Szczeglnie skutecznie mona obniy stenie podwyszonego poziomu cholesterolu dziki blokadzie
reduktazy HMG-CoA, ktra jest kluczowym enzymem w uczestniczcym w biosyntezie cholesterolu
katalizujcym przejcie HMG-CoA w kwas mewalonowy (zob. ryc. B 4.2-4).
Gdy po zablokowaniu enzymu na przykad w komrkach wtroby dochodzi do obnienia stenia wewntrzkomrkowego cholesterolu w hepatocytach,
to na zasadzie mechanizmu sprzenia zwrotnego
dochodzi do wytworzenia wikszej iloci receptorw dla LDL w celu wychwycenia wikszej iloci
cholesterolu z krwi. Wskutek tego obnia si stenie zarwno LDL jak i cholesterolu cakowitego.
Poza tym inhibitory reduktazy HMG-CoA powoduj
nieznaczne podwyszenie stenia HDL oraz w zalenoci od wartoci wyjciowej obnienie stenia
triglicerydw.
Dziki lowastatynie, silnie dziaajcemu, kompetytywnemu inhibitorowi reduktazy HMG-CoA, uzy-
skanemu z grzyba Aspergilllus terreus, mona byo

po raz pierwszy w praktyce wykorzysta ten mechanizm dziaania. Do analogw lowastatyny zaliczamy
atorwastatyn, uwastatyn, simwastatyn i prawastatyn (tab. B 4.2-3).
Lowastatyna i simwastatyna s stosowane w postaci nieaktywnych laktonw (prolekw), ktre s przeksztacane gwnie w wtrobie do aktywnej postaci
kwasu hydroksylowego z otwartym piercieniem. Inne
leki z tej grupy stosowane s natomiast wyjciowo
w postaci kwasw hydroksylowych.
Wszystkie statyny dziaaj podobnie, ale rni si
midzy sob znaczco jeli chodzi o farmakokinetyk. Waniejsze dane zamieszczono w tab. B 4.2-3.
W wikszoci duych bada klinicznych udowodniono
pozytywne efekty inhibitorw reduktazy HMG-CoA oraz
ich korzystny wpyw na chorobowo i miertelno.
Efekty plejotropowe. W przypadku statyn opisano cay
szereg dziaa, ktre na pierwszy rzut oka nie maj nic
wsplnego z dziaaniem obniajcym poziom lipidw.
Do tych tzw. efektw plejotropowych zalicza si np. regulacj syntezy tlenku azotu skutkujc rozszerzeniem naczy,
efekt antyoksydacyjny a take wpyw na adrenergiczne
mechanizmy transdukcji sygnau, eby wymieni tylko
nieliczne. Molekularne podoe tych efektw plejotropowych jest zoone: istotnym mechanizmem wydaje si
jednak fakt, e po zablokowaniu biosyntezy cholesterolu
nie s tworzone rwnie produkty kwasu mewalonowego
(zob ryc. 4.2-4). Wskutek tego nie powstaj takie zwizki
porednie jak geranyl i farnezyl, ktre s istotnymi czsteczkami uczestniczcymi w mechanizmach transdukcji
sygnaw. W ten sposb mona wyjani, dlaczego zachamowanie biosyntezy cholesterolu przez statyny ma wpyw
na tak liczne aspekty funkcjonowania komrki.
Serce i ukad krenia
Jeeli za pomoc zmian w diecie nie udaje si osign wystarczajcej normalizacji stenia lipidw
we krwi i wci istnieje ryzyko wystpienia miadycy, naley rozway zastosowanie dodatkowo lekw
obniajcych stenie lipidw.
Oprcz podanego stenia HDL, ktre u mczyzn
wynosi > 35 mg/dl a u kobiet 40 mg/dl, wartoci
ste pozostaych lipoprotein w osoczu powinny
ksztatowa si nastpujco:
559
B4
Farmakokinetyka. Po podaniu doustnym inhibitory reduktazy HMG-CoA s wchaniane jedynie

czciowo i podlegaj duemu efektowi pierwszego
przejcia, w ktrym bior udzia rne enzymy CYP.
Wskutek tego metabolizmu oksydacyjnego dochodzi
do utworzenia ze statyn z wyjtkiem uwastatyny
i prawastatyny aktywnych metabolitw. Dostpno
biologiczna poszczeglnych zwizkw jest bardzo
rna. Poywienie zwiksza wchanianie lowastatyny
i simwastatyny, a zmniejsza prawastatyny. Wydalanie
nastpuje przez nerki oraz z kaem.
Dawkowanie. Dawkowanie podano w tab. B 4.2-3.
Dziaania niepodane i interakcje. Inhibitory reduktazy HMG-CoA s w wikszoci przypadkw
dobrze tolerowane. Jako dziaania niepodane obserwowano zaburzenia odkowo-jelitowe, ble
gowy, zmczenie, zaburzenia snu, wid, sucho
w jamie ustnej, reakcje nadwraliwoci, a poza tym
2010-01-07 22:13:34
560
Tab. B 4.2-3. Statyny

Wzr strukturalny
HO
COOH
Okres
ptrwania
Dawkowanie
(mg)
Nazwa
midzynarodowa
Preparat handlowy
atorwastatyna
Sortis
14
10-80
fluwastatyna
Cranoc,
LOCOL
2,3
40-80
prawastatyna
Mevalotin protect,
Pravasin protect,
Pravastatin-CT,
Pravastatinratiopharm u.a.
10-40
lowastatyna
LovaHEXAL,
Lovastatinratiopharm,
Lovastatin STADA,
Mevinacor u.a.
1,7
10-80
simwastatyna
Simvabeta,
SimvaHEXAL,
Simvastatinratiopharm,
ZOCOR u.a.
10-80
OH
F
N
CH(CH3) 2
O
HN
HO
COOH
OH
F
N
HO
COOH
OH
O
H5C2
CH(CH3) 2
CH3
CH3
HO
HO
O
O
H5C2
CH3
CH3
H3C
HO
O
O
H5C2
H3C
O
CH3
CH3
H3C
2010-01-07 22:13:34
Przeciwwskazania. Stosowanie inhibitorw redukta-
zy HMG-CoA jest przeciwwskazane w schorzeniach

wtroby, po przebytych miopatiach, a take w ciy
i okresie karmienia.
4.2.2.4.2.
Inhibitory wchaniania cholesterolu
Jak napisano wczeniej, wchanianie cholesterolu

w jelicie cienkim, dostarczanego z poywieniem lub
wydzielanego z ci, jest wanym procesem, ktry decyduje o iloci znajdujcego si w organizmie
cholesterolu. Podsuno to pomys zsyntetyzowania
inhibitorw wchaniania cholesterolu jako lekw obniajcych poziom lipidw.
Ezetymib zosta dopuszczony jako pierwszy lek
w nowej klasie substancji inhibitorw wchaniania cholesterolu. rodek ten blokuje wybirczo biako NPC1L1 (p. wyej) odpowiedzialne za jelietowe
wchanianie cholesterolu oraz podobnych strukturalnie tosteroli.
Ezetymib jest wskazany (samodzielnie lub w skojarzeniu ze statynami) w leczeniu hipercholesterolemii a take sitosterolemii. Po podaniu doustnym
nie jest metabolizowany przez ukad enzymw P-450,
tylko przeksztacany jest przez glukuronylotransferazy do glukuronidu, ktry rwnie blokuje wcha-
F
O
OH
HO
nikotynamid
nianie cholesterolu. Wizanie z biakami krwi wynosi 99,7%, okres ptrwania substancji wyjciowej
i metabolitw wynosi 22 godziny. Dlatego ezetymib
moe by podawany raz dziennie (w standardowej
dawce 10 mg).
Do dziaa niepodanych ezetymibu zalicza si
w pojedynczych przypadkach podwyszenie poziomu
aminotransferaz w osoczu, ktre przebiega zwykle
bezobjawowo i jest odwracalne. Oprcz tego obserwowano zaburzenia odkowo jelitowe.
Terapia skojarzona ezetymibu z innymi lekami
obniajcymi stenie lipidw. Poniewa hamowanie wchaniania cholesterolu prowadzi do wzrostu
syntezy cholesterolu endogennego, sensowne jest leczenie skojarzone wraz z lekami hamujcymi syntez
cholesterolu (statyny). Udowodniony zosta addycyjny efekt dotyczcy obnienia stenia cholesterolu
LDL dla kombinacji ezetymibu ze wszsytkimi statynami. W handlu dostpny jest gotowy preparat czony ezetymibu z simwastatyn. Ze wzgldu na rne
drogi metabolizmu, ktrym podlegaj oba te zwizku
nie dochodzi midzy nimi do interakcji farmakokinetycznych. Skojarzenie ezetymibu z bratami (p. niej)
wydaje si ze wzgldu na rne punkty uchwytu rwnie stosowne. Poniewa jednak zgodno tego typu
kombinacji nie zostaa do tej pory jeszcze wystarczajco przebadana, nie poleca si na razie rwnoczesnego stosowania ezetymibu i bratw.
4.2.2.4.3.
Serce i ukad krenia
wzrost stenia aminotransferaz w osoczu, a take

ble miniowe, miopatie i rzadko take zmtnienie
soczewki.
Przedawkowanie i interakcje z innymi rodkami
mog doprowadzi do miotoksycznoci, a w skrajnych przypadkach do rabdomiolizy (rozpadu mini
poprzecznie prkowanych), poniewa wysokie stenia inhibitorw HMG-CoA w tkankach moe blokowa procesy metaboliczne w komrkach mini.
Taki wpyw na metabolizm wystpuje zwaszcza wtedy, kiedy statyny charakteryzujce si nisk biodostpnoci i wysokim efektem pierwszego przejcia
zostan zastosowane cznie z substancjami hamujcymi enzymy CYP3A4.
Rwnoczesne podanie inhibitorw reduktazy
HMG-CoA z lekami przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny moe nasili ich dziaanie przeciwzakrzepowe (szczeglnie w przypadku uwastatyny,
ktra podobnie jak pochodne kumaryny jest metabolizowana przez CYP2C9). Poniewa antagonizm
kompetycyjny dotyczcy enzymw metabolizujcych wyjania tylko czciowo interakcje metaboliczne prawdopodobnie w gr wchodz rwnie inne
mechanizmy wyjaniajce wpyw statyn na metabolizm.
561
B4
ywice jonowymienne,
sterole rolinne
oraz estry etylowe kwasw omega-3
Cholestyramina jest zasadow ywic jonowymienn, ktra ma wysokie powinowactwo do kwasw ciowych. Po podaniu doustnym kwasy ciowe wizane s czciowo z nierozpuszczaln i nie podlegajc wchanianiu ywic jonowymienn a nastpnie
wydalane z kaem. Dziki temu zwykle niewielkie
ze wzgldu na krenie jelitowo-wtrobowe wydala-
2010-01-07 22:13:35
562
nie kwasw ciowych zwiksza si a dziesiciokrotnie. Decyt ten jest uzupeniany przez syntez
kwasw ciowych z cholesterolu. Wskutek obnienia si wewntrzkomrkowego stenia cholesterolu w wtrobie zwiksza si liczba receptorw dla
LDL, a co za tym idzie wychwyt LDL przez wtrob,
a w konsekwencji w przypadku typowego dawkowania (p. niej) stenie cholesterolu we krwi zmniejsza
si w przecigu dwch tygodni o okoo 2030%.
Cholestyramina jest szczeglnie wskazana w przypadku hiperlidemii typu IIa. Ponadto stosuje si
j w przypadku biegunki spowodowanej ci.
Dawkowanie wynosi 1216 (24) g dziennie
w dawkach podzielonych. Stosowanie duych dawek
ywicy jonowymiennej ze wzgldu na jej dziaania
niepodane moe prowadzi do niestosowania si
przez pacjenta do wskaza lekarskich.
Dziaania niepodane to zaparcia lub stolce
tuszczowe ze wzgldu na zaburzenia wchaniania
tuszczw, a take inne zaburzenia odkowo-jelitowe, oraz w przypadku przewlekego stosowania hipowitaminozy dotyczce witamin rozpuszczalnych
w tuszczach.
Podawanie cholestyraminy rwnoczenie z pochodnymi kumaryny, glikozydami naparstnicy, hormonami tarczycy lub tetracyklinami moe zmniejsza
ich wchanianie. W celu zapobieenia tej interakcji
naley zachowa odstp minimum jednej godziny
pomidzy zayciem cholestyraminy a ktrego z tych
lekw.
Niektre sterole blisko spokrewnione z cholesterolem pochodzenia rolinnego (m.in. sitosterol) zmniejszaj wchanianie cholesterolu z przewodu pokarmowego dziki kompetycyjnemu hamowaniu biaka transportujcego (p. wyej)
a take jego estrykacji w komrkach jelita. W ten sposb
zmniejszaj one stenie cholesterolu we krwi. Ze wzgldu na ten sam mechanizm dziaania wci dyskutowany
jest kontrowersyjny efekt zmniejszajcy wchanianie cholesterolu margaryn zawierajcych sterole.
Estry etylowe kwasw omega-3 zawieraj etylowe

estry syntezowanych psyntetycznie kwasw tuszczowych omega-3. Istotnym skadnikiem jest ester
etylowy kwasu eikozanowego (EPA; 46%) oraz dokozanowego (DHA; 38%), ktre suc jako faszywe
substraty dla enzymu syntezujcego triglicerydy powoduj obnienie stenia VLDL (zob. ryc. B 4.2-4).
Preparat stosuje si w leczeniu hipertriglicerydemii,
w typie IIb/III hiperlipoproteinemii take w skojarzeniu ze statynami, kiedy monoterapia nie odnosi wystarczajcego skutku. Szczeglnie wskazany
jest w przypadku hipertriglicerydemii u pacjentw
po zawale minia sercowego.
Jako dziaania niepodane wystpuj szczeglnie

zaburzenia odkowo-jelitowe. Przy rwnoczesnym
podawaniu lekw przeciwzakrzepowych moe doj
do nieznacznego wyduenia czasu krwawienia.
W tym przypadku wskazane jest uwane monitorowanie wspczynnikw krzepnicia. Ze wzgldu
na moliwo znacznego podwyszenia poziomu
transaminaz wtrobowych, zalecane jest ostrone
stosowanie preparatu u pacjentw z zaburzeniami
czynnoci wtroby.
4.2.2.4.4.
Fibraty
Prototypem tej grupy lekw by klobrat bdcy pochodn kwasu arylooksymasowego, ktry ju nie jest obecnie
stosowany. Obecne w uyciu s natomiast jego pochodne
oraz analogi.
Etobrat jest preparatem, w ktrym klobrat poczony jest z kwasem nikotynowym (zob. niej) za porednictwem glikolu etylenowego w postaci dwuestru. W organizmie jego poczenia estrowe ulegaj
szybkiemu rozkadowi w wyniku czego powstaj
pestry klobryny i kwasu nikotynowego z glikolem
etylenowym i dlatego etobrat nie pojawia si w postaci niezmienionej w osoczu.
Klobrat etoliny jest estrem utworzonym z kwasu
klobrynowego i etoliny. Rwnie ten lek jest szybko rozkadany w miejscu poczenia estrowego.
Do analogw klobratu (zob. tab. B 4.2-4) zalicza
si bezabrat, fenobrat i gembrozyl.
Fibraty maj niewielki wpyw na stenie cholesterolu
w osoczu. Dziaaj one znacznie silniej na poziom triglicerydw, ktry potra zmniejszy o 3050%. Terapeutyczne
skutki obnienia poziomu trjglicerydw s polem kontrowersyjnych dyskusji. Pewne jest, e bardzo wysokie stenie triglicerydw prowadzi moe do wystpienia zapalenia
trzustki i powinno by leczone. Naley jednak zauway,
e w przypadku wielu pacjentw lepszy efekt na stenie
triglicerydw moe mie odstawienie alkoholu.
Mechanizm dziaania bratw nie zosta jeszcze

w peni wyjaniony. Od dawna wiadomo, e wzmagaj one aktywno lipazy lipoproteinowej, w wyniku
czego zwiksza si liczba czstek VLDL, ktre przez
poredni posta IDL s przeksztacane do LDL.
Oprcz tego dochodzi do zmniejszenia uwalniania
VLDL z wtroby i wtrobowej syntezy cholesterolu. Poziom HDL podwysza si. Niedawno opisano, e braty wi si take z jdrowymi czynnikami transkrypcyjnymi PPAR z typu receptorw
aktywowanych przez proliferatory peroksysomw.
Wielostronne dziaanie bratw wyjania rwnie
2010-01-07 22:13:35
563
fakt, e poprzez PPAR nasilaj on transkrypcj caego szeregu genw oprcz lipazy lipoproteinowej.
nio przenosi wynikw bada nad gembrozylem

na inne leki z tej grupy.
Dane farmakokinetyczne i dawkowanie bratw zestawiono w tab. B4.2-4.

Dziaania niepodane tej bardzo heterogennej strukturalnie grupy lekw zostay najlepiej udokumentowane dla gembrozylu. Podobnie jak w przypadku
statyn mog to by uszkodzenia mini, ktre w przypadkach skrajnych mog skoczy si rabdomioliz.
Szczeglne znaczenie ma potencjalny wpyw gembrozylu na metabolizm. On sam i jego glukurowane
metabolity hamuj cay szereg enzymw cytochromu
P-450 oraz glukuronylotransferazy, przez co moe
dochodzi do istotnych interakcji (np. z przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny lub doustnymi
lekami przeciwcukrzycowymi). Wpyw na metabolizm innych bratw jest gorzej zbadany. Ze wzgldu
jednak na rnice w budowie nie mona bezpored-
Metaboliczne interakcje gembrozylu z ceriwastatyn,

z powodu ktrych ta ostatnia musiaa niedawno zosta wycofana z rynku, polegay na hamowaniu przez gembrozyl
i jego glukurowane metabolity metabolizmu ceriwastatyny
przez enzymy CYP2C8. Oprcz tego gembrozyl hamowa wychwyt ceriwastatyny przez wtrob poprzez blokad
biaka transportujcego (OATP1B1). Wskutek tego dochodzio do osigania przez ceriwastatyn bardzo wysokich
ste w osoczu i w rezultacie do miertelnych przypadkw
rabdomiolizy.
4.2.2.4.5.
Kwas nikotynowy
Tab. B 4.2-4. Fibraty

Wzr strukturalny
H3C
Cl
etofibrat
Lipo-Merz retard
Okres
ptrwania
16
Dawkowanie
(mg)
500-1000
B4
O
O
H3C
Preparat handlowy
CH3
O
Cl
CH3
Nazwa
midzynarodowa
Serce i ukad krenia
Kwas nikotynowy obnia w sposb zaleny od dawki stenie wolnych kwasw tuszczowych, a take triglicerydw
i cholesterolu w osoczu. Obnienie poziomu cholesterolu
zachodzi z reguy dopiero po obnieniu si stenia triglicerydw. Po odstawieniu leku naley liczy si z efektem
klofibrat etofiliny
Duolip
n.b.
500
bezafibrat
Befibrat,
Bezafibrat AL,
Bezafibrat-ratiopharm,
Cedur u.a.
1-2
400
fenofibrat
CIL,
durafenat,
Lipidil,
Normalip pro u.a.
22
250
gemfibrozyl
Gemfi-1 A Pharma,
Gevilon
1,5
900-1200
CH3
O
N
CH3
H3C
NH
CH3
OH
O
Cl
Cl
CH3
H3C
O
O
CH3
CH3
H3C
CH3
CH3
OH
O
H3C
2010-01-07 22:13:35
564
O
NH2
N
nicotinsure
z odbicia. Szczeglnie warte uwagi jest wyrane zwikszenie stenia cholesterolu HDL.
Dziaanie obniajce stenie lipidw polega na hamowaniu mobilizacji tuszczw (hamowanie lipolizy) poprzez
blokad lipazy trjglicerydowej oraz (w duej mierze wynikajcemu z tego) zmniejszaniu syntezy VLDL w wtrobie,
a co za tym idzie zmniejszeniu tworzenia si LDL. Oprcz
tego wykazano, e kwas nikotynowy powoduje podwyszenie aktywnoci lipazy lipoproteinowej. Molekularny mechanizm dziaania kwasu nikotynowego polega w skrcie
na tym, e wie si on z dwoma receptorami zalenymi
od biaka G (HM74 oraz HM74a). HM74a poredniczy
w dziaaniu kwasu nikotynowego w adipocytach poprzez
redukcj wewntrzkmrkowego stenia cAMP i zmniejszeniu wskutek tego uwalniania wolnych kwasw tuszczowych. W makrofagach kwas nikotynowy pobudza receptor
aktywowany przez proliferatory peroksysomw gamma
(PPAR), ktry uruchamia geny kodujce biaka odpowiedzialne za zwrotny transport cholesterolu. Dziki temu mechanizmowi kwas nikotynowy prowadzi do zwikszonego
wychwytu cholesterolu na obwodzie.
Po podaniu doustnym kwas nikotynowy wchania si
szybko i praktycznie w caoci. Tylko 12% substancji
wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem. W wtrobie kwas nikotynowy jest m. in. sprzgany z glicyn
do kwasu nikotynurowego. Ten szlak metaboliczny zwizany jest z opisanym niej objawem zaczerwienienia.
Biodostpno kwasu nikotynowego jest nieznana. U kobiet w osoczu obserwuje si wysze stenia ni u mczyzn. Okres ptrwania wynosi okoo jednej godziny.
Wskazania do stosowania obejmuj hiperlipidemie

zwizane z niskim poziomem cholesterolu HDL.
W celu uzyskania podanego efektu wymagane jest stosowanie wysokich dawek od 1 000 do 2 000 mg dziennie.
Z powodu moliwoci wystpienia dziaa niepodanych
(zob niej) dawki te naley wprowadza stopniowo. Nawet
wtedy jednak w przypadku dawek powyej 2 g dziennie
wielu pacjentw bardzo le toleruje ten lek. Z tego powodu uzyskano posta o przeduonym dziaaniu, ktra przy
zachowaniu odpowiedniego dawkowania (stopniowe podwyszanie dawek) w mniejszym stopniu powoduje wystpienie efektw niepodanych.
Do dziaa niepodanych nale w wikszoci efekty rozszerzenia naczy krwiononych. Czsto obserwuje
si zesp zaczerwienienia, spadek cinienia krwi, wid
oraz dolegliwoci odkowo-jelitowe. W przypadku zaczerwienienia pomaga rwnoczesne podawanie inhibitorw cyklooksygenazy, np. kwasu acetylosalicylowego.
W przypadku przewlekego stosowania moe doj do zaburze czynnoci wtroby i zmniejszonej tolerancji wglowodanw.
Z powodu interakcji z biakami transportujcymi kwas
moczowy podczas leczenia kwasem nikotynowym istnieje
niebezpieczestwo nasilenia si objaww hiperurykemii.
4.2.3.
Nadcinienie
i leki przeciwnadcinieniowe

Jako nadcinienie okrela si kady dugotrway wzrost ttniczego cinienia krwi powyej normy.
W tab. B 4.2-5 podano denicj i klasykacj nadcinienia wedug Niemieckiego Towarzystwa do Walki
z Nadcinieniem. Za cinienie optymalne, sprzyjajce zdrowiu uznaje si warto cinienia skurczowego
120 mmHg a rozkurczowe 80 mmHg.
Tab. B 3.2-5. Klasyfikacja zakresw cinienia krwi (w mmHg; wedug wytycznych Niemieckiego Towarzystwa do Walki z Nadcinieniem)
Kategoria
Skurczowe
Rozkurczowe
Optymalne
Prawidowe
Wysokie prawidowe
<120
<130
130-139
<80
<85
85-89
Nadcinienie agodne (stopie 1)

podgrupa nadcinienia granicznego
Nadcinienie redniego stopnia (stopie 2)
Nadcinienie cikie (stopie 3)
Izolowane nadcinienie skurczowe
podgrupa ukadowego nadcinienia granicznego
140-159
140-149
160-179
>180
>140
140-149
90-99
90-94
100-109
>110
<90
<90
2010-01-07 22:13:36
Skutki nadcinienia. Przewleky podwyszony opr

naczyniowy prowadzi wskutek uwalniania czynnikw wzrostu m.in. pytkowego czynnika wzrostu
(PDGF platelet derived growth factor), do pogrubienia bony wewntrznej i miniwki i w zwizku
z tym do dalszego zwikszania oporu obwodowego
(circulus vitiosus). Nadcinienie jest jedn z najwaniejszych przyczyn wystpowania miadycy, ktrej
skutkami mog by:
w przypadku mzgu udary niedokrwienne,
w przypadku serca choroba wiecowa, przerost lewej komory oraz niewydolno serca,
w przypadku nerek niewydolno.
Postacie nadcinienia. Z klinicznego i patogenetycznego punktu widzenia rozrnia si nastpujce
postacie nadcinienia:
A. Nadcinienie pierwotne (synonim: wrodzone,
idiopatyczne) o cigle nieznanej przyczynie (zob.
niej)
B. Nadcinienie wtrne w nastpstwie patologicznych zmian w narzdach:
1. nerkowe
1.1 naczyniowo-nerkowe (wskutek zwenia
ttnicy nerkowej)
1.2. miszowo-nerkowe (np. wskutek przewlekego kbuszkowego zapalenia nerek, marskoci nerek w przebiegu zapalenia odmiedniczkowego nerek, torbielowatoci nerek, skrobiawicy, guzkowego
zapalenia okoottniczego, nefropatii
ciowej)
2. wewntrzwydzielnicze (w zespole Cushinga,
Conna, hipertyreozie, akromegalii, w guzie
chromochonnym nadnercza)
3. sercowo-naczyniowe (np. wskutek zwenia

cieni aorty, w cakowitym bloku serca, w zespole serca hiperkinetycznego)
4. neurogenne (wskutek organicznych schorze
ukadu nerwowego, np. guzw, zapalenia
mzgu, zapalenia opon mzgowych, zatrucia
tlenkiem wgla lub talem)
Z tego przypada na:
nadcinienie pierwotne ok. 90% przypadkw,
nadcinienie nerkowe 68%,
nadcinienie wewntrzwydzielnicze 1%,
nadcinienie sercowo-naczyniowe 1%,
nadcinienie neurogenne < 1%.
W dalszym cigu nieznane pozostaj przyczyny powstawania najczstszej i najwaniejszej postaci nadcinienia
nadcinienia pierwotnego. Rozwaa si cay szereg moliwych czynnikw wyzwalajcych, np. obcienie rodzinne, brak ruchu, nadmierny stres, otyo i in.
Mno si wskazwki na to, e due znaczenie w rozwoju
i utrzymywaniu si nadcinienia pierwotnego mog mie
zmiany funkcjonowania orodkowego ukadu nerwowego,
a w szczeglnoci podwyszone napicie ukadu wspczulnego. Oprcz tego w patogenezie podwyszonego cinienia ttniczego wykazano zwizek ze zmniejszeniem wytwarzania endogennych substancji rozszerzajcych naczynia
(m.in. NO, prostaglandyna E2, bradykinina). W przypadku osb z nadwag nadcinienie rozwija si czciej ni
u osb z prawidow mas ciaa, szczeglnie jeeli istnieje
u nich oporno na insulin i dochodzi w zwizku z tym
do hiperinsulinemii (zesp metaboliczny). Wszystkie te
obserwacje wskazuj na to, e w przypadku nadcinienia
pierwotnego mamy do czynienia ze zoonym i wieloczynnikowym mechanizmem.
Serce i ukad krenia
Jak ju wczeniej opisano warto cinienia ttniczego krwi wynika z pojemnoci minutowej serca
oraz oporu obwodowego, co oznacza, e moe ono
wynika ze zwikszonej pojemnoci minutowej serca, zwikszonego oporu naczy obwodowych, bd
ze zwikszenia obydwu tych parametrw jednoczenie. U osb modych nadcinienie zwizane jest zwykle ze wzrostem pojemnoci minutowej serca, podczas
gdy u osb starszych jest ono spowodowane czciej
zwikszeniem oporu obwodowego. U tych pacjentw
stwierdza si te nierzadko izolowane podwyszenie
cinienia skurczowego, w przypadku ktrego moliwo wystpienia powanych powika bya w przeszoci niedoceniana.
565
B4
Podzia nadcinienia na stopnie i czynniki prognostyczne. Zalecenia dotyczce podziau nadcinienia na stopnie wedug Niemieckiego Towarzystwa
do Walki z Nadcinieniem opisano w tab. B 4.2-5.
W celu oceny cakowitego ryzyka sercowo-naczyniowego opracowano rwnie niekorzystne czynniki ryzyka u pacjentw z nadcinieniem (zob. tab. B
4.2-6).
Oglna ocena stopnia nadcinienia i czynnikw ryzyka pozwala na wykonanie prognozy rozwoju choroby (zob. tab. B 4.2-7). I tak na przykad cikie
nadcinienie (> 180 mm Hg skurczowe, > 110 mm
Hg rozkurczowe) przy jednoczenie udokumentowanej niewydolnoci serca lub chorobie wiecowej
jest zwizane z bardzo wysokim ryzykiem (prawdopodobiestwo mierci w przecigu najbliszych
10 lat wynosi > 30%).
2010-01-07 22:13:36
566
Tab. B 4.2-6. Czynniki prognostyczne choroby nadcinieniowej

Choroby lub zmiany narzdowe
Sercowo-naczyniowe czynniki ryzyka

zmienne:
nadcinienie,
palenie papierosw,
cukrzyca,
otyo,
Adipositas,
brak ruchu,
podwyszone stenie fibrynogenu
niezmienne:
obciajcy wywiad rodzinny,
pe mska,
kobiety po menopauzie,
wiek
Poniewa prognoza dotyczca pacjentw chorujcych na nadcinienie zaley rwnie w duej mierze
od tego w jakim stadium rozpoznano podwyszone
cinienie krwi, szczeglne znaczenie w tym przypadku maj badania prolaktyczne.
rodki stosowane w leczeniu nadcinienia. Nadcinienie wewntrzwydzielnicze, sercowo-naczyniowe
i neurogenne moe by przynajmniej w czci przypadkw leczone poprzez leczenie choroby je wywoujcej, a wic leczenie przyczynowe. Jeli chodzi
o najczciej wystpujce nadcinienie pierwotne
oraz niektre postaci nadcinienia wtrnego niemo-
choroba wiecowa,
przerost lewej komory serca,
niewydolno serca,
orodkowe zaburzenia ukrwienia
(m.in. przemijajce epizody niedokrwienne,
udar, demencja naczyniowa),
obwodowa niedrono ttnic,
przewleke choroby nerek
(z mikro- lub makroproteinuri),
retinopatia nadcinieniowa
liwe do leczenia przyczynowego (np. nieoperacyjne, obustronne nadcinienie naczyniowo-nerkowe)

to dostpne jest tylko leczenie objawowe. Jest ono
niezbdne, poniewa okoo 25% wszystkich zgonw
wynika bezporednio lub porednio z nadcinienia.
Dowiedziono rwnie, e prognozy dotyczce dugoci ycia u pacjentw z nadcinieniem take
w przypadku nadcinienia zoliwego dziki leczeniu farmakologicznemu mona znacznie wyduy,
pod warunkiem, e leczenie to bdzie prowadzone
konsekwentnie.
Zarwno przed jak i w trakcie leczenia nadcinienia naley podj nastpujce kroki:
Tab. B 4.2-7. Klasyfikacja czynnikw ryzyka (wystpienia zgonu sercowo naczyniowego, udaru niepowodujcego zgonu lub zawau
minia sercowego) w zalenoci od stopnia cikoci nadcinienia oraz innych czynnikw; por. tab. B 4.2-6
Cinienie ttnicze (w mmHg
Inne czynniki ryzyka
lub choroby
Prawidowe
Wysokie prawidowe
sk. 120-129
lub
rozk. 80-84
sk. 130-139
lub
rozk. 85-89
Brak innych
czynnikw ryzyka
rednie
1-2 czynnikw ryzyka
Nadcinienie
stopnia 1
sk. 140-159
lub
rozk. 90-99
Nadcinienie
stopnia 2
sk. 160-179
lub
rozk. 100-109
Nadcinienie
stopnia 3
sk. 180
lub
rozk. 110
rednie
lekko
odwyszone
znacznie
podwyszone
wysokie
lekko podwyszone
lekko podwyszone
znacznie
podwyszone
znacznie
podwyszone
bardzo wysokie
3 lub wicej czynnikw ryzyka

lub uszkodzenia narzdw
lub cukrzyca
znacznie podwyszone
wysokie
wysokie
wysokie
bardzo wysokie
Klinicznie jawna choroba

sercowo-naczyniowa
wysokie
bardzo wysokie
bardzo wysokie
bardzo wysokie
bardzo wysokie
sk. cinienie skurczowe; roz. cinienie rozkurczowe
2010-01-07 22:13:36
567
Lekami pierwszego wyboru s obecnie -blokery,

inhibitory konwertazy angiotensyny, antagonici receptora AT1, leki moczopdne i antagonici kanau
wapniowego.
Naley dy do normalizacji cinienia krwi,
tzn. niezalenie od wieku pacjenta! do obnienia cinienia rozkurczowego krwi poniej 90 mmHg,
a skurczowego < 140 mmHg. Poniewa zbyt szybkie obnienie cinienia krwi jest czsto ze wzgldu
na dolegliwoci subiektywne le tolerowane przez
pacjentw, a szczeglnie u osb starszych spowodowa moe wystpienie niebezpiecznych komplikacji
(np. niedokrwienia mzgu) naley (za wyjtkiem
przeomw nadcinieniowych) obnia cinienie krwi
powoli. Przy wyborze leku przeciwnadcinieniowego
powinno si bra pod uwag oglny stan pacjenta (m.in. wiek, ewentualne choroby towarzyszce)
i stosowa w miar moliwoci najmniejsz moliw
dawk w celu zmniejszenia ryzyka wystpienia dziaa niepodanych.
Monitorowanie leczenia polega na regularnych pomiarach cinienia krwi oraz rozpoznawaniu dziaa
niepodanych lekw.
rzucenie palenia,
zmniejszenie konsumpcji alkoholu do < 30 g czystego alkoholu dziennie,
zwikszenie aktywnoci zycznej i unikanie czynnikw stresujcych,
ograniczenie poday soli kuchennej,
redukcja masy ciaa w przypadku nadwagi,
ponowne wnikliwe ustalenie wskaza w przypadku
terapii niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi,
glukokortykosteroidami oraz rodkami antykoncepcyjnymi.
Zmniejszenie cakowitego ryzyka sercowo-naczyniowego mona rwnie osign dziki konsekwentnemu leczeniu cukrzycy.
Leczenie farmakologiczne nadcinienia jest, w zwizku ze zoonym mechanizmem regulacji cinienia
ttniczego krwi, moliwe z wykorzystaniem wielu
rnie dziaajcych substancji. Ich punkty uchwytu
zestawiono schematycznie na ryc. B 4.2-5.
-metyldopa,
klonidyna
pie mzgu
-blokery
NA
CO
antagonici
aldosteronu
wydalanie
sodu
aldosteron
cinienie
ttnicze
opr
obwodowy
-blokery
angiotensyna II
NA
B4
baroreceptory
napicie ukadu
wspczulnego
objto krwi
diuretyki
Serce i ukad krenia
inhibitory ACE
renina
NA
angiotensyna I
antagonici
receptora ,
antagonici
kanau
wapniowego,
leki rozszerzajce
naczynia
antagonici
receptora AT1
Ryc. B 4.2-5. Punkty uchwytu lekw przeciwnadcinieniowych. CO pojemno minutowa serca, NA noradrenalina, ACE konwertaza
angiotensyny.
2010-01-07 22:13:37
568
Dziaania niepodane wpywajce na jako ycia

podczas terapii lekami przeciwnadcinieniowymi
s dla pacjentw przede wszystkim dlatego trudne
do zaakceptowania, e przed rozpoczciem leczenia zwykle nie odczuwali oni adnych dolegliwoci.
Dlatego niezmiernie wane jest powicenie uwagi
na wyjanienie pacjentowi moliwych skutkw niekorzystnych dugotrwaej terapii.
4.2.3.2.
4.2.3.2.1.
Leki dziaajce
na ukad wspczulny
Spord lekw dziaajcych na ukad wspczulny

omwionych we wczeniejszych rozdziaach, w leczeniu nadcinienia stosowane s:
blokery receptorw ,
blokery receptorw ,
jeli chodzi o punkty kocowe bada przy porwnywalnej zdolnoci obniania cinienia krwi.
Mechanizm obniania cinienia krwi przez -blokery
pomimo intensywnych i dugich bada nie jest jeszcze w peni wyjaniony. Pod uwag brane s nastpujce punkty uchwytu:
obnianie pojemnoci minutowej serca,
zmniejszenie wyrzutu reniny przez nerki i zwizanej
z tym syntezy angiotensyny II i uwalniania aldosteronu,
blokada presynaptycznych receptorw i zmniejszenie wskutek tego uwalniania noradrenaliny,
zmniejszenie napicia ukadu wspczulnego przez
dziaanie na orodkowy ukad nerwowy.
Osigane przez poszczeglne blokery obnienie
cinienia krwi jest we wszystkich moliwych skojarzeniach z innymi lekami podobne i niezalene
od ich waciwoci zykochemicznych i prolu dziaania.
leki sympatykolityczne.
Spord lekw blokujcych receptory najwiksze
znaczenie w leczeniu nadcinienia maj rodki blokujce wybirczo receptor 1. Efekt obniajcy cinienie krwi wynika z rozszerzenia naczy krwiononych
wskutek blokady receptorw .
Ze wzgldu na powodowanie hipotonii ortostatycznej, a take brak dowodw na wyduanie przez
nie ycia, ta grupa lekw nie naley ju wicej do lekw hipotensyjnych pierwszego wyboru.
Leki blokujce receptory s bardzo czsto stosowane w leczeniu nadcinienia ze wzgldu na jednoznacznie pozytywne wyniki bada dotyczcych
wyduania przez nie ycia, a take ze wzgldu
na ich ogln dobr tolerancj (przy uwzgldnieniu
przeciwwskaza). Szczeglnie skuteczne s one u pacjentw ze wzmoonym napiciem ukadu wspczulnego tzn. z reguy do 5560 roku ycia. Wraz
ze starzeniem si, kiedy coraz mniejsze znaczenie ma
nadcinienie spowodowane nadmiernie wysok pojemnoci minutow a zwiksza si znaczenie obwodowego oporu naczyniowego skuteczno -blokerw maleje. Mog one jednak w wielu przypadkach
by skutecznie stosowane rwnie u pacjentw w podeszym wieku. Naley te zaznaczy, e z ostatnich
danych wynika, e istnieje coraz mniej przeciwwskaza do stosowania -blokerw u pacjentw z nadcinieniem. Nowsze badania kliniczne wykazay jednak,
e dugodziaajce dihydropirydynowe pochodne antagonistw wapnia maj przewag nad -blokerami
Leki sympatykolityczne, do ktrych nale 2-mimetyki, agonici receptora imidazolinowego oraz

rezerpina, stosowane s w monoterapii lub te w poczeniu z innymi lekami przeciwnadcinieniowym
wwczas, gdy istniej przeciwwskazania do stosowania innych lekw dziaajcych na ukad wspczulny,
np. -blokerw.
4.2.3.2.2.
Leki moczopdne
Kolejn szczeglnie istotn grup lekw stosowanych w leczeniu nadcinienia s leki moczopdne.
Obnienie cinienia krwi po ich podaniu zachodzi
w dwch fazach. Pocztkowe obnienie cinienia
nastpuje na skutek wzmoonego wydalania jonw
sodu. W wyniku zmniejszenia si stenia jonw
sodu w osoczu dochodzi do spadku objtoci osocza
i pojemnoci minutowej serca, natomiast opr naczyniowy odruchowo nieco wzrasta. Utrzymywanie
si obnionego cinienia krwi podczas drugiej fazy,
w ktrej objto osocza normalizuje si, a wydalanie jonw sodu wraca do wartoci podobnych jak
przed rozpoczciem terapii, wynika prawdopodobnie ze zmniejszonej odpowiedzi miniwki gadkiej
naczy na bodce powodujce skurcz naczy wskutek zmniejszonej zawartoci jonw sodu w cianie
naczynia. Rozwaa si take mechanizm regulacji
w d (down-regulation) receptorw , oraz wzmoon syntez prostacykliny przez leki moczopdne.
Nie stwierdzono jednak bezporedniego efektu roz-
2010-01-07 22:13:37
569
szerzajcego naczynia tych lekw przy normalnym

dawkowaniu.
Leki moczopdne wskazane s w monoterapii przede
wszystkim u pacjentw chorujcych na nadcinienie
w podeszym wieku, a ponadto s one istotnymi lekami stosowanymi w kombinacji z szeregiem lekw
przeciwnadcinieniowych, ktre maj efekt retencyjny na jony sodu i wod (np. leki rozszerzajce naczynia). W poczeniach takich preferowane s zwykle
leki dugo dziaajce, jak na przykad tiazydy, w przeciwiestwie do diuretykw krtko dziaajcych,
np. diuretykw ptlowych.
W celu zapobieenia utracie jonw potasu i magnezu,
u pacjentw z normaln lub nieznacznie upoledzon czynnoci nerek mona stosowa w poczeniu
z lekami powodujcymi utrat sodu (saluretykami)
leki moczopdne oszczdzajce potas np. amiloryd
lub triamteren. Obecnie stosuje si nisze ni kiedy dawki saluretykw u pacjentw z nadcinieniem
i w zwizku z tym istotnie zmniejszya si czsto
wystpowania dziaa niepodanych w tym utraty
potasu i magnezu. Dlatego obecnie takie poczenie
lekw nie jest w zasadzie konieczne.
jania to dlaczego blokery kanau wapniowego maj

dziaanie rozszerzajce naczynia i w zwizku z tym
poprzez zmniejszanie oporu obwodowego obniaj
cinienie krwi. Dziaanie obniajce cinienie krwi
jest tym wiksze im wyszy jest wyjciowy poziom
cinienia krwi (u pacjentw z prawidowymi wartociami cinienia krwi stosowane w dawkach terapeutycznych praktycznie nie obniajgo).
4.2.3.2.3.
Zarwno z chemicznego jak i z farmakologicznego

punktu widzenia blokery kanau wapniowego nie tworz jednorodnej grupy substancji. Wrd tzw. czystych blokerw kanau wapniowego, czyli substancji,
ktre w normalnych dawkach nie wywieraj adnych
dodatkowych dziaa na inne kanay jonowe, rozrnia si w zalenoci od punktu uchwytu na kanale
wapniowym antagonistw kanau wapniowego:
Wprowadzenie do zjologii. W zwykej komrce stenie wolnych jonw wapnia jest okoo dziesi tysicy
razy mniejsze ni w przestrzeni pozkomrkowej. Stenie
to moe by zmieniane lub regulowane poprzez otwieranie
si i zamykanie kanaw wapniowych, uwalnianie i wizanie wewntrzkomrkowego wapnia, a take przez biaka
transportujce jony wapnia znajdujce si w bonach komrkowych oraz wewntrzkomrkowych. Wskutek pobudzenia przez rne bodce zewntrzne kanay wapniowe
s na krtko otwierane przez co dochodzi do krtkotrwaego duego wzrostu stenia jonw wapnia wewntrz komrki, a nastpnie do wizania jonw wapnia z biakami
(np. kalmodulin, zob niej). Aktywowane biaka wywouj nastpnie w komrce rnorakie reakcje. Podwyszone
stenie wewntrzkomrkowego wapnia moe zosta szybko obnione do poprzedniej wartoci dziki magazynowaniu jonw wapnia w magazynach wewntrzkomrkowych,
a take poprzez transport przez odpowiednie biaka.
Nazwa antagonici wapnia zostao wprowadzone

na okrelenie substancji, ktre hamuj przezbonowy napyw jonw (zmniejszenie prdu wapniowego)
przez hamowanie tzw. wolnych napiciowozalenych kanaw wapniowych typu L. Dlatego nazywane s one obecnie bardziej poprawnie antagonistami kanau wapniowego (calcium entry blockers).
Poniewa wewntrzkomrkowe stenie wolnych
jonw wapniowych zapewnia zdolno do skurczu
komrek gadkich mini naczy krwiononych, wy-
Oprcz blokerw kanau wapniowego do antagonistw

wapnia zalicza si rwnie inne substancje, ktre w odmienny sposb wpywaj na metabolizm wapnia. Nale
do nich np. substancje, ktre wchodz w reakcj z kalmodulin szeroko rozpowszechnionym zalenym od wapnia biakiem regulacyjnym, bd te takie, ktre wpywaj
na patologiczny prd wapniowy wystpujcy w przypadku
niedokrwienia (tzw. blokery przeadowania wapniem calcium overload blockers). Poniej omwione zostan tylko
substancje blokujce kana wapniowy typu L.
Serce i ukad krenia
Antagonici kanau wapniowego

(antagonici wapnia)
Wszystkie blokery kanau wapniowego wi si z podjednostk 1c kanau L, jednak w zalenoci od budowy w rnych miejscach. Podjednostka ta skada si z czterech powtarzajcych si odcinkw, ktre przechodz przez bon
komrkow szczeciokrotnie (S1-S6). Czci te s uformowane w ksztat piercienia w ten sposb, e cztery odcinki
transmembranowe (zawsze S6) tworz kana jonowy.
B4
grup 1,4-dihydropirydyny (nifedypiny),

grup werapamilu,
grup diltiazemu.
Pomimo rnic w budowie midzy lekami tej grupy istniej take zwracajce uwag podobiestwa
w zakresie farmakokinetyki: wszystkie blokery kanau wapniowego s metabolizowane przez CYP3A4.
W zwizku z tym istnieje moliwo interakcji
ze wszystkimi substancjami, ktre indukuj bd hamuj ten enzym. Przykadowo rwnoczesne podanie
z blokerem kanau wapniowego induktora ryfampicyny prowadzi moe do obnienia jego stenia
w osoczu poniej poziomu terapeutycznego. Z kolei
rwnoczesne stosowanie z blokerami kanau wapniowego innych substratw dla CYP3A4 (np. lekw przeciwhistaminowych, przeciwgrzybiczych, immunosupresyjnych, inhibitorw proteazy) prowadzi do podwyszenia w zalenoci od powinowactwa do en-
2010-01-07 22:13:37
570
zymu bd stenia blokerw kanau wapniowego

bd tej drugiej substancji. Rwnie sok z grejpfruta
zawiera awonoidy, ktre hamuj CYP3A4 w przewodzie pokarmowym oraz zmniejszaj ekspresj enzymu. Rwnoczesne podanie soku z grejpfrutw oraz
pochodnej dihydropirydyny zwiksza w ten sposb
biodostpno blokera kanau wapniowego.
Za wyjtkiem niechiralnych zwizkw diltiazemu i nifedypiny, wszystkie pozostae blokery kanau
wapniowego s dostpne w handlu jako mieszaniny
racemiczne, pomimo tego, e oba enancjomery blokuj kana wapniowy z rn si.
Wspln waciwoci farmakodynamiczn wszystkich tych trzech grup jest obnianie stenia wewntrzkomrkowego wapnia, jednake w sposb
silnie zrnicowany:
w miniwce gadkiej naczy prowadz do zmniejszenia napicia mini gadkich i w rezultacie
do rozszerzenia naczynia,
w sercu zmniejszaj aktywno zalenej od wapnia ATPazy miozyny, wskutek czego zmniejsza si
obrt wysokoenergetycznych fosforanw i rwnoczenie zapotrzebowanie na tlen.
Poszczeglne grupy blokerw kanau wapniowego
rni si pomidzy sob jeli chodzi o wpyw na powstawanie pobudze w wle zatokowym oraz przewodzenie pobudzenia w wle przedsionkowo-komorowym. Jedynie pochodne z grupy werapamilu oraz
diltiazemu dziaaj ujemnie chronotropowo na wze zatokowy oraz ujemnie dromotropowo na wze
przedsionkowo-komorowy. Jeli chodzi o blokery
kanau wapniowego z grupy nifedypiny, to powoduj
one w dawkach terapeutycznych przede wszystkim
rozszerzenie naczy krwiononych, a podane w postaci szybko uwalnianych, krtkodziaajcych preparatw mog doprowadzi nawet, wskutek wywoania
aktywacji ukadu wspczulnego, do odruchowego
wzrostu czstoci akcji serca. Dziki pobudzeniu
ukadu wspczulnego antagonizowany jest wwczas
take ujemny efekt inotropowy.
W tab. B 4.2-8 przedstawiono prol dziaania
rnych blokerw kanau wapniowego wynikajcy
z opisanych waciwoci.
Pochodne 1,4-dihydropirydyny. Pierwszym stosowanym w leczeniu rodkiem zawierajcym t grup bya nifedypina w postaci o szybkim uwalnianiu. Nastpnie wprowadzono do leczenia preparaty
o przeduonym dziaaniu m.in nitrendypin i nikardypin, w przypadku ktrych wyranie mniejsza
jest odruchowa tachykardia po podaniu (zob. wyej).
Tab. B 4.2-8. Profil dziaania antagonistw kanau wapniowego

Nifedypina
Werapamil
Diltiazem
opr ttnic wiecowych

opr obwodowy
cinienie krwi
akcja serca
przewodnictwo AV
kurczliwo
brak wpywu
odruchowy wzrost akcji serca w przypadku nifedypiny
o nieprzeduonym dziaaniu
Pniej opracowano pochodne dihydropirydyny, ktre dziki obecnoci lipolnych acuchw bocznych
miay duszy okres ptrwania jak amlodypina oraz
takie, ktre dziki gromadzeniu si w komrkowych
bonach lipidowych miay przeduony czas dziaania
lacydypina, lerkanidypina.
Amlodypina, nikardypina i nisoldypina s stosowane nie tylko w leczeniu nadcinienia ttniczego,
ale take w chorobie niedokrwiennej serca, felodypina, isradypina, lacipidyna, lerkanidypina, nilwadypina i nitrendypina natomiast s dopuszczone jedynie
do stosowania w leczeniu nadcinienia.
Nimodypina ma wyjtkow pozycj. Jest ona ze wzgldu na bardzo wysok lipolno a co z tego wynika du
zdolno penetracji do orodkowego ukadu nerwowego
stosowana w prolaktyce i leczeniu wynikajcych z niedokrwienia ubytkw neurologicznych w przebiegu skurczw
naczy mzgu po krwawieniach podpajczynwkowych
(dawkowanie pocztkowe przez pierwsze 2 godziny 1 mg/
godzin, nastpnie przy dobrej tolerancji 2 mg/godzin
we wlewie doylnym przez okoo 10 dni; dodatkowo doustnie przez 7 dni sze razy dziennie po 60 mg). Oprcz
tego stosowana jest w zaburzeniach wydolnoci mzgu pochodzenia organicznego w wieku podeszym.
Wzory strukturalne i dawkowanie pochodnych dihydropirydyny podano w tab. B 4.2-9.

Do dziaa niepodanych, ktre wystpuj przede
wszystkim podczas stosowania szybko- i krtkodziaajcych preparatw, i wynikaj z nagego i masywnego rozszerzenia naczy krwiononych, nale niepodany spadek cinienia krwi, odruchowa tachykardia, ble i zawroty gowy, nudnoci, zaburzenia
odkowo-jelitowe, zaczerwienienie skry i obrzki
kostek. Szczeglnie niepodana jest tachykardia
zwizana z podwyszonym ryzykiem wystpienia za-
2010-01-07 22:13:37
571
Tab. B 4.2-9. Antagonici kanau wapniowego

Wzr strukturalny
Nazwa
midzynarodowa
Preparat handlowy
nifedypina
Adalat,
Corinfar,
Nifedipin-ratiopharm,
NifeHEXAL u.a.
amlodypina
Amlobeta,
Amlodipinratiopharm,
Amlodipin STADA,
Norvasc u.a.
felodypina
Felocor,
Felodipin-ratiopharm,
Felodipin STADA,
Modip u.a.
isradypina
LOMIR,
vascal
Okres
ptrwania
Dawkowanie
(mg)
I. Leki z grupy nifedypiny
NO2
O
OCH3
H3CO
NH
OC2H5
H3CO
H3C
NH
5-10
18
5-10
5-10
NH2
Cl
Cl
O
OC2H5
H3CO
H3C
NH
CH3
N
O
N
O
H3CO
H3C
NH
B4
CH(CH3) 2
CH3
O
O
lacydypina
Motens
13-19
2-4
lerkanidypina
Carmen,
Corifeo
8-10
10-20
nikardypina
Antagonil
60-90
O C(CH3) 3
OC2H5
H5C2O
H3C
NH
CH3
NO2
O H3C CH3
NH
CH3
N
H3CO
H3C
35-50
CH3
Cl
O
30-60
Serce i ukad krenia
H3C
1,7-3,4
CH3
NO2
H3CO
H3C
CH3
NH
CH3
2010-01-07 22:13:38
572
Tab. B 4.2-9. Antagonici kanau wapniowego (kontynuacja)

Wzr strukturalny
Nazwa
midzynarodowa
Preparat handlowy
nilwadypina
Escor,
Nivadil
15-20
8-16
nimodypina
Nimodipin HEXAL,
Nimotop
1,1-1,7
90
nisoldypina
Baymycard
10-12
10-20
nitrendypina
Bayotensin,
Nitrendipin beta,
Nitrendipinratiopharm,
Nitrendipin STADA,
u.a.
8-12
20-40
werapamil
Isoptin,
VeraHEXAL,
Verapamil AL,
Verapamilratiopharm u.a.
gallopamil
Gallobeta,
Procorum
diltiazem
DiltaHEXAL,
Diltiazem-ratiopharm,
Diltiazem STADA,
Dilzem u.a.
Okres
ptrwania
Dawkowanie
(mg)
I. Leki z grupy nifedypiny

NO2
O
O
O
H3CO
NC
NH
CH(CH3) 2
CH3
NO2
O
(H3C) 2HC
O
OCH3
O
H3C
NH
CH3
NO2
O
H3CO
H3C
NH
CH(CH3) 2
CH3
NO2
O
OC2H5
H3CO
H3C
NH
CH3
II. Leki z grupy werapamilu

CH3
N
H3CO
NC CH(CH3) 2
OCH3
H3CO
OCH3
CH3
N
H3CO
NC CH(CH3) 2
OCH3
120-360
3,5-8
100-150
180-360
OCH3
H3CO
OCH3
III. Leki z grupy diltiazemu

OCH3
S
OCOCH3
N
O
N(CH3) 2
2010-01-07 22:13:38
Leki z grupy werapamilu. Werapamil podobnie jak

nifedypina po podaniu doustnym jest wchaniany niemal w caoci. Podlega on silnemu stereoselektywnemu efektowi pierwszego przejcia przez CYP3A4,
ktry metabolizuje silniej dziaajcy enancjomer S.
Oprcz tego werapamil metabolizowany jest przez
CYP1A2.
Niektre metabolity wykazuj okoo jednej dziesitej dziaania substancji macierzystej. Wydalanie
metabolitw zachodzi gwnie przez nerki.
Werapamil wskazany jest w leczeniu nadcinienia,
ale oprcz tego take w chorobie niedokrwiennej serca oraz tachykardiach nadkomorowych.
Przecitna dawka dzienna w leczeniu nadcinienia
wynosi 120240 mg.
Jako dziaania niepodane obserwuje si zaburzenia przewodnictwa w miniu sercowym (blok
przedsionkowo-komorowy), bradykardie, niepodane spadki cinienia krwi, nasilenie niewydolnoci
serca, zaczerwienienie skry, zaparcia (czsto) oraz
skrne reakcje alergiczne.
Werapamil jest przeciwwskazany w przypadku
bloku przedsionkowo-komorowego II i III stopnia,
niewyrwnanej niewydolnoci serca, zespou wza
zatokowego, wieego zawau serca (szczeglnie
w przypadku bradykardii) oraz w cikiej hipotonii.
W przypadku podania werapamilu rwnoczenie
z innymi lekami antyarytmicznymi zwiksza si niebezpieczestwo wystpienia zaburze przewodnictwa
lub bradykardii; -adrenolityki nasilaj jego dziaanie kardiodepresyjne, a leki przeciwnadcinieniowe
dziaanie obniajce cinienie krwi. W przypadku
rwnoczesnego podania werapamilu i teoliny dochodzi wskutek konkurencji o CYP1A2 do wyranego wzrostu stenia teoliny w osoczu. Hamowanie
glikoproteiny P przez werapamil wyjania jego interakcje z lekami, ktre s transportowane przez P-gp.
Istotnym klinicznie przykadem interakcji jest interakcja farmakokinetyczna midzy werapamilem a digoksyn, ktra prowadzi do podwyszenia stenia
w osoczu digoksyny.
Gallopamil rni si chemicznie od werapamilu jedynie dodatkow grup metoksylow i ma podobne

do niego waciwoci farmakologiczne (dawkowanie
75150 mg dziennie).
Diltiazem. Pochodna benzotiazepiny diltiazem
nie jest w aden sposb spokrewniony chemicznie
z wymienionymi wyej antagonistami kanau wapniowego. Jeli chodzi o prol dziaania farmakologicznego jest on podobny do werapamilu.
Po podaniu doustnym diltiazem jest praktycznie
w caoci wchaniany. Jego biodostpno jednak
z powodu wyranego efektu pierwszego przejcia
wynosi okoo 50%. Zwizek ten o okresie ptrwania
45 godzin jest w organizmie deacetylowany a take podlega O- i N-demetylacji. Stwierdzono rwnie obecno koniugatw metabolitu fenolowego.
Wydalany jest prawie wycznie w postaci metabolitw przez nerki oraz z ci.
rednia dawka dzienna wynosi 180 mg.
Dziaania niepodane, przeciwwskazania i interakcje s podobne jak w przypadku werapamilu.
Z powodu dziaania teratogennego w badaniach
na zwierztach, w przypadku podawania diltiazemu
u kobiet w wieku rozrodczym naley wykluczy istnienie ciy.
4.2.3.2.4. Inhibitory konwertazy

angiotensyny (IKA)
Serce i ukad krenia
wau serca podczas leczenia preparatami nifedypiny

o nieprzeduonym dziaaniu.
Poniewa podczas podawania w wysokich dawkach doustnych nifedypiny obserwowano u myszy
i szczurw efekty teratogenne, pochodne dihydropirydyny s przeciwwskazane podczas cago okresu trwania ciy. Kolejnym przeciwwskazaniem
jest cika hipotonia.
Inne leki przeciwnadcinieniowe wzmacniaj
efekt obniajcy cinienie krwi pochodnych dihydropirydyny.
573
B4
Do tej grupy lekw zalicza si kaptopril, jedyny inhibitor konwertazy angiotensyny z grup -SH, oraz
jego dugo dziaajce pochodne:
benazapril,
cilazapril,
enalapril,
fozynopril,
lizynopril,
meksypril,
perindopril,
chinapril,
ramipril,
spirapril,
trandolapril.
Dziaanie tej grupy lekw przeciwnadcinieniowych
polega na blokowaniu enzymu konwertujcego an-
2010-01-07 22:13:38
574
angiotensyna I
angiotensyna II
Asp
Arg
Val
Tyr
IIe
His
Pro
Phe
His
Leu
ACE
Ryc. B 4.2-6. Mechanizm dziaania enzymu konwertujcego angiotensyn (ACE).
giotensyn, ktry katalizuje przeksztacenie angiotensyny I w angiotensyn II, bdcej jedn z substancji
najsilniej zwikszajcych cinienie krwi. Dziki temu
dochodzi do obnienia obwodowego oporu naczy
(angiotensyna dziaa nie tylko wycznie bezporednio obkurczajco naczynia, ale take porednio poprzez uwalnianie katecholamin z nadnerczy, uatwianie uwalniania noradrenaliny z zakocze nerww
wspczulnych oraz podwyszanie napicia ukadu
wspczulnego poprzez orodkowe dziaanie na area
postrema). Oprcz tego wskutek zmniejszonego wytwarzania angiotensyny II dochodzi do zmniejszenia
uwalniania aldosteronu i w zwizku z tym do wystpienia sabego efektu diuretycznego. Inhibitory
konwertazy angiotensyny opniaj take rozkad
rozszerzajcych naczynia kinin, poniewa odpowiedzialny za ich biotransformacj enzym kininaza II
jest identyczny z konwertaz angiotensyny. Wzrost
stenia tych peptydw (bradykininy i kallidyny)
wspomaga dziaanie obniajce cinienie krwi.
Farmakokinetyka. Za wyjtkiem kaptoprilu i lizynoprilu, ktre dziaaj bezporednio, pozostae inhibitory konwertazy angiotensyny s prolekami, z ktrych
dopiero po hydrolizie powstaj waciwe substancje
czynne (benazaprilat, cilazaprilat, enalaprilat, fozynoprilat, meksyprilat, perindoprilat, chinaprilat, ramiprilat, spiraprilat, trandolaprilat). Jeeli niemoliwe
jest leczenie preparatami doustnymi, bd te istnieje
podejrzenie niewystarczajcej biodostpnoci, dostpny jest preparat enalaprilatu do podawania doylnego. Lizynopril wchania si po podaniu doustnym
w ok. 25%, natomiast pozostae zwizki wchaniaj
si szybko i w duym odsetku. Z powodu gwatownej
dysocjacji z enzymu oraz krtkiego okresu ptrwania w osoczu kaptopril dziaa krtko (kilka godzin).
Pozostae inhibitory konwertazy angiotensyny maj
z kolei tak dugi okres dziaania wynikajcy z powolnej dysocjacji z poczenia z enzymem docelowym,
e mimo krtkich okresw ptrwania w osoczu wystarcza ich podanie w jednej dawce dobowej.
Wydalanie zachodzi w przypadku wikszoci
zwizkw z tej grupy gwnie przez nerki, fozynopril
natomiast wydalany jest w rwnej mierze przez nerki

jak i z ci.
Dawkowanie. Zazwyczaj stosowane dawki dobowe
inhibitorw konwertazy angiotensyny w leczeniu
nadcinienia zawarte s w tab. B 4.2-10. U pacjentw
z aktywowanym ukadem renina-angiotensyna-aldosteron (np. wskutek leczenia lekami moczopdnymi,
duej utraty wody lub soli bd cikiej niewydolnoci serca) moe doj w przypadku podawania inhibitorw konwertazy angiotensyny do znacznego obnienia cinienia krwi. W takich przypadkach leczenie
naley rozpoczyna od niskich dawek i podwysza
je stopniowo.
Dziaania niepodane. Wrd dziaa niepodanych opisuje si przede wszystkim suchy kaszel (u
okoo 510% leczonych), a take zaburzenia smaku, ble gowy, nudnoci, zawroty gowy, niedocinienie, biegunk, kurcze miniowe, nadwraliwo
na wiato i skrne odczyny alergiczne. Do ciszych, cho rzadszych dziaa niepodanych zalicza
si niebezpieczestwo wystpienia osterej niewydolnoci nerek, obrzekw naczynioruchowych, a take
leukopenii. Jeli chodzi o te dziaania niepodane,
to najbardziej naraeni s pacjenci z niewydolnoci
nerek i dlatego powinni by oni szczeglnie dokadnie monitorowani.
Przeciwwskazania. Inhibitory konwertazy angiotensyny s przeciwwskazane u pacjentw z obustronnym
zweniem ttnicy nerkowej, bd ze zweniem
ttnicy nerkowej jedynej nerki, pacjenci po przeszczepie nerki, chorujcy na pierwotny hiperaldosteronizm, a take w trakcie ciy i karmienia piersi. Do wzgldnych przeciwwskaza nale cikie
choroby autoimmunologiczne i kolagenozy. Leki te
naley rwnie ostronie stosowa u pacjentw z obturacyjnymi chorobami puc.
Interakcje. Z powodu niebezpieczestwa wystpienia hiperkaliemii inhibitory konwertazy angiotensyny nie powinny by przynajmniej w praktyce ogl-
2010-01-07 22:13:39
575
Tab. B 4.2-10. Inhibitory konwertazy angiotensyny

Wzr strukturalny
CH3
kaptopril
ACE-Hemmerratiopharm,
Captobeta,
Lopirin Cor,
tensobon u.a.
H5C2O
enalapril
Benalapril,
EnaHEXAL,
Enalapril-ratiopharm,
XANEF u.a.
11
5-20
lizynopril
Acerbon,
LisiHEXAL,
Lisinopril-ratiopharm,
Lisinopril STADA u.a.
12
10-20
perindopril
Coversum
trandolapril
Udrik
COOH
CH3
N
NH
O
NH2
NH
O
H5C2O
CH3 H
1-4
COOH
CH3 H
ramipril
Delix,
Ramipril-beta,
Ramipril HEXAL,
Vesdil u.a.
15
2,5-10
spirapril
Quadropril
40
3-6
fozynopril
dynacil,
Fosinorm
11,5
H
N
COOH
B4
H
N
NH
CH3
S
N
NH
O
COOH
CH(CH3) 2
O
16-24
COOH
2-8
NH
H5C2O
N
O
H5C2O
12,5-75
COOH
CH3 H
NH
H5C2O
Dawkowanie
(mg)
COOH
HO
Okres
ptrwania
Serce i ukad krenia
H5C2
Preparat handlowy
HS
H7C3
Nazwa
midzynarodowa
O
P
O
10-40
O
N
COOH
2010-01-07 22:13:39
576
Tab. B 4.2-10. Inhibitory konwertazy angiotensyny (kontynuacja)

Wzr strukturalny
H5C2O
Nazwa
midzynarodowa
Preparat handlowa
chinapril
Accupro,
Quinapril AL,
Quinapril beta,
Quinapril HEXAL u.a.
meksypril
10-40
Fempress
30
7,5-30
benazepril
Benazepril AL,
Benazepril beta,
Benazepril HEXAL,
Cibacen u.a.
11
10-40
cilazapril
Dynorm
1,25-5
N
O
Dawkowanie
(mg)
CH3
NH
Okres
ptrwania
COOH
OCH3
OCH3
H5C2O
CH3
N
NH
O
H5C2O
COOH
O
N
NH
COOH
O
H5C2O
N
N
NH
O
COOH
nej czone z diuretykami oszczdzajcymi potas.

Inhibitory syntezy prostaglandyn (niesteroidowe leki
przeciwzapalne) zmniejszaj hipotensyjne dziaanie
inhibitorw konwertazy angiotensyny, chocia mae
dawki kwasu acetylosalicylowego nie wpywaj
na ich dziaanie. rodki znieczulenia oglnego z kolei nasilaj hipotensyjny efekt inhibitorw konwertazy angiotensyny.
4.2.3.2.5.
Antagonici receptora angiotensyny II

(antagonici AT1, sartany)
Ukad renina-angiotensyna-aldosteron moe by hamowany nie tylko przez inhibitory konwertazy angiotensyny dziki hamowaniu przeksztacenia angiotensyny I w angiotensyn II, ale take przez antagonistw receptora angiotensyny II.
Rozwj tej grupy zwizkw nastpi na podstawie nastpujcych zaoe: w przypadku terapii inhibitorami konwertazy
angiotensyny, jak napisano powyej, czsto dochodzi do wystpienia dziaa niepodanych (m.in. suchy kaszel), ktre
przynajmniej po czci wynikaj z zahamowania rozkadu

bradykininy. Oprcz tego angiotensyna I moe by przeksztacana do angiotensyny II przez inne, czciowo miejscowe
ukady enzymatyczne (np. chymazy lub chymostatin like angiotensin generating enzyme, CAGE). Angiotensyna II moe
te powsta bezporednio z angiotensynogenu np. dziki tPA. Dochodzi wtedy do zjawiska tzw. Angiotensin-EscapePhenomen, kiedy to pomimo blokady enzymu konwertujcego angiotensyn powstajce iloci angiotensyny II mog
wywiera dziaanie farmakologiczne. Zwizki, ktre dziaaj
na dalszych etapach ukadu renina-angiotensyna-aldosteron
ni enzym konwertujcy angiotensyn, czyli na receptory dla
angiotensyny II powinny umoliwi z jednej strony zmniejszenie dziaa niepodanych wynikajcych z hamowania
rozkadu bradykininy, a z drugiej strony zahamowa cay
ukad skuteczniej ni inhibitory konwertazy angiotensyny.
Dotychczasowe wyniki leczenia za pomoc antagonistw
receptora angiotensyny II potwierdziy te zaoenia.
Receptory angiotensyny II. Jak przedstawiono

na ryc. B 4.2-7 angiotensyna II dziaa za porednictwem receptorw dwch typw AT1 i AT2. Podczas
gdy receptor AT1 odpowiedzialny jest za podwyszanie cinienia krwi i proliferacj komrek, pobudzenie
receptora AT2 hamuje proliferacj.
2010-01-07 22:13:39
irbesartan,
kandesartan,
walsartan,
telmisartan,
olmesartan,
eprosartan.
Wszyscy antagonici receptora AT1 s wskazani w leczeniu nadcinienia pierwotnego. Losartan i walsartan s rwnie stosowane w leczeniu niewydolnoci
serca.
Dziaania niepodane takie jak suchy kaszel lub
obrzk naczyniowy zgodnie z oczekiwaniami wystpuj rzadziej podczas leczenia t grup lekw w po-
rwnaniu z inhibitorami konwertazy angiotensyny

ze wzgldu na fakt, e nie jest blokowany enzym
rozkadajcy bradykinin. Wikszo dziaa niepodanych wystpuje na poziomie placebo. Rzadko
doj moe do wystpienia sennoci, zawrotw gowy, zapar, hiperkaliemii, podwyszenia poziomu
transaminaz lub kreatyniny.
Przeciwwskazaniem do stosowania antagonistw AT1
s cika niewydolno nerek i wtroby, kardiomiopatia przerostowa, a take cia i karmienie piersi.
Obecnie antagonici receptora AT1 s stosowani zarwno u chorych przy rozpoczciu terapii jak i u pacjentw, ktrzy nie toleruj inhibitorw konwertazy
angiotensyny. To czy i jak dua jest przewaga terapeutyczna wybirczej blokady receptorw angiotensyny
II nad hamowaniem konwertazy angiotensyny pozostaje wci dyskusyjne. W kontekcie opisanego wyej
Angiotensin-Escape-Phenomen przy leczeniu inhibitorami konwertazy angiotensyny wci dyskutowane
i badane s poczenia w terapii antagonistw receptora AT1 z inhibitorami konwertazy angiotenysyny.
Do najnowszych odkrytych substancji wpywajcych na ukad
renina-angiotensyna-aldosteron naley bezporedni inhibitor
reniny aliskiren. Naley oczekiwa niedugo ostatecznych
wynikw bada jego przydatnoci terapeutycznej.
Serce i ukad krenia
Antagonici receptora AT1 (sartany). Terapeutycznie

przydatni s antagonici, ktrzy blokuj wybirczo
receptory angiotensyny typu 1. Zwizki te, zwane
sartanami zostay zsyntezowane jako zwizki naladujce peptydy bdce czciowymi agonistami lub
antagonistami tego receptora. Pierwsz substancj
wprowadzon do leczenia w 1995 roku by losartan.
Wkrtce potem na rynek weszy kolejne leki, ktre
maj podobne dziaanie, a rni si jedynie farmakokinetyk:
577
B4
cinienie perfuzji w nerce
angiotensynogen
wydzielanie reniny
hormony ukadu wspczulnego
angiotensyna I
produkty rozpadu bradykininy
inhibitory ACE
ACE
antagonici AT1
bradykinina
BK
angiotensyna II
AT1
AT2
Gq
rozszerzenie naczy obwodowych,

wzrost przepuszczalnoci naczy wosowatych,
pobudzenie odruchu kaszlowego,
obrzk naczynioruchowy (rzadko)
Gq
Gi
hamowanie proliferacji,
rozszerzenie naczy
skurcz naczy: bezporedni, poredni

(aktywacja ukadu wspczulnego)
retencja jonw sodu
(pobudzenie wydzielania aldosteronu)
proliferacja
(hiperplazja)
Ryc. B 4.2-7. Punkty uchwytu inhibitorw ACE oraz antagonistw receptora AT1. BK receptor bradykininowy.
2010-01-07 22:13:40
578
Tab. B 4.2-11. Antagonici receptora AT1

Wzr strukturalny
Cl
N
HOH2C
Nazwa
midzynarodowa
Preparat handlowy
lozartan
LORZAAR
2
Aktiver
Metabolit
6-9
irbezartan
Aprovel,
Karvea
11-15
kandezartan
(jako cyleksetyl)
Atacand,
Blopress
8-16
walzartan
Cordinate,
DIOVAN,
Provas
80-160
olmezartan
(jako medoksomil)
Olmetec,
Votum
telmizartan
eprozartan
(jako mesylat)
CH3
Okres
ptrwania
Dawkowanie
(mg)
50-100
N
N
N NH
N
O
CH3
150-300
N
N
N NH
N
N
HOOC
CH3
N
N
N NH
O
(H3C) 2HC
CH3
HOOC
N
N
N NH
HO CH3
H3C
N
O
N
O
O
H3C
12-18
10-40
Kinzalmono,
Micardis
24
20-80
Emestar Mono,
Teveten Mono
5-9
600
CH3
O
O
N
N
N NH
CH3
N
N
CH3
CH3
HOOC
S
HOOC
N
N
CH3
COOH
2010-01-07 22:13:40
4.2.3.2.6.
Inne leki rozszerzajce naczynia

krwionone przez bezporedni
wpyw na minie gadkie
Do tej grupy substancji nale:

dihydralazyna i hydralazyna,
nitroprusydek sodu,
cykletanina,
lek otwierajcy kana potasowy minoksydyl.
Leki te dziaaj poprzez wpyw na mae ttnice
i ttniczki obniajc obwodowy opr naczyniowy,
a co za tym idzie cinienie krwi. Ponadto niektre
z nich zwikszaj take objto ylnych naczy pojemnociowych.
Mechanizm dziaania dihydralazyny i hydralazyny
wci jest niewyjaniony rozwaany jest hamujcy
wpyw na zalene od IP3 uwalnianie wapnia z retikulum endoplazmatycznego. Dziaanie nitroprusydku
sodu polega na nagym uwalnianiu NO (zob. ryc. B
4.2-3). Minoksydyl zwiksza prawdopodobiestwo
otwarcia zalenych od ATP kanaw potasowych,
zwikszajc w ten sposb potencja spoczynkowy
bony komrkowej (hiperpolaryzacja), co prowadzi
do zmniejszenia napywu jonw wapnia poprzez
napiciowozalene kanay wapniowe. Zmniejszone
w ten sposb stenie wewntrzkomrkowych jonw wapnia prowadzi przede wszystkim w arteriolach do zmniejszenia si napicia miniwki gadkiej i wskutek tego do obnienia cinienia krwi.
Dihydralazyna, hydralazyna i minoksydyl stosowane
s doustnie w przewlekym leczeniu podwyszonego
cinienia ttniczego. Nitroprusydek sodu natomiast
stosowany jest jedynie w leczeniu przeomw nadcinieniowych (zob. niej).
Wrd pochodnych hydrazynoftalazyny istotne znaczenie hydralazyny uzyskaa dihydralazyna obok
HN
N
N
N
N
HN
NH2
hydralazyna
NH2
HN
NH2
dihydralazyna
579
hydralazyny, ktra zawiera tylko jedn grup hydrazynow. Pomimo obniania cinienia krwi zwikszaj one poziom ukrwienia nerek, cho stopie ltracji kbuszkowej pozostaje niezmieniony wskutek
zmniejszonego cinienia ltracyjnego.
Dihydralazyna wchania si po podaniu doustnym
bardzo szybko, jednak podlega acetylacji w efekcie
pierwszego przejcia, ktra zachodzi w rnym stopniu u szybkich i wolnych acetylatorw. W zalenoci
od uwarunkowego genetycznie typu acetylacji okres
ptrwania wynosi midzy 1 a 8 godzin, czas dziaania okoo 68 godzin, a biodostpno u szybkich
acetylatorw 2230%. W przypadku wolniej acetylujcych jest ona podwyszona do 3850%.
Hydralazyna ze wzgldu na dziaania niepodane (zob. niej) jest w wikszoci przypadkw stosowana w preparatach w poczeniu z innymi lekami przeciwnadcinieniowymi (np. z propranololem
i bendroumetiazydem, lub metoprololem i hydrochlorotiazydem). Umoliwia to obnienie pojedynczej dawki z 25 do 10 mg. 90% dawki jest wydalane
przez nerki w postaci metabolitw hydrazynowych.
Bez okrelenia u pacjenta typu acetylacji nie powinno
si stosowa dawek wyszych ni 50 mg.
Dziaania niepodane w przypadku obu tych lekw
mog wynika z obnienia cinienia krwi co prowadzi
do aktywacji ukadu wspczulnego a take ukadu renina-angiotensyna-aldosteron i wystpienia wskutek
tego tachykardii, wzrostu pojemnoci minutowej serca oraz retencji jonw sodu i wody z tworzeniem si
miejscowych obrzkw. Oprcz tego wystpi mog
ble i zawroty gowy, osabienie, nudnoci, zaburzenia
odkowo jelitowe i biegunki. Obserwowano rwnie
wystpienie reakcji alergicznych.
Serce i ukad krenia
B4
W przypadku dugotrwaego stosowania dihydralazyny

w duych dawkach moe doj do rozwinicia si reumatoidalnego zapalenia staww. Jeeli leczenie nie zostanie wtedy przerwane istnieje niebezpieczestwo, e, szczeglnie
u osb wolno acetylujcych, a take u posiadaczy antygenu
HLA-DR4, doj moe do rozwinicia si zespou przypominajcego tocze rumieniowaty, ktry po odstawieniu
leku mona leczy przy uyciu hormonw kory nadnerczy.
Wystpujce niekiedy parestezje i zapalenia nerww obwodowych wynikaj z antagonistycznego dziaania dihydralazyny wzgldem witaminy B6 mog by skutecznie leczone
przy pomocy tej witaminy.
Nitroprusydek sodu (disodu pentacyjanonitrozyl elaza
(II)) jest kompleksowym zwizkiem nieorganicznym wraliwym na wiato, ktry dziki uwalnianiu NO powoduje
rozszerzenie ttniczek przedwosowatych oraz zawosowatych yek. Substancja ta moe by podawana wycznie
w postaci cigego wlewu doylnego (najlepiej w postaci
pompy) przy cisym monitorowaniu pacjenta, a efekt obniajcy cinienie wystpuje bezporednio po rozpoczciu
wlewu. Efekt jest cile zaleny od dawki, a cinienie krwi
2010-01-07 22:13:41
580
mona obniy do kadej zaoonej wartoci. Ze wzgldu

na bardzo krtki czas dziaania tu po spowolnieniu bd
zakoczeniu wlewu cinienie krwi ponownie wzrasta, dziki czemu jego poziom mona bardzo atwo regulowa. Lek
ten nie wpywa na ukad wegetatywny.
Nitroprusydek sodu jest stosowany w leczeniu przeomw
nadcinieniowych (zob, niej) oraz podczas okrelonych
zabiegw chirurgicznych (np. w operacjach w obrbie gowy i garda, w chirurgii naczyniowej) w celu regulowanego
obniania cinienia krwi.
rednie dawkowanie wynosi 3 g/kg masy ciaa na minut,
maksymalna dawka wynosi 800 g/min.
W przypadku zbyt szybkiego wlewu moe doj wskutek
nadmiernego spadku cinienia krwi do utraty wiadomoci
i utraty ttna. Do objaww przedawkowania podostrego nale nudnoci, wymioty, kurczowe ble brzucha oraz zanik
odruchw.
Naley take zaznaczy, e ostre przedawkowanie nitroprusydku sodu prowadzi moe do zatrucia cyjankami. W organizmie z nitroprusydku sodu oprcz NO uwalniaj si
bowiem take cyjanki, ktre pod wpywem odpowiedniej
syntetazy przeksztacane s w stukrotnie mniej toksyczne
rodanki (tiocyjanki). W przypadku zbyt wielkiego obcienia cyjankami moliwoci przerobowe tego enzymu
s przekroczone i dochodzi do wzrostu ich stenia.
W przypadku dugotrwaego leczenia nitroprusydkiem
sodu (wicej ni 2 dni) istnieje rwnie niebezpieczestwo
kumulacji rodankw, wskutek czego doj moe do wystpienia zaburze mowy, osabienia mini oraz reakcji
psychotycznych. W celu uniknicia tych dziaa niepodanych naley w takim przypadku kontrolowa stenie
rodankw w surowicy krwi.
Cykletanina to lek hipotensyjny, ktrego mechanizm dziaania nie jest do koca wyjaniony. Oprcz
pobudzenia rdbonkowych receptorw muskarynowych i uwalniania tlenku azotu powoduje ona
rozszerzenie naczy krwiononych prawdopodobnie
wskutek hamowania napiciowozalenych kanaw
wapniowych. W przypadku nadcinienia pierwotnego cykletanin stosuje si w dawkach od 50 do maksymalnie 200 mg. Co interesujce po podaniu tego
zwizku akcja serca raczej si zmniejsza ni zwiksza. Eliminacja cykletaniny zachodzi poprzez koniugacj z resztami kwasu glukuronowego i siarkowego,
O
HO
H3C
cykletanina
Cl
a nastpnie wydalenie przez nerki, a czas ptrwania

wynosi 68 godzin.
Minoksydyl jest to pochodna piperydynodiaminopirymidyny, ktra dziaa hipotensyjnie silniej i duej
ni np. dihydralazyna czy hydralazyna. Ze wzgldu
jednak na powane dziaania niepodane jest on
wskazany w leczeniu nadcinienia wycznie u pacjentw, u ktrych inne leki przeciwnadcinieniowe
take stosowane w kombinacjach nie byy wystarczajco skuteczne. W takich przypadkach ze wzgldu
na wyranie wystpujcy efekt przeciwregulacyjny
(pobudzenie ukadu wspczulnego, retencja sodu
i wody) minoksydyl musi by stosowany razem z lekiem moczopdnym oraz -adrenolitykiem lub centralnie dziaajcym 2-sympatykomimetykiem.
NH2
O
N
H2N
N
N
minoksydyl
Po podaniu doustnym minoksydyl jest wchaniany prawie w caoci. Czas ptrwania w osoczu krwi
wynosi ok. 4 godzin a efekt obniajcy cinienie krwi
utrzymuje si powyej 24 godzin. Najwaniejszym
ilociowo metabolitem jest glukuronid. Oprcz tego
minoksydyl jest w wtrobie przeksztacany do siarczanu minoksydylu, ktry jest w najwikszej mierze
odpowiedzialny za dziaanie. Wydalanie metabolitw
zachodzi gwnie przez nerki.
Dawka dobowa dla dorosych wynosi zazwyczaj
od 5 do 40 mg. Leczenie rozpoczyna si od dawki 5 mg dziennie i podwysza nastpnie powoli a
do osignicia wymaganego cinienia krwi (dawka
maksymalna dobowa wynosi 100 mg).
Szczeglnie istotnym dziaaniem niepodanym
jest wystpujcy najczciej u pacjentw leczonych
minoksydylem nadmierny porost wosw. Zwykle
rozpoczyna si ona na twarzy i ustpuje w cigu kilku miesicy po odstawieniu leku. Oprcz tego w 3%
przypadkw przede wszystkim u pacjentw z upoledzon czynnoci nerek obserwuje si obecno pynu w worku osierdziowym.
2010-01-07 22:13:41
nie osignie si zadowalajcego efektu hipotensyjnego wprowadza si do leczenia drugi lek, przy czym
z reguy jako jeden ze skadnikw leczenia stosowany jest lek moczopdny lub antagonista kanau wapniowego. W przypadku kombinacji antagonisty kanau wapniowego z -blokerem preferowane s dugodziaajce pochodne dihydropirydyny.
Jeeli leczenie dwuskadnikowe w dalszym cigu
nie daje wystarczajcego efektu wskazana jest terapia trjskadnikowa:
4.2.3.3. Schemat postpowania

w leczeniu nadcinienia
Obecnie przyjmuje si zasad indywidualnego podejcia w leczeniu nadcinienia, ktre powinno zgodnie
z planem stopniowo zapewni normalizacj cinienia
krwi (< 140/90; u cukrzykw < 130/80). Na ryc. B
4.2-8 przedstawiono schemat postpowania opracowany przez Niemieckie Towarzystwo do Walki
z Nadcinieniem.
W przypadku agodnego lub umiarkowanego nadcinienia leczenie rozpoczyna si od monoterapii
przy pomocy -blokera, inhibitora konwertazy angiotensyny, antagonisty receptora AT1, leku moczopdnego lub antagonisty kanau wapniowego (leki
przeciwnadcinieniowe pierwszego wyboru). -blokery i inhibitory konwertazy angiotensyny stosuje si
zwykle u pacjentw poniej 55 roku ycia, natomiast
powyej tego wieku stosuje si gwnie leki moczopdne i antagonistw kanau wapniowego.
Jeeli przy zastosowaniu zwykych dawek danego leku w monoterapii, oraz po zamianie go na inny,
lek moczopdny + -bloker + lek rozszerzajcy naczynia,

lek moczopdny + inhibitor konwertazy angiotensyny (lub antagonista AT1) + antagonista kanau
wapniowego,
Dziki leczeniu trjskadnikowemu mona osign

satysfakcjonujcy poziom cinienia krwi w 9095%
przypadkw. Pacjenci, u ktrych nie udao si osig-
B4
antagonista
kanau wapniowego
diuretyk
Serce i ukad krenia
lek moczopdny + 2-sympatykomimetyk + lek

rozszerzajcy naczynia.
monoterapia
-bloker
581
inhibitor ACE
antagonista AT1
leczenie dwuskadnikowe
diuretyk
plus
-bloker
lub
antagonista
kanau wapniowego
lub
inhibitor ACE
lub
antagonista AT1
antagonista
kanau wapniowego
plus
-bloker
lub
inhibitor ACE
lub
antagonista AT1
Ryc. B 4.2-8. Schemat stopniowego leczenia nadcinienia.
2010-01-07 22:13:42
582
n wystarczajcego obnienia cinienia krwi powinni by kierowani do specjalistycznych klinik, gdzie

do leczenia zostan wczone dodatkowe leki, np. minoksydyl.
Poniewa, jak ju wspomniano, wikszo pacjentw z nadcinieniem nie odczuwa zwizanych
z nim subiektywnych dolegliwoci, a po rozpoczciu
leczenia farmakologicznego wystpuj u nich efekty
niepodane wskutek czego ich samopoczucie polega
pogorszeniu, bardzo wane s dokadne wyjanienia
i sprawdzenie przestrzegania przez pacjenta zalece
lekarskich (compliance). W celu osignicia odpowiedniego poziomu przestrzegania przez pacjenta
zalece lekarskich sensowne jest, eby ograniczy
w miar moliwoci ilo przyjmowanych dziennie
przez pacjenta lekw dziki stosowaniu preparatw
czonych.
4.2.3.4. Leczenie nadcinienia

w sytuacjach nagych
O sytuacji nagej w przypadku nadcinienia mwimy wwczas, gdy wskutek podwyszonego cinienia krwi doj moe do sytuacji zagroenia ycia
i konieczne jest natychmiastowe jego obnienie. Taka
sytuacja wystpuje w przypadku przeomu nadcinieniowego czyli nagego duego wzrostu cinienia
skurczowego i rozkurczowego przy prawidowych
lub podwyszonych wartociach wyjciowych a take w przypadku komplikacji przewlekego nadcinienia takich jak np. krwotok mzgowy lub ostra
niewydolno lewokomorowa z obrzkiem puc.
Wedug zalece Niemieckiego Towarzystwa do Walki
z Nadcinienienim lekarz pogotowia ratunkowego
lub rodzinny powinien w takim przypadku leczy
podwyszone cinienie za pomoc nastpujcych
lekw (aczkolwiek nie ma dostpnych bada porwnawczych dotyczcych ich skutecznoci):
Na pocztku poda 1,2 mg nitrogliceryny w sprayu
lub w kapsuce do rozgryzania. Pocztek dziaania
wystpuje w cigu kilku minut (nitrogliceryna
jest oprcz tego lekiem z wyboru w przypadku
obrzku puc, niestabilnej dusznicy bolesnej oraz
zawau serca).
Kolejn opcj jest doustne podanie 5 mg nifedypiny lub nitrendypiny w postaci szybkowchanialnej. Rwnie w tym przypadku dziaanie powinno
rozpocz si w przecigu kilku minut (jednake
w przypadku niestabilnej dusznicy bolesnej i zawau serca antagonici kanau wapniowego s przeciwwskazani).
Nastpnie mona poda doylnie 25 mg urapidylu, ktrego dziaanie wystpuje w cigu 10 minut.
Ze wzgldu na znaczne obnienie cinienia krwi
naley liczy si z moliwoci wystpienia takich
dziaa niepodanych jak ble gowy i palpitacje.
Na koniec mona poda klonidyn (w dawce 0,075 mg)
powoli doylnie, ktra rwnie dziaa w cigu 10 minut. Jako dziaanie niepodane moe wystpi nasilona sedacja.
Przeom nadcinieniowy oprcz postpowania wstpnego wymaga natychmiastowego przekazania pacjenta na oddzia stacjonarny, gdzie stosuje si rwnie
wymienione wyej leki. W przypadku braku zadowalajcego efektu bd te ponownego nagego wzrostu
cinienia ttniczego podaje si w cigym wlewie doylnym nitrogliceryn bd alternatywnie klonidyn,
urapidyl lub dihydralazyn, w warunkach intensywnego nadzoru. Jeeli nie ma przeciwwskaza mona
dodatkowo poda doylnie 2040 mg furosemidu.
Jeeli dziaania te nadal nie przynosz rezultatu,
a nie mona z ca pewnoci wykluczy guza chromochonnego nadnerczy, poleca si podj jeszcze
jedn prb leczenia za pomoc 25 mg urapidylu i.v.
a nastpnie poda fenoksybenzamin.
4.2.3.5. Leczenie nadcinienia w ciy

i w trakcie karmienia piersi
Podwyszone cinienie krwi u kobiety ciarnej
(stwierdzone w kilku pomiarach po 20. tygodniu
ciy cinienie krwi przekraczajce 140/90) oznacza
zwikszone zagroenie dla podu. Jeeli warto cinienia skurczowego przekracza 170 mmHg a rozkurczowego 110 mmHg oznacza to znacznie podwyszone ryzyko miertelnoci okooporodowej. Z tego
powodu w okresie ciy wskazane jest leczenie nadcinienia. Jednak ze wzgldu na niebezpieczestwo
zmniejszenia si perfuzji maciczno-oyskowej cinienie naley zmniejsza ostronie (docelowo < 140
mmHg cinienie skurczowe, < 90 mmHg rozkurczowe).
Do lekw przeciwnadcinieniowych szczeglnie
polecanych w ciy naley -metylodopa, selektywni
antagonici receptora 1 adrenergicznego (np. atenolol, bisoprolol lub metoprolol). Mona rwnie rozway zastosowanie dihydralazyny.
Przeciwwskazane s leki moczopdne ze wzgldu na zmniejszanie objtoci krwi krcej i przez
to pogarszanie ukrwienia maciczno-oyskowego,
inhibitory konwertazy angiotensyny oraz antagonici
2010-01-07 22:13:42
4.2.3.6. Leczenie nadcinienia

u pacjentw z cukrzyc
Cukrzyca i nadcinienie czsto wystpuj wsplnie
i dziaaj synergistycznie w odniesieniu do wystpowania incydentw sercowo naczyniowych. Chory
na cukrzyc i nadcinienie ma w porwnaniu do osoby z grupy kontrolnej czterokrotnie wysze ryzyko
zachorowalnoci i miertelnoci sercowo-naczyniowej. Dlatego u chorych na cukrzyc nadcinienie
musi by leczone farmakologicznie. Wartoci docelowe wynosz < 130 mmHg dla cinienia skurczowego i < 80 mmHg dla rozkurczowego szczeglnie
jeli wystpuje mikroalbuminuria lub nefropatia cukrzycowa. Aby osign takie wartoci cinienia prawie zawsze wymagane jest stosowanie kombinacji
lekw. Szczeglnie wskazane w tej grupie pacjentw
jako leki w kombinacji s inhibitory konwertazy angiotensyny, w przypadku ktrych wykazano w wielu
badaniach, e mog spowolni progresj nefropatii
cukrzycowej. Istniej te wskazwki, e rwnie antagonici receptora AT1 maj efekt nefroprotekcyjny,
a w porwnaniu z -blokerami przy podobnym obnieniu cinienia krwi zmniejszaj czsto wystpowania objaww cukrzycy.
Rwnie u pacjentw z zespoem metabolicznym
szczeglnie wane jest staranne ustawienie odpowiedniego cinienia krwi.
4.2.4.
pucnego
Wszystkie podtypy nadcinienia pucnego, a szczeglnie nadcinienie ttnicy pucnej (pulmonary artery
hypertension PAH), rozpoznaje si wwczas, gdy
w spoczynku rednie cinienie krwi mierzone w ttnicy pucnej wynosi > 25 mmHg, a w trakcie wysiku
> 30 mmHg.
Czynniki wyzwalajce s w dalszym cigu nieznane. Jeli chodzi o patozjologi, to w PAH dochodzi
do proliferacji rdbonka i miniwki gadkiej naczy (tzw. remodeling naczyniowy), przewagi czynnikw naczynioskurczowych oraz wzmoonej skonnoci do tworzenia zakrzepw przy rwnoczenie
zmniejszonej aktywnoci brynolitycznej w pucnym
oysku naczyniowym. Dlatego wydaje si suszne,
eby w przeciwiestwie do innych postaci nadcinienia opisywa nadcinienie pucne jako waskulopati proliferacyjn. Wynikajce z niej zmniejszenie
wiata naczy prowadzi do podwyszenia cinienia
w kreniu maym, wzrostu obcienia nastpczego
w prawej komorze i w kocu do niewydolnoci prawego serca.
Nadcinienie pucne jest cikim stanem chorobowym, ktry zwizany jest ze zymi rokowaniami (picioletnie przeycie 3050% chorych). Wyleczenie
moliwe jest tylko dziki transplantacji.
Leczenie farmakologiczne nadcinienia pucnego polega na prbie podwyszenia objtoci naczy
pucnych poprzez stosowanie lekw rozszerzajcych
naczynia co ma poprawi wydolno serca. W leczeniu stosuje si:
Serce i ukad krenia
receptora AT1 rwnie ze wzgldu na zmniejszenie

ukrwienia maciczno-oyskowego oraz tworzenia
wd podowych oraz antagonici kanau wapniowego ze wzgldu na dziaanie embriotoksyczne i teratogenne wykazane w prbach na zwierztach.
W przypadku zwizanych z podwyszonym cinieniem sytuacji nagych w ciy mona poda dihydralazyn (5 mg i.v.) lub urapidyl (6,25 mg i.v.).
W przypadku gotowoci skurczowej mona dodatkowo poda siarczan magnezu (4 g i.v.) lub diazepam
(510 mg i.v.).
W leczeniu nadcinienia w okresie karmienia piersi podawane mog z wyjtkiem lekw moczopdnych wszystkie leki stosowane w ramach zwykego
leczenia nadcinienia. W przypadku leczenia -blokerami naley mie na uwadze fakt, e mog one
osign wysokie stenie w organizmie dziecka
i w niektrych przypadkach doprowadzi do spadku
cinienia lub zmniejszenia akcji serca.
583
B4
iloprost,
antagonistw endoteliny,
antagonistw PDE5.
Iloprost jest to pochodna prostacykliny, ktra jest stosowana w leczeniu pierwotnego nadcinienia pucnego. Okres ptrwania wynosi 20 do 30 minut, dawka
pojedyncza 2,5 do 5 g podawana w aerozolu
W grupie antagonistw endoteliny jako pierwszy
w leczeniu nadcinienia pucnego zosta wprowadzony bozentan. Jest to niewybirczy podwjny
antagonista receptorw endotelinowych ETA i ETB.
Jego biodostpno wynosi ok. 50%, wizanie si
z biakami osocza powyej 98% a kocowy okres
ptrwania okoo 5,5 godziny. Bozentan metabolizowany jest w wtrobie za porednictwem CYP3A4
oraz CYP2C9. Dziki zjawisku autoindukcji enzymy
metabolizujce w trakcie przewlekego stosowania
2010-01-07 22:13:42
584
HOOC
CH3
CH3
OH
OH
iloprost
bozentanu zwikszaj jego klirens (spadek stenia

w osoczu do 5065% wartoci pierwotnej). Badania
in vitro wykazuj silne hamowanie wtrobowego biaka transportujcego, pompy soli kwasw ciowych
(bile salt export pump; BSEP;ABCB11). Leczenie
rozpoczyna si od dawkowania 62,5 mg dziennie
przez cztery tygodnie, a nastpnie dawka podtrzymujca dwa razy dziennie po 125 mg. W celu uniknicia
moliwego, chocia nieudowodnionego, efektu z odbicia lek ten powinien by odstawiany powoli.
OCH3
O
O
C2H4OH
N
HN
N
O S O
N
N
C(CH3) 3
bozentan
enzymw przebiega zwykle bezobjawowo i jest odwracalne po redukcji dawki. U niektrych pacjentw
obserwuje si take normalizacj poziomu enzymw
mimo kontynuowania terapii. Ze wzgldu na indukcj CYP3A4 oraz CYP2C9 podawane rwnoczenie leki, ktre s metabolizowane przez te enzymy
s szybciej przerabiane i moliwe jest, e ich dziaanie ulegnie osabieniu. Naley wwczas rozway
odpowiednie zmodykowanie dawkowania. W przypadku rwnoczesnego podania lekw przeciwzakrzepowych takich jak warfaryna lub jej pochodne, ktre s metabolizowane przez CYP2C9, naley cile
kontrolowa INR (International Normalized Ratio).
W przypadku rodkw antykoncepcyjnych istnieje
moliwo utraty ich antykoncepcyjnego dziaania
wskutek indukcji enzymatycznej. Naley unika
rwnoczesnego podawania inhibitorw CYP3A4
i CYP2C9 (np. ukonazolu), poniewa prowadzi
to moe do wzrostu stenia bozentanu. Z tego samego powodu przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie cyklosporyny. Z powodu hamujcego wpywu
glibenklamidu na BSEP rwnie ten lek nie powinien
by podawany wraz z bozentanem.
Kolejnym antagonist endoteliny stosowanym w leczeniu nadcinienia pucnego jest sitaksentan. Jest to silny i wysoce wybirczy antagonista receptora ETA.
Lek ten jest metabolizowany przez CYP2C9 oraz
CYP3A4 z kocowym okresem ptrwania wynoszcym 10 godzin. Cakowita biodostpno sitaksentanu wynosi od 70 do 100%. Dawkowany jest w iloci
100 mg raz dziennie.
Kolejny sposb leczenia nadcinienia pucnego polega na stosowaniu inhibitorw PDE5, ktrych przedstawicielem jest pierwotnie stosowany w leczeniu
zaburze wzwodu sildenal. W nadcinieniu pucnym lek ten podawany jest w iloci 20 mg trzy razy
dziennie.
Oprcz zastosowania w leczeniu nadcinienia pucnego bosentan stosowany jest u pacjentw ze sklerodermi w celu
zmniejszenia iloci owrzodze na palcach rk i stp.
H3C
O
Najczciej wystpujce dziaania niepodane

bosentanu zwizane s z jego dziaaniem blokujcym endotelin (np. ble gowy, zaczerwienienie).
Szczeglnym efektem niepodanym stosowania
bosentanu jest zaleny od dawki wzrost poziomu
aminotransferaz wtrobowych (AspAt i AlAt) prawdopodobnie zwizany z hamowaniem przez niego
biaka BSEP (zob. wyej). Podwyszenie stenia
O
O
S
O
O N
NH
CH3
Cl
sitaksentan
2010-01-07 22:13:42
4.2.5.
Leczenie niedocinienia
i ortostatycznych
zaburze cinienia krwi
O niedocinieniu ttniczym (hipotonii) mwi si wtedy,

gdy skurczowe cinienie krwi w warunkach spoczynkowych
jest mniejsze od 100 (110) mmHg. Podobnie jak w przypadku nadcinienia rozrnia si kilka jego postaci.
W przypadku niedocinienia pierwotnego (samoistnego,
konstytutywnego) jego warto ustalana jest w orodkach
regulacji krenia.
Niedocinienie wtrne wystpuje jako skutek innych
schorze. Najbardziej znane s spadki cinienia krwi wskutek zaburzenia regulacji w trakcie i po zakoczeniu chorb
infekcyjnych. Niedocinienie wtrne moe rwnie wynika z przyczyn:
sercowo-naczyniowych (np. przy niewydolnoci serca,
zapaleniu minia sercowego, zawale serca, zaburzeniach
rytmu serca, hipowolemii, zatorze pucnym)
endokrynologicznych (np. przy niedoczynnoci kory nadnerczy, niedoczynnoci tarczycy, niedoczynnoci przysadki)
neurogennych (np. przy neuropatii cukrzycowej, neuropatii alkoholowej, udarze mzgu, chorobie Parkinsona)
Podstaw leczenia jest wwczas leczenie choroby pierwotnej.
naczy ylnych na wyrzut katecholamin przy zmianie

pozycji, co skutkuje silnym wzrostem akcji serca oraz
zmniejszeniem amplitudy cinienia krwi w wyniku podwyszenia cinienia rozkurczowego i obnienia skurczowego
posta asympatykotoniczn (hipodiastoliczn) z niewielk zmian akcji serca i spadkiem zarwno cinienia
skurczowego jak i rozkurczowego z powodu niewystarczajcej odpowiedzi ukadu sympatycznego na bodce
ortostatyczne.
Niedocinienie naley leczy wycznie wwczas,

kiedy u pacjenta wystpuj silnie wyraone utrudniajce funkcjonowanie objawy oraz w grupach ryzyka,
do ktrych zalicza si pacjentw w wieku podeszym
(ryzyko udarw mzgowych, omdle), cukrzykw
i alkoholikw (niebezpieczestwo silnych zaburze
ortostatycznych, a take ciarne (zwikszone niebezpieczestwo poronie, porodw przedwczesnych,
zahamowania wzrostu podu, zwikszona miertelno okooporodowa). W takich przypadkach przed
rozpoczciem leczenia farmakologicznego lub w jego
trakcie naley zaleci pacjentom unikanie szybkiego
wstawania zwaszcza rano po dugim pozostawaniu
w pozycji lecej. Przydatny jest rwnie wysiek
zyczny oraz rodki zyczne jak prysznic naprzemiennie ciep i zimn wod, masa szczotk a take za wyjtkiem ciarnych! dieta bogata w sl
(zwikszanie objtoci osocza) oraz napoje zawierajce kofein.
Serce i ukad krenia
Nowe perspektywy. Obecnie w nadcinieniu pucnym

eksperymentalnie stosowany jest inhibitor kinazy tyrozynowej imatinib. W kontekcie wspomnianej wyej
patogenezy tego schorzenia jako choroby proliferacyjnej takie zastosowanie tego leku wydaje si suszne.
585
B4
Do zaoe farmakologicznej terapii niedocinienia

nale:
Ze wzgldu na objawy kliniczne rozrnia si

przewleke niedocinienie bezobjawowe
podwyszenie napicia ylnego i wskutek tego poprawa napywu krwi ylnej do serca
przewleke niedocinienie objawowe

niedocinienie regulacyjne (wynikajce z ortostatycznych zaburze regulacji cinienia)
Przewleke niedocinienie bezobjawowe jest odmian normalnej regulacji ukadu krenia, ktra nie wywouje szkd
i w zwizku z tym oczywicie nie wymaga leczenia.
W przypadku drugiej postaci niedocinienia obecne
s liczne dolegliwoci subiektywne takie jak np. zawroty
gowy, uczucie zimna, meteopatia i in.
Niedocinienie regulacyjne, polega na dysregulacji reakcji ortostatycznej podczas zmiany postawy z lecej na stojc. Szczegln posta stanowi reakcja wazowagalna, ktra polega na tym, e po stymulacji nerwu bdnego, czsto
wskutek sytuacji stresujcej zwizanej ze strachem moe
doj do bradykardii i spadku cinienia krwi a do omdlenia.
Ze wzgldu na rodzaj zaburzenia ortostatycznego rozrnia
si:
posta sympatykotoniczn (hiperdiastoliczn) wynikajc z niewystarczajcej odpowiedzi pojemnociowych
zwikszenie kurczliwoci serca i wskutek tego zapewnienie wystarczajcej pojemnoci minutowej

nawet przy niskim cinieniu napeniania
podwyszenie oporu obwodowego i wskutek tego
cinienia wyjciowego, dziki czemu podczas
zmiany pooenia zmniejsza si prdko odpywu
krwi z odgazie ttnic do pojemnociowych naczy ylnych przez co wydua si czas potrzebny
na reakcj organizmu podczas wstawania
zmniejszenie wydalania jonw sodu i wskutek tego
zwikszenie objtoci krcego osocza dziki udrokortyzonowi.
W celu podwyszenia napicia ylnego najodpowiedniejsza jest przede wszystkim dihydroergotamina.
Osabia ona ponadto nastpstwa zaburze ortostatycznych zwizanych z nadmiernym wyrzutem katecholamin.
2010-01-07 22:13:43
586
W celu podwyszenia oporu obwodowego oraz

zwikszenia kurczliwoci minia sercowego (wycznie w postaci z obnionym napiciem ukadu
wspczulnego!) stosowane s sympatykomimetyki.
W przypadku wyboru tego rodzaju leczenia powinno
si stosowa wycznie leki dziaajce rwnoczenie
na receptory i . Nale do nich zarwno substancje
dziaajce bezporednio np. metylosiarczan amezynium jak i bezporednie sympatykomimetyki np. etylefryna.
Jeli chodzi o wybr leku, to dihdroergotamina
jest lekiem pierwszego wyboru w postaci niedocinienia z podwyszonym napiciem ukadu wspczulnego czyli w sympatykotonicznej postaci zaburze ortostatycznych, hipotonii ortostatycznej ze zwikszonym spoczynkowym cinieniem krwi (czsta u starszych pacjentw) oraz w przypadku przewlekego
niedocinienia z tachykardi spoczynkow.
Sympatykomimetyki s natomiast wskazane przede wszystkim w przypadku asympatykotonicznej postaci zaburze ortostatycznych oraz w przewlekym
niedocinieniu z bradykardi.
4.2.6.
Do przyczyn wstrzsu zalicza si:

niewystarczajce wypenienie naczy i wynikajce z tego
zmniejszenie napywu krwi ylnej do serca wskutek
zmniejszenia objtoci krwi w przypadku krwawie,
utraty osocza lub pynw np. po wypadkach, zabiegach
operacyjnych, poparzeniach, zapaleniu otrzewnej lub zamaniach (wstrzs hipowolemiczny)
zaburzenia czynnoci serca wskutek jego niewydolnoci bd niewystarczajcego napeniania lewej komory
spowodowanego zawaem serca, zapaleniem minia
sercowego, zaburzeniami rytmu serca, tamponad worka
osierdziowego lub zatorem puc (wstrzs kardiogenny)
nieprawidow funkcj rdbonka w naczyniach obwodowych spowodowan endotoksynami podczas sepsy (wstrzs septyczny), wskutek reakcji analaktycznej
(wstrzs analaktyczny) albo z przyczyn neurogennych
wskutek niezwykle silnego blu, urazu gowy lub rdzenia
krgowego czy tpych urazw (wstrzs neurogenny)
Dla wszystkich postaci wstrzsu charakterystyczny jest nieprawidowy stosunek pojemnoci naczy do objtoci krwi
krcej.
Leczenie wstrzsu
Wstrzs sercowo-naczyniowy charakteryzuje si ostrym pogorszeniem ukrwienia wanych yciowo narzdw najcz-
utrata krwi
zmniejszony
powrt
ylny
skurcz
yek
ciej wskutek spadku cinienia krwi. Z powodu zmniejszenia

zaopatrzenia w tlen dochodzi do kwasicy tkanek i wskutek
tego zaburze funkcjonowania dotknitych narzdw.
hipowolemia
Na ryc. B 4.2-9 przedstawiono typowy przebieg wstrzsu

na przykadzie wstrzsu hipowolemicznego.
zmniejszenie
pojemnoci
minutowej serca
spadek
cinienia krwi
odruchowa
aktywacja ukadu
wspczulnego
uszkodzenie
minia
sercowego
spadek
perfuzji
narzdw
skurcz
ttniczek
rozszerzenie
naczy
pojemnociowych
hipoksja,
kwasica
uszkodzenie cian
naczy wosowatych,
utrata osocza
martwica
tkanek
podwyszona
lepko krwi,
wykrzepianie
wewntrznaczyniowe
Ryc. B 4.2-9. Schemat patogenezy wstrzsu hipowolemicznego.
2010-01-07 22:13:43
Opisane procesy umoliwiaj zrozumienie zasad skutecznego leczenia wstrzsu, ktrego celem jest:
moliwie szybkie przywrcenie prawidowej perfuzji tkanek
usunicie pierwotnej przyczyny wstrzsu
Jeeli nie dojdzie do usunicia przyczyny wstrzsu
to jego leczenie bdzie nieskuteczne.
Uzupenienie objtoci pynw. Najwaniejszym
postpowaniem w wikszoci postaci wstrzsu
jest uzupenienie objtoci pynw. Naley jak najszybciej doprowadzi objto pynw krcych
do wartoci prawidowych dziki zastosowaniu:
roztworw elektrolitw
pynw zastpczych osocza
preparatw osocza
krwi (w wyjtkowych przypadkach, kiedy konieczne jest uzupenienie nonikw tlenu)
Leki rozszerzajce naczynia. Oprcz wypenienia
objtociowego due znaczenie maj leki dziaajce
na ukad krenia i serce. W fazie centralizacji krenia a take w pniejszych fazach wstrzsu po wystarczajcym uzupenieniu objtoci konieczne s leki
rozszerzajce naczynia.
Dopamina. Lekiem speniajcym wszelkie wymagania dotyczce leczenia wstrzsu jest dopamina.
Jest to amina biogenna z grupy katecholamin, ktra
powstaje poprzez dekarboksylacj 3,4-dihydroksyfenyloalaniny (DOPA). W dawkach 12 g/kg/min
poprzez pobudzanie receptorw dopaminergicznych
rozszerza naczynia nerkowe oraz otrzewnej wskutek
czego dochodzi do wzrostu przepywu krwi przez nerki i wzmoonej diurezy. W dawkach 210 g/kg/min
dopamina pobudza dodatkowo receptory wskutek
czego dochodzi do wzrostu pojemnoci minutowej
serca. W dawkach powyej 10 g/kg/min dochodzi
do pobudzenia receptorw i przez to do skurczu naczy obwodowych, co w poczeniu ze zwikszon
pojemnoci minutow serca prowadzi do wzrostu
cinienia krwi.
75% dawki dopaminy jest metabolizowanej do farmakologicznie nieaktywnego kwasu homowanilinowego. Pozostae 25% przeksztacane jest w noradrenalin i nastpnie metabolizowane do kwasu wanilinomigdaowego.
W przypadku dugotrwaego podawania dopaminy
jej dziaanie ulega osabieniu wskutek tachylaksji.
Serce i ukad krenia
Orodek krenia w rdzeniu przeduonym reaguje na spadek cinienia wynikajcy z utraty objtoci krwi uoglnion aktywacj ukadu wspczulnego. Dziki temu dochodzi
z jednej strony do neurogennego skurczu naczy obwodowych i podwyszenia akcji serca, a z drugiej strony do wyrzutu katecholamin z nadnerczy, ktre wywouj podobne
efekty.
Dziki tej reakcji ukadu wspczulnego dochodzi
do redystrybucji krwi: obwd zostaje prawie cakowicie wyczony na rzecz wanych dla ycia organw, takich jak mzg, serce i puca (tzw. centralizacja krenia).
Zaangaowane zostaj w ten proces zarwno doprowadzajce odgazienia ttniczek jak i odprowadzajce odgazienia y. Jest to bardzo przydatna regulacja krenia, ktra jednak jeeli nie zostanie podjte odpowiednie leczenie
i wstrzs bdzie trwa duszy czas ulegnie przeamaniu.
Niedotlenienie mzgu prowadzi bowiem do zmniejszenia
aktywnoci ukadu wspczulnego, a zaczyna przewaa
ukad przywspczulny. W sabo ukrwionych obszarach
rwnie wskutek niedostatecznego zaopatrzenia w tlen dochodzi do uwalniania substancji rozszerzajcych naczynia,
ktre dziaaj przede wszystkim na ttniczki. Oznacza to,
e ponownie moliwy jest napyw krwi na obwd, a wci
utrudniony odpyw. W zwizku z tym dochodzi do utraty pynu do tkanek. Z powodu zmniejszenia si prdkoci przepywu krwi dochodzi do agregacji erytrocytw,
co powoduje szybki wzrost lepkoci krwi. W kocu krew
zatrzymuje si cakowicie w obrbie naczy wosowatych
i zaczyna krzepn. W ten sposb pocztkowo odwracalny
wstrzs przechodzi we wstrzs nieodwracalny.
Oprcz tych zdarze zachodzcych w obrbie ukadu naczyniowego w tkankach dochodzi do nastpujcych
procesw: z powodu niedotlenienia reakcje metaboliczne
wymagajce tlenu nie s moliwe. Dotyczy to zwaszcza
tworzenia wysokoenergetycznych fosforanw niezbdnych
dla prawidowego funkcjonowania i utrzymywania struktury komrek. Poniewa produkty powstajce podczas
glikolizy nie podlegaj dalszej biotransformacji, dochodzi
do wzrostu stenia pirogronianw i mleczanw, a warto
pH obnia si (kwasica mleczanowa).
Podczas wstrzsu narzdem szczeglnie naraonym
s nerki, poniewa s one jednym z najlepiej ukrwionych
narzdw i dlatego s szczeglnie wraliwe na zaburzenia
przepywu krwi.
587
B4
Dobutamina. Dobutamina jest dostpna w handlu

jako preparat racemiczny. Dziaa ona silniej inotropowo dodatnio ni dopamina, natomiast wyranie sabiej dziaa na naczynia obwodowe, poniewa pobudzanie receptorw przez enancjomer lewoskrtny
w znacznym stopniu antagonizowane jest przez dziaanie na receptory 2 enancjomeru prawoskrtnego.
Oprcz tego dopamina obnia lewokomorowe cinienie napeniania. Jest ona lekiem z wyboru w przypadku wstrzsu kardiogennego (zob. niej).
Dobutamina jest szybko metabolizowana w wtrobie i w tkankach do glukuronidw, a take do farmakologicznie nieaktywnej 3-O-metylodobutaminy.
Zazwyczaj stosowana jest w dawkach 2,510 g/
kg/min.
2010-01-07 22:13:43
588
w fazie pocztkowej (wstrzs septyczny, analaktyczny, neurogenny) stosuje si -sympatykomimetyki, gwnie adrenalin i noradrenalin.
ostry spadek cinienia
Leki przeciwzakrzepowe, przede wszystkim heparyna oraz leki brynolityczne np. streptokinaza stosowane s w prolaktyce i/lub leczeniu zaburze krzepnicia w przebiegu przeduajcego si wstrzsu.
CVP
CVP
wzrost objtoci
Na ryc. B 4.2-10 przedstawiono postpowanie terapeutyczne w przypadku wstrzsu w zalenoci

od najwaniejszych parametrw klinicznych.
normalizacja
CPV MAP
Leczenie wstrzsu kardiogennego. Poniewa

w przypadku wstrzsu kardiogennego mamy do czynienia ze szczeglnie cik, ostr postaci niewydolnoci serca, jego leczenie polega na:
dopamina
MAP TPR
normalizacja
dobutamina
ekonomizacji pracy serca poprzez obnienie obcienia wstpnego i nastpczego (azotany, inhibitory
konwertazy angiotensyny, leki moczopdne, leki
rozszerzajce naczynia)
MAP TPR
zwikszeniu siy skurczu przez podawanie lekw

dziaajcych inotropowo dodatnio (agonici receptorw adrenergicznych, inhibitory fosfodiesterazy, lub glikozydy nasercowe)
noradrenalina
MAP
noradrenalina
wartoci mierzalne
Ryc. B 4.2-10. Leczenie wstrzsu. CVP orodkowe cinienie

ylne (central venous pressure), MAP rednie cinienie ttnicze
(mean arterial pressure), TPR cakowity opr naczyniowy (total
peripheral resistance).
W przypadku dugotrwaego podawania dobutaminy, podobnie jak w przypadku dopaminy dochodzi

do osabienia jej dziaania wskutek tachylaksji.
-sympatykomimetyki. W przypadku postaci
wstrzsu ze zmniejszeniem si oporu obwodowego
Szybkie obnienie obcienia wstpnego i nastpczego osign mona podajc doylnie diuretyki ptlowe, nitrogliceryn lub nitroprusydek sodu. Konieczne
jest przy tym monitorowanie mierzonego wewntrzttniczo cinienia krwi oraz cinienia w ttnicy pucnej. Korzystne okazao si rwnie podawanie inhibitorw konwertazy angiotensyny.
W zalenoci od konkretnego przypadku skuteczne moe okaza si podawanie zwizkw dziaajcych inotropowo dodatnio, szczeglnie dopaminy
i dobutaminy (zob. wyej).
Glikozydy nasercowe stosuje si w przypadku
wstrzsu kardiogennego wycznie wtedy, gdy rwnoczenie wystpuje migotanie przedsionkw, lub
te w przypadku wystpujcej przed zawaem prze-
OH
NH2
HO
HO
HO
dopamina
HO
NH
CH3
dobutamina
2010-01-07 22:13:43
wlekej niewydolnoci minia sercowego. W takim

przypadku nie naley obawia si wynikajcych z podawania glikozydw komorowych zaburze rytmu
serca czy te poszerzenia strefy niedokrwienia.
Wszystkie wymienione wyej rodki mog jednak
okaza si nieskuteczne, jeeli wskutek zawau dojdzie do uszkodzenia znacznej czci minia sercowego, co obserwuje si czsto we wstrzsie kardiogennym.
589
Nie istnieje swoiste leczenie tej choroby. Zalecana

jest zykoterapia w postaci kpieli naprzemiennie
w ciepej i zimnej wodzie.
4.2.7.1.2. Organiczne zaburzenia obwodowego

przepywu krwi
Do organicznych zaburze obwodowego przepywu krwi
nale:
niedrono ttnic
Leczenie zaburze ttniczego

przepywu krwi
4.2.7.1. Zaburzenia obwodowego

przepywu krwi
Ze wzgldu na patogenez wyrnia si nastpujce
zaburzenia ttniczego przepywu krwi:
czynnociowe
organiczne
4.2.7.1.1. Czynnociowe zaburzenia

przepywu krwi
Tego typu zaburzenia przepywu krwi (angioneuropatie) powstaj wskutek nieprawidowej regulacji
naczyniowej wywoanej nieprawidow odpowiedzi
na bodce maych naczy, ktrej przyczyny znane
s tylko czciowo.
Choroba Raynauda charakteryzuje si podwyszon gotowoci skurczow naczy okrelonych
regionw ukadu krwiononego (szczeglnie w zakresie palcw u rk i stp). Wskutek skurczu naczy
dochodzi do dugotrwajcych, przerywanych epizodw niedokrwienia z zaburzeniami czucia i silnymi
blami. Choroba ta wystpuje najczciej u modych
kobiet. Napady tego typu mog zosta wywoane
rwnie przez alkaloidy sporyszu (np. ergotamin).
Leczenie polega na unikaniu czynnikw wywoujcych, treningu autogennym oraz podawaniu lekw
rozszerzajcych naczynia. Skuteczni okazali si antagonici kanau wapniowego np. nifedypina w dawce 1030 mg trzy razy dziennie. Oprcz tego mona
stosowa antagonistw receptora 1, np. prazosyn
(dawkowanie pocztkowo dwa razy dziennie 0,5 mg,
a nastpnie stopniowo zwikszajc dawk do 6 mg
dwa razy dziennie).
W akrocyjanozie ttniczki s zwone, a yki rozszerzone. Ekspozycja na zimno nasila dolegliwoci.
zapalenia naczy
zator naczyniowy
Najwaniejszym spord wymienionych wyej zaburze jest niedrono ttnic. Jej najczstsz przyczyn
jest miadyca. W zalenoci od stopnia cikoci rozrnia si cztery stadia tej choroby. W stadium I ukrwienie
jest na tyle wystarczajce, e dolegliwoci pojawiaj si dopiero po szczeglnie duym wysiku. W stadium II wskutek
postpujcej miadycy przepyw, krwi a co za tym idzie
zaopatrzenie w tlen przede wszystkim naczy obwodowych jest tak mocno zredukowane, e podczas chodzenia
dochodzi blu zwizanego z gromadzeniem si kwanych
produktw przemiany, ktry zmusza do zatrzymania si.
Po krtkim odpoczynku ble ustpuj. Stan taki okrela si
mianem chromania przestankowego (claudicatio intermittens). Im gorsze jest ukrwienie, tym krtsze s odcinki pokonywane bez blu. W stadium III ble koczyn pojawiaj
si rwnie w spoczynku. W stadium IV wystpuj dodatkowo uszkodzenia skry z martwic, co nierzadko oznacza
konieczno amputacji. ukrwienie jest na tyle wystarczajce, e dolegliwoci pojawiaj si dopiero po szczeglnie
duym wysiku. W
Serce i ukad krenia
4.2.7.
B4
Oprcz miadycy, kolejn wan przyczyn obwodowych

zaburze ukrwienia ttniczego jest choroba zakrzepowozarostowa (endangiitis obliterans, choroba WiniwarteraBuergera). Najistotniejsz jej przyczyn jest palenie papierosw z zaciganiem si. Proces chorobowy zaczyna si
w tkankach poniej bony wewntrznej naczy, a nastpnie
obejmuje i j. Wskutek zgrubienia cian, wiato naczynia
ulega silnemu zmniejszeniu a do cakowitego zamknicia.
Nastpnie dochodzi do zakrzepicy maych i rednich naczy. Szczeglnie dotknite procesem chorobowym s koczyny dolne. Wskutek niedokrwienia dochodzi do powstawania silnych blw a w kocu martwicy (noga palacza
papierosw)
W przypadku zatoru naczyniowego ttnicy dochodzi
do niedoboru krwi w zaopatrywanym przez ni obszarze,
co prowadzi do ostrego i zagraajcego yciu stanu chorobowego. Stopie cikoci oraz wielko martwicy zale
nie tylko od umiejscowienia zatoru, ale take od obecnoci krenia obocznego. Im mniej naczy obocznych, tym
wiksze zaburzenia ukrwienia. Szczeglne znaczenie kliniczne ma zator pucny. Nage zamknicie duego lub
jednego z mniejszych odgazie ttnicy pucnej prowadzi
do odruchowego pobudzenia nerwu bdnego i wskutek
tego do zaburze oddychania i zaburze czynnoci serca. Zamknicie jednego z gwnych pni ttnicy pucnej
2010-01-07 22:13:44
590
jest zwykle miertelne. Jeeli wystpieniu zatoru pucnego, ktry nie by miertelny towarzyszy niewydolno lewokomorowa serca, dochodzi do powstania krwotocznego
zawau puc.
Leczenie zachowawcze niedronoci ttnic polega

na eliminacji czynnikw ryzyka, a take celowanej terapii ruchowej polegajcej na progresywnych przerywanych wiczeniach, a do granicy blu. Szczeglnie
korzystne wyniki osiga si w ten sposb w stadium
II: czynnociowe przekrwienie wspomaga tworzenie
si naczy obocznych, polepsza upoledzon aktywno ruchow i hamuje postp choroby. W stadium III
i IV aktywny trening marszowy jest natomiast przeciwwskazany.
Postpowanie zabiegowe w celu poszerzenia wiata naczynia stosowane jest przede wszystkim w przypadku krtkiego izolowanego zwenia lub niedronoci naczynia
i polega na przezskrnej angioplastyce. Za porednictwem
cewnika prowadzcego do uszkodzonego naczynia wprowadzany jest cewnik z balonikiem, ktry po napompowaniu rozszerza wiato naczynia, bd te materia zakrzepowy blokujcy wiato naczynia usuwany jest za pomoc
promieniowania laserowego (angioplastyka laserowa).
Farmakologiczne leczenie obwodowych ttniczych

zaburze ukrwienia polega na:
hamowaniu agregacji trombocytw
rozszerzaniu wiata naczynia
poprawianiu pynnoci krwi
prolaktyce zwenia naczynia
brynolizie w przypadku zamknicia naczynia przez
zakrzep lub zator
Hamowanie agregacji trombocytw. Korzystne
dziaanie lekw hamujcych agregacj trombocytw, np. kwasu acetylosalicylowego czy klopidogrelu
w przypadku obwodowych zaburze ukrwienia zostao udowodnione w duych badaniach. Kady pacjent
wykazujcy objawy niedronoci ttniczej powinien
by leczony tymi lekami, jeeli nie ma do tego przeciwwskaza.
Stosowanie lekw rozszerzajcych naczynia. Leki
rozszerzajce naczynia mona stosowa w przypadku obwodowych zaburze ukrwienia jako dodatek
do leczenia zabiegowego (np. angioplastyki) lub lekw hamujcych agregacj. Przyjmuje si, e rozszerzenie obocznych naczy krwiononych moe poprawi ukrwienie dotknitego niedokrwieniem narzdu.
Jednak w licznych badaniach podobnie jak w przypadku choroby niedokrwiennej serca nie udao si
tego wykaza. Wrcz przeciwnie w przypadku regularnego podawania oglnie czy to doustnie czy doylnie lekw rozszerzajcych naczynia w wikszoci
przypadkw istnieje niebezpieczestwo dodatkowego
pogorszenia ukrwienia zagroonego obszaru bd
to poprzez uoglnione rozszerzenie naczy prowadzce do spadku cinienia, bd te w przypadku prawidowego cinienia krwi poprzez zjawisko podkradania wskutek rozszerzenia naczy w obszarach niezmienionych chorobowo. Z tego rodzaju zjawiskiem
naley liczy si zwaszcza w przypadku cikich
zaburze ukrwienia.
W stadium III i IV niedronoci ttnic w dalszym
cigu stosuje si jednak dottnicze (ostatnio rwnie
doylne) wlewy prostaglandyny E1 (alprostadil).
Oprcz dziaania rozszerzajcego naczynia oraz
hamujcego agregacj pytek krwi efekt leczniczy
PGE1 zwizany jest prawdopodobnie z hamowaniem
proliferacji komrek mini gadkich naczy.
Dottnicze dawkowanie wynosi 1020 g
za porednictwem pompy infuzyjnej po rozpuszczeniu w roztworze soli zjologicznej przez 60120 minut jeden do dwch razy dziennie; doylnie we wlewie 40 g w 50250 ml soli zjologicznej dwa razy
dziennie.
Pochodna prostacykliny iloprost stosowana jest w postpujcym zakrzepowo-zarostowym zapaleniu naczy w przypadku niemonoci uzyskania rewaskularyzacji we wlewie w dawce 0,52 ng/kg/min przez
6 godzin. Okres ptrwania wynosi p godziny. Lek
jest metabolizowany poprzez -oksydacj bocznego acucha karboksylowego. Metabolity usuwane
s gwnie przez nerki.
Poprawianie pynnoci krwi. Podobnie jak w przypadku lekw rozszerzajcych naczynia wiecowe
rwnie w przypadku lekw stosowanych w leczeniu
obwodowych zaburze ukrwienia (zob. tab. B4.2-12)
niedawno wykazano nowe aspekty ich stosowania.
Stwierdzono, e oprcz dziaania rozszerzajcego naczynia niektre z tych zwizkw posiadaj waciwoci zmniejszania lepkoci krwi, polepszania pynnoci
krwinek, rozbijania agregatw pytek krwi i zmniejszania agregacji trombocytw. Do lekw, ktre byy
skuteczne w leczeniu pacjentw w drugim stadium
w kontrolowanych badaniach klinicznych i wykazay
przynajmniej czciowo efekt poprawienia pynnoci
krwi nale:
buomedil
cynaryzyna
unaryzyna
2010-01-07 22:13:44
591
Tab. B 4.2-12. Leki stosowane w leczeniu obwodowych zaburze ukrwienia

Wzr strukturalny
Nazwa
midzynarodowa
Preparat handlowy
buflomedil
Bufedil,
BufloHEXAL,
Buflomedil-CT,
Defluina peri u.a.
cynaryzyna
in Arlevert
flunarazyna
Flunarizin-CT,
Flunarizinratiopharm,
Flunavert,
Natil-N
430
10
naftidrofuryl
Dusodril,
Nafti-CT,
Naftilong,
Nafti-ratiopharm u.a.
1,2
600
Claudicat,
Pento-PUREN,
Pentoxifyllinratiopharm,
Trental
1,6
OCH3
H3CO
Okres
ptrwania
Dawkowanie
(mg)
2-3
150-300
60-70
150-300
OCH3
Serce i ukad krenia
O
O
N(C2H5) 2
B4
pentoksyfilina
H3C
CH3
N
CH3
naftidrofuryl
pentoksylina
Pentoksylina wskazana jest w celu przeduenia
moliwego do pokonania dystansu u pacjentw z przewlek niedronoci ttnic obwodowych w stadium
drugim kiedy inne rodki, takie jak np. trening marszowy, czy zabiegi rozszerzajce wiato naczynia
lub rekonstrukcyjne s niemoliwe do przeprowadzenia, bd przeciwwskazane. Kolejnym wskazaniem
s zaburzenia czynnoci ucha wewntrznego wyni-
400
kajce z zaburze ukrwienia (niedosyszenie, nage

osabienie suchu i in.). Jako mechanizm dziaania
rozwaane jest hamowanie fosfodiesterazy zwizanej
z agregacj trombocytw. Zarwno mechanizm dziaania pentoksyliny jak i jej skuteczno kliniczna
s jednak wci dyskutowane.
Wskazania do stosowania buomedilu s podobne
jak w przypadku pentoksyliny. Mechanizm dziaania jest nieznany, rozwaa si blokad obwodowych
receptorw . Dane kliniczne s ograniczone.
2010-01-07 22:13:44
592
Naftidrofuryl stosowany jest w leczeniu przewlekej

niedronoci ttnic obwodowych a take w leczeniu
objaww zaburze funkcji mzgu u osb w wieku
podeszym w przypadku demencji umiarkowanego stopnia (nie wynikajcej z choroby Alzheimera).
Stosowany jest take w leczeniu objaww uszkodze
neurologicznych oraz ubytkw czynnociowych
po udarach cznie z kwasem acetylosalicylowym i/
lub dipirydamolem. Naftidrofuryl blokuje receptor 5HT2 antagonizujc w ten sposb naczynioskurczowe
oraz nasilajce agregacj pytek dziaanie serotoniny. Skuteczno naftidrofurylu zostaa potwierdzona
przez liczne prospektywne badania kontrolowane
z placebo.
Cynarazyna ma dziaanie antyhistaminowe, antyserotoninowe, cholinolityczne oraz blokujce kana
wapniowy. Dostpne s jedynie nieliczne dane potwierdzajce skuteczno tego leku.
Flunaryzyna klasykowana jest jako antagonista
kanaw wapniowych, jednak dokadny mechanizm
jej dziaania nie zosta do tej pory wyjaniony. Lek
ten jest stosowany w objawowym leczeniu zawrotw
gowy pochodzenia przedsionkowego powstaych
wskutek dugotrwaych zaburze czynnoci aparatu
przedsionkowego a take w prolaktyce migreny,
kiedy leczenie -blokerami jest przeciwwskazane
lub niewystarczajco skuteczne. Rwnie w przypadku tego leku dane kliniczne dotyczce skutecznoci
s ograniczone.
Popraw mikrokrenia prbuje si osign rwnie
dziki hemodylucji.
Hemodylucja hiperwolemiczna polega na doylnym podawaniu roztworw koloidalnych (niskoczsteczkowego dekstranu lub hydroksyetylowanej
skrobi) co prowadzi ma do obnienia hematokrytu, a co za tym idzie zmniejszenia lepkoci krwi.
Oprcz tego zmniejszeniu ulega agregacja krwinek
czerwonych. Dziki podwyszeniu cinienia onkotycznego dochodzi za do efektu przeciwobrzkowego. Do wad tego postpowania nale obcienie zwikszon objtoci, szczeglnie u pacjentw
z niewydolnoci serca, stosunkowo krtki czas
dziaania oraz niebezpieczestwo wystpienia reakcji analaktycznych.
Hemodylucja izowolemiczna polega na zmniejszaniu wartoci hematokrytu przez upust krwi i rwnoczesne podanie roztworw koloidalnych. Unika si
w ten sposb obcienia objtociowego, a oprcz
tego efekt hemodylucji utrzymuje si znaczco duej.
Fibrynoliza zakrzepu lub zatoru zamykajcego

naczynie. W przypadku trwajcego nie duej ni
12 miesice zamknicia naczynia przez zakrzep, naley rozway leczenie brynolityczne. Oprcz rozpuszczenia zakrzepu leczenie takie prowadzi rwnie
do obnienia lepkoci krwi poprzez obnienie poziomu brynogenu. Skuteczno leczenia zaley przede
wszystkim od czasu trwania i lokalizacji zakrzepu.
4.2.7.2. Leczenie zaburze

ukrwienia mzgowego
Podobnie jak w przypadku naczy obwodowych,
w mzgu za 90% przypadkw zaburze ukrwienia
odpowiedzialne s zmiany miadycowe naczy.
Wrd ostrych zaburze niedokrwiennych wyrnia
si:
przemijajce ataki niedokrwienne (TIA transient
ischemic attack) wywoywane s przez wdrujce
zlepy trombocytw w miadycowo zmienionych
odcinkach naczy, a wystpujce wskutek niedokrwienia objawy neurologiczne ustpuj cakowicie w cigu 24 godzin
przeduone odwracalne niedokrwienne decyty
neurologiczne (PRIND prolonged reversible ischemic neurological decit) w przypadku ktrych
objawy neurologiczne rwnie ustpuj, ale najszybciej w cigu tygodnia,
niedokrwienny udar mzgu (zawa mzgu, apopleksja) z jedynie czciowym ustpieniem objaww neurologicznych,
postpujcy niedokrwienny udar mzgu z nasilajcymi si objawami bd brakiem tendencji
do ich ustpowania.
Przewleka niewydolno naczy mzgowych wynikajca z ugolnionych zmian miadycowych ttnic
mzgowych prowadzi od pocztkowo bezobjawowych niewielkich gboko pooonych stref niedokrwienia do uoglnionego otpienia wielozawaowego.
U podoa wikszoci chorb otpiennych,
np. u pacjentw z chorob Alzheimera nie wystpuj
jednak zaburzenia przepywu mzgowego tylko inne
mechanizmy.
Leczenie przemijajcych atakw niedokrwiennych
oraz przeduonych odwracalnych niedokrwiennych
decytw neurologicznych polega na podawaniu inhibitorw agregacji trombocytw, a w szczeglnoci
kwasu acetylosalicylowego w dawce 0,10,3 g dzien-
2010-01-07 22:13:44
4.2.8.
Leki stosowane
w chorobach naczy ylnych
Choroby naczy ylnych stanowi szczeglny problem kliniczny oraz spoeczny ze wzgldu na czsto
ich wystpowania oraz moliwe nastpstwa. Problem
ten dotyczy jednej sidmej czci populacji. Oprcz
ostrego zapalenia y powierzchownych (thrombophlebitis), zakrzepicy y gbokich (phlebothrombose) oraz ylakw due znaczenie ma przewleka
niewydolno ylna (CVI chronic venous insufciency), ktra jest nastpstwem zmian w ukadzie y
powierzchownych i gbokich. Choroba ta charakteryzuje si zespoem objaww z uczuciem cikoci
oraz blu koczyn dolnych po duszym pozostawaniu w pozycji stojcej lub siedzcej oraz obrzkami zlokalizowanymi gwnie w okolicach kostek.
U jej podoa le zaburzenia odpywu krwi ylnej
z podwyszonym cinieniem ylnym wskutek:
zamknicia bd niewydolnoci zastawkowej y
gbokich wskutek choroby zakrzepowej,
niewydolnoci ukadu y przeszywajcych,
powierzchownej ylakowatoci.
Wedug Widmera rozrnia si trzy stadia choroby.
W stadium I wystpuj objawy zastoju krwi ylnej
w obrbie stopy oraz rozszerzenie y podskrnych
i rdskrnych (corona phlebectatica paraplantaris).
W stadium II pojawiaj si dodatkowo zmiany troczne w obrbie skry, zmiany pigmentacyjne (hiperpigmentacja i depigmentacja), oraz stwardnienie
skry (dermatosclerosis). W stadium III pojawia si
(czerwone bd zaleczone) owrzodzenie podudzia
(ulcus cruris).
Serce i ukad krenia
nie. Kwasu acetylosalicylowego nie powinno si jednak stosowa podczas leczenia trombolitycznego (p.
niej) i do 24 godzin po jego zakoczeniu. Wane
s te inne rodki podejmowane w celu zapewnienia
odpowiedniego cinienia perfuzji (np. leczenie niewydolnoci serca lub istotnych hemodynamicznie
zaburze rytmu serca).
Take w przypadku niedokrwiennego udaru mzgu
podstaw leczenia stanowi interwencje internistyczne. Leczenie bryndiczne z uyciem r-tPA stosuje
si jedynie w sytuacji, kiedy pacjent zostanie przywieziony na specjalistyczny oddzia w cigu trzech
godzin od wystpienia udaru i zostanie wykluczony
krwotok mzgowy. Jednake naley si wwczas liczy z moliwoci wystpienia krwawienia. Mona
dodatkowo stosowa wewntrzttnicze leczenie
proksymalnego zamknicia ttnicy rodkowej mzgu za porednictwem aktywatorw plazminogenu,
ale jest to forma terapii stosowana raczej w pojedynczych przypadkach.
U pacjentw z ostrym udarem niedokrwiennym
mzgu czsto wystpuje podwyszone cinienie krwi,
jednak do wartoci 180220/105120 nie powinno
by obniane, aby zapewni utrzymanie ukrwienia
mzgu. Wysze wartoci wymagaj natomiast leczenia za pomoc m.in. kaptoprilu, klonidyny, dihydralazyny oraz metoprololu. Naley unika duych waha cinienia krwi.
W leczeniu obrzku mzgu lub podwyszonego
cinienia wewntrzczaszkowego w przebiegu udaru stosuje si diuretyki osmotyczne, np. 500 ml 20%
roztworu mannitolu dziennie w trakcie pierwszych
48 godzin po udarze (dusze leczenie za pomoc
diuretykw osmotycznych moe stwarza problemy, poniewa istnieje wwczas nibezpieczestwo
ich przenikania przez uszkodzon barier krew-mzg
do tkanek). Obnienie cinienia wewntrzczaszkowego mona rwnie osign za pomoc krtko
dziaajcych barbituranw np. tiopentalu.
Skuteczne leczenie przewlekych zaburze
ukrwienia mzgowego oraz objaww psychicznych
pochodzenia organicznego jest moliwe jedynie
w ograniczonym stopniu a efekty s zwykle niezadowalajce.
Podobnie jak w przypadku leczenia obwodowych
zaburze ukrwienia istnieje coraz wicej doniesie
oraz bada kontrolowanych dotyczcych przydatnoci naftidrofurylu (zob. wyej), dihydroergotoksyny oraz szczeglnie czsto stosowanego wycigu
Ginko-biloba, jednak do tej pory ich skuteczno
jest kontrowersyjna. Dotyczy to rwnie lekw nootropowych.
593
B4
Zgodnie z patozjologi zmian leczenie polega nie tylko

na interwencjach chirurgicznych (wycicie ylakw, podwizanie niewydolnych y przeszywajcych) lecz take
na stosowaniu leczenia uciskowego za pomoc opatrunkw
bd poczoch uciskajcych, co jest najwaniejszym rodzajem leczenia.
Przydatne wydaje si rwnie pobudzanie krenia ylnego za pomoc wicze marszowych, masau wodnego,
jazdy na rowerze, gimnastyki koczyn oraz wysokiego
uoenia ng podczas snu ze wzgldu na znaczenie pompy
miniowej dla powrotu krwi ylnej.
W farmakologicznym leczeniu zaburze krenia ylnego stosuje si:

rodki zwikszajce napicie y,
leki moczopdne,
leki przeciwobrzkowe.
2010-01-07 22:13:45
594
rodki zwikszajce napicie y to uwodornione alkaloidy sporyszu, a zwaszcza dihydroergotamina. Poprzez zwikszanie napicia y poprawia
si powrt krwi ylnej, oraz prdko przepywu
w yach mimo istniejcych zmian zakrzepowych.
Nie jest moliwa, bd tylko w ograniczonym stopniu moliwa jest wybircza poprawa napicia cian
y, bez wpywu na ttnice. Przede wszystkim przy
wyszych dawkach bd w przypadku podawania
pozajelitowego dihydroergotaminy istnieje niebezpieczestwo wystpienia obwodowych zaburze
ukrwienia (ergotismus). Biorc pod uwag moliwo wystpienia dziaa niepodanych, moliwo
terapeutycznego zastosowania tych lekw stoi pod
znakiem zapytania.
Leki moczopdne. W pocztkowym leczeniu obrzkw pochodzenia ylnego (np. przed lub rwnoczenie z dopasowaniem poczochy uciskajcej) mona
zastosowa diuretyki tiazydowe w niskich dawkach,
ktre prowadz do silnego i dugiego wzrostu diurezy. Przewleke leczenie nie jest wskazane. Naley
rwnie unika diuretykw ptlowych ze wzgldu
na niebezpieczestwo wzrostu wartoci hematokrytu
a co za tym idzie podwyszenia lepkoci krwi.
Leki przeciwobrzkowe. Nale do nich preparaty,
ktre zawieraj:
wycigi z nasienia Aesculus hippocastanum (kasztanowca), lub te uzyskiwane z nich glikozydy triterpenowe (escyna)
wycigi z lici czerwonej winoroli
pochodne awonoidw, m.in. rutyna lub jej psyntetyczne hydroksyetelowane pochodne jak np. trihydroksyetylorutyna (trokserutyna) lub O-(-hydroksyetylo)-rutozyd
dobesylan wapniowy
rodki te zmniejszaj przepuszczalno naczy wosowatych i zmniejszaj w ten sposb przesczanie
osocza, wskutek czego zmniejszaj, a przynajmniej
ograniczaj miejscowe obrzki i rwnoczenie poprawiaj powrotny prd ylny. Dokadny mechanizm
dziaania nie jest znany. Ich skuteczno kliniczna
pomimo kilku pozytywnych wynikw kontrolowanych bada i czstego stosowania jest dyskusyjna.
rodki stosowane miejscowo w chorobach y zawieraj przede wszystkim sam heparyn bd heparyn w poczeniu z innymi zwizkami lub rodkami pochodzenia rolinnego (np. nikotynian benzylu,
Tinctura Arnicae montanae). Ich skuteczno wyni-
kajca z czego wicej ni efekt miejscowego masau

nie zostaa potwierdzona.
4.2.9.
Leczenie zaburze wzwodu
Wzwd prcia (erekcja) zachodzi wskutek (przemijajcego)

wypenienia krwi parzystych cia jamistych prcia (corpora cavernosa) podczas pobudzenia seksualnego. Pobudzone
wkna nerwowe ukadu przywspczulnego za porednictwem NO i jego wtrnego przekanika cGMP powoduj
rozszerzenie ttnic zaopatrujcych prcie, minie gadkie
cia jamistych ulegaj zwiotczeniu i dochodzi do ucisku y
wewntrzjamistych.
Zaburzenia wzwodu oznaczaj stan, w ktrym brak lub
niewystarczajca erekcja powoduje niemono odbycia
satysfakcjonujcego stosunku pciowego (impotentia coeundi). Z wiekiem zwiksza si czstotliwo wystpowania tych zaburze. W wieku 65 lat wystpuj one u 2530%
populacji. Do przyczyn ich wystpowania nale zmniejszony napyw krwi ttniczej do cia jamistych, bd zwikszony odpyw krwi ylnej, zbyt niska produkcja testosteronu, hiperprolaktynemia, poraenie poprzeczne, stwardnienie rozsiane, polineuropatia cukrzycowa, take zaburzenia
psychogenne i spowodowane lekami (leki antyandrogenne,
przeciwdepresyjne, przeciwnadcinieniowe, uspokajajce).
W przypadku udowodnionego niedoboru androgenw leczenie polega na podawaniu testosteronu. U cukrzykw
naley uregulowa przemian materii.
W przypadku zaburze wynikajcych z przyczyn ttniczych bd neuropatycznych skuteczne s iniekcje z papaweryny lub rozszerzajcej naczynia prostaglandyny alprostadilu. Jest to jednak forma leczenia wybitnie uciliwa dla pacjentw.
Wraz z wprowadzeniem na rynek sildenalu,

wardenalu i tadalalu w leczeniu pojawiy si
trzy podawane doustnie leki o nowym mechanizmie
dziaania. Jako inhibitory fosfodiesterazy 5 (PDE 5),
ktra wystpuje gwnie w ttnicach cia jamistych
prcia, hamuj rozpad cGMP i nasilaj oraz przeduaj jego dziaanie. U wikszoci pacjentw mona
za ich pomoc skutecznie leczy zaburzenia wzwodu.
Trzy preparaty dostpne w handlu rni si midzy
sob gwnie waciwociami farmakokinetycznymi,
a co za tym idzie pocztkiem oraz czasem dziaania
(zob. tab. B 4.2-13).
Leki te s metabolizowane gwnie przez cytochrom CYP3A4, a sildenal rwnie przez CYP2C9
do wci aktywnego gwnego metabolitu, ktrym
jest N-desmetylosildenal. Rwnoczesne podanie
inhibitorw CYP3A4 moe przez to prowadzi do interakcji midzy lekami.
Do dziaa niepodanych nale czste ble gowy i zaczerwienienie twarzy, a take niekiedy dolegliwoci dyspeptyczne, zaburzenia widzenia, nie-
2010-01-07 22:13:45
595
Tab. B 4.2-13. Inhibitory fosfodiesterazy 5

Wzr strukturalny
Okres
ptrwania
Dawkowanie
(mg)
sildenafil
Revatio,
VIAGRA
3-5
25-100
wardenafil
LEVITRA
4-5
5-20
tadalafil
CIALIS
17,5
10-20
N
N
C3H7
OC2H5
O
CH3
HN
O O
S
N
N
C3H7
OC2H5
O
N
CH3
Serce i ukad krenia
H5C2
Preparat handlowy
HN
O O
S
N
H3C
CH3
Nazwa
midzynarodowa
HN
O
O
O
drono nosa i zawroty gowy. Moe doj rwnie

do wystpienia priapizmu.
U pacjentw, ktrzy przyjmuj nitraty lub inne donory tlenku azotu inhibitory PDE 5 s przeciwwskazane ze wzgldu na niebezpieczestwo wystpienia
powanych, a niekiedy miertelnych dziaa niepodanych wskutek zablokowania rozpadu cGMP i wynikajcego z tego nasilonego dziaania NO. Do innych przeciwwskaza nale powane choroby sercowo-naczyniowe oraz schorzenia wtroby.
Apomorfina jest kolejnym lekiem stosowanym w leczeniu
zaburze wzwodu podawanym podjzykowo. Ten agonista
receptorw dopaminergicznych by wczeniej stosowany jako lek przeciwparkinsonowski oraz rodek wymiotny. Lek ten dziaa gwnie na receptory D2 i stosowany
jest podjzykowo (ze wzgldu na silny efekt pierwszego
przejcia) w dawce 23 mg 20 minut przed planowanym
stosunkiem seksualnym. Podobnie jak sildenal, apomorna nie jest afrodyzjakiem i w celu osignicia podanego
dziaania wymagana jest stymulacja seksualna.
W porwnaniu z podaniem podskrnym biodostpno

w przypadku tabletki podjzykowej wynosi mniej ni 20%.
Gwnymi produktami metabolizmu s koniugaty apomorny i N-desmetylowanych pochodnych z kwasem glukuronowym i siarkowym. Okres ptrwania w osoczu wynosi
okoo 3 godzin. Wydalanie zachodzi zarwno przez nerki
jak i z kaem.
Do dziaa niepodanych ktre ulegaj osabieniu
w przypadku regularnego podawania nale przede wszystkim nudnoci, ble i zawroty gowy oraz spadek cinienia
ttniczego. Do pozostaych w wikszoci przypadkw sabo
nasilonych dziaa niepodanych zalicza si katar, zapalenie garda, oszoomienie, ble, nasilony kaszel, uderzenia
krwi do gowy, poty i in. Apomorna jest przeciwwskazana u pacjentw z niestabiln dusznic bolesn, niedawno
przebytym zawaem serca, cik niewydolnoci serca lub
niedocinieniem. Moe by ona jednak w przeciwiestwie
do sildenalu stosowana cznie z nitratami, jeeli nie zostanie przekroczona dawka 3 mg. Rwnoczesne podanie
alkoholu zwiksza ryzyko wystpienia hipotonii. Naley
rwnie unika rwnoczesnego przyjmowania innych lekw dziaajcych centralnie agonistycznie bd antagonistycznie na receptory dopaminergiczne.
B4
2010-01-07 22:13:45
596
Krew
4.3. Serce
4.3.1.
i fizjologiczne
Serce jest pooone w przedniej czci rdpiersia.

Jego wielko odpowiada w przyblieniu wielkoci
zacinitej pici danego czowieka. rednio u dorosej kobiety ciar serca wynosi 280 g, a u mczyzny
320 g. Pod wzgldem czynnociowym mona ludzkie
serce podzieli na dwie czci: praw i lew poow,
z ktrych kada skada si z kolei z mniejszej czci
przedsionka (atrium) i wikszej komory (ventriculus) (zob. ryc. B 4.3-1).
Przedsionki znajdujce si w grnej czci serca
s od siebie oddzielone przegrod midzyprzedsionkow (septum atriorum). W prawym przedsionku
maj swoje ujcia yy gwne, natomiast w lewym
przedsionku yy pucne. Z zewntrz rozgraniczenie
midzy komorami a przedsionkami mona rozpozna
po brudzie brudzie wiecowej (sulcus coronarius) (zob. ryc. B 4.3-2).
Paszczyzna wyznaczona przez bruzd wiecow
tworzy podstaw serca. W tej paszczynie znajduj
si wszystkie zastawki serca (zob. poniej) i dlatego okrela si j take jako paszczyzn zastawkow.
Obie komory oddziela od siebie przegroda midzykomorowa (septum interventriculare).
Cae serce otacza bona surowicza osierdzie.
Skada si ono z dwch blaszek oddzielonych cienk
warstw pynu, ktre s w stosunku do siebie ruchome. Wewntrzna blaszka pokrywajca powierzchni
serca jest nazywana nasierdziem (zob. poniej).
Budowa ciany serca. ciana serca skada si z trzech
warstw: wewntrznej wsierdzia, rodkowej minia sercowego oraz zewntrznej nasierdzia.
Wsierdzie skada si z warstwy rdbonka i lunej tkanki cznej. Wyciea ono ca wewntrzn
przestrze serca.
Warstwa miniowa ciany serca ma budow podobn do mini szkieletowych i tak jak one posiada
poprzeczne prkowanie oraz siateczk sarkotubularn midzy wkienkami miniowymi. W odrnieniu od mini szkieletowych w miniu sercowym
znajduje si siatka rozgazionych wkien, gdzie
granice komrek s zaznaczone przez tzw. byszczce
pasma. Ze wzgldu na specjaln architektur minia
sercowego w duej mierze moliwe jest koncentryczne zmniejszenie si komr serca podczas skurczu
minia sercowego.
Nasierdzie pokrywajce powierzchni serca skada si z jednowarstwowego nabonka oraz lecej pod
nim cienkiej bony cznotkankowej. W miejscach
uj duych naczy przechodz w siebie wewntrzna
i zewntrzna blaszka osierdzia.
Zastawki serca. Zastawki serca penice funkcje
zaworw, zapobiegaj cofaniu si strumienia krwi
w trakcie rytmicznych skurczw minia sercowego.
Zastawki pooone midzy przedsionkami a komorami okrela si jako zastawki przedsionkowo-komorowe lub ze wzgldu na ich ksztat jako zastawki typu
aglowego. Zastawka midzy prawym przedsionkiem a praw komor nazywa si zastawk trjdzieln, natomiast znajdujca si midzy lewym przedsionkiem a lew komor to zastawka dwudzielna. Aby
zapobiec odchyleniu patkw aglowych do przedsionkw, patki zastawek s poczone z miniem
sercowym za pomoc wkien cignistych przez tzw.
minie brodawkowate. W miejscach uj obu komr
znajduj si tzw. zastawki pksiycowate, z ktrych
kada skada si z trzech patkw cznotkankowych
o wzmocnionym brzegu i ksztacie pksiycowatym. Zastawka w miejscu ujcia pnia pucnego nazywa si zastawk pnia pucnego, a zastawka w miejscu
ujcia aorty zastawk aorty.
Fazy czynnoci serca. Serce peni funkcje pompy
dziki rytmicznym skurczom i rozlunianiu. Zgodnie
pie pucny
aorta
ya
gwna grna
lewy
przedsionek
zastawka aortalna
zastawka
dwudzielna
prawy
przedsionek
zatoka
wiecowa
ya
gwna dolna
zastawka
trjdzielna
struny
cigniste
minie
brodawkowate
przegroda
komorowa
prawa
komora
lewa
komora
Ryc. B 4.3-1. Przekrj serca w paszczynie czoowej, wg

Leonhardta. Przedsionki i komory s otwarte. Strzaki wskazuj
kierunek krwi.
2010-01-07 22:13:45
pie
pucny
aorta
lewe uszko
serca
ya gwna
grna
lewa ttnica
wiecowa biegnca
w brudzie
midzykomorowej
prawe
uszko serca
lewa
komora
ya gwna
dolna
prawa ttnica wiecowa

biegnca w brudzie wiecowej
prawa
komora
Ryc. B 4.3-2. Widok serca od przodu.
z tym wystpuj fazy skurczowe oraz fazy rozkurczowe.

Na pocztku fazy skurczowej, tzw. okresu skurczu
izometrycznego, wszystkie ukady zastawkowe s zamknite. Z tego powodu skurcz minia sercowego
przy niezmieniajcej si objtoci komr wywouje
szybki wzrost cinienia. Nastpnie, gdy cinienie
rdkomorowe przekroczy warto cinienia w duych ttnicach (ok. 80 mm Hg), otwieraj si zastawki pksiycowate i rozpoczyna si faza wyrzutowa.
Pocztkowo cinienie rdkomorowe wzrasta podczas dalszego przebiegu fazy skurczowej i pod jej koniec zaczyna si obnia.
Podczas fazy wyrzutowej z komory zostaje wypompowana objto skurczowa wynoszca okoo
70 ml. Podobna objto resztkowa pozostaje w komorze.
Wraz ze spadkiem cinienia rdkomorowego
rozpoczyna si pierwsza cz fazy rozkurczowej.
Zastawki pksiycowate zamykaj si i po obnieniu si cinienia poniej wartoci cinienia w przedsionkach otwieraj si zastawki przedsionkowo-komorowe. W ten sposb rozpoczyna si ostatnia faza,
tzw. faza wypeniania komr serca, w czasie ktrej
krew (w duej mierze pasywnie) wpywa do komr.
Przystosowanie si czynnoci serca. W okresie
spoczynku objto wyrzutowa wynosi okoo 70 ml,
a czsto akcji serca mniej wicej 70 uderze/min.
597
Objto czasowa serca, tzn. objto krwi transportowana w okrelonym czasie wynosi w spoczynku
okoo 5 l/min (alternatywnie podaje si tzw. indeks
sercowy wynoszcy odpowiednio 3 l/min/m2). W warunkach obcienia, przede wszystkim podczas wysiku zycznego, moe znacznie wzrosn objto
minutowa serca (do 25 l/min) zarwno w wyniku
wzrostu objtoci wyrzutowej, jak i wzrostu czstoci akcji serca.
Wzrost objtoci wyrzutowej jest efektem zwikszonej iloci krwi napywajcej yami oraz spowodowane tym podwyszone cinienie krwi ylnej.
Bardziej rozcignite wkna minia sercowego
w nastpstwie wikszego napeniania komr s zdolne do silniejszego skrcenia swojej dugoci i przez
to do wypompowania wikszej iloci krwi. Ten tryb
przystosowania si nazywany jest mechanizmem
Franka-Starlinga. W odniesieniu do zdrowego serca
mechanizm ten odgrywa rol tylko przy krtkotrwaym wyrwnaniu objtoci wyrzutowej i przy dostosowaniu do siebie objtoci wyrzutowych prawej
i lewej poowy serca. W znacznie wikszym stopniu
praca serca dostosowuje si do obcienia organizmu przez oddziaywanie ukadu wspczulnego.
Aktywacja ukadu wspczulnego prowadzi do zwikszenia siy skurczu minia sercowego (dodatni efekt
inotropowy). Silniejsze skurcze minia sercowego
wskutek wikszego wykorzystania objtoci zalegajcej powoduj wypompowanie wikszej objtoci
wyrzutowej lub przezwyciaj wikszy obwodowy
opr naczyniowy.
Zmiana czstoci akcji serca jest drug moliwoci dostosowania pracy serca do potrzeb caego organizmu. Zmniejszenie napicia nerwu bdnego lub
zwikszenie napicia ukadu wspczulnego wie
si ze zwikszeniem czstoci akcji serca. Nerw bdny odgrywa wiksz rol w dostosowaniu czstoci
akcji serca ni ukad wspczulny.
Wraz ze wzrostem czstoci akcji serca ulega take zmianie stosunek czasu trwania fazy skurczowej
do fazy rozkurczowej. Przy wzrocie czstoci akcji
serca nastpuje znacznie wiksze skrcenie czasu trwania fazy rozkurczowej ni fazy skurczowej.
W wyniku tego czas, w ktrym krew moe napywa
do komr oraz przepywa przez naczynia wiecowe,
jest krtszy. Dalsze zwikszenie czstoci akcji serca
jest wic nieekonomiczne.
W przypadku duej trwajcych obcie, poza
czynnociow, regulacj wystpuje take dostosowanie strukturalne. Wkna miniowe staj si grubsze
i dusze (przerost minia sercowego), a nastpnie
dochodzi do rozszerzenia jam serca. Ciar serca
wynoszcy prawidowo 300 g moe wzrosn nawet
do 500 g.
Serce i ukad krenia
Krew
B4
2010-01-07 22:13:46
598
Krew
Obcienie wstpne i nastpcze serca. Termin obcienie wstpne (preload) oznacza pnorozkurczowe wypenienie, ktre determinuje pasywnie powstajce pnorozkurczowe napicie ciany serca.
Miar obcienia nastpczego (afterload) jest napicie ciany serca, ktre jest potrzebne do przezwycienia pnorozkurczowego cinienia w aorcie lub
pniu pucnym. Z tego powodu zmniejszenie obcienia nastpczego mona uzyska przez zmniejszenie
pnorozkurczowego cinienia w aorcie lub pniu pucnym, a take przez zmniejszenie rednicy komory.
Ukad bodcotwrczy i bodcoprzewodzcy serca.
Serce naley do narzdw pracujcych rytmicznie,
ktre w odpowiednich warunkach kontynuuj swoj
czynno take poza organizmem. Ta zdolno zwizana jest z wystpowaniem w nim ukadw bodcotwrczego i bodcoprzewodzcego (automatyzm serca). Ponadto ukad wspczulny i przywspczulny
reguluj czynno serca, nie majc przy tym wpywu
na jej wywoywanie.
W prawidowych warunkach pobudzenia s wytwarzane w wle zatokowym (zob. ryc. B 4.3-3),
+50
(mV)
+50
(mV)
rozruszniku serca znajdujcym si przy ujciu yy

gwnej grnej do prawego przedsionka, i przewodzone przez miniwk przedsionka do wza
przedsionkowo-komorowego (wza AV, czyli wza
Aschoffa i Tawary).
Zgodnie z nazw wze ten znajduje si w miejscu
przejcia przedsionka w komor. Dalsze przewodzenie bodca nastpuje przez pczek Hisa, jego komorowe odnogi (odnogi Tawary) i rozgazienia ukadu
bodcoprzewodzcego (wkna Purkinjego) w komorach.
Ten skomplikowany ukad zabezpiecza serce
przed zatrzymaniem jego czynnoci. Jeeli zabraknie czynnoci wza zatokowego jako pierwotnego
rozrusznika z okoo 6080 bodcami/min., wwczas
wytwarzanie bodcw z mniejsz czstoci (ok.
5060 bodcw/min.) nastpuje w orodku drugorzdowym wle Aschoffa i Tawary. Jeeli przewodzenie bodcw zostao przerwane rwnie w wle
przedsionkowo-komorowym, wytwarzanie bodcw
przejmuj orodki trzeciorzdowe z bardzo woln
czstoci wynoszc mniej wicej 1525 bodcw/
min. (rytm komorowy).
+50
(mV)
-50
-50
-100
-100
wze zatokowy
pczek Hisa
+50
(mV)
-50
-100
misie przedsionkowy
-50
300 ms
-100
+50
(mV)
wkna Purkinjego
+50
(mV)
-50
-50
-100
-100
misie komorowy
Ryc. B 4.3-3. Ukad bodcotwrczy i bodcoprzewodzcy serca (ciemnoniebieski) z postaciami potencjaw czynnociowych, ktre
sa charakterystyczne dla odpowiednich wkien.
2010-01-07 22:13:46
Krew
Potencjay czynnociowe i czas refrakcji. Potencjay czynnociowe potrzebne dla czynnoci serca
s wytwarzane w tzw. komrkach rozrusznikowych,
ktre maj zdolno spontanicznej depolaryzacji
(zob. ryc. B 4.3-3).
W niektrych komrkach po wystpieniu potencjau czynnociowego pojawia si natychmiast spontaniczna powolna depolaryzacja (potencja generatorowy) z powodu zmniejszenia przepuszczalnoci dla
jonw potasowych. Po osigniciu potencjau progowego powstaje nastpny potencja czynnociowy.
W komrkach rozrusznikowych wza zatokowego
depolaryzacja zachodzi szybciej ni w pozostaych
komrkach ukadu bodcoprzewodzcego. Dlatego
te komrki (aktualny rozrusznik) prawidowo determinuj rytm czynnoci serca. Dopiero gdy zabraknie
ich czynnoci, wolniejsza spontaniczna depolaryzacja w innych grupach komrek moe osign prg
i przez to determinowa rytm czynnoci serca (potencjalne rozruszniki). Bodce pochodzce z ukadu
wspczulnego przyspieszaj spontaniczn depolaryzacj komrek rozrusznikowych, natomiast bodce
z ukadu przywspczulnego j spowalniaj.
W przeciwiestwie do komrek rozrusznikowych
wkna miniwki roboczej serca prawidowo
(tzn. w warunkach niepatologicznych) nie posiadaj zdolnoci spontanicznej depolaryzacji. Mona
w nich wywoa potencja czynnociowy jedynie
przez depolaryzacj przylegego miejsca. Podobnie
do mini szkieletowych, zaczynajc od potencjau spoczynkowego wynoszcego okoo 90 mV
w wyniku wzrostu przepuszczalnoci dla jonw
sodu, dochodzi do szybkiego wzrostu potencjau
do mniej wicej +30 mV. Po tej fazie szybkiego
wzrostu potencjau wystpuje duej trwajca faza
plateau (szczeglnie charakterystyczna dla miniwki serca), ktra jest gwnie spowodowana
zwikszon przepuszczalnoci bony komrkowej
dla jonw wapnia, natomiast zmniejszon dla jonw
potasu. W wyniku tego efekty wywierane przez powolny dokomrkowy napyw Ca2+ oraz odpowiedni
wypyw K+ z komrki s takie same. Dopiero gdy
przepuszczalno dla Ca2+ zmniejszy si, a dla K+
znowu wzronie, dochodzi do penej repolaryzacji.
Potencja czynnociowy w komrkach minia sercowego trwa w caoci ok. 300 ms, tzn. prawie sto
razy duej anieli odpowiedni proces pobudzenia

we wknie nerwowym.
Potencja czynnociowy jest osigany poprzez liczne ukierunkowane przepywy prdu wywoane aktywacj okrelonych kanaw jonowych. Uczestniczce
w tym procesie kanay jonowe, ich zalena od czasu
aktywacja oraz kierunek transportu przedstawiono
na ryc. B 4.3-4.
We wknach minia sercowego prawie przez cay
czas trwania potencjau czynnociowego wystpuje
bezwzgldna refrakcja tzn. w tym czasie nie jest moliwe powstanie nowego pobudzenia. Dopiero pod
koniec potencjau czynnociowego we wknach
minia sercowego nastpuje wzgldna refrakcja
(okres zmniejszonej pobudliwoci), zanim ponownie
osign swoj pen pobudliwo. Okresy refrakcji
chroni serce przed dugotrwaym skurczem przez
nastpujce szybko po sobie bodce lub pobudzenia.
Naprzemienne wystpowanie skurczw i rozkurczw
jest wic konieczne dla ochrony serca.
ITo
napyw do rodka
wypyw na zewntrz
IKr
IKs
INa
ICa-T
ICa-L
IK1
Serce i ukad krenia
Potencja spoczynkowy. Wkna miniowe serca,

tak jak wszystkie dajce si pobudza wkna nerwowe i miniowe, maj potencja spoczynkowy pomidzy wntrzem komrki (ujemny adunek) a przestrzeni pozakomrkow (dodatni adunek). Ten potencja
bonowy wynosi okoo 90 mV. Wytwarza go gwnie potencja dyfuzyjny jonw potasu.
599
If
B4
napyw
Na+
napyw
Ca2+
przejciowy
wypyw K+
T-Typ
L-Typ
IT01
IT02
prostownik
opniony
prostownik
napywowy
prd
rozrusznika
IKs
IKr
IK1
If
wymiennik
Na+, Ca2+
Na+, K+ATPaza
Ryc. B 4.3-4. Potencja czynnociowy serca z odpowiedzialnymi
kanaami jonowymi (zmodyfikowano wg Rodena).
2010-01-07 22:13:47
600
Krew
Sprzenie elektromechaniczne. Podobnie jak

w przypadku innych mini, proces pobudzenia rozprzestrzeniajcy si w sercu wywouje skurcz wkien miniowych. Aktywacj aparatu kurczliwego
wywoan przez potencja czynnociowy okrela si
w tym przypadku jako sprzenie elektromechaniczne. Kluczow rol w tym procesie odgrywaj jony
wapnia.
W trakcie depolaryzacji jony Na+ i Ca2+ przechodz ze rdmiszu do miocytw przez kanay sodowe lub kanay wapniowe typu L. Dodatkowo, dziki
napywowi jonw wapnia, z retikulum sarkoplazmatycznego uwalniane s jeszcze wiksze ich iloci, przy
czym due znaczenie w tym procesie odgrywa receptor rianodynowy. Po uwolnieniu z retikulum sarkoplazmatycznego jony Ca2+ dyfunduj do elementw
kurczliwych, oddziauj z troponin C i w ten sposb

umoliwiaj wizanie miozyny do aktyny, co prowadzi do skrcenia wkien i skurczu. Pobranie jonw
wapnia przez retikulum sarkoplazmatyczne prowadzi do wygaszenia sygnau, w czym wan rol
odgrywa ATPaza wapniowa retikulum endoplazmatycznego (SERCA). Na aktywno SERCA wpywa
fosfolamban, ktry poprzez fosforylacj powoduje
wzrost jej aktywnoci. Uwolniona cz wapnia, ktra nie zostanie pobrana przez SERCA, jest ponownie
transportowana na zewntrz komrki za pomoc wymiennika Na+/Ca2+ (biaka NCX). NCX wymienia
trzy jony sodu na jeden jon wapnia.
Procesy zachodzce podczas sprzenia elektromechanicznego zestawiono na ryc. 4.3-5.
[Ca2 ]i
AP
przestrze
zewntrzkomrkowa
skurcz
200 ms
sarkolemma
receptor
rianodynowy
receptor
rianodynowy
retikulum
sarkoplazmatyczne
Ca2+
Ca2+
cewka
poprzeczna
Ca2+
ATP
ATP
SERCA
Ca2+
SERCA
Ca2+
Ca2+
Ca2+
PKA
aktyna
miozyna
sarkomer
Gs
AC
cAMP
ATP
3Na+
2K+
ATP
Ca2+
3Na+
ATP
Ca2+
skurcz
rozkurcz
Ryc. B 4.3-5. Schemat sprzgania elektromechanicznego w miniu sercowym. Wzrost wewntrzkomrkowego stenia Ca2+
(niebieskie strzaki) dziki napywowi Ca2+ przez niezalene od napicia kanay wapniowe typu L i nastpujce uwalnianie Ca2+
z retikulum sarkoplazmatycznego z udziaem receptora rianodynowego prowadzi do skurczu. Uwolnienie Ca2+ z cytoplazy (czerwone strzaki) odbywa si poprzez SERCA w retikulum sarkoplazmatycznym albo przez wymiennik Na+/Ca2+ oraz ATPaz Ca2+
w bonie plazmatycznej i skutkuje relaksacj. Wykres nad rycin pokazuje czasowy przebieg potencjau czynnociowego, nastpujce uwalnianie jonw Ca2+ oraz skurcz. Podane stenie cytozolowe Ca2+ wynoszce 107 M odnosi si do rozlunionej komrki
minia sercowego. AC cyklaza adenylanowa, AP potencja czynnociowy, PKA kinaza biakowa A, SERCA ATPaza wapniowa
retikulum endoplazmatycznego.
2010-01-07 22:13:47
Krew
powoduje uwalnianie jonw wapnia (efekt wyzwalajcy),

wywouje napyw jonw wapnia w celu napenienia
magazynw (efekt napenienia).
Krenie wiecowe. Krew jest doprowadzana
do serca przez dwie ttnice wiecowe, ktre maj
swj pocztek w aorcie tu za zastawkami pksiycowatymi.
Przez lew ttnic wiecow (arteria coronaria
sinistra), zaopatrujc w krew wikszo miniwki lewej komory, przepywa 4/5 krwi doprowadzanej
do naczy serca. Pocztkowo lewa ttnica wiecowa
biegnie midzy lewym uszkiem sercowym a pniem
pucnym, a nastpnie rozgazia si na ga okalajc (ramus circumexus) i ga midzykomorow
przedni (ramus interventricularis anterior). Ga
okalajca biegnie w brudzie wiecowej do tylnej
powierzchni serca, natomiast ga midzykomorowa przednia w brudzie podunej w d.
Prawa ttnica wiecowa (arteria coronaria dextra) rozpoczyna si pod prawym uszkiem sercowym
i dalej biegnie w brudzie wiecowej. Na tylnej powierzchni serca rozgazia si ona na ga midzykomorow tyln, biegnc w tylnej brudzie podunej do koniuszka serca.
Ukad y serca jest podobny do ukadu jego ttnic. Krew z y zbiera si w zatoce wiecowej (sinus
coronarius), ktra uchodzi do prawego przedsionka.
Tylko niewielka cz krwi ylnej napywa poprzez
mae yy bezporednio do jam serca.
Ilo krwi przepywajcej w danym przedziale
czasu przez ttnice wiecowe zaley przede wszystkim od:
cinienia perfuzyjnego, tzn. od cinienia krwi w ttnicach wiecowych,
oporu ttnic wiecowych.
Drugi czynnik skada si z dwch elementw, naczy
krwiononych i minia sercowego (element pozanaczyniowy).
Opr naczyniowy wynika z napicia miniwki
gadkiej ttnic wiecowych: zmniejszone napicie
wie si ze zwikszeniem przepywu krwi. Serce
z prawidowymi ttnicami wiecowymi dysponuje
du rezerw wiecow (zdeniowan jako maksymalny przepyw krwi przez ttnice wiecowe w porwnaniu z przepywem podstawowym), tzn. w razie
potrzeby caemu sercu lub obszarowi z hipoksj zo-
staje dostarczona wiksza ilo krwi, a tym samym

wicej tlenu.
W spoczynku zapotrzebowanie 100 g tkanki serca
na tlen wynosi okoo 10 ml/min, natomiast w wyniku zwikszenia przepywu krwi w ttnicach wiecowych maksymalna ilo dostarczanego tlenu moe
wzrosn do mniej wicej 65 ml/min. Zatem rezerwa
wiecowa jest okoo pi razy wiksza od zapotrzebowania spoczynkowego.
W autoregulacyjnym zwikszeniu przepywu krwi
przez ttnice wiecowe poredniczy przede wszystkim adenozyna. Niedobr tlenu w miniu sercowym
w wyniku niedostatecznej resyntezy ATP prowadzi
do uwalniania adenozyny, ktra wywouje rozszerzenie naczy wiecowych. Rwnie aktywacja ukadu
wspczulnego wywouje rozszerzenie ttnic wiecowych.
Termin misie sercowy jako element oporu ttnic wiecowych oznacza cinienie wywierane przez
misie sercowy na ttnice wiecowe. Wskutek rytmicznego przebiegu czynnoci serca przepyw przez
ttnice wiecowe nie zachodzi w sposb cigy, lecz
wykazuje rytmiczne wahania zalene od faz skurczowych. W ttnicach podwsierdziowych lewej komory
podczas skurczu minia sercowego w nastpstwie
cinicia ttnic przez kurczc si miniwk serca
nie moe pyn krew. Zatem cz minia sercowego jest zaopatrywana w krew gwnie w czasie fazy
rozkurczowej. Z tego powodu rozkurcz miniwki
serca oraz czas trwania fazy rozkurczowej maj decydujcy wpyw na przepyw krwi przez miniwk
serca.
4.3.2.
Serce i ukad krenia
W ten sposb potencja czynnociowy odgrywa podwjn rol:
601
B4
Niewydolno serca

Wedug denicji wiatowej Organizacji Zdrowia
termin niewydolno serca oznacza ograniczon
zdolno wytrzymania obcie zycznych z powodu
wykrywalnych zaburze czynnoci serca. Przy napywie dostatecznej iloci krwi yami serce jako pompa
nie jest w stanie wykona pracy potrzebnej do zaopatrzenia organizmu w krew, czyli pojemno minutowa serca jest za maa.
Wedug nowszej denicji (Packer, 1998), uatwiajcej lepsze zrozumienie nowych form leczenia niewydolnoci serca, stwierdzono, e przewleka niewydolno serca jest zoonym zespoem klinicznym, uwarunkowanym zaburzeniami czynnoci serca, ktry charakteryzuje si wystpowa-
2010-01-07 22:13:48
602
Krew
niem hemodynamicznych, nerkowych i neurohumoralnych

mechanizmw kompensacyjnych.
W zalenoci od tego, ktrych czci serca dotycz

zmiany patologiczne, rozrnia si niewydolno
prawej lub lewej poowy serca albo prawej i lewej
polowy serca (uoglnion). Wedug czasu, w ktrym
powstaje lub istnieje niewydolno serca, rozrnia
si ostr i przewlek niewydolno serca.
Odpowiednio do stopnia cikoci stanu mona
rozrnia niewydolno obcieniow i niewydolno spoczynkow albo (wg NYHA) niewydolno
od I do IV stopnia (zob. tabela B 4.3-1).
Jedynie w przypadku, kiedy niewydolno serca jest uwarunkowana zmniejszeniem kurczliwoci minia sercowego, wystpuje niewydolno minia sercowego. Termin
niewydolno serca nie jest rwnoznaczny z niewydolnoci minia sercowego; niewydolno minia sercowego
jest jedynie jedn z postaci niewydolnoci serca, jednak
czsto wystpujc i szczeglnie wan.
Epidemiologia i rokowanie. Rocznie w USA pojawia si 400 000 nowych zachorowa na niewydolno serca i jest to jedno z najczstszych rozpozna
w zakresie chorb wewntrznych. 25% ludnoci
w wieku midzy 65. i 75. r.. oraz prawie 10% w wieku powyej 80. r.. choruje na niewydolno serca.
Przy cikiej niewydolnoci serca (NYHA IV, tabela
B 4.3-1) miertelno w okresie 12 miesicy moe
wynosi nawet do 50% i odpowiada pod tym wzgldem zaawansowanym chorobom nowotworowym.
Przyczyny. Moliw przyczyn ostrej niewydolnoci
serca jest przede wszystkim zanik czynnoci wikszej
czci tkanki minia sercowego z powodu zawau
minia sercowego lub, rzadziej, rozsiane zapalenie
minia sercowego. Poza tym ostre przecienie serca, np. przy nagym wzrocie cinienia w kreniu
pucnym z powodu zatoru pucnego lub rozerwania
si zastawki serca, moe wywoa ostr niewydol-
no serca. Pozasercowe powikania w przebiegu

przewlekej choroby serca (np. wysoka gorczka,
tyreotoksykoza) s innymi moliwymi przyczynami
ostrej niewydolnoci serca.
Moliwym podoem przewlekej niewydolnoci
serca s przede wszystkim choroba wiecowa, nadcinienie, kardiomiopatie i zaburzenia rytmu serca.
Rzadziej przyczynami s nabyte wady serca, toksyczne uszkodzenia serca (np. przez alkohol, rt, arsen),
czy upoledzenie napeniania jam serca albo funkcji
pompowania (np. przy wysiku osierdziowym lub zaciskajcym zapaleniu osierdzia) (zob. ryc. B 4.3-6).
W nastpstwie niedostatecznej sprawnoci pompowania zostaj uruchomione rne mechanizmy
kompensacyjne, ktrych zrozumienie wyjania
waciwo niewydolnoci serca polegajc na tym,
e jest to postpujcy proces chorobowy. Tak wic
przewlekej niewydolnoci serca z powodu zmniejszonej objtoci wyrzutowej serca, ktra prowadzi
do zmniejszenia iloci krwi przepywajcej przez
ukad ttniczy oraz przez nerki, towarzyszy dugo
utrzymujca si aktywacja ukadu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Aktywacja RAAS wywouje zwenie naczy oraz zatrzymanie NaCl i wody,
co uatwia powstawanie obrzkw. Aktywno reniny w osoczu stanowi parametr prognostyczny niewydolnoci serca: im wysza jest aktywno reniny, tym
gorsze jest rokowanie.
Jednoczenie w wyniku stymulacji tylnego pata przysadki dochodzi do uwalniania wikszej iloci
adiuretyny (wazopresyny), ktra poprzez aktywacj
receptorw V2 w kanalikach zbiorczych nefronw
powoduje zatrzymanie wody. Istnieje rwnie hipoteza, e receptory V1 przyczyniaj si do uoglnionego
zwenia naczy krwiononych.
Ponadto u pacjentw z niewydolnoci serca nastpuje znaczne zwikszenie stenia aldosteronu
w osoczu. Poza aktywacj ukadu RAAS przyczyn
tego jest take zmniejszenie wtrobowego klirensu
aldosteronu w nastpstwie zmniejszonego przepywu
Tabela B. 4.3.1. Podzia przewlekej niewydolnoci sercowej wg New York Heart Association (NYHA)
I.
Choroba serca bez ograniczenia sprawnoci fizycznej. Codzienne obcienie fizyczne nie wywouje nadmiernego wyczerpania,
zaburze rytmu serca, dusznoci czy dusznicy bolesnej.
II.
Choroba serca z niewielkim ograniczeniem sprawnoci fizycznej. Brak dolegliwoci w spoczynku.

Wiksze obcienie fizyczne powoduje wyczerpanie, zaburzenia rytmu serca, duszno lub dusznic bolesn.
III.
Choroba serca z wikszym ograniczeniem sprawnoci fizycznej przy codziennych czynnociach.

Brak dolegliwoci w spoczynku. Niewielkie obcienie fizyczne wywouje wyczerpanie,
zaburzenia rytmu serca, duszno lub dusznic bolesn.
IV.
Choroba serca z dolegliwociami podczas wszystkich czynnoci fizycznych oraz w spoczynku. Konieczno leenia w ku.
2010-01-07 22:13:48
Krew
603
IHD, nadcinienie,
kardiomiopatia,
wada zastawek i. in.
glikozydy nasercowe
zmniejszona zdolno
wyrzutowa serca
zwikszone obcienie
wstpne, zwikszone
cinienie ylne
zmniejszona
perfuzja narzdw,
dysfunkcja baroreceptorw
powstawanie odmy
tachykardia
skurcz
naczy
glikozydy
nasercowe
Serce i ukad krenia
systoliczne i/lub
diastoliczne zaburzenie
funkcji przedsionka
diuretyki
bloker AT1
-bloker
aktywacja
RAAS
aktywacja ukadu
wspczulnego
zatrzymanie sodu
i wody
inhibitory ACE
angiotensyna II
blokowanie receptorw ,
aktywacja kinazy
-adrenoceptorw,
aktywacja inhibitorowego
biaka G
B4
blokery AT1
aldosteron
antagonici
aldosteronu
przebudowa minia
sercowa, wknienie
Ryc. B 4.3-6. Patomechanizmy przewlekej niewydonoci serca z moliwociami interwencji farmakologicznej. RAAS ukad reninaangiotensyna-aldosteron.
krwi przez wtrob. U pacjentw z niewydolnoci

serca zmieniony jest czas dziaania aldosteronu.
U zdrowych ludzi efekt wywoany przez aldosteron w postaci zatrzymania sodu w organizmie zanika
w cigu krtkiego czasu (aldosterone escape), natomiast u chorych na niewydolno serca utrzymuje si
dugo.
Inn istotn cech przewlekej niewydolnoci serca jest zwikszenie aktywnoci ukadu wspczulnego
za porednictwem baroreceptorw. Wysokie stenia
katecholamin prowadzi nie tylko bezporednio, lecz
take porednio, przez dodatkow aktywacj ukadu

RAAS, do zwikszenia obcienia nastpczego, a ponadto stanowi istotny czynnik w procesie powstawania zaburze rytmu serca. Wielu pacjentw z zaawansowan niewydolnoci serca umiera nagle z powodu
komorowych zaburze rytmu. Z tego wzgldu znaczny wzrost stenia katecholamin, a take wzrost
aktywnoci reniny w osoczu stanowi niekorzystne
czynniki prognostyczne.
Prawdopodobnie inne mediatory rwnie wpywaj na przebieg choroby: np. w przebiegu niewydol-
2010-01-07 22:13:48
604
Krew
noci serca synteza NO substancji rozszerzajcej

naczynia moe by ograniczona. Przede wszystkim
u pacjentw z cik niewydolnoci serca wzrasta
wytwarzanie endoteliny endogennej substancji
zwajcej naczynia.
Wiele bada wykazao, e u pacjentw z niewydolnoci serca liczba sprawnych czynnociowo komrek minia sercowego ulega dalszemu zmniejszeniu w wyniku zaprogramowanej mierci komrek
(apoptozy). Wymiar i znaczenie apoptozy w przebiegu niewydolnoci serca stanowi jednak kwesti
kontrowersyjn.
Oglnie mona stwierdzi, e serce ograniczone pod wzgldem swojej czynnoci ulega dalszemu uszkadzaniu przez
rne czynniki humoralne:
Zwikszona aktywno ukadu RAAS i uwarunkowana
tym stymulacja receptora AT1 prowadzi do aktywacji kinaz wewntrzkomrkowych (ras, p38, c-jun). Wskutek
wzmoonej ekspresji embrionalnych genw dochodzi nastpnie do postpujcego przerostu serca. Angiotensyna
II moe take indukowa apoptoz. Inhibitory acetylocholinoesterazy lub blokery receptora AT1 dziaaj antagonistycznie w stosunku do zoonych dziaa wywieranych przez angiotensyn II.
Silnie podwyszone stenia aldosteronu (a do 20krotnie przewyszajcych norm) wywouj proliferacj broblastw, ktra moe prowadzi do zwknienia
okoonaczyniowego. Ze wzgldu na to, e aldosteron
jest rwnie wytwarzany miejscowo i z tego powodu,
mimo podania inhibitorw acetylocholinoesterazy, miejscowo mog wystpowa jego due stenia co daje podstaw do leczenia niewydolnoci serca z uyciem jego
antagonistw.
Zwikszona impulsacja ukadu wspczulnego wraz
z podwyszonymi steniami katecholamin powoduj
obnienie progu wraliwoci receptorw 1. Wzrost aktywnoci kinazy receptora adrenergicznego powoduje
rozprzganie receptorw od rozpocztego procesu przetwarzania sygnau. Dochodzi do intensywnego wytwarzania inhibitorowych biaek G, a aktywno cyklazy
adenylanowej ulega zmniejszeniu. Katecholaminy indukuj przerost, przebudow i stres oksydacyjny w komrkach minia sercowego. S one uwaane za czynniki wyzwalajce zaprogramowan mier komrek,
prowadzc do obumarcia dalszych kardiomiocytw.
Tym zjawiskom mona przeciwdziaa podajc leki adrenolityczne.
Poza tym, w odpowiedzi na rozciganie, kardiomiocyty
syntetyzuj tzw. mzgowy peptyd natriuretyczny (BNP).
Wraz z przedsionkowym peptydem natriuretycznym
(ANP) i peptydem natriuretycznym C (CNP) naley on
do rodziny endogennych neuropeptydw, ktre posiadaj
waciwoci wazodylatacyjne, natriuretyczne i diuretyczne. Rekombinowane BNP jest dostpne w USA pod nazw nezyrytyd.
Jednostki chorobowe (skurczowa i rozkurczowa

niewydolno serca). W przypadku skurczowej nie-
wydolnoci serca dochodzi do zaburzenia skurczw

minia sercowego.
Natomiast przy rozkurczowym zaburzeniu czynnoci nastpuje zmniejszenie podatnoci lewej komory, tzn. wzrost sztywnoci miniwki. Najczstsz
przyczyn rozkurczowego zaburzenia czynnoci
jest zwikszenie iloci tkanki cznej w miniu sercowym pojawiajce si po obumarciu miocytw, zazwyczaj wskutek nadcinienia.
Objawy niewydolnoci serca. Niewydolno prawej poowy serca prowadzi do wzrostu cinienia
w prawym przedsionku i duych yach w kreniu duym, tzn. zastoju krwi w duym krwiobiegu.
Nastpstwem s obrzki okrelonych czci ciaa.
Obrzki pojawiaj si gwnie wok kostek, moe
te doj do uwarunkowanego zastojem nagromadzenia si pynu w jamie brzusznej (wodobrzusza).
Typowym zjawiskiem jest rwnie powikszenie si
wtroby (wtroba zastoinowa) oraz wydalanie biaka
z moczem (proteinuria zastoinowa).
W pozycji lecej nastpuje mobilizacja pynu
obrzkowego. Prowadzi to do nasilonej produkcji
i czstego oddawania moczu w nocy (nykturii).
Znaczne zmniejszenie zdolnoci pompowania prawej poowy serca z powodu jej niewydolnoci prowadzi rwnie
do obnienia si iloci krwi dostarczanej do lewej poowy
serca. Bezporednim efektem jest spadek pojemnoci minutowej serca. Moe to prowadzi do spadku cinienia ttniczego w kreniu duym, co dodatkowo powoduje niedostateczne ukrwienie tkanek w tej czci ukadu krenia.
Przy ostrej niewydolnoci lewej poowy serca wzrasta cinienie w lewym przedsionku i w yach pucnych. Zastj krwi w naczyniach krwiononych puc
prowadzi do wzrostu cinienia w kreniu maym,
wskutek czego nastpuje wzmoone przechodzenie
pynu z naczy wosowatych pucnych do tkanki rdmiszowej i pcherzykw pucnych.
Pojawia si obrzk puc, powodujcy cikie zaburzenia wentylacji i wymiany gazw oddechowych,
a take uczucie dusznoci (asthma cardiale).
Przewleka niewydolno lewej poowy serca
objawia si dusznoci (trudnociami w oddychaniu,
ktrym towarzyszy subiektywne odczuwanie dusznoci), ktra moe nasili si a do orthopnoe (dusznoci wystpujcej przede wszystkim w pozycji lecej,
zmuszajcej do przybrania pozycji wyprostowanej),
a take prowadzi do sinicy (sine zabarwienie skry
i bon luzowych wskutek niedostatecznego nasycenia krwi tlenem) oraz uwarunkowanego zastojem
krwi zapalenia oskrzeli. Przewleka niewydolno lewej poowy serca prowadzi, podobnie jak niewydolno prawej poowy serca, do przerostu minia ser-
2010-01-07 22:13:49
Krew

w leczeniu niewydolnoci serca
Dawniej w farmakologicznym leczeniu niewydolnoci serca zazwyczaj prbowano uzyska normalizacj
zdolnoci pompowania za pomoc substancji dziaajcych inotropowo dodatnio. W tym celu stosowano
przede wszystkim glikozydy nasercowe. Dziki jednoznacznym wynikom bada klinicznych w ostatnim
dziesicioleciu nastpia jednak zmiana paradygmatu
leczenia niewydolnoci serca: coraz czciej stosuje
si substancje, ktre nie dziaaj pierwotnie inotropowo dodatnio, lecz ktrych dziaanie polega bardziej
na ekonomizacji pracy serca i jednoczenie powoduje zniesienie szkodliwych humoralnych reakcji
kompensacyjnych (zwikszona aktywno ukadu
wspczulnego i ukadu RAAS). Do tej grupy nale
substancje czynne, ktre:
przeciwdziaaj zatrzymaniu chlorku sodowego
i pynw w organizmie (diuretyki),
oddziauj na ukad RAAS (inhibitory enzymu
konwertujcego angiotensyn, blokery receptora
AT1, antagonici aldosteronu) lub
zmniejszaj wzmoon impulsacj w ukadzie
wspczulnym (leki -adrenolityczne).
Poza stosowaniem lekw, w leczeniu niewydolnoci
serca naley wykorzysta rwnie wszystkie moliwe rodki niefarmakologiczne, takie jak:
zmniejszenie nadwagi,
kontrola iloci dostarczanych pynw,
normalizacja poziomu cholesterolu,
unikanie konsumpcji alkoholu i palenia tytoniu,
regularne wykonywanie wicze zycznych.
4.3.2.2.1. Diuretyki
Diuretyki s czsto stosowane w leczeniu niewydolnoci serca, poniewa stymuluj wydalanie chlorku sodowego i pynw z organizmu i dziki temu
zmniejszenie obcienia wstpnego i nastpczego.
Diuretyki ptlowe wykazuj dobr skuteczno
przy ostrej niewydolnoci serca. Rozszerzenie y
pojawiajce si przed efektem diuretycznym powoduje zmniejszenie obcienia wstpnego serca.
Nie jest ono, jak w przypadku nitratw, wywoane bezporednim oddziaywaniem na miniwk
gadk naczy, lecz dochodzi do niego dziki prostaglandynom uwalnianym do krwiobiegu z nerek.
Dlatego u pacjentw z cik niewydolnoci nerek
lub po nefrektomii diuretyki ptlowe stosowane w leczeniu niewydolnoci serca nie dziaaj natychmiast.
W pniejszym czasie zmniejszenie objtoci osocza
w nastpstwie intensywnej diurezy przyczynia si
do dziaania zmniejszajcego obcienie wstpne.
Przykadowo w leczeniu niewydolnoci serca dawkowanie furosemidu wynosi 2040 (100) mg i.v.
Wszystkie grupy diuretykw s rwnie bardzo
skuteczne w leczeniu przewlekej niewydolnoci serca.
Poprawa stanu chorego pod wzgldem zastoju
krwi, zmniejszenia cinienia w jamach serca oraz
w kreniu maym, a take spadku naczyniowego
oporu obwodowego, prowadzi do zwikszonej tolerancji na obcienia.
Dobre wyniki uzyskuje si dziki stosowaniu
diuretykw w poczeniu z inhibitorami enzymu
konwertujcego angiotensyn i glikozydami nasercowymi. Naley jednak bra pod uwag fakt, e u pacjentw leczonych wczeniej diuretykami z powodu
aktywacji ukadu RAAS inhibitory enzymu konwertujcego angiotensyn mona podawa jedynie zaczynajc od maych dawek, a nastpnie stopniowo
je zwikszajc i prowadzc odpowiedni kontrol
(ryzyko duego spadku cinienia krwi). Naley take
bra pod uwag to, e hipokalemia uwarunkowana
stosowaniem diuretykw zwiksza wraliwo serca
na dziaanie glikozydw nasercowych.
Serce i ukad krenia
cowego i zwikszenia objtoci krcej krwi (zob.

wyej). Dodatkowo przy niedostatecznym zaopatrzeniu narzdw w tlen moe powsta czerwienica,
ktra z powodu zwikszenia lepkoci krwi powoduje
dalszy wzrost obcienia serca.
Najczstsze kocowe stadium chorb, ktre pierwotnie doprowadzaj do uszkodzenia lub przecienia lewej poowy serca, stanowi przejcie procesu
chorobowego w niewydolno lewej i prawej poowy
serca (uoglnion niewydolno serca), poniewa
dugotrwae znaczne podwyszenie cinienia krwi
w kreniu maym przy zastoju krwi w pucach wtrnie obcia take praw poow serca.
605
B4
4.2.2.2. Inhibitory enzymu

konwertujcego angiotensyn
(inhibitory ACE)
Liczne due badania kliniczne wykazay, e stosowanie inhibitorw ACE u pacjentw z niewydolnoci
serca (NYHA II-IV) znacznie zmniejsza miertelno, a take nasilenie objaww i liczb koniecznych
2010-01-07 22:13:49
606
Krew
hospitalizacji. Stosowanie inhibitorw ACE okazao

si korzystne rwnie u pacjentw, u ktrych objawy
nie wystpuj lub w grupach pacjentw naraonych
wprawdzie na due ryzyko z powodu innych chorb
ukadu sercowo-naczyniowego, ale u ktrych (jeszcze) nie wystpuje niewydolno serca.
Inhibitory ACE s wic lekiem z wyboru w leczeniu pacjentw z ograniczon funkcj lewej komory
(frakcja wyrzutowa < 35%), niezalenie od towarzyszcego zespou objaww.
Ze wzgldu na moliwo wystpienia bardzo silnego efektu przy pierwszym podaniu inhibitora ACE,
pocztkowa dawka powinna by maa, a pacjenta
naley monitorowa w czasie pierwszych godzin
po przyjciu leku. Dawki pocztkowe i docelowe inhibitorw ACE przy przewlekej niewydolnoci serca
podano w tabela B 4.3-2.
Tabela B 4.3-2. Dawkowanie inhibitorw ACE przy przewlekej
niewydolnoci serca (wg Hoppe)
receptory AT1, przede wszystkim w przypadku, kiedy

wystpuj dziaania niepodane inhibitorw ACE
wywoane blokad rozkadu bradykininy (np. odruchowy kaszel spowodowany podranieniem).
Obecnie coraz czciej dyskutuje si nad tym,
czy jednoczesne podawanie inhibitora ACE i blokera
receptorw AT1 niesie dodatkowe korzyci w porwnaniu z monoterapi (Dawki pocztkowe i docelowe,
zob. tabela B 4.3-3).
Tabela B 4.3-3. Dawkowanie antagonistw AT1 przy przewlekej niewydolnoci serca (wg Hoppe)
Antagonista AT1
Dawka pocztkowa/dzie (mg)
Dawka docelowa/dzie (mg)
kandesartan
32
eprosartan
300
400-800
irbesartan
75
150-300
losartan
12,5
50-100
Inhibitor ACE
Dawka pocztkowa/dzie (mg)
olmesartan
10
40
benazepryl
2,5
2 5-10
telmisartan
20
40-80
kaptopryl
3 6,25
3 25-50
walsartan
2 40
2 160
enalapryl
2,5
2 x 10
fozynopryl
10
20
lizynopryl
2,5
5-20
perindopryl
kwinapryl
2,5-5
5-10
ramipryl
1,25-2,5
10
trandolapryl
U wielu pacjentw pocztkowo wzrasta stenie kreatyniny w osoczu, jednak pniej najczciej
utrzymuje si ono na staym poziomie. Z tego wzgldu w pierwszej fazie leczenia powinno si kontrolowa czynno nerek. Z powodu zagroenia hiperkalemi, przynajmniej w oglnej praktyce lekarskiej, naley unika stosowania diuretykw oszczdzajcych
potas w poczeniu z inhibitorami ACE.
4.3.2.2.3. Leki blokujce

receptory angiotensynowe
(blokery receptorw AT1, sartany)
Alternatyw dla stosowania inhibitorw ACE w leczeniu niewydolnoci serca stanowi leki blokujce
4.3.2.2.4. Antagonici aldosteronu

(spironolakton, eplerenon)
Jak wspomniano wyej, u osb z niewydolnoci
serca stenie aldosteronu jest podwyszone, a jego
dziaanie nasilone. Nawet po podaniu inhibitora ACE
nie dochodzi do penej blokady produkcji aldosteronu
w nadnerczach. By moe jest on rwnie uwalniany
za porednictwem innych mechanizmw (np. wydzielanie aldosteronu zalene od potasu), dlatego
z patozjologicznego punktu widzenia w leczeniu
niewydolnoci serca uzasadnione jest stosowanie antagonistw aldosteronu (np. spironolaktonu lub eplerenonu), przede wszystkim w cikich przypadkach.
W badaniu RALES (Randomized Aldactone Evaluation
Study randomizowane badanie dotyczce stosowania
preparatu Aldactone) poza standardow terapi (inhibitor
ACE, diuretyk ptlowy, glikozyd nasercowy) dodatkowo
stosowano spironolakton w maych dawkach (25 mg/dz.)
lub placebo u pacjentw z niewydolnoci serca III lub IV
stopnia wg NYHA. Badanie wykazao 30-procentowy spadek liczby zgonw przy znacznie mniejszej liczbie hospitalizacji i jednoczenie zmniejszenie objaww niewydolnoci
serca w grupie pacjentw leczonych spironolaktonem.
Pierwotnie spironolakton powsta i zosta zarejestrowany jako diuretyk oszczdzajcy potas, natomiast wskazanie
2010-01-07 22:13:49
Krew
4.2.2.5. Blokery receptorw

-adrenergicznych (-blokery)
Dugo uwaano, e stosowanie lekw -adrenolitycznych jest przeciwwskazane przy niewydolnoci serca ze wzgldu na ich dziaanie inotropowo ujemne.
Jednak w wielu klinicznych badaniach wykazano,
e w wyniku dodatkowego podawania -blokerw
bez czciowej aktywnoci agonistycznej znacznie
obnia si miertelno. Z tego wzgldu leki -adrenolityczne nale obecnie do niezbdnych rodkw
w leczeniu niewydolnoci serca.
W pierwszych badaniach klinicznych dotyczcych stosowania metoprololu bray udzia jedynie mae grupy pacjentw,
natomiast w opublikowanym w 1999 r. badaniu MERIT-HF
(interwencyjne badanie randomizowane dotyczce stosowania metoprololu CR/Zok przy zastoinowej niewydolnoci serca) obejmujcym 3991 pacjentw z niewydolnoci
serca stopnia III lub IV wg NYHA wykazano zmniejszenie
oglnej umieralnoci o 35%.
To zjawisko, ktre pocztkowo uwaano za paradoks,

polegajce na poprawie sprawnoci pompowania serca, a take rokowania przy dugotrwaym podawaniu
leku wywierajcego pierwotnie dziaanie inotropowo
ujemne, mona wyjani nastpujco: bezporednio
po rozpoczciu terapii, ktra powinna by przeprowadzana w sposb stopniowy pod cis kontrol,
poczwszy od bardzo maych dawek (ok. 10% dawki
kocowej), pocztkowo dochodzi zgodnie z oczekiwaniami do zmniejszenia frakcji wyrzutowej i cinienia krwi.
W efekcie, pod wpywem -blokera, liczba receptorw , ktra uprzednio bya zmniejszona z powodu
nadmiernej stymulacji ze strony ukadu wspczulnego (odwrcenie regulacji w d), ulega normalizacji,
zmniejsza si rozprzenie receptorw od ich drogi
przetwarzania sygnau oraz ekspresja genu kodujcego biaka G, wywierajcego dziaanie hamujce.
Zapobiega to rwnie apoptozie komrek minia sercowego (albo przynajmniej j zmniejsza) indukowanej przez wysokie stenia katecholamin. Dochodzi
poza tym do zmniejszenia wydzielania reniny wywoanego przez ukad adrenergiczny i w ten sposb po-
Tabela B 4.3-4. Dawkowanie -blokerw przy przewlekej niewydolnoci serca (wg Hoppe)
-bloker
-bloker
Dawka pocztkowa*/dzie (mg)
metoprolol
12,5-25
200
bisoprolol
1,25
10
karwedilol
2 3,125
2 25
nebiwolol
1,25
10
* podwojenie dawki nie czciej ni co 14 dni,

jeli poprzednia dawka jest tolerowana
rednio reguluje si ukad RAAS. Pozytywne efekty

wywierane przez t grup lekw polegaj wic gwnie na normalizacji homeostazy humoralnej i dlatego
pojawiaj si one z pewnym opnieniem. Po okoo
trzech miesicach leczenia wzrasta frakcja wyrzutowa serca przy jednoczesnym spadku pnorozkurczowego cinienia w komorach (ekonomizacja pracy
serca).
Dotychczas nie zostao wyjanione, czy w leczeniu
pacjentw z niewydolnoci serca powinno si stosowa -bloker hamujcy dodatkowo receptory
i w wyniku tego rozszerzajcy naczynia, jak np. karwedilol, czy -bloker wywoujcy rozszerzenie naczy krwiononych na skutek uwalniania NO.
Serce i ukad krenia
do stosowania jego analogu eplerenonu ogranicza si

dotychczas do niewydolnoci serca. Eplerenon jest dodatkowo wskazany do stosowania w standardowym leczeniu
u pacjentw z dysfunkcj lewej komory serca (LVEF
40%) i klinicznymi objawami niewydolnoci serca po niedawnym przebyciu zawau minia sercowego (50 mg raz
dziennie).
607
B4
4.2.2.6. Glikozydy nasereowe

Czynnikiem wyzwalajcym niewydolno serca jest
jego ograniczona czynno. Z tego wzgldu naley
zwikszy sprawno pompowania za pomoc substancji dziaajcych inotropowo dodatnio, aby w ten
sposb leczy chorob. Zgodnie z tym zaoeniem
glikozydy nasercowe byy przez dugi czas lekiem
z wyboru w leczeniu niewydolnoci serca. Wyniki
duych bada klinicznych zmieniy jednak opinie
dotyczce takiego sposobu leczenia. W badaniu DIG
(Digitalis Investigation Group, czyli Grupa Badawcza
ds. Glikozydw Naparstnicy, 1997; 7788 pacjentw,
kontrola placebo) nie wykazano wpywu podawania
digoksyny na umieralno, nastpia natomiast poprawa pod wzgldem wytrzymaoci obcieniowej
i liczby hospitalizacji. Tak jak dawniej, take obecnie
glikozydy nasercowe zaliczaj si do standardowych
substancji wykorzystywanych w leczeniu niewydolnoci serca, przy czym nadal nie s lekiem z wyboru
oraz nie stosuje si ich jako monoterapii.
2010-01-07 22:13:49
608
Krew
Dziaania. Glikozydy nasercowe:

zwikszaj si skurczu minia sercowego (dziaanie inotropowo dodatnie),
spowalniaj czsto skurczw (dziaanie chronotropowe ujemne),
utrudniaj przewodzenie bodcw (dziaanie dromotropowe ujemne) oraz
uatwiaj heterotopowe wytwarzanie pobudze
w wyniku obnienia progu pobudliwoci (dziaanie batmotropowe dodatnie), co pocztkowo moe
prowadzi do skurczw dodatkowych, a po podaniu
dawek toksycznych nawet do migotania komr.
Zwikszenie siy skurczw minia sercowego, zarwno w przypadku zdrowego, jak i niewydolnego
serca, prowadzi do zwikszenia maksymalnej szybkoci wzrostu cinienia w lewej komorze. W niewydolnym sercu dochodzi do zwikszenia pojemnoci
minutowej, skrcenia nadmiernie rozcignitych wkien miniowych i zmniejszenia si patologicznie
powikszonego serca. Oprnianie komr jest sprawniejsze, tzn. zmniejsza si objto krwi zalegajca
w komorach w czasie rozkurczu. Jednoczenie ulega zwikszeniu rozkurczowe napenianie jam serca,
co prowadzi do zmniejszenia si cinienia w yach.
Poprawa sprawnoci pompowania serca wie si te
ze zmniejszeniem nasilonej impulsacji w ukadzie
wspczulnym, towarzyszcej niewydolnoci serca,

a take ze zmniejszeniem czstotliwoci akcji serca.
Zmniejszenie czstoci akcji serca, bdce efektem
dziaania glikozydw nasercowych, oznacza ekonomizacj pracy serca. Jest to szczeglnie korzystny efekt
w przypadku wystpowania tachykardii nadkomorowej lub arytmii. Utrudnienie przewodzenia pobudzenia
czsto bywa korzystne w przypadku migotania/trzepotania przedsionkw (umoliwia powrt rytmu zatokowego), jednak moe zaburza przewodzenie bodcw
z przedsionkw do komr. Heterotopowe wytwarzanie
pobudze jest w kadym wypadku niepodane, poniewa moe prowadzi do komorowych skurczw
dodatkowych i tachykardii komorowej (zob. poniej).
Dziaania podane i niepodane s wic ze sob cile powizane, a zakres ste terapeutycznych tej grupy substancji jest niewielki.
Zaoenia strukturalne. Glikozydy nasercowe zawieraj steroidy jako skadnik aglikonowy (geniny,
np. digitoksygeniny). Jest on poczony wizaniem
glikozydowym z dezoksycukrami (np. digitoksoz),
ktrych polarno w znacznym stopniu okrela waciwoci farmakokinetyczne (zob. tabela B 4.3-5).
Do glikozydw nasercowych, ktre maj znaczenie
terapeutyczne, nale:
digoksyna,
Tabela B 4.3-5. Zestawienie glikozydw nasercowych

Glikozyd
Genina
digitoksoza
Cukier
acetylodigitoksoza
Preparat handlowy
glukoza
digitoksyna
digitoksygenina
Digimed,
Digimerck,
Digitoxin
-acetylodigoksyna
digoksygenina
-acetylodigoxin,
Digostada,
Novodial,
Stillacor
digoksyna
digoksygenina
Digacin,
Digoxin,
Lanicor,
Lenoxin
metylodigoksyna
digoksygenina
3*)
Lanitop
gitoksygenina
digoksygenina
=
=
16-hydroksy-digitoksygenina
12-hydroksy-digitoksygenina
*) .....................................................................................
2010-01-07 22:13:50
CH3
CH3
H
HO
OH
H
digitoksygenina
H3C
OH
HO
OH
D-digitoksoza
acetylodigoksyna,
metylodigoksyna,
digitoksyna.
Nale one do grupy glikozydw naparstnicy i s izolowane z naparstnicy purpurowej (Digitalis purpurea) i wenistej (Digitalis lanata). Pierwotne gwne
glikozydy z naparstnicy purpurowej to purpurea-glikozydy A i B, ktre przy C3 aglikonu zawsze posiadaj podstawnik tetrasacharydowy, skadajcy si
z trzech czsteczek digitoksozy i jednej czsteczki
glukozy. W przypadku pierwotnych lanata-glikozydw, lanatozydw A, B i C, digitoksoza znajdujca
si obok glukozy jest acylowana.
Profil dziaania. Wszystkie glikozydy nasercowe
dziaaj farmakodynamicznie tak samo, a rni si
midzy sob jedynie pod wzgldem charakterystyki
farmakokinetycznej!
Mechanizm dziaania. Wizanie si glikozydw
nasercowych z zalen od magnezu ATP-az Na+/
K+ prowadzi zalenie od stenia glikozydu
do jej czciowego zablokowania, a w efekcie rwnie do hamowania transportu jonw sodu z wntrza
komrek do przestrzeni zewntrzkomrkowej oraz
transportu jonw potasu z przestrzeni zewntrzkomrkowej do wntrza komrek.
Prowadzi to do wzrostu stenia jonw Na+ wewntrz komrki oraz obnienia wewntrzkomrkowego stenia jonw K+. Ze wzgldu na wzrost
609
wewntrzkomrkowego stenia jonw sodowych,

stanowicy stay element bony komrkowej wymieniacz Na+/Ca2+, ktry w warunkach zjologicznych
wymienia 3 zewntrzkomrkowe jony Na+ na l wewntrzkomrkowy jon Ca2+, transportuje mniej jonw Ca2+ z komrki do przestrzeni zewntrzkomrkowej. W efekcie w fazie rozkurczowej wicej jonw
wapniowych gromadzi si w siateczce sarkoplazmatycznej, a w nastpujcej potem fazie skurczowej
wiksza ilo jonw wapniowych uwalnia si z magazynw. Skutkuje to nasileniem sprzenia elektromechanicznego oraz wiksz si skurczu (efekt inotropowo dodatni).
Spadek wewntrzkomrkowego stenia jonw
potasowych i obnienie potencjau spoczynkowego
bony komrkowej prowadz do zmniejszenia prdkoci przewodzenia bodcw. Objawy toksyczne rwnie mona wytumaczy wpywem transportu jonw
przez bon komrkow: wskutek jeszcze silniejszego hamowania ATP-azy Na+/K+ dochodzi do dalszego zmniejszenia wewntrzkomrkowego stenia jonw potasowych, natomiast zawarto jonw wapnia
ulega takiemu zwikszeniu, e zostaje przekroczona
zdolno magazynowania siateczki rdcytoplazmatycznej i pojawiaj si potencjay nastpcze, ktre
mog doprowadzi do dodatkowych skurczw.
Kinetyka. Glikozydy nasercowe o zastosowaniu terapeutycznym rni si midzy sob przede wszystkim pod wzgldem:
Serce i ukad krenia
Krew
B4
moliwoci resorpcyjnych,
okresu ptrwania w osoczu (i przez to tzw. wskanikiem zaniku dziaania w cigu doby),
czasu dziaania i niebezpieczestwa kumulacji,
gwnej drogi wydalania (przez nerki, przez drogi
ciowe).
W tabeli B 4.3-6 zebrano dane na temat charakterystyki farmakokinetycznej niektrych glikozydw naparstnicy.
Najwaniejsze reakcje biotransformacji digitoksyny
to:
hydroksylacja na C12 i przemiana w digoksyn,
odszczepienie czsteczek digitoksozy,
uwodornienie podwjnego wizania w piercieniu laktonowym z wytworzeniem mniej aktywnej
dihydrodigitoksyny,
sprzganie z wytworzeniem glukuronidw lub
pestrw kwasu siarkowego.
2010-01-07 22:13:50
610
Krew
Tabela B 4.3-6. Parametry glikozydw naparstnicy

Glikozyd
Dawka podtrzymujca (mg/dzie)
Okres
ptrwania (h)
Biodostpno
(%)
Droga
eliminacji
digoksyna
0,25
40
60-80
przez nerki (80%),

z kaem (20%)
-acetylodigoksyna
0,3
40
90
przez nerki (80%)

z kaem (20%)
metylodigoksyna
0,2
48
79
przez nerki (60%)

metabolizm
do digoksyny
digitoksyna
0,05-0,07
168-192
>90
przez nerki (60%)

z kaem (40%)
Metabolity hydroksylowane oraz ubosze w cukier

wykazuj jeszcze aktywno biologiczn, a wydzielane z ci koniugaty s czciowo ponownie rozszczepiane przez bakterie jelitowe. Uwolniony glikozyd moe ulega ponownemu wchanianiu (krenie
jelitowo-wtrobowe). Wyjania to dugi okres dziaania digitoksyny.
W czsteczce digoksyny, podobnie jak w przypadku digitoksyny, moliwe jest uwodornienie wizania
podwjnego w piercieniu laktonowym, odszczepienie cukru, a take sprzganie.
-acetylodigoksyna ulega deacylacji w cianie jelita i/lub w wtrobie, a nastpnie podlega dalszej deacetylacji, jak digoksyna.
Metylodigoksyna (-metylodigoksyna), ktra jest
tylko czciowo demetylowana, charakteryzuje si nieco inn kinetyk ni digoksyna. Ze wzgldu na du
lipolno atwo dociera do OUN, przez co istnieje
wiksze zagroenie orodkowymi dziaaniami niepodanymi.
W odniesieniu do wydalania glikozydw naparstnicy naley zwrci uwag, e okoo 60% digoksyny, ale tylko okoo 35% digitoksyny ulega wydalaniu nerkowemu. Przy niewydolnoci nerek naley
zmniejszy dawkowanie digoksyny odpowiednio
do klirensu kreatyniny, co pozwoli unikn toksycznych dziaa niepodanych. W przypadku digitoksyny nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Wskazania. Stosowanie glikozydw nasercowych
jest wskazane przy:
niewydolnoci minia sercowego, przede wszystkim przy umiarkowanie cikiej i cikiej przewlekej niewydolnoci minia sercowego. Mona
je stosowa jedynie jako dodatek do inhibitorw
ACE i -blokerw (leczenie przewlekej niewy-
dolnoci serca jedynie glikozydami nasercowymi

byoby niewystarczajce).
tachykardiach i tachyarytmiach nadkomorowych,
a take trzepotaniu i migotaniu przedsionkw (por.
rozdz. 4.3.3.1).
Ze wzgldu na wski zakres terapeutyczny, stosowanie glikozydw wymaga duej ostronoci i szczegowej wiedzy na temat ich waciwoci. Na podstawie czstoci zalece lekarskich mona wnioskowa,
e glikozydy nasercowe bywaj jeszcze cigle stosowane bez wyranego wskazania.
Dawkowanie. Stosuje si dawkowanie indywidualne, kontrolujc stenia osoczowe. W tabeli B 4.3-6
podano parametry dotyczce dawkowania niektrych
glikozydw nasercowych.
U pacjentw ze zwikszon wraliwoci na glikozydy nasercowe naley je dawkowa szczeglnie
ostronie.
Dotyczy to pacjentw, u ktrych wystpuj:
hipokalemia (silnie zwikszone[!] powinowactwo
glikozydw nasercowych do ATP-azy Na+/K+),
hiperkalcemia,
zaburzenia wydalania glikozydw nasercowych
(przede wszystkim preparatw digoksyny) przy
niewydolnoci nerek,
zapalenie minia sercowego,
choroba wiecowa (zob. poniej) wskutek niedoboru ATP spowodowanego niedostatecznym zaopatrzeniem w tlen,
podeszy wiek (powyej 70 r..),
niedowaga.
2010-01-07 22:13:50
Oznaczanie stenia w osoczu jest wprawdzie odpowiedni metod do sprawdzenia dawkowania, jednak
nie zastpuje dokadnej obserwacji klinicznej.
Dziaania niepodane. Jak ju wspomniano, glikozydy nasercowe cechuj si wskim zakresem terapeutycznym. Ryzyko dziaa niepodanych w postaci arytmii, stanu oszoomienia, blw gowy, zaburze widzenia (zwaszcza zaburze widzenia barw),
a take gwnie pochodzenia orodkowego nudnoci i wymiotw istnieje nawet jeeli nie osignie
si jeszcze poziomu penego dziaania. U pacjentw
w podeszym wieku mog wystpi stany spltania
i halucynacje. Czsto wystpowania dziaa niepodanych wynosi okoo 20%.
Co ciekawe, w badaniach in vitro dla digitoksyny
wykazano wystpowanie efektu hamujcego wzrost
nowotworu. Badania epidemiologiczne wydaj si
potwierdza ten efekt.
Przeciwwskazania. Stosowanie glikozydw nasercowych jest przeciwwskazane przy cikich bradykardiach, komorowych zaburzeniach rytmu (szczeglnie
w tachykardiach komorowych), przerostowo-zaporowej kardiomiopatii oraz w przypadku podejrzenia
zatrucia glikozydami nasercowymi.
Interakcje. Saluretyki, rodki przeczyszczajce, hormony kory nadnerczy, insulina i amfoterycyna B nasilaj dziaanie glikozydw nasercowych, poniewa
ich dziaanie prowadzi do utraty potasu. Sole wapnia
podane pozajelitowo rwnie zwikszaj si dziaania glikozydw. Natomiast triamteren i amiloryd,
poprzez zatrzymywanie potasu, oraz cholestyramina,
poprzez zmniejszenie wchaniania glikozydw, osabiaj ich dziaanie. Chinidyna podwysza stenie digoksyny i jej pochodnych w osoczu (prawdopodobnie
na skutek wspzawodnictwa o glikoprotein P w jelicie). Werapamil i nifedypina, rwnie inhibitory glikoproteiny P, podwyszaj stenia digoksyny w osoczu
za porednictwem takiego samego mechanizmu.
Induktory enzymatyczne, jak np. rifampicyna,
poprzez indukcj glikoproteiny P mog natomiast
powodowa due zmniejszenie stenia digoksyny
w osoczu.
Zatrucie glikozydami nasercowymi. Ju po przekroczeniu dawki potrzebnej do uzyskania penego
efektu leczniczego o 1,53 razy naley liczy si
z wystpieniem objaww zatrucia. Przy zatruciu glikozydami nasercowymi wymienione dziaania niepodane pojawiaj si w nasilonej postaci. W cikich
przypadkach moe dochodzi do cakowitego bloku
przedsionkowo-komorowego, bradykardii lub tachy-
611
kardii komorowej, a nawet do stanw majaczeniowych oraz drgawek. Migotanie przedsionkw moe
doprowadzi do mierci.
W lejszych zatruciach leczenie polega na natychmiastowym odstawieniu glikozydu nasercowego
i monitorowaniu pacjenta.
Przy cikich przypadkach stosuje si rodki zapobiegajce wchanianiu i powodujce przerwanie krenia jelitowo-wtrobowego (monitorowane pukanie
odka, podanie wgla aktywnego lub cholestyraminy). Przyspieszona eliminacja za pomoc hemoperfuzji jest moliwa jedynie w przypadku digitoksyny,
ale nie digoksyny.
W razie cikich zatru glikozydami naparstnicy
skutecznym rodkiem jest podanie surowicy owczej
przeciw glikozydom naparstnicy (fragmenty przeciwcia Fab).
Przy zaburzeniach rytmu typu bradykardii wskazane jest podanie atropiny, a w razie braku efektu leczenia farmakologicznego, zastosowanie stymulatora.
Jeeli wystpuj zaburzenia rytmu typu tachykardii, podaje si jony potasu we wlewie doylnym (10
mmol KC1 przez l godzin) pod sta kontrol EKG
i stenia elektrolitw (przeciwwskazane przy hiperkaliemii i bloku przedsionkowo-komorowym!).
4.3.2.2.7. Katecholaminy
przy ostrej niewydolnoci serca
Serce i ukad krenia
Krew
B4
Inotropowo dodatnie dziaanie katecholamin, polegajce na pobudzeniu receptorw -adrenergicznych

w ukadzie wspczulnym oraz stymulacji cyklazy
adenylanowej za porednictwem biaka G, zostao
omwione wyej. Katecholaminy s odpowiednim
lekiem w leczeniu szczeglnych przypadkw niewydolnoci serca przy intensywnej terapii, poniewa wywieraj one nie tylko efekt inotropowo dodatni, lecz
take chronotropowy dodatni, uatwiaj ektopowe
tworzenie pobudze i wzmagaj zuycie tlenu przez
misie sercowy. Cechuj si rwnie szybk utrat
dziaania na skutek desensybilizacji. Przy ostrej niewydolnoci serca, przede wszystkim przy wstrzsie
kardiogennym, pod cis kontrol parametrw sercowych i ukadu krenia stosuje si:
dopamin,
dobutamin.
4.3.2.2.8. Inhibitory fosfodiesterazy

Do krtkotrwaej terapii u pacjentw z cik niewydolnoci serca, ktrych nie udaje si leczy za po-
2010-01-07 22:13:51
612
Krew
moc innych lekw, pod cis kontrol (monitorowanie EKG) mona stosowa nastpujce inhibitory
fosfodiesterazy III:
milrynon,
enoksymon.
Blokada fosfodiesterazy prowadzi do zwikszenia
stenia cAMP, w wyniku czego na serce wywierane s dziaania inotropowo dodatnie i chronotropowo
dodatnie, a take dochodzi do rozszerzenia naczy.
Wzrasta objto wyrzutowa i pojemno minutowa
serca, natomiast zmniejsza si pnorozkurczowa objto lewej komory oraz opr naczy obwodowych.
Ze wzgldu na prol dziaania t grup substancji
okrela si jako inodylatatory (substancje zwikszajce si skurczu minia sercowego i jednoczenie
rozszerzajce naczynia krwionone przyp. tum.).
Wbrew pocztkowym oczekiwaniom dziaanie inotropowo dodatnie i jednoczenie zmniejszanie obcienia nastpczego uwaano za szczeglnie obiecujce nie nadaj si one do terapii dugookresowej,
poniewa wywouj znaczne dziaania niepodane
(zob. poniej).
O
NH
CH3
NC
zosta odpowiednio dopasowana. Enoksymon z okresem ptrwania w osoczu wynoszcym 46 godzin

gwnie ulega wydalaniu nerkowemu w postaci sulfonowanego metabolitu.
Jako dawki pocztkowe podaje si 50 g/kg
milrynonu przez 10 minut, po tym nastpuje wlew
podtrzymujcy 0,375 0,75 g/kg przez minut.
Dawka pocztkowa enoksymonu podawana powoli doylnie wynosi 0,5 1 mg/kg, a wlew podtrzymujcy 0,5 mg/kg z odstpem 30-minutowym.
Alternatywnie mona podawa dawk pocztkow
we wlewie (90g/kg/min).
Podobnie jak przy stosowaniu innych substancji
czynnych, mog pojawi si dziaania niepodane,
zwikszajce stenie cAMP oraz uwarunkowane
tym ektopowe tworzenie pobudze, czyli arytmia.
Najczciej wystpuj arytmie komorowe, rzadziej
nadkomorowe. Rozszerzenie naczy powoduje ryzyko wystpienia hipotonii. Inne dziaania niepodane
to trombocytopenia, gorczka, zaburzenia odkowo-jelitowe, ble gowy, ble miniowe i wzrost
stenia transaminaz. Przy podawaniu enoksymonu
obserwuje si oliguri i zakrzepowe zapalenie yy
w miejscu wstrzyknicia.
Przeciwwskazania to cika zaporowa kardiomiopatia, wyrana hipowolemia, tachykardia, ttniak komory serca oraz okres ciy i karmienia piersi.
Dotychczas nie s znane adne istotne interakcje.
4.3.2.2.9.
Azotany
milrinon
We wszystkich dotychczas przeprowadzonych badaniach

klinicznych stosowanie inhibitorw fosfodiesterazy prowadzio do zwikszenia liczby zgonw. Tym samym glikozydy nasercowe s jedynymi substancjami dziaajcymi
pozytywnie inotropowo, ktrych dugotrwae stosowanie
u chorych z niewydolnoci serca nie wpywa na skrcenie przeywalnoci. Z tego wzgldu stosowanie inhibitorw fosfodiesteraz jest ograniczone czasowo. Nie mona
jednak zapomina o tym, e zaawansowana niewydolno
serca (NYHA III lub IV) wie si z wystpowaniem bardzo mczcych objaww. Znaczna poprawa jakoci ycia
w wyniku stosowania inodylatatorw coraz czciej wywouje dyskusj na temat tego, czy mimo zwikszonego ryzyka wystpienia zgonu nie jest jednak uzasadnione czasowo
ograniczone podawanie tej grupy substancji przy niewydolnoci serca.
Dla milrynonu okres ptrwania w osoczu wynosi

23 godziny. Substancja jest w wikszoci (83%)
wydalana drog nerkow w postaci niezmienionej.
Niewielka cz dawki ulega glukuronidacji. W przypadku pacjentw z niewydolnoci nerek dawka musi
Przy ostrej niewydolnoci serca z zastojem krwi

w pucach z grupy organicznych azotanw stosuje
si nitrogliceryn w dawce 0,81,6 (2,4) mg podjzykowo co 510 min, a przy niedostatecznym
dziaaniu, pod cis kontrol stanu pacjenta, 0,53
(6) mg/godz. doylnie za pomoc pompy infuzyjnej.
Korzystny efekt jest uwarunkowany przede wszystkim zmniejszonym napywem krwi ylnej i obnieniem obcienia wstpnego, a take zmniejszeniem
(mniej nasilonego) obcienia nastpczego.
Wspomagajco, przy przewlekej niewydolnoci
serca, przede wszystkim przy wspistniejcej niewydolnoci wiecowej, mona stosowa dwuazotan
izosorbidu, monoazotan izosorbidu i czteroazotan
pentaerytrytylu.
4.3.2.2.10.
Leczenie zaburze
rytmu serca w przebiegu
niewydolnoci serca
2010-01-07 22:13:51
Krew
4.3.2.3. Plan etapowego

leczenia przewlekej
niewydolnoci serca
Dua czsto wystpowania zaawansowanej niewydolnoci serca i zwizane z ni dotychczas ze rokowanie sprawdzano rwnie moliwoci zastosowania metod niefarmakologicznych. Jedn z nich jest operacyjne zmniejszenie
przeronitej lewej komory (czciowe wycicie lewej komory, operacja Battisty), prowadzce do zwikszenia frakcji wyrzutowej. Ponadto testuje si ukady stymulatorw,
ktre maj poprawia hemodynamik.
4.3.2.4. Leczenie ostrej

niewydolnoci serca
W leczeniu ostrej niewydolnoci serca, w zalenoci
od cinienia skurczowego, stosuje si rodki moczopdne, substancje rozszerzajce naczynia oraz leki
dziaajce inotropowo dodatnio (zob. tabela B 4.38).
4.3.3.
Na podstawie dotychczasowych doniesie mona
stwierdzi, e skuteczne leczenie farmakologiczne przewlekej niewydolnoci serca stanowi zoony problem i podlegao ono znaczcym zmianom
w ostatnich latach. Aktualny plan etapowego leczenia
przedstawiono w tabeli B 4.3-7.
Zaburzenia rytmu serca

i leki przeciwarytmiczne

Zmiany rytmu serca powstaj na skutek oddziaywania na tworzenie i/lub przewodzenie bodcw.
Serce i ukad krenia
Przy postpujcej niewydolnoci serca duym problemem s komorowe arytmie (zob. poniej) powodujce ryzyko nagej mierci z przyczyn sercowych.
Dodatkowo u pacjentw w podeszym wieku leczenia
moe take wymaga migotanie przedsionkw zwizane z niewydolnoci serca. Z tego wzgldu naley
szczeglnie dobrze kontrolowa przeciwarytmiczn
terapi niewydolnoci serca oraz uwzgldni fakt, e,
wbrew oczekiwaniom, wiele lekw przeciwarytmicznych nie poprawia rokowania dotyczcego pacjentw
z niewydolnoci serca, ale je pogarsza. W przypadku
jednego leku przeciwarytmicznego klasy III (amiodaron) wykazano jednak, e zmniejsza zaburzenia rytmu serca nie zwikszajc przy tym miertelnoci.
613
B4
Tabela B 4.3-7. Plan etapowego leczenia przewlekej niewydolnoci serca (wg Hoppe i wsp.)
Lek
Bezobjawowa dysfunkcja
LV/NYHA I
NYHA II
NYHA III /
NYHA IV
inhibitor ACE
wskazany
wskazany
wskazany
-bloker (bez ISA)
po zawale serca,
przy nadcinieniu
wskazany*
wskazany*
tiazyd
przy nadcinieniu
przy zatrzymaniu pynw

albo zatrzymaniu pynw
w wywiadzie
wskazany,
do potencjonowania dziaania
diuretykw ptlowych
diuretyk petlowy
przy zatrzymaniu pynw

albo zatrzymaniu pynw
w wywiadzie
wskazany
antagonista aldosteronu
po zawale minia sercowego
po zawale minia sercowego
wskazany
bloker receptorw AT1
przy nietolerancji inhibitorw ACE
glikozydy nasercowe
przy migotaniu przedsionkw

z czstoskurczem
przy migotaniu przedsionkw

z czstoskurczem,
w rytmie zatokowym
po poprawie
cikich objaww**
ISA wewntrzna aktywno sympatomimetyczna

* tylko u pacjentw ze stabilnym stanem hemodynamicznym, podawa powoli i pod cis kontrol
** z niskimi poziomami docelowymi we krwi
2010-01-07 22:13:51
614
Krew
Tabela B 4.3-8. Farmakoterapia przy ostrej niewydolnoci serca (wg wytycznych European Society of Cardiology).
ostra niewydolno serca
podanie tlenu,
furosemidu,
triazotanu glicerolu
skurczowe cinienie krwi

> 100 mg Hg

85100 mm Hg

< 85 mm Hg
rozszerzenie naczy
rozszerzenie naczy
oraz substancje inotropowe
(dobutamina, inhibitory PDE)
substancje inotropowe
oraz dopamina i adrenalina
przy efektywnym leczeniu:

doustne podawanie furosemidu/
inihibitora AC
Jeeli u osoby dorosej w spoczynku czsto akcji

serca przekracza 100 uderze/min, wwczas mwi si
o tachykardii. Czsto akcji serca < 60 uderze/min
okrela si jako bradykardi. Termin arytmia oznacza nieregularne skurcze minia sercowego. Skurcz
dodatkowy pojawia si w wyniku dziaania bodca wyzwolonego poza prawidowym rytmem serca,
co powoduje przejciow zmian prawidowego rytmu podstawowego.
Zaburzenia tworzenia fal przewodzenia wywodzce si z wza zatokowego okrela si jako nomotopowe, natomiast pochodzce z orodkw wtrnych
lub trzeciorzdowych lub z kurczcej si miniwki
jako ektopowe (heterotopowe). Zaburzenia ektopowe
mog powstwa w przedsionkach (nadkomorowe) lub
w komorach (komorowe) (zob. tabela B 4.3-9).
W zaburzeniach przewodzenia bodcw rozrnia
si zaburzenia w okolicy wza zatokowego (przewodzenie zatokowo-przedsionkowe), granicy midzy
przedsionkami i komorami (przewodzenie przedsionkowo-komorowe) lub zaburzenia ukadu bodcoprzewodzcego komr.
Do nomotopowych zaburze tworzenia fal przewodzenia naley tachykardia zatokowa, bradykardia
i arytmia, natomiast do zaburze ektopowych zalicza
si rne formy skurczw dodatkowych, nadkomorow
tachykardi napadow, tachykardie komorowe oraz
trzepotanie czy migotanie przedsionkw i komr.
Tachykardie zatokowe wystpuj przy wysiku zycznym

i w stanach pobudzenia. Niewytrenowane serce reaguje
na zwikszone wymagania nieekonomiczn tachykardi.
W czasie gorczki wzrost temperatury ciaa o 1 C powoduje zwikszenie czstoci akcji serca o okoo 10 skurczw/
min. Tachykardi kompensacyjn, zazwyczaj wywoan
przez ukad wspczulny, stwierdza si we wstrzsie, po zawale, przy niewydolnoci lub zapaleniu minia sercowego
oraz niedokrwistoci. Ponadto tachykardia stanowi wany
objaw nadczynnoci tarczycy.
Nastpstwem tachykardii zatokowej jest pocztkowy
wzrost minutowej pojemnoci serca. Jeeli jednak czsto
akcji serca przekracza warto graniczn (210 minus wiek
pacjenta w latach), dochodzi do pogorszenia hemodynamiki (zmniejszonego wypeniania komr) i przepywu krwi
przez ttnice wiecowe (skrcony czas trwania rozkurczu).
Bradykardie zatokowe wystpuj u wyczynowych sportowcw trenujcych wytrzymao, u ktrych doszo
do wzmoenia impulsacji nerwu bdnego. S wyrazem
zjologicznego procesu adaptacji. Patologiczne zmniejszenie czstoci akcji serca stwierdza si u pacjentw
ze wzmoon impulsacj nerwu bdnego spowodowan
innymi przyczynami, np. wzrostem cinienia rdczaszkowego z powodu guza mzgu lub urazu mzgu. (W wyniku podwyszonego cinienia rdczaszkowego dochodzi
do niedoboru tlenu w mzgu, na co ukad wspczulny reaguje z wiksz wraliwoci ni ukad przywspczulny.)
Poza tym zmniejszenie czstoci akcji serca wystpuje przy
niedoczynnoci tarczycy i po przebyciu niektrych zakae
(np. po durze plamistym lub zakaeniu wirusowym). Jeeli
nie nastpi odpowiedni wzrost pojemnoci wyrzutowej,
2010-01-07 22:13:52
Krew
615
Tabela B 4.3-9. Schemat podziau zaburze rytmu serca
nomotopowe
tachykardia zatokowa,
baradykardia zatokowa,
arytmia zatokowa
ektopowe
zatokowo/przedsionkowe
nadkomorowe
komorowe
skurcze dodatkowe
przedsionkowe, nadkomorowa
tachykardia napadowa,
trzepotanie przedsionkw,
migotanie przedsionkw
dodatkowe skurcze
komorowe, tachykardia
komorowa, trzepotanie
komr, migotanie komr
bradykardia prowadzi do zmniejszenia pojemnoci minutowej serca.

Fizjologiczne arytmie zatokowe wystpujce czciej
u modziey ni ludzi w podeszym wieku w zwizku
z oddychaniem (np. wydechowe obnienie czstoci, wdechowy wzrost czstoci). Patologiczne arytmie zatokowe
obserwuje si w chorobie wiecowej, ostrym zapaleniu
minia sercowego i ekstremalnie wzmoonej czynnoci
tarczycy (tyreotoksykozy). Szczegln posta patologicznej arytmii zatokowej stanowi zesp chorego wza zatokowego (sick sinus syndrome), w przebiegu ktrego wystpuj rne zaburzenia (m.in. utrzymujca si bradykardia
zatokowa, naprzemienna tachykardia i bradykardia, niedostateczny wzrost czstoci akcji serca przy obcieniu).
Nadkomorowe napadowe tachykardie z czstoci akcji
serca 150220 uderze/min czsto sprowadza si do tzw.
pobudze krcych. Dodatkowo, np. w zespole WolffaParkinsona-Whitea, poprzez dodatkow drog przewodzenia stanowic bezporednie poczenie przedsionkw z komorami, dochodzi do ponownej depolaryzacji przedsionkw. Nadkomorowe napadowe tachykardie s albo dziedziczone, albo wystpuj po zapaleniach minia sercowego,
przy niedoborze tlenu, hipokalemii oraz w niewydolnoci
serca z towarzyszcym zastojem krwi w przedsionkach.
Dua czsto akcji serca skraca czas trwania rozkurczw
i skurczw do tego stopnia, e obnia si sprawno pompowania serca. Dlatego czsto dochodzi do zmniejszenia
ukrwienia wanych dla ycia narzdw, zwaszcza mzgu
i nerek.
Trzepotanie i migotanie przedsionkw to stosunkowo
czste zaburzenia tworzenia bodcw w przedsionkach
ze szczeglnie wysok czstotliwoci tworzenia bodcw.
Podczas trzepotania przedsionkw z czstoci 200300/
min ich czynno jest wprawdzie jeszcze skoordynowana,
zaburzenia przewodzenia pobudze
przedsionkowo-komorowe
wewntrzkomorowe
jednak tylko cz fal pobudzenia podlega przewodzeniu

do komr (np. przewodzenie 2: l lub 3:l). Czciowy blok
przedsionkowo-komorowy (zob. poniej) jest przy tym
uwarunkowany czasem refrakcji w komorowym ukadzie
bodcoprzewodzcym. Trzepotanie przedsionkw powstaje prawie zawsze na podou chorb serca ze zmianami
organicznymi, przede wszystkim miadycy ttnic wiecowych oraz po zawale minia sercowego. Ponadto trzepotanie przedsionkw pojawia si przy wadach zastawek
powstaych w wyniku nadmiernego rozcignicia ciany
przedsionka.
W przypadku migotania przedsionkw (czsto 350
600 uderze/min) liczne fale pobudzenia krce po przedsionkach prowadz do zniesienia skutecznych skurczw
przedsionkw. Zmieniajcy si blok przewodzenia bodcw powoduje, e skurcze komr nastpuj w nieregularnych odstpach (niemiarowo zupena). Migotanie przedsionkw obserwuje si przede wszystkim przy wadach
zastawek w lewej poowie serca, gwnie w przypadku stenozy mitralnej. (W wyniku zwenia zastawki dwudzielnej
zwiksza si cinienie w lewym przedsionku, a nadmierne
rozcignicie przedsionka wyzwala zaburzenie tworzenia
bodcw.)
Serce i ukad krenia
zaburzenia powstawania pobudze
B4
Komorowe skurcze dodatkowe wystpuj u pacjentw

z labilnoci psychowegetatywn, a take u osb z chorob
serca na podou organicznym (np. miadyca ttnic wiecowych, uszkodzenie minia sercowego). Objawy kliniczne
zale od tego, czy skurcze dodatkowe wystpuj pojedynczo (maks. 10/min), z wiksz czstoci (ponad 10/min)
lub w salwach oraz czy s one monotopowe, tzn. wywodz
si z jednego orodka lub politopowe, tzn. wywodz si
z wielu orodkw. Monotopowe skurcze dodatkowe wskazuj na wystpowanie miejscowego uszkodzenia minia
sercowego, a politopowe na rozlege uszkodzenie minia
sercowego. Skurcze dodatkowe komorowe s szczeglnie
niebezpieczne, jeeli wystpuj one w tzw. fazie wraliwej, czyli w pierwszej czci zaamka T w EKG, poniewa
2010-01-07 22:13:52
616
Krew
w ten sposb moe zosta atwo wywoane migotanie komr (zob. poniej).
Komorowe tachykardie wystpujce przy cikich organicznych uszkodzeniach serca, np. zawale minia sercowego, stanowi cige zagroenie ycia, poniewa mog
atwo przechodzi w trzepotanie lub migotanie komr.
Wwczas nie jest ju moliwe skoordynowane kurczenie
si komr. W przypadku trzepotania komr jest wprawdzie
jeszcze pompowana niewielka ilo krwi, mimo to dochodzi do utraty przytomnoci i wstrzsu. Migotanie komr
w wyniku braku pompowania krwi (czynnociowe zatrzymanie akcji serca) wywouje w krtkim czasie zgon, o ile
nie utrzyma si czynnoci pompowania za pomoc natychmiastowego zewntrznego masau serca do czasu zastosowania innych rodkw leczniczych (debrylacji).
Poza wymienionymi uszkodzeniami minia sercowego przyczyn trzepotania lub migotania komr moe by
niedobr tlenu, wychodzenie organizmu, przedawkowanie
rodkw stosowanych do narkozy i in. Migotanie komr
jest take najczstsz przyczyn zgonu przy poraeniu prdem elektrycznym.
Przy zaburzeniach przewodzenia bodcw upoledzone
jest przewodzenie lub rozprzestrzenianie si depolaryzacji
w przedsionkach i/lub komorach. Przewodzenie bodcw
moe by przy tym opnione, czciowo lub cakowicie
zablokowane. Zgodnie z tym rozrnia, si trzy stopnie
cikoci zaburze przewodzenia bodcw:
I stopie opnienie przewodzenia bodcw,
II stopie sporadyczne wystpowanie nieprzewodzenia bodcw z przedsionkw do komr (czciowy blok),
III stopie cakowite przerwanie przewodzenia (cakowity blok).
Poszczeglne stopnie nie s od siebie jednoznacznie odgraniczone. Przyczynami zaburze przewodzenia bodcw s:
miadyca ttnic wiecowych, zawa serca, hiperkalemia,
zapalenie minia sercowego, a take przedawkowanie glikozydw naparstnicy czy chinidyny (zob. poniej).
4.3.3.2. Leki przeciwarytmiczne

Leki przeciwarytmiczne s substancjami stosowanymi w celu normalizacji nieprawidowej akcji serca.
W zalenoci od rodzaju zaburze rytmu, stosowany
rodek powinien:
zwiksza lub zmniejsza czsto akcji serca,
hamowa ektopowe tworzenie bodcw i/lub
zwiksza lub zmniejsza prdko przewodzenia
bodcw.
Naley jednak koniecznie zwrci uwag na to,
e leki przeciwarytmiczne, szczeglnie klasy I (zob.
poniej), dziaaj take proarytmogennie, tzn. mog
wywoa arytmie, u 20% leczonych pacjentw.
Zostao to potwierdzone w 1989 r. w badaniu CAST
(Cardiac Arrhythmias Suppresion Trial, badanie dotyczce zwalczania arytmii), w ktrym stwierdzono,
e liczba nagych zgonw z przyczyn sercowych oraz
umieralno oglna w grupie pacjentw z zawaem
minia sercowego leczonej ekainidem i enkainidem
bya znacznie wiksza ni w grupie, ktrej podawano
placebo. Due badania rwnie potwierdziy zwikszon umieralno w wyniku stosowania innych lekw przeciwarytmicznych klasy I i III. Dlatego leki
przeciwarytmiczne naley stosowa z zachowaniem
jak najwikszej ostronoci, a wskazanie do ich podawania istnieje tylko wtedy, gdy wystpuj wyrane
subiektywne dolegliwoci wskutek zaburze hemodynamiki lub arytmia jest oceniana jako szczeglnie
niebezpieczna. Jednak nawet w takich przypadkach
leczenie rodkami przeciwarytmicznymi przynosi
rzeczywiste korzyci pod wzgldem rokowania jedynie u czci pacjentw. Naley take uwzgldni fakt,
e u wielu pacjentw z zaburzeniami rytmu serca
zwaszcza z izolowanymi skurczami dodatkowymi
nie wystpuje adna patologia serca i nie wymagaj
oni leczenia rodkami przeciwarytmicznymi. Z tego
wzgldu przed zastosowaniem leku przeciwarytmicznego niezbdne jest ustalenie szczegowego
rozpoznania oraz dokadne monitorowanie pacjenta
podczas prowadzenia leczenia.
Do leczenia cikich arytmii serca w coraz wikszej mierze stosuje si niefarmakologiczne formy terapii. Naley
do nich przykadowo wszczepienie debrylatora, ktry poprzez ukad czujnikw rozpoznaje zaburzenia rytmu serca
i w razie potrzeby generuje bodziec debrylujcy. Uywanie
tego rodzaju urzdze poprawia rokowanie. Ponadto w nowych badaniach wykazano, e stosowanie debrylatora
z lekiem przeciwarytmicznym (np. sotalolem) zmniejsza
czsto generowania bodca debrylujcego przez debrylator (poprawa jakoci ycia) bez zwikszania miertelnoci. Poza tym elektrokonwersja przewlekego migotania
przedsionkw udaje si atwiej przy jednoczesnym podaniu
leku przeciwarytmicznego (np. klasy III). W przyszoci
by moe czciej bd wystpoway wskazania do stosowania farmakologicznej terapii przeciwarytmicznej w poczeniu z metodami zycznymi.
4.3.3.2.1. Leki stosowane

w leczeniu zaburze
rytmu serca typu bradykardii
W krtkotrwaym farmakologicznym leczeniu arytmii typu bradykardii (wcznie z blokiem przedsionkowo-komorowym) stosuje si:
agonistw receptorw -adrenergicznych,
rodki parasympatykolityczne.
2010-01-07 22:13:52
Krew
Agonici receptorw -adrenergicznych. Substancje pobudzajce receptory , takie jak adrenalina,

izoprenalina i orcyprenalina, powoduj szybsze narastanie potencjau czynnociowego oraz skracaj czas
trwania potencjau czynnociowego i czas refrakcji.
Te efekty s gwnie wynikiem podwyszenia napywu jonw wapnia do komrki w fazie plateau oraz
przyspieszenia wypywu jonw potasu podczas fazy
repolaryzacji potencjau czynnociowego.
Ju przy stosowaniu zalecanych dawek, a szczeglnie w przypadku przedawkowania agonistw receptorw -adrenergicznych, istnieje ryzyko arytmii
wskutek zwikszonej pobudliwoci miniwki komr (wzmaganie aktywnoci rozrusznikw ektopowych). Inne dziaania niepodane to drenia miniowe, stany lkowe i wzmoona potliwo.
Parasympatykolityki. Zwikszenie czstoci akcji serca mona wywoa poprzez stymulacj ukadu
wspczulnego, a take przez blokad nerwu bdnego.
W tym celu leczniczo stosuje si atropin (pojedyncza dawka 0,5 mg), a take czwartorzdowy zwizek
aminowy bromek ipratropium (dawkowanie pocztkowe 0,5 mg i.v. lub 515 mg p.o., przy terapii cigej
2045 mg/dz. p.o.). Bromek ipratropium dopuszczono
do leczenia bradykardii zatokowych. Biodostpno
leku podawanego drog doustn wynosi 1,6 godziny,
wydalanie zachodzi gwnie z ci.
4.3.3.2.2.
Leki stosowane w leczeniu zaburze

rytmu serca typu tachykardii
i skurczw dodatkowych
Ze wzgldu na du liczb substancji stosowanych

w leczeniu arytmii typu tachykardii oraz ich zrnicowanych mechanizmw dziaania, podzielono
je na rne klasy (wg Vaughana Williamsa). Zgodnie
z t klasykacj rozrnia si:
leki przeciwarytmiczne klasy I (blokery kanaw
sodowych),
leki przeciwarytmiczne klasy II (blokery receptorw ),
leki przeciwarytmiczne klasy III, substancje, przeduajce czas trwania potencjau czynnociowego
bez wpywania na aktywno rozrusznikw (leki
blokujce kana potasowy) oraz
leki przeciwarytmiczne klasy IV (antagonici wapnia, blokery kanaw wapniowych).

Poza substancjami nalecymi do wymienionych klas,
dla wielu antyarytmikw zidentykowano odpowiednie kanay jonowe, przez blokad ktrych substancje
te mog rozwija swoje dziaanie. Zwizek midzy
potencjaem czynnociowym a kanaami jowowymi
odpowiedzialnymi za jego powstawanie pokazuje ryc. B 4.3-4. Rycina B 4.3-7 uwidacznia punkty
uchwytu poszczeglnych klas antyarytmikw na potencjale czynnociowym oraz EKG.
C
1
potencja
rozrusznika
(faza 4
klasa II
szybka
depolaryzacja
(faza 0)
klasa I
faza plateau
(faza 2)
klasa IV
repolaryzacja
(faza 3)
klasa III
faza 4
QRS
T
PQ
QT
Serce i ukad krenia
Jeli terapia farmakologiczna z wykorzystaniem tych

substancji nie jest skuteczna lub wystpuj powaniejsze zaburzenia przez duszy czas, to musi zosta
wszczepiony elektryczny stymulator.
617
B4
Ryc. B 4.3-7. A sercowy potencja czynnosciowy, B EKG

z powierzchni ciaa, C punkty uchwytu dziaania lekw przeciwarytmicznych.
4.3.3.2.2.1. Leki przeciwarytmiczne klasy I

Wspln cech lekw przeciwarytmicznych klasy I (zob. tabela B 4.3-10), ktre s rwnie okrelane
jako antagonici sodu (blokery kanaw sodowych),
leki przeciwarytmiczne stabilizujce bon komrkow lub przeciwmigotaniowe, jest to, e dziki blokadzie szybkich kanaw sodowych (INa) prowadz
one do zmniejszenia prdkoci narastania potencjau
czynnociowego, a tym samym do zmniejszenia szybkoci przewodzenia.
Dodatkowo leki przeciwarytmiczne klasy I powoduj wolniejsze narastanie potencjau w stymulatorze,
podwyszenie progu depolaryzacji oraz wyduenie
cakowitego czasu trwania repolaryzacji. Prowadz
take do zmniejszenia siy skurczu serca (dziaanie
inotropowo ujemne).
2010-01-07 22:13:52
618
Krew
Tabela B 4.3-10. Leki przeciwarytmiczne klasy I

Wzr strukturalny
H2C
Okres
ptrwania
Preparaty handlowe
chinidyna
Chinidin-Duriles
400-800 (VES)
800-1600 (VHF)
ajmalina
Gilurytmal
1,5
10-50 i.v.
detajmium
Tachmalcor
13
75-300
prajmalina
Neo-Gilurytmal
4-7
60-100
lidokaina
Xylocain (Kardiologie),
Xylocitin-cor
0,8
50-100 i.v.,
potem 200 mg/h
jako dugotrway
wlew
meksyletyna
Mexitil
5-12
400-900
flekainid
Flecaidine,
Tambocor
20
100-200
propafenon
Propafenon,
Rytmofenon
3-17
450-900
HO
H3CO
Dawkowanie
(mg)
Nazwa
midzynarodowa
N
H
N
HO
OH
N
C2H5
N H H
CH3
OH
HO
N(C2H5) 2
OH
N
C2H5
N HH
CH3
CH3
HO
OH
N
C2H5
N HH
CH3
CH3
NH
N
O
C2H5
C2H5
CH3
CH3
CH3
O
NH2
CH3
O
F3C
NH
NH
O
CF3
O
NH
C3H7
OH
2010-01-07 22:13:53
Poszczeglne substancje cechuj si natomiast

rnymi waciwociami pod wzgldem:
wpywu na czas trwania potencjau czynnociowego przez hamowanie repolaryzujcych kanaw
K+ (przeduony czas trwania odcinka QT w EKG
z powierzchni ciaa),
sily i czasu trwania hamowania szybkiego dokomrkowego napywu jonw sodu w fazie 0 potencjau czynnociowego (przeduony interwa QRS
w EKG z powierzchni ciaa) oraz
zalenoci dziaania od czstoci akcji serca (use
dependence).
Tak samo, jak inne kanay jonowe, kana sodowy moe

znajdowa si w trzech stanach czynnociowych (otwarty,
nieczynny, zamknity), ktre wystpuj kolejno po sobie
w ramach jednego potencjau czynnociowego. Leki przeciwarytmiczne klasy l wi si z kanaem sodowym, kiedy
znajduje si on w stanie otwartym. Jeeli czas trwania wizania si danej substancji z kanaem jest krtki (np. lidokainy), efekt jej dziaania jest zauwaalny tylko w przypadku
wystpowania duej czstoci akcji serca. Leki wice si
na dugi czas (np. propafenon) s rwnie skuteczne przy
spoczynkowych czstociach akcji serca.
Zgodnie z tymi waciwociami leki przeciwarytmiczne klasy I dzieli si na klas IA, IB i IC.
Leki przeciwarytmiczne klasy IA. Do tej klasy IA,
czyli substancji dziaajcych chinidyno-podobnie,
poza chinidyn nale take ajmalina, detajmium
i prajmalina (zob. tab B 4.3-10).
Antyarytmiki klasy IA blokuj szybki dokomrkowy napyw jonw sodu oraz przeduaj czas trwania
potencjau czynnociowego (przeduony czas trwania zespou QRS i odstpu QT).
Chinidyna wykazuje dziaanie antycholinergiczne, ktre wywiera czciowo antagonistyczny efekt
w stosunku do ich bezporedniego dziaania na serce.
Dlatego dominacja dziaania antycholinergicznego
przy podawaniu maych dawek chinidyny moe doprowadzi do wzrostu czstoci akcji serca i poprawy
przewodnictwa (tzw. paradoksalne dziaanie chinidyny).
W przeciwiestwie do tego, wiksze dawki chinidyny blokuj przewodnictwo przedsionkowo-komorowe (zob. poniej).
Przy uwzgldnieniu ww. ogranicze, leki przeciwarytmiczne o dziaaniu podobnym do chinidyny mog by stosowane przy trzepotaniu i migotaniu przedsionkw, tachykardiach nadkomorowych
i komorowych, a take skurczach dodatkowych, przy
czym wskazanie do stosowania powinno si okrela
619
ostronie. Aby unikn zwikszenia czstoci skurczw komorowych, przede wszystkim na pocztku
leczenia, przy tachykardiach nadkomorowych zaleca
si podawanie preparatw naparstnicy przed podaniem leku przeciwarytmicznego klasy IA. U pacjentw bez uszkodzenia minia sercowego efekt inotropowy ujemny ma niewielkie znaczenie, natomiast
u pacjentw z niewydolnoci serca moe zagraa
pracy serca. Z tego powodu przed podaniem lekw
przeciwarytmicznych dziaajcych inotropowo ujemnie, ktre w grupie pacjentw z niewydolnoci serca
naley stosowa ze szczegln ostronoci, niezbdne jest leczenie niewydolnoci serca.
Dziaaniem niepodanym wszystkich substancji dziaajcych podobnie do chinidyny, zwizanym
ze zmniejszeniem kurczliwoci minia sercowego,
jest obnienie cinienia krwi. Do innych dziaa niepodanych nale uwarunkowane antycholinergiczn skadow dziaania zaburzenia odkowo-jelitowe, sucho w jamie ustnej, utrudnienie mikcji i zaburzenia akomodacji. U wielu pacjentw chinidyna
wywouje biegunk. Przedawkowanie moe skutkowa zaburzeniami przewodzenia bodcw (ewentualnie blokiem przedsionkowo-komorowym), politopowymi skurczami dodatkowymi i asystoli.
Stosowanie lekw przeciwarytmicznych klasy IA
jest przeciwwskazane przy zdekompensowanej niewydolnoci serca, bradykardii, zaburzeniach przewodzenia bodcw oraz zatruciu glikozydami naparstnicy.
Trjpiercieniowe leki przeciwdepresyjne i neuroleptyki nasilaj ich dziaanie przeciwarytmiczne.
Serce i ukad krenia
Krew
B4
Chinidyna jest stereoizomerem chininy i, podobnie

do niej, rwnie wywiera dziaanie przeciw zarodcom zimnicy oraz wywouje skurcze macicy.
Oprcz silnego hamowania szybkiego napywu jonw sodu, mae dawki chinidyny blokuj te kana IKr
(wewntrzny korygujcy kana potasowy), a wiksze
dawki hamuj rwnie inne kanay potasowe.
Poza wymienionymi efektami wywieranymi
na serce, przedawkowanie objawia si zaburzeniami widzenia i suchu oraz nudnociami, wymiotami,
zawrotami gowy i stanami majaczeniowymi (tzw.
cinchonismus). Podobnie jak chinina, chinidyna prowadzi czsto do reakcji alergicznych.
Wskutek farmakokinetycznej interakcji chinidyna
wzmaga dziaanie digoksyny (ale nie digitoksyny).
Ze wzgldu na to, e digoksyna nie ulega metabolizowaniu, przyczyn tej interakcji nie jest kompetycyjne
hamowanie enzymu metabolizujcego, lecz hamowanie glikoproteiny P.
Ponadto chinidyna jest silnym inhibitorem
CYP2D6. Dlatego jednoczesne podanie innych sub-
2010-01-07 22:13:53
620
Krew
stratw CYP2D6 (np. metoprololu, propafenonu)

prowadzi do powanych interakcji lekowych.
Ajmalina, uboczny alkaloid z Rauwola serpentina,
oraz detajmium i prajmalina, produkty czciowo
syntetycznej modykacji ajmaliny, wywieraj na serce podobne dziaanie jak chinidyna. Przy stosowaniu
dawek terapeutycznych efekt inotropowy ujemny
jest jednak mniejszy. Co ciekawe, mimo posiadania
struktury aminy czwartorzdowej prajmalina po podaniu doustnym wchania si dobrze z przewodu pokarmowego.
Leki przeciwarytmiczne klasy IB. Do tej klasy antyarytmikw zalicza si lidokain i meksyletyn (zob.
tabela B 4.3-10).
Substancje te oddziauj gwnie na komory
i w mniejszym stopniu na przedsionki serca, przy
czym w przeciwiestwie do lekw dziaajcych podobnie do chinidyny, tylko w niewielkim stopniu
wpywaj na czas trwania potencjau czynnociowego.
Leki przeciwarytmiczne klasy IB zmniejszaj rwnie szybko depolaryzacji: przy niszym (mniej
ujemnym) spoczynkowym potencjale bony komrkowej bardziej ni przy prawidowym potencjale spoczynkowym, oraz przeduaj czas regeneracji kanaw sodowych przy duych czstociach akcji serca.
Dziaania niepodane odpowiadaj czciowo wywoywanym przez leki dziaajce podobnie
do chinidyny. Po podaniu duych dawek moe doj
do stanu pobudzenia OUN oraz drgawek.
Prototypem tej grupy lekw przeciwarytmicznych
jest rodek miejscowo znieczulajcy lidokaina.
Blokuje ona kanay sodowe zalene od napicia
znajdujce si w stanie otwartym i nieaktywnym,
ale nie w stanie spoczynku. Jej dziaanie jest wic
tym lepsze, im czciej kanay sodowe zmieniaj
swj stan w jednostce czasu, co oznacza, e lidokaina
dziaa przede wszystkim przy duych czstotliwociach pracy serca. Dlatego stosuje si j w arytmiach
komorowych typu tachykardii. Ze wzgldu na duy
efekt pierwszego przejcia nie podaje si jej drog
doustn.
Meksyletyna jest chemicznie spokrewniona z lidokain, posiada podobny prol dziaania, ale, w przeciwiestwie do tej pierwszej, moe by podawana
doustnie.
Leki przeciwarytmiczne klasy IC. Ta grupa, do ktrej

nale ekainid i propafenon (zob. tabela B 4.3-10),
nie wpywa na czas trwania potencjau czynnociowego, ale bardzo silnie blokuje szybki dokomrkowy
napyw jonw sodu w fazie 0 potencjau czynnociowego prowadzc do poszerzenia zespow QRS przy
spoczynkowej czstoci akcji serca.
Wskazania, tak jak napisano wyej, zostay bardzo
ograniczone, przede wszystkim przy komorowych
arytmiach z tachykardi. Substancje te stosuje si
przede wszystkim do osigania rytmu zatokowego
u pacjentw z nadkomorowymi arytmiami typu tachykardii, szczeglnie takich z migotaniem przedsionkw.
Propafenon jest substratem dla CYP2D6 o wyranie
nieliniowej farmakokinetyce, dlatego przy powolnym
metabolizowaniu naley si liczy z wystpieniem
podwyszonych ste w osoczu i zwikszon liczb
dziaa niepodanych.
Dla ekainidu rwnie wykazano biotransformacj katalizowan przez CYP2D6. Ze wzgldu na to,
e wikszo substancji jest usuwana drog nerkow
w postaci niezmienionej, osoby o powolnym metabolizmie z normaln funkcj nerek wykazuj jednak
podwyszone stenie osoczowe.
4.3.3.2.2.2. Leki przeciwarytmiczne klasy II

Blokery receptorw -adrenergicznych, ktre opisano
w rozdz. B 1.13.5.2, nadaj si do leczenia tachykardii zatokowych, napadowych tachykardii nadkomorowych oraz komorowych skurczw dodatkowych
z powodu ich dziaania antyadrenergicznego. Obok
amiodaronu (zob. poniej) jest to jedyna klasa lekw
przeciwarytmicznych, dla ktrej wykazano zmniejszenie umieralnoci. Ze wzgldu na ich dobr tolerancj, przy stosowaniu si do przeciwwskaza, s uwaane za grup podstawowych lekw przeciwarytmicznych. Naley zwrci uwag na fakt, e obniaj one
przewodnictwo przedsionkowo-komorowe.
4.3.3.2.2.3. Leki przeciwarytmiczne klasy III

Substancje z tej grupy, do ktrej nale sotalol,
amiodaron i ibutylid, cechuj si tym, e powoduj
przeduenie czasu trwania potencjau czynnociowego, gwnie przez blokad kanaw wapniowych.
Do wanych dziaa niepodanych wywoywanych
przez t klas lekw s charakterystyczne zaburzenia rytmu serca (arytmii torsade-de-pointes) wskutek
przeduenia potencjau czynnociowego (przeduenie odstpu QTC), ktre stanowi zagroenie ycia.
2010-01-07 22:13:53
Krew
Amiodaron jest pochodn benzofuranu, ktra dziaa

zarwno przy nadkomorowych, jak i komorowych
zaburzeniach rytmu serca. Blokuje wiele repolaryzujcych i depolaryzujcych kanaw jonowych i dlatego dotychczas nie udao si przyporzdkowa jego
dziaania tylko jednemu mechanizmowi molekularnemu. Naley podkreli przede wszystkim jego skuteczno w przypadku arytmii, ktre nie poddaj si
leczeniu za pomoc innych lekw przeciwarytmicznych (dawka nasycajca 600 mg/dz. przez 810 dni,
dawka podtrzymujca 200 mg/dz. z przerw weekendow). Poza blokerami -adrenoreceptorw amiodaron jest dotychczas jedynym lekiem przeciwarytmicznym, za pomoc ktrego udao si zmniejszy
umieralno w porwnaniu z podawaniem placebo.
Poza tymi korzystnymi waciwociami amiodaron
charakteryzuje si jednak rwnie znaczcymi wadami. Okres ptrwania wynoszcy 20100 dni jest bardzo dugi, ponadto due iloci amiodaronu gromadz
si w tkankach. Z tego powodu trudno jest regulowa
dawki. Jest on metabolizowany przez CYP3A4 (biodostpno 46%), ale dodatkowo jest take poten-
cjalnym inhibitorem CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6

i CYP3A4. Gwnym metabolitem jest N-dezetyloamiodaron, poza tym powstaj take metabolity dejodowane.
Amiodaron wykazuje take powane dziaania
niepodane. Szczeglnie czsto pojawiaj si zogi na powierzchni rogwki. Poza tym moe doj
do uczulenia na wiato, zaburze czynnoci tarczycy
(zarwno niedoczynnoci, jak i nadczynnoci), a take do zmian w tkance rdmiszowej puc z zaburzeniami oddychania oraz zaburze czynnoci wtroby.
Podobnie jak chinidyna, amiodaron podawany jednoczenie z digoksyn podwysza jej stenie w osoczu, co jest prawdopodobnie wywoane inhibicj Pglikoproteiny. Amiodaron moe take nasila dziaanie przeciwzakrzepowe pochodnych dikumarolu.
Ze wzgldu na kliniczne znaczenie amiodaronu powstaa jego pochodna dronedaron. Oczekuje si,
e przy takiej samej skutecznoci dronedaron bdzie
wykazywa znacznie korzystniejszy prol dziaa
niepodanych.
Ibutylid jest IKr-blokerem, ktry jest wskazany
do konwersji trzepotania przedsionkw u pacjentw
ze sprawnie dziaajc lew komor. Szybko konwersji maleje wraz z wyduaniem si okresu wystpowania zaburze rytmu. Substancja wykazuje wyrany efekt pierwszego przejcia i dlatego podaje si
j tylko pozajelitowo (1 mg jako krtkotrway wlew
przez 10 minut, powtarzany maksymalnie 1 raz).
Okres poowicznego zaniku wynosi 6 godzin.
OH
H3C
O
B4
C2H5
N
O
S
Serce i ukad krenia
Sotalol jest dotychczas jedynym -blokerem, ktry

poza blokowaniem -adrenoreceptorw wykazuje
typowe waciwoci leku przeciwarytmicznego klasy
III. Oba enancjomery sotalolu podawanego w postaci
racematu wykazuj zblion skuteczno pod wzgldem dziaania blokujcego kana potasowy. Wbrew
oczekiwaniom, w badaniach czystego D-enancjomeru, niepowodujcego blokowania -adrenoreceptorw, nie uzyskano jednak adnych pozytywnych
wynikw.
Po podaniu doustnym sotalol jest prawie cakowicie wchaniany z przewodu pokarmowego (biodostpno ok. 100%). Okres ptrwania w osoczu wynosi
718 godz., a wydalanie zachodzi przez nerki.
Dawkowanie wynosi pocztkowo 160 mg/dz.
z kontrol czstoci akcji serca, ktra nie powinna
spada poniej 55 uderze/min. W razie potrzeby
mona je zwikszy do 320480 mg/dz.
621
(CH2) 6CH3
NH
ibutylid
O
(CH2) 3CH3
4.3.3.2.2.4. Leki przeciwarytmiczne klasy IV

I
O
I
amiodaron
C2H5
N
C2H5
Leki przeciwarytmiczne klasy IV obejmuj antagonistw wapnia (blokery kanaw wapniowych) o waciwociach przeciwarytmicznych, takie jak: werapamil, jego analog gallopamil, oraz diltiazem.
Te substancje hamuj dokomrkowy napyw jonw wapnia przez powolne, zalene od napicia ka-
2010-01-07 22:13:53
622
Krew
nay wapniowe i wskutek tego zmniejszaj szybko

depolaryzacji powolnych potencjaw czynnociowych w wle zatokowym i przedsionkowo-komorowym oraz przeduaj przewodzenie midzy przedsionkami a komorami. Poza tym wyduaj one czas
efektywnej refrakcji i hamuj potencjay nastpcze,
ktre mog doprowadzi do zaburze rytmu serca.
Z powodu tych waciwoci farmakodynamicznych stosowanie lekw przeciwarytmicznych klasy
IV jest wskazane przy nadkomorowych zaburzeniach
rytmu typu tachykardii.
Dawkowanie werapamilu przy stosowaniu pozajelitowym wynosi 5 mg powoli i.v., natomiast przy
podawaniu doustnym 3 razy dziennie po 4080 mg.
Gallopamil podaje si 34 razy dziennie po 50 mg,
a diltiazem 3 razy dziennie po 60120 mg.
4.3.3.2.2.5. Glikozydy nasercowe

Glikozydy nasercowe mog by stosowane w leczeniu tachykardii nadkomorowych oraz migotania
i trzepotania przedsionkw z szybkim przewodzeniem przedsionkowo-komorowym, w celu zmniejszenia czstoci skurczw komr.
Stosowanie glikozydw nasercowych jest przeciwwskazane przy arytmiach komorowych, ze wzgldu na ryzyko migotania komr.
NH2
N
O
HOH2C
HO
N
N
OH
adenozyna
Czstymi dziaaniami niepodanymi s: nage

zaczerwienienie, duszno, skurcz oskrzeli, nudnoci
i zawroty gowy, natomiast sporadycznie pojawiaj
si nadmierna potliwo, palpitacje serca, uczucie gorca i stan oszoomienia. Bardzo rzadko moe doj
do zagraajcych yciu asystolii lub arytmii komorowych.
Stosowanie adenozyny jest przeciwwskazane
w przypadku bloku przedsionkowo-komorowego II
i III stopnia, trzepotania i migotania przedsionkw,
a take obturacyjnej choroby puc.
Dipirydamol wzmaga dziaanie adenozyny poprzez
hamowanie pobierania dokomrkowego, ale naley
unika czenia tych lekw. Pochodne ksantyny osabiaj dziaanie adenozyny.
4.3.3.2.2.7. Magnez
4.3.3.2.2.6. Adenozyna
Adenozyna nadaje si do leczenia wymagajcych
leczenia napadowych tachykardii nadkomorowych.
Jej stosowanie jest wskazane przede wszystkim
w przypadku, kiedy nie mona poda innych lekw
przeciwarytmicznych (np. werapamilu). W wyniku
oddziaywania na receptory A1 w sercu i wywoanego
przez to hamowania cyklazy adenylanowej, dochodzi
do otwierania kanaw potasowych w wle zatokowym. Adenozyna blokuje take kanay wapniowe
w wle przedsionkowo-komorowym, wywoujc
w ten sposb efekt dromotropowy ujemny. Efektem
tego jest wzrost spoczynkowego potencjau bony
komrkowej, hamowanie przewodnictwa przedsionkowo-komorowego oraz zmniejszenie czstoci akcji
serca. Adenozyna nie wywiera dziaania na komory
serca.
Ze wzgldu na bardzo szybk dezaminacj do inozyny oraz wychwyt przez erytrocyty, okres poowicznego
ptrwania wynosi tylko kilka sekund. Dlatego adenozyna musi by podawana doylnie w bolusie. Dawka
pocztkowa wynosi 3 mg, ale przy sabym dziaaniu
mona j zwikszy maksymalnie do 12 mg.
Stosowanie jonw magnezu jako leku przeciwarytmicznego omwiono w rozdz. B 7.2.2.4.3.
4.3.4.
Choroba wiecowa serca

W ten sam sposb, jak w innych ttnicach, rwnie w ttnicach wiecowych przede wszystkim
w duych pniach, mog powsta zmiany miadycowe. Miadyca ttnic wiecowych, prowadzca
do ich zwenia albo, przez dodatkowe powstawanie zakrzepw, do czciowego lub cakowitego zamknicia ich wiata, stanowi najwaniejsz przyczyn choroby wiecowej, ktra moe przyjmowa
posta od bezobjawowej choroby wiecowej, poprzez
dusznic bolesn a do zawau minia sercowego,
a nawet wtrnego zgonu z przyczyn sercowych (udar
serca). Okoo 1/3 wszystkich zgonw jest spowodowana zawaem minia sercowego, dlatego wydaje
si, e konieczne jest zastosowanie we waciwym
2010-01-07 22:13:54
Krew
palenie tytoniu,
nadwaga,
nadcinienie,
hiperlipoproteinemia,
cukrzyca.
Czsta jest take kombinacja tych czynnikw, zwaszcza przy zespole metabolicznym. Niedostateczny wysiek zyczny, hektyczny tryb ycia i utrzymujcy si
stan psychicznej frustracji rwnie mog sprzyja pojawieniu si choroby wiecowej.
W prolaktyce naley uwzgldni wymienione wyej czynniki ryzyka. Osobom palcym tyto powinno
si zwraca uwag na zagroenia zwizane z tym naogiem. U pacjentw z nadcinieniem naley przeprowadzi skuteczne leczenie tej nieprawidowoci. Osoby
z nadwag powinny zmniejszy swoj mas ciaa dziki stosowaniu diety niskotuszczowej i niskowglowodanowej. Podwyszone stenie lipidw we krwi
naley dodatkowo obnia za pomoc rodkw dietetycznych, natomiast leki obniajce stenie tuszczw stosowa tylko w przypadku, kiedy zastosowane
rodki nie s wystarczajce. Szczeglne znaczenie ma
fakt, e u osb uprawiajcych regularnie sport znacznie rzadziej dochodzi do zawau minia sercowego,
a w przypadku jego wystpienia maj trzykrotnie
wiksz szans przeycia ni osoby niewytrenowane.
Dusznica bolesna (Angina pectoris). W przypadku
tej choroby pojawia si dysproporcja midzy dostarczan iloci tlenu a jego zuyciem (niewydolno
wiecowa) przy zmniejszonej, a w zaawansowanych
przypadkach w duym stopniu zniesionej rezerwie
wiecowej. Misie sercowy jako narzd pracujcy
bez przerwy, w ktrym nie moe wystpi dug tlenowy, jest szczeglnie wraliwy na niedostateczne
zaopatrzenie w tlen.
W napadzie dusznicy bolesnej u pacjenta wystpuje charakterystyczne uczucie ucisku za mostkiem,
jakby klatka piersiowa bya ograniczona przez obrcz
beczki lub cinita w imadle (std okrelenie angina
pectoris = ciasnota klatki piersiowej). Bl promieniuje a do lewego barku i ramienia, sporadycznie pacjenci odczuwaj take dolegliwoci w okolicy karku
i obojczyka albo maj rozstrj odka.
Poza miadyc, do najwaniejszych przyczyn
dusznicy bolesnej nale: niewaciwa regulacja we-
getatywna, arytmia, niewydolno serca oraz nadmierne zapotrzebowanie na tlen z powodu wzmoonej pracy serca (np. przy nadcinieniu, wadach
zastawek serca) lub za niska zawarto tlenu we krwi
(np. przy niedokrwistociach, methemoglobinemii,
zatruciu tlenkiem wgla).
Napad dusznicy bolesnej dotyczy przede wszystkim warstw minia sercowego pooonych w pobliu
wsierdzia, poniewa powoduje wzrost pnorozkurczowego cinienia w lewej komorze. Jest to zwizane
ze zwikszeniem elementu oporu dla ttnic wiecowych, ktry stanowi miniwka serca. Wskutek tego
zmniejsza si przepyw krwi w warstwach znajdujcych si w pobliu wsierdzia.
Ze wzgldu na wystpowanie lub moliwo
wywoania napadu rozrnia si nastpujce formy
dusznicy bolesnej:
stabiln dusznic bolesn (dusznic obcieniow),
niestabiln dusznic bolesn.
Dla stabilnej dusznicy bolesnej charakterystyczne jest to, e objawy zale od obcienia i szybko ustpuj po przerwaniu obcienia. Oznacza to,
e w spoczynku objawy jeszcze nie wystpuj. Jeli
obcienie wzrasta albo wskutek pobudzenia psychicznego dochodzi do aktywacji ukadu wspczulnego, spowodowany tym wzrost zuycia tlenu moe
wywoa napad dusznicy bolesnej. Ze wzgldu na to,
e koreluje on z czstoci akcji serca, przynajmniej
przez pewien okres czasu, pojawia si on przy indywidualnej, zawsze podobnej czstoci akcji serca i std
pochodzi nazwa stabilna dusznica bolesna. Stabilna
dusznica bolesna podlega z kolei podziaowi wedug systemu CCS (Canadian Cardiovascular Society
Kanadyjskiego Towarzystwa Kardiologicznego).
Podobnie jak w przypadku klasykacji niewydolnoci
serca wedug schematu NYHA, dokonano podziau
na cztery podgrupy. CCS I obejmuje pacjentw, u ktrzych wystpuj dolegliwoci jedynie przy duym wysiku zycznym. Przy CCS II obserwuje si niewielkie
upoledzenie prawidowej aktywnoci zycznej spowodowane dusznic bolesn, natomiast w przypadku
CCS III wystpuje znaczne upoledzenie. CCS IV
charakteryzuje si wystpowaniem dusznicy bolesnej
przy najmniejszym obcieniu zycznym oraz blami
w spoczynku. W wyniku tego posta CCS IV przeksztaca si w niestabiln dusznic bolesn.
Wedug Braunwalda niestabiln dusznic bolesn dzieli si na trzy klasy: I u pacjentw bez dolegliwoci w spoczynku w ostatnich 2 miesicach oraz
z trzema lub wicej epizodami dusznicy dziennie
przy niewielkim obcieniu; II do tej klasy zalicza-
Serce i ukad krenia
czasie rodkw zapobiegawczych, majcych na celu

eliminacj czynnikw ryzyka powstania miadycy
ttnic wiecowych.
Pewnymi czynnikami ryzyka s:
623
B4
2010-01-07 22:13:54
624
Krew
j si pacjenci, u ktrych w okresie ostatniego miesica, ale nie podczas ostatnich 48 godzin, wystpiy
podostre dolegliwoci w spoczynku; III pacjenci
z ostrymi dolegliwociami w spoczynku (jeden lub
wicej epizodw) take podczas ostatnich 48 godzin.
Przy niestabilnej dusznicy bolesnej zmienia si
wic czsto i nasilenie objaww. Jednego dnia
mog si nagle pojawi bardzo cikie napady dusznicy bolesnej, podczas gdy nastpnego dnia napad
wywouje dopiero znaczny wysiek zyczny. Zakada
si, e przyczyn duego zrnicowania nasilenia objaww s zakrzepy o zmiennej wielkoci, znajdujce
si na pytkach miadycowych, rozerwanie pytki
miadycowej z utworzeniem zakrzepu oraz skurcze
ttnic wiecowych. Spastyczne zwenie ttnic tumaczy si tym, e w przypadku stenozy ekscentrycznej, niezmieniona cz ciany ttnicy moe jeszcze
reagowa spastycznym skurczem.
Szczegln posta niestabilnej dusznicy bolesnej stanowi dusznica przedzawaowa (dusznica
crescendo), w przypadku ktrej, wskutek zwikszajcego si zwenia ttnicy wiecowej, dochodzi
do silnego zmniejszenia si obcienia koniecznego
do wywoania napadu.
U wszystkich pacjentw z niestabiln dusznic bolesn istnieje due ryzyko wystpienia zawau minia sercowego i dlatego wskazane jest prowadzenie
leczenia stacjonarnego.
Szczegln form spoczynkowej dusznicy bolesnej
z pojawiajcymi si jedynie okresowo zaburzeniami
ukrwienia w nastpstwie skurczw naczy jest dusznica bolesna Printzmetala.
wzrostu stenia cukru we krwi oraz stenia enzymw miniowych w surowicy, a take do typowych
zmian w EKG. (Niektre zaway minia sercowego maj jednak przebieg bezobjawowy, co oznacza,
e nie zostaj one zauwaone przez pacjentw.)
Najczstsz przyczyn zawau serca jest zamknicie
wiata pnia ttnicy wiecowej najczciej w wyniku
pknicia blaszki miadycowej. Co ciekawe, czsto
zamykane s te naczynia, ktrych wiato zostao zwone przez blaszki tylko w niewielkim stopniu. Mona
z tego wnioskowa, e blaszki s tam jeszcze niestabilne i dlatego atwiej ulegaj odrywaniu. W efekcie
nastpuje nage zamknicie naczynia. Leczenie zapobiegawcze polega zatem na stabilizacji pytek.
Co ciekawe, przy niedostatecznym ukrwieniu serca

nie zawsze dochodzi do dolegliwoci typu dusznicy
bolesnej. Jeeli brak jest tego rodzaju dolegliwoci,
mimo zaburze przepywu krwi przez ttnice wiecowe (wykrywanych np. w EKG obcieniowym), wwczas mamy do czynienia z bezobjawowym niedokrwieniem minia sercowego. Klinicznie rozrnia
si pacjentw, u ktrych zawsze brakuje objaww, oraz
takich z epizodami niedokrwienia objawowego i bezobjawowego. Przyczyn braku objaww w pierwszej
grupie pacjentw jest (oglne) zmniejszenie odczuwania blu, natomiast w drugiej grupie przebieg objaww
wynika z rnego czasu trwania fazy ischemicznej.
prawie zawsze miertelne pknicie serca, czyli rozerwanie tkanki w obszarze wystpienia zawau
z krwawieniem do jamy osierdzia (tamponada serca)
albo oderwanie si minia brodawkowatego i przez
to zniszczenie aparatu mocujcego zastawk mitraln.
Zawa serca (zawa minia sercowego). Jeeli

w ktrej czci serca dojdzie do nagego przerwania przepywu krwi, to w tym obszarze nastpuje obumarcie tkanki minia sercowego (martwica), czyli
zawa serca, ktremu najczciej towarzyszy silny
bl i odczucie ucisku w klatce piersiowej. Prowadzi
to do spadku cinienia krwi, gorczki, leukocytozy,
Zawa serca jest szczeglnie grony w przypadku, gdy

dodatkowo pojawi si powikania. Najwaniejszymi
powikaniami s:
zaburzenia rytmu serca, a szczeglnie arytmie komorowe (zob. wyej),
mechaniczna niewydolno minia sercowego
z zagraajcym obrzkiem puc lub wstrzsem kardiogennym,
wytworzenie si ttniaka ciany serca,
powstanie skrzeplin na cianie jam serca w pobliu
ttniaka, ktre mog spowodowa zatory w narzdach zaopatrywanych przez ukad duego krwiobiegu (np. w mzgu lub tkankach obwodowych),
O ile nie wynikn tego rodzaju powikania lub pacjent przeyje po ich wystpieniu, rejon objty zawaem zablinia si, czyli tkanka miniowa zostaje zastpiona tkank czn. Misie sercowy moe w ten
sposb ponownie podj swoj prawidow funkcj
albo powstaje przewleka niewydolno serca.
Ostry zesp wiecowy (OZW). Dawniej najczciej

rozpatrywano wyej wymienione rne formy choroby wiecowej serca oddzielnie. Obecnie postacie zagraajce yciu okrela si wspln nazw ostry zesp wiecowy (acute coronary syndrom, ACS). Tym
samym OZW obejmuje niestabiln dusznic bolesn,
transmuralny i nietransmuralny zawa serca. Dziki
2010-01-07 22:13:54
Krew
625
badaniom EKG mona dokona dokadniejszego rozrnienia. U pacjentw, ktrych EKG nie wykazao
obecnoci uniesienia odcinka ST wystpi nietransmuralny zawa serca (non ST-elevation myocardial
infarction, NSTEMI), natomiast u pacjentw z uniesionym ST zawa transmuralny (ST-elevation myocardial infarction, STEMI).
zmniejszajc zuycie tlenu przez zmniejszenie kurczliwoci, czstoci akcji serca i/lub napicia cian
minia sercowego,
4.3.4.2. Leki stosowane w chorobie

wiecowej
(leki przeciw dusznicy bolesnej)
zlikwidowanie skurczw ttnic wiecowych.
Skuteczne leczenie dusznicy bolesnej mona osign w nastpujcy sposb (zob. ryc. B 4.3-8):
W ten sposb likwiduje si lub przynajmniej zmniejsza dysproporcj midzy iloci dostarczanego tlenu
a zapotrzebowaniem na niego.
Celem leczenia jest:
w przypadku napadu dusznicy bolesnej spowodowanie szybkiego jego ustpienia,
prolaktyka lub przynajmniej zmniejszenie kolejnych napadw dusznicy bolesnej oraz
poprawa rokowania, przede wszystkim zmniejszenie ryzyka wystpienia zawau serca.
antagonici wapnia,
(-bloker)
-bloker
zmniejszenie
kurczliwoci serca
zmniejszenie czstoci
akcji serca, wyduenie
fazy rozkurczu
Serce i ukad krenia
Po tym, jak w dowiadczeniach na zwierztach udao si

zwikszy przepyw krwi przez ttnice wiecowe za pomoc rodkw rozszerzajcych ttnice wiecowe, a przede wszystkim ttniczki, przyjto, e za ich pomoc mona
take leczy dolegliwoci stenokardialne u ludzi. Obecnie
dowiedziono, e nie jest to waciwa metoda terapeutyczna,
poniewa ttniczki znajdujce si za miejscem zwenia
zostay ju maksymalnie rozszerzone w wyniku niedoboru
tlenu. Substancje rozszerzajce wycznie ttniczki straciy
wic znaczeniu w leczeniu dusznicy bolesnej.
zwikszenie iloci dostpnego tlenu przede wszystkim w wewntrznych warstwach cian serca przez
przeduenie czasu trwania rozkurczu i zmniejszenie pozanaczyniowego elementu oporu ttnic wiecowych,
B4
zwikszenie dostpnoci
tlenu (przede wszystkim
w wewntrznych warstwach
cian serca)
zmniejszenie
zapotrzebowania serca
na tlen
zmniejszenie napicia
cian serca
zmniejszenie objtoci
napeniania (zmniejszenie
obcienia wstpnego)
azotany
zmniejszenie oporu
obwodowego (zmniejszenie
obcienia nastpczego)
antagonici wapnia,
(azotany)
Ryc. B 4.3-8. Zmniejszenie zuycia tlenu przez serce oraz zwikszenie dostpnoci tlenu przez leki stosowane w chorobie wiecowej.
2010-01-07 22:13:54
626
Krew
Dostpne grupy substancji to:

azotany (zwizki nitrowe),
blokery -receptorw oraz
antagonici wapnia.
4.3.4.2.1.
Azotany (zwizki nitrowe)
Okrelenie azotany oznacza w medycynie estry kwasu azotowego powodujce popraw stanu w dusznicy bolesnej. Rne substancje, nalece do tej grupy
i wymienione w tabela B 4-3.11, wykazuj bardzo
podobne dziaanie pod wzgldem farmakodynamicznym, a rni si jedynie waciwociami farmakokinetycznymi, czyli przede wszystkim pocztkiem
i czasem trwania dziaania oraz tolerancj nitratw
(zob. poniej).
Poprzez oddziaywanie na miniwk y, nitraty powoduj ich rozszerzenie i w ten sposb zwikszaj wypenienie ukadu ylnego krwi (venous
pooling). Wskutek tego zmniejsza si napyw krwi
ylnej do serca, objto wypenienia, a take rozkurczowe napicie cian serca (preload reduction, czyli
zmniejszenie obcienia wstpnego). Rwnoczenie,
ale w sposb wtrny i tylko przez krtki czas, w wyniku rozszerzenia duych pni ttniczych zmniejsza
si cinienie w aorcie, obnia si opr obwodowy
i skurczowe napicie cian serca (afterload reduction,
czyli zmniejszenie obcienia nastpczego). Poza

tym nitraty powoduj rozszerzenie ttnic wiecowych przebiegajcych w nasierdziu oraz ustpienie
skurczw ttnic wiecowych.
W wyniku zmniejszenia obcienia wstpnego
i nastpczego oraz uwarunkowanego tym spowolnienia pracy minia sercowego, obnia si zapotrzebowanie serca na tlen, a w nastpstwie zmniejszenia
si pozanaczyniowego elementu oporu ttnic wiecowych uzyskuje si popraw iloci dostarczanego
tlenu.
Dziaanie zwizkw nitrowych jest szczeglnie
korzystne u pacjentw z chorob wiecow podczas
obcienia. Oznak poprawy sprawnoci minia sercowego jest wzrost zdolnoci wytrzymania obcie
przez pacjenta.
Ze wzgldu na opisane dziaania azotany s wanymi lekami w objawowym leczeniu choroby wiecowej. Dotychczas nie udao si jednak udowodni
istnienia pozytywnego efektu w postaci zmniejszenia
umieralnoci.
Mechanizm dziaania. W wyniku redukujcej biotransformacji azotany zostaj w organizmie przeksztacone we waciw substancj czynn monotlenek azotu (NO). (S zatem typowymi prolekami.) NO stymuluje cytozolow cyklaz guanylanow,
ktra katalizuje tworzenie cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) z guanozynotrifosforanu
(GTP). cGMP powoduje z kolei zmniejszenie we-
Tabela B 4.3-11. Azotany

Wzr strukturalny
ONO2
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
Okres
ptrwania
Pojedyncza
dawka
(mg)
triazotan glicerolu
Corangin nitrospray,
Nitroglicerinum,
Trinitrosan
2-4
0,2-2,4
diazotan izosorbitolu
Aerosonit,
Cardiosorbid,
Sorbonit,
ISDN-ratiopharm
30-60 (ISDN)
300 (IS-5-N)
120 (IS-2-N)
20-60
monoazotan izosorbitolu
Corangin,
Effox,
somonit,
Izonit
300
20-60
tetraazotan pentaerytrylu
Nitrason N,
Pentalong,
Pentaerythritol
240-600
(aktywny metabolit)
50-80
ONO2
O2NO
O2NO
H
O
O
H
HO
ONO2
H
O
O
H
ONO2
O2NO
ONO2
O2NO
ONO2
2010-01-07 22:13:55
Krew
wntrzkomrkowego stenia jonw wapnia i przez

to zmniejszenie napicia naczy (zob. ryc. B 4.3-9).
Znaczenie i powstawanie NO. NO jest centralnym

mediatorem w ukadzie sercowo-naczyniowym,
w orodkowym i obwodowym ukadzie nerwowym
oraz w procesach immunologicznych. Od dawna
znany rdbonkowy czynnik rozluniajcy (EDRF
endthelium derived relaxing factor) okaza si wanie monotlenkiem azotu. Poza wazodylatacj, NO
wykazuje take dziaanie hamujce agregacj trombocytw oraz adhezj monocytw.
NO jest biosyntetyzowany z L-argininy w reakcji
katalizowanej przez syntaz NO (NOS). NOS jest hemoprotein wykazujc strukturalne podobiestwo
do rodziny P-450.
stres mechaniczny
stres mechaniczny
aktywuje receptor
receptory
(acetylocholina, bradykinina,
substancja P i.in.)
Gq
Ca2+-kalmodulina
kalmodulina
cytrulina + NO
arginina
komrka rdbonka
NO
sGC
konstytutywna forma neuronalna (nNOS), znajdowana

w tzw. neuronach produkujcych NO. Powstajcy tam
monotlenek azotu posiada funkcje atypowego neurotransmitera (np. modulacja transmisji synaptycznej).
Gwnym mechanizmem regulacyjnym dla form konstytutywnych (iNOS oraz eNOS) jest wewntrzkomrkowe
stenie jonw wapnia. Jeli dojdzie do podwyszenia
wewntrzkomrkowego stenia jonw wapnia spowodowanego acetylocholin lub bradykinin, NOS moe zosta
przeksztacony z formy nieaktywnej w aktywn za pomoc
kompleksu wap-kalmodulina. Najwaniejszym aktywatoram zjologicznym dla eNOS jest jednak naprenie statyczne (shear stress) wywierane przez strumie krwi w naczyniach, ktre aktywuje specyczne kaskady sygnaowe.
Te ostatnie mog przeprowadza eNOS w form aktywn.
iNOS jest aktywowany przez cytokiny oraz elementy bakterii (np. lipopolisacharydy, LPS) niezalenie od stenia
GTP
PKG
Istniej trzy izoformy syntazy NO:
konstytutywna forma rdbonkowa (eNOS), ktrej obecno dowiedziono w rdbonku, w kardiomiocytach,

w komrkach mezangium w nerkach oraz w trombocytach. Tej formie przypisuje si szczeglne znaczenie
w podtrzymywaniu napicia cian naczy krwiononych,
a tym samym w regulacji cinienia krwi.
eNOS
(nieaktywny)
eNOS
(aktywny)
cGMP
forma indukowalna (iNOS), ktra wystpuje w obwodowych komrkach krwi, w rdbonku i miniach gadkich naczy krwiononych moe by silnie aktywowana
w odpowiedzi na patologiczne stymulatory (np. endotoksyny powstajce w szoku).
Akt
+
[Ca2 ]i
Serce i ukad krenia
Podanie nitratw przyczynia si do doprowadzenia z zewntrz wanej czsteczki sygnaowej, ktra

jest rwnie produkowana endogennie.
627
rozkurcz
komrka minia gadkiego

Ryc. B 4.3-9. Biosynteza i punkty uchwytu NO.
jonw wapnia. Wyjania to, dlaczego sepsa zwizana z LPS

wie si z siln wazodylatacj. Z drugiej strony, ze wzgldu na efekt cytotoksyczny, uwalnialnianie duych iloci NO
stanowi niespecyczny mechanizm obronny przeciw wnikajcym obcym organizmom albo komrkom rakowym.
B4
Opisany mechanizm wyjania, dlaczego w rejonie

naczy wiecowych ze zmianami miadycowymi z czciowo wydolnym rdbonkiem dochodzi
do niewystarczajcej produkcji NO, ktry jednak
mona uzupeni przez podanie nitratw.
Tolerancja na azotany. Zalenie od wysokoci dawki i dugoci okresu stosowania, po pewnym zazwyczaj ju w cigu 24 godzin obserwuje si znaczne
osabienie hemodynamicznego dziaania azotanw
(tolerancj na dziaanie azotanw). Dotychczas
nie zostao do koca wyjanione, w jaki sposb powstaje tolerancja na dziaanie azotanw.
Przez dugi czas promowano hipotez zakadajc, e przy
powtarzanym podawaniu nitratw grupy SH potrzebne
do ich biotransformacji nie s dostpne w wystarczajcym
stopniu i dlatego nie dochodzi do powstawania NO. W efekcie powstaje tolerancja na dziaanie azotanw. Obecnie ten
pogld zosta obalony. Badania wykazay, e przyczyn
tolerancji na dziaanie azotanw jest najprawdopodobniej
2010-01-07 22:13:55
628
Krew
wzmoone uwalnianie reaktywnych form tlenu nastpujce

po podaniu azotanw. Reaktywne formy tlenu powoduj
wzmoone przeksztacanie NO w azotyn nadtlenku, wskutek czego zachodzi sabsza aktywacja cyklazy guanylanowej. Dyskutuje si rwnie nad moliwoci wzmoonego
wytwarzania angiotensyny II i zwikszonego uwalniania
endoteliny ze rdbonka wskutek rozszerzenia naczy
wywoanego przez NO. Jeeli te teorie zostan potwierdzone, to podanie przeciwutleniaczy (np. witaminy C),
inhibitorw ACE i/lub antagonistw endotelin umoliwiaoby uniknicie tolerancji na dziaanie azotanw. Poza tym
ostatnio doniesiono, e za tolernacj na nitraty moe rwnie odpowiada hamowanie mitochondrialnej dehydrogenazy aldehydowej (ALDH 2), ktra odgrywa wan rol
w ich bioaktywacji.
Stosowanie odpowiednich schematw dawkowania

pozwala na uniknicie powstania hemodynamicznej
tolerancji na dziaanie azotanw, jednak nie zapobiega powstawaniu uszkadzajcych rdbonek reaktywnych form tlenu. Do takich schematw naley tzw.
podawanie ekscentryczne (dwie dawki dziennie
w odstpie siedmiu godzin) wolno dziaajcych azotanw. Podczas nocnej przerwy w podawaniu azotanw moe jednak doj do czstszego wystpowania
napadw dusznicy bolesnej.
Farmakokinetyka. Azotany po podaniu doustnym,
a nitrogliceryna i diazotan izosorbitolu (zob. poniej)
take po podaniu podjzykowym, wchaniaj si szybko i dobrze. Przede wszystkim w wtrobie nastpuje
redukcyjne rozszczepianie grup estrowych kwasu azotowego i sprzganie z wytworzeniem nieaktywnych
metabolitw, wydalanych gwnie droga nerkow.
Dawkowanie. rednie dawki pojedyncze podano
w tabela B 4-3-11.
s z reguy nastpstwem dziaania rozszerzajcego
naczynia. W efekcie, przede wszystkim na pocztku
leczenia, czsto mog wystpowa ble gowy (azotanowe ble gowy), a take zawroty gowy, nudnoci, osabienie i zaczerwienienie skry. Ponadto przy
podawaniu duych dawek istnieje ryzyko silniejszego spadku cinienia krwi z odruchow tachykardi.
Donoszono rwnie, jak wspomniano wyej, o uszkodzeniu rdbonka (dysfunkcja rdbonkowa).
Przeciwwskazania. Stosowanie nitratw jest przeciwwskazane w cikich stanach z hipotoni, zwaszcza we wstrzsie, a take przy przerostowej zaporowej kardiomiopatii.
Interakcje. Azotany wzmagaj dziaanie przeciwnadcinieniowe lekw obniajcych cinienie krwi.
Nitrogliceryna podana doylnie osabia dziaanie

heparyny. Zaleca si szczegln ostrono przy jednoczesnym podawaniu nitratw i inhibitorw PDE-5.
W tym przypadku dochodzi do znacznego nasilenia
wazodylatacji z wyranym spadkiem cinienia krwi.
Triazotan glicerolu, wczeniej niewaciwie pod
wzgldem chemicznym, nazywany nitrogliceryn,
ulega biotransformacji w wtrobie, erytrocytach
i rdbonku z przeksztaceniem w prawie lub w ogle niedziaajce metabolity diazotan i monoazotan
glicerolu oraz gliceryn. Biodostpno po podaniu
podjzykowym ok. 40%, a po zastosowaniu przezskrnego systemu terapeutycznego ok. 70%.
Najszybciej, ale i najkrcej dziaa triazotan glicerolu nie w postaci o przeduonym dziaaniu, lecz
jako kapsuka do rozgryzienia lub w aerozolu, wchaniajcy si w jamie ustnej albo gardowej. Obecnie,
podobnie jak wczeniej, triazotan glicerolu jest najwaniejszym rodkiem w leczeniu ostrego napadu
dusznicy bolesnej. Po podaniu podjzykowym dziaa
w cigu kilku sekund lub minut.
W przeciwiestwie do tego nie jest uzasadnione
doustne stosowanie triazotanu glicerolu w prolaktyce dusznicy bolesnej w postaci preparatw o przeduonym dziaaniu, poniewa ich dziaanie jest niepewne z powodu duego efektu pierwszego przejcia.
Naley rwnie unika przezskrnego prolaktycznego podawania triazotanu glicerolu w postaci plastrw, poniewa szybko dochodzi do rozwoju tolerancji na dziaanie azotanw.
Diazotan izosorbitolu (ISDN) moe by stosowany
zarwno w ostrym napadzie dusznicy bolesnej, gdzie
jednak dziaa nieco wolniej ni triazotan glicerolu, jak
te w prolaktyce dusznicy bolesnej, jako tzw. azotan
o dugim czasie dziaania. Mimo e po podaniu doustnym ju przy pierwszym przejciu przez wtrob
wikszo diazotanu izosorbidu ulega biotransformacji, powstajce przy tym monoazotan izosorbidu
(ISMN), 2-monoazotan izosorbitolu oraz 5-monoazotan izosorbitolu (zob. tabela B 4.3-11) wykazuj
jeszcze biologiczn aktywno i maj duszy czas
dziaania (dla 5-ISMN okres ptrwania w osoczu
wynosi ok. 4 godziny). ISDN jest stosowany gwnie
w postaci preparatw o opnionym dziaaniu.
Monoazotan izosorbitolu (ISMN) zosta wprowadzony do handlu jako oddzielna substancja ze wzgldu na dugi okres ptrwania i dobr biodostepno.
Cechuje si sab lipolnoci i opnionym pocztkiem dziaania, dziki czemu jest to odpowiedni lek
do stosowania w prolaktyce dusznicy bolesnej, natomiast nie w celu przerywania napadu.
2010-01-07 22:13:55
Krew
O
H5C2
O N
molsydomina
O N
HN
N
SIN-1
O N
NC
N
SIN-1A
SIN-1C
NO
NC
Serce i ukad krenia
Tetraazotan pentaerytrytylu (PETN) jest rwnie

stosowany wycznie w postaci preparatw o przeduonym dziaaniu. Substancja wyjciowa wykazujca wysok potencj w badaniach in vitro, przypuszczalnie nie wchania si, lecz ju w przewodzie
pokarmowym ulega przeksztaceniu w triazotan
z udziaem nieswoistych esteraz. Po wchoniciu si
triazotan jest metabolizowany z wytworzeniem aktywnych metabolitw di- i monoazotanu pentaerytrylu (okres ptrwania wynosi odpowiednio 4 lub 10
godzin). Metabolity s sprzgane z kwasem glukuronowym i podlegaj kreniu jelitowo-wtrobowemu.
Co ciekawe, tolerancja na dziaanie azotanw
oraz dysfunkcja rdbonkowa PETN jest znacznie mniejsza ni w przypadku innych azotanw.
Prawdopodobn przyczyn jest, e poprzez indukcj
hemoksygenazy i wzmoon ekspresj ferrytyny dziaa ona przeciwutleniajco oraz nie inaktywuje mitochondrialnej dehydrogenazy aldehydowej. Czsto
blw gowy po zastosowaniu nitratw jest rwnie
mniejsza w przypadku PETN.
629
N
O
4.2.4.1.2.
Molsydomina
Ryc. B 4.3-10. Odszczepianie NO z czsteczki molsydominy.
Pochodna sydnoniminy, molsydomina, wykazuje

podobny prol dziaania w jak inne azotany, jednak
silniej zmniejsza obcienie wstpne. Z powodu stosunkowo pnego pocztku dziaania (ok. 20 min
po podaniu) nadaje si do stosowania w prolaktyce
dusznicy bolesnej, natomiast nie do przerywania napadu.
Molsydomina jest prolekiem, z ktrego w wyniku
enzymatycznego odszczepienia reszty etoksykarbonylowej w organizmie powstaje 3-morfolinosydnonimina (SIN-1). Wskutek nieenzymatycznego otwarcia
piercienia SIN-1 ulega przeksztaceniu w posta
z otwartym piercieniem (SIN-lA), od ktrej zostaje
odszczepiona waciwa substancja czynna NO (zob.
ryc. B 4.3-10).
W przeciwiestwie do powstwania NO przy podawaniu azotanw, w przypadku molsidominy nie s konieczne reduktazy ani kofaktory.
Po doustnym podaniu wchania si ona szybko
i cakowicie. Okres ptrwania wynosi 11,5 godziny. Metabolity molsidominy s wydalane prawie
w caoci przez nerki.
Standardowe dawkowanie wynosi 2 razy dziennie
po 8 mg (w przypadku form o przeduonym dziaaniu).
Ze wzgldu na to, e u szczurw po podaniu bardzo wysokich dawek powstay guzy nosa, ograniczono wskazania do stosowania molsidominy, chocia
w duej mierze wykluczono moliwo, i otrzyma-
ne wyniki odnosz si take do ludzi. Molsidomin

naley stosowa tylko u pacjentw w podeszym wieku lub u pacjentw, u ktrych nie s tolerowane inne
leki, albo wykazuj one niedostateczn skuteczno.
Pozytywne dziaania leku podawanego wieczorem
dla uniknicia rozwoju nietolernacji na dziaanie azotanw nie zostay dotychczas jednoznacznie dowiedzione.
Dziaania niepodane i przeciwwskazania s takie same, jak w przypadku azotanw.
4.3.4.2.3.
B4
Blokery -adrenoreceptorw
Leki -adrenolityczne s odpowiednie do stosowania

w prolaktyce napadw dusznicy bolesnej. Blokujc
receptory , osaniaj serce przed nadmiern impulsacj adrenergiczn ukadu wspczulnego, spowalniaj
czsto akcji serca oraz lekko osabiaj kurczliwo
minia sercowego. W nastpstwie tego zmniejsza si
zapotrzebowanie serca na tlen. Dziaania te s szczeglnie nasilone w stanach obcienia zycznego
i emocjonalnego. Niekorzystnym zjawiskiem jest pocztkowy wzrost pnorozkurczowego cinienia i objtoci, a przez to zwikszenie elementu oporu ttnic
wiecowych. U pacjentw z utajon niewydolnoci
2010-01-07 22:13:56
630
Krew
serca ten element moe si ujawni po podaniu leku

-adrenolitycznego.
W przypadku potwierdzonego rozpoznania dusznicy bolesnej uwarunkowanej skurczem ttnic, leki
-adrenolityczne powinno si podawa jedynie z substancjami rozszerzajcymi naczynia (azotanami, antagonistami wapnia).
Znaczenie blokerw -adrenoreceptorw w leczeniu choroby wiecowej wynika z tego, e skuteczno wielu z tych substancji (np, metoprolol, propranolol, tymolol) potwierdzono w kontrolowanych
badaniach, dotyczcych wtrnej prolaktyki zawau
serca, (tzw. kardioprotekcyjne dziaanie -blokerw).
Stosowanie lekw -adrenolitycznych w leczeniu
choroby wiecowej jest wskazane zwaszcza u pacjentw po przebytym zawale serca lub przy wspistniejcym nadcinieniu.
4.3.4.2.4. Blokery kanaw If

Jak pokazano na ryc. B 4.3-4, kana wolnego przepywu przepuszczalny dla jonw Na+, K+ i Ca2+
(pacemaker current, If) wywouje potencjay czynnociowe, a przez to akcj serca w komrkach samodepolaryzujcych. Z tego wzgldu hamowanie kanau If prowadzi do redukcji czstoci akcji serca bez
wpywu ukadu adrenergicznego, a tym samym bez
dziaania inotropowego ujemnego. Niecodzienny
fakt aktywacji tych kanaw przez hiperpolaryzacj
oraz wewntrzkomrkowy cAMP przyczynio si
do powstania ich nazwy If (f funny). Do tej pory
sklonowano cztery izoformy kanaw If. Nale one
do rodziny HCN (hyperpolarisation-activated, cyclic
nucleotide-gated channels, HCNHCN4). Kanay
HCN wystpuj take poza miniem sercowym.
Iwabradyna jest pierwsz dostpn substancj dziaajc na t struktur docelow. W stanie aktywnym
regulowanym hiperpolaryzacj hamuje ona kanay If
O
H3CO
N
CH3
N
OCH3
OCH3
w komrkach wza zatokowego. Dziaanie iwabradyny jest zalene od czstoci akcji serca, poniewa
moe ona rozwija swoje dziaanie wewntrz kanau
tylko przy otwartym kanale.
Mimo dobrego wchaniania, ze wzgldu na silny
efekt pierwszego przejcia, biodostpno wynosi
tylko 40%. CYP3A4 metabolizuje iwabradyn do Nmetylowanego, aktywnego metabolitu. (Dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie iwabradyny oraz inhibitorw CYP3A4.) Induktory CYP3A4
mog osabia to dziaanie. Okres ptrwania wynosi
11 godzin.
Iwabradyna jest wskazana do objawowego leczenia przewlekej stabilnej postaci dusznicy bolesnej
u pacjentw z normalnym rytmem zatokowym, u ktrych stosowanie -blokerw jest przeciwwskazane
albo le tolerowane.
Dawkowanie wynosi 5 mg dwa razy dziennie.
Jako dziaanie niepodane mog wystpowa
bradykardie. Specycznym dziaaniem niepodanym wywoywanym przez iwabradyn s tzw. fosfeny, czyli wraenia wzrokowe powstajce w szczeglnych warunkach, niezalenie od zewntrznego rda
wiata, ktre wystpuj u 15% pacjentw w cigu
pierwszych 2 miesicy po rozpoczciu leczenia.
Fosfeny s efektem hamowania przez iwabradyn
rwnie kanaw Ih w siatkwce oka.
4.3.4.2.5.
Blokery kanaw wapniowych

(antagonici wapnia)
Blokery kanaw wapniowych, opisane ju w rozdz.

B 4.4.2.4.2.3, powoduj bezporednie spowolnienie
pracy serca poprzez hamowanie sprzgania elektromechanicznego oraz wywoanego tym zmniejszeniem
kurczliwoci (dziaanie inotropowe ujemne), a take
niebezporednie odcienie serca dziki zmniejszeniu obcienia nastpczego i mniej wyranie obcienia wstpnego (zob. ryc. B 4.3-8). W obrbie
ttnic wiecowych blokery kana4.3.5. wapniowych
dziaaj przede wszystkim na wiksze pnie ttnicze,
gdzie s w stanie spowodowa ustpienie skurczu
ttnic wiecowych. Ze wzgldu na te waciwoci
mog by stosowane do prolaktyki napadw dusznicy bolesnej oraz leczenia dawicy Prinzmetala (zob.
wyej).
H3CO
4.3.4.2.6.
iwabradyna
Inne leki stosowane

w leczeniu choroby wiecowej
Dipirydamol blokuje transporter adenozyny, ktry przenosi adenozyn w osoczu, m.in. w erytrocytach lub trombocy-
2010-01-07 22:13:56
Krew
N
HOH4C2
C2H4OH
C2H4OH
batyd), maj zastosowanie w leczeniu ostrego zespou

wiecowego. Poza tym w OZW wskazane jest take
podawanie heparyny (niefrakcjonowanej lub maoczsteczkowej). Przy stosowaniu kombinacji tych
lekw (kwasu acetylosalicylowego i inhibitorw glikoproteiny Ilb/IIIa oraz heparyny) naley zwraca
uwag na zwikszone ryzyko wystpienia krwawie.
4.3.4.2.8.
dipirydamol
tach, i w ten sposb zwiksza jej stenie przy receptorach

w naczyniach krwiononych. W efekcie rozszerzeniu ulegaj przede wszystkim rdcienne ttniczki ukadu ttnic
wiecowych, dziki czemu wzrasta przepyw krwi przez
misie sercowy. Jednak jak opisano wczeniej, naczynia te
s ju maksymalnie rozszerzone w niedotlenionych obszarach. Jeeli przy napadzie dusznicy bolesnej poda si dipirydamol, wskutek nadmiernego przepywu krwi w obszarach
nieobjtych niedotlenieniem obnia si cinienie perfuzyjne w obszarach le zaopatrywanych w tlen, ktre w wyniku
tego s jeszcze gorzej ukrwione (tzw. zjawisko podkradania wiecowego). Wyniki uzyskane w badaniach dotyczcych prolaktycznego stosowania dipirydamolu w leczeniu
choroby wiecowej take nie byy przekonujce. Natomiast
dipirydamol mona podawa jako inhibitor agregacji trombocytw, przede wszystkim w poczeniu z kwasem acetylosalicylowym. Dane z wikszych bada wskazuj na to,
e takie poczenie jest odpowiednie do wtrnego zapobiegania udarom mzgu. Farmakokinetyka dipirydamolu
nie zostaa dotychczas wystarczajco scharakteryzowana.
Nikorandyl jest przykadem substancji aktywujcej kanay
potasowe (KATP) oraz powodujacej uwalnianie NO o dziaaniu przeciwdusznicowym.
Trimetazydyna jest lekiem o nowym mechanizmie dziaania, ktry dotychczas nie zosta dopuszczony do leczenia
wiecowej choroby serca. Jego dziaanie antyischemiczne
nie polega na poprawie hemodynamiki, lecz na zwikszaniu tolernacji ischemii poprzez zapobieganie kwasicy wewntrzkomrkowej. Substancja posiada take waciwoci
przeciwutleniajce.
4.3.4.2.7.
Inhibitory agregacji trombocytw
Inhibitory agregacji trombocytw, odpowiednio

do opisanej patogenezy, maj szczeglne znaczenie
w leczeniu ostrego zespou wiecowego. Dlatego podawanie kwasu acetylosalicylowego (100 mg/dz.)
powoduje znaczne zmniejszenie umieralnoci. U pacjentw z nietolerancj kwasu acetylosalicylowego
mona podawa inhibitory ADP takie, jak tiklopidyn
lub klopidogrel, przy czym ze wzgldu na lepsz tolernacj powinno si stosowa przede wszystkim klopidogrel. Inhibitory glikoproteiny IIb/IIIa (np. epti-
Stenty uwalniajce leki

(drug-eluting stents)
Typowe leczenie w przypadku ostrego zespou

wiecowego polega na przezskrnej angioplastyce balonowej (PTCA). Po wprowadzeniu cewnika
do odpowiedniego naczynia krwiononego prbuje
si poszerzy zwone miejsce za pomoc balona
i w ten sposb ponownie umoliwi przepyw krwi.
W trakcie zabiegu mog wystpi dwa problemy.
Z jednej strony istnieje ryzyko przerwania naczynia
krwiononego, z drugiej strony interwencja moe
prowadzi do proliferacji komrek mini gadkich,
ktre ponownie zamykaj naczynie. Aby zapobiec tej
restenozie, w latach 90. XX w. rozpoczto wkadanie
do naczy maych metalowych rurek (stentw), ktre
rozszerzaj si za pomoc cewnika z balonem i w ten
sposb naczynie pozostaje otwarte. W zwizku z tym
zaczto rwnie produkowa stenty, ktre, po wprowadzeniu do naczy krwiononych, uwalniaj leki
majce zapobiega proliferacji komrek (drug-eluting stents, DES). Obecnie uywa si dwch takich
systemw, jeden z nich uwalnia sirolimus, a drugi
paklitaksel. Oba systemy prowadz do dugotrwaego
zapobiegania restenozie. Niejednokrotnie dochodzio
natomiast do trombozy, mogcej stanowi zagroenie
dla ycia. Z tego powodu szczeglnie wane jest dugookresowe (przynajmniej przez 1 rok) hamowanie
agregacji trombocytw za pomoca kwasu acetylosalicylowego i klopidogrelu.
Serce i ukad krenia
C2H4OH
631
B4
Obecnie opracowuje si szereg podobnych produktw,

przy czym szczeglnie interesujce s stenty resorbujce
(np. z magnezu), ktre powleczono lekiem (tzw. projekt
DREAM: drug eluting absorbable metal stents).
4.3.4.3. Zgodne z wytycznymi

leczenie ostrych zespow
wiecowych
Zgodnie z dotychczas obowizujcymi wytycznymi,
w przypadku ostrego zespou wiecowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) postpuje si w nastpujcy sposb: niezalenie od objaww naley jak
2010-01-07 22:13:56
632
Krew
najszybciej (najpniej w cigu 48 godzin) zaprzesta stosowania inwazyjnej diagnostyki. Sposb postpowania przedstawiono na ryc. B 4.3-11.
Wszyscy pacjenci natychmiast otrzymuj kwas
acetylosalicylowy (250500 mg i.v.). Leczenie naley kontynuowa doywotnio, dawkujc 100 mg/dz.
W przypadku niestabilnej dusznicy bolesnej, dodatkowo do ASS podaje si doylnie heparyn niefrakcjonowan lub niskoczsteczkow. Do hemodynamicznego odciania serca czsto stosuje si take triazotan glicerolu (0,82,4 mg podjzykowo, nie stosowa
przy silnym niedocinieniu!). Dotychczas brakuje
jednak bada wskazujcych na wzrost przeywalnoci. Metoprolol lub inny -bloker podaje si doylnie
przy wysokim cinieniu krwi lub czstotliwoci serca. Przy koniecznoci przeprowadzenia interwencji
kardiologicznej (cewnikowanie serca, dylatacja balonowa) podaje si doylnie antagonistw glikoproteiny IIb/IIIa (przy nieznanym stanie wiecowym tiroban lub eptibatyd, w przeciwnym razie abciksimab).
Poza tym wszyscy pacjenci przed angiogra wie-
cow lub bezporednio po jej zakoczeniu dostaj

klopidogrel. Leczenie klopidogrelem kontynuuje si
co najmniej przez 9 miesicy. Do zwalczania blu
stosuje si silne analgetyki (np. siarczanu morny, 10
mg powoli i.v. lub s.c.), a do uspokojenia psychicznego trankwilizery (np. diazepam, 510 mg powoli
i.v. lub s.c.).
Ostry zesp wiecowy z uniesieniem odcinka ST
(STEMI) leczy si zgodnie z wytycznymi w nastpujcy sposb: w cigu pierwszych 12 godzin wskazane jest leczenie reperfuzyjne. Dodatkowo, podstawow metod leczenia jest interwencja cewnikowa.
Fibrynoliz wywoan lekami stosuje si jedynie
w przypadku, gdy podawanie interwencyjne moe
rozpocz sie z opnieniem ponad 90 minut w stosunku do rozpoczcia lizy. Badania kliniczne wykazay, e przedszpitalne rozpoczcie brynolizy przed
rozpoczciem waciwego leczenia stacjonarnego
moe okaza si korzystne dla poprawy rokowania.
Jako terapi towarzyszc powinno si podawa ASS
(250500 mg i.v.) i heparyn (najczciej 60 I.E./kg
badanie kliniczne, 12-kanaowe EKG,

monitoring, pobieranie prbek krwi
brak uniesienia odcinka ST (NSTEMI)
ASS/klopidogrel, heparyna, -bloker,

triazotan gliceryny, morfina, ew. diazepam
wysokie ryzyko
niskie ryzyko
pocztkowa strategia zachowawcza
pocztkowa strategia inwazyjna
inhibitor Gp IIb/IIIa,
angiografia wiecowa
dylatacja balonowa, implantacja stentu

albo operacja by-pass
kontrola troponiny co 6-12 godz.
pozytywna
nie nadaje si
do rewaskularyzacji
2 negatywna
pozostae leki stosowane

w chorobie wiecowej
Ryc. B 4.3-11. Postpowanie terapeutyczne przy ostrym zespole wiecowym bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI).
2010-01-07 22:13:56
Krew
jako wlew doylny, max. 5000 I.E.). Przy braku przeciwwskaza wskazane jest rwnie wczesne podawanie -blokerw oraz inhibitorw ACE lub antagonistw AT1. Nie jest natomiast wskazane prolaktyczne
podawanie lekw przeciwarytmicznych.
Leczenie analgetykami i trankwilizerami odbywa
si tak, jak opisano powyej.
4.3.4.4. Wtrna profilaktyka choroby

niedokrwiennej serca (IHD)
wiednio poniej 130 lub 85 mm Hg, to samo dotyczy

pacjentw wysokiego ryzyka, np. cukrzykw i osb
z przewlek niewydolnoci nerek. Jeli nie ma
przeciwwskaza, blokery -adrenoceptorw stosuje
si u wszystkich pacjentw z chorob niedokrwienn
serca. Inhibitory ACE albo alternatywnie blokery AT1
s wskazane razem z diuretykami, przede wszystkim
przy wartociach cinienia krwi ponad 130/85 mm Hg
lub objawach niewydolnoci serca. Poza tym niektrym pacjentom zaleca si podawanie statyn. Stenie
glukozy we krwi powinno wynosi na czczo poniej
6 mmol/l. Do hamowania agregacji trombocytw podaje si kwas acetylosalicylowy, a przy przeciwwskazaniach do stosowania ASS albo przy dziaaniach
niepodanych klopidogrel. U pacjentw z trzepotaniem przedsionkw konieczne jest podawanie antykoagulantw.
Serce i ukad krenia
Zarwno w pierwotnej jak i wtrnej prewencji obowizuj te same kryteria dotyczce unikania lub
wpywu czynnikw ryzyka. Skurczowe i rozkurczowe cinienie krwi powinno zosta ustalone odpo-
633
B4
2010-01-07 22:13:57
2010-01-07 22:13:57
Ukad oddechowy
5.
635
Ukad oddechowy
Puca i drogi oddechowe. Puca skadaj si z puca

prawego i puca lewego, wypeniajcych odpowiednio oba boczne obszary klatki piersiowej. Kade puco pokryte jest opucn trzewn (pleura visceralis),
ktra niewielk iloci pynu surowiczego oddzielona jest od opucnej ciennej (pleura parietalis), stykajcej si z wewntrzn powierzchni ciany klatki
piersiowej, przepon i rdpiersiem. Obecno pynu
midzy obiema warstwami okrelanymi wsplnie
jako opucna umoliwia ich lizganie si wzgldem
siebie. We wnce puca (hilus pulmonis), w ktrej
oskrzela gwne i naczynia wnikaj do puca, opucna trzewna przechodzi w opucn cienn. Gbokie
szczeliny dziel puca na paty, przy czym puco prawe na trzy, a lewe na dwa.
Powietrze wdychane w sposb zjologiczny
przechodzi przez nos, gdzie jest ogrzewane, nawilane i oczyszczane. W przypadku oddychania wymuszonego pobierane jest dodatkowo przez usta,
skd przedostaje si do garda (pharynx) bdcego
a do krtani (larynx) odcinkiem wsplnym ukadu
oddechowego i pokarmowego. Rozdzielenie drogi
pokonywanej przez powietrze i pokarm nastpuje
w okolicy krtani. Powietrze pynie bowiem dalej samodzielnie tchawic (trachea) i oskrzelami gwnymi do wielokrotnie rozgazionego drzewa oskrzelowego puc.
Tchawica jest szerok, cznotkankow rur
o cianach zbudowanych z podkowiastych chrzstek
tchawiczych poczonych wknami mini gadkich.
Na wysokoci 5 krgu piersiowego tchawica rozgazia si na 2 oskrzela gwne skierowane ukonie
w d, w kierunku wnk puc. Kade z oskrzeli dzieli
si na kanaliki o coraz mniejszym wietle, tworzc
w ten sposb drzewo oskrzelowe.
ciany oskrzeli wzmocnione s chrzstkami,
w przypadku wikszych oskrzeli, lub pytkami,
w przypadku mniejszych oskrzeli, dziki czemu przy
zmianie cinienia rurki oskrzelowe zachowuj swj
ksztat, a ich wiato pozostaje otwarte. Pomidzy
elementami tego chrzstnego rusztowania oraz pod

nimi le minie gadkie, ktre dziki swoim waciwociom maj wpyw na rednic oskrzeli.
ciana wewntrzna tchawicy i oskrzeli wycielona
jest tzw. nabonkiem oddechowym, ktrego rzski,
poruszajc si w kierunku jamy ustnej, uniemoliwiaj przemieszczanie si w gb drg oddechowych
zanieczyszcze wdychanych wraz z powietrzem oraz
wspomagaj usuwanie wydzieliny oskrzelowej. Pod
nabonkiem rozmieszczone s gruczoy mieszane,
produkujce wydzielin surowicz i luzow.
Oskrzela i pcherzyki pucne. Drobne oskrzela
dziel si na oskrzeliki, ktre po kolejnym rozgazieniu si uchodz do przewodw pcherzykowych
(ductus alveolares), a te do pcherzykw pucnych.
Poczwszy od oskrzelikw, nastpuje zanik chrzstek wzmacniajcych, rzsek, nabonek staje si coraz cieszy i w efekcie przechodzi w paski nabonek
pcherzykowy.
Pcherzyki pucne maj ksztat pkuli o rednicy
0,20,3 mm. Ich liczba wynosi okoo 300 milionw,
a czna powierzchnia waha si w granicach 80
90 m2. Otoczone s gst sieci naczy wosowatych,
przez ktre przepywa krew ylna z ttnicy pucnej.
Dziki kontaktowi krwi w naczyniach wosowatych
z powietrzem w pcherzykach pucnych moliwa
jest wymiana gazw oddechowych.
Ukad oddechowy
Ukad oddechowy suy do pobierania niezbdnego

do ycia tlenu, a wydalania ditlenku wgla.
B5
Wentylacja. Wentylacja polega na kreniu powietrza w drogach oddechowych. Wymiana gazowa

w pcherzykach pucnych (wentylacja pcherzykowa) moliwa jest dziki rytmicznym, naprzemiennym
wdechom i wydechom powietrza. Podczas wdechu
do pcherzykw dostarczane jest powietrze bogate w tlen, podczas wydechu usuwane jest natomiast
powietrze ubogie w tlen, ale nasycone ditlenkiem
wgla. Ruch powietrza w drogach oddechowych
moliwy jest dziki rytmicznemu, naprzemiennemu
rozszerzaniu si i zwaniu klatki piersiowej. Powikszenie pojemnoci klatki piersiowej nastpuje
w wyniku uniesienia ukw ebrowych i spaszczenia
przepony.
2010-01-07 22:13:57
636
Ukad oddechowy
Wdech jest procesem aktywnym, polegajcym

na zwikszeniu pojemnoci klatki piersiowej na skutek skurczu mini oddechowych. Wraz z rozszerzaniem si puc cinienie wewntrzpucne staje si
nisze ni cinienie atmosferyczne, w wyniku czego
strumie nowo pobranego powietrza moe wpyn
do pcherzykw pucnych.
Wydech w czasie spokojnego oddychania jest procesem w znacznym stopniu pasywnym. Puca bowiem, poczone z klatk piersiow poprzez warstewk pynu opucnowego, kurcz si i powracaj
do pozycji wyjciowej dziki swojej elastycznoci.
Objto pojedynczego wdechu w trakcie spokojnego oddychania jest maa w porwnaniu z cakowit
objtoci powietrza zawartego w pucach. W razie
potrzeby moliwe jest jednak pogbienie normalnego wdechu lub wydechu poprzez nabranie lub
wypuszczenie dodatkowej objtoci wdechowej lub
wydechowej. Cakowite usunicie powietrza z puc
nie nastpuje jednak nigdy, nawet przy bardzo gbokim wydechu. Pewna objto resztkowa pozostaje
zawsze w pcherzykach pucnych oraz doprowadzajcych drogach oddechowych. (zob. ryc. B 5.5-1).
Istotnymi parametrami funkcji puc, szczeglnie
wanymi przy diagnozowaniu i kontroli przebiegu
astmy oskrzelowej, s maksymalny przepyw wydechowy (peak ow) oraz objto wydechowa pierwszosekundowa, tj. objto powietrza, ktra po mak-
symalnym wydechu moe by wydmuchnita z puc

w cigu 1 sekundy (FEV1).
Wymiana gazw oddechowych. Cinienie parcjalne O2 w pcherzykach pucnych wynosi okoo
100 mm Hg. W krwi ylnej w naczyniach wosowatych puc jest znacznie nisze i osiga przewanie 40
mm Hg. Rnica cinie parcjalnych O2 moe by
wic rwna 60 mm Hg. Odwrotnie jest w przypadku
cinienia parcjalnego CO2, ktre w pocztkowym odcinku naczy wosowatych ksztatuje si na poziomie
46 mm Hg i jest o 6 mm Hg wysze ni w pcherzykach pucnych. Taka rnica cinie parcjalnych obu
gazw jest korzystna, poniewa umoliwia ich wymian przez bony pcherzykw i naczy (zob. ryc.
B 5.1-2). Wystarczajco szybka dyfuzja CO2, mimo
niewielkiej rnicy cinie parcjalnych tego gazu,
wynika natomiast z tego, e wspczynnik dyfuzji
w tkankach pucnych jest w przypadku CO2 prawie
23 razy wyszy ni w przypadku O2.
Wymiana na drodze dyfuzji jest efektywna tylko
wtedy, gdy powierzchnia wymiany jest dua, a droga
dyfuzji krtka. Warunki panujce w pucach w peni speniaj te wymogi. cznie pcherzyki pucne
tworz bowiem powierzchni wynoszc 8090 m2,
a droga dyfuzji rzadko przekracza 1 m. W stanach
patologicznych w wyniku zmniejszenia powierzchni wymiany oraz wyduenia drogi dyfuzji moe
20-30 lat
50-60 lat
20-30 lat
5,1
4,4
4,4 (l)
1,6
2,2
1,4 (l)
dodatkowa
objto
wdechowa
pojemno
wdechu
pojemno
cakowita
pojemno
yciowa
objto wdechu
(oddechu)
dodatkowa
objto
wydechowa
funkcjonalna
pojemno
resztkowa
objto
resztkowa
Ryc. B 5.1-1. Objto i pojemno puc. Podane wartoci pojemnoci yciowej oraz objtoci resztkowej (po prawej) powinny
uwzgldnia ich zaleno od wieku oraz pci.
2010-01-07 22:13:57
Ukad oddechowy
O2
CO2
CO2
nabonek
pcherzykowy
rdmisz
H2O
O2 Hb
H+ HCO-3
HbO2
nabonek naczy
wosowatych
erytrocyt
plazma
wymiana gazowa
w pucach
ya pucna
ttnica pucna
aorta
ylna
prno O2
prno CO2
kwasowo pH
wysycenie O2
zawarto O2
zawarto CO2
40 mm Hg
46 mm Hg
7,37
75%
140-180 ml/l
530 ml/l
ttnicza
100 mm Hg
40 mm Hg
7,40
>97%
180-230 ml/l*
490 ml/l
* zalene od stenia hemoglobiny

Ryc. B 5.1-2. Wymiana gazowa w pucach. Parametry krwi ylnej (prawy przedsionek, yy pucne; niebieska) i ttniczej (yy
pucne, aorta; czerwona) w stanie spoczynku. Rysunek powikszonego fragmentu ilustruje wymian gazow w pucach.
nastpi ograniczenie iloci wymienianych gazw.

Do ograniczenia powierzchni wymiany dochodzi
np. w rozedmie puc na skutek zaniku przegrd pcherzykowych oraz w niedodmie puc (brak przepywu powietrza w w niektrych czciach puc). Wyduenie drogi dyfuzji nastpuje przede wszystkim
w obrzku puc jako efekt gromadzenia si pynu
rdkomrkowego oraz w zwknieniu puc (zob. ryc.
B 5.1-1) w wyniku odkadania si tkanki cznej.
Perfuzja pucna. Przepyw krwi przez puca wynosi

w spoczynku 56 l/min. Jego cigo utrzymywana
jest dziki rnicy cinie midzy ttnic pucn i lewym przedsionkiem, wynoszcej rednio 8 mm Hg.
W porwnaniu z duym ukadem krenia naczynia
pucne charakteryzuje wic bardzo niewielki opr
przepywu, ktry wraz ze wzrostem przepywu krwi
spowodowanym rozszerzeniem naczy pucnych
i otwarciem rezerwowych naczy wosowatych moe
by dalej redukowany.
Regulacja oddychania. Celem regulacji oddychania jest optymalne dopasowanie stopnia wentylacji
do aktywnoci metabolicznej organizmu w spoczynku
i w czasie wysiku, a take utrzymania w granicach
normy cinienia parcjalnego O2 i CO2 oraz wartoci
pH krwi ttniczej. Gboko oddechw i ich czstotliwo musz by przy tym tak do siebie dopasowane,
aby czynnoci oddechowe odbyway si przy moliwie najmniejszym nakadzie energii. Osignicie tego
jest moliwe dziki zoonemu systemowi regulacyjnemu, w jaki wyposaony jest organizm.
Regularne nastpstwo wdechw i wydechw
jest wynikiem wspdziaania grup komrek nerwowych w tyomzgowiu, w tzw. orodkach oddechowych. Naprzemienne impulsy neuronalne, wywoujce reakcj w postaci wdechu i wydechu umoliwiaj powstanie okrelonego rytmu oddechowego,
ktry jednak moe by dostosowywany do aktualnych potrzeb organizmu. Wzmoenie czynnoci oddechowych nastpuje w wyniku wzrostu cinienia
parcjalnego CO2, spadku cinienia parcjalnego O2
oraz obnienia wartoci pH krwi ttniczej. Wraliwe
na zmiany cinienia parcjalnego gazw oraz wartoci pH s m.in. chemoreceptory obwodowe lece
po obu stronach szyi w miejscu rozgazienia ttnicy szyjnej i tworzce tzw. kbek szyjny (glomus
caroticum) oraz w bezporednim ssiedztwie uku
aorty (arcus aorticum). Przyspieszenie oddechu
towarzyszce spadkowi cinienia parcjalnego O2
nastpuje wycznie na skutek dziaania bodcw
z chemoreceptorw, wzrost cinienia parcjalnego
CO2 i stenia jonw wodorowych wywouje t reakcj tylko w bardzo niewielkim stopniu. Wpyw
CO2 i jonw H na czynnoci oddechowe odbywa si
wic za porednictwem chemowraliwych struktur
w pniu mzgu.
Oprcz bodcw swoistych proces oddychania
moe ulega zmianom na skutek dziaania bodcw
nieswoistych, do ktrych nale m.in. bodce blowe
i termiczne. Wzmoenie wentylacji mog stymulowa take hormony (np. adrenalina i progesteron).
Wysoko cinienia parcjalnego O2 we krwi jest regulowana rwnie dziki receptorom w rdbonku
Ukad oddechowy
pcherzyk
637
B5
2010-01-07 22:13:58
638
Ukad oddechowy
naczy krwiononych, w komrkach mini gadkich

naczy krwiononych i erytrocytach. W rdbonku
w sytuacji obnienia si cinienia parcjalnego O2 dochodzi do podwyszenia stenia jonw Ca2+, co powoduje uwolnienie dziaajcych wazodylatacyjnie
tlenku azotu (NO) oraz prostacykliny (PGI2). Komrki mini gadkich zawieraj wraliwe na ATP
kanay potasowe, ktre s aktywowane w wyniku
spowodowanego hipoksj zmniejszenia si iloci
ATP/ADP. Nastpujca wwczas hiperpolaryzacja
bon komrkowych oraz osabienie komrek mini
gadkich prowadz do wazodylatacji. Odpowiedzi
erytrocytw na spadek cinienia parcjalnego O2
jest wzmoone uwalnianie ATP, co stymuluje produkcj NO i PGI2. Przy hipoksji utrzymujcej si
przez duszy czas dochodzi ponadto do indukcji
czynnikw transkrypcyjnych (np. transkrypcyjnego czynnika indukowanego niedotlenieniem 1 alfa,
HIF-1 alfa), przyczyniajcych si do wikszej ekspresji erytrocytw.

Formy oddychania. Okrelenie eupnoe oznacza oddech prawidowy, odbywajcy si bez udziau wiadomoci, wykonywany z czstotliwoci 16 oddechw/min. Terminu hypnoe uywa si dla nazwania
oddechu pogbionego, wykonywanego z normaln
lub zwikszon czstotliwoci, a tachypnoe dla
oddechu przyspieszonego. W przypadku oddechu
utrudnionego i odczuwania w zwizku z nim nieprzyjemnych dozna subiektywnych (np. duszno, niemono gbszego oddychania) mwi si o dyspnoe.
Nasilenie si tych dolegliwoci w stopniu utrudniajcym oddychanie take w pozycji lecej okrela
si mianem orthopnoe. Askcja oznacza brak oddechu lub jego znaczne osabienie w wyniku poraenia
orodkw oddechowych.
5.2. Zaburzenia oddychania

Zmiany chorobowe w ukadzie oddechowym prowadz w wielu przypadkach do zaburze wentylacji,
ktre ze wzgldu na przyczyny ich rozwoju dzieli
si na:
restrykcyjne,
obturacyjne.
5.2.1.
Restrykcyjne zaburzenia
wentylacji
W przypadku zmniejszenia sprawnie funkcjonujcego miszu pucnego (np. po resekcji puca, w niedodmie) lub ograniczenia rozszerzalnoci ukadu tworzonego przez puca, tchawic i przepon moe doj
do powstania restrykcyjnych zaburze wentylacji.
Przyczyn tego rodzaju ogranicze mog by rozlege zrosty warstwy opucnej, pozostae po rozlegym
zapaleniu puc, lub zwknienia puc.
Zwknienie puc jest chorob polegajc na odkadaniu si w pucach, w sposb ogniskowy lub rozsiany, dodatkowej tkanki cznej. Zniszczeniu ulegaj
przy tym zwykle rwnie wkna spryste, puca
trac czciowo swoj rozcigliwo i elastyczno.
Do zwknie puc zalicza si silikoz powstajc
na skutek dziaania wolnego kwasu krzemowego po-
chodzcego z wdychanego pyu kwarcowego. Szczeglnie zagroeni t chorob s grnicy i kamieniarze,

poniewa przez dugi czas s naraeni na dziaanie
pyu. Zwknienia puc rozwijaj si rwnie w zaawansowanym stadium sarkoidozy (choroby Boecka)
zapalnej choroby tkanki mezenchymalnej. Wiele
jest natomiast czynnikw mogcych wywoa rozsiane rdmiszowe zwknienia puc. Przykadem
tego typu zwknie jest zwknienie popromienne,
ktre moe by skutkiem zbyt intensywnego dziaania promieni rentgenowskich.
5.2.2.
Obturacyjne zaburzenia
wentylacji
Do obturacyjnych zaburze wentylacji zalicza si te

choroby puc, w ktrych przebiegu nastpuje zwenie drg oddechowych, a tym samym zwikszenie
oporu przepywajcego przez nie strumienia powietrza (zob. ryc. B 5.2-1).
Najwaniejszymi tego typu chorobami s:
astma oskrzelowa,
przewleka obturacyjna choroba puc (POChP),
rozedma puc.
2010-01-07 22:13:58
Ukad oddechowy
przewleke zapalenie oskrzeli
639
rozedma
puc
brak obturacji drg
oddechowych (pacjenci
niekwalifikowani jako
pacjenci z POChP)
blue
bloater
W przypadku astmy oskrzelowej przynajmniej

w jej pocztkowym stadium obturacja drg oddechowych jest odwracalna. Pacjenci z ostr obturacj
w znacznym stopniu odwracaln, ale z przewlek
obstrukcj resztkow wykazywan w pucnym badaniu funkcjonalnym zaliczani s do grupy mieszanej
astmatyczno-POChP. W przewlekej obturacyjnej
chorobie puc (POChP) nieodwracalna obturacja drg
oddechowych utrzymuje si nawet przy zastosowaniu
pink
puffe
nieodwracalne
obturacja drg
oddechowych
odwracalne
grupa mieszana
astma-POChP
astma
oskrzelowa
leczenia optymalnego. Przewleke zapalenie oskrzeli oraz rozedma puc z obstrukcj wystpuj u tych
pacjentw jednoczenie. Ekstremalnymi odmianami
klinicznymi schorzenia s blue bloater (typ zapalny)
oraz pink puffer (typ rozedmowy). Pacjentw z przewlekym zapaleniem oskrzeli i/lub z rozedm bez objaww obstrukcji nie klasykuje si jako pacjentw
z POChP a do momentu wystpienia wyranej obstrukcji drg oddechowych (ryc. B 5.2-1).
Ukad oddechowy
Ryc. B 5.2-1. Podzia obturacyjnych chorb drg oddechowych.

Obturacja drg oddechowych w przebiegu astmy oskrzelowej
jest odwracalna. Pacjenci astmatyczni z wykazywan w badaniu
funkcjonalnym dugotrwa obturacj resztkow zaliczani s do
grupy mieszanej astmatyczno-POChP. Przewleke choroby puc
(POChP) s charakterystyczne dla pacjentw, u ktrych nieodwracalna obturacja drg oddechowych utrzymuje si nawet
po zastosowaniu terapii optymalnej. Blue bloater (typ zapalny)
i pink puffer (typ rozedmowy) s ekstremalnymi odmianami klinicznymi. Istniej jednak pacjenci z z przewlekym zapaleniem
oskrzeli i/lub z rozedm puc, u ktrych nie dochodzi do obturacji i w zwizku z tym nie s klasyfikowani jako pacjenci z POChP
(wedug Grimmingera, Suttorpa, Seegera).
POChP
B5
5.3. Astma oskrzelowa

5.3.1.
Patofizjologia
astmy oskrzelowej
Ze wzgldu na czsto wystpowania astma oskrzelowa zaliczana jest w krajach uprzemysowionych

do chorb spoecznych. W krajach zachodnich na astm oskrzelow zapada okoo 5% dorosych i okoo
10% dzieci. Rozwojowi tej choroby sprzyjaj czynniki genetyczne oraz czynniki zewntrzne, np. czsta
antybiotykoterapia, zachodni styl ycia, a take kontakt z substancjami alergizujcymi. Dugo funkcjonowao przekonanie, e astma oskrzelowa jest chorob
miniwki oskrzeli. Obecnie traktowana jest jako

zapalna choroba drg oddechowych z nadreaktywnoci drzewa oskrzelowego i zmienn obstrukcj
drg oddechowych. Towarzyszcymi jej objawami
s napadowa duszno (szczeglnie w nocy i nad
ranem) z towarzyszcymi wistami wydechowymi,
wisty i furczenia stwierdzane w badaniu osuchowym, a take kaszel i odkrztuszanie lepkiej przezroczystej wydzieliny. Zwenie drg oddechowych
2010-01-07 22:13:58
640
Ukad oddechowy
B
alergen
IgE
alergen
przeciwciaa
IgG
blokada alergenu
degranulacja
alergen
Ryc. B 5.3-1. Degranulacja komrki tucznej (mastocytu) spowodowana pomostowaniem za pomoc alergenu dwch przeciwcia
IgE (A) i blokada alergenu przez przeciwciaa IgG w ramach tzw. odczulania (B).
spowodowane jest dziaaniem mediatorw, szczeglnie mediatorw zapalanych, wywoujcych:

skurcz miniwki oskrzeli,
obrzk ciany oskrzeli,
wzmoone wydzielania gstego, cigncego si
luzu.
W pocztkowym stadium choroby zdarzaj si okresy
bezobjawowe, w miar jej rozwoju luz wydzielany
jest intensywniej, rwnie midzy napadami, i tylko
czciowo usuwany. W ten sposb tworzy si dodatkowe ryzyko wtrnych infekcji bakteryjnych.
W zalenoci od czynnikw wyzwalajcych rozrnia si:
astm alergiczn egzogenn,
astm endogenn, dzielon na np. astm infekcyjn,
astm rozwijajc si na skutek dziaania dranicych bodcw zycznych lub chemicznych, astm
polekow.
Wymienione formy alergii rzadko wystpuj w czystej postaci, czciej natomiast w formie mieszanej.
Astma oskrzelowa alergiczna egzogenna jest typowa dla dzieci, tylko 10% ogu pacjentw z tym
schorzeniem stanowi doroli. Polega ona na powstaniu nadwraliwoci zalenej od IgE. W ostatnich latach wystpuje coraz czciej niejednokrotnie razem z alergicznym nieytem nosa oraz wypryskiem
atopowym u osb z atopi.
Rnego rodzaju alergeny (pyek rolin, roztocze
kurzu domowego, naskrek zwierzt itp.) indukuj u osb z atopi powstanie przeciwcia typu IgE
(uwraliwienie), ktre s wizane na powierzchni

komrek tucznych, a take granulocytw zasadoi kwasochonnych (zob. ryc. B 5.3-1). Jeeli przy
ponownym kontakcie z alergenem nastpi przy jego
udziale pomostowanie dwch ssiadujcych ze sob
przeciwcia IgE, to w wyniku degranulacji tych komrek uwalniane s mediatory zapalne. Reakcja
ta obejmuje pocztkowo komrki tuczne znajdujce
si na powierzchni bony luzowej oskrzeli. Uwolniane mediatory uszkadzaj nabonek oskrzelowy
i prowokuj w ten sposb liczne komrki tuczne oraz
komrki zapalne w gbiej pooonych warstwach
tkanek rwnie do wydzielania mediatorw. Przez
uszkodzony nabonek alergeny wnikaj do obszaru
podnabonkowego, gdzie s pochaniane przez makrofagi. Te, oddzielajc cz biakow od alergenu
i prezentujc j specycznemu receptorowi komrkowemu T na limfocytach T CD4+, staj si komrkami
prezentujcymi antygen (APC, antigen presenting
cells). Aktywowane w ten sposb limfocyty T odczaj m.in. interleukin-2 (IL-2), ktra za porednictwem receptorw IL-2 prowadzi autokrynnie do nasilonej proliferacji komrek T (ekspansja klonalna,
zob. ryc. B 5.3-2). Pod wpywem IL-4 limfocyty T
rnicuj si m.in. na komrki pomocnicze Th2, ktre za porednictwem komrek osoczowych stymuluj
produkcj przeciwcia IgE, a za porednictwem IL-5
rekrutuj i aktywuj granulocyty eozynolne i bazolne. Taka kolejno reakcji powoduje uwalnianie
ju istniejcych i syntez kolejnych mediatorw odpowiedzialnych za powstanie wyej opisanych typowych objaww astmy, tj. skurczu oskrzeli, wzmoonego wydzielania luzu o zwikszonej gstoci,
a take obrzku ciany oskrzeli w przypadku reakcji
utrzymujcej si przez dugi czas. Z biegiem czasu
2010-01-07 22:13:59
Ukad oddechowy
641
alergen
warstwa
nabonek luzowa
IgE
komrki tuczne
(mastocyty)
otwr poczenia cisego
(tight junctions)
mediatory
(np. histamina)
alergen
IL-2
TCR
limfocyt T (CD4+)
komrka prezentujca
antygen
makrofagi
IL-4
(rnicowanie)
IL-4
IgE
komrka plazmowa
(produkcja IgE)
komrki TH2
cytokiny
(IL-5 i in.)
komrki tuczne
(wizanie IgE)
eozynofile
bazofile
konsekwencje patofizjologiczne
i terapeutyczne
mediatory
mediatory
reakcja natychmiastowa
histamina,
serotonina,
proteazy
reakcja opniona
leukotrieny,
prostaglandyna,
czynnik aktywujcy pytki
i in.
minie gadkie
bona luzowa
wiato
w granicach normy
zapalny
stan
terapia
reakcja pna
Ukad oddechowy
obszar podnabonkowy
proliferacja
CD4
MHC-II
B5
cytokiny
zwenie
oskrzelikw
obrzk bony
luzowej
wzmoone
wydzielanie luzu
o zwikszonej gstoci
obturacja
np. 2 sympatykomimetyki,
glukokortykosteroidy inhalacyjne
Ryc. B 5.3-2. Schemat patogenezy alergicznej astmy oskrzelowej (wedug Grimmingera, Suttorpa, Seegera).
2010-01-07 22:13:59
642
Ukad oddechowy
alergen
IgE
rybosom
komrki tuczne
spontaniczne
uwolnienie
czsteczki
preformowane
histamina
serotonina
substancja P
proteazy i in.
mediatory lipidowe
uwolnione z bony
w cigu
minut
prostaglandyna
leukotrieny
czynnik
aktywujcy
pytki i in.
synteza mRNA
i biaek
w cigu
godzin
interleukiny
TNF i in.
Ryc. B 5.3-3. Spontaniczne uwolnienie lub utworzenie nowych

mediatorw zapalnych po aktywacji komrek tucznych.
napady astmy mog by powodowane nie tylko przez

alergeny swoiste, ale rwnie bodce nieswoiste.
Wane w patogenezie mediatory zapalne mog
by zmagazynowane w ziarnistociach komrek
(np. histamina) lub tworzone de novo pod wpywem
bodcw (np. leukotrieny, prostaglandyny, czynnik
aktywujcy pytki PAF), ewentualnie w ramach
syntezy biakowej (np. cytokiny) (zob. ryc. B 5.3-3).
Gwnym rdem mediatorw w pocztkowej fazie
reakcji astmatycznej (tzw. reakcji natychmiastowej)
s komrki tuczne obecne stale w tkance pucnej,
natomiast w reakcji pnej i przewlekym stanie zapalnym due znaczenie maj granulocyty eozynolne
i bazolne przycigane chemotaktycznie przez interleukin i czynnik stymulujcy tworzenie granulocytw i makrofagw (GM-CSF).
Astma endogenna nie rozwija si na skutek dziaania alergenw specycznych, ktre mogyby wywoywa ostre ataki, lecz nadreaktywnoci drzewa oskrzelowego. U chorych na ten rodzaj astmy nawet pierwotnie nieswoiste czynniki dranice, np. zakaenia,
wdychanie dymu tytoniowego, zimnego powietrza,
mgy lub powietrza zanieczyszczonego, powoduj
nadmiern reakcj oskrzeli. Przyjmuje si, e me-
diatory zapalne niszcz barier nabonkow i przez

to wdychane substancje dranice mog podrani
wraliwe wkna C nieadrenergicznego i niecholinergicznego ukadu nerwowego (NANC). Wywoane podranienie przenoszone jest w wyniku odruchu
aksonowego na minie oskrzelowe, komrki rdbonkowe w naczyniach wosowatych i gruczoy podluzwkowe. Uwolnienie neuropeptydw, takich jak
substancja P, powoduje utrzymywanie si opisanych
wyej patomorfologicznych mechanizmw zwenia
oskrzeli, zwikszenie przepuszczalnoci naczy wosowatych (obrzk) oraz wydzielanie wikszej iloci
luzu.
Oturacja oskrzelowa moe by wywoana rwnie
przez leki. Skurcz oskrzeli mog wywoa przede
wszystkim blokery receptorw -andrenergicznych
oraz leki przeciwblowe i przeciwzapalne hamujce
biosyntez prostaglandyn.
Jak ju wspomniano, poszczeglne formy astmy
s ze sob powizane, a granice pomidzy nimi mog
by pynne. Szczeglnie w pniejszych stadiach,
w ktrych oprcz podoa alergicznego czsto pojawia si nadreaktywno oraz reakcje odruchowe.
Stan zapalny prowadzi do wzmoonej reaktywnoci (nadreaktywnoci) drzewa oskrzelowego. Nadwraliwo zwiksza si w miar nasilania si procesu chorobowego, w zaawansowanych stadiach nawet
bardzo niewielkie iloci substancji o dziaaniu bronchokonstrykcyjnym mog zaburzy funkcj puc.
Wana rol w przypadku astmy oskrzelowej odgrywaj leukotrieny. W moczu i we krwi pacjentw
z t chorob stwierdzono podwyszone stenie tzw.
leukotrienw cysteinowych (CystLT) LTC4, LTD4
i LTE4, powstajcych z uwolnionego kwasu arachidonowego w wyniku jego poczenia si z biakiem
membranowym (ve lipooxygenase activing protein FLAP), a nastpnie utlenienia przez 5-lipooksygenaz (5-LOX) do leukotrienu A4 (LTA4). Ten
niestabilny produkt przejciowy albo przy udziale hydrolazy LTA4 ulega przemianie w LTB4, albo
alternatywnie, w wyniku przeniesienia reszty glutationowej przez syntetaz LTC4 na LTA4 tworzy
leukotrien cysteinowy LTC4. W dwch kolejnych
przemianach enzymatycznych powstaj pozostae
leukotrieny cysteinowe LTD4 i LTE4. Leukotrieny
cysteinowe syntezowane s gwnie przez granulocyty eozynolne i komrki tuczne. Za porednictwem rozmieszczonych w drzewie oskrzelowym
receptorw CysLTl stymuluj wytwarzanie luzu,
powoduj ucieczk pynu z naczy, a tym samym
obrzk, skurcz oskrzeli oraz uszkodzenie nabonka
oskrzelowego.
W zalenoci od cikoci objaww astm oskrzelow mona podzieli na 4 stopnie:
2010-01-07 22:14:00
Ukad oddechowy
komrki tkanek
oskrzelowych
2-sympatykomimetyki,
ksantyna,
parasympatyktolityki
glukokortykosteroidy,
kwas kromoglikanowy,
nedokromil
komrki tuczne
reakcja
natychmiastowa,
zwenie
oskrzeli
mediatory
zapalne
makrofagi
643
komrki
nabonkowe
nedokromil
reakcja pna:
wtargnicie
zwenie oskrzeli
zwikszona przepuszczalno naczy
uszkodzenie nabonka
oskrzelowego
wzmoone wydzielanie
luzu o podwyszonej
gstoci
mediatory
zapalne
eozynofile
neutrofile
limfocyty
odma
nadreaktywno oskrzeli
wzmoone
wydzielanie luzu
Ukad oddechowy
Ryc. B 5.3-4. Pochodzenie i dziaanie mediatorw zapalnych w drogach oddechowych i miejsca dziaania lekw przeciwastmatycznych.
czynniki szkodliwe
(np. dym papierosowy, zimne powietrze,
zanieczyszczenia z powietrza)
luz
bariera nabonkowa
B5
uszkodzenie
nabonka
gruczo luzowy
hipersekrecja
luzu
doprowadzajce
wkna C nieadrenergicznego
i niecholinergicznego ukadu
nerwowego (NANC)
odruch
cholinergiczny
naczynie krwionone
ekstrawazacja
plazmy
komrki mini gadkich
zwenie oskrzeli,
hipertrofia, hiperplazja
Ryc. B 5.3-5. Patogeneza astmy oskrzelowej o podou niealergicznym (wedug Barnesa).
2010-01-07 22:14:00
644
Ukad oddechowy
stan zapalny w oskrzelach
cytokiny
i peptydy
chemotaktyczne
komrki zapalne
(eozynofile, makrofagi)
fibroblasty,
miofibroblasty
MMPs
(nierwnowaga MMP/TIMP)
tworzenie skadnikw
macierzy pozakomrkowej
(kolagen, elastyna, fibronektyna)
rozkad skadnikw
(kolagen, glikozaminy i in.)
odkadanie skadnikw
w drogach oddechowych
uatwienie
migracji
komrek
utrata
integralnoci
tkanek
wknienie
okoooskrzelowe
zgrubienie
blaszki
siateczkowej
remodeling drg oddechowych
przewleke zapalenie
Ryc. B 5.3-6. Dugotrwae skutki stanu zapalnego w oskrzelach w przebiegu astmy oskrzelowej (wedug Kroegla i in.). MMPs metaloproteinazy macierzy, TIMP tkankowe inhibitory metaloproteinaz.
stopie 1: astma epizodyczna, w ktrej najwyej

dwa razy w tygodniu dochodzi do krtkotrwaych
napadw przy zachowaniu prawidowych wartoci
PEF;
stopie 2: astma przewleka lekka, w ktrej dolegliwoci wystpuj najwyej raz dziennie, a wartoci
PEF wynosz co najmniej 80% wartoci prawidowych;
Stopie 3: astma przewleka rednio cika, dla ktrej charakterystyczne s czstsze, przede wszystkim
nocne napady i wartoci PEF w zakresie 6080%
wartoci prawidowych;
stopie 4: astma przewleka cika, w ktrej chory
prawie nigdy nie jest cakowicie wolny od objaww,
a wartoci PEF stanowi mniej ni 60% wartoci
prawidowych; wydolno zyczna jest znacznie
ograniczona, zdarzaj si rwnie ostre pogorszenia, niekiedy zagraajce yciu.
W przypadku niedostatecznego leczenia przewlekego stanu zapalnego drg oddechowych po duszym
czasie dochodzi do nieodwracalnych zmian w ich bu-
dowie i funkcjonowaniu (remodeling drg oddechowych, zob. ryc. B 5.3-6). Wedug najnowszych bada
istotna jest w takich sytuacjach rwnowaga pomidzy
metaloproteinazami macierzy (matrix metalloproteinases MMP) i ich endogennymi inhibitorami (tissue
inhibitors of metalloproteinases TIMP). MMP s zawierajcymi cynk enzymami, ktre rozkadaj proteoglikany i biaka macierzy pozakomrkowej tkanki
cznej (kolagen, glikozaminy i in). Na skutek procesu
zapalnego zaburzenie proporcji midzy metaloproteinazami macierzy i ich inhibitorami moe spowodowa
przesunicie rwnowagi midzy rozkadem i regeneracj macierzy zewntrzkomrkowej.
5.3.2.
Leczenie astmy oskrzelowej

(leki przeciwhistaminowe)
Celem leczenia astmy jest poprawa jakoci ycia oraz

rokowa poprzez:
kontrol objaww,
unikanie ostrych pogorsze,
2010-01-07 22:14:01
osignicie moliwie prawidowej czynnoci puc,
645
wizania IgE przez monoklonalne przeciwciaa

anty-IgE.
wi alergeny, nie dopuszczajc do ich reakcji z IgE

na powierzchni mastocytw (zob. ryc. B 5.3-1).
Warunkiem skutecznoci odczulania jest zastosowanie szczepionki z waciwym antygenem, wczesne rozpoczcie oraz konsekwentne prowadzenie
leczenia przez kilka lat. Wielu chorych uczulonych
jest na liczne, czciowo nieustalone alergeny i w takich przypadkach nie jest moliwe cakowite odczulenie. Prawdopodobiestwo sukcesu terapeutycznego
zmniejsza si ponadto w przypadku duszego trwania
choroby, w starszym wieku oraz w uczuleniu na wiele alergenw. W zwizku z tym odczulanie na jeden
znany alergen naley rozpoczyna jak najwczeniej.
Odczulanie jest moliwe w przypadku uczulenia
np. na pyki rolin oraz roztocze kurzu domowego,
poniewa unikanie tego typu alergenw oraz farmakoterapia nie s wystarczajce do kontrolowania objaww. W zwizku z ograniczon skutecznoci oraz
moliwymi powikaniami (zob. poniej) stosowanie
tej formy leczenia jest kwesti sporn.
Ze wzgldu na ryzyko wystpienia cikich, niekiedy zagraajcych yciu, reakcji analaktycznych
jako odpowiedzi na wstrzyknicie alergenu odczulanie moe by wykonywane tylko pod warunkiem
zachowania odpowiednich rodkw ostronoci
(konieczna jest moliwo podania lekw przeciwwstrzsowych). Ryzyko wystpienia takich reakcji
zwiksza si wraz ze steniem alergenu w szczepionce.
Karencja jest unikaniem kontaktu z alergenem. Zapewnia to pobyt w wysokich grach lub nad morzem
i cho zazwyczaj nie trwa zbyt dugo, jego dobroczynne dziaanie nie powinno by podawane w wtpliwo. U wielu chorych dochodzi w tym czasie
do znacznej poprawy, a nierzadko rwnie do zmniejszenia nadreaktywnoci drzewa oskrzelowego.
W miar moliwoci naley take unika innych
czynnikw prowokujcych napady astmy, np. zimnego powietrza oraz dymu.
Odczulanie jest zasadne tylko w astmie alergicznej, a jego celem jest spowodowanie niewraliwoci
pacjenta na alergen. Osiga si to przez ustalenie alergenu powodujcego objawy i podawani go podskrnie w formie szczepionki w rosncych dawkach.
Mechanizm dziaania szczepionek odczulajcych nie zosta cakowicie wyjaniony. Zakada si,
e wstrzykiwanie alergenu stymuluje powstawanie
duej iloci limfocytw T supresorowych hamujcych
reakcj alergiczn. Rozwaa si rwnie moliwo,
e w warunkach staej stymulacji antygenowej oprcz
przeciwcia IgE tworzone s rwnie, w coraz wikszej iloci, przeciwciaa IgG. Immunoglobuliny te
nie wi si z mastocytami, lecz kr we krwi i tam
Monoklonalne przeciwciaa. Ze wzgldu na rol,

jak monoklonalne przeciwciaa anty-IgE odgrywaj we wczesnej i pnej reakcji alergicznej, mog
by rozpatrywane jako najwaniejszy element terapii. Humanizowane przeciwciao anty-IgE omalizumab, zawierajce okoo 5% biaka mysiego, wie
si precyzyjnie z epitopem w obrbie fragmentu Fc
w IgE. Tworzc kompleksy z krcymi czsteczkami IgE, zapobiega ich czeniu si z receptorami IgE
na powierzchni komrek tucznych (zob. ryc. B 5.3-7).
Dugotrwae leczenie przeciwciaami anty-IgE
prawdopodobnie prowadzi rwnie do zmniejszenia
gstoci receptorw IgE na powierzchni komrek
zapalnych.
Omalizumab jest wskazany w ramach leczenia
uzupeniajcego w przypadku pacjentw (od 12 roku
ycia) z cik przewlek astm alergiczn, wykazujc odczyn dodatni w testach skrnych oraz pogbiajc si pomimo terapii inhalacyjnej glukokortykosteroidami i 2-sympatykomimetykami.
Omalizumab wstrzykiwany jest podskrnie. Jego
metabolizm i eliminacja nastpuj w wtrobie bd
w ukadzie retikularno-histiocytarnym, a okres poowiczego rozpadu wynosi okoo 26 dni.
utrzymanie normalnej aktywnoci zycznej,

(jak najdalej idce) unikanie dziaa niepodanych.
Leczenie astmy mona zacz ju na poziomie reakcji
alergen-przeciwciao i wtedy okrela si je jako przyczynowe. Moe ono jednak polega na usuwaniu lub
przynajmniej ograniczaniu skutkw reakcji alergen-przeciwciao, ewentualnie na uwalnianiu mediatorw
albo na zapobieganiu lub przynajmniej ograniczaniu
zakresu odruchowego skurczu oskrzeli. Takie leczenie nazywane jest objawowym. Wobec duej liczby
rnych mediatorw uczestniczcych w patogenezie
astmy jest oczywiste, e leki znoszce dziaanie tylko
jednego z nich s mniej korzystne od lekw wpywajcych na wicej procesw w przebiegu tej choroby.
5.3.2.1. Leczenie przyczynowe

Leczenie przyczynowe jest moliwe pod warunkiem:
utrzymania karencji,
przeprowadzeniu odczulania,
Ukad oddechowy
Ukad oddechowy
B5
2010-01-07 22:14:01
646
Ukad oddechowy
tworzenie kompleksu z wolnym IgE
IgE
blokada
wizania IgE
omalizumab
receptor IgE
P
zahamowanie
produkcji IgE
komrka plazmowa
komrka tuczna
Ryc. B 5.3-7. Hamowanie przez przeciwciaa anty-IgE (omalizumab) reakcji immunologicznej powodujcej uwalnianie IgE.
Omalizumab kieruje si w stron epitopu fragmentu Fc w IgE, wicego si z receptorem IgE.
Dawkowanie i czsto podawania zale od iloci

IgE i masy ciaa. W przypadku pacjentw, u ktrych
IgE wynosi mniej ni 76 IU/ml, korzystne dziaanie terapeutyczne jest bardzo mao prawdopodobne.
Poniewa organizm cay czas produkuje IgE, omalizumab powinien by podawany przez 4 tygodnie,
poniewa umoliwi to utrzymanie niskiego poziomu
IgE.
Dziaaniami niepodanymi towarzyszcymi podawaniu leku mog by odczyn i bl w miejscu
iniekcji, obrzmienia, rumie, wid i bl gowy.
5.3.2.2.
Leczenie objawowe
Leczenie objawowe astmy oskrzelowej moe polega

na:
hamowaniu stanu zapalnego i obnianiu nadreaktywnoci oskrzeli,
znoszeniu skurczu oskrzeli.
Wiele lekw przeciwastmatycznych stosuje si w formie
inhalacji. Dziki temu osiga si stenia terapeutyczne
lekw w oskrzelach przy znacznym ograniczeniu (niepodanych) dziaa systemowych. Do niedawna dostpne
byy tylko zawiesiny freonowe w postaci aerozoli dozowanych. Podanie dawki leku byo prawie niezalene
od oddechu. W najnowszych preparatach (np. z bezchlorowym hydrouoroalkanem jako nonikiem) substancja
czynna ma posta roztworu. Rozpuszczony lek dociera
nawet do drobnych odgazie oskrzeli. W stosowanych
inhalatorach proszkowych substancja czynna ulega rozpyleniu pod wpywem silnego wdechu. W zwizku z tym
inhalatory proszkowe nie nadaj si dla pacjentw, ktrzy

maj ograniczone przepywy oddechowe (np. dzieci, osoby starsze). Poniewa iloci substancji docierajcej do puc
i miejsca dziaania mog si bardzo rni w zalenoci
od sposobu inhalacji, zmiana typu inhalatora moe wymaga dopasowania dawki.
5.3.2.2.1.
Leki o dziaaniu przeciwzapalnym
Ograniczenie reakcji zapalnej w bonie luzowej

oskrzeli w przebiegu astmy mona osign za pomoc:
substancji hamujcych uwalnianie mediatorw,
glukokortykosteroidw,
antagonistw receptorw leukotrienw CysLT1.
Dziki ograniczeniu wydzielania mediatorw leki
o dziaaniu przeciwzapalnym, stosowane przez duszy czas, powoduj ograniczenie nacieku z komrek zapalnych w tkankach, zmniejszenie obstrukcji
drg oddechowych oraz nadreaktywnoci na bodce
kurczce oskrzela (zob. ryc. B 5.3-8). W przypadku
wszystkich tzw. kontrolerw, z wyjtkiem glukokortykosteroidw przyjmowanych w duych dawkach,
efekt terapeutyczny pojawia si bardzo powoli. Leki
te nadaj si wic tylko do zapobiegania napadom,
a w celu ograniczenia stanu zapalnego w drogach
oddechowych musz by stosowane regularnie i dugofalowo, niezalenie od aktualnego samopoczucia
chorego.
2010-01-07 22:14:01
Ukad oddechowy
0,35
0,3
0,25
0,2
0,15
0,1
0,05
0
8
czas trwania leczenia
placebo
kwas kromoglikanowy
12
nedokromil
glukokortykosteroid
Ryc. B 5.3-8. Wzrost poziomu metacholiny niezbdnej do obturacji oskrzeli przy inhalacji stabilizatorami komrek tucznych.
5.3.2.2.1.1. Leki hamujce uwalnianie

mediatorw
Do stosowanych lekw hamujcych uwalnianie mediatorw nale:
nedokromil.
Kwas kromoglikanowy i nedokromil (kromony).
Stosowane prolaktycznie leki te zapobiegaj w jednakowym stopniu reakcji natychmiastowej i pnej.
Kromony rzadko podawane s dzieciom z typowymi
Mechanizm dziaania nie jest jeszcze szczegowo

wyjaniony. W pobudzonych komrkach tucznych
wykazano jedynie blokad kanaw chlorkowych
i zwizane z tym ograniczenie uwalniania mediatorw. Przypuszcza si ponadto, e substancje te hamuj wytwarzanie okrelonych cytokin w makrofagach.
Ze wzgldu na du polarno i wynikajc z niej
niewielk lipolno kwas kromoglikanowy i nedokromil wchaniaj si bardzo sabo i w zwizku
z tym dziaaj tylko miejscowo. W przypadku astmy
alergicznej musz by inhalowane w postaci zmikronizowanego (w specjalnym rozpylaczu) proszku,
roztworu lub aerozolu z dozownika cinieniowego.
Poknite nie ulegaj resorpcji i s prawie cakowicie
wydalane z kaem.
Dawkowanie kromoglikanu sodowego w postaci proszku lub roztworu wynosi 20 mg cztery razy
dziennie, w przypadku stosowania aerozolu cinieniowego tylko 2 mg cztery razy dziennie. Nedokromil inhaluje si 24 razy dziennie po 4 mg.
Dziaaniami niepodanymi wystpujcymi w przypadku wdychania proszku s miejscowe podranienia w drogach oddechowych, przechodzce niekiedy
w skurcz oskrzeli. Czsto rwnie smak nedokromilu
odczuwany jest jako nieprzyjemny.
Przy jednoczesnym podawaniu innych lekw
nie ma ryzyka niepodanych interakcji.
Kromony stosuje si rwnie w alergicznym zapaleniu spojwek oraz alergicznym nieycie nosa,
a take w chorobach alergicznych przewodu pokarmowego, np. w alergiach pokarmowych.
Ukad oddechowy
objawami astmy alergicznej, w przypadku pacjentw

dorosych przewanie nie przynosz zadowalajcych
efektw.
przed
rozpoczciem
leczenia
metacholina (mg)
647
B5
5.3.2.2.1.2. Glukokortykosteroidy
HOOC
COOH
OH
O
kwas kromoglikanowy
HOOC
C3H7 C2H5
N
COOH
O
nedokromil
Kortyzol i jego pochodne nale do najsilniejszych

lekw przeciwzapalnych. W astmie oskrzelowej
ograniczaj reakcje zapalne w tkankach, zmniejszaj wydzielanie luzu, poprawiaj oczyszczanie rzskowe, zmniejszaj obrzk bony luzowej oskrzeli,
czciowo przeciwdziaaj uszkodzeniu nabonka
i wzmacniaj (m.in. przez zwikszon ekspresj
receptorw -adrenergicznych) dziaanie lekw
2-sympatykomimetycznych (tzw. efekt beta-tolerancyjny). Dopiero w duych lub bardzo duych dawkach wykazuj bezporednio w oskrzelach dziaanie
spazmolityczne.
Glukokortykosteroidy stosowane w leczeniu
wziewnym. Wziewne miejscowo dziaajce gluko-
2010-01-07 22:14:01
648
Ukad oddechowy
kortykosteroidy s lekami z wyboru w dugoterminowym leczeniu astmy. Najczciej stosowane s:

dipropionian beklometazonu,
budezonid,
przyjmowaniu duych dawek (stopie 4, zob. tab. B

5.3-1) naley liczy si z moliwoci wystpienia
oglnoustrojowych dziaa niepodanych w postaci
zahamowania czynnoci kory nadnerczy, osteoporozy
i zamy. W takich przypadkach konieczne jest stoso-
cyklezonid,
17-propionian utikazonu,
O
O
mometasonfuroat.
Dipropionian beklometazonu i cyklezonid s prolekami, a ich hydroliza do postaci czynnej odbywa si pod
wpywem esteraz pucnych w pozycji C-21. Dziki
temu udaje si unikn zarwno oglnoustrojowego,
jak i miejscowego niepodanego dziaania leku.
Typowe dawkowanie wynosi dla dipropionianu
beklometazonu 0,51 mg, dla budezonidu 0,40,8 mg,
dla cyklezonidu 0,080,16 mg, dla 17-propionianu
utikazonu 0,250,5 mg/dzie a dla mometasonfuroatu 0,20,4 mg/dzie (zob. tab. B 5.3-1).
HO
CH3
O
CH3
O
dipropionian beklometazonu
CH2OH
O
C3H7
CH3 O
HO
CH3
H
H
Skuteczno leczenia jest uzaleniona od techniki

(ilo poykanej substancji czynnej powinna by jak
najmniejsza) oraz regularnoci przeprowadzania inhalacji. W leczeniu zapobiegawczym, podobnie jak
kromony, stosowane s inhalatory proszkowe zawierajce glukokortykosteroidy i aerozole dozowane.
Ich dziaanie terapeutyczne ujawnia si jednak dopiero po kilku dniach. W przypadku ostrych napadw
astmy s nieskuteczne, poniewa nie wykazuj dziaania rozszerzajcego oskrzela.
Podanie miejscowe stosunkowo niewielkich dawek leku pozwala unikn oglnoustrojowych dziaa niepodanych. Nawet w sytuacji przypadkowego
poknicia choby niewielkiej dawki substancji czynnej jej biologiczna dostpno z powodu wysokiego
efektu pierwszego przejcia jest niewielka (zob. tab.
B 5.3-1), a ryzyko pojawienia si dziaa niepodanych znikome.
Dziaaniami niepodanymi objawiajcymi si
miejscowo s chrypka (odwracalna miopatia miniwki krtani) i sucho w jamie ustnej wynikajce
z duej koncentracji leku. W przypadku pojawienia si chrypki wskazane jest zredukowanie dawki,
zmiana techniki inhalowania lub czasowe odstawienie leku. U 5% pacjentw obserwuje si rwnie
drodakowe zapalenie jamy ustnej. Zakaeniom
tego typu zapobiegaj w wikszoci przypadkw leki
przeciwgrzybicze, ktre mona przyjmowa bez koniecznoci przerywania leczenia. Wykonywanie inhalacji glukokortykosteroidami przed posikami pozwala nie tylko unikn infekcji grzybiczych, ale take znaczco zmniejsza chrypk. Przy dugotrwaym
C2H5
Cl
C2H5
CH3
O
budezonid
O
CH(CH3) 2
O
O
CH3 O
HO
CH3
H
H
O
cyklezonid
HO
CH3
O
CH3
H
S CH2F
O
C2H5
O
CH3
O
F
17-propionian flutikazonu
HO
CH3
Cl
O
CH3
CH2Cl
O
O
H
CH3
O
mometasonfuroat
2010-01-07 22:14:02
Ukad oddechowy
649
Tabela B 5.3-1. Dawkowanie (dawki dzienne) wziewnych glukokortykosteroidw u dorosych i dzieci wedug schematu dugoterminowego leczenia astmy oskrzelowej. DB dostpno biologiczna
Stopie
1
2
3
4
Dipropionian
beklometazonu*
(doustnie DB ok. 20%)
doroli
dzieci
(od 5 r..)
500 g
1000 g
2000 g
< 400 g
= 400 g
> 400 g
Budezonid
(doustnie DB ok. 11%)
doroli
400 g
800 g
1600 g
dzieci
(od 6 r..)
< 400 g
= 400 g
> 400 g
Cyklezonid
(doustnie DB < 1%)
doroli
dzieci
(< 12 r..)
-
80 g
160 g
> 160 g
Mometasonfuroat
17-propionian
(doustnie DB < 1%)
flutikazonu
(doustnie DB < 1%)
doroli
doroli
dzieci
dzieci
(od 4 r..)
(< 12 r..)
200 g
250 g < 200 g
400 g
500 g = 200 g
800 g
1000 g > 200 g
* dawka ze skadnikw drobnoczsteczkowych powinna by zredukowana o poow (zob. informacje producentw)
Glukokortykosteroidy stosowane systemowo.

W zwizku z powanymi efektami niepodanymi
dugotrwale systemowe stosowanie glukokortykosteroidw jest uzasadnione tylko wtedy, gdy inne metody lecznicze nie przynosz skutku. Naley jednak
utrzymywa wziewne podawanie glukokortykosteroidw, aby w leczeniu oglnym mona byo stosowa
ich moliwie najmniejsze dawki.
W typowych przypadkach oglna glukokortykoterapia astmy polega na doustnym podawaniu prednizolonu. Dawka (podtrzymujca) wynosi 510 mg
dziennie.
Dua dawka glukokortykosteroidw, podana doylnie, jest konieczna i ratujca ycie w cikich napadach astmy, a szczeglnie w stanie astmatycznym
(status asthmaticus).
5.3.2.2.1.3. Antagonici receptorw

leukotrienw CysLT1
Antagonici receptorw leukotrienw1 cysteinowych
(lukasty) cz si selektywnie z receptorem CysLT1
i tym samym hamuj prowokowane przez leukotrieny cysteinowe wytwarzanie luzu, obrzk, skurcz
oskrzeli oraz uszkodzenie nabonka oskrzelowego.
W badaniach klinicznych leki te wykazay skuteczno w astmie wysikowej, astmie prowokowanej
przez zimne powietrze lub alergeny oraz w astmie
indukowanej przez niesteroidowe leki przeciwzapalne. Ze wzgldu na niewystarczajce dziaanie leki te
nie mog jednak zastpi wziewnych glukokortykosteroidw. Pierwszym i dotychczas jedynym na rynku
niemieckim (i polskim) antagonist receptora CysLT1
jest montelukast, wprowadzony jako lek uzupenia-
jcy leczenie przeciwastmatyczne. Wskazaniem

do jego zastosowania jest leczenie uzupeniajce
u chorych na astm lekk lub rednio cik (stopnie
23), ktrej kontrola za pomoc glukokortykosteroidw wziewnych oraz doranie stosowanych krtko
dziaajcych 2-sympatykomimetykw jest niewystarczajca (zob. poniej). Montelukast nie nadaje si
do leczenia ostrych napadw astmy.
Po doustnym podaniu montelukast jest szybko wchaniany. Jego dostpno biologiczna przy podaniu
doustnym wynosi rednio 64%. Poniewa montelukast jest metabolizowany gwnie przez CYP3A4,
szczeglnie u dzieci wskazana jest ostrono przy
podawaniu go jednoczenie z innymi lekami indukujcymi lub hamujcymi aktywno CYP3A4. Okres
ptrwania okrela si na 2,75,5 godz.
Dawkowanie montelukastu wynosi u dorosych
10 mg jednorazowo przed snem, a u dzieci midzy 6
i 14 rokiem ycia 5 mg na dzie.
W trakcie przyjmowania leku mog pojawi si
dziaania niepodane w postaci blu gowy, blu
brzucha, kaszlu, biegunki, niestrawnoci i gorczki.
Opisano pojedyncze przypadki alergicznego ziarni-
O
S
Cl
Na
Ukad oddechowy
wanie prolaktyki osteoporozy poprzez przyjmowanie soli wapnia i witaminy D.
B5
N
HO
H3C
CH3
montelukast sodowy
2010-01-07 22:14:02
Ukad oddechowy
niakowego zapalenia naczy (zesp Churga-Straussa) oraz nadwraliwoci (reakcje analaktyczne,

obrzk naczynioruchowy, pokrzywka).
Lekami z tej samej grupy s zarlukast, pranlukast, pobilukast i iralukast.
5.3.2.2.1.4. Inne leki o dziaaniu hamujcym

stan zapalny
Leki przeciwhistaminowe blokujce wycznie receptor H1 wykazuj niewystarczajc skuteczno w leczeniu astmy, mimo e histamina naley do mediatorw
uwalnianych w czasie degranulacji komrek tucznych.
Odnosi si to waciwie rwnie do ketotifenu wykazujcego dodatkowo dziaanie stabilizujce mastocyty.
Badania kliniczne wskazuj jednak, e leki z tej grupy,
ktre oprcz blokady receptorw H1 dziaaj na granulocyty kwasochonne (np. cetyryzyna i loratadyna),
mog by skuteczne w leczeniu astmy.
Leki rozszerzajce oskrzela
Lekami stosowanymi w stanach skurczowych oskrzeli s:

2-sympatykomimetyki,
antagonici receptorw muskarynowych (parasympatykolityki).

2-sympatykomimetyki. W miniwce oskrzeli 2-sympatykomimetyki pobudzaj receptory 2
zwizane z biakiem G do stymulacji cyklazy adenylanowej, w zwizku z czym nastpuje wzmoona produkcja cAMP aktywujcego kinaz proteinow typu
A. W wyniku szeregu reakcji dochodzi do przerwania
skurczu oskrzeli. Ponadto 2-sympatykomimetyki
pobudzaj aktywno ruchow rzsek, dziki czemu
usprawniaj usuwanie luzu oraz hamuj wydzielanie
mediatorw zapalnych, co umoliwia ich ograniczone dziaanie prolaktyczne. Substancje z tej grupy
nie wykazuj jednak dziaania przeciwzapalnego,
w zwizku z czym w dugotrwaym leczeniu przy 3
i 4 stopniu nie mog zastpi wziewnych glukokortykosteroidw. Podawane s najczciej wziewnie,
poniewa w ten sposb unika si w duym stopniu
ich dziaania niepodanego (drenia, tachykardia,
komorowe zaburzenia rytmu, wzrost cinienia krwi)
(zob. tab. B 5.3-2).
Krtko dziaajce wziewne 2-sympatykomimetyki s lekami pierwszego rzutu w doranym leczeniu
ostrego skurczu oskrzeli. Rozszerzenie oskrzeli nastpuje w cigu kilku minut po aplikacji i utrzymuje
2 sympatykomimetyki
K+
cyklaza
adenylanowa
Gs
PDE
cAMP
AMP
ATP
Ca2+ aktywowany kana K+
IP3 / [Ca2 ]
MLCK
rozszerzenie oskrzeli
5.3.2.2.2.
teolina,
650
teofilina
PKA
Na+/
K+-ATP-azy
Ryc. B 5.3-9. Punkty uchwytu i dziaania 2-sympatykomimetykw i teofiliny (wedug Bernasa). MLCK kinaza lekkiego acucha
miozyny, PDE fosfodiestrazy, PKA kinazy proteinowe typu A, IP3 inozytolotrifosforan.
2010-01-07 22:14:03
Ukad oddechowy
651
Tabela B 5.3-2. Dane o 2-sympatykomimetykach istotne w leczeniu astmy (wedug Lemmera)

Substancja
czynna
Nazwa handlowa
(przykady)
Sposb
podawania
Dostpno biologiczna
(doustnie) [%]
Okres ptrwania
(godz.)
Czas dziaania
(godz.)
3-5
1-2
4-6
Dziaania krtkotrwae (3-6 godz.)

fenoterol
Berotec
wziewnie, doustnie
reproterol
Bronchospasmin
wziewnie, doustnie
salbutamol
SalbuHEXAL,
Sultanol
wziewnie, doustnie
25
2-7
3-6
Bricanyl,
Terbutalin STADA
doustnie
10-15
3-4
3-6
2-4
3-6
terbutalina
tulobuterol
1,5
doustnie
Atenos, Brelomax
Dziaanie dugotrwae (12-24 godz.)

bambuterol
clenbuterol
Spiropent
doustnie
doustnie
formoterol
Foradil,
Formoterol-ratiopharm
wziewnie, doustnie
salmeterol
Serevent
wziewnie
10-12
100
65
24
10
a
14
1 (34)
2-3 (5-8)
12
3,5
12
eliminacja dwufazowa
si przez 36 godzin. Substancjami o takim dziaaniu

s fenoterol, reproterol, salbutamol, terbutalina i tulobuterol (zob. tab. B 5.3-2).
Wziewne 2-sympatykomimetyki o dugim czasie
dziaania (1224 godz.), jak clenbuterol, formoterol i selmaterol, s wskazane w prolaktyce atakw
astmy redniej (stopie 3) i cikiej (stopie 4).
Ze wzgldu jednak na swj pny pocztek dziaania przy dugim czasie dziaania nie nadaj si
do ukierunkowanego leczenia obturacji oskrzelowej. Stosowane powinny by zawsze z wziewnymi
glukokortykosteroidami.
Dugoterminowe leczenie oglnoustrojowe 2-sympatykomimetykami (zob. tab. B 5.3-2) jest wskazane tylko w wyjtkowych przypadkach, gdy zastosowanie preparatw wziewnych do opanowania
objaww astmy okazuje si niewystarczajce. Dobre efekty przynosi natomiast stosowanie substancji
o przeduonym dziaaniu. Osiga si je albo za pomoc substancji, ktre dziki budowie czsteczkowej
maj dugi czas dziaania, albo przez podanie proleku,
ktry dopiero we krwi lub w tkankach rozwija swoje waciwoci. W przypadku bambuterolu fenolowe
grupy OH istotne przy wizaniu receptorw s maskowane w wyniku estrykacji kwasem karbaminowym. Reakcja hydrolizy estrowej prowadzi wic
do wytworzenia si aktywnego 2-sympatykomimetyku terbutaliny (zob. ryc. B 5.3-10).

Dawkowanie powinno by moliwie jak najmniejsze. Ograniczenie dawki mona osign przez poczenie z innymi lekami przeciwastmatycznymi.
Teofllina. Dziaanie rozszerzajce oskrzela, ale nieco
sabsze ni 2-sympatykomimetyki wykazuje pochodna ksantyny teolina i jej rozpuszczalne w wodzie
sole z organicznymi zasadami, np. etylenodiamin.
Mechanizm dziaania teoliny nie jest jeszcze w peni poznany. W wysokim steniu hamuje ona fosfodiesteraz rozkadajc cAMP do AMP, co prowadzi
do zwikszonego stenia cAMP w komrkach (zob.
ryc. B 5.3-9), a to z kolei do rozszerzenia oskrzeli.
Teolina blokuje ponadto receptory adenozyny, ktrych stymulacja powoduje skurcz oskrzeli i uwalnianie histaminy. Dyskutowane jest rwnie bezporednie dziaanie przeciwzapalne tego leku.
Uwag naley zwrci na zawony zakres leczenia z towarzyszcymi dziaaniami niepodanymi
w przypadku wyszych ste w osoczu (zob. poniej), due rnice midzyosobnicze okresu ptrwania w osoczu (zob. tab. B 5.3-3) oraz okoodobow
zmienno kinetyki teoliny przy podawaniu doustnym. Leczniczo korzystne stenie w surowicy wynosi 515 g/ml.
Ukad oddechowy
Bambec
B5
2010-01-07 22:14:03
652
Ukad oddechowy
daczk, nadczynno tarczycy, zaburzenia rytmu serca, obturacyjn kardiomiopati przerostow oraz
choroby wtroby.
Jako (zalene od dawki) dziaania niepodane, szczeglnie w przypadku stenia we krwi > 20
g/ml, mog wystpi zaburzenia w obrbie orodkowego ukadu nerwowego (niepokj, bezsenno,
nudnoci, ble gowy), a ponadto tachykardia i tachyarytmia oraz dolegliwoci odkowo-jelitowe. Opisywano przypadki zgonw po zbyt szybkim podaniu
doylnym.
Stenie teoliny we krwi zwikszaj antybiotyki
makrolidowe, cymetydyna, cyprooksacyna i enoksacyna, obniaj natomiast induktory enzymatyczne
(np. barbiturany i karbamazepina, skadniki dymu
tytoniowego). 2-sympatykomimetyki dziaaj synergistycznie.
Tabela B 5.3-3. Okres ptrwania trwania teofiliny w surowicy

Pacjenci
Okres ptrwania
(godz.)
Doroli
niepalcy
palcy
7- 9
4- 5
Dzieci (> 1 rok)

wczeniaki
3- 5
> 24
niewydolnoci nerek lub serca
> 24
Teolina podawana doylnie lub doustnie w postaci roztworu sprawdzia si w leczeniu cikich napadw astmy oraz stanu astmatycznego (zob. poniej).
Teolina o przeduonym dziaaniu powinna by
przyjmowana doustnie, poniewa w ten sposb mona nie tylko wyduy czas dziaania, ale rwnie
w znacznym stopniu unikn niepodanych wzrostw stenia we krwi.
Dawki dobiera si indywidualnie. rednia dawka podtrzymujca wynosi 200800 mg. Szczeglna
ostrono zalecana jest w przypadku chorych na paCH3
N
H3C
Antagonici receptora muskarynowego (parasympatykolityki). Antagonici receptora muskarynowego maj dziaanie rozszerzajce oskrzela. Pochodne
trzeciorzdowe, podawane doustnie w formie resorbowalnej, powoduj zagszczenie luzu i utrudniaj odkrztuszanie na skutek hamowania wydzielania
OH
O
NH
C(CH3) 3
CH3
O
CH3
bambuterol
CH3
H3C
CH3
OH
NH
O
O
C(CH3) 3
H3C
OH
NH
C(CH3) 3
CH3
O
OH
O
H
hydroksybambuterol
OH
H
NH
C(CH3) 3
O
H
terbutalina
Ryc. B 5.3-10. Metabolizm bambuterolu.
2010-01-07 22:14:04
Ukad oddechowy
5.3.2.2.3.
Preparaty zoone
Krajowe i midzynarodowe sposoby leczenia astmy

zalecaj u pacjentw z przewlek astm w stopniu
3 i 4 jednoczesne podawanie 2-sympatykomimetykw o przeduonym dziaaniu i wziewnych glukokortykosteroidw (zob. tab. B 5.3-4). Skutkiem tego
byo wprowadzonie inhalatora zawierajcego ksynofonian salmeterolu i 17-propionian utikazonu
lub fumaran formoterolu i budezonid (zob. poniej).
Takie poczenia bardziej speniaj oczekiwania
chorych. Jak dotd nie opisano nowych dziaa niepodanych. Ze wzgldu na brak moliwoci zmiany proporcji poszczeglnych skadnikw preparaty
zawierajce ich poczenia nie nadaj si w przypadku chorych rozpoczynajcych leczenie, wymagajcych ustalenia pierwszych dawek oraz chorych
z astm niestabiln.
Poczenie czwartorzdowego parasympatykolityku z 2-sympatykomimetykiem umoliwia redukcj dawki sympatykomimetyka, wic zastosowanie
takiej kombinacji jest w niektrych przypadkach
Tabela B 5.3-4. Podzia wedug stopnia cikoci i schematu dugoterminowego leczenia astmy oskrzelowej u dorosych (zalecenia Niemieckiej Ligi ds. Zwalczania Chorb Drg Oddechowych oraz Niemieckiego Towarzystwa Pneumologicznego i Medycyny
Oddechowej)
Astma przerywana
Astma staa
symptomy
dzie: 1 tydz.
noc: 2 mies.
FEV1/PEF
80%
lekka
symptomy
dzie: 1 tydz.
noc: > 2 mies.
FEV1/PEF
80%
3 rednia
symptomy
dzie: codziennie
noc: > 1 mies.
FEV1/PEF
> 60% do
< 80%
4 cika
symptomy
dzie: stale
noc: czsto
FEV1/PEF
60%
B5
Leczenie przewleke (controller)

brak
Ukad oddechowy
oskrzelowego oraz poraenia nabonka rzskowego.

Znacznie lepsze s pochodne czwartorzdowe, ktre
wchodz w skad aerozoli. W astmie oskrzelowej jedynym obecnie stosowanym antagonist receptorw
muskarynowych jest bromek ipratropium. Dziaanie
tego leku rozpoczyna si w cigu 35 minut po inhalacji i utrzymuje si przez 46 godzin. Powodowane
przez niego rozszerzenie oskrzeli jest jednak nieco
sabsze ni w przypadku 2-sympatykomimetykw,
dlatego jego rola w leczeniu astmy oskrzelowej
jest bardzo niewielka.
Dawka bromku ipratropium jednorazowo wynosi
250500 g.
Sucho wywoana zahamowaniem wydzielania
liny jest rzadko wystpujcym dziaaniem niepodanym. W jaskrze i zaburzeniach w oddawaniu moczu lek jest przeciwwskazany.
Bromek tiotropium, antagonista receptorw muskarynowych, nie jest dopuszczony w leczeniu astmy
oskrzelowej. Substancja ta stosowana jest w przewlekej obturacyjnej chorobie puc (POChP, zob. poniej).
653
wziewne glukokortykosteroidy:
mae dawki
(substancje alternatywne
u dzieci: kromony
lub montelukast
wziewny glukokortykosteroid:
mae lub rednie dawki
oraz
2-sympatykomimetyk
o dugim dziaaniu
(LABA)
wziewny glukokortykosteroid:
due dawki
oraz
2-sympatykomimetyk o dugim
dziaaniu (LABA)
zamiast LABA,
ew. dodatkowo:
ponadto jedna
lub kilka
dodatkowych moliwoci:
zwikszanie
dawki
montelukast
teofilina
doustny 2-sympatykomimetyk
teofilina
przy astmie alergicznej
omalizumab
doustny glukokortykosteroid
w jak najmniej
skutecznych dawkach
wziewny szybko
i krtko dziaajcy
2-sympatykomimetyk
wziewny szybko
i krtko dziaajcy
2-sympatykomimetyk
Potrzeby leczenia (reliever)

wziewny szybko
i krtko dziaajcy
2-sympatykomimetyk
wziewny szybko
i krtko dziaajcy
2-sympatykomimetyk
2010-01-07 22:14:04
654
Ukad oddechowy
korzystne. Brak jest natomiast jednoznacznych ocen

poczenia 2-sympatykomimetyku z kwasem kromoglikanowym.
5.3.2.2.4.
Schemat leczenia astmy
Celem leczenia astmy jest usunicie jej objaww,

unikanie pogorsze, prawidowe funkcjonowanie
puc, a w przypadku dzieci ich normalny rozwj.
Przy astmie na podou alergicznym wskazane jest,
w miar moliwoci, unikanie kontaktu z alergenami
(np. sierci zwierzt, roztoczy, pykw). Odczulanie
daje korzystne efekty tylko w przypadku niektrych
pykw i jadu osy. O wyborze odpowiednich lekw
decyduje stopie zaawansowania astmy (zob. poniej) i leczenie wstpne.
Schemat dugotrwaego leczenia zosta przedstawiony w tab. B 5.3-4. Elementem wszystkich 4 stopni astmy oskrzelowej jest terapia wedug aktualnych
potrzeb, reliever, ktrej zadaniem jest agodzenie
nagych napadw dusznoci. Spord lekw najlepiej sprawdzaj si w takich sytuacjach 2-sympatykomimetyki o szybkim dziaaniu i krtkim okresie
poowiczego rozpadu (zob. tab. B 5.3-2), poniewa
nie gromadz si w organizmie i tym samym pozwalaj unikn oglnoustrojowych dziaa niepodanych. Reliever dziaaj jednak objawowo i nie przynosz korzyci prolaktycznych, dlatego poczwszy
od stopnia 2 astmy oskrzelowej jako leczenie dugoterminowe, controller, wprowadza si dodatkowo wziewne glukokortykosteroidy. Od stopnia 3
wziewny glukokortykosteroid czony jest z 2-sympatykomimetykiem o dugim dziaaniu w celu uniknicia napadw astmy. W przypadku utrzymywania
si objaww zasadne staje si wczenie do leczenia
montelukastu lub teoliny. Warto jednak pamita,
e ze wzgldu na ograniczony zakres dziaania znaczenie teoliny w leczeniu dugotrwaym w ostatnich
latach si zmniejszyo. W cikiej przewlekej astmie
w stopniu 4 musz by zastosowane take doustne
glukokortykosteroidy.
Do optymalizacji leczenia farmakologicznego

dy si poprzez czenie dwch lub trzech lekw,
a nie przez zwikszanie dawki jednego leku. Pogorszenia w przebiegu choroby wymagaj zwikszenia
dawki (eskalacji) bd podania kolejnej substancji
czynnej. Jeeli stan oglny pacjenta jest stabilny
przez kilka miesicy, mona sprbowa zmniejszy
dawk leku (deeskalacja).
Oprcz stosowania lekw niezmiernie wane
jest rwnie pouczanie pacjentw i wykonywanie
przez nich samodzielnych pomiarw za pomoc
miernika maksymalnego przepywu peak-ow.
5.3.2.2.5.
Leczenie cikich napadw astmy

i stanu astmatycznego
Przez pojcie stanu astmatycznego rozumie si przewleky silny skurcz oskrzeli, ktry moe si rozwija
stopniowo w cigu wielu godzin albo bardzo gwatownie. W kadym przypadku jest to stan zagroenia ycia i wymaga oprcz zabiegw zykalnych
(np. mechanicznego odsysania wydzieliny) odpowiedniego i intensywnego leczenia z podaniem:
tlenu (24 l/min) przez sond nosow (naley uwaa na hiperkapni),
wziewnego 2-sympatykomimetyku o krtkim
dziaaniu (np. salbutamolu),
glukokortykosteroidu doylnego (w zalenoci od
potrzeb, np. 100250 mg prednizolonu),
teoliny (pacjentom, ktrzy wczeniej nie przyjmowali leku, do 5 mg/kg) w formie wlewki (w przypadku wczeniejszego leczenia teolin konieczne
jest wykonanie badania krwi).
Pacjentom niespokojnym lub ze stanami lkowymi
mona poda rodki uspokajajce lub przeciwlkowe
ze wzgldu na ryzyko depresji orodka oddechowego, ale tylko po wykluczeniu zwikszonego stenia
ditlenku wgla we krwi (hiperkapni).
2010-01-07 22:14:04
Ukad oddechowy
655
5.4.1.
Patofizjologia przewlekej
Objawami charakterystycznymi dla przewlekego

obturacyjnego zapalenia oskrzeli s wzmoona produkcja luzu w drogach oddechowych oraz kaszel.
Wedug denicji wiatowej Organizacji Zdrowia
(WHO) o przewlekym zapaleniu oskrzeli mona mwi wtedy, gdy u danego pacjenta przez przynajmniej
trzy kolejne miesice w cigu dwch lat utrzymywa
si kaszel niespowodowany adn wyran przyczyn. W dalszym przebiegu, kiedy dodatkowo nastpuje zwenie drg oddechowych, przewleke zapalenie
oskrzeli przechodzi w przewleke obturacyjne zapalenie oskrzeli, kwalikowane nastpnie jako POChP
(chronic obstructive pulmonary disease). W przeciwiestwie do astmy oskrzelowej, przewleka obturacja w POChP nigdy nie jest cakowicie odwracalna
(zob. por. ryc. B 5.2-1).
POChP jest najczstsz przewlek chorob puc.
Mczyni zapadaj na ni trzykrotnie czciej ni
kobiety. W praktyce oglnomedycznej stwierdzana
jest u co szstej dorosej osoby niepalcej i prawie
u co drugiej palcej. Prawidowe zdiagnozowanie
POChP wymaga wykluczenia wielu chorb sercowo-pucnych, mogcych dawa podobne objawy (np. roz-
4
osoby niepalce
FEV1 (litry)
osoby palce
(30 papierosw
w cigu dnia)
osoby, ktre
przestay
pali
duszno przy normalnej aktywnoci

0
25
55
wiek (lata)
75
Ryc. B 5.4-1. Spadek natonej objtoci wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) w zalenoci od wieku. Wykres uwzgldnia osoby palce, niepalce i osoby, ktre przestay pali (wedug Grimmingera, Suttorpa, Seegera).
strzenie oskrzeli, nowotwr oskrzeli, grulica, astma

oskrzelowa, niewydolno lewokomorowa).
Charakterystyczny dla POChP jest szybki spadek parametru funkcji puc. Wrd jego przyczyn
na pierwszym miejscu wymienia si palenie papierosw, znaczco przyspieszajce i tak postpujcy wraz
z wiekiem spadek funkcji puc (zob. ryc. B 5. 4-1).
Powtarzajce si infekcje wirusowe mog powodowa uszkodzenie pokrytego rzskami nabonka oddechowego, a tym samym gromadzenie si luzu.
Na wzrost zachorowalnoci wpywa take stopie zanieczyszczenia powietrza w miejscu zamieszkania.
Niektre podstawowe patomechanizmy POChP
nie s jeszcze wyjanione. Przypuszcza si, e czsteczkowe mechanizmy reakcji zapalnej s inne ni
w przypadku astmy oskrzelowej. Stany zapalne
drg oddechowych oraz miszu puc przenoszone
s przede wszystkim przez granulocyty obojtnochonne, makrofagi i limfocyty T CD8+, ktre poprzez aktywacj rnego rodzaje proteaz (np. elastazy, metaloproteinazy macierzowe MMP) prowadz
do zwknienia drg oddechowych, a w efekcie do
zniszczenia miszu puc. Rozwijajca si w nastpstwie tego nadreaktywno drzewa oskrzelowego
powoduje odruchowe uwalnianie acetylocholiny warunkujcej degranulacj komrek tucznych ciany
oskrzeli i uwalnianie mediatorw stanu zapalnego.
Acetylocholina i mediatory wsplnie przyczyniaj
si do skurczu oskrzeli, wzmoonego wydzielania
gstego, cigncego si luzu oraz rozwoju odmy.
Czynniki wziewne zaburzaj natomiast funkcj
rzsek, co uniemoliwia transport luzu i prowadzi
do jego zalegania. Powstajce w ten sposb warunki sprzyjaj rozwojowi wtrnych infekcji bakteryjnych, wywoywanych gwnie przez Gram-dodatnie
szczepy Haemophilus inuenze, Pneumococcus,
Staphylococcus. Mediatory uczulajce i toksyny
produkowane przez bakterie zaostrzaj, w opisany
wyej sposb, proces chorobowy. Ogniska zapalne
mog by rozproszone w drzewie oskrzelowym lub
obejmowa krta (tracheitis), due oskrzela (bronchitis) bd oskrzela obwodowe (bronchiolitis).
Przyjmuje si rwnie, e silny przewleky kaszel
jest dodatkowym czynnikiem powodujcym zmiany w strukturze chorobowo zmienionych oskrzeli
i oskrzeli obwodowych. Hipoteza ta poparta jest obserwacjami, z ktrych wynika, e rozwj choroby ulega spowolnieniu po zahamowaniu odruchu kaszlu.
Ukad oddechowy
5.4. Przewleka obturacyjna choroba puc (POChP,

przewleke obturacyjne zapalenie oskrzeli)
B5
2010-01-07 22:14:05
656
Ukad oddechowy
5.4.2.
Leczenie przewlekej
(POChP)
Podobnie jak w przypadku astmy oskrzelowej, opracowano schemat stopniowego leczenia POChP w zalenoci od nasilenia si choroby (zob. tab. B 5.4-1
i B 5.4-2). Nadrzdnym zaleceniem jest odstawienie
palenia oraz unikanie dranicego wpywu czynnikw pochodzcych z otoczenia. Leczenie objawowe
POChP (zob. tab. B 5.4-2) przypomina, poza kilkoma
rnicami, leczenie astmy oskrzelowej.
Wedug nowszych bada klinicznych w przypadku

astmy oskrzelowej wziewni antagonici receptorw
muskarynowych wykazuj lepsze dziaanie rozkurczajce oskrzela ni krtko dziaajce 2-sympatykomimetyki. Pogld ten jest zgodny z gwn rol
acetylocholiny w patozjologii POChP i doprowadzi
do opracowania zwizku o nazwie bromek tiotropium, ktry powinien by podawany wziewnie tylko
raz dziennie. Bromek tiotropium dziaa selektywnie
na receptory pucne M3, czyli dysocjuje z nich o wiele wolniej ni z innych receptorw M, dziki czemu
moliwe jest jego dugotrwae rozkurczajce dziaanie na oskrzela.
Tabela B 5.4-1. Podzia stopniowego nasilenia POChP. Stopie nasilenia POChP oceniany jest w zalenoci od natonej objtoci wydechowej pierwszosekundowej (FEV1), stosunku FEV1/VC (VC pojemno yciowa) oraz objaww (wedug Niemieckiej Ligi
ds. Zwalczania Chorb Drg Oddechowych)
Stopie nasilenia
Kryteria oceny
0 (grupa ryzyka)
spirometria w granicach normy

przewleke objawy (kaszel, odkrztuszanie plwociny)
I (lekkie)
FEV1 > 80%, VC < 70%

z/bez objaww (kaszel, odkrztuszanie plwociny)
II (umiarkowane)
30% < FEV1 < 80%, FEV1 / VC < 70%

z/bez objaww (kaszel, odkrztuszanie plwociny)
III (cikie)
FEV1 < 30%, FEV1 / VC < 70%

FEV1 < 50% oraz niewydolno oddechowa lub oznaki prawokomorowej niewydolnoci serca
Tabela B 5.4-2. Schemat stopniowego dugoterminowego leczenia POChP. Sposb leczenia uzaleniony jest od stopnia nasilenia
choroby (wedug Niemieckiej Ligi ds. Zwalczania Chorb Drg Oddechowych)
Stopie nasilenia
Leczenie farmakologiczne
Leczenie niefarmakologiczne
brak leczenia
unikanie czynnikw zagroenia (kuracja antynikotynowa)
w razie potrzeby 2-sympatykomimetyki

i/lub rodki antycholinergiczne
szczepienia ochronne
przy braku poprawy
2-sympatykomimetyki
i/lub rodki antycholinergiczne
dodatkowo teofilina
dodatkowa rehabilitacja:
wiczenia fizyczne, psychoterapia,
odpowiednia dieta, szkolenie pacjenta
II
jw.; ponadto leczenie wziewnymi

glukokortykosteroidami duej ni 3 miesice,
dalsze zalecenia adekwatnie
do uzyskanego efektu leczenia
III
dodatkowo sprawdzanie, czy jest wskazanie

do dugoterminowej terapii za pomoc O2
inne moliwoci: oddychanie w domu,

chirurgia klatki piersiowej, transplantacja puca
2010-01-07 22:14:05
Ukad oddechowy
Zalecana dawka dzienna bromku tiotropium wynosi 18 g. Nie jest on prawie w ogle metabolizowany. Po podaniu wziewnym jest w 14% wydalany
z moczem.
Najczstszym dziaaniem niepodanym (> 10%)
jest sucho w ustach. Inne przypominajce atropinowe
dziaania niepodane wystpuj znacznie rzadziej.
Leki antycholinergiczne mog by zarwno podawane samodzielnie, jak i czone z 2-sympatykomimetykami o przeduonym dziaaniu, co w pewnym
stopniu wzmacnia wywoywany przez nie efekt rozkurczowy.
657
Suszno wprowadzenia wziewnych glukokortykosteroidw od II stopnia POChP budzi kontrowersje. Wedug nowszych bada tylko u 1015%
pacjentw z POChP wyrana poprawa funkcji puc
jest efektem leczenia glukokortykosteroidami. Zgodnie z tym wziewne glukokortykosteroidy powinny
by podawane indywidualnie, wycznie w przypadku wyranie efektywnego leczenia. Ze wzgldu
na czste u pacjentw z POChP infekcje zaleca si
rwnie szczepienia przeciw grypie i pneumokokom,
a w przypadku kadej rozwijajcej si bakteryjnej superinfekcji antybiotykoterapi. Przy duym zaegmieniu wskazane s leki wykrztune.
Alergiczny nieyt nosa, podobnie jak astma alergiczna, naley do grupy chorb atopowych, a jej wspczynnik chorobowoci wynosi 1020%. W zasadzie
jest ona IgE-zalen reakcj zapaln bony luzowej
nosa, ktr poprzedza faza uczulenia na okrelony
alergen. Alergiczny nieyt nosa moe by warunkowany genetycznie lub przez czynniki zewntrzne.
Jego mechanizmy patologiczne przypominaj mechanizmy alergicznej astmy oskrzelowej.
Sezonowy alergiczny nieyt nosa powodowany
jest przez pyki, a nieyt caoroczny przez aler-
geny, na ktre pacjent naraony jest przez cay rok.

Poniewa w przebiegu przewlekego alergicznego
nieytu nosa mog wystpi powikania i trudno odwracalne skutki (zmiany w obrbie bony luzowej
nosa, przewleke zapalenie zatok, zapalenie ucha
rodkowego, zaburzenia wchu), schorzenie to powinno by leczone bardzo konsekwentnie. Pacjentom podaje si przede wszystkim leki przeciwhistaminowe H1, kwas kromoglikanowy oraz glukokortykosteroidy w postaci aerozoli donosowych (zob.
tab. B 5.5-1).
Tabela B 5.5-1. Leczenie alergicznego nieytu nosa

Sezonowy
Dolegliwoci
Lekkie
Umiarkowane
Objawy:
lekkie
lub przemijajce
gwnie objawy
nosowe
gwnie objawy
oczne
doranie doustne leki przeciwhistaminowe

lub
miejscowe leki przeciwhistaminowe
lub
DNCG* do nosa
i/lub oczu
donosowe
(od pocztku okresu pylenia)
oraz
miejscowe leki przeciwhistaminowe
lub
DNCG*
glukokortykosteroidy donosowe oraz

DNCG* miejscowo do oczu
lub
codziennie doustne leki
przeciwhistaminowe
Leczenie:
Ukad oddechowy
5.5. Leczenie alergicznego nieytu nosa
B5
Przewleky
Doroli
stay kontakt z alergenem:
glukokortykosteroidy donosowe
Dzieci
objawy przemijajce:
doustne leki przeciwhistaminowe,
doranie leki obkurczajce
naczynia
DNCG* donosowo
codziennie doustne
leki przeciwhistaminowe
przy braku skutecznoci lub staym kontakcie z alergenem:
glukokortykosteroidy donosowe
* DCNG kromoglikan disodowy
2010-01-07 22:14:05
658
Ukad oddechowy
5.6. Leki przeciwkaszlowe

Leki przeciwkaszlowe omwiono ju w rozdz. B 1.5.4.
5.7. Leki o dziaaniu wykrztunym

Substancje uatwiajce lub przyspieszajce usuwanie
wydzieliny luzowej z oskrzeli i tchawicy okrelane s
jako leki o dziaaniu wykrztunym (zob. tab. B 5.7-1).
W grupie tej wyrniono leki:
sekretolityczne,
mukolityczne,
stymulujce transport luzu.
Poniewa wyrane odgraniczenie od siebie poszczeglnych grup i uniknicie pynnego przechodzenia
jednej w drug nie jest moliwe, podzia ten nie bdzie przytaczany w dalszej czci podrcznika.
Stosowanie lekw wykrztunych w znacznej mierze oparte jest na dowiadczeniu. Mimo niezmiernie
czstego uwzgldniania w procesie leczenia podwaa
si warto terapeutyczn wielu z tych substancji.
W trakcie leczenia wane jest dostarczanie do organizmu odpowiedniej iloci pynw.
Rol substancji wykrztunych peni nastpujce
substancje, mieszaniny lub grupy substancji:
leki zawierajce saponiny oraz rodki wymiotne,
olejki eteryczne,
bromheksyna i jej metabolit ambroksol,
acetylocysteina,
karbocysteina.
Preparaty saponinowe (np. Primulae radix, Polygalae radix) oraz wymiotne (np. Ipecacuanhae radix,
emetyna) dziaaj prawdopodobnie wycznie na drodze odruchowej przez stymulacj aferentnych wkien przywspczulnych. Olejki eteryczne (np. olejek
anykowy, eukaliptusowy, mentolowy, tymiankowy,
terpentynowy) bezporednio stymuluj wydzielanie
luzu.
Stosowanie olejkw eterycznych w przypadku
niemowlt i dzieci budzi zastrzeenia ze wzgldu
na ich niepewne dziaanie i ryzyko skurczu krtani lub
pobudzenia orodkowego ukadu nerwowego.
Bromheksyna stymuluje komrki gruczoowe
do wytwarzania luzu. Wzrost objtoci produkowa-
nego luzu powoduje obnienie jego lepkoci. Poprzez stymulacj tworzenia duej iloci lizosomw
i aktywacj enzymw hydrolitycznych bromheksyna
powoduje rozkad kwanych mukopolisacharydw
luzu oskrzelowego.
Ambroksol jest biologicznie aktywnym gwnym
metabolitem bromheksyny. Dodatkowym efektem
dziaania ambroksolu jest zmniejszenie napicia
powierzchniowego poprzez stymulacj tworzenia
aktywnego powierzchniowo surfaktantu (zob. poniej), co uniemoliwia przyleganie luzu do nabonka
oskrzelowego.
Po podaniu doustnym ambroksol jest wprawdzie
cakowicie resorbowany, ale okoo 30% substancji
czynnej ulega zmetabolizowaniu jeszcze przed osigniciem krenia duego. cznie 90% substancji
pojawia si w moczu w formie metabolitw (kwas
dibromoantranilowy, glukuronidy). Okres ptrwania
w surowicy wynosi okoo 10 godzin.
Dziaania niepodane w formie dolegliwoci odkowo-jelitowych, objaww alergicznych na skrze
i bonach luzowych, dusznoci i gorczki z dreszczami wystpuj stosunkowo rzadko.
Acetylocysteina, ewentualnie jej aktywny metabolit
cysteina, obnia lepko luzu oskrzelowego poprzez
rozbicie mostkw disiarczkowych w czci biakowej
czsteczki luzu.
Na skutek nasilonego efektu pierwszego przejcia
tylko 10% niezmienionego leku dociera do krwiobiegu. Oprcz cysteiny, w wtrobie powstaj dicetylocysteina i cystyna, a take rnorodne disiarczki. Okres
ptrwania w surowicy wynosi dla cysteiny okoo l
godziny.
W czasie przyjmowaniu leku rzadko obserwowano dziaania niepodane w postaci zaburze odkowo-jelitowych, blw gowy, szumu w uszach
oraz reakcji alergicznych. Podawanie z acetylocystein doustnych lekw przeciwbakteryjnych (penicyliny, tetracykliny, cefalosporyny, aminoglikozydw)
wymaga zachowania przynajmniej dwugodzinnego
odstpu midzy jednym a drugim rodkiem, poniewa acetylocysteina moe spowodowa ich inaktywacj.
2010-01-07 22:14:06
Ukad oddechowy
659
Tabela B 5.7-1. Leki wykrztune

Wzr strukturalny
Br
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
bromheksyna
Bisolvon,
Bromhexin Krewel
Meuselbach,
Bromhexin-ratiopharm
16
ambroksol
AmbroHEXAL,
Ambroxol AL,
Ambroxol-ratiopharm,
Mucosolvan
10
30
acetylocysteina
ACC,
Acemuc,
Fluimicil,
NAC-ratiopharm
200
karbocysteina
Transbronchin
1-3
750
CH3
N
Br
Okres
ptrwania
(godz.)
Pojedyncza
dawka
(mg)
NH2
Br
H
N
NH2
OH
O
HN
HS
CH3
COOH
NH2
HOOC
COOH
Acetylocysteina stosowana jest nie tylko jako lek

wykrztuny, zalecana jest rwnie w leczeniu zatru
paracetamolem.
Karbocysteina, ktra w przeciwiestwie do acetylocysteiny nie posiada reaktywnych grup tiolowych,
nie moe reagowa bezporednio z czsteczkami luzu. Przyjmuje si, e substancja ta stymuluje wytwarzanie luzu o niskiej lepkoci, hamujc jednoczenie
syntez wysokiej lepkoci. Efektem takich reakcji
jest zmniejszenie si iloci wytwarzanego luzu.
Dziaanie sekretomotoryczne, czyli wzmoony
ruch wydzieliny oskrzelowej i skuteczniejsze odka-
sywanie, mona osign poprzez stymulacj czynnoci rzsek. Taki efekt moe przynie podanie
2-sympatykomimetykw, ktrych korzystne dziaanie w obturacyjnych chorobach puc polega na zniesieniu skurczu oskrzeli oraz w pewnym stopniu rwnie na pobudzeniu ruchliwoci rzsek. Funkcj
wspomagajc transport wydzieliny peni oprcz
2-sympatykomimetykw take wymienione wczeniej olejki eteryczne, wykazujce dziaanie antyseptyczne i sabe spazmolityczne. Kliniczne znaczenie
ich waciwoci jest jednak wtpliwe.
Ukad oddechowy
Br
B5
2010-01-07 22:14:06
660
Ukad oddechowy
5.8. Surfaktant
Napicie powierzchniowe pcherzykw pucnych
jest znacznie mniejsze ni teoretycznie oczekiwane
w przypadku zawierajcej wod warstwy granicznej.
Pynna warstwa pokrywajca powierzchni pcherzykw musi wic zawiera substancje obniajce
napicie powierzchniowe. Substancje te okrela si
mianem surfaktantu.
Surfaktant skada si w 90% z mieszaniny fosfolipidw (gwnie poddanej estrykowanej fosfatydylocholiny oraz fosfatydyloglicerolu) oraz z obojtnych
lipidw i biaek.
Rol surfaktantu jest ochrona pcherzykw pucnych przed zapadaniem si w kocowej fazie wydechu, umoliwia on take rwnomiern wentylacj,
uatwia wymian tlenu i ditlenku wgla oraz poprawia transport luzu.
Niedobr surfaktantu jest przyczyn zespou niewydolnoci oddechowej u wczeniakw, ktry cechuje si cikimi poporodowymi zaburzeniami oddechu
i jest przyczyn wysokiej miertelnoci. Szczeglnie
zagroone s dzieci o masie urodzeniowej mniejszej
ni 1500 g (pord przed 30 tygodniem ciy).
Znaczne zmniejszenie liczby zgonw noworodkw, skrcenie czasu stosowania respiratora oraz
zmniejszenie czstoci dysplazji oskrzelowo-pucnych wystpujcych po duszym stosowaniu oddechu wspomaganego mona osign dziki dotchawiczemu wkraplaniu surfaktantu bydlcego.
Podanie leku w dawkach 50100 mg fosfolipidu

na kg masy ciaa powinno nastpi na drodze dotchawiczego wkroplenia bezporednio po urodzeniu.
W razie koniecznoci surfaktant mona zaaplikowa
ponownie.
Dziaania niepodane mog wystpi w postaci
przejciowej niedronoci drg oddechowych i krwawienia pucnego. Dzieci leczone surfaktantem stosunkowo czciej ni nieleczone zapadaj na infekcje
oraz posocznic.
Przeciwwskazania nie s znane.
O
H3C(CH2) 14
H3C
H3C
CH3
O
O
O P O
O
(CH2) 14CH3
O
H
dipalmitoilofosfatydylocholina
5.9. Leczenie infekcji wirusem oddechowym

Wirus oddechowy (respiratory syncytial virus
RSV) jest najczstsz przyczyn infekcji drg
oddechowych u noworodkw, szczeglnie wczeniakw, oraz maych dzieci. Pomidzy wrzeniem
i kwietniem (sezon RSV) w Europie ponad poowa
wszystkich hospitalizacji dzieci poniej 2 roku ycia
spowodowana jest schorzeniami drg oddechowych
wywoanych RSV. Noworodki urodzone w 35 lub
wczeniejszym tygodniu ciy, ktre na pocztku
sezonu RSV maj mniej ni 6 miesicy, oraz dzieci poniej 2 roku ycia, ktre w cigu ostatnich 6
miesicy byy leczone z powodu dysplazji oskrzelowo-pucnej, mog otrzyma zapobiegawczo paliwizumab. Paliwizumab jest humanizowanym przeciwciaem monoklonalnym IgG1K, wicym si
z epitopem A wirusa RSV.
Paliwizumab aplikuje si raz w miesicu dominiowo w dawce 15 mg/kg masy ciaa.
Dziaanie niepodane leku objawia si gorczk,
odczynem w miejscu wstrzyknicia, nerwowoci,
zakaeniem grnych drg oddechowych oraz kaszlem.
2010-01-07 22:14:06
Ukad oddechowy
661
5.10. Leczenie mukowiscydozy
zabiegi zjoterapeutyczne,
optymalizacj odywiania,
podawanie lekw rozkurczajcych oskrzela, lekw
sekretolitycznych i lekw przeciwbakteryjnych,
regulacj przezmembranowego transportu jonw
Cl i Na+,
zwalczanie miejscowych stanw zapalnych poprzez podawanie miejscowych rodkw przeciwzapalnych.
Fizjoterapia. Zabiegi zykoterapeutyczne i rehabilitacja maj wspomc odkrztuszanie wydzieliny oskrzelowej, odciy minie oddechowe oraz utrzyma
ruchomo klatki piersiowej.
Odywianie. Na skutek niewydolnoci egzokrynnej trzustki u wikszoci chorych na mukowiscydo-
z istnieje ryzyko niedoywienia. Dieta pacjentw

z t chorob musi wic by bogata w tuszcze, naley
jednak przestrzega odpowiedniej substytucji enzymw trzustkowych oraz witamin rozpuszczalnych
w tuszczach (A, D, E, K).
Leki znoszce skurcz oskrzeli. Rozszerzenie drzewa oskrzelowego i zwizana z tym poprawa klirensu
rzskowego uzyskiwane s poprzez podanie 2-sympatykomimetykw oraz lekw antycholinergicznych.
Rzeczywiste skutki takiej terapii wywouj jednak
due kontrowersje. Teolina stosowana jest stosunkowo rzadko.
Sekretolityki. Podwyszona lepko wydzieliny
oskrzelowej u chorych na mukowiscydoz jest wskazaniem do podania lekw o dziaaniu wykrztunym.
Skuteczno acetylocysteiny i innych lekw powodujcych rozrzedzenie luzu jest podwaana. Z powodu
duej zawartoci DNA w wydzielinie oskrzelowej
mona podj prb podania rekombinowanej ludzkiej dezoksyrybonukleinazy (rhDN-azy, dornazy; codziennie 2500 jednostek u chorych powyej 5 roku
ycia). Efektami niepodanymi takiego leczenia
s: zapalenie garda, zapalenie krtani, chrypka, ble
w klatce piersiowej, wysypki skrne, wytwarzanie
przeciwcia IgG lub IgM.
Leki przeciwbakteryjne. Zmniejszenie klirensu rzskowego sprzyja rozwojowi drobnoustrojw w drzewie oskrzelowym. Czsto stwierdzanymi bakteriami
s gronkowiec zocisty, Pseudomonas aeruginosa,
Haemophilus inuenzae i in. Leczenie przeciwbakteryjne, ktre zawsze powinno nastpowa dopiero
po zbadaniu plwociny i wykonaniu antybiogramu,
jest trudne. Rozwj opornoci bakterii moe bowiem
mie niekiedy tragiczne skutki. Dlatego najczciej
stosuje si kombinacje rnych lekw antybakteryjnych.
Ukad oddechowy
Mukowiscydoza (cystic brosis) jest najczstsz

dziedziczn autosomalno-recesywn chorob, ktra
prowadzi do mierci. Polega na defekcie biaka okrelanego jako CFTR (cystic brosis transmembrane
conductance regulator), ktre w bonie podstawnej
komrek nabonka peni funkcj kanau jonw Cl.
Skutki defektu CFTR widoczne s przede wszystkim
w narzdach z gruczoami egzokrynnymi, szczeglnie w pucach i trzustce.
Ze wzgldu na zmniejszone wydzielanie jonw
Cl i zwizan z tym wzmoon resorpcj zwrotn
jonw Na+ lina staje si mniej uwodniona i zwiksza si jej lepko. Zawiera ona ponadto wicej DNA
i aktyny F z autolizowanych granulocytw obojtnochonnych, co rwnie przyczynia si do wzrostu
jej lepkoci. Poniewa luz o duej lepkoci nie moe
by wydalony i przez to zmniejsza klirens rzskowy,
dochodzi do wytworzenia si mechanizmu tzw. bdnego koa: zastj wydzieliny, zatkanie drg oddechowych, zakaenie ze stanem zapalnym, zastj wydzieliny. Szczeglne znaczenie ma rwnie niewydolno
egzokrynna trzustki, wynikajca z zaburze funkcji
wydzielniczych tego gruczou i prowadzca do zaburze odywiania.
Obecnie okoo 40% pacjentw z mukowiscydoz stanowi doroli. Dzieci rodzce si z t chorob
maj w dzisiejszych czasach zdecydowanie wiksz
szans doycia wieku dorosego ni jeszcze przed 10
laty. Przyczynowe leczenie mukowiscydozy jest jednak w dalszym cigu niemoliwe. Obecnie dostpne
metody leczenia obejmuj:
B5
Regulacja transportu jonw Cl i Na+. Zmniejszenie lepkoci wydzieliny oskrzelowej mona prbowa osign za pomoc amiloridu. Na skutek
zablokowania kanaw potasowych w wydzielinie
oskrzelowej pozostaje bowiem wwczas wicej
wody. Suszno podania w takiej sytuacji trifosforanu urydyny (UTP), ktry miaby aktywowa
specjalne kanay Cl, nie zostaa jak dotd potwierdzona.
2010-01-07 22:14:07
2010-01-07 22:14:07
Ukad trawienny
6.
663
Ukad trawienny
6.1.1.
Jama ustna i gardo
W jamie ustnej, stanowicej pocztkowy odcinek

ukadu trawiennego, pokarm (stay) ulega rozdrobnieniu, wymieszaniu ze lin i uformowaniu w ksy.
lina wytwarzana jest w trzech duych, parzystych
gruczoach: liniance przyusznej (glandula parotis), liniance poduchwowej (glandula submandibularis) oraz liniance podjzykowej (glandula
sublingualis), z ktrych poprzez przewody wyprowadzajce uchodzi do jamy ustnej. W cigu doby
produkowane jest ok. 1,5 l liny, ktrej skad zaley
od waciwoci spoytego pokarmu (wydzielanie
pynnej, spukujcej liny po spoyciu pokarmw
suchych, wydzielanie lepkiej liny trawiennej po pokarmach pynnych). W trakcie aktu poykania, ktry
rozpoczyna si dowolnie, a kontynuowany jest odruchowo, wymieszany ze lin pokarm przechodzi
przez gardo (pharynx) do przeyku (oesophagus).
Poniewa w gardle krzyuj si drogi oddechowe
i pokarmowe, w celu uniknicia przedostania si
pokarmu do lecej przed przeykiem tchawicy przy
poykaniu zamyka si wejcie do krtani.
gardo
Ukad trawienny
Rol ukadu trawiennego jest wchanianie substancji odywczych, witamin, soli mineralnych i wody
oraz wydalanie czci produktw przemiany materii. Do postaci wchanianej, w ktrej pokarm moe
by resorbowany przez organizm, jest doprowadzany
na drodze trawienia, tj. na skutek enzymatycznego
rozpadu wglowodanw, biaek i tuszczw.
Na ryc. B 6.1-1 przedstawiono narzdy ukadu trawiennego.
przeyk
B6
wpust
dwunastnica
okrnica wstpujca
odwiernik
jelito czcze
okrnica poprzeczna
jelito zstpujce
jelito krte
jelito lepe
wyrostek robaczkowy
okrnica esowata
odbyt
Ryc. B 6.1-1. Schemat ukadu trawiennego (wedug Benninghoffa-Groerttlera).
2010-01-07 22:14:07
664
Ukad trawienny
6.1.2.
Przeyk
Przeyk jest rur o dugoci 2225 cm, lec midzy

tchawic i krgosupem, ktrej ciana zbudowana
jest, patrzc od gry, w jednej trzeciej czci wysokoci z mini poprzecznie prkowanych, a w dwch
trzecich z mini gadkich. Rol tego narzdu jest wycznie transport miazgi pokarmowej.
W grnym i dolnym odcinku przeyku znajduj si
struktury zamykajce jego wiato, okrelane jako grny i dolny zwieracz przeyku. Podczas aktu poykania
grny zwieracz otwiera si, umoliwiajc przesunicie
ksa do przeyku. Przesuwanie pokarmu w kierunku
odka nastpuje wskutek skurczw mini okrnych
(perystaltyki). W momencie dotarcia fali perystaltycznej do dolnego odcinka przeyku nastpuje otwarcie
zwieracza dolnego i przesunicie pokarmu do odka. Skoordynowany proces przesuwania pokarmu
jest kontrolowany przez orodkowy ukad nerwowy.
Bodce nerwowe kierujce t czynnoci przebiegaj za porednictwem nerwu bdnego do miniwki
przeyku.
6.1.3.
odek
6.1.3.1. Budowa odka

W odku czowieka rozrnia si wpust (cardia),
dno (fundus), trzon odka (corpus ventriculi), cz
odwiernikow (antrum) oraz odwiernik (pylorus).
Powierzchnia przednia i tylna odka s oddzielone
krzywizn ma i du.
Bona luzowa odka wycielona jest jednowarstwowym nabonkiem walcowatym z dokami odkowymi (foveolae gastricae), do ktrych uchodz
swoiste gruczoy odkowe. Gruczoy znajdujce si
w okolicy wpustu i odwiernika wytwarzaj, podobnie jak komrki nabonka, wycznie luz, natomiast
gruczoy trzonu i dna luz, kwas solny i enzymy
proteolityczne. W zwizku z tym w bonie luzowej
trzonu i dna znajduj si trzy rodzaje komrek:
oboczne wytwarzajce luz (komrki luzowe ujcia i szyjki),
okadzinowe wydzielajce kwas solny i czynnik
wewntrzpochodny,
gwne uwalniajce enzymy proteolityczne.
W komrkach G bony luzowej czci odwiernikowej odka odbywa si synteza gastryny (duej,
maej i minigastryny o rnej zawartoci aminokwa-
sw), ktrej gwne dziaanie polega na zwikszaniu

wydzielania HCl przez komrki okadzinowe (zob.
poniej).
6.1.3.2. Motoryka i oprnianie odka

Pusty odek wyglda jak spaszczona rura miniowa, ktrej ciany wewntrzne silnie przylegaj
do siebie. Przyjcie pokarmu warunkowane przede wszystkim przez przekaniki NANC (nieadrenergiczne i niecholinergiczne przekaniki autonomicznego ukadu nerwowego) prowadzi do rozlunienia
miniwki gadkiej, tj. rozcignicia ciany odka
bez zwikszenia cinienia wewntrzodkowego.
Wymieszanie i dalsze rozdrobnienie spoytego pokarmu, ktry jednoczenie przeksztaca si w miazg
pokarmow (chymus), nastpuje przy zamknitym
odwierniku na skutek silnych skurczw miniwki
odka.
W momencie oprniania odka nastpuje krtkotrwae otwarcie odwiernika i jednoczesne, spowodowane ruchami perystaltycznymi czci odwiernikowej, przesunicie miazgi pokarmowej do dwunastnicy.
Proces ten regulowany jest neuronalnie i hormonalnie.
Impulsy przewodzone przez parasympatyczny nerw
bdny pobudzaj motoryk. Rwnie odruchowe
oprnianie odka warunkowane jest impulsami doprowadzanymi przez ten nerw. W przypadku zbyt duego przepenienia odka, duej koncentracji tuszczw oraz reakcji kwasowej w pocztkowym odcinku
dwunastnicy oprnianie odka hamuj hormony
odkowo-jelitowe, a szczeglnie sekretyna i cholecystokinina, wytwarzane w bonie luzowej jelita cienkiego i transportowane do odka wraz z krwi. Przemieszczenie si treci odka do dalszych odcinkw
przewodu pokarmowego podlega wic hormonalnemu
procesowi sprzenia zwrotnego. Nie s to jednak jedyne procesy hormonalne biorce udzia w kierowaniu motoryk odka. Wci jeszcze dyskutowany
jest wpyw dopaminy i serotoniny.
6.1.3.3. Wydzielanie odkowe

Gruczoy odka wydzielaj w cigu doby 23 l soku
odkowego, ktry jest prawie izotonicznym z krwi
roztworem kwasu solnego o pH 0,81,5, zawierajcym enzymy trawienne, luz i czynnik wewntrzpochodny niezbdny do resorpcji witaminy B12. Kwas
solny powoduje denaturacj biaek pokarmowych,
przez co uatwia ich rozpad enzymatyczny oraz zapewnia wartoci pH korzystne dla dziaania enzymw
2010-01-07 22:14:07
Ukad trawienny
665
odkowych, dziki czemu nieczynny pepsynogen

moe ulec przeksztaceniu w rne pepsyny. Ponadto
dziaa zabjczo na bakterie wprowadzane do odka
z pokarmem.
s za pomoc enzymu H+/K+-ATP-azy ponownie aktywnie transportowane do komrki.

Mediatorami powodujcymi wydzielanie HCl s:
Wydzielanie kwasu solnego. Kwas solny wytwarzaj w odku komrki okadzinowe, ktrych kanaliki wewntrzne s poczone ze wiatem gruczou.
Istotnym etapem procesu wydzielniczego jest czynny
transport protonw przez bon kanalika wydzielniczego do wiata kanalika (zob. ryc. B 6.1-2). Transport ten nastpuje w kierunku przeciwnym do duego
gradientu ste jonw H+ (okoo 1 106, tj. pH = 6),
poniewa warto pH w komrce wynosi 7,07,2, natomiast w kanaliku wydzielniczym ok. l. Energia niezbdna do czynnego transportu pochodzi z rozpadu
ATP. Enzymem katalizujcym ten proces jest enzym
ATP-aza protonowo-potasowa (H+/K+-ATP-aza),
obecny w bonie mikrokosmkw wydzielniczych.
Enzym ten skada si z dwch podjednostek ( i )
i jest aktywowany przez cAMP i jony Ca2+. Powoduje wymian protonw na jony potasowe w stosunku
rwnowanym. Protony pochodz przede wszystkim
z reakcji dysocjacyjnych kwasu wglowego, prowadzcych do powstania rwnowanych iloci HCO3.
Jon HCO3 przenika zgodnie z gradientem ste
do krwi, gdzie wymienia jon Cl.
W odku oprcz protonw s uwalniane take jony chlorkowe i potasowe, przy czym jony K+
histamina,
wiato
+
K+
K+
3 Na+
2 K+
ATP
CA
CO2+H2O
CO2
K+
H
ATP
H+ kanaliki
HCO3-
Cl-
pH = 7,0 - 7,2
HCO
/-Cl -
Cl
HCO3-
komrki
okadzinowe
Ryc. B 6.1-2. Wydzielanie HCl przez komrki okadzinowe. Jony

H+ s wpompowywane do kanalikw wewntrzkomrkowych
w wyniku aktywnoci enzymu H+/K+-ATP-azy. Razem z protonami przez specjalne kanaliki przechodz do wiata take jony
Cl i K+. CA anhydrataza wglanowa.
gastryna.
W odku wchodz one w reakcje ze swoimi specycznymi receptorami z bony komrkowej: acetylocholina z receptorem muskarynowym (receptor
M3), histamina z receptorem H2 i gastryna z receptorami cholecystokininy typu 2 (zob. ryc. B 6.1-3).
Zachodzca przy tym silna interakcja midzy histamin i gastryn oraz nieco sabsza midzy histamin
i acetylocholin wynika ze stymulowania przez acetylocholin i gastryn procesu uwalniania histaminy
oraz wspdziaania midzy przekanikiem wtrnym
cAMP i Ca2+ przy pobudzeniu pompy protonowej.
Procesy te wyjaniaj, dlaczego blokada receptora
H2 przez jego antagonistw zmniejsza nie tylko wydzielanie stymulowane przez histamin, ale rwnie
wpyw gastryny i acetylocholiny na wydzielanie
kwasu. Prostaglandyny E2, oddziaujc na komrki
okadzinowe, rwnie hamuj wydzielanie kwasu.
luz odkowy. luz odkowy produkowany
jest w komrkach powierzchniowych bony luzowej
i w komrkach okadzinowych gruczow. Jest lepki
i przyczepny dziki zawartym w nim wysokoczsteczkowym glikoproteinom. luz pokrywajcy ciany
odka zawiera wodorowglany i dziki temu moe
chroni je przed samotrawieniem przez HCl i pepsyn
(bariera bony luzowej). Zasadniczym czynnikiem
ochronnym jest jednak brak jakichkolwiek uszkodze
we wszystkich komrkach powierzchniowych bony
luzowej, ktry wynikaby z dobrego ukrwienia bony
luzowej lub szybkiej regeneracji powierzchniowych
uszkodze. W mechanizmie ochronnym uczestniczy
prostaglandyna E2.
Ukad trawienny
bona luzowa
acetylocholina,
B6
Wytwarzanie pepsyny. W komrkach gwnych gruczow odkowych wytwarzany jest pepsynogen,

stanowicy mieszanin przynajmniej 7 proenzymw
proteolitycznych. Po jego egzocytotycznym wydzieleniu ulega aktywacji do czynnej proteazy pepsyny,
przez odszczepienie czci inhibicyjnej. Reakcje te
s zapocztkowywane przez kwas solny soku odkowego i kontynuowane autokatalitycznie.
Regulacja wydzielania soku odkowego. Podobnie jak motoryka i oprnianie odka, rwnie
wydzielanie soku odkowego jest regulowane ner-
2010-01-07 22:14:07
666
Ukad trawienny
wiato
bona luzowa
neurony aferentne
receptory
kwas arachidonowy
NLPZ
COX-1
nerw
bdny
bodce
(chemiczne,
mechaniczne)
PGE2
MZ/
ECL
EP3
histam
Gi
GZ
CCK2
Gq
H2
ina
gastryna
krew
Gs
neurony
eferentne
AC
Cl-
cAMP
kinazy
proteinowe
ATP
Gq
M3
lin
acetylocho
pozazwojowe
wkna
parasympatyczne
H+ HCI
Ca2+
K+
komrka
okadzinowa
pompa
proteinowa
(H+/K+-ATP-azy)
Ryc. B 6. 1-3. Stymulacja komrki okadzinowej przez 3 typy receptorw (M3, CCK2 i H2) i hamowanie komrki okadzinowej przez
jeden typ receptorw (EP3). Pompa protonowa jest pobudzana przez Ca2+ i cAMP. Hamowanie syntezy cAMP i zmniejszenie koncentracji jonw Ca2+ powoduje blokad aktywnoci pompy protonowej. MZ komrka tuczna, ECL komrka enterochromafinopodobna, GZ komrka G, COX-1 cyklooksygenaza-1, PGE2 prostaglandyna E2, AC cyklaza adenylanowa, EP3 receptor prostaglandyny E3, H2 receptor histaminowy typu 2, CCK2 receptor cholecystokininy typu 2, NLPZ niesteroidowe leki przeciwzapalne.
Neurony eferentne (kolor zielony), neurony aferentne (kolor czerwony).
wowo i hormonalnie. Wydzielanie soku odkowego

dzieli si na nastpujce po sobie fazy:
gowow,
gastryczn,
jelitow (zob. ryc. B 6.1-4).
Gowowa faza wydzielania jest regulowana nerwowo.
Wraenia zapachowe i smakowe wyzwalaj dorodkowe impulsy nerwowe, ktre w orodkowym ukadzie nerwowym pobudzaj wkna nerwu bdnego.
Pobudzenie nerwu bdnego powoduje uwolnienie
w cianie odka acetylocholiny. Z jednej strony acetylocholina pobudza bezporednio komrki okadzinowe i gwne (przez receptor M3), z drugiej strony
pobudzenie nerwu prowadzi do uwolnienia gastryny
z komrek G bony luzowej czci odwiernikowej
(antrum). Poprzez ukad krwionony gastryna dociera do komrek okadzinowych i uruchamia wydzielanie HCl. W wydzielaniu kwasu solnego uczestniczy
ponadto histamina, uwalniana w wyniku pobudzenia

komrek tucznych lub innych komrek j wytwarzajcych (np. komrek enterochromanopodobnych
enterochromafn-like cells, ECL). W sposb poredni
gastryna zwiksza ponadto wytwarzanie i uwalnianie
histaminy.
W fazie odkowej pokarm przesuwajcy si przez
odek wyzwala wydzielanie soku odkowego
przez przesuwajcy si pokarm. Rozciganie cian
odka oraz bodce chemiczne, np. produkty rozpadu biaek, jony wapnia, kofeina lub alkohol, przyczyniaj si do powstania miejscowych odruchw
cholinergicznych i uwolnienia gastryny. Obnienie
wartoci pH poniej 3 hamuje uwalnianie gastryny.
W fazie jelitowej nastpuje najpierw zwikszenie,
a nastpnie zmniejszenie iloci wydzielanego soku
odkowego. W momencie znalezienia si pokarmu
niekwanego w dwunastnicy nastpuje uwolnienie
gastryny z komrek G tego narzdu. Przesunicie
2010-01-07 22:14:08
Ukad trawienny
faza
gowowa
zapach
smak
pepsynogen
nerw bdny
HCI
gastryna
6.1.4.
faza
odkowa
gastryna
sekretyna
faza
jelitowa
Ryc. B 6.1-4. Schemat przedstawiajcy fazy wydzielania soku
odkowego (wedug Thewsa, Mutschlera, Vaupela).
do dwunastnicy kwanej miazgi pokarmowej uwalnia sekretyn, ktra zmniejsza wydzielanie kwasu
solnego, zwiksza natomiast uwalnianie pepsynogenu. Hamowanie wydzielania soku odkowego odbywa si rwnie pod wpywem cholecystokininy,
szczeglnie wtedy, gdy do grnej czci dwunastnicy przedostanie si miazga pokarmowa zawierajca
tuszcze.
Zwizki te rozprowadzane s w organizmie wraz z krwi,
dlatego zaliczane s do hormonw. Poniewa czciowo oddziauj rwnie na ssiednie komrki bd su do przekazywania sygnaw midzy komrkami, nie jest moliwe
wyrane oddzielenie hormonw tkankowych od neuroprzekanikw.
Oprcz omwionych wyej zwizkw istniej inne

hormony odkowo-jelitowe uczestniczce w regulacji czynnoci wydzielniczej i motorycznej.
Enteroglukagon oraz polipeptyd insulinotropowy zaleny od glukozy (GIP) hamuj wydzielanie
HCl w odku, a wspomagaj uwalnianie insuliny
z trzustki.
Somatostatyna, powstajca nie tylko w podwzgrzu, ale rwnie w wielu innych organach, np. w komrkach D bony luzowej odka i jelita cienkiego
oraz trzustce, hamuje wydzielanie kwasu solnego, ga-
stryny i pepsyny w odku, a take sekretyny w jelicie cienkim. Spowalnia ponadto endokrynn i egzokrynn funkcj trzustki (sekrecj insuliny i glukagonu
oraz wodorowglanu i enzymw trawiennych) i obnia przy niezmienionym oglnoustrojowym cinieniu krwi ukrwienie okolicy unerwionej przez nerw
trzewny o 2030%.
Pobudzenie emocjonalne spowodowane stresem,
podenerwowaniem lub gniewem przyspiesza, a strachem lub smutkiem spowalnia wydzielanie soku odkowego oraz motoryk odka.
Jelito cienkie
Jelito cienkie, w ktrym wchaniana jest wikszo

rozdrobnionych czstek pokarmowych o niskim ciarze molekularnym, dzieli si na trzy odcinki:
dwunastnic (duodenum),
jelito czcze (jejunum),
jelito krte (ileum).
Dwunastnica ma okoo 25 cm dugoci. Ksztatem
przypomina podkow, obejmujc czci wkls
gow trzustki. Do czci wstpujcej uchodzi przewd trzustkowy wyprowadzajcy (ductus pancreaticus) i przewd ciowy (ductus choledochus), czce si ze sob na odcinku kocowym.
Dwunastnica czy si z majcym okoo 1,2 m dugoci jelitem czczym, a to przechodzi w jelito krte
majce okoo l,8 m dugoci.
Szczegln cech jelita cienkiego jest znaczne
zwikszenie powierzchni chonnej na skutek obecnoci fadw bony luzowej, kosmkw i mikrokosmkw. Fady s najgstsze i najdusze (do 8 mm)
w dwunastnicy i jelicie czczym, a powstaj na skutek
uwypuklenia bony podstawowej. Na nich tworz si
palcowate kosmki o wysokoci l mm. Ich nabonek
zbudowany jest z tzw. enterocytw, posiadajcych
mikrokosmki, cile do siebie przylegajce wyrostki
protoplazmatycznne, skierowane do wiata do jelita.
W ten sposb powierzchnia chonna jelita jest powikszona 600-krotne, co w jelicie cienkim tworzy
w sumie powierzchni 200 m2.
Oprcz bony luzowej cian jelita cienkiego buduje rwnie warstwa mini okrnych i podunych
oraz bona surowicza tworzona przez brzuszn warstw otrzewnej. W cianie jelita cienkiego znajduj
si wegetatywne sploty nerwowe, tj. zwj podluzwkowy (plexus submucosus), unerwiajcy bon
luzow, oraz zwj krezkowy, unerwiajcy miniwk (plexus myentericus). Bona miniowa jelita
Ukad trawienny
obraz
667
B6
2010-01-07 22:14:08
668
Ukad trawienny
cienkiego wykonuje dwa rodzaje skurczw: odcinkowe oraz robaczkowe (perystaltyczne).

Dla motoryki jelita cienkiego charakterystyczne
s ruchy skurczowe, ktre umoliwiaj dokadne wymieszanie masy pokarmowej z sokiem trzustkowym,
ci oraz wydzielin gruczow jelitowych, a take
ruchy robaczkowe, ktre przesuwaj tre pokarmow do dalszych odcinkw przewodu pokarmowego.
Ruchy te s wywoywane rozciganiem si ciany
jelita i podlegaj kontroli zwoju krezkowego. Ruchy
kosmkw s natomiast stymulowane przez bodce
ze zwoju podluzwkowego, wzmacnia je natomiast
dziaanie peptydu powstajcego w wyniku kontaktu
kwanej miazgi pokarmowej z bon luzow dwunastnicy.
Niezalenie od wzgldnie niewielkiego wpywu
nerww przywspczulnych i wspczulnych czynnoci motoryczne i wydzielnicze przewodu odkowo-jelitowego znajduj si pod niewielkim wpywem
ukadu przywspczulnego i wspczulnego oraz pod
kontrol ukadu nerwowego. Aktywacja nastpuje
w wyniku pobudzenia receptorw rozcigajcych,
ktre poprzez synapsy znajdujce si w cianie jelita
wywouj miejscowe skurcze odruchowe.
Sok jelitowy. W cigu doby wytwarzane jest 2,5 1
soku jelitowego, wydzielajcego si pod wpywem
bodcw mechanicznych i chemicznych. Gruczoy
jelita cienkiego (tzw. gruczoy Lieberkhna) uwalniaj pyn izotoniczny z krwi, zawierajcy bardzo
niewielkie iloci enzymw. W wyniku oddzielenia si
komrek luzowych do dwunastnicy mog si jednak
dosta enzymy znajdujce si w rbku szczoteczkowym tych komrek. Gruczoy dwunastnicy (Brunnera) wytwarzaj cignc, luzowat wydzielin, ktra
ze wzgldu na wysokie stenie wodorowglanw
ma pH o wartoci 89. Na czynno wydzielnicz
dwunastnicy mog wywiera wpyw take gastryna,
sekretyna i cholecystokinina.
6.1.5.
Jelito grube
Jelito grube, ostatni odcinek przewodu pokarmowego, dzielone jest na nastpujce odcinki:
jelito lepe (caecum) z wyrostkiem robaczkowym
(appendix vermiformis),
Okrelenie jelito lepe wynika z tpego zakoczenia tego odcinka jelita. W jego grnym zakoczeniu
uchodzi bocznie jelito krte. Przez znajdujc si
tu zastawk krtniczo-ktnicz (valva ileocaecalis)
tre pokarmowa stopniowo przesuwana jest do jelita
grubego.
Wyrostek robaczkowy jelita lepego (appendix
vermiformis) odchodzi od jelita lepego. Jego dugo wynosi 220 cm, przekrj 0,51 cm.
Okrnica (colon) czy si z jelitem lepym i dzieli
si na okrnic wstpujc, poprzeczn, zstpujc
i esowat (colon ascendens, transversum, descendes,
sigmoideum). Szeroko wiata tego odcinka jelita
grubego wynosi 68 cm, dugo okoo l,3 m. Typowe dla okrnicy s trzy tamy (taeniae), tj. podunie
przebiegajce prkowane pasma bony miniowej,
oraz uwypuklenia ciany jelita (haustra coli) oddzielone od siebie przeweniami powstaymi na skutek
miejscowych skurczw mini okrnych.
Kocowym odcinkiem jelita grubego jest odbytnica (rectum), o dugoci 1520 cm, zakoczona
w odbycie (anus) zwieraczem wewntrznym zbudowanym z mini gadkich oraz zwieraczem zewntrznym utworzonym z mini poprzecznie prkowanych. Zewntrzne warstwy miniwki podunej
nie wystpuj w postaci tam, ale ponownie tworz
zamknit warstw okrn.
W przeciwiestwie do jelita cienkiego bona luzowa jelita grubego nie zawiera kosmkw, lecz szczeglnie gbokie i gsto umiejscowione krypty jelitowe.
Nabonek krypt oraz nabonek powierzchniowy zawieraj komrki kubkowe wytwarzajce luz. Cz
komrek nabonkowych zaopatrzona jest w nabonek
szczoteczkowaty odpowiedzialny za resorpcj.
W odbytnicy pod bon luzow znajduje si tzw.
strefa hemoroidalna, nagromadzenie naczy ttniczych, ktre wspuczestnicz razem z miniwk
w zamkniciu odbytu. Ruchy jelita grubego umoliwiaj ugniatanie zawartoci jelita i przesuwanie
jej w kierunku odbytu. W wyniku resorpcji wody oraz
elektrolitw jest ona zagszczana.
Oprcz powolnych ruchw robaczkowych mini
okrnych w krtkich odcinkach jelita jeden do trzech
razy w cigu dnia tworz si silne fale perystaltyczne, rozpoczynajce si w jelicie lepym i dochodzce
do esicy, ktre przesuwaj ka do odbytnicy i w ten
sposb rozpoczynaj defekacj.
okrnic (colon),
odbytnic (rectum).
6.1.6.
W jelicie grubym w wyniku zagszczania treci jelita

formowany jest ka (stolec).
Wtroba ley pod prawym uwypukleniem przepony i jest narzdem penicym najwaniejsz funkcj
Wtroba i drogi ciowe
2010-01-07 22:14:09
Ukad trawienny
pcherzyk
ciowy
przewd wtrobowy
przewd ciowy wsplny
trzustka
przewd
wyprowadzajcy
dwunastnica
Ryc. B 6.1-5. Pozawtrobowe drogi ciowe, dwunastnica

i trzustka w swoim prawidowym pooeniu w nadbrzuszu.
w procesie przemiany materii. Ze wzgldu na wytwarzanie i wydzielanie ci jest rwnie najwikszym

gruczoem wewntrzwydzielniczym. Podzielona
jest na dwa paty, wikszy prawy i mniejszy lewy.
Masa wtroby wynosi okoo 1500 g.
Na powierzchni wklsej, przez znajdujce si
tu tzw. wrota wtroby wchodz do tego narzdu dwa
naczynia doprowadzajce krew: ttnica wtrobowa
(arteria hepatica) oraz ya wrotna (vena portae),
a wychodz przewody ciowe (ductus hepatici).
Ttnica wtrobowa zaopatruje wtrob w krew
ttnicz. y wrotn (vena portae) doprowadzana jest krew ylna z nieparzystych narzdw jamy
brzusznej, a wraz z ni skadniki pokarmowe wchonite z odka, jelit i wtroby. Po przejciu przez kapilary wtrobowe, tj. sinusoidy, krew przepywa y
wtrobow (vena hepatica) do yy gwnej dolnej
(vena cava inferior).
Obydwa przewody ciowe cz si tu po opuszczeniu wtroby w przewd wtrobowy wsplny (ductus hepaticus communis) (zob. ryc. B 6.1-5). Miejsce
jego zakoczenie podkrela odgazienie przewodu
pcherzykowego (ductus cysticus) prowadzcego
do pcherzyka ciowego. Cz przewodu ciowego czca si z przewodem wtrobowym wsplnym okrelana jest jako przewd ciowy wsplny
(ductus choledochus). Razem z przewodem trzustkowym (zob. poniej) uchodzi on przewanie do wstpujcego ramienia dwunastnicy.
Budowa zrazikw wtrobowych. Elementami budujcymi wtrob s zraziki o rednicy 12 mm,
ktrych liczba u czowieka wynosi 50 000100 000.
Poszczeglne zraziki oddzielone s od siebie sab
powizi cznotkankow. W poprzecznym przekroju
histologicznym przypominaj ksztatem szeciokt.
Kady zrazik wtrobowy zbudowany jest z licznych
komrek tworzcych tzw. beleczki.
Pytka komrki wtrobowej moe znale si

w dwch pooeniach. Midzy przeplatajcymi si
beleczkami komrek wtrobowych znajduj si zatoki wtrobowe (kapilary wtrobowe), ktre cz
si midzy sob i tworz promienist sie kapilar.
W ich cianie znajduj si oprcz komrek rdbonka take komrki gwiadziste nalece do ukadu
mononuklearno-fagocytarnego (dawniej ukadu siateczkowo-rdbonkowego) i wykazujce zdolno
do fagocytozy. Midzy zatokami wtrobowymi i komrkami wtrobowymi istnieje szczelina (przestrze
okoozatokowa Dissego), do ktrej wnikaj mikrokosmki komrki wtrobowej. W ten sposb tworz
si optymalne warunki do resorpcji zwizkw, ktre
przez liczne rozstpy ciany kapilary przedostay si
do przestrzeni okoozatokowej Dissego.
Midzy komrkami wtrobowymi, ale obok zatok wtrobowych, od ktrych s zawsze oddzielone, przebiegaj wosowate przewodziki ciowe.
Ich ciana zbudowana jest z bony komrek wtrobowych. Wosowate przewodziki ciowe rozpoczynaj si w czci rodkowej zrazika i biegn odrodkowo w kierunku obwodu zrazika wtrobowego,
gdzie w okolicy tzw. pola okoowrotnego, tj. miejsca
czenia si zrazikw, uchodz do midzyzrazikowego przewodu ciowego.
Komrki wtrobowe charakteryzuje obecno
licznych mitochondriw oraz szczeglnie wyranie
zaznaczone retikulum endoplazmatyczne.
Wydzielanie ci. W cigu doby organizm produkuje 600800 ml ci. Skad i szybko powstawania
ci zale od rodzaju i iloci spoytego poywienia.
Warto pH wynosi od 7,4 do 8,5.
Oprcz jonw nieorganicznych prawie izotoniczna z krwi zawiera przede wszystkim kwasy
ciowe (np. kwas dezoksycholowy, kwas cholowy; przewanie w postaci sprzonej z tauryn albo
glicyn), barwniki ciowe, cholesterol, fosfolipidy
i niektre enzymy (np. fosfataz zasadow). W ci
mog znajdowa si rwnie leki oraz ich metabolity,
ktre t drog s czciowo wydalane.
W drogach ciowych, a szczeglnie w pcherzyku ciowym, ktrego pojemno wynosi 1015 ml,
skad ci si zmienia. Na skutek utraty wody stenie barwnikw ciowych i cholesterolu wzrasta
510-krotnie, natomiast w wyniku resorpcji zwrotnej
jonw sodowych, chlorkowych i wodorowglanowych do naczy krwiononych obnia si stenie
elektrolitw.
Wydzielanie ci reguluj hormony odkowo-jelitowe oraz ukad autonomiczny. W trakcie trawienia jej ilo wzrasta dwukrotnie przy zwikszaniu
stenia wodorowglanw. Wydzielanie ci zwik-
Ukad trawienny
przewd
pcherzykowy
669
B6
2010-01-07 22:14:09
670
Ukad trawienny
szaj sekretyna, nasilony przepyw wtrobowy krwi

oraz pobudzenie nerwu bdnego.
W trakcie spoywania pokarmu spywa bezporednio do dwunastnicy. W okresach braku trawienia przedostaje si do pcherzyka ciowego, gdzie
jest zagszczana i gromadzona i skd po uwolnieniu
cholecystokininy wywoanym skurczami pcherzyka
ciowego przelewa si do dwunastnicy.
6.1.7. Trzustka
Trzustka (pancreas) jest narzdem wydzielniczym,
w ktrym nieregularnie rozmieszczone s wewntrzwydzielnicze skupiska komrek, tzw. wysp Langerhansa. Cz zewntrzwydzielnicza trzustki wydziela
enzymy trawienne. Ten wacy okoo 100 g narzd
pooony jest w grnej czci jamy brzusznej, poniej
odka. Mona podzieli go na trzy czci: gow
trzustki przylegajc do wklsej powierzchni dwunastnicy, trzon trzustki oraz ogon wyprowadzajcy
trzustki.
Przewd trzustkowy (ductus pancreaticus), przewd wyprowadzajcy trzustki, przechodzi wzdu caej dugoci trzustki i, jak wyej wspomniano, razem
z przewodem ciowym wsplnym uchodzi do dwunastnicy.
Na przekroju histologicznym widoczna jest struktura zrazikowa. Zraziki s utworzone z kocowych
odcinkw, tzw. gron (acini). Odcinki czce zagite
do poszczeglnych gron tworz poczenia pomidzy
odcinkiem kocowym gruczou i przewodem wyprowadzajcym.
Wydzielanie trzustkowe. Izotoniczna z krwi wydzielina trzustkowa jest wytwarzana w iloci okoo
11,5 1 na dob i transportowana do dwunastnicy
przez przewd trzustkowy. Ze wzgldu na znaczn
zawarto wglowodorw jej warto pH wynosi 8,08,4. Wydzielina trzustki razem z zasadow
ci i sokiem jelitowym zobojtnia kwany sok
odkowy, skutkiem czego miazga pokarmowa
w dwunastnicy ma odczyn obojtny lub sabo zasadowy. Powstajce rodowisko sprzyja dziaaniu enzymw z soku trzustkowego, dla ktrych optymalne
pH wynosi 7,8.
Sok trzustkowy zawiera enzymy rozkadajce
wglowodany, biaka i tuszcze, co umoliwia im samodzielne trawienie pokarmu, tj. w przypadku braku
innych enzymw trawiennych.
Enzymem obecnym w soku trzustkowym w postaci aktywnej jest rozkadajca wglowodany -amylaza.
Odpowiedzialne za rozkad biaek trypsyna, chymotrypsyna, karboksypeptydaza s enzymami wydzielanymi przez komrki groniaste (pcherzykowe) trzustki w postaci nieczynnej i aktywowanymi
w dwunastnicy pod wpywem enteropeptydazy oraz
w sposb autokatalityczny pod wpywem trypsyny.
Obecno lipazy, fosfolipazy A i enterazy umoliwia trawienie tuszczw. Lipaza trzustkowa, enzym najwaniejszy w procesie trawienia tuszczw,
wydzielana jest wprawdzie w postaci czynnej,
ale do jej dziaania konieczna jest obecno kwasw
ciowych. W przypadku fosfolipazy A aktywacja
nastpuje w dwunastnicy.
Wymienione enzymy czy nieczynne proenzymy
s wytwarzane w komrkach groniastych i gromadzone w postaci ziaren zymogenu. Pobudzenie czynnoci
wydzielniczej powoduje oprnienie pcherzykw
i przesunicie ich zawartoci do wiata kocowego
odcinka przewodw gruczoowych. Jednoczenie
rozpoczyna si nowa synteza.
Regulacja wydzielania soku trzustkowego moe
odbywa si drog nerwow i hormonaln. Faz
gowow wydzielania trzustkowego okrela si etap
wydzielania odbywajcy si pod wpywem bodcw
nerwowych. Bodce smakowe i zapachowe, wystpujce przed i w trakcie spoywania pokarmu powoduj wydzielanie odruchowe. Identyczne dziaanie
ma sam widok pokarmu lub jego wyobraenie.
Nastpujca w drugiej kolejnoci faza odkowa
rozpoczyna si po przedostaniu si pokarmu do odka. W wyniku mechanicznego rozcigania ciany tego
narzdu nastpuje wzmoenie wydzielania na skutek
bodcw miejscowych i uwolnienie hormonw odkowo-jelitowych, tj. sekretyny, cholecystokininy
i gastryny. Dziaanie sekretyny powoduje uwolnienie
znacznej iloci silnie zasadowej, ale ubogiej w enzymy wydzieliny trzustkowej. Cholecystokinina i gastryna zwikszaj ilo enzymw wydzielanych przez
gruczoy groniaste (komrek pcherzykowych).
Trzecia faza, faza jelitowa, rozpoczyna si po przejciu do dwunastnicy kwanej treci odkowej bd
produktw przemiany tuszczw i biaek. Pobudzenie
jelitowe wspomaga wydzielanie soku trzustkowego
poprzez uwolnienie sekretyny i cholecystokininy.
Sole kwasw ciowych rwnie pobudzaj czynno zewntrzwydzielnicz trzustki.
6.1.8. Trawienie
Enzymy niezbdne do rozdrabniania pokarmu na czci
o rozmiarach umoliwiajcych wchanianie s obecne
w soku odkowym, jelitowym i trzustkowym.
2010-01-07 22:14:09
Ukad trawienny
Trawienie biaek. Hydroliza biaek odbywa si pod

wpywem endopeptydaz, ktre rozszczepiaj wizania peptydowe czsteczek. Biaka rozkadane s najpierw na polipeptydy, a nastpnie na oligopeptydy.
Zadaniem egzopeptydaz jest odcinanie aminokwasw
na kocu acucha C- lub N- i w ten sposb stopniowy rozkad poli- lub oligopeptydw. Do endopeptydaz nale pepsyna soku odkowego, oraz trypsyna
i chymotrypsyna soku trzustkowego. Egzopeptydazy
wystpuj w soku trzustkowym i w rbku szczoteczkowym enterocytw.
Trawienie biaek zaczyna si w odku. Ma
to jednak znaczenie drugorzdne, poniewa tylko
1015% biaek pokarmowych jest hydrolizowanych
przez pepsyn. Najwaniejszy etap w przemianie biaek przypada na dwunastnic. Produkcja aktywnych
tutaj peptydaz trzustkowych zaczyna si 1020 min
po spoyciu pokarmu i trwa tak dugo, jak dugo biako znajduje si w jelicie.
Trawienie tuszczw. W odku tuszcze s rozbijane na kropelki o rednicy okoo 10 nm. Nastpnie
w zasadowym rodowisku dwunastnicy, w obecnoci
biaek, lecytyny i kwasw ciowych w wyniku procesu emulsykacji ulegaj rozbiciu na jeszcze mniejsze kropelki o rednicy 100 nm.
W dwunastnicy lipaza trzustkowa wspomagana
przez kolipaz gromadzi si na granicy faz emulgowanej czsteczki tuszczu. Zapocztkowana w ten
sposb hydroliza prowadzi do oddzielenia od acyloglicerolu kwasw tuszczowych zwizanych z C-1
i C-3, w wyniku czego 2-monoacyloglicerol pozostaje niezajty. Ilo lipazy uwolnionej przez trzustk
wystarcza do rozbicia 80% tej iloci tuszczw, ktra

dotrze do rodkowego odcinka dwunastnicy.
W procesie trawienia tuszczw aktywna jest nie tylko lipaza, ale rwnie inne enzymy trzustkowe. Fosfolipaza A oddziela od lecytyny jeden kwas tuszczowy,
co powoduje powstanie lizolecytyny. Obecne w poywieniu estry cholesterolu s hydrolizowane przez
odpowiednie esterazy do cholesterolu i kwasw ciowych.
6.1.9. Resorpcja
Produkty powstae w wyniku procesu trawienia musz przenikn przez cian jelita najpierw do krwi
lub limfy, a nastpnie wraz z nimi dotrze do wszystkich komrek ciaa. Narzdem odpowiedzialnym
za resorpcj skadnikw pokarmowych jest jelito
cienkie. W zalenoci od wartoci stenia resorpcja
odbywa si na drodze dyfuzji lub transportu czynnego.
Przejcie monosacharydw przez warstw lipidow bony komrkowej utrudnia ich dobra rozpuszczalno w wodzie. Z kolei dobra rozpuszczalno
cukrw prostych w wodzie utrudnia ich przechodzenie przez warstw lipidow bony komrkowej.
Ze wzgldu na t waciwo glukoza musi by transportowana czynnie. Prawdopodobnie w podobny
sposb odbywa si rwnie przenikanie galaktozy.
W przypadku fruktozy moliwa jest dyfuzja wspomagana za pomoc nonikw, odbywajca si zgodnie
z gradientem ste.
Resorpcja naturalnych L-aminokwasw odbywa
si wedug czterech swoistych systemw transportu
aminokwasw obojtnych, kwanych, zasadowych
oraz iminokwasw. Polipeptydy resorbowane s tylko w bardzo niewielkim zakresie.
Tuszcze zmienione pod wpywem lipazy w wolne kwasy tuszczowe, gliceryn i monoglicerydy
s przyjmowane przez enterocyty. Te przeksztacaj obecne w naturalnych tuszczach kwasy tuszczowe z 1618 atomami wgla ponownie w triglicerydy i otoczone osonk biakow przekazuj
do limfy jako tzw. chylomikrony. Przy braku kwasw ciowych i lipazy trzustkowej krtko- i rednioacuchowe triglicerydy mog by wchonite
rwnie w swojej niezmienionej formie przez komrki luzowe, z ktrych przede wszystkim przez
y wrotn dostaj si do wtroby. Z tego powodu w przypadku chorb jelit, wtroby lub trzustki,
ktrym towarzysz stolce tuszczowe, podaje si
rednioacuchowe triglicerydy zamiast innych
tuszczw.
Ukad trawienny
Trawienie wglowodanw. Przewaajca cz

(okoo 60%) wglowodanw spoywanych w cigu
doby pochodzi ze skrobi. Tylko 30% uzyskiwanych
jest z sacharozy i okoo 10% z laktozy. Oprcz wymienionych dwucukrw spoywane s take niewielkie iloci cukrw prostych w postaci glukozy i fruktozy. Innym wglowodanowym skadnikiem poywienia jest glikogen pochodzenia zwierzcego.
Skrobia jest mieszanin skadajc si w 20%
z liniowej amylozy i w 80% z rozgazionej amylopektyny. Amylopektyna przypomina pod wzgldem
budowy glikogen. Cz tworzona przez amyloz
oddzielana jest przez enzym 1,4--amylaz zawarty
w linie i w soku trzustkowym. Produktami kocowymi tego rozpadu s maltoza i maltotrioza. Amylopektyna i glikogen rozkadane s przez enzymy
obecne w nabonku szczoteczkowym enterocytw.
W nabonku tym znajduj si rwnie disacharydazy, ktre przeksztacaj maltoz, sacharoz i laktoz
w cukry proste.
671
B6
2010-01-07 22:14:09
672
Ukad trawienny
6.2. Choroba wrzodowa

6.2.1.
Zaburzenia trawienia, tzn. schorzenia, do ktrych

przyczyniy si kwas solny i enzymy, dotycz grnej
czci przewodu odkowo-jelitowego, tj. przeyku,
odka i dwunastnicy. W zalenoci od umiejscowienia i patogenezy rozrnia si chorob reuksow
przeyku (gastro-esophageal reux disease GERD),
chorob wrzodow odka (ulcus ventriculi) oraz
chorob wrzodow dwunastnicy (ulcus duodeni).
Wrzd trawienny jest ostro ograniczonym ubytkiem
obejmujcym luzwki i gbiej pooone warstwy
tkanek. W przypadku naderki uszkodzeniu ulega
wycznie bona luzowa.
Morfologiczne zmiany bony luzowej przeyku
okrelane s mianem choroby reuksowej przeyku.
Makroskopowe naderki lub owrzodzenia wiadcz
o reuksowym zapaleniu przeyku.
U osoby zdrowej mechanizmy obronne bony luzowej odka (bariera bony luzowej z nieuszkodzonym nabonkiem powierzchniowym, wystarczajc
iloci luzu i prawidowym ukrwieniem) przeciwstawiaj si mechanizmom agresywnym (bezporednio
zwikszonemu wydzielaniu HCl oraz pepsynogenu,
porednio nasilonym bodcom cholinergicznym oraz
wzmoonemu wydzielaniu gastryny i zasiedlaniu odka bakteriami Helicobacter pylori).
W chorobie wrzodowej du rol odgrywa
oprcz skonnoci warunkowanych genetycznie
napicie nerwu bdnego, ktre wzmaga si pod
wpywem stresu oraz emocji. O wiele istotniejsze
w jej patogenezie jest jednak zasiedlenie bony luzowej odka przez bakterie Helicobacter pylori.
Szczep ten wykryto u 95% pacjentw z wrzodem
dwunastnicy i u 6070% pacjentw z wrzodem odka. Nawrotowe owrzodzenie dwunastnicy prawie
zawsze jest skutkiem zakaenia Helicobacter pylori.
Jednake tylko u niewielkiej czci nosicieli Helicobacter pylori rozwija si wrzd trawienny.
szym opiniom podawanie glukokortykosteroidw

(bez NLPZ) nie zwiksza ryzyka rozwoju choroby
wrzodowej. Patogenetyczny udzia moe mie natomiast zarzucanie do odka treci dwunastnicy
z zawartymi w niej kwasami ciowymi, ktre jako
naturalne detergenty rozpuszczaj fosfolipidy bony
komrkowej i uatwiaj uszkadzanie bony luzowej
przez protony.
Przy wrzodzie dwunastnicy (Ulcus duodeni) przewaaj czynniki agresywne. Prawie zawsze cakowita
ilo wydzielanego kwasu solnego jest podwyszona
(hyperchlorhydria), a sekrecja HCO3 w trzustce niewystarczajca.
Brak rwnowagi midzy czynnikami agresywnymi
i obronnymi pojawia si rwnie w chorobie reuksyjnej przeyku. Dodatkowo towarzyszy mu zwiotczenie zwieracza przeyku, zwaszcza w pozycji lecej, co sprzyja zarzucaniu treci pokarmowej z odka do przeyku.
Dolegliwoci zwizane z wrzodem wystpuj przewanie okresowo w formie kurczowego i piekcego
blu w nadbrzuszu. Maj rny czas utrzymywania si,
a ich pojawienie si jest zwizane ze spoyciem pokarmu. Stopie nasilenia dolegliwoci klinicznych nie odzwierciedla zakresu zmian w obrbie bony luzowej,
w zwizku z czym nie mog one stanowi podstawy
do postawienia diagnozy. Wrzody, szczeglnie te indukowane NLPZ, mog przebiega bezobjawowo.
Istotnymi powikaniami choroby wrzodowej s:
krwawienie (15% w cigu 10 lat),
perforacja wrzodu (przedziurawienia w obrbie
brzucha) z silnymi dolegliwociami blowymi,
wstrzsem i obronnym napiciem mini brzucha
(510%),
zwenie odwiernika.
Poniewa czsto dodatkowymi objawami towarzyszcymi chorobie wrzodowej odka (Ulcus ventriculi) s przewleke zanikowe zapalenie odka (zob.
poniej) oraz zmiany skadu luzu odkowego,
przyjmuje si, e oprcz zasiedlenia przez Helicobacter pylori przyczyn tej choroby jest zaburzenie
mechanizmw obronnych bony luzowej. Istotnym
czynnikiem patogenetycznym s rwnie blokery
syntezy prostaglandyny z grupy niesteroidowych lekw przeciwzapalnych (NLPZ). Wbrew wczeniej-
6.2.2.
Leczenie choroby wrzodowej
Cele terapeutyczne. W leczeniu wrzodu trawiennego celem terapeutycznym jest:

zlikwidowanie blu,
przyspieszenie gojenia si wrzodu,
2010-01-07 22:14:09
Ukad trawienny
eradykacja Helicobacter pylori,
673
b wrzodow. Zalecenie specjalnej diety o dziaaniu

leczniczym jest niemoliwe, poniewa nie ma sposobu
odywiania skutecznego przy tego typu schorzeniach.
zapobieganie powikaniom,
zapobieganie nawrotom.
Gojenie si wrzodu powinno by potwierdzane
badaniem endoskopowym (we wrzodzie odka
naley wykluczy raka), poniewa brak objaww
nie musi koniecznie oznacza wygojenia owrzodzenia. W ocenie wynikw terapeutycznych naley
uwzgldni liczne przypadki samoistnego wyleczenia wrzodu odka lub dwunastnicy. Jeszcze niedawno nawet stosowanie rodkw farmakologicznych nie pozwalao wywiera wpywu na przebieg
choroby wrzodowej. Obecnie jednak poprzez eradykacj Helicobacter pylori (zob. poniej) moliwe
jest cakowite wyleczenie.
Przed rozpoczciem lub na pocztku terapii zaburze trawienia naley pouczy pacjenta o szkodliwym
oddziaywaniu palenia, nadmiernego spoycia kawy
i skoncentrowanych alkoholi, nieregularnego odywiania oraz przyjmowania niesteroidowych lekw
przeciwzapalnych na dolegliwoci zwizane z choro-
6.2.2.1. Blokery H+/K+-ATP-azy

(inhibitory pompy protonowej)
Zastosowanie blokady H+/K+-ATP-azy umoliwia
prawie cakowite zahamowanie wydzielania kwasu
solnego. Zgodnie z uproszczon zasad: nie ma kwasu nie ma wrzodu, inhibitory pompy protonowej
s lekami pierwszego wyboru w leczeniu wrzodu
trawiennego oraz reuksowego zapalenia przeyku.
Wszystkie dotychczas dostpne zwizki s pochodnymi benzimidazolu (zob. tab. B 6.2-1):
omeprazol,
lansoprazol,
pantoprazol,
rabeprazol.
Wzr strukturalny
O
S
NH
O
S
NH
Antra,
Omebeta,
OMEP,
Omeprazol STADA
0,6-1,0
20(-40)
esomeprazol
Nexium
0,8-1,2
20-40
lansoprazol
Agopton,
Lansoprazol-CT,
Lansoprazol-ratipharm,
Lansoprazol STADA
0,9-1,6
15-30
B6
pantoprazol
Pantozol,
Rifun
0,9-1,9
20-40
rabeprazol
Pariet
0,9-1,5
20
CH3
OCH3
O
S
N
CF3
H3C
NH
O
O
S
H3CO
NH
Dawka
dzienna
(mg)
H3C
F2HC
Okres
ptrwania
(godz.)
OCH3
NH
omeprazol
CH3
H3C
H3CO
Nazwa handlowa
H3CO
Nazwa
midzynarodowa
Ukad trawienny
Tabela B 6.2-1. Inhibitory pompy protonowej
OCH3
O
S
N
H3C
OCH3
2010-01-07 22:14:10
674
Ukad trawienny
pochodna spiryny
H+
kwas sulfenowy
OCH3
OCH3
H3C
CH3
H3C
CH3
N+
N+
S
HN
omeprazol
NH
S
OH
NH
H3CO
omeprazol
H2O
K+
H+/K+-
kom
okadzinrka
ow
-ATP-azy
a
ATP
H+
zanie
nieodwracalne wi
+
-azy
an H+ /K -ATP
OCH3
+ H2O
OCH3
CH3
H3C
N+
N
sulfenamid
jelito cienkie
OCH3
ttniczka
komrka
okadzinowa
wiato
Ryc. B 6.2-1. Bioaktywacja omeprazolu i nieodwracalne hamowanie aktywnoci H+/K+-ATP-azy. (A) Omerpazol jest resorbowany
w jelicie cienkim, a nastpnie przenoszony za porednictwem ukadu krwiononego do kanalikw komrek okadzinowych. (B)
W rodowisku kwanym omeprazol przechodzi w spirozwizek. Poprzez odczenie czsteczki wody powstaje czynny metabolit,
sulfenamid, hamujcy nieodwracalnie H+/K+-ATP-azy.
Esomeprazol pojawi si na rynku przed kilkoma

laty razem z S-enancjomerem omeprazolu (racemat).
Nie jest on jednak skuteczniejszy ni R-omeprazol,
poniewa oba enancjomery przeksztacane s w posta czynn, nie chiraln (zob. poniej).
Pochodne benzimidazolu s prolekami, ktre dopiero w rodowisku kwanym przeksztacaj si w odpowiadajce im czynne sulfenamidy. Po przejciu przez
odek (tabletki powinny posiada powok odporn
na dziaanie kwasu odkowego, zob. poniej) s resorbowane w jelicie cienkim i za porednictwem ukadu krwiononego przenoszone do kanalikw komrek
okadzinowych. W panujcym tutaj rodowisku kwanym tworz przejciowy spirozwizek, ktry nastpnie ulega przeksztaceniu w odpowiedni kwas sulfenowy. Po odczeniu czsteczki wody kwas sulfenowy
tworzy aktywny metabolit, cykliczny sulnyloamid
(zob. ryc. B 6.2-1), ktry reaguje z podjednostk
H+/K+-ATP-azy i tworzy mostek disuldowy. W efekcie nastpuje zmniejszenie iloci ATP przyczanego
do enzymu oraz zahamowanie defosforylacji zalenej
od jonw K+, a tym samym zablokowanie caego enzymu. Regeneracja enzymw jest moliwa wycznie
przez ich tworzenie na nowo, dlatego dziaanie pochodnych benzimidazolu, mimo ich krtkiego okresu
ptrwania, obejmuje 13 dni (zob. tab. B 6.2-1).
Inhibitory pompy protonowej nie maj wprawdzie

dziaania przeciwbakteryjnego, jednak poprzez stae
zahamowanie zwikszania si wartoci pH uatwiaj
eradykacj Helicobacter pylori (zob. poniej).
Inhibitory pompy protonowej s wskazane w leczeniu choroby wrzodowej dwunastnicy (Ulcus duodeni), choroby wrzodowej odka (Ulcus ventriculi),
zespou Zollingera-Ellisona, a take symptomatycznej naderkowej lub wrzodziejcej choroby reuksowej przeyku. Ponadto mog by stosowane w prolaktyce nawracajcych wrzodw odka oraz w ramach terapii dugoterminowej mimo potencjalnych
zagroe wynikajcych ze staego obniania iloci
produkowanego kwasu solnego (np. dugotrwaa hipergastrynemia, zasiedlenie odka przez bakterie).
Inhibitory pompy protonowej zaleca si rwnie jako
jeden ze rodkw w przypadku krwawicych wrzodw. Zdolno trombocytw do agregacji jest bowiem o wiele wiksza w rodowisku lekko kwanym
i neutralnym ni w kwanym.
Wiedzc, e jednoczesne stosowanie kilku lekw
moe rwnie przyczyni si do powstania wrzodu
odka, nie naley wprowadza inhibitorw pompy
protonowej bezkrytycznie, bez wyranego wskazania
do leczenia nimi.
2010-01-07 22:14:10
Ukad trawienny
Dawkowanie. W przypadku choroby wrzodowej odka i dwunastnicy oraz choroby reuksowej przeyku dawkowanie jak w tab. B 6.2-1.
Dziaania niepodane. Inhibitory pompy protonowej wywouj prawie identyczne dziaania niepodane, przy czym omeprazol by najduej badanym
lekiem. Do najczciej zgaszanych dziaa niepodanych nale: dolegliwoci odkowo-jelitowe,
zawroty gowy, nudnoci, ble gowy, zwikszone
stenie enzymw wtrobowych i wykwity skrne.
Ponadto najczciej po pozajelitowym podaniu inhibitorw pompy protonowej wystpoway znaczne

zaburzenia wzroku i suchu. Dlatego leki z tej grupy
ze wskazaniem do podania pozajelitowego powinny
by aplikowane nie w formie piguek, lecz krtkiego
wlewu.
Przeciwwskazaniem do podania inhibitorw pompy protonowej s zaburzenia funkcji wtroby.
6.2.2.2. Antagonici receptora

histaminowego H2
Rola antagonistw receptora histaminowego H2 polega na blokowaniu konkurencyjnym receptorw
histaminowych komrek okadzinowych bony luzowej odka, hamowaniu zarwno podstawowego,
jak i stymulowanego histamin wydzielania kwasu
solnego oraz zmniejszaniu niekonkurencyjnym wydzielania kwasu uwalnianego w wyniku pobudzenia
za porednictwem nerwu bdnego i przez gastryn.
Dostpne s nastpujce leki o dziaaniu antagonistycznym w stosunku do receptora H2 (zob. tab.
B 6.2-2):
cymetydyna,
ranitydyna,
famotydyna,
nizatydyna.
U pacjentw z chorob wrzodow antagonici receptora H2 agodz objawy blowe i przyspieszaj
proces gojenia si. Kliniczna skuteczno tych lekw jest taka sama. Rne jest natomiast nasilenie
ich dziaania, zwizane z tym dawkowanie i moliwe
objawy niepodane (zob. poniej). Przyjcie wieczorem przecitnej dawki leku utrzymuje warto
pH odka na poziomie wikszym ni 5 przez 46
godz. (dla famotydyny 12 godz.). Uzyskanie szybkiego i skutecznego wyleczenia choroby wrzodowej,
a zwaszcza choroby reuksowej przeyku, moliwe
bdzie natomiast wtedy, gdy warto pH soku odkowego bdzie wiksza ni 4 przez 15 godz./dzie.
Odsetek wylecze po zastosowaniu antagonistw
receptora H2 jest mniejszy ni po inhibitorach pompy protonowej, dlatego w leczeniu wrzodu trawiennego s one lekami drugiego wyboru. W przypadku
pacjentw poddawanych intensywnemu leczeniu
ze wskazaniem do inhibitorw kwasowych czciej stosowane s leki z grupy antagonistw receptora
histaminowego H2 ni z grupy inhibitorw pompy
protonowej. Nie prowadz one bowiem do cakowi-
Ukad trawienny
Farmakokinetyka. Ze wzgldu na swoj niestabilno w rodowisku kwanym inhibitory pompy protonowej musz by podawane w formie preparatw
opornych na dziaanie soku odkowego. Dostpno
biologiczna omeprazolu wynosi na pocztku leczenia
okoo 40% i wzrasta do 65% po wielokrotnym podaniu oraz duych dawkach; w przypadku lansoprazolu,
pantoprazolu i rabeprazolu pozostaje cay czas na tym
samym poziomie. Zwikszenie dostpnoci biologicznej omeprazolu w stanie stacjonarnym nie wynika wic ze wzrostu wartoci pH odka, ale najprawdopodobniej z nasycenia metabolizmu pierwszego przejcia. Substancja czynna niewykorzystana
w komrkach okadzinowych jest biotransformowana w wtrobie do odpowiednich pochodnych hydroksylowych i sulfonw, wydalanych przede wszystkim
przez nerki. Wytwarzanie spirozwizkw w rodowisku kwanym przez doczenie protonu powoduje,
e inhibitory pompy protonowej s wysycane w zalenoci od wartoci pH w miejscu dziaania: im nisza jest warto pH zwizku, a wysza warto pKa,
tym silniej lub szybciej zwizek zostanie wysycony
i zadziaa. W zwizku ze stosunkowo wysok wartoci pKa (4,9) rabeprazol in vitro o wiele szybciej
ulega przeksztaceniu w aktywny sulfenamid ni inne
substancje z tej grupy (pKa omeprazolu wynosi 4,13,
lansoprazolu 4,01, pantoprazolu 3,96), a swoje
dziaanie rozpoczyna ju pierwszego dnia terapii.
Kwesti dyskusyjn jest jednak to, czy zastosowanie
rabeprazolu jest zawsze klinicznie wan zalet.
Inhibitory pompy protonowej metabolizowane
s przede wszystkim za pomoc CYP2C19 i w mniejszym stopniu przez CYP3A, dziki czemu moliwa
jest ich interkacja z warfaryn, diazepamem i fenytoin oraz z innymi lekami biotransformowanymi
w wyniku utleniania (opniony metabolizm). Substancje z tej grupy hamuj wchanianie witaminy B12
oraz ketokonazolu, a zwikszaj resorpcj digoksyny.
Makrolidy, takie jak klarytromycyna, erytromycyna
i roksytromycyna, zwikszaj zdolno omeprazolu
do biotransformacji. Omeprazol natomiast wpywa
na ich zawarto w osoczu.
675
B6
2010-01-07 22:14:11
676
Ukad trawienny
Tabela B 6.2-2. Antagonici receptora histaminowego H2

Wzr strukturalny
(H3C) 2N
CH3
Nazwa handlowa
cymetydyna
Cimebeta,
CimeHEXAL,
Cimetidin AL,
Cimetidin-CT
ranitydyna
Ranibeta,
Ranitidin-ratiopharm,
Sostril,
Zantic
nizatydyna
famotydyna
CH3
NH
NH
NH
Nazwa
midzynarodowa
CN
NH
NH
CH3
NO2
N
(H3C) 2N
NH
NH
CH3
N
NH2
SO 2NH2
tego zahamowania wydzielania kwasu odkowego,

dziki czemu zachowana jest kwasowa bariera chronica odek przed zasiedleniem przez bakterie.
Poza leczeniem choroby wrzodowej leki z grupy
antagonistw receptora histaminowego H2 mog by
stosowane w zapobieganiu odnawiania si wrzodu.
Jednak rwnie w tym przypadku lepsze dziaanie
wykazuj inhibitory pompy protonowej.
Farmakokinetyka. Po podaniu doustnym leki bdce antagonistami receptora histaminowego H2 wchaniaj si szybko z przewodu odkowo-jelitowego.
Ich okres ptrwania w osoczu wynosi 1,54 godz.,
w przypadku podawania w jednej dawce dobowej
rnice s nieistotne. Substancje z tej grupy antagonistw s metabolizowane w rnym stopniu, a cz
niezmetabolizowana wydalana jest przez nerki.
Dawkowanie. W procesie leczenia wrzodw trawiennych blokery H2 podaje si przewanie wieczorem. Zalecana dawki cymetydyny wynosi 800 mg,
ranitydyny i nizatydyny 300 mg, famotydyny
40 mg.
Dziaania niepodane. Ble gowy (zwaszcza
po przyjciu famotydyny i nizatydyny), nudnoci, zawroty gowy, biegunki lub zaparcia, zaburzenia smaku (cymetydyna), ble staww i mini, przemijajce
zwikszenie stenia transaminaz w osoczu.
Wlewy duych dawek leku stosowane w leczeniu
lub w prolaktyce wrzodu stresowego, powodujce
Dawka
dzienna
(mg)
1,5-2
800
2-3
300
Nizax Lill
1,5-2
300
Fadul,
Famobeta,
Famotidin-ratiopharm,
PEPDUL
2,5-4
40
NO2
NH2
H2N
Okres
ptrwania
(godz.)
dugo utrzymujc si podwyszon warto pH,

sprzyjaj bakteryjnemu zasiedleniu odka, a tym
samym powstawaniu infekcji drg oddechowych.
Na skutek, uzalenionego od dawki, antyandrogennego dziaania cymetydyna moe wywoa zaburzenia potencji, oligospremi i ginekomasti. Z tego
wzgldu oraz faktu, e w wyniku podawania innych
blokerw receptorw H2 zaburzenia te wystpuj
o wiele rzadziej ni w przypadku cymetydyny, nie naley stosowa jej w procesie leczenia. U pacjentw
w podeszym wieku oraz u pacjentw z zaburzeniami
czynnociowymi wtroby i nerek obserwowano rwnie zamroczenia i halucynacje.
Przeciwwskazania. Przeciwwskazania bezwzgldne
s nieznane. Szczeglnie istotne jest ustalenie wskaza u kobiet w ciy i w okresie laktacji.
Interakcje. Cymetydyna hamuje reakcje zalene
od cytochromu P-450. Klinicznie istotne jest nasilenie i wyduenie dziaania biotransformowanych
w wyniku utlenienia benzodiazepin i porednich lekw przeciwzakrzepowych (z wyjtkiem fenprokumonu), lidokainy, fenytoiny i teoliny oraz nasilone
dziaania niepodane trjcyklicznych lekw przeciwdepresyjnych.
Hamowanie enzymw mikrosomalnych przez inne
blokery H2 jest o wiele sabsze i mniej istotne.
2010-01-07 22:14:11
Ukad trawienny
Leki neutralizujce s substancjami, ktre neutralizuj lub wi odkowy kwas solny. Wskazane
s w nadkwanoci i jej nastpstwach, np. zgadze
czy warunkowanych obecnoci kwasu dolegliwociach odkowych, oraz w szybkim leczeniu symptomatycznym (np. a do momentu zadziaania inhibitorw pompy protonowej) w przypadku choroby
wrzodowej odka i dwunastnicy.
Pojedyncza dawka zalecana do skutecznej zmiany
wartoci pH w przypadku wrzodu odka i dwunastnicy odpowiada iloci leku neutralizujcego, ktra
moe zobojtni 2050 mmol kwasu solnego. W przypadku zgagi i dolegliwoci odkowych spowodowanych obecnoci kwasu zalecana pojedyncza dawka
neutralizujca wynosi 2025 mmol. Kwesti dyskusyjn jest zdolno lekw neutralizujcych nie tylko
do dziaania buforujcego, ale take wizania kwasw
ciowych, stymulowania syntezy prostaglandyn oraz
penienia funkcji miejscowej substancji ochronnej.
W procesie leczenia choroby wrzodowej odka
i dwunastnicy, a take choroby reuksowej przeyku
leki neutralizujce maj mniejsze znaczenie ni inhibitory pompy protonowej lub antagonici receptora
H2 (zob. poniej). Z tego powodu stosowane s wycznie w celu natychmiastowego zagodzenia dolegliwoci blowych, a do momentu, jak ju wspomniano, zadziaania inhibitorw pompy protonowej.
Skutecznymi i dobrze znoszonymi lekami neutralizujcymi s:
zwizki magnezu,
zwizki glinu
(lub ich mieszanina), np. tlenek magnezu, trjkrzemian magnezowy, wodzian magnezowo-glinowy
(zob. tab. B 6.2-3).
Leki neutralizujce naley przyjmowa 13 godz.
po posiku oraz przed udaniem si na spoczynek lub
w razie potrzeby. Ze wzgldu na waciwoci absorpcyjne leki z tej grupy nie powinny by stosowane
z innymi lekami.
Tlenek i wodorotlenek magnezu s trudno rozpuszczalne w wodzie i reaguj powoli z kwasem solnym
w odku, tworzc chlorek magnezu. Z tego zwizku
w jelicie cienkim tworz si fosforany i wglany, ktre s resorbowane w 10% i wydalane przez nerki.
W przypadku zaburze funkcji nerek dugotrwae
podawanie tych zwizkw magnezu moe doprowadzi do hipermagnezemii.
Tabela B 6.2-3. Leki neutralizujce (wybr)

Preparat
(nazwa handlowa)
zawiera:
Gaviscon
kwas alginowy,
wodorotlenek glinu
Gelusil
krzemian magnezowo-glinowy
Maalox, Maaloxan
wodorotlenek glinu,
wodorotlenek magnezu
Phosphalugel
fosforan glinu
Rennie
wglan wapnia,
wglan magnezu
Riopan
uwodniony zasadowy siarczan

glinowo-magnezowy
(= magaldrat)
Solugastril
tlenek glinu,
wglan wapnia
Talcid
uwodniony zasadowy wglan

glinowo-magnezowy
(= hydrotalyid)
Trigastril
tlenek glinu,
wodorowglan magnezu,
wglan wapnia
Jony magnezu dziaaj osmotycznie, z czego wynikaj ich waciwoci przeczyszczajce.

Wodorotlenek glinu neutralizuje kwas solny (tworzy
chlorek glinu) oraz czciowo go adsorbuje. Z oglnej iloci tworzcych si jonw glinu resorbowany
jest 1%, jej zwikszenie powoduj kwane napoje.
W zwizku z tworzeniem si w dwunastnicy nierozpuszczalnych fosforanw glinu pacjentom z niewydolnoci nerek podaje si wodorotlenek glinu
w celu obnienia podwyszonego stenia fosforanw we krwi. U pacjentw dializowanych dugotrwae podawanie moe doprowadzi do encefalopatii wynikajcej z nagromadzenia jonw magnezu
w mzgu. W celu zmniejszenia jelitowego wchaniania fosforanw zaleca si wczenie soli wapnia lub
seweramelu.
U pacjentw z prawidow czynnoci nerek dugotrwae podawanie wodorotlenku glinu stwarza
niebezpieczestwo powstania niedoboru fosforanw.
Brak tych zwizkw prowadzi do nadczynnoci gruczow przytarczycznych, a ta do osteoporozy.
Ze wzgldu na wyduony czas przechodzenia
przez jelita wodorotlenek glinu moe powodowa
zaparcia. Przyczyn tego jest najprawdopodobniej
wizanie kwasw ciowych.
Ukad trawienny
6.2.2.3. Leki neutralizujce
677
B6
2010-01-07 22:14:11
678
Ukad trawienny
Dziaanie uwodnionego zasadowego siarczanu glinowo-magnezowego w pewnym stopniu odpowiada

dziaaniu mieszaniny wodorowglanu magnezu i wodorowglanu glinu. Zwizki te, wzajemnie wyduajc swj czas dziaania, wyduaj czas przejcia
przez jelita. Przy dugotrwaym podawaniu istnieje
moliwo tworzenia si krzemianowych kamieni
nerkowych.
W funkcji leku neutralizujcego czsto stosowany jest nadal
wglan wapnia. Podobnie jak wodorowglan sodu (zob.
poniej), reaguje on wprawdzie w odku z kwasem solnym i tworzy ditlenek wgla, ale ilo uwalnianego CO2
jest stosunkowo niewielka i w zwizku z tym nieszkodliwa. W jelicie cienkim powstaj wglany i fosforany, ilo
resorbowanego tutaj wapnia warunkowana jest wieloma
czynnikami i przewanie wynosi 1035%.
Dziaaniami niepodanymi towarzyszcymi dugotrwaemu stosowaniu wglanu wapnia mog by hiperkalcemia
i odkadanie soli wapniowych w rnych tkankach, przede
wszystkim w nerkach (nefrokalcynoza). Spory budzi wci
wpyw jonw wapnia (acid rebound) na wzmoone wydzielanie soku odkowego. Wglan wapnia ma rwnie
lekkie dziaanie obstrukcyjne.
Zwizkiem stosowanym coraz rzadziej jest wodorowglan sodu. W trakcie neutralizacji kwasu solnego wodorowglanem w bardzo krtkim czasie uwalnia si bowiem
dua ilo ditlenku wgla, co powoduje niepodane wzdcia. Ponadto przy doustnym przyjmowaniu wodorowglanu sodu nastpuje prawie cakowita resorpcja jonw sodu,
w zwizku z czym w organizmie zaczyna przewaa odczyn zasadowy.
Leki neutralizujce z wielowartociowymi kationami

mog zmniejsza resorpcj soli kuchennej, tetracyklin i inhibitorw gyrazy poprzez adsorpcj i tworzenie kompleksw.
6.2.2.4. Sukralfat
Sukralfat, zasadowa sl glinowa sulfonowanej sacharozy, tworzy na powierzchni wrzodu kompleksowe
poczenia z zasadowymi biakami i w ten sposb
uniemoliwia wnikanie do bony luzowej czynnikw
agresywnych, takich jak kwas solny, pepsyna i .
Ponadto sukralfat i uwolnione jony glinu wzmagaj
syntez prostaglandyn. Po podaniu sukralfatu szybciej zostaje wyleczona zarwno choroba wrzodowa
odka, jak i choroba wrzodowa dwunastnicy. Skuteczno sukralfatu jest jednak nisza ni skuteczno
inhibitorw pompy protonowej czy antagonistw receptora histaminowego H2.
Sukralfat dawkuje si 4 razy dziennie 1 g.
Dziaaniem niepodanym towarzyszcym przyjmowaniu sukralfatu s zaparcia. Przeciwwskazaniem
do leczenia sukralfatem jest mocno ograniczona
OR
RO
RO
OR
RO
O
OR
OR
OR
R = SO 3[A l2(OH) 5] n H2O
sukralfat
funkcja nerek. Dugotrwaa resorpcja jonw glinu

Al3+ moe bowiem spowodowa encefalopati, a jednoczesne stosowanie tetracyklin moe spowodowa
zmniejszenie ich resorpcji.
6.2.2.5. Pochodne prostaglandyny E

Mizoprostol jest jedyn pochodn prostaglandyny E dostpn na rynku farmaceutycznym i stosowan w leczeniu
choroby wrzodowej. Dziaanie tego zwizku polega na aktywizowaniu czynnikw osonowych oraz oddziaywaniu
poprzez receptory typu EP3 na komrki okadzinowe i hamowanie w ten sposb sekrecji kwasu solnego (zob. ryc.
B 6.1-3).
Po podaniu doustnym mizoprostol jest szybko resorbowany i biotransformowany do aktywnego kwasu

mizoprostolanowego. Okres ptrwania w osoczu
wynosi 2040 minut. Wydalany jest gwnie w formie metabolitw za porednictwem nerek.
Ze wzgldu na powane dziaanie niepodane
mizoprostol moe by podawany tylko w leczeniu
towarzyszcym choroby wrzodowej, jednoczenie
z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Rozwizaniem jest wprowadzenie leku bdcego poczeniem mizoprostolu i diklofenaku.
Dawka zalecana w terapii choroby wrzodowej wynosi 800 m, a w prolaktyce choroby wrzodowej
400600 m w cigu dnia.
Oprcz biegunek (2040%) i blu brzucha (do
20%) pacjenci przyjmujcy mizoprostol zgaszaj
dziaania niepodane w formie mdoci, blu gowy
i odrtwienia. Rzadko dochodzi do zaburzenia menstruacji.
Mizoprostol jest przeciwwskazany u kobiet w ciy
ze wzgldu na moliwo wystpienia skurczu macicy i zwizane z tym niebezpieczestwo poronienia.
Nie moe by podawany take w zapaleniu jelit.
2010-01-07 22:14:12
Ukad trawienny
Leki cholinolityczne poprzez kompetycyjne blokowanie

receptora muskarynowego hamuj sekrecj kwasu solnego
i pepsynogenu. Identyczny efekt mona wprawdzie osign za pomoc klasycznych cholinolitykw, np. atropiny,
ale dopiero po dawkach wywoujcych silne dziaania niepodane (sucho w ustach, zaburzenia akomodacji, czstoskurcz i in.).
Pirenzepina ma wiksze powinowactwo do receptorw
muskarynowych zwojowych (receptorw M1) ni do zazwojowych (receptory M2 i M3), dlatego zmniejsza wydzielanie soku odkowego bardziej selektywnie ni atropina.
Podana doustnie pirenzepina wchania si w 30%,
wydalana jest natomiast przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem i kaem (okres ptrwania w osoczu
wynosi okoo 10 godz.). Przyjmowana powinna by 2 razy
dziennie po 50 mg.
Dziaania niepodane pirenzepiny, cho sabsze, przypominaj zasadniczo te, ktre ujawniaj inne leki cholinolityczne. Tolerancja i skuteczno tej substancji jest jednak o
wiele mniejsza ni innych inhibitorw pompy protonowej
i antagonistw receptora histaminowego H2, w zwizku
z czym jest rzadko wczana w proces leczenia farmakologicznego choroby wrzodowej.
O
HN
N
N
O
N CH3
pirenzepina
6.2.2.7. Zwizki bizmutu

Zwizki bizmutu byy do niedawna powszechnie stosowane w tzw. lekach na odek, jednak ze wzgldu na niebezpieczestwo zatrucia bizmutem znacznie ograniczono
ich stosowanie. Zwizki bizmutu lecz wrzody trawienne
rwnie szybko jak antagonici receptora histaminowego
H2. Sole bizmutu, podobnie jak sukralfat, dziaaj osonowo na bon luzow odka i wi kwasy ciowe.
Ponadto niszcz wprawdzie Helicobacter pylori, jednak
supresja bakterii osigana w leczeniu jednoskadnikowym
jest bardzo krtkotrwaa, a eradykacja udawaa si jedynie
u 1020% pacjentw. Dlatego zwizki bizmutu s stosowane wycznie w poczeniu z innymi substancjami czynnymi jako schemat rezerwowy leczenia.
Ostateczna warto zwizkw bizmutu w leczeniu choroby wrzodowej jest niewyjaniona, szczeglnie ze wzgldu na brak danych farmakokinetycznych i danych dotyczcych potencjalnego zagroenia. Wydalanie bizmutu z organizmu odbywa si jeszcze przez kilka miesicy po zakoczeniu leczenia. Ponadto dawniejsze badania wykazyway
wystpowanie encefalopatii i osteodystroi jako skutkw
leczenia dugotrwaego. Najskuteczniejsze okazuje si leczenie opierajce si na cisym przestrzeganiu dawek leku
i trwajce 48 tygodni, z nastpujc bezporednio po nim
przynajmniej 12-tygodniow przerw.
Azotan bizmutu stosuje si 2 razy dziennie po 400 mg.
Dziaaniem niepodanym s nudnoci i wymioty. Ponadto w czasie pasau odkowo-jelitowego ulega przeksztaceniu w siarczan bizmutu barwicy ka na kolor czarny.
Niewydolno nerek, cia i okres laktacji s przeciwwskazaniami do przyjmowania zwizkw bizmutu.
Zwizki bizmutu hamuj wchanianie tetracykliny.
6.2.2.8. Zapobieganie nawrotom.

Leczenie powodujce eradykacj
Przewaajca cz pacjentw po wyleczeniu wrzodu
dwunastnicy szybko odczuwa dolegliwoci wynikajce z nawrotu choroby u niektrych wznowa nastpuje w cigu 12 miesicy. Do niedawna zmniejszenie
iloci przypadkw odnawiania si wrzodu osigano
poprzez prolaktyczne podawanie antagonistw receptora histaminowego H2 (zob. powyej) w poczeniu z leczeniem czynnego wrzodu. Prolaktyczne dziaanie blokerw H2 nie trwa jednak duej ni
okres jego stosowania.
Istotny spadek liczby nawrotw ( o < 20%) uzyskuje si poprzez eradykacj, czyli cakowit eliminacj Helicobacter pylori (HP). U pacjentw z tej
grupy stwierdzono take normalizacj zwikszonego
wydzielania gastryny i pepsynogenu.
O eradykacji mona mwi wtedy, gdy w wyniku biopsji
bony luzowej odka wykonanej po 4 tygodniach (lub
pniej) od momentu zakoczenia leczenia nie stwierdzi si
obecnoci bakterii. W przypadku supresji brak jest wprawdzie Helicobacter pylori zarwno w trakcie leczenia, jak
i bezporednio po jego zakoczeniu, jednak w cigu kilku
tygodni szczep ponownie zasiedla bon luzow.
Ukad trawienny
6.2.2.6. Leki cholinolityczne

(parasympatykolityki)
679
B6
Pomimo wraliwoci Helicobacter pylori in vitro

na dziaanie wielu lekw przeciwzakaeniowych eradykacja tego szczepu z bony luzowej odka jest trudna. Terapia trjskadnikowa, trwajca 7 dni i skadajca
si z jednego inhibitora pompy protonowej oraz dwch
lekw przeciwzakaeniowych, uwaana jest za terapi
z wyboru (zob. tab. B 6.2-4). Uzyskana dziki niej era-
2010-01-07 22:14:12
680
Ukad trawienny
Tabela B 6.2-4. Plan leczenia eradykacyjnego Helicobacter pylori

Dawka dzienna (mg)
Czas trwania leczenia
2 x 1 dawka standardowa*
7 dni
2 x 500
7 dni
2 x 1000
7 dni
7 dni
2 x 250-500
7 dni
2 x 400
7 dni
Francuska terapia trjskadnikowa

inhibitory pompy protonowej
+
klarytromycyna
+
amoksycylina
Woska terapia trjskadnikowa
+
klarytromycyna
+
metronidazol
Rezerwowy plan leczenia, terapia czteroskadnikowa
+
sole bizmutu
4 x tgl.
+
tetracyklina
4 x 500
+
metronidazol
3 x 400
* Dawki standardowe: omeprazol 20 mg, lansoprazol 30 mg, pantoprazol 40 mg
dykacja jest wiksza ni 90%. Poczenie inhibitora

pompy protonowej z klarytromycyn i amoksycylin
(tzw. francuska terapia trjskadnikowa) moe jednak
wywoa reakcj alergiczn. Natomiast w przypadku
zestawienia inhibitora pompy protonowej z klarytromycyn i metronidazolem (tzw. woska terapia trjskadnikowa) moe wystpi oporno na metronidazol. Jako terapi rezerwow mona zastosowa tzw.
1-10 dni
4-10 dni
4-10 dni
4-10 dni
terapi czteroskadnikow (zob. tab. B 6.2-4). Wyniki

leczenia eradykacyjnego ocenia si po 6 tygodniach
od momentu zakoczeniu postpowania leczniczego
za pomoc testu 13C-mocznikowo-oddechowego albo
gastroskopowo oraz na podstawie bada na obecno
Helicobacter pylori.
Szczepionka przeciw Helicobacter pylori jest
w trakcie bada.
2010-01-07 22:14:12
Ukad trawienny
681
6.3. Zapalenie odka i jego leczenie

Zapaleniem odka okrela si proces zapalny bony
luzowej odka przebiegajcy bez wrzodw, przewleke lub ostro.
Wyleczenie ostrego zapalenia odka, wywoanego stresem, spoywaniem zbyt duej iloci alkoholu,
przyjmowaniem niesteroidowych lekw przeciwzapalnych lub infekcjami nastpuje w cigu kilku dni
od momentu ustania wpywu szkodliwych czynnikw.
Przewleke zapalenia odka dzieli si w zalenoci od etiologii na trzy rodzaje; dobr metody leczenia uzaleniony jest od rodzaju zapalenia odka.
Zapalenie odka typu B (stosunkowo czste) wywoywane jest przez infekcje bakteryjne, najczciej
przez Helicobacter pylori. W przypadku silnych
objaww i potwierdzonej badaniami obecnoci Helicobacter pylori konieczne jest przeprowadzenie
eradykcji szczepu. Zapaleniu odka typu B czsto
towarzyszy hipochlorhydria.
Zapalenie odka typu C (stosunkowo rzadkie)
ma podoe chemiczno-toksyczne, jego przyczyn
jest najczciej dugotrwae przyjmowanie niesteroidowych lekw przeciwzapalnych lub zarzucanie
ci. W przypadku gdy zmiana leku powodujcego
zapalenie nie jest moliwa, naley poda lek z grupy
inhibitorw pompy protonowej lub antagonistw receptora histaminowego H2. Prokinetyki oraz substancje wice , np. leki neutralizujce, s wskazane
w leczeniu zapale wywoanych zarzucaniem ci.
Ukad trawienny
Zapalenie odka typu A (stosunkowo rzadkie)

wspwystpuje czsto z chorobami autoimmunologicznymi. Dochodzi bowiem do wytworzenia
przeciwcia przeciw komrkom okadzinowym,
H+/K+-ATP-azie lub czynnikowi wewntrzpochodnemu (niezbdny w procesie wchaniania witaminy
B12). Na skutek atroi komrek okadzinowych mog
wystpi bezkwano (achlorhydria) oraz zaburzenia odkowo-jelitowe z towarzyszcym uczuciem
penoci i brakiem apetytu. U czci pacjentw dolegliwoci te ustpuj po podaniu lekw zobojtniajcych.
B6
2010-01-07 22:14:12
682
Ukad trawienny
6.4. Przewleke zapalne choroby jelit

6.4.1
Pojcie przewleke zapalne choroby jelit obejmuje dwie

choroby: colitis ulcerosa i chorob Crohna. W ostatnich latach znacznie wzrosa czsto wystpowania
obu chorb. Szacuje si, e cierpi na nie 0,010,1%
spoeczestwa. Etiologia i patogeneza obu chorb

s nieznane. Przyjmuje si, e czynniki genetyczne
i rodowiskowe mog przyczyni si do patologicznej aktywnoci systemu immunologicznego (zob. ryc.
B 6.4-1). Rol dyspozycji genetycznych udowodniono jednak tylko w przypadku choroby Crohna. U bli-
nabonek wiato
choroba Crohna (MC)
colitis ulcerosa
(CU)
- predyspozycje genetyczne
(np. NOD2)
- czynniki rodowiskowe
(np. dbao o higien)
- autoodporno
- antygen bakteryjny
antygen
makrofag
CD 4
MHC-II
IL-1
aktywowany
makrofag
IL-8
TNF-
TCR
CD4+-limfocyt T
komrka prezentujca
antygen
aktywowany limfocyt T
blaszka waciwa
IL-12
komrka Th1
(choroba Crohna) (MC)
naczynie krwionone
IFN-, IL-2,
TNF-
monocyt
monocyt
komrka Th2
(colitis ulcerosa) (CU)
IL-10,
IL-4,
IL-5
limfocyt
Ryc. B 6.4-1. Schemat patofizjologicznej aktywacji systemu immunologicznego bony luzowej przy przewlekym zapaleniu jelita
grubego. Zob. tekst. TCRT receptor komrkowy, IL interleukina, TNF- czynnik martwicy nowotworu, INF- interferon .
2010-01-07 22:14:12
Ukad trawienny
sko 50% pacjentw stwierdzono bowiem mutacje

w obrbie genu NOD2 (nucleotide-binding oligomerization domain-2-)/CARD15- (caspase recruitment
domain family, member 15-), ktry warunkuje powstanie wewntrzkomrkowego sensora, w normalnych warunkach odpowiedzialnego za unieszkodliwianie bakterii. Zarwno wspomniane mutacje, jak
i inne jeszcze nieznane czynniki mog prowadzi
do czciowej utraty tolerancji na jelitow or bakteryjn. Antygeny bakteryjne przenikaj wwczas barier jelitow i s prezentowane w blaszce waciwej
przez makrofagi prezentujce antygen komrkom
CD4+ limfocytw T. W przypadku colitis ulcerosa
skutkuje to przede wszystkim proliferacj komrek
pomocniczych Th2 oraz nastpujcym po niej tworzeniem interleukin (IL-4, IL-5, IL-10 i in.). Dla choroby
Crohna charakterystyczna jest natomiast aktywacja
komrek pomocniczych Th1, ktre produkuj INF-,
IL-2 oraz TNF-. Makrofagi uaktywnione przez te
cytokiny uwalniaj kolejne cytokiny, takie jak IL-1,
IL-8, IL-12 i TNF-, powodujce migracj komrek
zapalnych do naczy krwiononych. Ta zoona reakcja zapalna niszczy jelitowe komrki nabonkowe,
co pociga za sob miejscowe uszkodzenia tkanek
683
w formie naderek, martwicy i owrzodze (zob. ryc.

B 6.4-1).
Colitis ulcerosa jest z klinicznego punktu widzenia
przewlekym nawracajcym zapaleniem powierzchniowych warstw bony luzowej okrnicy. Zaczyna
si z reguy w okolicy odbytnicy, skd stopniowo
rozprzestrzenia si na okoliczne odcinki okrnicy.
W obrazie endoskopowym widoczne s owrzodzenia
o nieostrych brzegach i widocznych zwknieniach
oraz zanik prawidowych naczy krwiononych. Histologicznie mona natomiast stwierdzi obecno
tzw. zasklepek (nagromadze granulocytw w zagbieniach). Pacjenci skar si przede wszystkim
na krwawo-luzowe biegunki z towarzyszcymi im
kurczowymi blami brzucha. Dolegliwoci postpuj
skokowo lub stopniowo. Moliwe s zarwno gwatowne pogorszenia, jak i okresy remisji.
Choroba Crohna jest rwnie zapaleniem przewlekym, obejmujcym jednak cay przewd pokarmowy (od jamy ustnej do otworu odbytowego). Gwne
zmiany chorobowe umiejscowione s przede wszystkim w dolnym odcinku jelita cienkiego i/lub w jelicie
grubym. Zmiany patologiczne obejmuj wszystkie
warstwy cian jelita (zapalenie przycienne), rw-
rozlege
colitis ulcerosa
standardowo: aminosalicylan
(doustnie) 3-4 g/dzie
dua aktywno bd szybki przebieg

Ukad trawienny
aktywno od nieznacznej do redniej
glukokortykosteroidy (doustnie lub pozajelitowo),

ekwiwalent prednisolonu 1 mg/kg masy ciaa
lub dodatkowo aminosalicylan 3-4 g/dzie
B6
w przypadku braku wraliwoci na steroidy

cyklosporyna 4 mg/kg masy ciaa doylnie
(ponad 24 godz.) dziennie
lub
takrolimus 0,1 mg/kg masy ciaa doustnie
lub 0,01 mg/kg masy ciaa doylnie
w przypadku braku postpw
w leczeniu wskazanie
do zabiegu operacyjnego
przewleky aktywny przebieg
azatiopryna 2-2,5 mg/kg masy ciaa dziennie

lub
6-merkaptopuryna 1-1,5 mg/kg masy ciaa dziennie
Ryc. B 6.4-2. Indukcja remisji w colitis ulcerosa (wedug Siegmunda i Zeitza).
2010-01-07 22:14:13
684
Ukad trawienny
nie te gbokie. Pojawiaj si m.in. nacieki limfocytw i komrek plazmatycznych oraz ziarniniaki
nabonkowe i owrzodzenia. Czsto dochodzi rwnie
do wytworzenia przetok.
odek
jelito czcze
jelito krte
okrnica
na powle
kana ety
loceluloz
oporna
na dziaa
nie soku
odko
wego po
wlekana
mesalaz
yna
mesalazy
6.4.2.
Leczenie colitis ulcerosa
Wybr sposobu leczenia colitis ulcerosa zaley

od stopnia zaawansowania i rozlegoci choroby. Gdy
stan zapalny obejmuje tylko odbytnic, wskazane
jest leczenie miejscowe za pomoc czopkw, wlewek
lub preparatw piankowych. Jeeli zajte s take
dalsze odcinki jelita grubego, konieczne jest systematyczne leczenie.
W ostrych atakach choroby, czyli wykazujcych
tendencj do remisji, lekiem pierwszego wyboru
s aminosalicylany zawierajce kwas 5-aminosalicylowy jako skadnik czynny (zob. ryc. B 6.4-2).
Pozytywnych efektw leczenia mona jednak oczekiwa dopiero po 24 tygodniach. Kwas 5-aminosalicylowy dostpny jest w postaci formu galenowych, co pozwala na terapi dostosowan do lokalizacji choroby (zob. ryc. B 6.4-3). Aby zapobiec
wchanianiu ju w pocztkowych odcinkach jelita
cienkiego, 5-ASA podawany jest w formie powlekanych tabletek odpornych na dziaanie kwasu solnego
w odku, w formie czopkw, wlewek doodbytniczych lub pianek, a take kowalencyjnie powizany
z innym zwizkiem (np. olsalazyna, sulfasalazyna,
zob. poniej).
Mechanizm dziaania preparatw zawierajcych
5-ASA jest zoony. Za istotn przyjmuje si stymulacj podtypu receptora aktywowanego proliferatora peroksysomu (PPAR), przyczyniajcego si
rwnie do integralnoci bariery jelitowej. Ponadto
przez hamowanie czynnika transkrypcyjnego NF-kB
powinna zosta zablokowana produkcja cytokin,
a przez inhibowanie 5-lipooksygenazy synteza
leukotrienw. Take opisane zahamowanie produkcji prostaglandyn wydaje si mie znaczenie drugorzdne, poniewa potencjalne blokery syntezy prostaglandyn, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne,
oddziauj negatywnie na przewleke choroby zapalne jelit.
Sulfasalazyna i olsalazyna wchaniaj si powoli,
w zwizku z czym podane doustnie docieraj do jelita
grubego (zob. ryc. B 6.4-3). W jelicie grubym nastpuje redukcja grupy azowej przez bakterie E. coli.
Z sulfasalazyny powstaj w zwizku z tym mesalazyna i sulfapirydyna, a z olsalazyny dwie czsteczki
mesalazyny (zob. ryc. B 6.4-4). Produkty rozpadu
s (czciowo) wchaniane w jelicie grubym.
olsala
zyna
sulfas
alazy
na
Modyfikacja
Miejsce
uwalniania
Rodzaj
uwalniania
5-ASA (mesalazyna)
powlekana
etyloceluloz
pocztkowy
odcinek jelita
cienkiego
pH niezalene
dystalny odcinek
5-ASA (mesalazyna)
oporna na dziaanie soku jelita cienkiego
odkowego powlekana
PH niezalene
w jelicie cienkim
5-ASA-5-ASA
(olsalazyna)
pocztkowy
odcinek okrnicy
bakteryjne oddzielenie w okrnicy
5-ASA-sulfadryna
(sulfalazyna)
pocztkowy
odcinek okrnicy
bakteryjne oddzielenie w okrnicy
Ryc. B 6.4-3. Miejsca uwalniania rnych formu galenowych

przez aminosalicylany.
Dawkowanie w leczeniu ostrych rzutw dla mesalazyny i olsalazyny wynosi 34 g, a dla sulfasalazyny
46 g dziennie.
Dziaaniami niepodanymi mesalazyny i olsalazyny s biegunka, ble i zawroty gowy, zwikszone
stenie transaminaz, methemoglobinemia, reakcje
nadwraliwoci. Sulfasalazyna wywouje dodatkowo
dziaania niepodane, ktre mona wyjani obecnoci skadnika sulfamidowego. Powoduje ponadto
oligospermi i agranulocytoz (rzadko). Mesalazyna
jest lekiem pierwszego wyboru.
Przeciwwskazania oraz interakcje odpowiadaj
tym wywoanym przez salicylany bd sulfasalaczn
oraz tym charakterystycznym dla sulfonamidw.
W przypadku bardzo zaawansowanego bd przebiegajcego piorunujco colitis ulcerosa stosuje si dodatkowo oprcz 5-ASA take glukokortykosteroidy
ekwiwalenty prednizolonu. Podawanie leku (doustnie lub pozajelitowo) naley rozpocz od dawki nie-
2010-01-07 22:14:13
Ukad trawienny
remisja po skomplikowanym
przebiegu, penym rzucie
i indukowana cyklosporyn
lub
takrolimusem
aminosalicylan (doustnie)
1-2 g/dzie;
azatiopryna 2-2,5 mg/kg

dziennie
lub
6-merkaptopuryna
1-1,5 mg/kg dziennie
przy zajciu
dystalnego odcinka jelita
0,5-1,5 g/dzie
w postaci czopkw
lub
1-4 g/dzie w formie wleww
w przypadku braku tolerancji

E. coli Nissle
(doustnie 200 mg/dzie
Ryc. B 6.4-5. Utrzymanie remisji w przypadku colitis ulcreosa
(wedug Siegmunda i Zeitza).
choroba jest przewlekle aktywna, azatiopryna (22,5

mg/kg masy ciaa dziennie) lub 6-merkaptopuryna
(11,5 mg/kg masy ciaa dziennie) s lekami z wyboru. Podawanie azatiopryny lub 6-merkaptopuryny
wymaga sprawdzania morfologii krwi, -GT oraz poziomu enzymw trzustki.
Jeeli w wyniku leczenia farmakologicznego
nie uzyska si wyranej poprawy stanu pacjenta, na-
O
S
HOOC
nieskomplikowany
przebieg
colitis ulcreosa
OH
NH
HOOC
COOH
B6
HO
HO
HOOC
salazosulfapirydyna
NH2
Ukad trawienny
przekraczajcej w cigu doby 1mg/kg masy ciaa (doustnie lub doodbytniczo) i kontynuowa je a do uzyskania remisji (zob. ryc. B 6.4-2). Wycofywanie leku
naley przeprowadza stopniowo przez 2 miesice.
Jeeli proces zapalny zlokalizowany jest w dystalnym
odcinku okrnicy, pojawiajce si oglnoustrojowe
dziaania niepodane mog by leczone miejscowo. Dobre efekty mona osign dziki preparatom
piankowym, poniewa wchodzce w ich skad substancje pomocnicze utrudniaj wchanianie (np. pianka doodbytnicza Colifoam zawiera octan hydrokortyzonu). Skuteczne s rwnie glukokortykosteroidy
domiejscowe z podwyszonym efektem pierwszego
przejcia, np. budezonid, ktry w 90% ulega mechanizmowi efektu pierwszego przejcia i jest podawany
albo miejscowo w postaci wlewek doodbytniczych,
albo doustnie w kapsukach powlekanych opornych
na dziaanie soku odkowego. Metabolity cechuje
niewielkie powinowactwo do receptorw steroidowych.
W przypadku chorych niewraliwych na leki steroidowe moliwe jest zastosowanie cyklosporyny
(dziennie 4 mg/kg masy ciaa podane doylnie na 24
godz.) alternatywnie z takrolimusem (0,1 mg/kg masy
ciaa doustnie lub 0,01 mg/kg masy ciaa doylnie).
Ze wzgldu na ograniczony zasig terapeutyczny
cyklosporyny wskazana jest kontrola jej dziaania
i w razie potrzeby zmiana dawki. Po uzyskaniu reakcji naley rozpocz leczenie immunosupresyjne
azatiopryn (22,5 mg/kg masy ciaa dziennie) lub 6merkaptopuryn (11,5 mg/kg masy ciaa dziennie)
i kontynuowa je a do momentu remisji (zob. ryc. B
6.4-5). Rwnie w przypadku pacjentw, u ktrych
685
osalazyna
HOOC
O
S
NH
HO
OH
NH2
N
HO
H2N
COOH
H2N
kwas 5-aminosalicylowy
(kwas 5-amino-2-hydroksybenzoesowy)
sulfapirydyna
= mesalazyna
Ryc. B 6.4-4. Biotransformacja salazosulfapirydyny (sulfasalazyny) do kwasu 5-aminosalicylowego i sulfapirydyny oraz olsalazyny do
dwch czsteczek kwasu 5-aminosalicylowego pod wpywem flory bakteryjnej.
2010-01-07 22:14:13
686
Ukad trawienny
ley rozway przeprowadzenie zabiegu operacyjnego (zob. ryc. B 6.4-2).

Przebiegajce bez powika i zakoczone remisj
colitis ulcerosa wymaga dugoterminowgo (ponad
2 lata) leczenia podtrzymujcego remisj za pomoc
preparatw 5-ASA (np. mesalazyna 12 g/dzie doustnie; przy zajciu odcinka dystalnego take miejscowo). W ten sposb redukuje si rwnie ryzyko
rozwoju chorb nowotworowych okrnicy. W przypadku nietolerancji 5-ASA sprawdzaj si w tej roli
probiotyki, np. preparaty zawierajce probiotyczny
szczep E. coli Nissle 1917.
Po zakoczeniu leczenia colitis ulcerosa o cikim przebiegu konieczne jest ponaddwuletnie leczenie podtrzymujce remisj. Zalecane jest podawanie
w tym czasie azatiopryny w dawce 22,5 mg/kg masy
ciaa dziennie (zob. ryc. B 6.4-5).
6.4.3.
Leczenie choroby Crohna
Proces leczenia choroby Crohna oraz colitis ulcerosa ma bardzo podobny charakter (zob. ryc. B 6.4-6).
W przypadku ostrych, ale lekkich rzutw stosuje si
5-ASA (mesalazyn, 34 g/dzie); jej skuteczno
lekki rzut
ciki rzut
miejsce rzutu
jelito krte
okrnica
preparaty 5-ASA
(np. mesalazyna
3-4 g/dzie
ew. operacja
(np. w przypadku ropni,
przetok, zwe)
odcinek krtniczo-ktniczy
glukokortykosteroid (1 mg/kg masy ciaa
ekwiwalentu prednizolonu)
budesonid
(9 mg/dzie)
odpowied na leczenie
pozytywna
odpowied na terapi
negatywna
pozytywna
terapia
podtrzymujca remisj
przewleky
aktywny przebieg
negatywna
plus
azatiopryna
(2,5 mg/kg masy ciaa dziennie)
lub
6-merkaptopuryna
(1,5 mg/kg masy ciaa dziennie)
lub
metotreksat
(15-25 mg dominiowo tygodniowo)
(lek drugiego wyboru)
lub
infliksimab (5 mg/kg co 8 tygodni)
przy braku tolerancji
Ryc. B 6.4-6. Terapia ostrych rzutw i uzyskanie remisji w chorobie Crohna.
2010-01-07 22:14:14
Ukad trawienny
kliniczn, jak i wyleczenie uszkodze potwierdzonych endoskopowo. Podstaw do opracowania zasad tej terapii bya obserwacja, na ktrej podstawie
stwierdzono u pacjentw z chorob Crohna uwalnianie przez chorobowo zmieniony odcinek jelita
duych iloci prozapalnych cytokin TNF- gwnej cytokiny odpowiedzi immunologicznej typu Th1
(zob. ryc. B 6.4-1). Biako wice etanercept, ktre
jako rozpuszczalny receptor TNF- jest rwnoczenie antagonist receptora TNF-, okazao si nieskuteczne w leczeniu choroby Crohna. Przypuszcza si,
e iniksimab, wic przyczony do bony TNF-,
w przeciwiestwie do etanerceptu prowadzi do rozpadu podnabonkowych komrek zapalnych.
Utrzymanie remisji u pacjentw z chorob Crohna jest dosy trudne. Niekiedy udaje si to osign
w sposb farmakologiczny, podajc azatiopryn
(22,5 mg/kg masy ciaa dziennie) lub 6-merkaptopuryn (11,5 mg/kg masy ciaa dziennie). Dokadne
wskazwki dotyczce pomagajcego utrzyma remisj dawkowania podaje si rwnie dla metotreksatu
(15 mg/tydz. dominiowo) lub iniksimabu (510
mg/kg masy ciaa co 8 tygodni). Efekt wywoywany przez 5-ASA jest bardzo sabo widoczny, dlatego
zwizek ten jest zalecany przez niektrych autorw
tylko w remisji uzyskanej w sposb chirurgiczny.
Ukad trawienny
jest jednak mniejsza ni w colitis ulcerosa. Przy lokalizacji choroby Crohna na odcinku krtniczo-ktniczym dobre efekty przynosi podawanie budezonidu (9 mg/dzie). Pacjenci z cikimi rzutami mog
otrzymywa pocztkowo glukokortykosteroidy
(ekwiwalent prednizolonu w dawce 1 mg/kg masy
ciaa dziennie). Przy wystpujcych ju wczeniej
czstych rzutach zaleca si czenie glukokortykosteroidu z azatiopryn (22,5 mg/kg masy ciaa dziennie)
lub 6-merkaptopuryn (11,5 mg/kg masy ciaa dziennie). Bardzo cikie rzuty s wskazaniem do podania
glukokortykosteroidu w poczeniu z antybiotykiem
(mezlocylina/metronidazol pozajelitowo lub cyprooksacyna/metronidazol doustnie). Ich skutecznoci
nie potwierdzono jednak w wystarczajcym stopniu.
W przewlekej aktywnej chorobie Crohna wskazane jest dugotrwae podawanie azatiopryny (2,5
mg/kg masy ciaa dziennie) lub 6-merkaptopuryny
(1,5 mg/kg masy ciaa dziennie). Lekiem drugiego
wyboru jest metotreksat (2,5 mg dominiowo tygodniowo).
U pacjentw z chorob Crohna, ktrych organizmy nie reaguj na dziaanie 5-ASA, glukokortykosteroidw i azatiopryny, terapia immunomodulujca
iniksimabem bdcym przeciwciaem chimerycznym TNF- moe spowodowa zarwno popraw
687
B6
2010-01-07 22:14:14
688
Ukad trawienny
6.5. Czynnociowe zespoy jelitowe i ich leczenie

6.5.1.
Leczenie zespou jelita

draliwego
Zesp jelita draliwego (colon irritabile, okrnica

spastyczna) naley do najczstszych chorb odkowo-jelitowych. Kobiety dotyka 23 razy czciej ni
mczyzn. Obejmuje zaburzenia czynnociowe i ble
jelita grubego, ktre nie s spowodowane rozpoznawaln choroba organiczn tej czci przewodu pokarmowego. Objawami najczciej zgaszanymi przez
chorych s nieregularne stolce (zaparcia lub biegunki),
uczucie sytoci, wzdcia i ble brzucha. Poniewa
ich przyczyny s nieznane, leczenie ukierunkowane jest na zwalczanie najwaniejszych dolegliwoci.
W przypadku gdy s nimi zaparcia, mona poda leki
balastowe (zob. poniej). Kontrowersje budzi stosowanie lekw rozkurczajcych, cholinolitycznych,
przeciwdepresyjnych, antagonistw dopaminy, lekw
wiatropdnych, opioidw czy lekw kojcych.
Wychodzc z zaoenia, e serotonina odgrywa
wan rol w procesie nocycepcji w trzewiach oraz
w regulacji funkcji jelit, postanowiono wprowadzi
do leczenia zaparciowej postaci zespou jelita draliwego tegaserod, bdcy czciowym antagonist receptora 5-HT4. Dziaajcy prokinetycznie tegaserod
jest jednak dopuszczony w leczeniu tylko w niektrych krajach. Moe by stosowany u kobiet, poniewa wycznie u nich, jak pokazay wyniki przeprowadzonych na du skal bada klinicznych, jest znaczco bardziej skuteczny ni placebo (4555% kobiet
reagowao na placebo, a 60% na tegaserod).
Dostpno biologiczna tegaserodu ksztatuje si
na poziomie 10%, przy przyjmowaniu go w trakcie
posikw spada do 5%. Okres ptrwania w osoczu
wynosi 11 godz.
Dawkowany powinien by 2 razy dziennie po 6 mg
(przed posikami) przez maksymalnie 12 tygodni.
Dziaaniem niepodanym towarzyszcym przyjmowaniu tegaserodu jest przede wszystkim biegunka. Odnotowano rwnie pojedyncze przypadki cyst
na jajnikach oraz omdle.
6.5.2.
Zaparcie
Zaparciem okrela si opnione wydalanie suchego i twardego stolca. Wynika ono albo z opnionego przesuwania
treci jelitowej (przy zachowaniu prawidowego mechanizmu defekacji), albo z zaburze odruchu wydalania.
Przyczyn opnionego pasau jelitowego mog by
czynniki dietetyczne (wypenienie jelita przez skadniki poywienia ubogiego w substancje balastowe), zmiany w obrbie ciany jelita (np. guzy, przewleke stany zapalne),
zaburzenia endokrynne (np. nadczynno tarczycy) oraz
czynnociowe i organiczne zaburzenia ukadu nerwowego
(np. stres, urazy krgosupa). Zaparcia mog powodowa
take niektre leki psychotropowe oraz opioidy.
Zaburzenia mechanizmu oprniania towarzysz schorzeniom odbytu (np. ylakom odbytu, przetoce odbytu), utracie odruchu odbytniczego lub osabieniu toczni brzusznej.
Leki przeczyszczajce przyspieszaj wydalanie

stolca. Pod wpywem reklam s one jednak stosowane zbyt czsto i bez wyranych wskaza. Tymczasem tylko nieliczni pacjenci z przewlekymi zaparciami zmieniaj tryb ycia i sposb odywiania
zgodnie z zaleceniami lekarza (np. wzbogacaj diet
w pokarmy bogate w skadniki balastowe). Wikszo woli sign po leki przeczyszczajce. Dlatego do obrotu naley wprowadza wycznie leki
cechujce si najmniejszym dziaaniem niepodanym.
Zasadniczo naley odradza stosowanie lekw
przeczyszczajcych w celu oczyszczenia krwi lub
odchudzania. Leki przeczyszczajce nie dziaaj odtruwajco ani nie obniaj trwale masy ciaa.
Mechanizm dziaania lekw przeczyszczajcych.
Dziaanie wikszoci lekw przeczyszczajcych
powoduje powikszenie objtoci zawartoci jelita
i wyzwolenie fali perystaltycznej w wyniku zwikszenia cinienia wewntrznego w jelicie uzyskanego
przez:
pcznienie w wyniku wchaniania wody (rodki
pczniejce),
HN
NH
N
NH
H3CO
tegaserod
Tegaserodu nie naley stosowa w czasie ciy

i karmienia oraz u dzieci.
NH
(CH2) 4CH3
osmotyczn retencj wodny (rodki przeczyszczajce),

zahamowanie resorpcji Na+ i wody z jelita i/lub
zwikszenie wydzielania wody do wntrza jelita
(rodki przeczyszczajce antyresorpcyjne i odwadniajce).
2010-01-07 22:14:14
Ukad trawienny
biegu
nka
odkw
nie r
owa jcych
yjm szcza
prz rzeczy
p
a
pot
ut
utr rata so
ata du
wod
y
a
utrat
su
wzmo
one wydzielanie
aldosteronu
Ryc. B 6.5-1. Mechanizm bdnego koa tworzcy si przy dugotrwaym przyjmowaniu rodkw przeczyszczajcych.
Do tej grupy nale take rodki uatwiajce pasa

mas kaowych:
tzw. rodki wygadzajce, ktre umoliwiaj uzyskanie na cianach jelita efektu przypominajcego
naoliwienie,
leki wywoujce odruch oprniania.
W skad wielu lekw przeczyszczajcych, np. pochodnych antrachinonu i difenolu (zob. poniej), wchodz
rwnie substancje zwikszajce perystaltyk, wpywajce na prac mini gadkich.
Wskazania. Jednorazowe lub krtkotrwae przyjmowanie rodkw przeczyszczajcych jest wskazane
w celu oprnienia jelit przed badaniem radiologicznym lub endoskopowym, a take przed zabiegami chirurgicznymi. Leki te stosuje si ponadto w przypadku
bolesnych wyprnie (np. wskutek przetok odbytu)
oraz w celach zapobiegawczych lub leczniczych przy
zaparciach wywoanych przewlekym podawaniem
opioidw (np. w terapii nowotworowej).
W przewlekych zaparciach niewarunkowanych
stosowaniem opioidw konieczna jest najpierw zmiana trybu ycia i nawykw ywieniowych, a dopiero
w przypadku braku pozytywnych rezultatw mona
rozway podanie rodkw przeczyszczajcych.
Dziaania niepodane. Krtkotrwae przyjmowanie rodkw przeczyszczajcych powoduje tylko
w nielicznych przypadkach powane w skutkach zaburzenia (np. odwodnienie przy niewystarczajcej

poday wody lub niedrono jelit wywoan przyjciem rodkw pczniejcych). Przy dugotrwaym stosowaniu lekw przeczyszczajcych bardzo
czsto dochodzi do zaburze rwnowagi elektrolitycznej, szczeglnie do utraty potasu, co rwnie
przyczynia si do zapar (circulus vitiosus, zob.
ryc. B 6.5-1). Dziaania takiego nie wykazuj rodki pczniejce.
6.5.2.1. rodki pczniejce

agodnie dziaajcymi rodkami przeczyszczajcymi
s wystpujce naturalnie lub otrzymywane w sposb
psyntetyczny pczniejce, nieulegajce strawieniu
polisacharydy. Nale do nich np. substancje zawarte
w siemieniu lnianym, nasionach indyjskiej babki jajowatej, otrbach pszennych oraz bazorynie, bdcej
nierozpuszczaln w wodzie mieszanin polisacharydw z naturalnej ywicy tragant.
Zwyczajowo stosuje si kilkanacie gramw (1 yeczk do herbaty) 13 razy dziennie.
Przyjmujc preparaty pczniejce, naley wypija odpowiedni ilo wody w celu niedopuszczenia
do sklejenia si treci jelitowej i zwizanej z tym
niedronoci jelit. Aby zmniejszy ilo rodka pczniejcego potrzebn do uzyskania efektu przeczyszczajcego, czy si go z innymi rodkami przeczyszczajcymi.
Rozpuszczalne w wodzie rodki pczniejce (np. otrby
pszenne, nasiona indyjskiej babki jajowatej) mog przyczyni si do obnienia poziomu cholesterolu w osoczu.
Ich skuteczno jest jednak nisza ni w przypadku innych rodkw zmniejszajcych stenie lipidw. Niejasne
jest rwnie, czy jest to swoisty efekt leczniczy, czy wynik
zmiany skadu poywienia.
Ukad trawienny
osabianie
odruchu oprniania
689
B6
6.5.2.2. rodki osmotyczne
o dziaaniu przeczyszczajcym
Woda, poniewa atwo ulega resorpcji, nie ma dziaania przeczyszczajcego. Po dodaniu do niej substancji trudno wchanialnych, odpowiednio do cinienia osmotycznego tej substancji w podawanym
roztworze, gdy jest on normotoniczny, dochodzi
do zmniejszenia resorpcji wody z jelita, natomiast
gdy jest hipertoniczny, nastpuje oddanie wody z roztworu do wiata jelita i dziki temu wydalenie duej
iloci kau. Czas rozpoczcia defekacji zaley od iloci i stenia roztworu, wskazane jest jednak unikanie
2010-01-07 22:14:15
690
Ukad trawienny
OH
OH
O
HOH2C
HOH2C
OH
O
OH
HO
OH
laktoza
OH
HOH2C
HOH2C
HO
OH
CH2OH
OH
Alkohole cukrowe i cukry. Osmotycznymi rodkami przeczyszczajcymi s rwnie alkohole cukrowe

mannitol, sorbitol, laktitol oraz cukry laktoza i laktuloza.
W jelicie laktuloza, laktoza i laktitol ulegaj procesowi fermentacji wywoanemu przez szczepy bakterii jelitowych, w wyniku czego ulegaj rozkadowi
do kwasw (kwas octowy, propionowy, masowy
i mlekowy) pobudzajcych perystaltyk.
Polietylenoglikol. rodkiem przeczyszczajcym
o dziaaniu osmotycznym jest polietylenoglikol 4000
(makrogol 4000). Makrogol w formie proszku wie wod, z ktr jest przyjmowany, i transportuje
j do jelita grubego. Dziki dostarczonej w ten sposb wodzie stolec ulega rozmikczeniu, powiksza
swoj objto, co powoduje przyspieszenie perystal-
OH
OH
HO
OH
laktuloza
Solne rodki przeczyszczajce. Jest to grupa zwizkw, do ktrych nale siarczan magnezu i siarczan
sodu (sl gorzka i sl glauberska), fosforan sodu oraz
cytrynian sodu. Najczciej stosuje si sl gorzk
i sl glaubersk, ktre przyjmowane s w dawce 10
20 g w roztworze moliwie najbardziej izotonicznym
w stosunku do pynu tkankowego (MgSO4 7 H2O
o steniu 3,3%, Na2SO4 10 H2O o steniu 4,2%).
Przy duszym podawaniu rodkw przeczyszczajcych zawierajcych jony sodowe moe doj
do retencji pynw i nadcinienia. Po podaniu rodkw przeczyszczajcych zawierajcych jony magnezu w przypadku pacjentw z niewydolnoci nerek
naley liczy si z moliwoci wydzielania zbyt maej iloci magnezu, co moe powodowa osabienie
siy skurczw mini, osabienie odruchw i obnienie cinienia krwi.
OH
CH2OH
HOH2C
HOH2C
O
OH
podawania roztworw hipertonicznych ze wzgldu

na niebezpieczestwo odwodnienia.
OH
laktitol
tyki. Makrogol nie jest ani resorbowany, ani metabolizowany.
6.5.2.3. Leki przeczyszczajce hamujce

resorpcj i nawadniajce
Leki z tej grupy hamuj wchanianie jonw sodowych
i wody wskutek blokady ATP-azy zalenej od jonw
Na+ i K+ (dziaanie antyresorpcyjne). Jednoczenie
wspomagaj one w rnym stopniu napyw elektrolitw i wody do jelita (dziaanie odwadniajce), przede wszystkim przez zwikszenie przepuszczalnoci
w obrbie obwdki zamykajcej (tight junctions).
Olej rycynowy. Olej rycynowy skada si najczciej
z triglicerydw kwasu rycynolowego (kwas 12-hydroksylowy). W jelicie cienkim z nieczynnego triglicerydu uwalniany jest przez lipaz kwas rycynolowy
dziaajcy w tej czci przewodu pokarmowego.
Stosowanie oleju rycynowego jako rodka przeczyszczajcego jest skuteczne i pozbawione dziaa
niepodanych. Jednak ze wzgldu na niech pacjentw do jego zaywania nadaje si bardziej do leczenia zapar ostrych ni przewlekych.
Najczciej zalecana dawka wynosi 1,56 g. Okres
leczenia nie powinien przekroczy 14 dni ze wzgldu
na moliwo utraty wody, potasu i sodu.
COOH
(CH2) 5CH3
OH
kwas rycynolowy
2010-01-07 22:14:15
Ukad trawienny
Glikozydy antrachinowe. Chemicznie spokrewnione

glikozydy hydroksyantrachinowe (oprcz glikozydw
hydroksyantronowych i hydroksydiantronowych) zawarte w aloesie, korze kruszyny pospolitej, owocach
szakaku pospolitego, liciach strczyca wskolistnego, kczu rzewienia doniastego i innych rolinach
leczniczych znajduj zastosowanie jako rodki przeczyszczajce. Wolne od glukozy pochodne antrachinonw nazywane s emodynami. W emodynie aloesu
OH
HOH2C
OH
O
HOH2C
OH
COOH
COOH
OH
OH
grupa metylowa przy C-3 ulega utlenieniu do grupy

hydroksymetylowej, a w rzewieniu do grupy karboksylowej. Emodyn kruszyny jest 6-hydroksychryzofanol. Naturalne, wystpujce w liciach strczyca
glikozydy hydroksydiantronowe s nazywane sennozydami. W celach leczniczych stosuje si wycznie
wycigi.
OH
R
O
R
bisakodyl,
Najstarsz substancj czynn oraz zwizkiem macierzystym lekw z tej grupy jest fenoloftaleina, niestosowana ze wzgldu na powane dziaania niepodane (reakcje nadwraliwoci, krwotoczne zapalenie
jelit i in.).
sennozyd A
OH
Syntetyczne leki przeczyszczajce difenole. Substancjami czynnymi nalecymi do tej grupy s:
pikosiarczan sodu.
OH
HO
Glikozydy antrachinowe uaktywniaj si w jelicie

cienkim dopiero po rozerwaniu wizania glikozydowego i zredukowaniu ich przez bakterie E. coli do antronw lub antranoli. Z tego te powodu podane doustnie zaczynaj dziaa dopiero po 810 godzinach.
Wikszo antrachinonw wydalana jest z kaem. Tylko niewielka cz tych zwizkw usuwana
jest z organizmu z moczem, ktry pod ich wpywem
przybiera ciemny kolor.
Dawkowanie zaley od zawartoci zwizku czynnego w ekstrakcie. Sennozydy stosuje si w dawce
2025 mg.
Ostre dziaania niepodane wystpuj rzadko.
Kwesti wci dyskutowan dotyczc glikozydw
antrachinowych s waciwoci rakotwrcze lub
uatwiajce wzrost guza. Zwizkw tych nie stosuje
si w ciy ze wzgldu na ich waciwoci genotoksyczne.
CH3
chryzofanol
CH2OH
emodyna aloesu
COOH
rzewie
Bisakodyl. Lek zawierajcy bisakodyl podany doustnie jest czciowo resorbowany w jelicie cienkim
po deacetylacji hydrolitycznej w wietle i w bonie
luzowej jelita. Nastpnie w wtrobie ulega glukuronizacji, a produkty tej reakcji s wraz z ci
wydzielane do jelita (krenie wtrobowo-jelitowe).
Poniewa hydrolne glukuronidy nie s resorbowane
w jelicie cienkim, przedostaj si do jelita grubego,
w ktrym w wyniku dziaania drobnoustrojw dziel
si, tworzc posta aktywn wolny difenol. Dostpne w aptekach doustne formy bisakodylu posiadaj
otoczk odporn na dziaanie soku odkowego,
dziki czemu susbstancja czynna moe by uwalniana dopiero w jelicie cienkim i grubym. Wedug nowszych bada czynny difenol tworzony jest w sposb
enzymatyczny nie tylko w jelicie grubym, ale rwnie na caej dugoci ukadu wydalniczego.
Zaycie tabletek przeczyszczajcych opornych
na dziaanie soku odkowego przed snem przynosi
efekt dopiero po upywie okoo 10 godzin, zaycie
ich rano na pusty odek skutkuje ju po upywie
okoo 6 godzin. Po aplikacji doodbytniczej bisakodyl
Ukad trawienny
HO
691
B6
2010-01-07 22:14:16
692
Ukad trawienny
dziaa ju po 3060 minutach, poniewa omija ukad

krenia jelitowo-wtrobowego.
Pikosiarczan sodu jest analogiem bisakodylu. W pikosiarczanie sodu wsplna dla obydwu zwizkw pochodna dihydrodifenylopirydylu ulega jednak estrykacji kwasem siarkowym zamiast kwasem octowym.
Ponadto w przeciwiestwie do bisakodylu jest rozkadany przez bakterie do wolnego difenolu wycznie w jelicie grubym, stosowany per se jest prawie
nieresorbowany.
Pocztek dziaania nastpuje przecitnie 1012
godz. po zayciu doustnym.
Dawkowanie obydwu substancji jest jednakowe
i wynosi 510 mg.
HO
OH
C2H5
H3C(CH2) 3
(CH2) 3CH3
O
OO S O
+
O Na
C2H5
dokuzan sodu
czynny rozmikcza ka i czyni jego powierzchni

bardziej lisk. Wci jednak nie rozstrzygnito,
czy w niewielkich dawkach zawartych w tych poczeniach rzeczywicie powoduje on addycyjny efekt
przeczyszczajcy. Zwizek jest dobrze tolerowany.
Do tego samego celu suy parafnum liquidum. Jako olej
mineralny nie jest trawiony i nie ulega resorpcji. Powinien
by stosowany krtkotrwale. Przy duszym stosowaniu
istnieje ryzyko:
O
O
hipowitaminozy witamin rozpuszczalnych w tuszczach,

poniewa nie s powtrnie wchaniane,
fenoloftaleina
zaburze trawienia,
H3C
reakcji spowodowanej obecnoci ciaa obcego, tj. kropelki tuszczu wchonitej w obrbie brzucha.
CH3
O
6.5.2.5. Substancje wpywajce

na odruch defekacji
bisakodyl
O
Na
O
S
O
Na
Wielowartociowe alkohole, szczeglnie glicerol

(gliceryna) i sorbit, oraz osmotyczne rodki przeczyszczajce w formie czopkw lub mikrolewatyw
mog by stosowane w celu pobudzenia odruchu defekacji. Zaleca si szczeglnie niemowltom i maym
dzieciom.
pikosiarczan sodu
6.5.2.4. rodki uatwiajce pasa mas

kaowych
Do niektrych lekw przeczyszczajcych dodawany
jest dokuzan sodu (sl sodowa estru kwasu sulfobursztynowego), ktry jako zwizek powierzchniowo

opioidowych
o dziaaniu peryferyjnym
Alwimopan jest selektywnym antagonist receptora opioidowego , ktry badany jest obecnie pod ktem zastosowania w leczeniu zapar indukowanych opioidami i pooperacyjnej niedronoci jelit. W warunkach zjologicznych
alwimopan jest jonem amfoterycznym, w zwizku z czym
nie powinien przekracza bariery krew-mzg. Antagonizowane s wic tylko peryferyjne, odpowiedzialne za zaparcie dziaania opioidw, a nie te w obrbie orodkowego
ukadu nerwowego (szczeglnie znieczulenia).
2010-01-07 22:14:16
Ukad trawienny
Leczenie biegunek
Wzmoon motoryk jelitow jako przyczyn biegunek

podaje si rwnie przy nadczynnoci tarczycy.
Biegunk s czste (czciej ni 3 razy dziennie) wyprnienia stolca wodnistego lub papkowatego. W chorobach
jelita cienkiego lub grnych odcinkw jelita grubego wydalane s due iloci kau ze znaczn zawartoci wody,
choroby dystalnego odcinka okrnicy powoduj czste
oddawanie maych iloci kau.
Biegunki powinny by leczone w zalenoci

od ich przyczyny. Podstawowymi rodkami zaradczymi powinno by podawanie:
W patogenezie biegunek rozrnia si nastpujce mechanizmy wyzwalajce:
opioidw.
niedostateczne wchanianie substancji osmotycznie czynnych z jelita (biegunka osmotyczna),
Wspomagajco mona podawa rodki adsorbujce

oraz cigajce lub liolizowane drodaki.
W przypadku biegunek spowodowanych zarazkami inwazyjnymi wskazane jest zastosowanie lekw
przeciwinfekcyjnych.
zwikszone wydzielanie elektrolitw i wody do jelita

(biegunka wydzielnicza),
zwikszon przepuszczalno bony luzowej jelita,
zaburzenia motoryki jelita.
Czsto kilka mechanizmw dziaa jednoczenie.
Biegunka osmotyczna moe by wywoywana przez zesp
zego trawienia lub zego wchaniania, a take przyjmowanie trudno wchanialnych substancji (por. rodki osmotyczne o dziaaniu przeczyszczajcym, np. zawarte w bezcukrowych cukierkach, w demie dla chorych na cukrzyc
i in.). Niespoywanie tego typu produktw powoduje ustpienie biegunki.
Biegunka wydzielnicza jest bardzo czsto wywoana przez
toksyny bakteryjne, ktre w wyniku interakcji z biakiem
G uaktywniaj cyklaz adenylanow komrek luzowych,
zwikszajc tym samym wytwarzanie cAMP. Przyczyn
biegunki wydzielniczej mog by toksyny przecinkowca
cholery, toksyny Salmonelli i Shigelli oraz toksyny gronkowcw i patogennych szczepw Escherichia coli. Znaczna
cz biegunek letnich i biegunek podrnikw jest powodowana przez toksyny E. coli. Przy zakaeniu wywoanym
przez gronkowce i Eschericha coli dochodzi zazwyczaj
do ujawnienia symptomw warunkowanych obecnoci
toksyn, natomiast zarazki inwazyjne, np. Shigella i Yersini,
wnikaj do ciany jelita i wywouj zapalenia miejscowe
i ukadowe.
Innymi przyczynami biegunki wydzielniczej mog by
substancje wewntrzpochodne, np. wazoaktywny peptyd
jelitowy (VIP) lub niewchonite kwasy ciowe. Biegunki wywoane zastojem ci stwierdza si po resekcji jelita
krtego, gwnego miejsca resorpcji wtrnej kwasw ciowych. Kwasy ciowe, ktre przedostay si do okrnicy, zwikszaj ilo wody i elektrolitw wpywajcych
do tego odcinka jelita i wywouj biegunk. Jeeli utrata
kwasw ciowych jest wiksza ni ich synteza w wtrobie, to w wyniku niedostatecznej resorpcji tuszczu pojawiaj si stolce tuszczowe (steatorroe).
Biegunka wydzielnicza w przeciwiestwie do biegunki
osmotycznej moe pojawia si i utrzymywa u pacjentw
godujcych.
Zwikszona przepuszczalno bony luzowej jelita powoduje cikie biegunki w przebiegu chorb zapalnych jelita
cienkiego i grubego, np. colitis ulcerosa (zob. powyej) lub
raka okrnicy.
pynw i elektrolitw,
Poda pynw i elektrolitw. Ostre biegunki podrnikw oraz biegunki letnie maj samorzutny
przebieg i nie wymagaj podawania lekw. W czasie
leczenia najwaniejsze jest przyjmowanie wystarczajcej iloci pynw i elektrolitw. Szczeglnie niemowlta i mae dzieci oraz osoby w podeszym wieku s bardzo szybko zagroone niebezpieczestwem
odwodnienia. Uzupenienie pynw i elektrolitw
jest moliwe, jeli mechanizmy resorpcji nie ulegy
uszkodzeniu. W wikszoci przypadkw wystarcza
doustne podawanie roztworw glukozowo-elektrolitowych. Korzystny efekt cznego podawania jonw sodowych i glukozy polega na ich aktywnym
transporcie z jelita do enterocytw i nastpujcym
w wyniku tego zwikszeniu resorpcji tej symultanicznej aplikacji oraz rwnoczesnym warunkowanym
osmotycznie wzmoonym przyjmowaniu wody.
W przypadku utraty duej iloci wody i elektrolitw
konieczne jest nawadnianie pozajelitowe.
Do uzupenienia elektrolitw utraconych przy
cholerze najlepiej nadaje si tzw. roztwr WHO, ktry zawiera 20 g glukozy, 3,5 g NaCl, 3 g cytrynianu sodu i l,5 g KC1 w 1 l wody. W leczeniu innych
zapale bakteryjnych i wirusowych jelit stosuje si
mieszank, w ktrej zawarto Na+ jest zmniejszona
o jedn trzeci. W bardzo cikich biegunkach ilo
pynu, ktr naley uzupeni w cigu 6 godz. o utracone elektrolity i wod, wynosi 510% masy ciaa.
Ukad trawienny
6.5.3.
693
B6
Opioidy. Loperamid, blokujc obwodowe receptory opioidowe jelita cienkiego, hamuje perystaltyk
i z dobrym skutkiem stosowany jest w biegunce spowodowanej zaburzeniami motoryki oraz biegunce podrnikw. Brak orodkowego dziaania loperamidu
wyjania jego niewielka dostpno do orodkowego
ukadu nerwowego. Nowsze badania wykazuj, e loperamid dociera wprawdzie do OUN, ale jest natychmiast eliminowany przez biako MDR-I.
2010-01-07 22:14:16
694
Ukad trawienny
N(CH3) 2
OH
Cl
loperamid
Loperamid jest niewskazany w biegunkach wywoanych przez bakterie enteroinwazyjne, poniewa

unieruchomienie jelita grozi zwikszonym wytwarzaniem toksyn i zmniejszonym ich wydalaniem.
Dawkowanie loperamidu ustalane jest indywidualnie. Dawka pocztkowa u dorosych wynosi 4 mg.
rodki adsorpcyjne, cigajce, liolizowane
drode. Wspomagajco lub w lejszych przypadkach biegunki mona stosowa rodki adsorpcyjne,
zwaszcza wgiel leczniczy (carbo medicinalis),
rodki cigajce (preparaty zawierajce garbniki)
oraz liolizaty Saccharomyces boulardii. Ponadto
wskazane s leki pczniejce (np. pektyny). Mechanizm (sabego) dziaania przeciwbiegunkowego
rodkw adsorpcyjnych, cigajcych i Saccharomyces boulardii polega na hamowaniu wizania toksyn
do bony luzowej jelita. rodki cigajce powoduj
uszczelnienie i marsko najwyszych warstw komrek oraz hamuj wydzielanie z tkanek zmienionych
zapalnie.
rodki te mona podawa maym dzieciom, ktre
nie mog by leczone opioidami.
Szigeloza i jersinioza o cikim przebiegu ze

znaczn biegunk i krwawieniem z przewodu pokarmowego wymagaj poza dostarczaniem pynw
i elektrolitw stosowania lekw przeciwzapalnych.
W szigelozie podaje si chinolony albo ampicylin,
w jersiniozie klotrimoksazol lub tetracykliny i cefalosporyny III generacji. Poniewa paeczki Shigella
charakteryzuje si niekiedy wielokierunkow opornoci R-plazmidow, przed rozpoczciem leczenia
naley wykona antybiogram.
Choroby przewlekle. Biegunki trwajce duej ni
dwa tygodnie wymagaj szczegowego rozpoznania
i leczenia dostosowanego do aktualnego stanu pacjenta (biegunka jest objawem, a nie chorob).
W biegunce wywoanej zastojem ci mog by
stosowane wymienniki jonowe (np. cholestyramina),
w stolcach tuszczowych rednioacuchowe triglicerydy.
Sposb leczenia biegunki w colitis ulcerosa lub
chorobie Crohna zosta opisany w rozdziale B 6.4.
W przypadku biegunek opornych na leczenie (np. zakaenie HIV, guzy hormonozalene) dobre efekty moe przynie leczenie somatostatyn.
uchykowato
(faza I)
uchykowato
1. rzut
( faza II)
Leki przeciwzakane. Antybiotyki oraz rodki dezynfekujce jelita (pochodne hydroksychinoliny)

nie powinny by stosowane w leczeniu zwykych
biegunek letnich oraz w leczeniu biegunek podrnikw, poniewa nie potwierdzono ich skutecznoci
i moliwe jest wystpienia dziaa niepodanych.
Dugotrwae podawanie duych dawek preparatw zawierajcych pochodne hydroksychinoliny spowodowao rozwj przede wszystkim w Japonii choroby okrelanej jako
SMON (subacute myelo-optico-neurophathy). Towarzysz
jej polineuropatia, zanik szlakw piramidowych, zaburzenia czynnoci pcherza, odbytnicy i wzroku.
Salmonelozy (np. tyfusu) nie naley leczy rutynowo

antybiotykami, poniewa antybiotykoterapia przedua wydalanie drobnoustrojw chorobotwrczych.
zapalenie uchykw,
zapalenie okrnicy
z utajonymi perforacjami
(fazy III i IVa)
regulacja stolca, spoywanie duej

iloci pynw, dieta bogata w substancje
balastowe, ew. rodki pczniejce
karencja ywieniowa, ywienie

pozajelitowe, leki przeciwzakane
(chinolony, metronidazol),
leki rozkurczajce
poprawa
brak poprawy
dieta bogata
w bonnik,
rodki pczniejce
resekcja
z zespoleniem
pierwotnym
resekcja z zespoleniem pierwotnym, ew.

okresowa przetoka zewntrzna na okrnicy
profilaktyka z zachowaniem
diety bogatej w bonnik
zapalenie okrnicy
z woln perforacj
(faza IVb)
resekcja
i wytworzenie
sztucznego odbytu
przemieszczenie
zwrotne
Ryc. B 6.5-2. Podzia i leczenie uchykowatoci.
2010-01-07 22:14:16
Ukad trawienny
6.5.4.
Uchykowato i jej leczenie
Uchykami s nazywane uwypuklenia ciany jelita.

Powstaj przewanie w wyniku jej osabienia w miejscu skrzyowania naczy. Dolegliwoci towarzyszce uchykowatoci symptomatycznej (faza I)
nie s bezporednio zwizane z uchykiem, lecz wynikaj z zaburze motoryki jelita. Dopiero w wyniku
powstania stanw zapalnych wielu uchykw docho-
695
dzi do rozwoju waciwej choroby uchykowej (faza

II diverticulitis), (faza III peridiverticulitis, faza
IV pericolitis). Czsto wystpowania zwiksza
si z wiekiem (okoo 10% u 40-letnich osb, 80%
u 80-letnich).
Leczenie lejszych przypadkw ma charakter zachowawczy (zob. ryc. B 6.5-2), natomiast ciki przebieg choroby jest wystarczajc kwalikacj do zabiegu chirurgicznego.
6.6. Leczenie uzupeniajce enzymami trawiennymi

i kwasami; pobudzanie wytwarzania kwasw
Np. jednostka FIP (Fdration Internationale Pharmaceutique) lipazy jest iloci enzymu, ktra przy pH rwnym 9,0
i w temperaturze 37C jest niezbdna do uwolnienia jednego mikroekwiwalentu kwasu tuszczowego z glicerydu
na minut.
Tabela B 6.6-1. Przegld farmakologicznego dziaania najwaniejszych enzymw pankreatyny wieprzowej

Enzymy
Reakcja katalizowana
lipaza
redukcja trjglicerydw do wolnych

kwasw tuszczowych i monoglicerydw
amylaza
redukcja zawierajcych glukoz

polisacharydw do disacharydw
proteazy
trypsyna,
chymotrypsyna
karboksypeptydazy
redukcja biaek
do oligopeptydw
redukcja biaek do peptydw
i aminokwasw
Skrtowy opis dziaania enzymw zosta przedstawiony w tab. B 6.6-1.

Enzymy trawienne przyjmowane s ponadto
w zaburzeniach trawienia bez niedoboru pankreatyny (szczeglnie po obtych posikach). Osignite
dziki temu dobre wyniki polegaj mniej lub bardziej
na efekcie placebo.
Enzymy trawienne jako substancje biakowe
nie s resorbowane w przewodzie pokarmowym
w postaci niezmienionej, lecz w przewaajcej czci
rozkadane lub denaturyzowane przez soki trawienne
lub bakterie. Aktywno enzymw w kale jest bardzo
niewielka.
Kwasy. W przewlekle zanikowym zapaleniu bony
luzowej odka obniona jest liczba gruczow dna,
a tym samym zmniejszone wydzielanie kwasu solnego
i pepsynogenu. Skutkiem tego mog by zaburzenia
odkowo-jelitowe z towarzyszcym im uczuciem
sytoci i utrat aknienia. U czci pacjentw dolegliwoci te ustpuj po podaniu kwasu solnego (acidum
hydrochloricum dilutum, 3060 kropli na szklank
wody) albo kwasu cytrynowego (pojedyncza dawka
0,251,0 g). Poniewa zastosowane iloci s zbyt
mae, aby mogy zastpi wewntrzpochodny kwas
solny, ich dziaanie naley uzna, jak w przypadku
wielu rodkw terapeutycznych w przewodzie odkowo-jelitowym, za efekt placebo.
Pewne pobudzenie produkcji soku odkowego
lub kwasu solnego mona uzyska, podajc kofein
bd alkoholowe preparaty zawierajce w swoim
skadzie zwizki goryczkowe (Vinum Condurango,
nalewka z gencjany).
Uzupenianie enzymw odkowych w przypadku bezkwanoci nie jest konieczne, poniewa pepsyna ma drugorzdne znaczenie w procesie trawienia
biaka.
Ukad trawienny
Enzymy trawienne. Podawanie enzymw trawiennych, przede wszystkim enzymw trzustkowych (pankreatyny), jest wskazane przy zewntrzwydzielniczej
niewydolnoci trzustki (np. jako skutek przewlekego
zapaleniu trzustki, usunicia trzustki lub przy mukowiscydozie). Pankreatyna jest proszkiem otrzymanym
z trzustki ssakw, najczciej wini, w ktrej oprcz
lipazy, amylazy i proteazy (trypsyna, chymotrypsyna,
karboksypeptydazy) znajduj si rwnie inne enzymy. Dawki enzymw musz by due. W przypadku
cakowitej utraty czynnoci trzustki zapotrzebowanie
enzymu na jeden posiek wynosi 40 00080 000 jednostek FIP lipazy, 30 00060 000 jednostek FIP amylazy i 25005000 jednostek FIP proteazy.
B6
2010-01-07 22:14:17
696
Ukad trawienny
6.7. Zwizki wpywajce na motoryk odka i jelit

6.7.1.
Zwizki wspomagajce
motoryk odka
i jelit (prokinetyki)
W celu przyspieszenia oprniania odka i jednoczenie przyspieszenia przejcia pokarmu przez jelito
cienkie w dolegliwociach czynnociowych ze strony
obu narzdw (np. autonomicznej neuropatii cukrzycowej oraz napadach blw migrenowych) stosowane s nastpujce substancje (zob. tab. B 6.7-1):
metoklopramid,
domperidon,
cizaprid (w trakcie rejestracji).
Ze wzgldu na powane dziaania niepodane rzadko zaleca si leki cholinergiczne.
Klinicznie wzgldny prokinetyczny efekt dziaania
obu pierwszych lekw ograniczony jest do grnego
odcinka przewodu odkowo-jelitowego, cizaprid
dziaa rwnie na okrnic.
Metoklopramid dziaa antagonistycznie na receptory dopaminowe (receptory D2), w zwizku z czym
jest stosowany jako antymimetyk. Dodatkowo wpywa take na receptory serotoninowe. Przyjmowany
doustnie wchania si bardzo szybko. W przeciwiestwie do domperidonu przekracza barier krew-mzg.
Jego okres ptrwania w osoczu wynosi okoo 4 godzin. Wydalany jest przez nerki, czciowo niezmieniony i w formie sprzonej.
Dawka dobowa wynosi 30 mg.
Z powodu blokady receptorw dopaminowych
mog wystpi dziaania niepodane przejawiajce
si zmczeniem, zawrotami gowy, obnionym nastrojem oraz pozapiramidowymi objawami ruchowymi przypominajcymi objawy towarzyszce przyjmowaniu lekw neuroleptycznych. Poniewa ustaje
hamowanie wydzielania prolaktyny przez dopamin,
moe rwnie doj do hiperprolaktynemii, na ktr
skadaj si mlekotok, zaburzenia miesiczkowania,
nadmierny rozrost sutkw u osobnikw pci mskiej
i spadek libido.
Przeciwwskazaniami s guz chromochonny nadnerczy oraz rak zaleny od prolaktyny. Z powodu
motorycznych zaburze pozapiramidowych, ktre
u dzieci mog si szczeglnie nasila, metoklopramid
nie powinien by podawany niemowltom i maym
dzieciom.
Tabela B 6.7-1. Prokinetyki

Wzr strukturalny
O
Cl
C2H5
N
C2H5
NH
H2N
Nazwa handlowa
metoklopramid
Gastronerton,
MCP HEXAL,
MCP-ratiopharm,
Paspertin
cizaprid
w trakcie rejestracji
domperidon
DOMPERIDON AL,
DOMPERIDON HEXAL,
DOMPERIDON-ratiopharm,
Motlium
Okres
ptrwania
(godz.)
3-4
Dawka
dzienna
(mg)
30
OCH3
F
N
O
Cl
H2N
Nazwa
midzynarodowa
8-10
NH
OCH3
OCH3
O
NH
N
N
30
Cl
N
O
NH
2010-01-07 22:14:17
Ukad trawienny
Rwnoczesne podawanie neuroleptykw wzmacnia dziaania niepodane.

Domperidon blokuje peryferyjne receptory dopaminowe. Podawany doustnie jest bardzo szybko
wchaniany. Ze wzgldu na wyrany efekt pierwszego przejcia dostpno biologiczn domperidonu
nie przekracza 20%. Okres jego ptrwania w osoczu
wynosi 7 godz. Wydalany jest natomiast przez nerki
lub z ci.
Dawka dobowa wynosi 30 mg.
Dziaania niepodane domperidonu s podobne
do objaww wywoywanych przez metoklopramid.
Wyjtek stanowi jedynie zaburzenia orodkowe,
ktre w tym przypadku maj niewielkie nasilenie.
Cizaprid jest czciowym antagonist receptorw serotoninowych (receptorw 5-HT4), dlatego nie dziaa
antymimetycznie i nie powoduje pozapiramidowych
ruchowych dziaa niepodanych.
Czstymi dziaaniami niepodanymi s zaburzenia odkowo-jelitowe, uczucie zmczenia i zawroty gowy. Ponadto zgaszane s wprawdzie rzadko, ale cikie zaburzenia rytmu serca (wieloksztatny czstoskurcz komorowy,
czstoskurcz komorowy, migotanie komr, naga mier
sercowa). Stay si one powodem wstrzymania rejestracji
697
preparatw zawierajcych cizaprid przez Federalny Instytut Lekw i Produktw Medycznych (BfArM). Szczeglnie zagroeni s pacjenci, ktrzy w ramach wspleczenia
otrzymuj leki hamujce dziaanie enzymu CYP3A4 istotnego w biotransformacji cizapridu (np. makrolidy, systemowe azolowe preparaty przeciwgrzybicze, inhibitory
proteazy HIV). Moe to bowiem prowadzi do trzykrotnego wzrostu stenie cizapridu w osoczu. Dowiadczenia
przeprowadzone na zwierztach dowodz teratogennego
dziaania cizapridu.
Agonici motyliny. Nawet subantybiotyczne dawki

erytromycyny powoduj pobudzenie receptorw motyliny oraz silne skurcze odwiernika i dwunastnicy.
Analogi erytromycyny niedziaajce antybiotycznie
s badane jako potencjalne leki prokinetyczne.
6.7.2.
Leki hamujce motoryk

odka i jelit
W celu zmniejszenia wzmoonej motoryki odka

i jelit stosuje si substancje, ktre nie stymuluj receptorw opioidowych w jelicie cienkim (zob. loperamid) oraz nie przyspieszaj dziaania acetylocholiny. Do tych ostatnich nale leki spazmolityczne
neuromuskulotropowe i muskulotropowe.
Dua liczba znajdujcych si na rynku preparatw

nie powinna sprawia wraenia, e leczenie farmakologiczne chorb wtroby, z wyjtkiem zapalenia wtroby (zob. poniej), jest moliwe w nieograniczonym
zakresie. Dokadne badania wykazay, e ani due
dawki witamin, ani tzw. rodki lipotropowe, np. cholina lub metionina, nie wpywaj korzystnie na choroby wtroby. Zdarza si bowiem, e z poywieniem
s one dostarczane w niewystarczajcych ilociach.
Rolinne preparaty skojarzone, np. sylimarol (suchy
ekstrakt z mleczka ostu), stosowane s w toksycznych
uszkodzeniach wtroby oraz jako adjuwant w przewlekle zapalnych chorobach wtroby i marskoci wtroby.
Skuteczno tych preparatw jest jednak wtpliwa.
6.8.1.
Wirusowe zapalenia wtroby

profilaktyka i leczenie
Zapalenie wtroby mog wywoa liczne wirusy. Rozrnia si pierwotne wirusy hepatotropowe (wirusy
zapalenia wtroby typu A, B, C, D i E; zob. tab. B 6.81) i niepierwotne wirusy hepatotropowe (np. wirusy
Epsteina-Barr, wirus cytomegalii, wirus Coxsackie,
odry, adenowirus). Zakaenia wirusami przenoszonymi drog jelitow (wirusowe zapalenie wtroby typu
A i E) mona unikn dziki konsekwentnemu przestrzeganiu zasad higieny lub dziki szczepieniom, jak
w przypadku wirusowego zapalenia wtroby typu A.
Infekcje wywoane wirusem zapalenia wtroby typu
B, C i D s przenoszone przede wszystkim pozajelitowo, maj charakter przewleky i podwyszaj ryzyko
rozwoju raka wtrobokomrkowego. Infekcja bdca
skutkiem zakaenia wirusem zapalenia wtroby typu
G ma wprawdzie charakter przewleky, ale niepostpujcy. Zgodnie z ustaw o ochronie przed infekcjami wirusowe zapalenie wtroby jest chorob wymagajca zgoszenia.
Ukad trawienny
6.8. Leki stosowane w chorobach wtroby
B6
Wirusowe zapalenie wtroby typu A. Wywoywane

jest przez wirus zapalenia wtroby typu A (HAV), wirus RNA, nalecy do pikornawirusw, ktry jest pa-
2010-01-07 22:14:17
698
Ukad trawienny
Tabela B 6.8-1. Cechy pierwotnych wirusw hepatotropowych

typu A
(HAV)
typu B
(HBV)
typu C
(HCV)
typu D
(HDV)
typu E
(HEV)
Rodzina wirusw
pikornawirusy
hepadnawirusy
flawiwirusy
hepatowirusy
Genom
pojedyncza spirala RNA podwjna spirala DNA
pojedyncza spirala RNA pojedyncza spirala RNA pojedyncza spirala RNA
Gwna droga
przenoszenia
jelitowo lub przez

ukad pokarmowy
pozajelitowo
pozajelitowo
pozajelitowo
jelitowo lub przez

ukad pokarmowy
Czas wylgania wirusa
2-6 tygodni
1-6 miesicy
2-8 tygodni
1-6 miesicy
2-9 tygodni
nie
tak
tak
tak
nie
tak
tak
tak
tak
nie
nie
tak
tak
nie
nie
togenny wycznie dla naczelnych. HAV jest przenoszony przede wszystkim przez skaon ywno
i wod pitn. Na obszarach o bardzo niskim poziomie higieny zakaone s cae populacje, w krajach
uprzemysowionych liczba chorych z HAV cigle si
zmniejsza (odsetek infekcji wynosi okoo 3%). HAV
powoduje wytwarzanie swoistych przeciwcia IgM
oraz IgG (IgM oraz IgG anty-HAV), ktre maj due
znaczenie w diagnostyce. W wyniku przebytego zakaenia HAV nabywa si na nie odpornoci do koca
ycia. Wirusowe zapalenie wtroby typu A nie ma
przewlekego przebiegu, zazwyczaj ustpuje samorzutnie i nie wymaga leczenia. Rzadkim powikaniem
HAV jest ostra niewydolno wtroby, wymagajca
transplantacji tego narzdu.
Prolaktyka zakae HAV moe polega na aktywnej immunizacji za pomoc inaktywowanych wirusw hepatitis A, zarwno u dorosych, jak i u dzieci. Preparaty VAQTA bd VAQTA K pro infantibus
zawieraj wysokooczyszczone proteiny wirusa zapalenia wtroby typu A, a ich podanie powoduje uaktywnienie odpornoci organizmu.
Szczepienie prolaktyczne przeciw hepatitis A
jest wskazane m.in. w przypadku osb zagroonych
ze wzgldw zawodowych (personel medyczny, pracownicy kanalizacji miejskiej itp.), podrujcych
do krajw z wysokim odsetkiem zachorowa na HAV,
homoseksualistw oraz osb chorych na hemoli
wymagajc przetaczania krwi.
Dziaaniami niepodanymi szczepionki s biegunki, wymioty, nieznaczne zwikszenie stenia
enzymw wtrobowych, a po niektrych preparatach
rwnie zapalenie drg oddechowych i kaszel.
Jeeli szczepienie nie moe odby si we waciwym czasie (np. po bliskim kontakcie z osob zakaon HAV lub krtkotrwaym pobycie w krajach
tropikalnych), wskazane jest zastosowanie immunizacji biernej za pomoc humanizowanej immunoglobuliny.

Wirusowe zapalenie wtroby typu B. W przeciwiestwie do pozostaych wirusw zapalenia wtroby
wirus hepatitis B (HBV, tzw. czsteczka Dane) naley do wirusw DNA (wirusy hepadna). Skada si on
z osonki (surface), jdra (core), czciowo podwjnie
skrconej spirali DNA i polimerazy DNA. W diagnostyce konieczne jest uwzgldnienie HBV-DNA, HBcAg (antygen jdra), HBs-Ag (antygen osonki) oraz
Hbe-Ag (posta wydzielnicza HBc-Ag). Odpowiada-
IgG-anty-HBc
stenie
Infekcja
przewleka
Profilaktyka
aktywna
bierna
HBV-DNA
HBe-Ag
HBs-Ag
infekcja
HBV
0
IgM-anty-HBc
anty-HBe
anty-HBs
hepatitis
2
6
miesice
10
Ryc. B 6.8-1. Serologiczny przebieg wyleczonego ostrego zakaenia wirusem zapalenia wtroby typu B. Hbe-Ag antygen
Hbe, Hbs-Ag antygen osonki, anty-HBc przeciwciaa przeciw
jdru wirusa zapalenia wtroby typu B, anty-HBe przeciwciaa
przeciw rozpuszczalnemu antygenowi, anty-HBs przeciwciaa przeciw otoczce wirusa zapalenia wtroby typu B. Anty-Hbs
staje si pozytywny, gdy zanika Hbs-Ag, co oznacza wyleczenie
hepatitis B (wedug Herolda).
2010-01-07 22:14:18
Ukad trawienny
699
jce im przeciwciaa to anty-HBc, anty-HBs oraz anty-HBe. Kolejno wytwarzania antygenw i przeciwcia przedstawiona jest na ryc. B 6.8-1. Dodatni wynik
testu hybrydyzacyjnego wskazuje na namnaanie wirusa HBV-DNA, a tym samym na zakaenie.
Hepatitis B zaliczane jest na caym wiecie do najczstszych chorb zakanych. Przenoszone jest gwnie drog pozajelitow, pciow lub w warunkach
okooporodowych. Prawdopodobiestwo zakaenia
si HBV jest prawie stukrotnie wiksze ni prawdopodobiestwo zakaenia si HIV. U prawie 25%
zakaonych osb dorosych dochodzi do rozwoju
ostrego wirusowego zapalenia wtroby koczcego
si wyleczeniem i eliminacj wirusa, u prawie 2%
zakaonych wirusowe zapalenie wtroby staje si
chorob przewlek (jeeli trwa duej ni 6 miesicy, zob. tab. B 6.8-2), ktrej odlegym powikaniem
moe by marsko wtroby lub zrakowacenie komrek wtrobowych.
Standardowym leczeniem pacjentw z przewleklenawrotowym HBV (potwierdzonym testem hybrydyzacyjnym na obecno HBV-DNA) jest monoterapia
interferonem w dawce 3 razy od 5 do 10 mln IU.
podskrnie na tydzie (zob. tab. B 6.8-2). U 40% pacjentw pojawia si tym samym tzw. serokonwersja
(od Hbe-Ag do anty-Hbe), w zwizku z czym do zbadania obecnoci HBV-DNA nie mona ju uy testu
hybrydyzacyjnego, lecz czuych metod polimeryzacji
acuchowej (PCR). U 510% pacjentw z HBV te-
rapia interferonem koczy si cakowitym wyleczeniem choroby.

Czstymi dziaaniami niepodanymi pojawiajcymi si w trakcie leczenia interferonem s gorczka,
zmczenie, ble gowy, ble mini, dreszcze oraz
spadek masy ciaa, wypadanie wosw, trombopenia,
depresja i spadek odpornoci na dziaanie bakterii.
Przeciwwskazaniem do leczenia interferonem
jest postpujca marsko wtroby, przebyte cikie
choroby serca, rwnoczenie przeprowadzane leczenie immunosupresyjne, choroby psychiczne lub autoimmunizacyjne, choroba alkoholowa lub uzalenienie
od lekw, znaczna leukopenia lub trombocytopenia.
25%
65%
Kolejn uznan moliwoci leczenia jest podawanie

nukleozydowego analogu lamiwudyny. Zwizek ten
hamuje polimeraz DNA, stanowic podstaw niezbdn do replikacji HBV. Odsetek odpowiedzi organizmu na lamiwudin jest porwnywalny z wynikami
uzyskanymi w przypadku monoterapii interferonem.
U 20% pacjentw leczonych lamiwudyn wystpia
oporno.
Najczciej zgaszanymi dziaaniami niepodanymi s oglne ze samopoczucie, zmczenie, zakaenia drg oddechowych, ble gowy, nudnoci, wymioty i biegunka.
infekcja HBV
5-10%
ostre wirusowe zapalenie wtroby

0,1-1%
miertelne
infekcja subkliniczna
trwanie wirusa
99%
wyleczone
100%
30%
przewleke hepatitis
marsko wtroby
70%
Ukad trawienny
W leczeniu przewlekego hepatitis B u dorosych

pacjentw dopuszczony jest dipiwoksyl adefowiru.
B6
wyleczenie
bezobjawowe nosicielstwo Hbs-Ag
pierwotny rak wtroby
Ryc. B 6.8-2. Prawdopodobny przebieg infekcji HBV u dorosego pacjenta, ktry nie jest immunosupresyjny (wedug Herolda).
2010-01-07 22:14:18
700
Ukad trawienny
Tabela B 6.8-2. Postpowanie lecznicze w przypadku przewlekego wirusowego zapalenia wtroby typu B
HBe-Ag-pozytywny
i trwanie wirusa
> 100 000 kopii/ml
* interferon-
:
4-6 miesicy podskrnie
39-10 mln IU na tydzie lub
5-6 mln IU dziennie
alternatywnie:
Hbe-Ag-negatywny
i trwanie wirusa
< 100 000 kopii/ml
Hbe-Ag-negatywny
i wysokie trwanie wirusa
(wariant HBe-minus)
leczenie niewskazane,
w przypadku wysokich wartoci
enzymw wtrobowych zalecana
biopsja w celu dalszej diagnostyki
i ew. leczenie specjalistyczne
lamiwudyna:
100 mg dziennie doustnie
przez min. 52 tygodnie
Oporno na lamiwudyn
zalecane wprowadzenie adefowiru
lub
adefowir:
przez min. 48 tygodnie
** lamiwudyna:
przez 52 tygodnie ew.
do 6 miesicy po serokonwersji
Hbe-Ag do anty-HBe
** adefowir:
przez 48 tygodni ew.
do 6 miesicy po serokonwersji
HBe-Ag
* Przy > piciokrotnie podwyszonym poziomie transaminaz zalecane jest podanie jako pierwszego interferonu
** Przy < dwukrotnie podwyszonym poziomie transaminaz zalecane jest podanie jako pierwszego analogu nukleozydowego/nukleotydowego
Po podaniu doustnym przeksztaca si w organizmie

w adefowir, monofosforan adenozyny i tym samym
nukleozydowy analog, ktry w komrce po przejciu
w difosforan hamuje wirusow polimeraz DNA.
Poniewa humanizowana polimeraza DNA hamowana jest dopiero przy porwnywalnie wyszych
steniach, adefowir by stosunkowo dobrze znoszony w badaniach klinicznych. W dotychczasowych
badaniach klinicznych nie stwierdzono opornoci,
w zwizku z czym adefowir moe by podawany take w przypadku opornoci na lamiwudyn.
Dawkowanie wynosi doustnie 10 mg dziennie
przez minimum 48 tygodni po serokonwersji Hbe-Ag
do anty-HBe.
Dziaania niepodane s zalene od przyjmowanej dawki, a objawiaj si blem gowy, mdociami,
biegunk i zaburzeniem funkcjonowania nerek.
O
CH2
HOH2C
N
N
HO
entekawir
NH
N
NH2
Kolejnym zwizkiem moliwym do zastosowania

w terapii przewlekego wirusowego zapalenia wtroby typu B jest entekawir. Analog guanozyny przeksztaca si w organizmie w trjfosforan, hamujcy
selektywnie polimeraz HBV. Dotychczas nie zaobserwowano opornoci.
Dawkowanie entecawiru wynosi 0,5 mg, w przypadku opornoci na lamiwudyna doustnie 1 mg dziennie.
Dziaaniami niepodanymi, zgaszanymi najczciej w czasie bada klinicznych, byy bl gowy,
mdoci, zawroty gowy i uczucie zmczenia.
Rekombinowana szczepionka (Engerix-B doroli,
Engerix-B dzieci) jest standardowym szczepieniem
dzieci. Powinna by rwnie podana dorosym przebywajcym w warunkach o podwyszonym ryzyku zaraenia si HBV. Dostpna jest kombinowana
szczepionka przeciw hepatitis A i B (Twinrix doroli,
Twinrix dzieci). W przypadku ju stwierdzonej ekspozycji we krwi dodatniego antygenu Hbs-Ag przeprowadzana jest pasywna immunizacja hiperimmunoglobulin.
Wirusowe zapalenie wtroby typu C. Hepatitis C
rozwija si na skutek zaraenia wirusem HCV (6 rozpoznanych genotypw), nalecym do grupy wirusw
RNA. Wirus ten atakuje oprcz komrek wtroby take
komrki macierzyste szpiku kostnego i limfocyty krwi.
2010-01-07 22:14:18
Ukad trawienny
Wszystkie genotypy
24-tygodniowa monoterapia interferonem
(4 tygodnie 5 mln UI interferonu -2b codziennie podskrnie,
20 tygodni 5 mln UI interferonu -2b 3 tygodniowo podskrnie)
* Wane: leczenie naley rozpocz w cigu pierwszych 4 tygodni
Przed wprowadzeniem badania krwi konserwowanej

na obecno przeciwcia HCV transfuzja krwi bya
najczstszym rdem infekcji. W Niemczech okoo
1% spoeczestwa choruje na HCV (gwnie osoby
z hemoli, uzalenione od lekw oraz dializowane).
Przenoszenie wirusa nastpuje przede wszystkim drog pozajelitow, a take pciow oraz w warunkach
okooporodowych. Ponad 50% zakae HCV ma charakter przewleky. U 2030% pacjentw po 20 latach
rozwija si marsko wtroby, a spord nich u 30%
rak wtrobokomrkowy. Poniewa duy odsetek przypadkw ostrego wirusowego zapalenia wtroby typu C
nabiera cech przewlekych, wskazane jest stosowanie
przez 24 tygodnie monoterapii interferonem -2a lub
interferonem -2b (5 mln IU dziennie przez 4 tygodnie, a nastpnie trzykrotnie 5 Mio. j.m. tygodniowo
przez kolejnych 20 tygodni). Dziki temu w ponad
20% przypadkw mona zapobiec przejciu HCV
w stan przewleky (zob. tab. B 6.8-3).
Stosowane obecnie standardowe leczenie przewlekego HCV polega na skojarzonym podawaniu
pegylowanego interferonu i rybawiryny (zob. tab.
B 6.8-4). W przypadku opornoci na ribawiryn naley zastosowa monoterapi pegylowanym interferonem.
W przypadku pegylacji dochodzi do wytworzenia si wizania kowalencyjnego midzy polyetylenoglikolem a odpowiadajcym mu interferonem. Celem tej reakcji jest znaczce spowolnienie zarwno enzymatycznej odbudowy
interferonu, jak i wydzielania nerkowego.
W przeciwiestwie do peginterferonu -2a peginterferon -2b zawiera rozgaziony acuch polietylenoglikolu, w zwizku z czym okres ptrwania peginterferonu -2b mg by wyduony z 30 do 80 godz.
(okres ptrwania standardowych interferonw wynosi 34 godz.). Pegylowane interferony musz by
dlatego wstrzykiwane tylko jeden raz w tygodniu.
Peginterferon -2a powinien by podawany
w dawce 180 g/tydzie a peginterferon -2b w dawce 1,01,5 g/kg masy ciaa tygodniowo. Dawka rybawiryny zaley od masy ciaa pacjenta, od genotypu
HCV oraz zastosowanego peginterferonu. Najczciej zalecane dawki dobowe mieszcz si w granicach
od 800 do 1200 mg i podawane s w dwch rwnych
czciach rano i wieczorem (zob. tab. B 6.8-4). Czas
trwania leczenia skojarzonego wynosi 48 tygodni
w przypadku pacjentw zakaonych HCV o genotypie 1 lub 4 oraz 24 tygodnie w przypadku pacjentw
zainfekowanych HCV o genotypie 2 lub 3. Odsetek
uzyskanych w ten sposb odpowiedzi wirusologicznych (brak dowodu obecnoci w surowicy RNA
HCV) waha si od 55 do 90%. Terapia moe jednak
okaza si korzystna rwnie w przypadku pacjentw
bez trwaej odpowiedzi wirusologicznej.
Dziaania niepodane leczenia skojarzonego rni si bardzo nieznacznie od tych towarzyszcych
monoterapii interferonem (zob. poniej). Naley zwrci uwag na teratogenne dziaanie rybawiryny, moliwo spowodowania przez ni hemolizy osmotycznej
(spadek poziomu hemoglobiny z jednoczesnym wzrostem poziomu retikulocytw, bilirubiny i kwasu moczowego) oraz zmniejszenie si liczby limfocytw.
Ukad trawienny
Tabela B 6.8-3. Postpowanie terapeutyczne w przypadku

ostrego zapalenia wtroby typu C
701
B6
Tabela B 6.8-4. Postpowanie lecznicze w przypadku przewlekego wirusowego zapalenia wtroby typu C
HCV o genotypie 1 lub 4
HCV o genotypie 2 lub 3
pozytywny efekt leczenia u 55%
pozytywny efekt leczenia u 80-90%
48 tygodni: 1,5 g/kg masy ciaa peginterferonu -2b 1 tyg.

podskrnie + rybawiryna (> 10,6 mg/kg masy ciaa dz. w postaci tabletek)
800-1200 mg. dz. odpowiednio do masy ciaa
24 tygodnie: 1,5 g/kg masy ciaa peginterferonu -2b

1 tyg. podskrnie + rybawiryna (800-1200 mg dz.
odpowiednio do masy ciaa w postaci tabletek)
lub
lub
48 tygodni: 180 g peginterferonu -2a 1 tyg. podskrnie + rybawiryna

(1000 mg dz. przy masie ciaa < 75 kg, 1200 mg. dz. przy masie ciaa
> 75 kg w postaci tabletek)
24 tygodnie: 180 g peginterferonu -2a

1 tyg. podskrnie + rybawiryna
(800 mg dz. w postaci tabletek)
2010-01-07 22:14:19
702
Ukad trawienny
Rekombinowany interferon alfacon-1 (jest

wprawdzie dopuszczony w leczeniu HCV, jednak
ze wzgldu na konieczno trzykrotnego podawania
go w cigu tygodnia nie jest stosowany standardowo.
Zbudowany jest ze 166 aminokwasw.
Jak dotychczas nie wynaleziono jeszcze szczepionki przeciw HCV. Obecno w surowicy przeciwcia
anty-HCV nie oznacza jeszcze ochrony przed przewlekym wirusowym zapaleniem wtroby.
Wirusowe zapalenie wtroby typu D. Wirus hepatitis D (delta) jest niekompletnym wirusem RNA, ktry do replikacji wykorzystuje osonk HBV. Warunkiem rozwoju wirusowego zapalenia wtroby typu
D jest wic przebiegajce rwnoczenie ostre lub
przewleke wirusowe zapalenie typu B i przewaga
wywoujcych je wirusw. Rokowanie jest gorsze ni
dla hepatitis B. Interferon -2b jest wprawdzie skuteczny, niezmiernie rzadko jednak pozwala na osignicie trwaego wyleczenia, w zwizku z czym jego
stosowanie wci budzi kontrowersje. Niewielkie
jest dotychczasowe dowiadczenie w zakresie badania analogw nukleozydw. Wprawdzie niektrzy
pacjenci leczeni np. lamiwudyn stali si HBV-DNA
negatywni, prawie nigdy jednak nie doszo do zaniku
Hbs-Ag czy zmiany w przebiegu choroby. Podobnie
leczenie skojarzone skadajce si z interferonu -2b
i rybawiryny nie przynosi lepszych efektw ni monoterapia interferonem.
Szczepienie przeciw wirusowemu zapaleniu wtroby typu B (zob. powyej) zapobiega rwnie wirusowemu zapaleniu wtroby typu D, pod warunkiem,
e wczeniej nie doszo do zakaenia HBV.
Wirusowe zapalenie wtroby typu E. U podstaw
wirusowego zapalenia wtroby typu E ley infekcja
wirusem HEV z grupy wirusw RNA. Podobnie jak
w przypadku hepatitis A, jego przeniesienie nastpuje
wraz z kaem lub z zakaon wod pitn. HEV wystpuje przede wszystkim w Azji Poudniowo-Wschodniej, na niektrych obszarach Afryki, w Ameryce
rodkowej i Poudniowej oraz w Turcji. Chocia nigdy nie nabiera charakteru przewlekego, moe mie
przebieg miertelny, zwaszcza u kobiet ciarnych,
wrd ktrych liczba zgonw przekracza 20%. Z powodu braku leczenia specycznego HEV moe by
leczone wycznie symptomatycznie. Dotychczas
brak jest szczepionki przeciw tej chorobie.
kotykw. Poniewa prawdopodobnie nie wywouje

typowego zapalenia wtroby, nie wymaga leczenia.
Okoo 80% zakaonych HGV jest zaraonych take HCV. Niekiedy dochodzi rwnie do koinfekcji
z HAV i HBV. Leczenie przeprowadzane jest w takich przypadkach odpowiednio do koinfekcji.
6.8.2.
Leczenie innych chorb

wtroby
Stuszczenle wtroby. Stuszczenie wtroby najczciej wynikajce ze spoywania alkoholu w nadmiernych ilociach nie wymaga leczenia farmakologicznego. Konieczna jest jednak abstynencja alkoholowa,
a w razie potrzeby take redukcja masy ciaa.
Niewydolno wtroby, marsko wtroby. Przy
niewydolnoci wtroby lub (postpujcej) marskoci
wtroby odpowiednim postpowaniem leczniczym
jest obnienie stenia amoniaku we krwi. NH3 powstajcy w jelicie grubym w wyniku procesu trawienia jest metabolizowany w wtrobie. Jeeli jednak
na skutek zaburzenia pracy wtroby lub nadcinienia
w yle wrotnej NH3 z pominiciem wtroby dostaje
si za porednictwem duego krwiobiegu bezporednio do mzgu, dochodzi do jego uszkodzenia (tzw.
encefalopatia wtrobowa). Obnienie stenia amoniaku mona osign:
hamujc resorpcj amoniaku poprzez obnienie
wartoci pH w okrnicy za pomoc laktulozy lub
laktitolu,
zmniejszajc ilo amoniaku wytwarzanego
w okrnicy poprzez podanie trudno wchaniajcych si lekw przeciwbakteryjnych (np. neomycyny lub paromomycyny),
usprawniajc przemian wstpn amoniaku poprzez poprawienie patologicznego wzoru skadu
aminokwasw organizmu za pomoc dostarczanych pozajelitowo aminokwasw esencjonalnych
lub asparaginianu ornityny.
W pierwotnej marskoci ciowej kwas ursodeoksycholowy (zob. poniej) usprawnia przynajmniej
H3C(CH2) 11
Wirusowe zapalenie wtroby typu G. Wirus hepatitis G (HGV) naley do zawierajcej jedn ni RNA
rodziny wirusw Flaviviridae. Do zakaenia dochodzi najczciej wrd osb uzalenionych od nar-
C2H4OH
8-9
polidokanol
2010-01-07 22:14:19
Ukad trawienny
krtkotrwale zastj ci i zwizane z tym dolegliwoci. Wana jest terapia objaww towarzyszcych,
takich jak wid, syndrom Sicca i osteoporoza.
Wodobrzusze w marskoci wtroby mona leczy diuretykami.
Krwawienia z ylakw przeyku. Do endoskopowego zamknicia krwawicych ylakw przeyku
powstaych wskutek nadcinienia wrotnego w przebiegu marskoci wtroby nadaj si donaczyniowe
703
lub okoonaczyniowe zastrzyki z 1-procentowego

roztworu eteru laurylowego makrogolu (polidokanolu). Moliwymi komplikacjami po zabiegu s m.in.
krwawienie lub perforacja przeyku.
We wskazwkach dotyczcych zabiegu zaleca si
obnienie cinienia wrotnego poprzez zmniejszenie
ukrwienia obszaru unerwionego przez nerw trzewny.
Odpowiednimi do tego celu substancjami s octan
terlipresyny, somatostatyna oraz nieselektywne blokery receptorw .
6.9. Leki ciotwrcze i ciopdne;

rodki rozpuszczajce kamienie ciowe
Leki ciotwrcze. Dziaanie ciotwrcze wykazuj

kwasy ciowe, ktre po resorpcji z jelita cienkiego jako
substancje odpowiedzialne za wytwarzanie ci powoduj
jej wydzielanie. S to woowa (fel tauri) oraz kwas
dehydrocholowy. Syntetycznym lekiem ciotwrczym
jest febuprol.
Leki ciotwrcze s wskazane tylko wwczas, gdy konieczne jest wzmoenie przepywu ci przez odprowadzajce drogi ciowe. Dotyczy to np. zalegania zogw
piasku ciowego.
Przeciwwskazaniem do stosowania lekw ciotwrczych

jest ostre zapalenie wtroby, ropie pcherzyka ciowego
oraz mechaniczna niedrono drg ciowych wywoana
np. przez kamienie ciowe lub guz.
Substancj o dziaaniu spazmolitycznym i ciopdnym
jest hymekromon.
Leki ciopdne stosuje si w zaburzeniach przepywu
ci (dyskineza) z pcherzyka ciowego i drg ciowych oraz w celu wykonania badania radiologicznego
oceniajcego zdolno oprniania pcherzyka ciowego. Roztwr siarczanu magnezu (1030-procentowy) lub
roztwr sorbitolu (80-procentowy) powoduj odruchowe
oprnianie pcherzyka ciowego. W przypadku zaburzenia motoryki drg ciowych wspomagajco dziaaj
take leki rozkurczajce.
CH3
OH
O
(CH2) 3CH3
O
HO
febuprol
H3C
COOH
CH3
CH3
H
HO
B6
CH3
H
OH
COOH
CH3
kwas chenodeoksycholowy
hymekromon
H3C
Ukad trawienny
Leki ciotwrcze zwikszaj ilo wytwarzanej ci w wtrobie, leki ciopdne wspomagaj oprnianie pcherzyka
ciowego. Pojcia te zastpiy niedokadne okrelenie cholagoga. Terapeutyczne znaczenie tych substancji jest jednak
niewielkie pomimo ich dosy czstego stosowania.
H
HO
H
H
OH
kwas ursodeoksycholowy
2010-01-07 22:14:19
704
Ukad trawienny
Kamica ciowa (cholelithiasis). Kamica ciowa

jest najczstsz chorob drg ciowych i pcherzyka
ciowego. Zapadalno na t chorob wrd osb dorosych wynosi 10%. Kobiety dotyka dwukrotnie czciej ni
mczyzn. Kamienie tworz si najczciej w pcherzyku
ciowym, a nieco rzadziej w caym ukadzie drg ciowych. W zalenoci od zwizku stanowicego gwny
skadnik kamienie ciowe dzieli si na kamienie cholesterolowe, ktre zawieraj cholesterol (> 70%), sole wapnia
oraz biako matriksowe (czsto wystpowania 7580%),
oraz kamienie pigmentowe, ktre zawieraj bilirubin (czsto wystpowania 2025%). Czynnikami sprzyjajcymi
tworzeniu si kamieni ciowych s hipercholesterolemia
oraz zaburzenia oprniania pcherzyka ciowego. Tylko
u 25% wszystkich nosicieli kamieni wystpuje kolka kamicowa.
Farmakologiczne rozpuszczanie kamieni ciowych. Prba farmakologicznego rozpuszczenia kamieni ciowych moe zakoczy si sukcesem tylko w przypadku kamieni cholesterolowych. S one
wykrywalne jedynie w badaniu sonogracznym, poniewa w badaniu radiologicznym si nie ujawniaj.
Warunkiem przeprowadzenia zabiegu jest prawidowa czynno pcherzyka ciowego oraz brak chorb wtroby.
Rozpuszczanie kamieni ciowych nastpuje pod
wpywem kwasu chenodeoksycholowego (chenodiol) lub kwasu ursodeoksycholowego (ursodiol).
Ich dziaanie polega na hamowaniu:
wydzielania cholesterolu z ci (kwas ursodeoksycholowy, kwas chenodeoksycholowy),

syntezy cholesterolu przez blokowanie reduktazy
HMG-CoA (kwas chenodeoksycholowy),
resorpcji jelitowej cholesterolu (kwas ursodeoksycholowy).
U 60% pacjentw poddanych leczeniu w cigu 624
miesicy nastpuje rozpuszczenie kamieni ciowych. Zagroenie nawrotem choroby po zakoczeniu
terapii dotyczy 25% pacjentw.
Dawkowanie kwasu chenodeoksycholowego wynosi 15 mg/kg masy ciaa, a kwasu ursodeoksycholowego 10 mg/kg masy ciaa.
Opisywane dziaania niepodane kwasu chenodeoksycholowego to przede wszystkim zaburzenia odkowo-jelitowe, biegunki oraz przemijajce zwikszenie stenie transaminaz w osoczu. Kwas ursodeoksycholowy jest lepiej znoszony.
Obydwie wymienione substancje s przeciwwskazane w chorobach zapalnych drg ciowych, niedronoci przewodu ciowego wsplnego lub pcherzyka, w cikich zaburzeniach czynnociowych
wtroby lub nerek, w czsto wystpujcych kolkach
oraz w okresie ciy.
Cholestyramina i leki neutralizujce zawierajce
glin ograniczaj ich wchanianie.
2010-01-07 22:14:20
Nerki i drogi moczowe, gospodarka wodno-elektrolitowa i kwasowo-zasadowa
7.
705

i kwasowo-zasadowa
wydzielanie produktw przemiany materii

(np. zwizkw znajdujcych si prawidowo moczu, np. mocznika, kwasu moczowego i kreatyny,
a take substancji obcych (ksenobiotyki) i ich metabolitw. Jednoczenie odpowiadaj za zatrzymywanie komrek krwi i biaek osoczowych oraz
odzyskiwanie z moczu w wyniku resorpcji kanalikowej wanych substratw (np. glukozy, aminokwasw),
kontrola gospodarki wodno-elektrolitowej poprzez regulowane wydzielanie wody i elektrolitw
(np. jonw Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl i fosforanw)
i tym samym utrzymywaniu staej objtoci pynu zewntrzkomrkowego (izowolemia), stenia osmotycznego (izotonii) i rwnowagi jonowej
(izojonii),
regulowanie gospodarki kwasowo-zasadowej poprzez wydzielanie protonw ew. retencj wodoro-
warstwa
rdzeniowa
nerki (rdze)
warstwa
korowa nerki (kora)
torebka
wknista
miedniczka
nerkowa
brodawka
nerkowa
ttnica
nerkowa
kielich
nerkowy
ya
nerkowa
moczowd
tkanka
tuszczowa
wglanw (wglanw), a tym samym utrzymanie

zjologicznej wartoci pH (izohydria),
(dugotrwaa) regulacja cinienia krwi poprzez
ukad renina-angiotensyna-aldosteron,
odtwarzanie biaka osoczowego (np. albumin, lizozymu, biaka wicego retinol) i hormonw peptydowych (np. insuliny, parathormonu).
Nerki syntetyzuj ponadto wane hormony (kalcytriol, erytropoetyn) oraz s narzdem wykonawczym hormonw pozanerkowych (np. wazopresyny,
aldosteronu, kalcytoniny, peptydw natriuretycznych, parathormonu). Moe w nich take zachodzi
glukoneogeneza.
7.1.1.
Anatomia makroskopowa
nerki
Nerki s narzdem parzystym, przypominajcym

ksztatem fasol, pooonym w grzbietowej czci
jamy brzusznej poniej przepony i po obu stronach
krgosupa. Brzeg wypuky skierowany jest bocznie,
na wklsym brzegu dorodkowym znajduje si wnka nerki (hilus), z ktrej odchodz naczynia, nerwy
i moczowd.
U osoby dorosej dugo przekroju podunego
nerki wynosi 1012 cm, dugo przekroju poprzecznego 57 cm, a masa okoo 100200 g.
Powierzchni nerki chroni mocna torebka wknista. W obrazie mikroskopowym przekroju podunego (ryc. B 7.1-1) wyrnia si:

gosodarka wodno-elektr.
Nerki peni podstawow rol w utrzymaniu homeostazy caego organizmu. Bior bowiem udzia w takich procesach, jak:
kor nerki (cortex renalis),
B7
rdze nerki (medulla renalis),

miedniczk nerkow (pelvis renalis) z moczowodem.
supy nerkowe
Ryc. B 7.1-1. Przekrj poduny nerki.
Zewntrzna warstwa korowa nerki jest jasna i drobnoziarnista, wewntrzna warstwa rdzeniowa jest ciemniejsza i podunie prkowana. Wnikajc w rdze,
2010-01-07 22:14:20
706
kora tworzy supy nerkowe dzielce rdze na 817

piramid, ktre podstaw przylegaj do kory a wierzchokami zbiegaj si w centrum nerki. Wierzchoek kadej piramidy, nazywany brodawk nerkow,
uchodzi do woreczkowatego kielicha nerkowego.
Wychwytuj one gotowy mocz (mocz ostateczny)
i odprowadzaj go do zbiornika w miedniczce nerkowej.
Zaopatrywanie nerki w krew nastpuje przez odchodzce od aorty ttnice nerkowe (arteria renali), ktre
po dotarciu do wnki rozgaziaj si na ttnice midzypatowe (arteriae interlobares). Te midzy piramidami biegn ku korze nerki i u podstawy piramid
tworz ttnice ukowate (arteriae arcuatae), od ktrych odchodz ttnice midzypacikowe (arteriae
interlobulares). Od tych ostatnich, w regularnych
odstpach odgaziaj si zaopatrujce poszczeglne ciaka nerkowe (zob. niej) ttniczki zaopatrujce (vasa afferentia), ktre najpierw tworz (pierwsz) sie kapilarn, a nastpnie cz si ponownie
w naczynia odprowadzajce (vasa efferentia). W tym
miejscu powstaje drugi, okookanalikowy system kapilarny, ktrego zadaniem jest zaopatrywanie w krew
kanaliki i kanalik zbiorczy (zob. niej).
Ukad ylny zbudowany analogicznie do ukadu
ttniczego odprowadza krew yln do yy nerkowej
(vena renalis).
7.1.2.
cz krta kbuszek nerkowy ttniczka doprowadzajca

ttniczka odprowadzajca
cz
krta
kanalik
proksymalny
(krty)
kanalik
dystalny
ptla Henlego
kanalik zbiorczy
odcinek
przejciowy
Ryc. B 7.1-2. Schemat budowy nefronu.
ciany kapilar kbuszkw nerkowych zbudowane

s z dwch warstw: rdbonka skadajcego si z komrek posiadajcych liczne okienka oraz bony podstawnej,
w ktrej zgromadzone s ujemnie naadowane glikozaminoglikany (tzw. bariera anionowa). Na zewntrz od bony
podstawnej odchodz natomiast wypustki stopowate tzw.
podocytw, tj. komrek nabonkowych torebki Bowmana.
Wypustki te tworz wok kapilarw warstw z licznymi
Podstawowym elementem strukturalnym nerek

jest nefron (B 7.1-2). Kada nerka ludzka zawiera okoo 1 miliona tych jednostek morfologicznych
i funkcjonalnych. Nefron skada si z:
ciaek nerkowych,
aparatu kanalikowego.
Ciako nerkowe. Ciako nerkowe (ryc. B 7.1-3) skada si z kbka naczy wosowatych i otaczajcej
go torebki Bowmana. Blaszka wewntrzna torebki
Bowmana okrywa kbuszek nerkowy, blaszka zewntrzna okrywa torebk od zewntrz i przechodzi
w cian kanalika proksymalnego. Jak wspomniano,
krew ttnicza dostaje si do kbuszka nerkowego
naczyniami doprowadzajcymi (vasa afferentia)
a opuszcza go przez naczynia odprowadzajce (vasa
efferentia). Obydwa pooone blisko siebie naczynia
tworz biegun naczyniowy ciaka nerkowego, naprzeciw ktrego, na pocztku aparatu kanalikowego,
znajduje si biegun moczowy.
cz prosta
komrki plamki
gstej
komrki
nabonkowe
kanalik dystalny
ttniczka
odprowadzajca
ttniczka
doprowadzajca
naczynia wosowate
kbka nerkowego
kanalik proksymalny
(krty)
torebka
Bowmana
Ryc. B 7.1-3. Ciako nerkowe z komrkami plamki gstej (macula densa) (wg Kristi). Ttniczka doprowadzajca jest otwarta.
2010-01-07 22:14:20
Wszystkie ciaka nerkowe pooone s w obszarze

warstwy korowej, przy czym te lece bliej powierzchni maj kbuszki korowe, a te powyej granicy korowo-rdzeniowej kbuszki przyrdzeniowe.
Aparat kanalikowy. W przypadku aparatu kanalikowego istotny jest stosunek niezwykle dugiego ukadu kanalikowego do jego przekroju. W ukadzie kanalikowym rozrnia si nastpujce odcinki:
kanaliki proksymalne z czci krt (pars convoluta s. contorta) i czci prost (pars recta),
odcinek przejciowy (cz cienka ptli Henlego),
kanaliki dystalne z czci krt (pars convoluta s.
contorta) i czci prost (pars recta),
kanalik zbiorczy.
Cz prosta kanalika proksymalnego i dystalnego
oraz odcinek przejciowy okrelane s wsplnie jako
ptl Henlego. Krte odcinki kanalikw le w czci
korowej nerki, odcinki proste przewanie bliej czci rdzeniowej.
Na niewielkim odcinku kanalik dystalny styka si
z ttniczk doprowadzajc (vas efferens) oraz z poczonym z nim ciakiem nerkowym. Obszar nabonka
w miejscu zetknicia si zawiera wiele jder i nazywany jest plamk gst (macula densa) (zob. B 7-3).
Komrki lece w obrbie plamki wraz z komrkami
ssiadujcymi z naczyniem doprowadzajcym tworz aparat przykbuszkowy.
Po kontakcie z ciakiem nerkowym cz krta (pars convoluta) kanalika dystalnego przechodzi
w kanalik zbiorczy, ktry zbiera i odprowadza mocz
z brodawek nerkowych. Kady kanalik zbiorczy
ma liczne dopywy z ssiednich nefronw. Kanaliki
zbiorcze cz si pod ostrym ktem w wiksze kanaliki, ktre w wierzchoku piramidy, brodawce nerkowej, uchodz do kielicha nerkowego. Przecitna
dugo kanalika zbiorczego wynosi 22 mm.
Zarwno kanaliki proksymalne i dystalne, jak i kanalik zbiorczy s zaopatrywane w krew przez odga-
zienia naczy doprowadzajcych do drugiej sieci

kapilarnej, ktra oplata aparat kanalikowy znajdujcy
si w korze i zewntrznej stree rdzenia nerki. Wewntrzna warstwa rdzenia jest natomiast zaopatrywana przez dugie odcinki naczy prostych (vasa recti),
ktre odchodz od ttnic ukowatych (arteriae arcuatae) i naczy doprowadzajcych najniej pooonych
kbuszkw nerkowych.
7.1.3.
Ukrwienie nerek
czna ilo krwi przepywajcej przez obie nerki dorosego czowieka wynosi 1,2 l/min lub 1700 1/dzie,
co odpowiada 2025% pojemnoci minutowej serca w pozycji spoczynkowej. Na kor nerki przypada
okoo 90% tej caoci, na rdze zaledwie 10%. Nerki
nale tym samym do najlepiej ukrwionych narzdw, co jest konieczne do uzyskania wystarczajcej
iloci przesczu kbuszkowego oraz warunkiem
efektywnie penionej funkcji oczyszczajcej.
Pomiary przepywu naczyniowego u ludzi przeprowadza si przez porednie oznaczenie tzw. kwasu
paraaminohipurowego (klirens PAH). PAH jest substancj, ktra po jednorazowym przejciu przez nerk
jest prawie cakowicie eliminowana z krwi. Dlatego
warto klirensu (CLPAH) jest identyczna z przepywem nerkowym osocza (RPF):
CLPAH = RPF
7.1.4.
powstawanie moczu
pierwotnego
Z osocza przepywajcej krwi odscza si w kbuszkach nerkowych prawie bezbiakowy ultraltrat,

mocz pierwotny. Moliwo przejcia czsteczek
z naczy wosowatych do wntrza torebki Bowmana
zmniejsza si stopniowo, poczwszy od czsteczek
wielkoci 1,5 nm. Przy czsteczkach wikszych ni
4 nm przepuszczalno zanika cakowicie (tzw. ltr
kbuszkowy). Ograniczona ltracja dotyczy rwnie czsteczek o masie od 5000 Da do 50 000 Da.
Przez nieuszkodzony ltr zatrzymywane s prawie
cakowicie take najmniejsze biaka osocza, albuminy, poniewa ich masa czsteczkowa przekracza
70 000 Da.
Filtracja kbuszkowa zaley jednak nie tylko od szerokoci szczelin ltracyjnych, ale przede
wszystkim od efektywnego cinienia ltracyjnego
(Peff) panujcego w kbuszkach nerkowych oraz

szparami ltracyjnymi i stanowi wany element bony

ltracyjnej naczynia wosowatego kbuszka nerkowego.
Cienka silnie ujemnie naadowana bonka rozcignita
midzy ssiadujcymi ze sob wypustkami stopowatymi zamyka okienka w rdbonku. Torebk Bowmana
od wiata kapilara oddzielaj wic trzy warstwy, tworzce
wsplnie tzw. barier ltracyjn o cznej powierzchni okoo 1 m2. Midzy poszczeglnymi kapilarami, a w wikszej
iloci przy biegunie naczyniowym, zgromadzone s komrki mezangialne tworzce dla kbuszka rodzaj rusztowania.
Dziki zdolnoci do fagocytozy mog one usuwa zogi
gromadzce si w obszarze ltracyjnym, a zawarto aktyny i miozyny decyduje o ich kurczliwoci.
707
B7
2010-01-07 22:14:21
708
od liczby czynnych kbuszkw. Na efektywne cinienie ltracyjne skada si cinienie krwi w kapilarach (PKap) pomniejszone o koloidalne cinienie
osmotyczne osocza krwi (Pkod) i cinienia hydrostatyczne w torebce Bowmana (PBow = warto cinienia
hydrostatycznego pomniejszona o warto koloidalnego cinienia osmotycznego). Poniewa cinienie
krwi w pocztkowym odcinku naczy wosowatych
kbuszka wynosi 48 mm Hg, koloidalne cinienie
osmotyczne 25 mm Hg a cinienie w torebce Bowmana 12 mm Hg, efektywne cinienie ltracyjne wynosi 11 mm Hg:
Peff = PKap PKod PBow = 48 25 12 = 11 mm Hg
Do koca naczy wosowatych kbuszkw nerkowych efektywne cinienie ltracyjne zmniejsza
si w bardzo niewielkim stopniu, natomiast znacznie zwiksza si koloidalne cinienie osmotyczne, co spowodowane jest wzrostem stenia biaek
osocza na skutek odsczania ultraltratu. W efekcie
na kocu naczy wosowatych efektywne cinienie
ltracyjne spada do zera.
Przesczanie kbuszkowe. Objto przesczu odltrowanego w jednostce czasu we wszystkich kbuszkach okrela si jako wskanik przesczania klbuszkowego (GFR). U modych mczyzn wynosi on
125 ml/min, u modych kobiet 110 ml/min. W cigu
doby wytwarzanych jest 180 1 moczu pierwotnego,
co oznacza, e cakowita objto osocza wynoszca
3 l jest w cigu doby poddawana procesowi oczyszczania nerkowego okoo 60 razy.
U pacjentw w starszym wieku GFR jest czsto znacznie
zmniejszony. Spadek zdolnoci ltracyjnej nerki w wieku
podeszym nie wynika jednak wycznie z procesu starzenia
si organizmu, ale raczej ze zmian chorobowych w obrbie
nerki (np. nadcinienia, miadycy, zapalenia kbuszkowego nerek). Wyjania to due rnice midzyosobnicze
czynnoci nerek u starszych ludzi.
Do oznaczenia GFR uywa si klirensu substancji

egzogennych lub endogennych, ktre mog by bez
przeszkd ltrowane w kbuszkach nerkowych,
a w aparacie kanalikowym ani nie podlegaj wchanianiu zwrotnemu, ani nie ulegaj przesczeniu.
Czynnikiem egzogennym do oznaczenia klirensu,
ktry musi by wprowadzony na drodze doylnej infuzji dugotrwaej, aby w trakcie wykonywania pomiaru moliwe byo utrzymanie jego staego stenia
w osoczu, moe by naleca do polisacharydw inulina. Zwizek ten nie tylko spenia podane wymagania, ale ponadto nie bierze udziau w czynnociach
metabolicznych nerek i nie jest toksyczny. Dlatego

obowizuje rwnanie:
CL inulina = GFR.
Rol czynnika endogennego dla okrelenia GFR
moe peni rwnie kreatynina, posiadajca podobne waciwoci do inuliny, a przy podwyszonym
steniu w osoczu krwi powodujca rwnie ograniczone przesczanie kanalikowe. Klirens kreatyniny
dostarcza wic wprawdzie, szczeglnie w przypadku
niewydolnoci nerek, niedokadne (zawyone) wartoci GFR, jest jednak, ze wzgldu na moliwo
pominicia infuzji, o wiele atwiejszy do oznaczenia.
Kreatynina powstaje we wzgldnie staych ilociach
z fosfokreatyny w wyniku metabolizmu miniowego. W przypadku zmniejszenia si wartoci GFR
konieczny jest w zwizku z tym wzrost stenia kreatyniny w osoczu krwi.
W przeciwiestwie do oznaczenia klirensu pomiar
jej stenia kreatyniny w osoczu krwi jest niewystarczajcy
do dokadnej oceny funkcjonowania nerek, poniewa uzaleniony jest nie tylko od wydalania kreatyny przez nerki, ale rwnie od produkowanej w miniach iloci tego
zwizku. To wyjania, dlaczego nawet przy prawidowym
poziomie kreatyny moliwe jest znaczne ograniczenie
funkcjonowania nerek, jak np. u osb starszych, z powodu
znacznego zmniejszenia masy miniowej i spadku wydajnoci pracy mini.
Za pomoc mikropunkcji naczy kapilarnych kbuszkw nerkowych mona take ustali poziom ltracji w poszczeglnych kbuszkach.
Regulacja wspczynnika przesczania klbuszkowego. Warunkiem rwnomiernego przesczania
klbuszkowego jest stae ukrwienie ew. cinienie
w kapilarach kbuszkw. Zapewnia je autoregulacja
przepywu, w ktrej bior udzia zarwno naczynia
doprowadzajce, jak i odprowadzajce.
Dziaanie komponentu miniowego polega
na tym, e przy spowodowanym otwarciem kanaw
wapniowych wzrocie cinienia w ttniczkach nerkowych i wynikajcym z tego zwikszeniem wewntrzkomrkowego stenia jonw wapniowych podnosi
si napicie miniwki a przepyw krwi zaczyna
przebiega sprawniej (efekt Baylissa).
Innym mechanizmem skadajcym si na autoregulacj jest kanalikowo-kbuszkowe sprzenie
zwrotne (TGF tubuloglomerular feedback), tzn.
przepyw zwrotny od kanalika do bieguna naczyniowego ciaka nerkowego. Przy rosncym cinieniu
w kapilarach kbuszka zwiksza si wielko ltracji i przepyw pynu w kanalikach. Skutkiem tego
2010-01-07 22:14:21
moe by niewystarczajca ilo NaCl resorbowana

zwrotnie z pynu kanalikowego a tym samym wzrost
stenia NaCl w pocztkowych odcinkach kanalikw
dystalnych. Mechanizm ten oddziauje na komrki
plamki gstej, powodujc zwikszenie aktywnoci
zawartych w nich symporterw Na+/K+/2Cl i wzrost
stenia wymienionych trzech jonw w komrkach
nerkowych. W wyniku rozpadu ATP i ADP rozpoczyna si wzmoona produkcja adenozyny, ktra
stymuluje receptory A1 i podwysza przez to stenie jonw Ca2+ w miniwce naczy krwiononych.
Wzrost stenia jonw wapniowych prowadzi za
do skurczu ttniczek i redukcji iloci krwi dostarczanej do kapilar kbuszkw oraz obnienia cinienia
wewntrzkapilarnego.
Obecnie dyskutuje si rwnie m.in. o roli mechanizmw, w ktrych bierze udzia prostaglandyna E2
i inne mediatory (np. peptydy natriuretyczne) oraz
miejscowy ukad renina-angiotensyna-aldosteron
stymulowany za porednictwem baroreceptorw
w naczyniach doprowadzajcych.
Opisane mechanizmy gwarantuj z jednej strony,
e w przypadku zmiany redniego cinienia ttniczego mieszczcego si w przedziale od 90 do 190 mm
Hg bdzie utrzymane stae cinienie w kapilarach
kbuszkowych, a z drugiej strony, e w przypadku
wzrostu iloci ltrowanego NaCl nastpi przeciwdziaanie utracie soli i wody poprzez przejciowe
zmniejszenie objtoci przesczu.
wiato
Przesczony mocz pierwotny przechodzi przez aparat kanalikowy i kanalik zbiorczy, po czym w wyniku procesu wchaniania i sekrecji przeksztacany
jest w mocz (kocowy).
7.1.5.1. Kanalikowe wchanianie zwrotne

Podczas przejcia przez rne odcinki kanalikw
skad moczu pierwotnego ulega duej zmianie. Wiksza cz rozpuszczonych skadnikw oraz 99% wody
jest wchaniania zwrotnie i przechodzi do krwiobiegu. Tym samym naley rozrni transport czynny,
wymagajcy nakadu energii, oraz transport bierny
(dyfuzj, transport za porednictwem nonikw) (tab.
B 7.1-1, ryc. B 7. 1-4).
Kanalik proksymalny. W kanaliku proksymalnym
ulegaj resorpcji nie tylko elektrolity (zob. niej),
ale rwnie glukoza i aminokwasy (kotransport z jonami sodu) oraz minimalne iloci biaek obecnych
w przesczu. Z reguy zwizki te ulegaj prawie cakowicie resorpcji wtrnej. Jedynie w przypadku, gdy
B. Gruby przewd wznoszcy
komrka
+ 78 mV
Transport kanalikowy.
Wytwarzanie moczu
pierwotnego
obszar
ukrwiony
76 mV
wiato
komrka
+ 78 mV
C. Kanalik zbiorczy
obszar
ukrwiony
wiato
72 mV
komrka
+ 20 mV
obszar
ukrwiony
72 mV
A
HCO3-
H+
Na+
2K+
ATP
CA
H2CO3
+
Na
K+
CA
CO2
H2CO3
3Na+
Na+
2 ClK+
Cl2K+
K+
ATP
3Na
Na+
K+
Cl-
ATP
2K+
K+
3Na+
K+
HCO3
Cl-
Na+
HCO3Na
Akwaporyna
B7
H2O
PKA
ADH
Gs
V2
Cl
AR

A. Kanalik proksymalny
7.1.5.
709
cAMP
Ryc. B 7.1-4. Mechanizm resorpcji NaCl i wody w nefronach (wg Gregera).
2010-01-07 22:14:21
710
Tabela B 7.1-1. Mechanizmy transportu w kanalikach (wybr; wg Thewsa, Mutschlera, Vaupela)

Transportowana
substancja
resorpcja Na+
Kanalik proksymalny
Ptla Henlego
(TAL)
Kbuszek dystalny
Kanalik zbiorczy
symporter Na+/substrat
antyporter Na+/H+
pozakomrkowo
(FR 65%)
symporter Na+/2Cl-/K+
symporter Na+/Cl
kana Na+ (ENaC)
(FR 25%)
(FR 5%)
(FR 4%)
antyporter Na+/HCO3
pozakomrkowo
(FR 4%)
kana Cl-
3 Na+/2K+
b
resorpcja Cl-
pozakomrkowo
antyporter Cl/zasada
(FR 60%)
kana Clsymporter K+/Cl-
symporter Na+/2Cl/H+
symporter Na+/Cl
(FR 30%)
kana Cl-
(FR 5%)
kana Cl-
a,b
kanay wodne
(akwaporyna-1)
pozakomrkowo
(FR 67%)
pozakomrkowo (tylko
w ramieniu zstpujcym)
pozakomrkowo
symporter Na+/2Cl/H+
pozakomrkowo
(FR 20%)
b
resorpcja wody
resorpcja K+
(FR 65%)
resorpcja Ca2+
(FR 0-10%)
kana K+
kana K+ (komrki gwne)
3 Na+/2 K+-ATPazy
pozakomrkowo
(FR 60%)
pozakomrkowo
(FR 30%)
kana Ca2+
(FR 8%)
Ca2+-ATPazy
antyporter 3 Na+/Ca2+
pozakomrkowo
(FR 15-20%)
pozakomrkowo
(FR70%)
kana Mg2+
(FR 5-10%)
antyporter 3 Na+/Mg2+
b
resorpcja
fosforanw
K+/H+-ATPazy (midzykomrkowo)
b
resorpcja Mg2+
(FR 10-18%)
(FR 13%)
kana K+
b
sekrecja K+
DH zalene
akwaporyna-2
symporter Na+/Pi
(FR 70-80%)
nieznane
(FR 10%)
b
resorpcja
glukozy
resorpcja
aminokwasw (AK)
symporter Na+/glukozy
(SGLT 2, pocztkowy odcinek proksymalny)
symporter 2Na+/glukozy
(SGLT1, kocowy odcinek proksymalny)
(FR 100%)
GLUT 2
symporter Na+/AK
antyporter (dwuzasadowe
AK+cystyna)
(FR 100%)
noniki AK
resorpcja moczu
dyfuzja,
pozakomrkowo
(FR50%)
nonik moczu
(UT 1, dolny odcinek
kanalika zbiorczego)
(FR 70%)
nonik moczu (UT4)
2010-01-07 22:14:21
711
Tabela B 7.1-1. Mechanizmy transportu w kanalikach (wybr; wg Thewsa, Mutschlera, Vaupela) (kontynuacja)
Transportowana
substancja
sekrecja moczu
Kanalik proksymalny
Kanalik zbiorczy
nonik moczu
(UT 2, ciesza cz
ptli Henlego
(FE 50%)
a,b
resorpcja
a,b
kwasu moczowego
Kbuszek dystalny
Ptla Henlego
(TAL)
antyporter moczan/aniony
(FR 90%)
TAL odcinek wstpujcy, a szczytowy, b boczno-podstawny, FR resorpcja frakcyjna, FE ekskrecja frakcyjna
W wyniku opisanych procesw transportowych

pyn kanalikowy staje si sabo hipotoniczny. Prowadzi to do pozakomrkowej resorpcji wody, przy czym
w odniesieniu do lekw rozpuszczalnych chlorek
sodu jest transportowany razem z ni. Pozostaa cz
jonw sodowych i chlorkowych rwnie przezkomrkowo dyfunduje ponownie do krwi. Oznacza
to wic, e tylko cz jonw sodowych podlega
przezkomrkowemu wchanianiu zwrotnemu. Korzystne dla organizmu jest to, e tylko jedna trzecia
jonw sodowych musi by transportowana czynnie,
tzn. przy nakadzie energii, natomiast dwie trzecie
przedostaje si ponownie do krwiobiegu biernie, tzn.
bez wykorzystania ATP.
Ptla Henlego. W obrbie ptli Henlego, a zwaszcza
w jej grubym ramieniu wstpujcym (ryc. B 7.1-2),
wchanianych jest okoo 2030% chlorku sodu,
ale tylko 10% wody. Zasadnicza rnica midzy
ptl Henlego a kanalikiem proksymalnym polega
na tym, e o ile aktywny transport jonowy na tym
odcinku kanalika odbywa si wprawdzie (podobnie jak w caym aparacie kanalikowym) rwnie
za porednictwem pompy Na+/K+ w bonie okookanalikowej, o tyle jeden jon sodowy, dwa jony potasu i jeden jon chlorkowy mog by przenoszone
wsplnie ze wiata kanalika do komrek kanalikw
za pomoc symporterw w bonie luminalnej (symportery Na+/K+/2Cl). Recyrkulacja jonw potasu
odbywa si przez kanay potasowe w bonie luminalnej.
Wchanianie chlorkw w kanalikach proksymalnych odbywa si przede wszystkim pozakomrkowo, w ramieniu wstpujcym ptli Henlego, ktre
w znacznym stopniu jest nieprzepuszczalne dla maych anionw. Wszystkie jony chlorkowe s transportowane przezkomrkowo. W grubym wstpujcym ramieniu ptli Henlego odbywa si wchanianie
magnezu. Okoo dwch trzecich ltrowanych jonw
magnezowych jest tu (biernie i przewanie pozako-

ich stenie w przesczu kbuszkowym przekroczy

warto progow, s wydalane z moczem. Wartoci
progowe s szczeglnie istotne przy wchanianiu
zwrotnym glukozy. Prawidowe stenie glukozy
w osoczu, a tym samym w przesczu kbkowym,
wynosi 0,61,0 g/1. W tych steniach nonik w kanalikach proksymalnych jest w stanie umoliwi cakowite wchonicie przesczanej glukozy. Obowizuje
to rwnie wtedy, gdy po posiku bogatym w wglowodany stenie glukozy wzronie do wartoci 1,4
g/1. Przy wartociach 1,61,8 g/1 osigany jest prg,
przy ktrym wszystkie miejsca uchwytu przenonikw glukozy s wysycone (osignicie maksymalnej
moliwoci transportu). Dalsze zwikszanie stenia
powoduje wydalanie glukozy z moczem (glikozuri).
Okoo 6070% chlorku sodu i wody przesczonych w kbuszkach jest resorbowane w kanaliku
proksymalnym. Na tym odcinku kanalika rwnie
znaczna cz jonw potasu przedostaje si z powrotem z moczu pierwotnego do krwiobiegu.
Konieczny do resorpcji spadek stenia jonw
sodu postpujcy od wiata kanalika w kierunku nabonka kanalika jest utrzymywany dziki znajdujcej
si w tzw. bonie okookanalikowej (boczno-podstawnej) pompie Na+/K+, waciwemu motorowi
odzyskiwania Na+ i powizanych z nim substancji.
Rwnowag dla przyjcia do komrek jonw sodowych stanowi oddanie protonw do wiata kanalika
(antyport bonowy sodu i potasu) i zachodzca tam
reakcja z wglowodorami zakoczona powstaniem
CO2 i wody. CO2 dyfunduje do wntrza komrki
i w obecnoci anhydrazy wglanowej powtrnie wytwarza dwuwglany, ktre mog opuci komrk
kanalika przez bon okookanalikow, oraz protony.
Jony sodowe mog by transportowane ze wiata
kanalika do komrek nabonka na drodze antyportu
z jonami wodorowymi, jak ju wspomniano, oraz
w symporcie razem z glukoz, aminokwasami, siarczanami, mleczanami i in.
B7
2010-01-07 22:14:22
712
mrkowo) przeprowadzonych ze wiata kanalikw

do krwiobiegu.
nw sodowych w kanaliku dalszym, stenie aldosteronu i warto pH (hipokaliemia alkaliczna).
Kanalik dystalny i kanalik zbiorczy. W pocztkowym

odcinku kanalika dystalnego wchanianiu zwrotnemu podlega okoo 5% przesczanych chlorkw sodu
i 1020% wody. Resorpcja jonw sodowych i chlorkowych odbywa si na zasadzie kotransportu.
W kocowych odcinkach kanalikw dystalnych
oraz w kanaliku zbiorczym jony sodowe przechodz
przez kanay sodowe do komrek kanalika. Czsto
i czas otwarcia kanaw sodowych, a tym samym resorpcja jonw sodowych uzaleniona jest od stenia aldosteronu (zob. niej) ewentualnie od stenia
biaka indukujcego syntez aldosteronu: im wicej
aldosteronu jest uwalnianego z kory nadnerczy, tym
wicej jest otwartych kanaw sodowych.
W przypadku jonw potasu kierunek transportu
w kanalikach dystalnych jest uzaleniony od metabolizmu potasu. Jeeli poda potasu w poywieniu
jest za maa, nastpuje jego wchanianie zwrotne, jeeli dieta zawiera w produkty bogate w potas, zwiksza si jego sekrecja do wiata kanalika. Wydzielanie
potasu jest tym wiksze, im wysze jest stenie jo-
Objto wody resorbowanej w tych odcinkach kanalikw zaley od bilansu pynw. Jeeli w organizmie
pojawi si konieczno oszczdzania wody i tym samym tworzenia niewielkiej iloci moczu kocowego, nastpuje zwikszenie resorpcji zwrotnej w kanalikach dystalnych. W takim przypadku 9999,5%
objtoci przesczu powraca do krwiobiegu. Kiedy
jednak w wyniku dostarczenia do organizmu znacznej iloci pynw musi by usunita dua ilo wody,
jej ponowne przyjmowanie do krwiobiegu w kanalikach dystalnych ulega ograniczeniu (por. B 7.1.5.3.).
Ze wzgldu na t moliwo regulacji proces wchaniania wody w kanalikach dystalnych i w kanaliku
zbiorczym okrela si jako warunkowy transport
wodny.
rami
zstpujce
Wzmocnienie przeciwprdowe w mechanizmie

zagszczania moczu. W dotychczasowych wyjanieniach dotyczcych transportu kanalikowego
na rnych odcinkach aparatu kanalikowego pominito istniejce midzy nimi zalenoci przestrzenne.
rami
wstpujce
transport aktywny
kora
wniaknie
adiuretyny
0,3
0,1
Na+
zewntrzna
cz rdzeniowa
0,6
0,6
H2O
Na+
0,4
Na+
0,9
0,9
H2O
0,3
Na+
1,2
H2O
H2O
Na+
0,6
Na+ 0,6
0,9
H2O
Na+ 0,9
H2O
Na+
Na+
H2O
1,2
H2O
0,7
Na+
Na+
1,0
wewntrzna
cz rdzeniowa
0,3
Na+
H2O
gradient poduny
0,3
H2O
1,2
1,2
H2O
Harnstoff
Harnstoff
1,2
ptla Henlego
naczynie proste
kanalik zbiorczy
Ryc. B 7.1-5. Wzmocnienie przeciwprdowe w czci rdzennej nerki przy adiurezie. Wzrost stenia osmotycznego w kierunku
wierzchoka brodawki zaznaczono kolorem o zmieniajcym si stopniu natenia (wartoci liczbowe podano w osmol/l)(wg Thewsa,
2010-01-07 22:14:22
7.1.5.2. Wydzielanie kanalikowe

Wydzielanie w kanalikach i kanaliku zbiorczym, ktre
zaley od komrkowej przemiany materii i jest procesem czynnym, obejmuje organiczne kwasy i zasady.
Najbardziej znanymi przykadami zwizkw atwo
eliminowanych przez kanaliki s kwas p-aminohipurowy i penicylina. Wydzielanie kwasw przebiega
niezalenie od wydzielania zasad, w zwizku z czym
hamowanie kompetycyjne istnieje tylko midzy
rnymi kwasami lub rnymi zasadami, ale nigdy

midzy kwasami i zasadami. W gbszych odcinkach kanalikw cz uwolnionych zwizkw ulega
wchanianiu zwrotnemu. Poniewa zarwno wydzielanie jak i wchanianie zwrotne mog by regulowane farmakologicznie, oba mechanizmy maj bardzo
due znaczenie.
7.1.5.3. Regulacja iloci i skadu moczu

Ilo moczu wydalanego w cigu doby mieci si
w przedziale 5003900 ml. rednio wynosi 1500 ml.
Prawidowy ciar waciwy moczu wynosi 1,015
1,025, warto pH nie powinna by mniejsza ni 4,8
i wiksza ni 7,5. Tab. 7.1-2. zawiera dane dotyczce iloci zwizkw wydalanych z moczem w cigu
doby.
W celu dugotrwaego zachowania rwnowagi
w organizmie praca nerek musi zmienia si adekwatnie do rodzaju zwizkw, ktre maj by wydalone. Owo dostosowanie nastpuje przede wszystkim
dziki sprzeniu zwrotnemu, ktre podlega kontroli
orodkowej. Nerka jest wic wanym elementem systemu sucego regulacji gospodarki wodnej, elektrolitycznej oraz rwnowagi kwasowo-zasadowej.
Regulacja wydalania wody. Przez zwikszenie
lub zmniejszenie iloci moczu nerka przyczynia si
do utrzymania rwnowagi metabolizmu wody w organizmie. W czasie niedoboru wody, np. w wyniku zbyt
Tabela B 7.1-2. Prawidowe iloci substancji staych obecnych

w moczu w cigu 24 godzin
Zwizek
Ilo wydzielana
(g)
Azot amoniowy
0,4-1,0
Jony wapnia
0,05-0,4
Jony potasu
1,0-5,0
Jony magnezu
0,05-0,15
Jony sodu
3,0-6,0
Chlorki
6,0-9,0
Fosforany (w przeliczeniu na P)Sulfat
0,7-1,5
Siarczany
1,8-3,5
Kreatynina
0,5-1,8
Mocznik
20-30
Kwas moczowy
0,25-0,75
Kwas hipurowy
0,1-1,0
Kwas szczawiowy
do 0,03

Wyduony ksztat ptli Henlego wskazuje, e ukad

przestrzenny warunkuje znaczenie czynnociowe.
Wychodzc z takiego zaoenia, zbadano, e zagszczenie moczu odbywa si zgodnie z zasad tzw.
wzmocnienia przeciwprdowego. Zasad t wyjania
ryc. B 7.1-5.
Aktywny transport jonw sodowych ze wiata
kanalika do tkanki rdmiszowej odbywa si przede wszystkim w ramieniu wstpujcym. Poniewa
ta cz ptli Henlego jest waciwie nieprzepuszczalna dla wody, ktra w zwizku z tym nie moe
by tutaj resorbowana, w wietle kadego odcinka
ramienia wstpujcego stenie jonw sodowych
nieco si zmniejsza, a w poczonym z nim odcinku
tkanki rdmiszowej wzrasta. W tej sytuacji woda
z ramienia zstpujcego (przepuszczalnego dla wody)
przenika, zgodnie z gradientem ste, do tkanki
rdmiszowej a jony sodowe dyfunduj z tkanki
rdmiszowej do ramienia zstpujcego ptli. Wynikiem tych procesw jest stopniowy wzrost cinienia osmotycznego w kierunku kocowej czci ptli,
gdzie osiga najwysz warto 1,2 osmol/1. Powstay w ten sposb gradient poduny istnieje nie tylko
w ptli Henlego, lecz rwnie w tkance rdmiszowej: we wszystkich przestrzeniach wypenionych
pynem, lecych na tej samej wysokoci, utrzymuje
si taka sama osmolarno. Odpowiednio do tego
przy przejciu moczu przez kanalik zbiorczy, o ile
pod wpywem wazopresyny jego bony w wyniku otwarcia kanaw wodnych staj si przepuszczalne dla
wody, nastpuje wzrost osmolarnoci, a do osignicia w moczu kocowym przy antydiurezie (zob. niej) wspomnianej warto l,2 osmmol/1.
W przypadku diurezy wodnej wzmocnienie przeciwprdowe dziaa w taki sam sposb. Poniewa jednak ze wzgldu na niedobr wazopresyny zmniejsza
przepuszczalno wody w kanaliku zbiorczym, wyrwnanie ste z otaczajc tkank rdmiszow
staje si niemoliwe. Stenie elektrolitw w moczu
kocowym opuszczajcym nerki jest wwczas mniejsze ni tkance rdmiszowej.
713
B7
2010-01-07 22:14:23
warto
nalena
regulator
podwzgrza
receptory
objtociowe
neurony
wydzielajce
receptory
cinienia
osmotycznego
pat
tylny
przysadki
adiuretyna
wielkoci
regulowane
objto krwi
osmolarno
pyny zewntrzkomrkowe
nerki
ukad uporzdkowany
wielkoci zaburzone
(np. odwodnienie)
Ryc. B 7.1-6. Schemat utrzymania staej objtoci krwi pod
wpywem wazopresyna (wg Thewsa, Mutschlera, Vaupela).
maej poday pynw lub utraty znacznej iloci krwi,

wydalanie moczu ulega zmniejszeniu. Dostarczenie
pynw, np. poprzez wypicie wikszej iloci wody
lub na drodze infuzji pozajelitowej (por. Terapia infuzyjna), skutkuje zwikszonym wydalaniem moczu.
Funkcjonowanie nerek regulowane jest w takich sytuacjach hormonalnie (ryc. B 7.1-6): wzrost stenia
osmotycznego we krwi lub w przestrzeni pozakomrkowej rejestrowany przez osmoreceptory podwzgrza powoduje uwolnienie wazopresyny, a w kon-
nabonek
kanalikach
komrki
przykbuszkw
komrki plamki
gstej
ttniczka
odprowadzajca
ttniczka
doprowadzajca
bona podstawna
komrki mini gadkich
Ryc. B 7.1-7. Aparat przykbuszkowy (wg Guytona).
sekwencji tego wzmoenie wchaniania zwrotnego

wody (anty diureza). Zwikszenie osmolarnoci krwi
wyzwala jednoczenie uczucie pragnienia.
W przypadku nadmiernego nawodnienia zmniejszone stenie osmotyczne hamuje uwalnianie wazopresyny. Przy niskim steniu ADH ograniczane jest przenikanie wody, a na skutek tego wydalane s due iloci
hipotonicznego moczu (diureza wodna).
Orodek w podwzgrzu odpowiedzialny za gospodark wodn organizmu z jednej strony decyduje o zmianach osmolarnoci, z drugiej pozostaje pod
wpywem pojemnociowych receptorw przedsionka
serca. Zmniejszenie objtoci kompartmentu centralnego wzmaga wic pragnienie (pragnienie hipowolemiczne), co zmusza do przyjmowania wikszej
iloci pynw a jednoczenie, poprzez uwalnianie
adiuretyny prowadzi do zmniejszonego wydalania
moczu. Wzrost objtoci krwi skutkuje dziaaniem
odwrotnym, polegajcym na hamowaniu uwalniania
ADH i wzmaganiu wydalania moczu. Wpyw objtoci krwi na diurez okrela si jako odruch GaueraHenryego.
Regulacja wydzielania Na+. Podobnie jak wydzielanie wody wydzielanie jonw sodowych podlega hormonalnemu sprzeniu zwrotnemu.
spadek cinienia
krwiobiegu
stenie jonw
Na+ w osoczu
ANP
renina
angiotensyna
angiotensyna I
714
enzym
konwertujcy
angiotensyn
angiotensyna II
skurcz
naczy
katecholamina
nerkowy
przepyw krwi
aldosteron
pragnienie
ADH
Ryc. B 7.1-8. Schemat ukadu renina-angiotensyna-aldosteron

(zmieniony wg Gregera). ANP przedsionkowy peptyd sodopdny.
2010-01-07 22:14:23
pragnienie
715
receptory cinienia osmotycznego

NS
podwzgrze
receptory objtociowe
kora
nadnerczy
serce
przysadka
hiperkalemia
wazopresyna
aldosteron
atriopeptyna
objto
angiotensyna II
osmolarno
krew
enzym konwertujcy
angiotensyn (ACE)
EZF
iponatremia,
hipowolemia
spadek cinienia krwi
angiotensyna I
renina
angiotensynogen
nerka
Hormonem najwaniejszym w metabolizmie sodu

jest aldosteron. Uwalniany jest on przez nerk w wyniku wielostopniowego procesu, w ktrym decydujc rol odgrywa aparat przykbuszkowy nerki
(complexus iuxtaglomerularis ryc. B 7.1-7) skadajcy si z krtkiego segmentu kanalika dystalnego
i przedkbuszkowego odcinka naczynia doprowadzajcego.
W miejscu zetknicia, w okolicy kanalika zlokalizowane s wysokie, wskie komrki (tzw. plamka
gsta), przy naczyniu znajduj si natomiast ziarniste
komrki nabonkowe (tzw. komrki przykbuszkowe). Te ostatnie wytwarzaj renin, ktra powoduje
przemian angiotensynogenu, bdcego 2-globulin, w dekapeptyd, angiotensyn I. Po oddzieleniu
dwch aminokwasw angiotensyna I przeksztaca
si w angiotensyn II (ryc. B 7.1-8). Oddzielenie
kolejnego aminokwasu prowadzi do powstania heptapeptydu, angiotensyny III. Angiotensyna II i sabiej dziaajca angiotensyna III uwalniaj aldosteron
z kory nadnerczy.
Angiotensyna II jest ponadto jedn z substancji najsilniej obkurczajcych naczynia, w wyniku czego
zwiksza opr naczy obwodowych i podwysza cinienie krwi. (Angiotensyna III dziaa sabiej rwnie
w tym zakresie). W samych nerkach angiotensyna

II przede wszystkim zmniejsza przepyw krwi przez
naczynia doprowadzajce, co skutkuje osabieniem
przesczania kbuszkowego.
Bodcem wpywajcym w sposb istotny na uwalnianie reniny a tym samym na uruchomienie ukadu
renina-angiotensyna-aldosteron jest niedobr w osoczu jonw Na+, hipowolemia oraz znaczne obnienie
cinienia ttniczego.
Substancjami endogennymi, ktre w przeciwiestwie do aldosteronu nie zatrzymuj sodu, lecz dziaaj sodopdnie i jednoczenie rozszerzajco na naczynia doprowadzajce, s peptydy sodopdne. Nale
do nich przedsionkowy peptyd sodopdny (atriopeptyna, ANP), mzgowy peptyd sodopdny (BNP) oraz
peptyd natriuretyczny typu C (CNP). Ich dziaanie dochodzi do skutku poprzez stymulacj rozpuszczalnej
cyklazy guanylanowej (GC-A, -B i -C) i utworzenie
cyklicznego guanozynomonofosforanu. Do uwolnienia ANP dochodzi w przypadku poszerzenia przedsionka, BNP przy obcieniu cinieniowym i objtociowym serca. Podwyszony poziom ANP i BNP
w osoczu wiadczy wic o niewydolnoci serca.
Na ryc. B 7.1-9 przedstawiono mechanizmy kontroli osmolarnoci, objtoci krwi i objtoci pynw
pozakomrkowych.

Ryc. B 7.1-9. Zestawienie kierunkw kontroli osmolarnos oraz objtoci krwi oraz objtoci pynw pozakomorkowych. EZF pyny
pozakomrkowe. W przypadku braku Mg2+ nie dohodzi do uwolnienia atriopeptyny (wg Thewsa, Mutschlera, Vaupela).
B7
2010-01-07 22:14:24
716
Regulacja rwnowagi kwasowo-zasadowej. Poniewa ilo protonw powstajcych w organizmie

w wyniku procesw metabolicznych jest nieustannie
zbyt dua, s one usuwane albo podczas oddychania
poprzez reakcj z wglowodorami i wzmoone wydychanie z dwutlenkiem wgla albo przez nerki.
Wydzielanie nerkowe wolnych jonw wodorowych
jest niewielkie, najnisza osigalna warto pH moczu czowieka wynosi 4,5. Proces ten odbywa si
zazwyczaj po reakcji protonw z substancjami buforowymi, szczeglnie z pierwszorzdowymi fosfora-
nami, anionami sabych kwasw organicznych oraz

z wytwarzanym przez nerk NH3. Wraz ze wzrostem
stopnia zakwaszenia moczu nastpuje intensykacja
procesu tworzenia si w komrkach kanalikw NH3
z glutaminy a nastpnie czenia si go w wietle kanalika z jonem wodoru w NH4+, dla ktrego bony
s prawie nieprzepuszczalne.
Niektre komrki w kanaliku zbiorczym s zdolne
do odbywajcej si przy udziale ATP aktywnej sekrecji protonw do moczu.
2010-01-07 22:14:25
717
7.2. Gospodarka wodna,

elektrolitowa i kwasowo-zasadowa
Gospodarka wodna
Ciao czowieka w przewaajcej czci skada si

z wody. W przypadku noworodka stanowi ok. 75%
masy ciaa, w przypadku dorosego mczyzny ok.
5070%. Zawarto wody w ciele kobiety jest znacznie mniejsza, poniewa u kobiet waniejszym elementem budulcowym jest tkanka tuszczowa, w ktrej skad wchodzi zaledwie 1030% wody. Odniesienie zawartoci wody do beztuszczowej masy ciaa
pokazuje, e u obu pci jest ona wzgldnie staa i wynosi 73%.
Minimalne zapotrzebowanie na wod dorosego
wynosi 1,5 l/dob, poniewa 0,9 l/dob jest tracone
w wyniku parowania, a nerka w celu wydzielenia
zwizkw wystpujcych w prawidowym moczu
musi wytworzy przynajmniej 0,5 l/dob moczu kocowego. Zapotrzebowanie na wod w przypadku niemowlcia wynosi minimum 0,3 l/dob.
Bilans wodny. Ze wzgldu na warunki klimatyczne
i nawyki ywieniowe panujce w Europie rodkowej
dobowy obrt wody na tym obszarze wynosi 2,5 1.
Jedn poow tej iloci stanowi pobierane pyny,
drog woda zawarta w pokarmach staych oraz woda
powstaa w wyniku utleniania. Przewaajca cz
wody wydalana jest w postaci moczu, pozostaa ilo
usuwana jest na drodze niezauwaalnego parowania
przez skr (parowanie transepidermalne) oraz przez
puca. Niewielkie iloci wydalane s take z kaem.
U niemowlcia wzgldny obrt wody jest znacznie wikszy
ni u dziecka czy u dorosego (ok. 10% masy ciaa dziecka porwnaniu z 34% masy ciaa dorosego), w zwizku
z czym atwo moe doj do zaburze bilansu wodnego
(zob. niej).
Na utrat znacznych iloci wody (a do l,5 1/godz.)
naraone s osoby pracujce w wysokich temperaturach
(np. hutnicy). W takich przypadkach wraz z obcie wydzielanym potem organizm pozbawiany jest jednoczenie
NaCl, co musi by wyrwnywane poda soli.
Zaburzenia gospodarki wodnej. Poniewa woda

stanowi najwikszy ilociowo skadnik ciaa, zaburzenia jej gospodarki mog zakci przebieg rnych
funkcji organizmu, a niekiedy nawet sta si przyczyn mierci. Ujemny bilans wodny powoduje dehydracj (odwodnienie), dodatni bilans wodny hiperhydracj (przewodnienie) organizmu. Zgodnie z prawami
osmozy rozrnia si izotoniczne (izoosmolarne),

hipertoniczne (hiperosmolarne) i hipotoniczne (hipoosmolarne) zaburzenia nawodnienia.
W tab. B 7. 2-1. zestawiono rne zaburzenia gospodarki wodnej oraz ich przyczyny i nastpstwa.
7.2.2
Gospodarka elektrolitowa
7.2.2.1. Podzia elektrolitw

Przestrze pozakomrkowa, na ktr skada si przestrze osoczowa i przestrze rdmiszowa, cznie
z przestrzeni wewntrzkomrkow wykazuj charakterystyczne rozmieszczenie kationw i anionw.
W osoczu w grupie kationw przewaaj jony
sodowe, ktrych stenie wynosi 142 mmol/l. Stenia jonw K+, Ca2+ i Mg2+ s niewielkie. W grupie
anionw dominujce pod wzgldem stenia s jony
Cl. Znaczcy wpyw na warto stenia oglnego
wywiera rwnie obecno wglowodorw i biaka.
Fosforany, siarczany i kwasy organiczne wystpuj
tylko w niewielkich ilociach.
Bardzo podobny do osocza pod wzgldem skadu jest pyn rdmiszowy. Jedyna rnica midzy
nimi wynika z tego, e na skutek bardzo ograniczonej przepuszczalnoci cian naczy kapilarnych dla
biaek ich stenie w pynie rdmiszowym jest niskie.
Zupenie inne jest stenie jonw w pynie wewntrzkomrkowym. Najwiksz cz kationw
stanowi jony K+, wrd anionw przewaaj jony
i Cl , a take biaka.
7.2.2.2. Kontrola izojonii

Funkcjonowanie narzdw i tkanek jest w znacznym
stopniu uzalenione od rwnowagi ste poszczeglnych jonw wewntrz i na zewntrz komrki (izojonia).

7.2.1.
B7
Jony sodowe i chlorki. W zalenoci od nawykw

ywieniowych dorosy wchania i wydziela dziennie
przecitnie 28 g (90350 mmol) jonw sodowych
oraz 2,510 g (70280 mmol) chlorkw (zaleca si
maksymalnie 0,1 g/kg masy ciaa NaCl dziennie).
Pomimo zmieniajcej si poday pozakomrko-
2010-01-07 22:14:25
718
Tabela B 7.2-1. Zaburzenia gospodarki wodnej

Zaburzenie
Charakterystyka
zaburzenia
Przyczyny
Skutki ew. objawy
izotoniczne
zmniejszenie iloci wody

i substancji o dziaaniu osmotycznym,
zwaszcza NaCl
biegunka, wymioty, krwotok, oparzenia
zmniejszenie objtoci osocza,

czstoskurcz, spadek cinienia
krwi lub wstrzs
hipertoniczne
zmniejszone przyjmowanie
lub zwikszona utrata wody
niedostateczna poda wody, przewleke

choroby nerek, moczwka prosta, cukrzyca
niepokj, majaczenie, piczka,

wstrzs, mier po utracie wicej ni 40%
wody wchodzcej w skad organizmu
hipotoniczne
pozakomrkowy niedobr sodu,

przemieszczenie pynw
do przestrzeni wewntrzkomrkowej
niedostateczna poda sodu lub poda

czystej wody po wymiotach,
biegunkach oraz obfitym poceniu,
niewydolno kory nadnercza
zmniejszenie objtoci osocza,

spadek cinienia krwi, zniechcenie
lub piczka
Odwodnienie
Nadmierne nawodnienie
izotoniczne
nadmiar pynu pozakomrkowego
uoglniony obrzk, infuzja nadmiernej iloci

roztworu izotonicznego
w zalenoci od choroby podstawowej,

np. niewydolnoci serca
hipertoniczne
pozakomrkowy nadmiar sodu
nadczynno kory nadnerczy,

poda mineralokortykosteroidw
obrzk lub ostra niewydolno nerek
hipotoniczne
nadmierna poda wody,

zbyt dua retencja wody
wprowadzenie nadmiernej iloci

pynw infuzyjnych bezelektrolitowych,
wzmoone wydzielanie wazopresyny
nudnoci, wymioty, apatia,

niewydolno serca, obrzk puc
we stenia jonw Na+ i Cl pozostaj w zasadzie

niezmienione, co dla organizmu ma szczeglne
znaczenie, poniewa wszystkie jony wsplnie okrelaj objto pynw pozakomrkowych. Regulacja stenia Na+ nastpuje w wyniku wydzielania
nerkowego, wspomaganego przez ukad reninaangiotensyna-aldosteron oraz sodopdny peptyd
przedsionkowy. cile jest z tym zwizana regulacja
wydzielania jonw Cl. Dodatkowo jest ona jednak
warunkowana stanem rwnowagi kwasowo-zasadowej, poniewa w resorpcji chlorkw w cewce
zbiorczej czynny udzia bierze antyporter dwuwglan/chlorki.
Jony potasowe. Jony potasowe okrelaj w znacznym stopniu elektroneutralno i osmolarno
wewntrz komrek, wpywaj na aktywno enzymatyczn oraz umoliwiaj przepyw bodcw
w komrkach nerwowych i miniowych. Dzienne
zapotrzebowanie na jony potasu wynosi u dorosego
25 g (50125 mmol). Kontrola zewntrzkomrkowego stenia jonw K+ nastpuje poprzez wydzielanie nerkowe odbywajce si przy wspudziale
aldosteronu, przy czym ilo wydzielana musi odpowiada poday. Za wewntrzkomrkowe stenie
jonw K+, ktre jest 30-krotnie wysze ni w przestrzeni zewntrzkomrkowej, odpowiada Na+/K+ATP-aza.
Jony wapnia i fosforany. Jony wapnia wsplnie

z fosforanami buduj koci i zby. Zewntrzkomrkowe jony Ca2+ ograniczaj przepuszczalno
bon i wskutek tego zmniejszaj pobudliwo nerww i komrek miniowych. Poza tym hamuj
wydzielanie paratohormonu (zob. niej), wzmagaj uwalnianie w odku jonw H+ i redukuj ilo
produkowanych przez trzustk jonw HCO3. Podwyszenie wewntrzkomrkowego stenia Ca2+ stymuluje skurcz mini, prac gruczow, wydzielanie
hormonw i transmiterw oraz przemiany metaboliczne (np. glikoliz). Ponadto jony wapnia reguluj
aktywno niektrych kanaw jonowych (kanaw
K+, Cl) oraz enzymw (np. cyklazy adenylanowej).
Bior rwnie udzia w kompleksowych procesach
komrkowych jak migracja komrek, namnaanie si
komrek, apoptoza i decyduj o krzepliwoci krwi.
Dobowe zapotrzebowanie osoby dorosej na Ca2+
wynosi 0,81 g (2025 mmol), a nieorganiczny fosforan ok. l g (33 mmol). W okresie ciy iloci te powinny by o 50% wiksze. Wystarczajce iloci wapnia
dostarczane s z reguy w poywieniu szczeglnie
wartociowe s pod wzgldem zawartoci tego pierwiastka mleko i produkty mleczne oraz wiele warzyw.
(W przypadku osb w podeszym wieku poda Ca2+
w poywieniu jest najczciej niewystarczajca).
Homeostaza wapniowo-fosforanowa podlega kontroli paratohormonu i 1,25 dihydroksy-cholekalcyfe-
2010-01-07 22:14:25
Jony magnezowe. Jony magnezowe wpywaj

na przebieg wielu reakcji enzymatycznych zachodzcych w komrce. Poprzez blokowanie kanaw
jonowych (kanaw K+, Ca2+) zmniejszaj pobudliwo neurominiow, a w duym steniu blokuj
uwalnianie hormonw i neurtransmiterw (np. acetylocholiny w pytce nerwowo-miniowej). W wyniku
interakcji z Na+/K+-ATPaz i kanaami K+ wspomaga
transport K+ do wntrza komrki.
Dostarczajc organizmowi dziennie 0,3 g (12 mmol)
magnezu zapewnia si jego zrwnowaony bilans.
Mona to uzyska przez odpowiednie odywianie.
Szczeglnie bogate w magnez s warzywa strczkowe, zboa, orzechy, migday, banany i piwo. Z caoci
magnezu pochodzcego z poywienia w przewodzie
pokarmowym wchaniane jest okoo 30%, przy czym
przyswajanie regulowane jest hormonalnie adekwatnie
do aktualnych potrzeb organizmu. Kalcytriol i somatropina stymuluj jelitow resorpcj Mg2+, natomiast
aldosteron i kalcytonina j hamuj.
7.2.2.3. Zaburzenia elektrolityczne

Zaburzenia elektrolitowe mog by zarwno nastpstwem chorb nerek, jak rwnie czynnikw pozanerkowych, np. zaburze hormonalnych (m.in. niewydolnoci kory nadnercza). Rozpoznawane s przewanie na podstawie bada stenia jonw w osoczu krwi ewentualnie w surowicy. Naley przy tym
uwzgldni to, e, szczeglnie w przypadku jonw,
ktrych stenie wewntrzkomrkowe jest wiksze
ni pozakomrkowe (np. jony potasu), ich stenie
w surowicy moe by jeszcze prawidowe, pomimo e stenia w tkankach moe ju by zmienione. Chcc przeprowadzi dokadne badania naley
wic okreli cakowit ilo elektrolitw w ciele
(np. oznaczanie cakowitej iloci potasu za pomoc
techniki izotopowej).
Hiponatremia. Hiponatremi rozpoznaje si wwczas (tab. B 7.2-2), gdy stenie jonw sodowych
w osoczu wynosi mniej ni 135 mmol/l. Klinicznie
dopuszczalne s stenia < 130 mmol/1, za stanowice zagroenie stenia < 125 mmol/1. W zalenoci
od przyczyny rozrnia si hiponatremi
spowodowan niedoborem sodu,
wynikajc z rozcieczenia pynw ustrojowych
lub nieprawidowego rozdziau jonw sodowych.
W hiponatremii spowodowanej niedoborem sodu

bilans sodu jest ujemny na skutek utraty zbyt duej
iloci tego pierwiastka albo jego niewystarczajcej
poday. Dochodzi wwczas do izotonicznego lub hipotonicznego odwodnienia.
O hiponatremii wynikajcej z nadmiernego rozcieczenia pynw ustrojowych lub nieprawidowego rozdziau jonw sodu mwi si wwczas,
gdy przy prawidowym lub nawet zwikszonym
steniu sodu w organizmie stenie jonw sodowych w przestrzeni pozakomrkowej jest obnione. Objaw ten towarzyszy zmniejszonemu wydalaniu wody (np. przy skpomoczu ew. bezmoczu lub
przy zwikszonym uwalnianiu diuretyny) oraz przy
zaburzeniu transportu jonw sodowych do i na zewntrz komrki (np. na skutek powanych zaburze
przemiany materii albo niedoboru potasu). Hiponatremia spowodowana niewaciwym rozcieczeniem pynw ustrojowych wystpuje w uoglnionym obrzku, a zwaszcza obrzku wywoanym
niewydolnoci serca, zespoem nerczycowym albo
w marskoci wtroby (zob. nadmierne nawodnienie
izotoniczne).
Objawem klinicznym towarzyszcym hiponatremii spowodowanej niedoborem sodu s najczciej
hipotoniczne zaburzenia krenia, natomiast w przypadku hiponatremii wynikajcej z rozcieczenia
pynw ustrojowych lub nieprawidowego rozdziau
jonw sodowych najczciej obserwuje si dolegliwoci neurologiczne (np. mdoci, ble gowy, apati,
brak koncentracji).
Hipernatremia. W hipernatremii stenie jonw
w osoczu przekracza 150 mmol/l. W porwnaniu
z hiponatremi stan ten wystpuje o wiele rzadziej,
a jego przyczyn moe by zwikszona poda lub retencja sodu, a take ujemny bilans wody. Zwikszona
poda sodu albo retencja sodu prowadz do nadmiernego hipertonicznego nawodnienia. Przyjmowanie
zbyt maej iloci pynw lub utrata wody bez istotnej
utraty sodu powoduj odwodnienie hipertoniczne.
Hipokaliemia. W hipokaliemii stenie jonw potasu w osoczu nie przekracza 3,5 mmol/l. Przyczyn
moe by oprcz niewystarczajcej poday potasu,
take jego nerkowa lub odkowo-jelitowa utrata
oraz zaburzenia transportu dokomrkowego i pozakomrkowego.
Niewystarczajca poda potasu wystpuje niekiedy w wieloletnim alkoholimie lub u pacjentw z jadowstrtem (anorexia nervosa).
Nerkowa utrata potasu wystpuje przy zwikszonym steniu aldosteromu lub kortyzolu we krwi
(pierwotny i wtrny hiperaldosteronizm; zesp Cus-

rolu (aktywna posta witaminy D3, kalcytriol) oraz

w niewielkim stopniu kalcytoninie.
719
B7
2010-01-07 22:14:25
720
Tabela B 7.2-2. Zaburzenia przemiany elektrolitowej

Zaburzenia
elektrolityczne
Charakterystyka
zaburzenia
Przyczyny
Skutki i objawy
Hiponatremia
stenie sodu
w surowicy
< 135 mmol/l
dua utrata sodu, zaburzenia

dystrybucji sodu w niewydolnoci
serca, marskoci wtroby i in.
odwodnienie izotoniczne
lub hipotoniczne na skutek
utraty sodu, nadmierne nawodnienie
izotoniczne lub hipotoniczne
w zaburzeniach dystrybucji sodu i in.
Hipernatremia
stenie sodu
w surowicy
> 150 mmol/l
zwikszona poda sodu,

retencja sodu, utrata wody
nadmierne nawodnienie hipertoniczne

przy zwikszonej poday lub retencji Na+,
odwodnienie hipertoniczne
w wyniku utraty wody
Hipokalemia
stenie potasu
w surowicy
< 3,5 mmol/l
niewystarczajca poda potasu

(np. w alkoholizmie), utrata potasu
w hiperaldosteronizmie, zesp Cushinga,
leczenie saluretykami, przewleke
naduywanie lekw przeczyszczajcych,
zaburzenia dystrybucji potasu
w ostrych zasadowicach
osabienie miniowe,
apatia, zaburzenia czynnoci nerek,
zmiany w EKG
Hiperkalemia
stenie potasu
w surowicy
> 5,5 mmol/l
zmniejszone wydzielanie potasu

w przewlekej niewydolnoci nerek, ostrej
niewydolnoci nerek, niedoborze
mineralokortykoidw, w leczeniu
diuretykami oszczdzajcymi potas
podobnie jak w hipokalemii
Hipokalcemia
stenie wapnia
w surowicy
< 2 mmol/l
niewystarczajca poda wapnia,

niewydolno gruczow przytarczycznych,
upoledzona resorpcja w zespole
zego wchaniania
wzmoona reaktwyno ukadu

nerwowego, tyczka,
zaburzenia czucia
Hiperkalcemia
stenie wapnia
w surowicy
> 2,7 mmol/l
nadczynno gruczow
przytarczycznych, zatrucie
witamin D, zoliwe guzy
utrata masy ciaa, utrata aknienia,

zaparcia, zaburzenia rytmu serca,
hiperkalcynuria,
w cikich przypadkach piczka
Hipomagnezemia
stenie magnezu
w surowicy
< 0,7 mmol/l
przewleke choroby jelit,

nadczynno gruczou tarczowego,
hiperaldosteronizm
podobne jak w hipokalcemii,

ponadto czstoskurcz,
zaburzenia rytmu serca
Hipermagnezemia
stenie magnezu
w surowicy
> 1,25 mmol/l
niewydolno nerek, niedoczynno

gruczou tarczowego, choroba Addisona,
przyczyny jatrogenne spowodowane
podaniem duych dawek magnezu
zahamowanie czynnoci orodkowych,

zaparcia, dziaanie podobne do dziaania
rodkw kuraropodobnych
hinga) w terapii tiazydami i diuretykami ptlowymi,

a take w niektrych przewlekych chorobach nerek.
Utrata potasu z przewodu pokarmowego jest spowodowana biegunkami lub przewlekym naduywaniem
lekw przeczyszczajcych.
Zaburzenia dystrybucji potasu s m.in. nastpstwem ostrej zasadowicy lub przedawkowania insuliny (wejcie K+ do komrki w wyniku wymiany
z H+).
Objawami hipokaliemii s osabienie miniowe,
dolegliwoci odkowo-jelitowe (wiotko odka,
zaparcia), apatia, zaburzenia funkcji nerek (np. zmniejszona zdolno koncentracji) oraz zaburzenia rytmu
serca ze zmianami widocznymi w EKG.
Hiperkaliemia. W hiperkaliemii stenie potasu w osoczu przekracza 5,5 mmol/l. Przyczyn

jest zwikszona poda i retencja nerkowa tego pierwiastka lub jego przejcie z komrek do tkanki rdmiszowej.
Hiperkaliemia spowodowana nadmiern poda
zewntrzustrojowej wynika zazwyczaj z bdnego
postpowania terapeutycznego, np. zbyt szybkiego
doylnego wlewu roztworw zawierajcych potas.
Do zmniejszonego wydzielania potasu dochodzi
w przypadku przewlekej niewydolnoci nerek, ostrej
niewydolno nerek, niedoboru mineralokortykoidw
oraz terapii tzw. diuretykami oszczdzajcymi potas
(np. spironolaktonem). Wzmoone przechodzenie K+
2010-01-07 22:14:25
Hipokalcemia. O hipokalcemii mwi si wwczas,

gdy stenie wapnia w surowicy spada poniej 2,2
mmol/l. Przyczyn tego moe by :
niewystarczajca poda z pokarmem, zwaszcza
w okresie ciy i karmienia,
niedobr witaminy D,
niedoczynno gruczow przytarczycznych (pierwotna i wtrna niedoczynno przytarczyc),
tworzenie si trudno wchaniajcych si kamieni
wapniowych w ostrym zapaleniu trzustki,
zmniejszone wchanianie w zespole zego wchaniania oraz w niewydolnoci nerek. W nastpstwie ograniczonego przesczania kbuszkowego
wzrasta stenie fosforanw w osoczu; zwiksza
si rwnie stenie fosforanw w wietle jelita,
co pociga za sob obnienie resorpcji wapnia;
ponadto tworzone s niewystarczajce iloci 1,25dihydroksy-witaminy D3, a przez to nastpuje
zmniejszenie wydzielania fosforanw i resorpcji
wapnia.
Najwaniejszym objawem hipokalcemii jest zwikszona pobudliwo caego ukadu nerwowego, ktra
klinicznie przejawia si tyczk (tetania), tzn. tonicznymi kurczami mini, przejciowy parali (parestezje) oraz skurczami miniwki gadkiej.
Hiperkalcemia. Przyczyn hiperkalcemii (stenie
wapnia w surowicy powyej 2,7 mmol/l) moe by
m.in. pierwotna i wtrna nadczynnoci przytarczyc,
unieruchomienie, zatrucie witamin D, sarkoidoza
(rzadko), choroba Addisona lub (rzadko) nadczynno
gruczou tarczowego. Czstym powodem jej rozwoju
s rwnie zoliwe guzy, zwaszcza oskrzeli, piersi i kobiecych narzdw pciowych, ktre albo daj
przerzuty osteoblastyczne prowadzce do zwikszonego uwalniania wapnia z koci, albo wytwarzaj
substancj podobn do parathormonu (hiperkalcemia
nowotworowa).
Objawem hiperkalcemii jest utrata masy ciaa,
utrata aknienia, zaparcia, bbnica, wielomocz i zaburzenia rytmu serca. Ponadto hiperkalcemia moe wywoa psychoz, a w cikich przypadkach piczk.
Wzmoone nerkowe wydzielanie wapnia zwiksza
niebezpieczestwo kamicy nerkowej.
Hipomagnezemia. Hipomagnezemia (stenie

magnezu w surowicy poniej 0,7 mmol/l) czsto
wystpuje w chorobie alkoholowej, w przewlekych
chorobach jelit (np. zapalenie jelita grubego), w nadczynnoci tarczyc, nadczynnoci przytarczyc oraz
w hiperaldosteronimie. Rwnie towarzyszce kwasicy nadmierne nerkowe wydzielanie magnezu moe
doprowadzi do niedoboru tego pierwiastka w organizmie.
Objawy kliniczne hipomagnezemii przypominaj
te wystpujce w hipokalcemii (objawy tyczkowe),
a oprcz nich pojawia si jeszcze czstoskurcz i inne
zaburzenia rytmu serca. Poniewa jednak niedobr
magnezu zawsze czy si z innymi zaburzeniami
przemiany materii, trudno jest ustali dokadn przyczyn tych objaww.
Hipermagnezemia. Dla hipermagnezemii typowe
jest stenie magnezu w surowicy przekraczajce l
mmol/l. Jako przypadek kliniczny traktowana jest jednak dopiero wwczas, gdy stenie magnezu w surowicy wynosi 2 mmol/1. Wrd przyczyn tego zaburzenia elektrolitowego wymienia si oprcz czynnikw jatrogennych (podanie zbyt duej iloci magnezu
w pynach infuzyjnych, podanie zbyt duych dawek
siarczanu magnezu jako rodka przeczyszczajcego),
take niewydolno nerek, niedoczynno tarczycy
czy choroba Addisona (zob. wyej).
Objawami hipermagnezemii s obniona pobudliwo mini poprzecznie prkowanych (dziaanie
podobne do dziaania zwizkw kurarynowych), zaparcia i zahamowanie czynnoci orodkowego ukadu nerwowego. Przy steniu w surowicy powyej 5
mmol/1 nastpuje poraenie czynnoci oddechowej
i zatrzymanie czynnoci serca w fazie rozkurczu.
Tab. B 7.2-2.zawiera zestawienie waniejsze zaburze przemiany elektrolitowej.
7.2.2.4.
Zastosowanie terapeutyczne
soli potasu, wapnia i magnezu
7.2.2.4.1.
Preparaty potasu
Preparaty potasu wskazane s w przypadku objaww

niedoboru potasu (stenie potasu w surowicy < 3,5
mmol/1). O ile jest to moliwe, potas powinien by
podawany doustnie lub w wyjtkowych przypadkach,
np. w piczce cukrzycowej, doylnie. Jego rednia
pojedyncza dawka wynosi 2040 mmol (maksymalna dawka dobowa 150 mmol). Ze wzgldu na miejscowo dranice dziaanie zaleca si przyjmowanie
potasu w formie preparatw o przeduonym dziaa-

z przestrzeni wewntrzkomrkowej do przestrzeni

pozakomrkowej jest spowodowane m.in. kwasic
lub zatruciem glikozydami nasercowymi.
Objawy wywoane hiperkaliemi przypominaj
objawy hipokalemii.
721
B7
2010-01-07 22:14:26
722
niu lub rozcieczonych roztworw (z zastosowaniem

tabletek musujcych).
W prolaktyce niedoboru potasu spowodowanego
lekami diuretycznymi (saluretycznymi) lepsze efekty
przynosi stosowanie diety bogatej w potas oraz diuretykw oszczdzajcych ten pierwiastek ni substytucji farmakologicznej preparatami potasu, poniewa
egzogenne jony potasowe wprowadzone podczas salurezy s szybko wydalane przez nerki.
brakiem magnezu wci niejednoznaczne. Istniej

wprawdzie opinie, e podawane doustnie jony magnezu nadaj si do leczenia rnych typw arytmii
oraz dziaaj (sabo) przeciwnadcinieniowo, nie ma
jednak jednoznacznych dowodw takiego ich dziaania. Prolaktyczne przyjmowanie magnezu w okresie
ciy zmniejsza niebezpieczestwo wystpienia rzucawki ciowej.
Wane jest, aby preparaty magnezowe byy przyjmowane w wystarczajco wysokich dawkach, tzn.
nie niszych ni 10 mmol Mg2+ /dziennie.
7.2.2.4.2. Preparaty wapnia

Preparaty wapnia (oprcz lekw neutralizujcych)
stosuje si w niedoborze wywoanym niewaciwym
odywianiem lub zym wchanianiem, a take przy
osteoporozie (i niedoczynnoci przytarczyc. Zalecanie ich w chorobach alergicznych jest oceniane negatywnie.
Pozajelitowo (np. w ostrej hipokalcemii przebiegajcej z objawami tyczki) podaje si sole wapnia
w poczeniu z organicznymi kwasami wglowymi,
a zwaszcza z kwasem glukuronowym (calcium gluconicum) w dawce 2,254,5 mmol. Wstrzykiwanie
doylne powinno przebiega bardzo powoli i pod
staym nadzorem pracy serca, poniewa zbyt szybka infuzja do yy Ca2+ stwarza niebezpieczestwo
znacznego obnienia cinienia krwi (czas wstrzykiwania 2,25 mmola wynosi 3 minuty).
Do stosowania doustnego najlepiej nadaje si wglan wapnia, przede wszystkim ze wzgldu na wysok, okoo 40-procentow zawarto wapnia, a take
mleczan wapnia z 13-procentow zawartoci wapnia. (Glukonian wapnia oraz laktobionian wapnia
zawieraj tylko 9 ew. 6,6% wapnia). Dawka dobowa
wynosi okoo 1000 mgCa2+/dzie.
7.2.2.4.3. Preparaty magnezu

Zastosowanie soli magnezu jako lekw neutralizujcych i przeczyszczajcych omwiono w B 6.2.2.3.
Poza usuniciem objaww niedoboru magnezu,
bdcym najwaniejszym wskazaniem do podania
zawierajcych go preparatw, Mg2+ (przewanie
w formie siarczanu wapnia) stosowany jest doylnie
w okrelonych typach zaburze rytmu serca, szczeglnie w wieloksztatnym czstoskurczu komorowym
(torsade de pointes) oraz zaburzeniach rytmu serca
po terapii glikozydami nasercowymi, a take w stanach przedrzucawkowych i rzucawkach (eclampsid).
Wskazania do podania doustnych preparatw magnezowych s pomijajc objaww niedoboru magnezu i ich nastpstwa, np. skurcze ydek spowodowane
7.2.3.
Gospodarka
kwasowo-zasadowa
Warto pH krwi ttniczej waha si od 7,37 do 7,43,

a rednia warto wynosi 7,40. Krew czowieka ma
wic odczyn lekko zasadowy. Pomimo zmieniajcej si iloci napywajcych do krwi kwanych produktw przemiany materii jej pH ma sta warto.
Utrzymanie tej wartoci jest konieczne do prawidowego przebiegu przemiany materii w komrkach,
poniewa aktywno wszystkich enzymw metabolicznych jest uzaleniona od wartoci pH.
Utrzymanie zrwnowaonej wartoci pH krwi zaley od systemu buforowego krwi, wymiany gazowej
w pucach oraz procesw wydzielniczych nerki.
System buforowy krwi. System buforowy krwi
(i przestrzeni rdkomrkowej) jest tworzony przede
wszystkim przez system wodorowglanw z CO2 jako
bezwodnik kwasu oraz HCO3 jako zasad korespondujc. System ten jest bardzo efektywny, poniewa
obydwa elementy wystpuj we krwi we wzgldnie
wysokich steniach.
Wrd ukadw buforujcych krwi istotn rol
peni biaka (bufor biakowy). Niezwykle wana
jest rwnie hemoglobina ze wzgldu na jej wysokie
stenie oraz wchodzc w jej skad histydyn, ktrej
piercie imidazolowy moe przycza protony.
Ukad buforowy stanowi rwnie nieorganiczne
fosforany (bufor fosforanowy), przy czym fosforan
pierwszorzdowy (H2PO4) dziaa jako kwas, a drugorzdowy fosforan (HPO4 2) jako korespondujca
zasada. Ze wzgldu na stosunkowo niewielkie stenie fosforanw we krwi ich efekt buforujcy jest niewielki.
Regulacja pH na drodze oddechowej, nerkowej
i wtrobowej przemiany materii. Dwutlenek wgla
powstajcy jako produkt kocowy tlenowej przemiany
2010-01-07 22:14:26
Zaburzenia gospodarki kwasowo-zasdowej. Jeeli w wyniku choroby dochodzi do nagromadzenia

kwasw lub zasad, wwczas aden z systemw buforowych nie jest w stanie utrzyma warto pH krwi
na prawidowym poziomie wynoszcym 7,40. W zalenoci od przesuni pH rozrnia si:
kwasic (pH < 7,37),
ca, zaburze rytmu serca, hipotonii (a do wstrzsu),

utraty wiadomoci, a nawet piczki.
7.2.4.
Wlew kroplowy w zaburzeniach

gospodarki wodnej,
elektrolitowej i rwnowagi
kwasowo-zasadowej
Celem terapii infuzyjnej w zaburzeniach wodnoelektrolitowych oraz rwnowagi kwasowo-zasadowej jest przywrcenie homeostazy. Rozrnia si
przy tym:
zapotrzebowanie podstawowe,
zapotrzebowanie korygujce.
Zaistnienie zapotrzebowania podstawoego wynika
ze zwykej utraty wody i elektrolitw (wydalanie
moczu, kau, potu, przeznabonkowa utrat wody).
Z organizmu dorosego pacjenta ubywa dziennie
okoo 2,5 l wody, 85120 mmol sodu i 6090 mmoli
potasu.
Zapotrzebowanie korygujce warunkowane jest przez
aktualne nawodnienie i stenie elektrolitw, oraz
straty patologiczne, np. wymioty, biegunk, wypywanie pynw z przetoki.
W celu uniknicia zbyt maej lub nadmiernej poday
pynw (hipo- i hiperperfuzji) konieczne jest dokadne okrelenie bilansu doprowadzanych i odprowadzanych pynw oraz oznaczenie stenia skadnikw
osocza. Na podstawie dokonanych oblicze ustala si
plan wlewu doylnego. Hiperinfuzja (bilans dodatni)
stwarza niebezpieczestwo nadmiernego nawodnienia, hipoinfuzja (bilans ujemny) grozi odwodnieniem.
zasadowic (pH > 7,43).

Jeeli nieprawidowe wartoci pH s wynikiem zaburzenia funkcji puc, kwasica lub zasadowica ma charakter oddechowy, jeeli s spowodowane zaburzeniami przemiany materii (np. cukrzycy lub marsko
wtroby), okrela si je jako metaboliczne. Poniewa
zaburzenia czynnoci nerek (np. bezmocz) rwnie
mog skutkowa zmianami pH, zaburzenia nerkowe
i metaboliczne okrela si wspln nazw kwasicy
lub zasadowicy nieoddechowej.
Znaczniejsze zmiany pH wywouj powane nastpstwa, mogce niekiedy nawet zagraa yciu.
Obnienie warto pH poniej 7,20 moe wic prowadzi do zmniejszenia pojemnoci minutowej ser-
Rodzaje pynw infuzyjnych. Roztwory podstawowe s pozbawionymi elektrolitw roztworami o zawartoci wglowodanw (510%).
Skad roztworw zasadowych (roztwory zbilansowane) jest tak ustalany, by 23 l pynu infuzyjnego
pokrywao dobowe zapotrzebowanie na wod i elektrolity.

materii (w spoczynku 10 mmol/min lub 14 mol/dzie

w pozycji spoczynkowej) jest eliminowany z krwi
w sposb cigy w wyniku oddychania. Czynno
oddechowa zapobiega wic zakwaszeniu organizmu
przez wydalanie lotnego bezwodnika kwasu wglowego. W przypadku nagromadzenia kwasw we krwi
nastpuje natychmiast przyspieszenie oddechu, dziki czemu moliwe staje si wzmoone usuwanie CO2
i powrt pH do normy. Przy zwikszeniu stenia zasad czynno oddechowa ulega spowolnieniu (hipowentylacja), wzrasta natomiast cinienie czstkowe
CO2 i wskutek tego stenie jonw H+, a wzrost pH
przynajmniej czciowo jest redukowany.
Oprcz kwasu wglowego produktami procesu
przemiany materii s take nielotne kwasy, wrd
ktrych przewaa ilociowo kwas siarkowy. Dziki
nim moliwe jest nerkowe wydalanie wytworzonych
jonw H+.
W procesie regulacji gospodarki kwasowo-zasadowej uczestniczy rwnie wtroba. Przy rozpadzie
tlenowym aminokwasw powstaj CO2 lub HCO3
i NH3 lub NH4+, ktre zazwyczaj s cakowicie
wykorzystywane w wtrobie do syntezy mocznika.
Jeeli jednak zuycie nie jest cakowite, wwczas
w wyniku sprzgania z glutamin nastpuje eliminacja NH4+. Glutamina przedostaje si do krenia
nerkowego i wspuczestniczy w kanalikowym wydzielaniu H+. Eliminacj protonw zapewnia take
rozpad tlenowy kwasu mlekowego, kwasu octowego
i kwasu cytrynowego.
723
B7
Cinienie osmotyczne izotonicznych roztworw elektrolitw odpowiada cinieniu osocza.

Koncentraty elektrolitw zawieraj niezbdne jony
w stonym roztworze. Dodawane s do roztworw
podstawowych.
2010-01-07 22:14:26
724
Tabela B 7.2-3. Skad roztworw infuzyjnych

Rodzaj roztworu
infuzyjnego
Na+
K+
koncentrat elektrolitowy
3000
3000
140
roztwr zastpujcy sok odkowy+
60
15
roztwr zastpujcy wydzielin jelit
140
cakowity roztwr elektrolitowy
roztwr podstawowy++
pooperacyjny roztwr podstawowy+++
Mg2+
Ca2+
Cl-
Mleczan-
500
3000
2000
106
45
2,5
15
2,5
117
45
54
24
2,5
51
25
100
20
2,5
2,5
100
z dodatkiem 37 mmol/l lizyny, 8 mmol/l glicyny
++
z dodatkiem 7 mmol/l fosforanu
HCO32000
120
+++ z dodatkiem 50 g/l wglowodanw, 20 mmol/l octanu, 10 mmol/l jabczanu
Pyny elektrolitowe zawieraj elektrolity w steniu

rwnym lub zblionym do osocza.
W pynach pelektrolitowych znajduje si poowa
zawartoci elektrolitw osocza. Po dodaniu do nich
wglowodanw nabieraj waciwoci izotonicznych. Wykorzystywane s przede wszystkim w celu
uzupenienia utraconej wody.
Roztwory zastpcze s roztworami infuzyjnymi sucymi do uzupenienia (kwanego) soku odkowego lub (zasadowej) wydzieliny jelita cienkiego.
Roztwory korekcyjne o odczynie zasadowym lub
kwanym przeznaczone s do korygowania nieprawidowego pH organizmu.
Roztwory zastpcze i korekcyjne stosowane s cznie i okrelane jako roztwory korygujce.
W tab. B 7.2-3. podano skad niektrych roztworw infuzyjnych.
Terapia zaburze gospodarki wodnej i elektrolitowej. Leczenie zaburze gospodarki wodnej i elektrolitowej powinno by dobierane indywidualnie, w zalenoci od rodzaju zaburze. Moliwe do wyboru
rodki s przedstawione w tab. B 7.2-4.
W kwasicy metabolicznej naley leczy, o ile

jest to moliwe, chorob podstawow a tym samym
przyczyn kwasicy (np. poda insulin w cukrzycowej kwasicy ketonowej, pro. S 411). W przypadku,
gdy w procesie leczenia gronej postaci kwasicy niezbdne jest zastosowanie substancji buforowej (zazwyczaj przy wartoci pH < 7,15 < 7,2), szczeglnie
wskazane s roztwory wodorowglanu sodu. Ich podawanie powinno by kontrolowane poprzez oznaczanie poziomu kwasw i zasad, przy czym w celu
uniknicia zasadowicy wywoanej hiperinfuzj naley dy jedynie do osignicie pH > 7,2, a nie cakowitego wyrwnania kwasicy. Dziaaniem niepodanym wodorowglanw sodu moe by hipernatremia
i hiperosmolarno.
Wystpienie hipernatremii jest przciwwskazaniem
do podania NaHCO3. Alternartywnie mona wwczas wprowadzi trometamol (2-amino-2-metylopropan-1,3-diol, bufor Tris). Wskazanie to nie dotyczy
jednak pacjentw z niewydolnoci oddechow, poniewa trometamol, najprawdopodobniej w wyniku
zmniejszenia stenia CO2 krwi, powoduje depresj
oddychania.
CH2OH
H2N
CH2OH
CH2OH
Terapia zaburze gospodarki kwasowo-zasadowej. W kwasicy oddechowej konieczne jest zwikszenie wentylacji, w razie potrzeby przez wprowadzenie oddechu zastpczego.
trometamol
2010-01-07 22:14:26
725
Tabela 7.2-4. Sposoby leczenia zaburze gospodarki wodnej i elektrolitowej

Rodzaj
zaburzenia
Leczenie
Odwodnienie
izotoniczne
infuzja pynu elektrolitw
hipotoniczne
infuzja roztworw glukozy lub roztworw pelektrolitowych z dodatkiem wglowodanw;

po zmetabolizowaniu czci wglowodanw podana woda moe by wykorzystana
jako tzw. wolna woda osmotyczna
hipertoniczne
powolne podawanie hipertonicznego roztworu NaCl przy staym nadzorze pacjenta

lub doustne podawanie NaCl
Nadmierne nawodnienie
izotoniczne
podawanie diuretykw
hipertoniczne
przy niezaburzonej czynnoci nerek podawanie diuretykw, przy niewydolnoci nerek hemodializa
w celu usunicia jonw sodowych, infuzja roztworw pelektrolitowych w celu doprowadzenia wolnej wody osmotycznej
hipotoniczne
powolne podawanie hipertonicznego roztworu NaCl jak w odwodnieniu hipotonicznym
Hipokalemia
podawanie chlorku potasu doustnie lub pozajelitowo (maksymalnie 2030 mmol/godz.)
przy staej kontroli EKG i stenia potasu w osoczu
Hiperkalemia
wstrzyknicia kompleksowych soli wapnia, infuzja glukozy z insulin
w celu spowodowania wewntrzkomrkowego wizania potasu,
lub hemodializa; eliminacja jonw potasu przez doustne podawanie wymiennikw kationowych (np. Resonium A)
Hipokalcemia
podanie doustnie soli wapnia, a w ciszych przypadkach (tyczka) doylnie glukonianu wapnia
Hiperkalcemia
infuzja 0,9% roztworu NaCl i diuretyku ptlowego typu furosemidu, w hiperkalcemii zagraajcej yciu infuzja
sterylnego izotonicznego roztworu kwasu ortoborowego wersenianu lub hemodializa
Hipomagnezemia
w lejszych przypadkach Mg2+ w dawce 10 mmol/dz., w cikiej hipomagnezemii
z napadami drgawkowymi powolne doylne podawanie siarczanu magnezu
w przypadku poraenia czynnoci oddechowej lub zaburzeniach rytmu serca

podawanie doylnie Ca2+ lub hemodializa
Nage przypadki zasadowicy oddechowej mona

opanowa przez zastosowanie oddychania wstecznego do butelki plastykowej (wzrost stenia CO2
we krwi), w przypadku zaburze o charakterze przewlekym, np. w chorobach puc, konieczne jest wyleczenie choroby podstawowej.
Zasadowica metaboliczna prowadzi do wydzielania nadmiernej iloci K+ przez nerki, a to do hipo-
kaliemii, ktr mona wyrwna, podajc chlorek

potasu. Zastosowanie roztworw zakwaszajcych,
zawierajcych wymienialne kationy (np. arginin),
lub wykonanie wlewu z mocno rozcieczonego roztworu HCl jest konieczne tylko w wyjtkowych sytuacjach.

Hipermagnezemia
B7
2010-01-07 22:14:26
726
7.3. Patogenetyczne mechanizmy obrzku

Obrzkiem nazywane jest patologiczne gromadzenie
si pynu w przestrzeni rdkomrkowej lub w komrkach tkanek.
Puchlina wodna jest nagromadzeniem si pynu
w jamach ciaa, wodobrzuszem okrela si natomiast
obecno puchliny w jamie brzusznej.
U podoa obrzku mog lee nastpujce patomechanizmy (tab. B 7.3-1):
wzrost cinienia kapilarnego,
Tabela B. 7. 3-1. Przyczyny tworzenia si obrzkw

Zwikszenie cinienia kapilarnego krwi na skutek:
znacznego nadcinienia ttniczego
rozszerzenia naczy oporowych
zwenia yek
zastoju krwi ylnej w chorobach serca
(niewydolno prawokomorowa, zwenie zastawki ttnicy pucnej,
zwenie zastawki trjdzielnej)
zmniejszenie koloidowego cinienia osmotycznego

(cinienia onkotycznego),
utrudnienia odpywu krwi ylnej

(zakrzepica ylna, ylaki)
zaburzenia gospodarki elektrolitycznej,
hiperwolemii
zwikszenie przepuszczalnoci kapilar,
Spadek cinienia koloidosmotycznego

w niedoborze biaek na skutek:
zaburzenia odpywu chonki,

zwikszona produkcja albo zmniejszony rozpad aldosteronu.
W warunkach zjologicznych w pocztkowym odcinku kapilarw pyn z naczy przedostaje si do przestrzeni rdmiszowej. Panujce tutaj cinienie
kapilarne krwi przewysza bowiem koloidowe cinienie osmotyczne (onkotyczne) w kapilarach, co powoduje przecinicie pynu do przestrzeni rdmiszowej. W rodkowym odcinku kapilar wartoci obydwu cinie s bardzo zblione, w zwizku z czym
nie wystpuj tu adne przesunicia objtociowe
pynu pomidzy przestrzeni wewntrz- i zewntrzkomrkow. Przy kocu kapilarw, gdzie cinienie
onkotyczne przewysza cinienie krwi w kapilarach,
nastpuje powrt pynu z przestrzeni rdmiszowej
do naczynia. czna ilo pynu powracajca do kapilar jest jednak mniejsza ni czna ilo pynu wypywajcego. Ta cz, ktra pozostaa na zewntrz,
jest zbierana przez systemu naczy limfatycznych
i za porednictwem przewodu piersiowego (ductus thoracicus) wprowadzana ponownie do ukadu
krwiononego.
atwo przewidzie, e ilo pynu w przestrzeni
rdmiszowej zwiksza si wwczas, gdy prd
pynu wypywajcego zwiksza si na skutek wzrostu cinienia kapilarnego, gdy cinienie onkotyczne
i wraz z nim zasysanie z przestrzeni rdmiszowej
w obszarze zakocze kapilarw zmniejsza si lub
gdy dochodzi do zaburze odpywu chonki.
Wzrost cinienia kapilarnego moe by rwnie
skutkiem dugotrwaego przebywania w pozycji sto-
dugotrwaego stania lub siedzenia
niedoywienia
odkowo-jelitowej utraty biaek
(przewleke wymioty, biegunki, upoledzone wchanianie),
zmniejszonej syntezy biaek w wtrobie
(cika przewleka choroba wtroby,
izolowanego zaburzenia syntezy biaek)
biakomoczu nerkowego
(objaw nerczycy, kbuszkowe zapalenie nerek)
przezskrna utrata biaek: oparzenia,
wysikowe zapalenia skry
Zaburzenia elektrolitowe na skutek:
wzmoonej retencji sodu m.in. w kbuszkowym
zapaleniu nerek lub niewydolnoci serca
Zwikszona przepuszczalno kapilar na skutek:
niedokrwienia, niedotlenienia
rozwoju stanu zapalengo
nadwraliwoci
dziaania toksyn bakteryjnych
dziaania szkodliwych czynnikw chemicznych i mechanicznych
Zaburzenia odpywu limfy na skutek:
wrodzonego niewaciwego przebiegu naczy limfatycznych
bakteryjnego zapalenia naczy chonnych
zaczopowania przez robaki (filarioza) lub komrki guza
bliznowacenie (po napromienowaniu)
operacyjnego usunicia naczy limfatycznych
Wzmoone wydzielanie aldosteronu
lub zmniejszony jego wydalanie
zmniejszenie objtoci krcego osocza
lub zaburzenia funkcji nerek
Przyczyny idiopatyczne (nieznane)
2010-01-07 22:14:27
jcej lub siedzcej, rozszerzenia naczy oporowych

i/lub zwenia yek (np. we wstrzsie), miejscowo
przy upoledzonym odpywie ylnym (np. wskutek
ylakw lub zakrzepu ylnego) albo oglnego w wyniku chorb serca z towarzyszcym im zastojem ylnym krwi lub marskoci wtroby.
Obrzk spowodowany obnieniem koloidowego

cinienia osmotycznego powstaje z powodu spoywania zbyt maej iloci produktw biakowych (obrzki
godowe), ograniczonej syntezy biaek (np. w cikich chorobach wtroby) lub utraty znacznej iloci
biaek (np. w zespole nerczycowym, oparzeniach,
wysikowych zapaleniach skry).
Przyczyn obrzku mog by zaburzenia przemiany elektrolitw ze zwikszon retencj sodu. Wystpuj one w zapaleniu kbuszkowym nerek (przebiegajcym jednoczenie z uszkodzeniem kapilarw),
w niewydolnoci serca lub na skutek przedawkowania hormonw kory nadnerczy.
Do obrzku z uszkodzeniem ciany kapilarw
(np. przy niedokrwieniu, hipoksji, reakcji zapalnej lub alergicznej, zatruciu toksynami bakteryjnymi) dochodzi w wyniku przenikania biaek osocza
do przestrzeni rdmiszowej, co powoduje obnienie wewntrzkomrkowego zasysania i przechodzenie pynu do tkanek.
Zaburzenia odpywu chonki mog by nastpstwem m.in. zapalenia wzw chonnych, zaczopowania naczy chonnych przez nicienie (laria) lub
komrki nowotworowe, blizn popromiennych lub
powstaych w wyniku usunicia naczy lub wzw
chonnych, np. w ramach operacji usunicia raka sutka.
Pojawienie si obrzkw czsto ma miejsce dopiero wwczas, gdy zmniejszenie objtoci krcego osocza wywoanego nagromadzeniem pynw
w tkankach spowoduje zwikszenie wydzielania aldosteronu lub ograniczenie jego rozkadu w przypadku zaburzenia funkcji wtroby, a tym samym wzrost
wchaniania zwrotnego sodu i wody w kanalikach
dystalnych.
Niezalenie od wymienionych patomechanizmw
obrzki mona podzieli w zalenoci od narzdw
biorcych w niej udzia, np. obrzki sercowe, nerko-
zaburzenia
pompy
ssco-toczcej
zmniejszenie
pojemnoci
minutowej serca
zwikszone
wydzielanie
hormonu
antydiuretycznego
aktywacja
ukadu
wspczulnego
zmniejszenie
przepywu
osocza w nerkach
uwalnianie reniny
ograniczenie
iloci
przesczu
kbuszkowego
zwikszone
wydzielanie
angiotensynyn II
zwikszone
wydzielanie
aldosteronu
retencja chlorku
sodu i wody
wzrost cinienia
ylnego
obrzk
Ryc. B 7.3-1. Schemat patogenezy obrzkw w niewydolnoci

serca.
we czy wtrobowe. Na ryc. B 7.3-1. przedstawiono

w sposb schematyczny patogenez obrzkw w niewydolnoci serca.
Wspln cech wszystkich obrzkw jest to, e wzmoone wydzielanie sodu prowadzi do ich wypukania.
Postpowanie terapeutyczne powinno by ukierunkowane przede wszystkim na usunicie pierwotnej
przyczyny tworzenia si obrzku: w obrzku sercowym naley wic leczy niewydolno minia sercowego, w obrzku wtrobowym zatrzyma postp
marskoci wtroby, w nerczycy natomiast doprowadzi do uszczelnienia bony kbuszka nerkowego.

W marskoci wtroby cz miszu wtroby jest zastpowana przez tkank czn, a tym samym przepyw wtrobowy krwi przez y wrotn staje si utrudniony i zwiksza
si cinienie krwi w yle wrotnej (nadcinienie wrotne). Zastj krwi w yle wrotnej prowadzi do nagromadzenia pynu
w jamie brzusznej (wodobrzusze).
727
B7
2010-01-07 22:14:27
728
7.4. Leki moczopdne

rodki powodujce wzmoone wydzielanie moczu
nazywane s lekami moczopdnymi (diuretykami).
Jeeli wraz ze zwikszeniem wydzielania wody nastpuje zwikszenie wydalanie soli, wwczas mwi
si o saluretykach lub natriuretykach (diuretykach
w cisym znaczeniu).
Akwaretykami s zwizki, ktrych zadaniem jest spowodowanie zwikszonego wydalania wody. Nie ma jednak
akwaretykw, ktrych dziaanie po doustnym podaniu byoby skuteczne.
Diuretyki, pomimo dziaania w obrbie nerek,

nie s lekami nerkowymi, tzn. nie mog ani zagodzi przebiegu czy wyleczy chorb nerek, ani opni rozpoczcia dializy w przypadku niewydolnoci
nerek. Liczne diuretyki (tiazydy, diuretyki oszczdzajce potas, ale nie diuretyki ptlowe, por. niej)
prowadz przynajmniej krtkotrwale w przypadku
przyjmowania wikszych dawek w wyniku osabienia przesczania kbuszkowego do zmniejszenia
wydzielania substancji, ktre powinny wej w skad
moczu, i dlatego przejciowo mog pogorszy niewydolno nerek. Terapeutyczn korzyci stosowania diuretykw moe by wic wycznie ich zdolno do podwyszania ekstrakcji elektrolitw i wody.
Konieczny do tego wpyw na procesy transportu
jest tylko pozornie swoisty dla nerek: poniewa stenie diuretykw w kanaliku w czasie pasau przez
nefrony bardzo wzrasta, dziaanie nerkowe (diuretyczne) jest waniejsze ni dziaanie w innych narzdach. W adnej inna grupie lekw nie ma tak duej
zalenoci midzy dziaaniem farmakodynamicznym
i farmakokinetycznym jak w przypadku diuretykw.
Do obecnie stosowanych grupy diuretykw nale:
benzotiazydy (tiazydy) i ich pochodne,
diuretyki ptlowe,
diuretyki oszczdzajce potas.
Rozwj tych skutecznych i dobrze tolerowanych lekw
spowodowa prawie cakowite wycofanie starszych preparatw. Dotyczy to zwaszcza lekw zawierajcych olejki
eteryczne lub pochodne ksantyny. Take diuretyki osmotyczne oraz inhibitory anhydrazy wglanowej, za wyjtkiem niewielu wyjtkowych wskaza, waciwie nie s stosowane.
Dziaania. Jak wspomniano na pocztku, saluretyki

zwikszaj wydzielanie niektrych jonw, szczeglnie
jonw sodu i chloru, a jednoczenie zwikszaj wydalanie wody. Optymalna bdzie taka substancja czynna,
ktra spowodowaaby wydalenie elektrolitw w stosunku ste rwnym ich stosunkowi ste w pynie
rdmiszowym. Nie ma jednak takiego diuretyku
przynajmniej w postaci jednej substancji. Tiazydy
i diuretyki ptlowe powoduj nie tylko wzmoone
usuwanie z organizmu NaCl, ale rwnie utrat jonw
potasu i magnezu, diuretyki oszczdzajce potas prowadz natomiast do retencji potasu, a wtrnie do retencji magnezu. Prbowano wic za pomoc preparatw
czonych (tab. B 7.4-3), tj. poprzez jednoczesne podawanie tiazydu lub diuretyku ptlowego z substancj
czynn oszczdzajc potas, osign neutralny bilans
potasu i magnezu pomimo zwikszonego wydzielania
NaCl. Tego typu dziaanie jest jednak moliwe tylko
pod warunkiem cisego nadzoru poziomu elektrolitw we krwi, a szczeglnie poziomu potasu.
Oprcz bezporedniego dziaania nerkowego diuretyki wykazuj rwnie w zalenoci od grupy, z ktrej pochodz
porednie dziaanie pozanerkowe, objawiajce si pozanerkowo. Pozytywny efekt dziaania diuretykw ptlowych
w ostrej niewydolnoci serca, pojawiajcy si w bardzo
krtkim czasie po ich podaniu doylnym, polega na rozszerzeniu naczy ylnych spowodowanym uwolnieniem prostaglandyn. Dziaanie przeciwnadcinieniowe diuretykw
warunkowane jest czciowo, jak ju wyej wspomniano
(tab. B 7.4-3), osabieniem reaktywnoci naczy wynikajcym ze zmniejszenia zawartoci sodu w miniwce naczy. Oszczdzajcy potas triamteren zawiera natomiast
dziaajcy pozanerkowo antyarytmiczny skadnik czynny
o dziaaniu pozanerkowym, ktre nie wynika z retencji potasu, poniewa nalecy do tej samej grupy amilorid nie ma
takiej waciwoci.
Punkty uchwytu. Punkty uchwytu rnych grup diuretykw zaznaczono na ryc. B 7.4-1. Inhibitory anhydrazy wglanowej uaktywniaj si przede wszystkim
w kanaliku proksymalnym, diuretyki ptlowe w obrbie czci grubociennej ramienia wstpujcego ptli
Henlego, tiazydy w czci pocztkowej kanalika dystalnego, diuretyki oszczdzajce potas w kocowym
odcinku kanalika dystalnego i w kanaliku zbiorczym.
Punkt uchwytu okrela prol diuretyku i jego dziaanie niepodane.
Sia dziaania diuretykw. Diuretyki, ktre wykazuj zblion do liniowej zaleno midzy dawk
a dziaaniem (ryc. B 7.4-2) i w ktrych przypadku
wraz ze zwikszaniem dawki nastpuje nasilenie diurezy, tworz grup diuretykw o wysokiej efektywnoci. Nale do nich diuretyki ptlowe.
2010-01-07 22:14:27
inhibitory anhydrazy
wglanowej
diuretyki
oszczdzajce potas
tiazydy
kora
rdze
diuretyki ptlowe
Ryc. B 7.4-1. Miejsca dziaania diuretykw w obrbie nefronw.
729
kami o ronach miejscach dziaania jest waciwym

postpowaniem. Jego trafno z klinicznego punktu
widzenia potwierdza leczenie niewydolnoci nerek
za pomoc diuretyku ptlowego poczonego z tiazydem: nawet niewielkie dawki obu substancji s skuteczniejsze i jednoczenie wywoujce mniej dziaa
niepodanych ni jeszcze niedawno powszechnie
stosowane w ramach leczenia jednoskadnikowego
due dawki diuretyku ptlowego. Ponadto jednoczesne krtkotrwae podawanie dziaajcego proksymalnie inhibitora anhydrazy wglanowej oraz diuretyku
ptlowego powoduje w wielu przypadkach przeamanie wyej opisanej opornoci warunkowanej nadmiern resorpcj proksymaln.
Wskazania. Gwnymi wskazaniami do podania diuretyku s:
Diuretyki, w ktrych przypadku krzywa przedstawiajca zaleno midzy dawk a dziaaniem szybko
spaszcza si, co oznacza, e od pewnego momentu
zwikszanie dawki nie pociga za sob zwikszenia
siy dziaania, okrelane s jako diuretyki o umiarkowanej efektywnoci. Do tej grupy nale tiazydy oraz
diuretyki oszczdzajce potas.
ostry obrzk (np. obrzk puc),

przewleky obrzk,
choroba nadcinieniowa,
ostra, jak rwnie przewleka niewydolno serca.
Wskazaniami dodatkowymi s:
Sekwencyjna blokada nefronu za pomoc diuretyku. Poniewa diuretyki wi si tylko z czci

ukadu kanalikowego i w zwizku z tym w pooonych dystalnie odcinkach moe wystpi wzmocnione (kompensacyjne) wchanianie zwrotne, sekwencyjna blokada nefronu dwoma (lub wicej) diurety-
moczwka prosta wywoana cukrzyc,

(w przypadku inhibitorw anhydrazy wglanowej)
jaskra oraz zapobieganie chorobie wysokociowej.
Suszno stosowania diuretykw w obrzkach
nie wymaga uzasadnienia, poniewa substancja czynna spenia wwczas rol diuretyku lub saluretyku,
zwikszajcego wydalanie NaCl i wody niezbdne
do usunicia obrzku. Diuretyki mog jednak, jak
Mechanizmy dziaania. Mechanizmy dziaania diuretykw przedstawiono w tab. B 7.4-3. oraz przy opisie poszczeglnych grup.
wymuszona diureza przy zatruciach,
dziaanie >
Naley jednak podkreli, e sia dziaania i maksymalny efekt diuretyku zale nie tylko do substancji
czynnej, ale rwnie, w takim samym lub wikszym
stopniu, od czynnoci nerek i stanu chorobowego
pacjenta. W przypadku chorb ze zmniejszon efektywn objtoci krwi krcej, np. w niewydolnoci krenia z obrzkami albo w marskoci wtroby
z wodobrzuszem, resorpcja proksymalna sodu i wody
zwiksza si przewanie w wyniku stymulacji ukadu renina-angiotensyna-aldosteron o 7080%. Poda
potasu i wody w dalszych odcinkach kanalika dystalnego ulega w zwizku z tym redukcji i jednoczenie
nastpuje zmniejszenie podatnoci, a niekiedy nawet
cakowity zanik podatnoci tej czci nerki na dziaanie wszystkich diuretykw (tzw. oporno diuretykw). W przypadku chorb nerek zwikszone wydalanie NaCl i wody po podaniu diuretyku zmniejsza si
adekwatnie do stopnia upoledzenia funkcji nerek.
diuretyki o wysokiej
efektywnoci
(diuretyki ptlowe)
B7
diuretyki o umiarkowanej
efektywnoci (tiazydy,
diuretyki oszczdzajce potas)
dawka >
Ryc. B 7.4-2. Zaleno midzy dawk a dziaaniem diuretyku.
2010-01-07 22:14:28
730
anhydraza
wglanowa
inhibitory anhydrazy
wglanowej
2 Cl+
K+
Na
diuretyki ptlowe
tiazydy,
analogi tiazydw
wydalanie Na+
wydalanie dwuwglanu K+ ,
wodobrzusze
wydalanie Na+, Cl-
wydalanie K+, Mg2+, Ca2+
Na+
Cl-
wydalanie Na+, Cl-

wydalanie K+, Mg2+
wydalanie Ca2+
wydalanie Na+, Cl-
amilorid,
triamteren
wydalanie K+, Mg2+

Na+
eplerenon,
spironolakton
A
AR
aldosteron biako indukowane

wydalanie Na+, Cl-
wydalanie K+, Mg2+
Ryc. B 7. 4-3. Schemat dziaania diuretykw. A aldosteron, AR receptor aldosteronu; < efekt bezporedni, ----< efekt poredni.
ju wspomniano, uzupeni swoist terapi choroby

podstawowej, ale nie mog jej zastpi.
W obrzkach nerkowych diuretyki mog wprawdzie usun
obrzki, ale ich gwna przyczyna, utrata biaek wynikajca
z nieszczelnego ltru nerkowego, pozostanie. W przypadku
wodobrzusza warunkowanego chorobami wtroby diuretyki ani nie wzmagaj produkcji albumin, ani nie obniaj
nadcinienia wrotnego. Jednak rwnie w tym przypadku
leczenie wodobrzusza jest tylko objawowe.
Ponadto nie kady obrzk naley ewentualnie mona

leczy diuretykami. Ograniczenie to dotyczy obrzkw u kobiet ciarnych, u ktrych diuretyki stwarzaj niebezpieczestwo zwikszenia lepkoci krwi
i wynikajcego z tego pogorszenia zaopatrzenia podu w tlen.
Diuretyki mog by krtkotrwale stosowane
w leczeniu przewlekych, stwardniaych obrzkw
lub wyranych zaburze odpywu wynikajcych
z niewydolnoci ylnej. Nie mog one jednak zastpi
leczenia uciskowego, ale jedynie wspomc je w fazie
pocztkowej.
Stosowanie diuretykw w nadcinieniu krwi oraz
w niewydolnoci serca omwiono wyej.
Dziaania niepodane. Wszystkie diuretyki mog
spowodowa zaburzenia rwnowagi elektrolitowej
i wodnej.
Wanym dziaaniem niepodanym diuretykw

ptlowych i tiazydw jest utrata jonw potasowych,
oraz zwikszone wydzielanie jonw magnezu. Z jednej strony, zaburzenia te polegaj na nasileniu wymiany jonw sodowych na jony potasowe w kocowym
odcinku kanalika dystalnego na skutek ograniczonej resorpcji zwrotnej jonw sodowych w pocztkowych odcinkach kanalika wzrasta poda jonw sodowych w kocowym odcinku dystalnym, a z drugiej,
na spowodowanej dziaaniem NaCl aktywacji ukadu
renina-angiotensyna-aldosteron.
W przypadku szybkiego usunicia obrzku za pomoc silnie dziaajcego diuretyku dochodzi do utraty
pynu wewntrznaczyniowego, ktry nie moe rwnie
szybko by uzupeniony z przestrzeni zewnatrznaczyniowej. Skutkiem tego jest odwodnienie ze wzrostem
hematokrytu (wzrost stenia hemu), a tym samym
zwikszenie lepkoci krwi i ryzyko zakrzepicy.
Diuretyki ptlowe i tiazydy pogarszaj tolerancj
glukozy. Moe to prowadzi do ujawnienia si utajonej
cukrzycy lub w rozpoznanej cukrzycy do koniecznoci
przestawienia na insulin pacjenta przyjmujcego dotychczas doustny lek przeciwcukrzycowy. W przypadku pacjentw leczonych stale insulin moe nastpi
konieczno zwikszenia dawki tego leku.
Kolejnym dziaaniem niepodanym obydwu grup
diuretykw jest ich wpyw na metabolizm lipidw:
stenie triglicerydw osocza wzrasta podobnie jak
2010-01-07 22:14:28
Przeciwwskazania. Przeciwwskazaniem do stosowania diuretykw ptlowych i tiazydw jest niewydolno nerek z bezmoczem, a ze wzgldu na powodowan przez nie eliminacj potasu rwnie stan
przedpiczkowy i piczka wtrobowa oraz cika
hipokaliemia; podajc diuretyki oszczdzajce potas
naley uwaa na hiperkaliemi i powane zaburzenia czynnoci nerek. Diuretykw nie zaleca si rwnie w hiponatremii.
Interakcje. Poczenie diuretykw ptlowych z antybiotykami aminoglikozydowymi i pochodnymi platyny zwiksza ich nefrotoksyczno przede wszystkim przy niewystarczajcej objtoci podawanych
pynw. Ryzyko dziaania ototoksycznego zwiksza
si przy jednoczesnym podawaniu duych dawek
szybko podawanych diuretykw ptlowych z antybiotykami aminoglikozydowymi. Niesteroidowe
leki przeciwzapalne lub przeciwreumatyczne, ktre
dziaaj poprzez hamowanie syntezy prostaglandyn,
osabiaj dziaanie wikszoci diuretykw. Wskutek
zwikszonego wydzielania potasu diuretyki pdowe
i tiazydy nasilaj dziaanie glikozydw nasercowych
i stabilizujcych lekw zwiotczajcych minie. Jednoczesne podawanie glukokortykosteroidw i lekw
przeczyszczajcych z diuretykami ptlowymi i tiazydami zwiksza niebezpieczestwo hipokaliemii.
7.4.1.
Tiazydy (dwutlenki
dihydro-benzotiadiazyny)
i ich pochodne
Tiazydy (dwutlenki dihydro-benzotiadiazyny) i ich

prototyp, hydrochlorotiazyd s dwucyklicznymi pochodnymi sulfonamidw, w ktrych jedna z dwch
grup sulfamidowych w czsteczce ma ukad piercieniowy. Tiazydy wymienione w tab. B 7.4-1 maj identyczny prol dziaania i waciwie nie rni si midzy sob moliwociami klinicznego zastosowania.
Najczciej stosowanym diuretykiem jest hydrochlorotiazyd.
Ta grupa substancji jest dobrym przykadem tego, e poznanie jednej nowej substancji czynnej powoduje pojawienie
si na rynku farmaceutycznym licznych tylko w niewielkim
stopniu zmodykowanych substancji o identycznym prolu dziaania.
Oprcz pochodnych dihydro-benzotiadiazyny zaczto stosowa w procesie leczenia wiele kolejnych

pochodnych sulfonamidw (tab. B 7.4-1) charakteryzujcych si podobnym dziaaniem leczniczym i wywoujcych zblione dziaania niepodane (analogi
tiazydw). Rnice pomidzy tymi zwizkami dotycz przede wszystkim kinetyki eliminacji. Np. chlortalidon jest zwizkiem o istotnie duszym okresie
ptrwania ni hydrochlorotiazyd.
Dziaania. Tiazydy (i analogi tiazydw) zwikszaj
wydzielanie jonw sodowych i chlorkowych, wzmoone jest rwnie wydzielanie jonw potasowych i magnezowych. Obnione jest natomiast wydalanie jonw
wapniowych i fosforanowych! Tym tiazydy rni si
jakociowo od innych grup diuretykw.
W przeciwiestwie do inhibitorw anhydrazy
wglanowej tiazydy dziaaj skutecznie w kwasicy
metabolicznej i w jej terapii dugoterminowej, jednak ich przeduone podawanie osabia saluretyczne
dziaanie na skutek uruchamiania w organizmie mechanizmu regulacji odwrotnej (zwikszone wydzielanie reniny, wzrost wytwarzania angiotensyny II oraz
zwikszone wydzielanie aldosteronu).
Mechanizm dziaania. Mechanizmem dziaania tiazydw okrelono zmniejszenie przyswajania NaCl
ze wiata pocztkowego odcinka kanalika dystalnego do komrek nabonkowych kanalika na skutek
zahamowania kotransportu Na+/Cl.
Farmakokinetyka. Tiazydy s szybko i na og
w znacznym stopniu resorbowane z jelita i na drodze
ltracji kbuszkowej oraz transportu aktywnego wydzielane w kanaliku proksymalnym. Ich biotransformacja nie przebiega jednakowo. O ile np. hydrochlorotiazyd waciwie nie podlega przemianie metabolicznej, o tyle bemetizyd w formie niezmienionej obecny
jest w moczu kocowym w niewielkiej iloci.

stenie lipoprotein o maej gstoci oraz lipoprotein o bardzo maej gstoci. U pacjentw z tendencj do wzrostu stenia kwasu moczowego we krwi
zwiksza si niebezpieczestwo wystpienia dny.
W przypadku diuretykw oszczdzajcych potas
najwaniejszym dziaaniem niepodanym jest retencja potasu zagraajca hiperkaliemi.
Wystpienie i nasilenie wymienionych dziaa
niepodanych jest zawsze zalene od przyjmowanej
dawki leku. Jeeli, zgodnie z obecnym stanem wiedzy
(np. w leczeniu choroby nadcinieniowej), podawane
dawki bd mniejsze ni te zalecane w przeszoci,
dziaania niepodane bd nieznaczne lub nie pojawi si wcale. Diuretyki prawidowo dobrane i prawidowo dawkowane nale do substancji czynnych
zarwno skutecznych, jak i dobrze tolerowanych.
731
B7
Wskazania. Tiazydy ewentualnie ich analogi mog

by stosowane we wszystkich podanych wyej wska-
2010-01-07 22:14:28
732
Tabela B 7.4-1. Pochodne dihydro-benzotiodiazyny (tiazydy) i analogi tiazydw sulfonamidowych

Wzr strukturalny
Nazwa
midzynarodowa
Nazwa handlowa
hydrochlorotiazyd
Esidrix,
HCT-beta,
HCT-CT,
HCT HEXAL i in.
bendroflumetiazyd
skadnik Docireticu,
pertenso N,
Tensoflux
bemetyzyd
skadnik dehydro
sanol tri,
diucomb
mefruzyd
Skadnik Sail-Adalat,
Sali-Prent
chlortalidon
Hygroton
ksypamid
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dobowa (mg)
a) tiazydy
R2
R1
NH
H2NO2S
S
O
NH
O
R1
R2
H
Cl
F
F
F
6-12
25
3-6
25
25
40-60
25
Aquaphor,
Xipamid Al,
Xipamid beta,
Ximpamid HEXAL i in.
5-8
20
klopamid
Skadnik Breserinu N,
Viskaldix
4-8
20
indapamid
Indapamid-CT,
INDA-PUREN,
Natrilix
14-15
2,5
Cl
CH3
b) analogi tiazydu
Cl
R2
H2NO2S
R1
R1
R2
H3C O
O
S N
CH3
O
O
HN
OH
CH3
NH
OH
O
H3C
CH3
NH
O
H3C
CH3
NH
2010-01-07 22:14:29
zaniach gwnych. Ich szczeglne znaczenie wynika

z dugiego czasu dziaania, a przez to moliwoci
przyjmowania tylko raz dziennie w leczeniu dugoterminowym hipertonii i przewlekej niewydolnoci
serca.
Dawkowanie. Typowe dawkowanie dobowe podano
w tab. B 7.4-1. Poniewa zwikszenie dawek diuretyku nie pociga za sob intensykacji ich podanego
dziaania, a jedynie nasila dziaania niepodane (diuretyki o umiarkowanej efektywnoci), nie jest wskazane zwikszanie dawek przy braku skutecznoci terapeutycznej.
7.4.2.
733
efektywnoci) wszystkie diuretyki ptlowe s silnie

moczopdne.
Furosemid, prototyp diuretykw ptlowych, ma
struktur sulfonamidu z podstawnikiem przycigajcym elektrony w pozycji -o-grupy do grupy sulfonamidowej. W miejscu drugiej grupy sulfamidowej
znajduje si grupa karboksylowa. Zwizki analogiczne to bumetanid, piretanid i torasemid.
Bumetanid i piretamid s pochodnymi kwasu m-aminobenzoesowego, a nie, jak w przypadku furosemidu, o-pochodnymi kwasu o-aminobenzoesowego. Torasemid jako
pochodna sulfonylomocznika wprawdzie odbiega znacznie
od furosemidu pod wzgldem struktury chemicznej, posiada jednak prawie identyczny prol dziaania.
Diuretyki ptlowe
Do grupy diuretykw ptlowych nale substancje

podobne do furosemidu (tab. B 7.4-2), inne zwizki,
np. kwas etakrynowy, wycofano.
Ze wzgldu na rozwijanie dziaania w grubym wstpujcym ramieniu ptli Henlego (diuretyki o duej
Dziaania. W porwnaniu z tiazydami, diuretyki ptlowe charakteryzuje krtsze, lecz nadzwyczaj silne
dziaanie (okresy ptrwania, por. tab. B 7.4-1 i B
7.4-2). Przy podawaniu pozajelitowym nastpujcy
bezporednio po ich wstrzykniciu wzrost wydzielania sodu, chloru i wody jest bardziej znaczny ni
w przypadku pozostaych dotychczas wymienionych
Tabela B 7.4-2. Diuretyki ptlowe
furosemid
Furo-CT,
Furorese,
Furosemid-ratiopharm,
Lasix i in.
bumetamid
Burinex
1-1,5
0,5-2
piretanid
Arelix
1-1,5
3-6 (-12)
torasemid
Torasemid HEXAL,
Torasemid-ratiopharm,
Torem,
Unat i in.
3-6
2-5 (-10)
H2NO2S
COOH
(CH2) 3CH3
HN
rednia
dawka
dobowa (mg)
Nazwa handlowa
NH
Cl
Okres
ptrwania
(godz.)
Nazwa
midzynarodowa
0,5-1,5
20-40 (-80)
O
H2NO2S
COOH
N
O
H2NO2S
COOH
CH3

Wzr strukturalny
B7
NH
N
S
O
NH
O
NH
CH(CH3) 2
2010-01-07 22:14:29
734
diuretykw. Poprzez zwikszenie dawki uzyskuje si

zwikszenie efektu w szerokim zakresie dawek, teoretycznie przy odpowiednim dawkowaniu moliwe
jest wydzielanie 30% przesczanych jonw sodowych.
Poniewa dziaanie utrzymuje si bardzo krtko,
obserwuje si, o ile diuretyk ptlowy nie bdzie podany we waciwym czasie, stosunkowo szybki spadek
wydzielania poniej wartoci kontrolnych (zjawisko
odbicia).
Zarwno diuretyki ptlowe, jak i tiazydy zwikszaj wydalanie jonw sodowych i chlorkowych
w znacznie mniejszym stopniu dziaanie to dotyczy
kadorazowo jonw sodowych oraz jonw magnezowych i potasowych. Intensywniej przebiega rwnie inaczej ni w przypadku zastosowania tiazydw usuwanie jonw wapnia. Waciwo ta moe
by wykorzystywana przy hiperkalcemii.
W takiej sytuacji wspczynnik przesczania kbuszkowego nie zostanie wwczas obniony.
(rwnie u pacjentw dializowanych) mniej obciajce dostarczanie wody i soli, poprawiajc w ten
sposb jako ycia pacjentw. Mog by ponadto
stosowane w wymuszonej diurezie.
Dawkowanie. Zazwyczaj stosowane dawki doustne
(np. w nadcinieniu, w niewydolnoci serca) s podane w tab. B 7.4-2.
7.4.3.
Diuretyki oszczdzajce potas
Wspln cech dotychczas omwionych diuretykw

jest zwikszone wydalanie sodu, chloru i potasu, cho
nasilenie i proporcje mog by rne. Istniej jednak
zwizki, ktre pomimo zwikszenia (niezbyt wyranego) wydalania NaCl ograniczaj wydalanie jonw
potasu. Ze wzgldu na swoje dziaanie s nazywane
diuretykami oszczdzajcymi potas. Rozrnia si:
antagonistw aldosteronu,
Mechanizm dziaania. Diuretyki ptlowe (furosemid) ujawniaj swoje dziaanie poprzez blokowanie (szybko i odwracalnie) nonikw Na+/K+/2Cl
w wietle grubociennego odcinka ramienia wstpujcego i hamowanie w ten sposb resorpcji jonw
sodowych, potasowych i chlorkowych (ryc. B 7.4-3).
Ponadto wpywajc na komrki plamki gstej (macula densa), osabiaj kanalikowo-kbuszkowe sprzenie zwrotne. Z tego powodu ta grupa diuretykw,
w przeciwiestwie do tiazydw, nie obnia wspczynnika przesczania kbuszkowego.
Farmakokinetyka. Aby diuretyki ptlowe (furosemid) mogy zadziaa od strony wiata kanalika,
musz si przemieci z krwiobiegu do pynu kanalikowego. Transport odbywa si, podobnie jak w przypadku tiazydw, z pominiciem ltracji kbuszkowej, przewanie na drodze czynnego wydzielania
z kanalikw proksymalnych przebiegajcego przy
udziale przenonikw kwasw. W pewnym stopniu
wyjania to, dlaczego w niewydolnoci nerek, przy
upoledzonych procesach wydzielniczych, niezbdne
jest zwikszenie dawek leku, a rozpoczcie jego dziaania nastpuje bardzo powoli.
Wskazania. Diuretyki ptlowe s szczeglnie podane w przypadku, gdy konieczne jest szybkie i intensywne dziaanie, np. w obrzku puc. Podawane
s rwnie pacjentom z niewydolnoci serca, u ktrych tiazydy przestay przynosi oczekiwane efekty
terapeutyczne, oraz pacjentom z niewydolnoci nerek. Nie zwikszaj one jednak wydalania substancji,
ktre powinny znale si w moczu, lecz umoliwiaj
cykliczne pochodne amidyny.

Efekt saluretyczny (okoo 24% przesczanego NaCl)
wymienionych zwizkw dziaajcych w kocowym
odcinku kanalika dystalnego i w kanaliku zbiorczym jest sabo zaznaczony. Odbywajca si bowiem
w tych odcinkach resorpcja zwrotna jonw sodowych
i chlorkowych jest znacznie ograniczona, w zwizku
z czym regulacja wydzielania elektrolitw jest bardzo
saba. Diuretyki oszczdzajce potas, za wyjtkiem
antagonistw aldosteronu (zob. niej), nie s stosowane samodzielnie, lecz w poczeniu z tiazydami
i diuretykami ptlowymi (tab. B 7.4-3).
7.4.3.1. Antagonici aldosteronu

W grupie steroidw 17-spirolaktonu znaleziono wiele aktywnych antagonistw aldosteronu, spord ktrych zastosowanie w leczeniu znalaz spironolakton
i jego metabolit kanrenon (ewentualnie kanrenoat potasu zob. niej), a take analog eplerenon.
Ich dziaanie rozwija si stosunkowo wolno (niekiedy dopiero dzie po zayciu), ale utrzymuje si
dugo. Przy dugotrwaym podawaniu naley kontrolowa gospodark elektrolitow u pacjenta.
Mechanizm dziaania. W kocowym odcinku kanalika dystalnego i w kanaliku zbiorczym antagonici
aldosteronu blokuj jego przyczanie do receptora
cytoplazmatycznego (ryc. B 7.4-3). Poniewa uniemoliwia to wniknicie aldosteronu do jdra komrki,
2010-01-07 22:14:30
Tabela B 7.4-3. Diuretyki preparaty czone (wybr)

Skadniki
Nazwa handlowa
(nazwa zarejestrowana)
amilorid,
furosemid
Diaphal
amilorid,
hydrochlorotiazyd
Amiloretik,
Amilorid comp.-ratiopharm,
Diursan,
Moduretik i in.
triamteren,
bemetizyd
dehydro-sanol tri,
diucomb
triamteren,
hydrochlorotiazyd
Dytide H,
Triampur compositum,
Triamteren comp.-CT,
Triamteren comp.-ratiopharm i in.
triamteren,
ksypamid
Neotri
ograniczona jest przez to synteza tzw. biaek indukowanych aldosteronem (AIPs), tj. kanaw potasowych
i Na+/K+-ATPazy. Skutkiem tego jest zmniejszenie
resorpcji sodu i jednoczesne obnienie wydzielania
potasu. Opisany mechanizm dziaania wyjania rwnie, dlaczego antagonici aldosteronu zaczynaj
dziaa dopiero po okresie utajenia, tj. po kilku godzinach i wycznie w obecnoci aldosteronu, a nie uaktywniaj si u zwierzt pozbawionych nadnerczy.
CH3
Farmakokinetyka. Spironolakton i eplerenon wchaniane s szybko i dobrze, a jako steroidy podlegaj

biotransformacji. Podstawowym metabolitem spironolaktonu jest 7a-tiometylospironolakton, kolejnym
bardziej skutecznym jest natomiast wspomniany
ju kanrenon, powstajcy ze spironolaktonu na drodze
hydrolizy grupy tiooctowej i oddzieleniu bezwodnika
kwasu siarkowego. Piercie laktonowy kanrenonu moe si otworzy bez utraty aktywnoci i z powstaym hydroksykwasem wytworzy rozpuszczaln
sl potasow, kanrenoat potasu. W przeciwiestwie
do trudno rozpuszczalnego spironolaktonu zwizek
ten moe by stosowany doylnie. Ciekawe jest niewtpliwie to, e wanie z kanrenonu, a nie spironolaktonu, w ktrym brak jest podwjnego wizania,
powstaj rakotwrcze nadtlenki. Zastosowanie kanrenonu ewentulanie kanrenonu potasu jest w zwizku
z tym bardzo ograniczone.
Eplerenon metabolizowany jest przede wszystkim
przez CYP3A4; aktywnych metabolitw nie znaleziono.
Okres ptrwania w osoczu spironolaktonu wynosi okoo 1,4 godz., pochodnych tiometylu okoo 14
godz., kanrenonu okoo 17 godz. i eplerenonu okoo
35 godz. Wydalanie antagonistw aldosteronu oraz
ich metabolitw odbywa si drog nerkow.
Wskazania. Wskazaniem do podania spironolaktonu lub kanrenonu potasu jest obrzk w przebiegu
hiperaldosleronemii (np. u pacjentw z marskoci
wtroby i wodobrzuszem).
O
CH2OH
H3C
CH3
O
aldosteron (posta pacetalowa)

HO O
O
SCOCH3
spironolakton
O
O
H3C
CH3
H
H3C
O
CH3
O
OH
B7
H
H
O
kanrenon
735
kanrenonat potasu
2010-01-07 22:14:30
736
Eplerenon stosowany jest w lewokomorowej niewydolnoci serca oraz wspomagajco w leczeniu beta
blokerem po niedawno przebytym zawale w przypadku objaww niewydolnoci serca.
Dawkowanie. Spironolakton pocztkowo powinien
by przyjmowany w dawkach 100200 (400) mg/
dzie, w leczeniu przewlekym 50100 (200) mg/
dzie Kanrenon potasu podawany jest w dawkach
200400 mg/dzie doylnie powoli lub w formie
szybkich wstrzykni. Leczenie eplerenonem naley
rozpocz w cigu 314 dni po przebytym zawale
minia sercowego od dawki 25 mg/dzie i pod staa
kontrol poziomu potasu zwiksza j do dawki docelowej i podtrzymujcej wynoszcej 50 mg/dzie.
Dziaania niepodane. Oprcz ju wspomnianej
hiperkaliemii mog wystpi zaburzenia orodkowe,
zaburzenia ze strony ukadu odkowo-jelitowego, a take wysypka. Dziaanie antyandrogeniczne,
o wiele sabsze w przypadku eplerenonu ni w przypadku spirolaktonu, u mczyzn moe prowadzi
do ginekomastii i zaburze potencji, u kobiet do zaburze miesiczkowania, nadmiernego owosienia,
uczucia napicia piersi, a take obnienia gosu zarwno u mczyzn, jak i u kobiet.
Interakcje. Analgetyki niesteroidowe oraz inhibitory ACE podnosz ryzyko wystpienia hiperkaliemii;
rwnoczesne podawanie digoksyny oraz antagonistw aldosteronu skutkuje wzrostem poziomu digoksyny we krwi. Stosowanie eplerenonu z substancjami
czynnymi, hamujcymi CYP3A4 (np. klarytromycyn, ketokonazolem, nelnawirem lub ritonawirem)
zwiksza jego AUC; do zmniejszenia AUC prowadzi natomiast podawanie jednoczesnie z eplerenonem substancji czynnych indukujcych CYP3A4
(np. karbamazepiny, wycigu z dziurawca lub fenobarbitalu).
niane z przewodu odkowo-jelitowego. Dziaanie diuretyczne rozpoczyna si po godzinie i osiga

po 34 godzinach warto maksymaln.
Triamteren ulega bardzo szybko biotransformacji do dziaajcego dosy ciekawie metabolitu II
fazy, hydroksytriamterenu, ktry nastpnie czy si
z (p)estrem kwasu siarkowego. Amilorid jest natomiast metabolizowany w bardzo niewielkim stopniu.
Okres ptrwania triamterenu w osoczu wynosi 46
godz., amiloridu 1820 godz. Obydwa zwizki wydalane s przez nerki i wtrob.
Dawkowanie. Dawka dobowa triamterenu wynosi
2550 (100/mg) a amiloridu 2,55 (10) mg.
Dziaania niepodane. Oprcz hiperkalemii mog
pojawi si zaburzenia odkowo-jelitowe i zawroty
gowy. U pacjentw szczeglnie predysponowanych
(np. z cik marskoci wtroby) podanie triamterenu, ze wzgldu na jego sabe dziaanie antagonistyczne w stosunku do kwasu foliowego, moe prowadzi
do rozwoju niedokrwistoci megaloblastycznej.
Interakcje. Podobnie jak w przypadku antagonistw
aldosteronu istnieje niebezpieczestwo hiperkaliemii, ktre wynika z jednoczesnego podawania inhibitorw ACE.
H2N
N
N
NH2
N
NH2
triamteren
7.4.3.2. Pochodne cykloamidyny

Do diuretykw o strukturze cykloamidyn stosowanych
w staym poczeniu z tiazydami lub diuretykami ptlowymi nale triamteren i amilorid. W przeciwiestwie
do spironolaktonu pochodne cykloamidyny nie dziaaj antagonistycznie do aldosteronu, ale blokuj kanay
sodowe w kocowym odcinku kanalika dystalnego
i w kanaliku zbiorczym (ryc. B 7.4-3).
H2N
H2N
NH
NH
NH2
Cl
O
amilorid
Farmakokinetyka. Po podaniu doustnym triamteren

i amilorid s szybko i w przewaajcej czci wcha-
2010-01-07 22:14:30
wglanowej
Inhibitory anhydrazy wglanowej prawie nie s ju stosowane jako leki moczopdne, podawane s natomiast
w leczeniu jaskry oraz choroby wysokociowej.
W roku 1940 zaobserwowano, e sulfanilamid i inne sulfonamidy hamuj dziaanie enzymu zwanego anhydraz
wglanow. Istotnym elementem struktury inhibitorw
anhydrazy wglanowej jest niepodstawiona grupa sulfonamidowa (-SO2NH2) przyczona do aromatycznego lub
heteroaromatycznego ukadu piercieniowego.
Zablokowanie anhydrazy wglanowej zmniejsza kanalikow resorpcj zwrotn jonw sodowych, poniewa mniej
jonw wodorowych oddawanych jest do kanalika. Skutkiem tego jest zwikszenie wydzielania nerkowego jonw
sodowych, potasowych i wglowodorowych, a tym samym
wody. Utrata zasad prowadzi do kwasicy krwi, co bardzo
szybko osabia dziaanie inhibitorw anhydrazy wglanowej.
W celach terapeutycznych stosowany jest systemowo
inhibitor anhydrazy wglanowej acetazolamid pierwszy
sulfonamid o dziaaniu moczopdnym, oraz miejscowo dorzolamid i brinzolamid w leczeniu jaskry. Za pomoc acetazolamidu mona leczy rwnie chorob wysokociow,
w ktrej na skutek hiperwentylacji dochodzi do powstania
zasadowicy.
Acetazolamid jest dobrze wchaniany z jelita cienkiego i w niezmienionej formie prawie cakowicie wydalany
jest drog nerkow. Jego dziaanie rozpoczyna si po okoo
6 godz. i utrzymuje si przez okoo 47 godz.
W leczeniu obrzkw zazwyczaj podaje si rednio 250
mg/dzie Poprzez jednoczesne podawanie wodorowglanu
potasu mona odtworzy prawidow rezerw alkaliczn.
7.4.5.
Pochodne ksantyny
Pochodne ksantyny: kofeina, teolina i teobromina, s diuretykami o zakresie dziaania od sabego do rednio mocnego. Poprzez blokowanie receptora adezynowego substancje
te zwikszaj przepyw nerkowy, zwaszcza w czci rdzeniowej nerki. Poniewa opr naczynia doprowadzajcego
(vasa afferentia) zmniejsza si bardziej ni opr naczynia
odprowadzajcego (vasa efferentia), zwiksza si wspczynnik przesczania kbuszkowego. Pochodne ksantyny
s waciwie jedynymi diuretykami, ktre zwikszaj GFR
i ktrych dziaanie polega w pewnym stopniu na zwikszonym wytwarzaniu moczu pierwotnego. Lepsze ukrwienie
czci rdzeniowej nerki utrudnia utrzymanie zazwyczaj

wysokich gradientw ste, przez co prowadzi do zwikszonej diurezy. Poniewa dziaanie pochodnych ksantyny
przy dugotrwaym stosowaniu ulega osabieniu i leczenie przestaje przynosi oczekiwane efekty, substancje te
nie s stosowane jako diuretyki. Oglnie znane dziaanie
diuretyczne kawy i herbaty naley czy z zawartymi
w nich metyloksantynami.
7.4.6.
Diuretykami osmotycznymi, do ktrych nale alkohole

cukrowe mannitol i rzadziej stosowany sorbitol, okrela si
substancje przesczane wprawdzie po podaniu doylnym
HO
HO
H
H
CH2OH
H
H
OH
OH
CH2OH
mannitol
H
HO
H
H
CH2OH
OH
H
OH
OH
CH2OH
sorbitol
w kbuszkach, ale niewchaniane zwrotnie w kanalikach.

W zalenoci od swojego cinienia osmotycznego zatrzymuj wod w wietle kanalika, przez co zwikszaj diurez. W bardzo niewielkim stopniu wzmagaj wydzielanie
elektrolitw.
Diuretyki osmotyczne mog by stosowane w celu podtrzymania przepywu moczu w zagraajcej niewydolnoci
nerek, obnienia podwyszonego cinienia wewntrzgakowego, wywoania diurezy oraz w leczeniu obrzku mzgu.
Mannol powinien by podawany w dawce 0,3 g/kg
masy ciaa/godz., sorbitol 0,6 g/kg masy ciaa/godz. czasowo i w miar potrzeby 0,3 g/kg masy ciaa/godz. kilka
razy dziennie.
W przypadku skpomoczu/bezmoczu naley poprzez
wstrzyknicie prbne sprawdzi, czy zacza si diureza.
Brak diurezy jest wskazaniem do przerwania wstrzykni
(niebezpieczestwo przemieszczenia si pynw z przestrzeni pozakomrkowej do przestrzeni wewntrzkomrkowej).

7.4.4.
737
B7
2010-01-07 22:14:30
738
7.5. Antydiuretyki
Antydiuretyki s substancjami czynnymi stosowanymi
w celu zmniejszenia (patologicznie) wysokich wydalanych iloci moczu. Gwnym wskazaniem do ich podania jest moczwka prosta (diabetes insipidus).
U podoa moczwki prostej orodkowej (diabetes insipidus centralis), neurohormonalnej, jest produkcja zbyt maej
iloci adiuretyny lub jej wydzielanie. Przyczyn mog by
guzy mzgu lub przysadki, hipozektomia lub choroby zapalne (np. zapalenie opon mzgowych), rzadziej wrodzone,
dziedziczne zaburzenia wytwarzania wazopresyny. U okoo
50% pacjentw przyczyna jest nieznana (diabetes insipidus
idiopathicus).
Na skutek zmniejszonej resorpcji zwrotnej wody w kanalikach nerki wydalane s znaczne iloci (z reguy 412
l/dzie, a w przypadkach skrajnych do 40 1/dzie) mocno rozcieczonego moczu (gsto < l,008 g/ml). Utrata
wody i wynikajce z tego zwikszenie osmolarnoci osocza zwiksza uczucie pragnienia: utracona woda musi by
uzupeniona przez zwikszone picie, w przeciwnym razie
bardzo szybko moe bowiem doj do hipertonicznego odwodnienia organizmu.
Orodkow moczwk prost naley odrni od nerkowej moczwki prostej (diabetes insipidus renalis). W tej
postaci nie jest upoledzone wytwarzanie wazopresyny
czy jej wydzielanie, lecz moliwoci reagowania kocowych odcinkw kanalikw i kanalika zbiorczego na uwolnion wazopresyn. Przyczyn jest albo wrodzone uszkodzenie kanalikowego receptora wazopresyny (receptora
V2) na chromosomie X, (przewanie) autosomalnej mutacji
recesywnej akwaporyny 2, albo nabytym uszkodzeniem kanalikw (np. na skutek przewlekych chorb nerek, zatru,
niedokrwistoci sierpowatej).
W razie koniecznoci, tj. kiedy poda duej iloci

pynw staje si niemoliwa lub niewystarczajca,
orodkow moczwk prost mona leczy substytucyjnie za pomoc desmopresyny (dawkowanie
520 g/2 dzie donosowo, 0,21,2 mg/dzie doustnie, w trzech pojedynczych dawkach lub 14 mg/
dzie dominiowo ew. doylnie). Zalet preparatw w formie kropli jest ich wchanianie przez bon
luzow nosa, co umoliwia pominicie pasau odkowo-jelitowego, w czasie ktrego biaka s hydrolizowane jeszcze przed dotarciem do krwiobiegu
(por. znacznie wysze dawki przy stosowaniu doustnym).
W przypadku nerkowej moczwki prostej stosuje
si, ze wzgldu na nieskuteczno analogw wazopresyny, diuretyki tiazydowe. Zasady dziaania tego
(paradoksalnego) mechanizmu nie s jeszcze jednoznacznie wyjanione. Z jednej strony, mwi si bowiem o zwikszonym przenikaniu pynw w kanalikach proksymalnych na skutek zmniejszenia objtoci pozakomrkowej, z drugiej strony, o zwikszonej
przepuszczalnoci wody w kanaliku dystalnym oraz
kanaliku zbiorczym w wyniku dziaania podobnego do dziaania wazopresyny. (Poprzez blokowanie
fosfodiesterazy tiazydy zwikszaj, podobnie jak
wazopresyna, stenie cAMP). Ponadto na skutek
zmniejszenia si stenia jonw sodowych w osoczu
nastpuje zmniejszenie uczucia pragnienia.
2010-01-07 22:14:31
739
7.6. Odprowadzajce drogi moczowe
Moczowody. Moczowody s cienkimi przewodami

o dugoci ok. 30 cm, biegncymi pozaotrzewnowo
(retroperitoneale) do miednicy maej i od tyu uchodzcymi do pcherza moczowego. Ujcie kadego
z dwch moczowodw zamyka przypominajcy zastawk fad bony luzowej. Te swoiste zawory luzwki oraz ukone przejcie moczowodu przez cian miniow pcherza utrudniaj wsteczny odpyw
moczu podczas skurczu pcherza.
Pcherz moczowy. Pcherz moczowy, jako narzd jamisty posiadajcy w rodku pust przestrze
do gromadzenia moczu (ryc. B 7.6-1), jest pooony
z przodu miednicy maej, bezporednio za koci onow.
Warstwa wewntrzna pcherza moczowego wycielona
jest nabonkiem przejciowym, ktry w oprnionym pcherzu tworzy fady. ciana pcherza skada si z trzech
nieznacznie odgraniczonych od siebie warstw miniwki
gadkiej, ktre cznie okrelane s jako misie wypieracz
moczu (detrusor vesicea).
W obrbie dna pcherza znajduje si may trjktny
obszar zwany trjktem moczowym (trigonum vesicea),
w ktrego grnych ktach uchodz obydwa moczowody, a z dolnego ostrego kta odchodzi cewka moczowa
(urethra). W pocztkowym odcinku cewki wkna mi-
ujcie
moczowodu
wzgrek nasienny
(colliculus seminalis)
trjkt moczowy
(trigonum vesicea)
cewka
moczowa
(urethtrea)
Ryc. B 7.6-1. Przekrj poduny pcherza moczowego mczyzny (wg Leonhardta).
Pojemno pcherza u osoby dorosej wynosi 0,61 1.

Zanim jednak osignie tak objto, po zebraniu ok.
150300 ml moczu pojawia si uczucie wypenienia
pcherza. W pocztkowym okresie wypenienia cinienie wewntrz pcherza wzrasta, a przy dalszym
zwikszaniu objtoci gromadzonego moczu pozostaje stae. Zanim jednak cinienie wzronie do staego
poziomu, rozpoczyna si czynne oprnianie pcherza (zob. niej). Miniwka pcherza dostosowuje
si tym samym do kadorazowego stanu wypenienia
w taki sposb, aby moliwe byo utrzymanie moliwie staego napicia pcherza.
Cewka moczowa. Mska cewka moczowa ma
20 cm dugoci i w czci pocztkowej otoczona
jest gruczoem krokowym (stercz, prostata, por. niej). W obszarze tym do cewki moczowej uchodz
rwnie przewody wytryskowe (ductuli ejaculatorii).
Od tego miejsca staje si ona wsplnym przewodem
dla moczu i wydzieliny gruczou krokowego.
eska cewka moczowa nie przekracza nigdy 5 cm
dugoci. Przebiega za spojeniem onowym i koczy
w przedniej czci przedsionka pochwy.
Gruczo krokowy. Nieparzysty narzd wielkoci
kasztana lecy midzy dnem pcherza moczowego
a miniwk przepony miednicy. Skada si z 3050
rozgazionych kanalikowo-pcherzykowatych gruczow, ktre w okolicy wzgrka nasiennego (colliculus seminalis) uchodz do cewki 1530 przewodami wyprowadzajcymi i wytwarzaj pynn, reagujc sabo zasadowo wydzielin o charakterystycznym
zapachu (sperma).
moczowd
(ureter)
prostata
niwki gadkiej pcherza staj si grubsze, tworzc zwieracz wewntrzny (sphincter internus). Dodatkowe zamknicie cewki moczowej stanowi zwieracz zewntrzny
(sphincter externus), ktry tworz minie poprzecznie
prkowane wychodzce z przepony miednicy.
Mikcja. Oprnianie pcherza moczowego w pocztkowej fazie jest procesem dowolnym, w kolejnych
za przebiega mimowolnie, a jego przebieg polega
na skurczu minia wypieracza moczu, rozszerzeniu
cewki moczowej w obrbie zwieraczy wewntrznych, rozlunieniu zwieraczy zewntrznych oraz
skurczu mini brzucha i miednicy przy unieruchomionej przeponie. Jeeli wypenienie przekroczy
150 ml, wwczas na skutek dziaania bodcw przenoszonych drogami nerwowymi wstpujcymi pojawia si uczucie parcia na mocz. Parasympatyczne

Z miedniczki nerkowej mocz przepywa moczowodem do pcherza moczowego, skd przez cewk moczow wydalany jest na zewntrz.
B7
2010-01-07 22:14:31
740
wkna zstpujce nerwu trzewnego miednicznego

(n. splanchnicus pelvinus) wyzwalaj skurcz minia
wypieracza moczu a reagujcy na bodce dowolne
nerw sromowy (n. pudendus) powoduje rozlunienie
zwieracza zewntrznego (sphincter externus).
Odruch oddawania moczu moe by powstrzymywany dziki bodcom pochodzcym ze rdmzgowia, a zwaszcza z kory mzgowej.
7.6.1.
Objawowy agodny rozrostu

gruczou krokowego (PBS)

U znacznej czci mczyzn w starszym wieku (powyej
5560 r..) dochodzi do agodnego powikszenia prostaty
(prostaty), spowodowanego rozrostem nabonka oraz tkanki wknisto-miniowej wewntrz gruczou; powierzchnia
zewntrzna jest natomiast wypierana przez tworzce si
liczne guzki i zgniatana do cienkiej warstwy tkanek. Choroba, w przeszoci czsto nazywana agodnym rozrostem
gruczou krokowego (BPH), obecnie najczciej objawowym agodnym rozrostem gruczou krokowego (PBS),
dotyka wprawdzie 75100% ogu mczyzn powyej 75
roku ycia, ale tylko w 3040% przypadkw pojawiaj si
wyrane dolegliwoci o rnym czasie trwania i stopniu nasilenia. Jej etiologia i patogeneza nie s jeszcze dokadnie
poznane. Za dosy istotne czynniki patogenetyczne uznano
dotychczas dihydrotestosteron i estradiol. Dihydrotestosteron (DHT) pobudza bowiem wzrost komrek nabonka prostaty, a estrogeny nasilaj to dziaanie. (U mczyzn w podeszym wieku stenie estradiolu we krwi jest wyranie
wysze ni u modych mczyzn.)
W zalenoci od objaww rozrnia si dolegliwoci
ze strony prostaty wynikajce z podranienia lub z niedronoci drg moczowych. W rozrocie prostaty wyrnia si
trzy etapy: na etapie 1. intensywno strumienia moczu
jest wyranie obniona i rozpoczcie mikcji opnione. Pacjent uskara si na czste parcie na pcherz w cigu dnia
i w nocy. Na etapie 2., pomimo wci zwikszajcej si
czstotliwoci mikcji, pojawia si niemono cakowitego
oprnienia pcherza, co prowadzi to do zalegania moczu
(okoo 100150 ml). Na etapie 3. dochodzi do bezwiednego oddawania moczu kroplami przy wypenionym pcherzu albo cakowite zatrzymanie moczu przy utrzymujcym
si parciu na pcherz, ponadto pojawiaj si objawy nerki
zastoinowej (postpujca niewydolno nerek).
Stenie antygenu prostaty (PSA) jest w objawowym agodnym rozrocie gruczou krokowego nieznaczne zwikszone, w przeciwiestwie do stenia w przypadku raka
prostaty.
7.6.1.2. rodki stosowane

w leczeniu prostaty
Inhibitory receptora 1-adrenergicznego. Blokada receptorw 1 rozlunia minie gadkie szyjki
pcherza moczowego, cewki moczowej i prostaty.

Poprzez blokowanie adrenoreceptorw 1 doprowadza si do zmniejszenia siy oporu cewki moczowej,
a tym samym zapewnia uatwiony odpywu moczu.
Chocia w leczeniu PBS skuteczne mog by w zasadzie blokery 1, to najczciej zaleca si substancje,
ktre wykazuj powinowactwo do podtypu 1A adrenoreceptora i w zwizku z tym w mniejszym stopniu
obniaj cinienie krwi. Do substancji tych nale
alfuzosyna.
Zalet inhibitorw 1, dajc im przewag nad
innymi lekami stosowanymi w agodnym rozrocie
stercza, jest dziaanie szybkie i przynoszce prawie natychmiastowe zagodzenie objaww, ktre
utrzymuje si nawet w leczeniu dugoterminowym.
Stosowanie lekw z tej grupy nie prowadzi jednak
do zmniejszenia przeronitego narzdu.
Jak dowodz dotychczasowe obserwacje, inhibitory 1 s wskazane przede wszystkim w przypadku
pacjentw modszych z przewaajcymi objawami
podranienia. W dalszej kolejnoci mona je podawa pacjentom z odroczon lub niemoliw operacj
prostaty, a take tym, u ktrych do czasu przeprowadzenia operacji konieczne jest zagodzenie dolegliwoci blowych.
Inhibitory 5-reduktazy. Finasteryd oraz jego analog dutasteryd blokuj przeksztacenie testosteronu
w 5-dihydrotestosteron. Finasteryd wchodzi jednak
w interakcj wycznie z 5-reduktaz, dutasteryd
hamuje natomiast zarwno typ 1, jak i mniej istotny
w przypadku BPH typ 2 5-reduktazy. Po podaniu
blokera 5-reduktazy stenie dihydrotestosteronu
w prostacie przy steniu testosteronu w surowicy
zblionym do staego obnia si o okoo 7080%,
warto swoistego antygenu stercz (PSA) obnia si
jednoczenie o okoo 50%. (Ocena zmiany tego niezwykle wanego parametru laboratoryjnego musi by
uwzgldniana w badaniu diagnostycznym, szczeglnie w rozpoznawaniu raka prostaty.)
Podany efekt leczenia inhibitorami 5-reduktazy,
zmniejszenie objtoci prostaty o 2030% oraz spowolnienie ew. utrudnienie dalszego rozrostu gruczou,
pojawia si dopiero po kilku miesicach ich stosowania i nie u wszystkich pacjentw. Dziaanie kliniczne
(wpyw w przypadku dolegliwoci ze strony prostaty
wynikajcych z niedronoci lub podranienia drg
moczowych, poprawa strumienia moczu, zmniejszenie iloci zalegajcego moczu) jest jednak oglnie
mniejsze ni pocztkowo oczekiwano.
Dostpno biologiczna obu substancji wynosi 60
65%. Dwa hydroksylowane metabolity nasterydu oraz wolne kwasy wglowe powstae w wyniku
hydrolizy jego grup amidowych zachowuj jeszcze
2010-01-07 22:14:31
Inhibitory CYP3A4 np. itrakonazol, ketokonazol, indinawir

oraz ritonawir zwikszaj stenie dutasterydu w osoczu.
Finasteryd stosowany jest w leczeniu nie tylko agodnego
przerostu prostaty, ale rwnie ysienia androgenicznego.
Fitofarmaceutyki. W Niemczech, w przeciwiestwie do wielu krajw, tofarmaceutyki stosowane

s w leczeniu agodnego rozrostu prostaty. Do tej
grupy preparatw nale ekstrakty z pokrzywy, olej
z palmy sabal, nasiona dyni, pyek yta, take mieszanki tosteroli z -sitosterolem jako skadnikiem
podstawowym. Istniej wprawdzie nowsze badania
odpowiadajce aktualnym standardom i potwierdzajce dziaanie okrelonych wycigw, jednak oglna
ilo posiadanych informacji nie jest jeszcze wystarczajca. Najistotniejszy jest brak kontrolowanych bada przeduonych.
7.6.1.3. Gwne kierunki leczenie

konformacyjne agodnego
objawowego przerostu prostaty
W przypadku niewielkich dolegliwoci leczenie
nie jest konieczne, poniewa u wielu pacjentw przebiegaj one naprzemiennie z okresami bez zaburze
mikcji. Pacjenci z tej grupy powinni by co 6 miesicy poddawani badaniom kontrolnym.
Leczenie farmakologiczne jest prb obnienia wewntrz/gruczoowego napicia mini i/lub zmniejszenia objtoci prostaty. Osignicie tego pozwala
nie tylko zagodzi dolegliwoci, ale rwnie unikn
powika (infekcje, uszkodzenia wynikajce z zalegania moczu).
Uycie inhibitorw receptora 1-adrenergicznego
umoliwia, jak ju wspomniano, bardzo szybkie zagodzenie objaww, a przez to zwikszenie objtoci
oddawanego moczu o okoo 2035%. W niektrych
badanych przypadkach stwierdzono nawet niewielk
progresj choroby. Podobn skuteczno wykazuj
adekwatne dawki pozostaych inhibitorw (w preparatach o przeduonym uwalnianiu alfuzosyna 10
mg/dzie i doksazosyna 48 mg/dzie oraz tamsulosyna 0,4 mg/dzie, terazosyna 510 mg/dzie), przy
czym stosowane pierwotnie w leczeniu nawadniajcym doksazosyna i terazosyna, jak ju wspomniano,
s nieco gorzej znoszone. Ze wzgldu na niebezpieczestwo wystpienia dziaa niepodanych ze strony ukadu sercowo-naczyniowego, przed rozpoczciem leczenia naley wzi pod uwag ewentualne
przyjmowanie przez pacjenta lekw obniajcych
cinienie krwi (inhibitorw ACE, -blokerw, antagonistw kanaw wapniowych).
Leczenie inhibitorami 5-reduktazy jest efektywne
tylko wtedy, gdy przed jego rozpoczciem objto
prostaty przekracza 40 ml. Wyrana poprawa nastpuje przewanie w cigu 36 miesicy i utrzymuje
si. Badania dugoterminowe wykazuj spowolnienie
postpu dolegliwoci ze zmniejszeniem ryzyka bezmoczu lub koniecznoci przeprowadzenia zabiegu
operacyjnego z 13 do 7%. Podawanie substancji z tej
grupy pozwala zapobiec hematurii skojarzonej z PBS.
Zwikszenie maksymalnej iloci oddawanego moczu
jest jednak w porwnaniu z placebo niewielkie.
Dotychczas najlepsze wyniki leczenia PBS uzyskano
poprzez czenie inhibitorw receptora 1-adrenergicznego (doksazosyny) z inhibitorem 5-reduktazy
(nasteryd).
W przypadku zalegania moczu, nawracajcych infekcji drg moczowych lub makrohematurii, rozszerzenia
grnego odcinka drg moczowych i zaburze funkcji
nerek spowodowanych PBS wskazane jest przeprowadzenie zabiegu operacyjnego, np. przezcewkowego usunicia prostaty. Leczenie farmakologiczne
jest w takich przypadkach niewskazane.

20% waciwoci substancji macierzystej. Dutasteryd jest natomiast biotransformowany przede wszystkim przez CYP3A4 do znacznie sabiej dziaajcych
hydroksymetabolitw. Okres ptrwania nasterydu
wynosi 68 godzin, dinasterydu do 5 tygodni. Wydalanie nasterydu odbywa si w 40% przez nerki
(z moczem) i w 60% przez jelita (z kaem), dutasteryd
jest w iloci mniejszej ni 1% w formie niezmienionej usuwany przez nerki oraz w okoo 5% w formie
niezmienionej i w 40% w formie metabolitw przez
jelita (z kaem).
Podawanie inhibitorw 5-reduktazy wskazane
jest przede wszystkim w przypadku pacjentw w podeszym wieku z wyranie powikszon prostat.
Finasteryd naley podawa w iloci 5 mg/dzie, dutasteryd 0,5 mg/dzie.
Dziaaniami niepodanymi powodowanymi przez
nasteryd s zaburzenia potencji (zmniejszone libido, zmniejszenie objtoci ejakulatu, impotencja),
oraz stosunkowo rzadko ginekomastia oraz reakcje
nadwraliwoci.
Przeciwwskazaniem do podania nasterydu s zaburzenia czynnoci wtroby.
741
B7
2010-01-07 22:14:31
742
7.6.2. Nietrzymanie moczu

spowodowane obcieniem
i naglcym parciem
Nietrzymanie moczu (bezwiedne oddawanie moczu)
jest objawem rnych zaburze czynnoci zwieraczy
pcherza moczowego i/lub minia wypieracza moczu.
Szczeglnie czsto wystpuje u kobiet, zwaszcza po okresie menopauzy.
W przypadku nietrzymania moczu spowodowanego obcieniem osabione s minie przepony miednicy najczciej w wyniku ciy. Obcienie (np. przy kichaniu, kaszlu,
skakaniu, wchodzeniu po schodach, noszeniu zbyt duych
ciarw) powoduje bezwiedne wydalenie moczu.
Nietrzymanie moczu spowodowane wzmoonym parciem jest efektem nagego, niedajcego si powstrzyma
skurczu minia wypieracza i spowodowanego tym oddania moczu. Z dolegliwoci t czsto jest zwizane moczenie nocne (nykturia) lub czste oddawaniem moczu
(polikisuria), a jej podoem s zaburzenia neurologiczne
(np. choroba Parkinsona lub stwardnienie rozsiane).
W leczeniu nietrzymania moczu spowodowanego obcieniem gwn rol oprcz zabiegu operacyjnego w cikich przypadkach ogrywa gimnastyka lub
elektrostymulacja mini przepony miednicy. Wspomagajco mona zastosowa rwnie leczenie farmakologiczne za pomoc agonistw -adrenoreceptorw,
inhibitorw acetylocholinoesterazy, a take diuleksetyny, podawanych rwnie w stanach depresyjnych.
Nietrzymanie moczu spowodowane wzmoonym

parciem farmakologicznie leczy si przewanie
za pomoc substancji dziaajcych antagonistycznie
na receptory M-cholinergiczne (spazmolityki neurotropowe) lub spazmolitykw neurotropowych i muskulotropowych. Obniaj one parasympatykomimetyczne napicie minia wypieracza i zwikszaj
(porednio) napicie zwieracza spowodowane blokowaniem receptorw -andrenergicznych.
Z grupy substancji dziaajcych antagonistycznie
na receptory M-cholinergiczne zalecane s oprcz
oksybutyniny, ktra przez dugi czas uwaana bya
za substancj standardow, take chlorek trospium,
tolterodyna, a od niedawna take daryfenacyna i solifenacyna. Nie wiadomo jednak, czy dwie ostatnie
substancje bdce antagonistami receptorw M3,
maj wicej zalet ni pozostae spazmolityki.
Dawkowanie oksybutyniny powinno wynosi
2,55 mg/3 dzie, chlorku trospium 1015 mg/3
dzie, tolterodyny (1-)2 mg/2 dzie lub (2-)4 mg/
dzie w preparacie o przeduonym uwalnianiu dosyfenacyny 7,515 mg/dzie i solifenacinsolifenacyny
(5-)10 mg/dzie.
Spord substancji neurotropowych i muskulotropowych wskazana jest przede wszystkim propiweryna
w dawce 3045 mg/dzie, podzielonej na 23 pojedyncze dawki.
2010-01-07 22:14:31
Oko
8.
743
Oko
W oku dziki ukadowi optycznemu (aparatowi dioptrycznemu) na siatkwce zostaj odwzorowane obiekty ze rodowiska zewntrznego. Do czci oka sucych do projekcji obrazu zaliczamy rogwk oraz
soczewk, ktre speniaj rwnie funkcj orodkw
zaamujcych wiato. Czci oka odbierajc obraz
jest siatkwka. W niej bodce zyczne (fale elektro-
magnetyczne o zakresie dugoci 400750 nm) zostaj przy udziale procesw fotochemicznych zamienione w pobudzenia, ktre przez nerw wzrokowy bd
drog wzrokow, s przesyane do gwnego orodka
wzrokowego w pacie potylicznym kory mzgowej.
8.1. Anatomia oka

Gaka oczna (bulbus oculi), patrzc na rogwk, ma
ksztat zbliony do kuli (zob. ryc. B 8.1-1). Jej ciana
skada si z trzech gwnych warstw:
zewntrznej bony gaki ocznej (tunica externa),
rodkowej bony gaki ocznej (tunica media),
wewntrznej bony gaki ocznej (tunica interna).
Wntrze gaki ocznej skada si z lecych za sob kolejno trzech przepuszczajcych wiato orodkw, ktre stanowi: ciecz wodnista, soczewka i ciao szkliste.
Zewntrzna bona gaki ocznej. Zewntrzna bona gaki

ocznej skada si ze zwartej, nieprzezroczystej twardwki
oraz z przezroczystej rogwki.
Biaa twardwka jest grub, zbudowan gwnie z wkien kolagenowych, odporn na rozciganie torebk cznotkankow, ktra wspomagana przez cinienie rdgakowe odpowiada za ksztat gaki ocznej. W przednim odcinku
jest pokryta spojwk.
Niepokryt spojwk przedni cze gaki ocznej stanowi przezroczysta rogwka. Jest ona, podobnie jak szkieko zegarkowe, osadzona w twardwce i ma jak ta ostatnia
zwart struktur. Zrb rogwki, ktry pokryty jest z obu
stron nabonkiem, skada si z wkien kolagenowych, uo-
ciao szkliste
kana Schlemma
tczwka
o optyczna
oka
soczewka
rogwka
doek rodkowy
plamka ta
K
przednia komora oka
tylna komora oka
tarcza nerwu
wzrokowego
pasma wizadekowe
obwdki rzskowej
blaszka sitowa
koci sitowej
misie rzskowy
nerw wzrokowy
siatkwka
naczyniwka
twardwka
Ryc. B 8.1-1. Schemat przekroju prawego oka (wedug Thewsa, Mutschlera, Vaupela).
Oko
spojwka
B8
2010-01-07 22:14:31
744
Oko
onych na podobiestwo krzyujcych si blaszek. Regularny ukad wkien kolagenowych, osadzonych w bogatej
w glikoproteiny midzykomrkowej spoinie, oraz brak naczy krwiononych decyduj o przezroczystoci tej tkanki.
Na granicy midzy twardwk a rogwk przebiega piercieniowato rozszerzajce si naczynie krwionone, kana
Schlemma, ktry jest poczony z ukadem ylnym gaki
ocznej i umoliwia odpyw cieczy wodnistej.
Rogwka jest odywiana substancjami przedostajcymi
si na drodze dyfuzji z cieczy wodnistej, cieczy zowej oraz
z przyrogwkowo przebiegajcych naczy ttniczych.
rodkowa bona gaki ocznej. rodkowa bona gaki ocznej skada si z trzech czci:
bony naczyniowej
ciaa rzskowego,
tczwki.
Terminem naczyniwka okrela si t cz rodkowej bony gaki ocznej, ktra przylega do twardwki. Skadajca
si z wielu warstw bona naczyniowa zawiera obok blaszkowato uporzdkowanej tkanki cznej z licznymi szczelinami rwnie rozgazienia naczy naczyniwki, ktre
przede wszystkim su odywianiu przylegych warstw.
W przednim odcinku oka rodkowa bona gaki ocznej
tworzy ciao rzskowe, ktre w przeciwiestwie do gadkiej naczyniwki charakteryzuje si wyniosociami, zagbieniami i wyrostkami. Ciao rzskowe zawiera pasma
wkien mini gadkich minia rzskowego, ktry odpowiada za regulacj promienia krzywizny soczewki.
U podstawy ciaa rzskowego przyczona jest od przodu tczwka, ktra oddziela przedni komor oka przestrze midzy tyln powierzchni rogwki a przedni powierzchni tczwki i soczewki wypenion ciecz wodnist (zob. poniej) od mniejszej i piercieniowato lecej
wok soczewki tylnej komory oka.
W rodku tczwki znajduje si kolista renica, ktrej
rednica moe by zmieniana przez minie gadkie tczwki.
Tczwka skada si gwnie z lunej, delikatnej tkanki
cznej (zrbu tczwki), ktrej tylna powierzchnia pokryta jest przez nabonek barwnikowy oraz pigmentow cz
siatkwki (zob. poniej). Ponadto w tczwce znajduj si
dwa minie gadkie, misie zwieracz renicy i misie
rozwieracz renicy, suce do odruchowej zmiany szerokoci renicy przy zmianie iloci docierajcego wiata.
Barwa tczwki, czyli rwnie kolor oczu, zaley od zawartoci melaniny w jej zrbie. Jeeli tczwka ma barw
niebiesk, to nie znajduj si w niej niemal adne komrki
barwnikowe, natomiast przy barwie tczwki od zielonej
do brzowej obecnych jest w niej wiele takich komrek.
Okreleniem kt przesczania opisuje si miejsce styku
przedniej powierzchni brzegu rzskowego tczwki z twardwk, bezporednio przed jej przejciem w rogwk.
Tutaj znajduj si szczeliny (przestrzenie kta tczwkowo-rogwkowego), przez ktre ciecz wodnista z przedniej
komory oka moe odpywa do kanau Schlemma.
Wewntrzna bona gaki ocznej. Wewntrzna bona gaki
ocznej, siatkwka, dzieli si na dwie czci:
cz przedni, niewraliw na wiato cz lep siatkwki (pars caeca),
cz tyln, wraliw na wiato cz wzrokow siatkwki (pars optica).

Cz lepa siatkwki pokrywa ciao rzskowe oraz tyln
powierzchni tczwki, z kolei cz wzrokowa siatkwki
wyciea nie tylko tyln poow gaki ocznej, lecz siga a
do jej przedniej poowy. Skada si ona z dwch warstw,
warstwy barwnikowej (nabonka barwnikowego) oraz warstwy nerwowej.
Gwn funkcj warstwy barwnikowej jest odywianie
komrek czuciowych.
Warstwa nerwowa, czyli waciwa, wraliwa na wiato
cz siatkwki, jest zbudowana z trzech warstw komrek:
warstwy nabonka nerwowego (warstwy receptorw
wiata),
warstwy zwojowej siatkwki (warstwy dwubiegunowych
komrek nerwowych),
warstwy zwojowej nerwu wzrokowego (warstwy duych
komrek zwojowych, ktrych aksony tworz nerw wzrokowy).
Pomidzy tymi komrkami znajduj si komrki glejowe
siatkwki komrki podporowe Mllera.
Wraliwe na wiato komrki czuciowe warstwy nabonka nerwowego, prciki i czopki (zob. poniej), znajduj si
w pooonej najbardziej zewntrznie i graniczcej z nabonkiem barwnikowym czci siatkwki, tzn. s one oddalone
od strony, z ktrej dociera wiato i przykryte przez komrki nerwowe i ich wkna (odwrcenie siatkwki). wiato
musi zatem przenikn najpierw przez wszystkie warstwy
siatkwki, zanim dotrze do receptorw.
naczynia
krwionone
naczyniwka
nabonek
barwnikowy
prciki
czopki
zewntrzna
warstwa ziarnista
wewntrzna
warstwa ziarnista
komrki zwojowe
warstwa wkien
nerwowych
Ryc. B 8.1-2. Warstwy siatkwki. Pionowy przekrj siatkwki
i czci naczyniwki (wedug Thewsa, Mutschlera, Vaupela).
2010-01-07 22:14:32
Oko
W warstwie zwojowej siatkwki znajduj si dwubiegunowe komrki sprzgajce, ktre posiadaj synaptyczny
kontakt z komrkami czuciowymi. Poza tym aksony tych
komrek biegn do duych neuronw warstwy zwojowej
nerwu wzrokowego (zob. poniej). Ciaa dwubiegunowych
komrek nerwowych znajduj si w tzw. wewntrznej warstwie ziarnistej (zob. ryc. B 8.1-2).
W doku rodkowym kada komrka czuciowa jest poczona z komrk dwubiegunow, ktra z kolei ma kontakt ze cile jej przyporzdkowan komrk zwojow
znajdujc si w warstwie zwojowej nerwu wzrokowego.
Natomiast w pozostaej czci siatkwki zawsze kilka komrek czuciowych jest poczonych z jedn komrk dwubiegunow, a znowu kilka tych komrek czy si z jedn
komrk w warstwie zwojowej nerwu wzrokowego (zob.
ryc. 8.1-3).
W najbardziej zewntrznej warstwie komrek, czyli
w komrkach warstwy zwojowej nerwu wzrokowego,
znajduje si wiele duych komrek nerwowych, ktrymi
s komrki zwojowe nerwu wzrokowego (n. opticus). Spord wszystkich komrek s one pooone najdalej w kierunku ciaa szklistego. Aksony tych komrek przebiegaj
jako bezrdzenne wkna nerwowe do miejsca zbiorczego, znajdujcego si w odlegoci mniej wicej 34 mm
od tylnego bieguna gaki ocznej, tarczy nerwu wzrokowego. Po przejciu przez majc w tym miejscu sitowate otwory twardwk (pole sitowe twardwki) wkna nerwowe w dalszym swym przebiegu s otaczane przez osonk
rdzenn.
Struktura fotoreceptorw. Znajdujce si w najbardziej zewntrznej warstwie siatkwki i zwrcone w kierunku twardwki fotoreceptory, czyli
prciki i czopki, wykazuj w swej budowie daleko
idce podobiestwa. Skadaj si one z zewntrznego czonu, ktry jest wsunity pomidzy dugie
wypustki komrek nabonka barwnikowego, oraz
z czonu wewntrznego (zob. ryc. B 8.1-3). Oba
czony s poczone za pomoc cienkiego cznika.
Czon wewntrzny prcikw stanowi centrum przemiany
materii komrki czuciowej i zawiera wiele mitochondriw
i rybosomw. Zwa si on w kierunku ciaa szklistego, stajc si aksonem. Jdro komrkowe fotoreceptorw znajduje
si albo w okolicy przejcia czonu wewntrznego w akson,
albo w samym aksonie.
nabonek
barwnikowy
jdro komrki
wzrokowej
prcikononej
czon
zewntrzny
czon
wewntrzny
jdro komrki
wzrokowej
czopkononej
komrka nerwowa
pozioma
komrka
dwubiegunowa
jdro komrki
z wknami
promieniowymi
komrka
amakrynowa
komrka zwojowa
wielobiegunowa
wkna oboczne
ttniczka
stoek wkien
promieniowych
Ryc. B 8.1-3. Schemat receptorw i neuronw siatkwki (wedug Buchera).
Czon zewntrzny stanowi odbiorcz (receptorow) cz

komrek czuciowych. Jego dugo wynosi okoo 30 m,
grubo 2 m, a zbudowany jest z podwjnych bon biakowo-lipidowych, ktre maj form czopu (prciki) lub
zagbie bony (czopki). W tych strukturach zmagazynowane s barwniki wzrokowe.
Dno oka. Dno oka, ktre za pomoc oftalmoskopu

moemy zobaczy bezporednio przez zaamujce
wiato orodki gaki ocznej, ma barw czerwonopomaraczow. W jego przynosowej poowie znajduje
si tarcza nerwu wzrokowego (zob. poniej). W niej
z kolei rozgazia si ttnica rodkowa siatkwki
na wiele odng, natomiast yy cz si, tworzc
y rodkow siatkwki. Liczne odgazienia naczyniowe biegn do plamki tej, bdcej centralnym obszarem najostrzejszego widzenia. W rodku
plamki tej znajduje si doek rodkowy, niewielkie zagbienie, w ktrym o optyczna oka styka si
z dnem oka.
Soczewka i ciao szkliste. Dwuwypuka, niezawierajc naczy ani nerww soczewka (zob. ryc. 8.1-1),
ktrej przednia powierzchnia jest sabiej zakrzywiona
ni tylna, jest nacignita przez wieniec wizade wieszadowych zwanych pasmem wizadowym obwdki rzskowej, przyczepionym do ciaa rzskowego.
Soczewka jest otoczona elastyczn torebk, w ktrej
kocz si pasma wizadowe obwdki rzskowej.
Oko
Nabonek czuciowy zawiera okoo 6 milionw czopkw i w przyblieniu 120 milionw prcikw. W plamce
tej, zwaszcza w okolicy doka rodkowego, siatkwka
jest znacznie ciesza i wystpuj w niej wycznie czopki, ktre przykryte s tylko cienk warstw tkanki, tak
e wpadajce wiato bezporednio dociera do komrek
czuciowych. W okolicy doka rodkowego na dwa prciki
przypada jeden czopek. Obwodowo od tego miejsca liczba
czopkw zmniejsza si i dlatego w zewntrznym obszarze
siatkwki przewaaj liczbowo prciki. W miejscu, w ktrym nerw wzrokowy wychodzi z gaki ocznej, czyli w zagbieniu tarczy nerwu wzrokowego, nie ma komrek czuciowych (plamka lepa).
745
B8
2010-01-07 22:14:32
746
Oko
Galaretowate ciao szkliste (corpus vitreum), w duej mierze pozbawione komrek, wypenia wiksz
cz wntrza gaki ocznej. Skada si ono w 9899%
z wody, ktra jest zwizana z proteoglikanami. Prawie
w kadym oku mona znale niewielkiego rozmiaru
zmtnienia w ciele szklistym (mouches volantes).
Droga wzrokowa. Zebrane w pczek aksony duych
komrek zwojowych siatkwki tworz nerw wzrokowy. U podstawy midzymzgowia oba nerwy wzrokowe tworz skrzyowanie wzrokowe (chiasma opticum). W tym miejscu wkna przyrodkowej (przynosowej) poowy siatkwki przechodz na stron
przeciwleg i wraz z nieskrzyowanymi wknami
zewntrznej (skroniowej) poowy siatkwki tworz
pasmo wzrokowe (tractus opticus).
Okoo dwch trzecich wkien pasma wzrokowego koczy si w ciele kolankowatym bocznym
(corpus geniculatum laterale), ktre jest pierwszym
orodkowym przekanikiem impulsu w drodze wzrokowej. Tutaj nastpuje przekazanie pobudze na dalsze neurony, ktrych aksony, tworzc promienisto
wzrokow (radiatio optica), biegn do pierwotnej
kory wzrokowej (pola prkowego kory wzrokowej)
w korze pata potylicznego. Std odchodz poczenia nerwowe do wyszych orodkw kory wzrokowej. Pozostae wkna pasma wzrokowego biegn
do wzgrkw grnych blaszki czworaczej (colliculi
superiores) oraz do okolicy znajdujcej si przed pokryw rdmzgowia. Te poczenia midzy drogami nerwowymi peni funkcj drg aferentnych odruchu renicznego i odruchu akomodacyjnego (zob.
poniej).
Zewntrzne minie gaki ocznej. Gaka oczna, ktra osadzona jest w tkance cznej i tuszczowej oczodou posiada ruchomo we wszystkich kierunkach. Ruchy
te moliwe s dziki aktywnoci szeciu zewntrznych,
poprzecznie prkowanych mini gaki ocznej, ktre
w wikszoci bior swj pocztek w pooonym gboko
w oczodole piercieniu cignistym, tworzc nastpnie
stoek miniowy.
Aparaty pomocnicze i ochronne gaki ocznej.

Do aparatw pomocniczych i ochronnych gaki ocznej nale:
powieki,
spojwka,
narzd zowy.
Gak oczn osadzon w tkance cznej i tuszczowej
oczodou zakrywaj powieki. Grna i dolna powieka, ktre stanowi granice szczeliny powiekowej, usztywniane
s przez miseczkowat pytk cznotkankow (tarczk
powiekow, tarsus). W pytce tej znajduj si gruczoy
ojowe (glandulae tarsales, gruczoy Meiboma) natuszczajce brzeg powiek. Z zewntrz powieki s pokryte
wielowarstwowym, zrogowaciaym nabonkiem paskim
skry. W przednim brzegu powiek osadzone s w kilku
szeregach rzsy (cilia). W mieszkach wosowych rzs
znajduj si ujcia gruczow holokrynowych i apokrynowych. Tkanka podskrna powiek nie zawiera tuszczw
i ma lun struktur, dziki czemu atwo rozpozna tutaj
ewentualne obrzki.
Brwi (supercilia) wyznaczaj grny brzeg oczodow
oraz uniemoliwiaj spywanie potu z czoa do szczeliny
powiekowej.
Wewntrzn powierzchni powiek wyciea spojwka,
ktrej niezrogowaciay, wielowarstwowy nabonek paski
zachodzi w grnym i wzgldnie dolnym fadzie na przedni powierzchni gaki ocznej i tam siga a do brzegu
rogwki.
Do narzdu zowego zaliczamy:
gruczo zowy,
drogi odprowadzajce zy.
Gruczo zowy jest zoonym gruczoem cewkowym, ktrego przewody wyprowadzajce maj swoje ujcia w zewntrznym kcie oka w grnym fadzie spojwki. Ich wydzielina, czyli ciecz zowa, to bezbarwny pyn ubogobiakowy o sonym smaku, ktrego zadaniem jest oczyszczanie,
nawilanie i odywianie rogwki. Ciecz zowa rozprowadzana jest ruchami powiek po caej powierzchni rogwki
i dociera do tzw. jeziorka zowego przy rodkowym kcie
oka.
Odpyw cieczy zowej jest moliwy dziki obydwm
kanalikom zowym (canaliculi lacrimales) pooonym rwnie przy rodkowym kcie oka, ktre cz si ze sob
i uchodz do woreczka zowego (saccus lacrimalis). Stamtd zy spywaj poprzez przewd nosowo-zowy (ductus
nasolacrimalis) do znajdujcego si pod doln maowin
nosow otworu w jamie nosowej. Dua cz cieczy zowej, ktra z powodu zawartoci enzymw stanowi skuteczn ochron przed zakaeniami, w wyniku parowania przechodzi do powietrza.
2010-01-07 22:14:33
Oko
747
8.2. Ukad odwzorowujcy, reakcje reniczne

i cinienie rdgakowe
Dioptryka. Ukad odwzorowujcy oka (ukad dioptryczny) dokonuje projekcji na siatkwk rzeczywistego, odwrconego i pomniejszonego obrazu widzianych przedmiotw (zob. ryc. 8.1-1). Efekt ten
jest wynikiem zaamania promieni wiata na krzywiznach powierzchni, ktre oddzielaj od siebie
orodki o rnej gstoci (powietrze, rogwka, ciecz
wodnista, soczewka, ciao szkliste).
Moc amic ukadu optycznego podaje si w dioptriach (dpt), tzn. jako odwrotn warto ogniskowej
mierzonej w metrach:
zdolno amica (dpt) =
1
odlego ogniskowa (m)
Cakowita moc amica aparatu dioptrycznego ludzkiego oka w warunkach braku zmian akomodacji
(zob. poniej) wynosi 1/0,017 = 59 dpt.
Operacyjne usunicie soczewki (afakia = bezsoczewkowo) z powodu zmtnienia soczewki (katarakta, zama)
powoduje zmniejszenie mocy amicej o 16 dioptrii, ktre koryguje si przez wszczepienie soczewki z tworzywa
sztucznego.
do zmiany mocy amicej soczewki jest nieostre odwzorowanie na siatkwce.

Rnic midzy moc amic oka przy nastawieniu
na punkt bliy a nastawieniem na punkt dali okrela si
jako amplitud akomodacji. (Punkt dali, tzn. najbardziej
oddalony punkt odwzorowywany jako ostry obraz na siatkwce, w przypadku ludzi z prawidowym wzrokiem
znajduje si w nieskoczonoci). U modziey amplituda akomodacji wynosi okoo 10 dioptrii. Wraz z wiekiem
sprysto soczewki zmniejsza si, w wyniku czego
dochodzi do postpujcego zmniejszenia zdolnoci akomodacyjnej soczewki bd obnienia amplitudy akomodacji (presbyopia, starczowzroczno). U osb w wieku
powyej 60 lat akomodacja jest moliwa ju tylko w nieznacznym zakresie. Dlatego te osoby w starszym wieku,
u ktrych refrakcja jest prawidowa, wymagaj do ostrego
widzenia mniejszej odlegoci od obserwowanych przedmiotw, a do czytania okularw z soczewkami skupiajcymi (okularw do czytania).
Nieprawidowa akomodacja. Przez pojcie nieprawidowej akomodacji rozumie si patologiczne zmiany ukadu
zaamujcego w oku, ktre prowadz do odwzorowania
nieostrego obrazu na siatkwce. Zasadniczo rozrnia si
trzy formy nieprawidowej akomodacji:
astygmatyzm,
krtkowzroczno,
Przy akomodacji do dali (akomodacja spoczynkowa)

misie rzskowy nie kurczy si, tzn. pasma wizadowe
obwdki rzskowej s napite wskutek sprystego nacigu twardwki. To napicie pasm wizadowych obwdki
rzskowej zostaje przeniesione na torebk soczewki, przez
co spaszczeniu ulega elastyczna soczewka. Przy odlegoci
od obserwowanego przedmiotu przekraczajcej 5 m mamy
do czynienia praktycznie z brakiem akomodacji.
Przy akomodacji do bliy, tzn. przy patrzeniu na przedmioty znajdujce si w odlegoci mniejszej ni 5 m, nastpuje skurcz piercieniowatego minia rzskowego.
W wyniku tego dochodzi do zmniejszenia nacigu pasm
wizadowych obwdki rzskowej, przez co soczewka
wskutek wasnej sprystoci przyjmuje ksztat bardziej
kulisty i tym samym zwiksza swoj moc amic. Maksymalna akomodacja do bliy pozwala osobom modym
na odwzorowanie ostrego obrazu przedmiotw, ktre znajduj si w odlegoci okoo 10 cm od oka (tzw. odlego
punktu bliy).
Stan napicia minia rzskowego i rwnoczenie moc
amica soczewki s kontrolowane przez wkna przywspczulne nerwu okoruchowego. Waciwym bodcem
nadwzroczno.
W przypadku astygmatyzmu chodzi o wad wzroku, w ktrej jedna z zaamujcych powierzchni, przede wszystkim
przednia powierzchnia rogwki, posiada nierwnomiern
krzywizn. Jeeli istniej wiksze rnice krzywizny rogwki pomidzy poszczeglnymi jej czciami, to odwzorowaniem kolistego przedmiotu na siatkwce bdzie eliptyczny, znieksztacony obraz.
U podoa krtkowzrocznoci (myopia) ley zazwyczaj wyduenie gaki ocznej lub rzadziej zwikszona moc
amica aparatu dioptrycznego. Skutkiem takich stanw
jest w przypadku oka z akomodacj nastawion do dali
skupianie si promieni przed siatkwk, w wyniku czego powstaje na niej nieostry obraz. Znajdujce si blisko
przedmioty mog mimo wszystko przy odpowiedniej
akomodacji zosta odwzorowane w postaci ostrego obrazu na siatkwce. Ludzie z krtkowzrocznoci wymagaj
do patrzenia na oddalone przedmioty okularw z soczewkami rozpraszajcymi (wkls krzywizn), ktre redukuj
moc amic aparatu dioptrycznego oka i przez to przesuwaj paszczyzn odwzorowania obrazu na siatkwk.
Nadwzroczno jest spowodowana zbyt krtk gak
oczn lub rzadziej za ma moc amic ukadu dioptrycznego oka. Poniewa w takim przypadku przy akomodacji
nastawionej do dali paszczyzna powstajcego obrazu znajduje si za siatkwk, odwzorowany na siatkwce obraz
jest nieostry. Aby mimo to mc ostro widzie odlege
przedmioty, u osoby z nadwzrocznoci musi cigle zachodzi akomodacja. Do zogniskowania blisko pooonych
Oko
Akomodacja. Ukad optyczny oka jest w stanie odwzorowa na siatkwce ostry obraz dowolnie oddalonych przedmiotw. Jest to moliwe dziki zmianom
mocy amicej poprzez zmian ksztatu soczewki,
przy czym zmianie ulega przede wszystkim promie
krzywizny przedniej powierzchni soczewki.
B8
2010-01-07 22:14:33
748
Oko
przedmiotw nie wystarcza tutaj zdolno amica aparatu

dioptrycznego, tak wic punkt bliy jest bardziej oddalony
od oka ni u czowieka z prawidowym widzeniem. Do korekcji tej wady wzroku potrzebne s okulary z soczewkami
skupiajcymi (wypuk krzywizn).
Reakcje renic. Prawidowo obie renice s okrge

i tak samo szerokie. Szeroko renicy zaley od natenia wpadajcego przez ni wiata i podobnie
jak moc amica soczewki jest regulowana odruchowo. Szeroko renicy u modziey mieci si
w zakresie od 1,5 mm do 8,0 mm, natomiast odpowiednie do tego wzgldne natenie docierajcego
wiata zmienia si trzydziestokrotnie. W podeszym
wieku maksymalna moliwa szeroko renicy ulega
znacznemu zmniejszeniu.
renice s tym szersze, im mniejsza jest luminacja
(wiato powierzchniowa) otoczenia. Kade nasilenie si strumienia wiata docierajcego do oka
wywouje zwenie renic, w wyniku czego rwnoczenie zwiksza si gbia ostroci odwzorowania
(por. zmniejszenie szerokoci przysony w aparacie
fotogracznym).
Przy owietleniu oka mamy do czynienia z reakcj
zweniem zarwno renicy owietlanego oka (bezporednia reakcja na wiato), jak i z poredni reakcj
zweniem renicy drugiego, nieowietlanego oka
(konsensualna reakcja na wiato). Ponadto do zwenia renic dochodzi przy akomodacji do bliy z powodu dodatkowego unerwienia przez nerw okoruchowy,
poniewa nerw ten jest jednoczenie odpowiedzialny
za zwenie renic, akomodacj do bliy oraz zbieno gaek ocznych (reakcja zbienoci).
Reakcje renic s realizowane, jak wspomniano
ju we wstpie, dziki dziaaniu dwch mini gadkich znajdujcych si w tczwce minia zwie-
racza renicy (m. sphincter pupillae) oraz minia

rozwieracza renicy (m. dilatator pupillae). Poprzez
skurcz minia zwieracza renicy, renica staje si
wsza (mioza). Misie ten jest unerwiony przez
przywspczulne wkna nerwowe. Skurcz minia
rozwieracza renicy powoduje natomiast rozszerzenie renicy (mydriasis). Unerwienie minia rozwieracza renicy odbywa si przez wspczulne wkna
nerwowe. Oglne pobudzenie ukadu wspczulnego, np. przy reakcji na zagroenie, prowadzi czsto
do znacznego rozszerzenia renicy.
Cinienie rdgakowe. Oprcz twardwki, ktra
charakteryzuje si mocn budow, rwnie cinienie rdgakowe jest odpowiedzialne za zewntrzny
ksztat gaki ocznej. Zaley on przede wszystkim
od iloci stale wytwarzanej i rwnoczenie odpywajcej cieczy wodnistej, ktra jest wydzielana przez
nabonek ciaa rzskowego za pomoc transportu
aktywnego i biernego. Z tylnej komory gaki ocznej ciecz wodnista przepywa przez otwr reniczny
do przedniej komory. Std dostaje si ona poprzez kt
tczwkowo-rogwkowy do kanau Schlemma (zob.
ryc. 8.5-1) i nastpnie odpywa do maych y. (Odpyw przez kana Schlemma jest zapewniony szczeglnie wtedy, gdy renica jest zwona i tym samym
nie zawa kta tczwkowo-rogwkowego.) W cigu jednej doby objto cieczy wodnistej jest wielokrotnie wymieniana na now.
Cinienie rdgakowe, ktrego warto w zdrowym oku wynosi 1021 mm Hg, pozostaje stae, pod
warunkiem e ilo cieczy wodnistej odprowadzanej
przez kana Schlemma w danym przedziale czasu
jest rwna iloci cieczy wodnistej wytwarzanej de
novo (ok. 2 l/min).
8.3. Czynno fotoreceptorw

Widzenie skotopowe i fotopowe. Obie formy receptorw siatkwki s przyporzdkowane rnym
funkcjom zmysu wzroku. Prciki porednicz w widzeniu w pmroku (widzeniu skotopowym), ktre
wprawdzie umoliwia odbieranie rnego natenia
wiata, ale nie pozwala na rozrnianie barw.
Czopki natomiast su do widzenia przy wietle
dziennym (widzenie fotopowe). Widzenie fotopowe
charakteryzuje si moliwoci rozrniania barw,
du ostroci wzroku w obrbie doka rodkowego
oraz du czuoci kontrastow.
Barwniki wzrokowe i potencja receptorowy.

W zewntrznym czonie prcika znajduje si ok.
1000 krkw bonowych, uoeniem przypominajcych rulony monet. W czopkach odpowiednie struktury zostaj utworzone przez pofadowanie bony zewntrznego czonu czopka. W warstwach lipidowych
krkw bonowych (bd w pofadowaniach bony)
s zmagazynowane fotopigmenty (barwniki wzrokowe), ktre porednicz w przeksztacaniu bodcw
wietlnych na zmiany potencjaw (potencjay receptorowe). Barwniki wzrokowe s zwizkami, ktre
2010-01-07 22:14:33
Oko
podczas absorpcji wiata zmieniaj swoj struktur

chemiczn.
wiatoczuym barwnikiem prcikw jest rodopsyna. Skada si ona z glikoproteiny opsyny oraz
z barwnika 11-cis-retinalu (aldehydu witaminy A.
Absorpcja fotonw (maksymalna przy dugoci
fali rwnej 500 nm) wywouje izomeryzacj retinalu, podczas ktrej forma 11-cis ulega przeksztaceniu
w form all-trans. W wyniku tego rodopsyna w cigu
kilku milisekund zostaje przeksztacona poprzez kilka form porednich w metarodopsyn II, ktra zapocztkowuje zmian potencjau bonowego komrek.
Czopki moemy podzieli na trzy typy, ktrych
barwniki wzrokowe selektywnie pochaniaj wiato
w zakresie widma czerwonego, zielonego albo niebieskiego. Rwnie te fotolabilne barwniki skadaj si
z biaka, tzw. opsyny czopkowej, oraz 11-cis-retinalu.
W porwnaniu z rodopsyn dochodzi tutaj do szybszego rozpadu przy owietleniu, a z kolei w ciemnoci do szybszej resyntezy barwnikw czopkowych.
Adaptacja do jasnoci i ciemnoci. Podobnie jak
inne narzdy zmysw, take wzrok posiada zdolno
adaptacji, tzn. dostosowywania si do rnej intensywnoci napywajcych bodcw. Zdolno adapta-
749
cji oka jest szczeglnie dua, jednak w celu dostosowania si do niewielkiej luminacji (jaskrawoci)
wiata wymaga stosunkowo dugiego czasu.
Jeeli w nocy wyjdzie si z owietlonego pomieszczenia
na zewntrz, to mona jedynie stopniowo rozpozna kontury przedmiotw znajdujcych si w otoczeniu (adaptacja
do ciemnoci). W wyniku adaptacji aparatu czopkowego
wraliwo na wiato (wiatoczuo) wzrasta w cigu
okoo 8 minut o wspczynnik wynoszcy 500, a z kolei
duo wolniej postpujca adaptacja prcikw (zakoczenie
dopiero po upywie 4050 minut) prowadzi do dalszego
wzrostu wiatoczuoci o wspczynnik rwny 2000.
W przypadku utraty zdolnoci prcikw do adaptacji
mwi si o hemeralopii (tzw. lepota zmierzchowa, kurza
lepota). Tego rodzaju zaburzenie, powodujce znaczne
trudnoci w orientacji po zmierzchu, moe by skutkiem
wrodzonej lub nabytej choroby. Jako przyczyn nabytej
lepoty zmierzchowej bierze si pod uwag przede wszystkim niedobr witaminy A, rzadziej zwyrodnienie nabonka
barwnikowego lub atro nerwu wzrokowego.
W przeciwiestwie do adaptacji do ciemnoci, procesy
adaptacyjne podczas przejcia z ciemnego do jasnego otoczenia (adaptacja do jasnoci) przebiegaj stosunkowo
szybko. W przypadku nagego, intensywnego owietlenia
oka zaadaptowanego do widzenia w ciemnoci pocztkowo
nastpuje przejciowe olepienie, podczas ktrego zdolno wzrokowego postrzegania ksztatw jest zniesiona
lub w duym stopniu ograniczona. Nastpnie wraliwo
aparatu odbierajcego bodce dostosowuje si w cigu 15
60 sekund do nowych warunkw owietlenia.
8.4. Pole widzenia i widzenie przestrzenne
Widzenie przestrzenne. Widzenie obuoczne pozwala

na uzyskanie przestrzennego wraenia gbi oraz ocen
odlegoci. Wprawdzie osoba widzca tylko na jedno oko
rwnie jest w stanie prawidowo oceni gbi przestrzeni,
jednak musi przy tym korzysta ze swojego dowiadczenia dotyczcego nakadania si konturw, rnic wielkoci
i innych informacji pomocnych w orientacji. Przy patrzeniu

obuocznym wraenie gbi przestrzeni powstaje w wyniku odbioru otoczenia przez kade z oczu pod troch innym
ktem, co powoduje, e powstajce na siatkwce obrazy
s nieznacznie przesunite w stosunku do siebie. Ostatecznie podczas orodkowego przetwarzania sygnaw ulegaj
one poczeniu, tworzc wraenie przestrzeni (zespolenie
obuoczne).
Bezporednio widziany obraz otoczenia powstaje tylko wwczas, gdy punkty jego odwzorowania znajduj si
na okrelonych, odpowiadajcych sobie wzajemnie miejscach obu siatkwek (korespondujce ze sob miejsca
na siatkwkach obu oczu). Jeeli jednak punkty odwzorowanego obrazu danego przedmiotu powstaj w miejscach
siatkwek znacznie od siebie odbiegajcych, to powstaje
obraz podwjny.
Zez. Wad wzroku, ktra jest spowodowana silniejszym odchyleniem obu osi gaek ocznych od siebie
i ktra prowadzi przez to do powstania obrazw podwjnych, okrela si jako zezowanie lub zez.
Oko
Pole widzenia. Terminem pole widzenia okrela si

cay obszar otoczenia, ktry mona obj za pomoc nieruchomego oka, tzn. przy skupieniu wzroku
na punkcie centralnym. Zakres pola widzenia dla
jednego oka jest ograniczony przez rozmiar siatkwki, waciwoci aparatu dioptrycznego oraz
przez zewntrzne, anatomiczne bariery (nos i brwi).
Przy widzeniu barwnym widziany obszar otoczenia
jest mniejszy, poniewa liczba czopkw zmniejsza
si w kierunku obwodu siatkwki. Przy obuocznym
patrzeniu na ten sam punkt pola widzenia obu oczu
zachodz na siebie z wyjtkiem obszarw skroniowych.
B8
2010-01-07 22:14:33
750
Oko
8.5. Leki stosowane w terapii chorb oczu

W okulistyce leki stosuje si gwnie miejscowo w postaci kropli lub maci do oczu, jak rwnie pynw
wstrzykiwanych podspojwkowo, przy- lub zagakowo oraz iniekcji doszklistkowych. Znacznie rzadziej
celowe jest podawanie oglne, np. przy stosowaniu
rodkw immunosupresyjnych. Podanie miejscowe
lekw pozwala czsto na uzyskanie wyszego stenia substancji czynnej w miejscu dziaania, czyli gace ocznej, ni przy podaniu ukadowym.
dowej, niosc niemae ryzyko ukadowych dziaa

niepodanych. Na przykad po podaniu kropli ocznych zawierajcych lek blokujcy receptory (zob.
poniej) opisywano u wielu pacjentw wystpienie
dziaa niepodanych typowych dla tej grupy substancji, ze zgonem wcznie.
Krople do oczu s sterylnymi, wodnymi lub olejowymi

roztworami albo te zawiesinami, ktre zakrapia si do worka spojwkowego. Aby unikn podranie, powinny one
by izotoniczne z pynem zowym i w miar moliwoci
mie warto pH zblion do zjologicznej (izohydria).
Za pomoc substancji zwikszajcych lepko (np. metylocelulozy, alkoholu poliwinylowego) mona przeduy
czas utrzymywania si wodnych roztworw kropli do oczu
w miejscu podania i tym samym przeduy czas ich dziaania. Pojedyncza dawka powinna by zawarta w objtoci
jednej kropli (ok. 50 l), poniewa objto cieczy zowej
w oku wynosi tylko okoo 10 l (maksymalnie 30 l). Dlatego te podanie objtoci wikszej od jednej kropli prowadzi do jej wypywania na skr lub odpyw do nosa,
co w drugim przypadku wie si ze zwikszonym niebezpieczestwem wystpienia oglnoustrojowych dziaa
niepodanych.
Maci do oczu stanowi alternatywn posta lekw
w stosunku do kropli ocznych. Nie powinny one wywoywa podranie, natomiast powinny ulega szybkiemu
rozprowadzeniu w postaci cienkiego lmu na powierzchni
gaki ocznej, jak rwnie utrzymywa si na niej i moliwie w maym stopniu upoledza zdolno widzenia. Maci
do oczu s najczciej aplikowane na noc.
Szczeglne waciwoci farmakokinetyczne lekw

stosowanych w okulistyce. Jeeli chcemy, by podawane miejscowo leki stosowane w leczeniu chorb
oczu nie wnikay (lub tylko w ograniczonym stopniu)
do wntrza gaki ocznej, to musz one by hydrolne,
ewentualnie mog posiada jedynie nieznaczne waciwoci lipolne. Do takich wskaza wybiera si zatem z okrelonej grupy lekw tylko zwizki rozpuszczalne w wodzie. Z drugiej strony leki, ktre maj
dziaa wewntrz gaki ocznej, powinny posiada
waciwoci amlne, aby mc przenika zarwno
przez kompartmenty hydrolne, jak i lipolne (m.in.
rogwka, przednia komora oka).
Poniewa przy aplikacji kropli ocznych stosunkowo dua cz podanej dawki leku odpywa przez
kana nosowo-zowy do nosa i z ominiciem wystpujcego przy podaniu doustnym efektu pierwszego
przejcia moe wchon si z jamy nosowo-gar-
8.5.1.
Jaskra
Pojcie jaskry obejmuje rne, szczeglnie znaczce i czste formy choroby oczu, ktra prowadzi
do uszkodzenia tarczy nerwu wzrokowego z powstaniem ubytkw pola widzenia. Gwnym czynnikiem
ryzyka w powstawaniu uszkodze zwizanych z jaskr jest zbyt wysokie osobnicze cinienie rdgakowe. Gdy jaskra wystpi bez poprzedzajcej j choroby oczu, mamy wtedy do czynienia z jaskr pierwotn. Natomiast jaskra wtrna jest nastpstwem
istniejcej lub uprzednio wystpujcej choroby oczu,
np. wewntrzgakowego stanu zapalnego, lub choroby oglnej.
W jaskrze z otwartym ktem przesczania (jaskrze prostej), najczstszej postaci jaskry (ponad 90% przypadkw),
ciecz wodnista poprzez szeroki kt tczwkowo-rogwkowy dociera bez trudnoci do beleczkowania (zob. ryc.
B 8.5.-1), jednak z powodu zmian strukturalnych utkania
beleczkowego z trudnoci przez nie przenika. Inn przyczyn utrudnionego odpywu cieczy wodnistej moe by
wzmoony opr w kanale Schlemma, jak rwnie wzrost
cinienia w yach odprowadzajcych ciecz wodnist. Rozrnia si przy tym jaskr z wysokim oraz z normalnym
(niskim) cinieniem rdgakowym. Przy jaskrze z wysokim cinieniem rdgakowym cinienie to jest wysze ni
21 mm Hg, a z kolei w jaskrze normocinieniowej zawiera
si w przedziale 1021 mm Hg. Prawdopodobnie u podoa
jaskry z normalnym cinieniem rdgakowym ley szczeglna wraliwo wkien nerwu wzrokowego, np. na zaburzenia w mikrokreniu, tak e typowe uszkodzenia tarczy nerwu wzrokowego i ubytki w polu widzenia powstaj
ju przy wartociach cinienia rdgakowego niszych ni
20 mm Hg.
W ostrej, zdecydowanie rzadszej (mniej ni 5% wszystkich przypadkw) jaskrze z wskim ktem przesczania wzrost cinienia rdgakowego jest spowodowany,
jak wynika z samej nazwy, zweniem kta tczwkoworogwkowego i zablokowaniem w wyniku tego odpywu
cieczy wodnistej. Mamy wtedy do czynienia z szybko rozwijajcym si cikim obrazem choroby z wartociami cinienia rdgakowego rzdu 6080 mm Hg, silnymi blami
2010-01-07 22:14:33
Oko
751
na podstawie bada prolaktycznych oraz od odpowiednio wczenie podjtego leczenia.
rogwka
beleczkowanie
8.5.1.2.
Leki stosowane w jaskrze
We wczesnym postpowaniu w jaskrze siga si zazwyczaj do farmakoterapii. Jej celem jest zmniejszenie produkcji cieczy wodnistej, poprawa jej odpywu przez beleczkowanie lub kana Schlemma i/lub
zwikszenie naczyniwkowo-twardwkowego transportu cieczy wodnistej. Celom tym su:
ya
kana
Schlemma
ciao rzskowe
B
tczwka
rogwka
leki blokujce receptory -adrenergiczne (-blokery, -adrenolityki),

sympatykomimetyki,
beleczkowanie
parasympatykomimetyki,
inhibitory anhydrazy wglanowej,
pochodne prostaglandyn,
ya
kana
Schlemma
diuretyki osmotyczne jako leki stosowane w stanach nagych.
tczwka
Ryc. B 8.5-1. Szeroki (A) i wski (B) kt tczwkowo-rogwkowy

(przesczania) (wedug Leydheckera i Krieglsteina). Sie beleczek (beleczkowanie) jest tworem gbczastym, wycieajcym
kt tczwkowo-rogwkowy. Przez pory w beleczkowaniu ciecz
wodnista przepywa do kanau Schlemma i stamtd dalej do
naczy ylnych.
gowy, nudnociami i czsto take wymiotami (ostry atak

jaskry). Z powodu obrzku nabonka rogwki oraz niedostatecznego ukrwienia siatkwki wskutek podwyszonego
cinienia rdgakowego dochodzi do znacznego pogorszenia zdolnoci widzenia.
Due znaczenie jaskry jako choroby wynika z tego,

e razem ze zwyrodnieniem plamki tej i retinopati cukrzycow naley do trzech najczstszych przyczyn lepoty w krajach wysoko uprzemysowionych.
Jaskra dotyka 12% populacji w wieku powyej 40
lat i wraz z wiekiem czsto tej choroby si zwiksza. Na pocztku choroby zazwyczaj nie wystpuj
adne subiektywne objawy, wic jeli pacjent nie zostanie w por przebadany przez lekarza, zauwaa on
u siebie chorob dopiero po pojawieniu si znacznych ubytkw w polu widzenia. Z tego powodu rokowanie istotnie zaley od wczesnego rozpoznania
Dopiero gdy leczenie farmakologiczne okae si niewystarczajce do opanowania choroby, wymagane

jest postpowanie chirurgiczne.
8.5.1.2.1.

-adrenergiczne
Leki blokujce receptory -adrenergiczne s przede wszystkim stosowane w leczeniu jaskry z otwartym ktem przesczania. Ich gwne zalety polegaj
na tym, e przy skutecznym dziaaniu obniajcym
cinienie rdgakowe nie wpywaj na szeroko
renic ani na akomodacj, a take z powodu wzgldnie dugiego czasu dziaania pozwalajcego na podawanie tylko dwa razy na dob. Mechanizm dziaania
tej grupy lekw polega na zmniejszaniu wytwarzania
cieczy wodnistej.
W tab. B 8.5-1 podano przykady preparatw blokujcych receptory stosowanych w okulistyce. Najlepiej udokumentowane s dowiadczenia zwizane
ze stosowania tymololu. Nie wykazano wyszoci
innych, stosowanych w terapii jaskry -blokerw nad
timololem.
Mimo stosowania miejscowego (w postaci 0,10,5-proc. roztworu) mog wystpi, jak ju wspomniano, typowe dla -blokerw oglne dziaania niepodane (zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, bradykardia, dolegliwoci astmatyczne).
Oko
ciao rzskowe
B8
2010-01-07 22:14:33
752
Oko
Tabela B 8.5-1. Leki blokujce receptory -adrenergiczne stosowane w leczeniu jaskry (przykady)
Tabela B 8.5-2. Sympatykomimetyki stosowane w leczeniu jaskry
Nazwa
midzynarodowa
Preparat handlowy
Nazwa
midzynarodowa
Preparat handlowy
betaksolol
Betoptima, Optibetol, Betoptic, Betabion
apraklonidyna
Iopidine
karteolol
Arteoptic, Cartebak, Carteol LP
brimonidyna
Alphagan, Luxfen, Clarix
lewobunolol
Vistagan
klonidyna
metipranolol
Betamann
Clonid-Ophtal, Dispaclonidin,
Isoglaucon
tymolol
Arutimol, Timo-COMOD, TimoEDO, Tim-Ophtal, Apo-Timol, Cusimolol, Oftan

Timolol, Oftensin, Timohexal, Timoptic
dipiwefryna
d Epifrin, Glaucothil
wystpujcemu pocztkowi dziaania w postpowaniu w ostrym napadzie jaskry.

Roztwr 0,5-proc. apraklonidyny stosowany jest
trzy razy na dob, winian brimonidyny w postaci
0,2-proc. roztworu dwa razy na dob, a 0,0625
0,125-proc. roztwr klonidyny dwa do trzech razy
na dob.
Jako dziaania niepodane wystpi mog przede
wszystkim zaburzenia dotyczce gaki ocznej (m.in.
pieczenie oczu, uczucie ciaa obcego w oku) i dalej
ju jako efekty oglnoustrojowe sporadycznie mog
pojawi si uczucie zmczenia, zawroty gowy, spadek cinienia krwi i inne.
Przeciwwskazaniem do stosowania tej grupy lekw s cikie dolegliwoci sercowo-kreniowe,
jak rwnie rwnoczesna farmakoterapia z uyciem
inhibitorw MAO, innych sympatykomimetykw
lub trjpiercieniowych lekw przeciwdepresyjnych.
Leki te nie powinny te by stosowane u maych dzieci z powodu opisanych dziaa niepodanych.
(EDO = Ein-Dosis-Ophtiole = pojemniki jednodawkowe = miniomsy)
Z tego te powodu krople oczne zawierajce -blokery s przeciwwskazane przy wspistniejcej astmie
oskrzelowej, spastycznym zapaleniu oskrzeli, zaburzeniach przewodnictwa przedsionkowo-komorowego oraz w cikim alergicznym nieycie nosa.
8.5.1.2.2.
Sympatykomimetyki
Z grupy sympatykomimetykw jako leki przeciwjaskrowe s stosowane: bdca 2- agonist klonidyna i jej analogi apraklonidyna oraz brimonidyna,
jak rwnie pochodna adrenaliny dipiwefryna (zob.
tab. B 8.5-2).
Agonici receptorw 2, podobnie jak -blokery,
obniaj cinienie rdgakowe w wyniku zmniejszenia wytwarzania cieczy wodnistej. Podczas gdy
klonidyna i brimonidyna w monoterapii lub w poczeniu z -blokerem stosowane s w dugoterminowym leczeniu pacjentw chorych na jaskr, apraklonidyna nadaje si przede wszystkim do zapobiegania
wzrostowi cinienia rdgakowego po zabiegach
chirurgicznych w obrbie gaki ocznej (np. laserowym naciciu tczwki), jak rwnie dziki szybko
Dipiwefryna, ktra jako diester atwiej penetruje

przez rogwk oka ni adrenalina, ulega szybkiej hydrolizie do waciwej substancji czynnej, czyli wanie adrenaliny. Za mechanizm jej dziaania przyjmuje si popraw odpywu cieczy wodnistej w wyniku
stymulacji receptorw 2- adrenergicznych znajdujcych si w beleczkowaniu. Wskazaniem do stosowa-
OH
Cl
Cl
NH
HN
apraklonidyna
NH
Br
N
H2N
(H3C) 3C
NH
HN
N
brimonidyna
O
O
CH3
O
C(CH3) 3
dipiwefryna
2010-01-07 22:14:34
Oko
8.5.1.2.3.
Parasympatykomimetyki (miotyki)
Parasymaptykomimetyki przy podaniu miejscowym

do gaki ocznej wywouj dugotrway skurcz minia zwieracza renicy i minia rzskowego. W wyniku tego z jednej strony zweniu ulega renica (dziaanie miotyczne), a z drugiej strony w nastpstwie
rozszerzenia przewodw odprowadzajcych ciecz
wodnist (rozszerzenie otworw w sieci beleczkowania) dochodzi do kilkugodzinnego spadku cinienia
rdgakowego. To odpowiada za korzystne dziaanie parasympatykomimetykw u pacjentw z jaskr,
zwaszcza gdy mamy do czynienia z jaskr z wskim
ktem przesczania.
W tab. B 8.5-3 zestawiono parasympatykomimetyki stosowane w farmakoterapii jaskry. Zdecydowanie najczciej stosowan substancj jest pilokarpina.
Karbachol jest stosowany 3 razy dziennie w postaci 13-proc. roztworu, a pilokarpina 4 razy dziennie jako roztwr 0,52(3)-proc.
Niekorzystnym efektem jest to, e wskutek skurczu
minia rzskowego oko akomoduje do bliy, przez
co przede wszystkim u modszych pacjentw wystpuj przejciowe zaburzenia widzenia w postaci
krtkowzrocznoci. Ponadto z powodu dugotrwaego zwenia renicy pogorszeniu ulega zdolno widzenia o zmierzchu i noc, co szczeglnie u starszych
pacjentw wraz z pocztkami zmtnienia soczewki
moe by bardzo uciliwe.
Jako kolejne dziaania niepodane mog wystpi: wzmoone wydzielanie cieczy zowej, zaczerwienienie oczu oraz kurcz minia rzskowego
z blem oczu i gowy. Poza tym przy dugotrwaym
stosowaniu istnieje ryzyko rozdarcia lub odklejenia
si siatkwki. Z powodu tych dziaa niepodanych,
jak rwnie dziki wprowadzeniu nowych lekw
przeciwjaskrowych (zob. poniej) stosowanie parasympatykomimetykw w terapii jaskry, z wyjtkiem
Tabela B 8.5-3. Parasympatykomimetyki stosowane w leczeniu

jaskry
Nazwa
midzynarodowa
Preparat handlowy
karbachol
Carbamann, Isopto-Carbachol, Miostat
pilokarpina
Pilocarpin ankerpharm, Pilomann, Pilopos,

Spersacarpin, Pilocarpinum 3% HEC,
Pilocarpinum WZF 2%
postpowania w ostrym napadzie jaskry z wskim ktem przesczania, znacznie si zmniejszyo.

Przy spowodowanej zmianami soczewki jaskrze
wtrnej, ostrym zapaleniu tczwki oraz uszkodzeniach rogwki stosowanie parasympatykomimetykw jest przeciwwskazane.
8.5.1.2.4.
Inhibitory anhydrazy wglanowej
Anhydraza wglanowa ma istotny udzia w wydzielaniu cieczy wodnistej. Poprzez zablokowanie funkcji
tego enzymu mona doprowadzi do efektywnego
zmniejszenia wytwarzania cieczy wodnistej.
Pocztkowo jedynym stosowanym inhibitorem anhydrazy wglanowej by acetazolamid przeznaczony
do stosowania oglnego, dopiero pniej wprowadzono do terapii nadajce si do miejscowego stosowania dorzolamid i brinzolamid.
Acetazolamid jest praktycznie stosowany jeszcze
tylko w ostrym napadzie jaskry w dawce wynoszcej
od 500 do 1000 mg podawanej doylnie (razem z kroplami ocznymi zawierajcymi pilokarpin, -bloker
i/lub apraklonidyn, a take z wlewem doylnym
20-proc. mannitolu; zob. poniej).
Dorzolamid i brinzolamid nadaj si do stosowania w monoterapii albo w poczeniu z inhibitorami
receptorw -adrenergicznych w przewlekym leczeniu wszystkich postaci jaskry. Podobnie jak -blokery, nie powoduj one adnych zmian renic lub zaburze akomodacji.
Dorzolamid stosowany jest w postaci 2-proc. roztworu aplikowanego 3 razy na dob, a brinzolamid
jako 1-proc. roztwr 2 razy na dob.
Jako dziaania niepodane przy stosowaniu brinzolamidu i dorzolamidu mog pojawi si: przejciowo zamglone widzenie, nieprawidowe odczucia
dotyczce gaek ocznych, zaburzenia smaku, ble
gowy, parestezje i reakcje alergiczne.
Inhibitory anhydrazy wglanowej nie powinny
by stosowane przy nadwraliwoci na sulfonamidy
Oko
nia dipiwefryny jest jaskra z otwartym ktem przesczania.

Dawkowanie stanowi jedna kropla 0,1-proc. roztworu aplikowana co 12 godzin.
Jako dziaania niepodane opisywano pieczenie
oczu, odczynowe zaczerwienienie spojwek, niewyrane widzenie, rozszerzenie renicy, zatkanie
przewodw nosowych i uszkodzenie bony luzowej
nosa.
Dipiwefryna jest przeciwwskazana u pacjentw
z jaskr z wskim ktem przesczania, poniewa sama
moe prowadzi do zwenia kta przesczania.
753
B8
2010-01-07 22:14:34
754
Oko
O
S
O
S
CH3
H2NO2S
S
H2NO2S
HN
HN
C2H5
w wywiadzie, jak rwnie w cikich zaburzeniach

czynnoci nerek oraz w kwasicy hiperchloremicznej.
8.5.1.2.5. Analogi prostaglandyn

Analogi prostaglandyny F2 latanoprost i trawoprost, bdce rwnoczenie prolekami w postaci estrw, obniaj cinienie rdgakowe poprzez
usprawnienie naczyniwkowo-twardwkowego odpywu cieczy wodnistej. (Drog t odpywa w przypadku modych osb do 30% cieczy wodnistej, natomiast
wraz z wiekiem ilo ta ulega znacznemu obnieniu,
w wyniku czego wzrasta ryzyko wystpienia jaskry).
Pochodne prostaglandyn s stosowane u pacjentw
z jaskr z otwartym ktem przesczania. Ze wzgldu
na korzystne dawkowanie 1 raz na dob, jak rwnie z powodu silnego dziaania obniajcego cinienie rdgakowe leki te s czsto stosowane w terapii
pierwszego rzutu.
Oba leki aplikowane s jednokrotnie na wieczr
(latanoprost w postaci 0,005-proc. roztworu, a trawoprost w postaci 0,004-proc. roztworu).
Charakterystycznym dziaaniem niepodanym jest
(powolny) utrzymujcy si wzrost iloci brzowego
pigmentu w tczwce wskutek zwikszenia zawartoci melaniny w melanocytach tczwki, bdcy
szczeglnie widoczny u pacjentw z mieszanym zabarwieniem (np. niebiesko-, szaro- lub zielonobrzowym) tczwki. Do innych dziaa niepodanych
moemy zaliczy: uczucie ciaa obcego w oku, przekrwienie spojwki, stopniowe zmiany rzs, obrzki okoooczodoowe oraz obrzk rogwki, a take
(rzadko) zapalenie tczwki i wysypk.
Latanoprostu nie mog stosowa pacjenci noszcy soczewki kontaktowe. Rwnie przy aplikacji
trawoprostu soczewki kontaktowe musz by zdjte
i mog by ponownie zaoone dopiero po 15 minutach od zakroplenia.
OCH3
C2H5
brinzolamid
dorzolamid
O
S
Bimatoprost, cho take jest spokrewniony chemicznie z prostaglandyn F2 nie jest estrem, lecz amidem
i dziaa jak ten ostatni. Nie wie si take z receptorami dla prostaglandyn, lecz z receptorami prostamidowymi. (Prostamidy s dopiero niedawno odkrytymi
zwizkami endogennymi, ktre bior udzia w regulacji cinienia rdgakowego).
HO
O
CH(CH3) 2
O
HO
OH
latanoprost
HO
O
O
HO
CH(CH3) 2
OH
CF3
trawoprost
HO
NH
C2H5
O
HO
OH
bimatoprost
2010-01-07 22:14:35
Oko
8.5.1.2.6. Diuretyki osmotyczne

Za pomoc osmotycznego rodka diuretycznego np. 20-proc.
roztworu mannitolu mona uzyska szybki wzrost osmolarnoci osocza o 2030 miliosmoli i przez to odprowadzenie wody z wntrza oka do naczy krwiononych oka.
W wyniku tego dochodzi do szybkiego spadku cinienia
rdgakowego. Ponadto zmniejszenie objtoci ciaa szklistego i uwarunkowane tym przemieszczenie soczewki oraz
tczwki do tyu prowadzi do otwarcia kta teczwkowo-rogwkowego. To wyjania korzystne efekty dziaania
diuretykw osmotycznych (stosowanych rwnoczenie
z ww. substancjami) w terapii ostrego napadu jaskry z zamknitym ktem przesczania.
8.5.1.3. Wytyczne w terapii jaskry

Celem farmakologicznej terapii jaskry z otwartym
ktem przesczania jest zmniejszenie lub przynajmniej opnienie progresji choroby przez efektywne
i trwae obnienie cinienia rdgakowego do wartoci docelowej waciwej dla danego pacjenta, zalenej od tego, czy mamy do czynienia z jaskr przebiegajc z wysokim czy te z niskim cinieniem
rdgakowym.
Standardowo leczenie zaczynamy od monoterapii.
Jeli tylko nie ma przeciwwskaza (takich jak astma
oskrzelowa), lekiem pierwszego rzutu, jak ju wspomniano, jest -bloker. Alternatywnie zastosowany
moe by analog prostaglandyny lub (miejscowo)
inhibitor anhydrazy wglanowej. Jeli tym sposobem
nie uzyskamy wystarczajcego obnienia cinienia
rdgakowego, to stosujemy farmakoterapi czon -blokera (tymolol) z inhibitorem anhydrazy wglanowej, np. dorzolamidem, -blokera z analogiem
prostaglandyny, np. latanoprostem, czy te -blokera
z sympatykomimetykiem, np. brimonidyn.
W jaskrze z wskim ktem przesczania, ktra wymaga nagego postpowania, stosuje si najczciej
pilokarpin (miejscowo 12-proc. roztwr) razem
z 500 miligramami acetazolamidu podawanego doylnie oraz 20-proc. roztwr mannitolu we wlewie
z szybkoci 1,5 ml/kg m.c./godz. Nastpnie bierze
si pod uwag zastosowanie -blokera i/lub apraklonidyny. Gdy napad zostanie opanowany, mona
wdroy postpowanie operacyjne polegajce na chirurgicznej irydektomii albo laserowej irydotomii.
8.5.2.
Mydriatyki
(rodki rozszerzajce renic)
Mydriatyki stosowane s w celu diagnostycznego

rozszerzenia renicy oraz unieruchomienia tczwki
i ciaa rzskowego w przypadku wewntrzgakowych
stanw zapalnych. Mydriatycznie dziaaj (zob. tab.
B 8.5-4) parasympatykolityki poprzez wpyw na misie zwieracz renicy oraz -sympatykomimetyki,
ktrych punktem uchwytu jest z kolei misie rozwieracz renicy.
Tropikamid jest stosowany szczeglnie wtedy, gdy
jak w przypadku diagnostycznego rozszerzania renic
wymagany jest stosunkowy krtki czas tego dziaania. Natomiast jeeli potrzebne jest uzyskanie szczeglnie duego rozszerzenia renicy, to tropikamid
podawany jest razem z fenylefryn. Cyklopentolat
jest stosowany przede wszystkim w celu uzyskania
krtkotrwaego poraenia akomodacji (cykloplegii)
przy badaniu refrakcji (doborze szkie okularowych)
u dzieci. Atropina i skopolamina wykazuj szczeglnie dugi czas dziaania, ktry jest podany przy
stanach zapalnych przebiegajcych we wntrzu oka
(zapalenie tczwki, zapalenie tczwki i ciaa rzskowego).
Tabela B 8.5-4. rodki rozszerzajce renic (mydriatyki)
Nazwa
midzynarodowa
Preparat handlowy
I. Parasympatykolityki
atropina
Atropin EDO, Atropin-POS,

Atropinum sulfuricum WZF 1%,
cyklopentolat
Cyclopentolat Alcon, Zyklolat EDO
skopolamina
Boro-Scopol N
tropikamid
Mydriaticum Stulln, Mydrum, Tropicabion,

Tropicamidum WZF
-Sympatykomimetyki
II.
-Sympatykomimetyki
fenylefryna
Neosynephrin-POS, Visadron
Oko
Bimatoprost poprawia odpyw cieczy wodnistej

odbywajcy si zarwno przez beleczkowanie, jak
i przez przestrzenie kta tczwkowo-rogwkowego i w wyniku tego obnia cinienie rdgakowe
w troch wikszym stopniu ni latanoprost czy trawoprost.
Jest on rwnie aplikowany podobnie jak oba pozostae analogi prostaglandynowe, czyli raz na dob
wieczorem (w postaci 0,03-proc. roztworu).
Dziaania niepodane bimatoprostu odpowiadaj
w duej mierze tym, ktre s charakterystyczne dla
pochodnych prostaglandyny F2.
755
B8
2010-01-07 22:14:35
756
Oko
Jako dziaania niepodane najczciej opisywane

s: zaburzenia akomodacji, podranienie spojwek
oraz sucho bony luzowej nosa.
Przeciwwskazaniami do stosowania mydriatykw
s jaskra z wskim ktem przesczania oraz suche,
zanikowe zapalenie bony luzowej nosa (rhinitis sicca). Rwnie w jaskrze z otwartym ktem przesczania parasympatykolityki podwyszaj cinienie rdgakowe poprzez zwiotczenie minia rzskowego.
8.5.3.
Leki okulistyczne o dziaaniu

miejscowo znieczulajcym
Krople do oczu zawierajce rodki miejscowo znieczulajce (anestetyki lokalne) pozwalaj na uzyskanie
zniesienia czucia blu przez spojwk oraz rogwk. Dziki anestezji z uyciem kropli ocznych mona
przeprowadza operacje oczu w obrbie ich przedniego odcinka, np. usunicie niezbyt gboko tkwicego
ciaa obcego, jak rwnie operacj usunicia zamy.
Czsto stosowan substancj czynn jest oksybuprokaina. Przy operacji usunicia zamy preferencyjnie
stosowana jest silniej dziaajca tetrakaina. Kokaina, ktra bya pierwszym wprowadzonym do uycia
anestetykiem lokalnym, jest stosowana nadal, gdy
zachodzi potrzeba uzyskania szczeglnie silnej anestezji powierzchniowej. W celu przeprowadzenia
wikszych zabiegw wymagane s typowe anestetyki
powierzchniowe stosowane podczas znieczulenia nasikowego lub przewodowego.
Poniewa wielokrotne uycie kropli do oczu zawierajcych rodki znieczulajce miejscowo powoduje rozlunienie nabonka rogwki (z niebezpieczestwem perforacji rogwki i utraty oka), nie wolno ich przepisywa do samodzielnego stosowania
przez pacjenta.
H2N
okybuprokaina
Przeciwzakane
leki okulistyczne
W stanach zapalnych oka wywoanych zakaeniem

bakteryjnym, wirusowym czy grzybiczym stosowane
s te same leki, co przy innych chorobach zakanych
(zob. rozdz. B 11.2).
Ze wzgldu na szeroki zakres dziaania przeciwbakteryjnego aplikowane miejscowo gentamycyna i tobramycyna nale do antybiotykw standardowo stosowanych w okulistyce (zob. tab. B 8.5-5). Rwnie
chloramfenikol, jako antybiotyk o szerokim zakresie
dziaania, jest jeszcze stosunkowo czsto ordynowany miejscowo, w przeciwiestwie do prawie niestosowanej ju terapii oglnej z uyciem tego antybiotyku.
Tabela B 8.5-5. Leki dziaajce przeciwbakteryjnie stosowane

w okulistyce (przykady)
Nazwa
midzynarodowa
Preparat handlowy
bibrokatol
Noviform, Posiformin
chloramfenikol
Posifenicol, Detreomycyna,
Cusi-Chloramfenikol
cyprofloksacyna
Ciloxan, Proxacin
gentamycyna
Gentamicin-POS, Gentamytrex, Gent-Ophtal,

Refobacin, Gentamicin WZF
kanamycyna
Kanamycin-POS, Kanamytrex,
Kana-Stulln, Kan-Ophtal
lewofloksacyna
Oftaquix
lomefloksacyna
Okacin
norfloksacyna
Chibroxin
ofloksacyna
Floxal
tobramycyna
Tobramaxin, Tobrex, Tobrexan
C2H5
O
H3C(CH2) 3
8.5.4.
C2H5
W ostatnich latach na znaczeniu zyskay inhibitory

gyrazy. Tetracykliny s stosowane m.in. w leczeniu
zakae chlamydiami, przede wszystkim w jaglicy u dorosych. W podobnych zakaeniach u dzieci
podaje si natomiast erytromycyn. rodek antyseptyczny bibrokatol (4,5,6,7-tetrabromo-2-hydroksy-l,3,2-benzodioksabizmol) uywany jest w leczeniu
jczmienia (hordeolum), a take w stanach zapalnych
powiek i spojwki o podou infekcyjnym. Jodopo-
2010-01-07 22:14:35
Oko
widon suy do rutynowego odkaania worka spojwkowego podczas zabiegw operacyjnych.

Spord lekw przeciwwirusowych (zob. tab. B 8.56), do leczenia zakae oczu wywoanych wirusem
opryszczki nadaje si acyklowir oraz triurydyna.
Triurydyna jest wprawdzie skuteczna w zakaeniach
powierzchniowych oka, najczciej jednak w takich
wypadkach stosuje si acyklowir, poniewa moe
on by uywany zarwno w powierzchniowych, jak
i w gbokich infekcjach.
Tabela B 8.5-6. Leki przeciwwirusowe stosowane w okulistyce

(przyklady)
Nazwa
midzynarodowa
Preparat handlowy
acyklowir
Acic-Ophtal, Virupos, Zoliparin,

Zovirax, Cusiviral, Virolex
fomiwirsen
Vitravene
triflurydyna
Triflumann
Fomiwirsen, pierwszy wprowadzony do obrotu rodek antysensowny, nadaje si do miejscowego stosowania w wywoanym wirusem cytomegalii zapaleniu
siatkwki u pacjentw z AIDS.
757
Wskazaniem do stosowania lekw z tej grupy

s np. alergiczne zapalenie spojwek, zapalenie naczyniwki i siatkwki, zapalenie tczwki, zapalenie
tczwki i ciaa rzskowego, zapalenie bony naczyniowej oka lub te pooperacyjne stany zapalne.
Triamcinolon (w dawce 825 mg) jest stosowany doszklistkowo (w iniekcji do ciaa szklistego) w obrzku
plamki tej o podou cukrzycowym lub innym, jak
rwnie razem z werteporn (zob. poniej) w wysikowym (mokrym, neowaskularnym) zwyrodnieniu
plamki tej. Preparaty handlowe glukokortykosteroidw zestawiono w tab. B 8.5-7.
Tabela B 8.5-7. Leki okulistyczne zawierajce glukokortykosteroidy (przykady)

Nazwa
midzynarodowa
Preparat handlowy
deksametazon
Dexamethason-Augensalbe JENAPHARM,
Isopto-Dex, Dexamethason WZF
fosforan disodowy
deksametazonu
Dexagel, Dexa-sine, Spersadex,

Totocortin, Dexafree
fluorometolon
Efflumidex, Fluoro-Ophtal,
Fluoropos, Flucon, Flarex
octan hydrokortyzonu
Ficortril, Hydrocortison-POS N
octan prednizolonu
Inflanefran, Predni-Ophthal, Predni-POS,

Prednisolonum WZF
piwalan prednizolonu
Ultracortenol
Jako leki przeciwgrzybicze stosowane miejscowo

do oka powszechnie stosuje si nystatyn, amfoterycyn B oraz natamycyn.
Steroidowe
(glukokortykosteroidowe)
lub niesteroidowe
leki przeciwzapalne
stosowane w okulistyce
Glukokortykosteroidy s wprawdzie skuteczne w stanach zapalnych gaki ocznej niewywoanych przez

drobnoustroje, jednak stosowanie ich obarczone
jest pewnym ryzykiem, poniewa podwyszaj one
cinienie rdgakowe i przy duszym stosowaniu
prowadz do powstania jaskry i zamy. Poza tym
z powodu ich dziaania immunosupresyjnego istnieje rwnie niebezpieczestwo powstania owrzodze
rogwki w wyniku wtrnych zakae bakteryjnych,
wirusowych lub grzybiczych.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne, podobnie jak glukokortykosteroidy, stosowane s w stanach zapalnych

gaki ocznej niespowodowanych infekcj, szczeglnie w podostrych fazach choroby.
8.5.6.
(Inne) leki okulistyczne

o dziaaniu przeciwalergicznym
W prolaktyce oraz leczeniu ostrych i przewlekych

zapale spojwki o podou alergicznym sprawdzaj si leki blokujce receptory histaminowe H1, jak
Oko
8.5.5.
Stosowanie glukokortykosteroidw jest przeciwwskazane przy istniejcych urazach i owrzodzeniach

rogwki, w jaskrze, w wysychajcym zapaleniu spojwek, przy duej krtkowzrocznoci oraz w stanach
zapalnych wywoanych przez drobnoustroje.
B8
2010-01-07 22:14:36
758
Oko
rwnie kromoglikan disodowy, nedokromil oraz lodoksamid.

W tab. B 8.5-8 podano przykady preparatw handlowych.
Jako dziaania niepodane mog si pojawi m.in.:
przejciowe pieczenie oczu, sucho oka, uczucie ciaa obcego w oku, obrzk powiek lub wiatowstrt.
Tabela B 8.5-8. Leki przeciwalergiczne stosowane w chorobach
oczu (przykady)
Nazwa
midzynarodowa
Preparat handlowy
azelastyna
Allergodil, Vividrin akut Azelastin
kromoglikan disodowy
Allergo-Comod, CromoHEXAL, Opticrom,

Vividrin, Allergocrom, Cusicrom, Lecrolyn,
Polcrom
emedastyna
Emadine
epinastyna
Relestat
lewokabastyna
Livocab, Histimet
lodoksamid
Alomide
nedokromil
Irtan, Tilavist
olopatadyna
OPATANOL
8.5.7.
Leki okulistyczne dziaajce

wazokonstrykcyjnie
(naczyniokurczco)
Innymi zwizkami stosowanymi przy alergicznym zapaleniu spojwek i stanach podranie gaki ocznej, czsto
w poczeniu z innymi rodkami, s -sympatykomimetyki.
Z powodu niebezpieczestwa powstania przyzwyczajenia
bd przekrwienia czynnego przy wielokrotnym podawaniu tych lekw przeznaczone s one jedynie do terapii
krtkotrwaej. Najczciej stosowan substancj czynn
jest tetryzolina.
Dziaania niepodane i przeciwwskazania odpowiadaj w duej mierze tym, ktre s charakterystyczne dla
mydriatykw.
8.5.8
Dekspantenol
Dekspantenol, jeden z najczciej ordynowanych

preparatw okulistycznych, znajduje zastosowanie
w terapii wspomagajcej zmian skry i spojwek
oka, np. ubytkw rogwki lub stanw zapalnych rogwki.
8.5.9.

zwyrodnienia plamki tej
Zwyrodnienie plamki tej zwizane z wiekiem

(AMD), w ktrym w wyniku procesw degeneracyjnych uszkodzeniu ulega centralna cz siatkwki,
jest najczstsz przyczyn znacznego ubytku wzroku (a do lepoty wcznie) u pacjentw powyej 65
roku ycia.
Moemy przy tym rozrni dwie formy AMD,
tzw. such oraz mokr (wysikow, neowaskularn).
W formie suchej, z ktr mamy do czynienia
w 80% zachorowa, w wyniku procesw starzenia
dochodzi do atroi nabonka barwnikowego oraz
siatkwki.
Z kolei w formie mokrej dochodzi do wysiku
z naczy wosowatych naczyniwki (std forma mokra) jak rwnie do poddokowej neowaskularyzacji
naczyniwki (tworzenie nowych naczy pod siatkwk centraln) z rwnoczesnymi krwawieniami z tych
nieprawidowych, kruchych naczy.
Farmakoterapia suchej formy AMD jest jak dotychczas niezadowalajca. Zaleca si stosowanie diety
bogatej w witaminy oraz w cynk w celu prolaktyki
przejcia suchej formy w wysikow form zwyrodnienia plamki tej i zmniejszenia progresji choroby,
chocia korzystne efekty s dyskusyjne. Podobnie
wyglda sytuacja z dogakowym podawaniem glukokortykosteroidw.
W leczeniu mokrej formy AMD stosuje si tzw. terapi fotodynamiczn (PDT) z uyciem werteporny
aktywowanej promieniami wiata pochodnej benzoporryny.
Werteporna jest podawana we wlewie doylnym (6
mg/m2 powierzchni ciaa), we krwi wie si z lipoproteinami o maej gstoci (LDL) i odkada si w postaci kompleksw z LDL przede wszystkim w szybko
proliferujcych komrkach, a wic take rdgakowo w rdbonku nowo tworzcych si naczy.
Po 15 minutach od rozpoczcia infuzji barwnik zmagazynowany w oku zostaje aktywowany za pomoc
czerwonego wiata laserowego (50 J/cm2). Energia
uwalniana przy jego powrocie do stanu wyjciowego prowadzi do powstania tlenu singletowego, ktry
przez lokalne uszkodzenia komrek i nastpowe tworzenie zakrzepw powoduje zamknicie nieprawidowych naczy.
W cigu dwch dni po tym zabiegu oczy i skra
musz by chronione przed promieniowaniem wietlnym.
2010-01-07 22:14:36
Oko
CH3
H3COOC
H3COOC
H3C
H3C
NH
CH3
OCH3
H3C
HN
NH
H3C
O
CH2
H3COOC
HN
CH3
H3COOC
CH2
CH3
O
OH
759
OCH3
OH
werteporfina
(2 stereoizomery w stosunku 1:1)
Now, uzupeniajc metod w leczeniu mokrej

formy zwyrodnienia plamki tej stao si zastosowanie inhibitorw angiogenezy, tzn. substancji, ktre w wyniku interakcji z czynnikiem wzrostu
rdbonka naczyniowego (VEGF) uniemoliwiaj
lub przynajmniej zmniejszaj powstawanie nowych
naczy w naczyniwce oka. Do tak dziaajcych
zwizkw nale: pegaptanib pegylowany oligonuklueotyd, bewacizumab rekombinowane, humanizowane przeciwciao skierowane przeciw VEGF
oraz ranibizumab fragment przeciwciaa przeciw
VEGF (rhuFab V2). Leki te s podawane doszklistkowo w odstpie od 4 do 6 tygodni (dawkowanie:
0,3 mg pegaptanibu co 6 tygodni, 11,25 mg bewacizumabu co 4 tygodnie lub 0,5 mg ranibizumabu
co 4 tygodnie).
Najczciej opisywanymi dziaaniami niepodanymi byy m.in. podranienia oczu, podwyszone
cinienie rdgakowe, krwotoki spojwkowe lub
obrzk rogwki.
Inhibitory angiogenezy s przeciwwskazane w infekcjach oczu.
Octan anekortawu jest znajdujc si jeszcze w fazie

bada klinicznych angiostatycznie dziaajc substancj aktywn o budowie chemicznej podobnej do kortyzolu. Zwizek ten jednak nie wykazuje waciwoci typowych dla glukokortykosteroidw, szczeglnie
dziaania podwyszajcego cinienie rdgakowe.
Prawdopodobnie wyprze on dotychczas stosowane
O
O
CH3
CH3
CH3
OH
H
H
O
octan anekortawu
Oko
Werteporna jest metabolizowana przez esterazy

wtrobowe i osoczowe do kwasu dikarboksylowego
pochodnego benzoporryny, a wydalana jest przede
wszystkim z kaem.
Jako dziaania niepodane opisywano zaburzenia
widzenia (m.in. niewyrane, zamazane widzenie),
nudnoci, wid, ble plecw w czasie infuzji leku
oraz reakcje alergiczne.
Przeciwwskazaniami do zastosowania werteporny s porria oraz cikie zaburzenia funkcji wtroby.
B8
2010-01-07 22:14:37
760
Oko
w zwyrodnieniu plamki tej glukortykosteroidy jak

np. triamcinolon (zob. powyej).
8.5.10. rodki tworzce warstw

ochronn na powierzchni
rogwki i spojwki
Leki okulistyczne zawierajce rodki tworzce lm
ochronny na powierzchni oka s stosowane jako
sztuczne zy w zespole suchego oka (keratoconjunctivitis sicca, kseroftalmia) oraz w pielgnacji rogwki i spojwki podczas gojenia si powierzchniowych uszkodze, a take jako rodek do nawilania
soczewek kontaktowych. Odpowiednie preparaty zawieraj rne substancje nieczynne farmakologicznie
(zob. tab. B 8.5-9).
Tabela B 8.5-9. Sztuczne zy, rodki nawilajce (przykady)

Nazwa
midzynarodowa
Preparat handlowy
karbomer
Liposic, Siccapos, Vidisic,

Visc-0phthal, Oftagel
karmeloza
Cellufresh, Cellumed, Celluvisc
kwas hialuronowy
HYLO-COMOD, Hylovision,
Vislube, Vismed
hypromeloza
Artelac, Sicca-Stulln, Sic-Ophthal N,

Sic-Ophthal sine, Isopto Tears, Tears
naturale II, Tears naturale Free
alkohol poliwinylowy
Liquifilm N, Vistil, Lacrimal
poliwidon
Arufil, Lacophthal, Oculotect fluid,

Vidisept EDO
sine = bez dodatku rodkw konserwujcych
2010-01-07 22:14:37
Skra
Skra
Skra jest najwikszym narzdem. Tworzy ona zewntrzn powierzchni organizmu i tym samym stanowi barier midzy otoczeniem oraz rodowiskiem
wewntrznym. Skra:
chroni tkanki przed uszkodzeniami chemicznymi
oraz zycznymi, w tym gwnie mechanicznymi,
a take przed wtargniciem mikroorganizmw,
bierze udzia w regulacji temperatury ciaa przez

zwanie lub rozszerzanie naczy krwiononych,
jak rwnie przez parowanie potu,
Skra
9.
761
jako narzd zmysw przekazuje za pomoc licznych receptorw wraenie ucisku, temperatury
oraz bodce blowe.
B9
zapobiega nadmiernemu wysuszeniu, umoliwiajc

jednak zjologiczne parowanie wody (przeznaskrkowa utrata wody),
9.1. Budowa skry

Skra skada si z:
naskrka (epidermis) wraz z jego przydatkami (gruczoy, wosy, paznokcie),
skry waciwej (dermis).
Naskrek wraz ze skr waciw okrela si cznie mianem skry (cutis) (zob. ryc. B.9-1). Pod skr znajduje si tkanka podskrna (tela subcutanea).
ktra bez ostrej granicy przechodzi w skr waciw
i wie j z podoem.
9.1.1.
Naskrek (epidermis)
Naskrek skada si z wielowarstwowego, rogowaciejcego nabonka paskiego o gruboci od 40 m

do 1,6 mm. Najcieszy naskrek wystpuje na powiekach, natomiast najgrubszy w miejscach szczeglnie
naraonych na dziaanie si mechanicznych (donie,
podeszwy stp). Naskrek jest zakotwiczony w skrze waciwej za porednictwem kulistych brodawek
skrnych oraz gruczow i mieszkw wosowych.
Skra waciwa jest rwnie rdem substancji odywczych dla naskrka.
Naskrek zbudowany jest gwnie z keratynocytw, wrd ktrych ulokowane s melanocyty wytwarzajce melanin, komrki Langerhansa prezentujce
antygen i inne.
Warstwy naskrka. Keratynocyty powstajce w warstwie podstawnej (zob. poniej) wdruj w stron powierzchni naskrka, ulegajc stopniowemu rnicowaniu, spaszczeniu oraz rogowaceniu. Odzwierciedleniem tego procesu s poszczeglne warstwy
naskrka (zob. ryc. B 9-1). Od zewntrz wyrnia si
kolejno:
warstw rogow (stratum corneum),
warstw ziarnist (stratum granulosum),
warstw rozrodcz (stratum germinativum), ktra
dzieli si na warstw kolczyst (stratum spinosum)
oraz warstw podstawn (stratum basale).
Warstwa rogowa skada si ze spaszczonych, cakowicie zrogowaciaych, bezjdrzastych komrek (korneocytw), ktre nieustannie oddzielaj si od powierzchni skry w postaci drobnych usek.
Warstwa rogowa stanowi barier oraz system
spichrzowy skry. Zapobiega ona nadmiernemu parowaniu wody oraz wnikaniu substancji obcych, a ponadto wie liczne substancje, ktre nastpnie ulegaj
powolnemu uwalnianiu.
Warto pH skry, wynoszca w jej powierzchniowych warstwach okoo 5, ma szczeglne znaczenie dla
mikroory bakteryjnej i grzybiczej, skadajcej si gwnie z gronkowcw, bakterii z rodzaju Propionibacterium
oraz drodakw z rodzaju Pityrosporum, ktrych znaczenie zaley od okolicy skry.
2010-01-07 22:14:37
762
Skra
ujcie gruczou potowego
wos
naskrek
(epidermis)
skra
waciwa
(corium,
dermis)
wos
warstwa
rogowa
warstwa
rozrodcza
wkna nerwowe
z komrkami Merkela
gruczo
ojowy
gruczo ojowy
naczynia chonne
misie
mieszka
wosowego
ciaka Ruffiniego
tkanka tuszczowa
tkanka
podskrna
(subcutis)
wkna nerwowe
ciaek Ruffiniego
ciaka Paciniego
brodawka wosa gruczo potowy
ya ttnica
Ryc. B 9.1-1. Pionowy przekrj przez skr (wedug Thewsa, Mutschlera, Vaupela).
Warstwa ziarnista obejmuje zaledwie 25 warstw

paskich komrek z maymi jdrami. W tej warstwie
do przestrzeni midzykomrkowej wydzielane s keratynosomy. Zawieraj one ceramidy, wane skadniki lipidw naskrkowych odpowiedzialnych za funkcje warstwy rogowej jako bariery skrnej.
W 48 warstwach warstwy kolczystej znajduj si
obkurczone, wieloktne komrki poczone za porednictwem desmosomw. Dodatkowe wzmocnienie
pocze midzykomrkowych stanowi tonobryle.
Regeneracja naskrka zachodzi w warstwie podstawnej, warstwie cylindrycznych komrek z owalnymi jdrami. Kompartment naskrkowy cechuje si
znaczn wydolnoci metaboliczn, np. w zwizku
z obecnoci esteraz.
Keratynocyty i broblasty skry waciwej wytwarzaj take inne enzymy metaboliczne, np. sulfotransferazy czy izoformy cytochromu P-450.
9.1.2.
Skra waciwa (dermis)

oraz tkanka podskrna
Skra waciwa (dermis). Skra zwierzca, bdca

take surowcem w przemyle garbarskim, skada si
z dwch warstw: brodawkowatej (stratum papillare)
oraz siateczkowatej (stratum reticulare). W warstwie
brodawkowatej wystpuj liczne drobne bryle, jak
rwnie komrki (histiocyty, komrki tuczne) oraz
naczynia wosowate.
Warstwa siateczkowata skada si z wytrzymaych,

splecionych pczkw wkien kolagenowych oraz
wkien sprystych (elastyna i mikrobryle) zapewniajcych elastyczno skry, a take z broblastw.
Tkanka podskrna. Skra waciwa przechodzi bez

ostrej granicy w tkank podskrn lun, pasmowato uoon tkank czn, wrd ktrej w postaci pacikw rozmieszczona jest rnie rozwinita tkanka
tuszczowa (panniculus adiposus). Podskrna tkanka
tuszczowa suy gwnie do ochrony przed zimnem,
a ponadto stanowi zapas energii.
Unaczynienie. W podskrnych pasmach tkanki cznej przebiegaj ttnice i yy (oraz naczynia chonne)
tworzce w dolnej warstwie skry waciwej splot
gboki. Z tego splotu wychodz naczynia (ttniczki
i yki), ktre w grnej czci warstwy siateczkowatej
tworz splot naczyniowy powierzchowny, zaopatrujcy drog naczy wosowatych ciaa brodawkowate.
Std na drodze dyfuzji odywiany jest niezawierajcy
naczy naskrek.
Unerwienie. Ukad nerwowy skry jest bardzo zoony, a funkcja niektrych struktur nerwowych pozostaje nieznana. W skrze zlokalizowany jest zmys
dotyku i pooenia, a take odczuwanie ucisku, wibracji, temperatury, blu i widu.
2010-01-07 22:14:37
Skra
Przydatki skry
Do przydatkw skry zalicza si:

paznokcie,
wosy,
gruczoy ojowe,
gruczoy apokrynowe (zapachowe),
gruczoy potowe.
Paznokcie. Najwaniejsz czci narzdu paznokciowego s lekko wypuke pytki paznokciowe pokrywajce strony grzbietowe dystalnych paliczkw rk
i stp, stanowice ochron oraz oparcie dla opuszek
palcw. Pytka paznokciowa ley na oysku paznokcia, odrost pytki odbywa si w macierzy paznokcia
znajdujcej si pod tylnym brzegiem pytki paznokciowej (obczek).
Wosy. Wosy s gitkimi i wytrzymaymi na rozciganie nitkowatymi strukturami z keratyny o gruboci
5200 m. Cz wosa wystajc ze skry okrela si mianem odygi wosa, cz ukryta w skrze
to korze wosa. Osadzony jest on w mieszku wosowym, bdcym wgobieniem nabonka powierzchni
skry (zob. ryc. B 9-1). Dolna cz wosa rozszerza
si w cebulk wosow, osadzon na brodawce wosowej odpowiedzialnej za odywienie wosa. Z cebulki wosowej, skadajcej si z niezrnicowanych
komrek macierzystych oraz melanocytw, wyrasta
dziennie okoo 0,4 mm wosa. Rozrnia si mieszki
wosw kocowych, ktre sigaj a do tkanki podskrnej i tworz grube wosy, oraz mieszki wosw
meszkowych, ktre kocz si w skrze waciwej
i z ktrych wychodz wosy krtkie i cienkie (meszek). Siwienie wosw jest spowodowane niedostatecznym wytwarzaniem barwnika lub pojawieniem
si przestrzeni powietrznych w strukturze wosa.
ysienie najczciej wie si z cakowit atro

brodawek wosowych. Typow przyczyn ysienia
jest genetycznie uwarunkowane wzmoenie przemiany testosteronu do dihydrotestosteronu, a take
wzmoone wytwarzanie receptorw androgenowych
w miejscu ysienia.
Gruczoy ojowe. Wikszo gruczow ojowych
powstaje z nabonka narzdu wosowego i uchodzi
do mieszka wosowego (zob. ryc. B 9.1-1). Dlatego
okrela si je mianem gruczow ojowych mieszkowych. Niezwizane z mieszkami wosowymi, wolne gruczoy ojowe, wystpuj w przedsionku nosa,
na czerwieni wargowej oraz na narzdach pciowych.
Gruczoy ojowe skadaj si z duych, zawierajcych
liczne kropelki tuszczu (lipidy oju skrnego), wieloktnych komrek, ktre ulegaj rozpadowi, w caoci
przeksztacajc si w wydzielin gruczow ojowych.
Wydzielina ta przedostaje si do mieszka wosowego,
a stamtd na powierzchni skry, pokrywajc j wraz
z wosami ochronn warstw tuszczow. Czynno
gruczow ojowych, ktra jest stymulowana przez
hormony androgenne, ma istotne znaczenie w dermatologii: pacjenci z nadprodukcj tych gruczow
(ojotok) choruj po czci na zupenie inne choroby
skry i wymagaj innego leczenia ni pacjenci ze zbyt
skp produkcj oju (sebostaza).
Skra
9.1.3.
763
B9
Gruczoy apokrynowe, zapachowe. Gruczoy te

rwnie uchodz do mieszka wosowego. U ludzi wystpuj one tylko w doach pachowych, przewodach
suchowych zewntrznych, brodawkach sutkowych,
powiekach oraz narzdach pciowych. Wytwarzaj
tust, zasadow wydzielin.
Gruczoy potowe. Gruczoy te rozmieszczone s na
caej powierzchni ciaa, a ich czn liczb szacuje si
na 2 miliony. Wystpuj one niezalenie od mieszkw wosowych (zob. ryc. B 9.1-1). Wydzielina tych
gruczow pot zawiera sole, kwasy oraz mocznik.
2010-01-07 22:14:38
764
Skra
9.2. Skrne objawy chorobowe

W celu rozpoznania choroby skry oraz wynikajcych
z niego dziaa leczniczych nieodzowne jest okrelenie klinicznie wykrywalnych zmian skrnych, czyli
wykwitw. Rozrnia si przy tym wykwity pierwotne
oraz wtrne (zob. tab. B 9.2-1). Wykwity pierwotne
powstaj na skrze zdrowej, natomiast wykwity wtrne rozwijaj si na skrze zmienionej chorobowo.
Przedstawienie nawet tylko najwaniejszych chorb skrnych (dermatoz) wykraczaoby poza ramy
tej ksiki. Dlatego (zob. rozdz. B 9.4 i kolejne) zostan tutaj krtko omwione jedynie przykady kilku typowych chorb wraz z odpowiednimi lekami
i schematami leczenia. Ze wzgldu na to, e niektre
substancje lecznicze lub przedstawiciele niektrych
klas lekw s rodkami pierwszego wyboru w leczeniu wielu dermatoz, zostan one omwione w jednym
miejscu z uwzgldnieniem wskaza.
Tabela B 9.2-1. Objawy chorb skry

Wykwity pierwotne
Wykwity wtrne
plama (macula):
ograniczona zmiana zabarwienia, np. spowodowana
rozszerzeniem naczy, wylewem krwi do tkanek,
hiper- lub depigmentacj
uska (squama):
oddzielajce si fragmenty warstwy rogowej naskrka
bbel pokrzywkowy (urtica):

wywoany ograniczonym obrzkiem, zmiana wystajca
ponad poziom otaczajcej skry o barwie
od jasnoczerwonej do biaawej
strup (crusta):
powstaje przez zaschnicie wydzieliny, ropy, krwi lub lekw,
zwykle przykrywa zmiany skrne, np. naderki lub owrzodzenia
grudka (zalenie od wielkoci papula lub nodulus):

zmiana o wielkoci od gwki szpilki do ziarna soczewicy
spowodowana miejscowym zgrubieniem naskrka
lub namnoeniem komrek w skrze waciwej
naderka (erosio):
powierzchniowe uszkodzenie skry w obrbie naskrka, goi si
bez tworzenia blizn
guz (tuber, nodus):

jak grudka, ale zdecydowanie wikszy
owrzodzenie (ulcus):
gboko sigajcy ubytek skry, nastpuje uszkodzenie naskrka,
skry waciwej oraz przydatkw skrnych,
goi si zawsze z tworzeniem blizny
pcherzyk (vesicula):
zmiana o wielkoci od gwki szpilki do ziarna grochu, jednolub wielokomorowa przestrze wypeniona pynem,
umiejscowiona w naskrku lub pod naskrkiem
rozpadlina (rhagas):
ubytek skry w postaci szczeliny, najczciej powstaje w miejscach
szczeglnie naraonych na urazy, na szorstkiej skrze
(np. wntrze doni, kciki ust, przestrzenie midzypalcowe stp)
pcherz (bulla):
jak pcherzyk, ale wiksza i najczciej jednokomorowa
zanik (atrophia):
wszystkie warstwy skry staj si ciesze, zmniejszona liczba gruczow
ojowych i potowych, brak wosw, skra jest pomarszczona
i atwo j odcign od podcieliska
krosta (pustula):
pcherzyk wypeniony rop, zwykle na skrze zmienionej
zapalnie lub w mieszku wosowym
blizna (cicatrix):
efekt niecakowitej naprawy ubytku tkankowego przez wypenienie
tkank czn, ktra kurczy si w miar starzenia, czasem moe
jednak ulega nadmiernemu rozrastaniu (blizna przerostowa, keloid)
2010-01-07 22:14:39
Skra
765
9.3. Podstawy leczenia chorb skry
Okady wilgotne w zwizku z intensywnym parowaniem dziaaj chodzco, ograniczaj nasilenie zapalenia oraz widu. Nadaj si ponadto
do zmikczania strupw oraz pobudzaj odtwarzanie naskrka.
Rwnie pudry wykazuj niewielkie dziaanie chodzce, przeciwwidowe oraz wysuszajce i zapobiegaj tarciu w okolicach wyprzeniowych. Poniewa
w przypadku silnie sczcych chorb skry pudry
mog tworzy nieprzyjemne strupy, nie powinny by
stosowane na obszary skry objte ostrym stanem zapalnym.
Zawiesiny maj rwnie dziaanie chodzce, a ponadto cigajce oraz przeciwzapalne. W przypadku
dugotrwaego stosowania istnieje ryzyko przesuszenia.

Oleje w postaci czystej (olej z oliwek, olej z orzeszkw ziemnych i inne) albo jako olejowe zawiesiny tlenku cynku, talku lub tlenku tytanu stosowane
s do oczyszczania strupw oraz w leczeniu rozlegych zmian skrnych.
Skra
Oprcz waciwej substancji leczniczej, istotn rol

w leczeniu chorb skry odgrywaj substancje pomocnicze, forma leku oraz sposb aplikacji. Na przykad ma musi by dopasowana do typu skry (sucha czy ojotokowa). Posta leku (puder, zawiesina,
pasta itd.) musi by wybrana odpowiednio do sytuacji (zmiany sczce, swdzce, ostre, przewleke).
Uwzgldni naley rwnie zrnicowane wchanianie leku w zalenoci od zastosowanego opatrunku
(np. okady lub opatrunki okluzyjne).
Rwnie uwalnianie oraz penetracja do skry
substancji czynnej w duej mierze zaley od formy
galenowej preparatu. Uwalnianie jest najlepsze, jeeli substancja czynna lepiej rozpuszcza si lub ma
wysze powinowactwo do struktur skry ni do podoa leku. Dlatego rne postacie tej samej substancji czynnej nie mog by automatycznie traktowane
jako biologicznie rwnowane, co wicej, niekiedy
rnice w sile dziaania s bardzo znaczne. W przypadku lekw miejscowych silnie dziaajcych utrudnia to zastpienie jednego leku gotowego innym lub
zamian na wykonany w aptece rodek recepturowy.
Poza tym w przypadku lekw dermatologicznych
(jak rwnie generykw) do rejestracji jako rodka
leczniczego konieczne jest kliniczne potwierdzenie
skutecznoci. Jedynie dla glukokortykosteroidw
bdcych preparatami naladowczymi jako parametr
zastpczy akceptuje si badanie aktywnoci w tecie
powienia.
B9
W przypadku stosowania maci, kremw (= maci

o wikszej zawartoci wody) i past (= maci o duej
zawartoci pudru) istotny jest dobr podoa (wazelina, olej paranowy, oleje lub tuszcze zwierzce,
nieorganiczne i organiczne substancje elujce) oraz
wybr midzy emulsjami typu woda/olej i olej/woda.
Emulsje woda/olej s przede wszystkim natuszczajce i kryjce, jednak oddaj rwnie pewn ilo
wody. Maci tego typu s odpowiednie dla osb o suchej skrze, podczas gdy pacjenci z ojotokiem lepiej
toleruj emulsje olej/woda. Kremy tego typu s atwo zmywalne, szybko wchaniaj si w skr i maj
dziaanie chodzce.
Maci tuste skadaj si najczciej z wglowodorw oraz triglicerydw. Hamujc utrat wilgoci
ze skry, zwikszaj nawilenie warstwy rogowej naskrka, co poprawia penetracj substancji czynnych
zawartych w maci.
Do zewntrznych postaci lekw zalicza si ponadto
ele, ktre dzieli si na lipoele (zawierajce oleje lub
substancje oleiste), ele mikroemulsyjne oraz hydroele. Te ostatnie stosuje si w produkcji preparatw,
w ktrych substancja czynna umieszczona jest w liposomach.
Nawet proste podoa bez substancji czynnej mog wpywa na przebieg chorb skry. Na przykad syntetyczne
opatrunki (tzw. opatrunki hydrokoloidowe, wielowarstwowe ukady z tworzyw nieprzepuszczalnych dla pary wodnej lub o duych moliwociach chonnych) wspomagaj
leczenie ran oparzeniowych i owrzodze podudzi poprzez
regulacj miejscowej temperatury i wilgotnoci (analogicznie do opatrunkw okluzyjnych).
Materia opatrunkowy wchania wydzieliny z rany, martwe tkanki oraz zanieczyszczenia, ktre s usuwane przy
zmianie opatrunku. Takie systemy, dziaajce wycznie zycznie, mog zosta zarejestrowane jako produkty lecznicze.
2010-01-07 22:14:39
766
Skra
9.4. uszczyca i jej leczenie

9.4.1.
uszczyca (psoriaris vulgaris) jest dermatoz rumieniowo-zuszczajc o prewalencji wynoszcej

2%, charakteryzujc si znacznym przyspieszeniem
proliferacji i zaburzeniem rnicowania keratynocytw. W skrze stwierdza si ponadto naciek zapalny.
Jest to choroba dziedziczna wieloczynnikowa, na ktr istotny wpyw maj take czynniki rodowiskowe.
Wykwitami pierwotnymi s najczciej czerwone,
paskowyniose ogniska zapalne pokryte biaawymi
uskami, ktre powikszaj si i zlewaj. Jednoczenie
mog powstawa nowe ogniska. Przy prbie cakowitego usunicia usek dochodzi do punktowego
krwawienia. Gojenie ognisk zapalnych zachodzi bez
pozostawienia blizn, jednak mog powstawa odbarwienia lub przebarwienia. uszczyca pojawia si
szczeglnie czsto na okciach, kolanach, owosionej
skrze gowy i paznokciach. W 510% przypadkw
przebiega ona razem ze znieksztacajcym zapaleniem staww palcw oraz innych staww (psoriaris
arthropathica).
Do okrelania stopnia cikoci choroby suy tzw.
Psoriaris Area and Severity Index (PASI). Parametr
ten czy stopie cikoci objaww oraz wielko
zmienionej powierzchni skry.
W patogenezie uszczycy uczestnicz makrofagi
i limfocyty T. Ze wzgldu na to, e w uszkodzonych
miejscach skry naciekanie komrek zapalnych poprzedza przyspieszenie proliferacji keratynocytw,
zakada si, e najpierw limfocyty T ulegaj aktywacji przez komrki dendrytyczne dziki interakcji
receptora limfocytw T z biakiem MHC prezen-
tujcym antygen. Proces ten jest nastpnie wspomagany przez interakcj biaek powierzchniowych
komrek dendrytycznych, LFA-3 (antygen zwizany z czynnoci limfocytw) oraz ICAM-1 (czsteczka adhezji midzykomrkowej) z domenami
wicymi na limfocytach T (CD2, CD28 i LFA-1)
(zob. ryc. B 9.4-1). Aktywowane limfocyty T wdruj do obszarw skry, gdzie komrki rdbonka
naczy krwiononych oddziauj poprzez znajdujce si na ich powierzchni ICAM-1 z LFA-1 obecne na limfocytach T. Dziki temu wzrasta prdko
przepywu limfocytw T i staje si moliwe przechodzenie przez ciany naczy do tkanki. W skrze limfocyty T wydzielaj interferon (INF-),
czynnik nekrozy nowotworw- (TNF-) i inne
cytokiny. TNF wspomaga powstawanie kolejnych
cytokin zapalnych i podzia komrek podstawnych.
Dochodzi do zapalenia i nadmiernej proliferacji
naskrka. INF- hamuje apoptoz keratynocytw,
co zaburza proces rogowacenia naskrka. Komrki
nie trac swoich jder taki stan nazywany jest parakeratoz.
9.4.2.
Leki przeciwuszczycowe
W leczeniu uszczycy stosuje si:

ditranol,
psoraleny (terapia PUVA),
retinoidy acytretyn i tazaroten,
analogi witaminy D3,
ester kwasu fumarowego,
leki immunosupresyjne (metotreksat, cyklosporyn
i tzw. biofarmaceutyki).
komrka
prezentujca
antygen (APC)
limfocyt T
LFA-3
MHC
ICAM-1
TNF-
CD2, CD28
TCR
INF-
LFA-1
IL-2
Ryc. B 9.4-1. Aktywacja limfocytw T stanowi wczesny etap patogenezy uszczycy. Celem dla lekw s przede wszystkim kostymulujce biako powierzchniowe LFA-1 oraz cytokina TNF-,
ktra przyspiesza podziay komrkowe i dziaa zapalnie. Wicej
informacji w tekcie.
Dotychczas w wielu przypadkach nie jest moliwe trwae wyleczenie uszczycy. Zwykle po fazach
bezobjawowych dochodzi do ponownego wystpienia zmian skrnych. Niejednokrotnie zmiany skrne
tylko czciowo zanikaj pod wpywem leczenia.
Obecnie za przejaw dobrej reakcji na leczenie uwaa
si zmniejszenie PASI (zob. powyej) o co najmniej
75%. Stopie reakcji na leczenie rnymi rodkami
przeciw uszczycy podano na ryc. B 9.4-2.
Mimo swojej skutecznoci glukokortykosteroidy
nie s obecnie uwaane za rodek pierwszego wyboru
2010-01-07 22:14:39
Skra
767
RePUVA
infliksimab
PUVA + kalcypotriol
Skra
cyklosporyna
PUVA
metotreksat
B9
fototerapia UVB
acytretyna
etanercept
efalizumab
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
PASI
Ryc. B 9.4-2. Stopie reakcji na leczenie uszczycy, zmierzony na podstawie zmniejszenia si obszaru objtego uszczyc oraz indeksu PASI. Terapia RePUVA = retynoid + PUVA (zmodyf. wedugg Koo i Khera).
w leczeniu uszczycy, poniewa sprzyjaj wystpowaniu nawrotw (tzw. rebound-phenomen).

OH
Ditranol stosowany jest w leczeniu uszczycy zwykej oraz ysienia plackowatego. Substancja ta dziaa
na skr silnie dranico, w ogniskach uszczycowych obnia wskanik mitotyczny oraz zmniejsza
nacieki zapalne. Dziaanie leku polega na tworzeniu
aktywnych rodnikw tlenowych (zob. ryc. B 9.4-3).
Dziaanie ditranolu jest silniejsze w przypadku stosowania w postaci preparatw zawierajcych mocznik lub kwas salicylowy. Przyjmuje si, e przyczyn
jest lepsza penetracja ditranolu do skry. Ponadto
kwas salicylowy ma go chroni przed utlenieniem
i inaktywacj.
Leczenie rozpoczyna si bardzo niskimi steniami ditranolu (0,05%), w zwizku z rozwojem tolerancji konieczne jest w przebiegu leczenia zwikszanie
stenia do l (3)%.
Ditranol wchaniany jest lepiej przez ogniska uszczycowe ni przez zdrow skr. W tak zwanej terapii minutowej preparat zmywa si ze skry po 1030
min. W ten sposb ogranicza si dziaanie drani-
OH
OH
9.4.2.1. Ditranol
OH
O2
.
H
ditranol
O2*
+
.O
2
.OH
O2
OH
OH
OH
OH
OH
dimer ditranolu (nieaktywny)
OH
dantron (nieaktywny)
Ryc. B 9.4-3. Powstawanie rodnika ditranolowego i reaktywnych czstek tlenu z ditranolu pod wpywem O2; inaktywacja
poprzez dimeryzacj i utlenianie do dantronu.
2010-01-07 22:14:39
768
Skra
ce oraz zabarwienie skry i ubrania przez produkty

oksydacji ditranolu (,,opalenizna cygnolinowa) bez
utraty skutecznoci leczniczej.
Z powodu nasilonego dziaania dranicego zastosowanie ditranolu jest przeciwwskazane na twarzy,
w fadach skrnych oraz pod opatrunkami okluzyjnymi.
OCH3
metoksalen
9.4.2.2. Psoraleny
Psoraleny s fotoreaktywnymi pochodnymi furokumaryny, ktre wystpuj w licznych rolinach (np.
baldaszkowatych). Pod wpywem wiata reaguj one
z czsteczkami zasady pirymidynowej w DNA, tworzc monoaddukty oraz wizania poprzeczne i w ten
sposb dziaaj antymitotycznie. Hamuj np. proliferacj komrek naskrka i limfocytw. W tak zwanej
terapii PUVA oprcz psoralenw stosuje si dodatkowo nawietlanie dugofalowym promieniowaniem
ultraoletowym (UV-A).
Tabela B 9.4-1. Witamina D3 i jej analogi w leczeniu uszczycy

Wzr strukturalny
Nazwa
midzynarodowa
H3C
CH3
CH3
Preparat handlowy
Stenie
kalcytriol
Silkis
3 g/g kremu
lub maci
kalcypotriol
Calcipotriolpsorcutan
Sandoz, Daivonex,
Psorcutan
50 g/g kremu
lub emulsji
takalcytol
Curatoderm
4 g/g kremu
lub emulsji
H3C OH
H
CH2
HO
OH
OH
H3C
CH3
H
CH2
HO
OH
OH
H3C
CH3
CH(CH3) 2
H
CH2
HO
OH
2010-01-07 22:14:40
Wskazaniem do terapii PUVA s rne choroby,

gwnie uszczyca oraz choniak skrny (ziarniniak
grzybiasty).
Najczciej stosowan substancj jest metoksalen
(amoidyna, 8-metoksypsoralen; w tabletkach lub roztworze). Przy stosowaniu doustnym dostpno biologiczna podlega znacznej zmiennoci wewntrz- oraz
midzyosobniczej, co wynika ze sabej rozpuszczalnoci w wodzie, a zatem ograniczonego uwalniania,
a ponadto z efektu pierwszego przejcia w wtrobie.
W przypadku stosowania miejscowego metoksalen
penetruje do naskrka i jest niewykrywalny we krwi.
W przypadku rozlegych zmian skrnych metoksalen mona stosowa wewntrznie (0,6 mg/kg m.c.
2 godz. przed napromienieniem) lub w postaci krtkiej kpieli (0,4 mg/1 bezporednio przed napromienieniem). Przy stosowaniu zewntrznym mniejsze
jest ryzyko systemowych dziaa niepodanych (zob.
poniej), a efekt leczniczy jest niezaleny od bardzo
zmiennej dostpnoci biologicznej. Dlatego obecnie
preferuje si leczenie miejscowe.
Przy oglnym podaniu metoksalenu stosunkowo czstym objawem niepodanym s nudnoci.
W zwizku z ryzykiem uszkodzenia oczu (zamy),
przez 68 godz. po zabiegu pacjenci powinni nosi
okulary przeciwsoneczne, ktre blokuj rwnie
dugofalowe promieniowanie UV.
Na skutek nasilonej wraliwoci na wiato, nawet
stosunkowo niewielkie przedawkowanie promieniowania UV prowadzi do cikich, w pojedynczych
przypadkach wrcz miertelnych, oparze.
Szczeglnie w dugoterminowej terapii PUVA nie
mona wykluczy efektu mutagennego, a nawet rakotwrczego, dlatego wskazania do leczenia naley
ustala bardzo ostronie. Konieczna jest ponadto staranna obserwacja chorego.
Stosowanie w leczeniu fototoksycznych farmaceutykw, np. fenotiazyn, oleju z dziurawca, tetracyklin,
sulfonamidw, zwiksza wraliwo na wiato soneczne.
Przeciwwskazaniami s przebyte choroby, takie jak
skra pergaminowa (xeroderma pigmentosum) i nowotwory skry oraz dermatozy indukowane wiatem.
9.4.2.3. Analogi witaminy D3

Pochodnymi witaminy D3 stosowanymi w leczeniu
uszczycy s:
kalcypotriol,
takalcytol.
769
Od kalcytriolu, aktywnej formy witaminy D3, kalcypotriol i takalcytol rni si tylko jednym zmienionym acuchem bocznym. Obie pochodne maj
porwnywalny do kalcytriolu wpyw na proliferacj
i rnicowanie komrek, jednak ich wpyw na gospodark wapniow jest przy podaniu miejscowym
znacznie mniejszy, poniewa po wchoniciu szybko
ulegaj biotransformacji.
Wskazaniem dla kalcypotriolu i takalcytolu
jest miejscowe leczenie uszczycy. Stenie substancji
czynnych w maciach wynosi odpowiednio 50 g/g
i 4 g/g.
Spord dziaa niepodanych mog wystpowa miejscowe podranienia, szczeglnie w przypadku stosowania na twarzy. Ryzyko hiperkalcemii
spowodowanej wchanianiem obu preparatw ogranicza dawka.
Skra
Skra
B9
9.4.2.4. Estry kwasu fumarowego

Do leczenia uszczycy stosuje si doustnie podawany
kwas fumarowy, metabolit cyklu kwasu cytrynowego.
W celu zmniejszenia dranicego dziaania na przewd pokarmowy aplikuje si go w formie zestrykowanej w postaci tabletek odpornych na dziaanie soku
odkowego. Powoduje on popraw symptomatyki
cikiej uszczycy, prowadzc do obnienia PASI
o 5080% w cigu 34 miesicy. Moliwe jest przerwanie terapii bez wystpienia nawrotu choroby.
Mechanizm dziaania przeciwzapalnego lub immunosupresyjnego nie zosta jeszcze cakowicie poznany. Dyskutuje si, czy hamowanie translokacji
NFB w jdrze komrkowym zmniejsza produkcj
cytokin zapalnych i czsteczek adhezyjnych, zaburza
rnicowanie komrek dendrytycznych i indukuje
apoptoz przy stosowaniu wysokich dawek leku.
Estry kwasu fumarowego s prawie cakowicie
wchaniane z jelita. Dimetylofumaran jest szybko
przeksztacany drog enzymatyczn do monoestru.
Monometylofumaran jest nastpnie dalej redukowany do kwasu fumarowego i CO2 (zob. ryc. B 9.4-4).
Kwas fumarowy w formie estrw di- i monometylowych ma zastosowanie w doustnej terapii cikiej
uszczycy oraz w zewntrznej terapii niedostpnej
lub trudno dostpnej uszczycy.
W leczeniu doustnym stosuje si dawk dzienn
wynoszc 30 mg dimetylofumaranu oraz 67 mg
wodorofumaranu etylu i kadorazowo po siedmiu
dniach podnoszon powoli a do osignicia wystarczajcej skutecznoci lub granicy tolerancji. Dawka
maksymalna wynosi 1,2 g estru kwasu fumarowego
dziennie. Jeli estry kwasu fumarowego maj by
stosowane w prolaktyce nawrotw choroby, daw-
2010-01-07 22:14:41
770
Skra
O
H3CO
O
OCH3
esterazy
H3CO
CH3OH
dimetylofumaran
OH
O
monometylofumaran
esterazy
CH3OH
esterazy
H5C2O
HO
OH
O
C2H5OH
monoetylofumaran
OH
O
kwas fumarowy
Ryc. B 9.4-4. Biotransformacja estrw kwasu fumarowego.
ka podtrzymujca zostaje osignita przez powolne

zmniejszanie dawki.
Czstymi dziaaniami niepodanymi s zaburzenia odkowo-jelitowe (szczeglnie biegunki), rumie i dolegliwoci orodkowego ukadu nerwowego, a take leukopenia czy zaburzenia funkcji nerek.
Przed oraz w trakcie leczenia wskazana jest kontrola
obrazu krwi i funkcji nerek.
Leczenie doustne jest przeciwwskazane przy zaburzeniach obrazu krwi oraz w czasie ciy i laktacji,
natomiast miejscowe leczenie pochodnymi kwasu fumarowego jest dopuszczalne.
Obecnie pracuje si nad przygotowaniem monopreparatu
zawierajcego dimetylofumaran.
9.4.2.5. Leki immunosupresyjne

W najciszych, opornych na leczenie postaciach
uszczycy (np. w uszczycy stawowej) skuteczne okazay si metotreksat oraz cyklosporyna. Ich dziaanie
polega na hamowaniu komrek T, ktrych cytokiny
stymuluj w przebiegu uszczycy nadmiern proliferacj keratynocytw.
W zwizku ze stosowaniem mniejszych dawek metotreksatu (1015 mg raz w tygodniu) oraz cyklosporyny (maksymalna dawka dzienna wynosi 5 mg/kg
m.c.) ryzyko uszkodzenia wtroby i nerek jest mniej-
sze ni w leczeniu onkologicznym czy po transplantacjach. Mimo to rwnie w leczeniu maymi dawkami metotreksatu moe doj do uszkodzenia wtroby,
szczeglnie u pacjentw z cukrzyc, zaburzeniami
gospodarki tuszczowej oraz naduywajcych alkoholu.
Poza tymi niskoczsteczkowymi rodkami leczniczymi obecnie w leczeniu uszczycy stawowej
oraz cikiej postaci uszczycy pytkowej stosuje si
rwnie wysokoczsteczkowe immunosupresanty
pochodzenia biologicznego (tzw. biofarmaceutyki).
Poza przeznaczonymi pierwotnie do leczenia chorb
reumatoidalnych inhibitorw TNF- iniksimabu
i etanerceptu naley do nich take efalizumab, ktry skierowany jest specycznie przeciw uszczycy.
Europejski urzd dopuszczajcy preparaty lecznicze
odmwi natomiast rejestracji innej substancji (dopuszczonej w USA) alefaceptu. Skuteczno efalizumabu i alefaceptu jest jednak mniejsza ni etanerceptu.
Efalizumab jest ludzkim przeciwciaem monoklonalnym skierowanym przeciw czsteczce powierzchniowej CD11a, ktra jest wanym skadnikiem antygenu
zwizanego z czynnoci limfocytw LFA-1 odpowiadajcym za adhezj limfocytw do innych komrek. Poprzez wizanie z ICAM-1 bierze ona udzia
w interakcji limfocytw z makrofagami, komrkami rdbonka i keratynocytami (zob. ryc. B 9.4-1).
W ten sposb efalizumab znaczco zaburza komuni-
2010-01-07 22:14:41
Skra
Retinoidy stosuje si gwnie w leczeniu nadmiernego oraz zaburzonego rogowacenia (np. uszczycy,
rybiej uski, trdziku). Tretynoin stosuje si ponadto
w leczeniu biaaczek. Zastosowanie terapeutyczne
(zob. tab. B 9.4-2) znajduj retinoidy:
efalizumab
Fc (lg)
anty-CD11a
771
limfocyt
hamowanie
migracji
generacji kwas witaminy A (tretynoina) oraz jego

izomer 13-cis izotretynoina (kwas 13-cis-retinowy),
Skra
IC A
M1
LFA-1
generacji acytretyna,
B9
generacji adapalen i tazaroten.

komrka rdbonka
Ryc. B 9.4-5. Mechanizmy dziaania efalizumabu. Szczegy
w tekcie.
kacj komrkow. Limfocyty biorce udzia w procesie uszczycowym nie mog zosta zaktywowane
w wzach chonnych i skrze. Zaburzona jest take
migracja z krwi do skry (zob. ryc. B 9.4-5).
Efalizumab jest wskazany do leczenia cikich postaci uszczycy. Po podaniu pierwszej dawki wynoszcej 0,7 mg/kg wstrzykuje si podskrnie 1 mg/kg
raz w tygodniu. U 25% pacjentw po 12 tygodniach
nastpuje obnienie PASI o 75%. Stan ten moe si
poprawia przy kontynuacji leczenia.
Do dziaa niepodanych nale objawy grypopodobne pojawiajce si po pierwszej iniekcji. Ich ciko ulega znacznemu obnieniu ju przy drugiej
aplikacji leku. Po odstawieniu efalizumabu stopie
cikoci choroby moe si jednak nasili ponad stan
wyjciowy (rebound-phenomen, zob. powyej).
Alefacept jest biakiem fuzyjnym skadajcym si z ludzkiego IgG i domeny wicej LFA-3. Wizanie domeny
LFA-3 do biaka CD2 na powierzchni limfocytw T hamuje
aktywacj i proliferacj tych komrek pamici. Nastpnie
za porednictwem czci Fc IgG alefacept prowadzi do apoptozy limfocytw T poprzez aktywacj komrek NK. Te
efekty warunkuj dugo utrzymujce si dziaanie cyklu leczenia przy cikiej postaci uszczycy. Reakcja jest jednak
sabsza ni w odpowiedzi na efalizumab.
9.4.2.6. Retinoidy
Do grupy retinoidw zalicza si naturalne (np. tretynoina i izotretynoina) oraz syntetyczne pochodne
witaminy A (retinol). Zwizki nieposiadajce budowy
aromatycznej np. retinoidy naturalne okrela si
mianem retinoidw I generacji, zwizki monoaromatyczne retinoidw II generacji, a zwizki poliaromatyczne zalicza si do retinoidw III generacji.
W zwizku ze stosunkowo dobr tolerancj izotretynoina i acytretyna mog by stosowane ukadowo,

natomiast pozostae retinoidy stosuje si wycznie
w leczeniu miejscowym.
Dziaanie. Podobnie jak witamina A, retinoidy normalizuj wzrost i rnicowanie komrek skry i bon
luzowych. Dochodzi do obnienia wspczynnika
podziaw stwierdzanego np. w komrkach naskrka
w obrbie ognisk uszczycowych. Wpywajc na proces keratynizacji, leki te powoduj ponadto rozlunienie warstwy rogowej, dziki czemu powierzchowne
keratynocyty atwiej si zuszczaj. Obnieniu ulega
wystpujce w trdziku wzmoone wizanie keratynocytw w ujciach gruczow ojowych.
Retinoidy dziaaj ponadto immunomodulujco
oraz przeciwzapalnie. Izotretynoina zmniejsza take
wydzielanie oju poprzez wyduenie fazy spoczynkowej sebocytw.
Mechanizm dziaania. Retinoidy podobnie jak
steroidy, hormony tarczycy i witamina D wi si
z receptorami wewntrzkomrkowymi. Obecnie znane
s dwa receptory kwasu retinowego, RAR i RXR, kady z nich ma po 3 podtypy (, , ). W naskrku przewaa RAR-. Podczas gdy tretynoina i izotretynoina
maj takie samo powinowactwo do wszystkich receptorw, retinoidy III generacji wi si gwnie z RAR-
oraz RAR-. Receptory RXR wi natomiast inn
izoform kwasu retinowego kwas 9-cis-retinowy.
Po zwizaniu ligandu z receptorem tworz si homo(RAR-RAR) lub heterodimery (RAR-RXR), ktre
jako czynniki transkrypcyjne wpywaj na ekspresj
genw. Na tej drodze retinoidy obniaj wzmoon
proliferacj, blokujc biako aktywatora 1 (AP-1) oraz
hamuj produkcj cytokin (zob. ryc. B 9.4-6). W tworzeniu wiza retinoidw z receptorami RAR i RXR
kluczow rol odgrywa grupa karboksylowa. Zwizek
estrowy tazaroten jest prekursorem leku, z ktrego
w skrze uwalniany jest kwas tazarotenowy.
2010-01-07 22:14:41
772
Skra
Farmakokinetyka. Spord obecnie stosowanych retinoidw aden nie podlega w organizmie wielotygodniowej kumulacji. Jednake acytretyna jest czciowo metabolizowana do estru etylowego acytretyny,
czyli etretynatu, ktry w zwizku z wysok lipolnoci wykazuje znaczne powinowactwo do tkanki
tuszczowej i jest z niej eliminowany wyjtkowo powoli.
Pocztkowo sam etretynat stosowano w leczeniu uszczycy. Pniej jednak zastpiono ten zwizek estrowy wolnym
kwasem, ktry ma znacznie krtszy okres ptrwania (50
godz. w porwnaniu ze 120 dniami). Poniewa acytretyna
jest czciowo metabolizowana do etretynatu, nie speniy
si nadzieje na znaczn popraw bezpieczestwa leczenia.
Leki miejscowe. Tretynoina, izotretynoina i adapalen stosuje si miejscowo w leczeniu trdziku pospolitego w steniu 0,0250,1%. W leczeniu lekkiej
do rednio cikiej uszczycy stosuje si tazaroten
w elu 0,05- i 0,1-proc.
W zwizku z zapaln przemian zaskrnikw,
w pierwszych tygodniach leczenia trdziku retinoidami czsto tworzy si wicej krostek i grudek, moe
ponadto dochodzi do podranie skry. Mimo to leczenie naley konsekwentnie prowadzi dalej, ewentualnie zmniejszajc dawki. Po pewnym czasie zmia-
ny skrne znikaj, a skra wyglda jak zregenerowana. Naley jednak unika dodatkowego dranienia
skry, np. intensywnego nasonecznienia lub innych
lekw zewntrznych o dziaaniu dranicym.
Pod wzgldem tolerancji miejscowej adapalen wyranie przewysza tretynoin.
Retinoidy stosowane w leczeniu doustnym. O ile
w przypadku witaminy A moliwe jest tylko stosowanie miejscowe, o tyle izotretynoin i acytretyn
stosuje si doustnie. Wskazaniem do stosowania izotretynoiny s szczeglnie cikie postacie trdziku
(np. acne conglobatd), a acytretyny cikie postacie
uszczycy oraz inne powane zaburzenia rogowacenia (np. rybia uska).
Dawkowanie naley dostosowa do efektw klinicznych oraz tolerancji leku (rednie dawki podtrzymujce izotretynoiny to 0,5 mg/kg m.c./dzie,
a acytretyny 3075 mg/dzie. Dawka cakowita
720 mg/kg m.c. izotretynoiny powoduje dugotrwa
remisj choroby. Porwnywalnego efektu nie da si
osign adn inn metod leczenia trdziku.
Dziaania niepodane i przeciwwskazania przy
leczeniu systemowym. W zwizku z powanymi
dziaaniami niepodanymi izotretynoin i acytrety-
retinoid
RAR
retinoid
RAR
AP-1
retinoid
RAR
AP-1
czynnik odpowiedzi na retinoid
brak wizania AP-1 do DNA
ekspresja genw
zalenych od retinoidw
synteza biaek
ekspresja genw
zalenych od AP-1
synteza biaek
rnicowanie
proliferacja, zapalenie
Ryc. B 9.4-6. Mechanizmy dziaania retinoidw. Szczegy w tekcie.
2010-01-07 22:14:41
n mona stosowa wycznie po starannym ustaleniu wskaza. Oprcz niemal zawsze wystpujcych
zapalenia czerwieni wargowej (cheilitis), widu,
zuszczania skry na doniach i podeszwach stp,
a take podranienia i suchoci skry i bon luzowych, w 30% przypadkw obserwuje si zalene
od dawki, odwracalne wypadanie wosw. Niekiedy
dochodzi do podwyszenia stenie transaminaz i lipidw w surowicy. W zwizku z modszym wiekiem
773
chorych ryzyko jest mniejsze w leczeniu trdziku ni

uszczycy czy rybiej uski.
Podobnie jak witamina A, stosowane doustnie retinoidy rwnie maj dziaanie teratogenne.
Dlatego stosowanie ich u kobiet w wieku rozrodczym
jest (wzgldnie) przeciwwskazane. Jeeli leczenie
jest niezbdne, konieczne jest cise stosowanie antykoncepcji w trakcie leczenia oraz duej, a do eliminacji substancji aktywnej z organizmu. Dlatego
Tabela B 9.4-2. Retinoidy
Skra
Skra
B9
Wzr
strukturalny
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
tretynoina
Airol,
Cordes VAS
izotretynoina
ISOTREX
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
pojedyncza
Retinoidy I generacji
CH3
CH3 O
CH3
0,5 mg/g kremu,

roztworu
OH
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
19
0,5-1 mg/kg
dziennie doustnie
Aknefug Iso,
Aknenormin,
Isotret-HEXAL,
ISOTRETIONIN-ISIS
OH
0,05-0,1-proc.
krem, el
Retinoidy II generacji
CH3
CH3
CH3 O
H3C
acytretyna
Neotigason
50
30-75 mg
dziennie doustnie
adaptalen
Differin
1 mg/g kremu,
elu
tazaroten
Zorac
0,05-0,1-proc. el
beksaroten
TARGETIN
OH
CH3
H3CO
Retinoidy III generacji

O
OH
H3CO
O
OC2H5
N
CH3
H3C
S
H3C
CH3
H3C
CH3
CH2
300 mg/m2
pow. ciaa
dziennie doustnie
OH
CH3
1-3
2010-01-07 22:14:42
774
Skra
nie wolno dopuszcza do zajcia w ci w przypadku podawania izotretynoiny do koca penego cyklu
menstruacyjnego po zakoczeniu leczenia, a w przypadku acytretyny nawet przez 2 lata od zakoczenia
kuracji.
Interakcje. W przypadku cznego podawania izotretynoiny i tetracyklin wzrasta ryzyko wystpienia
wzmoonego cinienia rdczaszkowego (pseudotumor cerebri). Dlatego jednoczesne podawanie obu
lekw jest niedopuszczalne.
Stosowanie preparatu zoonego zawierajcego
tretynoin i erytromycyn przewysza pod wzgldem
skutecznoci i tolerancji monoterapi tretynoin.
czona terapia retynoidami i PUVA (RePUVA)
jest dopuszczalna w leczeniu cikiej postaci uszczycy.
9.4.2.7. Uzupenienie: Leki o dziaaniu

keratolitycznym i rcym
Substancj najczciej uywan do zuszczania
skry i zmikczenia mas rogowych jest kwas salicylowy. W uyciu znajduje si ma salicylowa
na wazelinie, spirytus salicylowy oraz kolodium
salicylowe (stenie 210%). W leczeniu brodawek
wane miejsce przypada plastrom z kwasem salicylowym. Dziaanie keratolityczne wykazuj rwnie
rezorcyna i mocznik w wyszych steniach (odpowiednio 520 i 2040%), a take precypitat siarkowy. Do przyegania przerastajcego ziarninowania
ran lub rozpadlin stosuje si azotan srebra (lapis)
i rnorodne kwasy (kwas trichlorooctowy, kwas
mlekowy).
9.5. Trdzik i leki stosowane w leczeniu trdziku

9.5.1.
Kolejn dermatoz hiperproliferacyjn i jednoczenie zalen od androgenw stanowi rne formy

trdziku. Przez pojcie trdziku rozumie si choroby
gruczow ojowych. Kiedy nadmierne rogowacenie
uj mieszkw wosowych utrudnia odprowadzenie
oju przy jednoczesnej nasilonej produkcji oju (ojotok), jako pierwotny wykwit trdzikowy powstaj
zaskrniki. Nastpnie pojawiaj si wykwity zapalne
grudki, krosty oraz cysty.
Skonno do trdziku jest dziedziczna, jednak
w powstawaniu objaww istotn rol odgrywaj rwnie czynniki dodatkowe (zob. ryc. B 9.5-1).
Proliferacj nabonka gruczow ojowych stymuluj androgeny, natomiast hamuj estrogeny. Mimo
e trdzik nie jest pierwotnie ropn chorob skry,
jednak w jego patogenezie bior udzia bakterie,
przede wszystkim Propionibacterium acnes, poniewa bakteryjne produkty przemiany materii sprzyjaj
przemianie zapalnej zaskrnikw. Trdzik moe by
poza tym spowodowany dziaaniem czynnikw chemicznych lub zycznych.
Odpowiednio wyrnia si trdzik:
endogenny,
egzogenny.
Trdzik endogenny dzieli si natomiast na trdzik
pospolity (acne vulgaris) oraz rne formy specjalne
(np. acne conglobata, acne inversa). Trdzik pospo-
lity zaczyna si w okresie dojrzewania i wystpuje

w postaci lekkiej u 40%, a w postaci cikiej u 30%
modziey. Najczciej zanika samoistnie w trzeciej
dekadzie ycia.
W przypadku trdziku egzogennego naley przede
wszystkim wymieni trdzik chlorowy, ktry jest powodowany przez chlorowane wglowodory aromatyczne, trdzik kosmetyczny oraz trdzik polekowy.
Ostatnia forma trdziku moe wystpi np. po leczeniu zwizkami bromu (trdzik bromowy), izoniazydem, fenytoin albo glukokortykosteroidami (trdzik
steroidowy).
9.5.2.
Leki przeciwtrdzikowe
W leczeniu trdziku stosuje si:

nadtlenek benzoilu,
kwas azelainowy,
leki przeciwinfekcyjne,
retinoidy tretynoin, izotretynoin i adaptalen,
antyandrogeny.
Nadtlenek benzoilu. Nadtlenek benzoilu w steniu
310-procentowym wystpuje w popularnych preparatach handlowych. Uwalniajc wolne atomy tlenu
dziaa on odkaajco, szczeglnie na beztlenowce,
do ktrych zalicza si rwnie Propionibacterium ac-
2010-01-07 22:14:42
Skra
retinoidy,
BPO,
kwas azelainowy
775
hiperkeratoza retencyjna
+
produkcja androgenw
zaskrnik
Skra
antyandrogeny
+
rodki
dezynfekujce,
przeciwinfekcyjne,
tretynoina
propionibakterie, ziarniaki
B9
grudka, krosta
+
uraz mechaniczny
blizny
Ryc. B 9.5-1. Patogeneza i leczenie trdziku.
nes. Nadtlenek benzoilu powoduje ponadto odczyn zapalny w skrze z wtrnym zuszczaniem. Podobnie jak
witamina A, jednak sabiej, dziaa rozpuszczajco.
HOOC
COOH
kwas azelainowy
O
O
O
O
nadtlenek benzoilu
Wchonity nadtlenek benzoilu ulega biotransformacji do kwasu benzoesowego i po koniugacji wydalany jest w formie kwasu hippurowego.
Spord dziaa niepodanych obserwowano
wystpowanie widu i pieczenia skry. Nie mona
z cakowit pewnoci wykluczy dziaania sprzyjajcego nowotworom.
Nie mona dopuszcza do kontaktu nadtlenku
benzoilu z oczami oraz bonami luzowymi.
Kwas azelainowy. W przypadku dwuwglanowego
kwasu azelainowego, ktry rwnie redukuje liczb bakterii w gruczoach ojowych, za skuteczno
w trdziku odpowiada prawdopodobnie hamowanie
hiperkeratozy w ujciach gruczow ojowych.
Wchonita substancja czynna zostaje czciowo
wydalona przez nerki, a ponadto ulega rozkadowi
w procesie -oksydacji do kwasu octowego i malonowego.
Objawem niepodanym moe by przemijajce
podranienie miejscowe.
Leki przeciwzapalne. W leczeniu miejscowym

stosuje si gwnie erytromycyn w poczeniu
z witamin A lub jonami cynkowymi oraz klindamycyn. Narastajca oporno i oporno krzyowa
Propionibacterium acnes zmusza jednak w dalszej
perspektywie do zrewidowania stosunku korzyci do
ryzyka przy stosowaniu erytromycyny w leczeniu trdziku. Enteralnie, oprcz erytromycyny, stosuje si
tetracykliny. Rwnie w tej grupie lekw skuteczno
w leczeniu trdziku wynika z redukcji liczby bakterii
w gruczoach ojowych.
9.5.3.
Podstawowa pielgnacja skry

skonnej do trdziku
Podobnie jak w przypadku atopowego zapalenia skry, odpowiednia pielgnacja skry skonnej do trdziku ma ogromne znaczenie. Preparaty do mycia skry
powinny posiada zjologiczne pH 5,5. Preparaty
o odczynie zasadowym uatwiaj namnaanie si
Propionibacterium.
Efekty zapalnych uszkodze skry mona natomiast
zwalcza, stosujc 4-proc. el z nikotynoamidem.
2010-01-07 22:14:42
776
Skra
9.6. Atopowe lub alergiczne choroby skry

9.6.1.
Do atopowych lub alergicznych chorb zapalnych

skry nale rne formy wyprysku (egzemy), pokrzywka i obrzk naczynioruchowy. Mimo rnic
w patogenezie tych chorb, ze wzgldu na dominacj reakcji zapalnej, leczenie za pomoc lekw dziaajcych antyogistycznie lub immunosupresyjnie
jest podobne. Duy udzia reakcji zapalnej charakteryzuje take opisan wczeniej uszczyc.
9.6.1.1. Wyprysk
Rozrnia si nastpujce formy wyprysku:
wyprysk kontaktowy alergiczny lub z podranienia
(kontaktowe zapalenie skry),
wyprysk atopowy (atopowe zapalenie skry),
wyprysk ojotokowy.
Histologicznie wyprysk cechuje si obecnoci reakcji zapalnej w warstwie brodawkowatej skry waciwej oraz w naskrku. Procesy zapalne w naskrku
polegaj na obrzku komrkowym oraz midzykomrkowym (spongioza) oraz napywie komrek zapalnych (gwnie limfocytw).
Wyprysk kontaktowy. W wyprysku kontaktowym
naley rozrnia form toksyczn oraz alergiczn.
Wyprysk toksyczny powstaje na skutek albo krtkotrwaego nasilonego uszkodzenia skry, albo na skutek dugotrwaego dziaania bodcw powodujcych
z osobna tylko niewielkie uszkodzenia. Przykadowe
substancje powodujce uszkodzenie podprogowe
to rozcieczone zasady, gips, cement lub rozpuszczalniki organiczne (wyprysk ze skumulowanego
dziaania toksycznego). U podoa alergicznego wyprysku kontaktowego ley alergia typu pnego, niekiedy poprzedzana uszkodzeniem warstwy rogowej
naskrka. Na skutek tego uszkodzenia alergeny mog
wnika do znajdujcych si w gbszych warstwach
skry komrek ukadu immunologicznego i powodowa uczulenie.
W wyprysku kontaktowym wystpuj jednoczenie
lub na przemian rumie, grudki i pcherzyki, w dalszej kolejnoci moe dochodzi rwnie do tworzenia si strupw oraz zuszczania. W przypadku du-
gotrwaego wyprysku dochodzi do lichenizacji, tzn.

do pogrubienia poletek skrnych.
Wyprysk atopowy. Atopowe zapalenie skry
jest w przeciwiestwie do wyprysku kontaktowego
konstytucjonaln, tzn. uwarunkowan genetycznie,
chorob skry. Choroba rozpoczyna si zwykle u niemowlt endogennym wypryskiem skry twarzy, tzw.
skaz mleczn, i w miar dojrzewania przeksztaca si
w wyprysk okolic zgiciowych ze zlichenizowanymi
ogniskami w obrbie dow okciowych i kolanowych. W wieku dorosym choroba przechodzi w stadium wierzbiczkowe charakteryzujce si obecnoci swdzcych guzkw. W tym samym czasie albo
w innym okresie ycia u chorego moe pojawi si
astma lub alergiczny nieyt nosa. Zazwyczaj po 5
roku ycia dochodzi do decydujcej poprawy w przebiegu choroby. Ponadto popraw choroby obserwuje
si zazwyczaj w lecie, a pogorszenie w zimie.
Wyprysk ojotokowy. W tej formie wyprysku zazwyczaj stwierdza si ostro ograniczone okrge
lub owalne ogniska rumieniowe ze zuszczaniem,
mog ponadto wystpowa grudki. Zmiany najczciej pojawiaj si na owosionej skrze gowy
(seborrhoea capitis), fadach nosowo-wargowych,
w okolicy mostkowej oraz na grzbiecie w okolicy
krgosupa. Przyczyn choroby jest nieprawidowa
reakcja na drodaka Malassezia furfur (synonim
Pityrosporum ovale). Drodak ten wystpuje rwnie na skrze osb zdrowych, a powstawanie zmian
chorobowych tumaczy si czciowym defektem
immunologicznym.
9.6.1.2. Pokrzywka
i obrzk naczynioruchowy
Mianem pokrzywki (urticaria) okrela si wysiew
swdzcych zazwyczaj bbli. Pojedyncze wykwity
szybko powstaj i znikaj. Objawy powstaj na skutek degranulacji komrek tucznych w skrze, ktra
moe by zalena od IgE, moe rwnie nastpi
na skutek aktywacji dopeniacza, a take pod wpywem cytokin, czynnikw nerwowych (substancja P)
lub substancji powodujcych uwalnianie histaminy
na drodze bezporedniej. Uwolnione mediatory powoduj powstanie bbla.
Pokrzywka ostra ustpuje, zwykle samoistnie,
w cigu 12, najwyej 6 tygodni. Jest to jedna z naj-
2010-01-07 22:14:43
Skra
Wystpujcy najczciej u modych kobiet obrzk

naczynioruchowy (obrzk Quinckego) polega
na ostrym, ustpujcym w cigu 72 godzin obrzku
tkanki podskrnej, zwykle w przebiegu alergicznej
reakcji natychmiastowej. Czsto obrzk naczynioruchowy wsp wystpuje z pokrzywk, moe rwnie wystpowa w przebiegu reakcji analaktycznych. Zmiany chorobowe typowo umiejscawiaj si
na powiekach, wargach oraz narzdach pciowych.
W przypadku obrzku goni lub krtani moe doj
do uduszenia. Czstymi czynnikami prowokujcymi
s pokarmy, dodatki spoywcze oraz leki (np. inhibitory ACE, blokery receptorw -adrenergicznych,
kwas acetylosalicylowy, leki uwalniajce histamin).
9.6.2.
rodki o dziaaniu
przeciwzapalnym
9.6.2.1. Glukokortykosteroidy
Glukokortykosteroidy stosowane s w wielu chorobach skry. Ich waciwoci farmakologiczne zostay
omwione w rozdz. B 2.7. W tym miejscu zostan
omwione tylko szczeglne aspekty miejscowego
stosowania glukokortykosteroidw.
Glukokortykosteroidy stanowi jedn z najwaniejszych grup substancji stosowanych w miejscowym (i oglnym) leczeniu chorb skry. W ich zastosowaniu podstawowe znaczenie ma efekt:
przeciwzapalny,
antyproliferacyjny (antymitotyczny).
Ponadto wykorzystuje si dziaanie:
immunosupresyjne,
przeciwwidowe,
zwajce naczynia.
Zwizki midzy struktur i dziaaniem. Wolna grupa OH w pozycji C-11 ma zasadnicze znaczenie
dla aktywnoci glukokortykosteroidw. Zwikszenie
siy dziaania stosunkowo sabego hydrokortyzonu, oprcz sposobw zwikszenia powinowactwa
do receptora kortyzolowego wykorzystanego rwnie
w przypadku systemowych kortykosteroidw, mona
osign za pomoc estrykacji grupy OH w pozycji C-17. Wiksza lipolno estrw w pozycjach C-l
7 i C-21 wzmaga wnikanie glukokortykosteroidw
do skry i tym samym zwiksza ich dziaanie.
Skra
czstszych chorb skry okoo 25% wszystkich

ludzi co najmniej raz w yciu chorowao na t chorob. Pokrzywk ostr mog wywoywa pokarmy
i uywki, udlenia owadw oraz leki szczeglnie
antybiotyki -laktamowe, sulfonamidy, preparaty
krwiopochodne oraz ekstrakty alergenowe. W wielu
przypadkach czynnik prowokujcy pozostaje nierozpoznany. Lek, ktry przyjty w przebiegu infekcji
spowodowa wystpienie pokrzywki, czsto nie bdzie powodowa objaww niepodanych po zakoczeniu choroby.
O pokrzywce przewlekej mwi si w przypadku
trwania choroby ponad 6 tygodni. Zwykle wystpuje
ona u osb dorosych, dokuczliwy wid moe utrzymywa si caymi miesicami i latami. Im duej trwa
choroba, tym mniejsze s szans na wyleczenie.
777
B9
Podzia. W zalenoci od siy dziaania miejscowe

glukokortykosteroidy dzieli si na klasy (zob. tab.
B 9.6-1). Nasilenie efektw podanych i niepodanych jest policzalne. Na podstawie algorytmu
mona okreli stosunek korzyci do ryzyka (indeks
terapeutyczny). Glukokortykosteroidy o szczeglnie
korzystnym stosunku dziaa podanych i niepodanych (zob. poniej), tzn. indeks terapeutyczny > 2
(glukokortykosteroidy kategorii 2), to prednikarbat,
aceponat metyloprednizolonu, aceponat i malan hydrokortyzonu oraz piroluzan mometazonu. Natomiast
hydrokortyzon, walerianian betametazonu, acetonid
triamcynolonu i propionian klobetazolu to glukokortykosteroidy kategorii 1 (indeks terapeutyczny ok. 1),
ktre wykazuj mniej wicej wyrwnany stosunek
dziaa podanych i niepodanych.
Szczeglnie istotne dla lepszej tolerancji s rnice w biotransformacji tych lekw w keratynocytach
i broblastach, najwaniejszych komrkach skry.
Zrnicowany jest wpyw na syntez interleukiny-1
(IL-1) w tych komrkach. W keratynocytach glukortykosteroidy klasy 2, okrelane dawniej jako agodne steroidy, hamuj wyranie produkcj IL-1, ktra
dziaa prozapalnie. Hamowanie jest natomiast znacznie mniejsze w broblastach, w ktrych IL-1 stymuluje proliferacj (zob. ryc. B 9.6-1). Tumaczy si tym
mniejsze ryzyko zaniku skry (zob. poniej).
Farmakokinetyka. Jak ju wspomniano, wchanianie miejscowych glukokortykosteroidw zaley
w znacznym stopniu od rejonu skry (zob. ryc. B
9.6-2) oraz postaci galenowej preparatu. W przypadku maci najczciej wchania si wicej substancji czynnej ni z kremu czy elu. Oglnie
wchoniciu ulega 110% substancji czynnej, ktra
na wiele dni gromadzi si w warstwie rogowej naskrka. Wizania estrowe ju w skrze ulegaj czciowemu rozkadowi hydrolitycznemu. Wchonita
2010-01-07 22:14:43
778
Skra
Tabela B 9.6-1. Glukokortykosteroidy miejscowe, podzia wedug Niednera

Wzr strukturalny
Nazwa
midzynarodowa
Preparat handlowy
Dawkowanie
(%)
hydrokortyzon
Ebenol,
Fenistil Hydrocort,
Hydrogalen,
Systral Hydrocort
0,25-0,5
butanal klobetazonu
Emovate
0,05
21-piwalan klokortolonu
Kaban,
Kabanimat
0,1
21-piwalan flumetazonu
Cerson,
LOCACORTEN
0,02
21-octan fluprednidenu
Decoderm
0,1
aceponat hydrokortyzonu
Retef AP
0,1
I. Sabe dziaanie
O
CH2OH
OH
CH3
HO
CH3
II. rednie dziaanie

O
CH2Cl
O
CH3
O
CH3
CH3
O
CH3
O
O
CH3
CH3
CH3
Cl
CH3
CH3
HO
CH3
O
F
O
O
HO
CH3
O
OH
CH3
CH3
H
CH3
CH3
CH3
O
F
O
O
HO
CH3
CH3
O
OH
CH3
CH2
H
H
F
O
O
O
HO
CH3
H
CH3
O
O
CH3
CH3
H
O
H
2010-01-07 22:14:43
Skra
779
Tabela B 9.6-1. Glukokortykosteroidy miejscowe, podzia wedug Niednera (kontynuacja)

Wzr strukturalny
Nazwa
midzynarodowa
Preparat handlowy
Dawkowanie
(%)
buteprat hydrokortyzonu
Pandel
0,1
O
O
CH3
CH3
HO
CH3
Skra
II. rednie dziaanie
CH3
H
O
B9
H
O
CH2OH
CH3
HO
CH3
17-butaran hydrokortyzonu
Alfason,
Laticort
0,1
acetonid triamcinolonu
Delphicort,
Korticoid-ratiopharm,
Volon,
Volonimat
0,1
amcynonid
Amciderm
0,1
17, 21-dipropionian
betametazonu
Diprosis,
Diprosone
0,1
17-walerianian
betametazonu
BEMON,
Betnesol-V,
Celestan-V,
Cordes-Beta
0,1
CH3
H
O
CH2OH
CH3
CH3
HO
CH3
CH3
H
F
III. Silne dziaanie

O
CH3
O
O
CH3 O
HO
CH3
H
F
O
O
O
HO
CH3
CH3
H
H
CH3
CH3
O
CH3
O
O
HO
CH3
F
CH3
H
H
CH2OH
O
CH3
O
CH3
2010-01-07 22:14:43
780
Skra

Wzr strukturalny
Nazwa
midzynarodowa
Preparat
handlowy
Dawkowanie
(%)
dezoksymetazon
Topisolon
0,25
walerianian
21-diflukortolonu
Nerisona
0,1
acetonid fluocynolonu
Flucinar,
Jellin
0,25
fluocynonid
Topsym
0,05
17-propionian flutikazonu
Flutivate
0,05
aceponat
metyloprednizolonu
Ecural
0,1
III. Silne dziaanie

O
CH2OH
CH3
HO
CH3
CH3
H
H
F
O
O
O
HO
CH3
CH3
CH3
CH3
O
F
CH2OH
CH3
CH3
HO
CH3
CH3
H
F
O
F
O
CH3
O
CH3
CH3 O
HO
CH3
CH3
H
F
O
F
HO
CH3
O
CH3
S CH2F
O
C2H5
O
CH3
O
F
O
O
HO
CH3
CH3
O
O
CH3
CH3
O
H
O
CH3
2010-01-07 22:14:44
Skra
781

Wzr strukturalny
Nazwa
midzynarodowa
Preparat handlowy
Dawkowanie
(%)
mometasonfuroat
Ecural
0,1
CH2Cl
O
CH3
HO
CH3
Cl
Skra
III. Silne dziaanie
O
CH3
B9
O
O
O
CH3
HO
CH3
O
O
prednikarbat
Dermatop, Prednitop
0,25
17-propionian klobetazolu
Clobegalen,
Dermoxin,
Karison
0,05
CH3
CH3
H
O
H
H
O
IV. Bardzo silne dziaanie

O
HO
CH3
F
CH3
H
H
CH2Cl
O
CH3
O
CH3
substancja wydzielana jest przede wszystkim przez

nerki.
Wskazania i dawkowanie. Miejscowe leczenie glukokortykosteroidami jest wskazane w wielu chorobach
skry, przede wszystkim w niezakaonym wyprysku,
uszczycy, chorobach autoimmunologicznych (tocze
rumieniowaty, choroby pcherzowe), zapalnych fotodermatozach i chorobach wierzbiczkowych (zob.
tab. B 9.6-2). W celu uniknicia dziaa niepodanych naley zawsze wybiera kortykosteroidy o moliwe najsabszym dziaaniu. Dlatego w atopowym zapaleniu skry naley stosowa glukokortykosteroidy
o redniej sile dziaania. Naley przy tym moliwie
szybko przechodzi z leczenia cigego (smarowanie
jeden lub kilka razy dziennie) na leczenie przerywane
lub naprzemienne (stosowanie na przemian preparatu
glukokortykosteroidowego i odpowiedniego preparatu zawierajcego tylko podoe, tzw. maci lub kremu
bazowego, np. co drugi dzie lub tydzie).
Dziaania niepodane. Zalenie od czasu trwania
leczenia, siy dziaania glukokortykosteroidu oraz
Tabela B 9.6-2. Skuteczno glukokortykosteroidw w miejscowym leczeniu dermatoz

Szybkie
wyleczenie
Czsto powolne
wyleczenie
I. Wyprysk
alergiczny
wyprysk kontaktowy
wyprysk atopowy u dzieci
wyprysk atopowy
u dorosych
wyprysk ojotokowy
II. uszczyca
uszczyca zwyka
(zwaszcza zmiany na twarzy
i w okolicach wyprzeniowych)
uszczyca doni,
podeszew stp,
okci i kolan
III. Inne choroby skry

oparzenie soneczne
ysienie plackowate
wid okolic pciowych
przeronite blizny
wierzbiczka pospolita
tocze rumieniowaty
przewleky
2010-01-07 22:14:44
782
Skra
hamowanie produkcji IL-1 w keratynocytach
50
PC
40
BMV
30
PD
BM
20
10
10
20
30
hamowanie produkcji IL-1 w fibroblastach
DM
%
40
Ryc. B 9.6-1. Stosunek korzyci do ryzyka przy miejscowym

stosowaniu glukokortykosteroidw: oznaczenie in vitro na podstawie hamowania produkcji IL-1 w keratynocytach (korzyci)
i fibroblastach (ryzyko). Najlepsze glukokortykosteroidy znajduj si w grnym lewym kwadrancie (silna inhibicja w keratynocytach = silnie przeciwzapalne, saba inhibicja fibroblastw
= sabo antyproliferacyjne, mao atrofogenne). BM betametazon, BMV 17-walerianian betametazonu, DM dezoksymetazon, PC prednikarbat, PD prednizolon (na podst. Gysler
i Schfer-Korting).
stosowanych pierwotnie w medycynie transplantacyjnej oraz innych substancji o podobnym mechanizmie dziaania (np. pimekrolimus). Wymienione
immunoterapeutyki zostay szczegowo opisane
w rozdz. B 13.4, dlatego tutaj zajmiemy si jedynie
ich zastosowaniem w dermatologii.
Masa czsteczkowa tych cyklicznych peptydw
lub makrocyklicznych laktonw (> 800) znacznie utrudnia resorpcj skrn, poniewa powyej
masy 500 Da resorpcja przez nieuszkodzon skr
jest znacznie utrudniona.
Wskazania do zastosowania inhibitorw NF-AT
zale od siy dziaania oraz drogi aplikacji. Miejscowe leczenie takrolimusem i pimekrolimusem, ktre nie wie si z silnymi ukadowymi dziaaniami
niepodanymi mona stosowa w lekkich do umiarkowanie cikich (tylko takrolimus) formach atopowego zapalenia skry. Takrolimus jest stosowany
w postaci 0,03- lub 0,1-procentowej maci, natomiast pimekrolimus jako 1-procentowy krem, o ile
nie jest moliwe inne leczenie. Dotyczy to przede
owosiona skra gowy 3,5%

czoo 6%
powieka 42%
sposobu stosowania miejscowe dziaania niepodane mog obejmowa zaniki skrne (np. w postaci rozstpw), teleangiektazje, okooustne zapalenie
skry oraz zaburzenia barwnikowe. Niekiedy wystpuj plamica, zapalenie mieszkw wosowych (po
opatrunkach okluzyjnych) oraz uczulenie kontaktowe. Steroidy agodne nie powoduj nasilenia zaniku
skry.
Istnieje ponadto ryzyko ukadowych dziaa niepodanych w formie supresji osi przysadkowo-nadnerczowej lub zespou Cushinga, zwaszcza podczas stosowania silnych glukokortykosteroidw, smarowania
duych powierzchni ciaa oraz przy uszkodzeniach
warstwy rogowej naskrka. U dzieci moe czasami
dochodzi do zahamowania wzrostu.
Za najlepiej tolerowane, jednak mao efektywne,
uwaa si dostpne bez recepty preparaty hydrokortyzonu o steniu 0,25%.
9.6.2.2. Inhibitory czynnika jdrowego

pobudzonych limfocytw T (NF-AT)
W zapalnych chorobach skry pochodzenia immunopatologicznego mona stosowa leczenie za pomoc
immunosupresantw cyklosporyny i takrolimusu
plecy 1,7%
przedrami 1,1%
powierzchnia doni 0,8%
moszna 42%
podeszwa stopy 0,14%
Ryc. B 9.6-2. Penetracja hydrokortyzonu w skrze ludzkiej

(wedug Feldmanna i Maibacha).
2010-01-07 22:14:45
Skra
783
wszystkim uszkodze przy stosowaniu glukokortykosteroidw w obszarach zwikszonego ryzyka atroi skry i teleangiektazji (np. na twarzy). Za pomoc
immunosupresantw mona leczy dzieci w wieku
powyej dwch lat.
o dziaaniu chodzcym (kremy, mleczka), w celu

ograniczenia lub likwidacji widu stosuje si inne
rodki, takie jak:
Ukadowe (doustne) podawanie cyklosporyny jest

wskazane w najciszych, opornych na leczenie
formach uszczycy i atopowego zapalenia skry.
Szczeglnie dobrze dziaa ona na pacjentw z uszczyc pytkow.
Optymalne dawkowanie wynosi 2,5 mg/kg w dwch
osobnych dawkach.
rodki powierzchniowo znieczulajce, np. polidokanol, obniajce wraliwo pobudzonych nerww skrnych.
9.6.2.3. Inne substancje o dziaaniu

przeciwzapalnym
Oprcz glukortykosteroidw w leczeniu nieinfekcyjnych stanw zapalnych skry stosuje si rwnie
inne substancje. Nale do nich przede wszystkim takie tofarmaceutyki, jak rumianek i przetwory oczaru, jak rwnie syntetyczny garbnik tamol, polikondensat fenolowo-formaldehydowo-mocznikowy.
Skuteczno tych rodkw nie jest jednak wystarczajca w przypadku silnego zapalenia.
Ze wzgldu na wysokie ryzyko dziaa niepodanych (potencjalnie kancerogennych) nie poleca si stosowania preparatw z dziegciu, jak rwnie sabo dziaajcego, ale czsto prowadzcego do reakcji alergicznych niesteroidowego
leku przeciwzapalnego bufeksamaku.
Specjalnie do leczenia dziedzicznego obrzku naczynioruchowego zaprojektowano antagonist receptora bradykininy typu 2 ikatybant.
NH
H3C(CH2) 3
OH
Przeciwwidowo dziaa rwnie podawana miejscowo izoprenalina, jej tolerancja jest jednak gorsza ni
w przypadku wczeniej wymienionych lekw.
Alternatywnie mona rozway ukadowe podanie
lekw przeciwhistaminowych blokujcych receptor
H1 (np. hydroksyzyny).
9.6.4.
Skra
mocznik powodujcy zwikszon zdolno wizania wody w warstwie rogowej naskrka,
B9
Kryteria leczenia zapalnych

chorb skry
Atopowe zapalenie skry. Leczenie atopowego zapalenia skry wymaga stosowania okrelonych rodkw zapobiegawczych przez poszczeglnych pacjentw. Nale do nich:
przebywanie w otoczeniu ubogim w alergeny,
podstawowe leczenie objawowe z prawidowym
dobraniem nonika (emulsje woda/olej lub olej/
woda), szczeglnie z kwasami nienasyconymi,
np. z kwasem linolowym,
emulsje zawierajce mocznik,
zastosowanie specycznych substancji czynnych,
takich jak polidokanol, sztuczne garbniki (w okolicach wyprzeniowych, na doniach i stopach), kwas
salicylowy (w rejonach silnie rogowaciejcych),
rodki przeciwgrzybicze (szczeglnie w obecnoci
drodakw), kwas fuzydynowy lub erytromycyna
przy zliszajowaceniu.
bufeksamak
9.6.3.
Leki przeciwwidowe
wid jest objawem wielu chorb skry. Dla chorego

jest on czsto bardziej dokuczliwy od blu. W przypadku gdy nie wystarczaj leki na bazie podoy
Przy manifestacji objaww skrnych wskazane

jest stosowanie miejscowych glukokortykosteroidw
klasy I i II, przy egzemie na powierzchni doni rwnie glukokortykosteroidw klasy III albo miejscowych inhibitorw NF-AT (zob. powyej).
Tylko objawy wystpujce na duej powierzchni
wymagaj stosowania ukadowego leczenia glukokortykosteroidami (leczenie duymi dawkami).
Atopowe egzemy maj skonno do nawrotw,
czsto ju w cigu 4 tygodni po wyleczeniu. Moliwa
i znacznie bardziej efektywna ni opisana tera-
2010-01-07 22:14:46
784
Skra
pia podstawowa jest prolaktyka z zastosowaniem

0,005-proc. kremu z propionianem utikazonu dwa
razy w tygodniu.
Przy silnych objawach widu mona podawa
leki przeciwhistaminowe H1, w cigu dnia takie,
ktre nie maj waciwoci uspokajajcych. Mona
rwnie bra pod uwag fototerapi, przy czym naley
zachowa szczegln ostrono w przypadku dzieci
poniej 12 lat.
Pokrzywka. Poza unikaniem czynnikw wyzwalajcych (np. lekw, zimna, niektrych produktw
spoywczych) do rodkw terapeutycznych przy pokrzywce naley stabilizacja komrek tucznych, hamowanie dziaania mediatorw na narzdy docelowe
przez leki przeciwhistaminowe H1 (najczciej w duych dawkach), jak rwnie jako ostateczny rodek
ukadowe zastosowanie glukokortykosteroidw.
9.7. Choroby infekcyjne skry i ich leczenie

9.7.1.
9.7.1.1. Piodermie
Piodermie s to choroby skry spowodowane przez
gronkowce i paciorkowce, przede wszystkim przez
Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes.
U niektrych ludzi s one stale obecne na bonach
luzowych nosa i garda. Do choroby infekcyjnej dochodzi w przypadku obnienia odpornoci (np. niedoywienie, zesp niedoboru przeciwcia lub glukokortykoterapia) albo niewielkich zranie. W zalenoci od umiejscowienia i rozlegoci rozrnia si
piodermie przymieszkowe oraz powierzchniowe.
Piodermie przymieszkowe. Zazwyczaj wywouj
je gronkowce i wystpuj w obrbie mieszkw wosowych oraz gruczow potowych.
ki otoczonych wsk obwdk zapaln. Pokrywy

pcherzykw szybko pkaj, a ich dno pokrywa si
grubym strupem o kolorze miodowotym. Ogniska
s ostro odgraniczone i goj si, nie pozostawiajc
blizny. Zmiany s zazwyczaj umiejscowione na twarzy. Zakano choroby jest wysoka.
Drug czst form jest liszajec gronkowcowy,
w ktrym pcherze s znacznie wiksze, a ich pokrywy bardziej wytrzymae. Po ich usuniciu ukazuj si
zaczerwienione naderki, ktre wygldaj jakby byy
polakierowane.
9.7.1.2. Grzybice skry

Wrd grzybiczych zakae skry naley wymieni:
dermatotozy (tinea),
drodyce (kandydiozy),
upie pstry (pityriasis versicolor).
Czyrak jest gboko penetrujcym zapaleniem mieszka wosowego i tkanek otaczajcych przebiegajcym
z tworzeniem ropnia. Rozpoczyna si jako krostka
przymieszkowa albo od pocztku powstaje w gbszych
warstwach skry i przyjmuje posta bolesnego guzka.
W przebiegu ropnego zapalenia gruczow potowych (hidradenitis suppurativa axillaris) w doach
pachowych tworz si skupiska guzkw skrnych
wielkoci orzecha laskowego, ktrych ropna zawarto przdostaje si na zewntrz. Ten obraz chorobowy uwaa si obecnie za szczegln posta trdziku
(acne inversa).
Piodermie powierzchniowe. Do tych chorb, wystpujcych przewanie w dziecistwie, naley m.in.
liszajec paciorkowcowy. Choroba rozpoczyna si
od pojawienia si pcherzykw wielkoci ebka szpil-
Dermatofitozy. Ten termin obejmuje wszystkie istotne zakaenia grzybami dermatotowymi skry, paznokci i wosw. Najczstszymi czynnikami chorobotwrczymi s Trichophyton rubrum, Trichophyton
mentagrophytes i Microsporum canis. Typowe dla
dermatozy s pojedyncze lub mnogie ogniska rumieniowe ze zuszczajcym si i zazwyczaj ostro odgraniczonym brzegiem. W obrbie tych ognisk mog
si pojawia krostki, ktre czasami wskazuj na wtrne zakaenie bakteryjne.
Szczeglnie czsta jest grzybica stp (tinea pedis).
Wsplne dla poszczeglnych form (midzypalcowej,
rogowaciejcej i potnicowej) jest okresowe pojawianie si widu oraz czstsze wystpowanie w lecie.
Zakaeniom sprzyja noszenie butw nieprzepuszczajcych pary wodnej. Do zakaenia dochodzi w miejscach, gdzie jest wilgo, np. na basenach.
2010-01-07 22:14:46
Skra
upie pstry. Zakaenie wywoywane jest przez

grzyb Malassezia furfur (Pityrosporum ovale) i zazwyczaj obejmuje grn poow tuowia. W przebiegu zakaenia pojawiaj si tawe lub brzowawe
plamy wielkoci od ziarna soczewicy do monety,
w obrbie ktrych stwierdza si otrbiaste zuszczanie albo biaawe plamy.
9.7.1.3. Zakaenia wirusowe

Do najczstszych zakae wirusowych skry nale:
zakaenia Varicella-Zoster, ospa wietrzna (varicella) oraz ppasiec (zoster),
opryszczka (Herpes simplex) wywoywana przez
wirusy z grupy Herpes simplex,
brodawki powodowane przez ludzkie wirusy brodawczaka (Papilloma).
Ospa wietrzna i ppasiec. Pierwotne zakaenie wirusem Varicella-Zoster powoduje osp wietrzn, bardzo zakan chorob dziecic, ktra charakteryzuje
si jednoczesnym wystpowaniem grudkopcherzykw w rnym stadium rozwoju.
Ppasiec jest efektem wtrnego zakaenia, wystpujcego zazwyczaj na skutek reaktywacji latentnego wirusa przetrwaego w obwodowych wknach
nerwowych. W obszarze unerwienia jednego lub
kilku nerww rdzeniowych zaczynaj si pojawia
uoone poowicznie lub w obrbie poszczeglnych
segmentw pcherzyki na podou zaczerwienionej i obrzknitej skry, ktrym mog towarzyszy
ble neuropatyczne. Po pewnym czasie pcherzyki zasychaj i goj si, czsto pozostawiajc blizny.
Typowym umiejscowieniem ppaca jest tuw, std

te wywodzi si jego nazwa. Powan komplikacj
jest neuralgia poppacowa pojawiajca si czsto
po wyleczeniu pcherzykw w efekcie niewystarczajcej terapii antywirusowej.
Opryszczka zwyka. W zakaeniach wirusami z grupy Herpes simplex obserwuje si grupy pcherzykw
wielkoci ebka szpilki na zaczerwienionym podou,
ktre w dalszym przebiegu choroby mog przeksztaca si w krostki oraz ulega zlewaniu. Uczucie rozpierania powizane ze widem i mrowieniem jest typowe w fazie powstawania wykwitw. W zwizku
z niewielk immunogennoci antygenw wirusa
ograniczone jest wytwarzanie przeciwcia odpornociowych, dlatego czste s nawroty choroby.
Zakaenie lokalizuje si szczeglnie czsto w miejscach przejcia skry w bon luzow (opryszczka
wargowa i nosowa powodowane najczciej przez
wirusy Herpes simplex typu I oraz opryszczka narzdw pciowych wywoywana przez wirusy typu II).
Skra
Drodyca. Nalece do grupy grzybw drodopodobnych gatunki z rodzaju Candida albicans wywouj zakaenia o zrnicowanym obrazie z rumieniami, krostami oraz naderkami. Poza skr zakaeniu
mog ulega take bony luzowe.
Posta wyprzeniowa wystpuje typowo w okolicy
narzdw pciowych i charakteryzuje si rumieniem
w kolorze czerwonego wina, o drobno zbkowanym
brzegu i obecnoci niewielkich satelit. Szczeglnie
czsta jest drodyca jamy ustnej (tzw. pleniawka)
u niemowlt oraz osb w podeszym wieku. W przebiegu tego zakaenia jzyk, dzisa oraz podniebienie pokryte s drobnymi plamkami biaawego nalotu
na zaczerwienionym podou. Na drodyc choruj szczeglnie czsto osoby zakaone wirusem HIV
i chore na cukrzyc.
785
B9
Brodawki wirusowe. W przebiegu brodawek wirusowych dochodzi do przerostu naskrka spowodowanego dziaaniem ludzkiego wirusa brodawczaka (HPV,
wirusy Papova). Oglnie znane s brodawki pospolite
(verrucoe vulgares), okrge twory wielkoci od ebka szpilki do ziarna grochu o szorstkiej, czsto rwnie poletkowanej powierzchni, ktre mog wystpowa pojedynczo lub w grupach na rkach, stopach lub
na gowie.
Brodawki paskie modziecze (verrucae planae
juveniles) poza rkami i stopami wystpuj przwanie na skrze twarzy w postaci paskich, zazwyczaj
sabo widocznych grudek.
Kykciny koczyste (condylomata acuminata)
wystpuj zazwyczaj u dorosych w rejonie odbytu i narzdw pciowych. Na pocztku s to grudki
wielkoci ebka szpilki, ktre stopniowo zlewaj si
w wiksze blaszki i mog tworzy kalaorowate twory. U kobiet moe doj do przemiany tej choroby
przenoszonej drog pciow w raka szyjki macicy.
Zdarza si to przede wszystkim w przypadku zakaenia wirusem typu HPV-16 i HPV-18. W przyszoci,
dziki stosowaniu od niedawna szczepie, czsto
zachorowa powinna zmale.
9.7.1.4. Pasoytnicze choroby skry

wierzb (scabies) wywoywany jest przez samice roztocza (Sarcoptes scabiei), ktre w warstwie rogowej
naskrka dr lepo zakoczone korytarze. Choroba
2010-01-07 22:14:46
786
Skra
obejmuje najczciej przestrzenie midzypalcowe,

fady pachowe, brodawki sutkowe i mski czonek.
W zwizku z silnym widem i drapaniem dochodzi
do wtrnych zakae bakteryjnych.
Wszy gowowe, ubraniowe i onowe s sscymi krew ektopasoytami czowieka powodujcymi
wszawic (pediculosis). Przenoszenie pasoytw nastpuje podczas kontaktw pomidzy ludmi.
9.7.2.
Substancje czynne stosowane

w leczeniu zakae skry
Dziaaniem niepodanym mog by podranienia

skry.
U kobiet ciarnych i karmicych oraz u maych
dzieci wierzb mona leczy za pomoc benzoesanu benzylu (emulsja przeciwwierzbowa). Roztwr
(25-proc. dla dorosych i 10-proc. dla dzieci) nanosi
si na ca powierzchni ciaa przez trzy kolejne dni.
Oprcz leczenia wierzbu, benzoesan benzylu stosuje si
do likwidacji roztoczy kurzu domowego w meblach pokrytych tapicerk, dywanach itp. Za pomoc takich dziaa
mona uzyska popraw w przypadku alergii na roztocze.
9.7.2.1. rodki odkaajce

O
Substancje majce zastosowanie m.in. w leczeniu

zakae bakteryjnych skry omwiono w rozdz. B
11.1.
benzoesan benzylu
9.7.2.2. Leki przeciwgrzybicze

Substancje stosowane w leczeniu zakae grzybiczych
zostay przedstawione w rozdz. B 11.4. Szczeglnymi
postaciami galenowymi stosowanymi w grzybicach
skry s np. preparat liposomowy z ekonazolem oraz
poczenie bifonazolu z mocznikiem stosowane w leczeniu grzybicy paznokci. Pod wpywem mocznika
w opatrunku okluzyjnym dochodzi do rozpuszczenia
zmienionej chorobowo pytki paznokciowej w cigu
12 tygodni, co uatwia penetracj leku do zakaonego oyska paznokcia. W przypadku grzybicy stp
moliwe jest jednokrotne zastosowanie bioadhezyjnego roztworu terbinany.
Leczenie upieu pstrego rni si od leczenia
innych grzybic. Tradycyjnie stosuje si jeszcze siarczek selenu w formie pasty. Obecnie jednak rwnie
w tej chorobie preferowane s leki przeciwgrzybicze
z grupy imidazoli (np. ketokonazol, czsto w postaci
szamponw.
9.7.2.3. Leki przeciwpasoytnicze

W leczeniu wierzbu stosuje si:
permetryn,
alletryn.
W wikszoci przypadkw wystarczajce jest jednokrotne leczenie zaatakowanych obszarw skry.
Jako rodki przeciw wszom maj zastosowanie

permetryna oraz alletryna. Kolejny rodek na bazie
pyretryny zawiera ekstrakt zocienia (Pyrethrum).
Preparaty nanosi si na umyt pokryt wosami skr
gowy albo inne zaatakowane miejsca na ciele, a nastpnie zmywa po upywie podanego czasu dziaania.
Leczenie naley powtrzy po 810 dniach, jednak
w przypadku permetryny najczciej ju jednokrotne
zastosowanie zwalcza pasoyty.
9.7.2.4. rodki stosowane

w leczeniu brodawek pciowych
W leczeniu brodawek pciowych i okooodbytowych
(Condylomata acuminata) stosowano dotychczas
25-proc. alkoholowy roztwr podoliny, wycigu
z Podophyllum peltatum lub gwn substancj czynn podolotoksyn.
Imikwimod charakteryzuje si nowym sposobem
dziaania. Ten miejscowy immunomodulator wzmaga
odporno przeciwwirusow gospodarza poprzez nasilon syntez cytokin. Mechanizm dziaania polega
na stymulacji receptorw Toll-podobnych, gwnie
receptora TLR-7 (zob. ryc. B 9.7-1). Receptory zlokalizowane na powierzchni komrek prezentujcych
antygen (komrek dendrytycznych, makrofagw,
monocytw) s stymulowane przez odpowiednie
struktury mikroorganizmw (np. lipopolisacharydy)
2010-01-07 22:14:46
Skra
787
imikwimod
TLR-7
kinazy IB
P P
IB-
p50 p65
jdro
komrkowe
Skra
T
Y
R
IB-
B9
proteoliza
p50 p65 NF-B

p50 p65
mRNA
IFN-
TNF-
IL-2
efekt antywirusowy
Ryc. B 9.7-1. Mechanizm dziaania imikwimodu. Stymulacja receptora Toll-podobnego 7 (TLR-7) za porednictwem NFB prowadzi
do migracji i dojrzewania limfocytw prezentujcych antygen. Uwolnione cytokiny aktywuj nastpnie limfocyty T, m.in. limfocyty T
pomocnicze typu 1 (zmodyf. wedug Saudera). IB- inhibitor aktywacji NFB.
i nale do wrodzonej odpowiedzi immunologicznej,

ale wspomagaj take odpowied nabyt. Aktywacja
TLR-7 prowadzi do uwalniania INF-, TNF- i innych cytokin inamatoryjnych aktywowanych przez
NF-B. W ten sposb aktywacji ulegaj limfocyty T
pomocnicze typu 1 oraz limfocyty T cytotoksyczne,
niedojrzae komrki dendrytyczne wdruj do wzw limfatycznych i rozwijaj si w dojrzae komrki Langerhansa prezentujce antygen.
Lek stosuje si 3 razy w tygodniu. Skuteczno
w przypadku brodawek pciowych jest wiksza u ko-
biet ni u mczyzn (72% w stosunku do 36% wylecze w cigu 16 tygodni), co wskazuje na rnice
w penetracji leku.
Badania kliniczne wykazay, e imikwimod jest rwnie
skuteczny w leczeniu raka jasnokomrkowego skry (keratozy aktyniczne) 45% cakowitych oraz 14% czciowych wylecze uszkodze spowodowanych keratoz aktyniczn.
Lek jest dobrze tolerowany, a jako dziaanie niepodane moe wystpi miejscowe podranienie.
2010-01-07 22:14:46
788
Skra
9.8. Choroby nowotworowe skry

i fotostarzenie, leczenie i profilaktyka
9.8.1.
9.8.1.1. Nowotwory skry

Najwaniejsze zoliwe nowotwory skry powstaj
w wyniku transformacji komrek nabonka lub melanocytw. Nale do nich:
naboniak podstawnokomrkowy,
rak kolczystokomrkowy,
czerniak zoliwy.
Wszystkie wymienione nowotwory s najczciej indukowane przez promieniowanie ultraoletowe (intensywne dziaanie soca na skr z czstymi oparzeniami sonecznymi). Rosncy dobrobyt w krajach
uprzemysowionych i wynikajce std zmiany w sposobie spdzania wolnego czasu powoduj wzrost
liczby tych nowotworw.
Naboniak podstawnokomrkowy. Ten stosunkowo czsto wystpujcy nowotwr skry powstaje z warstwy komrek podstawnych naskrka
oraz mieszkw wosowych. Jest to powoli rosncy,
paski lub zagbiony w rodkowej czci guzek
o zwartej konsystencji. Wida w nim teleangiektazje
(przewiecajce przez naskrek drobne naczynka
wypenione krwi). Naboniaki podstawnokomrkowe rosn naciekajc i niszczc otaczajce tkanki,
nie dajc jednak najczciej przerzutw (nowotwory miejscowo zoliwe). Wystpuj przede wszystkim u osb ze skr wraliw na soce. Poza tym
rozwj naboniakw mog rwnie prowokowa
zwizki arsenu.
Rak kolczystokomrkowy skry. Oprcz wiata
sonecznego moe go rwnie indukowa promieniowanie rentgenowskie lub dugotrwaa terapia PUVA.
Nowotwr ten, jeli nie jest leczony, prowadzi
do mierci. Rozpoczyna si zwykle jako keratoza aktyniczna (inaczej: rogowacenie soneczne, stan przedrakowy wywoany promieniowaniem). Pierwszym
objawem tej coraz czciej wystpujcej choroby
jest niepozorne, lekko wyniose, podobne do brodawki ognisko rogowacenia. Prewalencja w Europie
w roku 2000 wynosia dla ponadsiedemdziesicioletnich mczyzn 34%, a dla kobiet 18%.
Czerniak zoliwy. Istnieje kilka form czerniaka,

np. czerniak guzkowy, czerniak szerzcy si powierzchownie, czerniak o typie plamy soczewicowatej zoliwej. Zmiany nowotworowe, zazwyczaj
w kolorze od ciemnego brzu do czerni, rozwijaj si najczciej w obrbie zdrowej skry, jednak
w 30% przypadkw powstaj na bazie istniejcego
od dawna znamienia (znami z komrek barwnikowych). Ze wzgldu na znaczn i wczenie wystpujc skonno do przerzutw drog chonn i/lub
naczy krwiononych (gwnie do puc i mzgu)
czerniaka zalicza si do nowotworw o szczeglnie
duej zoliwoci. Moe si do tego przyczynia fakt,
e prawidowe melanocyty s komrkami migrujcymi, nietworzcymi struktur tkankowych ani pocze
midzykomrkowych.
Obecnie zapadalno na t chorob w Europie
wynosi 614 nowych przypadkw na 100 000 mieszkacw rocznie. W przeciwiestwie do wczeniej
omwionych nowotworw skry, ktre rozwijaj si
gwnie u osb starszych, czerniak wystpuje najczciej u ludzi w rednim wieku.
9.8.1.2. Uszkodzenia wietlne,

fotostarzenie
Ostre uszkodzenia skry (dermatits solaris, oparzenie
soneczne) s efektem absorpcji wiata UV, szczeglnie UV-B o dugoci fali w zakresie 280320 nm.
Prowadzi to do fotochemicznych reakcji wtrnych,
przy czym wolne rodniki mog wchodzi w reakcje
ze skadnikami DNA. Na ryc. B 9.8-1 przedstawiono pojawianie si rumienia w zalenoci od dugoci
fali.
W niektrych chorobach skry spowodowanych
dziaaniem wiata (zob. tab. B 9.8-1) poza UV-B
szkodliwy wpyw wywieraj take dusze fale UV-A
oraz wiato widzialne. Niektre substancje endogenne (np. porryny) i egzogenne (np. tetracykliny,
fenotiazyna, olejek z dziurawca) mog powodowa
fotouczulenie. Uwaa si, e przyczyn jest nasilone
powstawanie reaktywnych form tlenu (ROS) spowodowane dziaaniem UV-B. ROS aktywuj metaloproteazy macierzy, ktre degraduj kolagen.
Od waciwego (wewntrznego) starzenia si skry naley odrni starzenie si skry przyspieszone
2010-01-07 22:14:47
Skra
9.8.2.
0,5
Skra
unikanie nadmiernego przebywania na dworze w godzinach poudniowych, okrywajce ubranie, unikanie

korzystania z solarium, w razie koniecznoci korzystanie ze rodkw chronicych przed dziaaniem
wiata na skr.
wzgldny efekt rumienia
789
Leczenie nowotworw skry
Do leczenia raka skry stosuje si:
B9
uorouracyl,
imikwimod,
280
300
320
350
dugo fali (nm)
Ryc. B 9.8-1. Powstawanie rumienia w zalenoci od dugoci fali.
przez dziaanie promieni UV (zewntrzne). Efektami

tego procesu, nazywanego fotostarzeniem (fotoageing), poza niektrymi formami raka skry, jest take
pojawienie si zmarszczek w modym wieku oraz saba, wiotka skra z plamami pigmentacyjnymi i zgrubia powierzchni. Leczenie ran jest spowolnione.
Skra postarzaa pod wpywem wiata jest, w przeciwiestwie do naturalnie zestarzaej skry, zgstniaa
we wszystkich warstwach melanocyty s rozmieszczone nierwnomiernie, ilo wkien czcych naskrek ze skr waciw jest tak samo zmniejszona
jak ilo kolagenu.
Najlepsz prolaktyk fotostarzenia jest dbanie
o ochron przed promieniami UV, najlepiej poprzez
Tabela B 9.8-1. Zakresy dugoci fal promieniowania wywoujcego poszczeglne fotodermatozy (wedug Bandmanna)
Dermatoza
wiato
widzialne
metyloester kwasu aminolewulinowego.

W keratozach aktynicznych skuteczny jest inhibitor
syntezy tymidylanu 5-uorouracyl, ktry stosuje
si miejscowo dwa razy dziennie jako krem 5-proc.
Bardzo czstymi dziaaniami niepodanymi
s miejscowe dolegliwoci, takie jak ble, pieczenie,
zaczerwienienie.
9.8.3.
Substancje chronice
przed dziaaniem wiata
Do zapobiegania ostrym i przewlekym uszkodzeniom skry w sytuacji wyranego w ostatnich latach

zanikania warstwy ozonowej chronicej ziemi przed
promieniowaniem ultraoletowym zaleca si ograniczenie ekspozycji na soce (ochron przed wiatem
sonecznym).
Naturalna ochrona przed promieniowaniem polega na zwikszeniu gruboci warstwy rogowej naskrka (hiperkeratoza) oraz przede wszystkim na wytwarzaniu melaniny w skrze. Sztuczna ochrona przed
promieniowaniem, poza noszeniem odpowiedniego
ubrania, jest moliwa rwnie dziki stosowaniu substancji:
UV-B
UV-A
pokrzywka wietlna
wielopostaciowe
osutki wietlne
pochaniajcych wiato (chemicznych) lub
fototoksyczne
zapalenie skry
(+)
odbijajcych wiato (zycznych).
fotoalergiczne
zapalenie skry
(+)
porfirie
skra
pergaminowa
IR
diklofenak,
Substancje pochaniajce wiato, nazywane rwnie ltrami przeciwsonecznymi, dzieli si na rne

rodzaje, w zalenoci od maksimum absorpcji bd
pasma absorpcji:
ltry UV-B (kwas paraaminobenzoesowy, kwas cynamonowy oraz pochodne benzoimidazolu),
2010-01-07 22:14:47
790
Skra
ltry UV-A (substancje o strukturze dibenzoilometanu),

ltry szerokopasmowe (pochodne benzofenonu).
W tab. B 9.8-2 zestawiono rodki chronice przed
wiatem oraz informacje na temat ich zakresu absorpcji.
Dziaanie odbijajce wiato wykazuje szczeglnie dwutlenek tytanu, a take tlenek cynku.
Filtry UV-B od dawna s stosowane w preparatach
chronicych przed wiatem. Ich zadaniem jest absorpcja promieniowania wywoujcego rumie w takim zakresie, e powstaje tylko rumie podprogowy,
konieczny do powstania podanej opalenizny.
Dziaanie ochronne okrela si za pomoc wspczynnika ochrony. Wspczynnik ten okrela, ile
razy duej w porwnaniu ze skr niechronion
mona wystawia na dziaanie promieniowania

sonecznego skr pokryt ltrem, zanim pojawi si
rumie. rodki o wspczynniku ochrony wikszym
od 15 nazywane s blokerami promieniowania.
Wad czystych ltrw UV-B jest to, e ze wzgldu
na zmniejszenie ryzyka oparzenia sonecznego wydua si ekspozycja soneczna. W ten sposb wzrasta ryzyko uszkodzenia skry przez typowo mniej
szkodliwe promieniowanie UV-A. Dlatego nowoczesne rodki chroni rwnie przed promieniowaniem UV-A.
Przykadem nowoczesnego ltru jest rodek
ochronny zawierajcy 2-etyloheksyloester kwasu
p-metoksycynamonowego oraz 2-hydroksy-4-metoksybenzofenon. Liposomy stosowane jako noniki substancji ochronnych zapewniaj ich obecno w warstwie rogowej przez cay dzie, nawet w przypadku
kontaktu z wod (pocenie, kpiele itp.).
Tabela B 9.8-2. Substancje stosowane w fotoprotekcji (wedug Gloora)

Wzr
chemiczny
O
Nazwa chemiczna
Zakres absorpcji
kwas p-aminobenzoesowy i jego estry
UV-B
ester izoamylowy kwasu p-dirnetyloaminobenzoesowego (padymat)
UV-B
ester 2-etyloheksylowy
kwasu p-metoksycynamonowego
UV-B (+ UV-A)
kwas 2-fenylobenzimidazolo-5-sulfonowy
UV-B (+ UV-A)
1-(4-izopropylofenylo)-3-(tert-butylofenylo)-1,3-propanodion (awobenzon)
UV-A
2-hydroksy-4-metoksybenzofenon
(oksybenzon)
UV-A i UV-B
OH
H2N
O
CH(CH3) 2
O
H3C
N
CH3
O
(CH2) 3CH3
C2H5
H3CO
HO3S
N
NH
O
OCH3
(H3C) 3C
OH
H3CO
2010-01-07 22:14:48
Skra
791
9.9.1.
Zaburzenia pigmentacji mog niekorzystnie wpywa

na wygld, jednak skr mona leczy za pomoc
substancji wspomagajcych pigmentacj lub depigmentujcych. Do zaburze pigmentacji nale:
nych zawierajcych dihydroksyaceton, ktry czy

si kowalencyjnie z grupami aminowymi keratyny
lub wolnymi aminokwasami.
Pacjentom poleca si jednak przede wszystkim
starann ochron przed promieniowaniem sonecznym, poniewa dziki temu depigmentacja jest mniej
widoczna.
bielactwo idiopatyczne z wystpowaniem plamistych obszarw odbarwionej skry,
Skra
9.9. Zaburzenia pigmentacji
B9
ostuda,
O
HO
hiperpigmentacja wywoana dziaaniem ACTH

w chorobie Addisona,
OH
dihydroksyaceton
hiperpigmentacja w wyniku stosowania perfum

na skr eksponowan na soce (tzw. berlock-dermatitis),
piegi (wrodzona hiperpigmentacja).
9.9.3.
9.9.2.
rodki wspomagajce
pigmentacj
Stymulacji wytwarzania barwnika w skrze mona

prbowa w bielactwie idiopatycznym. W leczeniu
stosuje si metoksalen, ktry omwiono w rozdz. B
9.4.2.2. Moliwe jest rwnie uzyskanie sztucznego
zabarwienia skry za pomoc rodkw kosmetycz-
depigmentacj
W leczeniu przebarwie skry nabytych lub wrodzonych (piegi) stosuje si hydrochinon, szczeglnie
w poczeniu z tretynoin. Hydrochinon odwracalnie
hamuje syntez melaniny w melanosomach. Poniewa
substancja nie dziaa na ju wytworzon melanin,
depigmentacja pojawia si dopiero po jej rozkadzie,
czyli po 24 miesicach od rozpoczcia leczenia.
2010-01-07 22:14:48
792
Skra
9.10. Ostre i przewleke rany oraz ich leczenie

9.10.1.
9.10.1.1. Oparzenia
Uszkodzenie tkanki spowodowane dziaaniem wysokiej temperatury nazywane jest oparzeniem. Rozlego i sia uszkodzenia termicznego zaley od wysokoci temperatury i czasu jej dziaania (objawy odmroe s bardzo zblione do oparze).
Stopnie oparze. Efekty oparze dzieli si na 4 stopnie:
1. stopie oparzenia z odwracalnym zaczerwienieniem i niewielkim obrzkiem skry, zwizany
z uczuciem napicia i blem,
2. stopie z powstawaniem pcherzy na skutek dziaania mediatorw zapalnych, ktre zostaj uwolnione z uszkodzonych komrek i powoduj wzrost
przepuszczalnoci naczy i przenikanie osocza
do tkanek (ekstrawazacja osocza),
3. stopie z trwaym uszkodzeniem naskrka i przydatkw skry (denaturacja biaka oraz nekroza sigaj do skry waciwej, tkanki podskrnej albo
jeszcze gbiej),
4. stopie, w ktrym tkanki ulegaj nie tylko koagulacji, ale take zwgleniu na skutek dziaania
znacznej energii termicznej.
Rozlego oparze. Oprcz stopnia oparzenia decydujce znaczenie dla rokowania ma jego rozlego.
W przypadku rozlegych oparze ich skutki nie ograniczaj si tylko do miejsca oparzenia. Wskutek silnego blu, zwikszonego wydzielania amin biogennych, utraty osocza oraz zaburze mikrokrenia
rozwija si choroba oparzeniowa, ktrej gwnym
objawem jest wstrzs oparzeniowy.
Przy odpowiedniej intensywnej opiece medycznej moliwe jest przeycie oparze obejmujcych
do 70% powierzchni ciaa.
ej oraz po przebyciu zakrzepicy ylnej w koczynach dolnych mog si czasem pojawia le gojce
si rany. W owrzodzeniu podudzi pojawiaj si blade obszary uszkodzonej tkanki na zaczerwienionym
podou.
Owrzodzenie stp (ulcus plantae). Problematyczne
rany podeszwy stopy s objawem zespou stopy cukrzycowej.
9.10.2. Farmakoterapia ostrych

i przewlekych ran
Podstaw leczenia ran stanowi obecnie stosowanie okadw, tzw. opatrunkw hydrokoloidowych.
Ze wzgldu na ich przewaajce dziaanie zyczne
wprowadza si je na rynek jako produkty medyczne.
Odzwierciedlaj dotychczasowy paradygmat leczenia ran na mokro. Poza preparatami, ktre nie zawieraj substancji czynnych, s te takie z substancj
czynn. Bardzo rozpowszechnione jest stosowanie
dziaajcego przeciwbakteryjnie srebra. Jeli chce si
zmniejszy bl w trakcie zmiany opatrunku, mona
zastosowa okad zawierajcy ibuprofen.
Obecnie rzadziej stosuje si natomiast preparaty
enzymatyczne. Do leczenia owrzodze, w ktrych
martwe tkanki razem z rop i krwi sprzyjaj zakarzeniom, stosuje si leczenie miejscowe streptokinaz. Uwaa si, e proteazy przyspieszaj gojenie ran
poprzez rozpuszczenie martwych tkanek.
Czynniki wzrostowe, np. czynnik wzrostowy keratynocytw, wspomagaj granulacj. Palifermina,
analog otrzymywany technik genow, jest wskazana do leczenia zapalenia bony luzowej jamy ustnej
przy radio- lub chemioterapii.
Czynnik wzrostowy trombocytw (platelet-derived
growth factor, PDGF) ma zastosowanie w owrzodzeniu stp, jednak skuteczno tej terapii jest ograniczona.
Epitalizacj ran wspomaga dekspantenol.
9.10.1.2. Owrzodzenie podudzi i stp

Owrzodzenie podudzi (ulcus cruris). W zwizku
z niewydolnoci zastawek yy odpiszczelowej du-
2010-01-07 22:14:48
Skra
793
ysienie spowodowane dziaaniem androgenw

jest najczstsz przyczyn utraty wosw zarwno
u mczyzn, jak i u kobiet. Dotyka ono do 50% mczyzn i kobiet powyej 40 roku ycia.
Stosowanie nasterydu u mczyzn, jako inhibitora 5-reduktazy typu II wystpujcej w komrkach
wypustek skrnych produkujcych wosy, moe spowalnia lub cakowicie hamowa wypadanie wosw. Dawkowanie wynosi 1 mg dziennie. Substancja
nie wykazuje jednak efektu przekraczajcego okres
terapii.
Nadmierny zarost na twarzy kobiet moe by objawem towarzyszcym nasilonej produkcji androgenw w ramach policystycznych jajnikw i poprawia
si w wyniku leczenia. Do miejscowego leczenia hirsutyzmu, take formy wrodzonej, nadaje si eornityna.
Eornityna. Substancja przeznaczona pierwotnie
do leczenia piczki jest nieodwracalnym inhibitorem dekarboksylazy ornityny katalizujcej przemian
ornityny w putrescyn. Ta stymulujca podziay komrkowe poliamina uczestniczy rwnie w regulacji

wzrostu wosw. Zmniejszenie produkcji putrescyny
odpowiednio redukuje wzrost wosw niezalenie
od jego przyczyny. Efekt leczenia jest widoczny po 8
tygodniach, konieczne jest dugoterminowe leczenie.
Krem nanosi si na skr twarzy dwa razy dziennie.
Jako dziaania niepodane mog si pojawia
zapalenia mieszkw wosowych i skry oraz trdzik.
Ze wzgldu na toksyczny wpyw na reprodukcj
w badaniach na zwierztach, eornityna jest przeciwwskazana w ciy.
Skra
9.11. ysienie androgenne i hirsutyzm
B9
O
H2N
OH
H2N CHF2
eflornityna
2010-01-07 22:14:48
2010-01-07 22:14:49
Witaminy
795
Poza biakami, wglowodanami i tuszczami, tzw.

makroskadnikami odywczymi, wykorzystywanymi
do budowy struktur organizmu i uzyskania energii,
poywienie zawiera take inne skadniki, ktre wy-
stpuj w niewielkich ilociach, ale s niezbdne dla

wanych do ycia funkcji przemiany materii. Nale
do nich witaminy i pierwiastki ladowe, okrelane terminem mikroskadniki odywcze.
10.1. Witaminy
Mikroskadniki odywcze:
witaminy i pierwiastki
10. Mikroskadniki odywcze:

witaminy i pierwiastki ladowe
B 10
Witaminy s:
niezbdnymi do ycia,
organicznymi substancjami dziaajcymi zjologicznie w niewielkich dawkach (rzdu mg lub g),
ktre
w ludzkim organizmie albo nie mog by produkowane, albo s wytwarzane jedynie w okrelonych
warunkach i w niedostatecznych ilociach (np. przy
niedoborze wiata UV).
Z powyszych powodw same witaminy lub prekursory witamin w postaci prowitamin musz zosta
stadium
1
dostarczone organizmowi. Z jednej strony te substancje s dostarczane wraz z poywieniem, a z drugiej strony niektre witaminy s w pewnym zakresie
syntetyzowane przez bakterie jelitowe i wydzielane
do jelit czciowo w postaci wchanialnej. W przeciwiestwie do niezbdnych aminokwasw lub kwasw tuszczowych witaminy nie maj znaczenia ani
jako elementy budulcowe, ani jako noniki energii,
natomiast bior udzia w procesach katalitycznych
(jako koenzymy) lub w procesach regulacji (jako
prohormony).
Penowartociowe poywienie, ktre pominwszy obszary godu jest obecnie dostpne, zawiera
cakowita ilo w organizmie
stenie w osoczu krwi i moczu
aktywno enzymw zalenych od witamin
objawy kliniczne
utajony
niedobr
objawy
niespecyficzne
objawy
charakterystyczne
stan graniczny
Ryc. B 10.1-1. Stadia niedoboru witaminy (zmodyf. wedug Brubachera).
2010-01-07 22:14:49
796
Witaminy
dostateczne iloci witamin. Osoby, ktre si prawidowo odywiaj, nie musz przyjmowa adnych
preparatw witaminowych. Wbrew wypowiedziom
w licznych reklamach nie istniej przekonujce dane
wiadczce o tym, e dodatkowe przyjmowanie witamin przez osoby stosujce zrwnowaon, bogat
w witaminy diet moe zapobiega chorobom lub
nawet je leczy. Zawarto witamin w rodkach
spoywczych jest jednak bardzo zmienna i zaley
od warunkw produkcji, przechowywania i przygotowywania. Podczas gotowania niektre witaminy
(np. kwas foliowy i witamina C) w duej mierze
ulegaj zniszczeniu. U zdrowego dorosego czowie-
ka niedobr witamin wystpuje zazwyczaj bardzo

rzadko, poniewa potrzebne iloci witamin s bardzo mae. Niewaciwe odywianie si lub niewaciwe przygotowywanie poywienia, a take palenie
tytoniu czy naduywanie alkoholu mog si jednak
przyczyni do pojawienia si niedoboru. Najczciej
wystpuje niedobr witaminy A, D, Bl, B6 i kwasu
foliowego.
Przyjmowanie niedostatecznych iloci witamin
prowadzi do ich niedoboru (zob. ryc. B 10.1-1), ktry zalenie od nasilenia podzielono na sze stadiw.
Poszczeglne stadia nie s od siebie wyranie odgraniczone.
Tabela B 10.1-1. Witaminy nazwy, choroby z niedoboru oraz zalecane dawki dzienne wedug danych Niemieckiego Towarzystwa
ywienia; w nawiasach podano optymaln dzienn dawk
Litera
Nazwa
Choroba
z niedoboru
rednie dzienne
zapotrzebowanie (mg)
doroli
dzieci
Potwierdzona
nieszkodliwa
dawka dzienna (mg)
I. Witaminy rozpuszczalne w tuszczach

A
retinol
kseroftalmia,
hiperkeratoza
1 (-3)
7,51)
kalcyferol
krzywica
0,005
0,0125
0,025-0,05
tokoferol
nieznana
15
6-10
zaburzenia krzepnicia krwi
0,06
0,01-0,06
K
II. Witaminy rozpuszczalne w wodzie
B1
aneuryna, tiamina
beri-beri, zapalenie
wielonerwowe
1,2
0,3-1,2
110
B2
ryboflawina
zapalenie rogwki,
zapalenie skry i in.
1,5
0,4-1,4
650
B6
pirydoksyna
drgawki padaczkopodobne,
zapalenie skry
1,6
0,3-1,6
2002)
amid kwasu
nikotynowego,
nikotynamid, niacyna
pelagra
15
6-15
700-1400
kwas foliowy
niedokrwisto megaloblastyczna, 0,4

w ciy wiksza czsto
wad rozwojowych
0,03-0,3
8,16
kwas pantotenowy
zesp piekcych stp
10
1000
biotyna
zapalenie skry
nieznana
B12
kobalamina
(czynnik
zewntrzpochodny)
niedokrwisto zoliwa
0,003
0,0005-0,003
kwas askorbinowy
(witamina
przeciwszkorbutowa)
szkorbut
100 (-150)
35-45
5000
140
1) nie dotyczy kobiet ciarnych 2) w szczeglnych przypadkach do 1 g pod sta kontrol
2010-01-07 22:14:49
Witaminy
797
Witamina
Parametr
Akceptowalna ilo
lub stenie
Obniona ilo lub stenie (umiarkowane

ryzyko wystpienia niedoboru)
retinol (O, g/ml)
> 20
10-20
25-OH-D3 (O, ng/ml)
> 10
3-10
-tokoferol (O, mg/ml)
>2
1-2
B1
tiamina (M, g/24 godz.)
> 100
40-100
B2
ryboflawina (M, g/24 godz.)
> 120
40-120
B6
fosforan pirydoksalu (O, nM)
> 60
< 60
B12
witamina B12 (O, pg/ml)
> 150
100-150
kwas foliowy
kwas foliowy (O, ng/ml)
>6
3-6
biotyna
biotyna (M, g/24 godz.)
> 25
10-25
niacyna
N-metylonikotynamid (M, g/6 godz.)
> 0,6
0,2-0,6
kwas pantotenowy
kwas pantotenowy (O, g/ml)
> 0,6
< 0,6
kwas askorbinowy (O, g/ml)
> 30
20-30
Tabela B 10.1-2. Wskaniki suce do oceny statusu witaminowego u dorosych (zmodyf. wedug Biesalskiego)
B 10
O osocze, M mocz
Przyjmowanie witamin w ilociach nieznacznie mniejszych

od koniecznej (stadium l. i 2.) objawia si zmniejszeniem
ich stenia w organizmie. W stadium 3. dochodzi do zaburzenia czynnoci enzymw, ktrych aktywno zaley
od danej witaminy (suboptymalne zaopatrzenie w witamin). Stadium 4. odznacza si niecharakterystycznymi
objawami niedoboru, takimi jak ograniczenie sprawnoci
zycznej i umysowej. Jeszcze wikszy niedobr (hipowitaminoza; stadium 5.) wywouje zazwyczaj charakterystyczne objawy chorobowe, ktre ustpuj po dostarczeniu
potrzebnej witaminy. W kocowym stadium cikiego
niedoboru (awitaminoza; stadium 6.) mog powsta nieodwracalne uszkodzenia (np. lepota przy utrzymujcym si
niedoborze witaminy A).
Zdolno gromadzenia danej witaminy determinuje to,
jak szybko pojawi si objawy jej niedoboru. Na przykad
czas upywajcy do wyczerpania zapasw witaminy B1 wynosi 410 dni, natomiast dla witaminy B12 35 lat.
Zalenie od rozpuszczalnoci witaminy dzieli si

na dwie grupy:
rozpuszczalne w tuszczach,
rozpuszczalne w wodzie.
Taki podzia, sprawiajcy pocztkowo wraenie arbitralnego, jest jednak uzasadniony, poniewa informuje
o tym, w ktrym rodku spoywczym przypuszczalnie wystpuje dana witamina. Witaminy rozpuszczalne w tuszczach ulegaj wchanianiu w przewodzie
pokarmowym tylko wtedy, kiedy tuszcze wchaniaj si prawidowo, tzn. wydzielana jest dostateczna
ilo ci. Poza tym przedawkowanie witamin rozpuszczalnych w tuszczach, przede wszystkim witaminy A i D, moe spowodowa powane zaburzenia,
natomiast przedawkowanie witamin rozpuszczalnych
w wodzie (przy prawidowej czynnoci nerek) nie pociga za sob adnych szkodliwych nastpstw.
W tab. B 10.1-1 zestawiono najwaniejsze witaminy. Optymalna ilo witamin, jak naleaoby dostarcza organizmowi, jest najprawdopodobniej troch
wiksza ni podane wartoci dziennego zapotrzebowania, ktre przedstawiaj doln granic pozwalajc unikn pojawienia si typowych objaww niedoboru. Indywidualne zapotrzebowanie moe take by
wiksze.
Standaryzacja. Preparaty zawierajce witaminy

mona byo pocztkowo standaryzowa jedynie
przez wykonanie bada u zwierzt. Zwierztom
podawano karm zawierajc w dostatecznej
iloci wszystkie witaminy poza testowan. Nastpnie ustalano:
jak ilo testowanej witaminy naley doda do tej
karmy, aby zapobiec wystpieniu objaww niedoboru (dawka podtrzymujca),
2010-01-07 22:14:49
798
Witaminy
jaka dawka jest potrzebna po pojawieniu si objaww niedoboru, aby spowodowa ich ustpienie
(dawka lecznicza).
Tabela B 10.1-3. Zalecane dodatkowe podawanie witamin

u kobiet ciarnych (od 4. miesica) oraz w okresie laktacji (wedug danych Niemieckiego Towarzystwa ywienia)
Po ustaleniu chemicznej budowy witamin dawkuje

si je wagowo. Wykorzystywane jeszcze czciowo
jednostki midzynarodowe ustalono odpowiednio
wedug iloci wagowych witamin.
Witamina
Zwikszenie dawki (%)

ciarne
karmice piersi
38
125
100
100
Okrelenie stanu organizmu dotyczcego witamin. W celu ustalenia zaopatrzenia organizmu w witaminy mona oznacza rne witaminy lub ich metabolity w materiaach biologicznych (np. w osoczu,
moczu, erytrocytach, leukocytach). W tab. B 10.1-2
podano wartoci umoliwiajce ocen stanu organizmu co do zawartoci witamin u dorosych.
17
42
tiamina
25
42
ryboflawina
20
53
niacyna
13
33
pirydoksyna
63
38
kwas foliowy
100
53
kobalamina
33
33
Wskazania do dodatkowego podawania witamin.

Podanie witamin jest konieczne w przypadku wystpowania ujemnego bilansu witaminowego, spowodowanego:
kwas askorbinowy
33
67
dostarczaniem niedostatecznych iloci witamin

(przy jednostronnym lub niedostatecznym odywianiu),
zwikszonym zapotrzebowaniem na witaminy (np.
w wieku niemowlcym, w okresie ciy i laktacji
(zob. tab. B 10.1-3), take przy wyczynowym uprawianiu sportu, gorczce i naduywaniu alkoholu),
zmniejszonym wchanianiem witamin (np. przy braku czynnika wewntrzpochodnego; przy leczeniu
antybiotykami o szerokim zakresie dziaania, ktre
uszkadzaj or jelitow),
wzmoon biotransformacj witamin (np. u osb
palcych tyto),
zaburzeniami aktywacji witaminy D (np. przy niewydolnoci nerek).
Dawka prolaktyczna trzykrotnie przekracza zapotrzebowanie dzienne, a dawka podawana przy objawowym
niedoborze dziesiciokrotnie (zob. tab. B 10.1-1).
Pojedyncze witaminy, przede wszystkim witaminy C
i E oraz prowitamina A, s take stosowane w znacznie wikszych dawkach (w tzw. megadawkach). Taki
sposb postpowania opiera si na pogldzie, e przez
podawanie duych dawek witamin dziaajcych przeciwutleniajco mona zapobiec nastpstwom wzmoonego powstawania rodnikw. Warunkiem do stosowania takich duych dawek witamin jako akceptorw
rodnikowych jest duy zakres terapeutycznych dawek
danych witamin. Warunek ten speniaj wymienione
substancje, ale nie sama witamina A.
10.1.1.
w tuszczach
10.1.1.1. Witamina A
(akseroftol, retinol) i jej analogi
Witamina A (all-trans-witamina A) jest alkoholem diterpenowym skadajcym si z czterech jednostek izoprenowych, wraliwym na wiato i tlen. Jest ona wytwarzana w cianie jelit przez oksydacyjne rozszczepienie
prowitamin karotenw z udziaem czsteczkowego tlenu i wytworzeniem substancji poredniej aldehydu lub przez hydroliz estrw retinylowych. Witamina
A jest gromadzona gwnie w wtrobie w postaci
estrw kwasw tuszczowych. W razie potrzeby ulega
ona biohydrolitycznemu uwalnianiu z zapasw i przedostaje si do osocza krwi, gdzie jest transportowana
w formie zwizanej z 1-globulin (biakiem surowicy
wicym retinol RBP ) i transtyretyn (TBPA; zob.
ryc. B 10.1-2) lub albumin. Produktami wydalania
s m.in. glukuronid retinolu, a take wolny lub sprzony kwas (kwas witaminy A, kwas retinowy).
Najwaniejsz prowitamin jest -karoten, z ktrego mog powsta dwie czsteczki witaminy A.
-Karoten nie jest jednak wykorzystywany ilociowo
(6 g -karotenu jest iloci rwnowan z l g retinolu). Jeeli s przyjmowane iloci -karotenu przekraczajce aktualne zapotrzebowanie na witamin A,
to nie dochodzi do jego rozszczepiania, lecz jest gromadzony w tkankach. Z tego powodu -karoten nie moe
wywoa hiperwitaminozy witaminy A. Obok -karotenu w naturze wystpuje wiele innych karotenw, spord ktrych jednak tylko niektre tworz witamin A.
2010-01-07 22:14:50
Witaminy
-karoten
ester retinylu
retinol
799
wiato jelita
retinol
retinal
jelito
ester retinylu
chylomikrony,
chonka,
osocze
ester retinylu
ester retinylu
produkty
rokadu
wtroba
retinol
ester retinylu
B 10
(gromadzenie)
+ RBP,
+ TTR
osocze
retinol-RBP
TTR-kompleks
(-RBP, -prealbumina)
+ CRBP
komrka docelowa
CRBP-retinol
kwas retinowy
+ CRABP
DNA
jdro komrkowe
Ryc. B 10.1-2. Wchanianie, dystrybucja i metabolizm witaminy A. CRABP biako komrkowe wice kwas retinowy, CRBP biako
komrkowe wice retinol, RBP biako wice retinol, TTR transtyretyna.
Karoteny znajduj si we wszystkich zielonych rolinach

oraz ich czciach, a take w wikszoci czci tych.
Szczeglnie du ich ilo zawieraj jarmu, szpinak i marchew.
Witamina A nie jest syntetyzowana w rolinach. Wiksze
jej iloci zawieraj tran rybi, wtroba, maso, mleko
i jajka.
Obok all-trans witaminy A istnieje jeszcze wiele izomerw cis-trans, ktre w organizmie ulegaj przeksztaceniu w form all-trans.
Mechanizm dziaania. Jak przedstawiono na ryc. B
10.1-2, po uwolnieniu z kompleksu z RBP i transtyrein retinol wie si do specjalnego komrkowego
biaka wicego retinol (cellular retinol binding
protein, CRBP). Po utlenieniu do kwasu all-transi 9-cis-retinowego nastpuje wizanie kolejnej czsteczki komrkowego biaka wicego kwas retinowy (CRABP), ktre reguluje wewntrzkomrkow dostpno obu kwasw. Kwasy oddziauj
z wewntrzkomrkowymi receptorami kwas alltrans-retinowy przede wszystkim z receptorem kwasu retinowego (receptor RA, RAR), natomiast kwas
9-cis-retinowy z receptorem RX (RXR), przy czym
istniej trzy podtypy kadego receptora. Kompleksy
kwas retinowy-receptor po dimeryzacji RXR jako
heterodimer z innymi receptorami, np. z receptorami witaminy D lub hormonw tarczycy, wpywaj
na ekspresj genw oraz syntez biaek. W ten sposb jest regulowana synteza ponad 40 rnych biaek.
2010-01-07 22:14:50
800
Witaminy
CH3
CH3
H3C
H3C
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
-karoten
CH3
CH3
CH3
CH2OH
CH3
CH3
witamina A
Nale do nich np. receptor czynnika wzrostowego

naskrka, keratyny, biaka osonowe zrogowaciaych komrek, a take dekarboksylaza ornitynowa,
ktra za porednictwem tworzenia poliamin reguluje
wzrost komrek. W zalenoci od danego biaka i stanu wyjciowego komrki synteza biaka moe ulec
zwikszeniu lub zahamowaniu. Natomiast w procesie widzenia czynnej formy witaminy A nie stanowi
kwas, lecz aldehyd retinal (zob. ryc. B 10.1-3).
11-cis-retinol
all-trans-retinol
(witamina A)
11-cis-retinal
opsyna
all-trans-retinal
W procesie widzenia nastpuje najpierw izomeryzacja witaminy A z wytworzeniem 11-cis-retinolu, a potem odwodornienie z wytworzeniem odpowiedniego aldehydu, czyli
11-cis-retinalu. On natomiast czy si z opsyn, czeci
biakow czerwieni wzrokowej i wskutek tego dochodzi
do wytworzenia czerwieni wzrokowej rodopsyny.
Przy nawietlaniu, dziki wielokrotnym zmianom konformacji opsyny, dochodzi do krtkotrwaego powstawania niestabilnej metarodopsyny II, ktra razem z transducyn wie si z biakiem G. Prowadzi to do stymulacji
fosfodiesterazy cGMP i spadku stenia cGMP. W efekcie
dochodzi do zamykania kanaw Na+/Ca2+ w zewntrznej bonie komrkowej fotosensorw, wzrostu potencjau bonowego o 40mV oraz zmniejszonego uwalniania
transmiterw na synapsach z komrkami efektorowymi. Jednoczenie 11-cis-retinal zostaje przeksztacony
w 11-trans-retinal, ktry odcza si od opsyny (zob. ryc.
B 10.1-3).
Regeneracja czerwieni wzrokowej nastpuje w ciemnoci przez izomeryzacj all-trans-retinalu do 11-cis-retinalu.
Poza tym retinal ulega redukcji do retinolu, ktry moe ulec
wymianie na retinol znajdujcy si w krwiobiegu.
Znaczenie fizjologiczne. Witamina A jest niezbdna

do:
wzrostu caego organizmu,
rodopsyna
opsyna
wiato
wzrostu i rnicowania si komrek nabonkowych,

rozmnaania si (spermiogenezy),
batorodopsyna
metarodopsyna II
rozwoju embrionalnego,
funkcji widzenia.
lumirodopsyna
metarodopsyna I
Ryc. B 10.1-3. Funkcja witaminy A w procesie widzenia.
Witamina A chroni komrki nabonkowe bon luzowych przed zrogowaceniem (funkcja ochrony nabonka). W wyniku uszczelnienia nabonkw i stymulacji
2010-01-07 22:14:50
wytwarzania luzu witamina A zapobiega wnikniciu drobnoustrojw do organizmu (funkcja ochrony

przed zakaeniami). Natomiast w skrze witamina
A wzmaga rogowacenie.
Pod wzgldem dziaania na komrki nabonkowe
retinol mona zastpi jego metabolitami, retinalem
i kwasem retinowym, a take wieloma syntetycznymi
retinoidami.
Retinoidy wpywaj rwnie na rozwj embrionalny i podno.
Niedobr witaminy A. Niedobr witaminy A moe
by spowodowany niedostateczn iloci witaminy A lub karotenw w poywieniu, zaburzeniami
wchaniania tuszczw (np. przy chorobach trzustki,
niedronoci drg ciowych, celiakii). Tego rodzaju niedobr objawia si pocztkowo upoledzeniem
adaptacji wzroku przy zmianach owietlenia i lepot
zmierzchow. Jeeli niedobr witaminy A nie zostanie wyrwnany, pojawiaj si kolejne objawy bdce
efektem zwikszonej iloci podziaw komrkowych
i niedostatecznego rnicowania si komrek:
wysuszenie i zrogowacenie spojwki (kseroftalmia), a take rozmiknienie rogwki (keratomalacja), ktre prowadz do lepoty,
wysuszenie i zrogowacenie bon luzowych, ktrym towarzysz zmniejszenie zdolnoci wchowych, brak soku odkowego, biegunka i in.,
sucho, tworzenie usek i zmarszczek skry (hiperkeratoza).
W nastpstwie niedostatecznego rnicowania si
komrek natomiast dochodzi do powstawania wikszej liczby nowotworw.
Zapotrzebowanie dzienne, dawkowanie. Zapotrzebowanie na witamin A u osoby dorosej wynosi
okoo l mg, a u dzieci w wieku do 10 lat 0,60,8 mg/
dzie (l mg = 3000 IU).
Do substytucyjnej terapii lepoty zmierzchowej
wystarcza podawanie 1015 mg/dzie przez 23 tygodnie.
Objawy przedawkowania. Rozrnia si ostre i przewleke formy przedawkowania witaminy A. Ostre
przedawkowanie obserwowano u ludzi (np. u polarnikw), ktrzy odywiali si jednostronnie wtrob
niedwiedzia polarnego i fok. Obserwowane objawy
to nudnoci, wymioty, ble gowy i uczucie ucisku
na mzg.
Przy przewlekym przedawkowaniu, przede
wszystkim u dzieci (dziennie > 10 mg), jako objawy
801
zatrucia wystpoway m.in. utrata apetytu, wysuszenie skry, wypadanie wosw, pknicia naskrka
(ragady) w kcikach ust, ble koci i staww, opnienie wzrostu, obrzk okostnej i anoreksja.
Toksyczne dawki s tak due, e przy typowym
dawkowaniu witaminy A nie naley obawia si przedawkowania.
Oprcz niedoboru witaminy A wady rozwojowe
mog take by uwarunkowane dostarczaniem nadmiernych iloci witaminy A (> 3 mg/dzie). Aby
unikn uszkodzenia organizmu podu, we wczesnym okresie ciy nie naley przekracza dawki
3 mg/dzie Leczenie dawkami > 8 mg/dzie prowadzone u dojrzaych pciowo kobiet wymaga stosowania pewnej metody antykoncepcji.
Witaminy
Kwas witaminy A. Substancj t omwiono ju

w rozdz. B 9.4.2.6.
B 10
-Karoten. Podobnie jak witamina C i E, prowitamina A rwnie inaktywuje tlen w stanie czsteczkowym i reaktywne formy tlenu. Ze wzgldu na te
waciwoci -karoten przeciwdziaa wywoywaniu
uczulenia na wiato przez hematoporryn oraz poprawia tolerancj na wiato. Z tego powodu jest on
stosowany przy protoporrii, dermatozie wywoanej
wiatem, a ponadto przy nieprawidowej pigmentacji
(np. bielactwie nabytym).
Dawkowanie wynosi 2550 (200) mg/dzie.
Dziaaniem niepodanym jest czerwonawe zabarwienie skry, powstajce w nastpstwie odkadania
si -karotenu.
10.1.1.2. Witamina D (kalcyferol)

i jej pochodne
Cholekalcyferol (witamina D3), zjologiczna witamina D, moe by syntetyzowany w organizmie.
W wyniku oddziaywania promieni UV cholekalcyferol powstaje w keratynocytach skry z 7-dehydrocholesterolu, ktry jest wytwarzany w wtrobie z cholesterolu. Ilo produkowana w organizmie w okresie
pierwszych dwch lat ycia nie jest jednak zazwyczaj
wystarczajca: przyczynia si do tego z jednej strony
due zapotrzebowanie podczas fazy wzrostu, a z drugiej strony dua absorpcja promieni UV w naszej
szerokoci geogracznej uwarunkowana zanieczyszczeniem powietrza. Poza tym ludzie najczciej przebywaj niedostateczn ilo czasu na wieym powietrzu. Z tego powodu witamin D3 naley konsekwentnie stosowa u wszystkich niemowlt, aby zapobiec
chorobie z niedoboru witaminy D, tj. krzywicy.
2010-01-07 22:14:51
802
Witaminy
Znaczenie fizjologiczne. Witamina D3 lub produkty

jej hydroksylacji s razem z parathormonem potrzebne do utrzymania zjologicznego stenia jonw
wapnia we krwi (zob. ryc. B 2.4-1). Wymienione substancje podwyszaj stenie wapnia we krwi przez
zwikszenie:
cholesterol
wtroba
7-dehydrocholesterol
skra
wchaniania wapnia z jelit,

cholekalcyferol
(witamina D3)
zwrotnego wchaniania jonw wapnia w kanalikach nerkowych,
wtroba
aktywnoci osteoklastw w tkance kostnej.

25-hydroksy-cholekalcyferol
(kalcyfediol)
nerka
1,25-dihydroksycholekalcyferol
(kalcytriol)
mniejsze
zapotrzebowanie
na kalcytriol
24,25-dihydroksycholekalcyferol
Ryc. B 10.1-4. Synteza i metabolizm witaminy D3.

Naturalnym rdem witaminy D3 jest olej z wtroby ryb
oraz tkanka tuszczowa zwierzt. tko jajka, mleko
i maso zawieraj niewielk ilo witaminy D3. Obecnie
jest ona produkowana z cholesterolu metodami czciowo
syntetycznymi.
Poza witamin D3 znanych jest jeszcze wiele innych witamin D, otrzymywanych przez napromienianie wiatem UV
5,7-dwunienasyconych steroli. Spord nich przez pewien
okres wiksze znaczenie mia ergokalcyferol (witamina
D2), poniewa pocztkowo uwaano go za waciw witamin, a ponadto atwo otrzymuje si go z ergosterolu.
Witamina D przyjta wraz z poywieniem wchania

si przez pasywn dyfuzj z caego jelita cienkiego.
Waciw czynn postaci witaminy D3 jest 1,25-dihydroksycholekalcyferol (kalcytriol, hormon D3).
Grupa hydroksylowa przy C-25 jest wprowadzana
w wtrobie, natomiast przy C-1 w nerkach i keratynocytach. Parathormon przez stymulacj hydroksylazy w nerkach wzmaga wytwarzanie kalcytriolu, ktry
dziaa mniej wicej 2025 razy silniej od witaminy
D3. W stanach maego zapotrzebowania na kalcytriol
zamiast niego jest wytwarzany nieczynny 24,25-dihydroksycholekalcyferol (zob. ryc. B 10.1-4).
Ze wzgldu na to, e kalcytriol jako waciwa substancja czynna jest wytwarzany w specjalnym narzdzie, uwalniany do krwi wykazuje swoje dziaanie
w miejscu odlegym od miejsca wytwarzania, powinno si go nazywa hormonem (hormon D3), a nie pochodn witaminy.
Witamina D3, mimo mobilizacji jonw wapnia z tkanki kostnej w wyniku stymulacji aktywnoci osteoklastw, powoduje wzmoone tworzenie si tkanki kostnej. Mona to wyjani nastpujco: mineralizacja
substancji midzykomrkowej koci wytwarzanej
przez osteoblasty i przez to tworzenie sprawnych
czynnociowo koci zaley od dostatecznego stenia wapnia we krwi. Takie stenie zostaje osignite za pomoc opisanych mechanizmw. W wyniku
dziaania witaminy D3 powstaje wic wicej tkanki
kostnej, ni ulega rozkadowi.
W nowszych badaniach wykazano, e witamina
D3 reguluje nie tylko stenie wapnia, lecz odgrywa
take wan rol w prawidowej proliferacji i r-
HSP
C
CR
HSP
C
CR
C
CR
jdro komrkowe
transkrypcja
translacja
biako
(np. kalbindina D, fosfataza
zasadowa, ATP-aza stymulowana
przez wap)
Ryc. B 10.1-5. Mechanizm dziaania witaminy D3 lub kalcytriolu

(hormon witaminowy). C kalcytriol, CR kalcytriol-receptor,
HSP biako szoku cieplnego.
2010-01-07 22:14:51
803
nicowaniu si komrek skry. Ponadto witamina D3

dziaa immunomodulujco hamuje aktywno limfocytw T i wzmaga aktywno makrofagw.
oraz aktywnych limfocytach B i T wyjania wpyw

wywierany przez grup witamin D na skr i ukad
immunologiczny.
Mechanizm dziaania. Witamina D3 i witamina A wykazuj podobne mechanizmy dziaania. Po zwizaniu

si ze swoistym cytozolowym receptorem i transferze
kompleksu hormon-receptor do jdra komrkowego
cholekalcyferol, a w jeszcze wikszym stopniu 1,25-dihydroksycholekalcyferol, stymuluj wytwarzanie
biaek biorcych udzia w transporcie i przemianach
wapnia (zob. ryc. B 10.1-5). W ten sposb dochodzi
m.in. do indukcji syntezy biaka wicego wap,
kalbindiny D, a take fosfatazy zasadowej i ATP-azy
stymulowanej przez jony wapnia. Due stenie kalcytriolu hamuje ponadto uwalnianie parathormonu
i w wyniku tego, poprzez ujemne sprzenie zwrotne,
syntez kalcytriolu w nerkach.
Oprcz komrek nabonkowych nerek i jelit oraz
osteocytw wiele innych komrek posiada receptory
witaminy D3. Ich wystpowanie w keratynocytach,
broblastach, a take w monocytach, makrofagach
Niedobr witaminy D. Niedobr witaminy D wywouje krzywic u niemowlt i maych dzieci. Wystpujcy przy tym niedobr wapnia i nieprawidowa
mikko ukadu kostnego prowadz do deformacji
szkieletu.
H3C
CH3
CH(CH3) 2
Krgosup wygina si pod wpywem ucisku gowy i obrczy barkowej (krzywica, kifoskolioza), dolny otwr klatki
piersiowej ulega odgiciu (klatka dzwonowata), koci podudzi wyginaj si (kolana szpotawe lub kolawe), nastpuje
zgrubienie granicy czci kostnej i chrzstnej eber (tzw.
raniec krzywiczy). Zbkowanie i zaronicie ciemiczka
s opnione, koci czaszki daj si wciska (craniolabes).
Jeeli stenie wapnia we krwi obnia si jeszcze bardziej,
dochodzi do kurczw tyczkowych (spazmolia = skonno do tyczki).
H3C
CH3
CH3
H3C OH
H3C
CH3
CH2
CH2
CH2
HO
cholekalcyferol
(witamina D3)
HO
(kalcyferol)
HO
CH3
H3C OH
CH2
CH2
OH
1,25-dihydroksy-cholekalcyferol
(kalcytriol)
H3C
CH3
HO
CH(CH3) 2
OH
(alfakalcydol)
CH3
H3C
CH3
B 10
U dorosych ciki niedobr witaminy D wywouje

rozmiknienie koci.
HO
Witaminy
CH3
CH(CH3) 2
H3C
CH3
CH(CH3) 2
H
H3C
OH
ergokalcyferol
(witaminaD2)
dihydrotachysterol
2010-01-07 22:14:51
804
Witaminy
Dawkowanie. W prolaktyce krzywicy u niemowlt

i maych dzieci podaje si przez 11,5 roku 500 IU =
0,0125 mg witaminy D3 dziennie (l IU = 0,025 g).
Ten sposb leczenia jest obecnie stosowany zamiast typowej w przeszoci prolaktyki uderzeniowej z trzykrotnym
podaniem l0 mg w odstpie 3 miesicy. Prolaktyk uderzeniow powinno si jednak nadal stosowa, gdy nie ma
pewnoci co do codziennego dawkowania z powodu braku
odpowiedniej wsppracy ze strony rodzicw dziecka.
W leczeniu krzywicy podaje si 10 tys. IU dziennie lub jeden raz 15 mg jako dawk uderzeniow.
Jednoczenie naley dostarczy jony wapnia i fosforanw, poniewa ich wchanianie byo zaburzone
i w takim stanie nie ma zapasw wystarczajcych
do zaspokojenia potrzeb szybko rozpoczynajcego
si procesu kostnienia.
Przy jednoczenie prowadzonej prolaktyce prchnicy czsto podaje si witamin D3 w poczeniu
z uorkiem.
w jelitach, a w tkance kostnej moe doj do demineralizacji (nerkowej osteopatii). Mona j leczy, podajc hydroksylowane pochodne witaminy D, przede
wszystkim kalcytriol. Potrzebn dawk naley ustala odpowiednio do stenia wapnia we krwi (rednia
pocztkowa dawka wynosi 0,25 g/dzie).
Innymi substancjami, ktre s odpowiednie
do leczenia nerkowej osteopatii i krzywicy opornej
na dziaanie witaminy D, s:
25-hydroksycholekalcyferol (kalcyfediol),
1-hydroksycholekalcyferol (alfakalcydiol).
Pozostae pochodne witaminy D. W terapii stosuje
si take dihydrotachysterol (DHT), ktry jest po-
R3
R2
CH3
O
CH3
Objawy przedawkowania. Przedawkowanie witaminy D3 moe wywoa cikie (a do najciszych

postaci) zatrucie, ktre jest spowodowane zbyt wysokim steniem wapnia we krwi (efekt wapnicy).
Takie zatrucie odpowiada obrazowi chorobowemu
zatrucia parathormonem. Uruchomiony wap odkada si czciowo w nerkach i naczyniach, a take
w zwikszonych ilociach jest wydalany z moczem.
Do klinicznych objaww nale wymioty, biegunka,
ble gowy i staww. Niewydolno nerek moe doprowadzi do zgonu. Wymienione objawy zatrucia
ustpuj w przypadku odstawienia we waciwym
czasie witaminy D3. Zwapnienie naczy rwnie
ustpuje.
Hydroksylowane pochodne witaminy D. Przy przewlekej niewydolnoci nerek oraz genetycznie uwarunkowanej tzw. krzywicy opornej na dziaanie witaminy D wystpuje niedostateczne przeksztacanie
cholekalcyferolu w jego waciw form czynn kalcytriol (zob. powyej) lub brak takiego przeksztacania. Wskutek tego zmniejsza si wchanianie wapnia
R1
CH3
CH3
R1
R2
R3
-tokoferol
CH3
CH3
CH3
-tokoferol
CH3
CH3
-tokoferol
CH3
CH3
chodn ergosterolu podawan w leczeniu niedoczynnoci przytarczyc, oraz kalcypotriol w miejscowym

leczeniu uszczycy.
10.1.1.3. Witaminy E
(tokoferole, tokotrienole)
Termin zbiorczy witaminy E oznacza wszystkie naturalne i syntetyczne tokoferole (mono-, di- i trimetylotokole) oraz tokotrienole, ktre jakociowo dziaaj
CH3
H3C
CH3
HO
CH3
O
C16H33
CH3
HO
CH3
-tokoferol
.
- e, - H
+ e, + H
H3C
C16H33
CH3
.
O
CH3
chinon -tokoferolu
Ryc. B 10.1-6. Utlenianie -tokoferolu.
2010-01-07 22:14:52
podobnie jak -tokoferol (zob. poniej). S to pochodne 6-chromanolu, posiadajce nasycony (tokoferole) lub trjnienasycony (tokotrienole) boczny
acuch tolowy i rnice si od siebie tylko liczb
i pooeniem grupy metylowej przy piercieniu chromanolowym oraz waciwociami stereochemicznymi obu grup metylowych w pozycji 4 i 10 w acuchu bocznym.
Najwaniejsz wystpujc w naturze substancj
wykazujc aktywno witaminy E jest RRR--tokoferol (2R, 4R, 8R--tokoferol). Jeeli przyjmie si,
e jego aktywno wynosi 100%, to wzgldna aktywno rnych substancji z grupy witamin E jest nastpujca: RRR--tokoferolu 50%, RRR--tokoferolu
10%, all-rac--tokoferolu 74%, octanu RRR--tokoferylu 91%, -tokotrienolu 30% oraz R--tokotrienolu 5%.
Jako biologiczny wzorzec do oznaczania witaminy
E nie jest wykorzystywany RRR--tokoferol, lecz racemiczna substancja, all-rac--tokoferol: l mg odpowiada l midzynarodowej jednostce (IU).
Wedug obecnego stanu wiedzy tokoferole i tokotrienole
s syntetyzowane tylko przez roliny. Do najbardziej wydajnych rde witaminy E nale kieki zb, orzechy
i oleje rolinne. Rwnie warzywa liciaste zawieraj du
ilo witaminy E.
Podobnie jak w przypadku innych witamin rozpuszczalnych w tuszczach, wchanianie witaminy E

z przewodu pokarmowego zaley od rodzaju i iloci
tuszczw w poywieniu oraz od obecnoci kwasw
ciowych. Estry witaminy E przed wchanianiem
musz najpierw ulec hydrolizie. Witamina E jest wydalana przede wszystkim w postaci glukuronidu, pochodnej hydrochinonowej z ci, a take przez nerki jako kwas tokoferonowy i jego lakton.
Znaczenie fizjologiczne. Witamina E bierze udzia
w procesach utleniajco-redukcyjnych przemian porednich (zob. ryc. B 10.1-6). Jako lipolny akceptor rodnikw zapobiega ona tworzeniu nadtlenkw
nienasyconych wyszych kwasw tuszczowych
w lipidach bonowych, w ktre zostaje wbudowana z powodu posiadania dugich acuchw bocznych. Tokoferol odkada si take w lipoproteinach
o maej gstoci (LDL). Chroni on rwnie skadniki
tych lipoprotein przed oksydacyjnym zniszczeniem.
Dodatkowo podobnie jak witamina C tokoferol
hamuje tworzenie nitrozoamin. Poza tym rozwaa si
wpyw witaminy E na pynno bon komrkowych,
aktywno rnych enzymw (m.in. hamowanie fosfolipazy A2) oraz syntez kwasw nukleinowych
i biaek.
805
Niedobr witaminy E. Tak jak w przypadku innych

witamin rozpuszczalnych w tuszczach, przyczyn
niedoboru witaminy E moe by niedostateczne wydzielanie ci do jelita cienkiego. Ponadto wystpuje on u pacjentw z A--lipoproteinemi lub przewlekymi zapalnymi chorobami jelit. Nastpstwem
niedoboru witaminy E jest skrcenie czasu ycia
erytrocytw, kreatynuria, wzmoone wytwarzanie
lipofuscyny, osabienie mini oraz zaburzenia ukadu nerwowego (orodkowe i obwodowe neuropatie).
Zaburzenia ukadu nerwowego pojawiaj si u dorosych dopiero po upywie ok. 10 lat, natomiast u dzieci ju po 1824 miesicach stale utrzymujcego si
zego wchaniania tuszczw i witaminy E. Ponadto
istniej dane wiadczce o czstszym wystpowaniu
miadycy ttnic lub choroby wiecowej i nowotworw przy odywianiu si poywieniem zawierajcym
mae iloci witaminy E.
Witaminy
B 10
Zapotrzebowanie dzienne. Dokadne dzienne zapotrzebowanie na witamin E nie jest znane. Mona
je jedynie oszacowa. Przypuszczalnie jest ono
wiksze ni 15 mg, warto zazwyczaj podawana przez Niemieckie Towarzystwo ds. ywienia.
Zapotrzebowanie na witamin E wzrasta przy dostarczaniu organizmowi wikszej iloci nienasyconych
kwasw tuszczowych oraz w stanach zwikszonego
obcienia zycznego lub umysowego.
Podawanie witaminy E w dawce do 100 mg/dzie jest uznawane (jeszcze) za zjologiczne. Podawanie 100400 mg/
dzie jest tolerowane bez pojawiania si dziaa niepodanych. Jeszcze wiksze dawki dzienne nie wywouj adnych szkodliwych skutkw, nie s jednak ani potrzebne, ani
uyteczne.
Znaczenie terapeutyczne. Skuteczno w przypadku wielu wskaza do stosowania witaminy E, podawanych przede wszystkim w reklamach przeznaczonych dla laikw (np. choroby wtroby, zaburzenia
ukrwienia, miopatie), nie jest udokumentowana.
Pewne sukcesy odnotowano w leczeniu reumatoidalnego zapalenia staww (mniejsze zapotrzebowanie
na podawanie niesteroidowych lekw przeciwzapalnych). U pacjentw z A--lipoproteinemi stosowanie witaminy E powoduje popraw pod wzgldem
objaww ze strony ukadu nerwowego lub zapobiega
ich wystpieniu.
10.1.1.4. Witamina K
Witamin K omwiono ju w rozdz. B 4.1.4.1.1.
2010-01-07 22:14:52
806
Witaminy
18
12
2H
18
12
18
H3C
COOH
H3C
15
12
kwas linolowy
18
H3C
COOH
15
COOH
kwas -linolenowy
2H
H3C
12
COOH
kwas -linolenowy
+ C2
+ C2
20
14
11
8
COOH
H3C
20
H3C
17
14
11
COOH
kwas eikozatrienowy
2H
20
14
11
2H
8
H3C
COOH H20
3C
17
14
11
kwas arachidonowy
COOH
kwas eikozapentaenowy
Ryc. B 10.1-7. Synteza kwasu arachidonowego i eikozapentaenowego.
10.1.1.5. Uzupenienie:
niezbdne kwasy tuszczowe
W organizmie ssakw jest moliwa dehydrogenacja nasyconego kwasu tuszczowego, kwasu stearynowego, z wytworzeniem jednonienasyconego
kwasu tuszczowego, kwasu oleinowego (wizanie
podwjne w pozycji 9 od koca metylowego, kwas
-9-tuszczowy). Brakuje natomiast enzymw dla
przeksztacenia kwasu oleinowego w dwunienasycony kwas tuszczowy, kwas linolowy (pierwsze wizanie podwjne w pozycji 6 od koca metylowego,
kwas -6-tuszczowy) lub w trjnienasycony kwas
tuszczowy, kwas -linolenowy (pierwsze wizanie
podwjne w pozycji 3 od koca metylowego, kwas
-3-tuszczowy). Te kwasy tuszczowe majce izolowane wizania podwjne w konguracji cis s tzw.
substancjami niezbdnymi dla ssakw.
W organizmie ssakw do kwasu linolowego
z udziaem mikrosomalnej desaturazy moe zosta
wprowadzone kolejne wizanie podwjne w kierunku do koca karboksylowego z wytworzeniem kwasu
-linolenowego (kwasu gamolenowego). W wyniku
wyduenia acucha o dwa atomy wgla i wprowadzenia kolejnego wizania podwjnego zostaje z niego utworzony zjologicznie wany kwas C20, kwas
arachidonowy, natomiast analogicznie z kwasu -linolenowego kwas eikozapentaenowy.
Kwas linolowy wystpuje w szczeglnie duym steniu

w rolinnych olejach z zarodkw zb. Jest on skadnikiem
acyloglukozyloceramidw, ktre s potrzebne przy tworzeniu blaszek lipidowych w zrogowaciaej warstwie skry,
zmniejszajcych wyparowywanie wody.
Rwnie kwas -linolenowy jest przyjmowany gwnie
z olejami rolinnymi. Jego najwaniejszymi metabolitami
s wymieniony kwas eikozapentaenowy, a take kwas dokozaheksaenowy. Gwnym bezporednim rdem tych
dwch kwasw tuszczowych s oleje rybne.
CH3
+
N
N
H3C
OH
NH2 S
witamina B1
CH3
+
N
H3C
O P O P O
O
NH2 S
difosforan tiaminy
2010-01-07 22:14:52
Witaminy
CH3
H3C
Kwasy -3-tuszczowe. W przypadku spoywania poywienia bogatego w kwasy -3-tuszczowe, w organizmie,

poza typow prostacyklin (PGI2) i tromboksanem (TXA2)
powstajcymi z kwasu arachidonowego, s wytwarzane
PGI3 oraz TXA3 z kwasu eikozapentaenowego. Podczas
gdy agregacja trombocytw jest hamowana w taki sam sposb przez te obie prostacykliny, TXA3, w przeciwiestwie
do TXA2, nieznacznie j wzmaga. Z tego powodu kwasy
-3-tuszczowe zmniejszaj w pewnym stopniu ryzyko
wystpienia miadycy i mog by stosowane w prolaktyce chorb sercowo-naczyniowych. Ich warto lecznicza
stanowi jednak kwesti sporn.
O
O
O P OH
OH
niu wyprysku atopowego stosuje si olej z nasion wiesioka

(Oenothera biennis), zawierajcy du ilo tego nienasyconego kwasu tuszczowego. Duej trwajce podawanie
prowadzi do zmniejszenia widu. rednia dawka kwasu
-linolenowego wynosi 2 razy dziennie 200 mg.
Wielonienasycone kwasy tuszczowe s skadnikami fosfolipidw, ktre, ze wzgldu na swoje waciwoci amfolne, odgrywaj istotn rol w budowie
podwjnej warstwy lipidowych bon biologicznych.
Ich pynno jest tym wiksza, im wiksza jest liczba
podwjnych wiza w kwasach tuszczowych zawartych w lipidach bonowych. Szczeglnie dua pynno jest potrzebna przy szybkich procesach transportowych.
NH2
807
B 10
10.1.2.
w wodzie
benfotiamina
10.1.2.1. Witamina B1 (aneuryna, tiamina)

Zapotrzebowanie na niezbdne kwasy tuszczowe
jest oceniane rnie. Oglnie podaje si, e wynosi
ono 1030 godz./dzie.
Witamina B1 zawiera dwa heterocykliczne piercienie pirymidynowy i tiazolowy ktre s ze sob

poczone poprzez grup metylenow. Grupa metylenowa jest wraliwa na dziaanie rodkw utleniajcych i redukujcych. W zasadowych roztworach
wodnych, pod wpywem oddziaywania nukleolnego, atwo dochodzi do rozszczepienia piercienia
tiazolowego.
U szczurw niedobr wielonienasyconych kwasw tuszczowych prowadzi do wypadania wosw, zaburze gospodarki wodnej, bezpodnoci i w kocu do mierci. U ludzi
nie zaobserwowano jeszcze tego rodzaju objaww niedoboru, poniewa z poywieniem zawsze jest przyjmowana
pewna ilo wielonienasyconych kwasw tuszczowych.
U pacjentw z wypryskiem atopowym wskutek defektu
6-desaturazy jest zmniejszona zawarto kwasu -linolenowego we krwi. Dlatego obecnie w podstawowym lecze-
N
HO
R
O
CO2
S
Tiamina znajduje si w owocni i kiekach traw, a ponadto

w drodach, warzywach i ziemniakach. Rwnie u zwie-
HO
R
H2N
S
produkt poczenia
ketokwasu i TDP
aktywny aldehyd
S
O
CoA
koenzym A
R
aktywowany kwas tuszczowy
OH
liponamid
H2N
S
O
SH
R
ester dihydroliponamidu
Ryc. B 10.1-8. Oksydacyjna dekarboksylacja -ketokwasw.
2010-01-07 22:14:53
808
Witaminy
pleksw 2-oksokwasy-dehydrogenaza. S to kompleksy skadajce si z wielu enzymw, z udziaem

ktrych 2-oksokwasy (kwasy 2-oksokarboksylowe)
s przeksztacane z dekarboksylacj w zwizki acylokoenzymu A. Z powodu penienia tej funkcji difosforan tiaminy ma due znaczenie dla przemian wglowodanw.
rzt wystpuje we wszystkich narzdach. Najwiksze

jej stenie stwierdza si w wtrobie, nerkach, sercu
i mzgu.
Po doustnym podaniu maych dawek (< l mg) tiamina za pomoc aktywnego transportu prawie
w caoci ulega wchoniciu z przewodu pokarmowego. Natomiast po podaniu dawki 5 mg wchania
si ju tylko 33% tego czwartorzdowego zwizku
amonowego. Biologiczny okres ptrwania wynosi 9,518,5 dnia. Tiamina jest wydalana w postaci
niezmienionej bd w postaci rnych metabolitw
(m.in. estrw tiaminy z kwasem siarkowym, kwasu
tiaminowego) przez nerki.
Aby zapewni dobr biodostpno wikszych
dawek (do 300 mg/dzie), wyprodukowano benfotiamin, czyli rozpuszczaln w tuszczach pochodn
witaminy B1. Kontrolowane badania wykazay, e zastosowanie substancji czynnej zawierajcej otwarty,
lipolny acuch tiazolowy, ktry podczas powstawania witaminy B1 w organizmie ulega zamkniciu,
doprowadzio do poprawy szybkoci przewodnictwa
nerwowego u pacjentw z neuropati cukrzycow.
Podczas oksydacyjnej dekarboksylacji kwasw -oksokarboksylowych kwas oksokarboksylowy ulega poczeniu

z TDP, odszczepiany jest CO2, a nastpnie reszta aldehydowa zostaje przeniesiona na liponamid, dziaajcy przy
tym jako rodek utleniajcy. W nastpnym etapie w reakcji
przeestrykowania reszta acylowa zostaje dalej przekazana
na koenzym A (zob. ryc. B 10.1-8). W ten sposb aktywny kwas tuszczowy moe zosta atwo wczony w dalsze
przemiany, np. cykl kwasu cytrynowego.
Poza tym witamina B1 bierze udzia w reakcji katalizowanej przez transketolaz, w ktrej przenosi aldehyd glikolowy na cukier C5, np. ryboz lub erytroz.
Znaczenie fizjologiczne. Witamina B1 w istotny sposb bierze udzia w przewodzeniu bodcw w obwodowym ukadzie nerwowym, a take w przemianach
rnych neuroprzekanikw. (Wytwarzanie acetylocholiny, GABA, glutaminianu i asparaginianu jest powizane z przemianami glukozy). Nie wyjaniono
jednak jeszcze w sposb jednoznaczny, czy i w jakim
zakresie istnieje zwizek tych procesw z zaburze-
Mechanizm dziaania. W organizmie witamina B1

ulega fosforylacji z wytworzeniem czynnej postaci,
difosforanu tiaminy (TDP; dawne okrelenie: pirofosforan tiaminy, TPP). TDP stanowi koenzym dla kom-
OH
HOH2C
H3C
OH
OH
HOH2C
OH N
2H
NH
H3C
+ 2H
OH
H3C
OH N
H3C
NH
dihydroryboflawina
ryboflawina
NH2
N
OH OH
O
P O P O
OH
OH
OH N
H3C
O
HO
OH
H3C
O
NH
N
O
dinukleotyd flawinoadeninowy (FAD)
2010-01-07 22:14:53
niami ukadu nerwowego obserwowanymi przy niedoborze tiaminy.

Niedobr witaminy B1. Niedobr samej witaminy
B1 objawia si u ludzi:
zmniejszon sprawnoci umysow i zyczn,
brakiem apetytu, zmniejszeniem masy ciaa i brakiem wydzielania soku odkowego, co stanowi
oznak zaburze czynnoci odka i jelit,
zanikiem mini, zwaszcza w koczynach dolnych,
zmianami w EKG.
Beri-beri obraz chorobowy obserwowany od staroytnoci u ludnoci krajw wschodnioazjatyckich
ywicej si gwnie ryem. Czsto wystpowania tej choroby wzrosa zatrwaajco, kiedy zaczto
maszynowo zdejmowa osonki z ziaren ryu. Beri-beri jest zoon awitaminoz uwarunkowan, poza
niedoborem witaminy B1, take niedoborem innych
witamin. (Polerowanie ryu powoduje usuwanie witamin i pierwiastkw ladowych). Penoobjawowa
choroba charakteryzuje si wystpowaniem zapalenia wielonerwowego z parestezjami i poraeniami,
zmian psychicznych czasem obrzkw.
Niedobr witaminy B1 znacznego stopnia stwierdza si take przy polineuropatii i encefalopatii
Wernickego uwarunkowanych naduywaniem alkoholu, a take (rzadziej) przy innych chorobach bdcych nastpstwem nieprawidowego odywiania
si z niedowadem mini gaki ocznej, oczoplsem,
ataksj i zaburzeniami psychicznymi.
Zapotrzebowanie dzienne, wskazania, dawkowanie. Dzienne zapotrzebowanie na witamin B1 zaley
od skadu przyjmowanego poywienia: wglowodany i alkohol zwikszaj zapotrzebowanie, natomiast
tuszcze zmniejszaj. Przy przyjmowaniu poywienia
o wyrwnanym skadzie uwaa si, e wystarczajc
ilo stanowi 12 mg/dzie.
Poza beri-beri, awitaminoz bardzo rzadko wystpujc w krajach zachodnich, stosowanie tiaminy
jest wskazane tylko przy zwikszonym zapotrzebowaniu na witamin B1, np. w czasie ciy, u alkoholikw i przy jednostronnym odywianiu si wglowodanami. Oglnie w takich przypadkach wystarcza doustne podawanie 10 (40) mg witaminy B1 dziennie,
ale krtkotrwale mona podawa do 300 mg/dzie.
Przy zaburzeniach wchaniania konieczne jest podawanie pozajelitowe lub stosowanie rozpuszczalnej
w tuszczach pochodnej witaminy B1 (zob. poniej).
Z powodu niebezpieczestwa reakcji rzekomo analaktycznych tiamin powinno si podawa pozajelitowo jedynie w przypadku dokadnie okrelonego
wskazania, monitorujc przy tym pacjenta.
10.1.2.2. Witamina B2 (ryboflawina)
B 10
Ryboawina, pochodna izoalloksazyny [7,10-dimetylo-10-(1-D-rybitolo)-izoalloksazyna], jest bardzo

wraliwa na dziaanie wiata, a w roztworze zasadowym jest nietrwaa rwnie po podgrzewaniu.
Ryboawina wystpuje we wszystkich komrkach zwierzcych i rolinnych; najwicej ryboawiny znajduje si
w drodach, kiekach zb, owocach strczkowych oraz
wtrobie, nerkach, mleku i serze.
Mae dawki ryboawiny s wchaniane z przewodu

pokarmowego za pomoc aktywnego transportu, natomiast podawana w wikszych steniach wchania
si drog pasywnej dyfuzji. Przyjcie poywienia
i kwasy ciowe zwikszaj wchanianie ryboawiny. Jest ona wydalana przez nerki w postaci niezmienionej, a take w postaci zwizkw hydroksylowanych i innych metabolitw.
Mechanizm dziaania i znaczenie fizjologiczne.
Po wchoniciu si z jelita cienkiego witamina B2
ulega fosforylacji w bonie luzowej jelit z wytworzeniem ryboawiny-kwasu 5-fosforowego (FMN
= mononukleotydu awinowego). Mononukleotyd
OH
HOH2C
OH
N
pirydoksol
CH3
809
Witaminy
NH2
OH
HOH2C
N
CH3
pirydoksamina
O
OH
HOH2C
N
CH3
pirydoksal
2010-01-07 22:14:53
810
Witaminy
awinowy oraz dinukleotyd awinowo-adeninowy

(FAD), powstajcy z FMN i adenozynomonofosforanu, s koenzymami enzymw awinowych (awoprotein). Nukleotydy awinowe s niezbdne do przenoszenia wodoru w acuchu oddechowym, odwodornienia kwasw tuszczowych, oksydacyjnej dezaminacji aminokwasw oraz dalszych procesw oksydacyjno-redukcyjnych (np. jako koenzymy oksydazy
aldehydowej, oksydazy aminokwasowej, reduktazy
glutationowej, monoaminooksydazy, dehydrogenazy
bursztynianowej, oksydazy ksantynowej).
Niedobr witaminy B2. Objawy niedoboru witaminy B2 u ludzi wystpuj rzadko, poniewa iloci
dostarczane z poywieniem s zazwyczaj wystarczajce. Pojawiaj si one gwnie u osb w podeszym
wieku, przy naduywaniu alkoholu i przewlekej biegunce lub przy wspistniejcym oglnym niedoywieniu organizmu. Niedobr witaminy B2 objawia
si zapaleniem skry twarzy (ragadami w kcikach
ust, wypryskiem, zapaleniem czerwieni warg), zapaleniem jzyka, zapaleniem spojwki i waskularyzacj
rogwki.
O
NH2
N
nikotynamid
W badaniach na zwierztach przy niedoborze witaminy B2 obserwowano objawy embriopatii (np. wady
rozwojowe koczyn podobne do tych pojawiajcych
si u ludzi, ktrych matki przyjmoway w ciy talidomid).
Zapotrzebowanie dzienne, dawkowanie. Dzienne
zapotrzebowanie wynosi 1,52 mg. Przy objawach
niedoboru podaje si 1020 mg/dzie.
rydoksol, ze wzgldu na to, e jest odporny na ciepo,

zasady i kwasy.
Witamina B6 znajduje si we wszystkich yjcych komrkach, w najwikszych ilociach w drodach, zboach, zielonych warzywach, wtrobie, nerkach, mzgu, tku jajka
i mleku.
Pirydoksyna, pirydoksal i pirydoksamina wchaniaj

si biernie szybko i dobrze z grnego odcinka jelita
czczego i jelita krtego. Gwnym produktem wydalanym z moczem jest kwas 4-pirydoksowy.
Znaczenie fizjologiczne. Waciw substancj czynn jest fosforan 5-pirydoksalu, ktry jako koenzym
aminotransferazy (transaminazy), dekarboksylazy
aminokwasowej i liazy aminokwasowej jest niezbdny dla przemian aminokwasw.
Niedobr witaminy B6. U ludzi niedobr samej witaminy B6 wystpuje stosunkowo rzadko. U zdrowych osb, po spoywaniu poywienia pozbawionego witaminy B6 lub po podawaniu antywitaminy
dezoksypirydyny, obserwowano zapalenia nerww,
padaczkopodobne drgawki, niedokrwisto niedobarwliw oraz choroby skry (ojotokowe zapalenie
skry). Przy dugo trwajcym leczeniu izoniazydem,
protionamidem lub D-penicylamin mog powsta
zapalenia nerww wskutek niedoboru witaminy B6
spowodowanego tym, e grupy NH2 tych substancji reaguj z grup aldehydow pirydoksalu, pozbawiajc go w ten sposb aktywnoci. Dugookresowe
przyjmowanie doustnych rodkw antykoncepcyjnych take zwiksza zapotrzebowanie na witamin
B6. Poza tym objawy niedoboru witaminy B6 stwierdza si u alkoholikw, u ktrych s one nastpstwem
zaburze wchaniania z przewodu pokarmowego oraz
reakcji acetaldehydu z pirydoksalem.
Zapotrzebowanie dzienne, dawkowanie. Dzienne
zapotrzebowanie na witamin B6 wynosi 12 mg.
Jest ono zwikszone przy przyjmowaniu poywienia bogatego w biako, w okresie ciy i karmienia
piersi oraz u pacjentw hemodializowanych. W tych
przypadkach, gdy nie zapewni si dostatecznej iloci
OH
10.1.2.3. Witamina B6 (pirydoksyna)

Nazwa witamina B6 (pirydoksyna) obejmuje trzy
substancje: pirydoksol, pirydoksal i pirydoksamin,
ktre mog by w taki sam sposb spoytkowane
przez organizm. Leczniczo stosuje si zazwyczaj pi-
NH
HOH2C
COOH
H3C CH
3 O
kwas pantotenowy
2010-01-07 22:14:54
Witaminy
811
O
NH2
NH2
- 2H
+H
+ 2H
NAD+
NADH
NH2
N
R =
O
O P O P O
OH
OH
HO
OH
HO
OH
Ryc. B 10.1-9. Funkcja dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NAD+).
witaminy B6 z poywieniem, uzasadnione jest prolaktyczne podawanie 1,525 mg/dzie. Due dawki witaminy B6 stosuje si przy uszkodzeniach popromiennych (nasilony rozkad biaek), zapaleniu
nerww po podawaniu izoniazydu, protionamidu
lub D-penicylaminy, a take przy genetycznie uwarunkowanych zaburzeniach przemian aminokwasw
(np. homocystynurii). Skuteczno witaminy B6 przy
nudnociach i wymiotach jest kontrowersyjna.
10.1.2.4. Amid kwasu nikotynowego

(nikotynamid, niacyna)
Amid kwasu nikotynowego, substancja odporna
na ciepo i rodki utleniajce, wchania si z przewodu pokarmowego, ale w organizmie ssakw moe
take by syntetyzowany z tryptofanu. Dlatego stany
niedoboru wystpuj tylko w szczeglnych warunkach, np. przy przyjmowaniu poywienia zawierajcego mae iloci tryptofanu (kukurydza!). Kwas
nikotynowy, tak samo jak nikotynamid, jest odpowiedni substancj do stosowania w substytucyjnej
terapii, poniewa po wchoniciu ulega amidowaniu
i jest gromadzony w postaci nukleotydu.
Kwas nikotynowy oraz amid kwasu nikotynowego wystpuj bardzo powszechnie. Szczeglnie due ich iloci
zawieraj drode, orzechy, wtroba, serce, nerki, mzg,
tko jajka oraz mleko.
Po podaniu doustnym kwas nikotynowy i amid kwasu nikotynowego wchaniaj si dobrze z przewodu
pokarmowego. Okres ptrwania wynosi ok. l godz.
Gwnymi wydalanymi produktami s czwartorzdowe zwizki amonowe, N-1-metylonikotynamid oraz
N-1-metylo-6-pirydono-3-karboksyamid.
B 10
Znaczenie fizjologiczne. Nikotynamid stanowi element budulcowy nukleotydw pirydynowych, ktre

s koenzymami oksydoreduktaz.
W nukleotydach pirydynowych, dinukleotydzie nikotynamidoadeninowym (NAD+) oraz fosforanie dinukleotydu
nikotynamidoadeninowego (NADP+) nikotynamid jest poczony wizaniem glikozydowym z ryboz. Funkcja tych
koenzymw polega na odwracalnym przyjmowaniu atomu
wodoru, w trakcie ktrego nastpuje redukcja piercienia
pirydynowego oraz utrata dodatniego adunku przez azot.
NADP+ bierze udzia w procesach utleniajco-redukujcych dotyczcych wielu substancji endogennych i egzogennych, natomiast NAD+ uczestniczy przede wszystkim
w procesach acucha oddechowego. W ten sposb NAD+
jest wykorzystywany do produkcji ATP.
O
HN
H
NH
H
COOH
biotyna
O
HOOC
NH
H
NH
[Enzym]
karboksybiotyna-enzym
2010-01-07 22:14:54
812
Witaminy
Niedobr amidu kwasu nikotynowego. Typow

postaci awitaminozy PP jest pelagra, do ktrej
powstania przyczynia si take niedobr innych witamin. Z tego powodu, aby uzyska cakowite wyleczenie, podaje si preparaty zawierajce zesp witamin B. W przeszoci pelagra wystpowaa czsto
w krajach, w ktrych gwne poywienie stanowia
kukurydza. Charakteryzuje si ona wystpowaniem zapalenia skry w miejscach eksponowanych
na wiato soneczne, zaburzeniami trawienia i degeneracyjnymi zmianami w orodkowym ukadzie
nerwowym (wskutek niedostatecznego wytwarzania
serotoniny) (choroba 3D: dermatitis, diarrhoea, dementia).
Poza jednostronnym odywianiem si objawy niedoboru amidu kwasu nikotynowego moe wywoa
take izoniazyd. Izoniazyd zostaje przy tym wbudowany jako faszywy element budulcowy do czsteczki
koenzymu zamiast amidu kwasu nikotynowego.
Zapotrzebowanie dzienne. Dzienne zapotrzebowanie na nikotynamid daje si jedynie oszacowa,
poniewa nie mona ustali adnych dokadnych
wartoci dotyczcych endogennej syntezy z tryptofanu w organizmie, a potrzebna dzienna dawka zaley
take od iloci tryptofanu dostarczonego z zewntrz.
Uwaa si, e wystarczajc iloci jest 15 mg nikotynamidu dziennie. Do leczenia niedoborw amidu
kwasu nikotynowego podaje si 200 mg tej substancji
raz dziennie.
HO
CH2OH
O
HO
- 2H
O
OH
kwas askorbinowy
HO
+ 2H
CH2OH
O
O
O
kwas dehydroaskorbinowy
Ryc. B 10.1-10. Utlenianie kwasu askorbinowego.
wego, a w komrkach organizmu ulega przeksztaceniu w koenzym A. Jest on wydalany gwnie przez
nerki w postaci niezmienionej oraz jako 4-fosfopantotenian.
Znaczenie fizjologiczne. Koenzym A aktywuje kwas
octowy oraz inne kwasy tuszczowe i dlatego ma
podstawowe znaczenie dla caej przemiany materii
w organizmie. Kwas tuszczowy jako tioester zostaje
przyczony do koenzymu A i jest bardzo reaktywny
ze wzgldu na du energi wizania grupy tioestrowej. Ponadto kwas pantotenowy wzmaga tworzenie
tkanki ziarninowej i przez to gojenie si ran.
Niedobr kwasu pantotenowego. Nie s znane objawy niedoboru u ludzi.
Zapotrzebowanie dzienne. Szacunkowe dzienne zapotrzebowanie na kwas pantotenowy wynosi 6 mg.
10.1.2.5.
Kwas foliowy
Kwas foliowy omwiono w B 4.1.2.3.2.
10.1.2.6.
Kwas pantotenowy
i dekspantenol
Skadnikiem koenzymu A jest kwas pantotenowy, amid

zbudowany z kwasu D-,-dihydroksy-,-dimetylomasowego i -alaniny. W roztworze obojtnym
kwas pantotenowy wykazuje du stabilno, jednak
w rodowisku kwanym lub zasadowym, zwaszcza
po podgrzaniu, ulega zniszczeniu w wyniku hydrolizy wizania amidowego.
Dekspantenol, alkohol odpowiadajcy kwasowi pantotenowemu, jest stosowany pozajelitowo (i.v., i.m.)
w prolaktyce i leczeniu pooperacyjnej atonii pcherza moczowego i jelit (w celu pobudzenia perystaltyki), a take w celu przyspieszania gojenia si ran.
10.1.2.7.
Biotyna (witamina H)
Witamina H, dwupiercieniowa pochodna mocznika z piercieniem tetrahydrotiofenowym, jest substancj odporn

na dziaanie ciepa, kwasw i zasad. Natomiast ulega ona
zniszczeniu pod wpywem dziaania rodkw utleniajcych
i promieniowania UV.
Kwas pantotenowy wystpuje bardzo powszechnie,

a szczeglnie due jego iloci znajduj si w drodach,
melasie, wtrobie, misie, mleku i tku jajka.
Witamina H znajduje si we wszystkich komrkach, a przede wszystkim w drodach, wtrobie, nerkach i tku
jaja.
Kwas pantotenowy po podaniu doustnym wchania

si szybko i prawie w caoci z przewodu pokarmo-
Biotyna ulega wchanianiu za pomoc transportu aktywnego z przewodu pokarmowego, jest wydalana gwnie w postaci wolnej.
2010-01-07 22:14:54
Witaminy
Niedobr biotyny. W prawidowych warunkach nie wystpuj objawy niedoboru biotyny, jednak spoycie duych
iloci surowego biaka jaja moe wywoa zapalenie skry
z niedoboru. Biako jajka zawiera swoiste biako, awidyn,
ktra wie si z biotyn i j inaktywuje. Poza tym do niedoboru biotyny moe dochodzi przy dugo trwajcym odywianiu pozajelitowym.
Zapotrzebowanie dzienne. Dotychczas nie ustalono dokadnie dziennego zapotrzebowania na biotyn u czowieka. Podawana warto wynosi 0,l0,2 mg.
Zastosowanie. Biotyn stosuje si przy zwikszonej amliwoci paznokci i wosw.
10.1.2.8. Witamina B12

Witamin B12 omwiono w rozdz. B 4.1.2.3.1.
10.1.2.9. Witamina C
(kwas askorbinowy,
witamina przeciwszkorbutowa)
Kwas askorbinowy jest -laktonem odmiany enolowej kwasu 2-keto-L-gulonowego. Ugrupowanie endiolowe warunkuje jego silne waciwoci redukujce, natomiast grupa hydroksylowa przy C-3 jego
natur kwasow (winylogiczny kwas karboksylowy).
Witamina C w postaci krystalicznej jest odporna
na dziaanie tlenu z powietrza, natomiast w roztworach rodkw utleniajcych ulega szybkiemu rozkadowi z wytworzeniem kwasu szczawiowego. Zasady
i metale cikie, przede wszystkim jony miedzi, przyspieszaj ten proces.
Kwas askorbinowy wystpuje we wszystkich yjcych komrkach. Szczeglnie duo witaminy C zawieraj wiee
owoce (porzeczka, poziomka, jagody rokitnika, owoce
cytrusowe) oraz warzywa (papryka, broku, szpinak, pomidory). Dla polskiej ludnoci najwaniejszym rdem
witaminy C s prawdopodobnie ziemniaki. Wrd narzdw zwierzt i ludzi najwiksz zawarto witaminy
C maj kora nadnerczy, przedni pat przysadki, wtroba
i ciako te.
Kwas askorbinowy jest syntetyzowany nie tylko

w rolinach, lecz take w wikszoci organizmw
zwierzcych. Nie moe by wytwarzany jedynie
w organizmach ludzi, map i winek morskich, poniewa brakuje w nich oksydazy L-gulonolaktonu,
awoproteiny katalizujcej ultenianie gulonolaktonu
z wytworzeniem kwasu askorbinowego w warunkach

tlenowych.
W zalenoci od dawki witamina C wchania si
w ograniczonym stopniu z przewodu pokarmowego, a wraz ze zwikszaniem dawki zmniejsza si
ilo wchonitej substancji. Po doustnym podaniu
dawki do 200 mg wchania si 7080% witaminy
C, natomiast jedynie 40% po podaniu dawki 3 g.
(Wchanianie jest upoledzone przy czynnociowych
zaburzeniach jelita czczego i krtego). Cakowita
pula witaminy C w organizmie wynosi od l,5 do do
3 g. Po podaniu zjologicznych dawek jest wydalanych 1020% w postaci niezmienionej, po 20% jako
kwas dehydroaskorbinowy i kwas dioksogulonowy
oraz ok. 40% w postaci kwasu szczawiowego.
Znaczenie fizjologiczne. Witamina C naley do biochemicznych ukadw redoks (zob. ryc. B 10.1-10).
Kwas askorbinowy bierze udzia w:
Znaczenie fizjologiczne. Biotyna stanowi grup prostetyczn enzymw przenoszcych grupy karboksylowe.
W reakcji endoergicznej, zalenej od ATP, ditlenek wgla
zostaje przyjty od biotyny (aktywnej grupy karboksylowej), a nastpnie oddany substratowi, np. acetylo-CoA.
813
B 10
hydroksylacji hormonw kory nadnerczy, amin

i aminokwasw biogennych (synteza noradrenaliny z dopaminy lub 5-hydroksytryptofanu, hydroksyproliny i hydroksylizyny z odpowiednich aminokwasw),
rozkadzie piercieniowych aminokwasw,
przeksztacaniu kwasu foliowego w kwas tetrahydrofoliowy,
uszczelnianiu naczy wosowatych (przeciwdziaanie hialuronidazie),
aktywacji trombiny (przyspieszenie krzepnicia
krwi).
Poza tym witamina C wzmaga procesy immunologiczne, prawdopodobnie przez hamowanie oksydacyjnego samozniszczenia fagocytw za pomoc czsteczek tlenu (dziaanie przeciwutleniajce), a take
zwiksza wchanianie elaza.
Niedobr witaminy C. Klasyczn chorob z niedoboru witaminy C u dorosych jest szkorbut, do ktrego powstania w przeszoci dochodzio zawsze wtedy, kiedy brakowao wieego poywienia (np. podczas dugich podry statkiem), obecnie wystpuje
rzadziej. Szkorbut charakteryzuje si nieprawidowym stanem zmczenia, osabieniem mini, krwawieniami, rozlunieniem i wypadaniem zbw oraz
du skonnoci do zapadania na choroby zakane.
Odpowiednikiem szkorbutu u dzieci jest choroba
Mllera i Barlowa. Niema rol w powstawaniu
obrazu chorobowego ma niedostateczna biotransformacja proliny w hydroksyprolin i zaburzona wskutek tego synteza kolagenu.
2010-01-07 22:14:55
814
Pierwiastki ladowe
Hipowitaminoza C maego stopnia moe powsta

przy nieprawidowym odywianiu si i zym wchanianiu, spowodowanym nieytem odka z bezkwanoci lub marskoci wtroby.
j pierwiastki ladowe (zob. poniej). Z tego wzgldu preparaty multiwitaminowe s stosowane bardzo
rzadko, np. u cikich alkoholikw.
Zapotrzebowanie dzienne. Normalne dzienne zapotrzebowanie na witamin C wynosi (co najmniej)

100 mg. Podobnie jak w przypadku innych witamin,
zuycie witaminy C jest zwikszone przy duych obcieniach zycznych (np. wyczynowe uprawianie
sportu), nowotworach zoliwych, napromienianiu
promieniami rentgenowskimi, ostrych i przewlekych
chorobach zakanych, chorobach przemiany materii (np. cukrzycy), a take w czasie ciy i laktacji.
Nie przekracza ono jednak 300 mg/dzie. Z tego powodu przyjmowanie jeden lub wicej razy dziennie l
g witaminy C jest zbyteczne. Nadmierna ilo witaminy C ulega szybkiemu wydaleniu z moczem.
Oprcz tego dziaaniem niepodanym moe by
u ludzi ze skonnoci powstawanie kamieni nerkowych (wskutek wzmoonego wydalania z moczem
metabolitu kwasu szczawiowego), jeli dawka
dzienna przekracza 23 g.
10.1.2.11. Uzupenienie: kwas

tioktanowy (kwas -liponowy)
Znaczenie terapeutyczne. Pomijajc leczenie hipoi awitaminozy, panuje pogld, e zakres leczniczego znaczenia witaminy C jest raczej ograniczony,
a nie uniwersalny. W przypadku niewielu wymienianych wskaza do stosowania witaminy C jej skuteczno jest udokumentowana. Dotyczy to take prolaktyki (i leczenia) infekcji wirusowych.
Kwas tioktanowy, ktry za porednictwem -liponamidu (zob. rozdz. 10.1.2.1) bierze udzia w oksydacyjnej dekarboksylacji, by w przeszoci zaliczany
do witamin. Obecnie nie jest do nich zaliczany, poniewa nie s znane adne objawy niedoboru. Z drugiej strony wyniki nowszych bada wskazuj na korzystne dziaanie u pacjentw z cukrzyc. Podawanie
duych dawek kwasu tioktanowego powoduje czciowo korzystne efekty przy neuropatii cukrzycowej,
np. zmniejszaj si zaburzenia czucia.
Stosowanie kwasu tioktanowego jest jednak wskazane tylko wtedy, gdy pomimo waciwej kontroli
stenia cukru we krwi, co stanowi najwaniejsze postpowanie lecznicze, nadal wystpuj lub utrzymuj
si inne objawy cukrzycy.
Leczenie rozpoczyna si od dawki 6001000 mg
i.v./dzie i po 3 tygodniach kontynuuje si doustnym
podawaniem 300400 mg.
Dziaania niepodane to reakcje alergiczne, przy
podawaniu i.v. take ble gowy i trudnoci w oddychaniu.
10.1.2.10. Preparaty multiwitaminowe

S
Dotychczas brak jest dobrze zaprojektowanych, kontrolowanych bada z podwjnie lep prb, ktre wskazywayby na istnienie pozytywnego efektu
dziaania preparatw multiwitaminowych. Dotyczy
to take preparatw, ktre poza witaminami zawiera-
COOH
kwas tioktanowy
10.2. Pierwiastki ladowe

Okrelenie pierwiastki ladowe dotyczy pierwiastkw chemicznych, ktre w poywieniu i w organizmie wystpuj tylko w bardzo niewielkich ilociach
(< 0,01% masy ciaa). Rozrnia si przy tym trzy
grupy: pierwiastki ladowe penice zjologiczne
funkcje (niezbdne pierwiastki ladowe), pierwiastki
ladowe niepenice adnych funkcji oraz toksyczne
pierwiastki ladowe.
Do niezbdnych pierwiastkw ladowych nale:

elazo jako element budulcowy hemu oraz kobalt
jako skadnik witaminy B12,
chrom, mied, molibden, selen i cynk jako atomy
centralne w enzymach,
jod, potrzebny do biosyntezy hormonw tarczycy,
2010-01-07 22:14:55
uor, odgrywajcy wan rol w tworzeniu szkliwa

zbw i koci (zob. niej).
Zbytecznymi pierwiastkami ladowymi s m.in. glin, brom,
zoto i srebro.
Toksyczne pierwiastki ladowe (antymon, arsen, ow,
kadm, rt, tal) maj due znaczenie toksykologiczne jako
trucizny przemysowe (zob. cz C).
Podobnie jak przy witaminach, w przypadku pierwiastkw ladowych mimo dostatecznej iloci przyjmowanego poywienia moe niekiedy dochodzi do niedoboru. Odnosi si to przede wszystkim do ludzi odywiajcych si niedostatecznie lub nieprawidowo.
Fluorki. Fluor wystpuje powszechnie w postaci uorku w maych steniach. Jony uorku po wchoniciu si w przewodzie pokarmowym w procesie
wymiany na jony hydroksylowe z hydroksyapatytu
odkadaj si w szkliwie zbw i tkance kostnej.
Fluoroapatyt zmniejsza skonno do powstawania prchnicy, poniewa na powierzchni zbw wyranie sabiej oddziauj kwasy powstajce
w nastpstwie rozkadu wglowodanw przez bakterie w jamie ustnej. Przez podawanie uorku mona
w ten sposb zapobiega powstaniu najwaniejszej
choroby zbw, czyli prchnicy. Najskuteczniejsze
jest doustne stosowanie uorkw przed i w czasie
wyrzynania si zbw, a nastpnie mona utrzyma
815
du zawarto uorkw w zbach przez miejscowe

podawanie roztworw lub elw zawierajcych uorki. Jony uorkw w wikszych steniach stymuluj rwnie wzrost koci.
Z tego powodu stosowanie uorkw jest wskazane
w prolaktyce prchnicy i leczeniu osteoporozy.
Dawkowanie w prolaktyce prchnicy w zalenoci od wieku dziecka i zawartoci uorkw w wodzie pitnej wynosi 0,251 mg uorkw dziennie.
Przy przedawkowaniu podczas prolaktyki prchnicy jako dziaanie niepodane mog pojawi si biaawe plamy na powierzchni zbw.
Selen. Selen jest skadnikiem peroksydazy glutationowej.
Zalecane jest przyjmowanie 75 g/dziennie.
W niektrych regionach Chin z duym niedoborem
selenu u ludzi stwierdza si charakterystyczne formy niewydolnoci minia sercowego (chorob Keshan) oraz
wystpujce we wczesnych latach ycia zapalenie staww
kolanowych (zespl Kaschina i Becka). W tych stanach popraw uzyskuje si dziki podawaniu selenu. Zmniejszone
stenia selenu obserwuje si ponadto u pacjentw z nowotworami.
Tak zwane rodki geriatryczne
B 10
Pozostae niezbdne pierwiastki ladowe. Przyjmowanie

niedostatecznych iloci miedzi objawia si przede wszystkim zaburzeniami krwiotworzenia, niedobr manganu
prowadzi do bezpodnoci i wad rozwojowych, a niedostateczna ilo cynku do opnienia wzrostu na dugo,
wypadania wosw, zaburze gojenia si ran i stanw zapalnych skry oraz bon luzowych.
10.3. Uzupenienie:
tak zwane rodki geriatryczne
rodki geriatryczne s to leki, ktrych zadaniem
jest opnianie procesu starzenia, prowadzenie do regeneracji (tzw. rewitalizacji) albo powodowanie ustpienia typowych dolegliwoci wystpujcych w podeszym wieku. Takie leki nie istniej.
W bezbdnie przeprowadzonych, kontrolowanych badaniach za pomoc rodkw geriatrycznych nie udao si wykaza adnych dziaa wy-
kraczajcych poza efekt placebo w odniesieniu

do badanych objaww. Dotyczy to zarwno preparatw zawierajcych prokain, jak i posiadajcych
w skadzie kwas glutaminowy, kwas orotowy, witaminy, sole mineralne lub mieszanki wymienionych
substancji. Informacje podawane w reklamach pozostaj w sprzecznoci z efektami uzyskiwanymi
za pomoc tych rodkw.
2010-01-07 22:14:55
2010-01-07 22:14:55
rodki odkaajce
Profilaktyka i leczenie chorb zakanych
Aby zrozumie znaczenie terapii zwalczajcej choroby zakane, naley sobie uwiadomi, e w przeszoci
wicej ludzi zgino z powodu dumy, cholery, malarii
lub ospy prawdziwej ni dziaa wojennych. Jeszcze
na pocztku ubiegego stulecia szansa wyleczenia cikiego zakaenia bakteryjnego bya niewiele wiksza
anieli obecnie w przypadku nowotworu zoliwego.
Jeeli dzisiaj istniej skuteczne metody prolaktyki i leczenia chorb zakanych, to dziki przeomowym pracom:
Ignacego Semmelweisa, ktremu bez znajomoci dokadnych zalenoci udao si w l847 r. zmniejszy
o 90% umieralno wrd rodzcych matek na jego oddziale porodowym w wyniku wprowadzenia odkaania
rk i narzdzi za pomoc wapna chlorowanego,
Ludwika Pasteura, ktry w 1863 r. opublikowa swoje
badania dotyczce procesw gnilnych i fermentacji,
Jzefa Listera, ktry troch pniej, opierajc si na pracach Pasteura swoim aerozolem fenolowym stworzy
podstawy do aseptycznych operacji chirurgicznych,
Roberta Kocha, ktry w 1876 r. po raz pierwszy udowodni w przypadku bakterii wglika, e ywy mikroorganizm jest wyczn przyczyn jednej z chorb zakanych
oraz opracowa najwaniejsze metodyczne podstawy bada dotyczcych bakterii, hodowli i barwienia bakterii,
Emila von Behringa, ktry w 1893 r. wprowadzi do stosowania surowic przeciwko bonicy, a pniej take
ogln prolaktyk i leczenie surowicami odpornociowymi,
Pawa Ehrlicha, ktry stworzy pojcie selektywnej toksycznoci, czyli podstawow koncepcj chemioterapii,
w pierwszym dziesicioleciu XX wieku osign pierwszy wikszy sukces za pomoc planowej chemioterapii
przy trypanosomozach i kile oraz opracowa zwizek
arsenu (salwarsan), bdcy wwczas jednym z najwaniejszych lekw,
Aleksandra Fleminga, ktry w 1928 r. zaobserwowa,
e wzrost kolonii bakteryjnych jest hamowany przez
produkt przemiany materii grzyba Penicillium notatum
i w ten sposb sta si odkrywc penicyliny,
Gerharda Domagka, ktry w latach 19321934 wykry
bakteriostatyczne dziaanie sulfonamidw,
Profilaktyka i leczenie
chorb zakanych
11.
817
B 11
Ernsta Chaina i wsppracownikw, ktrym w 1940 r.

udao si wyizolowa penicylin,
Selmana Abrahama Waksmanna i wsppracownikw,
ktrzy w 1944 odkryli streptomycyn.
11.1. rodki odkaajce

Podczas sterylizacji z okrelonego przedmiotu zostaj usunite wszystkie ywe drobnoustroje. Celem
dezynfekcji jest zabicie chorobotwrczych drobnoustrojw, ktre mog zakazi ludzi i zwierzta.
Odkaanie zatem oznacza doprowadzenie danego
przedmiotu do takiego stanu, w ktrym nie moe
on ju wicej zakaa. Termin konserwacja oznacza
zachowanie stanu bez drobnoustrojw lub z ich niewielk iloci.
Starszy termin aseptyka oznacza jaowo wszystkich przedmiotw stykajcych si z ran. Antyseptyka to zapobieganie albo te zwalczanie zakae ran za pomoc substancji
chemicznych.
Dobry rodek odkaajcy powinien:
jak najwikszym zakresem terapeutycznym oraz

moliwie jak najmniejsz opornoci,
by dobrze tolerowany przy stosowaniu na skr,
bony luzowe i rany,
nie uczula lub co najwyej rzadko uczula,
po ewentualnym wchoniciu si nie dziaa toksycznie,
cechowa si dugim okresem trwaoci, z drugiej
jednak strony
w rodowisku naturalnym ulega biologicznej degradacji, tzn. nie wywoywa zagroenia skaenia
rodowiska naturalnego,
nie mie nieprzyjemnego zapachu.
w krtkim czasie dziaa skutecznie odkaajco,

dziaa na moliwie jak najwiksz liczb gatunkw drobnoustrojw, tzn. cechowa si moliwie
Poza tym nie powinien on ulega inaktywacji przez

lin, krew, rop, ka lub substancje obce.
2010-01-07 22:14:55
818
rodki odkaajce
Wedug zastosowania rozrnia si rodki do dezynfekcji otoczenia i wydalin oraz przedmiotw. rodki
do dezynfekcji otoczenia i wydalin su do odkaania pomieszcze, toalet, ciekw, patologicznych
substancji pochodzcych z organizmu (np. ropy) i in.,
natomiast rodki do dezynfekcji przedmiotw przeznaczone s do odkaania tkanin i narzdzi, a take
rk. Ponadto s one uywane do odkaania skry
i bon luzowych, np. podczas operacji.
Innym zakresem zastosowania rodkw dezynfekcyjnych jest odkaanie wody (odkaanie wody pitnej
lub odkrytych basenw).
Przy odkaaniu rk chirurga przed operacj
szczeglne znaczenie ma skad rodka odkaajcego.
W celu ochrony pacjenta powinna zosta zmniejszona nie tylko doranie wystpujca ora skrna (drobnoustroje wystpujce chwilowo na skrze), lecz
take staa ora (drobnoustroje egzystujce i namnaajce si stale na zrogowaciaej warstwie naskrka)
u chirurga. W celu dobrego dugotrwaego dziaania
rodek odkaajcy powinien przenika do gbszych
warstw zrogowaciaego naskrka. Taki efekt mona
zapewni w wikszym stopniu przy stosowaniu rodka (co najmniej 15 ml) przez wcieranie ni mycie.
Przy myciu istnieje ponadto ryzyko nadmiernego
rozcieczenia substancji czynnej dodatkiem wody.
Agresywny sposb mycia moe rwnie zniszczy

ochronn funkcj zrogowaciaej warstwy naskrka
i w wyniku tego doprowadzi do powstania zapalenia
toksycznego skry. Na uszkodzonej skrze mog atwiej utrzymywa si drobnoustroje i brud.
Zestawienie zakresu dziaania i zastosowania rnych rodkw odkaajcych zawarto w tab. B 11.1-1.
W praktyce w zalenoci od zakresu stosowaniu powinno si dodawa substancje pomocnicze, ktre maj
wpyw na skuteczno i tolerowanie danego preparatu.
rodki do dezynfekcji powierzchni wymagaj np. dodania
rodkw zwilajcych, preparaty do dezynfekcji narzdzi
dodania rodkw chronicych przed korozj (np. azotynu sodowego jako przeciwutleniacza). rodki do odkaania rk zawieraj take substancje pielgnujce skr
oraz substancje zapachowe. Do formaldehydu i aldehydu
glutarowego z powodu ich ostrego zapachu dodaje si absorbery zapachu.
Mechanizm dziaania. Dziaanie odkaajce polega

na:
uszkodzeniu bony cytoplazmatycznej wskutek spowodowania zmian w podwjnej warstwie lipidowej
w wyniku obnionego napicia powierzchniowego
lub denaturacji biaek, bdcych staymi skadnikami bony cytoplazmatycznej,
Tabela B 11.1-1. rodki odkaajce (zmodyf. wedug Martindalea)

Grupa sustancji
Dziaanie przeciwko
Dezynfekcja
bakteriom
przetrwalnikom grzybom
bakteryjnym
wirusom
rodki utleniajce
bakteriobjcze
przetrwalnikobjcze
grzybobjcze
wirusobjcze
skry i bon luzowych,

powierzchni, narzdzi
chlorowce (chlor, jod)
bakteriobjcze
dziaajce powoli
na przetrwalniki
grzybobjcze
wirusobjcze
chlor: powierzchni, wody; jod:

skry i bon luzowych
alkohole
bakteriobjcze
grzybobjcze
wirusobjcze

aldehydy
bakteriobjcze
dziaajce powoli
na przetrwalniki
grzybobjcze
wirusobjcze
fenole
bakteriobjcze/
bakteriostatyczne
grzybobjcze
wirusobjcze
(zmienne)

tlenek etylenu
bakteriobjcze
grzybobjcze
wirusobjcze
powierzchni, narzdzi,
termicznie nietrwaych lekw,
rodkw spoywczych
czwartorzdowe zwizki amo- bakteriobjcze

nowe, zwizki heterocykliczne (zmienne)
zawierajce azot
grzybostatyczne
wirusobjcze
skry i bon luzowych
chlorheksydyna
grzybostatyczne
wirusobjcze
skry i bon luzowych
bakteriostatyczne
2010-01-07 22:14:55
rodki odkaajce
reakcjach chemicznych z kwasami nukleinowymi.

Wikszo substancji posiada wiele punktw uchwytu dziaania.
Organiczne i nieorganiczne rodki utleniajce utleniaj grupy merkaptanowe do disiarczkw, natomiast
substancje cechujce si wyjtkowo duym potencjaem utleniajcym, np. nadtlenokwasy, dziaaj take
na kwasy nukleinowe.
Kwasy i zasady powoduj zalenie od wartoci pH
hydroliz amidw kwasowych i estrw kwasu fosforowego. Kwasy nukleinowe zostaj rozszczepione
na ich skadniki (nukleotyd, cukier i kwas fosforowy). W taki sposb ulegaj zniszczeniu bakterie,
grzyby i wirusy. Ju w nieznacznie kwanym rodowisku w nastpstwie dziaania kwasw dochodzi
do denaturacji biaek.
Take halogeny prowadz do denaturacji biaek,
np. wskutek zniszczenia struktur biaek bonowych
i enzymatycznych po wprowadzeniu do nich chlorowca.
Metale cikie blokuj przede wszystkim grupy
tiolowe i inaktywuj przez to enzymy.
Aldehydy reaguj z grupami aminowymi amidw
kwasowych biaek drobnoustrojw i w wyniku tego
wywouj rwnie denaturacj biaek. Po utworzeniu
zwizkw N-hydroksymetylu, jako niestabilnego stadium poredniego, biakowe acuchy zostaj ze sob
nieodwracalnie poczone poprzez atom wgla grupy
karbonylowej. Uwarunkowane tym zaburzenia przepuszczalnoci bony prowadz do mierci komrek
drobnoustrojw. Jednak ze wzgldu na fakt, e aldehydy oglnie reaguj w taki sposb z biakami, surowica krwi, ropa i in. powoduj zmniejszenie ich skutecznoci.
Epoksydy reaguj w sabym stopniu z aminami
i amidami kwasowymi, a ponadto z merkaptanem.
Alkohole i fenole uszkadzaj biaka bonowe, przy
czym fenole oraz detergenty w wyniku ich aktywnoci powierzchniowej wywieraj taki sam wpyw
na uporzdkowan struktur lipidw bonowych.
Oporno. Podobnie jak przy rodkach przeciwzakanych, moe jednak zdecydowanie rzadziej pojawia si ju istniejca (pierwotna) lub indukowana
(wtrna) oporno na pojedynczy drobnoustrj lub
wiele drobnoustrojw. Przykadem tego jest udowodniona oporno gatunkw paeczki ropy bkitnej
na formaldehyd. Z kolei priony s oporne na wiele
rodkw dezynfekujcych.
11.1.1.
Nieorganiczne
rodki odkaajce
11.1.1.1. rodki utleniajce

Tlen czsteczkowy z powodu nieznacznej reaktywnoci nie moe by uywany jako rodek odkaajcy;
w przeciwiestwie do niego jako rodki dezynfekcyjne s stosowane substancje, z ktrych powstaj reaktywne formy tlenu.
Ozon, mimo e jest bardzo skutecznym rodkiem
odkaajcym, z powodu swojej toksycznoci oraz
wysokiej ceny, wykorzystywany jest tylko czasami
w basenach do dezynfekcji wody.
Nadtlenek wodoru (H2O2) ulega szybkiemu rozszczepieniu na wod i tlen przez katalaz obecn we wszystkich tkankach i dlatego wywiera
dziaanie odkaajce, odwaniajce i wybielajce.
Charakteryzuje si jednake niewielk gbokoci
wnikania oraz krtkotrwaym dziaaniem.
Nadtlenek wodoru jest uywany w postaci 3-proc.
roztworu do oczyszczania ran oraz zdejmowania
banday, a take w jeszcze wikszym rozcieczeniu
(jedna yka stoowa 3-proc. roztworu H2O2 na jedn
szklank wody) jako pyn do pukania garda i jamy
ustnej.
chorb zakanych
inhibicji enzymu wskutek denaturacji enzymu albo

blokady grup SH lub aminowych,
819
B 11
Nadmanganian potasu w duym rozcieczeniu 1:10 000

dziaa take odkaajco. Przy zetkniciu si z tkankami
ulega redukcji do braunsztynu z wydzieleniem tlenu wykazujcego agodne dziaanie cigajce, ktre moe by
korzystne w przypadku odczynw zapalnych. Roztwory
nadmanganianu potasu mog by stosowane do przemywania ran i bon luzowych.
Naley cile przestrzega podanych ste, poniewa
bardziej stone roztwory KMnO4 dziaaj silnie rco
na bony luzowe.
Nieorganiczne i organiczne nadtlenokwasy (np. kwas
nadtlenosiarkowy, kwas nadtlenobursztynowy) nale take
do zwizkw odszczepiajcych aktywny tlen i s uywane
jako rodki odkaajce. Zakres dziaania obejmuje bakterie
i wirusy. W celu uzyskania skutecznego dziaania przeciw
grzybom potrzebne jest podawanie kwasu nadtlenosiarkowego cznie z innym substancjami grzybostatycznymi lub
grzybobjczymi. Biaka zmniejszaj skuteczno nadtlenokwasw.
Zwizkiem pokrewnym w stosunku do nich jest nadtlenek benzoilowy, stosowany w terapii trdziku.
11.1.1.2. Halogeny
Chlor (Cl2), obok podchlorynw, jest powszechnie
uywany do wyjaawiania wody pitnej. Jest on sku-
2010-01-07 22:14:56
820
rodki odkaajce
Cl2 +
H2O
CH3
HOCl
CH3
+
O S N
O
+ Cl
Na
H2O
Cl
+
Na
O S N
H
O
HOCl
tosylochloramid sodu
teczny nawet w steniu 2 106 mol. Powstajcy

w czasie reakcji z wod kwas podchlorawy (HClO)
przyczynia si istotnie do dziaania bakteriobjczego, gdy z jednej strony sam dziaa bakteriobjczo,
a z drugiej uwalniany jest wolno atom tlenu.
Podchloryny, np. podchloryn sodu lub podchloryn
wapnia (wapno chlorowane), maj znaczenie jako tanie i wykazujce dobr skuteczno rodki do dezynfekcji toalet, kau, plwociny itd., a take dezynfekcji
wody.
Do klinicznej dezynfekcji dostpne s chloraminy
uwalniajce wolno kwas podchlorawy lub chlor; wywieraj one mniejszy, ale pomimo to wystarczajcy
wpyw na zakaone tkanki i nieuszkodzon skr ni
podchloryny. Tosylochloramid (chloramina T) stosowany jest poza dezynfekcj wody i otoczenia take
w 0,050,25-proc. roztworze do pukania jamy ustnej,
pcherza moczowego i pochwy, a w 0,250,5-proc.
roztworze do odkaania rk.
Jod i zwizki kompleksowe jodu. Jod (J2) jest nadal
jednym z najwaniejszych rodkw dezynfekcyjnych,
poniewa dziaa szybko i skutecznie. Wykazuje waciwoci bakterio-, przetrwalniko-, grzybo- i wirusobjcze
oraz dziaa take pierwotniakobjczo. Posugiwanie
si nim jest wygodniejsze ni innymi halogenami,
nie dziaa on rwnie tak silnie na skr.
Jod jest zazwyczaj uywany w roztworach alkoholowych (jodyna) do dezynfekcji maych ran i przed
zabiegami chirurgicznymi do odkaania pola operacyjnego. Przy stosowaniu na bony luzowe naley
uy zamiast roztworw alkoholowych roztworu jodu
w wodzie lub mieszaninie wody z gliceryn, poniewa dziaaj one mniej dranico na bony luzowe.
Jako rodki do dezynfekcji skry, bon luzowych

i narzdzi s czsto uywane poza jodem zwizki
kompleksowe jodu z amfolnymi polimerami (tzw.
jodofory), przede wszystkim kompleksy jodu z poliwinylopirolidonem. Zwizek kompleksowy zawiera
10% jodu, czyli stenie jodu w czsto uywanych
preparatach z 10-proc. jodowanym powidonem wynosi 1-proc. W przeciwiestwie do alkoholowych
roztworw jodu stenie wolnego jodu w zwizkach
kompleksowych jest o wiele nisze (poniej l ppm).
Z tego te powodu dziaanie natychmiastowe i szcztkowe jest mniejsze ni w przypadku alkoholowych
roztworw jodu.
Tolerowanie jodu jest oglnie dobre, jednak moe
doj do lokalnego podranienia. Przede wszystkim
przy stosowaniu na bony luzowe lub wiksze powierzchnie ran wskutek wchaniania si substancji
istnieje niebezpieczestwo ukadowych dziaa niepodanych (np. uszkodzenia nerek u pacjentw
z cikimi oparzeniami). U noworodkw i niemowlt
wskutek uatwionego wchaniania si przez stosunkowo jeszcze cienki naskrek mog wystpi zaburzenia czynnoci tarczycy.
U pacjentw z nadczynnoci tarczycy nie wolno
stosowa adnych rodkw odkaajcych zawierajcych jod.
11.1.1.3. Zwizki metali cikich

Zwizki srebra. Azotan srebra (Argentum nitricum) oprcz
waciwoci bakteriobjczych wykazuje dziaanie cigajce i rce.
Roztwr azotanu srebra (Argentum nitricum l%) jest niekiedy uywany do zapobiegania rzeczkowemu zapaleniu
spojwek u noworodkw (zabieg Credgo). Oprcz zakaenia dwoink rzeczki zapobiega si w ten sposb rw-
2010-01-07 22:14:56
rodki odkaajce
Zwizki rtci. Uywane czsto w przeszoci organiczne

zwizki rtci powodoway zanieczyszczenie rodowiska
naturalnego, przy czym nieorganiczne i organiczne zwizki
rtci s poza tym bardzo toksyczne. Z tego powodu nie naley ich stosowa jako rodkw odkaajcych.
11.1.2.
Organiczne rodki odkaajce
11.1.2.1. Aldehydy
Formaldehyd jest gazem o ostrym zapachu, ktry w wodnym roztworze wystpuje w duej mierze
w postaci wodzianu. Formaldehyd dziaa bakteriobjczo oraz silnie wirusobjczo, a przy wielogodzinnym
stosowaniu take przetrwalnikobjczo. Formaldehyd
hamuje rwnie wydzielanie potu oraz w wyniku hamowania rozkadu potu przez drobnoustroje
dezodorujco. Suy on gwnie do dezynfekcji pomieszcze i plwociny. Nie nadaje si do dezynfekcji
tkanek ze wzgldu na swoje dziaanie dranice (zob.
poniej).
Do dezynfekcji pomieszcze 35-proc. roztwr
formaldehydu odparowuje si z 1,5 razy wiksz iloci wody (ok. 150 ml roztworu formaldehydu na 10
m3). Amoniak znosi dziaanie par formaliny wskutek
utworzenia szeciometylenoczteroaminy.
Do ostrych zatru formaldehydem moe doj
wskutek wdychania oparw powstajcych przy dezynfekcji pomieszcze lub przez poknicie roztworu wodnego (miertelna dawka: 1030 g 35-proc.
roztworu).
Opary formaliny wywouj podranienie oczu
oraz grnych drg oddechowych. Po wypiciu nierozcieczonych, przygotowanych w aptekach roztworw dochodzi do powstania cikiej martwicy w jamie ustnej, przeyku, odku i grnym odcinku jelit.
Wskutek utlenienia do kwasu mrwkowego moe
wystpi kwasica. W cikich przypadkach szybko
pojawia si utrata przytomnoci.
Terapia przy zatruciu doustnym polega na podaniu
mleka lub wgla aktywowanego, natomiast kwasic
leczy si doylnym wlewem roztworu wodorowglanu sodowego. Przy zatruciu oparami stosuje si takie
same rodki jak przy zatruciu chlorem.
Przy przewlekej ekspozycji na formaldehyd obserwuje si czsto zapalenia spojwek oraz luzwki nosa i garda. Poza tym moe wystpi alergiczny
wyprysk kontaktowy.
Dziaanie rakotwrcze obserwowano tylko podczas prb na zwierztach przy stosowaniu wysokich
ste. Prawdopodobiestwo dziaania rakotwrczego formaldehydu u ludzi jest kwesti sporn.
Szeciometylenoczteroamina (methenamina) powstaje w wyniku reakcji formaldehydu z amoniakiem.
W kwanym roztworze ponownie atwo odszczepiany
jest formaldehyd. Z powodu tych waciwoci wprowadzono j do odkaania drg moczowych (kwany
odczyn moczu). Stosowana jest sporadycznie, gdy
obecnie dostpne s skuteczniejsze od niej zwizki
(np. uorochinole). Szecio-metylenoczteroamina
jest ponadto uywana w roztworze wodnym lub w postaci maci do leczenia nadmiernego pocenia.
Taurolidyna, powstajca w wyniku reakcji kondensacji tauryny z formaldehydem, po utworzeniu
jonu iminowego dziaa przeciw licznym tlenowym
i beztlenowym bakteriom oraz grzybom. Taurolidyna
jest wskazana do miejscowego leczenia bakteryjnych zakae oraz zranie tkanek mikkich i koci.
Roztwory do przemywania zawieraj substancje czynn w steniu 0,52%. Poniewa pukanie otrzewnej
jest bolesne, mona je przeprowadza jedynie u pacjentw w znieczuleniu oglnym.
chorb zakanych
nie zakaeniu Chlamydia trachomatis. Stone roztwory

azotanu srebra lub prciki z Argentum nitricum s uywane
do przyegania. Gboko penetracji oraz czas trwania
dziaania s ograniczane przez jony chlorkowe wystpujce
w tkankach, ktre z azotanem srebrowym tworz nierozpuszczalny w wodzie chlorek srebra.
Sl srebrowa sulfonamidu sulfadiazyny jest stosowana przede wszystkim w prolaktyce zakae przy oparzeniach.
821
B 11
N
N
N
N
heksametylotetramina
aldehyd glutarowy
O
O S
NH
HN
N
O
S O
taurolidyna
2010-01-07 22:14:56
822
rodki odkaajce
Aldehyd glutarowy dziaa bakterio-, wiruso- i przetrwalnikobjczo. Jego dziaanie zaczyna si szybciej ni dziaanie formaldehydu. Substancja czynna
jest uywana do dezynfekcji narzdzi w steniu 1
2% z 0,3-proc. roztworem wodorowglanu sodowego
w 70% izopropanolu.
OH
alkohol benzylowy
alkohol fenoksylowy
11.1.2.2. Alkohole
Alkohole alifatyczne wykazuj dziaanie bakteriobjcze, ktrego sia wzrasta od etanolu do propanolu.
Alkohole pierwszorzdowe s skuteczniejsze od alkoholi drugorzdowych i trzeciorzdowych. Dziaanie
bakteriobjcze jest zwizane z okrelon zawartoci
wody, np. alkohole absolutne hamuj jedynie wzrost
drobnoustrojw. Pocztek dziaania alkoholu pojawia
si bardzo szybko i nawet prtki obumieraj w cigu
jednej minuty. W przeciwiestwie do tego przetrwalniki nie zostaj zabite przez alkohol i dlatego w celu
penej dezynfekcji, np. narzdzi, nie wystarcza uycie samych alkoholi.
Stosowane s: etanol (alkohol etylowy), n-propanol i izopropanol. Gwnym wskazaniem do ich stosowania jest odkaanie rk (7080-proc. etanol,
6070-proc. n-propanol i izopropanol). Powinno si
zaniecha, nadal jeszcze typowego, sposobu przechowywania narzdzi lekarskich w alkoholach, poniewa
nie zabija on przetrwalnikw, co oczywicie stwarza
okrelone niebezpieczestwo.
Zoone preparaty do dezynfekcji zawierajce podstawniki aromatyczne alkoholowe to alkohol benzylowy i fenoksylowy.
11.1.2.3. Fenole
Fenol nie jest ju stosowany jako rodek odkaajcy, poniewa jest on za mao skuteczny i za bardzo
toksyczny.
wprowadzeniu do czsteczki podstawnikw alifatycznych lub aromatycznych (krezole, tymol, estry

kwasu p-hydroksybenzoesowego, arylofenole i in.)
lub
wprowadzeniu do czsteczki chlorowcw (bromokrezole, chlorokrezole, heksachlorofen i in.) (zob.
tab. B 11.1-2).
Wszystkie pochodne fenolu dziaaj w formie niezdysocjowanej (a nie jako fenolany) przeciwbakteryjnie, przeciw grzybom i wirusom z otoczk lipidow,
s natomiast nieaktywne przeciw zarodnikom i wirusom bez osonki lipidowej. Zalet jest jedynie tylko
nieznaczna inaktywacja fenoli przez materia organiczny. S stosowane przede wszystkim jako preparaty zoone (zob. tab. B 11.1-3).
Tymol dziaa mniej wicej 30 razy silniej ni fenol
oraz wykazuje tylko jedn czwart jego toksycznoci.
Poza tym charakteryzuje si silnym dziaaniem grzybobjczym. Z powodu przyjemnego zapachu i smaku
tymol jest uywany w pynach do pukania ust i w pastach do zbw.
Eugenol, gwny skadnik olejku godzikowego,
jest wykorzystywany przede wszystkim w stomatologii. Obok waciwoci bakteriobjczych cechuje si
wyranym dziaaniem znieczulajcym miejscowo.
W niskich steniach (0,21%) fenol dziaa bakteriobjczo

bez wywoywania uszkodze tkanek. W przeciwiestwie
do tego wysze stenia (> 3%) powoduj martwic, ktra wskutek miejscowego dziaania znieczulajcego fenolu
w duej mierze moe powsta bezbolenie. W wyniku duej
zdolnoci przenikania przez skr, w nastpstwie wchaniania
moliwe jest wystpienie zatru z uszkodzeniem nerek (albuminuri, hematuri), a take po wchoniciu wikszych iloci fenolu zaburze orodkowego ukadu nerwowego (kurcze, utrata przytomnoci, ewentualnie poraenie oddechu).
Estry kwasu p-hydroksybenzoesowego s dodawane do preparatw farmaceutycznych (kropli do oczu,

maci, emulsji) w celu zwikszenia ich trwaoci.
Z powodu nieznacznej toksycznoci s one dopuszczone jako rodki do konserwacji artykuw spoywczych. Istnieje niewielkie ryzyko wystpienia alergii
paragrupowej (alergii krzyowej na rodki znieczulajce miejscowo typu estru oraz na sulfonamidy),
objawiajcej si wypryskiem kontaktowym.
Zwikszenie siy dziaania i lepsz tolerancj mona

osign dziki:
Fenole chlorowcowane oraz z podstawionymi grupami aromatycznymi nale do najbardziej sku-
2010-01-07 22:14:56
rodki odkaajce
823
Tabela B 11.1-2. Fenole

Wzr strukturalny
Nazwa
Wzr strukturalny
fenol
Nazwa
3,4,5,6-czterobromo-o-krezol
CH3
Br
OH
OH
Br
Br
Br
m-krezol
H3C
Cl
Cl
OH
triklosan
OH
O
H3C
tymol
OH
klorofen,
2-benzylo-4-chlorofenol
chorb zakanych
Cl
heksachlorofen
B 11
bifenylo-2-ol-o-fenylofenol
CH3
OH
CH3
eugenol
OH
CH2
OH
OCH3
Cl
ester metylowy kwasu

p-hydroksybenzoesowego
(metyloparaben)
OH
O
Cl
OH
Cl
Cl
Cl
OCH3
Cl
Cl
tecznych, a zarazem mao dranicych fenolowych

rodkw odkaajcych i dlatego s skadnikami wielu stosowanych preparatw handlowych (zob. tab. B
11.1-2). S one uywane do odkaania skry, bon
Tab. B 11.1-3. rodki dezynfekujce zawierajce fenole
OH
luzowych, ran, narzdzi i tkanin, a take zwalczania

zakae szpitalnych.
Heksachlorofen, ktry jest take dobrze tolerowany przez
wraliw skr i by czsto uywany do odkaania rk
i pierwotnego zaopatrzenia rany, straci w duej mierze
swoje wczeniejsze znaczenie z powodu niebezpieczestwa zatrucia po wchoniciu i uszkodzenia orodkowego
ukadu nerwowego. Zagroone s zwaszcza wczeniaki
i noworodki z powodu intensywnej penetracji heksachlorofenu przez jeszcze cienk skr. Heksachlorofen dodawany
do myde toaletowych, kremw do golenia lub odwaniajcych preparatw aerozolowych zapobiega rozkadowi potu
i w wyniku tego nieprzyjemnemu zapachowi ciaa.
Preparat handlowy
(zarejestrowana nazwa)
Skad
Desderman N
etanol, o-fenylofenol
Kodan Tinktur Forte
izopropanol, n-propanol,
o-fenylofenol H2O2
Primasept Med
izopropanol, n-propanol,
o-fenylofenol
11.1.2.4. Tlenek etylenu
Freka-DERM,
Freka-SEPT
etanol, o-fenylofenol,
2-benzylo-4-chlorofenyl,
chlorek benzalkonium
Rutisept extra
izopropanol, triklosan
Tlenek etylenu jest gazowym rodkiem odkaajcym

o szerokim zakresie dziaania. Dziaa bakterio-, grzybo- i wirusobjczo. Suy do sterylizacji wraliwych
na wysok temperatur lekw i narzdzi chirurgicznych, jak rwnie do wyjaawiania rodkw spoyw-
2010-01-07 22:14:57
824
rodki odkaajce
czych i odziey. Jego skuteczno zaley od cinienia

czstkowego gazu, czasu dziaania, temperatury i wilgotnoci powietrza. Dopiero przy redniej wzgldnej
wilgotnoci powietrza moe doj do zabicia drobnoustrojw, poniewa w takich warunkach maj one
otoczk wodn.
Wad tlenku etylenu jest tworzenie mieszaniny
wybuchowej z powietrzem. Mona tego unikn
dziki uyciu 10% tlenku etylenu w ditlenku wgla
oraz odpowietrzeniu aparatury do sterylizacji gazem.
Gazowy tlenek etylenu wchania si przez puca,
natomiast tlenek etylenu rozpuszczony w wodzie
przez skr. W organizmie metabolizm zachodzi
na drodze hydrolizy, a nastpnie sprzgania z glutationem.
Tlenek etylenu powoduje podranienie oczu oraz
bony luzowej w drzewie oskrzelowym. Poza dusznoci i w cikich przypadkach obrzkiem puc jako
dziaania niepodane mog wystpi dolegliwoci
odkowo-jelitowe i ze strony orodkowego ukadu
nerwowego oraz uszkodzenie wtroby i nerek. Tlenek
etylenu jest wizany adsorpcyjnie przez rne materiay, dlatego przed ich uyciem naley go w sposb
pewny usun (np. przez intensywne wietrzenie).
Z grupy barwnikw akrydynowych jako rodek odkaajcy znaczenie ma etakrydyna. Zwizek ten
okaza si skuteczny przede wszystkim przy leczeniu
zakaonych ran i piodermii (ropni, czyrakw, liszajca). W stomatologii wszczepy etakrydynowe su
do opatrzenia ran. Jednake przy stosowaniu hydroksychinoliny stosunkowo czsto dochodzi do uczulenia kontaktowego.
Maci zawieraj 0,2% substancji czynnej, natomiast do opatrunkw wilgotnych i pukanek stosuje
si zwykle roztwory 0,050,l-proc.
Zastosowanie etakrydyny jako leku przeciwbiegunkowego jest tak samo problematyczne jak hydroksychinolin (zob. powyej).
Pochodna heksahydropirymidyny, heksetydyna,
cechuje si szerokim zakresem dziaania przeciwbakteryjnego i jest uywana w postaci 0,1-proc. roztworu
do odkaania jamy ustnej i garda, a take w postaci
tabletek dopochwowych w prolaktyce i terapii zakae pochwy.
NH2
OC2H5
1.1.2.5.
Zwizki heterocykliczne
zawierajce azot
H2N
N
etakrydyna
Niektre pochodne chinoliny, akrydyny i heksahydropirymidyny s uywane jako skuteczne i mao toksyczne rodki odkaajce.
8-Hydroksychinoliny (chinolinol, kliochinol) s stosowane jako rodki odkaajce skr. Wywouj jednak dosy czsto uczulenia. Typowe w przeszoci
zastosowanie chlorowcowanych 8-hydroksychinolin,
np. kliochinolu, w biegunkach zakanych wyszo
z uycia (dziaanie niepodane zob. rozdz. B 6.5.3).
H3C(CH2) 3
C2H5
(CH2) 3CH3
C2H5
H3C
NH2
heksetydyna
Cl
11.1.2.6. Czwartorzdowe zwizki

amonowe (myda inwertowane)
I
OH
chinolinol
OH
kliochinol
Inn wprowadzon do handlu grup rodkw odkaajcych wykazujcych niewielk miejscow i ukadow toksyczno s powierzchniowo czynne czwartorzdowe zwizki amonowe. Okrela si je rwnie
jako myda inwertowane, poniewa w przeciwie-
2010-01-07 22:14:57
rodki odkaajce
stwie do anionowo czynnych myde s one kationowo

czynnymi elektrolitami koloidalnymi.
825
je te do konserwacji lekw stosowanych zewntrznie. Tylko wysterylizowane narzdzia mona przechowywa w roztworach myde inwertowanych.
Zanieczyszczone narzdzia oczyszcza si wstpnie
za pomoc roztworw myde inwertowanych, a nastpnie sterylizuje.
Do czwartorzdowych zwizkw amonowych nale chlorek benzalkonium, chlorek didecylodimetyloamoniowy, etylosiarczan mecetronium i oktenidyna.
Oglnie czwartorzdowe zwizki amonowe:

dziaaj bakteriobjczo tylko wtedy, gdy przynajmniej jeden podstawnik przy azocie posiada acuch o dugoci 810 atomw wgla,
nie dziaaj bakteriobjczo przeciw prtkom i przetrwalnikom bakteryjnym,
s inaktywowane przez biako, rop i surowic

krwi.
11.1.2.7. Chlorheksydyna
Dziaanie bakteriobjcze wzmaga si w rodowisku

zasadowym, natomiast cakowicie zanika w kwanym (pH < 3).
Midzy anionowymi rodkami powierzchniowo
czynnymi a czwartorzdowymi zwizkami amonowymi nie stwierdza si wzajemnej tolerancji.
Myda inwertowane dobrze przenikaj do powierzchniowej czci zrogowaciaej warstwy naskrka i dziaaj na znajdujc si w niej or skry.
Z tego powodu s one powszechnie stosowane w postaci 0,050,2-proc. roztworw do odkaania rk.
Poniewa jednak nie zabijaj przetrwalnikw bakteryjnych, w tym przypadku s tylko warunkowo
przydatne. Myde inwertowanych uywa si rwnie
jako rodkw do odkaania jamy ustnej i garda,
a take do pukania ran i pochwy. Wykorzystuje si
Chlorheksydyna jest pochodn biguanidyny wykazujc silne waciwoci bakteriobjcze i dobr przyczepno do skry. Substancja dziaajca szybko,
mao toksyczna, w steniu 0,2% poza odkaaniem
narzdzi i rk okazaa si skuteczna przy zapobieganiu zakaeniom podczas zabiegw urologicznych
(cewnikowanie, cystoskopia itp.). Ponadto jest stosowana przy zakaeniach jamy ustnej i garda.
W wyniku zmniejszania ory jamy ustnej chlorheksydyna (0,1%) nadaje si rwnie do prolaktyki pytki nazbnej, m.in. u pacjentw z prchnic,
a take z zapaleniem dzise w sytuacjach, kiedy
nie jest moliwe zachowanie prawidowej higieny
jamy ustnej (np. po zabiegach chirurgicznych lub
bolesnych patologicznych zmianach bony luzowej
w jamie ustnej).
CH3
(CH2) 9 CH3
N (CH2)n CH3
Cl
CH3
chlorek benzalkonium
NH
NH
NH
Cl
Cl
H5C2 N
(CH2) 15CH3
NH
NH
H5C2O SO3
CH3
chlorek didecylodimetyloamoniowy
etylosiarczan mecetronium
NH
NH
NH
NH
NH
chlorheksydyna
N
H3C(CH2) 7
(CH2)7 CH3
NH
Cl
(CH2) 9 CH3
n = 7-17
B 11
CH3
H3C N CH3
chorb zakanych
wykazuj ma skuteczno przeciw wirusom,
2 Cl
HN
chlorowodorek oktenidyny
2010-01-07 22:14:58
826
rodki odkaajce
Moliwe dziaania niepodane to zabarwienie

na brunatny kolor zbw i wypenie zbw.
11.1.2.8. Preparaty zoone

Wiele dostpnych na rynku rodkw odkaajcych
zawiera dwie lub wicej substancji czynnych. W ten
sposb mona zwikszy ich skuteczno, jednak
wzrasta rwnie niebezpieczestwo braku wzajemnej tolerancji i reakcji alergicznych. W tab. B 11.1-3
zestawiono przykadowe preparaty zoone.
11.1.3.
rodki owadobjcze
(insektycydy)
Do rodkw odkaajcych w szerszym znaczeniu zalicza si rodki owadobjcze, poniewa jednoczenie

ze zniszczeniem owadw zapobiega si przenoszonym przez nie chorobom. Ze wzgldu na swoje znaczenie toksykologiczne zostay omwione w czci C
(zob. str. 1050 i nastpne).
11.2. Podstawowe mechanizmy dziaania lekw

stosowanych w zapobieganiu zakaeniom
Podstawow ide lekw stosowanych przeciw zakaeniom, czyli chemioterapii chorb zakanych,
jest zasada selektywnej toksycznoci Ehrlicha: jeli,
tak jak wykaza Robert Koch, mona swoicie zabarwi drobnoustroje, czyli jeli barwnik cechuje si rnym powinowactwem do mikro- i makroorganizmu,
to naley oczekiwa, e take wykryje si zwizki,
ktre zabijaj drobnoustroje lub co najmniej hamuj ich wzrost, nie uszkadzajc przy tym w wikszym
stopniu organizmu gospodarza. Rzeczywicie udao
si odkry takie substancje. Zgodnie z tym przez pojcie leku przeciw zakaeniom (chemioterapeutyku)
rozumie si substancj, ktra w organizmie powoduje
uszkodzenie lub mier drobnoustrojw oraz dziaa
ju w steniach niewykazujcych w wikszym stopniu toksycznoci dla ludzi (lub zwierzt).
hamowanie syntezy ciany komrkowej,

upoledzanie przepuszczalnoci bony cytoplazmatycznej,
blokowanie syntezy biaek,
hamowanie syntezy kwasw nukleinowych.
Zakres dziaania lekw przeciw zakaeniom obejmuje:
bakteryjne choroby zakane (np. cholera, bonica,
rzeczka, krztusiec, trd, ponica, kia, grulica,
dur plamisty i dur rzekomy),
ciana komrkowa
glikopeptydy,
izoniazyd,
kaspofungina
Bona komrkowa
antybiotyki polienowe,
azole,
alliloaminy
Synteza biaek
rybosomalnych
aminoglikozydy,
makrolidy,
tetracykliny
Kwasy nukleinowe
inhibitory gyrazy,
rifampicyna,
nitroimidazole,
flucytozyna,
przeciwwirusowe
inhibitory polimerazy
grzybice (np. grzybica kropidlakowa, grzybica skry i kandydiozy),

choroby wywalane przez pierwotniaki (np. malaria,
toksoplazmoza),
Ryc. B 11.2-1. Punkty uchwytu dziaania przykadowych lekw

przeciw zakaeniom.
Selektywna toksyczno lekw przeciw zakaeniom w odniesieniu do drobnoustrojw polega

na ich oddziaywaniu na struktury, ktre nie s obecne w organizmie gospodarza (czowieka) lub wystpuj przynajmniej w wyranie innej formie. Obecnie
znane s cztery gwne mechanizmy dziaania lekw
przeciw zakaeniom (zob. ryc. B 11.2-1):
choroby wirusowe (np. odra, ryczka, opryszczka

zwyka, ppasiec, grypa, grypa ptasia i zakaenia
grypopodobne, zapalenie istoty szarej rdzenia i zakaenia HIV)
oraz zakaenia w szerokim znaczeniu, nie zawsze odpowiadajce podanej denicji,
robaczyce.
2010-01-07 22:14:58
rodki odkaajce
W zakaeniach bakteryjnych, grzybicach, chorobach

wywoanych przez pierwotniaki oraz infestacjach robakami istnieje czsto moliwo penego wyleczenia za pomoc lekw, natomiast choroby wirusowe
poddaj si w mniejszym stopniu terapii farmakologicznej. Na przykad w odniesieniu do zespou nabytego niedoboru odpornoci (AIDS, acquired immunodeciency syndrome) wywoywanego przez zakaenie ludzkim wirusem niedoboru odpornoci human
immunodeciency virus (HIV) nie ma jak dotychczas
adnego chemioterapeutyku, ktry powodowaby
eradykacj tego wirusa, i do chwili obecnej nie ma
odpowiedniej szczepionki. Dodatkowo zakaenie
HIV warunkuje wzmoone wystpowanie zakae
oportunistycznych. Termin ten oznacza zakaenia
wywoane przez drobnoustroje w normalnych warunkach nie stanowice problemu, np. atypowe prtki,
Candida albicans lub Pneumocystis carinii (nowe
okrelenie Pneumocystis jiroveci). Tego rodzaju zakaenia maj ciki przebieg u tych pacjentw i mog
znacznie skrci czas przeycia osb zakaonych
HIV. Wraz z odkryciem nowych substancji czynnych,
szczeglnie kombinacji lekw wirusostatycznych
majcych rne punkty uchwytu dziaania, osignito w ostatnich latach znaczny postp take w leczeniu
zakae HIV oraz innych chorb wirusowych.
Od omwionych chemioterapeutykw stosowanych
przeciw zakaeniom naley odrni uywane w leczeniu nowotworw chemioterapeutyki przeciwnowotworowe (zob. rozdz. B 12).
Zakres dziaania. Zakres dziaania danego leku przeciw zakaeniom okrela drobnoustroje, przeciw ktrym dana substancja jest skuteczna (in vitro) w steniach dajcych si uzyska w miejscu wystpowania
zakaenia u czowieka. Zwizki wykazujce aktywno przeciw duej liczbie rnych bakterii przede
wszystkim Gram-ujemnym paeczkom i Gram-dodatnim ziarniakom s okrelane jako chemioterapeutyki o szerokim zakresie dziaania.
Rodzaj dziaania. Zarwno in vitro, jak i in vivo

mona rozrni dwa rodzaje dziaania chemioterapeutykw:
dziaanie bakteriostatyczne,
dziaanie bakteriobjcze.
Substancje dziaajce bakteriostatycznie hamuj
namnaanie si drobnoustrojw, lecz nie zabijaj
ich. Substancje dziaajce bakteriobjczo powoduj
przewanie zniszczenie drobnoustrojw. Najczciej
leki przeciw zakaeniom, majce swj punkt uchwytu dziaania w procesie syntezy biaek, dziaaj bakteriostatycznie natomiast wpywajce na tworzenie
ciany komrkowej lub przepuszczalno bony komrkowej, bakteriobjczo. Pomimo zmniejszenia
liczby drobnoustrojw przez te leki, ale take przy
stosowaniu chemioterapeutykw bakteriobjczych
istotnym warunkiem osignicia sukcesu terapeutycznego jest odporno organizmu gospodarza.
Analogicznie jest w przypadku zwizkw przeciwgrzybicznych, ktre s skuteczne w zakaeniach wywoanych
grzybami. Mog one dziaa grzybostatycznie i grzybobjczo.
chorb zakanych
W przeszoci obowizujcy podzia lekw przeciw

zakaeniom na syntetycznie otrzymywane chemioterapeutyki i antybiotyki, tzn. pochodzce z ywych
organizmw zwizki dziaajce przeciwbakteryjnie,
nie jest obecnie stosowany. Wiele antybiotykw pocztkowo otrzymywanych z drobnoustrojw wytwarza si obecnie syntetycznie. Poza tym korzystajc
z naturalnych antybiotykw na drodze czciowej
syntezy uzyskano nowe zwizki, cechujce si czciowo korzystniejszymi waciwociami. Pojcia antybiotyki i chemioterapeutyki o dziaaniu przeciwzakanym
stosowane s w dalszej czci jako synonimy.
827
B 11
Na podstawie typu dziaania przeciwbakteryjnego

leki przeciw zakaeniom dzieli si na trzy klasy;
s to zwizki:
o dziaaniu bakteriobjczym zalenym w duym
stopniu od stenia (aminoglikozydy, uorochinolony),
o dziaaniu bakteriobjczym w duym stopniu niezalenym od stenia, ale zalenym od czasu (wikszo antybiotykw -laktamowych),
o dziaaniu niebakteriobjczym tzn. bakteriostatycznym (np. starsze makrolidy, tetracykliny, sulfonamidy).
Opisane rnice naley uwzgldni przy sporzdzaniu planu terapii. Tak wic leki przeciw zakaeniom
z zalenym od stenia dziaaniem bakteriobjczym
s najbardziej skuteczne, gdy na krtki czas osiga si
ich wysokie stenia. Stae, umiarkowanie wysokie
stenie substancji czynnej jest natomiast korzystne
w przypadku obu pozostaych grup lekw.
Sia dziaania. Sia dziaania danego leku przeciw
zakaeniom okrelona jest przez stenie potrzebne
do uzyskania efektu terapeutycznego. Zwyczajowo
jest ona podawana jako minimalne stenie hamujce (MIC) lub minimalne stenie bakteriobjcze
(MBC). Przez to pojcie rozumie si najmniejsze st-
2010-01-07 22:14:58
828
rodki odkaajce
enia danego leku przeciw zakaeniom, ktre in vitro

jest w stanie zahamowa wzrost okrelonego szczepu
drobnoustroju lub zabi go. Oglnie warto MBC
jest znacznie wysza od MIC.
To, czy lek przeciw zakaeniom in vitro dziaa bakteriobjczo, zalene jest jednak nie tylko od rodzaju i stenia
substancji czynnej, ale take od gatunku i stenia drobnoustrojw (wielko inoculum), czasu dziaania i fazy wzrostu drobnoustrojw. Na przykad aminoglikozydy oraz antybiotyki polipeptydowe zabijaj take nienamnaajce si
(bdce w fazie spoczynkowej) drobnoustroje, natomiast
antybiotyki -laktamowe s skuteczne jedynie przeciw
namnaajcym si drobnoustrojom. Klinicznie wanym
dziaaniem bakteriobjczym cechuj si leki przeciw zakaeniom, ktre in vitro w cigu 48 godz. zabijaj przynajmniej 99% wszystkich bakterii (zob. tab. B 11.2-1).
Tabela B 11.2-1. Typ dziaania lekw przeciwzakaeniowych
Zjawisko pierwszej dawki oznacza uwarunkowany

przez dziaanie aminoglikozydu przejciowy spadek
wraliwoci drobnoustroju przy ponownym dawkowaniu. Polega on na zmniejszeniu wychwytu substancji czynnej do komrki bakteryjnej.
Take te waciwoci naley uwzgldni przy planowaniu terapii. S one przyczyn, dla ktrej coraz
czciej aminoglikozydy s podawane ju tylko jeden
raz dziennie.
Oporno na lek. Dany drobnoustrj jest oporny na lek wwczas, gdy warto MIC jest wiksza
od najwyszego dajcego si osign in vivo (i nietoksycznego) stenia w surowicy krwi lub w tkankach. Rozrnia si dwa rodzaje zjawiska opornoci:
oporno pierwotn,
oporno wtrn.
Dziaanie
bakteriobjcze
Dziaanie
bakteriostatyczne
inhibitory gyrazy
sulfonamidy
antybiotyki -laktamowe
trimetoprim
antybiotyki aminoglikozydowe
tetracykliny
antybiotyki glikopeptydowe
makrolidy (starsze)
izoniazyd, rifampicyna,
pirazynamid
etambutol
W ostatnim czasie coraz wicej wiadomo na temat

znaczenia ste niszych od podanych powyej.
W tzw. steniach subinhibicyjnych wikszo antybiotykw powoduje spowolnienie wzrostu bakterii.
Takie dziaanie, okrelane jako aktywno subinhibicyjna, charakteryzuje minimalne czynne stenie.
Oznacza ono najmniejsze stenie powodujce spowolnienie namnaania si drobnoustrojw.
Efekt poantybiotykowy i zjawisko pierwszej dawki. Przez pojcie efekt poantybiotykowy rozumie si
dalsze utrzymywanie si dziaania przeciwbakteryjnego po zmniejszeniu si stenia substancji czynnej
poniej mierzalnych wartoci. Dodatkowym czynnikiem jest to, e podczas tej fazy drobnoustroje mog
by lepiej fagocytowane przez leukocyty. Wikszo
lekw przeciw zakaeniom wykazuje efekt poantybiotykowy w stosunku do Gram-dodatnich ziarniakw, natomiast aminoglikozydy, inhibitory gyrazy,
tetracykliny i makrolidy oraz niektre antybiotyki
-laktamowe, take w stosunku do Gram-ujemnych
paeczek.
W przypadku opornoci pierwotnej ju przed rozpoczciem leczenia okrelone drobnoustroje s niewraliwe na dany chemioterapeutyk (np. wszystkie
szczepy Pseudomonas aeruginosa (paeczki ropy
bkitnej) na penicylin benzylow; wikszo gatunkw gronkowcw na penicylin benzylow i penicyliny stosowane doustnie; pojedyncze szczepy
E. coli na jedn z tetracyklin). Pod wpywem terapii
moe nastpnie doj do selekcji opornych szczepw.
Moe take wystpi spontaniczna mutacja po raz
pierwszy podczas stosowania leku przeciw zakaeniom, przy czym moe wtedy nastpi take selekcja
opornych mutantw. W takim przypadku jest to oporno wtrna, czyli nabyta. Na podstawie szybkoci
powstawania opornoci mona rozrni oporno:
jednostopniow (one-step),
wielostopniow (multi-step).
Oporno jednostopniowa pojawia si stosunkowo
szybko po rozpoczciu terapii lub in vitro po od jednodo czterokrotnej ekspozycji drobnoustrojw na chemioterapeutyk (tzw. oporno typu streptomycyny).
W przeciwiestwie do tego oporno wielostopniowa powstaje powoli i stopniowo, a do jej uksztatowania si potrzebnych jest wiele etapw mutacji
(tzw. oporno typu penicyliny).
Do wzrostu opornoci na streptomycyn dochodzi
w czasie dziaania:
lekw przeciwgruliczych izoniazydu, rifampicyny i streptomycyny,
antybiotykw makrolidowych,
ucytozyny.
2010-01-07 22:14:58
Wystpowanie opornoci na penicylin cechuje natomiast:

antybiotyki aminoglikozydowe (z wyjtkiem streptomycyny),
tetracykliny,
chloramfenikol,
linezolid,
nowsze uorochinolony (inhibitory gyrazy),
sulfonamidy.
W stosunku do lekw przeciwgrzybiczych (z wyjtkiem ucytozyny) in vitro nastpuje bardzo powolny
wzrost opornoci, ktra np. w przypadku ukonazolu
ma znaczenie kliniczne.
Do wzrostu opornoci przyczyniaj si w znacznym stopniu
kraje rozwijajce si. Leki przeciw zakaeniom s w nich
dostpne w duym zakresie bez ogranicze (nie ma obowizku przepisywania ich na recept) i czsto wskutek
ograniczonych moliwoci nansowych s one stosowane w zbyt maej dawce i/lub przez niewystarczajco dugi czas. Niecakowita eliminacja drobnoustrojw stwarza
nastpnie dogodne warunki do selekcji opornych szczepw. Podobne i wzbudzajce bardzo due obawy wypadki
stwierdzono w ostatnim okresie take w zachodnich metropoliach i dotyczyy one duej liczby ludzi z zakaeniem
HIV i grulic.
Niewystarczajca terapia grulicy doprowadzia tam
do rozprzestrzenienia si opornych szczepw prtkw
grulicy.
Najwaniejsze metody zapobiegania powstawaniu

opornoci, aby zapewni cakowite usunicie drobnoustrojw, to:
stosowanie rodkw przeciwzakanych jedynie
przy potwierdzonych infekcjach,
wybr substancji czynnej zgodnie z wraliwoci
drobnoustroju na podstawie symptomw, a take
wiedzy dotyczcej opornoci lub na podstawie antybiotykogramu,
829
zaley wycznie od dziedziczonej informacji znajdujcej si w chromosomach (oporno chromosomalna). Poza tym oporno moe take spowodowa
pozachromosomalne DNA. Ta pozachromosomalna
oporno moe by przekazywana midzy bakteriami
za porednictwem materiau genetycznego wystpujcego w formie plazmidw R (kodujcych oporno).
Ponadto ruchome odcinki DNA (transpozony i kasety
genetyczne, zob. poniej) przyspieszaj znacznie rozprzestrzenianie si opornoci na antybiotyki.
Plazmidy R s piercieniowatymi czsteczkami
DNA. Poza jednym lub wiksz liczb genw determinujcych oporno maj one zazwyczaj jeszcze
inny region zawierajcy tzw. czynnik przenoszenia
opornoci. Za jego porednictwem zachodzi przenoszenie plazmidu na drodze koniugacji lub transdukcji. Koniugacja jest dominujcym procesem u bakterii Gram-ujemnych, przy czym transport odbywa si
przez przewd biakowy, tzw. znami koniugacyjne.
Proces koniugacji nie jest bezwzgldnie swoisty gatunkowo, tzn. oporno moe poprzez koniugacj zosta take przeniesiona na inne gatunki bakterii.
Odmiennie u gronkowcw: fagi przenosz plazmidy, ktre najpierw zostaj wczone do genomu faga,
a nastpnie dostaj si z nim do innej komrki, gdzie
s ponownie uwalniane (transdukcja). Fagi s swoiste gatunkowo, wobec tego transdukcja jest zwizana
z danym gatunkiem.
Inny mechanizm przenoszenia opornoci polega na przekazywaniu transpozonw (skaczcych
genw, zob. oporno na wankomycyn, rozdz. B
11.3.1.2), bardzo maych elementw DNA, ktre
w obrbie jednej komrki s atwo przenoszone z jednych plazmidw do innych lub z jednego chromosomu do plazmidu, tak e nastpnie dawca i odbiorca
maj tak sam informacj genetyczn. Wraz z plazmidami transpozony dostaj si potem do innych
komrek. Jeeli geny opornoci s umiejscowione razem z sekwencj genw kodujcych enzym integraz w formie tzw. kaset genowych albo integronw,
to zachodzi szczeglnie szybkie przekazywanie informacji genetycznej midzy odcinkami DNA w obrbie zarwno jednej, jak i rnych bakterii.
chorb zakanych
rodki odkaajce
B 11
stosowanie w wystarczajco duych dawkach,

stosowanie przez dostatecznie dugi czas.
W kontekcie opisanego wyej znaczenia odpornoci wasnej organizmu mona stwierdzi, e trudno
jest speni te wymagania przy leczeniu pacjentw
z niedoborem odpornoci.
Mechanizmy opornoci. W przypadku wielu drobnoustrojw oporno na dany chemioterapeutyk
Przenoszony materia powoduje w komrce (zob.

ryc. B 11.2-2):
wytwarzanie enzymw, ktre s w stanie inaktywowa chemioterapeutyki przez zmiany chemiczne,
zmian przepuszczalnoci komrki i wskutek tego
zmniejszony wychwyt chemioterapeutykw,
syntez elementw transportujcych, ktre usuwaj
substancje czynne i/lub
2010-01-07 22:14:59
830
rodki odkaajce
zmniejszenie zdolnoci wizania si chemioterapeutykw ze strukturami docelowymi.

W zakresie enzymw inaktywujcych antybiotyki,
-laktamazy rozkadaj piercie -laktamowy zawarty w czsteczkach antybiotykw -laktamowych,
acetylotransferaza chloramfenikolowa katalizuje acetylacj chloramfenikolu, odpowiednie enzymy katalizuj acetylacj lub fosforylacj antybiotykw aminoglikozydowych, do ktrych poza tym mog zosta
wprowadzone grupy adenylanowe.
Powstawanie opornoci w wyniku zmniejszenia
przepuszczalnoci komrki stwierdzono w przypadku antybiotykw -laktamowych, aminoglikozydw,
uorochinolonw, sulfonamidw i trimetoprimu.
Oporno bakterii Gram-ujemnych na cefalosporyny
polega na zmianie poryn, tj. biaek kanaowych w zewntrznej bonie, ktre s niezbdne do przenikania
antybiotykw -laktamowych do miejsca ich dziaania. Tetracykliny, a take lek przeciwmalaryczny
chlorochina s natomiast w sposb przyspieszony
usuwane na zewntrz komrki.
W przypadku antybiotykw -laktamowych, aminoglikozydw, makrolidw i rifampicyny, a take
w coraz wikszym stopniu antybiotykw glikopeptydowych przyczyn opornoci moe by zmniejszenie
waciwoci ich wizania ze strukturami docelowymi.
Oporno krzyowa. Oporno krzyowa (oporno rwnolega) polega na tym, e wystpuje
Wypompowywanie
antybiotyku poza komrk
tetracykliny,
azole,
chlorokwin
Niewystarczajcy wychwyt
penicyliny
(przy paeczkach
Gram-ujemnych)
inhibitory gyraz
Nieaktywne enzymy
-laktamy,
aminoglikozydy
Spadek zdolnoci
czenia si ze strukturami
docelowymi na skutek
mutacji genu
azole, wankomycyna,
-laktamy, makrolidy,
rifampicyna
Ryc. B 11.2-2 Mechanizmy opornoci.
oporno na jeden lub wicej chemioterapeutykw,

ktre s pokrewne ze sob pod wzgldem chemicznym i/lub cechuj si takim samym mechanizmem
dziaania. Poza obustronn opornoci krzyow,
ktr stwierdza si w grupie starszych tetracyklin,
istnieje rwnie jednostronna oporno krzyowa.
Na przykad bakterie oporne na starsze tetracykliny s czsto oporne rwnie na now tigecyklin.
Bakterie oporne na amikacyn s zawsze oporne
rwnie na gentamycyn, natomiast szczepy oporne
na gentamycyn mog by jeszcze wraliwe na amikacyn.
Przetrwanie. Przetrwanie oznacza przeycie niewraliwych drobnoustrojw podczas stosowania leczenia chemioterapeutycznego. Przetrwanie moe
by skutkiem:
zmiany wartoci pH w miejscu wystpowania zakaenia,
sabej penetracji antybiotyku do zajtej procesem
chorobowym okolicy, np. na skutek powstania ropnia lub martwicy,
niewystarczajcego wychwytu przez komrki bakteryjne na skutek zmiany drobnoustroju przy wzrocie
w form biolmu (agregatu) bakteryjnego, np. na implantach (wzrost MIC a 1000 razy).
Ponadto przetrwanie drobnoustrojw moe by take
nastpstwem dziaania antybiotykw -laktamowych
na nienamnaajce si drobnoustroje, ktre nastpnie
przeywaj. Za przyczyn tego rodzaju przetrwania
uwaa si inhibicj przez antybiotyk autolitycznych
enzymw bakteryjnych potrzebnych do podziaw
komrkowych.
Szczeglnie czsto takie przeywajce (przetrwae) drobnoustroje obserwuje si w przypadku grulicy i trdu. Przetrwanie drobnoustrojw utrudnia
cakowit ich eradykacj. Wewntrzkomrkowa lokalizacja mikobakterii oraz nieposiadajcych ciany
komrkowej chlamydii powoduje, e s one dostpne tylko dla rodkw przeciwzakanych, ktre maj
waciwoci lipolne, umoliwiajce wniknicie do
wntrza komrki.
Zakaenia szpitalne. Zakaenia szpitalne oznaczaj
zakaenia, do ktrych doszo w czasie pobytu w szpitalu i do ktrych powstania dogodne warunki stwarza
bardziej lub mniej nasilony niedobr odpornociowy (wystpujcy czsto u osb w podeszym wieku,
a take wskutek wspistniejcych chorb lub terapii
cytostatykami). Przyczynami takich zakae s prze-
2010-01-07 22:14:59
rodki odkaajce
W przypadku ok. 50% izolowanych gronkowcw w 25

stacjach intensywnej opieki medycznej w USA chodzio
o MRSA. W Europie znacznie zmienio si rozprzestrzenianie si MRSA. W Skandynawii i Holandii ksztatuje si ono poniej 2%, natomiast we Francji i Wielkiej
Brytanii jest powyej 40%. W Wielkiej Brytanii corocznie
dochodzi do wstrzsu septycznego spowodowanego przez
gronkowce u 20 000 osb, z czego w poowie przypadkw czynnikiem chorobowym jest MRSA; miertelno
wynosi ok. 4%. Zapalenie puc wywoane gronkowcami
w wyniku infekcji MRSA zwizane z dugim pobytem
w szpitalu, duymi kosztami i moliw take du
miertelnoci nastpuje w wyniku infekcji gronkowcem
zocistym.
Rozprzestrzenianie si MRSA w stacjach intensywnej
opieki medycznej nastpuje przede wszystkim przez personel. Gronkowce nale bowiem do normalnej ory bakteryjnej, a zatoki nosowe tworz gwny rezerwuar zarazkw.
W celu zwalczania zakae szpitalnych bardzo wane

jest zastosowanie oglnych rodkw higienicznych
oraz odkaania i sterylizacji. Oprcz przeprowadzanego w konsekwentny sposb odkaania rk niezbdna jest sterylizacja powietrza w pomieszczeniach
i podg, jak rwnie przedmiotw uytkowych, bielizny i pocieli.
Kryteria stosowania. Kada chemioterapia wymaga okrelenia cisego wskazania, poniewa nierozwane stosowanie chemioterapeutykw bez wskaza
moe:
stworzy dogodne warunki do powstania lekoopornoci,
w wyniku zamaskowania zakaenia utrudni ustalenie rozpoznania,

uszkodzi or jamy ustnej i/lub jelitow u pacjenta,
wywoa moliwe do przeoczenia alergiczne i toksyczne dziaania niepodane.
Przede wszystkim przy cikich zakaeniach powinno si w miar moliwoci wykona test wraliwoci (antybiogram). Wybr odpowiednich substancji
czynnych jest przy tym uatwiony przez uycie metod
ilociowych (np. testw rozcieczenia w agarze lub
bulionie). W przeciwiestwie do tradycyjnych testw
dyfuzji w agarze metody ilociowe umoliwiaj okrelenie wartoci MIC, ktr nastpnie mona przeliczy na stenia osigalne in vivo (np. stenie w surowicy krwi lub tkankach). Poza parametrami farmakodynamicznymi naley take uwzgldni parametry
farmakokinetyczne. Na przykad w zapaleniach opon
mzgowo-rdzeniowych powinno si sprawdzi,
czy przewidziany do stosowania chemioterapeutyk
w wystarczajcej mierze przenika do pynu mzgowo-rdzeniowego. Przy infekcjach zagraajcych yciu nieodzowne jest jednak zastosowanie pocztkowo terapii interwencyjnej za pomoc rodkw przeciwzakanych o szerokiej rozpitoci terapeutycznej
(bez wykonania antybiogramu).
chorb zakanych
de wszystkim gronkowce (MRSA; methicillin-resistant Staphylococcus ureus; gronkowiec metycylinooporny), niektre gatunki Pseudomonas i Proteus,
a take bakterie z rodzaju Klebsiella, Enterobacter
i Serratia (tzw. grupa KES). Szczeglnie niebezpieczne jest w zwizku z tym bardzo czste wystpowanie drobnoustrojw opornych na wiele lekw (tzw.
ory szpitalnej, gwnie MRSA). Nierzadko drobnoustroje takie s oporne na prawie wszystkie dostpne leki przeciw zakaeniom. Do 80% izolowanych
MRSA jest opornych na makrolidy, a do 90% na uorochinole. Jak dotychczas lekiem z wyboru w takich
przypadkach jest wankomycyna. Przy czym obecnie
wykryto ju oporno na ten antybiotyk w przypadku
gronkowcw (VISA vancomycin intermediate-resistant Staphylococcus ureus) i enterokokw (GREF
glycopeptide-resistant Enterococcus faecium).
Dlatego due znaczenie maj antybiotyki, takie jak
karbapenemy czy linezolid, na ktre nie stwierdza si
jak na razie opornoci.
831
B 11
Stosowanie skojarzenia lekw przeciw zakaeniom

w celu opnienia rozwoju opornoci jest uzasadnione przede wszystkim przy dugotrwaym leczeniu i zastosowaniu chemioterapeutykw o wysokim
poziomie opornoci (np. w przypadku grulicy oraz
AIDS). Poza tym stosowanie terapii skojarzonej
wchodzi w rachub:
przy zakaeniach mieszanych, ktrych nie mona
opanowa za pomoc monoterapii,
przy zakaeniach zagraajcych yciu, w ktrych
nie ma moliwoci natychmiastowego wykrycia
drobnoustroju przyczynowego (tzw. terapia interwencyjna); w tych okolicznociach naley stosowa leki przeciw zakaeniom o szerokiej rozpitoci terapeutycznej.
Stosowanie skojarzenia lekw jest tylko wtedy uzasadnione, kiedy pojedyncze skadniki:
bd podawane w maksymalnie efektywnych dawkach,
maj rne mechanizmy dziaania,
nie wykazuj opornoci krzyowej.
2010-01-07 22:14:59
832
rodki odkaajce
liczba zarazkw/ml
A+B
A+B
A
log
A+B
czas (godziny)
Ryc. B 11.2-3. Interakcje midzy dwoma lekami przeciw zakaeniom A i B. 1: bez interakcji; 2: synergizm; 3: antagonizm; 0: namnaanie si drobnoustrojw w obecnoci leku przeciw zakaeniom.
Dziaanie synergistyczne (zob. ryc. B 11.2-3) wystpuje jedynie w przypadku niektrych zestawie antybiotykw i w okrelonych chorobach.
Penicyliny o szerokim zakresie dziaania (lub cefalosporyny) oraz uorochinole bd antybiotyki
aminoglikozydowe dziaaj addytywnie w zakaeniach Pseudomonas, a amoksycylina i klarytromycyna przy eradykacji zakaenia Helicobacter pylori.
Take dopiero synergistyczne dziaanie dalfopristyny i chinupristyny umoliwia uycie streptogramin. W leczeniu grulicy i AIDS przez jednoczesne
podawanie kilku lekw przeciwgruliczych albo
lekw wirusostatycznych mona znacznie opni
powstawanie opornoci.
W przypadku jednak wielu skojarze lekw nie mona oczekiwa adnej poprawy moliwoci terapeutycznych. Dotyczy to przede wszystkim kojarzenia
chemioterapeutykw dziaajcych bakteriostatycznie i bakteriobjczo. Dlatego naley zrezygnowa
z ich stosowania.
Chemioprofilaktyka. Prolaktyczna chemioterapia
przy waciwym wskazaniu moe by wartociowa,
jednake w wielu przypadkach jest bezuyteczna lub
zalenie od sytuacji nawet niebezpieczna (zakaenie
drobnoustrojami lekoopornymi, zamaskowanie objaww chorobowych, powstanie uczulenia na chemioterapeutyk). Uzasadniona jest:
prolaktyka zakae w przypadku ekspozycji

na drobnoustroje wywoujce ponic lub meningokoki, a take u niemowlt po ekspozycji na krztusiec albo grulic, jak rwnie prolaktyka zakae
HIV przy ranach kutych,
prolaktyka nawrotw przy ostrym gocu stawowym, a take w zapaleniu puc wywoanym przez
Pneumocystis carinii (w przebiegu AIDS),
prolaktyka powika przy operacjach wykonywanych w okolicy zakaonej, w chirurgii serca i przy
wszczepianiu protez stawowych, poza tym u pacjentw z niewydolnoci szpiku (agranulocytoz)
i dugotrwa terapi duymi dawkami glukokortykosteroidw albo lekami immunosupresyjnymi lub
cytostatykami.
Analiza korzyci i ryzyka. Istnieje wiele lekw
skutecznych w leczeniu chorb zakanych. Naley
zawsze szuka leku najbardziej odpowiedniego dla
danego pacjenta. W tym celu powinno si przeprowadzi analiz korzyci i ryzyka leczenia z uwzgldnieniem cikoci przebiegu danej choroby. O ile
dane zakaenie poddaje si terapii leczniczej, o tyle
korzyci z zastosowania lekw przeciwzakaeniowych s oglnie due, jednak wystpuj rnice pod
wzgldem czstoci wystpowania i szybkoci poprawy stanu pacjenta. Bakteriobjcze leki przeciwzakaeniowe s najczciej bardziej skuteczne ni
2010-01-07 22:14:59
rodki bakteriostatyczne. Szczeglnie wartociowe

s chemioterapeutyki charakteryzujce si szybkim
pojawianiem si dziaania bakteriobjczego, poniewa wystpuje wwczas mae ryzyko powstania
opornoci w trakcie terapii. Z punktu widzenia ryzyka zamiast lekw wywoujcych cikie i nieodwracalne dziaania niepodane (np. ototoksyczno
w czasie terapii aminoglikozydarmi) naley wybiera
takie, ktre cechuj si mao niebezpiecznymi dziaaniami niepodanymi (takimi jak nudnoci, wymioty,
nieszkodliwa biegunka wywoywana przez antybiotyki -laktamowe lub makrolidy). Bardziej bezpieczne s chemioterapeutyki majce mniejszy potencja
wchodzenia w interakcje, zwaszcza przy leczeniu
pacjentw cierpicych na wiele chorb.
Naley ponadto uwzgldni sytuacj pacjenta. Tak
wiec do leczenia lekkich zakae u chorych leczonych ambulatoryjnie nadaj si przede wszystkim
chemioterapeutyki doustne, natomiast zakaenia, kt-
833
re wymagaj hospitalizacji, naley leczy za pomoc

wstrzykni doylnych ze wzgldu na konieczno
szybkiego dziaania. W celu uzyskania penej eradykacji drobnoustrojw przy zaoeniu jednorazowego
podania (np. w wypadku rzeczki) szczeglnie korzystne jest rwnie podanie pozajelitowe.
W przypadku koniecznoci wprowadzenia terapii
dugotrwaej w celu wyleczenia cikiej infekcji, czsto stosuje si dzisiaj, aby zmniejszy koszty leczenia, terapi konsekutywn, tzn. rozpoczcie leczenia
z zastosowaniem podania doylnego, a po uzyskaniu
poprawy jego kontynuowanie za pomoc doustnego
rodka przeciw zakaeniom. Biorc powysze pod
uwag, szczeglnie interesujce s leki przeciwzakane, dostpne zarwno w formie pozajelitowej, jak
i doustnej.
W tab. B 11.2-2 przedstawiono gwne zastosowania przeciwbakteryjnych lekw przeciw zakaeniom.
chorb zakanych
rodki odkaajce
B 11
2010-01-07 22:15:00
834
rodki odkaajce
Tabela B 11.2-2. Racjonalne stosowanie doustnych lekw przeciw zakaeniom w praktyce (wedug zalece Towarzystwa Paula
Ehrlicha)
Rozpoznanie
Najczciej wywoane przez
Lek z wyboru
Choroby zakane jamy ustnej, garda i drg oddechowych

ostre zapalenie oskrzeli*
pierwotnie wirusy,
rzadko pneumokoki, H. influenzae
aminopenicylina
zaostrzenie przewlekego
zapalenia oskrzeli
pneumokoki,
H. influenzae,
Moraxella catarrhalis, gronkowce
cefalosporyna,
aminopenicylina inhibitor
-laktamazy, makrolid,
nowe fluorochinolony
zapalenie puc
pneumokoki,
H. influenzae,
gronkowce,
mikoplazmy,
chlamydia,
Legionella
cefalosporyna,
aminopenicylina + inhibitor
-laktamazy, makrolid,
mukowiscydoza
P. aeruginosa
cyprofloksacyna+ tobramycyna (w inhalacjach),
S. aureus,
H. influenza
cefalosporyna, aminopenicylina inhibitor

-laktamazy, makrolid
ostre zapalenie ucha rodkowego
pneumokoki,
H. influenzae,
Moraxella catarrhalis,
gronkowce, paciorkowce (A)
cefalosporyna,
aminopenicylina inhibitor -laktamazy,
makrolid
przewleke zapalenie
ucha rodkowego
gronkowce,
P. aeruginosa,
gatunki Proteus
klasyczne
i nowe fluorochinolony
ostre zapalenie zatok
pneumokoki,
H. influenzae,
Moraxella catarrhalis,
gronkowce
cefalosporyna,
makrolid,
przewleke zapalenie zatok
gronkowce,
H. influenzae,
paciorkowce,
liczne zakaenia mieszane
drobnoustrojami beztlenowymi

cefalosporyna,
makrolid,
zapalenie migdakw
paciorkowce (A)
penicylina benzylowa, penicylina fenoksymetylowa
zapalenie krtani/zapalenie garda*
pierwotnie wirusy,
rzadko paciorkowce (A),
H. influenzae,
S. aureus
penicylina fenoksymetylowa,
aminopenicylina inhibitor -laktamazy
zakaenia zbw
paciorkowce,
beztlenowce
klindamycyna
ra
paciorkowce (A)
cefalosporyny grupy 1 lub 2
liszajec
zazwyczaj paciorkowce (A),

rzadko gronkowce
doustne cefalosporyny grupy 1
czyrak
S. aureus
cefalosporyny grupy 1 lub 2,

aminopenicylina inhibitor -laktamazy
Zakaenia skry i tkanek mikkich
* Leczenie antybakteryjne tylko w wyjtkowych przypadkach
2010-01-07 22:15:00
rodki odkaajce
835
Tabela B 11.2-2. Racjonalne stosowanie doustnych lekw przeciw zakaeniom w praktyce (wedug zalece Towarzystwa Paula
Ehrlicha) (kontynuacja)
Rozpoznanie
Najczciej wywoane przez
Lek z wyboru
ugryzienia przez zwierzta
Pasteurella multocida,
Bartonella,
gronkowce
penicylina benzylowa, penicylina fenoksymetylowa,

doustne cefalosporyny grupy 1
stopa cukrzycowa,
zgorzel przy miadycy ttnic
S. aureus,
beztlenowce,
E. coli,
P. aeruginosa
klindamycyna,
cefalosporyny grupy 1,
piperacylina,
aminoglikozyd
borelioza
(Erythema migrans)
Borrelia burgdorferi
doksycyklina,
amoksycylina,
cefitriakson
ostre zapalenie jelit
Salmonella,
Campylobacter jejuni,
Yersinia,
Shigella
fluorochinolony
choroba wrzodowa odka

i dwunastnicy,
choniaki pozawzowe
Helicobacter pylori
amoksycylina
+ klarytromycyna
(lub metronidazol) + inhibitor pompy wodorowej
Zakaenia odka i jelit
chorb zakanych
Choroby zakane jamy ustnej, garda i drg oddechowych (kontynuacja)
B 11
Zakaenia drg ciowych

zapalenie drg ciowych,
zapalenie woreczka ciowego
E. coli,
enterokoki,
Klebsiella,
paciorkowce
fluorochinolony,
aminopenicylina
+ inhibitor -laktamazy
ostre zapalenie pcherza

moczowego
(bez powika)
E. coli,
P. mirabilis,
gronkowce
kotrimoksazol,
fluorochinolony
ostre odmiedniczkowe
zapalenie nerek (bez powika)
E. coli,
P. mirabilis
fluorochinolony,
kotrimoksazol
zakaenia drg moczowych

(z powikaniami)
E. coli,
P. mirabilis,
pozostae paeczki jelitowe,
P. aeruginosa,
enterokoki,
gronkowce
wg antybiogramu,
szczeglnie fluorochinolony
cefaloporyny grupy 3
zapobieganie reinfekcjom
jak przy zapaleniu pcherza moczowego
kotrimoksazol
zapalenie pochwy
Gardnerella
metronidazol
zapalenie
przydatkw
Chlamydiae
doksycyklina, nowe fluorochinolony
Treponema pallidum
dwoinki rzeczki
Chlamydia trachomatis
penicylina benzylowa benzatynowa,

cefalosporyny i.v.
doksycyklina
Zakaenia drg moczowych
Zakaenia ginekologiczne
Zakaenia narzdw pciowych

kia
rzeczka
nieswoiste zapalenie cewki
2010-01-07 22:15:00
836
11.3. Leki przeciwbakteryjne

11.3.1.
wpywajce na syntez
ciany komrkowej
Budowa ciany komrki bakteryjnej. Podstawowym

budulcem ciany komrki bakteryjnej jest mureina
(peptydoglikan), ktra (przynajmniej w drobnoustrojach Gram-dodatnich) jak jedna dua makroczsteczka otacza ca komrk w formie trjprzestrzennej
siatki. W drobnoustrojach Gram-dodatnich mureina
stanowi ok. 50% ciany komrki, natomiast w Gram-ujemnych tylko 510%. Jej podstawowym skadnikiem s acuchy aminocukrw, glikany i oligopeptydy, ktre wi poszczeglne czsteczki glikanw
(zob. ryc. B 11.3-1).
acuchy glikanw skadaj si z naprzemiennie
wystpujcych czsteczek N-acetyloglukozoaminy
i kwasu N-acetylomuraminowego.
Budowa oligopeptydw jest specyczna dla okrelonego gatunku bakterii. (W przypadku Staphylococcus aureus skadaj si z tetrapeptydw poczonych
mostkiem pentaglicynowym).
Podczas syntezy mureiny (zob. ryc. B 11.3-2) utworzone wewntrzkomrkowo, silnie hydrolne cz-
4 3 2 1
4 3 2 1
4 3 2 1
4 3 2 1
4 3 2 1
4 3 2 1
4 3 2 1
4 3 2 1
4 3 2 1
steczki skadowe musz by transportowane przez

bon cytoplazmatyczn i przyczane do makroczsteczki. Nastpnie w cytoplazmie poszczeglne aminokwasy (np. alanina, kwas glutaminowy lub lizyna)
s przyczane pocztkowo do urydynodifosforanu
kwasu N-acetylomuraminowego, a potem jest odkadany dipeptyd D-alanylo-D-alanina. W wyniku reakcji
kwasu N-acetylomuraminowego z UDP-acetyloglukozamin powstaje podstawiony disacharyd, do ktrego
przyczepiaj si aminokwasy mostka peptydowego.
Hydrolny skadnik przedostaje si za pomoc wysokolipolnego przenonika (tzw. lipidu-C55) do zewntrznej powierzchni bony cytoplazmatycznej, gdzie
wie si z mostkiem difosforanowym, a nastpnie
przez odszczepienie difosforanu za pomoc enzymu
transglikozylazy powstaje glikanopolimer.
W ostatnim etapie, w wyniku oddzielenia znajdujcej
si na kocu D-alaniny nastpuje poprzeczne sieciowanie poszczeglnych nici peptydoglikanw przez
wizanie terminalnych aminokwasw oligopeptydw
do D-alaniny, tj. do przedostatniego aminokwasu pentapeptydu innego acucha peptydoglikanu (transpeptydacja zob. ryc. B 11.3-3). Z wyjciowego pentapeptydu tworzy si dziki temu tetrapeptyd. Reakcja
ta jest katalizowana przez transpeptydaz. Obok tych
enzymw na zewntrznej powierzchni bony cytoplazmatycznej wystpuj rwnie karboksypeptydazy,
ktre przez oddzielenie kocowej D-alaniny moduluj
poprzeczne sieciowanie.
Dokadny przebieg poszczeglnych etapw wyej
przedstawionego procesu jest istotny dla ycia komrki
podczas zachodzenia procesw budowy i przebudowy
szkieletu mureinowego w czasie podziau (np. tworzenie si septum). Ze wzgldu na fakt, e cinienie wewntrz komrki bakterii jest wysze o szereg atmosfer
ni na zewntrz (jest to uwarunkowane osmotycznie),
najpierw musi si wytworzy nowa ni peptydoglikanw. Dopiero potem stare nici mog zosta usunite
za pomoc mureinohydrolazy. W ten sposb ciana
komrki utrzymuje wystarczajc stabilno. W innym przypadku w miejscach labilnych ciana komrki
moe pka, a bakteria moe ulega bakteriolizie.
11.3.1.1. Antybiotyki -laktamowe
Ryc. B 11.3-1. Podstawowa struktura mureiny. G acetyloglukozamina, M kwas N-acetylomuraminowy, 1, 2 aminokwasy,

3 aminokwasy w miejscu rozgazienia, 4 D-alanina, glicyna.
W grupie antybiotykw -laktamowych wyrnia

si:
penicyliny,
2010-01-07 22:15:00
837
M + UDP
cytoplazma
UDP
UDP
teryzydon
M
UDP
1
2
3
4
M
1
2
3
4
bona
cytoplazmatyczna
lipid
C55
G
transgli
kolaza
P
G
glikopeptyd
1
2
3
4
5
transpeptydaza
-laktam
M kwas N-acetylomuraminowy
UDP
1
2
3
4
5
bacytracyna
G
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
UDP
chorb zakanych
ciana komrkowa
B 11
N-acetyloglukozamina
aminokwasy mostka glicynowego
fosforan
Ryc. B 11.3-2. Synteza mureiny i punkty uchwytu dziaania lekw przeciwzakaeniowych. UDP fosforan urydyny, 1, 2 aminokwasy, 3 aminokwasy w miejscu rozgazienia, 4, 5 D-alanylo-D-alanina.
CH3
O
R
NH
NH
transpeptydaza
COOH
D-Ala
transpeptydaza
O
R
NH
CH3
Ser
CH3
H2N
O
kocowy dipeptyd
D-alanylo-D-alaninowy
transpeptydaza
O
R
NH
NH
CH3
B
O
penicylina
H H
R
transpeptydaza
HN
O
HN
O
CH3
CH3
COO
Ser
transpeptydaza
Ryc. B 11.3-3. (A) Transpeptydacja i (B) kowalentne wizanie penicylin do transpeptydazy.
2010-01-07 22:15:01
838
Tabela B 11.3-1. Podstawowe elementy budowy chemicznej

antybiotykw -laktamowych
Budowa
chemiczna
S
Okrelenie
struktury
Grupa /
Przedstawiciel
penam
penicyliny
karbapenem
karbapenem
CH3
S
NH
CH3
OH
N
O
N
O
B
N
O
R
H3C
NH
OH
O
oksapenam
kwas klawulanowy
cefem
cefalosporyny
karbacefem
karbacefemy
monocykliczne
-laktamy
monobaktamy
NH
H3C
O
N
O
S
Ryc. B 11.3-4. (A) Struktura chemiczna penicyliny i (B) kocowego fragmentu D-alanylo-D-alaniny.
N
O
N
O
N
O
cefalosporyny (rwnie ich analogi karbacefemy),

karbapenemy,
monobaktamy.
Rnorodne substancje, jak wynika ju z nazwy, charakteryzuj si posiadaniem czteroczonowego piercienia -laktamowego. Znajdujca si w wikszoci
czsteczek grupa karboksylowa umoliwia tworzenie
soli, dziki czemu substancje (gwnie jako sole sodowe) uzyskuj dobr rozpuszczalno w wodzie.
W tab. B 11.3-1 przedstawiono podstawow struktur chemiczn rnych antybiotykw -laktamowych.
Zakres dziaania, typ dziaania, skuteczno. Zakres dziaania antybiotykw -laktamowych obejmuje drobnoustroje Gram-dodatnie i Gram-ujemne, jest on jednak bardzo rny u poszczeglnych
przedstawicieli tej grupy. Wrd nich s antybiotyki
o szerokim zakresie dziaania obejmujcym drobnoustroje Gram-dodatnie i Gram-ujemne, inne dziaaj
natomiast prawie wycznie na Gram-dodatnie lub
Gram-ujemne, niektre za s aktywne jedynie przeciwko okrelonym drobnoustrojom. Zakres dziaania
poszczeglnych antybiotykw omwiono w odpowiednich podrozdziaach.

Antybiotyki -laktamowe dziaaj bakteriobjczo.
Zabijane s jednak tylko komrki dzielce si, poniewa tylko w takich komrkach zachodzi synteza
mureiny (zob. powyej).
Ze wzgldu na dziaanie bakteriobjcze zalene
od czasu skuteczno, tj. stopie wyleczenia, koreluje z odstpem czasu midzy dawkami, podczas
gdy stenie we krwi przekracza MIC (minimalne
stenie hamujce). Naley to uwzgldnia przy
dawkowaniu.
Mechanizm dziaania. Mechanizm dziaania antybiotykw -laktamowych polega na hamowaniu transpeptydazy, a zatem ostatniego etapu syntezy pepty-
200 nm
Ryc. B 11.3-5. Zdjcie za pomoc mikroskopu elektronowego
komrki E. coli, ktra ulega rozpuszczeniu (bakteriolizie) pod
wpywem penicyliny (wedug Franka).
2010-01-07 22:15:01
839
PBP
Funkcja
Efekt hamowania
Punkt uchwytu dziaania

(przykadowo)
PBP 1 (A i B)
transpeptydaza
szybka bakterioliza
imipenem
PBP 2
transpeptydaza
tworzenie stabilnych postaci
imipenem
PBP 3
transpeptydaza
tworzenie postaci z filamentami
acyloureidopenicyliny,
aztreonam, cefuroksym
PBP 4, PBP 5, PBP 6
karboksypeptydazy
niewielki
imipenem
doglikanu. Ze wzgldu na strukturalne podobiestwo

z D-alanylo-D-alanin (zob. ryc. B 11.3-4 B) antybiotyki -laktamowe wi si kowalentnie przez otwarcie piercienia -laktamowego z aktywnym centrum
transpeptydazy (zob. ryc. B 11.3-3 B) i w wyniku
tego nieodwracalnie je blokuj. (Z tego powodu antybiotyki -laktamowe s rwnie okrelane jako substraty samobjcze). W podobny sposb antybiotyki
-laktamowe reaguj rwnie z karboksypeptydazami. Ta reakcja ma jednak drugorzdne znaczenie
w dziaaniu przeciwbakteryjnym.
W przypadku zastosowania antybiotykw -laktamowych i innych zwizkw wpywajcych na syntez mureiny (np. glikopeptydw fosfomycyny)
otworzenie nici peptydoglikanu w czasie podziau ko-
mrki prowadzi do bakteriolizy (zob. ryc. B 11.3-5).

Mechanizm ten wyjania, dlaczego antybiotyki -laktamowe zabijaj tylko dzielce si bakterie.
Enzymy niezbdne do syntezy peptydoglikanu,
ktre trac swoj aktywno w wyniku zwizania
si z antybiotykami -laktamowymi, s okrelane
jak biako wice penicylin (PBP). Udowodniono,
e na bonie wewntrznej bakterii znajduje si co najmniej siedem takich biaek (cztery s transpeptydazami, a trzy karboksypeptydazami z rnymi punktami uchwytu w zakresie syntezy mureiny, zob. tab.
B 11.3-2).
Poszczeglne bakterie rni si nie tylko budow ciany komrki (zob. powyej), lecz take
biakami wicymi penicylin (PBP). Antybiotyki
chorb zakanych
Tabela B 11.3-2. Biaka wice penicylin (PBP) w komrkach E. coli
B 11
wraliwy na metycylin
metycylina
inne
PBP
prekursory ciany
komrkowej
PBP2
pod wpywem dziaania

nie dochodzi do syntezy mureiny
na skutek zahamowania transpeptydacji
transpeptydacja
oporny na metycylin
metycylina
inne
PBP
prekursory ciany
komrkowej
PBP2a
synteza mureiny jest moliwa

take pomimo dziaania wikszoci
transpeptydacja
Ryc. B 11.3-6. Mutacja genu kodujcego PBP2 prowadzi do zahamowania dziaania antybiotykw -laktamowych. Metycylina i inny
antybiotyki -laktamowe nie blokuj ju transpeptydacji przez zmutowany PBP2a.
2010-01-07 22:15:03
840
-laktamowe natomiast rni si swoimi waciwociami zykochemicznymi, ktre warunkuj

ich zdolno przenikania do komrki bakteryjnej
oraz powinowactwem do poszczeglnych enzymw
(zob. tab. B 11.3-2). Waciwoci te warunkuj
rnice w zakresie ich dziaania antybakteryjnego.
Z tego powodu antybiotyki -laktamowe dziaajce
na wiele PBP charakteryzuj si szerokim zakresem
dziaania (zob. karbapenemy rozdz. B 11.3.1.1.3),
a w przypadku kojarzenia antybiotykw -laktamowych moliwe jest dziaanie synergistyczne, gdy
poszczeglne antybiotyki maj rne biaka wice
penicylin (PBP).
Wytwarzanie si opornoci. Jak wspomniano, oporno na antybiotyki -laktamowe wytwarza si powoli. Moe by spowodowana nastpujcymi przyczynami:
niewraliwoci biaka wicego penicylin,
wytworzeniem -laktamaz,
zmianami w bonie komrkowej.
Najwiksze kliniczne znaczenie maj zmutowane
struktury docelowe i -laktamazy.
Zmutowane struktury docelowe. Opisana powyej
metycylinooporno gronkowca zocistego (MRSA)
zwizana jest z mutacj genu kodujcego PBP2.
Poniewa antybiotyki -laktamowe nie s w stanie

wiza si do wariantw PBP2a, nie tylko penicyliny, ale take wszystkie antybiotyki -laktamowe
nie s skuteczne w przypadku infekcji wywoanej
przez takie drobnoustroje (zob. ryc. B 11.3-6). MRSA
stanowi istotny problem terapeutyczny, poniewa,
szczeglnie przy zakaeniach szpitalnych, oporno
rozwija si czsto przeciw wielu innym wanym lekom stosowanym przeciw zakaeniom.
Chocia metycylina nie jest ju stosowana terapeutycznie,
w przypadku penicylin nadal stosuje si jej nazw dla okrelenia braku dziaania, opisanego po raz pierwszy w przypadku metycyliny.
-laktamazy. Struktura -laktamw warunkuje dziaanie antybiotykw -laktamowych, podobnie jak

i szczegln posta opornoci na te antybiotyki, tzn.
inaktywacj przez tzw. -laktamazy. S to enzymy
wytwarzane przez wiele bakterii, ktre wskutek otwarcia piercienia -laktamowego powoduj zahamowanie dziaania przeciwbakteryjnego antybiotyku
(zob. ryc. B 11.3-7). Enzymy te s bardzo zblione
pod wzgldem struktury i dziaania do transpeptydaz.
Genetyczna informacja dotyczca tworzenia -laktamaz moe wystpowa w chromosomach lub w plazmidach.
W zalenoci od substratu -laktamazy mona
podzieli na penicylinazy i cefalosporynazy. Tzw.
-laktamazy o szerokim zakresie dziaania hydro-
H H
R
HN
N
O
R1
CH3
CH3
H H
HN
R2
COOH
O
penicyliny
OR3
cefalosporyny
-laktamazy
-laktamazy kodowane
na chromosomach
informacja
genetyczna
substraty
klasa
cefalosporyny
penicyliny
II
-laktamazy kodowane
w plazmidach
penicyliny,
cefalosporyny
IV
penicyliny,
cefalosporyny,
monobaktamy
III
izoksazoilopenicyliny
Ryc. B 11.3-7. Klasyfikacja -laktamaz (zmodyf. wedug Sykesa i Matthew).
2010-01-07 22:15:03
bakterie Gram-dodatnie
bez
torebki luzowej
bakterie Gram-ujemne
z
torebk luzow
bez
torebki luzowej
torebka luzowa
bona zewntrzna
rusztowanie
mureinowe
przestrze
periplazmatyczna
T
z
torebk luzow
bona wewntrzna
cytoplazma
-laktamazy
transpeptydazy/biaka czce penicylin
Ryc. B 11.3-8. Lokalizacja -laktamaz w komrkach drobnoustrojw Gram-dodatnich i Gram-ujemnych. Podczas gdy bakterie Gram-dodatnie wydzielaj -laktamazy do otoczenia, w przypadku drobnoustrojw Gramm-ujemnych enzymy te pozostaj w przestrzeni
periplazmatycznej. W obydwu przypadkach dochodzi do rozszczepienia, a przez to do inaktywacji -laktamu antybiotyku, zanim
zdy si on poczy z transpeptydaz.
lizuj zarwno penicyliny, jak i cefalosporyny. -laktamazy dzieli si take ze wzgldu na zakres dziaania i lokalizacj informacji genetycznej antybiotyku
(zob. ryc. B 11.3-7).
wystpuje przy stosowaniu miejscowym, z tego powodu naley stanowczo unika ich miejscowego podawania.
Drobnoustroje Gram-dodatnie wytwarzajce -laktamazy wydzielaj je na zewntrz do otaczajcego

rodowiska, drobnoustroje Gram-ujemne natomiast
do przestrzeni periplazmatycznej antybiotyku (zob.
ryc. B 11.3-8). W zwizku z tym ochron drobnoustrojw Gram-dodatnich okrela si jako ochron
grupow, natomiast Gram-ujemnych jako ochron
indywidualn.
11.3.1.1.1. Penicyliny
Toksyczno. Komrki eukariotyczne nie wytwarzaj transpeptydaz i z tego powodu antybiotyki -laktamowe nie maj wpywu na przemian materii organizmw wyszych. Ich toksyczno jest zatem bardzo
nieznaczna.
Reakcje alergiczne. Reakcje alergiczne wystpujce
po antybiotykach -laktamowych s uwarunkowane
przewanie struktur -laktamow. Przez otworzenie
si piercienia -laktamowego moe nastpi kowalentne wizanie si antybiotyku z grupami aminowymi ustroju i w ten sposb moe si utworzy peny
antygen. Najwiksze niebezpieczestwo uczulenia
chorb zakanych
841
B 11
Podstawowym szkieletem wszystkich penicylin

jest kwas 6-aminopenicylanowy bicykliczny dipeptyd skadajcy si z cysteiny i waliny. Naturalne
i psyntetyczne penicyliny rni si od siebie przede
wszystkim kwasem karbonowym, z ktrym jest acetylowana grupa aminowa w pozycji 6. Grupa karboksylowa natomiast przy C-2 moe pozosta wolna
lub ulec estrowaniu.
H H
S
H2N
N
O
CH3
CH3
COOH
kwas 6-aminopenicylanowy
2010-01-07 22:15:04
842
Substancja wyjciowa
1. Poprawa waciwoci
Skadnik czynny
dusze dziaanie
sole penicyliny benzylowej

z zasadami organicznymi
podanie doustne
penicylina
fenoksymetylowa,
propicylina
oporno
na penicylinaz
oksacylina,
dikloksacylina
flukloksacylina
penicylina benzylowa
pochodne kwasu
6-aminopenicylanowego
dodatkowa skuteczno
przy zakaeniach wywoanych
przez enterokoki
ampicylina
skuteczno przy zakaeniach

wywoanych przez paeczk
ropy bkitnej, enterobakterie
i enterokoki
2. Poprawa waciwoci
lepsze wchanianie:
amoksycylina
mezlocylina,
piperacylina
Ryc. B 11.3-9. Drzewo genealogiczne penicylin.
Z penicylin pochodzenia naturalnego, ktre pocztkowo byy izolowane z hodowli Penicillium notatum,
a nastpnie z hodowli Penicillium chryzogenum praktyczne znaczenie uzyskaa jedynie penicylina benzylowa (penicylina G).
Istotne znaczenie dla dalszego postpu miao uzyskanie przez izolacj lub syntez w skali technicznej
kwasu 6-aminopenicylanowego przez enzymatycz-
ne oddzielenie od penicyliny benzylowej. Przez

tworzenie amidu midzy kwasem 6-aminopenicylanowym i rnymi innymi kwasami uzyskano wiele nowych penicylin psyntetycznych. Penicyliny
psyntetyczne pozbawione s wad penicyliny G,
takich jak wraliwo na dziaanie kwasw, niska
wchanialno przy podaniu doustnym, unieczynnianie przez penicylinazy oraz brak dziaania na wik-
Tabela B 11.3-3. Zakres dziaania penicylin. Szczeglnie wane klinicznie dziaania s zaznaczone kolorem czerwonym
Bakterie
Grupa substancji dziaajcej

penicyliny benzylowe
i penicyliny doustne
penicyliny
izoksazolowe
penicyliny
aminowe
penicyliny
acyloaminowe
ziarniaki Gram-dodatnie
paciorkowce
(pneumokoki)
gronkowce,
paciorkowce
paciorkowce
(pneumokoki)
enterokoki
paciorkowce
(pneumokoki,
enterokoki)
ziarniaki Gram-ujemne
dwoinki rzeczki
dwoinki rzeczki
paeczki Gram-dodatnie
maczugowce
bonicy,
laseczki wglika
maczugowce bonicy,
laseczki wglika
paeczki Gram-ujemne
krtki
enterobakterie
(E. coli, Proteus,
H. Influenzae)
krtki blade,
borelie
enterobakterie
(E. coli, Proteus,
Klebsiella,
Enterobacter,
Serratia),
H. influenzae
krtki blade,
borelie
2010-01-07 22:15:05
843
Tabela B 11.3-4. Penicyliny

Struktura chemiczna
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka dzienna
dla dorosych
Penicyliny i sole do podawania pozajelitowego

O
H H
R
HN
N
CH3
CH3
COOH
R
Penicillin G JENAPHARM,
Penicillin Grunenthal
benzylopencylina
benzatynowa
Pendysin,
Tardocillin
1,2-2,4 mln
IU/tydzie
benzylopenicylina
prokainowa
w Retacillin compositum
0,5 mln IU
0,5
0,6-3 g
Penicyliny doustne z nieznaczn penicylinazoopornoci lub jej brakiem

O
CH2
fenoksymetylopenicylina Infectocillin,
(penicylina V)
Isocillin,
PenHEXAL,
Penicillin V-ratiopharm
0,5-1,1
0,5-1
0,9-3,5 g
propycylina
Baycillin
dikloksacylina
InfectoStaph
flukloksacylina
FLUCLOX-Stragen,
Flucloxacillin DeltaSelect,
Staphylex,
oksacylina
InfectoStaph
wyschnita substancja
0,5
2-4 g
(pozajelitowo)
ampicylina
Ampicillin ratiopharm,
Binotal
1,5-6 g
(pozajelitowo)
chorb zakanych
CH2
benzylopenicylina-Na
(penicylina)
B 11
3g
CH
C2H5
Penicyliny oporne na penicylinaz

Cl
0,7
2-4 g (doustnie)
0,45-1
3-4 g (doustnie)
CH3
Cl
N O
F
CH3
Cl
N O
CH3
N O
Penicyliny o szerokim zakresie dziaania

NH2
CH
2010-01-07 22:15:05
844
Tabela B 11.3-4. Penicyliny (kontynuacja)

Struktura chemiczna
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka dzienna
dla dorosych
amoksycylina
Amoxicilline AL,
Amoxicilline-ratiopharm,
AmoxiHEXAL,
Amoxypen
sulmaticylina
(prolek)
Unacid PD doustny
0,7-1,2
0,4-0,75
(doustnie)
mezlocylina
Baypen
1-1,25
6-9
(pozajelitowo)
piperacylina
Piperacillin DeltaSelect,
Piperacillin Fresenius,
Piperacillin HEXAL,
Piperacillin-ratiopharm,
1,5
6-12
(pozajelitowo)
Penicyliny o szerokim zakresie dziaania (kontynuacja)
NH2
CH
1,5-6 (doustnie)
HO
O
H H
S
HN
CH3 H3C
NH2
O H
S
N
CH3 H3C
Acyloaminopenicyliny
CH
HN
O
N
O
N
H3CO2S
CH
HN
O
N
C2H5
szo drobnoustrojw Gram-ujemnych (zob. ryc. B

11-3.9 i tab. B 11-3.3). Ze wzgldu na swoje waciwoci hydrolne penicyliny nie dziaaj na bakterie
wewntrzkomrkowe (yjce w komrkach czowieka).
Wskazania. Jeeli chory nie jest uczulony na penicyliny, to antybiotyki te ze wzgldu na waciwie brak
toksycznoci oraz dziaanie bakteriobjcze s lekami pierwszego wyboru w zakaeniach wywoanych
przez wraliwe na nie drobnoustroje.
Dawkowanie. Dawkowanie zaley od stanu choroby
i od stosowanego preparatu. Zalecane dawki s przedstawione w tab. B 11.3-4. l IU soli sodowej penicyliny odpowiada 0,6 g.
Dziaania niepodane. Penicyliny nie wykazuj toksycznych dziaa niepodanych. Tylko przy
ekstremalnie duych dawkach (> 20 mega IU i.v.)
lub przy podawaniu dokanaowym obserwowano niekiedy niepodane objawy neurologiczne.
Niebezpieczestwo takich objaww wzrasta u pacjentw ze schorzeniami nerek, z padaczk i zapaleniem opon mzgowych.
Najwaniejszymi objawami niepodanymi penicylin s reakcje alergiczne. Czsto ich wystpowania i nasilenie (od nieznacznych zmian skrnych
a do wstrzsu analaktycznego zakoczonego
mierci) zale od osobniczej predyspozycji, sposobu podania oraz od zastosowanej penicyliny. Przed
kadym podaniem penicyliny niezbdne jest cise
przestrzeganie wskaza, waciwej drogi podania
2010-01-07 22:15:05
(doustnie lub pozajelitowo) oraz przeprowadzenie

szczegowego wywiadu.
Grupy penicylin. W zalenoci od rnych waciwoci wyrnia si nastpujce grupy penicylin (zob.
tab. B 11.3-3 i B 11.3-4):
penicylin benzylow i jej sole,
penicyliny doustne (wraliwe na penicylinaz lub
tylko nieznacznie wraliwe),
penicyliny oporne na penicylinaz (penicyliny
izoksazolylowe),
penicyliny o poszerzonym zakresie dziaania (aminopenicyliny i penicyliny acyloaminowe).
Penicylina benzylowa (penicylina G), mimo opisanych wyej wad, cigle jeszcze jest ze wzgldu
na dobr skuteczno, rzadko wystpujc oporno
i minimaln toksyczno wanym antybiotykiem.
Zakres jej dziaania obejmuje:
ziarniaki Gram-dodatnie (paciorkowce, wczajc w to zapalenia puc pneumokoki; enterokoki
s w znacznym stopniu oporne),
paeczki Gram-dodatnie (maczugowce bonicy, meningokoki dwoinki zapalenia opon mzgowych),
ziarniaki Gram-ujemne (gonokoki i meningokoki),
krtki (krtek blady, powodujca borelioz Borrelia
burgdorferi).
Penicylina benzylowa nie dziaa na paeczki Gram-ujemne, krtki grulicy, riketsje, wirusy, pierwotniaki i grzyby. To samo dotyczy w znacznym stopniu
gronkowcw, z ktrych obecnie maksymalnie 20%
szczepw jest opornych na penicylinaz. W chwili
obecnej mona zaobserwowa pewien rozwj opornoci przeciwko pneumokokom.
Penicylina benzylowa przy podaniu doustnym
jest w znacznym stopniu niszczona, w zwizku
NH
NH
benzathin
845
z tym musi by podawana w iniekcji. Penicylina

benzylowa le przenika do koci i staww, a take
do pynu mzgowo-rdzeniowego. Ten ostatni proces
ulega nieznacznemu wzmoeniu w przypadku zapalenia opon mzgowych. Wydalanie nastpuje bardzo szybko, gwnie w formie niezmienionej przez
wydzielanie kanalikowe. Okres ptrwania wynosi
tylko 3060 min. W celu utrzymania wystarczajco
wysokiego stenia we krwi niezbdne s iniekcje
co 34 godz.
Duszy czas dziaania mona uzyska przez tworzenie soli penicyliny benzylowej z zasadami organicznymi (prokaina, klemizol, benzatyna = dibenzyloetylenodiamina). Zwizki te, ze wzgldu na z rozpuszczalno w wodzie s powoli wchaniane z mini. Dalsze opnienie wchaniania mona uzyska
przez stosowanie roztworw olejowych. Stosujc
penicylin benzylowo-benzatynow, mona uzyska
utrzymanie wystarczajcego stenia we krwi ponad
824 godz. W przypadku wysokowraliwych drobnoustrojw stenie przeciwbakteryjne utrzymuje si
nawet przez tydzie.
Penicyliny doustne. Penicylina fenoksymetylowa
i propycylina nie rni si zakresem dziaania od
penicyliny benzylowej. Ich wyszo polega na tym,
e mog by podawane doustnie. Jednak ich skuteczno jest 24 razy mniejsza od penicyliny benzylowej.
Podwyszona kwasooporno penicylin doustnych
zaley od zmniejszonej nukleolii materiau kwasu
karbonylowego dziki czemu utrudnione jest przyleganie do odpowiedniego kwasu penicylinowego.
chorb zakanych
B 11
Penicyliny oporne na penicylinaz. Nale do nich

oksacylina i jej chlorowcopochodne dikloksacylina i ukloksacylina. Penicyliny te, dziki sferycznej
ekranizacji piercienia -laktamowego nie s lub s tylko w niewielkim stopniu, w porwnaniu z penicylina
benzylow, rozkadane przez -laktamazy i z tego powodu s rwnie aktywne w stosunku do gronkowcw wytwarzajcych penicylinaz. Nie dziaaj one
jednak na szczepy gronkowcw z niewraliw PBP.
Wystpuje tzw. metycylinooporno.
Penicyliny oporne na penicylinaz s 10100krotnie mniej aktywne ni penicylina benzylowa;
nie dziaaj w ogle przeciwbakteryjnie na drobnoustroje Gram-ujemne. Z tego powodu ich stosowanie
w zakaeniach gronkowcowych jest ograniczone.
Ze wzgldu na to, e maj waciwo indukowania
wytwarzania penicylinaz obecnie zalecane jest stosowanie penicylin opornych na penicylinaz razem
z inhibitorami -laktamaz (zob. poniej).
2010-01-07 22:15:06
846
Penicyliny o poszerzonym zakresie dziaania posiadaj w pozycji kwasu karbonowego grup polarn,
za pomoc ktrej mona byo utworzy amid z grup
aminow kwasu 6-aminopenicylanowego.
Do tych penicylin nale:
penicyliny aminowe,
penicyliny acyloaminowe.
Ampicylina, pierwsza penicylina aminowa, bya jednoczenie pierwsz pochodn kwasu 6-aminopenicylanowego, ktra dziaaa nie tylko na drobnoustroje
wymienione przy penicylinie benzylowej, ale rwnie
na wiele bakterii Gram-ujemnych, np. Haemophilus
inuenzae, E. coli, szczepy Compylobacter oraz
Proteus mimbilis. Ampicylin okrela si z tego
powodu jako penicylin o szerokim zakresie dziaania. Przeciwko niektrym drobnoustrojom Gramdodatnim dziaa sabiej ni penicylina benzylowa
lub penicyliny doustne. Na ampicylin oporne s:
Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella, Enterobacter,
Citobacter, Serratia i Proteus vulgaris, a ze wzgldu na wraliwo na penicylinaz rwnie wszystkie
drobnoustroje wytwarzajce penicylinaz.
Ampicylina jest niewraliwa na dziaanie kwasw i z tego powodu moe by stosowana doustnie,
jednak stopie wchaniania wynosi tylko 40%. Z powodu zwizanego z tym niebezpieczestwa zaburze
NH2
N
O
H3C
H5C2OOC
wysypka, ktra znika samoistnie mimo kontynuowania leczenia,

nie towarzyszy jej eozynolia,
z reguy po zastosowaniu innych penicylin nie wystpuj adne reakcje alergiczne.
Reakcje skrne wystpuj przede wszystkim u pacjentw z zakan mononukleoz (gorczka gruczow Pfeiffera) wywoan przez wirusa Epsteina-Barr,
chorob ukadu limfatyczno-endotelialnego; z tego
powodu choroba ta jest przeciwwskazaniem do stosowania ampicyliny.
Wchanianie ampicyliny mona poprawi przez podawanie prekursora (pro-drug). Bakampicylina
jest estrem etoksykarbonyloksyetylowym ampicyliny. Zwizek ten wchania si cakowicie, a nastpnie w organizmie ampicylina oddziela si od niego
szybko.
Amoksycylina rni si od ampicyliny obecnoci
dodatkowej fenolowej grupy hydroksylowej. Zakres
jej dziaania odpowiada ampicylinie, jednak stopie
wchaniania jest znacznie wikszy i wynosi 7095%.
H H
HN
tis media), kokluszu i posocznicy wywoanej przez

wraliwe drobnoustroje.
Po podawaniu ampicyliny oprcz wystpujcych
po wszystkich penicylinach reakcji alergicznych
stwierdza si take stosunkowo czsto plamistogrudkowe wykwity. Typowe cechy wykwitw powstajcych pod wpywem ampicyliny s nastpujce:
CH3
CH3
O
CH2OH
N
O
COOH
bakampicylina
kwas klawulanowy
ory jelitowej ampicylina powinna by podawana

tylko pozajelitowo. Czas ptrwania w osoczu wynosi 12 godz., a zatem jest 2-krotnie duszy ni penicyliny benzylowej. Wydzielanie nastpuje gwnie
przez nerki.
Ampicylin stosuje si przede wszystkim w zapaleniach drg oddechowych, moczowych i ciowych, nastpnie w zapaleniu ucha rodkowego (oti-
H O O
S
CH
H O O
S
N
O
CH3
COOH
sulbaktam
N
O
N N
N
CH3
COOH
tazobaktam
2010-01-07 22:15:06
847
H
CH2OH
O
N
O
COOH
CH2OH
kwas klawulanowy
HN
O
COOH
NH
CH2OH
NH
produkt addycji -laktamazy i kwasu klawulanowego

O
Ryc. B 11.3-10. Reakcja kwasu klawulanowego z -laktamaz.
Z tego powodu po podawaniu amoksycyliny dziaania niepodane ze strony przewodu pokarmowego

s rzadsze (mniejsze zaburzenie skadu ory jelitowej) i dlatego ona, a nie estrowana ampicylina,
jest preferowana jako preparat doustny.
na dziaanie -laktamaz i kwasw i z tego powodu

musz by podawane pozajelitowo. Nale do nich:
Wprowadzenie do lecznictwa penicylin acyloaminowych wynikao z potrzeby uzyskania penicylin dziaajcych na drobnoustroje Gram-ujemne, szczeglnie
na paeczki Proteus i Pseudomonas.
Mezlocylina wykazuje szeroki zakres dziaania przeciwbakteryjnego na drobnoustroje Gram-ujemne

i z tego powodu jest stosowana w wywoanych przez
nie zakaeniach. W porwnaniu z cefalosporynami
o szerokim zakresie dziaania charakteryzuje si silnym dziaaniem na enterokoki.
Penicyliny acyloaminowe atwo przenikaj przez

cian komrki bakteryjnej, nie s jednak oporne
H H
S
HN
NH2
CH3 H3C
O
O
sultamicillina
H H
S
HN
NH2
O
CH3
CH3
OH
O
ampicylina
H3C
H3C
O H
S
N
O
HO
Podawanie penicylin cznie z inhibitorami -laktamaz. Kwas klawulanowy, analog strukturalny kwasu penicylanowego o strukturze oksapenamowej, jak
te sulbaktam i tazobaktam, w ktrych atom siarki
w szkielecie penamowym jest utleniony do sulfonu
dziaaj co prawda jedynie sabo przeciwbakteryjnie, jednake hamuj -laktamazy typu II-V (zob.
ryc. B 11.3-7). S one szczeglnie aktywne przeciw
-laktamazom kodowanym w plazmidach.
sulbaktam
Ryc. B 11.3-11. Aktywacja sultamicyliny z uwolnieniem ampicyliny i sulbaktamu.
B 11
Kombinacje penicylin. Przez czne podawanie penicylin

o szerokim zakresie dziaania wraliwych na -laktamazy
z penicylinami opornymi na penicylinaz uzyskuje si dziaanie addytywne obu penicylin.
CH3 H3C
piperacylina.
Piperacylina ma podobny zakres dziaania jak mezlocylina, przewysza j jednak swym silnym dziaaniem na Pseudomonas.
O H
S
mezlocylina,
chorb zakanych
-laktamaza
Dziaanie polega na wizaniu si do aktywnego centrum -laktamazy (seryna) i otwarciu piercienia

-laktamowego pod wpywem acylowania enzymu
(zob. ryc. B 11.3-10) w jednakowym stopniu jak
2010-01-07 22:15:07
848
w przypadku penicylin wraliwych na -laktamazy.

Wizania estrowe inhibitorw -laktamaz s jednak
bardzo wolno hydrolizowane. Leki te s okrelane
jako inhibitory samobjcze, gdy dziaaj zgodnie z zasad, e inaktywacja enzymu jest zwizana
z uszkodzeniem substancji dziaajcej.
Inhibitory -laktamaz nadaj si do podawania cznego z antybiotykami -laktamowymi wraliwymi
na dziaanie -laktamaz. W przypadku sultamicyliny
obydwa skadniki zostay w ten sposb poczone
do jednego proleku, e po podaniu doustnym prawie
cakowicie si wchaniaj i dopiero w cianie jelita
s rozdzielane hydrolitycznie (zob. ryc. B 11.3-11).
Podawanie penicylin cznie z innymi lekami przeciwbakteryjnymi. Dziaanie synergistyczne wystpuje
przy cznym podawaniu penicylin acyloaminowych

z antybiotykami aminoglikozydowymi. Preparaty
zoone maj przede wszystkim na celu zahamowanie wytwarzania si opornoci szczepw paeczki
ropy bkitnej (Pseudomonas).
11.3.1.2. Cefalosporyny i ich analogi

(karbacefemy)
Ze szczepw Cephalosporium uzyskano oprcz pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego chemicznie
zblione pochodne kwasu 7-aminocefalosporynowego.
Naturalnie wystpujce cefalosporyny, np. cefalosporyna C, dziaaj jedynie sabo przeciwbakteryjnie, natomiast dziaanie silniejsze i o szerszym
zakresie wykazuj psyntetyczne pochodne kwasu
7-aminocefalosporynowego (uzyskane przez acety-
H H
H2N
Zaleno midzy budow a dziaaniem. Grupa

aminowa przy atomie -C podstawnika w grupie
7-aminowej zwiksza kwasooporno i umoliwia
podawanie doustne. Korzystne dziaanie (znaczna
aktywno przeciwbakteryjna i szczeglnie dua
oporno na dziaanie -laktamaz) uzyskuje si przez
wprowadzenie w tym miejscu grupy 2-aminotiazolylowej oraz struktury oksymeterowej (cefalosporyny
grupy 3, zob. poniej).
Dodatkowe rozszerzenie moliwoci w zakresie zmian
struktury cefalosporyn byo moliwe dziki odkryciu
7-metoksycefalosporyny cefamycyny, ktra nie jest
wytwarzana przez grzyby typu pdzlakw, a przez Streptomyces. Antybiotyki te charakteryzuj si du opornoci
na -laktamazy oraz dziaaniem na bakterie beztlenowe;
jednak ze wzgldu na powane zagroenie krwawie zostay w Niemczech wycofane.
W wyniku zastpienia atwo ulegajcej hydrolizie

grupy acetoksylowej przy C-3 przez inne grupy uzyskuje si zwizki ulegajce wolniejszej biotransformacji, dziki czemu przedua si czas ich dziaania
w organizmie.
Grupy cefalosporyn. Zgodnie z propozycj Towarzystwa Paula Ehrlicha stosuje si obecnie nastpujcy podzia cefalosporyn zgodnie z ich zakresem dziaania: (tab. B 11.3-5):
grupa 1: cefalosporyny dziaajce dobrze na ziarniaki Gram-dodatnie (paciorkowce, gronkowce)
wczajc w to drobnoustroje wytwarzajce -laktamaz,
NH2
S
HOOC
O
CH3
O
COOH
H H
HN
CH3
O
COOH
kwas 7-aminocefalosporynowy
lacj grupy 7-aminowej i podstawienie grupy 3-acetoksymetylowej).
cefalosporyna C
2010-01-07 22:15:07
849
Tabela B 11.3-5. Cefalosporyny

Struktura chemiczna
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna (g)
cefazolina
Cefazolin,
Basocef HEXAL,
Cephazolin-saar,
Cefazolin Fresenius
1,5-2
(3-4)
cefotiam
Spizef
Do podania pozajelitowego
O
R1
H H
HN
N
R2
R1
R2
R3
Grupa 1
N N
N
N N
N
CH2
COOH
CH3
CH2
Grupa 2
H2N
N N
CH2
CH2
OCH3
CH2
B 11
CH3
COOH
CH3
chorb zakanych
R3
cefuroksym
Cefuroxim DeltaSelect,
CefuHEXAL,
Cefuroxim Fresenius,
Cefuroxim-ratiopharm
1,5
cefotaksym
Cefotaxim HEXAL,
Cefotaxim curasan,
Cefotaxim-ratiopharm
1-1,5
2-4
ceftriakson
Cefotrix,
Ceftriaxon HEXAL,
Ceftriaxon -ratiopharm,
Rocephin
1-2
cefepim
Maxipime
4-6
ceftazydym
Ceftazidim HEXAL,
Ceftazidim-ratiopharm,
Fortum,
InfectoZidim
2-6
COOH
NH2
Grupa 3a
N
OCH3
O
CH2
H2N
COOH
CH3
OCH3
H3C
H2N
S
CH2
OH
COOH
Grupa 3b
N
OCH3
CH2
H2N
CH3
N
COO
N
H2N
O
H3C
CH3
COO
COOH
CH2
+
N
2010-01-07 22:15:08
850
Tabela B 11.3-5. Cefalosporyny (kontynuacja)

Struktura chemiczna
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
cefaklor
CEC,
Cefaclor-CT,
Cefaclor-ratiopharm,
Infectocef
1,5-4
cefadroksyl
Cefadroxil beta,
Cefadroxil HEXAL,
Cefadroxil Sandoz,
Grncef
1-2
cefaleksyna
Cephalex-CT,
Cephalexin-ratiopharm
1-4
aksetyl cefuroksymu*
CefuHEXAL,
Cefuroxim-ratiopharm
doustny,
Elobact,
Zinnat
0,5-1
loracarbef **
Lorafem
0,2-0,8
cefixim
Cefixim-CT,
Cefixim-ratiopharm,
Cephoral,
Suprax
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna (g)
Cefalosporyny doustne
O
R1
H H
HN
N
R2
OR3
R1
R2
R3
Grupa 1
CH
Cl
NH2
HO
CH
CH3
CH3
NH2
CH
NH2
Grupa 2
N
OCH3
O
CH2
CH
NH2
CH3
CH3
H H
HN
NH2
Cl
COOH
Grupa 3a
N
H2N
CH
CH2
OCH3
CH
H2N
S
H2N
CH3
CH2 O CH3
N
S
0,4
proksetyl cefpodoksymu* Cefpodoxim AL,

Cefpodoxim-ratiopharm,
Orelax,
Podomexef
2,3
0,2-0,4
ceftibuten
2,5
0,4
H
O
2-4
COOH
CH(CH3) 2
Keimax
COOH
H
* prolek, ** karbacefem
2010-01-07 22:15:08
grupa 3: cefalosporyny (bd karbacefemy) ze

szczeglnie dobrym dziaaniem na drobnoustroje
Gram-ujemne (cefalosporyny, ktre dodatkowo
wykazuj dziaalnie w stosunku do Pseudomonas
aeruginosa paeczki ropy bkitnej, s zaliczane
do podgrupy 3b),
grupa 4: tak jak grupa 3b oraz dziaanie przeciw
gronkowcom,
grupa 5: cefamycyna z wyjtkow opornoci
w stosunku do -laktamaz, ktre wytwarzaj bakterie beztlenowe (zob. powyej).
Oporno w stosunku do cefalosporyn wykazuj
wszystkie drobnoustroje wewntrzkomrkowe.
Poniewa przy doustnym stosowaniu cefalosporyn
stenie substancji czynnej jest nisze ni przy podaniu pozajelitowym, ich dziaanie przeciwbakteryjne
jest mniejsze. Dlatego doustnych cefalosporyn nie naley stosowa przy infekcjach zagraajcych yciu,
nadaj si natomiast przy konsekutywnej terapii przeciwbakteryjnej.
Farmakokinetyka. Z wyjtkiem doustnych cefalosporyn wikszo tych antybiotykw wchania si
tylko w nieznacznym stopniu z przewodu pokarmowego i z tego powodu musz by podawane doylnie lub dominiowo. Stopie wchaniania z przewodu pokarmowego nawet nowszych cefalosporyn
doustnych wynosi 4060%, mimo przeksztacenia
ich w poczenia prolekw. Podawanie cefalosporyn cznie z posikiem zwiksza ich wchanialno.
W przypadku ceftibutenu zwiksza si rwnie jego
dostpno biologiczna.
Wizanie z biakami waha si od 10% (ceftazydym) do 95% (ceftriakson). Duy stopie wizania
z biakami ceftriaksonu warunkuje jego duszy okres
ptrwania i umoliwia podawanie go tylko l raz
dziennie.
Wanym etapem metabolizmu jest w przypadku
cefotaksymu jego deacetylacja. Zdeacetylowane pochodne s mniej aktywne ni zwizek wyjciowy.
Cefalosporyny, ktre nie maj grupy acetylowej,
s eliminowane gwnie w postaci niezmienionej.
Wydalanie nastpuje przez nerki z moczem,
ale czciowo take z ci. Zwizki wydzielane
do jelit mog tak samo jak doustne, niewchaniane
cakowicie cefalosporyny wywoywa dziaania nie-
podane ze strony przewodu pokarmowego poprzez

ich wpyw na or bakteryjn jelit. W niewydolnoci
nerek wydalanie wikszoci cefalosporyn jest upoledzone, z tego powodu przy podawaniu wyszych
dawek musz by one dostosowane do stanu funkcjonalnego nerek.
Wskazania lecznicze. Ze wzgldu na silne dziaanie
na gronkowce cefalosporyny grupy 1 s wskazane
szczeglnie do leczenia lejszych zakae drg oddechowych i ran oraz do prolaktyki okoooperacyjnej.
Cefalosporyny grupy 2 nadaj si w przypadku
niecelowanych terapii zakae niezagraaj yciu,
w ktrych drobnoustrojami przyczynowymi mog
by zarwno gronkowce, jak i paeczki Gram-ujemne. Stosuje si je take do leczenia zakae
Haemophilus.
Cefalosporyny grupy 3 s stosowane w leczeniu
cikich, szczeglnie zagraajcych yciu zakae
oraz wwczas, gdy mona si spodziewa udziau
wieloopornych drobnoustrojw, a obrona immunologiczna jest saba. Cefotaksym i ceftriakson s bardzo
skuteczne w leczeniu zapalenia opon mzgowych.
Zwizki grupy 3b s skuteczne przy zakaeniach
Pseudomonas.
Doustne cefalosporyny stosuje si w zakaeniach
drg oddechowych, drg moczowych i zakaeniach
skry wywoanych przez wraliwe drobnoustroje
(np. gronkowce, E. coli, Klebsiella).
chorb zakanych
grupa 2: cefalosporyny z dodatkowym dziaaniem

na drobnoustroje Gram-ujemne (H. inuenzae)
w wyniku osonicia piercienia -laktamowego
wykazuj wiksz oporno na -laktamazy,
851
B 11
Dawkowanie. Dawkowanie powinno by dostosowane do cikoci zakaenia.

Dziaania niepodane. Cefalosporyny s, podobnie jak
penicyliny, bardzo mao toksyczne. Po cefalorydynie,

ktra obecnie ju nie jest stosowana, wystpoway
uszkodzenia nerek. Nefrotoksyczno nowych preparatw cefalosporyn jest znacznie mniejsza, jednak
u pacjentw z chorobami nerek oraz leczonych duymi dawkami naley przeprowadza kontrol czynnoci
nerek. Dotyczy to szczeglnie pacjentw leczonych
cefalosporynami cznie z aminoglikozydami.
Reakcje alergiczne wystpuj rednio u 14% pacjentw, szok analaktyczny natomiast obserwuje
si, szczeglnie po cefalosporynach grupy 3, bardzo
rzadko. Take alergia krzyowa na penicyliny wystpuje rzadko.
11.3.1.1.3.
Karbapenemy
W dwupiercieniowej grupie czsteczki karbapenemw siarka piercienia penamowego zostaa za-
2010-01-07 22:15:09
852
stpiona przez wgiel. Do karbapenemw zalicza

si:
imipenem,
ertapenem,
meropenem.
Karbapenemy charakteryzuj si wyjtkowo szerokim zakresem dziaania przeciwbakteryjnego, ktre
obejmuje wikszo drobnoustrojw Gram-dodatnich (wcznie ze Staphylococcus aureus) oraz bakterie Gram-ujemne (wcznie z Pseudomonas aeruginosa), a take beztlenowce. Koreluje to z powinowactwem tych lekw do prawie wszystkich biaek
wicych penicylin (zob. tab. B 11.3-2). Przeciwko
ziarniakom Gram-dodatnim meropenem dziaa nieco
sabiej ni imipenem.
Karbapenemy cechuj si tylko bardzo nieznaczn
wraliwoci na -laktamazy. In vivo jednake imipenem (ale nie ertapenem i meropenem) jest szybko
inaktywowany przez nerkow dipeptydaz. Reakcja
ta moe by zahamowana przez podanie czne
imipenemu z inhibitorem dipeptydazy cilastatyn. Cilastatyna zmniejsza jednoczenie zagraajc
w razie podania wikszych dawek nefrotoksyczno
imipenemu. Przy podawaniu preparatu zoonego
imipenem jest wydalany w 70% w formie niezmienionej przez nerki. Okres ptrwania karbapenemw
i cilastatyny wynosi ok. l godz.
H2N
S
COOH
Dziaania niepodane s podobne jak po innych

antybiotykach -laktamowych. Rzadka jest krzyowa
reakcja alergiczna z penicylinami.
Przeciwwskazaniem jest nadwraliwo (uczulenie) na karbapenemy.
Przy jednoczesnym podawaniu imipenemu i gancyklowiru mog wystpowa drgawki naley zatem
unika takiego kojarzenia.
11.3.1.1.4.
Monobaktamy
Monobaktamy s wytwarzanymi przez bakterie

monocyklicznymi antybiotykami -laktamowymi
(pochodnymi kwasu 3-amino-monobaktamowego;
struktura tab. B 11.3-6). Ich dziaanie przeciwbakteryjne wynika przede wszystkim ze zdolnoci do wizania si z PBP 3.
Jedynym znajdujcym si obecnie w handlu
jest syntetycznie uzyskany monobaktamem aztreonam. Poniewa jest on oporny na -laktamazy, dziaa
na prawie wszystkie paeczki Gram-ujemne (cznie
z Serratia i wieloma szczepami Pseudomonas aeruginosa), ale nie na bakterie Gram-dodatnie i beztlenowce. Ze wzgldu na brak dziaania na drobnoustroje Gram-dodatnie zastosowanie aztreonamu jest ograniczone do zakae wraliwymi enterobakteriami
i Pseudomonas.
W przypadku zakae mieszanych, w ktrych
uczestnicz take beztlenowce, zaleca si kojarzenie
z klindamycyn.
Aztreonam podaje si w dawkach 26 g dziennie
i.v.
COOH
O
NH
CH3
CH3
11.3.1.2.
Glikopeptydy
Do antybiotykw glikopeptydowych nale:

wankomycyna,
cilastatyna
teikoplanina.
Teikoplanina jest mieszanin 6 zwizkw rnicych
si grupami kwasw tuszczowych.
Karbapenemy stanowi pewn alternatyw w stosunku do kojarzenia antybiotykw, ktre stosuje si w leczeniu interwencyjnym w cikich zakaeniach bakteryjnych lub przy zakaeniach mieszanych. Zarwno
imipenem, jak i meropenem podaje si w dawkach
1,53 g/dzie. Wolniej eliminowany ertapenem podaje si raz dziennie w dawce 1 g, take i.v.
Zakres dziaania. Glikopeptydy dziaaj na tlenowe

i beztlenowe drobnoustroje Gram-dodatnie. Szczeglnie istotne jest ich dziaanie bakteriobjcze na
gronkowce, enterokoki i Clostridium difcile. Typ
dziaania jest bakteriobjczy.
Glikopeptydy mog by skutecznie stosowane
w leczeniu zakae wywoanych drobnoustrojami
2010-01-07 22:15:09
853
Tabela B 11.3-6. Karbapenemy i monobaktamy

Struktura chemiczna
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna (g)
imipenem
(plus cilastatyna)
ZIENAM
1,5-3
ertapenem
INVANZ
meropenem
Meronem
1,5-3
aztreonam
Azactam
1,5-2
Karbapenemy
H H
HO
H3C
N
O
H3C
NH
COOH
CH3
NH
COOH
chorb zakanych
HO
H H
NH
NH
COOH
HO
H H
H3C
CH3
N(CH3) 2
NH
COOH
Monobaktamy
HO3S
CH3
O
H3C
NH2
H2N
H3C
COOH
CH3
OH
CH3
O
OH
HO
O
O
O
Cl
HN
NH
COOH
HN
HN
OH
O
HN
HN
H3C
NH
CH3
OH
OH
O
O
Cl
HN
NH
COOH
Cl
HN
O
HN
HN
HO
HO
O
OH
HN
NH2
CH(CH3) 2
O
O
NH2
HO
HOH2C
HN
Cl
O
O
HO
CH(CH3) 2
NH
HO
OH
CH2OH
OH
HO
B 11
2-6
NH
O
HO
HO
O
CH2OH
HO
OH
OH
wankomycyna
teikoplanina
2010-01-07 22:15:09
854
wieloopornymi, szczeglnie gronkowcami opornymi

na metycylin, jednak rwnie w stosunku do tej grupy antybiotykw obserwuje si powstawanie opornoci, np. enterokokw i Staphylococcus aureus (glikopeptydooporne E. faecium GREF, rednio wraliwe
na wankomycyn S. aureus VISA). Stanowi to jednak niemae niebezpieczestwo.
toksyczno, wymagajca starannego nadzorowania

pacjentw, szczeglnie przy dugotrwaym stosowaniu
lub przy upoledzeniu funkcji nerek. Innymi dziaaniami niepodanymi s alergiczne reakcje skrne (syndrom czerwonego czowieka). W miejscu wstrzykiwania mog wystpi stany zapalne. Teikoplanina
jest lepiej tolerowana ni wankomycyna.
Mechanizm dziaania. Antybiotyki glikopeptydowe

hamuj syntez mureiny (zob. ryc. B 11.3-2). Przez
tworzenie wiza wodorowych z kocowymi grupami D-alanylo-D-alaniny UDP-muramylopentapeptydu i blokad transglikozylazy i transpeptydazy hamuj one przeduanie acuchw peptydoglikanw
i ich poprzeczne sieciowanie.
Interakcje. Przy podawaniu glikopeptydw z lekami

o potencjalnej oto- i nefrotoksycznoci (np. aminoglikozydy, diuretyki ptlowe, cyklosporyna i cisplatyna)
istnieje wiksze niebezpieczestwo zaburze suchu
i rwnowagi.
Rozwj opornoci. Najwysz oporno przeciw

wankomycynie wykazuj enterokoki na skutek pobrania transpozonu. Fragment DNA okrelany jako
VanA zawiera szereg genw opornoci: reduktaz,
ktra redukuje pirogronian do kwasu mlekowego, ligaz, ktra wprowadza D-alanylo-D-mleczan na miejsce D-alanylo-D-alaniny UDP-muramylopentapeptydu, a take rozszczepiajc pentapetyd dipeptydaz.
Midzy wankomycyn i teikoplanin istnieje czciowa oporno krzyowa.
Farmakokinetyka. Glikopeptydy nie wchaniaj si
z przewodu pokarmowego i z tego powodu przy leczeniu systemowym naley je podawa pozajelitowo.
Przenikaj one atwo do tkanek, lecz sabo do pynu mzgowo-rdzeniowego. Okres ptrwania wankomycyny wynosi 7 godz., teikoplaniny 70 godz.
Eliminacja nastpuje gwnie przez wydzielanie
nerkowe w formie zwizku niezmienionego, a tylko
w niewielkim stopniu z ci. W niewydolnoci nerek dochodzi do zwolnienia eliminacji.
Wskazania i dawkowanie. Systemowe podawanie
glikopeptydw jest wskazane w cikich zakaeniach
gronkowcami i enterokokami, w ktrych nie mona
podawa mniej niebezpiecznych lekw przeciwdrobnoustrojowych. Wankomycyna jest stosowana
rwnie do leczenia Colitis pseudomembranacea,
wywoanego przez Clostridium difcile i leczonego
uprzednio innymi antybiotykami. Przy tym wskazaniu wankomycyn podaje si doustnie.
rednie dawki dzienne wankomycyny wynosz
2 g w postaci infuzji doylnej lub 0,52 g doustnie,
natomiast teikoplaniny 0,20,4 g w postaci wstrzykni i.v. lub i.m. Dawki te musz by zmniejszane
u pacjentw z niewydolnoci nerek.
Dziaania niepodane. Szczeglnie powanym
dziaaniem niepodanym jest (zalena od dawki) oto-
Przeciwwskazania. Glikopeptydy s przeciwwskazane w ostrej niewydolnoci nerek, przy upoledzeniu suchu oraz w ciy.
Oritawacyna jest pochodn wankomycyny w III fazie
bada klinicznych. Wywodzc si od teikoplaniny dalbawancyn mona podawa raz na tydzie ze wzgldu
na jej bardzo powoln eliminacj.
11.3.1.3. Inne leki przeciwzakaeniowe

wpywajce na syntez
ciany komrkowej
Fosfomycyna jest antybiotykiem wyizolowanym z rnych
gatunkw Streptomyces. Dziaa bakteriobjczo na wiele
drobnoustrojw (antybiotyk o szerokim zakresie dziaania przeciwdrobnoustrojowego). Pod wzgldem chemicznym rni si zasadniczo od wszystkich innych antybiotykw. Zakres dziaania obejmuje gronkowce, a poza tym
paciorkowce oraz niektre drobnoustroje Gram-ujemne.
Fosfomycyna jako epoksyd pochodna struktury fosfoenolopirogronianu wie si nieodwracalnie z aktywnym
centrum enzymu, ktry katalizuje syntez kwasu N-acetylomuraminowego z UDP-N-acetyloglutaminy i fosfoenolopirogronianu. Hamuje w ten sposb pierwszy etap syntezy
peptydoglikanu.
Fosfomycyna przedostaje si do wntrza komrki bakteryjnej na drodze transportu aktywnego. Proces ten ulega
zaburzeniu przy wytwarzaniu si opornoci w trakcie leczenia.
Fosfomycyna przenika dobrze do tkanek, w tym take
do koci. Okres ptrwania w osoczu wynosi ok. 2 godz.
Wydalanie nastpuje prawie wycznie w postaci niezmienionej przez nerki.
Fosfomycyna suy jako antybiotyk rezerwowy w okrelonych zakaeniach, np. gronkowcami (zapalenie szpiku
i koci). Fosfomycyn podaje si w dawce 615 g/dzie
w formie infuzji doylnej. Doustnie stosuje si j w dawce 3 g w pojedynczej terapii nieskomplikowanych zakae
drg moczowych.
Jako dziaania niepodane stwierdzano zaburzenia czynnoci przewodu pokarmowego, ble gowy, zapalenia y,
podwyszenie aktywnoci enzymw wtrobowych w osoczu
oraz reakcje alergiczne.
2010-01-07 22:15:10
Z syntez mureiny interferuje rwnie stosowana

miejscowo bacytracyna, jak te cykloseryna, ktrej
prekursor teryzydon jest stosowany w leczeniu grulicy. Podczas gdy cykloseryna hamuje syntez pentapeptydu mureiny przez blokowanie wizania z Dalanylo-D-alanin, bacytracyna hamuje reaktywacj
lipidu C55 (zob. ryc. B 11.3-2).
11.3.2. rodki przeciwbakteryjne

hamujce syntez biaek
Chocia aminoglikozydy i tetracykliny nale do najstarszych antybiotykw, a makrolidy od dawna udowodniy swoje znaczenie w terapii, dokadny mechanizm interferencji tych zwizkw przeciw zakaeniom z biorcymi udzia w syntezie biaek rybosomami (zob. ryc. B 11.3-12) zosta wyjaniony dopiero
w ostatnim czasie.
Rybosomy skadaj si z wikszej i mniejszej podjednostki, ktre w bakteriach na skutek rnej sedymentacji daj si zrnicowa na 30S wzgldnie 50S.
Podjednostki 30S i 50S skadaj si take z wielu
skadnikw rybosomalnego RNA (rRNA) i biaek,
855
s zatem rybonukleoproteinami. Take te skadniki

s scharakteryzowane ze wzgldu na swoj sedymentacj (np. 16S-rRNA, 23S-RNA itd.). Pomimo takiej
samej funkcji wystpuj istotne rnice strukturalne
pomidzy rybosomami komrek czowieka i bakterii.
W zwizku z tym zaburzenie syntezy biaek czowieka stanowi jedynie rzadk przyczyn dziaania niepodanego.
W trakcie syntezy biaek informacja genetyczna
jest pocztkowo przepisywana z DNA na messenger-RNA (mRNA) (transkrypcja). W cytoplazmie
mRNA lub produkt jego rozkadu tworzy kompleks
z podjednostk 50S rybosomw i starterem tRNA
(formylometionylo-tRNA), do ktrego si potem
przycza podjednostka 30S. Bezbdne odczytanie
informacji genetycznej mRNA i utworzenie okrelonych biaek nastpuje na skutek przyczenia si
tRNA z odpowiednim antykodonem trzech nukleotydw do nastpnego trjnukleotydu mRNA (kodonu). Kady tRNA transportuje tylko specyczne dla
antykodonu, poczone kowalencyjnie aminokwasy.
Poczenie si aminokwasw dwch ssiednich czsteczek tRNA przy wyksztacaniu si acucha peptydowego (transacylowanie) nastpuje w aktywnym
centrum enzymu transferazy peptydylowej, ktry
doprowadza do prawidowej orientacji obydwu ami-
chorb zakanych
B 11
A. Normalny przebieg
aminokwasy
tRNA
1
4
1
50S
mRNA
30S
B. Miejsce dziaania zwizkw przeciwzakaeniowych

blokada kompleksu
inicjujcego
blokada interakcji
kodonu
i antykodonu
bd odczytywania
hamowanie
transacylowania
hamowanie
translokacji
linezolid
aminoglikozydy,
tetracykliny
aminoglikozydy
chloramfenikol,
streptogramina
makrolidy,
linkozamidy
Ryc. B 11.3-12. Wpyw zwizkw przeciwzakaeniowych na syntez biaka.
2010-01-07 22:15:10
856
nokwasw. Po przyczeniu kolejnych aminokwasw

do acucha peptydowego, tRNA szybko zwalnia
miejsce P i wraca do cytoplazmy, z kolei aminoacylo-tRNA ulega przesuniciu z miejsca A na miejsce P.
Proces ten nazywa si translokacj. Powstay w ten
sposb acuch peptydowy przechodzi przez tunel
podjednostki 50S na zewntrz.
Hamowanie syntezy biaek polega na przyczaniu si zwizkw przeciw zakaeniom do rRNA.
Interferowanie z kompleksem biaek rybosomw
ma co najwyej podrzdne znaczenie. W zalenoci
od lokalizacji miejsca wizania zwizki przeciwzakane zaburzaj:
kontrol dokadnego przyporzdkowania kodonu
i antykodonu (aminoglikozydy),
czenie si tRNA z akceptorem w kompleks inicjacyjny (linezolid),
transacylacj (transpeptydacja; chloramfenikol,
streptogramina) lub
przechodzenie nowo zsyntetyzowanego acucha
peptydowego przez tunel rRNA (translokacja; makrolidy).
Moliwe jest wzajemne zazbianie si tych mechanizmw, co jest powodem opornoci krzyowej.
11.3.2.1. Aminoglikozydy
Do aminoglikozydw (zob. tab. B 11.3-7) nale:
streptomycyna,
jak te antybiotyki
grupy neomycyny (neomycyna B, paromomycyna),
grupy kanamycyny-gentamycyny (amikacyna, gentamycyna, kanamycyna, netylmycyna i tobramycyna).
Aminoglikozydy s to substancje zawierajce struktury tri- lub tetrasacharydowe, ktre jako wspln
cz skadow maj streptamin lub pochodne streptaminy, szczeglnie 2-dezoksystreptamin.
Zakres dziaania. Z wyjtkiem streptomycyny grupa
ta ma szeroki zakres dziaania przeciwbakteryjnego,
midzy poszczeglnymi jej przedstawicielami wystpuje czciowa oporno krzyowa. Aminoglikozydy
dziaaj bakteriobjczo. Jako zwizki hydrolne,
z wyjtkiem komrek proksymalnej (pocztkowej)
czci cewki nerkowej (zob. poniej), nie mog wa-
ciwie wnika do komrek i rozmieszczaj si tylko

w przestrzeni pozakomrkowej. Z tego powodu dziaaj wycznie na drobnoustroje znajdujce si pozakomrkowo.
Klinicznie wane jest szczeglnie ich dziaanie
na Enterobacteriaceae, gronkowce oraz przy zastosowaniu nowych przedstawicieli grupy kanamycyna-gentamycyna grup bakterii Pseudomonas.
Paciorkowce i beztlenowce s najczciej oporne. Niewraliwe s te czsto drobnoustroje grupy
Haemophilus.
Mechanizm dziaania. W przypadku bakterii Gram-ujemnych, aminoglikozydy przechodz przez zlokalizowane w przestrzeni periplazmatycznej pory (tunele), a przez bony wewntrzne s transportowane
aktywnie. W komrkach bakteryjnych, oddziaujc
na podjednostk 30S rybosomu, powoduj kompleksowe zaburzenie syntezy biaka.
Aminoglikozdy cz si nieodwracalnie z dwiema
zasadami adeninowymi zlokalizowanymi przy fragmencie 16S-rRNA podjednostki 30S, ktre tworz intramolekularne wizanie rRNA. Zaburza to kontrol
zgodnoci kodonu i antykodonu ze wzgldu na wzajemne oddziaywanie zasad adeninowych z tRNA,
ktre transportuj aminokwasy. W nastpstwie tego
dochodzi do bdnego odczytu informacji i zostaj
wbudowane faszywe aminokwasy. Defekty biaek
enzymatycznych i strukturalnych (tzw. biaka nonsensowe) zapocztkuj nieodwracalne uszkodzenie
bon (zob. ryc. B 11.3-12).
Zostaje wwczas zablokowane wizanie si grupy N-formylotionylowej tRNA z podjednostk 30S
i zahamowany pocztek syntezy biaek. Ponadto dochodzi do zatrzymania przeduania pocztkowych
acuchw peptydw, poniewa nie s gromadzone
rwnie inne grupy aminoacylowe tRNA.
W przypadku niskich wartoci pH, np. przy ropniach, ograniczony jest aktywny wychwyt.
Powstawanie opornoci. Oporno na aminoglikozydy moe si wytwarza bardzo szybko, a polega
najczciej na tworzeniu si enzymw inaktywujcych aminoglikozydy. Transferazy acetylowe katalizuj acetylowanie grup aminowych, transferazy
adenylanowe i fosfotransferazy adenylowanie albo
fosforylowanie grup hydroksylowych. Informacja genetyczna o tych enzymach jest zlokalizowana w plazmidach.
Oporno dziedziczona na aminoglikozydy powstaje w wyniku mutacji chromosomalnej i prowadzi
do zmniejszonego powinowactwa rybosomalnego
miejsca wizania lub do zmian przepuszczalnoci
bon.
2010-01-07 22:15:10
857
Tabela B 11.3-7. Aminoglikozydy

Struktura chemiczna
OH
N
HO
H2N
H2N
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
streptomycyna
Strepto-Fatol,
StreptoHefa,
Streptomycyna,
Rotexmedica
2,5
neomycyna
Ma Myacyne,
NH2
NH2
HN
CH3
rednia
dawka
dzienna
15 mg/kg i.v.
OH
OH
Okres
ptrwania
(godz.)
O
O
OH
CH2OH
Grupa neomycyny
H2N
NH2
HO
O
HOH2C
OH
O
O
NH2
O
HO
ma 0,5%
NH2
OH
OH
Cysto-myacine N,
Uro-nebacetin N,
maks 15 mg/kg
do wkraplania
Vagicillin
21,15 mg
dopochwowo
NH2
chorb zakanych
OH
CHO
H3C
HO
B 11
NH2
H2N
NH2
paromomycyna
Humatin
1-2 g
doodbytniczo
kanamycna
Kanamycin-POS,
Kanamytrex,
Kana-Stulln,
Kan-Ophtal
ma do oczu
0,5%,
krople do oczu
5%
amikacyna
Amikacin Fresenius,
Biklin
NH2
HO
O
HOH2C
NH2
O
HO
OH
OH
OH
CH2OH
HO
NH2
OH
HO
NH2
O
HO
OH
OH
NH2
O
O
NH2
H2N
OH
CH2OH
OH
HO
NH2
O
HO
OH
10-15 mg/kg
i.v.
OH
O
H2N
2,3
NH2
O
NH
H2N
O
O
OH
CH2OH
OH
2010-01-07 22:15:10
858
Tabela B 11.3-7. Aminoglikozydy (kontynuacja)

Struktura chemiczna
OH
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
tobramycna
Gernebcin,
TOBRA-cell,
TOBI,
Tobramycin-mp
gentamycyna
(mieszanina C1, C1a i C2)
Gencin,
Genta-CT,
Gentamicin-ratiopharm,
Refobacin
2-3
3-6 mg/kg i.v.
netylmycyna
Certomycin
2,5
4-6 mg/kg i.v.
NH2
O
H2N
OH
OH
rednia
dawka
dzienna
2-10 mg/kg i.v.
NH2
O
O
NH2
H2N
Okres
ptrwania
(godz.)
OH
CH2OH
CH3
NH
O
H2N
CH3
OH
OH
NH
O
O
H2N
NH2
CH3
OH
CH3
gentamycyna C1
NH2
O
H2N
O
H2N
OH
OH
NH
O
NH
C2H5
CH3
OH
CH3
Poniewa beztlenowce nie gromadz aminoglikozydw, wystpuje u nich oporno pierwotna.

Farmakokinetyka. Aminoglikozydy przy podaniu
doustnym nie wchaniaj si z jelit i wykazuj jedynie dziaanie miejscowe. Po podaniu dominiowym
natomiast wchaniaj si szybko. Sabo wi si
z biakami krwi i sabo rwnie przenikaj do pynu mzgowo-rdzeniowego. Okres ptrwania wynosi ok. 2 godz., wydalanie nastpuje gwnie przez
przesczanie kbuszkowe. W zwizku z powyszym
u pacjentw z niewydolnoci nerek nastpuje zdecydowanie wolniejsza eliminacja aminoglikozydw, tak
wic w leczeniu systemowym ze wzgldu na wski zakres terapeutyczny (zob. poniej) naley odpowiednio dostosowywa dawkowanie.
Wybircze gromadzenie aminoglikozydw nastpuje w uchu wewntrznym oraz w korze nerek, ktre
s dla aminoglikozydw kompartmentem gbokim,
co pociga za sob moliwo wystpienia oto- i nefrotoksycznoci przy podaniu systemowym, a przez
to istotnie ogranicza ich stosowanie. Kumulacja

w nerkach polega na wchoniciu na drodze endocytozy przez komrki czci proksymalnej nefronu.
Poniewa wolna dyfuzja zwrotna z tkanek do krwi
jest moliwa, dopiero kiedy stenia aminoglikozydw w uchu wewntrznym i korze nerek przewysz
stenie w osoczu, stenie w osoczu na kocu przerwy w podawaniu lekw (poziom dolinowy) ma
szczeglne znaczenie.
Dziaanie niepodane. Przede wszystkim wspomniane ju powyej uszkodzenia nerwu VIII (ototoksyczno) oraz uszkodzenia nerek (nefrotoksyczno). Reaktywne formy tlenu bd tlenek azotu,
a take aktywacja przez kaspazy prowadz do uszkodzenia czuciowych komrek suchowych i komrek
nabonka cewki.
Uszkodzenia nerek dziki zdolnoci regeneracyjnej nabonka kanalikw s najczciej odwracalne,
natomiast spowodowane przez aminoglikozydy zaburzenia rwnowagi (gwnie po streptomycynie
2010-01-07 22:15:11
i gentamycynie) albo upoledzenie suchu (gwnie

po amikacynie) po pocztkowej fazie odwracalnej
staj si nieodwracalne przy kontynuowaniu leczenia.
Niebezpieczestwo tych uszkodze wzrasta proporcjonalnie do oglnej dawki oraz, jak ju wspomniano, do wysokoci poziomu dolinowego.
W celu uniknicia dziaania nefro- i ototoksycznego zaleca si, zwaszcza w przypadkach
szczeglnych (u noworodkw, u pacjentw z upoledzon funkcj nerek, przy podawaniu duych
dawek w wypadku zakae zagraajcych yciu),
monitorowanie stenia we krwi. Poziom dolinowy nie powinien przekracza wartoci podanych
w tab. B 11.3-8. Wykazano rwnie, e przy podawaniu jeden raz, dziennie dziaanie antybakteryjne
utrzymuje si, natomiast zmniejsza si toksyczno
aminoglikozydw.
Interakcje. Antybiotyki -laktamowe dziaaj synergistycznie z aminoglikozydami przez zwikszenie
ich pobierania przez komrk bakteryjn.
Leki ototoksyczne, np. diuretyki ptlowe, zwikszaj niebezpieczestwo uszkodzenia suchu, natomiast substancje nefrotoksyczne, np. amfoterycyna B
lub cisplatyna, zwikszaj nefrotoksyczno aminoglikozydw. Antybiotyki te nasilaj rwnie dziaanie lekw dziaajcych stabilizujco na pytk motoryczn.
Tab. B 11.3-8. Stenie terapeutyczne w osoczu przy pozajelitowym podaniu gentamycyny i jej pochodnych (przerwa pomidzy dawkowaniem 8 godzin)
Nazwa
midzynarodowa
Stenie w osoczu (mg/ml)

1 godz. po
pocztku infuzji
poziom dolinowy
nie przekracza
gentamycyna
netylmycyna
tobramycyna
4-8
2,0
amikacyna
15-25
10
11.3.2.1.1.
Streptomycyna
Streptomycyna wyizolowana ze Streptomyces griseus

jest drugim po penicylinie antybiotykiem wprowadzonym do lecznictwa. Chemicznie charakteryzuje
si wizaniem glikozydowym streptydyny z dwoma
cukrami (jeden z nich jest aminocukrem).
Ze wzgldu na szybkie wytwarzanie si opornoci wikszo drobnoustrojw jest oporna na streptomycyn z tego powodu stosuje si j jeszcze tylko
859
w grulicy. Oporno powstajc przede wszystkim

przy maym dawkowaniu mona opni przez podawanie streptomycyny w skojarzeniu z innymi lekami
przeciwgruliczymi (izoniazydem, pirazynamidem,
rifampicyn). W wikszoci przypadkw wystarcza
dawka dzienna 0,51 g dominiowo.
Streptomycyna ma istotnie wszy zakres dziaania leczniczego ni penicylina. Wiksze znaczenie
ni jej ostra toksyczno ma ju wspomniane niebezpieczestwo uszkodzenia VIII nerwu mzgowego, a w nastpstwie tego zaburzenia rwnowagi
i suchu przy duszym podawaniu. Mimo e nie ma
okrelonych granic dawek, ktre z pewnoci s niebezpieczne, jednak przy stosowaniu dawek dziennych l g i oglnej dawki 30 g mona nie spodziewa
si bardziej nasilonych reakcji toksycznych (tak
dugo jak nie wystpuj objawy nefro- lub kardiotoksycznoci). U starszych pacjentw oraz u pacjentw z niewydolnoci serca zagroenie jest istotnie
wiksze.
Innymi dziaaniami niepodanymi s: uczucie
zmczenia, zaburzenia wiadomoci, parestezje,
miejscowe podranienie skry oraz reakcje alergiczne. Z tego powodu personel medyczny powinien
w miar moliwoci unika bezporedniego kontaktu
ze streptomycyn.
Przeciwwskazania. Streptomycyna jest przeciwwskazana u pacjentw z zaburzeniami wydzielania,
u noworodkw i maych dzieci (ze wzgldu na podwyszon wraliwo VIII nerwu mzgowego) oraz
u kobiet w ciy.
Naley unika kojarzenia z innymi aminoglikozydami.
11.3.2.1.2.
chorb zakanych
B 11
Grupa neomycyny
Do tej podgrupy antybiotykw aminoglikozydowych

zalicza si neomycyn A, B i C, jak te paromomycyn. Zwizki te s zblione pod wzgldem budowy chemicznej trzy cukry zwizane glikozydowo
z 2-dezoksystreptamin s rwnie podobne w zakresie waciwoci farmakologicznych
Neomycyna ze wzgldu na du oto- i nefrotoksyczno jest stosowana wycznie miejscowo w zakaeniach skry, bon luzowych (np. pochwy i pcherza
moczowego) i oka. Wad jej jest jednak atwo wywoywania uczule.
Paromomycyna jest stosowana do dekontaminacji przewodu pokarmowego. Podaje si j ponadto
w amebiozie.
2010-01-07 22:15:11
860
11.3.2.1.3.
W antybiotykach grupy kanamycyny-gentamycyny

dwa aminocukry s zwizane z 2-dezoksystreptamin.
Kanamycyna, najstarszy przedstawiciel tej grupy, w zakresie dziaania przeciwbakteryjnego bardzo przypomina neomycyn. Ze wzgldu na ototoksyczno kanamycyn stosuje
si tylko miejscowo w zakaeniach narzdu wzroku.
Gentamycyna wytwarzana przez mikromonospory jest mieszanin trzech antybiotykw o szerokim

zakresie dziaania (gentamycyn C1, C1a i C1b).
Gentamycyna ma znaczenie przede wszystkim
ze wzgldu na swoje dziaanie na drobnoustroje
Gram-ujemne.
Ukadowe leczenie za pomoc gentamycyny
wskazane jest przy cikich zakaeniach (posocznica,
zapalenie wsierdzia, zapalenie szpiku kostnego), jeli nie ma moliwoci zastosowania leczenia z lepiej
tolerowanym antybiotykiem. Aminoglikozyd ten powinien by w tych stanach stosowany w kombinacji
z dziaajcym synergistycznie antybiotykiem -laktamowym (piperacylina lub jedna z cefalosporyn o szerokim zakresie dziaania).
Dawka pocztkowa wynosi, niezalenie od stanu
nerek, 1,52 mg/kg. Pniej naley pojedyncze dawkowanie oraz przerwy pomidzy dawkowaniem dostosowa do stanu nerek.
Dziaania niepodane odpowiadaj dziaaniom
innych dotychczas opisanych antybiotykw aminoglikozydowych, mimo e po gentamycynie s one
mniej nasilone.
W ciy przeciwwskazane jest systemowe stosowanie gentamycyny.
Gentamycyn stosuje si rwnie do miejscowego leczenia zakae oczu i zakae skry. W chirurgii koci stosuje si specjalne preparaty, np. cement
do koci.
Amikacyna jest psyntetycznym preparatem kanamycyny. Poniewa antybiotyk ten w mniejszym stopniu wpywa na enzymy, ktre s inaktywowane przez
inne aminoglikozydy, dziaa on, podobnie jak inni
przedstawiciele tej klasy, take czciowo na drobnoustroje oporne na inne aminoglikozydy. Amikacyn
stosuje si przede wszystkim w zakaeniach wywoanych przez Pseudomonas aeruginosa, Serratia
marcescens lub Proteus, jeli gentamycyna okazaa
si w tych przypadkach nieskuteczna. Dawka dzienna nie powinna przekracza 15 mg/kg (maksymalnie
1,5 g), a czas leczenia 10 dni.
Tobramycyna zostaa wyizolowana z ltratu hodowli

Streptomyces tenebrarius i wykazuje due podobiestwa strukturalne do kanamycyny. Gwnym wskazaniem s zakaenia Pseudomonas aeruginosa. Jest ona
take czsto skuteczna w stosunku do drobnoustrojw
opornych na gentamycyn i jest w zwizku z tym kojarzona, podobnie jak gentamycyna, z antybiotykami
-laktamowymi dziaajcymi na Pseudomonas.
Netylmycyna ma bardzo podobne waciwoci
do gentamycyny.
11.3.2.2. Tetracykliny
Tetracykliny (zob. tab. 11.3-9), ktrych cech charakterystyczn jest wsplny podstawowy szkielet
skadajcy si z 4 poczonych ze sob 6-czonowych piercieni, odrniaj si od siebie, jeeli chodzi o budow chemiczn, jedynie w zakresie rnych
podstawnikw przy piercieniach. Spord licznych
starszych antybiotykw o szerokim zakresie dziaania przeciwbakteryjnego wyizolowanych z rnych
gatunkw Streptomyces, a take ich psyntetycznych pochodnych znaczenie kliniczne oprcz samej
tetracykliny maj jeszcze tylko nastpujce tetracykliny:
doksycyklina,
minocyklina.
Nowym przedstawicielem tej klasy zwizkw jest:
tigecyklina, psyntetyczna pochodna minocykliny. (Ze wzgldu na podstawienie przy C-9 ugrupowania tetracyklin przez reszt glicynow, tigecyklina jest take przyporzdkowywana do podgrupy
glicylcyklin.
Zakres dziaania. Tetracykliny dziaaj bakteriostatycznie na bakterie Gram-dodatnie (paciorkowce, w tym take pneumokoki) oraz liczne Gramujemne (dwoinki rzeczki, jersinie, Francisella,
Haemophilus, Brucella, Bordatella pertussis
Campylobacter jejuni), a take krtki (Borrelia, krtek blady, Leptospira). Klinicznie wane jest ich dziaanie na drobnoustroje wewntrzkomrkowe (prtki,
riketsje i chlamydie).
Doksycyklina dziaa rwnie na Plasmodium falciparum, minocyklina natomiast przeciwko mikobakteriom.
Opornymi na dziaanie tetracyklin s grupy Enterobacter, Serratia i Pseudomonas aeruginosa. Ten-
2010-01-07 22:15:11
861
Tabela B 11.3-9. Tetracykliny

Struktura chemiczna
H3C
OH
OH O
OH
H
OH
O
Preparaty handlowe
tetracyklina
Achromycin, Tefilin,
Tetracyclin Heyl,
Tetracyclin Wolff itd
8-9
1-2 (doustnie)
doksycyklina
Doxycyclin-AL,
Doxycyclin-ratiopharm,
Doxycyclin STADA,
DoxyHEXAL itd
16
0,1-0,2
(doustnie)
minocykli
Minakne,
Minocyclin HEXAL,
Minocyclin-ratiopharm itd
minocykli
Tygacil
CONH2
Okres
ptrwania
(h)
Przecitna
dawka
dobowa (g)
OH
N(CH3) 2
OH O
OH
CONH2
0,2 (doustnie)
chorb zakanych
OH
Nazwa
midzynarodowa
0,05-0,1
(i.v.)
B 11
OH
H
H
CH3 OH N(CH3) 2
OH
N(CH3) 2
OH O
OH
OH
(H3C) 3C
CONH2
OH
N(CH3) 2
O
OH O
OH
NH
NH
O
N(CH3) 2
CONH2
40
OH
N(CH3) 2
dencja do powstawania opornoci w trakcie leczenia

jest nieznaczna.
Tigecyklina charakteryzuje si szerokim zakresem
dziaania, obejmujcym take MRSA, VISA i GREF.
Oporne s przedstawiciele Pseudomonas i Proteus.
Mechanizm dziaania. Mechanizm opornoci.
Tetracykliny hamuj syntez biaka, uniemoliwiajc
wizanie si grupy aminoacylowej tRNA do miejsc
akceptorowych rybosomw i w ten sposb hamuj
przeduanie si acuchw peptydowych (zob. ryc.
B 11.3-12). Maa toksyczno wynika z istotnie wikszego powinowactwa tetracyklin do rybosomw bakterii ni do komrek ssakw.
Do dziaania przeciwbakteryjnego niezbdne jest
odpowiednie wysokie stenie tetracyklin w bakteriach. W bakteriach Gram-ujemnych tetracykliny
przechodz przez pory w bonach zewntrznych,
a nastpnie za pomoc transportu aktywnego przez bony wewntrzne, ktry to transport
w przypadku bakterii opornych moe by zakco-
14-22
ny. Alternatywnie oporno na tetracyklin moe

by zwizana z transportem aktywnym (specycznym dla tetracyklin i pomp dla wielu zwizkw)
z komrek bakteryjnych na zewntrz lub polega
na zmianach strukturalnych miejsc wizania na rybosomach. Informacja genetyczna jest kodowana
na plazmidach.
Tigecyklina ze wzgldu na obszerny podstawnik
przy C-9 nie wykazuje adnego powinowactwa do specycznych dla tetracyklin pomp skierowanych na zewntrz, dlatego te drobnoustroje, w przeciwiestwie
do starszych tetracyklin, nie wykazuj na nie opornoci. Take przy mutacji miejsc wicych na rybosomach nie dochodzi do utraty aktywnoci.
Farmakokinetyka. Doksycyklina i minocyklina
wchaniaj si z jelit prawie cakowicie, natomiast
niewchaniajca si w wystarczajcym stopniu tigecyklina jest podawana w iniekcji i.v.
Tigecyklina wie si z biakami osocza w 68%.
Tetracykliny rozmieszczaj si w caym organizmie
2010-01-07 22:15:11
862
za wyjtkiem tkanki tuszczowej, jednake przenikanie do pynu mzgowo-rdzeniowego jest nieznaczne. W kociach tetracykliny s gromadzone
w formie kompleksu z wapniem. Tetracykliny ulegaj
w organizmie czciowej biotransformacji i s wydalane zarwno z ci, jak i przez nerki. Okres
ptrwania wynosi 1214 godz. przy czym w tym
relatywnie dugim czasie przebywania w organizmie uczestniczy prawdopodobnie proces krenia
jelitowo-wtrobowego. Tigecyklina jest wydalana
wolniej z kaem.
Wskazania. Ze wzgldu na zwikszajc si oporno u wielu szczepw bakterii tetracykliny straciy
swoje znaczenie przede wszystkim w klinice, jednake s one nadal rodkami z wyboru w leczeniu niegonokokowego zapalenia cewki moczowej oraz boreliozy. Poza tym doksycyklina i minocyklina s czsto
stosowane w ambulatoryjnym leczeniu zakae drg
oddechowych.
Wskazaniem do stosowania tigecykliny jest zakaenie skry, do ktrego nie mona zastosowa innych
rodkw przeciwzakanych.
Dawkowanie. Przecitne dawki dobowe zostay podane w tab. B 11.3-9.
Dziaania niepodane. Poniewa tetracykliny powoduj nieodwracalne zmiany zbw brzowawe
zabarwienie i hipoplazj szkliwa nie powinno si
ich podawa w czasie ciy oraz dzieciom do 8 roku
ycia. Jako inne dziaania niepodane obserwowano uczulenie na wiato z tworzeniem si rumienia
i obrzku na nasonecznionych czciach ciaa.
Rzadko wystpuj biegunki i wymioty. Cikie biegunki (przy Colitis pseudomembranacea) w wyniku
namnaania si wytwarzajcych toksyny drobnoustrojw Clostridium difcile, s rzadkie. Uszkodzenia wtroby wystpuj przy stosowaniu duych dawek, szczeglnie u kobiet w ciy. Reakcje alergiczne s rzadkie.
Podanie doustne lub doylne doksycykliny moe powodowa miejscowe podranienie (owrzodzenia przewodu pokarmowego lub podranienie y).
Interakcje. Wiele jonw metali (np. jony wapnia,
magnezu i elaza), a take cholestyramina zmniejszaj wchanianie tetracyklin. Wchanianie tetracyklin, ale nie doksycykliny i minocykliny, zmniejsza
si przy ich przyjmowaniu z mlekiem. Tetracykliny
wzmagaj dziaanie pochodnych kumaryny oraz sulfonylomocznika, ponadto zwikszaj toksyczno
metotreksatu i cyklosporyny. Wskutek zaburzenia
wzrostu bakterii w przewodzie pokarmowym, ktre
przez rozszczepienie koniugatw przyczyniaj si

istotnie do upoledzenie krenia jelitowo-wtrobowego eskich hormonw pciowych naley si
liczy z niepewnym dziaaniem doustnych rodkw
antykoncepcyjnych.
Przeciwwskazania. Tetracykliny s przeciwwskazane przy cikim uszkodzeniu wtroby lub nerek,
w ciy, a take u dzieci poniej 8 roku ycia.
11.3.2.3. Makrolidy i analogi

Do makrolidw (grupa erytromycyny, zob. tab. B
11.3-10) nale rodki przeciwzakaeniowe o budowie zoonej, zawierajce 1416-czonowe piercienie -laktamowe poczone wizaniem glikozydowym z czsteczk cukru. Pierwszy przedstawiciel tej grupy lekw zosta wyizolowany z gatunku
Streptomyces, a nastpnie zmodykowany psyntetycznie. Take jednakowo dziaajce azalidy i ketolidy, chocia nie pasuj cakowicie pod wzgldem chemicznym, s zaliczane do makrolidw. W przypadku
zakae bakteryjnych stosowane s nastpujce leki
nalece do tej grupy:
erytromycyna,
klarytromycyna,
roksytromycyna,
spiramycyna,
a poza tym:
azalid azytromycyna,
ketolid telitromycyna.
W przypadku telitromycyny grupa ketonowa L-kladinozy i podstawnik karbamidowy s wprowadzone
w pozycje C-11 i C-12.
Dziaanie. Makrolidy dziaaj bakteriostatycznie na
drobnoustroje tlenowe (np. streptokoki), a take na
Gram-dodatnie beztlenowce (Bacillus anthracis, Propionibakterium) i niektre Gram-ujemne
(Legionella, Bordatella, Haemophilus) oraz bakterie
wewntrzkomrkowe (listerie, mykoplazmy, chlamydie). Wykazuj one rwnie umiarkowanie silne
dziaanie przeciwko Toxoplasma gondii. Najnowsze
zwizki klarytromycyna, roksytromycyna, azytromycyna i telitromycyna w wyszych steniach dziaaj
czciowo bakteriobjczo. Spiramycyna dziaa na-
2010-01-07 22:15:12
863
Tabela B 11.3-10. Makrolidy i analogi

Struktura chemiczna
H3C H3C OH
O
HO
HO
H3C
H3C
H3C
HO
HO
H3C
H3C
O
H3C
C
CH3 2H5
O
OH
N(CH3) 2
HO
HO
O H3C
H3C
OCH3
O
H3C
C
CH3 2H5
O
OH
N(CH3) 2
0,5-1
klarytromycyna
Biaxin HP,
Clarithromycin HEXAL,
Clarithromycin-ratiopharm,
Klacid
roksytromycyna
roxidura,
RoxiHEXAL,
Roxithromycin-ratiopharm,
Roxithromycin STADA
6-16
0,3
telitromycyna
Ketek
2-3
0,8
OH
H3C OCH3
H3C H3C OH
N
48-96
B 11
CH3
O
CH3
OH
N(CH3) 2
1,5-2
CH3
O
CH3
HO H3C
H3CO CH3 C2H5
O
1-2
OH
H3C OCH3
H3C
H3C
Azithromycin AWD,
Azithromycin-rathiopharm,
Ultreon,
Zithromax
H3C H3C OH
O
azytromycyna
rednia
dawka
dzienna (g)
OH
H3C OCH3
H3C H3C OH
N
EryHEXAL,
Erythromycin-ratiopharm,
Erythromycin STADA,
Infectomycin
Okres
ptrwania
(godz.)
CH3
O
CH3
OH
N(CH3) 2
erytromycyna
O
H3C
CH3 C2H5
O
Preparaty handlowe
chorb zakanych
Nazwa
midzynarodowa
O
CH3
O
CH3
OH
H3C OCH3
N
N
H3C N O CH3
O
O
H3CO H3C C H
CH3 2 5
H3C
H3C
O
O
O
O
CH3
CH3
N(CH3) 2
2010-01-07 22:15:12
864
Tabela B 11.3-10. Makrolidy i analogi (kontynuacja)

Struktura chemiczna
N(CH3) 2
O
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
spiramycyna
Rovamycine
Selectomycin
CH3
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna (g)
3-4
6-9 mln IU
CH3
H3CO
O
H3C
CHO
OH
O
OH
HO CH3
N(CH3) 2
OH
CH3
CH3
tomiast sabiej ni inne makrolidy i z tego powodu

jest stosowana wycznie w zakaeniach Toxoplasma
gondii, i to z niezbyt zadowalajcym skutkiem.
Mechanizm dziaania. Antybiotyki makrolidowe
hamuj syntez biaek w fazie elongacji (wyduania)
na skutek odwracalnego wizania do fragmentu 23S-rRNA podjednostki 50S rybosomw. Miejsce wizania ley w bezporedniej bliskoci centrum transferazy peptydowej. Poczony z tRNA acuch peptydowy nie moe dotrze z akceptorw na donatory
(zob. ryc. B 11.3-12), poniewa makrolidy hamuj
kana rybosomalny, przez ktry powstajcy peptyd
musi przej w procesie translokacji. Ponadto blokada tunelu moe prowadzi do rozerwania acucha
peptydowego.
Oporno. Rozwj opornoci na makrolidy polega
na nasileniu transportu leku z komrki na zewntrz
lub indukcji enzymw, ktr metyluj miejsce wizania lub hydrolitycznie rozrywaj piercie makrolidowy. W przypadku telitromycyny nasilone dziaanie
skierowanej na zewntrz pompy i zmiany strukturalne miejsca wizania maj mniejsze znaczenie ni
w przypadku innych przedstawicieli tej grupy lekw.
Czciowe nakadanie si miejsca wizania makrolidw z centrum transferazy peptydowej, ktre
jest blokowane przez linkozamidy, chloramfenikol,
oksazolidon i streptogramin (zob. poniej), prowadzi do wytworzenia opornoci krzyowej pomidzy
tymi chemioterapeutykami.
Erytromycyna jest inaktywowana w kwanym rodowisku soku odkowego przez oddzielenie wody
oraz czciowe przeksztacenie ukadu acuchowego (zob. ryc. B 11.3-13). W celu poprawienia wchaniania przy podawaniu doustnym stosuje si makrolidy w formie estrw (np. ester etylobursztynianowy).
Okres ptrwania wynosi 1,53 godz. Eliminacja nastpuje gwnie przez biotransformacj i wydzielanie
z ci albo z kaem.
Nowi przedstawiciele tej grupy antybiotykw
(zob. tab. B 11.3-10): klarytromycyna, roksytromycyna, azytromycyna i telitromycyna odrniaj si
od erytromycyny wiksz kwasoopornoci, nastpstwem czego jest ich lepsza wchanialno. Wiksza
kwasooporno jest spowodowana przez modykacj
czsteczki przy C-7 lub C-10, co zapobiega tworzeniu
si ketalw. Dalsza rnica w stosunku do starszych
makrolidw polega na ich wolniejszej eliminacji,
co umoliwia zmniejszenie podawanej jednorazowo
dawki dobowej. Nowe makrolidy s eliminowane
przede wszystkim przez biotransformacj, przy czym
w przyypadku klarytromycyny metabolit (hydroksyklarytromycyna) jest rwnie aktywny antybakteryj-
OH
CH3
O
HO
HO
CH3
H3C
erytromycyna
Farmakokinetyka. Korzystn cech wszystkich makrolidw jest znakomita penetracja do tkanek, w tym
rwnie do makrofagw. Nie dotyczy to jednak niestety pynu mzgowo-rdzeniowego.
H+
H2O
H3C
CH3
H3C
anhydrohemiketal
erytromycyny
Ryc. B 11.3-13. Przeksztacenie chemiczne erytromycyny w niskich wartociach pH (kwasowraliwo).
2010-01-07 22:15:12
Wskazania. Makrolidy (z wyjtkiem spiramycyny)

s wskazane w zakaeniach drobnoustrojami Gramdodatnimi przede wszystkim w przypadku wystpowania opornoci i uczule na penicyliny. S one
szczeglnie zalecane do leczenia zapale puc wywoanych przez mikoplazmy i legionelle oraz w leczeniu
chorb przenoszonych drog pciow (nierzeczkowe zapalenie cewki moczowej, rzeczka, kia, wrzd
mikki). Azytromycyna umoliwia po raz pierwszy
wyleczenie zapalenia cewki moczowej wywoanej przez chlamydie za pomoc jednej dawki leku.
Klarytromycyna jest stosowana do eradykacji H. pylori. Ze wzgldu na korzystne waciwoci farmakokinetyczne nowe makrolidy powinny by stosowane
w pierwszej kolejnoci.
Spiramycyna jest stosowana do leczenia toksoplazmozy u kobiet w ciy.
Dawkowanie. rednie dawki dzienne s przedstawione w tab. B.11.3-10.
Dziaania niepodane. Dziaania niepodane s
oglnie nieznaczne. Zaburzenia odkowo-jelitowe
(nudnoci, biegunki, ble w grnej czci brzucha)
mog by spowodowane zaburzeniem rwnowagi
ory jelitowej, a w przypadku erytromycyny przez
jej dziaanie jako agonisty motyliny. Zaburzenia te
rzadziej wystpuj przy stosowaniu nowych pochodnych. Obserwowano take zwikszenie stenia transaminaz we krwi, wyduenie odcinka QT w EKG,
reakcje nadwraliwoci, a po przedawkowaniu odwracaln guchot. W przypadku telitromycyny moe
doj do rzekomoboniastego zapalenie jelita grubego
i zaburze widzenia.
Interakcje. Makrolidy, a take telitromycyna hamuj enzymy CYP3A4. W zwizku z tym hamuj m.in.
biotransformacj teoliny, pochodnych kumaryny,
statyn, antagonistw NFAT, benzodiazepin i analgetykw opioidowych. Eliminacja digoksyny jest rwnie zwolniona w wyniku interferencji z enzymami
w jelitach. Jednoczesne podanie terfenadyny, difenhydraminy i cizapridu moe powodowa niemiarowoci komorowe, czne podanie inhibitorw reduktazy HMG-Co powoduje rabdomioliz, a czne zastosowanie ergotaminy wzmoenie dziaania zwajcego naczynia. Makrolidy zwikszaj dostpno
biologiczn cyklosporyny i opniaj jej eliminacj,
w nastpstwie czego zwikszaj jej hepatotoksyczno, nefrotoksyczno i neurotoksyczno.

Stenie telitromycyny w osoczu moe by zmniejszone o 80%, przez rifampicyn, przez indukcj enzymatyczn, a zwikszone przez inhibitor CYP itrakonazol.
Ryzyko interakcji w przypadku azytromycyny jest
wyjtkowo mae.
11.3.2.4. Chloramfenikol
Chloramfenikol jest antybiotykiem stosowanym
w zapaleniu bakteryjnym opon mzgowych (wywoanym przez H. inuenzae, Neisseria meningitis, paciorkowce typu B), w zakaeniach wywoanych przez
Salmonella typhi i paratyphi, a take przez riketsje.
Poza tym jest on stosowaniu w chorobach oczu.
Chloramfenikol dziaa z reguy bakteriostatycznie.
Mechanizm dziaania. Mechanizm dziaania polega na wizaniu si z centrum aktywnym transferazy
peptydylowej i hamowaniu enzymatycznym syntezy
biaek (zob. ryc. B 11.3-12).
chorb zakanych
nie. Ze wzgldu na lepsze wchanianie i wolniejsz

eliminacj przy stosowaniu nowych makrolidw uzyskuje si wiksze stenia substancji czynnej w tkankach ni w wypadku erytromycyny.
865
B 11
Oporno. Kodowana w plazmidach oporno na

chloramfenikol wynika gwnie z indukcji acetylotransferaz, powodujcych estrykacj grup hydroksylowych.
Farmakokinetyka. Po podaniu doustnym chloramfenikol wchania si prawie cakowicie z jelit.
Przenika atwo do tkanek i tam uzyskuje due stenia. Ze wzgldu na du lipolno przenika dobrze
do OUN. W wikszoci ulega sprzganiu z kwasem
glukuronowym, a metabolity s wydalane przez nerki. Okres ptrwania wynosi 1,54 godz.
Wskazania. Dawkowanie. Chloramfenikol jest antybiotykiem rezerwowym i jest stosowany do leczenia
duru brzusznego, paradurw i bakteryjnych zapale
opon mzgowych wywoanych przez drobnoustroje
wraliwe na chloramfenikol, kiedy nie mona zastosowa innych lepiej tolerowalnych rodkw przeciwbakteryjnych. Ponadto jest on stosowany miejscowo
w chorobach oczu.
Przecitna dawka dobowa wynosi 40 (80) mg/kg
doustnie. Stenie we krwi powinno wynosi 10
20 g/ml, czas stosowania nie powinien przekracza
14 dni.
Dziaania niepodane. Przy waciwym dawkowaniu i uwzgldnianiu przeciwwskaza dziaania nie-
2010-01-07 22:15:13
866
podane wystpuj stosunkowo rzadko, ale s wyjtkowo powane. Bardzo grone s uszkodzenia
szpiku kostnego. Rozrnia si wrd nich:
uszkodzenie szpiku kostnego dotyczce wszystkich
komrek (panmielopatia), ktre moe zakoczy
si mierci; jest to zaburzenie w duej mierze niezalene cile od dawki, najczciej nieodwracalne,
ktrego podoem jest reakcja alergiczna (za czynnik wyzwalajcy uwaa si rodnik nitrobenzylowy
czsteczki chloramfenikolu),
uszkodzenie szpiku zalene od dawki, odwracalne,
dotyczce wytwarzania erytrocytw oraz upoledzenia leukopoezy w wyniku zahamowania syntezy biaka mitochondrialnego w komrkach gospodarza; uszkodzenie szpiku tego typu wystpuje
czciej przy steniu we krwi >25 g/ml.
U wczeniakw i noworodkw przy przedawkowaniu
chloramfenikolu wystpuje tzw. gray syndrom (syndrom
szarego dziecka), objawiajcy si wymiotami, sinic,
wzdciem brzucha oraz zapaci obwodow i koczcy si
zazwyczaj mierci. Przyczyn tego cikiego powikania
jest niedostateczna aktywno transferazy glukuronylowej
u noworodkw. Chloramfenikol nie moe by z tego powodu w odpowiednim stopniu sprzgany z kwasem glukuronowym. Niezmieniony chloramfenikol nie moe by
w wystarczajcym stopniu wydalany przez nerki z moczem. W razie podawania wikszych dawek u noworodkw
dochodzi z tego powodu do utrzymywania si wysokiego
stenia przez dugi czas.
OH
CH2OH
O2N
HN
CHCl2
O
chloramfenikol
Interakcje. Na skutek zahamowania enzymu cytochromu P-450 (CYP) chloramfenikol wzmaga dziaanie fenytoiny, pochodnych kumaryny i pochodnych
mocznika. Ponadto zwiksza toksyczno metotreksatu. Barbiturany, fenytoina i rifampicyna przyspieszaj metabolizm chloramfenikolu.
11.3.2.5. Linkozamidy
Z grupy linkozamidw stosuje si obecnie w lecznictwie jedynie klindamycyn. Zakres jej dziaania
odpowiada zakresowi makrolidw. Podstawowe znaczenie ma dziaanie na gronkowce i Gram-ujemne
paeczki beztlenowe.
Mechanizm dziaania, oporno. Punkt uchwytu
klindamycyny w znacznym stopniu jest taki sam jak
w przypadku chloramfenikolu.
Podczas leczenia linkozamidami rzadko wytwarza
si oporno. W stosunku do makrolidw wystpuje
czciowa oporno krzyowa ze wzgldu na pokrywanie si miejsc wicych na rybosomach dla lekw
przeciwzakanych nalecych do obydwu grup (zob.
ryc. B 11.3-12).
Farmakokinetyka. Po podaniu doustnym klindamycyna wchania si w 8090%. Przenika atwo do tkanek, zwaszcza do koci, uzyskujc tam due stenia.
Okres ptrwania wynosi 2,5 godz. Klindamycyna
jest w znacznym stopniu metabolizowana, metabolity dziaaj czciowo przeciwbakteryjnie. Wydalanie
nastpuje przez nerki oraz z kaem.
Wskazania. Dawkowanie. Klindamycyn zalicza si
do antybiotykw rezerwowych, podaje si j w zakaeniach wywoanych przez beztlenowce oraz przez
gronkowce, jeeli nie mona podawa penicylin i makrolidw. Stosuje si j rwnie miejscowo w acne
vulgaris (trdziku pospolitym) oraz cznie z pirymetamin w leczeniu toksoplazmozy w AIDS.
Dawkowanie wynosi 0,61,2 g dziennie. W przypadku upoledzenia funkcji nerek lub wtroby dawki
naley zmniejszy do jednej czwartej lub do poowy.
Dziaania niepodane. Do dziaa niepodanych
nale zaburzenia odkowo-jelitowe (biegunki,
nudnoci). Obserwowane s take zagraajce yciu
rzekomoboniaste zapalenia jelita grubego wymaga-
CH3
H7C3
Cl
NH
O
CH3
OH
H3CS
OH
OH
Przeciwwskazania. Chloramfenikol jest przeciwwskazany przy uszkodzeniu szpiku kostnego oraz

w cikich uszkodzeniach wtroby.
klindamycyna
2010-01-07 22:15:13
Interakcje. Klindamycyna wzmaga efekt zwiotczajcy lekw zmniejszajcych napicie mini prkowanych.
11.3.2.6. Kwas fusydowy

Kwas fusydowy dziaa bakteriostatycznie szczeglnie
na gronkowce. Drobnoustroje wytwarzajce penicylinazy oraz MRSA s rwnie wraliwe na kwas
fusydowy. Dziaanie polega na hamowania syntezy
biaek. Nie wystpuje oporno krzyowa w stosunku
do innych antybiotykw.
Po podaniu doustnym kwas fusydowy wchania
si wolno. Wizanie z biakami osocza przekracza
90%. Przenikanie do tkanek jest dobre. Eliminacja
nastpuje gwnie na skutek biotransformacji do nieaktywnych metabolitw, ktre s wydalane z ci.
Okres ptrwania wynosi 5 godz.
Kwas fusydowy jest wskazany do leczenia zakae wywoanych przez gronkowce, tylko wtedy, gdy
nie jest moliwe podanie innych antybiotykw.
Dawka dzienna wynosi l,5 (3) g. W zakaeniach
skry kwas fusydowy moe by stosowany rwnie
miejscowo w postaci maci, pudru i elu zawierajcych substancj czynn w steniu 2%.
Jako dziaania niepodane przy podawaniu systemowym mog wystpi zaburzenia odkowo-jelitowe, w rzadkich przypadkach take zaburzeniej
czynnoci wtroby.
H3C
H3C
H
HO
CH3 CH3
H
HO
COOH
OCOCH3
teza biaek. Pierwszym przedstawicielem tej grupy

jest linezolid.
Dziaanie. Oksazolidynony dziaaj wycznie na
bakterie Gram-dodatnie (paciorkowce wczajc w to pneumokoki i gronkowce). Najwaniejsze
jest dziaanie przeciwko drobnoustrojom, w stosunku do ktrych inne chemioterapeutyki s oporne.
Nie wystpuje oporno krzyowa w stosunku do innych lekw przeciwzakaeniowych, hamowany bdzie take wzrost szczepw opornych na metycylin
i glikopeptydy (MRSA, VISA, GREF).
Mechanizm dziaania. Oksazolidynony oddziauj
na bardzo wczesn faz syntezy biaek. Przez wizanie si z miejscem donorowym podjednostki 50S
rybosomu w bezporednim ssiedztwie centrum
transferazy peptydylowej oksazolidynony uniemoliwiaj poczenie si z kompleksem podjednostek
30S- i 50S mRNA, a take formylometylo-tRNA
(zob. ryc. B 11.3-12).
Oporno. Bardzo wolno narastajca oporno in vitro pozwala oczekiwa podobnie wolno wytwarzanej
opornoci in vivo. Jednake znana jest mutacja 23S-rRNA, ktra prowadzi do rozwoju opornoci.
chorb zakanych
jce natychmiastowego przerwania leczenia. W rzadkich przypadkach mog wystpowa leukopenie

i uszkodzenia wtroby.
867
B 11
Farmakokinetyka. Po podaniu doustnym linezolid

wchania si cakowicie z przewodu pokarmowego.
Obecno pokarmu jedynie nieznacznie opnia proces wchaniania. Wizanie z biakami osocza wynosi
31%, penetracja do tkanek jest dobra, szczeglnie
wysokie stenia leku wystpuj w pucach. Piercie
morfolinowy ulega zalenemu od CYP rozkadowi
oksydacyjnemu, niezmieniony linezolid oraz jego
metabolity s wydalane przez nerki z moczem. Okres
ptrwania wynosi 57 godz.
Wskazania i dawkowanie. Linezolid jest stosowany
w leczeniu zapale puc oraz zakae skry i tkanek
mikkich wywoanych przez bakterie Gram-dodatnie.
CH3
H
CH3
O
kwas fusydowy
O
H3C
NH
F
N
11.3.2.7. Oksazolidynony
linezolid
Oksazolidynony s kolejn grup chemioterapeutykw, dla ktrych punktem uchwytu dziaania jest syn-
2010-01-07 22:15:13
868
Dawkowanie doustne dwa razy dziennie po 600 mg

albo doylnie.
Dziaania niepodane. Wedug dotychczasowych
dowiadcze linezolid jest oglnie dobrze tolerowany, jednake ze wzgldu na moliwo wystpowania
mielosupresji zalecane s kontrole krwi.
Interakcje. Linezolid hamuje odwracalnie monoaminooksydaz (MAO) A i B, jednake jak dotychczas
nie zaobserwowano klinicznych nastpstw tego dziaania. Cytochromy nie s hamowane przez linezolid.
11.3.2.8. Streptograminy
Przeciwko drobnoustrojom Gram-dodatnim dziaaj
streptograminy (inne okrelenie to prystynamycyny).
Streptogramin A (wielonienasycony makrolakton)
i streptogramin B (cykliczny makropeptyd) stwierdzono w paciorkowcach, gdzie wystpuj w stosunku 7:3. Ze wzgldu na bardzo sab rozpuszczalno
w wodzie nadaj si do terapii w niewielkim stopniu.
Pozajelitowo stosowane s psyntetyczne pochodne:
lis. Preparaty zoone wykazuj szybkie dziaanie

bakteriobjcze, co zapobiega powstawaniu opornoci.
Farmakokinetyka. Przy podaniu doustnym streptogramin nie uzyskuje si ich wystarczajcej biodostpnoci. Penetracja do tkanek jest dobra, jednak
nie przenikaj do pynu mzgowo-rdzeniowego. Oba
zwizki s w znacznym stopniu metabolizowane.
Przy uszkodzeniu wtroby stenia streptogramin
wyranie wzrastaj. Okres ptrwania kwinuprystyny
wynosi ok. 60 min, dalfoprystyny 30 min.
Wskazania. Dawkowanie. Wskazaniami dla streptogramin s zakaenia wieloopornymi gronkowcaimi,
enterokokami i pneumokokami.
Dawka dzienna wynosi 15 mg/kg i jest podawana
i.v. w 23 pojedynczych dawkach.
Dziaania niepodane. Najczstszymi dziaaniami
niepodanymi s nudnoci, wymioty i wysypki skrne. Moe rwnie doj do miejscowego podranienia y oraz zwikszenia stenia bilirubiny we krwi.
Interakcje. Streptograminy interferuj w rozkadzie
lekw przez CYP3A4 i z tego powodu przy jedno-
dalfoprystyna (pochodna streptograminy A),

O
kwinuprystyna (pochodna streptograminy B).
OH
NH
Jako zwizki pojedyncze wykazuj sab aktywno,

jednak w cznym zestawieniu w stosunku 7:3 dziaaj synergistycznie przeciwko drobnoustrojom Gramdodatnim, m.in. gronkowcom opornym na penicylin
i wankomycyn oraz enterokokom. Do zakresu dziaania przeciwbakteryjnego nale rwnie legionelle,
chlamydie i mikoplazmy.
H3C
O
O
(H3C) 2HC
(H5C2) 2N
CH3
N
O
S
O
dalfoprystyna
Mechanizm dziaania. Analiza trjwymiarowej

struktury kompleksu streptogramina-rybosomy wyjania mechanizm dziaania i efekt synergistyczny
obydwu chemioterapeutykw. Oddziaywanie hydrofobowe piercienia laktonowego i reszty izopropylowej dalfoprystyny z aminokwasami, lipolnego
miejsca wizania centrum transferazy peptydylowej,
stabilizuje wizanie kwinuprystyny do centrum aktywnego enzymu w pobliu wejcia do tunelu, przez
ktry wychodzi z rybosomu acuch peptydowy.
Miejsce wizania streptograminy pokrywa si czciowo z chloramfenikolem/klinadmycyn i makrolidami.
CH3
O
C2H5 O
CH3 O
HN
O
O
N
O
NH
N(CH3) 2
NH
OH
kwinuprystyna
Oporno. Pierwotna oporno wystpuje w wikszoci szczepw H. inuenzae i Enterococcus faeca-
2010-01-07 22:15:14
Przeciwwskazania. Cikie uszkodzenie wtroby

oraz cia stanowi przeciwwskazania. Naley zachowa szczegln ostrono przy podawaniu lekw wyduajcych odcinek QT w EKG.
11.3.3.
dziaajce na kwasy
nukleinowe
11.3.3.1. Fluorochinolony i ich analogi

(inhibitory gyrazy)
Przeciwbakteryjnie dziaajce kwasy chinolonokarbonowe i ich analogi s inhibitorami podjednostki
A gyrazy DNA (zob. poniej) i z tego powodu okrelane s jako inhibitory gyrazy. Zwizki te dziaaj
bakteriobjczo. Poniewa nowsze substancje cechuj
si znacznie lepszym dziaaniem, starsze, nieuorowane inhibitory pierwszej generacji straciy w duej
mierze na znaczeniu. Jednak w ostatnich latach wiele
nowych uorochinolonw musiao zosta wycofanych z obrotu ze wzgldu na ich zagraajce yciu
dziaanie kardio- i hepatotoksyczne. Te rzadkie dziaania niepodane zostay dostrzeone dopiero przy
powszechnym uyciu tych substancji ju po ich zarejestrowaniu.
Inhibitory pierwszej generacji charakteryzuj si wskim
zakresem dziaania, sabsz aktywnoci, niekorzystnymi
waciwociami farmakokinetycznymi i atwym wytwarzaniem opornoci na ich dziaanie. Prototypem tej grupy
zwizkw jest kwas nalidyksowy; analogami s cinoksacyna i kwas pipemidowy. Stenia dziaajce przeciwbakteryjnie uzyskuje si tylko w moczu, dlatego zwizki te nadaj si jedynie do stosowania w leczeniu ostrych zakae
drg moczowych.
Z tego wzgldu poniej omwiono tylko inhibitory

gyrazy drugiej generacji, ktre bez wyjtku s zwizkami uorowanymi (uorochinolony), oraz wystpujce w tej grupie rnice.
Zalenoci midzy struktur a dziaaniem. Inhibitory gyrazy drugiej generacji s zazwyczaj kwasami chinolino-4-on-3-karboksylowymi, jednak enoksacyna jest pochodn naftyriny (zob. tab. B 11.3-11
i ryc. B 11.3-14). Obecno piercienia piperazynowego lub N-metylopiperazynowego przy C-7
jest istotna dla wystpienia aktywnoci przeciw bakteriom z rodzaju Pseudomonas. Podstawienie atomu
uoru przy C-6 zwiksza zdolno penetracji do komrki bakteryjnej i przez to znacznie si dziaania.
Przede wszystkim jednak, poza podstawieniem atomu uoru, zamiana podstawnika etylowego przy N-1
na grup cyklopropylow, zwiksza zakres dziaania
o niektre Gram-dodatnie tlenowce. W wyniku modykacji podstawnika przy N-1, jak rwnie przez
wprowadzenia grupy metoksy przy C-8, uzyskuje si
inhibitory gyrazy, ktre wykazuj gwnie aktywno
przeciw bakteriom Gram-dodatnim, jednak zakres
dziaania tych nowszych chinolonw obejmuje rwnie nieposiadajce ciany komrkowej (atypowe)
bakterie i beztlenowce.
Klasyfikacja. W grupie nowoczesnych inhibitorw
gyrazy (zob. tab. B 11.3-11) rozrnia si cztery grupy, rnice si pod wzgldem zakresu dziaania, siy
dziaania, penetracji do tkanek i powstawania opornoci na dziaanie. Mimo niejednoznacznego rozgraniczenia poszczeglnych grup, wydaje si, e uzasadniony jest nastpujcy podzia:
Grupa 1: Leki stosowane w zakaeniach drg
moczowych. Do tej grupy dziaajcej gwnie przeciw enterobakteriom (wczajc w to Pseudomonas
aeruginosa paeczk ropy bkitnej) oprcz
gwnej substancji inhibitorw gyrazy 2 generacji noroksacyny naley take enoksacyna
(Enoxor). Ze wzgldu na sab penetracj do tkanek nadaj si wycznie w leczeniu zakae drg
moczowych.
chorb zakanych
czesnym podaniu np. cyklosporyny, innych lekw

przeciw retrowirusom oraz benzodiazepin moe doj
do podwyszenia stenia tych lekw we krwi.
869
B 11
Grupa 2: Standardowe chinolony cyprooksacyna i ooksacyna charakteryzuj si, w porwnaniu ze zwizkami grupy l, silniejszym dziaaniem
wizanie z gyraz,
kompleksy chelatowe
z kationami
nasilona
aktywno
O
F
aktywno przeciw
Pseudomonas,
R
rozkad
metaboliczny,
interakcja z teofilin
6
7
O
OH
N
R
aktywno,
interakcja
z teofilin
farmakokinetyka, aktywno przeciw

beztlenowcom, fototoksyczno
Ryc. B 11.3-14. Zalenoci pomidzy struktur a dziaaniem inhibitorw gyrazy.
2010-01-07 22:15:14
870
Tabela B 11.3-11. Inhibitory gyrazy

Struktura chemiczna
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna (g)
norfloksacyna
Firin,
Norflosal,
Norfloxacin-ratiopharm,
Norfloxacin STADA
3-4
0,8
enoksacyna
Enoxor
4-6
0,4
cyprofloksacyna
Ciprobay,
Ciprofloxacin-ratiopharm,
Ciprofloxacin STADA,
CiproHEXAL
3-5
0,5-1
ofloksacyna
OfloHEXAL,
Oflaxin-ratiopharm,
Oflaxin STADA,
Tarivid
6-7
0,2-0,4
lewofloksacyna
Tavanic
6-8
0,25-0,5
moksyfloksacyna
Actimax,
Avalox
12
0,4
Grupa 1
C2H5
HN
N
COOH
O
C2H5
HN
N
COOH
O
Grupa 2
HN
N
COOH
O
H 3C
CH3
O
N
COOH
O
Grupa 3
H 3C
CH3
N
N
COOH
O
Grupa 4
H
OCH3
N
HN
H
F
COOH
O
i szerszym zakresem dziaania, ktre obejmuje

drobnoustroje Gram-ujemne (bakterie z rodzaju
Haemophilus i Salmonella, w przypadku cyprooksacyny dodatkowo bakterie z rodzaju Pseudomonas).
Natomiast aktywno przeciw gronkowcom, pacior-
kowcom i bakteriom nieposiadajcym ciany komrkowej jest nieznaczna.

Grupa 3: W porwnaniu ze standardowymi chinolonami lewooksacyn, aktywny enancjomer ook-
2010-01-07 22:15:14
sacyny, wskutek duego dawkowania aktywnej

komponenty dziaa istotnie silniej na drobnoustroje
Gram-dodatnie, a take bakterie pozbawione ciany komrkowej bd wewntrzkomrkowe.
Grupa 4: Nalece do tej grupy uorochinolony
wykazuj nie tylko ponownie nasilon aktywno przeciw drobnoustrojom Gram-dodatnim
i wewntrzkomrkowym, ale take s dodatkowo
skuteczne przeciwko beztlenowcom. Z tej grupy
w handlu dostpna jest jedynie moksyoksacyna.
Podobnie jak aminoglikozydy, uorochinolony wykazuj zalen od dawki du aktywno bakteriobjcz oraz efekt poantybiotykowy. Inhibitory gyrazy
nie s skuteczne przeciw grzybom i wirusom.
Mechanizm dziaania. Jak wynika z nazwy, inhibitory gyrazy hamuj gyraz DNA (topoizomeraz
II). W szczeglnoci przy drobnoustrojach Gramm-ujemnych dochodzi do blokady topoizomerazy IV.
Obydwa enzymy nale do topoizomeraz typu II, ktre przerywaj wizania miedzy cukrem a fosforanem
w obu pojedynczych acuchach DNA. (Natomiast
topoizomerazy typu I, rozszczepiajc pojedynczy
acuch, umoliwiaj rozwinicie DNA; zob. ryc. B
12.3-1).
Topoizomerazy typu II odgrywaj wan rol w
prawidowym przebiegu replikacji DNA bd transkrypcji. Podczas gdy topoizomeraza IV powoduje
rozdzielenie obu nowo zsyntetyzowanych acuchw
kwasw nukleinowych, gyraza (topoizomeraza II)
umoliwia skrcanie (zwijanie w podwjn spiral)
DNA, ktre jest potrzebne do przejcia w faz spoczynkow. Dopiero majc takie uoenie, chromosom
moe zosta ulokowany w komrce, przy czym jednoczenie zapewniony jest wany dla syntezy biaek
dostp do pojedynczych genw.
Gyraza DNA oraz topoizomeraza IV wystpuj
w postaci tetramerw, ktre maj dwie rne podjednostki (po dwie podjednostki A i B). Przez katalizowanie wytworzenia wizania midzy grup hydroksylow reszty tyrozynowej aktywnego centrum podjednostki A gyrazy a grup fosforanow enzym powoduje najpierw otwarcie DNA. Nastpnie dochodzi
do skrcania, przy czym inna cz acucha DNA
przesuwa si przez otwr. Analogi mog rozdzieli
stary i nowo zsyntetyzowany acuch DNA poprzez
otwarcie podwjnego acucha za pomoc topoizomerazy IV. Do tego etapu podjednostka B dostarcza ATP-az, czyli konieczn energi. Potem otwr
w DNA zostaje ponownie zamknity pod wpywem
oddziaywania podjednostki A. Potrzebna do tego
871
energia jest uzyskiwana z hydrolizy estru fosforanu

tyrozyny.
Strukturami docelowymi inhibitorw gyrazy
s podjednostki A topoizomerazy II i IV, dziaajce
na proces zwijania nici DNA. U wraliwych bakterii prowadzi to szybko do cakowitego zaburzenia
przemiany materii. Wzgldne znaczenie hamowania
gyrazy lub topoizomerazy IV jest rne w przypadku
poszczeglnych przedstawicieli tej klasy zwizkw,
a dodatkowo determinuje je okrelony gatunek bakterii.
W wyniku innego rodzaju struktur i funkcjonowania topoizomeraz II typu w organizmach wyszych
dziaanie inhibitorw gyrazy jest ograniczone do bakterii. Dopiero przy steniach co najmniej stokrotnie
wyszych ni s konieczne do zahamowania enzymw bakteryjnych, inhibitory gyrazy dziaaj na topoizomerazy eukariotyczne.
Oporno. Oporno na dziaanie uorochinolonw
i substancji analogowych powstaje w nastpstwie mutacji chromosomalnych. Zwizana jest ona z mniejsz
wraliwoci gyrazy DNA na skutek mutacji genu,
ktry koduje struktur podjednostki A bd zwiksza
powstawanie pompy dziaajcej na zewntrz.
Tendencja do powstania lekoopornoci podczas
stosowania terapii jest w przypadku nowoczesnych
inhibitorw mniejsza anieli przy starszych preparatach, nadal jednak wystpuje. Midzy nowszymi inhibitorami gyrazy istnieje czciowa oporno krzyowa.
chorb zakanych
B 11
Farmakokinetyka. Z wyjtkiem noroksacyny, ktra

wchania si tylko do 40%, pozostae inhibitory gyrazy s dobrze wchaniane (najczciej > 90%) po doustnym przyjciu. Wizanie z biakami jest niewielkie 1040%. Okres ptrwania moksyoksacyny
jest duszy ni terapeutykw wydalanych z moczem
i standardowych chinolonw (zob. tab. B 11.3-11).
Wskazania. Noroksacyna i enoksacyna nadaj si
do doustnego stosowania w leczeniu nieskomplikowanych zakae drg moczowych.
Stosowanie cyprooksacyny, ooksacyny i lewooksacyny poza zakaeniami drg moczowych,
jest wskazane take przy bakteryjnych zakaeniach
innych narzdw (drg oddechowych, jelit, skry i tkanek mikkich). W cikich stanach mona
je podawa pozajelitowo i po poprawie stanu kontynuowa leczenie doustnie. Przy nieszpitalnych
zakaeniach drg oddechowych zalecana jest lewooksacyna, gdy mog by one wywoywane przez
pneumokoki.
2010-01-07 22:15:15
872
Moksyoksacyna jest stosowana przy wszystkich

formach zakae drg oddechowych oraz zapaleniu
zatok przynosowych, a ponadto przy grulicy opornej
na inne leki.
Inhibitory gyrazy s poza tym stosowane w miejscowym
leczeniu zakae gaki ocznej.
Dawkowanie. Typowe dawkowanie podano w tab.

B 11.3-11. Przy wikszych zaburzeniach czynnoci
nerek naley zwikszy odstp midzy dawkami lub
zmniejszy dawk.
Dziaania niepodane. Fluorochinolony s zazwyczaj dobrze tolerowane. Najczstsze dziaania niepodane to dolegliwoci odkowo-jelitowe (nudnoci, ble odka, biegunka). Na skutek zaburzenia
proliferacji i funkcji komrek cigien moe doj
do stanw zapalnych cigien (tendopatii). Poza tym
obserwuje si reakcje alergiczne.
Rzadziej wystpujcymi, cho powanymi, dziaaniami niepodanymi s zaburzenia czynnoci
orodkowego ukadu nerwowego (np. ble i zawroty
gowy, zaburzenia snu, stany pobudzenia, depresje);
moe te zosta upoledzona zdolno reagowania
w ruchu ulicznym. Przyjmuje si, e istotn przyczyn dziaania neurotoksycznego jest wspzawodnictwo inhibitorw gyrazy z wizaniem si z GABA.
Dziaania niepodane dotyczce orodkowego
ukadu nerwowego wywoywane przez enoksacyn, hamujc take silnie izoenzymy cytochromu
P-450, wystpuj czciej ni w przypadku innych,
nowszych inhibitorw gyrazy. Efekty fototoksyczne
stwierdza si przede wszystkim przy zastosowaniu
enoksacyny.
Innym powanym dziaaniem niepodanym,
pojawiajcym si gwnie przy stosowaniu moksyoksacyny, jest wyduenie odstpu QT wice si
z niebezpieczestwem cikich arytmii.
Interakcje. Antybiotyki -laktamowe nasilaj dziaanie przeciwbakteryjne uorochinolonw. Z tego
powodu stosuje si je razem z cefalosporynami w leczeniu zakae wywoanych przez bakterie z rodzaju
Pseudomonas.
Wan klinicznie, ale niekorzystn interakcj jest
zaburzenie wchaniania inhibitorw gyrazy przez
jednoczene podawanie lekw neutralizujcych kwas
solny w odku, zawierajcych magnez lub glin,
a take zmniejszenie klirensu teoliny przez cyprooksacyn. W celu uniknicia objaww przedawkowania naley w takich przypadkach zmniejszy dawk teoliny. Podawanie uorochinolonw w poczeniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi
z wyjtkiem kwasu acetylosalicylowego zwiksza

skonno do drgawek.
Kardiotoksycznych inhibitorw gyrazy nie wolno
stosowa jednoczenie z innymi lekami, ktre rwnie mog wyduy odstp QT, np. antagonistami
receptorw histaminowych H1.
Przeciwwskazania. Stosowanie inhibitorw gyrazy
jest przeciwwskazane w padaczce (przeciwwskazanie wzgldne), w czasie ciy i karmienia piersi.
Z powodu niebezpieczestwa wywoania zaburze
tworzenia cigien inhibitorw gyrazy nie naley
przepisywa dzieciom i osobom w wieku dojrzewania przed zakoczeniem fazy wzrostu. Nie odnosi si
to jednak do krtkotrwaego stosowania w leczeniu
mukowiscydozy.
Ponadto stosowanie moksyoksacyny jest przeciwwskazane w arytmiach.
11.3.3.2. Antagonici kwasu foliowego

11.3.3.2.1. Sulfonamidy
Pomimo e termin sulfonamidy oznaczajcy chemioterapeutycznie dziaajce amidy kwasu p-aminobenzenosulfonowego nie jest waciwy (lepszy byby termin sulfanilamidy), nadal zosta zachowany.
Pierwszym sulfonamidem wprowadzonym w 1935 r.
do terapii przez Domagka bya sulfachryzoidyna,
przy czym znamienne jest to, e zgodnie z zamierzeniami Ehrlicha by to barwnik. Wkrtce po tym
Trfouel, Nitti i Bovet odkryli, e rwnie bezbarwny sulfanilamid powstajcy z sulfachryzoidyny
wykazuje w organizmie aktywno chemioterapeutyczn. Nastpnie do leczenia wprowadzono wiele
innych substancji czynnych nalecych do tej grupy.
Z powodu powstawania w duym stopniu opornoci na dziaanie (zob. poniej) i powanych dziaa niepodanych obecnie terapeutycznie stosuje
si ju tylko takie sulfonamidy, ktre pod wzgldem
swojego okresu ptrwania nadaj si do podawania w poczeniu z diamino-benzylopirymidynami
(wzmoenie dziaania), a ponadto w wyniku znacznego wchaniania zwrotnego nie stwarzaj adnych
problemw w postaci wykrystalizowania si w kanalikach nerkowych. Sulfonamidy speniajce te wymagania (zob. tab. B 11.3-12) to sulfadiazyna i sulfametoksazol (tylko w kombinacji z trimetoprinem,
ktry jest okrelany jako sulfonamid o rednim czasie
dziaania.
2010-01-07 22:15:15
873
Dziaanie. Sulfonamidy dziaaj zasadniczo przeciw

wielu drobnoustrojom Gram-dodatnim i niektrym
Gram-ujemnym. Wytworzona przez lata oporno
na dziaanie u bakterii, ktre pocztkowo byy wraliwe na dziaanie sulfonamidw, zasadniczo ograniczya obecnie zakres ich dziaania do paciorkowcw
(wczajc w to pneumokoki), promieniowcw, promieniowcw rzekomych i chlamydii. Poza aktywnoci przeciw bakteriom sulfonamidy wykazuj
rwnie dziaanie przeciw niektrym pierwotniakom,
(np. Toxoplasma gondii i pasoytom zimnicy). a take grzybom Pneumocystis carinii.
naley podawa w duych dawkach: aby cakowicie wyprze kwas p-aminobenzoesowy, powinno
si uzyska due stenie sulfonamidw;
Mechanizm dziaania. Sulfonamidy dziaaj jako

antymetabolity, kompetycyjnie wypierajc kwas paminobenzoesowy, ktry jest potrzebny bakteriom
do syntezy kwasu dihydrofoliowego (zob. ryc. B
11.3-15). Powyszy mechanizm dziaania wyjania
dlaczego sulfonamidy:
Aby wystpowao dziaanie przeciwbakteryjne, nie

moe by podstawnika przy grupie aminowej przy
azocie (N-4), poniewa jedynie sulfonamidy z woln
grup aminow blokuj kompetycyjnie wbudowanie
kwasu p-aminobenzoesowego w czsteczk kwasu
foliowego.
dziaaj tylko bakteriostatycznie, a nie bakteriobjczo: bakterie potrzebuj kwasu p-aminobenzoesowego do rozmnaania, jednak jego niedobr
nie powoduje ich mierci;
Tabela B 11.3-12. Sulfonamidy i diamino-benzylopirymidyny

Struktura chemiczna
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
dzienna (g)
sulfadiazyna
Sulfadiazin-Heyl
sulfametoksazol
w kombinacji
z trimetoprimem
CotrimHEXAL,
Cotrim-ratiopharm,
Eusaprim,
Kepinol
10
1,6-2,4
trimetoprim
Infectotrimet
12
0,3-0,4
pirymetamina
Daraprim
85
0,025-0,050
chorb zakanych
nie wywouj adnego niedoboru kwasu foliowego u czowieka: w organizmie zwierzt i czowieka
kwas foliowy nie jest sam syntetyzowany, lecz musi
by dostarczony z poywieniem jako witamina.
B 11
Sulfonamidy
O O
R
S
NH
H2N
R
N
8-17
2-4
CH3
NH2
OCH3
N
N
H2N
OCH3
OCH3
Cl
NH2
N
H2N
C2H5
2010-01-07 22:15:15
874
dihydropterydyna
OH
H2N
kwas p-aminobenzoesowy
syntetaza
kwasu dihydropteroinowego
sulfonamidy
+ kwas glutaminowy
O
OH
H2N
NH
N
N
N
COOH
NH
COOH
NH
kwas dihydrofoliowy
reduktaza
kwasu dihydrofoliowego
O
OH
H2N
COOH
NH
NH
trimetoprim
NH
COOH
NH
kwas tetrahydrofoliowy
Ryc. B 11.3-15. Mechanizm dziaania przeciwbakteryjnego antagonistw kwasu foliowego. Sulfonamidy wypieraj kompetycyjnie
konieczny do syntezy kwasu foliowego kwas p-aminobenzoesowy. Diamino-benzylopirymidyna hamuje reduktaz kwasu dihydrofoliowego.
Farmakokinetyka. Po doustnym podaniu sulfonamidy szybko i cakowicie wchaniaj si z jelit.

Wizanie si z biakami w surowicy krwi poszczeglnych preparatw jest rne i zwiksza si przy
wyszym steniu w osoczu. Sulfonamidy s czciowo metabolizowane w organizmie przez acetylowanie lub utlenianie przy N-4. Pochodne acetylowane nie wykazuj aktywnoci bakteriostatycznej.
S poza tym mniej rozpuszczalne w wodzie i bardziej nefrotoksyczne ni sulfonamidy w postaci niezmienionej.
Sulfonamidy i acetylopochodne s wydalane prawie wycznie przez nerki. Zwizki te ulegaj przy
tym nie tylko ltracji biernej, ale rwnie wydzielaniu kanalikowemu. Czas dziaania zaley gwnie
od tego, czy po ltracji w dalszych odcinkach kanalikw nerkowych nastpuje wchanianie zwrotne,
czy nie.
Wskazania. Zwikszenie liczby opornych na dziaanie szczepw bakterii oraz wprowadzenie do lecznictwa antybiotykw wykazujcych wiksz aktywno i lepiej tolerowanych spowodowao znaczne
ograniczenie stosowania sulfonamidw. Obecnie stosowanie sulfonamidw w monoterapii jest wskazane
jedynie przy jaglicy, zakaeniu gaki ocznej wywoanym przez Chlamydia trachomatis. Sulfonamidy
w poczeniu z trimetoprimem mona podawa
w rnych zakaeniach bakteryjnych. Ponadto sulfametoksazol podany cznie z trimetoprymem jest stosowany w leczeniu zapalenia puc wywoanego przez
Pneumocystis carini. Stosowanie sulfonamidw razem z pirymetamin jest wskazane rwnie w leczeniu toksoplazmozy.
Z powodu niebezpieczestwa powstania uczulenia
na sulfonamidy podawanie miejscowe powinno by
ograniczone do leczenia jaglicy.
2010-01-07 22:15:16
Dziaania niepodane. Stosunkowo czsto pojawiaj si dolegliwoci odkowo-jelitowe (brak apetytu, nudnoci i wymioty). Powane, rzadziej wystpujce, reakcje nadwraliwoci to zespoy Stevensa-Johnsona i Lyella, a take niedokrwisto hemolityczna oraz skaza krwotoczna.
Interakcje. Sulfonamidy wzmagaj dziaanie obniajce stenie cukru pochodnych sulfonylomocznika
oraz zwikszaj toksyczno metotreksatu.
Przeciwwskazania.
Stosowanie
sulfonamidw
jest przeciwwskazane przy cikich zaburzeniach
czynnoci wtroby lub nerek, cikich zmianach skadu morfologicznego krwi, ostrej porrii, niedoborze
dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej oraz nadwraliwoci na sulfonamidy. Poza tym sulfonamidw
nie naley podawa w czasie ciy, przede wszystkim
w ostatnim miesicu przed rozwizaniem, oraz w okresie pierwszych miesicy karmienia piersi. Naley take unika stosowania sulfonamidw u noworodkw,
poniewa wskutek niedostatecznej czynnoci wtroby
i nerek nie jest jeszcze zapewnione ich dostateczne
metabolizowanie i wydalanie. Moe take wystpi
niebezpieczna taczka jder podkorowych mzgu
(kernicterus). Sulfonamidy wypieraj bowiem bilirubin z jej miejsc wizania z albuminami.
11.3.3.2.2.
Gwnym przedstawicielem diamino-benzylopirymidyn jest trimetoprim (zob. tab. B 11.3-12). Take

lek przeciwpierwotniakowy pirymetamina naley
do diamino-benzylopirymidyn wykazujcych aktywno przeciwbakteryjn.
Dziaanie. Zakres dziaania trimetoprimu obejmuje
wiele bakterii tlenowych Gram-dodatnich i Gramujemnych, natomiast w wikszych steniach take inne drobnoustroje, np. Pneumocystis carinii.
Aczkolwiek w przypadku trimetoprimu zwaszcza
w razie monoterapii istnieje niebezpieczestwo powstania opornoci na dziaanie.
Mechanizm dziaania. Wymienione substancje hamuj swoicie reduktaz kwasu dihydrofoliowego
we wraliwych drobnoustrojach i w wyniku tego wytwarzanie kwasu tetrahydrofoliowego, ktry jest niezbdny do przenoszenia fragmentw jednowglowych
(zob. ryc. B 11.3-15). To powoduje, e nie jest moli-
wa synteza tyminy i puryn, ktre s potrzebne do podziaw komrkowych. Inaczej ni stosowane jako
cytostatyki antymetabolity kwasu foliowego, diamino-benzylopirymidyny s tylko w niewielkim stopniu
toksyczne dla czowieka, poniewa cechuj si wikszym o kilka potg liczby dziesi powinowactwem
do enzymu bakteryjnego (bd enzymu pierwotniakw), ni do odpowiedniego enzymu u ssakw.
Farmakokinetyka. Po doustnym podaniu trimetoprim wchania si szybko i dobrze. Jego okres ptrwania wynosi ok. 10 godz. Jest on wydalany gwnie przez nerki w stanie niezmienionym.
Wskazania. Dawkowanie. Monoterapi trimetoprimem mona stosowa jedynie przy niepowikanych
zakaeniach drg moczowych. Podaje si 150200
mg dwa razy dziennie przynajmniej przez 7 dni. Przy
dugo trwajcym leczeniu stosuje si 100 mg wieczorem.
Dziaania niepodane. Dziaania niepodane to
nudnoci, u pojedynczych pacjentw wykwity, przy
duej trwajcym stosowaniu mog si pojawi zmiany obrazu krwi.
chorb zakanych
Dawkowanie. W tab. B 11.3-12 zestawiono stosowane jeszcze obecnie w sulfonamidy i ich dawkowanie.
875
B 11
Przeciwwskazania. Stosowanie trimetoprimu jest

przeciwwskazane przy trombo- i granulocytopenii,
niedokrwistoci megaloblastycznej oraz w czasie ciy
(efekt teratogenny przy niedoborze kwasu foliowego).
11.3.3.2.3.
Preparaty zoone zawierajce

diamino-benzylopirymidyny
i sulfonamidy
Poza stosowaniem w monoterapii trimetoprim zyska

na znaczeniu rwnie jako skadnik preparatw zoonych z sulfametoksazolem, majcym w przyblieniu takie same waciwoci farmakokinetyczne jak
trimetoprim. Stae preparaty zoone s okrelane
jako kotrimoksazol.
Dziaanie. W wyniku blokady przemian kwasu foliowego na dwch rnych etapach hamowanie syntezy kwasu dihydrofoliowego przez sulfonamid, a take
hamowanie reduktazy kwasu dihydrofoliowego przez
trimetoprim (zob. ryc. B 11.3-15) dochodzi do powstania efektu synergistycznego, a zatem:
zwiksza si skuteczno,
opnia si powstanie lekoopornoci,
rozszerza si zakres dziaania.
2010-01-07 22:15:16
876
Synergistyczne dziaanie jest optymalne, gdy stosunek ste sulfametoksazolu i trimetoprimu wynosi
20:1. Z powodu rnej dystrybucji w organizmie taki
stosunek ste in vivo uzyskuje si przy stosunku
sulfametoksazolu do trimetoprimu w preparacie wynoszcym 5:1.
Wskutek powszechnego stosowania kotrimoksazolu w ubiegych latach znaczna cz bakterii poprzednio wraliwych wykazuje obecnie oporno.
Wskazania i dawkowanie. Kotrimoksazol jest stosowany w zakaeniach wieloma bakteriami. rednia
dzienna dawka sulfametoksazolu wynosi 1600 mg,
a trimetoprimu 320 mg. Kotrimoksazol podawany
w czterokrotnie wikszych dawkach stanowi wany
rodek w leczeniu zapalenia puc wywoanego przez
Pneumocystis carinii.
Dziaania niepodane. Dziaania niepodane wystpujce przy typowym dawkowaniu kotrimoksazolu odpowiadaj pojawiajcym si w przypadku
stosowania oddzielnie obu substancji wchodzcych
w jego skad. Przy stosowaniu kotrimoksazolu w duych dawkach pojawiaj si czciej powane dziaania niepodane przede wszystkim zmiany skrne,
gorczka, neutropenia, trombocytopenia oraz wzrost
stenia enzymw wtrobowych we krwi. Mog one
spowodowa konieczno przerwania leczenia.
Przeciwwskazania. Stosowanie preparatw zoonych skadajcych si z poczenia trimetoprimu
z sulfonamidem jest przeciwwskazane przy cikim
uszkodzeniu miszu wtroby i nerek, nadwraliwoci na sulfonamidy, u pacjentw z alergiczn skaz
oraz u wczeniakw i noworodkw. Ponadto kotrimoksazolu nie naley stosowa w czasie ciy.
11.3.3.3. Metronidazol
Gwnym przedstawicielem nitroimidazoli jest metronidazol. Wpywa on na przemian materii drobnoustrojw yjcych w okolicach ciaa ze sabym
zaopatrzeniem w tlen.
Mechanizm dziaania. Podczas przekazywania wolnych elektronw na grup nitrow powstaj reaktywne produkty porednie (zob. ryc. B 11.3-16). Rodniki
nitrowe tworz zwizki addycyjne z DNA i prowadz do rozerwania acucha. Reakcje te wyjaniaj,
oprcz dziaania przeciwbakteryjnego, take efekty
mutagenne metronidazolu (np. dodatni test Amesa,
kancerogenno w badaniach na zwierztach). Z jednej strony tlen konkuruje o elektrony z grup nitrow metronidazolu, ktra powoduje przerwanie nici
DNA (w komrkach bakterii). Z drugiej strony, aktywny metronidazol pod wpywem tlenu przeksztaca
si w nieaktywn form, na ktr komrki ludzkie
s mniej wraliwe ni bakterie.
Oporno. Bakterie tlenowe i beztlenowe wzgldne
(fakultatywne) (np. Propionibacterium) s oporne
na ich dziaanie. Wzrost lekoopornoci u beztlenowcw w czasie stosowania leczenia ma niewielkie znaczenie kliniczne.
Farmakokinetyka. Metronidazol po podaniu doustnym wchania si szybko i prawie w caoci, natomiast po podaniu dopochwowym wolniej i tylko
w 2050%. Wizanie z biakami osocza jest bardzo
niewielkie. W wtrobie metronidazol ulega utlenianiu i sprzganiu z kwasem glukuronowym (zob. ryc.
B 11.3-16), przy czym pochodna hydroksymetylowa
wykazuje rwnie aktywno przeciwbakteryjn.
Metronidazol ulega prawdopodobnie w niewielkim stopniu take redukcji przez bakterie jelitowe.
Metabolity s wydalane z moczem. Okres ptrwania wynosi 610 godz. Choroby wtroby powoduj
opnienie eliminacji metronidazolu.
Wskazania. Metronidazol jest wskazany w leczeniu:
zakae wywoanych przez beztlenowce (take
do eradykacji Helicobacter pylori), rzekomoboniastego zapalenia okrnicy, jednak tylko wtedy,
gdy nie jest moliwe stosowanie wankomycyny,
rzsistkowicy i bakteryjnego zapalenia pochwy
(choroby pochwy uwarunkowanej przez Gardnerella
vaginalis poczonej ze schorzeniami pochwy),
wszystkich form amebiozy,
Jego zakres dziaania obejmuje:

bakterie bezwzgldnie beztlenowe oraz mikroaerole (gatunki Bacteroides, Clostridium, Helicobacter,
Campylobacter, ale nie promieniowce),
pierwotniaki Entamoeba histolytica, Trichomonas
vaginalis i Giardia lamblia.
zakae jelit wywoanych przez lamblie i Balantidium coli.

Ponadto metronidazol jest stosowany:
w przedoperacyjnej prolaktyce przy duych operacjach ginekologicznych i jelita grubego,
2010-01-07 22:15:16
877
N
O2N
CH3
reaktywne produkty
porednie
uszkodzenie DNA
CH2OH
metronidazol
N
O2N
O2N
N
CH3
O2N
CH3
HOOC
CH3
CH2OH
COOH
metronidazol
OH
HO
chorb zakanych
OH
N
N
O2N
O2N
N
COOH
CH2OH
O2N
CH2OH
HOOC
CH2OH
CH2OH
OH
HO
OH
B 11
Ryc. B 11.3-16. Aktywacja przez redukcj metronidazolu u (A) beztlenowcw i (B) biotransformacja metronidazolu u ludzi.
z powodu dziaania immunosupresyjnego w leczeniu choroby Crohna.

Mieszane zakaenia bakteryjne z udziaem drobnoustrojw
tlenowych oraz prolaktyka pooperacyjna zakae wymagaj jednoczesnego podania antybiotyku -laktamowego
o szerokim zakresie dziaania lub aminoglikozydu.
Dawkowanie. rednie dawki dzienne stosowane

w leczeniu zakae wywoanych przez beztlenowce
wynosz 0,52 g. Czas trwania leczenia nie powinien
przekracza 10 dni. Przy cikich zaburzeniach czynnoci wtroby konieczne jest zmniejszenie dawki.
Dziaania niepodane. Zalene od dawki dziaania
niepodane to zaburzenia odkowo-jelitowe oraz
metaliczny smak w ustach. Przede wszystkim przy
duszym stosowaniu i wikszym dawkowaniu mog
wystpi ble i zawroty gowy, parestezje, wykwity,
rzadko take (odwracalna) leukopenia.
Interakcje. Niewskazane jest jednoczesne picie alkoholu ze wzgldu na hamowanie oksydazy aldehydowej. Metronidazol hamuje wydalanie i wzmaga
dziaanie doustnych lekw przeciwzakrzepowych,
fenytoiny, 5-uorouracylu oraz jonw litu. Fenytoina

i fenobarbital przyspieszaj eliminacj metronidazolu, natomiast cymetydyna j opnia.
Przeciwwskazania. Stosowanie pochodnych nitroimidazolu jest przeciwwskazane w okresie ciy.
11.3.4.
Inne przeciwbakteryjne
zwizki przeciwzakane
11.3.4.1. Daptomycyna
Daptomycyna jest pierwszym przedstawicielem
nowej klasy lipopeptydw. Dziao ona przeciwko
wielu drobnoustrojom Gram-dodatnim, wczajc
w to oporny na metycylin i wankomycyn oraz rednio wraliwy na wankomycyn gronkowiec zocisty
(MRSA, VRSA, VISA), a take oporne na wankomycyn enterokoki (GREF). W przeciwiestwie do tego
bakterie Gram-ujemne s niewraliwe, gdy daptomycyna nie jest w stanie przenikn przez ich zewntrzn bon.
2010-01-07 22:15:16
878
magazynowanie
Ca2+
oligomeryzacja
prd jonowy
K+
Ca2+
Ca2+
D
mier
komrki
K+
Ryc. B 11.3-17. Mechanizm dziaania daptomycyny (D). Zalene od wapnia magazynowanie substancji aktywnej w bonie komrkowej koczy si oligomeryzaj i wytworzeniem kanau potasowego. Utrata potasu przez ten kana prowadzi do mierci komrki.
Pod wpywem utworzenia si amfoterycznego

kompleksu daptomycyna-wap, ktry jest skadowany w bonie komrkowej, a nastpnie ulega oligomeryzacji i wytwarza kana potasowy, przez ktry wychodz na zewntrz jony potasowe, bakterie
Gram-dodatnie s niszczone (zob. ryc. B 11.3-17).
Dziaanie bakteriobjcze obejmuje te spoczynkowe
formy bakterii.
Daptomycyna jest wskazana do leczenia zakae
skry i tkanek mikkich. Dawkowanie wynosi 4 mg/
kg co 24 godziny.
Poniewa lipopeptyd jest wydalany przez nerki,
w przypadku cikiej niewydolnoci nerek naley
dopasowa jego dawkowanie.
Jako dziaania niepodane w rzadkich wypadkach obserwowano mioglobinemi i rabdomioliz.
11.3.4.2. Antybiotyki polipeptydowe

Do wyizolowanych z bakterii antybiotykw polipeptydowych nale:
polimyksyna,
kolistyna (= polimyksyna E),
tyrotrycyna,
bacytracyna.
Znaczne dziaania neuro- i nefrotoksyczne ograniczaj
miejscowe stosowanie tych lekw w przypadku zakae.
Z nieuszkodzonej skry oraz bony luzowej rodki te niemal si nie wchaniaj, znaczne iloci wchaniaj si natomiast z ran.
Polimyksyna B (m.in. jako skadnik preparatw zoonych

rnych rodkw leczniczych do oczu) i kolistyna, zasadowe cyklopolipeptydy wykazujce chemiczne pokrewiestwo, s aktywne jedynie przeciw drobnoustrojom Gramujemnym, przede wszystkim przeciwko paeczkom ropy
bkitnej, paeczkom jelitowym, E. coli, Haemophilus inuenzae, bakteriom z rodzaju Salmonella i Shigella. Podczas
podawania nie powstaje oporno na ich dziaanie.
Stwierdzono, e mechanizm ich dziaania polega
na uszkadzaniu bakteryjnej bony cytoplazmatycznej,
co wynika z dziaania polipeptydw jako detergentw kationowych.
Polimyksyna i kolistyna mog by stosowane wziewnie
w przypadku zakae wystpujcych w przebiegu pucnej
postaci mukowiscydozy, natomiast doustnie w celu wyjaawiania jelit, a take miejscowo przy zakaeniach skry
i oczu.
Tyrotrycyna homodet monocyklicznych dekapeptydw
skadajcy si w 80% z tyrocydyn, a w 20% z gramicydyn.
Jej zakres dziaania obejmuje gwnie drobnoustroje
Gram-dodatnie. Nie stwierdzono wystpowania opornoci
krzyowej z innymi antybiotykami.
Podobnie jak polimyksyny, tyrotrycyna uszkadza bon
cytoplazmatyczn.
Tyrotrycyna moe wywoywa hemoliz i dlatego wolno
j stosowa jedynie miejscowo w przypadku powierzchownych zakae. Potrzebne wwczas skuteczne stenie wynosi 0,1% w odpowiedniej postaci preparatu (np. maci).
Bacytracyna jest kompleksem polipeptydowym, ktrego
najwaniejszym skadnikiem jest bacytracyna A monocykliczny homodet dodekapeptydu.
Zakres jej dziaania jest taki sam jak penicyliny.
Bacytracyna oddziauje na biosyntez ciany komrkowej
(zob. ryc. B 11.3-2). Gwne wskazania do jej stosowania
to zakaenia skry i bon luzowych. Bacytracyna jest czsto podawana cznie z neomycyn.
2010-01-07 22:15:17
Mupirocyna (kwas A pochodzcy z bakterii rodzaju

Pseudomonas, wytwarzana przez Pseudomonas uorescens, wykazuje aktywno bakteriostatyczn w stosunku
do gronkowcw i paciorkowcw.
Mechanizm dziaania polega na blokowaniu syntezy
biaek w wyniku kompetycyjnego hamowania syntetazy
izoleucylo-tRNA. Wskutek tego nie dochodzi do utworzenia wizania miedzy tym aminokwasem a tRNA.
Z nieuszkodzonej skry wchania si mniej ni l% mupirocyny. W osoczu wchonita substancja czynna ulega
szybko hydrolizie, a powstae produkty rozkadu nie wykazuj aktywnoci przeciwbakteryjnej. Z tego powodu wykluczone jest jej stosowanie ukadowe.
Stosowanie mupirocyny jest wskazane w miejscowym
leczeniu zakae skry wywoanych przez wraliwe drobnoustroje, podaje si j rwnie w celu likwidacji nosicielstwa Staphylococcus aureus u pracownikw domw opieki.
Preparaty zawieraj 2% mupirocyny.
OH
CH3
H3C
OH
CH3 O
OH H O H
HOOC
mupirocyna
przy osabionych siach obronnych organizmu dy

si do wyizolowania drobnoustroju powodujcego
infekcj (antybiogram), a take do wykonania testu
wraliwoci.
Przy cikich zakaeniach okrela si te indywidualny sposb podania doustny lub pozajelitowy.
W przypadku nowych lekw, np. inhibitorw gyrazy,
mona zastosowa obecnie form doustn przy zakaeniach, w stosunku do ktrych dawniej konieczne
byo podanie pozajelitowe. U ciko chorych pacjentw powinno istnie moliwie due prawdopodobiestwo wykluczenia spotkania z jeszcze nieznanym
drobnoustrojem. Terapia (decyzja pierwszego dnia)
powinna zosta ponownie przemylana 23 dnia na
podstawie reakcji na zastosowane leczenie i wyniki
testw mikrobiologicznych i w razie potrzeby zamieniona przez terapi celowan (decyzja trzeciego dnia). W lejszych przypadkach sukces terapii
jest widoczny po 34 dniach. Niewystarczajcy efekt
moe wynika z nastpujcych przyczyn:
dotyczcych drobnoustrojw: zakaenie mieszane,
bakterie wewntrzkomrkowe lub beztlenowce
(przy braku izolacji drobnoustrojw); rozwj opornoci w trakcie terapii (rzadko), brak infekcji bakteryjnej, brak jakiejkolwiek infekcji;
chorb zakanych
11.3.4.3. Mupirocyna
879
B 11
uwarunkowanych lekiem: zy lek przeciw zakaeniom, nieprawidowe okrelenie opornoci, nieuwzgldnienie farmakokinetyki (zdolno wnikania do tkanek, przyjcie razem z posikiem);
11.3.5.
Wytyczne do terapii zakae

bakteryjnych
Poniej przedstawiono rekomendacje grupy roboczej naukowych towarzystw medycznych (AWMF)

dotyczce terapii wybranych zakae bakteryjnych.
Kompleksow informacj i aktualizacj mona znale pod adresem internetowym http://www.zakazenia.org.pl.
Przy kadorazowym zastosowaniu rodkw
przciwwzakanych naley wzi pod uwag oprcz
wraliwoci drobnoustroju, stopnia cikoci choroby, odpornoci organizmu take wiek oraz funkcj
nerek i wtroby pacjentw.
Czsto mona postpowa zgodnie ze skalkulowan terapi, ktra najczciej jest skierowana przeciw
bakteriom, ktre powoduj dan infekcj. Terapia
spekulacyjna czy preparat z wybarwieniem Gram
i jest wartociowa przy redniocikich zakaeniach.
W przypadku cikich zakae spowodowanych
wieloma drobnoustrojami o rnej opornoci lub
dotyczcych pacjentw: wiek, niedobory immunologiczne, dodatkowe ciao obce (cewnik, shunt poczenia ylno-ttnicze, implant), brak zgodnoci.
11.3.5.1. Antybiotykoterapia
przy zakaeniach
w obrbie gowy i szyi
Zakaenia w obrbie gowy i szyi s czsto diagnozowane w gabinetach lekarskich. Podczas gdy lekkie
lub ostre zakaenia (nosa, krtani, oskrzeli) u pacjentw z prawidowo funkcjonujcym ukadem immunologicznym nie stanowi adnego wskazania do wprowadzenia terapii przeciwzakaeniowej, nie obowizuje to w przypadku cikich infekcji lub pacjentw
z niedoborami immunologicznymi. Przy wyborze
leku przeciwzakanego (zob. tab. 11.3-13) bierze si
pod uwag oprcz wraliwoci drobnoustroju take
stopie cikoci choroby, stan ukadu obronnego,
znane uczulenia oraz funkcj wtroby i nerek.
2010-01-07 22:15:17
880
Tabela B 11.3-13. Leczenie zakae bakteryjnych w obrbie gowy i szyi (wywoane przez najczstsze drobnoustroje)
Diagnoza
Najczstszy
drobnoustrj
Diagnostyka
mikrobiologiczna
Lek przeciwzakany
(alternatywnie: lek II wyboru)
zapalenie ucha zewntrznego
P. aeruginosa,
Staph. aureus,
Proteus mirabilis,
E. coli,
S. pyogenes,
Aspergillus sp.,
Candida sp.
w cikich przypadkach
terapia miejscowa leki przeciwzakane

( przeciwzapalne);
zakaenia Pseudomonas: cyprofloksacyna
(due dawki);
alternatywnie: lewofloksacyna,
piperacylina, ceftazidim
ostre zapalenie
ucha rodkowego
pneumokoki,
H. influenzae
w przypadku komplikacji,
u noworodkw
amoksycylina;
alternatywnie:
aminopenicylina + inhibitor -laktamazy,
cefalosporyny 2 grupy
(to znaczy w cikich przypadkach);
makrolid, kotrimoksazol
przewleke zapalenie
ucha rodkowego
P. aeruginosa,
Staph. aureus,
S. pyogenes,
grzyby
godne polecenia
terapia miejscowa za pomoc

cyprofloksacyny; przy zakaeniach
Pseudomonas cyprofloksacyna (due dawki);
alternatywnie:
karbapenemy, piperacylina + tazobaktam
ostre zapalenie
zatok bocznych nosa
pneumokoki,
H. influenzae,
Moraxella sp.,
Staph. aureus
przy zakaeniach szpitalnych
amoksycylina,
przy czynnikach ryzyka: + inhibitory
-laktamazy;
zakaenia szpitalne:
piperacylina + tazobaktam
chroniczne zapalenie zatok
Staph. aureus,
pneumokoki,
H. influenzae
ponica (szkarlatyna)
S. pyogenes,
paciorkowce
-hemolizujce
w niewyjanionych
przypadkach kultur
drobnoustrojowych
penicyliny penoksymetylowe (10 dni),

przy niepowodzeniu terapii:
cefalosporyny 1 grupy, makrolid, klindamycyna
dyfteryt (bonica)
maczugowiec bonicy
antybiogram
penicylina benzylowa + antytoksyna
ostre zapalenie nagoni

(pseudokrup)
u dzieci: H. influenzae typ B,

u dorosych: streptokoki
(wczajc w to pneumokoki)
Staph. aureus
aminopenicylina + inhibitory -laktamazy,

cefalosporyny 2 grupy;
alternatywnie: klindamycyna, kotrimoksazol,
inhibitor gyrazy, doksycyklina
11.3.5.2. Terapia przy zakaeniach

wsierdzia
Zakaenia wsierdzia stanowi infekcje struktur
wsierdzia serca, szczeglnie zastawek serca (wczajc w to protetyczne), ale take np. okolic wadliwej
przegrody midzykomorowej, poczenia tzw. shuntu, sztucznych protez naczyniowych czy otwartego,
ale rekanalizowanego ductus arteriosus (przetrway
przewd ttniczy). Wrd drobnoustrojw przewaa
Streptococcus viridans (paciorkowiec zieleniejcy),
inne czste drobnoustroje to gronkowce (zocisty
cefotaksym, ceftriakson
i skrny). Grzyby wystpuj rzadko. Ostry przebieg

zdarza si najczciej przy infekcjach gronkowcem
zocistym, stany podostre wystpuj przy zakaeniach
wywoywanych innymi drobnoustrojami. Gwnym
objawem jest gorczka. Ponadto mog wystpi objawy anemii i embolii (zatorowoci pucnej).
Choruj gwnie dzieci urodzone z wad serca, pacjenci z niedoborem immulogicznym lub cewnikami
donaczyniowymi, a take dzieci i modzie naduywajce narkotykw.
W celu uniknicia nieodwracalnych szkd w sercu
naley zastosowa wczesn terapi przeciwzakae-
2010-01-07 22:15:17
Tabela B 11.3-14. Terapia przy zakaeniach wsierdzia

Drobnoustrj
Terapia I wyboru
(dawka dzienna)
S. viridans
penicylina benzylowa 0,5 mln IU/kg

+ gentamycyna 3 mg/kg
(maks. 240 mg)
gronkowce
Skalkulowana terapia inicjujca

(ostre zapalenie wsierdzia)
flukloksacylina 200 mg/kg

(maks. 812 g)
+ gentamycyna (zob. powyej)*
wankomycyna 40 mg/kg
(maks. 2 g)
+ gentamycyna (zob. powyej)
* W przypadku opornoci na penicylin: wankomycyna/gentamycyna
Bakteryjne zapalenie wsierdzia w przypadku pacjentw z niedoborami immunologicznymi wymagaj

dodatkowo podania rodka przeciwgrzybiczego,
np. ukonazolu. W przypadku grzybiczego zapalenia
wsierdzia wskazana jest kombinacja amfoteracyny B
i ucytozyny lub ukonazolu.
U pacjentw z grupy ryzyka, u ktrych w trakcie zabiegw moe doj do bakteriemii wskazana
jest prolaktyka antybiotyczna. Zalecane jest 30
60 min przed podjciem odpowiedniego postpowania pojedyncze podanie:

przy zabiegach diagnostycznych i terapeutycznych
w obrbie jamy ustnej i garda 50 000 IU/kg (max.
2 miliony) jednej z doustnych penicylin,
przy odpowiednich zabiegach w obrbie przewodu
pokarmowego i drg moczowych 50 mg/kg (maks.
2 g) ampicyliny,
przy przecinaniu ropni skrnych 50 mg (maks. 2 g)
ukloksacyliny.
11.3.5.3. Terapia przy bakteryjnym

zapaleniu mzgu
i opon mzgowych
Zapalenie opon mzgowych, tzn. zapalenie opony mzgowej mikkiej (pia mater i arachnoidea)
moe powstawa gwnie pod wpywem wirusw
lub bakterii (dwoinka zapalenia opon mzgowych,
H. inuenzae typu B, prtki grulicy, Borrelia
burgdorferi). Znaczenie maj przede wszystkim
ostre formy. Bakteryjne zapalenie opon mzgowych
wymaga leczenia, podczas gdy wirusowe, dopki
nie wystpi objawy podranienia opon mzgowych,
nie wymaga adnej specjalnej terapii.
chorb zakanych
niow (zob. tab. B 11.3-14), a w razie potrzeby chirurgiczn. Poniewa drobnoustroje s czsto trudno
osigalne, ich eradykcja nastpuje pod wpywem
doylnego podania rodka przeciwzakaeniowego
wybranego na podstawie antybiogramu i testu wraliwoci. Przy ostrym przebiegu konieczne jest czsto
wprowadzenie terapii skojarzonej.
881
B 11
Gwnymi objawami zapalenia opon mzgowych

s gorczka, silne ble gowy oraz objawy oponowe,
chocia nie wystpuj one regularnie i nie w kadym
wieku. Objawy mog si pojawia natychmiast lub
w cigu 23 dni. W celu sprawdzenia diagnozy konieczne jest zbadanie pynu mzgowo-rdzeniowego
Tabela B 11.3-15. Leczenie bakteryjnego zapalenia opon mzgowych

Infekcja
Terapia
bakteryjne zapalenie opon mzgowych
niemowlta do 3 miesica: cefotaksym + aminoglikozyd,

starsze niemowlta: cefotaksym
grulicze zapalenie opon mzgowych
poczwrna terapia zakoczona streptomycyn
neuroborelioza
cefotaksym lub ceftriakson
terapia objawowa: pozostanie w ku, infuzje i terapia wstrzsowa, sztuczne oddychanie,

leczenie obrzku mzgu (np. za pomoc osmodiuretykw), przeciwdrgawkowe (I wyboru: klonazepam),
przeciwblowe wedug indywidualnych potrzeb, profilaktyka przeciwzakrzepowa;
w przypadku infekcji Hib w wieku dziecicym deksametazon w celu zahamowania zapalenia (w razie potrzeby take przy wirusowym zapaleniach mzgu)
wszystkie antybiotyki -laktamowe naley poda w krtkim wlewie
2010-01-07 22:15:18
882
(liczba komrek, zawarto biaek i glukozy), bakteryjne zapalenie opon mzgowych wymaga identykacji drobnoustroju oraz testu wraliwoci.
Leczenie bakteryjnego zapalenia opon mzgowych
nastpuje zarwno przyczynowo, jak i objawowo
(zob. tab. B 11.3-15). W celach prolaktycznych moliwe s nawet aktywne szczepienia, np. szczepienia
wszystkich niemowlt oraz osb z grupy ryzyka zgodnie z wytycznymi staej komisji do spraw szczepie
(STIKO). Zaleca si prolaktyczne podanie rifampicyny w przypadku meningokokw (2 dni) lub meningitis Hib (4 dni) w najbliszym otoczeniu pacjentw.
11.3.5.4. Wytyczne odnonie chorb

przenoszonych drog
pciow
Choroby przenoszone drog pciow (sexually transmitted diseases, STD) dotycz ok. 350 mln osb na caym wiecie i nale do najczciej wystpujcych.
S one istotne nie tylko w ostrej postaci, ale wielokrotnie s wan przyczyn zaburze podnoci, ciy pozamacicznej, a take urodzenia martwego podu bd zwikszonego ryzyka mierci perinatalnej.
Moliwe jest przekazanie drobnoustrojw na dziecko,
np. w przypadku kiy matki zakaaj swoje dzieci
w 70% przy porodzie pochwowym.
Chocia ponad 30 drobnoustrojw (bakterii, wirusw, grzybw, pierwotniakw, ektoparazytw) moe
by przenoszonych w trakcie kontaktw intymnych
lub seksualnych, tylko w pewnej czci stanowi one

gwn drog dla tych mikroorganizmw. Dotyczy
to przede wszystkim infekcji wywoanych przez krtka bladego (kia), dwoinki rzeczki (rzeczka),
paeczk wrzodu mikkiego Haemophilus ducreyi
(wrzd weneryczny), a take przez Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis i Ureaplasma urealyticum, tzw. nierzeczkowe zapalenie cewki moczowej. Nierzadko wystpuj podwjne infekcje
z chlamydiami, a take gonokokami, jak rwnie z T.
pallidum i HIV. W Afryce powstajce pod wpywem
H. ducreyi wrzody na genitaliach stanowi czsto
drog wnikania wirusa ludzkiego niedoboru immunologicznego.
Wirus brodawczaka ludzkiego przenoszony w trakcie kontaktw seksualnych naley do wirusw onkogennych.
Kia (syfilis). 90% nieleczonej infekcji wywoanej

krtkiem bladym i przenoszonej na drodze kontaktw
seksualnych przebiega w czterech stadiach (IIV),
ale w kadym stadium moe zosta spontanicznie
wyleczona. Stadium I, ktre wystpuje ok. 3 tygodni
po zakaeniu, mona rozpozna za pomoc objaww
miejscowych: pojedynczy twardy wrzd, a take bolesne obrzmienia wzw limfatycznych. Po paru tygodniach lub miesicach drobnoustroje rozprzestrzeniaj si po caym organizmie (stadium II), dochodzi
do regionalnych kykcinowatych zmian skrnych,
oglnej wysypki i limfadenopatii. Potem nastpuje
pewien okres cofnicia si objaww, a po 35 latach
u jednej trzeciej pacjentw pojawiaj si symptomy
III fazy zakaenie serca, oczu, mzgu i ukadu nerwowego, koci i staww. Stadium IV, charakteryzu-
Tabela B 11.3-16. Leczenie chorb przenoszonych drog pciow

Choroba
Terapia pierwszego wyboru

(dawki dzienne)
Specyfika
kia (syfilis)
kia do pierwszego roku:

pojedyncza terapia penicylin benzylowo-benzatynow 2,4 mln IU
kia wystpujca duej:
penicylina benzylowo-benzatynowa 2,4 mln IU 1.,
8. i 15. dnia lub doksycyklina 400 mg doustnie przez 21 dni
jak dotd nieznana jest oporno

krtka bladego na penicylin
rzeczka
jednokrotne podanie dominiowo ceftriaksonu 250 mg

lub spektynomycyny 2 g
warte polecenia:
badania kontrolne z powodu rozprzestrzeniajcej
si na wiecie rozwijajcej si opornoci,
a take kontrole,
w razie potrzeby terapia partnera
nierzeczkowe zapalenie
cewki moczowej
doksycyklina 200 mg 7 dnia lub pojedyncza terapia

za pomoc azytromycyny 1 g
2010-01-07 22:15:18
Rzeczka. Infekcja gonokokowa przenoszona prawie wycznie na drodze kontaktw seksualnych

dotyczy drg moczowych, odbytu bd jamy ustnej
i garda. Rzeczka charakteryzuje si gorczk,
dreszczami, u mczyzn ponadto obrzmieniem narzdw pciowych i prostaty. U kobiet dochodzi czsto do infekcji macicy i jajowodw z bezpodnoci,
a take ciy pozamacicznej; u noworodkw infekcja
zagraa oczom.
Nierzeczkowe zapalenie cewki moczowej. Jest
ono spowodowane przez rnorodne bakterie wewntrzkomrkowe i przebiega czsto symptomatycznie, daje objawy zapalenia drg moczowych i odbytu, zapalenia staww, a take zapalenia prostaty bd
najdrza. W przypadku nierzeczkowego zapalenia
cewki moczowej przy utrzymujcych si objawach
naley zastanowi si nad wprowadzeniem terapii
penicylinowej dla rzeczki.
11.3.6. Leki stosowane

w leczeniu mikobakterioz
W 1882 r. Robert Koch opisa Mycobacterium tuberculosis jako czynnik wywoujcy grulic. Do prtkw w cisym znaczeniu tego sowa nale ponadto
M. bovis, drobnoustrj wywoujcy rwnie grulic, oraz M. leprae, drobnoustrj wywoujcy trd.
Inne gatunki, tzw. atypowe prtki (np. M. marinum,
M. avium) wywouj choroby grulicopodobne,
najczciej jednak nie przenosz si z czowieka
na czowieka.
Prtki cechuj si tym, e z jednej strony trudno
je zabarwi, jednak z drugiej strony, kiedy ju s zabarwione, nie mona ich odbarwi za pomoc kwasu
lub alkoholu, tzn. e s kwasooporne. Waciwo
ta jest spowodowana du zawartoci lipidw
w cianie komrkowej, ktre cz si z arabinogalaktanami. Te glikopeptydy okrelane jako kwasy mikolowe (zob. ryc. B 11.3-18) warunkuj du oporno prtkw na dziaanie wikszoci rodkw przeciw zakaeniom.
w 2002 r. do 9 milionw. Liczb utajonych infekcji

szacuje si na 2 miliardy, supresja ukadu immunologiczngo (np. przy zakaeniu HIV) moe prowadzi
do reaktywacji lub powstania nowych infekcji. W ten
sposb w Afryce 31% chorych na grulic cierpi take na AIDS. Innym powanym problemem jest rozwj opornoci przeciw lekom przeciwgruliczym.
Najwiksze zagroenie stanowi bakterie wielokrotnie oporne, ktre s niewraliwe przynajmniej przeciw dwm lekom przeciwgruliczym pierwszego wyboru (zob. poniej). Ju teraz wystpuje to zalenie
od regionu w przypadku 14% wszystkich bakterii
powodujcych grulic.
Grulica wystpuje zazwyczaj w pucach (wcznie
z drogami oddechowymi), jednak zmiany o charakterze gruliczym mog si rwnie pojawi we wszystkich innych narzdach (grulica pozapucna). Prtki
grulicy mog wystpowa zarwno poza komrkami, w jamach lub tzw. serowaciejcych ogniskach,
jak i wewntrz komrek (w makrofagach). Z tego
powodu dobra penetracja do tkanek stanowi wan
waciwo wszystkich lekw przeciwgruliczych.
Wskutek niedostatecznego zaopatrzenia w tlen
w tkankach (z powstajc martwic) objtych grulic oraz w makrofagach nastpuje jedynie powolny lub
przerywany wzrost prtkw. Leki przeciwgrulicze
dziaaj prawie wycznie w fazie proliferacji, dlatego istnieje niebezpieczestwo przetrwania prtkw
i powstania nawrotw po zakoczeniu leczenia. Inny
problem zwizany z grulic to dua liczba prtkw
i wynikajce z tego ryzyko zwikszenia si opornoci
na dziaanie lekw w czasie terapii.
W przypadku terapii przeciwgruliczej stosuje si
zawsze kombinacj co najmniej dwch lekw, na ktre s wraliwe bakterie. Ponadto zapobiega si nawrotowi, stosujc wystarczajco dug terapi.
11.3.6.1. Grulica i leki przeciwgrulicze
Leki przeciwgrulicze (wczeniejsze okrelenie: tuberkulostatyki) s zwizkami przeciw zakaeniom,

ktre dziaaj stosunkowo specycznie przeciw
prtkom grulicy. Ze wzgldu na ich skuteczno
oraz dziaania niepodane rozrnia si leki przeciwgrulicze pierwszego i drugiego wyboru, ktre
w przeszoci okrelano take jako leki podstawowe
i rezerwowe (zob. tab. B 11.3-17). Leki przeciwgrulicze pierwszego wyboru s stosowane w kadym
przypadku leczenia grulicy, natomiast leki rezerwowe podaje si wwczas, gdy leki podstawowe
(pierwszego wyboru) nie s tolerowalne lub wystpuje oporno na ich dziaanie.
Grulica jest najczstsz chorob zakan, wedug danych WHO liczba nowych infekcji wzrosa
Do lekw przeciwgruliczych pierwszego wyboru nale:
chorb zakanych
jc si uszkodzeniami serca, lepot, kalectwem i paraliem, prowadzi do mierci pacjenta.
883
B 11
2010-01-07 22:15:19
884
Tabela 11.3-17. Leki przeciwgrulicze

Struktura chemiczna
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
izoniazyd
Isozid,
Tebesium
0,5-4
5-10 mg/kg
pirazynamid
Pyrafat,
Pyrazinamid
JENAPHARM,
Pyrazinamid Lederle,
PZAHefa
4-17
20-30 mg/kg
etambutol
EMB-Fatol,
EMBHefa,
Myambutol
2-6
15-25 mg/kg
rifampicyna
Eremfat,
Rifa,
RifampicinHefa-N
2-4
0,45-0,6 g
rifabutin
Alfacid
38
0,15-0,45 g
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
(dawka
dzienna)
Leki przeciwgrulicze pierwszego wyboru

NH
NH2
O
N
NH2
C2H5
HOH2C
NH
NH
CH2OH
C2H5
OH
CH3
O
H3C
H3C
O
CH3 OH
OH
H3C
CH3
H3C
OH
NH
N
H3CO
O CH3
N
N
OH
CH3
OH
CH3
O
H3C
H3C
O
CH3 OH
OH
H3C
CH3
H3C
NH
H3CO
NH
O CH3
CH(CH3) 2
Leki przeciwgrulicze drugiego wyboru

kwas p-aminosalicylowy Pas-Fatol N
HOOC
HO
10-15 g
NH2
NH2
0,5-1
protionamid
Ektebin,
Peteha
2-3
10-15 mg/kg
C3H7
2010-01-07 22:15:19
pirazynamid,
rifampicyna,
etambutol,
streptomycyna.
Jako leki przeciwgrulicze drugiego wyboru s stosowane inne aminoglikozydy, protionamid, kwas p-aminosalicylowy oraz teryzydon. W przypadku grulicy
wywoanej przez prtki oporne na dziaanie wielu
lekw (zob. poniej) podaje si rifabutin, inhibitory
gyrazy (szczeglnie moksyoksacyn, zob. str. 834
i nastpne), makrolidy, klofazimin i amoksycylin
kwas klawulanowy (off-label-use).
W typowych dawkach leczniczych izoniazyd, pirazynamid, rifabutin oraz streptomycyna, a take moksyoksacyna wykazuj aktywno bakteriobjcz,
natomiast etambutol i inne leki rezerwowe aktywno bakteriostatyczn.
11.3.6.1.1.
Wskazania i dawkowanie. Stosowanie izoniazydu

jest wskazane w przypadku pucnych i pozapucnych
postaci grulicy, a ponadto w chemioprolaktyce
u dzieci oraz pacjentw chorych na AIDS, zagroonych zachorowaniem na grulic. Nawet w przypadku szczepw opornych na dziaanie lekw in vitro mona uzyska znaczn skuteczno kliniczn.
rednia dawka dzienna wynosi 5 mg/kg m.c.
Izoniazyd
Izoniazyd (hydrazyd kwasu izonikotynowego, INH)

z powodu duej aktywnoci bakteriobjczej jest najwaniejszym lekiem przeciwgruliczym.
Mechanizm dziaania. Izoniazyd jest w mikobakteriach (prtkach) przeksztacany za pomoc peroksydazy-katalazy do rodnika kwasu izonikotynowego,
ktry interferuje w proces redukcji kwasw nienasyconych do nasyconych (zahamowanie reduktazy
enolowej InhA), a przez to w syntez kwasu mikolowego. Powyszy mechanizm wyjania selektywno dziaania, poniewa kwas mikolowy wystpuje
tylko w cianie komrkowej mikobakterii (zob. ryc.
B 11.3-18). Silne dziaanie wyjaniaj rwnie inne
punkty uchwytu izoniazydu. Tak wic rodniki uszkadzaj take DNA, wglowodany i lipidy.
Oporne bakterie uniemoliwiaj izoniazydowi aktywacj enzymatyczn, take mutacja reduktazy InhA
zmniejsza aktywno leku.
Farmakokinetyka. Po doustnym podaniu izoniazyd
wchania si szybko, a maksymalne stenie w osoczu zostaje osignite w cigu 12 godzin. Przenika
on znacznie atwiej do pynu mzgowo-rdzeniowego anieli streptomycyna i dlatego nadaje si dobrze do prolaktyki i leczenia gruliczego zapalenia
opon mzgowo-rdzeniowych. W wtrobie do 75%
izoniazydu ulega acetylowaniu i ponadto w wyniku

hydrolizy enzymatycznej powstaje kwas izonikotynowy. N-Acetyloizoniazyd moe ulec rozkadowi
z wytworzeniem kwasu izonikotynowego i monoacetylohydrazyny. Poza diacetylohydrazyn z monoacetylohydrazyny na drodze N-hydroksylowania moe
powsta elektrolny, reaktywny produkt poredni,
ktry jest odpowiedzialny za efekty hepatotoksyczne
izoniazydu (zob. ryc. B 11.3-19). Okres ptrwania
wynosi zalenie od rodzaju inaktywacji l lub 3
godziny. Przy typowym codziennym podawaniu 6
mg/kg szybko inaktywacji nie ma adnego znaczenia klinicznego. Izoniazyd, a przede wszystkim jego
metabolity, s wydalane przez nerki.
chorb zakanych
izoniazyd,
885
B 11
Dziaania niepodane. W 10% przypadkw jako

dziaania niepodane wystpuj zaburzenia orodkowego i obwodowego ukadu nerwowego (np. zawroty i ble gowy, stan spltania, hiperreeksja, zapalenia nerww), natomiast w 5% przypadkw zaburzenia odkowo-jelitowe. Rzadko pojawiaj si
reakcje alergiczne, leukopenia i cikie uszkodzenie
wtroby.
Efekty neurotoksyczne s spowodowane antagonizmem w stosunku do witaminy B6. Izoniazyd tworzy z pirydoksalem hydrazon (zob. ryc. B 11.3-19)
i w ten sposb zmniejsza wytwarzanie fosforanu pirydoksalu. Z tego powodu podawanie witaminy B6
umoliwia uniknicie neurotoksycznoci izoniazydu.
Prolaktycznie podaje si 10 mg, natomiast w leczeniu objaww zapalenia nerww, jak rwnie w czasie
ciy 50100 mg dziennie. Nie upoledza to chemioterapeutycznego dziaania izoniazydu.
Interakcje. Izoniazyd nasila hepatotoksyczne efekty innych lekw, np. rifampicyny, wzmaga dziaanie
barbituranw, fenytoiny, karbamazepiny i disulramu
oraz zmniejsza tolerancj na alkohol.
Przeciwwskazania. Stosowanie izoniazydu jest przeciwwskazane w psychozach, padaczce, jak rwnie
w zapaleniach nerww i ostrych zapaleniach wtroby.
2010-01-07 22:15:19
886
11.3.6.1.2. Pirazynamid
Pirazynamid wykazuje strukturalne podobiestwo
do izoniazydu (zob. tab. B 11.3-17). Poniewa z pirazynamidu uwalniana jest aktywna substancja kwas
pirazynokarbonowy, hamuje on selektywnie w M.
tuberculosis syntez kwasu mikolowego na skutek
zaburzenia syntezy kwasw tuszczowych.
Mechanizm dziaania. Przy niskich wartociach pH
kwas pirazynokarbonowy penetruje szczeglnie dobrze
do prtkw gruliczych. Poczony z tym spadek wewntrzkomrkowego pH zmniejsza potencja bonowy
i istotnie zaburza w ten sposb transport bonowy prtkw grulicy. Do tego dochodzi hamowanie syntezy
nienasyconych kwasw tuszczowych, tzn. wczeniejszego etapu syntezy kwasu mikolowego (zob. ryc. B
11.3-18). Mechanizm ten wyjania silne dziaanie pirazynamidu przeciw zlokalizowanym wewntrzkomrkowo drobnoustrojom, a take serowatym nekrozom
w grulicy. Przez wyeliminowanie form przetrwalnikowych pirazynamid zmniejsza istotnie ilo nawrotw. Jednake w stosunku do pirazynamidu nastpuje
szczeglnie szybki rozwj opornoci.
Farmakokinetyka. Pirazynamid wchania si dobrze
z przewodu pokarmowego i we wszystkich pynach
ustrojowych, wcznie z pynem mzgowo-rdzeniowym, osiga wystarczajco due stenia. Jest on wydalany gwnie w postaci kwasu karbopirazynowego
przez nerki. Okres ptrwania wynosi okoo 6 godzin.
Wskazania. Dawkowanie. Pirazynamid podaje si
tylko podczas pierwszych dwch miesicy leczenia
grulicy; dzienna dawka wynosi 1,52 g. Z powodu
szybkiego powstawania opornoci niezbdne jest jego
stosowanie w poczeniu z innymi lekami przeciwgruliczymi.
Dziaania niepodane. Dziaania niepodane to
dolegliwoci odkowo-jelitowe, hiperurykemia,
a take uczulenie na wiato. W rzadkich przypadkach mog si take pojawi uszkodzenie wtroby
albo zaburzenie hematopoezy.
Interakcje. Pirazynamid osabia dziaanie lekw
zwikszajcych wydalanie kwasu moczowego z moczem, natomiast wzmaga dziaanie doustnych lekw
przeciwcukrzycowych obniajce stenie cukru
we krwi.
Przeciwwskazania. Stosowanie pirazynamidu jest
przeciwwskazane przy cikim uszkodzeniu wtroby,
dnie moczanowej, jak rwnie w czasie ciy.
izoniazyd
katalaza
pirazynamid
kwasy tuszczowe
wstpny etap
syntaza
kwasw
tuszczowych
H2O2
niszczenie
skadnikw
komrki
rodnik kwasu
izonikotynowego
aktywowany
protionamid
kwas
pirazynokarbonowy
nienasycone kwasy
tuszczowe
arabinoza
InhA
+
NADH
galaktoza
transferaza
arabinozylowa
nasycone kwasy
tuszczowe
etambutol
arabino-galaktoza
monooksygenaza
mikobakteria
kwas mikolowy (glikolipid)
protionamid
Ryc. 11.3-18. Mechanizmy dziaania lekw przeciwgruliczych. InhA reduktaza enolowa.
2010-01-07 22:15:19
887
OH
NH
NH2
OH
izoniazyd
CH3
N
N
HOH2C
HOH2C
NH
O
CH3
pirydoksal
NAT2
O
NH
CH3
O
H2N
NH
chorb zakanych
NH
CH3
monoacetylohydrazyna
acetyloizoniazyd
mo
no
T2
NA
azy
en
syg
ok
hydroliza
OH
O
H3C
N
kwas izonikotynowy
NH
NH
.+
CH3
H2N
NH
B 11
CH3
diacetylohydrazyna
rodnik
Ryc. B 11.-19. Biotransformacja izoniazydu. Rodniki utworzone z monoacetylohydrazyny dziaaj hepatotoksycznie; reakcja z pirydoksalem doprowadza do objaww niedoboru witaminy B6 (zaburzenia orodkowego i obwodowego ukadu nerwowego). NAT2
transferaza acetylowa 2.
11.3.6.1.3.
Ansamycyny
Oprcz izoniazydu najwiksz warto jako lek przeciwgruliczy ma rifampicyna zob. tab. B 11.3-17).
Rifampicyna jest czciowo syntetycznym produktem modykacji rifampicyny SV, ktr otrzymuje si
z hodowli Streptomyces mediterranei.
Nowszymi przedstawicielami grupy substancji
czynnych ansamycyn jest rifabutyna.
Dziaanie. Ansamycyny wykazuj szeroki zakres
dziaania, obejmujcy poza prtkami grulicy take
niektre atypowe prtki (M. kansasii, M. avium intracellulare i M. marinum) oraz M. leprae, a take wiele Gram-ujemnych bakterii i ziarniaki. Rifampicyna
wykazuje tak sam du skuteczno zarwno przeciw szybko rozmnaajcym si populacjom prtkw
grulicy, jak i wolno albo w sposb przerywany rosncym drobnoustrojom. Dziaanie na drobnoustroje
wewntrzkomrkowe jest tak samo dobre jak na ze-
wntrzkomrkowe. Rifabutyna wykazuje szczeglnie

du aktywno przeciw M. avium intracellulare.
Mechanizm dziaania. Ansamycyny hamuj bakteryjne polimerazy RNA, a przez to syntez RNA
i DNA. Punktem uchwytu dziaania jest podjednostka
enzymu, co prowadzi do zahamowania powstawania kompleksu inicjacyjnego.
Oporno. Oporno na dziaanie, spowodowana zazwyczaj zmienion struktur docelow, powstaje bardzo szybko w ziarniakach Gram-ujemnych, natomiast
u prtkw dopiero po kilkutygodniowym leczeniu.
W obrbie grupy ansamycyn istnieje w duej mierze
oporno krzyowa, ale nie w stosunku do innych lekw przeciwgruliczych.
Farmakokinetyka. Po doustnym podaniu na czczo rifampicyna wchania si dobrze, natomiast rifabutyna
gorzej. Ansamycyny wi si w > 70% z biakami
2010-01-07 22:15:20
888
osocza. Penetracja do tkanek ansamycyn przewysza

wiele innych lekw przeciwzakanych.
Metabolizm polega na deacetylowaniu w wtrobie,
przy czym powstae metabolity wykazuj niezmienion aktywno przeciw prtkom. Na pocztku leczenia
okres ptrwania rifampicyny wynosi 2,55 godz.,
lecz w nastpstwie autoindukcji enzymw w cigu
dwch tygodni ulega zmniejszeniu do 23 godz.
Choroby wtroby opniaj eliminacj rifampicyny.
Okres ptrwania rifabutyny wynosi 36 godz., co powoduje, e jest ona znacznie wolniej eliminowana ni
rifampicyna. Nie jest znane w tym przypadku wystpowanie autoindukcji rozkadu metabolicznego.
Wskazania. Ansamycyny s stosowane w leczeniu grulicy. Poza grulic stosowanie rifampicyny
jest wskazane take w leczeniu lub prolaktyce niektrych zakae. Rifabutyna zyskaa na specjalnym
znaczeniu przy terapii atypowych mikobakterioz.
Dawkowanie. Dzienna dawka rifampicyny przy leczeniu grulicy wynosi 450600 mg. Dzienna dawka rifabutyny przy leczeniu grulicy wynosi 150
mg, a przy zakaeniu wywoanym M. avium 450
600 mg.
Dziaania niepodane. Leki tej grupy s dobrze tolerowane. Moliwe dziaania niepodane to zaburzenia czynnoci wtroby, dolegliwoci odkowo-jelitowe, a take reakcje alergiczne. W prbach na zwierztach obserwowano take efekty teratogenne.
Interakcje. Wskutek indukowania enzymw gwnie
rifampicyna, ale rwnie rifabutyna osabiaj dziaanie wielu lekw ulegajcych biotransformacji oksydacyjnej (np. hormonalnych rodkw antykoncepcyjnych, lekw przeciwarytmicznych, doustnych lekw
przeciwzakrzepowych, pochodnych sulfonylomocznika, metadonu, zydowudyny i inhibitorw proteazy
HIV). U osb uzalenionych od opiatw, u ktrych
stosuje si substytucyjn terapi metadonem, mog
wystpi objawy odstawienia leku. Ansamycyny
wzmagaj rwnie hepatotoksyczno izoniazydu
przez wywoywanie zwikszonego wytwarzania toksycznych metabolitw.
Przeciwwskazania. Stosowanie ansamycyn jest przeciwwskazane przy cikich zaburzeniach czynnoci
wtroby. Ponadto nie naley ich podawa w okresie pierwszych trzech miesicy ciy, aby unikn
niebezpieczestwa efektw teratogennych. Z tego
powodu przed rozpoczciem leczenia naley wykluczy ci i w czasie jego prowadzenia unika zajcia
w ci.
11.3.6.1.4.
Etambutol
Etambutol jest prawoskrtnym izomerem (konguracja S,S) pochodnej etylenodiaminy (zob. tab. B 11.317). Jego zakres dziaania obejmuje prtki grulicy
oraz M. kansasii.
Prtki przyjmuj etambutol wewntrzkomrkowo,
gdzie na skutek blokady transferazy arabinozylowej
hamuje on syntez kwasu mikolowego i przyczenie
si komponenty wglowodanowej (zob. ryc. B 11.318). W porwnaniu z innymi lekami oporno na jego
dziaanie, polegajca na mutacji tej transferazy, powstaje powoli.
Farmakokinetyka. Po doustnym podaniu wchania
si z przewodu pokarmowego ok. 80% etambutolu.
Cechuje si on dobrym przenikaniem do pynu mzgowo-rdzeniowego. Etambutol jest wydalany gwnie w postaci niezmienionej przez nerki, a jego okres
ptrwania wynosi mniej wicej 4 godziny.
Wskazania. Stosowanie etambutolu jest wskazane
w grulicy, a take w przypadku niektrych atypowych mikobakterioz.
Dawkowanie wynosi jeden raz dziennie 15 mg/kg.
U pacjentw z niewydolnoci nerek naley zwikszy odstp midzy dawkami.
Dziaania niepodane. Przede wszystkim w razie przedawkowania nastpuj pocztkowo odwracalne, pniej nieodwracalne zaburzenia widzenia
(zaburzenia poczucia koloru zielonego, zmniejszenie ostroci widzenia, ograniczenie pola widzenia).
Dlatego jest potrzebne przeprowadzanie regularnych
kontrolnych bada okulistycznych. Wrd innych
dziaa niepodanych obserwowano hiperurykemi,
zaburzenia odkowo-jelitowe i reakcje alergiczne.
Przeciwwskazania. Stosowanie etambutolu jest przeciwwskazane przy istniejcym uprzednio uszkodzeniu
nerwu wzrokowego. Nie naley go rwnie podawa
dzieciom w wieku poniej 10 lat, poniewa w tym
wieku nie zawsze jest moliwe przeprowadzenie badania okulistycznego.
11.3.5.1.5.
Leki przeciwgrulicze
drugiego wyboru
Antybiotyki aminoglikozydowe zostay ju opisane w

rodz. B 11.3.2.1, a rifabutynaw rozdz. B 11.3.6.1.3.
Protionamid wykazuje due chemiczne pokrewiestwo
z izoniazydem (zob. tab. B 11.3-17) i podobnie jak on
2010-01-07 22:15:20
HN
O
O
NH
HN
+
O
NH2
O
teryzydon
889
D-cykloseryna
aldehyd
tereftalowy
w prtkach ulega biotransformacji z wytworzeniem pochodnej kwasu izonikotynowego, ktry jest aktywowany
za pomoc monooksygenazy FAD i blokuje InhA (zob. ryc.
B 11.3-18). Zakres dziaania obejmuje zarwno prtki typowe, jak i niektre atypowe. Nie istnieje oporno krzyowa w stosunku do izoniazydu i innych lekw przeciwgruliczych.
Okres ptrwania wynosi 23 godz.
Stosowanie protionamidu jest wskazane w przypadku
grulicy i trdu. Dzienna dawka wynosi 0,51 g.
Dziaania niepodane to dolegliwoci odkowo-jelitowe, uszkodzenie wtroby, objawy neurotoksyczne (na
skutek niedoboru witaminy B6), jak rwnie reakcje alergiczne.
Przeciwwskazania odpowiadaj wymienionym w przypadku izoniazydu. Protionamidu nie naley take stosowa
we wczesnym okresie ciy.
Wzrastajce znaczenie jako leki przeciwgrulicze zyskuj uorochinolony, w tym szczeglnie moksyoksacyna
(zob. rozdz. B 11.3.3.1). Poza tym w przypadku wystpienia opornoci w stosunku do lekw przeciwgruliczych
pierwszego wyboru, mona zastosowa difenylosulfon.
Kwas p-aminosalicylowy zob. tab. B 11.3-17) dziaa

przede wszystkim przeciw prtkom grulicy, posiada mechanizm dziaania podobny do sulfonamidw (antagonizm
kompetycyjny wobec kwasu p-aminobenzoesowego).
Okres ptrwania wynosi ok. 1 godziny. Wydalanie nastpuje przez nerki, gwnie w formie nieaktywnej pochodnej acetylowej.
Dawkowanie jest bardzo due, wynosi 1216 g na dzie,
podzielone na cztery pojedyncze dawki.
Dziaania niepodane to zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego i wtroby, reakcje alergiczne, a take
rzadko hamowanie funkcji tarczycy.
Leczenie grulicy naley prowadzi jako:
Teryzydon (teryzydon kapsuki), prolek stosowanego

wczeniej klasycznego leku przeciwgruliczego (zob. ryc.
B 11.3-20) cykloseryny, wykazuje aktywno przeciw
prtkom grulicy, a take niektrym prtkom atypowym.
Oporno na dziaanie powstaje bardzo powoli, a oporno
krzyowa w stosunku do innych lekw przeciwgruliczych
nie wystpuje.
Po doustnym podaniu teryzydon wchania si prawie
cakowicie. Okres ptrwania wynosi ok. 21 godz.
Wikszo teryzydonu jest wydalana w postaci niezmienionej przez nerki.
Z powodu toksycznych dziaa niepodanych, ktre
mog wystpi ju przy stosowaniu dawek leczniczych
(34 razy dziennie po 250 mg), teryzydon jest brany pod
uwag jako lek do stosowania w leczeniu grulicy jedynie
w wyjtkowych wypadkach. Szczeglnie czsto obserwuje si reakcje neurotoksyczne, objawiajce si zawrotami
i blami gowy, osabieniem koncentracji uwagi lub napadami padaczkopodobnymi.
11.3.6.1.6.
Wytyczne dotyczce terapii

przeciwgruliczej
Terapi okrelan obecnie jako directly observed

treatment, short course (DOTS) stosuje si w przypadku braku opornoci przeciw lekom przeciwgruliczym, a jako DOTS-plus w przypadku wystpowania
drobnoustrojw opornych.
chorb zakanych
Ryc. B 11.-20. Uwalnianie D-cykloseryny z teryzydonu.
B 11
terapi kombinowan,
terapi dugookresow,
terapi ukierunkowan, tzn. dostosowan do wraliwoci prtkw.
Pierwotnie lekooporne szczepy prtkw rzadko wystpuj w populacji, stwierdza si je jednak czsto
u chorych na AIDS. Najbardziej rozpowszechniona
jest oporno na dziaanie izoniazydu. Pojawieniu
si lekoopornoci podobnie jak przy innych lekach
przeciw zakaeniom sprzyja istotnie nieprzestrzeganie przez pacjenta zalece dotyczcych przyjmowania lekw.
W przypadku objawowej grulicy wedug DOTS,
podczas tzw. fazy wstpnej, trwajcej 23 miesice,
jest konieczne stosowanie trzech, a najkorzystniej
czterech lekw. Taki schemat terapii wynika z szybkiego powstawania u prtkw opornoci na dziaanie
poszczeglnych lekw przeciwgruliczych, na skutek selekcji wci obecnych pierwotnie lekoopornych
szczepw. Jedynie w przypadku maej liczby prtkw
mona od pocztku stosowa poczenie dwch lekw.
2010-01-07 22:15:20
890
Standardowa kombinacja skada si z izoniazydu,

rifampicyny, etambutolu i pirazynamidu. Zamiast
etambutolu czasami stosuje si rwnie streptomycyn. Z wyjtkiem streptomycyny leki te mona
podawa doustnie. Najlepsze terapeutyczne wyniki
uzyskuje si wwczas, gdy ca dobow dawk leku
podaje si rano przed niadaniem.
W czasie wystpujcej nastpnie fazy stabilizacji leczenie kontynuuje si za pomoc dwch lekw
przeciwgruliczych, najczciej izoniazydu i rifampicyny.
W przypadku zakaenia wystpujcego po raz
pierwszy prowadzi si zazwyczaj tzw. krtkookresowe leczenie trwajce w caoci tylko 6 miesicy.
W celu zapewnienia cakowitego wyzdrowienia konieczne jest w tym wypadku w czasie fazy wstpnej
podawanie pirazynamidu jako czwartego leku.
W przypadku tzw. grulicy wieloopornej, tak
jak przy nawrotach, konieczne jest dugie leczenie.
Reim terapeutyczny DOTS-plus moe obejmowa
sze substancji, z ktrych trzy pierwsze powinny by
stosowane po raz pierwszy. Co najmniej dwa z tych
lekw przeciwgruliczych musz by bakteriobjcze.
To leczenie, jak na razie, obyo si bez standaryzacji.
Zasadniczo po rozpoczciu chemioterapii naley
w regularnych odstpach czasu sprawdza, czy prtki
s nadal wraliwe na stosowane leki. Ponadto powinno si pacjentw uwanie monitorowa z powodu
moliwych, czciowo do powanych dziaa niepodanych.
Grulic naley leczy rwnie w czasie ciy. Ryzyko powstania uszkodzenia podu wskutek
procesu chorobowego jest znacznie wiksze ni
niebezpieczestwo uszkodze wywoanych przez
leki. Jedynie stosowanie aminoglikozydw jest bezwzgldnie przeciwwskazane w czasie ciy. U kobiet w ciy chorych na grulic zaleca si stosowanie kombinacji izoniazydu z etambutolem; w drugiej poowie ciy mona rwnie podawa rifampicyn, ktr jednak z powodu niebezpieczestwa
krwawie w ostatnich tygodniach przed terminem
porodu naley odstawi.
W wyniku postpw terapii farmakologicznej
w ostatnich 50 latach grulica z choroby powszechnej i najczstszej przyczyny mierci w spoeczestwach krajw uprzemysowionych staa si w tych
krajach chorob wystpujc rzadko, o ograniczonym okresie trwania, zazwyczaj leczon ambulatoryjnie i prawie zawsze dajc si wyleczy jednak
globalnie jest ona nadal najczstsz chorob zakan. Wraz ze wzrostem rozpowszechnienia AIDS zakoczyo si ustpowanie grulicy, przy czym dodatkowo u chorych na AIDS ma ona czsto ciki
przebieg.
11.3.6.2. Chemioterapia trdu

Trd rozpoczyna si od pojawienia si nieznacznych
zmian skrnych jest to stadium postaci nieokrelonej. Nastpnie powstaje zazwyczaj peny obraz
chorobowy. Rozrnia si trzy gwne postacie: trd
lepromatyczny z du liczb prtkw trdu, trd tuberkuloidowy z ma liczb prtkw trdu oraz posta graniczn trdu, stanowic form poredni.
Niebezpiecznym stanem jest ostre zaostrzenie trdu
lepromatycznego (tzw. odczyn trdowy typu 2), ktry rwnie moe zosta wywoany przez stosowane
leczenie. (Odczyn typu l oznacza ostre pogorszenie
przebiegu postaci granicznej trdu).
W zwizku z wprowadzeniem preparatw zoonych
w celu uniknicia nawrotw na skutek rozwoju opornoci znaczny postp w leczeniu trdu osignito
przy zastosowaniu:
diafenylosulfonu,
klofazyminy,
rifampicyny,
Pod wpywem programu zapocztkowanego przez
wiatow Organizacj Zdrowia (WHO) nie tylko do 2003 r. liczba chorych na trd spada o 90%,
ale zostaa cakowicie zlikwidowana w 12 spord 22
krajw, w ktrych ta choroba naleaa do endemicznych.
Zalecane obecnie schematy terapeutyczne leczenia
trdu zestawiono w tab. B 11.3-18.
Diafenylosulfon dziaa bakteriostatycznie na M.
leprae przez hamowanie syntezy kwasu foliowego (zob. sulfonamidy, rozdz. B 11.3.3.2.1). Dziaa
rwnie na niektre grzyby (Pneumocystis carinii)
i na pierwotniaki (Plasmodium).
Diafenylosulfon jest stosowany w leczeniu wszystkich form i stadiw trdu. Podawanie czne z trimetoprimem stosuje si w prolaktyce i leczeniu zapalenia puc wywoanego przez Pneumocystis carinii
w przypadku uczulenia na sulfonamidy.
Przy waciwym dawkowaniu i przy stosowaniu
kontroli funkcji nerek dziaania niepodane (anemie
hemolityczne, zaburzenia czynnoci orodkowego
ukadu nerwowego i in.) s rzadkie. Jednake diafenylosulfon powoduje dosy czsto powstanie odczynu trdowego.
Klofazymina dziaa sabo bakteriobjczo na Mycoplasma leprae. Ponadto dziaa te na niektre
atypowe mikobakterie, np. M. ulcerans i M. avium.
2010-01-07 22:15:21
O
H2N
NH
891
Cl
CH(CH3) 2
NH2
O
Cl
diafenylosulfon
chorb zakanych
klofazymina
Tabela B 11.3-18. Schematy terapeutyczne stosowane w leczeniu trdu (zalecenia WHO)

Trd posta lepromatyczna i graniczna
diafenylosulfon 100 mg
rifampicyna 600 mg
klofazymina 50 mg
dodatkowo: klofazymina 300 mg
codziennie
czas trwania leczenia: 2 lata, najlepiej 5 lat
B 11
jeden raz w miesicu
Trd posta nieokrelona lub tuberkuloidowa

diafenylosulfon 100 mg
rifampicyna 600 m
codziennie
jeden raz w miesicu
czas trwania leczenia: 6-12 miesicy;

nastpnie profilaktyka przeciw nawrotom
diafenylosulfon przez 1-3 lata
Odczyny trdowe
typ 1: prednizon 50-100 mg/dzie, przy poprawie zmniejszenie dawki
typ 2: talidomid 100-300 mg wieczorem
Klofazymina okazaa si skuteczna we wszystkich

formach i wszystkich stadiach trdu, przy czym moe
powodowa wystpowanie odczynu trdowego.
Nie stwierdzono jak dotychczas wystpowania opornoci.
Do leczenia reakcji trdowych typu I nadaj si
glukokortykosteroidy, natomiast do leczenia reakcji
typu II moe by zastosowany talidomid. Stosowanie
tego ostatniego jest jednak ograniczone z powodu
jego waciwoci teratogennych.
11.3.6.3.
Leczenie chorb wywoanych

przez atypowe mykobakterie
Do leczenia chorb wywoanych przez atypowe mikobakterie stosuje si gwnie:

rifampicyn i rifabutyn,
klofazymin,
etambutol,
protionamid.
Ponadto na atypowe mykobakterie, gwnie przeciw M.
avium, dziaaj rwnie nowe makrolidy (klarytromycyna
i azytromycyna), a take uorochinolony (cyprooksacyna,
ooksacyna i moksyoksacyna).
U chorych na AIDS szczeglne znaczenie maj zakaenia
wywoane przez M. avium, ktre mog by leczone kombinacj etambutolu, rifabutyny z protionamidem. W przypadku wraliwych drobnoustrojw mona rifabutyn zastpowa rifampicyn. Ponadto moliwe jest take stosowanie
klofazyminy, uorochinolonw i klarytromycyny. Nie zawsze jednak dochodzi do eliminacji czynnika zakanego
i wyleczenia.
U chorych niezakaonych HIV zakaenia wywoane
przez M. ulcerans mog by leczone rifampicyn, etambutolem, a alternatywnie tetracyklinami.
2010-01-07 22:15:21
892
11.4. Leki przeciwgrzybicze

Leki przeciwgrzybicze s substancjami czynnymi stosowanymi do leczenia zakae grzybiczych. Wane
dermatomikozy (grzybice) zostay ju opisane w rozdz.
B 9.7.1.2). Pierwszy istotny postp w zakresie leczenia
grzybic osignito w latach 60. wraz z wprowadzeniem
lekw przeciwgrzybiczych z grupy polienw, jak rwnie ucytozyny i gryzeofulwiny. Szczeglne znaczenie miao nastpnie opracowanie przeciwgrzybiczych
rodkw azolowych. W ostatnich czasach w tej grupie, w ktrej pierwszy przedstawiciel da si pozna
ze wzgldu na powolne rozpoczynanie dziaania i ostatecznie tylko miejscowe zastosowanie, opracowano
nowe leki przeciwgrzybicze, ktre mona stosowa
systemowo i ktre pozwalaj na szybk eliminacj
drobnoustroju. W kocu wraz z kandynami wprowadzono po raz pierwszy do terapii leki przeciwgrzybicze, ktre interferuj z syntez ciany komrkowej.
Punkty uchwytu waniejszych lekw przeciwgrzybiczych to:
synteza ergosterolu (azole, inhibitory epoksydazy
skwalenowej, morfoliny),
sterole bony komrkowej grzybw (polieny),
synteza glukanw (kandyny),
synteza kwasw nukleinowych (ucytozyna).
11.4.1.
Pochodne azolowe dziaajce

przeciwgrzybiczo
Zwizki te bdce lekami przeciwgrzybiczymi o szerokim zakresie dziaania s skuteczne w przypadku

rnych grzybic. Ze wzgldu na rnice w zakresie
dziaania, szybkoci zapocztkowania dziaania oraz
tolerancji istniej rnice we wskazaniach dla szczeglnie wanych azolowych lekw przeciwgrzybiczych, ktre mona podawa systemowo.
Wszystkie azolowe leki przeciwgrzybicze dziaaj
grzybostatycznie poprzez hamowanie biosyntezy ergosterolu istotnego skadnika bony komrkowej
grzybw. Punktem uchwytu dziaania jest demetylaza lanosterolu (ERG11 bd CYP51; zob. ryc. B
11.4-1). Odkadanie si faszywych steroli zaburza
prawidow funkcj bony, przede wszystkim upoledzona zostaje czynno enzymw trwale zwizanych
z bon komrkow. To odnosi si m.in. do syntetazy
chityny, ktra jest niezbdna do wzrostu i podziaw
komrek grzybw.
Dodatkowy grzybobjczy efekt wykazywany

przez niektrych przedstawicieli tej klasy substancji,
np. klotrimazol, wynika ze zmiany budowy bony
cytoplazmatycznej przy odkadaniu si w niej lekw
azolowych, co prowadzi do wydostania si z komrki
istotnych jej skadnikw. Poza tym nagromadzenie
si nadtlenkw w komrce grzyba przez blokad enzymw mitochondrialnych przyczynia si do mierci
komrki. In vivo uzyskuje si zazwyczaj tylko stenia dziaajce grzybostatycznie.
W porwnaniu z innymi rodkami dziaanie lekw
azolowych zaczyna si powoli, dlatego nie nadaj si
one do leczenia ostrych zakae grzybiczych zagraajcych yciu.
11.4.1.1. Przeciwgrzybicze pochodne

azolowe stosowane
w leczeniu miejscowym
Klotrimazol prototyp tej klasy zwizkw jest trifenylometyloimidazolem zawierajcym podstawiony
chlor, ktry dziaa przeciw wszystkim grzybom chorobotwrczym dla ludzi. Jego systemowe stosowanie
nie jest moliwe z powodu znacznych dziaa niepodanych, bardzo zmiennej biodostpnoci i przede
wszystkim samoindukcji biotransformacji w wtrobie. W przypadku miejscowego stosowania 1-proc.
preparatw klotrimazol jest dobrze tolerowany.
Take mikonazol mona stosowa miejscowo.
Wykorzystuje si go przede wszystkim do leczenia
kandydiozy pochwy i w tym zastosowaniu zalet
jest bardzo mae jego wchanianie.
Inne pochodne azolowe stosowane take tylko miejscowo to bifonazol, krokonazol, ekonazol, fentikonazol, ketokonazol, oksykonazol, sertakonazol i tiokonazol (zob. tab. B 11.4-1).
11.4.1.2. Doustne przeciwgrzybicze

pochodne azolowe
Innych przedstawicieli tej klasy zwizkw (zob.
tab. B 11.4-2) mona (rwnie) stosowa doustnie.
Nale do nich:
itrakonazol,
ukonazol,
2010-01-07 22:15:21
acetylo-CoA
HMG-CoA
893
difosforan farnezylu
kwas mewalonowy
H3C
skwalen
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
epoksydaza
skwalenu
CH3
alliloamina
CH3
H3C
2,3-epoksyskwalen
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
H3C
CH3
CH3
CH3
CH3
lanosterol
CH3
HO
demetylaza
lanosterolu
H
H3C CH3
H3C
azol
CH3
CH3
chorb zakanych
CH3
B 11
CH3
CH3
4,4-dimetylocholesta-8,14,24-trien-3-ol
HO
-reduktaza
H
H3C CH3
H3C
morfolina
CH3
CH3
CH3
CH3
4,4-dimetylozymosterol
H
HO
H
H3C CH3
CH2
H3C
CH3
CH(CH3) 2
CH3
fekosterol
H
HO
-izomeraza
morfolina
H
CH2
H3C
CH3
CH(CH3) 2
CH3
H
episterol
HO
H
CH3
H3C
CH3
CH(CH3) 2
CH3
H
ergosterol
HO
Ryc. B 11.4-1. Hamowanie biosyntezy ergosterolu przez leki przeciwgrzybicze.
2010-01-07 22:15:21
894
Tabela B 11.4-1. Przeciwgrzybicze pochodne azolowe stosowane w leczeniu miejscowym

Struktura chemiczna
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
bifonazol
BIFOMYK,
Bifon,
Canesten Extra Bifonazol,
Mycospor
10
krem,
el,
roztwr,
aerozol
klotrimazol
Antifungol HEXAL,
Canesten,
Canifug,
Fungizid-ratiopharm
10
krem,
roztwr,
aerozol
krokonazol
Pilzcin
10
krem, emulsja
ekonazol
Epi-Pevaryl,
Gyno-Pevaryl
10
krem, emulsja
fentikonazol
Fenizolan,
Lomexin
20
krem,
roztwr,
aerozol
ketokonazol
Nizoral,
Terzolin
20
krem,
roztwr
N
N
Stenie
(mg/g)
Forma podania
Cl
N
N
CH2
O
Cl
N
Cl
N
O
Cl
Cl
N
S
N
O
Cl
Cl
N
N
O
O
N COCH3
Cl
Cl
2010-01-07 22:15:22
895
Tabela B 11.4-1. Przeciwgrzybicze pochodne azolowe stosowane w leczeniu miejscowym (kontynuacja)

Struktura chemiczna
N
Cl
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
mikonazol
Daktar,
Fungur M HEXAL,
Infectosoor,
Micotar
20
krem,
roztwr
oksykonazol
Myfungar
10
krem, puder,
aerozol, roztwr,
tabletki
dopochwowe
sertakonazol
Mykosert,
Zalan
20
krem,
roztwr
tiokonazol
Mykontral
10
krem, emulsja,
puder, aerozol
Cl
N
O
Stenie
(mg/g)
Forma podania
Cl
Cl
O
Cl
chorb zakanych
Cl
Cl
Cl
N
N
B 11
S
O
Cl
Cl
Cl
N
Cl
S
O
Cl
Cl
worikonazol,
posakonazol.
Ketokonazol by pierwszym przedstawicielem tej
grupy. Lepsze tolerowanie nowszych zwizkw doprowadzio jednak do tego, e to one s wybierane
w pierwszej kolejnoci do terapii systemowej, a nie ketokonazol. Jest on jednak nadal wanym stosowanym
miejscowo lekiem do eliminacji drodaka Malassezia
furfur, ktry moe wywoywa upie pstry, ojotokowe zapalenie skry oraz upie gowy.
Itrakonazol, ukonazol, worikonazol i posakonazol, ktre zamiast piercienia imidazolowego zawie-
raj piercie triazolowy, jednoznacznie przewyszaj ketokonazol pod wzgldem hepatotoksycznoci, punktu uchwytu dziaania w ukadzie hormonalnym i interakcji z innymi lekami (zob. poniej).
Zakres dziaania. Nowe leki przeciwgrzybicze rni si od siebie zakresem dziaania. Podczas gdy
ukonazol wykazuje szczegln aktywno przeciw
drodakom (rnym gatunkom z rodzaju Candida
i kryptokokom), itrakonazol dziaa przede wszystkim na grzyby z rodzaju Aspergillus i Histoplasma.
Worikonazol i posakonazol charakteryzuj si silnym
dziaaniem przeciw grzybom z rodzaju Aspergillus
i Candida. Do tego worikonazol jest skuteczny prze-
2010-01-07 22:15:22
896
Tabela B 11.4-2. Przeciwgrzybicze pochodne azolowe do stosowania systemowego

Struktura chemiczna
N
OH
N N
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
flukonazol
Diflucan,
FlucoLich,
Fluconazol-ratiopharm,
Flunazul
worikonazol
VFEND
itrakonazol
Itracol HEXAL,
Itraconazol STADA;
Sempera,
Siros
15-36
0,2
posakonazol
Noxafil
25-31
0,4
N N
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
(g)
24-30
0,2-0,4
6-9
0,2-0,8
F
N
F
OH
N N
N
CH3
F
N
N
C2H5
O
O
CH3
Cl
Cl
N
N
C2H5
O
O
F
CH3
N
N
OH
ciw grzybom z rodzaju Fusarium i Scedosporium,

ktre jako tzw. emergic pathogens wywouj znacznie cisze infekcje u pacjentw, u ktrych doszo
do supresji immunologicznej.
Oporno. Wprowadzenie azoli u pacjentw, u ktrych doszo do supresji immunologicznej doprowadzio do rozwoju opornoci, ktra najczciej dotyczy ukonazolu. Przyczyn opornoci w stosunku
do azoli u gatunkw z rodzaju Candida s mutacje
demetylazy lanosterolu, a take wytworzenie pompy
dziaajcej na zewntrz, ktra aktywnie transportuje
azol z komrki na zewntrz.
Farmakokinetyka. Azole s wchaniane z przewodu
pokarmowego w dostatecznym stopniu, jeli komrki
okadzinowe wytwarzaj wystarczajc ilo kwasu.
U osb zakaonych HIV, u ktrych warto pH w odku czsto jest podwyszona, przyjcie leku z col
poprawia jego wchanianie. Posiek bogatotuszczowy poprawia wchanianie posakonazolu.
W wyniku wikszej metabolicznej stabilnoci

piercienia triazolowego, w porwnaniu z piercieniem imidazolowym, nowsze pochodne azolowe
ulegaj take wolniejszej eliminacji ni ketokonazol. Podczas gdy ketokonazol, itrakonazol i worikonazol wydalane s przez nerki w formie produktw oksydacji, ukonazol jest wydalany przez
nerki w formie niezmienionej. Posakonazol ulega
czciowemu sprzganiu z kwasem glukuronowym
i jest wydalany przez woreczek ciowy, a nastpnie z kaem.
Wskazania. Doustnie podawane azolowe leki przeciwgrzybicze s stosowane w przypadku grzybic skry i bon luzowych, ktre nie mog by dostatecznie
skutecznie leczone miejscowo, jak rwnie w grzybicach ukadowych.
Ze wzgldu na bardzo szybki pocztek dziaania
worikonazol jest lekiem pierwszego wyboru przy
grzybicach zagraajcych yciu. Jest on wyranie lepiej tolerowany i tak samo dobry jak amfoterycyna B.
2010-01-07 22:15:23
Dawkowanie. Typowe dawkowanie podawanych

systemowo azolowych lekw przeciwgrzybiczych
przedstawiono w tab. B 11.4-2.
Dziaania niepodane. Gwnym dziaaniem niepodanym przy doustnym stosowaniu azolowych
lekw przeciwgrzybiczych jest uszkodzenie wtroby
(zapalenie wtroby). Mimo e wystpuje ono bardzo
rzadko, jest jednak stanem zagraajcym yciu, dlatego przy podawaniu systemowym azylowych lekw
przeciwgrzybiczych naley monitorowa stenie
transaminaz we krwi. Jako specyczne dziaanie niepodane worikonazolu mog wystpi chwilowe zaburzenia widzenia.
Interakcje. Podwyszenie wartoci pH soku odkowego, np. przez leki neutralizujce kwas solny w odku lub leki blokujce receptor histaminowy H2,
zmniejsza wchanianie lekw azolowych.
Wszystkie azolowe leki przeciwgrzybicze hamuj CYP3A4, najwiksze ryzyko interakcji wystpuje
w przypadku ketokonazolu, najmniejsze ukonazolu.
Dlatego naley koniecznie dostosowywa dawki podczas terapii azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi
przy wszystkich substratach CYP3A4 o wskim zakresie terapeutycznym. Odnosi si to przede wszystkim do cyklosporyny i takrolimusu, ktrych nefroi hepatotoksyczno istotnie wzrasta, ponadto m.in.
do chinidyny, cyzapridu, ergotaminy, terfenadyny,
warfaryny i niektrych pochodnych benzodiazepiny.
Fenytoina, karbamazepina i rifampicyna przyspieszaj metabolizowanie ketokonazolu, itrakonazolu
i worikonazolu.
Przeciwwskazania. Ze wzgldu na dziaanie hepatotoksyczne azole powinny by podawane u pacjentw
z chorobami wtroby jedynie ze wskaza yciowych.
Poniewa pochodne azolowe dziaaj teratogennie,
przeciwwskazane jest ich ukadowe stosowanie w ciy.
11.4.2. Inhibitory epoksydazy

skwalenowej
sydazy skwalenowej blokuj one przeksztacenie

skwalenu w lanosterol (zob. ryc. B 11.4-1). Ze wzgldu na niedobr ergosterolu alliloaminy dziaaj grzybostatycznie na liczne grzyby. Ich grzybobjcze dziaanie przeciw grzybicom skrnym jest spowodowane
gromadzeniem si skwalenu.
Terbinafina. Mimo szerokiego zakresu dziaania in
vitro terbinana w przypadku stosowaniu ukadowego dziaa prawie wycznie przeciw grzybicom skrnym.
Podczas pierwszego przejcia przez wtrob ulega ona w duym stopniu metabolizowaniu, efekt
pierwszego przejcia w wtrobie ogranicza transport
aktywnej substancji przez chylomikrony. Lek jest wydalany w postaci licznych metabolitw, pokres eliminacji wynosi ok. 17 godzin.
Doustne podawanie terbinany jest wskazane
w leczeniu grzybic skry i bon luzowych, niepoddajcych si w wystarczajcym stopniu leczeniu
miejscowemu. Nawet w przypadku grzybic paznokci
mona uzyska dobre wyniki.
Dzienna dawka wynosi 250 mg.
Terbinana jest zazwyczaj dobrze tolerowana.
Do dziaa niepodanych nale lekkie dolegliwoci odkowo-jelitowe. Czasami wystpuj jednak
take powane reakcje skrne i zaburzenia smaku.
Jako silny inhibitor CYP2D6 terbinana interferuje
z rozkadem odpowiednich substratw np. amitryptyliny, nortryptyliny i kodeiny.
Liczne grzybice skrne reaguj dobrze na terapi
miejscow za pomoc 1-proc. terbinany. Na grzybice stp wprowadzono specjalny roztwr, ktry za pomoc bioadhezyjnego lmu zapewnia bardzo dobr
penetracj do skry, a przez to umoliwia jednokrotn terapi.
chorb zakanych
Dla najciej chorych pacjentw moliwe jest przygotowanie iniekcji i.v.
897
B 11
Naftyfina. Naftyna wykazuje szczegln aktywno

przede wszystkim przeciw grzybicom skrnym, natomiast jej dziaanie przeciw drodakom jest sabsze.
Lek ten dziaa rwnie przeciwzapalnie. Z powodu
CH3
N
Pochodne amin allilowych:

terbinana (zob. tab. B 11.4-3),
naftyna
naftyfina
upoledzaj syntez ergosterolu we wczeniejszym

stadium ni pochodne azolowe. Jako inhibitory epok-
2010-01-07 22:15:23
898
inaktywacji prawie caej podanej dawki naftyny

podczas pierwszego przejcia przez wtrob nie mona jej podawa doustnie. Jest ona stosowana miejscowo przy zakaeniach grzybiczych skry lub bon luzowych. Preparaty handlowe zawieraj 1% substancji
czynnej.
11.4.3. Pochodne morfoliny

Amorolna jest obecnie jedynym lekiem przeciwgrzybiczym z grupy pochodnych morfoliny. W przeciwiestwie
do innych przedstawicieli tej klasy substancji czynnych
jej zakres dziaania obejmuje wiele grzybw chorobotwrczych dla ludzi, przede wszystkim grzyby skrne i grzyby
dimorczne.
Stwierdzono, e mechanizm jej dziaania polega na hamowaniu syntezy ergosterolu poprzez blokad 14-reduktazy, jak rwnie 8-7-izomerazy. Podczas prawidowej syntezy ergosterolu w wyniku odszczepienia grupy metylowej
przy C-14 (zob. ryc. B 11.4-1) powstaje najpierw wizanie
podwjne midzy C-14 a C-15, ktre nastpnie zostaje zredukowane. Z kolei dochodzi do przemieszczenia wizania
podwjnego z pozycji 8-9 na pozycj 7-8. Pochodne morfoliny blokuj te etapy reakcji. Nastpstwa odkadania si
faszywych steroli w bonie komrkowej s takie same jak
po podaniu pochodnych azolowych.
Amorolna jest stosowana wycznie miejscowo, przy
czym zawarto substancji czynnej wynosi 0,25% w kremach lub 5% w lakierach do leczenia grzybic paznokci.
CH3
N
H5C2
CH3
H3C CH3
O
CH3
amorolfina
11.4.4. Polienowe leki

przeciwgrzybicze
Do polienowych lekw przeciwgrzybiczych, ktrych
podstawow struktur jest makrolid z 47 wizaniami podwjnymi, nale:
substancje grzybobjcze amfoterycyna B oraz nystatyna,
grzybostatyczna natamycyna.
W wyniku interakcji hydrofobowych czci lipolnej
czsteczki ze sterolami bony komrkowej polienowe
leki przeciwgrzybicze tworz z nimi zwizki kompleksowe, co prowadzi do powstania por, przez ktre
kationy mog opuszcza komrk. Substancja czynna
nadaje si do terapii wwczas, gdy wykazuje wiksze
powinowactwo do ergosterolu zawartego w bonie
komrkowej grzyba ni do cholesterolu znajdujcego
si w komrkach zwierzcych. Pomimo, w porwnaniu z innymi substancjami, przy podaniu pozajelitowym polienowe leki przeciwgrzybicze s jednak
rodkami toksycznymi.
Amfoterycyn B izoluje si ze Streptomyces nodosus.
Jest to jedyny lek polienowy, ktry mona rwnie
poda ukadowo (pozajelitowo) (zob. tab. B 11.4-3).
Amfoterycyna B cechuje si dobr skutecznoci
w przypadku wielu grzybic wywoanych przez drodaki, np. grzybic wywoanych przez Blastomyces,
Cryptococcus i Candide albicans. Jest ona take stosowana w leczeniu wywoanych przez plenie grzybic kropidlakowych. Wystpuje oporno krzyowa
z nystatyn.
Po podaniu doustnym uzyskuje si jedynie nieznaczne stenia we krwi, przy uoglnionych zakaeniach grzybiczych amfoterycyn B podaje si
doylnie. 25% dawki dzienniej jest eliminowane
przez nerki, lecz znaczna ilo jest magazynowana
w organizmie przez dugi czas. Jednake penetracja
do orodkowego ukadu nerwowego jest maa.
Dziaanie grzybobjcze wystpuje szybko i z tego
powodu amfoterycyna B nadaje si do leczenia
ostrych przypadkw zakae grzybiczych zagraajcych yciu. Przecitna dawka dzienna amfoterycyny
B w przypadku monoterapii wynosi 0,751 mg/kg,
a przy stosowaniu postaci liposomowej mona zwikszy dawk do 13 mg/kg. W kombinacji z ucytozyn dawk zmniejsza si do 0,30,6 mg/kg.
Pozajelitowe leczenie amfoterycyn B z powodu
powanych reakcji niepodanych mona stosowa
tylko po cisym ustaleniu wskazania i prowadzc kliniczn kontrol pacjenta. Naley zwraca szczegln
uwag na nefrotoksyczno, ktr mona zmniejszy
przez doylne podawanie wleww zjologicznego
roztworu chlorku sodu. W przypadku podawania amfoterycyny B w postaci emulsji tuszczowej lub preparatw liposomowych powysze dziaanie niepodane jest mniejsze ni przy zwykych roztworach.
Inne moliwe dziaania niepodane to gorczka i dreszcze; ponadto istnieje niebezpieczestwo
powstania zakrzepowego zapalenia y w miejscu
wstrzyknicia. W rzadkich przypadkach obserwowano reakcje neurotoksyczne i alergiczne, a take uszkodzenie miszu wtroby.
Przy zagraajcej niewydolnoci nerek stosowanie
amfoterycyny B jest przeciwwskazane.
2010-01-07 22:15:24
Nystatyna, otrzymywana ze Streptomyces noursei,

jest skuteczna przede wszystkim przeciw grzybom
z rodzaju Candida. Podobnie jak amfoterycyna B,
chemicznie blisko z ni spokrewniona nystatyna
waciwie nie wchania si po podaniu doustnym
i ulega wydaleniu gwnie z kaem.
Nystatyna jest wskazana przy powierzchownych
zakaeniach Candida albicans, ktre wystpuj szczeglnie czsto w okrelonych miejscach (np. w jamie
ustnej, pochwie, w okolicy okooodbytowej, na paznokciach itp.) u niemowlt, pacjentw kachektycznych, chorych na cukrzyc, a take po dugotrwaej
terapii antybiotykami lub glukokortykosteroidami.
Natamycyna, podobnie jak nystatyna jest stosowana w zakaeniach Candida albicans. Jest rwnie skuteczna w leczeniu wielu innych zakae grzybiczych i rzsistkowicy.
NH2
OH
HO
O
H3C
OH
COOH
H
Echinokandyny, ktre zostay wyizolowane z kultury grzybw, hamuj syntez l,3--D-glukanu, a tym
samym wanego skadnika ciany komrkowej grzybw. Szczeglnie ciana komrkowa rodzajw
Candida i Aspergillus zawieraj duo tego glukanu.
Echinokandyny dziaaj grzybobjczo.
Pierwszym psyntetycznym przedstawicielem tej
klasy zwizkw przeciwgrzybiczych jest kaspofungina, wprowadzony do terapii lipopeptyd rozpuszczalny w wodzie. Ze wzgldu na dodatkowe dziaanie
przeciwko Pneumocystis carinnii lek ten jest okrelany jako pneumokandyna.
Lipopeptyd nie jest wchaniany w aktywnej formie
z przewodu pokarmowego. Po podaniu i.v. kaspofungina wie si w 97% z biakami osocza. Eliminacja
nastpuje na drodze hydrolizy, a take N-acetylacji,
metabolity s wydalane przez nerki, okres ptrwania
wynosi ok. 10 godzin.
Kaspofungina wskazana jest przy inwazyjnej
aspergilozie, gdy nie jest moliwa terapia alternatywna. Ponadto zaleca si jej stosowanie przy drodakach przeyku i kandydemii. Dawka dzienna wynosi 5070 mg, w infuzji lek jest podawany i.v. ponad
1 godzin.
Jako dziaania niepodane mog wystpi zapalenie w miejscu infuzji, a take objawy uwalniania
histaminy.
Stenie w osoczu kaspofunginy wzrasta przy jej
jednoczesnym podawaniu z cyklosporyn.
B 11
OH
OH
CH3
11.4.5. Kandyny
chorb zakanych
Podobnie jak w przypadku innych antybiotykw

polienowych (zob. poniej), amfoterycyn B mona
stosowa miejscowo.
899
11.4.6. Flucytozyna
natamycyna
Innym stosowanym ukadowo lekiem przeciwgrzybiczym jest ucytozyna (5-uorocytozyna; zob. tab.
B 11.4-3). Jej stosunkowo wski zakres dziaania
NH2
OH
HO
O
CH3
H3C
CH3
O
OH
HO
H3C
H
OH
OH
OH
O
OH
O
OH
COOH
OH
nystatyna
2010-01-07 22:15:24
900
obejmuje drodaki, przede wszystkim Cryptococcus

neoformans i gatunki Candida, jak rwnie niektre
plenie (gatunki Aspergillus i drobnoustroje wywoujce chromomikoz).
Ze wzgldu na to, e 2050% gatunkw Candida
wykazuje pierwotn oporno na ucytozyn, a pod
wpywem terapii czsto powstaje oporno wtrna,
badanie wraliwoci naley wykona przed rozpoczciem leczenia oraz w czasie jego trwania.
Wraliwe na ucytozyn s tylko takie grzyby,

ktre wytwarzaj deaminaz cytozynow metabolizujc ucytozyn. Po aktywnym wychwycie
do komrki grzyba ucytozyna za porednictwem
permeazy cytozynowej ulega przeksztaceniu
w 5-uorouracyl. Jego metabolit monofosforan
5-uorodeoksyurydyny blokuje syntetaz tymidylanow i jako faszywy metabolit zostaje wbudowany
do kwasw rybonukleinowych. Tkanki organizmu
Tabela B 11.4-3. Pozostae podawane systemowo leki przeciwgrzybicze

Struktura chemiczna
NH2
OH
HO
O
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
amfoterycyna B
Amphocil
6-10
(plus
gboki
komparment)
0,75-1,0 mg/kg
i.v.
CH3
AmBisome
H3C
H
CH3
OH
O
HO
H3C
OH
OH
OH
HO
HO
NH
NH
OH
O
HO
10
(plus
gboki
komparment)
50-70 mg i.v.
CANCIDAS
flucytozyna
Ancotil
gryzeofulwina
Gricin,
Griseo-CT,
Likuden M
pentamidyna
Pentacarinat
6-9
0,3-0,6 g i.v.
i i.m.
terbinafina
Amiada,
Dermatin,
Lamisil,
Terbinafin HEXAL
17
250 mg doustnie
O
OH
H2N
0,4 g doustnie
kaspofungina
NH
NH
N
Ampho-Moronal
NH2
HN
przygotowanie
w postaci liposomalnej 1-3 mg/kg i.v.
OH
OH
OH
COOH
CH3
NH
OH
CH3
H3C
C2H5
OH
HO
NH2
N
O
O
Cl
100-150
mg/kg i.v.
NH
OCH3 O OCH3
H3CO
3-6
9-24
0,5-1 g doustnie
O
H3C
H2N
NH2
NH
NH
CH3
N
C(CH3) 3
2010-01-07 22:15:24
11.4.7. Gryzeofulwina
Gryzeofulwin zob. tab. B 11.4-3) izoluje si z rnych
pleni, np. Penicillium griseofulvum. Zwizek ten jest skuteczny wycznie przeciw grzybom skrnym (z rodzaju
Trichophyton, Microsporon i Epidermophyton).
Wskutek upoledzenia funkcji mikrotubuli gryzeofulwina hamuje mitoz komrki grzyba i transport komrkowy,
co upoledza syntez ciany komrkowej. Ponadto gryzeofulwina wie si z keratyn komrki gospodarza (skry) i w ten sposb zmniejsza jej rozkad przez keratynazy
grzybw.
Wchanianie tego sabo rozpuszczalnego w wodzie
zwizku zaley w duej mierze od wielkoci czsteczek.
Poprawi wchanianie mona przez mikronizacj, jak rwnie przez podawanie pokarmw bogatych w tuszcze.
Okres ptrwania w osoczu wynosi ok. 20 godz.
Gryzeofulwina jest wskazana w grzybicach skrnych
wywoanych przez wymienione drobnoustroje, gdy leczenie miejscowe nie jest wystarczajco skuteczne.
Doroli przyjmuj zazwyczaj 0,5 g mikronizowanej
substancji dziennie.
Moliwe dziaania niepodane to zaburzenia czynnoci orodkowego ukadu nerwowego i odkowo-jelitowe,
a take reakcje alergiczne, w tym bardzo rzadko cikie
odczyny skrne.
Ze wzgldu na charakterystyczne dla gryzeofulwiny
waciwoci indukcji enzymatycznej moe ona upoledza
skuteczno doustnych rodkw antykoncepcyjnych.
Gryzeofulwina jest przeciwwskazana w znacznego

stopnia upoledzeniu czynnoci wtroby oraz porriach.
W dowiadczeniach na zwierztach obserwowano dziaanie embriotoksyczne i mutagenne, z tego powodu nie naley jej stosowa u kobiet zamierzajcych zaj w ci
i we wczesnym okresie ciy.
11.4.8. Pozostae leki

przeciwgrzybicze
Pochodna pirydynonu Cyklopiroks jest lekiem przeciwgrzybiczym o szerokim zakresie dziaania do stosowania miejscowego. Jego grzybobjcze dziaanie
polega na zwikszonym tworzeniu reaktywnych atomw tlenu.
CH3
chorb zakanych
czowieka zawieraj najwyej nieznaczne iloci deaminazy cytozynowej.

Przy podaniu doustnym ucytozyna wchania si
dobrze. Okres ptrwania wynosi 36 godz. Przenika
atwo do pynu mzgowo-rdzeniowego. Wydalana
jest gwnie w stanie niezmienionym przez nerki.
Flucytozyna jest wskazana w leczeniu kandydoz,
kryptokokoz i chromomikoz.
Standardowa dawka wynosi doustnie 150 mg/kg/
dzie. U pacjentw z upoledzon czynnoci nerek
niezbdne jest zmniejszenie dawki.
Flucytozyna jest dobrze tolerowana. Do dziaa
niepodanych nale nudnoci, wymioty, biegunki
i wypryski. Obserwowano take, przede wszystkim
przy nadmiernych steniach leku w osoczu, leukoi trombocytopeni.
W celu opnienia powstania opornoci zaleca
si czne podawanie ucytozyny z amfoterycyn
B. W ten sposb wzmaga si dodatkowo dziaanie
i mona zmniejszy dawk amfoterycyny B.
Cytarabina znosi przeciwgrzybicze dziaanie ucytozyny poprzez blokad jej wychwytu do komrki
grzyba.
Flucytozyna jest przeciwwskazana w ciy
ze wzgldu na niebezpieczestwo dziaania teratogennego. Nie powinno si jej podawa rwnie przy
cikiej niewydolnoci nerek.
901
B 11
OH
cyklopiroks
Cyklopiroks przenika dobrze do gbszych warstw

rogwki i do paznokci. W preparatach jego stenie
wynosi l%. Do leczenia grzybicy paznokci mona
uywa lakieru.
Do miejscowego leczenia chorb grzybiczych skry
i jej przydatkw stosuje si take rodki odkaajce dziaajce grzybostatycznie lub grzybobjczo,
np. jod, tymol, kwas salicylowy, pochodne hydroksychinoliny, myda inwertowane i amfoteryczne.
Wprowadzenie do lecznictwa nowych lekw przeciwgrzybiczych przyczynio si do tego, e wikszo wymienionych rodkw odkaajcych stracia
na znaczeniu. Odnosi si to take do sabo dziaajcego tolnaftatu.
Obecnie nie stosuje si ju barwnikw z powodu
moliwych efektw rakotwrczych.
11.4.9.
Leki dziaajce
na Pneumocystis carinii
Infekcja puc przez fakultatywne grzyby patogenne

Pneumocystis carinii (nowe okrelenie Pneumocystis
2010-01-07 22:15:25
902
jiroveci), tzn. Pneumocystis carinii pneumonie (zapalenie puc; PCP), zdecydowanie skraca przewidywan
dugo ycia u osb zakaonych HIV. Wraz z wprowadzeniem bardzo aktywnej wielolekowej terapii przeciwretrowirusowej (HAART) czsto wystpowania
tego typu zapalenia puc istotnie spada. Pocztek infekcji, widoczny w postaci gorczki, kaszlu bez plwociny, dusznoci, jest najczciej postpujcy.
rodkami pierwszego wyboru do terapii i prolaktyki s due dawki kotrimoksazolu przez 21 dni.
Jest on stosowany gwnie i.v. ze wzgldu na niepewne wchanianie u ciko chorych pacjentw, a take
istnienie niebezpieczestwa zaburze ze strony przewodu pokarmowego. Pomimo to powyszej terapii
czsto towarzysz cikie dziaania niepodane,
gdy konieczne jest stosowanie duych dawek leku.
W przypadku wystpienia opornoci lub braku tolerancji moe by podany rodek przeciw pierwotniakom pentamidin.
W trakcie inhalacji prawie nie wystpuj ukadowe dziaania niepodane, natomiast podanie
pozajelitowe prowadzi niemal u poowy pacjentw
do uszkodzenia nerek, trzustki poczonego z hipolub hiperglikemi, a take leukopeni. W przypadku
zbyt szybkiego podania i.v. wystpuj spadek cinienia krwi i zaburzenia oddychania.
Pentamidin dziaa grzybobjczo na P. carinii, ponadto zabija zarazki widrowca i leiszmanii. Poniewa
P. carinii pierwotnie uznawane byy za pierwotniaki,
pentamidin okrelany jest jeszcze obecnie jako rodek przeciwpierwotniakowy.
Przy podaniu doustnym pentamidin jest wchaniany jedynie w maym zakresie. Po infuzji doylnej rozprzestrzenia si szybko do tkanek, przy zastosowaniu
inhalacji jest znajdowany w wysokim steniu jedynie w pucach. Dyfuzja powrotna z tkanek do osocza z nastpow eliminacj zachodzi bardzo wolno.
Pentamidin jest wydalany przez nerki w formie niezmienionej.
Dawkowanie w przypadku PCP wynosi 4 mg/kg/
dzie w postaci infuzji przynajmniej przez 14 dni.
Dodatkowo mona pentamidin przyjmowa w postaci inhalacji w dawce 300 mg/dzie. W celach prolaktycznych stosuje si go w postaci inhalacji 300 mg
przez 4 tygodnie.
Przedstawione poniej zalecenia terapii opisane

w rozdz. B 11.3.5 opieraj si gwnie na rekomendacjach grupy roboczej naukowych towarzystw medycznych (AWMF).
Atowakwon jest kolejnym preparatem przeznaczonym do leczenia Pneumocystis carinii pneumonie,

ktry jest stosowany w przypadku braku tolerancji
na kotrimoksazol. Jego cechy charakterystyczne zostay opisane w rozdz. B 11.6.1.13.
11.4.10. Wytyczne do terapii

powierzchniowych
drodyc i grzybic
Moliwoci terapeutyczne w terapii kandydoz (drodyc) zostay podane w tab. B 11.4-4, a moliwoci
lecznicze dotyczce grzybic skrnych (dermatotoz)
w tab. B 11.4-5.
Poniewa podczas porodu w trakcie przechodzenia
dziecka przez kana rodny moe doj do zakaenia,
a drodyce u noworodkw i wczeniakw mog
mie ciki przebieg, zalecane jest przeprowadzanie
u kobiet w ciy diagnostyki na obecno drodakw, a take, w razie potrzeby, przed przewidywanym terminem porodu zastosowanie jednej dawki
dopochwowej leku przeciwgrzybiczego dziaajcego
miejscowo.
2010-01-07 22:15:26
903
Tabela B 11.4-4. Wytyczne do leczenia doustnymi i dopochwowymi lekami przeciwdrodycowymi

Klasa zwizkw
Miejscowo (z reguy)
Ukadowo (przy niepowodzeniu terapii

miejscowej, dawki dzienne dla dorosych)
azole
gwnie mikonazol
itrakonazol 200 mg w postaci roztworu (7 dni)

flukonazol 50 mg (714 dni)
polieny
amfoterycyna B, nystatyna
amfoterycyna B dawka inicjujca 0,1 mg/kg i.v.,

dawka podtrzymujca 0,51 mg i.v.
komentarz
leki (np. el, zawiesina, tabletki do ssania)

musz pozostawa w ustach moliwie dugo
w przypadku niepowodzenia terapii ukadowej:

worikonazol lub kaspofungina
Doustne leki przeciwdrodycowe
azole
pochodne imidazolu, np. klotrimazol
flukonazol 150 mg jeden raz,

alternatywnie dwa razy itrakonazol 200 mg/dzie
polieny
amfoterycyna B, nystatyna
adne
komentarz
tabelki lub globulki dopochwowe,

zastosowane w sumie 1, 3 lub 6 razy
w przypadku chronicznego, nawracajcego przebiegu:

flukonazol 150 mg co 14 tygodnie
na zakoczenie terapii ostrej
chorb zakanych
Dopochwowe leki przeciwdrodycowe
B 11
Tabela B 11.4-5. Wytyczne do stosowania lekw przeciw grzybicom
Klasa zwizkw
Miejscowo (z reguy; zgodnie

z odpowiedni lokalizacj)
Ukadowo (przy niepowodzeniu terapii

miejscowej, dawki dzienne dla dorosych)
azole
np. klotrimazol, mikonazol,

bifonazol, sertakonazol
itrakonazol 200 mg w postaci roztworu (7 dni)

flukonazol 50 mg (27 tygodni)
alliloaminy
naftyfina, terbinafina (7 dni)
terbinafina 250 mg (46 tygodni)
inne
cyklopiroksolamina, amorolfina
gryzeofulwina 500 mg
komentarz
w celu zapobieeniu nawrotom 3-4 tygodnie

po ustpieniu symptomw ponownie
naley przeleczy (wyjtek: grzybica stp
terapia za pomoc terbinafiny)
aktywno:
terbinafina, itrakonazol > gryzeofulwina
Klasa zwizkw
Miejscowo (w razie potrzeby

przy dystalnej lokalizacji
i przy objciu 50% pytki paznokcia)
Ukadowo (regularna terapia)
azole
bifonazol/mocznik
itrakonazol terapia pulsacyjna 400 mg przez 7 dni,

3 tygodnie przerwy; 3 cykle
flukonazol 150 lub 300 mg (raz na tydzie)
alliloaminy
Wirkstoffklasse
inne
adne specyficzne preparaty
terbinafina 250 mg (3 miesice)
cyklopiroks
w postaci lakieru
gryzeofulwina 5001000 mg
komentarz
Dugo terapii: do czasu a wszystkie paznokcie s zdrowe, terapia miejscowa jedynie rzadko prowadzi
do wyleczenia, czsto dochodzi do nawrotw; lepszy wynik uzyskuje si przy dodatkowym atraumatycznym
usuniciu pytki paznokcia za pomoc mocznika lub 35-proc. jodku potasu w lanolinie
Grzybice skry
Grzybice paznokci (onychomykose)
2010-01-07 22:15:26
904
Chemioterapia chorb wirusowych
11.5. Chemioterapia chorb wirusowych

Wirusy nie maj wasnego ukadu metabolicznego
i mog si namnaa tylko w ywych komrkach
gospodarza, wobec tego trudne jest przyczynowe leczenie chorb wirusowych. Wiele z nich ulega jednak
samoistnemu wyleczeniu, tak e czsto nie jest potrzebna adna terapia lub stosuje si jedynie leczenie objawowe. W zakaeniach wirusowych zagraajcych yciu (np. w zapaleniu mzgu wywoanym
przez wirus Herpes simplex lub zakaeniu wirusem
nabytego ludzkiego niedoboru odpornoci HIV)
przeciwnie, musi zosta podjta prba bezporedniego zwalczania wirusw. Obecnie znane leki dziaajce przeciwwirusowo hamuj namnaanie si wirusw, jednak nie s w stanie cakowicie ich eliminowa. Dlatego u ludzi z niedoborem odpornociowym
jest bardzo trudne, jeli nie niemoliwe, wyleczenie
zakae wirusowych.
rodki terapeutyczne dziaajce wirusostatycznie
opieraj si na strukturach specycznych dla wirusw bd takich, ktre silniej cz si z komrkami
zaraonymi wirusami ni z normalnymi komrkami
zwierzcymi (zob. tab. B 11.5-1).
Budowa wirusw. Wirusy nie s zdolne do samodzielnego ycia, lecz posuguj si podczas namnaania (replikacji) produktami przemiany materii komrek gospodarza. Skadaj si z pojedynczego lub
podwjnego acucha kwasw nukleinowych (DNA

lub RNA), ktre s otoczone przez biakow otoczk
kapsyd lub czciowo take przez otoczk lipidow. W otoczce wystpuj glikoproteiny, przeciw ktrym mog powstawa przeciwciaa. Ponadto wirusy
zawieraj enzymy niezbdne do ich namnaania lub
przynajmniej geny dla tych enzymw dostpne w genomie gospodarza.
Ludzkie patogenne wirusy DNA, RNA i retrowirusy zostay zestawione w tab. B 11.5-2.
Namnaanie si wirusw. Rne etapy namnaania si wirusw DNA, RNA i retrowirusw
s przedstawione na ryc. B 11.5-1 A-C. Po adsorpcji do swoistych receptorw bony komrkowej nastpuje na drodze endocytozy penetracja do wntrza komrki. Po otwarciu osonki wirusa dochodzi
do uwalniania wirusowego kwasu nukleinowego
i enzymw (uncoating).
Transkrypcja kwasu nukleinowego wirusa
w mRNA prowadzi do syntezy enzymw, tj. tzw.
wczesnych biaek (np. polimerazy, kinazy tymidynowej, reduktazy rybonukleotydowej), jak rwnie
biaek strukturalnych (osonki), ktre z powodu powolnego wytwarzania s okrelane take jako pne
biaka. Na og w przypadku DNA wirusw (zob.
ryc. 11.5-1 A) transkrypcja i synteza nowych kwa-
Tab. B 11.5-1. Replikacja wirusw, selektywne inhibitory, przykady lekw wirusostatycznych

Faza replikacji wirusw
Selektywne inhibitory
(przykady)
Zapobieganie wnikniciu
do komrki, penetracji
inhibitory fuzji
enfuwirtyd
Uwalnianie kwasu nukleinowego

i enzymw wirusa (uncoating)
inhibitory kanaw jonowych

inhibitory kapsydu
amantadyna
Transkrypcja genomu wirusw

Tworzenie wirusowego DNA
inhibitory
polimerazy DNA
acyklowir,
efawirenz, tenofowir, zydowudyna
Translacja
biaka regulatorowe
biaka strukturalne
interferon
oligonukleotydy antynsensowne
INF-
fomiwirsen
Procesy posttranslacyjne
proteoliza
tworzenie lipo- i glikoprotein
inhibitory proteazy
lopinawir
Skadanie wironw
interferon
INF-
Uwalnianie
inhibitory neuraminidazy
oseltamiwir, zanamiwir
2010-01-07 22:15:26
sw nukleinowych koniecznych do replikacji wirusa zachodzi w jdrze komrkowym, podczas gdy

RNA wirusa (zob. ryc. 11.5-1 B) powstaje przede
wszystkim w cytoplazmie. Genetyczne RNA powstaje za pomoc wirusowych replikaz. W przypadku retrowirusw (zob. ryc. 11.5-1 C) pochodzca
z wirusa odwrotna transkryptaza umoliwia prze-
905
pisanie wirusowego RNA na DNA, ktry nastpnie

za pomoc integrazy integruje do genomu gospodarza. Po okresie latencji zaczyna si synteza nowych
czsteczek wirusa. W ostatniej fazie namnaania si
wirusw z biaek i kwasu nukleinowego powstaje
czsteczka wirusa (dojrzewanie, czenie), w wyniku czego komrka zawiera wwczas wiele kom-
Tab. B 11.5-2. Ludzkie wirusy patogenne, choroby wirusowe, specyficzne terapie bd profilaktyka
Wirusy
Choroby
Specyficzne metody terapeutyczne
opryszczka wargowa, narzdw pciowych,

ospa wietrzna, ppasiec
wirusostatyki:
analogi nukleozydw,
analogi nukleozydw, foskarnet, szczepienie
gorczka Pfeifera, gruczoowa,

infekcja oczu, OUN, puc
analogi nukleozydw, foskarnet,

fomiwirsen, immunoglobulina
adenowirusy
zapalenie spojwek, zapalenie migdakw
wirusy zapalenia wtroby
zapalenie wtroby typu B
szczepienie,
INF-, lamiwudyna, adefowir
wirusy brodawczaka
brodawczak genitaliw, rak szyjki macicy
imikwimod, podofilotoksyna,
szczepienie
wirusy ryczki
ryczka
szczepienie, immunoglobulina
wirusy wcieklizny
wcieklizna
szczepienie, immunoglobulina
pikornawirusy
choroba Heinego-Medina,
zapalenie opon mzgowych,
przezibienie,
zapalenie wtroby typu A
szczepienie
szczepienie
arenawirusy
zapalenie opon mzgowych,

gorczka Lassa
rybawiryna
flawiwirusy
zapalenie opon mzgowych przez wirus zach. Nilu

ta febra
zapalenie wtroby typu C
szczepienie
INF-, rybawiryna
grypa prawdziwa
grypa ptasia
szczepienie
inhibitor neuraminidazy
amantadyna (tylko typ A)
inhibitor neuraminidazy
paramyksowirusy
odra
nagminne zapalenie przyusznic (winka)
syncytialny wirus oddechowy (RSV)
szczepienie
szczepienie
przeciwciaa, rybawiryna
koronawirusy
przezibienie
ciki ostry zesp oddechowy (SARS)
zesp nabytego niedoboru

odpornoci (AIDS)
inhibitory odwrotnej transkryptazy

inhibitory proteazy HIV, inhibitory fuzji
herpeswirusy
herpes simplex wirus 1, 2
varicella zoster wirus
wirus Epsteina-Barr
wirus cytomegalii
chorb zakanych
Wirusy DNA
B 11
Wirusy RNA
ortomyksowirusy
wirusy grypy typu A, B
rnorodne szczepy
szczep HSN
Retrowirusy
ludzki wirus
niedoboru odpornoci 1, 2
2010-01-07 22:15:27
906
A
bodziec
HSV
zmiana pH,
penetracja
wizanie
glikoproteiny
odpaszczanie
(uncoating)
dsDNA
latencja
natychmiastowa
transkrypcja
mRNA
polimerazy
m.in. enzymw
p
me oliraz
y
translacja
wczesna
transkrypcja
1
biaka
strukturalne
replikacja DNA
wirusw
pne mRNA
jdro
komrkowe
biaka kapsydu
komrka
gospodarza
biaka
otoczki
biaka
kapsydu
zakaanie
kolejnych komrek
1
acyklowir, walacyklowir
Ryc. B 11.5-1 A. Cykle replikacyjne wirusw i punkty uchwytu dziaania lekw wirusostatycznych. HSV z podwjnym acuchem
DNA zakaa komrk epitelialn okolicy warg (HSV1) lub narzdw pciowych (HSV2). W transkrypcji genw wirusa uczestniczy
polimeraza RNA gospodarza, dziki czemu zostaj okrelone funkcje regulatorowe kodowane przez wirus. Rozpoczta podczas replikacji HSV-DNA ekspresja pnych genw prowadzi ostatecznie do utworzenia kapsydu wirusa w jdrze komrkowym z rwnoczesnym opakowaniem nowo zsyntetyzowanego genomu wirusa.
pletnych wirionw. Ich uwalnianie zachodzi za porednictwem tzw. egzosomw w wyniku czenia si
z bon cytoplazmatyczn.
Formy zakaenia wirusowego. W przypadku wirusowego zakaenia przebiegajcego z liz w czasie
uwalniania wirusw dochodzi do pkania i wskutek
tego do obumarcia zakaonych komrek. Inny przebieg cechuje uporczywe zakaenia wirusowe, podczas ktrych s wytwarzane w sposb cigy biaka
i kwas nukleinowy, a nastpnie czone w kompletne
czsteczki wirusa i uwalniane. Poniewa mimo wczenia wirusowego kwasu nukleinowego jest mo-
liwy podzia komrki zakaonej, komrki potomne

s rwnie w stanie wytwarza wirusy. W przypadku
zakaenia utajonego kwas nukleinowy wirusa zostaje
wczony do genomu komrki bez wytwarzania wirusw. Przy podziale komrki wirusowy kwas nukleinowy zostaje take przekazany nastpnym komrkom (np. przy zakaeniach wirusem Herpes simplex,
Varicella zoster lub HIV). Utajone zakaenia mog
wskutek tego ulega pniej reaktywacji. Poniewa
w przypadku utajonych zakae nie wystpuj adne
procesy specyczne dla zakae wirusowych, w fazie
tej nie jest moliwe zwalczanie wirusw za pomoc
lekw.
2010-01-07 22:15:27
wirus grypy typu A
wirusowe RNA
neuraminidaza
hemaglutynina
biaka
wirusa
endocytoza
odpaszczanie
(uncoating)
translacja
kapsyd
endosom
wirusowe RNA
transkrypcja
replikacja
mRNA
RNA
biaka
kapsydu
jdro
komrkowe
biaka strukturalne,
enzymy
biaka
wirusowe
komrka
gospodarza
budding
pczkowanie)
1
B 11
hemaglutynina
oseltamiwir, zanamiwir
chorb zakanych
907
amantadyna
Ryc. B 11.5-1 B. Specyfika wirusw grypy polega na tym, e otoczka nowo powstaych czsteczek wirusa zawiera jeszcze komrkowe glikoproteiny, ktre s receptorami dla hemaglutyniny. Wirusowa neuraminidaza zapobiega interakcji tej glikoproteiny z hemaglutynin, a przez to czeniu si czsteczek wirusa przy opuszczaniu komrki.
11.5.1. Punkty uchwytu

i mechanizmy dziaania lekw
wirusostatycznych
Moliwoci terapii zakae wirusowych s nastpujce:
zapobieganie adhezji (przyczepianiu si) wirusw
do bony komrkowej,
hamowanie wnikania wirusw do komrek i/lub
usuwania osonki biakowej (uncoating),
oddziaywanie na syntez kwasu nukleinowego wirusa,
hamowanie syntezy biaek wirusowych,
zapobieganie uwalnianiu wirusw.
Za pomoc lekw przeciwzakaeniowych wymienionych przy leczeniu zakae bakteryjnych nie jest moliwe uzyskanie tego rodzaju efektw. Take za pomoc wikszoci obecnie dostpnych lekw wirusostatycznych, jak to opisano na wstpie, leczenie chorb
wirusowych jest moliwe jedynie w ograniczonym
zakresie. Dlatego najlepsz ochron przed wirusowymi zakaeniami stanowi w dalszym cigu czynna
immunizacja.
W tab. B 11.5-1 zestawiono punkty uchwytu
i zakres dziaania rnych lekw wirusostatycznych. Wielokrotnie dochodzi do rozwoju opornoci
w wyniku mutacji punktowej w biakach docelowych.
Prawdopodobiestwo wystpienia takiej mutacji
i selekcja szczepw wraliwych s szczeglnie due
u osb z cikimi niedoborami immunologicznymi, dlatego wymagaj one dugotrwaej terapii lub
2010-01-07 22:15:28
908
HIV
CD4
gp 120
CCR5
RNA
biaka
strukturalne
odpaszczanie
(uncoating)
RNA
GP 120
odwrotna
transkryptaza
2
DNA
integraza
proteaza
HIV
genom gospodarza
transkrypcja
translacja
jdro
komrkowe
mRNA
limfocyt T-CD4+
1
enfuwirtyd
sakwinawir, indinawir
lamiwudyna, zydowudyna
Ryc. B 11.5-1 C. Wirus HI (HIV) namnaa si w limfocytach T posiadajcych receptor CD4, monocytach, makrofagach i komrkach
dendrytycznych. Biako powierzchniowe otoczki wirusa gp120 czy si z receptorami CD4. Obok nich s koreceptory konieczne do
wizania HIV (np. receptory dla chemokin CCR5 na komrkach monocytw i receptory CXCR4 na komrkach T).
te czsto powtarzanych cykli terapeutycznych, aby

zmniejszy ilo wirusw i zapobiec ponownemu pojawieniu si choroby.
Poniej przedstawiono zasady postpowania przeciwwirusowego, a take w poszczeglnych podrozdziaach specyczne aspekty kadej grupy lekw.
Zwizki hamujce fuzj wirusw z bon komrkow. Pierwszy etap wniknicia wirusw do komrek docelowych polega, jak to przedstawiono na ryc.
B 11.5-1 C, na adhezji do specycznych biaek powierzchniowych. W przypadku ludzkiego wirusa niedoboru odpornoci (HIV) odpowiedzialne s za to glikoproteiny (gp120) zewntrznej powierzchni wirusa
i biaka receptorowe CD4 bony komrkowej limfocytw T. HIV atakuje dlatego przede wszystkim komrki z wyranie zaznaczon ekspresj CD4, np. komrki pomocnicze T. W nastpnym etapie cz si
za porednictwem atwo dostpnych biaek bonowych gp41 otoczka wirusa i bona komrkowa.
Proces zwizany z wyksztaceniem heksahelikalnej

struktury gp41 moe by zaburzony przez syntetyczny peptyd (enfuwirtyd), ktry jest inhibitorem strukturalnego przeksztacenia biaka gp41 i po poczeniu
si z tym biakiem blokuje fuzj pomidzy bonami
komrkowymi wirusa i komrki docelowej (zob.
rozdz. B 11.5.6.5).
atwiejsze do stosowania i bardziej opacalne niskoczsteczkowe substancje o takim samym dziaaniu s w trakcie bada. W III fazie bada klinicznych jest marawirok.
Zwizek ten blokuje tzw. receptory CCR5, co prowadzi
do tego, e szczepy HIV, ktre oprcz receptorw gwnych CD4 potrzebuj do wniknicia do komrki gospodarza take koreceptora CCR5, nie mog zaatakowa komrki.
Hamowanie usuwania osonki (odpaszczania,

uncoating). W wirusach grypy typu A do procesu
odpaszczania (uncoating), a take agregacji biaek
osonki jest niezbdne biako M2, ktre wystpuje
2010-01-07 22:15:29
zarwno w osonce wirusa, jak i w bonie aparatu

Golgiego (egzosomach) zakaonych komrek. Biako
to tworzy tam kana jonowy, poprzez ktry jony wodorowe s transportowane do wirusa. Obnienie wartoci pH wewntrz czsteczki wirusa w wyniku wychwytu H+ prowadzi do poczenia si biaek strukturalnych osonki wirusa z bon endosomu i w wyniku
tego do uwolnienia wirusowego genomu (zob. ryc. B
11.5-1 B). Zwizkiem, ktry upoledza tzw. uncoating poprzez blokad kanau jonowego utworzonego
przez biako M2, jest amantadyna.
Proces uncoating upoledzaj take inhibitory kapsydu,
spord ktrych plekonaryl jest obecnie poddawany badaniom klinicznym jako lek stosowany leczeniu zakae drg
oddechowych.
Hamowanie syntezy kwasw nukleinowych. Na

syntez kwasw nukleinowych wpywaj leki wirusostatyczne (zob. tab. B 11.5-1) dziaajce przeciw
wirusom rodzaju Herpes, wirusom zapalenia wtroby
typu B lub wirusowi HIV. S to inhibitory polimerazy
majce rn budow chemiczn, a mianowicie:
analogi naturalnych nukleozydw (fosforany),
nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy,
analogi pirofosforanu.
Analogi nukleozydw rni si od naturalnych nukleozydw zmianami w zasadach pirymidynowej oraz
purynowej lub skadnika cukrowego i dlatego dziaaj
jako antymetabolity. Wewntrz komrek s one aktywowane przez kinazy nukleozydowe do odpowiednich
trifosforanw i ze wzgldu na to hamuj kompetycyjnie
polimerazy. Specyczno zaley od struktury kinazy
i polimerazy rnorodnych typw wirusw. Analogi
guanozyny acyklowir i pencyklowir dziaaj selek-
909
tywnie na wirusy Herpes simplex i Varicella zoster,

poniewa tylko ich kinazy mog przyczy pierwsz
reszt fosforanow w tych lekach. W przeciwiestwie
do nich dwa inne analogi guanozyny gancyklowir
i abakawir s substratami ludzkiej kinazy i dziki temu
s aktywowane niezalenie od enzymw wirusw.
Trifosforan gancyklowiru hamuje polimeraz DNA
wirusw Herpes, inhibitory odwrotnej transkryptazy
hamuj odwrotn transkryptaz HIV.
W podobny sposb dziaaj fosforany nukleozydw (analogi nukleotydw; np. adefowir, cydofowir,
tenofowir), przy czym tylko dwie reszty fosforanowe
musz zosta wprowadzone. Nierzadko leki te s lepszymi substratami dla kinazy, przez to mog dziaa
szczeglnie silnie.
Po przyczeniu faszywego nukleotydu do nowo
utworzonego acucha kwasu nukleinowego taki kompleks nadal skada si z DNA i wirusowej polimerazy
(zob. ryc. B 11.5-1 A), a enzym jest unieczynniony.
Dlatego leki takie okrela si jako inaktywatory samobjcze. Przy analogach nukleozydw nieposiadajcych
grupy hydroksylowej w pozycji 3 cukru, jak acyklowir
i dziaajce antyretrowirusowo analogi nukleozydw
bd nukleotydw, jest ponadto niemoliwe poczenie -3,5- z dalszymi nukleotydami i acuch zostaje
przerwany. Tego rodzaju substancje czynne dziaaj
zatem rwnie jako tzw. rodki koczce wzrost acucha (tzw. chain terminator) (zob. ryc. B 11.5-2).
Z powodu duej hydrolnoci aktywna forma jedynie z trudnoci przenika przez bony komrkowe.
Dlatego we wntrzu komrek stwierdza si wyranie
duej utrzymujce si skuteczne stenia przeciwwirusowych trifosforanowych nukleozydw, ni mona
oczekiwa, biorc pod uwag okresy ptrwania nukleozydw w osoczu.
chorb zakanych
B 11
Oprcz inhibitorw polimeraz nukleozydowych s

znane rwnie nienukleozydowe substancje czyn-
cytozyna
OR
OR
O P O
O P O
O
O P O
NH
acyklowir
tymina
adenina
NH2
O
N
O
R
przerwanie
acucha
zydowudyna
O P O
NH
CH3
N3
Ryc. B 11.5-2. Przerwanie syntezy DNA na skutek braku grupy 3-hydroksy w analogach cukrowych acyklowiru i zydowudyny.
2010-01-07 22:15:29
910
ne (np. efawirenz), ktre oddziauj allosterycznie.

Dostpny jest take analog pirofosforanu foskarnet hamujcy te enzymy niekompetycyjnie poprzez
wizanie si z miejscem akceptorowym pirofosforanu, ktry zostaje odszczepiony przy przyczaniu nowego nukleotydu do acucha kwasu nukleinowego.
Tego rodzaju leki wirusostatyczne nie wymagaj wewntrzkomrkowej aktywacji.
Wskazania terapeutyczne zale od polimeraz wytwarzanych przez rne typy wirusw odpowiednio
do zawartoci kwasw nukleinowych. Substancje
z zalen od DNA polimeraz DNA jako punktem
uchwytu dziaania s stosowane w zakaeniach wirusami opryszczki (wirusy DNA), natomiast leki
z punktem uchwytu, ktrym jest polimeraza DNA
zalena od RNA (odwrotna transkryptaza), w zakaeniach HIV (retrowirusy, zob. poniej). Poniewa
odwrotna transkryptaza jest potrzebna do wczenia
wirusowego kwasu nukleinowego do ludzkiego genomu nowo zakaonych komrek, te leki wirusostatyczne s bardziej skuteczne we wczesnej fazie zakaenia ni w pniejszych fazach.
Starsze leki wirusostatyczne (np. idoksurydyna,
triurydyna) hamuj w takim samym stopniu wirusowe i ludzkie polimerazy. Ze wzgldu na uwarunkowan tym znaczn toksyczno nadaj si one
wycznie do leczenia miejscowego. W porwnaniu
z nimi nowsze zwizki wykazuj selektywno w stosunku do wirusowych polimeraz i dlatego upoledzaj
w znacznie mniejszej mierze syntez kwasw nukleinowych w niezakaonych komrkach. Tego rodzaju
leki mona z tego powodu podawa take ukadowo.
Szczeglnie du selektywnoci i wskutek tego
bardzo ma toksycznoci cechuj si acyklowir,
pencyklowir i brywudyna. Dziaaj one nie tylko
wybirczo na wirusowe polimerazy, lecz rwnie
s aktywowane tylko w zakaonych komrkach.
Utworzenie monofosforanw nastpuje w duym
stopniu selektywnie pod wpywem wirusowej kinazy tymidynowej, enzymu wytwarzanego jedynie
przez zakaone komrki. Z monofosforanw powstaj nastpnie, w typowy sposb, za porednictwem komrkowych enzymw, aktywne trifosforany. Mechanizm ten powoduje jednak, e zakres
dziaania tych wirusostatykw jest ograniczony
do wirusw wytwarzajcych kinaz tymidynow. Oprcz wirusw Herpes simplex s to wirusy
Varicella zoster.
Leki hamujce syntez biaek. Interferencja z syntez biaek jest moliwa za pomoc oligonukleotydw antynsensownych. cz si one z mRNA
i w ten sposb hamuj translacj. Jako pierwszy lek
w tej grupie zosta zarejestrowany w USA fomiwirsen

do miejscowego leczenia cytomegalowirusowego zapalenia siatkwki. Jednak ze wzgldu na brak penetracji do rogwki musi by on podawany w iniekcji
do ciaa szklistego.
Ponadto oddziaywanie na procesy posttranslacyjne jest moliwe dziki inhibitorom proteaz. Naleca
do proteaz aspartylowych proteza HIV (zob. ryc. B
11.5-1 C) rozdziela due, nieaktywne biako prekursorowe HIV do enzymw funkcjonalnych i zasadniczych biaek strukturalnych. Enzymami tymi
s integraza, odwrotna transkryptaza i proteza HIV,
a do biaek strukturalnych nale skadniki macierzy,
kapsydu i nukleokapsydu wirusa. Rozdzielenie nastpuje zawsze przed prolin, faworyzowane jest rozerwanie poczenia fenyloalanina-prolina. Leki wirusostatyczne, okrelane jako inhibitory proteazy
(inhibitory proteinazy), wykazujce podobiestwo
strukturalne do tego dipeptydu, hamuj swoicie proteaz HIV. Poniewa enzym ten odgrywa istotn rol
w pnej fazie cyklu namnaania si wirusw, inhibitory proteazy HIV wykazuj take dobr skuteczno
w pnej fazie zakaenia HIV.
Chocia do proteaz aspartylowych nale take wane endogenne proteazy (np. renina, gastryna, pepsyna), proteaza
HIV charakteryzuje si wystarczajco wysok selektywnoci w stosunku do enzymu wirusowego. Enzym wirusowy
jest bowiem homodimerem, podczas gdy ludzkie proteazy
aspartylowe jako biaka monomeryczne skadaj si tylko
z jednego acucha aminokwasowego.
Hamowanie rozprzestrzeniania si wirusw. Dla

uwalniania wirusw grypy z zakaonych komrek
i jego rozprzestrzeniania si w drogach oddechowych
due znaczenie ma enzym neuraminidaza (sialidaza,
zob. ryc. B 11.5-1 B), ktry razem z potrzebn do komrkowej adsorpcji hemaglutynin naley do wanych biaek osonki tych wirusw. Neuraminidaza
odszczepia kocowe grupy kwasu sialowego od glikoprotein i glikolipidw znajdujcych si na powierzchni komrek, do ktrych przycza si wirus za pomoc hemaglutyniny.
Jako analogi kwasu sialowego, inhibitory neuraminidazy (oseltamiwir, zanamiwir) hamuj ten
proces przez wizanie si za porednictwem wasnej
grupy karboksylowej z aminokwasami zasadowymi
w aktywnym centrum enzymu. Do hamowania enzymu przyczynia si wzajemne oddziaywanie midzy
zasadowymi grupami a czsteczkami kwasu glutaminowego w pobliu aktywnego centrum lub wzajemne
oddziaywania hydrofobowe.
Poniewa centrum aktywne neuraminidazy jest
silnie konserwatywne, a wic nie ulega zmianie
2010-01-07 22:15:29
911
w nastpstwie mutacji, niebezpieczestwo rozwoju

opornoci jest mniejsze ni w przypadku rodkw
do szczepienia przeciw grypie.
przeciw wirusom grypy typu A i B s inhibitorw

neuraminidazy, ktrych przedstawicielami s:
Zwikszenie si obronnych organizmu. Pobudzenie

bd pomoc mechanizmom obronnym organizmu zaangaowanym w walk z wirusami stanowi kolejn
wan zasad terapeutyczn. Zaliczamy do niej prolaktyk opart na czynnym uodpornianiu, wczesn
terapi za pomoc immunoglobulin i nastpne) lub interferonu, a take w ostatnich czasach leczenie za pomoc aktywatorw tzw. receptorw Toll-podobnych
(Toll-like).
zanamiwir.
oseltamiwir,
OH
H2N
Leki wirusostatyczne dziaajce

hamujco na wirusy grypy
(rodki przeciwgrypowe)
Wirusy grypy charakteryzuj si wyjtkowo szybkimi zmianami swych struktur powierzchniowych.

Utrudnia to nie tylko rozwj szczepionek, ale take
sprzyja, na skutek spadku odpornoci spoeczestwa, wystpowaniu cikich, szerzcych si na caym wiecie, epidemii grypy (pandemii), ktre powodoway kadorazowo, w odstpach kilku dekad,
miliony przypadkw miertelnych. Maa ilo genw, ktrych wirusy grypy potrzebuj do swojej
replikacji ich genom skada si zaledwie z 8 segmentw RNA a take cise wspycie z ludmi
i zwierztami szczeglnie z ptakami uatwia
we wschodniej Azji powstawanie nowych wariantw wirusa na skutek rekombinacji materiau genetycznego drobnoustrojw zakaajcych pierwotnie
tylko ludzi bd zwierzta. Dziki nowoczesnym
rodkom transportu moe nastpnie doj do bardzo
szybkiego rozprzestrzenienia si nowych typw wirusw na caym wiecie.
Leki hamujce namnaanie si wirusw grypy (inhibitory neuraminidazy, amantadyna) tylko wtedy s
skuteczne, kiedy replikacja wirusa nie jest zbytnio
zaawansowana. Dlatego naley rozpocz leczenie
w cigu 24, maksymalnie 48 godzin po pojawieniu
si objaww choroby. W tym przypadku moe doj
do zagodzenia objaww, skrcenia trwania choroby
o 12 dni oraz zredukowania czstoci wystpowania
wtrnych zakae. Moliwe jest take prolaktyczne
podanie lekw niezaszczepionym pacjentom z grupy
ryzyka.
Inhibitory neuraminidazy. Najwaniejszymi lekami
skutecznymi we wczesnej terapii grypy wirusowej
OC2H5
HO
HN
H3C
11.5.2
HOH2C
CH(C2H5) 2
oseltamiwir
H3C
O
O
OH
HN
HN
NH2
O
NH
zanamiwir
Oseltamiwir jest prolekiem, ktry w postaci estru

dobrze wchania si z przewodu pokarmowego.
Wskutek odszczepienia etanolu zostaje uwalniony
aktywny metabolit, tj. kwas karboksylowy charakteryzujcy si dobr penetracj do tkanek, np. w pucach osigane s wystarczajco wysokie stenia
substancji czynnej. Eliminacja (w postaci kwasu
karboksylowego) nastpuje powoli (okres ptrwania
wynosi 1030 godzin).
Oseltamiwir podaje si doustnie w dawce 75 mg
dwa razy dziennie przez 5 dni.
chorb zakanych
B 11
Zanamiwir, ktry po podaniu doustnym wchania si

w niewystarczajcym stopniu (wystpuje ju w postaci kwasu karboksylowego), jest stosowany drog inhalacji. Dawkowanie wynosi 10 mg dwa razy
dziennie, przez 5 dni.
Dziaania niepodane inhibitorw neuraminidazy
s niewielkie. Oseltamiwir sporadycznie wywouje nudnoci i wymioty, w przypadku osb chorych
na astm zanamiwir moe dodatkowo utrudnia wentylacj.
Z powodu braku odpowiednich danych inhibitory
neuraminidazy s przeciwwskazane w czasie ciy.
W przypadku pacjentw chorych na astm zanamiwir
powinno si stosowa z du ostronoci.
Nadajcy si do podawania pozajelitowego inhibitor neuraminidazy peramiwir jest na etapie bada klinicznych.
Zgodnie z obecnym stanem wiedzy powysze leki wirusostatyczne hamuj take replikacj wirusw grypy ptasiej
(ptasia grypa, wariant H5N1), ktre take nale do grupy
A. Jednak nie przeprowadzono jeszcze odpowiednich bada klinicznych.
2010-01-07 22:15:30
912
Amantydyna. Poza dziaaniem jako lek wirusostatyczny interferujcy z odpaszczaniem, amantadyna

jest wykorzystywana rwnie jako lek przeciwparkinsonowy. Dziaa prolaktycznie i terapeutycznie
przeciw zakaeniom wirusami grypy podgrupy A.
Dawkowanie przy stosowaniu leczniczym wynosi
200 mg/dzie przez 10 dni.
11.5.3.
dziaajce hamujco
na wirusy rodzaju Herpes
11.5.3.1. Analogi nukleozydw

i nukleotydw
Do rodzaju Herpes (wirusy DNA) nale gwnie wirus Herpes simplex (dwa typy: HSV-1, HSV-2), wirus
Varicella zoster (VZV) i wirus cytomegalii (CMV).
W skad tej grupy wchodzi rwnie wirus Epsteinabarr, ktry jest waciwie oporny na terapie (zob. Tab.
11.5-2).
Do leczenia chorb wywoanych przez wirusy
Herpes wykorzystuje si rne analogi nukleozydw.
W tej grupie lekw (zob. tab. 11.5-3) rozrnia si
takie, ktre s fosforylowane wycznie przez komrkowe kinazy i dlatego maj szeroki zakres dziaania
(gancyklowir i cydofowir), oraz inne, z ktrych przede wszystkim wirusowe kinazy s w stanie utworzy
monofosforan (acyklowir, brywudyna, pencyklowir).
W takim przypadku dziaajce hamujco trifosforany
s wytwarzane jedynie w komrkach zakaonych wirusami opryszczkowymi, zawierajcymi odpowiedni kinaz tymidynow.
Acyklowir, walacyklowir. Acyklowir (acykloguanozyna.) jest pochodn guanozyny. Po podaniu doustnym lepiej wchaniajcym si prolekiem acyklowiru
jest walacyklowir. W tym przypadku chodzi o substrat jelitowego transportera aminokwasw, ktry
w bonie luzowej jelit i wtrobie ulega szybkiej i cakowitej hydrolizie do acyklowiru (zob. ryc. B 11.5-3)
i aminokwasu waliny.
Wirusy opryszczki oporne na acyklowir wystpuj
przede wszystkim u ludzi zakaonych HIV i biorcw
przeszczepw, ktrzy byli poddawani dugotrwaemu
leczeniu prolaktycznemu acyklowirem. U opornych
szczepw brak jest zazwyczaj kinazy nukleozydowej,
majcej istotne znaczenie dla wirusa w fazie utajonego zakaenia. Komrki nerwowe s miejscem,
w ktrym chowaj si czstki wirusa Herpes sim-
plex i Varicella zoster. Wykazuj one jedynie bardzo

niewielk aktywno kinaz nukleozydowych, wobec
tego wirulencja szczepw cechujcych si t form
opornoci na acyklowir jest mniejsza ni szczepw
na ni wraliwych. Ostatnio wykryto jednak take
szczepy zawierajce zmienion polimeraz DNA lub
kinaz.
Wirusy opryszczki oporne na acyklowir s take
niewraliwe na brywudyn i najczciej take pencyklowir.
Po podaniu doustnym acyklowir wchania si
w 20%, natomiast walacyklowir w 55%. Dystrybucja
acyklowiru w tkankach jest dobra. Okres ptrwania
eliminacji wynosi mniej wicej 3 godz., przy niewydolnoci nerek wydua si do 1215 godz., poniewa
acyklowir ulega wydalaniu w stanie niezmienionym
w przewaajcej mierze przez nerki.
Doylne podanie acyklowiru jest leczeniem
z wyboru przy cikich zakaeniach wirusem Herpes
simplex i Varicella zoster (gwnie u pacjentw
poddanych immunosupresji). Doustnie substancja
ta czciej podawana w postaci proleku walacyklowiru jest wskazana przy zakaeniach narzdw
pciowych wywoanych przez typ 2 wirusa Herpes
simplex i ppacu, a take w prolaktyce zakae
oraz dugookresowej terapii pacjentw z AIDS i biorcw przeszczepw. Ponadto acyklowir mona stosowa miejscowo, przede wszystkim przy opryszczce
wargowej i zakaeniach oczu.
Dawkowanie acyklowiru wynosi 510 mg/kg
co osiem godzin lub pi razy dziennie 0,20,4 g (przy
ppacu 0,8 g) doustnie przez 510 dni. Leczenie
pacjentw z cik niewydolnoci nerek wymaga
zmniejszenia dawki. Leki do podawania miejscowego zawieraj 5% substancji czynnej i s rwnie stosowane pi razy dziennie.
Przy ppacu podaje si l g walacyklowiru trzy
razy dziennie.
Rzadko obserwowane dziaania niepodane to dolegliwoci odkowo-jelitowe i wykwity. Przy zbyt
szybkim podaniu i.v. oraz w przypadku niewydolnoci nerek istnieje niebezpieczestwo uszkodzenia
nerek przez krystalizujcy si w moczu acyklowir.
Temu dziaaniu niepodanemu mona zapobiec
przez zapewnienie zwikszonego oddawania moczu.
Ryzyko wystpienia uszkodzenia nerek zwiksza
si rwnie przy jednoczesnym podaniu lekw nefrotoksycznych, np. cyklosporyny. Probenecid opnia
eliminacj acyklowiru.
Pencyklowir, famcyklowir. Jednakowym prolem
dziaania jak acyklowir charakteryzuj si pencyklowir i lek doustny w formie proleku famcyklowir.
2010-01-07 22:15:30
913
Tabela B 11.5-3. Leki wirusostatyczne dziaajce na wirusy opryszczki

Struktura chemiczna
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
acyklowir
Acic, Aciclostad,
Aciclovir-ratiopharm,
Zovirax,
Aciclovir-ratiopharm krem,
Virzin krem
Okres
ptrwania
(godz.)
Dawka
dzienna/
stenie
Substraty wirusowej kinazy tymidynowej

O
N
HN
H2N
800-1000 mg
doustnie
krem 30-50 mg/g
N
NH2
walacyklowir*
Valtrex
pencyklowir
Fenistil Pencivir
famcyklowir*
Famvir
3000 mg doustnie
CH(CH3) 2
O
krem 10 mg/g
HN
H2N
CH2OH
CH2OH
N
N
H2N
750-1000 mg
doustnie
OCOCH3
chorb zakanych
HN
H2N
OH
B 11
OCOCH3
O
O
HOH2C
NH
brywudyna
Zostex
16
15 mg/kg doustnie
gancyklowir
Cymeven
3-7
3000 mg doustnie,
10 mg/kg i.v.
walgancyklowir*
Valcyte
cydofowir
VISTIDE
5 mg/kg i.v.
co 2 tygodnie
foskarnet
Foscavir
3-4
90-120 mg/kg
i.v.
krem 2%
Br
HO
Zwizki przeciwopryszczkowe aktywowane wycznie przez ludzk kinaz

O
N
HN
H2N
CH2OH
O
N
HN
H2N
CH2OH
CH2OH
900 mg doustnie
NH2
CH(CH3) 2
O
NH2
N
N
PO3H2
CH2OH
Inne
O
O
O
3 Na
P
O
Triapten krem przeciwwirusowy
* prolek
2010-01-07 22:15:30
914
Pencyklowir po podaniu doustnym nie wchania

si w wystarczajcym stopniu. Przy podaniu w postaci famcyklowiru, ktry ulega deacetylacji i hydroksylacji (zob. ryc. B 11.5-3) w bonie luzowej jelita
cienkiego i wtrobie, biodostpno wynosi jednak
70%. Substancja czynna z okresem ptrwania w osoczu wynoszcym 2 godz. jest w stanie niezmienionym
wydalana przez nerki.
Wskazania do stosowania famcyklowiru s identyczne jak w przypadku acyklowiru. Zalecana dawka
famcyklowiru wynosi trzy razy dziennie po 250 mg.
Pencyklowir jest wykorzystywany do miejscowego
leczenia opryszczki warg. Tolerancja na lek jest dobra.
Famcyklowir powoduje wzrost stenia digoksyny w surowicy.
Brywudyna. Take brywudyna jest pocztkowo aktywowana za pomoc kinazy wirusa, dziaa jednak
tylko przeciwko HSV-1 i VZV.
Dobrze wchaniajca si brywudyna ulega
w znacznym stopniu metabolizmowi podczas pierwszego przejcia do nieczynnego farmakologicznie
bromowinylouracylu i dlatego jej biodostpno wynosi tylko 30%. Substancja ta wie si w 9699%
z biakami osocza. Okres ptrwania wynoszcy
16 godz. jest dugi w porwnaniu z innymi lekami.
Niezmieniona brywudyna, a take jej wspomniany
wyej metabolit s w przewaajcej mierze wydalane
przez nerki i czciowo take przez jelita.
Brywudyna jest wskazana do wczesnej terapii ppaca w dawce 125 mg/kg cztery razy dziennie.
Jako dziaania niepodane obserwuje si wzrost
poziomu transaminaz w osoczu, a take zmiany
w obrazie krwi.
Brywudyna hamuje eliminacj uorouracylu, a take innych 5-uoropirymidyn, np. kapecytabina. Leki
wice si w wysokim stopniu z biakami osocza
mog by wypierane przez brywudyn z ich pocze
z biakami.
Gancyklowir i cydofowir. Gancyklowir oraz analog
nukleotydowy cydofowir (zob. tab. B 11.5-3) s aktywowane wycznie przez endogenne kinazy nukleozydowe. Z powodu silniejszej inhibicji wirusowych
polimeraz w porwnaniu z endogennymi leki te mona wprawdzie poda rwnie ukadowo, lecz s one
wyranie bardziej toksyczne ni nukleozydowe leki
wirusostatyczne, do ktrych aktywacji potrzeba wirusowych kinaz tymidynowych.
Pierwotna oporno na gancyklowir i cydofowir
wystpuje rzadko, ale w takim przypadku istnieje
zazwyczaj oporno krzyowa midzy tymi dwoma
substancjami, jak rwnie foskarnetem (zob. niej).

Jej przyczyn jest mutacja polimerazy wirusowego
DNA.
Gancyklowir po podaniu doustnym wchania si
tylko w niewystarczajcym stopniu. Jednak podanie
doustne (analogu walacyklowiru, zob. ryc. B. 11.5-3)
jest moliwe dziki transportowanemu czynnie estrowi walgancyklowiru. Okres ptrwania gancyklowiru
wynosi ok. 3 godz. Lek ten ulega w duej mierze wydalaniu przez nerki w formie niezmienionej.
Cydofowir musi by z powodu niewystarczajcego wchaniania podawany pozajelitowo. Jego okres
ptrwania wynosi 2 godziny, wydalanie nastpuje
przez nerki.
Gancyklowir i cydofowir s wskazane wycznie
przy cikich zakaeniach wirusem cytomegalii, wystpujcych u pacjentw poddanych immunosupresji.
Za pomoc tych lekw mona take zatrzyma postp zapalenia siatkwki i naczyniwki, wywoanych
przez wirusy cytomegalii.
Dawkowanie gancyklowiru wynosi pocztkowo
dwa razy dziennie doylnie 5 mg/kg przez 14 dni
i jako terapia podtrzymujca jeden raz dziennie 6
mg/kg m.c. przez pi dni w tygodniu. Cydofowir
jest pocztkowo podawany we wlewie jeden raz
tygodniowo w dawce 5 mg/kg i pniej co 14 dni.
W celu zmniejszenia duej nefrotoksycznoci (zob.
O
N
HN
H2N H2N
O
(H3C) 2HC
O
N
O
HN
H2N
H O
walacyklowir
acyklowir
O
N
N
H2N
H3COCO
H3COCO
famcyklowir
HN
H2N
H O
H O
pencyklowir
Ryc. B 11.5-3. Powstawanie substancji przeciwwirusowych

acyklowiru i pencyklowiru z prolekw walacyklowiru i famcyklowiru.
2010-01-07 22:15:30
HOH2C
NH
HO
idoksurydyna
O
O
HOH2C
NH
CF3
HO
stwo uszkodzenia szpiku kostnego przez inne substancje mielotoksyczne. Z tego powodu nie naley
podawa gancyklowiru razem z zydowudyn.
Gancyklowir jest przeciwwskazany u pacjentw
z neutropeni, natomiast cydofowir w przypadku nietolerancji na probenecid. Obu tych substancji nie wolno stosowa w czasie ciy i karmienia piersi.
Leki do stosowania miejscowego. Idoksurydyn (IDU)
i triurydyn, dwa analogi tymidyny mona, z powodu braku selektywnoci w stosunku do wirusowych
i endogennych polimeraz, podawa jedynie miejscowo.
Wskazanie do stosowania zakaenia wirusem Herpes
simplex. Do dziaa niepodanych nale objawy miejscowego podranienia.
Tromantadyna. pochodna amantadyny (zob. wyej), jest
rwnie stosowana miejscowo w wyej wymienionych zakaeniach wirusowych. Niekorzystnym zjawiskiem jest czste wystpowanie alergii kontaktowych.
triflurydyna
11.5.3.2. Foskarnet
chorb zakanych
915
O
HN
CH3
CH3
tromantadyna
poniej) cydofowir naley podawa jedynie w kombinacji z probenecidem i przy jednoczesnym podawaniu duej iloci pynw. W przypadku obu tych lekw
wirusostatycznych u pacjentw z niewydolnoci nerek naley zmniejszy ich dawk.
Do dziaa niepodanych spowodowanych podawaniem gancyklowiru nale: neutropenia u 40%
pacjentw oraz trombocytopenia u 20%. Rzadziej pojawiajce si dziaania niepodane to gorczka, wykwity na skrze, nudnoci oraz niedokrwisto. Przy
stosowaniu cydofowiru u 40% pacjentw wystpuj
objawy uszkodzenia nerek, czsto obserwowano take niskie cinienie wewntrzgakowe. W dowiadczeniach na zwierztach oba te leki wykazay dziaanie
rakotwrcze i teratogenne.
Probenecid w wyniku zmniejszenia wydzielania
kanalikowego zmniejsza nefrotoksyczno cydofowiru, wyduajc jednoczenie czas jego ptrwania
w organizmie. Gancyklowir zwiksza niebezpiecze-
Take foskarnet (fosforomrwczan) hamuje polimerazy (zob. tab. B 11.5-3). Jak opisano jego mechanizm dziaania rni si troch od analogw nukleozydw. Jego zakres dziaania obejmuje wymienione
w przypadku gancyklowiru wirusy opryszczki, wirus
zapalenia wtroby typu B i wirusy ludzkiego niedoboru odpornoci HIV.
Biodostpno po podaniu doustnym jest niewielka. Po podaniu pozajelitowym wikszo substancji czynnej z okresem ptrwania wynoszcym
36 godz. zostaje wydalona w stanie niezmienionym
przez nerki, natomiast pozostaa cz wskutek tworzenia zwizkw kompleksowych z jonami wapnia
(zob. poniej) w kociach pozostaje jednak bardzo
dugo w organizmie.
Foskarnet jest wskazany do ukadowego leczenia
zagraajcych yciu lub ostroci wzroku zakae
przez wirusy cytomegalii (CMV); w przypadku opornoci na acyklowir stosuje si go take przy zakaeniach wirusem Herpes simplex. W przypadkach zakae HSV niestwarzajcych powanego zagroenia
foskarnet mona stosowa miejscowo.
Dzienna dawka w postaci wlewu cigego wynosi
90120 mg/kg.
Do dziaa niepodanych nale przede wszystkim uszkodzenie nerek oraz zaburzenia elektrolitowe,
bdce nastpstwem tworzenia zwizkw kompleksowych z dwuwartociowymi kationami. Wizanie
z jonami wapnia w osoczu moe doprowadzi do kurczw i parestezji.
B 11
2010-01-07 22:15:31
916
W zakresie interakcji naley zwraca uwag

na niebezpieczestwo uszkodzenia nerek przez inne
leki nefrotoksyczne, np. amfoterycyn B lub aminoglikozydy. Foskarnet w mniejszym stopniu ni gancyklowir powoduje uszkodzenie szpiku kostnego,
dlatego mona go stosowa cznie z zydowudyn.
Foskarnet jest przeciwwskazany przy cikiej niewydolnoci nerek, jak rwnie w cyasie ciy i karmienia piersi.
11.5.3.3. Fomiwirsen
Zarejestrowany w USA fomiwirsen oligonukleotyd
antysensowny skadajcy si z 21 zasad kwasu nukleinowego jest komplementarny do sekwencji mRNA
wirusa cytomegalii, kodujcego wczesne biaka.
Na skutek blokady ekspresji tych wanych biaek
fomiwirsen hamuje replikacj wirusw i ich adhezj
do kolejnych komrek. Dziaa on take w przypadku
opornoci na gancyklowir, zydowudyn i foskarnet.
Wskazaniem do stosowania fomiwirsenu jest zapalenie siatkwki wywoane przez wirus cytomegalii,
jeli inna terapia nie jest moliwa.
Podaje si go w postaci bezporednich iniekcji
do gaki ocznej w dawce 330 g w odstpach co 34
tygodnie.
11.5.4.
dziaajce na wirusy
zapalenia wtroby
Wirusy zapalenia wtroby, ktre wywouj zapalenia wtroby typu B, s hamowane przez adefowir,
lamiwudyn (zob. rozdz. B 1.5.6.1), foskarnet (zob.
B 1.5.6.2) i interferon . Z wyjtkiem foskarnetu, wymienione wyej leki s zarejestrowane do odpowiedniego leczenia zapalenia wtroby typu B.
Adefowir. Spokrewniony z monofosforanem adenozyny jest wprowadzony w formie wchanialnego estru
(dipiwoksyl adefowiru. Po wchoniciu jest uwalniany
adefowir, ktry w komrkach zaatakowanych przez
wirusy ulega fosforylacji do aktywnego difosforanu.
W tej formie dziaa on na polimerazy jako inhibitor
samobjczy i chain terminator.
Oporno w stosunku do adefowiru polega na
mutacji punktowej w genie polimerazy, jednak
tendencja do rozwoju opornoci w trakcie terapii
jest niewielka.
Przy podawaniu wchanialnych estrw biodostpno adefowiru wynosi ok. 60%. Jedynie sabo wi-
ce si z biakami osocza substancje czynne s wydalane przez nerki w formie niezmienionej. Okres
ptrwania wynosi okoo 7 godzin, jednak bardzo
hydrolne formy aktywne pozostaj zdecydowanie
duej w komrkach docelowych.
Dipiwoksyl adefowiru jest wskazany w przypadku
chronicznego zapalenia wtroby typu B.
Dziaaniem niepodanym limitujcym dawkowanie jest neurotoksyczno. Nieco mniej powane s zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego
i ble gowy.
W kombinacji adefowiru z innymi lekami nefrotoksycznymi wzrasta ryzyko uszkodzenia nerek.
NH2
O
C(CH3) 3
N
N
O
P O
O
O
O
C(CH3) 3
dipiwoksyl adefowiru
11.5.5. Leki wirusostatyczne

dziaajce hamujco
na wirusy DNA i RNA
Rybawiryna (Copegus, Rebetol, Virazole) jest
obecnie jedynym lekiem wirusostatycznym, hamujcym replikacj wirusw zarwno DNA, jak i RNA,
lecz ktry nie dziaa przeciw retrowirusom. Lek ten
hamuje replikacj wirusa RS (ang. respiratory syncytia), zapalenia wtroby typu C i arenawirusw.
Mechanizm dziaania rybawiryny jest jak dotd tylko czciowo zrozumiay. Rybawiryna ulega
przeksztaceniu wewntrzkomrkowemu do mono-,
di- i przede wszystkim trjfosforanu. Monofosforan
hamuje dehydrogenaz 5monofosforanu, a przez
to powstawanie nukleotydw guanozyny. Poniewa
guanozynomonofosforan (GMP) jest skadnikiem
DNA i RNA, rybawiryna, jak ju wspomniano, dziaa
zarwno przeciw wirusom DNA, jak i RNA.
Przy podaniu doustnym rybawiryna wchania si
w 50% za pomoc jelitowego transportera dla nukleozydw i wydala si przez nerki w postaci czciowo
niezmienionej, a czciowo po odszczepieniu rybozy, jej okres ptrwania wynosi 9 godz. Podobnie
jak adefowir, nukleozyd ten wystpuje wewntrz
2010-01-07 22:15:31
N
HOH2C
HO
CONH2
N N
OH
rybawiryna
komrek duej ni mona oczekiwa na podstawie

przebiegu zmian stenia w osoczu. Dlatego w przypadku dugotrwaej terapii wzrasta okres ptrwania
do 200300 godzin.
Rybawiryna jest wskazana do leczenia cikich
zakae wirusem RS wystpujcych u dzieci z wrodzon wad serca lub dysplazj oskrzelowo-pucn.
Jest ona take wykorzystywana w terapii wirusowego
zapalenia wtroby typu C i gorczki Lassa (zakaenie
arenawirusami).
Dzienne dawki w przypadku gorczki Lassa wynosz pocztkowo 4 g, a nastpnie 1,5 g doustnie
w dawkach podzielonych. Przy zakaeniu wirusem
RS zleca si pacjentom inhalacj rozpylonego 2-proc.
roztworu przez 1218 godz./dzie w cigu 37 dni.
Do dziaa niepodanych wystpujcych przy
stosowaniu inhalacji nale przede wszystkim zaburzenia czynnoci ukadu oddechowego oraz rzadziej
pojawiajcy si spadek cinienia krwi i niekiedy
zaburzenia pracy serca. W razie ukadowego stosowania rybawiryna jest lepiej tolerowana, przy czym
dominuj dolegliwoci grypopodobne. Podobnie jak
inne nukleozydy (zob. powyej), w dowiadczeniach
na zwierztach rybawiryna wykazuje dziaanie rakotwrcze i teratogenne.
U pacjentw z zakaeniem HIV leczonych zydowudyn lub stawudyn podczas stosowania rybawiryny moe nastpi pogorszenie stanu (wzmoona
replikacja HIV).
Rybawiryna jest przeciwwskazana w ciy.
Prolaktyka przy zakaeniach wirusem RS polega na leczeniu paliwizumabem.
11.5.6. Substancje czynne dziaajce

przeciw retrowirusom
Odkryte na pocztku lat osiemdziesitych zagraajce yciu zakaenie nieznanym dotychczas wirusem,
tj. wirusem ludzkiego niedoboru odpornoci (HIV),
nalecym do retrowirusw i wystpujcym w wielu
917
podtypach (HIV-1, HIV-2), stworzyo potrzeb natychmiastowego szukania odpowiednich metod leczniczych. W tym przypadku oprcz substancji dziaajcych przeciw retrowirusom s rwnie potrzebne leki
do leczenia czsto wystpujcych u takich pacjentw
cikich towarzyszcych chorb zakanych (zakae
oportunistycznych).
Ostatnie z wymienionych stanw wynikaj z uwarunkowanego przez HIV defektu komrkowej funkcji
odpornoci, przede wszystkim zniszczenia limfocytw
pomocniczych T. Kocowe stadium tego schorzenia,
peny obraz chorobowy AIDS (acquired immunodeciency syndrome, zob. tab. B 11.5-4) cechuje si wzmoon skonnoci do zakae drobnoustrojami oportunistycznymi, tzn. mikroorganizmami wywoujcymi
chorob tylko w razie osabienia odpornoci (zob. tab.
B l1.5-5), jak rwnie zwikszon czstoci wystpowania nowotworw zoliwych (misak Kaposiego)
oraz zaburzeniami ukadu nerwowego. Ostatnie z wymienionych polegaj na wirusowym zakaeniu mzgu. Za pomoc oglnie przyjtych obecnie kombinacji
co najmniej trzech lekw wirusostatycznych dziaajcych przeciw retrowirusom, tzw. wysoce aktywnej
wielolekowej terapii przeciwretrowirusowej, HAART,
udao si wyranie przeduy czas do momentu wystpienia zakae oportunistycznych, charakterystycznych dla kocowego stadium choroby AIDS.
chorb zakanych
B 11
Retrowirusy zawieraj wasn informacj genetyczn

w postaci RNA. Podobnie jak w przypadku wirusw
grypy take genom ludzkiego wirusa niedoboru odpornoci, zawierajcy mniej ni 10 000 nukleotydw,
jest may. Jak wspomniano, za pomoc swojego biaka powierzchniowego gp41 czy si on z biakiem
powierzchniowym CD4 komrek docelowych, potem dochodzi do fuzji otoczki wirusa i bony komrkowej. Odwrotna transkryptaza z wirusowego tworzy
nastpnie RNA DNA, ktry za pomoc integrazy ulega wczeniu do genomu czowieka, gdzie pozostaje do koca ycia (zob. ryc. B 11.5-1 C). Zakaone
wirusem komrki wytwarzaj odtd RNA wirusa
i (funkcjonalne) biaka wirusowe, ktre z wielkoczsteczkowego biaka prekursorowego zostaj odszczepione za porednictwem proteazy HIV.
Specyczne uszkodzenie limfocytw pomocniczych T, jak rwnie makrofagw naley tumaczy
adsorpcj wirusw HIV na powierzchni biaka CD4,
ktre te komrki wydzielaj. Zajmowanie przez pomocnicze limfocyty T centralnej pozycji w ukadzie
swoistej odpornoci wyjania zaamanie si odpornoci organizmu i zwikszone wystpowanie zakae
i nowotworw.
Z powodu swej swoistoci specyczne biaka adhezyjne, a take enzymy integraza, odwrotna tran-
2010-01-07 22:15:31
918
Tabela B 11.5-4. Podzia faz zakaenia HIV (A-C), zmodyf. wedug definicji Centers for Disease Control (USA)
Kategoria immunologiczna
Kryteria kliniczne
Liczba komrek T CD4

pozytywnych/
pozytywnych/l
l krwi
Asymptomatyczne
Objawy osabienia
immunologicznego,
tak jak syndrom AIDS
Syndrom AIDS
500
A1
B1
C1
200-500
A2
B2
C2
< 200
A3
B3
C3
objawy kliniczne
1. ostre infekcje HIV

2. syndrom limfadenopatii
z trwajcym duej ni
3 miesice powikszeniem
wzw chonnych
(czsto przez wiele lat pacjent
nie skary si na adne objawy
i infekcje)
szczeglnie wyraziste grzybice

(gwnie ustne), ppasiec,
liszaj paski w jamie ustnej,
oglne symptomy
(gorczka > 38,5C
lub biegunka > 1 miesic)
1. syndrom wyniszczenia
2. zapalenie opon mzgowych
w wyniku HIV
3. zwizane z HIV nowotwory
(misak Kaposiego,
choniaki zoliwe)
4. infekcje oportunistyczne
skryptaza i proteaza HIV stanowi moliwy punkt

uchwytu dziaania lekw przeciwretrowirusowych.
Inhibitory odwrotnej transkryptazy oraz proteazy
HIV stanowi obecnie podstaw dostpnej efektywnej
terapii w zakaeniach HIV. Ponadto zarejestrowany
zosta peptydowy inhibitor fuzji.
Jednak ze wzgldu na trwae wczenie si informacji genetycznej wirusa do chromosomw kom-
rek zakaonych cakowite wyleczenie z zakaenia

HIV jest obecnie wykluczone. Moliwa jest jednak
dugotrwaa supresja replikacji wirusa, zniszczenie
komrek CD4, ustpienie objaww choroby, a take:
wyrane przeduenie przewidywanego okresu ycia w porwnaniu ze stanem nieleczonym.
Tabela B 11.5-5. Choroby (zakaenia) zdefiniowane przez AIDS

Choroba
Specyficzno
grzybice
przeyk, tchawica, oskrzela, puca
wrzody uwarunkowane HIV
(destruktywne/trwajce > 1 miesic) lub zakaenia oskrzeli, puc, przeyku
histoplazmoza
pozapucna lub rozsiana
kryptosporydiozy
chroniczne jelitowe (>1 miesic)
kryptokokozy (drodyce)
pozapucne
mikobakteriozy
pozapucne lub rozsiane
Pneumocystis carinii zapalenia puc

zapalenia puc
nawrotowe (>1 co 12 miesicy)
toksoplazmoza mzgu
infekcje wirusem opryszczki
siatkwki albo zlokalizowane (jednak nie przy zakaeniu wtroby,

ledziony czy wzw chonnych) lub rozsiane
nowotwory towarzyszce HIV
misak Kaposiego, choniaki nieziarnicze, inwazyjny nowotwr szyjki macicy
2010-01-07 22:15:32
wykazywa dobr skuteczno przeciwwirusow,

nie prowadzi do powstania opornoci,
wykazywa niewielk toksyczno (poniewa
jest potrzebne prowadzenie terapii do koca ycia
lub przynajmniej przez wiele lat),
nadawa si do podania doustnego,
dobrze penetrowa do OUN,
zmniejsza niebezpieczestwo zakaenia.
Sprawdzonym parametrem skutecznoci terapii
jest ocena liczby komrek CD4 i kopii mRNA HIV
(obcienie wirusowe). Dotyczy to zarwno bada klinicznych nowych rodkw przeciw HIV bd
nowych schematw terapeutycznych, jak i kontroli
skutkw terapii u pojedynczych pacjentw.
Jak dotychczas nie istnieje substancja czynna speniajca wszystkie powysze kryteria. Przyczyn tego
jest przede wszystkim szybkie powstawanie opornoci. Podobnie jak w przypadku terapii grulicy, take
przy leczeniu zakae HIV udao si jednak osign
zdecydowany postp przez stosowanie kombinacji
wielu substancji czynnych, majcych rne punkty
uchwytu dziaania w procesie replikacji wirusa (porwnaj rozdz. B 11.5.6.6).
Skuteczne przeciw HIV leki wirusostatyczne nale
do nastpujcych grup substancji:
nukleozydowych bd nukleotydowych inhibitorw
odwrotnej transkryptazy (NRTI, NTRTI, zob. tab.
B 11.5-6),
nienukleozydowych inhibitorw odwrotnej transkryptazy NNRTI, zob. tab. B 11.5-6),
inhibitorw proteazy HIV (inhibitory wydzielajce
protez aspartylow, zob. tab. B 11.5-7),
inhibitorw fuzji.
11.5.6.1. Nukleozydowe inhibitory

(nukleozydy, NRTI)
Nukleozydy stosowane w terapii HIV przeciw HIV-1
i HIV-2 (zob. tab. B 11.5-6) to:
zydowudyna (azydotymidyna), zsyntetyzowany ju
w 1964 r. analog tymidyny,
abakawir, karbocykliczny analog adenozyny,
dydanozyna (dideoksyinozyna, DDI),

analogi cytydyny emtrycytabina (FTC) i lamiwudyna (3TC),
a take aktywna przeciwko HIV-1 stawudyna inny
anolog tymidyny.
Mechanizm dziaania. Skuteczne przeciw HIV nukleozydy wymagaj wewntrzkomrkowej fosforylacji przez kinazy naturalnych nukleotydw, a wic
np. przez kinaz tymidyny, kinaz deoksycytydyny
czy fosfotransferaz adenozyny. Docelowym enzymem trifosforanw jest, jak ju wielokrotnie wspominano, odwrotna transkryptaza polimeraza DNA
zalena od RNA. Miejsce czenia si nukleozydw
z enzymem jest identyczne jak dla substratu. Z powodu braku grupy 3-OH w cukrze wszystkie przeciwretrowirusowe nukleozydy dziaaj jako czsteczki koczce acuch (chain terminator; zob. ryc. B 11.5-2).
Konieczne do replikacji retrowirusw przepisanie
informacji genetycznej z RNA w posta DNA ulega
w ten sposb zablokowaniu. To wyjania, dlaczego
tego rodzaju leki nie s skuteczne przeciw ju wbudowanym wirusom. Mog one jedynie zapobiec zakaeniu nastpnych komrek.
chorb zakanych
Substancja czynna nadajca si do leczenia zakaenia

HIV powinna:
919
B 11
Selektywno nukleozydowych inhibitorw odwrotnej transkryptazy polega na wikszym powinowactwie do tego enzymu ni do polimeraz DNA zalenych od DNA komrek
ssakw. Jednake zahamowanie mitochondrialnej polimerazy moe by przyczyn zmian w obrazie krwi, miopatii i obwodowych neuropatii. Lamiwudyna, emtrycytabina, a take
tenofowir charakteryzuj si wyjtkow wysok selektywnoci przeciwko wirusowej polimerazie DNA, a przez
to ma toksycznoci. Jednakowy punkt uchwytu dziaania
wyklucza jednake ich kombinacje.
Oporno. Rozwj opornoci polega na wielokrotnej

mutacji genw kodujcych odwrotn transkryptaz.
W obrbie grupy nukleozydw istnieje (czciowa) oporno krzyowa, ktrej nasilenie jest jednak
mniejsze ni w przypadku inhibitorw proteazy
HIV (zob. poniej). Abakawir cechuje si mniejsz
tendencj do zwikszania opornoci. W przypadku
kombinacji trzech aktywowanych przez rnorodne kinazy NRTI, jednoczenie podanych lekw
przeciw HIV o rnych punktach uchwytu oporno
rozwija si zdecydowanie wolniej. Poniewa w przypadku monoterapii oporno rozwija si najczciej
ju po 6 miesicach, a nierzadko zdecydowanie szybciej, monoterapia nie jest obecnie wskazana.
Farmakokinetyka. Podczas gdy wikszo przeciwretrowirusowych nukleozydw cechuje si sta biodostpnoci, wchanianie dydanozyny ulega znacz-
2010-01-07 22:15:32
920
Tabela B 11.5-6. Inhibitory odwrotnej transkryptazy

Struktura chemiczna
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
Okres
ptrwania
(godz.)
rednia
dawka
(mg)
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)

abakawir
Ziagen
1,5
600
dydanozyna
Videx
1,4
400
zydowudyna
Retrovir
1,1
500-600
stawudyna
Zerit
1,3
80
HN
N
HOH2C
NH2
OH
N
HOH2C
HOH2C
NH
N
CH3
N3
O
HOH2C
HOH2C
NH
N
CH3
NH2
lamiwudyna
Epivir,
Zeffix
5-7
300
NH2
emtrycytabina
Emtriva
10
200
Viread
(zawiera dizoproksyl
fumaranu)
12-18
245
efawirenz
SUSTIVA
52-76
600
newirapina
Viramune
S
O
O
HOH2C
Inhibitory odwrotnej transkryptazy analogi nukleotydw (NTRTI)

NH2
CH3
H2O3P
N
N
tenofowir
N
N
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNTRI)

O
NH
O
Cl
C
CF3
N
NH
O
30
200-400
CH3
2010-01-07 22:15:32
Wskazania i dawkowanie. Nukleozydy s wskazane

przy zakaeniu HIV oraz:
spadku liczby pomocniczych limfocytw T poniej
350/l, duym obcieniu wirusowym (>100 000
kopii RNA/ml krwi),
klinicznej progresji zakaenia, a take powstaniu
penoobjawowego AIDS;
ponadto w prolaktyce poekspozycyjnej w przypadku ran kutych,
w celu zapobiegania infekcji u dzieci kobiet w ciy
zakaonych HIV.
Leczenie powinno polega, jak wspomniano, na terapii zoonej (zob. rozdz. B 11.5.6). Konieczne dawki
dzienne s podane w tab. B 11.5-6. Leczenie jest prowadzone przewanie drog doustn; w przypadku
zaawansowanego AIDS moe by konieczne doylne
podanie zydowudyny.
Szczeglnie efektywne okazay si trwae preparaty
zoone zydowudyny i lamiwudyny lub lamiwudyny
z abakawirem. Inny preparat zoony zawiera dodatkowo oprcz zydowudyny i lamiwudyny abakawir.
Dziaania niepodane. Dziaaniami niepodanymi wywoywane przez zydowudyn s ble gowy, natomiast powanym stanem jest zahamowanie
czynnoci szpiku, objawiajce si przede wszystkim
anemi, a take leukopeni. Przy obecnie stosowanych maych dawkach powysze stany s zazwyczaj
tolerowane. W przypadku cikiego zahamowania
czynnoci szpiku zmniejsza si dawk albo odstawia
si zydowudyn (przejciowo). Niedokrwisto moe
wymaga podania erytropoetyny albo przetoczenia
krwi, a neutropenia leczenia za pomoc G-CSF.
Najczstsze dziaania niepodane dydanozyny
i stawudyny to obwodowe neuropatie na skutek zahamowania mitochondrialnej polimerazy. Alkohol,
niedobr witaminy B12 i cukrzyca zwikszaj ryzyko neuropatii. Laktacydoza jest komplikacj rzadk,
ale zagraajc yciu. Due dawki dydanozyny mog
ponadto wywoa zagraajce yciu zapalenie trzust-
ki. W przypadku zalcytabiny naley zwraca uwag

na zapalenia w jamie ustnej i przewodzie pokarmowym. Stawudyna natomiast najsilniej ze wszystkich
NRTI prowadzi do lipodystroi.
Stosunkowo dobrze tolerowalny abakawir prowadzi w rzadkich przypadkach do cikich, czciowo
zagraajcych yciu reakcji nadwraliwoci. Z tego
powodu przy pojawieniu si pierwszych objaww
alergicznych (gorczka, wymioty, wykwity) naley
go odstawi.
Najlepiej tolerowane s lamiwudyna i emtrycytabina.
Interakcje. Poniewa zydowudyna hamuje fosforylacj stawudyny, nie powinno si stosowa tych
dwch analogw tymidyny razem. To samo odnosi
si do kombinacji analogw cytozyny.
Leki dziaajce hematotoksycznie (gancyklowir,
antagonici kwasu foliowego) i nefrotoksycznie (amfoterycyna B, aminoglikozydy) zwikszaj uszkodzenie szpiku spowodowane przez zydowudyn i taki
sam efekt wywouj leki upoledzajce proces sprzgania z kwasem glukuronowym.
Lekw, ktre jako dziaanie niepodane wywouj
take zapalenie trzustki (np. pentamidyna) lub neuropati (np. sulfon difenylowy, metronidazol, fenytoina),
nie naley stosowa cznie z nukleozydami powodujcymi te dziaania niepodane. Nefrotoksyczne
zwizki (foskarnet, amfoterycyna B, aminoglikozydy),
jak rwnie probenecid opniaj eliminacje nukleozydw wydalanych przede wszystkim przez nerki.
Substancje buforowe zawarte w musujcej tabletce z dydanozyn upoledzaj wchanianie tetracyklin
i inhibitorw gyrazy.
Jednake, w przeciwiestwie do inhibitorw odwrotnej transkryptazy i proteazy HIV, nie przewiduje
si interakcji zwizanej z blokad lub indukcj enzymw CYP.
Przeciwwskazania. Wszystkie NRTI s przeciwwskazane w pierwszym trymestrze ciy i okresie
karmienia piersi. Dalsze przeciwwskazania wynikaj z danego zakresu dziaa niepodanych. Przy
schorzeniach trzustki, neuropatiach, upoledzeniu
czynnoci narzdw wydalniczych, jak rwnie naduywaniu alkoholu nie powinno si stosowa NRTI.
chorb zakanych
nym wahaniom. Aby unikn inaktywacji w wyniku

hydrolizy wizania glikozydowego w kwanym rodowisku odka, jest ona podawana w postaci buforowanych tabletek.
NRTI dobrze przenikaj przez barier krew-mzg.
Z wyjtkiem zydowudyny i lamiwudyny okres ptrwania jest krtki (zob. tab. B 11.5-6), lecz czas wystpowania wewntrz komrek jest wyranie duszy.
Zydowudyna i abakawir s wydalane w postaci glukuronianu, pozostae w formie niezmienionej.
921
B 11
11.5.6.2. Inhibitory odwrotnej

transkryptazy analogi
nukleotydw (NTRTI)
Obecnie jedynym zwizkiem hamujcym odwrotn transkryptaz, bdcym analogiem nukleotydu
2010-01-07 22:15:33
922
jest tenofowir (zob. tab. B 11.5-6), ktry zawiera tylko fragment rybozy. Ze wzgldu na sabe wchanianie
z przewodu pokarmowego, a take niewystarczajc
penetracj do komrek wprowadzono wchanialny
ester fumaran dizoproksylu tenofowiru.
Po hydrolizie estru dochodzi w komrkach docelowych do fosforylacji do aktywnego difosforanu tenofowiru, bdcego inhibitorem samobjczym
i chain terminatorem, ktrego zakres dziaania obejmuje HIV-1 i HIV-2, a take HBV. Tenofowir przypomina inne nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy nie tylko ze wzgldu na mechanizm
dziaania, ale take na rozwj opornoci.
Dostpno biologiczna tenofowiru po podaniu
wchanialnego estru na czczo wynosi 25% i ronie
przy podaniu z posikiem do okoo 40%. Wizanie
z biakami osocza jest niewielkie. Okres ptrwania
wydalanego przede wszystkim w formie niezmienionej przez nerki leku wynosi okoo 15 godzin, jednak
w przypadku wewntrzkomrkowego difosforanu tenofowiru jest duszy.
Tenofowir jest wskazany do leczenia infekcji HIV
w ramach HAART.
Dawkowanie wynosi 300 mg raz dziennie.
Dziaania niepodane s niewielkie, w pojedynczych przypadkach moe doj do zaburzenia funkcji
nerek. Dlatego choroba nerek jest przeciwwskazaniem wzgldnym do stosowania tenofowiru.
Poniewa w wyniku zahamowania fosforylazy
przez tenofowir stenie dydanozyny w osoczu wyranie wzrasta, powinno si unika kombinacji tych
dwch lekw przeciw HIV. Z drugiej strony atazanawir/ritonawir mog podwysza stenie tenofowiru
w osoczu, natomiast stenie atazanawiru zmniejsza.
11.5.6.3. Nienukleozydowe inhibitory

Inaczej ni powyej opisane nukleozydy nienukleozydowe inhibitory (zob. tab. B 11.5-6) odwrotnej
transkryptazy HIV-1, a mianowicie:
efawirenz,
newirapin
cz si z enzymem i nie wymagaj aktywacji.
Mechanizm dziaania. Allosteryczne czenie si
w pobliu miejsca przyczania substratu prowadzi do inhibicji enzymu, poniewa substrat nie ma
ju wicej dostpu do aktywnego centrum. Natomiast
odwrotna transkryptaza HIV-2 i ludzkie polimerazy
DNA nie s blokowane przez te leki. Wskutek rnych miejsc wizania si z enzymem nukleozydowe
i nienukleozydowe leki dziaaj synergistycznie.
Oporno. Powstawanie opornoci spowodowanej
przez zmiany sekwencji aminokwasw w odwrotnej
transkryptazie pojawia si stosunkowo szybko, w przypadku monoterapii ju po paru dniach. Wystarczy
wymiana jednego aminokwasu w tych lekach, aby
uniemoliwi hamowanie enzymu. W grupie nienukleozydowych inhibitorw wystpuje cakowita
oporno krzyowa, a w odniesieniu do nukleozydowych inhibitorw czciowa.
Farmakokinetyka. Biodostpno nienukleozydowych inhibitorw jest dobra i przyjmowanie ich razem
z posikiem nie upoledza wchaniania. Newirapina
wie si z biakami osocza w 60%, a efawirenz
w 9899%. Eliminacja zachodzi na drodze hydroksylacji ze znacznym udziaem w niej CYP3A4, do rozkadu efawirenzu przyczynia si te CYP2B6.
Dawkowanie. Dawkowania zestawiono w tab. B
11.5-6.
Dziaanie niepodane. Czste dziaania niepodane to objawy skrne, ktre w przypadku newirapiny mog zagraa yciu (zespl Stevensa-Johnsona
i zesp Lyella). Przy pojawieniu si pierwszych objaww nietolerowania leku (zob. abakawir) naley
z tego powodu natychmiast zakoczy terapi. Poza
tym obserwowano dolegliwoci odkowo-jelitowe,
uczucie zmczenia i zaburzenia czynnoci wtroby.
Interakcje. Efawirenz i newirapina indukuj CYP3A4.
Skuteczno innych substratw CYP3A4, np. doustnych rodkw antykoncepcyjnych, moe by z tej
przyczyny niepewna, a czas dziaania metadonu ulec
skrceniu. Take rozkad inhibitorw proteazy HIV
moe zosta przyspieszony. Dlatego kombinacja nienukleozydw z inhibitorami proteazy HIV wymaga
wyjtkowo dokadnej obserwacji pacjenta.
11.5.6.4. Inhibitory proteazy HIV

Starsze inhibitory proteazy HIV (zob. tab. B 11.5-7)
to:
indinawir,
nelnawir,
ritonawir,
sakwinawir.
2010-01-07 22:15:33
lopinawir,
amprenawir bd jego prolek fosamprenawir,
atazanawir,
tipranawir,
darunawir.
Proteazy HIV cechuj si silnym dziaaniem przeciwretrowirusowym take u leczonych uprzednio pacjentw. Podczas gdy wikszo lekw tej grupy dziaa
rwnie skutecznie przeciwko obu typom HIV, indinawir, tipranawir i darunawir hamuj HIV-1 wyranie
silniej ni HIV-2. Mechanizm dziaania zosta opisany w podrozdziale B 1.5.1.
Pierwszym przedstawicielem tej grupy by sakwinawir. Ritonawir, ktry co prawda dziaa przeciwwirusowo, ale jest sabo tolerowany, a poza tym silnie
hamuje CYP3A4, ma obecnie zastosowanie co najwyej w maej dawce (100 mg) przeciwwirusowej jako
inhibitor enzymatyczny, wzmacniajcy skuteczno
innych inhibitorw proteazy. W kombinacji z lopinawirem i innymi inhibitorami proteazy HIV ritonawir
hamuje mianowicie metabolizm zwizany z efektem
pierwszego przejcia i umoliwia dobr i powtarzaln
biodostpno tych lekw. Do tego dochodzi zwikszenie dugoci dziaania na skutek redukcji klirensu
wtrobowego. Dziki temu mog zosta zmniejszone pojedyncze dawki, a przeduony okres pomidzy
ich podawaniem.
Fosamprenawir jest estrem kwasu fosforowego amprenawiru, ktry na skutek lepszej rozpuszczalnoci
w wodzie charakteryzuje si zdecydowanie wiksz
biodostpnoci ni sam amprenawir. Prolek jest magazynowany w bonie luzowej jelita. Powstanie proleku umoliwia zmniejszenie dawki amprenawiru.
Przyczyn rozwoju lopinawiru bya obserwacja
czstych mutacji proteazy HIV (przy walinie-82),
wykluczajcych interakcje np. z ritonawirem. Dlatego
te dziaanie lopinawiru jest niezalene od interakcji
leku z walin-82.
W przypadku pacjentw, u ktrych stwierdzono
oporno wielolekow, szczeglnie dobrze dziaaj
tipranawir i darunawir.
Oporno. Rwnie w odniesieniu do inhibitorw
proteazy moe powsta oporno zwizana z rnorodnymi mutacjami genw. Spadek wraliwoci na-
stpuje nieznacznie szybciej ni w grupie nienukleozydowych inhibitorw proteazy, ale zdecydowanie

prdzej ni w grupie inhibitorw nukleotydowych.
W tej grupie, ale nie w odniesieniu do innych rodkw przeciw HIV, wystpuje w takim przypadku
(czciowa) oporno krzyowa.
Farmakokinetyka. Z wyjtkiem sakwinawiru i atazanowiru, ktrych stenie po przyjciu na czczo
jest bardzo niskie z powodu duego efektu pierwszego przejcia, inhibitory proteazy, szczeglnie w kombinacji z ritonawirem, charakteryzuj si dobr biodostpnoci. Biodostpno sakwinawiru i atazanowiru zostaje znacznie zwikszona przez przyjcie
go razem z posikiem, natomiast innych lekw z tej
grupy tylko nieznacznie. Wizanie si z biakami
osocza zazwyczaj przekracza 98%, przy czym indinawir i atazanawir wi si w mniejszym stopniu.
Wszystkie inhibitory proteazy HIV ulegaj intensywnemu metabolizowaniu w wtrobie przy znacznym
udziale w tym procesie CYP3 A4. Okresy ptrwania starszych substancji s krtkie, nowsze inhibitory
proteazy s natomiast wolniej eliminowane (zob. tab.
B 11.5-7).
Wyrane midzyosobnicze wahania w poziomie
inhibitorw proteazy HIV w osoczu zwizane s z indywidualnymi rnicami w wyksztacaniu enzymw
jelitowych i wtrobowych bd transporterw kationw. Skierowana na zewntrz pompa (P-gp) w komrkach rdbonka mzgu ogranicza ponadto stenie tych lekw w OUN.
chorb zakanych
Nowymi przedstawicielami tej klasy lekw posiadajcymi korzystniejsze waciwoci farmakokinetyczne, przede wszystkim w kombinacji z maymi dawkami ritonawiru (inhibitor CYP, tzw. booster wzmacniacz), i dlatego take silniej dziaajcymi s:
923
B 11
Dawkowanie. Dawkowanie zostao podane w tab. B

11.5-7.
Dziaania niepodane. Szczeglnie na pocztku terapii mog wystpi nieznaczne zaburzenia orodkowego ukadu nerwowego i odkowo-jelitowe oraz
neuropatie.
Czsto, przy dugotrwaym stosowaniu, na skutek
interferencji z wymian substancji lipidowych w hepatocytach i adipocytach dochodzi do zaburze wymiany substancji lipidowych, syndromu metabolicznego
i opornoci na insulin. W nastpstwie powyszego
zmianie ulega rozmieszczenie tuszczw w organizmie (lipodystroe). Obwodowy zanik tkanki tuszczowej, przy jednoczesnym nasilonym jej powstawaniu w okolicach piersi, karku i brzucha przyczynia si
istotnie do charakterystycznego wygldu pacjentw
z AIDS i nierzadko jest uznawany jako stygmatyzm.
Atazanawir powinien w mniejszym stopniu zaburza
wymian substancji lipidowych. Nie mona jednak
wykluczy, e zmiany te s wyrazem rozwoju samej
choroby.
2010-01-07 22:15:33
924
Tabela B 11.5-7. Inhibitory proteazy HIV (booster wzmocnienie: kombinacja z ritonawirem, maksymalnie 100 mg)
Struktura chemiczna
CH(CH3) 2
OH
NH
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
Okres
ptrwania (godz.)
amprenawir
Agenerase
fosamprenawir
Telzir
atazanawir
REYATAZ
300
(wzmocniona)
darunawir
PREZISTA
15
1200
(wzmocniona)
indinawir
CRIXIVAN
lopinawir
Kaletra
nelfinawir
VIRACEPT
7-11
rednia
dawka
(mg)
120
(wzmocniona)
H2N
1400
(wzmocniona)
CH(CH3) 2
OPO3H2
NH
H2N
N
O
H3CO
OH
C(CH3) 3
NH
NH
NH
NH
COOCH3
C(CH3) 3
H2N
O
O
S
O
NH
O
O
H
OH
H
O
(H3C) 2HC
OH
OH
N
N
O
NH
NH
C(CH3) 3
5-6
800
(wzmocniona)
CH(CH3) 2
CH3
1600
NH
NH
CH3
N
O
OH
HO
NH
3,5-5
2500
H3C
O
S
NH
O
N
OH
NH
C(CH3) 3
H
2010-01-07 22:15:33
925
Tabela B 11.5-7. Inhibitory proteazy HIV (booster wzmocnienie: kombinacja z ritonawirem, maksymalnie 100 mg) (kontynuacja)
Struktura chemiczna
O
H3C
NH
NH
Okres
ptrwania (godz.)
ritonawir
Norvir
sakwinawir
INVIRASE
tipranawir
APTIVUS
5-6
3-5
rednia
dawka
(mg)
1200
OH
Preparaty handlowe
CH(CH3) 2
NH
Nazwa
midzynarodowa
(H3C) 2HC
O
NH
O
NH
CONH2
N
H
NH
OH
C(CH3) 3
H
OH
C2H5
O
C3H7
NH
O
S
500
B 11
O
CF3
Innymi wanymi dziaaniami niepodanymi s zaburzenia funkcji wtroby. W przypadku niedokrwistoci hemolitycznej musi zosta przerwane leczenie indinawirem. Najwiksze niebezpieczestwo wystpienia
alergicznych reakcji skrnych istnieje w przypadku
amprenawiru, pochodnej sulfonamidu.
Interakcje. Due ryzyko wystpienia interakcji z lekami, ktre take s substratami CYP3A4, utrudnia uycie inhibitorw proteazy HIV u pacjentw majcych
wiele schorze. Podczas gdy najczciej leki te hamuj CYP3A4, nelnawir, amprenawir i tipranawir mog
indukowa CYP3A4 oraz transferaz glukuronylow.
Rifampicyna czsto take rifabutyna oraz wycig z dziurawca prowadz do rozkadu inhibitorw
proteazy, natomiast ukadowo stosowane azolowe leki
przeciwgrzybicze hamuj ten proces. Naley ponadto
zwraca uwag na wzajemne oddziaywania wystpujce przy biotransformacji w przypadku stosowania
kombinacji rnych inhibitorw proteaz. W tym przypadku moliwe s pojedyncze, trudno przewidywalne,
przypadki wzajemnego hamowania lub stymulowania
biotransformacji przez rne inhibitory proteaz.
Przeciwwskazania. Wzgldnymi przeciwwskazaniami s cikie zaburzenia czynnoci wtroby.
chorb zakanych
2000
(wzmocniona)
11.5.6.5. Inhibitory fuzji

Enfuwirtyd jest pierwszym dziaajcym selektywnie
przeciwko HIV inhibitorem fuzji, ktry zosta wprowadzony do terapii zakae HIV. Ten skadajcy si
z 36 aminokwasw syntetyczny peptyd zosta pierwotnie przetestowany jako szczepionka przeciw HIV,
poniewa sekwencja ta w wirusowym biaku adhezyjnym (glikoproteinie 41, gp41) jest wysoce konserwatywna. W trakcie tych bada uzyskano dziaanie
przeciwwirusowe, zwizane z czeniem si enfuwirtydu z gp41. Nastpowao przez to zakcenie wyksztacenia istotnej dla fuzji otoczki wirusa i komrek czowieka (zob. ryc. B 11.5-1 C) heksahelikalnej
struktury gp41. Wskutek tego nie dochodzi do poczenia wirusw HIV z biakami CD4 limfocytw T
pomocniczych, makrofagw itd. oraz nastpowego
zakaania kolejnych komrek.
Rozwj opornoci polega na mutacji genu gp41.
Oporo krzyowa z innymi lekami przeciw HIV
nie jest znana.
Poniewa enfuwirtyd jest uszkadzany w przewodzie pokarmowym, musi by podawany pozajelitowo;
w przypadku iniekcji podskrnej jego biodostpno
wynosi 84%. W osoczu czy si w 92% z biakami,
2010-01-07 22:15:34
konwersja
osoczowa
faza przewleka
AIDS
1200 zakaenie
pierwotne
107
1000
pocztek
terapii
800
106
liczba
CD4+
600
105
104
400
obcienie wirusowe
200
103
102
100
0
liczba kopii wirusw/ml osocza
w tym gwnie z albuminami. Okres ptrwania wynosi ok. 4 godz.

Enfuwirtyd jest wskazany gwnie dla pacjentw,
u ktrych stwierdza si postp choroby pomimo stosowanej adekwatnej terapii z innymi rodkami przeciw HIV.
Dawkowanie wynosi 100 mg s.c. dwa razy dziennie.
Jako dziaania niepodane wystpuj prawie
u wszystkich pacjentw reakcje w miejscu iniekcji,
ktre mog przyj cik form (powikszenie wzw chonnych, powstanie cyst). Do tego pojawiaj
si lekkie (ble gowy, bezsenno), a czsto te cikie zaburzenia ze strony ukadu nerwowego (np. depresje), poza tym moe doj do infekcji skry i bon
luzowych, a take zapalenia puc, trzustki czy zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego.
W przypadku wystpienia reakcji oglnych wiadczcych o braku tolerancji na enfuwirtyd powinien
zosta on odstawiony.
liczba limfocytw T-CD4+/l krwi
926
3 6 9 12
tygodnie
8
lata
10
1
12 10
B
0
Jak opisano, zdecydowane postpy w leczeniu zakae HIV uzyskano za pomoc kombinacji licznych lekw wirusostatycznych, ktre oddziauj na rne etapy replikacji wirusa (zob. tab. B 11.5-1). Kombinacja
skadajca si z 3 lekw przeciw HIV zdecydowanie
przewysza skuteczno kombinacji skadajcej si
z 2 lekw (zob. ryc. B 11.5-4) i stanowi obecnie standardow wysoce aktywn wielolekow terapi przeciwretrowirusow (HAART). Klasyczna standardowa kombinacja skada si z jednoczesnego leczenia
za pomoc dwch aktywowanych w rny sposb
nukleozydowych inhibitorw i jednego inhibitora
proteazy HIV. Alternatywnie mona zamiast proteazy HIV poda jeden nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (NNRTI). Inn, jednak zdecydowanie sabsz alternatyw dla terapii pocztkowej
jest kombinacja trzech nukleozydw. Kombinacja
taka, z powodu wolno rozwijajcej si opornoci,
musi zawiera abakawir. Zalet terapii pocztkowej skadajcej si wycznie z trzech nukleozydw
jest dostpno aktywnej alternatywy i w porwnaniu z inhibitorami proteazy lepsza tolerancja.
Oprcz potrjnych kombinacji (zob. tab. B 11.5-8)
wprowadza si take czciowo do wytycznych dotyczcych terapii kombinacje skadajce si z czterech
lekw. Odnosi si to przede wszystkim do przypad-
spadek HIV-RNA (log)
-1
11.5.6.6. Wysoce aktywna wielolekowa

terapia przeciwretrowirusowa
(HAART)
-2
-3
-4
10
1 NRTI
20
30
czas leczenia (tygodnie)
2 NRTI
40
50
2 NRTI + PI
Ryc. B 11.5-4. (A) Fazy przebiegu zakaenia HIV. Na pocztku

infekcji na skutek wysokiej wiremii pojawiaj si u pacjentw
niespecyficzne objawy choroby. Po wyksztaceniu przeciwcia
(konwersja osoczowa) spada liczba krcych wirusw, a u pacjentw pojawiaj sie objawy AIDS. W fazie chronicznej obcienia wirusowe pozostaje prawie stae, w przeciwiestwie do
tego zmniejsza si dalej liczba limfocytw T zawierajcych na
swojej powierzchni receptory CD4. W przypadku kiedy liczba
limfocytw TCD4 we krwi spadnie poniej 250/l, rozpoczyna
si, w celu dugotrwaego powstrzymania replikacji wirusw,
a take zwikszenia liczby limfocytw T zawierajcych receptory CD4 (przerywane linie), wysoce aktywn wielolekow
terapi przeciwretrowirusow (HAART). Bez leczenia bdzie
dochodzio do dalszego wzrostu obcienia wirusowego
i spadku liczby limfocytw TCD4 (cige linie). (B) Spadek obcienia wirusowego pod wpywem zastosowania kombinacji
dwch nukleozydowych inhibitorw odwrotnej transkryptazy
(NRTI) oraz jednego inhibitora proteazy (PI) wzmocniony ritonawirem w porwnaniu z monoterapi bd podwjn terapi z NRTI.
2010-01-07 22:15:34
927
Tab. B 11.5-8. Zalecany schemat leczenia pacjentw z HIV

Zasada
1. Nukleozyd
2. Nukleozyd
3. Lek
podstawowe NNRTI
zydowudyna lub tenofowir
jedynie kiedy inne leczenie

nie jest moliwe,
wzmocnienie:
trwae lub lune kombinacje
z ritonawirem 100 mg
efawirenz
podstawowe inhibitory
proteazy
zydowudyna
lamiwudyna
lub emtrycytabina
lopinawir (wzmocniony)
lub darunawir (wzmocniony),
lub tipranawir (wzmocniony)
lamiwudyna
lub
emtrycytabina
abakawir
lub dydanozyna,
lub stawudyna
efawirenz
lamiwudyna
lub
emtrycytabina
zydowudyna
lub stawudyna
lub dydanozyna,
lub abakawir,
lub tenofowir
newirapina
lamiwudyna
lub
emtrycytabina
zydowudyna
fosamprenawir ( wzmocniony)
lub sakwinawir (wzmocniony),
lub darunawir (wzmocniony),
lub tipranawir (wzmocniony)
lamiwudyna
lub
emtrycytabina
stawudyna lub abakawir,

lub tenofowir,
lub dydanozyna
fosamprenawir ( wzmocniony)
lub lopinawir (wzmocniony),
lub sakwinawir (wzmocniony)
lamiwudyna
zydowudyna
abakawir
Schemat pierwszego wyboru
podstawowe NNRTI
podstawowe inhibitory
proteazy
3 NRTI*
chorb zakanych
Zalecane wartociowe leczenie alternatywne (wybr)
B 11
* Jedynie kiedy inne leczenie nie jest moliwe

Wzmocnienie: trwae lub lune kombinacje z ritonawirem 100 mg
kw, w ktrych nie uzyskuje si wystarczajcego

spadku obcienia wirusowego.
Przy wyborze nukleozydw nasuwa si kombinacja zydowudyna/lamiwudyna. Trway preparat zoony umoliwia istotne zmniejszenie przyjmowanych codziennie pojedynczych dawek leku, ktre
w przypadku potrjnej kombinacji wynosz do 20,
uzyskuje si przez to lepsz wspprac z pacjentem. Faworyzowanym NNRTI jest efawirenz. Jako
inhibitory proteazy zaleca si szczeglnie lopinawir
(wzmocniony ritonawirem), atazanawir i fosamprenawir.
Pod wpywem terapii kombinowanej przeciw HIV
czsto nawet przy zastosowaniu wysokoczuej diagnostyki (PCR) HIV-RNA nie stwierdza si wirusw
w osoczu. Poniewa jednak zgodnie z dzisiejsz

wiedz nie dochodzi do eradykacji drobnoustroju,
proces replikacji wirusa odnawia si po zakoczeniu terapii i obcienie wirusowe ponownie wzrasta.
Warunkiem trwaego sukcesu jest zatem:
wczesne rozpoczcie terapii (zob. poniej),
zastosowanie dugotrwaej terapii skadajcej si
przynajmniej z trzech lekw przeciwwirusowych,
bardzo dobra wsppraca pacjenta.
Prognozy s dobre, kiedy leczenie prowadzi szybko
do silnego spadku obcienia wirusowego.
Podczas gdy wskazania do leczenia pacjentw symptomatycznych s dzisiaj bezdyskusyjne, powysze
2010-01-07 22:15:34
928
nie obowizuje dla wszystkich pacjentw asymptomatycznych. Zaleca si wprowadzenie leczenia przy
spadku limfocytw CD4 we krwi poniej 200/l,
podczas gdy terapia nie jest wskazana, kiedy liczba
komrek CD4 wynosi ponad 350/l, a czsteczek
HIV-RNA mniej ni 100 000/l. Wartociami granicznymi s (jeszcze) dua liczba CD4 (> 350/l)
przy jednoczenie duym obcieniu wirusowym
(> 100 000/l) oraz liczba CD4 pomidzy 200 i 350/l
(przy kadym obcieniu wirusowym). Tutaj moli-
we jest podejmowanie indywidualnych decyzji w zalenoci od zmiany parametrw, a take yczenia pacjentw.
Szczeglny problem stanowi leczenie HIV pozytywnych kobiet w ciy, moliwe jest jednak uniknicie zakaenia dziecka. Mona wprowadzi zydowudyn i lamiwudyn, poczwszy od drugiego trymestru; jednak najlepszy schemat terapeutyczny musi
zosta ustalony po przeprowadzeniu dalszych bada
klinicznych.
2010-01-07 22:15:35
Chemioterapia chorb wywoanych przez pierwotniaki
929
Pierwotniaki s zwierzcymi organizmami jednokomrkowymi z jednym lub wiksz liczb jder.

Pierwotniaki patogenne czsto charakteryzuje rozwj
u kilku rnych gospodarzy. W czasie cyklu rozwojowego wystpuje wwczas zmiana gospodarza, szczeglnie istotna pomidzy czowiekiem, zwierzciem
i owadami. Owad staje si wwczas przenonikiem
(wektorem) choroby na zwierz lub na czowieka.
Do pierwotniakw patogennych dla czowieka nale:
Flagellata (widrowce, np. trypanosomy, leiszmanie, lamblie i trichomonazy),
Rhizopodae (np. ameby),
Sporozoe (np. plazmodie i toksoplazmy).
W tab. B 11.6-1 przedstawiono najwaniejsze choroby pierwotniakowe, ich drobnoustroje i wektory.
Zaliczane pocztkowo do pierwotniakw Pneumocystis carinii naley do grzybw.
11.6.1. Zimnica
Zimnica (malaria) jest najwaniejsz i najbardziej
rozpowszechnion chorob pierwotniakow, a jedno-
czenie gron chorob zakan. Miliony ludzi yj

na obszarach zagroonych zimnic (obszary endemiczne zob. ryc. B 11.6-1). W cigu roku notuje si
300500 milionw zachorowa, liczba zgonw szacowana jest na 13 miliony. Szczeglnie zagroone
s dzieci. W Europie rodkowej zimnica wystpuje
wskutek niedostatecznej prolaktyki wrd osb podrujcych na odlegych trasach.
Choroba charakteryzuje si regularnymi lub nieregularnymi napadami gorczki (zob. poniej), dreszczami i anemi, w cikich przypadkach delirium
i kwasic metaboliczn. Zaburzenie funkcjonowania
wielu narzdw moe doprowadzi do mierci.
11.6.1.1. Zarodce zimnicy

oraz ich cykl rozwojowy
W celu podjcia waciwego postpowania terapeutycznego niezbdne jest poznanie waciwoci zarodcw zimnicy, sposobw rozprzestrzeniania si
zakaenia oraz cyklu namnaania.
chorb zakanych
11.6 Chemioterapia chorb wywoanych

przez pierwotniaki
B 11
Zimnica trzeciaczka (malaria tertiana) jest wywoywana przez Plasmodium vivax (zarodca ruchliwego)
lub Plasmodium ovale (zarodca owalnego), zimnica
Tabela B 11.6-1. Choroby pierwotniakowe (drobnoustroje, wektory, formy wystpowania)

Drobnoustrj
Wektor
Zasig
mucha tse-tse
Afryka
choroba Chagasa
T. gambiense,
T. rhodesiense
T. cruzi
pluskwiaki
Ameryka aciska
Leiszmaniozy
kala-azar
espundia
wrzd tropikalny
L. donovani
L. brasiliensis
L. tropica
komar piaskowy
tropik/subtropik
Rzsistkowe zapalenie pochwy

i moczowodw
rzsistek pochwowy
globalny
Czerwonka pezakowa
Entamoeba histolytica
tropik/subtropik
Zimnica
zimnica tropikalna
zimnica trzeciaczka
zimnica czwartaczka
P. falciparum
P. vivax, P. ovale
P. malariae
komar widliszek
tropik/subtropik
Toksoplazmoza
Toksoplasma gondii
tropik/subtropik
Choroba
Trypanosomatozy
piczka afrykaska
2010-01-07 22:15:35
930
Republika
Dominikany
CT
T
Hongkong
Seszele
Manaus
Wyspy
witego Tomasza
i Ksicia
Zanzibar
Malediwy
Makao
Brunei
Singapur
Komory
Bangkok,
Pattaya,
Phuket,
Samu
Wyspy Salomona
Vanuatu
Bali
Lombok
Mauritius
APP/
DP
tereny graniczne
Tajlandii i Birmy
oraz Kambody
i Wietnamu
obszary, na ktrych zimnica

nie wystpuje lub ju nie wystpuje
brak chemioprofilaktyki,
stand-by-therapie:
APT/ALT
Republika
Zielonego
Przyldka
chemioprofilaktyka:
obszary z bardzo ograniczonym ryzykiem

zimnicy, rzadkie przenoszenie malarii
meflochina, alternatywnie
atowakwon/proguanil
lub doksycyklina
meflochina lub alternatywnie

atowakwon/proguanil
w nagych przypadkach
CT
obszary przenoszenia zimnicy
APP/
DP
APT/ALT
atowakwon/proguanil
lub doksycyklina
atowakwon/proguanie
lub artemeter/lumefantryna
doranie
chlorochina w nagych przypadkach
Ryc. B 11.6-1. Obszary endemiczne, chemioprofilaktyka i samoleczenie stosowane w nagych przypadkach (stand-by-therapie) zimnicy (zmodyf. wedug Niemieckiego Towarzystwa Medycyny Tropikalnej).
czwartaczka (malaria quartana) przez Plasmodium

malariae (zarodca pasmowatego). Najszerszym obszarem rozprzestrzeniania si i jednoczenie najwysz miertelnoci odznacza si zimnica tropikalna
(malaria tropica) wywoywana przez Plasmodium
falciparum (zarodca sierpowatego). Zarodce przenoszone s przez samic komara widliszka (Anopheles).
Zarodce zimnicy rozmnaaj si pciowo w przewodzie pokarmowym komara (sporogonia) oraz
bezpciowo w organizmie czowieka (schizogonia).
Pojedyncze fazy cyklu schematycznie przedstawiono
na ryc. B 11.6-2.
Po ukuciu przez zakaonego komara widliszka
sporozoity przedostaj si do krwiobiegu i w tzw.
fazie preerytrocytarnej dojrzewaj w wtrobie do postaci schizontw tkankowych. Po pkniciu schizontw tkankowych uwalniaj si merozoity, ktre
wnikaj do erytrocytw. Po przejciu przez faz poredni trofozoitw powstaj schizonty krwi, ktre
po pkniciu erytrocytu wtrnie uwalniaj merozoity.
Ponownie wnikaj one do erytrocytw i cykl rozpoczyna si od nowa.

Uwolnienie merozoitw z erytrocytw zwizane
jest z wystpieniem napadu gorczki. W trzeciaczce
napady te wystpuj regularnie co 48 godz., w czwartaczce co 72 godz. Nieregularne wystpowanie napadw gorczkowych charakteryzuje zimnic tropikaln albo zakaenie wywoane zarodcami rnego
typu.
W zakaeniu wywoanym zarodcem sierpowatym (P. falciparum) wszystkie postacie preerytrocytarne wnikaj jednoczenie do krwi. Cz populacji
zarodca ruchliwego (P. vivax) i zarodca owalnego
(P. ovale), pewna cz sporozoitw moe pozosta
w postaci spoczynkowej hipnozoitu. Postacie te
dojrzewaj dopiero po duszym czasie do wtrnych
schizontw tkankowych i mog wywoa nawrt
choroby po miesicach lub latach.
W fazie erytrocytarnej niektre merozoity mog
si przeksztaci w gametocyty mskie i eskie.
Dojrzewanie gamet oraz ich kopulacja wystpu-
2010-01-07 22:15:35
komar widliszek
(25 tygodni)
czowiek
lina
faza preerytrocytarna (24 tygodnie)

sporozoity
2,3 schizonty tkankowe

hipnozoity
merozoity
faza erytrocytarna
(> miesicy)
1 schizonty krwi
ookineta
chorb zakanych
oocysta
przewd pokarmowy
931
trofozoity
zygota
gameta mska
gametocyt mski
B 11
gameta eska
gametocyt eski
1 chlorochina, meflochina, chinina, doksycyklina, atowakwon, artemeter/lumefantryna
2 prymachina
3 antagonici kwasu foliowego

Ryc. B 11.6-2. Rozwj zimnicy i punkty uchwytu lekw przeciwzimniczych.
je wycznie w organizmie komara po zakaeniu

od czowieka. W odku komara zygota przeksztaca
si w ookinet, ktry otorbia si po przebiciu ciany odka lub jelita i tworzy oocyst. W niej powstaj sporozoity uwalniane po pkniciu oocysty.
Nastpnie sporozoity przemieszczaj si do liny
komara i po ukuciu zakaaj czowieka (organizm
gospodarza).
Jeeli nie podejmie si leczenia, faza erytrocytarna moe trwa miesice lub lata. Wskutek wytwarzania si czciowej odpornoci nasilenie choroby stopniowo maleje. Niemniej jednak zimnica,
a zwaszcza jej posta tropikalna, szybko prowadzi
do znacznego osabienia organizmu i stosunkowo
czsto do mierci. Postpowanie lecznicze musi
by podjte szybko i obecnie po zastosowaniu odpowiedniej terapii wyleczenie jest moliwe prawie
we wszystkich przypadkach.
11.6.1.2. Leki przeeiwzimnicze

Leki przeciwzimnicze oddziauj selektywnie na
poszczeglne fazy rozwojowe zarodcw zimnicy.
Obecnie nie istnieje aden skuteczny lek, ktry moe
jednakowo dobrze wpywa na wszystkie postacie
zimnicy. Zgodnie z gwnymi kierunkami dziaania
rozrnia si nastpujce grupy:
tkankowe rodki schizontobjcze,
rodki hipnozoitobjcze,
rodki schizontobjcze dziaajce we krwi,
rodki gametocytobjcze,
rodki sporontocytobjcze.
Tkankowe rodki schizontobjcze hamuj rozwj
preerytrocytarnych schizontw tkankowych. Dziaaj
2010-01-07 22:15:36
932
przyczynowo-prolaktycznie (zob. poniej), gdy

wpywaj w ten sposb na wczesn faz rozwoju pasoytw, tzn. przed ich wnikniciem do erytrocytu.
rodki hipnozoitobjcze zabijaj postacie spoczynkowe pasoytw w wtrobie i wskutek tego zapobiegaj nawrotom.
rodki schizontobjcze dziaajce we krwi ograniczaj namnaanie zarodcw w erytrocytach. Stosuje
si je zarwno prolaktycznie, jak i w leczeniu zimnicy.
rodki gametocytobjcze dziaaj na postacie pciowe zarodcw malarii, a przez to zapobiegaj przenoszeniu ich z czowieka na komara.
rodki sporontocytobjcze pobrane przez komara razem z krwi czowieka hamuj rozwj oocysty
i sporozoitw widliszka. Tego typu rodki s jednak
obecnie niedostpne.
W tab. B 11.6-2 zestawiono rne leki przeciwzimnicze.
Nale do nich:
inhibitory hemopolimerazy chlorochina, meochina, chinina, lumefantryna/artemeter,
inhibitory syntezy kwasu nukleinowego proguanil oraz atowakwon,
prymachina.
W prolaktyce i leczeniu zimnicy stosuje si poza tym
doksycyklin, ktrej waciwoci opisano w rozdz. B
11.3.2.2.
Oporno. W leczeniu i prolaktyce zimnicy szczeglny problem stanowi rozwj opornoci. Obecnie
wikszo szczepw zarodca sierpowatego (zwaszcza w Azji Poudniowo-Wschodniej) jest oporna
na chlorochin (tzw. CRPF-Malaria; CRPF chloroquin resistant Plasmodium falciparum). Narastajca
oporno w stosunku do proguanilu uniemoliwia
obecnie pojedyncze stosowanie tego leku.
uniknicia nagromadzenia metabolitu hemu, ktry

uszkadza ich bon komrkow. Erytrocytarne postacie zarodca namnaaj si wskutek nagromadzenia
w ich wakuoli pokarmowej aminokwasw powstajcych z rozpadu hemoglobiny (zob. ryc. B 11.6-3).
W tym procesie z komponentu hemoglobiny powstaje toksyczny produkt ferryprotoporryna IX (elazo
poczone z protoporryn IX), nierozkadana dalej
przez pierwotniaki, ale polimeryzowana do krystalicznego pigmentu hemazoiny. Hemazoina nagromadzona w wakuolach pokarmowych po pkniciu
erytrocytu przedostaje si do osocza.
Chlorochina jest jednym z najbardziej skutecznych
lekw schizontobjczych we krwi. W celu zahamowania hemopolimerazy niezbdne jest uzyskanie wysokiego stenia leku w wakuoli pokarmowej zarodca.
Zarodce oporne na chlorochin szybciej eliminuj
zwizek czynny ni szczepy wraliwe, w wyniku
czego u pasoytw opornych wewntrzkomrkowe
stenie leku jest niewystarczajce.
Po podaniu doustnym chlorochina wchania si
z jelit szybko i cakowicie, a nastpnie przechodzi
do rnych narzdw i tkanek (np. wtroby, gaki
ocznej i erytrocytw). Dziaa dugo, poniewa powoli
uwalnia si z miejsc skadowania. Okres ptrwania
waha si w granicach 660 dni (przecitny okres ptrwania wynosi 20 dni).
Jeli nie rozwinie si oporno, to chlorochina jest cigle lekiem z wyboru w leczeniu zimnicy.
Zakaenie P. falciparum przebiegajce bez wytworzenia hipnozoitw moe by wyleczone za pomoc
chlorochiny. Zwizek ten jest ponadto powszechnie
stosowany w prolaktycznym leczeniu supresyjnym.
erytrocyt
pasoyt
hemoglobina
hem
aminokwasy
wakuole
pokarmowe
hemazoina
np. chlorochina,
artemeter, lumefantryna
11.6.1.2.1. Inhibitory hemopolimerazy

Aminochinoliny, takie jak chlorochina, meochina,
chinina, a take lumefantryna, niszcz krwinkowe
postacie zarodca (schizonty), hamujc hemopolimeraz. Zarodce wykorzystuj ten enzym w celu
HP
HP
hemopolimeraza
Ryc. B 11.6-3. Rozpad hemoglobiny wywoany przez zarodce

i mechanizm dziaania chlorochiny (wyjanienie w tekcie).
2010-01-07 22:15:37
933
Tabela B 11.6-2. Leki przeciwzimnicze

Struktura chemiczna
C2H5
CH3
HN
Cl
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
chlorochina
Resochin,
Weimerquin
30-60 dni
5-10 mg/kg
meflochina
Lariam
21 dni
15 mg/kg
C2H5
Okres
ptrwania
Dawka
dzienna
N
HN
15 mg
chorb zakanych
HO
1500 mg
B 11
CF3
CF3
prymachina
H3CO
4-7 godz.
N
HN
NH2
CH3
H2C
chinina
Chininum
hydrochloricum
Merck dura,
Limptar N
proguanil
Paludrine
20 godz.
200 mg
atowakwon
Wellvone,
cz skadowa
Malarone
2-3 dni
250 mg
artemeter
Riamet
(kombinacja
artemeter/lumefantryna)
2 godz.
480 mg
w cigu 60 godz.
2-3 dni
2880 mg
w cigu 60 godz.
H3CO
11-12 godz.
OH
N
NH
NH
NH
Cl
NH
CH(CH3) 2
NH
Cl
OH
O
H
H3C
O
O
H
CH3
O
H
CH3
O
OCH3
Cl
lumefantryna
H3C(CH2) 3
N
Cl
H3C(CH2) 3
HO
Cl
2010-01-07 22:15:37
934
W ostrym napadzie zimnicy dorosym podaje si

10 mg chlorochiny w przeliczeniu na zasad, a nastpnie trzy razy dziennie 5 mg/kg przez 23 dni.
Prolaktycznie podaje si 5 mg/kg raz w tygodniu.
Chlorochina jest dobrze tolerowana kiedy jest stosowana leczniczo jedynie przez krtki okres lub prolaktycznie podawane s mae jej dawki. Niekiedy
wystpuj dziaania niepodane: zaburzenia odkowo-jelitowe, ble gowy, bardzo rzadko zaburzenia orodkowego ukadu nerwowego oraz odczyny
skrne. (Powane dziaania niepodane obserwuje
si w przebiegu leczenia duymi dawkami chorb
reumatycznych.
Ze wzgldu na dobr tolerancj, chlorochina moe
by stosowana u kobiet ciarnych.
Meochina jest, podobnie jak chlorochina, bardzo
skutecznym rodkiem schizontobjczym we krwi,
stosowanym take w zakaeniach wieloopornych
szczepw Plazmodium falciparum. Rozwj opornoci wystpi jak dotychczas jedynie w niewielkim zakresie. W celu jej uniknicia powinno si
ogranicza stosowanie meochiny do przypadkw,
w ktrych drobnoustroje s oporne na inne substancje. Przynajmniej u osb, ktre jedynie na krtko
zatrzymuj si w regionach endemicznych, a nastpnie wracaj do regionw, w ktrych zapewniona
jest dobra opieka medyczna, konieczne jest cise
ustalenie wskaza, tak aby nie doszo do rozprzestrzenienia si opornych drobnoustrojw.
Meochina wchania si dobrze po podaniu doustnym. Okres ptrwania wynosi przecitnie 21 dni.
Jednorazowa dawka zapewnia wysokie stenie rodka schizontobjczego we krwi.
W leczeniu zimnicy podaje si 1/1,5 g, a prolaktycznie 250 mg na tydzie.
Czstymi dziaaniami niepodanymi s zaburzenia orodkowego ukadu nerwowego.
Z powyszego powodu stosowanie meochiny
prolaktycznie i w nagych przypadkach jest przeciwwskazane u chorych na padaczk oraz z zaburzeniami
psychicznymi. Rwnie u osb podrujcych, ktre
wymagaj niezakconej uwagi i koncentracji oraz
orientacji przestrzennej, a take u kobiet ciarnych
i niemowlt meochin w leczeniu prolaktycznym
naley zastpi innym lekiem.
Chinina, najstarszy lek przeciwzimniczy, rwnie
naley do rodkw schizontobjczych dziaajcych
we krwi. Podobnie jak chinina dziaaj inne alkaloidy chinowca, a zwaszcza chinidyna. Wzgldnie toksyczna chinina zostaa obecnie zastpiona przez lepiej
tolerowane i skuteczniej dziaajce leki syntetyczne,
niekiedy jednak jest nadal stosowana w przypadkach

opornych jako rodek zastpczy. Wystpuj jednak
szczepy P. falciparum oporne na chinin.
Oprcz dziaania przeciwzimniczego chinina wykazuje waciwoci miejscowo znieczulajce, w duych dawkach moe wywoa poronienie.
Po podaniu doustnym chinina wchania si szybko. Jest cakowicie biotransformowana, a metabolity
wydalane s przez nerki z moczem. Okres ptrwania
wynosi ok. 11 godz.
Chinin stosuje si w terapii cikich przypadkw
zimnicy, zwaszcza opornych na chlorochin. Si
dziaania zwiksza poczenie z doksycyklin (dawkowanie zob. tab. B 11.6-2).
Dziaania niepodane objawiaj si nie tylko
zaburzeniami odkowo-jelitowymi, reakcjami neurotoksycznymi (zaburzeniami wzroku i suchu), zaburzeniami rytmu serca, obnieniem cinienia krwi,
ale take odczynami alergicznymi, prowadzcymi
niekiedy do hemolizy wewntrznaczyniowej.
Lumefantryna dziaa nie tylko na szczepy P. falciparum zarwno wraliwe, jak i oporne na chlorochin,
lecz tale na inne szczepy patogenne dla czowieka.
Pochodna fenantrenu wchania si dobrze z przewodu pokarmowego przy przyjmowaniu jej razem
z bogatotuszczowym posikiem. Biotransformacja
nastpuje za pomoc CYP3A4. Okres ptrwania wynosi > 3 dni. Wydalanie nastpuje gwnie z kaem.
Lumefantryn wprowadzono w trwaej kombinacji z artemeterem (zob. poniej).
Lumefantryna jest przeciwwskazana w przypadku
wyduenia odcinka QT.
11. 6.1.2.2. Artemeter

Artemeter jest pochodn artemizyny, wycigu z leku
zioowego wytwarzanego z Artemisia annua.
Artemeter, podobnie jak artemizyna i dihydroartemizyna, dziaa przeciwko formom erytrocytarnym i gametocytom P. falciparum i P. vivax, a take przeciwko leiszmaniom. Artemeter jest stosowany wycznie
w trwaych kombinacjach z lumefantryn.
Dziaanie artemeteru i jego pochodnych polega na rozdzieleniu endocyklicznych nadtlenkw.
Powstajce przy tym reaktywne rodniki zaburzaj przez alkalizacj makroczsteczk pasoytu,
np. Ca2+ATP-az retikulum endoplazmatycznego.
Nie stwierdzono opornoci krzyowej z innymi lekami przeciwzimniczymi.
W celu dobrego wchaniania z przewodu pokarmowego artemeter powinien by przyjmowany z po-
2010-01-07 22:15:37
NH
NH
Cl
NH
CH(CH3) 2
NH
proguanil
CYP2C19
Cl
NH2
NH
NH
NH
4-chlorofenylobiguanid (ok. 10%)
Cl
NH2
H2N
NH
H3C CH3
cykloguanil (ok. 30%)
Ryc. B 11.6-4. Biotransformacja proguanilu.
sikiem bogatotuszczowym. Zwizek ten ulega biotransformacji za porednictwem CYP3A4, okres ptrwania wynoszcy 2 godziny jest krtki.
Stay preparat handlowy zawierajcy 20 mg artemeteru i 120 mg lumefantryn jest wskazany przy
nieskomplikowanych zakaeniach P. falciparum,
wczajc w to terapi w nagych przypadkach.
Zastosowanie powinno by, na razie, ograniczone
do obszaru ze znanymi wieloopornymi P. falciparum.
Czste dziaania niepodane to ble gowy, a take zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.
Naley zwraca uwag na niebezpieczne dziaanie
niepodane wywoywane przez lumefantryn wyduenie odcinka QT. Przeciwwskazaniem jest rwnoczesne zastosowanie inhibitorw CYP3A4, a take
lekw rozkadanych przez CYP2D6.
11.6.1.2.3.
Inhibitory syntezy kwasu

nukleinowego
Zahamowanie namnaania pasoytw mona uzyska

ponadto przez wpyw na przemian kwasu foliowego
albo blokowanie acucha oddechowego.
rodki hamujce reduktaz dihydrofolianu proguanil i pirymetamina dziaaj przeciwko schizontom tkankowym oraz sabiej przeciw schizontom
krwi. Podczas gdy pirymetamina jest sama aktywna,
proguanil jest lekiem prekursorowym, ktrego czynn postaci jest cykloguanil (zob. poniej). Pocztek
dziaania wystpuje wolniej ni przy chlorochinie
i meochinie. Ze wzgldu na moliwo powstania
opornoci skuteczno tych lekw w monoterapii

jest niewystarczajca.
Proguanil stosuje si razem z chlorochin w prolaktyce zimnicy u osb podrujcych do obszarw
nasilonego wystpowania opornoci na chlorochin
(dawka dzienna wynosi 200 mg). Ostatnio jest on zalecany w kombinacji z atowakwonem (zob. poniej)
take w leczeniu zimnicy.
Jak wspomniano, lek jest metabolizowany do formy dziaajcej cykloguanilu (zob. ryc. B 11.6-4).
CYP2C19 katalizuje proces utleniania. Dlatego szybko biotransformacji jest uwarunkowana czynnikami genetycznymi. Prawdopodobnie pacjenci wolno
metabolizujcy nie s chronieni w wystarczajcym
stopniu przed zakaeniem zimnic.
Z proguanilu oprcz cykloguanilu powstaj niewielkie iloci nieaktywnego biguanidu. Okres ptrwania proguanilu wynosi 20 godzin. Proguanil
i jego metabolity s wydalane przez nerki z moczem.
Na og zwizek czynny jest dobrze tolerowany.
Zaburzenia odkowo-jelitowe wystpuj najczciej w pocztkowym okresie leczenia. Ze wzgldu
na dobr tolerancj oraz brak dziaania embriotoksycznego i teratogennego proguanil (razem z chlorochin) moe by stosowany w prolaktyce przeciwzimniczej u kobiet ciarnych.
chorb zakanych
NH
935
B 11
Pirymetamin stosuje si w poczeniu z inhibitorami

syntezy kwasu foliowego, np. dapsonem lub sulfadoksyn.
Jednake, zwaszcza w Afryce, wystpuje oporno na te
poczenia.
Dobrze tolerowana pirymetamina wywouje niekiedy
dziaania niepodane w postaci zaburze odkowo-je-
2010-01-07 22:15:38
936
litowych, rzadziej neuropatii. Przy przyjmowaniu pirymetaminy/sulfadoksyny naley zwrci uwag na moliwe
dodatkowe dziaania niepodane oraz przeciwwskazania
zwizane z sulfonamidem.
Pirymetamina jest przeciwwskazana w pierwszych miesicach ciy ze wzgldu na dziaanie teratogenne; innym
przeciwwskazaniem s znaczne zmiany skadu krwi obwodowej.
Atowakwon jest rodkiem dziaajcym na schizonty krwi. Zwizek ten o budowie naftochinonu nie jest spokrewniony z innymi lekami przeciwzimniczymi. Wskutek zablokowania acucha
oddechowego wpywa na rne pierwotniaki,
np. na Plasmodium falciparum i Toxoplasma gondii,
a take na grzyby Pneumocystis carinii, interferujc
z biosyntez zasad pirymidynowych i syntez kwasu nukleinowego. Ponadto dochodzi do zuboenia
komrek w ATP. Specyczna struktura kompleksu
cytochromu bc1 wystpujca u wymienionych wyej mikroorganizmw tumaczy niewielk toksyczno u ludzi. W komrkach czowieka nie dochodzi
mianowicie do zaburzenia transportu elektronw
w mitochondriach.
Na skutek szybkiego rozwoju opornoci konieczne jest przy leczeniu zimnicy stosowanie kombinacji
z innym lekiem przeciwzimniczym (np. proguanilem). Jednak wystpuje te oporno przeciwko tej
kombinacji.
Dostpno biologiczna tych lipolnych zwizkw ulega znacznym wahaniom spoywanie pokarmw tustych zwiksza wchanianie. Wizanie
z biakami osocza przekracza 99%. Okres ptrwania
wynosi 23 dni. Niezmieniona substancja jest wydalana z kaem.
Atowakwon w kombinacji z proguanilem wskazany jest w leczeniu niepowikanej zimnicy tropikalnej,
zwaszcza na obszarach wystpowania zakaenia
opornego na chlorochin i inne, starsze leki przeciwzimnicze. Ponadto suy on do leczenia zapalenia puc
wywoanego Pneumocystis carinii, kiedy nie mona
zastosowa kotrimoksazolu i pentamidyny.
Dawkowanie w przypadku zimnicy wynosi l g co 3
dni.
Zwizek ten jest dobrze tolerowany; najczstszymi dziaaniami niepodanymi s zaburzenia odkowo-jelitowe i ble gowy.
11.6.1.2.4.
Prymachina
Prymachina, pochodna 8-aminochinoliny, jest jedynym lekiem przeciwzimniczym dziaajcym na hipnozoity. Dziaa rwnie na schizonty tkankowe i gametocyty, ale nie dziaa na schizonty krwi. Dlatego
prymachina nie moe by stosowana w ostrych napadach zimnicy.

Po podaniu doustnym prymachina wchania si
cakowicie. W wtrobie ulega utlenieniu. Metabolity
nie dziaaj na pasoyty, a ponadto wywouj hemoliz (zob. poniej). Okres ptrwania prymachiny wynosi 410 godz.
Prymachina jest wskazana w celu cakowitego wyleczenia trzeciaczki (zapobieganie nawrotom), poza
tym ze wzgldu na waciwoci gametocytobjcze
lek ten jest stosowany w celu przerwania acucha
zakae pomidzy czowiekiem i komarem.
Dorosym podaje si 15 mg/dzie przez 10 dni,
w poczeniu z chlorochin.
Dziaania niepodane (utrata aknienia, skonno do wymiotw, powstawanie methemoglobiny)
s na og nieznaczne. U czci populacji czarnoskrej wystpuje niedobr enzymu dehydrogenazy glukozo-6-fosforanu. W tych przypadkach prymachina
wywouje ostr hemoliz.
11.6.1.3. Profilaktyka i terapia zimnicy

(wedug WHO)
Profilaktyka malarii. Poniewa, jak ju wspomniano,
obecnie nie istniej leki dziaajce na sporozoity, niemoliwe jest, w cisym tego sowa znaczeniu, dziaanie prolaktyczne zapobiegajce zimnicy. Jednake
tzw. prolaktyka supresyjna, polegajca na podawaniu rodkw schizontobjczych dziaajcych we krwi,
ogranicza wystpowanie objaww klinicznych. Ponadto
stosowanie tkankowych rodkw schizontobjczych
umoliwia prolaktyk przyczynow.
W przypadku wysokiego ryzyka zakaenia w zapobieganiu zimnicy (zob. ryc. B 11.6-1) skuteczne
s, oprcz unikania ugryzienia przez owady (stosujc
siatki przeciw moskitom, odzie szczelnie zakrywajc ciao, rodki odstraszajce komary tzw. repelenty oraz rodki owadobjcze), leki przeciwzimnicze o niewielkiej toksycznoci i duszym okresie
ptrwania.
Medyczna prolaktyka moliwa jest jedynie podczas krtkiego pobytu na obszarze zagroenia endemicznego. Podczas duszego pobytu na niektrych
obszarach endemicznych zaleca si wprowadzenie
samoleczenia stosowanego w nagych wypadkach
(stand-by-therapie) za pomoc dobrze tolerowanych
rodkw przeciwzimniczych. Naley je zastosowa
w przypadku podejrzenia zakaenia zimnic, gdy
nie mona natychmiast skontaktowa si z lekarzem.
W tym celu naley stosowa te leki w dawkach terapeutycznych.
2010-01-07 22:15:38
937
Leczenie zimnicy. W leczeniu zimnicy naley rozrnia leczenie ostrych napadw zimnicy (tzw. leczenie supresyjne) oraz leczenie nawrotw (tzw. zapobieganie nawrotom lub leczenie radykalne).
W leczeniu ostrego okresu choroby uzyskuje si
pocztkowo, dziki zastosowaniu rodkw schizontobjczych we krwi, szybk popraw objaww szczeglnie uciliwych dla pacjenta. W leczeniu trzeciaczki niezbdne jest podawanie prymachiny w celu
wyeliminowania hipnoizoitw. Ustalone schematy
leczenia zestawiono w tab. B 11.6-3.
maogowie, lepota wskutek zapalenia mzgu i rdzenia

krgowego). Zagroenie jest jednak wzgldnie niewielkie.
Czciej wystpuj mniej grone uszkodzenia podu wskutek zakaenia matki w pniejszym okresie ciy. T. gondii
przechodzi przez oysko, od matki do podu.
Leczenie polega na podawaniu sulfonamidw o przeduonym dziaaniu z pirymetamin. W pierwszych miesicach
ciy, gdy przeciwwskazane jest podawanie pirymetaminy
z sulfonamidem, stosuje si spiramycyn albo klindamycyn. Leczenie trwa najczciej 23 tygodnie, duej u osb
otrzymujcych leki immunosupresyjne. Poniewa leki te
dziaaj na postacie proliferujce, a nie na torbiele rzekome, dotychczasowe wyniki leczenia s nieznaczne.
11.6.2. Toksoplazmoza
11.6.3. Trypanosomatozy
Pierwotniak Toxoplazma gandii rozpowszechniony

na caym wiecie zakaa wiele gatunkw ptakw i ssakw,
ale nie zawsze wywouje objawy chorobowe. Czowiek
jest wzgldnie oporny na zakaenie. U dorosych choroba
ma przebieg ciki z zapaleniem wzw chonnych, zapaleniem mzgu, zapaleniem puc i in., a zwaszcza u osb
z osabion obron immunologiczn (w chorobie nowotworowej, w terapii immunosupresyjnej w leczeniu AIDS),
wskutek reaktywacji torbieli (zob. poniej) ujawnia si
choroba utajona (toksoplazmoza nawrotowa).
Zakaenie matki we wczesnym okresie ciy wywouje
obumarcie podu albo prowadzi do nieodwracalnych uszkodze dziecka (zwapnienie rdmzgowia, wodogowie lub
piczka afrykaska jest chorob inwazyjn, wywoan

ukuciem muchy tse-tse, ktra przenosi widrowca gambijskiego (Trypanosoma gambiense) lub widrowca rodezyjskiego (Trypanosoma rhodesiense). Pierwsza faza choroby
(hemolimfatyczna) charakteryzuje si gorczk, miejscowymi obrzkami i obrzmieniem wzw chonnych, drug faz
cechuje zapalenie opon mzgowych i mzgu z zaburzeniami
neurologicznymi i psychicznymi (faza piczki). W prolaktyce i w leczeniu pierwszej fazy (zob. tab. B 11.6-4) stosuje
si suramin i pentamidyn. W drugiej fazie podaje si melarsoprol, ktry przenika do orodkowego ukadu nerwowego. Dziaanie tego leku polega na unieczynnieniu enzymw
wskutek reakcji arsenu z grupami SH.
chorb zakanych
B 11
Tabela B 11.6-3. Leczenie zimnicy (wytyczne WHO, 2006)

Lek
Dawkowanie
Nieskomplikowana zimnica
chlorochina
25 mg/kg w cigu 3 dni
(brak opornoci na chlorochin)
atowakwon /proguanil
atowakwon 1000 mg
plus proguanil 400 mg/dzie, 3 dni
artemeter/lumefantryna
artemeter 80 mg plus lumefantryna 480 mg

w cigu 5 dni
chinina
8 mg/kg trzy razy dziennie przez 7 dni
meflochina
25 mg/kg w 2 dawkach
w cigu 6-24 godzin
chinina + doksycyklina
chinina 8 mg/kg trzy razy dziennie

przez 7 dni + doksycyklina 800 mg
podawana przez 7 dni
chinina + klindamycyna
chinina 8 mg/kg trzy razy dziennie

przez 7 dni + klindamycyna 300 mg
cztery razy dziennie przez 7 dni
prymachina
na poudnie od rwnika: 0,5

(na pnoc 0,25) mg/kg/dzie
przez 14 dni
Obszary z du opornoci
na chlorochin
Zapobieganie nawrotom
trzeciaczki
2010-01-07 22:15:38
938
Tabela B 11.6-4. Terapia i profilaktyka zakae wywoanych przez trypanosomy

Choroba
piczka
1. faza
2. faza
profilaktyka
choroba Chagasa
Lek nazwa
midzynarodowa
Dawkowanie
suramina*
dodatkowo melarsoprol*
suramina
lub
pentamidyna
1 g i.v. (dzie 1, 3, 7, 14, 21)

23,6 mg/kg i.v. trzeciego dnia,
po 3 tygodniach powtarza co 3 miesice 1 g i.v.
nifurtymoks*
810 mg/kg dziennie przez 120 dni
4 mg/kg dominiowo co 6 miesicy
* niezarejestrowane w Niemczech i w Polsce
O
H3C
HN
NH
NH
SO 3
O3S
HN
CH3
HN
SO 3
O3S
O
6 Na
NH
O3S
SO 3
suramina
Trypanosoma cruzi jest drobnoustrojem powodujcym

chorob Chagasa, przy ktrej dochodzi do przerostu serca
i zmian w przewodzie pokarmowym poczonych z zaburzeniami unerwienia (atonia odkowo-jelitowa). Leczenie
polega na podawaniu nifurtymoksu. Preparat wytwarza
toksyczne nadtlenki, ktre wskutek niedoboru enzymatycznego duej pozostaj w komrkach mikroorganizmu ni
w komrkach czowieka.
nie biosyntezy makroczsteczek na skutek blokady

fosforylacji oksydatywnej.
H2N
NH2
NH
CH3
O2N
NH
pentamidyna
N
S O
O
nifurtymoks
Pentamidyna jest rodkiem przeciwpierwotniakowym z grupy aromatycznych diamidyn. Zabija

drobnoustroje trypanosom i leiszmanii, ponadto posiada waciwoci grzybobjcze (dziaa przeciwko
Pneumocystis carinii). Jako mechanizm dziaania
przeciwpierwotniakowego przyjmuje si zahamowa-
11.6.4. Leiszmanioza
Do leiszmanioz zaliczaj si wrzd tropikalny, espundia
i kala-azar. Stopie cikoci zakaenia leiszmaniami (zob.
tab. B 11.6-1) wynika z rozlegoci uszkodzenia ukadowego. Najmniejsze zagroenie dla zdrowia stwarza wrzd
tropikalny w postaci zakaenia skry, bardziej nasilone
objawy chorobowe wystpuj w espundii, ktra jest leiszmanioz skry i bon luzowych, najciszym przebiegiem
oznacza si leiszmanioza trzewna (kala-azar) obejmujca
procesem chorobowym wtrob i ledzion. W leczeniu
tych chorb stosuje si stiboglukomian sodu, kompleks
soli trjsodowej kwasu antymonowego H8Sb2O9 i dwch
czsteczek kwasu D-glukonowego. Dawkowanie wynosi 20
2010-01-07 22:15:39
Leki przeciw robaczycom
11.6.5. Trichomoniazy
Zakaenie rzsistkiem pochwowym (Trichomonas
vaginalis) przenosi si drog pciow. U kobiet dochodzi do zapalenia pochwy, sromu i moczowodw
z jednoczesnym wystpowaniem upaww. U mczyzn zakaenie przebiega czsto bezobjawowo.
Do leczenia trichomoniazy (rzsistkowicy) nadaje
si szczeglnie metronidazol. Zasadniczo wskazane
jest take leczenie partnera.
U obydwu pci metronidazol stosuje si w dawce
2 g w cigu 3 kolejnych dni.
W ciy metronidazol jest przeciwwskazany.
Stosuje si wwczas terapi miejscow za pomoc
klotrimazolu albo natamycyny lub doustnie podaje si
amoksycyklin.
11.6.6. Amebiaza
Pezakowica (amoebiasis) jest zakaeniem wywoanym
przez Entamoeba histolytica. Wystpuje w postaci ostrej
albo przewlekej biegunki nawrotowej pezakowej lub
pezakowicy tkankowej (pezakowe zapalenie wtroby,
zapalenie osierdzia i in.) albo w postaci przewlekej pezakowicy, ktra moe przeksztaci si w inne postacie.
W badaniu histologicznym rozrnia si nastpujce postacie Entamoeba histolytica: minuta, magna oraz cysty jako
posta przetrwalnikowa. Podczas gdy postacie minuta znajduj si w wietle jelit, postacie magna wnikaj do tkanek
i wywouj objawy chorobowe. Zakaenie powstaje wskutek poknicia cyst z pokarmem lub wod.
W chemioterapii pezakowicy naley uwzgldni umiejscowienie pezaka oraz jego faz biologiczn.
Pochodna nitroimidazolu metronidazol opisana w rozdz.
B 11.3.3.3 okazaa si skuteczna w leczeniu wszystkich
postaci pezakowicy i jest lekiem pierwszego wyboru.
Dawkowanie wynosi 0,75 g trzy razy dziennie w cigu 35
dni, w cikim zakaeniu przez 10 dni.
W przypadku zej tolerancji leku albo braku poprawy
mona zastosowa przeciwko formom tkankowym chlorochin. W prolaktyce i krtkotrwaym leczeniu zakaenia
umiejscowionego w wietle jelit stosuje si chlorowcowe
pochodne chinoliny.
chorb zakanych
mg/kg/dzie przez 20 dni w leczeniu espundii i kala-azar,

a przez 610 dni w leczeniu wrzodu tropikalnego. Brak
skutecznoci lub przeciwwskazania wiadcz o celowoci
podawania pentamidyny lub amfoterycyny B.
939
B 11
11.7. Leki przeciw robaczycom

W przeciwiestwie do drobnoustrojw jednokomrkowych robaki s organizmami wielokomrkowymi, posiadajcymi w peni wyksztacone narzdy
i ukad nerwowy. Podczas ich rozmnaania pciowego powstaj jaja i larwy, ktre opuszczaj organizm
(np. wydalane z kaem). Wane gatunki robakw zestawiono w tab. B 11.7-1.
Znaczenie zakae robakami wynika z tego, e ok.
l miliarda ludzi choruje na glistnic, ok. 700 milionw
na ankylostomatoz, a ok. 200 milionw na schistosomatoz. W Europie rodkowej dominuj zakaenia
glist ludzk, owsikiem i tasiemcem.
W Europie rodkowej szczeglnie niebezpieczne i w ostatnich latach cechujce si duym wzrostem liczby zachorowa s choroby wywoane przez bblowca psiego. Po spoyciu jaj tasiemca psiego nastpuje zakaenie wiata jelit,
a nastpnie uwolnione z otoczki jajowej larwy przenikaj
przez cian jelit i wnikaj do wtroby i innych narzdw.
Po wielu latach w przebiegu zakaenia tasiemcem psim
powstaj due torbiele, a przy zakaeniu bblowcem wielojamowym moe si pojawi guzowaty naciek w caej
wtrobie.
Leki przeciw robaczycom s substancjami czynnymi,

ktre likwiduj zakaenie robakami w organizmie
ludzkim i zwierzcym. Ich dziaanie polega przede
wszystkim na zaburzaniu przewodnictwa nerwowo-miniowego. Ich budow chemiczn i dawkowanie
podano w tab. B 11.7-2.
11.7.1. Leki przeciw tasiemcom

Prazykwantel. Do leczenia tasiemczyc stosowany jest przede wszystkim prazykwantel (zob. tab.
B 11.7-2), ktry oprcz tego okaza si zwizkiem
szczeglnie skutecznym przeciw przywrom rodzaju
Schistosoma.
Wskutek wywoania staej depolaryzacji pytki ruchowej powoduje on u pasoytw spastyczne poraenie miniwki, a nastpnie robaki zostaj wydalone
z kaem. Bardzo dobre dziaanie na przywry rodzaju
Schistosoma polega prawdopodobnie na zniszczeniu
powierzchni pasoyta. Zwizane z tym uwalnianie
2010-01-07 22:15:39
940
Tabela B 11.7-1. Robaki chorobotwrcze dla czowieka

aciska nazwa
Polska nazwa
Wystpowanie
Taenia saginata
tasiemiec nieuzbrojony
na caym wiecie
Taenia solium
tasiemiec uzbrojony
na caym wiecie
Diphyllobothrium
latum
bruzdogowiec szeroki
na caym wiecie
(wody sodkie)
Echinococcus
multilocularis
bblowiec
wielojamowy
pkula
pnocna
Echinococcus
granulosus
tasiemiec bblowcowy
na caym wiecie
Ascaris
lumbricoides
glista ludzka
na caym wiecie
Enterobius (Oxyuris)
vermicularis
owsik
na caym wiecie
Ancylostoma
duodenale
tgoryjec
dwunastnicy
strefa tropikalna
i subtropikalna
Necator
americanus
tgoryjec amerykaski
strefa tropikalna
i subtropikalna
Wuchereria bancrofti
nitkowiec ludzki
strefa tropikalna
i subtropikalna,
Azja Poudniowo-Wschodnia
Onchocerca
volvulus
nicienie
Afryka,
Ameryka aciska
Trichinella spiralis
wosie krty
na caym wiecie
poza Australi
Trichinella trichiura
wosogwka ludzka
na caym wiecie
l. Tasiemce (Cestoidea)
II. Nicienie (Nematoda)
tasiemcem bblowcowym poprzez leczenie zwierzt

domowych.
Dawkowanie wynosi jednorazowo 10 (15) mg/kg.
Prazykwantel podawany przez duszy okres
i w wikszych dawkach (4575 mg/kg przez 15 dni)
mona take stosowa w leczeniu wgrzycy, tzn.
inwazji tkanek przez wgry (bezpciowe postacie
mode, tzw. larwy tasiemca) tasiemca uzbrojonego.
Szczeglne znaczenie w takim wypadku ma terapia
zagraajcej yciu wgrzycy mzgu (inwazja mzgowia przez wgry).
Prazykwantel jest oglnie dobrze tolerowany.
Moliwe dziaania niepodane to przemijajce ble
gowy, senno, dolegliwoci odkowo-jelitowe
i pokrzywka.
Deksametazon oraz fenytoina lub karbamazepina, ktre przy wgrzycy mzgu s czsto stosowane w celu hamowania kurczw, a take rifampicyna,
przyspieszaj metaboliczn inaktywacj prazykwantelu. W konsekwencji moe doj do zaniku skutecznoci terapii. Odwrotnie jest w przypadku lekw hamujcych cytochrom P-450, np. cymetydyny, ktre
zmniejszaj klirens prazykwantelu.
Niklozamid, niewchaniajcy si w jelitach, rwnie skutecznie zabija tasiemce. Przyjmuje si, e mechanizm dziaania polega na hamowaniu wytwarzania ATP u pasoytw,
jak rwnie wywieraniu wpywu na metabolizm wglowodanw. Ponadto wzrasta wraliwo tasiemcw na enzymy
proteolityczne.
Poniewa niklozamid nie wywouje obumarcia jaj tasiemcw, przy zakaeniu Taenia solium w celu uniknicia
wgrzycy 12 godz. po zastosowaniu niklozamidu naley
poda rodek przeczyszczajcy.
Dziaania niepodane to sporadycznie dolegliwoci
odkowo-jelitowe.
III. Przywry wntrzniaki (Trematoda)

Schistosoma
haematobium
przywra krwi
Arabia Saudyjska,
Afryka
Schistosoma
mansoni
przywra
jelitowa
Arabia Saudyjska,
Afryka,
Ameryka aciska
Schistosoma
japonicum
przywra ylna
japoska
Azja Wschodnia
struktur antygenowych uatwia eliminacj pasoytw

przez ukad odpornociowy organizmu.
Po doustnym podaniu prazykwantel wchania si
szybko i podlega w duym stopniu efektowi pierwszego przejcia. Okres ptrwania w osoczu wynosi 13
godz. Wydalanie nastpuje gwnie przez nerki w postaci produktw hydroksylacji.
Poza terapi tasiemczyc u ludzi prazykwantel jest
rwnie wykorzystywany do prolaktyki zakae
11.7.2. Leki przeciw nicieniom

Pyrantel. Pyrantel jest standardowym rodkiem stosowanym w zakaeniu glistami i owsikami, a take
tgoryjcem dwunastniczym i tgoryjcem amerykaskim. Pyrantel wywouje poraenie mini u dojrzaych i niedojrzaych form robakw wskutek zablokowania przewodnictwa nerwowo-miniowego.
Z przewodu pokarmowego wchania si on w nieznacznym stopniu.
Dawkowanie pyrantelu przy terapii glistnicy i owsicy wynosi jednorazowo l0 mg/kg, natomiast przy
zakaeniu tgoryjcem amerykaskim 10 mg/kg
dziennie przez trzy dni.
Dziaania niepodane to w rzadkich wypadkach
wymioty i biegunka.
2010-01-07 22:15:39
941
Tabela B 11.7-2. Leki przeciw robaczycom

Struktura chemiczna
Okres
ptrwania
(godz.)
Dawka
dzienna
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
prazykwantel
Biltricide,
Cesol,
Cysticide
niklozamid
Yomesan
pyrantel
Helmex
mebendazol
Surfont,
Vermox
3-9
100 mg
albendazol
Eskazole
wiele
tygodni
800 mg
tiabendazol
Mintezol (USA)
iwermektyna
Stromectol (USA)
18
dietylokarbamazyna
Hetrazan (USA)
1-2,5
40-75 mg/kg
N
H
O
Cl
O
2000 mg
NH
HO
NO2
Cl
10 mg/kg
S
N
H3C
O
OCH3
NH
chorb zakanych
B 11
NH
N
O
O
S
H7C3
OCH3
NH
NH
N
NH
R
CH3
H3C
50 mg/kg
H3C
0,15-0,2 mg/kg
CH3
H3C
O
OCH3
HO
OH
OCH3
O
H
CH3
OH
iwermektyna B1a: R = (S)-sec-butyl

iwermektyna B1b: R = izopropyl
O
N
H3C
6-9 mg/kg
N(C2H5) 2
2010-01-07 22:15:40
942
Tabela B 11.7-2. Leki przeciw robaczycom (kontynuacja)

Struktura chemiczna
CH3
N
CH3
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
pirwinium
Molevac,
Pyrcon
oksamnichina
Mansil (Brazylia),
Vansil (USA)
CH3
Okres
ptrwania
(godz.)
Dawka
dzienna
5 mg/kg
1-2,5
30 mg/kg
N
CH3
N
H3C
O2N
NH
NH
CH(CH3) 2
HOH2C
Benzimidazole. Pochodne benzimidazolu:

mebendazol,
albendazol,
tiabendazol
(zob. tab. B 11.7-2) dziaaj przeciw wikszoci, chorobotwrczych dla ludzi nicieni, przy czym albendazol i tiabendazol zabijaj take niektre tasiemce.
Wskutek upoledzania czynnoci mikrotubuli zwizki te blokuj wychwyt glukozy przez pasoyty.
Mebendazol jest lekiem z wyboru przy zakaeniu
wosogwk ludzk. Przy doustnym podaniu wskutek nieznacznego wchaniania i duego stopnia efektu
pierwszego przejcia jest on skuteczny tylko miejscowo w wietle jelit.
Dawkowanie wynosi dwa razy dziennie 100 mg
przez trzy kolejne dni.
Dziaania niepodane tego dobrze tolerowanego
zwizku to obserwowane sporadycznie dolegliwoci
jelitowe.
Albendazol jest wykorzystywany przede wszystkim w chemioterapii bblowicy. Podawany przedoperacyjnie zmniejsza niebezpieczestwo rozsiewu
pasoytw z otwartej tkanki, a poza tym stosuje si
go w przypadkach nieoperacyjnych przy takich stanach jednak nie jest zazwyczaj moliwe pene wyleczenie. Albendazol jest take skuteczny przy zakaeniach tegoryjcem dwunastnicy, glist ludzk i wosogwk ludzk oraz wonic. W postaci przynty
jest on oprcz tego uywany do zwalczania robaczyc
u lisw.
Aktywn posta stanowi sulfotlenek albendazolu,

powstajcy w duym odsetku po podaniu doustnym
wskutek duego efektu pierwszego przejcia. Okres
ptrwania wynosi 8 godz.
Dawkowanie w przypadku bblowicy i wonicy
wynosi 400 mg dwa razy dziennie. Przy wonicy leczenie naley prowadzi przez 6 dni; bblowica wymaga zazwyczaj wielu cyklw leczenia trwajcych 28
dni (na zmian z przerwami w terapii trwajcymi 14
dni). Tgoryjca dwunastnicy, glist ludzk i wosogwk ludzk mona wyeliminowa jednorazowym
podaniem 400 mg.
Dziaania niepodane to dolegliwoci odkowo-jelitowe, ble gowy, zawroty gowy, wypadanie
wosw i wykwity.
Tiabendazol poza stosowaniem w leczeniu glistnicy i owsicy jest lekiem z wyboru przeciw wgorkowi kaowemu (nicieniowi z rodziny Strongyloididae)
i woniom, a ponadto stosuje si go przeciw wosogwce ludzkiej.
Po podaniu doustnym tiabendazol wchania si
szybko z przewodu pokarmowego. Gwnym metabolitem jest 5-hydroksytiabendazol, ktry ulega siarczanowaniu i sprzganiu z kwasem glukuronowym.
Dawkowanie wynosi dwa razy dziennie 25 mg/kg
przez 27 dni.
Moliwe dziaania niepodane to spltanie, zaburzenia odkowo-jelitowe, szum w uszach i hipotoniczne zaburzenia regulacji cinienia krwi.
Iwermektyna jest otrzymywana przez uwodornianie
awermektyny i dziaa bardzo skutecznie przeciw nicieniom, np. Onchocerca volvulus, przy czym obie
2010-01-07 22:15:40
Dietylokarbamazyna, pochodna piperazyny, jest przede

wszystkim stosowana przy lariozach. Doprowadza ona
do szybkiego zmniejszenia liczby mikrolarii i ich zniszczenia. Przeciw dorosym lariom niektrych rodzajw
dziaanie jest sabsze.
Dawkowanie przy lariozie wynosi trzy razy dziennie
2 mg/kg a do czasu, gdy nie mona ju wykry adnych
mikrolarii we krwi.
Moliwe dziaania niepodane to wywoane przez obumierajce pasoyty reakcje alergiczno-zapalne, ponadto
ble i zawroty gowy, drenie, ataksja i kurcze.
Pirwinium barwnik cyjaninowy, jest rwnie dobrze tolerowanym i wysoce skutecznym rodkiem przeciw nicieniom z rodziny Oxyuridae. Jego dziaanie polega na hamowaniu enzymw metabolizmu wglowodanw u tych nicieni. Z powodu szerokiego zakresu dziaania pochodnych
benzimidazolu substancja ta stracia jednak na znaczeniu.
Pirwinium podaje si raz dziennie w dawce 5 mg/kg.
11.7.3. Leki przeciw przywrom

Przywry krwi rodzaju Schistosoma wywouj bilharcjoz, chorob rozpowszechnion w stree ciepego klimatu. ywicielami porednimi s sodkowodne limaki.
Wywoana przez Schistosoma haematobium bilharcjoza
narzdw moczowo-pciowych przyjmuje form krwotocznego zapalenia pcherza moczowego, a w niektrych wypadkach pojawia si brodawczakowaty rozrost. Wywoanej
przez Schistosoma mansoni lub japonicum bilharcjozie jelitowej wskutek zapalenia okrnicy towarzyszy intensywna biegunka i w jej przebiegu moe doj do tworzenia si
polipw i powstania marskoci wtroby.
Do leczenia zakae przywrami krwi z rodzaju
Schistosoma stosuje:
prazykwantel (lek z wyboru),
oksamnichin.
Prazykwantel jest skuteczny przeciw wszystkim gatunkom przywr krwi rodzaju Schistosoma. Przy zakaeniu Schistosoma haematobium i Schistosoma mansoni
wystarczy pojedyncza dawka 40 mg/kg, natomiast przy
Schistosoma japonicum niezbdne jest dwukrotne podanie
30 mg/kg.
Z powodu prostego sposobu podawania, duej skutecznoci i dobrego tolerowania zwizek ten coraz bardziej zyskuje na znaczeniu.
chorb zakanych
te homologiczne substancje zawierajce makrocykliczny piercie laktonowy s wytwarzane przez

Streptomyces avermibilis. Mechanizm dziaania polega na wywoaniu poraenia u pasoytw wskutek
otwarcia kanaw chlorkowych.
Iwermektyna jest wskazana w leczeniu onchocerkozy. Dawkowanie wynosi 0,15 mg/kg jeden
do dwch razy w cigu roku.
Poniewa iwermektyna nie przenika przez barier
krew-mzg, nie ma niebezpieczestwa dziaa niepodanych dotyczcych orodkowego ukadu nerwowego.
943
B 11
Oksamnichina, pochodna tetrahydrochinoliny, moe by

stosowana jedynie w zakaeniach Schistosoma mansoni.
Dawkowanie wynosi jednorazowo 15 mg/kg m.c.
Jako moliwe dziaania niepodane mog wystpi spltanie i ble gowy.
2010-01-07 22:15:41
2010-01-07 22:15:41
945
12. Chemioterapia nowotworw zoliwych
nie moe by doprowadzona do mierci z powodu

zaburze procesu apoptozy.
Cykl komrkowy i jego kontrola. W tak zwanym
cyklu komrkowym naley wyrni:
faz mitozy,
interfaz.
Cech wiadczc o zoliwoci nowotworw jest

wzrost:
Interfaza z kolei dzieli si na:
niekontrolowany,
faz-G1 (faz wzrostu I; growth wzrost) nastpujc bezporednio po fazie mitozy (fazie M),
naciekowy,
destrukcyjny,
faz-S (faz syntezy),

faz-G2 (faz wzrostu 2).
ze skonnoci do przerzutw.
Oznacza to, e nowotwr zoliwy ronie nieprzerwanie w sposb niekontrolowany, przekracza granice okrelonych tkanek, nacieka inne narzdy oraz
naczynia krwionone (wzrost naciekowy), uszkadza
tkanki, z ktrych si wywodzi (w sposb destrukcyjny), i tworzy przerzuty w innych miejscach organizmu (skonno do tworzenia przerzutw).
Komrki rakowe wywodz si z wasnych komrek organizmu, dlatego musz zachodzi podstawowe
zmiany dotyczce ich zjologii i genotypu. Przyczyn
powstawania nowotworu jest zarwno utrata genomowej stabilizacji, jak i utrata kontroli proliferacji
komrkowej. Komrka nowotworowa traci zdolno
do rnicowania i zaczyna autonomicznie rosn,
unicestwia w kocu organizm i jednoczenie sam
siebie.
Komrkowe podoa kontroli wzrostu. Ju dawno przyjto zaoenie, e niekontrolowany wzrost
komrek nowotworowych polega na zwikszonej
szybkoci ich podziau. Wedug obecnych pogldw
przeycie prawidowych komrek zaley od rwnowagi midzy replikacj a zaprogramowan mierci
(apoptoz). W chorobie nowotworowej dochodzi
do niekontrolowanego wzrostu liczby komrek.
Zwikszona liczba komrek, jako nastpstwo zaburze czynnoci dotyczcych kontroli cyklu komrkowego, moe przewaa nad szybkoci apoptozy
lub prawidowo proliferujca populacja komrek
W fazie G1 syntetyzowane s przede wszystkim kwasy rybonukleinowe i biaka, komrka ronie, nastpuje take rnicowanie okrelonych struktur cytoplazmatycznych. W czasie wzgldnie krtkiej fazy
S, wskutek tworzenia kwasu dezoksyrybonukleinowego, garnitur chromosomalny zostaje podwojony i nastpuje przygotowanie do podziau komrki.
Po fazie S nastpuje na zakoczenie postsyntetyczna faza wzrostu (faza-G2). W fazie tej chromosomy
przygotowane s w postaci chromatydw.
Spord wszystkich komrek tylko cz bierze
udzia w cyklu podziaowym, pozostae znajduj si
w tak zwanej fazie-G0 (fazie spoczynku, G0-Pool).
W nowotworach narzdowych w fazie tej znajduje
si okoo 90% wszystkich komrek nowotworowych,
s jednak takie nowotwory, w ktrych zaledwie 10%
komrek pozostaje w fazie spoczynku.
Czas trwania cyklu komrkowego okrelony
jest kadorazowo rodzajem komrek. Wynosi on
rednio 48 godz., moe si jednak waha midzy
15 godz. a 120 godz.
U podoa przebiegu cyklu komrkowego pozostaje tworzenie pozytywnych regulatorw (biaek, ktre
wyzwalaj przejcie do kolejnej fazy) i negatywnych
regulatorw (biaek, ktre blokuj dalsze postpowanie cyklu). Pozytywne regulatory s obok czynnikw wzrostu, na przykad transformujcego czynnika
wzrostu (transforming growth factor ; TGF-),
cyklinami wicymi si zwaszcza z kinazami zalenymi od cyklin (cdk). Dla kadej fazy cyklu komr-
Chemioterapia
nowotworw zoliwych
W krajach uprzemysowionych mniej wicej co czwarty

lub co pity czowiek umiera z powodu nowotworu zoliwego. W obecnych czasach nowotwr zoliwy sta si
jedn z gwnych przyczyn mierci, a liczba zachorowa
na raka stale wzrasta. Nowotwory zoliwe s bowiem chorob starszego wieku, a dziki skutecznemu zwalczaniu
chorb zakanych wicej ludzi obecnie osiga taki wiek.
Mimo postpu w dziedzinie diagnostyki i terapii perspektywy wyleczenia chorych na najczciej spotykane zoliwe
nowotwory narzdowe rzadko przekraczaj 20%.
B 12
2010-01-07 22:15:41
946
Chemioterapia nowotworw zoliwych
punkt ograniczajcy 2
kontrola proliferacji:
czynniki wzrostu;
cykliny A, B, D, E;
kinazy zalene od cyklin
(cdk lub cdc)
cyklina D,
cdk4/6
cyklina A/B,
cdc2
dojrzae komrki
M
G2
mier komrki
(apoptoza, martwica)
G1
G0
kontrola hamowania:
p53, produkt genowy
siatkwczaka (Rb)
cyklina A,
cdk2
cyklina E,
cdk2
punkt ograniczajcy 1
Ryc. B 12-1. Schematyczny opis cyklu komrkowego.
kowego opisane zostay okrelone kompleksy skadajce si z cyklin i kinaz zalenych od cyklin, ktrych
aktywno warunkuje przebieg cyklu komrkowego
(zob. ryc. B 12-1).
W ten sposb, na przykad, za pomoc kompleksu cyklina-D/cdk4/6 ulega fosforylacji produkt genowy siatkwczaka (pRb). Ta fosforylacja powoduje uwolnienie
czynnika transkrypcyjnego E2F, ktry jest odpowiedzialny
za przejcie komrek z fazy G i do fazy S.
Cykl komrkowy moe ulec zatrzymaniu przez negatywne regulatory w okrelonych punktach, w celu
kontroli proliferacji komrek i na przykad w przypadku uszkodzenia DNA w celu podjcia naprawy
procesu replikacji. To zjawisko zachodzi w sposb
typowy podczas przejcia z fazy G1 do fazy S (checkpoint 1; punkt ograniczajcy 1), jak rwnie podczas
przejcia z fazy G2 do fazy M (checkpoint 2; punkt
ograniczajcy 2) (zob. ryc. B 12-1). Punkt ograniczajcy l jest kontrolowany w sposb istotny przez biako
protein p53, ktra naley do genw supresorowych
nowotworu. S one potrzebne do wytwarzania protein, ktre zapewniaj komrkom ich genomow stabilno i powstrzymuj ich niekontrolowany wzrost.
Ich oglna liczba w genomie szacowana jest na 50.
Napraw defektu genowego w komrce, ktrej cykl
komrkowy znajduje si w punkcie restrykcyjnym l,
podejmuje p53 tak dugo, a defekt zostaje naprawiony. Reguluje to jednoczenie liczb biaek swoistych
inhibitorw kinaz zalenych od cyklin (cyclin de-
pendent kinase inhibitors CKI). Przykadami CKI

s p16 i p21 (wszystkie proteiny oznaczone s liczbami odpowiadajcymi ich ciarowi czsteczkowemu). O miejsce wizania enzymem p16 konkuruje
z cyklin D1, ktra jest aktywatorem kinazy indukujcej podzia komrek. Nadmierna ekspresja cykliny
D1 oraz niedostateczna aktywno p16 przyspieszaj
w nastpstwie podzia komrek. Ponadto p53 moe
aktywowa nastpn szczeglnie wan CKI, jak
jest p21 (zob. ryc. B 12-2). W zwizku z tym blokuje
p53
uszkodzenia DNA
aktywacja p21
niezalena od p53
aktywowana
p53
apoptoza
aktywowana
p21
zatrzymanie
w fazie G1
Ryc. B 12-2. Schematyczny opis aktywacji p53 i p21.
2010-01-07 22:15:41
fosforylacj Rb (zob. powyej) i zatrzymuje komrk

w fazie G1. Oprcz aktywacji przez p53, p21 moe
by regulowana rwnie inn drog. Jeli nie udaje
si naprawa DNA w czasie zatrzymania cyklu komrkowego, p53 wyzwala apoptoz (zob. niej).
Mutacje mog uszkadza wane funkcje p53: ksenobiotyki, takie jak aatoksyna B lub skadniki dymu
tytoniowego, wywouj swoiste mutacje punktowe genw p53 i w zwizku z tym ich niewydolno czynnociow. Tego rodzaju mutacje genu p53 oraz genu p16
s wykrywane odpowiednio w 50% i 75% wszystkich
nowotworw zoliwych. Nowotwory z mutacj p53
charakteryzuj si szczegln zoliwoci (szybkie
tworzenie przerzutw, krtki picioletni czas przeycia), poniewa zmutowany gen p53 nie jest ju wtedy
genem supresji nowotworu, lecz staje si silnie dziaajcym onkogenem (zob. poniej).
947
Tabela B 12-1. Protoonkogeny i ich lokalizacja wewntrzkomrkowa

A. Protoonkogeny penice funkcj receptorw bonowych
HER-2/neu
receptor naskrkowego czynnika wzrostu 2
ros
receptor insulinowy
B. Protoonkogeny biorce udzia

w wewntrzkomrkowym przewodzeniu sygnaw
src
kinaza tyrozynowa
abl
kinaza tyrozynowa
fes
kinaza tyrozynowa
mos
kinaza serynowo-treoninowa
raf
kinaza serynowo-treoninowa
ras
biako wice GTP/aktywno GTP-azy
Protoonkogeny i onkogeny. Protoonkogeny s odcinkami DNA, ktrych produkty, to znaczy odpowiednie biaka (na przykad czynniki wzrostu, receptory czynnikw wzrostu lub kinazy biakowe),
bior udzia w podziale komrki, w regulacji wzrostu
i s niezbdne dla kadej komrki. Produkty protoonkogenw peni wane czynnoci pod postaci receptorw bonowych, podczas przewodzenia sygnaw
lub w jdrze komrkowym (zob. tab. B 12-1).
Ich przemiana w onkogeny przez mutacje lub ich zwikszona ekspresja prowadz do nasilonej aktywnoci odpowiedniej (onko-) proteiny. Tego rodzaju przemiana
lub nasilona ekspresja mog zosta wyzwolone przez
(zob. ryc. B 12-3):
karcynogen, wywoanie mutacji w kodujcym obszarze protoonkogenw i w zwizku z tym wytwarzanie biaek z faszyw sekwencj aminokwasw
(np. w przypadku raka jelita grubego),
amplikacj genw, poprzez wytwarzanie duej
liczby kopii genw (np. w przypadku raka piersi
i rakw okrnicy),
translokacj (przemieszczenie) protoonkogenw
na inny chromosom i w zwizku z tym przeniesienie odcinkw genu kodujcego na silny promotor
(np. w przypadku choniaka Burkitta), w wyniku
czego dochodzi do nadmiernej ekspresji protoonkogenw,
zakaenie genowymi wirusami, ktrych swoiste biako moe wywoa dziaanie onkogenne we wraliwych na to dziaanie komrkach (ludzkie wirusy
brodawczaka indukuj na przykad powstanie raka
szyjki macicy, wirus HTL-1 wywouje biaaczk).
myc
biako wice DNA
fos
biako wice DNA
myb
biako wice DNA
W nastpstwie wyej wymienionych mutacji genw

w sekwencji ich aminokwasw zmienione czynniki wzrostu, receptory czynnikw wzrostu, kinazy
biaek, w przeciwiestwie do zjologicznych biaek, mog wysya sygna cigy do podziau komrek i w zwizku z tym przeciwdziaa apoptozie.
Najczciej stwierdzano defekt genu, okrelanego
jako K-ras, kodujcego biako G odpowiedzialne
za zachowanie cigoci bony. Prowadzi to do zmniejszonej aktywnoci GTP-azy i jednoczenie do cigej
aktywacji rwnie bez odpowiednich czynnikw
wzrostu. Ras znajduje si przy tym na pocztku kaskady reakcji z udziaem kinaz. Na kocu tych reakcji
dochodzi do fosforylacji MAP-kinazy (kinazy biaka
aktywowanego mitogenem), do nasilenia transkrypcji i w zwizku z tym do wzrostu komrki. Wykazano
mutacje tego genu w 15% wszystkich nowotworw
(m.in. w rakach okrnicy, zob. ryc. B 12-4). Na ryc.
B 12-5 przedstawiono niektre drogi transdukcji sygnau z udziaem receptora zwizanego z kinaz tyrozynow, majce znaczenie przy powstawaniu nowotworw.
Proliferacja komrek moe by ponadto pobudzana pod wpywem zwikszonego tworzenia niezmienionych czynnikw wzrostu.
Chemioterapia
nowotworw zoliwych
C. Protoonkogeny jdrowe
B 12
Apoptoza (zaprogramowana mier komrki). Zaprogramowana mier komrki wykorzystuje istniejc w kadej komrce moliwo, aby w kon-
2010-01-07 22:15:42
948
B
mutacja
w kodujcym obszarze
genu
C
nowa kombinacja
poprzez przemieszczenie
genw
aktywacja genu
poprzez nasilenie
jednostki kontroli
amplifikacja genw
zmienione biako
prawidowe
lub zwikszone stenie
zmienione biako
prawidowe stenie
niezmienione biako
zwikszone stenie
gen
niezmienione biako
zwikszone stenie
biako
Ryc. B 12-3. Moliwoci przeksztacenia protoonkogenu w onkogen.

A: Mutacja w kodujcym obszarze genu prowadzi do powstawania zmienionego produktu przy niezmienionym steniu. B: Poprzez
now kombinacj midzy dwoma rnicymi si genami zostaje utworzony zmieniony produkt w prawidowym lub zwikszonym
steniu. C: Poprzez amplifikacj obszaru genomu zwiksza si w sposb niefizjologiczny wytwarzanie protoonkogenu. Jakkolwiek
wytworzony produkt jest jakociowo identyczny z odpowiadajcym produktem niezmutowanej komrki, to jednak z powodu
zwikszonej syntezy genw nastpuje niefizjologiczne wytwarzanie duej iloci produktu, w zwizku z czym moe by utracona
kontrola proliferacji komrek. D: Poprzez mutacj w obszarze kontrolnym protoonkogenu, nastpuje zbyt czste odczytywanie
genu w jednostce czasu i rwnie w tym przypadku wytwarzanie zbyt duej iloci produktu. Nastpstwa s takie same jak w przypadku C (wedug Dingermanna).
mutacja
lub utrata APC
nabonek
prawidowy
niedostateczna
metylacja
DNA
nabonek
przerostowy
(dysplazja)
wczesny
gruczolak
mutacja
K-ras
utrata
dcc
poredni
gruczolak
utrata
p53
postpujcy
gruczolak
dalsze
uszkodzenia
rak
przerzuty
Ryc. B 12-4. Stopniowe powstawanie raka jelita grubego ze zmianami morfologicznymi oraz najczciej towarzyszcymi mutacjami.
APC, dcc i p53 s genami supresorowymi nowotworu, natomiast K-ras jest onkogenem dominujcym (wedug Dingermanna).
2010-01-07 22:15:42
949
(death receptors). Przykadem takich indukujcych

apoptoz kompleksw efektor-receptor s czynnik
martwicy nowotworu (tumor necrosis factor TNF)
ze swoimi receptorami (receptor-TNFl) lub Fas-ligand z Fas-receptorem (synonim CD95, APO-1).
Zajcie receptorw przez swoje ligandy prowadzi
do wizania biaek adaptorowych (FADD) na wewntrzkomrkowych domenach mierci tych receptorw. W nastpstwie tego aktywowane s biaka
kretnym punkcie czasowym poprzez swoisty sygna

wyeliminowa w sposb celowany niepotrzebne lub
uszkodzone komrki (zob. ryc. B 12-6). Indukcja
apoptozy moe odbywa si dwiema drogami, midzy ktrymi jednak trudno dokona podziau w warunkach in vivo.
Pierwsza droga polega na poredniczeniu przewodzenia zewntrzkomrkowego sygnau do wntrza
komrki za pomoc tak zwanych receptorw mierci
Receptor zwizany z kinaz tyrozynow

(np. EGFR, HER2, VEGFR, PDGFR, FGFR)
GTP
Ras
T
Y
R
PLC
Sos
GDP
Grb2
Raf
STAT
STAT
P
PI3K
p85
PIP3
p110
PIP2
Akt
Bad
MAPKK
przeycie
PTEN
Ca2+
elF-4EBP
synteza biaek
Elk P
Sp1
P
MAPK
Ets
STAT
DAG
B 12
STAT
IP3
mTOR
P
P
MAPK
PLC / PKC
PI3K / Akt
T
Y
R
Chemioterapia
nowotworw zoliwych
STATs
Ras / MAPK
Akt
PKC
namnaanie komrek
P
cyklina
P
CdKs
ekspresja genu
ekspresja genu
aktywacja cyklu
komrkowego
jdro komrkowe
Ryc. B 12-5. Droga transdukcji sygnau z udziaem receptora zwizanego z kinaz tyrozynow przy powstawaniu nowotworw.
Akt kinaza Akt (kinaza biakowa B, odgrywa gwn rol w utrzymywaniu homeostazy komrki), Bad biako apoptotyczne, CdKs
kinazy cyklinozalene, DAG 1,2-diacyloglicerol, EGFR receptor naskrkowego czynnika wzrostu, eIF-4EBP biako wice czynnik
inicjacji translacji, Elk czynnik transkrypcyjny Elk, Ets czynnik transkrypcyjny Ets, FGFR receptor czynnikw wzrostu fibroblastw,
GDP guanozyno-5-difosforan, Grb2 biako adaptorowe Grb2, GTP guanozyno-5-trifosforan, HER2 receptor naskrkowego
czynnika wzrostu typu 2, IP3 inozytolo-1,4,5-trifosforan, MAPK kinaza biakowa aktywowana przez mitogeny, MAPKK kinaza
kinaz biakowych aktywowanych przez mitogeny, mTOR ssacze biako docelowe dla rapamycyny, p85 podjednostka regulatorowa (85 kDa) kinazy PI3, p110 podjednostka katalityczna (110 kDa) kinazy PI3, PDGFR receptor dla PDGF (czynnika wzrostu pytek
krwi), PI3K kinaza fosfatydylo-3-inozytolu, PIP2 fosfatydylo-inozytolo-4,5-difosforan, PIP3 fosfatydylo-inozytolo-3,4,5-trifosforan, PKC kinaza biakowa C, PLC fosfolipaza C, PTEN biako supresorowe nowotworw PTEN, Raf kinaza Raf, Ras mae biako
G z rodziny Ras, Sos aktywator wymiany nukleotydw guaninowych, Sp1 czynnik transkrypcyjny Sp1, STAT biako przenoszce
sygna i aktywator transkrypcji STAT, VEGFR receptor naczyniowo-rdbonkowego czynnika wzrostu.
2010-01-07 22:15:43
950
cytostatyki,
promieniowanie
przestrze
zewntrzkomrkowa
Fas-L
Fas
Fas-L
Fas-L
Fas
przestrze
wewntrzkomrkowa
prokaspaza
3i7
kaspaza
9
Fas
biako adaptorowe FADD
kaspaza
8
prokaspaza
8
biako adaptorowe FADD
kaspaza
3
Bcl-2
kaspaza
7
cytochrom C
kaspaza
6
cytochrom C
prokaspaza
6
APAF-1
APAF-1
prokaspaza
9
zmiany w jdrze
szlak
mitochondrialny
ciaa apoptotyczne
szlak z porednictwem
receptora
Ryc B-12-6. Przebieg zaprogramowanej mierci komrki (apoptozy), DR receptor mierci, L ligand, APAF-1 czynnik 1 aktywujcy
apoptoz, FADD domena mierci zwizana z Fas, Fas receptor Fas, Fas-L Fas-ligand, inne skrty zob. tekst.
dziaajce w sposb kaskadowy (kaspazy), ktre zapocztkowuj zaprogramowan mier komrki.

Druga droga apoptozy, ktra moe by zainicjowana przez cytostatyki lub radioterapi, rozpoczyna
si niezalenie od receptorw mierci, uwolnieniem
cytochromu C, ktry sam aktywuje kaspazy. Ta apoptoza odbywajca si za pomoc mitochondrialnego
porednictwa moe by modulowana przez rne
proteiny: z jednej strony przez biaka proapoptotyczne (na przykad Bax, Bak), ktre tworz por w bonie mitochondrialnej i w ten sposb wyzwalaj uwalnianie cytochromu C. Z drugiej strony istniej biaka
antyapoptotyczne (na przykad Bcl-2), ktre hamuj
aktywno biaek proapoptotycznych.
Cytostatyki (na przykad uorouracyl) mog rwnie w ten sposb wywoa mier komrki, ponie-
wa nastpuje wwczas zwikszenie wytwarzania

ligandu dla receptora CD95.
Morfologiczne zmiany w wyniku apoptozy polegaj na powstaniu skurczonych kuleczkowatych komrek z wywinit bon komrkow. Nici rusztowania cytoplazmy ulegaj agregacji, a jdro komrkowe
fragmentacji. Pod wpywem dziaania DNAzy aktywowanej kaspaz (CAD) powstaj fragmenty DNA
o okrelonej wielkoci (n 200 par zasad), ktre
w elektroforezie elowej przybieraj posta drabiny
(DNA-laddering). Fragmenty komrek tworz tzw.
ciaa apoptotyczne (zob. ryc. B 12-6).
Apoptoza zachodzi w wielu miejscach organizmu
w warunkach zjologicznych, na przykad podczas
uszkadzania enterocytw w przewodzie pokarmowym lub podczas selekcji komrek immunokompe-
2010-01-07 22:15:44
tentnych. Jednak w przypadku wielu chorb (choroby

z autoimmunoagresji, choroby o podou reumatycznym, niewydolnoci serca) uszkodzona czynno
apoptozy uwaana jest za czynnik przyczynowy lub
co najmniej za czynnik modulujcy. W przypadku
chorb nowotworowych zdolno komrek nowotworowych do apoptozy jest czsto w znacznym
stopniu ograniczona. Za przyczyn uznaje si opisan
w wielu nowotworach zwikszon ekspresj biaka
antyapoptotycznego (np. Bcl-2).
951
Terapeutyczny wpyw apoptozy jest zagadnieniem stanowicym ciekawy obszar badawczy, ktrego wyniki mog
prawdopodobnie doprowadzi do powstania nowych strategii leczenia.
kadej replikacji DNA telomery ulegaj skrceniu.

Krytyczne skrcenie uniemoliwia podzia komrki
i postarzaa komrka z krtkimi telomerami umiera
podczas prby odnowionego podziau. W ciekawy
jednak sposb, poprzez kompleks biako/RNA z aktywnoci odwrconej transkryptazy, tak zwanej telomerazy, telomery mog utrzyma swoj stabiln
dugo, co powoduje zniesienie procesu starzenia si
komrki. W zdrowych rnicujcych si komrkach
nie stwierdza si zazwyczaj telomerazy. Wykazano
j natomiast w wielu nowotworach, intensywnie proliferujcych tkankach oraz w szybko dzielcych si
komrkach zarodka. Jej obecno powoduje prawdopodobnie niemiertelno komrek nowotworowych.
Telomery i telomeraza. Przyczyn zmniejszonej

apoptozy i w zwizku z tym niemiertelnoci komrek nowotworowych moe ponadto by zwikszona aktywno telomerazy. Zakoczenia (kaptury)
chromosomw skadaj si ze swoistych sekwencji
DNA, zwanych telomerami, z powtrzon okoo
1000-krotnie kolejnoci zasad TTAGGG. Podczas
Angiogeneza. Niezbdnym czynnikiem warunkujcym wzrost nowotworw jest odpowiednie ich zaopatrzenie w tlen, ktre jest moliwe tylko wtedy,
gdy nowotwr zosta odpowiednio unaczyniony (zob.
ryc. B 12-7). Nowotwory nie mog tworzy naczy
krwiononych, dlatego musz spowodowa tworzenie naczy (angiogenez), biorc za podstaw tkank
aktywatory
inhibitory
naczynie krwionone
czynniki wzrostu
(VEGF naczyniowo-rdbonkowy czynnik
wzrostu,
FGF czynnik wzrostu
fibroblastw)
cytokiny
komrka
nowotworowa
angiostatyna,
endostatyna
Chemioterapia
nowotworw zoliwych
B 12
klon
komrkowy
angiogeneza
biaka macierzy
(laminina, fibryna)
nowotwr pierwotny
metaloproteinazy macierzy
przerzut
Ryc. 12-7. Fizjologiczne aktywatory i inhibitory angiogenezy.
2010-01-07 22:15:45
952
promieniowanie, wirusy,
substancje chemiczne
czynniki dziedziczne (mutacje)
nabyte mutacje
zmieniona ekspresja genw
zmieniona ekspresja
lub mutacja genw
supresorowych nowotworu (np. p53)
przeksztacanie si protoonkogenu
w onkogen (zob. ryc. B 12-3)
utrata zdolnoci naprawczych

oraz indukcja apoptozy
zmieniona proliferacja komrek
utrata zdolnoci kontroli cyklu komrkowego

z niekontrolowan proliferacj i rozwojem nowotworu
inwazyjny rozwj nowotworu,

angiogeneza, przerzutowanie
Ryc. B 12-8. Sekwencja procesw podczas powstawania nowotworw.
czn (stroma). Gwn rol w tym procesie odgrywa rodzina naczyniowych rdbonkowych czynnikw
wzrostu (vascular endothelial growthfactor VEGF)
i ich receptorw. W przypadku niedoboru tlenu wytwarzany jest czynnik indukowany hipoksj (HIF-1),
ktry aktywuje VEGF. Nastpnymi aktywnymi naczyniowymi czynnikami wzrostu s angiopoetyny,
ktrych aktywacja odbywa si poprzez kinaz tyrozynow receptorw rdbonkowych.
Oprcz wymienionych czynnikw wyzwalajcych
angiogenez, opisano rwnie substancje hamujce
angiogenez (angiostatyn i endostatyn).
Hamowanie angiogenezy jest kolejn dyskutowan moliwoci terapeutyczn w chorobach nowotworowych.
Tworzenie nowych naczy, poza tkank nowotworow,
bywa rzadko obserwowane; ponadto, wedug obecnego
stanu wiedzy, komrki rdbonka naczy nie wytwarzaj
opornoci wobec lekw przeciwnowotworowych. W badaniach klinicznych wykazano istnienie wielu substancji hamujcych angiogenez, spord ktrych interesujcy okaza
si talidomid. Antyangiogeneza spowodowana talidomidem pozwolia na wyjanienie przyczyny teratogennoci tej
substancji, gdy stwierdzono, e embriopatia spowodowana
talidomidem (dysmelia) jest nastpstwem zahamowania
rozwoju koczyn z powodu upoledzenia tworzenia w nich
nowych naczy krwiononych.
Powstawanie nowotworw. Ze wzgldu na liczne

mechanizmy kontroli i sterowania komrkow przemian materii, w komrce musi zaj wicej ni jedna zmiana, aby rozwin si nowotwr (zob. ryc. B
12-8). Zjawisko to stwierdza si przede wszystkim
wtedy, gdy ju podczas porodu okrelony gen jest nieobecny lub niezdolny do podjcia odpowiedniej czynnoci. U takich pacjentw nowotwory obserwuje si
czsto we wczesnym dziecistwie (np. siatkwczak)
lub w przypadku znacznego obcienia rodzinnego.
Pod tym wzgldem istotnym warunkiem jest istnienie
komrek homozygotycznych w aspekcie ich czynnoci supresorowej na proces nowotworowy.
Oprcz ju wspomnianych przyczyn endogennych znaczenie maj rwnie egzogenne czynniki
szkodliwe. Predyspozycja dziedziczna czsto wspistnieje z uszkodzeniem czynnoci immunologicznych w zwizku z brakiem enzymu naprawy DNA
(np. w xeroderma pigmentosum), pacjenci w wikszoci umieraj ju w rednim wieku z powodu licznych nowotworw.
W niektrych nowotworach ich rozrost jest przyspieszany przez hormony (np. w raku piersi przez estrogeny, w raku gruczou krokowego przez androgeny).
Mog one potgowa prawdopodobiestwo wystpie-
2010-01-07 22:15:45
nia bdu w zakresie podziau komrki i w zwizku

z tym przyspiesza rozrost. Istniej take hormony
pozbawione dziaania wyzwalajcego nowotwr.
Do egzogennych przyczyn powstania nowotworu
zalicza si przede wszystkim:
promienie jonizujce i wiato UV,
chemiczne karcynogeny (z epidemiologicznego
punktu widzenia szczeglnie istotne s skadniki
dymu tytoniowego),
wirusy onkogenne.
Chemiczna karcynogeneza zostaa omwiona w rozdz.
C 3.16.
Rodzaje nowotworw zoliwych. Z patologicznego punktu widzenia oprcz nowotworw zoliwych
ukadu nerwowego rozrnia si nastpujce nowotwory ze wzgldu na ich pochodzenie:
mezenchymalne,
953
dowisku. W przebiegu tego procesu komrki nowotworowe

musz pokonywa wiele barier biologicznych. Przejcia te
uatwiaj enzymy proteolityczne, wrd ktrych szczeglnie istotn rol odgrywa grupa metaloproteinaz macierzy
zewntrzkomrkowej (MMP). Dotychczas zidentykowano okoo 20 takich biaek zawierajcych cynk (m.in.
laminin, entaktyn, proteoglikany, glikozoaminoglikany), ktre s zdolne do rozkadu czci skadowych bony
komrkowej. MMP ponadto prawdopodobnie bior udzia
w procesie angiogenezy. Ekspresja MMP w nowotworach
i tkankach znajdujcych si w pobliu nowotworu sprzyja w istotny sposb powstawaniu przerzutw. W zwizku
z tym rozwijaj si poszukiwania inhibitorw MMP jako
lekw przeciwnowotworowych. Jednake rozlege badania
kliniczne inhibitora MMP marimastatu nie przyniosy
w tym kierunku przekonujcych wynikw.
Nastpne biako biorce udzia w tworzeniu przerzutw to wspomniany ju czynnik -transformujcy wzrost
(TGF-), ktry oprcz kontroli cyklu komrkowego (zatrzymanie komrek w fazie-G1) i przyspieszaniu procesu
angiogenezy bierze istotny udzia w tworzeniu zewntrzkomrkowych biaek macierzy. Wiele nowotworw wykazuje
defekty w przewodzeniu sygnaw przez TGF-. Komrki
nowotworowe w zwizku z tym reaguj zwikszonym
uwalnianiem tego czynnika, ktry poprzez zwikszenie
adhezji komrek oraz proteolizy przyspiesza proces tworzenia przerzutw.
nabonkowe.
Zoliwe nowotwory pochodzenia mezenchymalnego
okrelane s jako misaki sarkoma, natomiast zoliwe nowotwory nabonkowe okrelane s jako raki
carcinoma.
Dysplazje s to zmiany tkanek, z ktrych na pewno
(dysplazja obligatoryjna) lub prawdopodobnie (dysplazja fakultatywna) rozwin si nowotwory zoliwe.
W pewnych przypadkach jeszcze przed faz realizacji daje
si histologicznie rozpozna objawy nowotworu. W carcinoma in situ nie ujawnia si jeszcze przerwanie bony
podstawowej oraz nie wystpuje zoliwy wzrost. Takie
zjawisko nastpuje na przykad w przypadku nowotworw
szyjki macicy, w ktrych wczesne rozpoznanie ma decydujce znaczenie.
Tworzenie przerzutw. Bardzo czsto pacjenci

umieraj nie z powodu nowotworu pierwotnego, lecz
z powodu przerzutw. Wynika to std, e komrki
nowotworowe oderwane od pierwotnej masy guza s
transportowane z krwi lub limf, po czym wnikaj
do innych narzdw.
W odniesieniu do wikszoci nowotworw tworzenie przerzutw odbywa si wedug jednolitego schematu. Z tkanki
nowotworowej nastpuje przenikanie komrek nowotworowych (intrawazacja) do naczy krwiononych lub limfatycznych, nastpnie transport przez ukad limfatyczny lub
ukad krenia krwi oraz przenikanie tych komrek z naczy na zewntrz do otaczajcych tkanek (ekstrawazacja),
ktre mog znajdowa si daleko od pierwotnego nowotworu i w kocu dochodzi do wzrostu nowotworu w nowym ro-
Postpowanie terapeutyczne w nowotworach

zoliwych. Nowotwr moe zosta zniszczony lub
mona zahamowa jego wzrost. Nie udao si dotd
osign odwracalnej przemiany komrek nowotworowych w komrki prawidowe. Poniewa kade leczenie nowotworu obcione jest w znacznym
stopniu dziaaniami niepodanymi, po rozpoznaniu
zoliwej choroby nowotworowej naley dokona
starannej i rozwanej analizy korzyci wzgldem
ryzyka w odniesieniu do przyjtego postpowania.
Naley bra pod uwag:
Chemioterapia
nowotworw zoliwych
B 12
oczekiwan pozosta dugo przeycia pacjentw,

rodzaj i stadium nowotworu (typ, objto, stopie
zrnicowania komrek), ktre okrelaj szybko
wzrostu i oczekiwane dolegliwoci,
skuteczno i znoszenie (wpyw na jako ycia)
terapii.
Dlatego w nowotworach u dzieci (biorc pod uwag
odpowiednie rokowanie) naley przeprowadzi terapi
agresywn, natomiast u osb starszych z odpowiednio
krtszym czasem przeycia terapi mniej obciajc.
Obecne moliwoci leczenia nowotworw narzdowych obejmuj chirurgiczne usunicie guza, napromienianie i chemioterapi. Wszystkie trzy sposoby postpowania mog wywoa powane dziaania
niepodane, a ponadto s mao wybircze, mao
swoiste. Podczas chirurgicznego cakowitego usunicia nowotworu czsto dochodzi do znacznego stop-
2010-01-07 22:15:46
954
nia uszkodzenia zdrowych tkanek. Napromienianie

obejmuje okoliczne powierzchnie i w nastpstwie
tego uszkadza zdrowe tkanki. Cytostatyki wykazuj
dziaanie nieswoiste, unicestwiaj zarwno komrki
nowotworowe, jak i zdrowe, przynoszc dotkliwe
dziaania niepodane. Powszechnie wiadomo, e
chemioterapia niszczy komrki szybko dzielce si,
takie jak szpik kostny (aplazja), bona luzowa jelit (mucositis), komrki wosw (alopecja). Oprcz
tego wystpuj uszkodzenie narzdw eliminujcych
(wtroba, nerki) oraz charakterystyczne dziaania
niepodane swoiste dla okrelonej grupy substancji,
np. neuropatia wywoana przez alkaloidy barwinka,
niewydolno serca przez antracykliny, ototoksyczno przez pochodne platyny.
Najlepsz terapi nowotworw wieku dorosego
jest (jeli to moliwe) jak najwczeniejszy zabieg chirurgiczny. Chemioterapia i napromienianie maj w tych
przypadkach tylko charakter paliatywny. Szczeglnie
chemiowraliwe nowotwory, takie jak nowotwory
komrek zarodkowych, niektre misaki wieku dorosego, blastozy czy ostra biaaczka limfatyczna wieku
dziecicego, s czsto w stadiach postpujcych uleczalne za pomoc samej chemioterapii lub skojarzonej
strategii leczenia. Istotne ograniczenie stanowi wtrna
oporno na cytostatyki (zob. poniej), ktrej szczegowe przyczyny nadal nie s znane.
Oporno. Stwierdza si rne przyczyny niewraliwoci komrek nowotworowych na okrelony cytostatyk. Do czynnikw niezwizanych z tem komrkowym nale:
schemat zastosowany w niewaciwym czasie (zwaszcza przez podanie cytostatykw swoistych dla fazy
o krtkim biologicznym okresie ptrwania),
niewystarczajce stenie w miejscu dziaania
w nastpstwie niedostatecznego przepywu krwi
przez nowotwory narzdowe,
niewaciwe kojarzenie cytostatykw, ktre osabiaj swoje dziaanie (np. asparaginaza i metotreksat),
wytwarzanie przeciwcia inaktywujcych (np. przeciwko asparaginazie).
Na tle komrkowym mog powstawa m.in.:
selekcja pierwotnie opornych komrek nowotworowych,
mutacja komrek nowotworowych prowadzca
do niepowodzenia pierwotnie skutecznej terapii.
Przyczynami tego mog by:
zmniejszenie aktywnego transportu substancji
czynnej do komrek nowotworowych,
aktywny transport substancji czynnej z komrki nowotworowej na zewntrz na skutek zwikszonego

wytwarzania P-glikoproteiny (P-gp), najczstszej
przyczyny opornoci wielolekowej w wyselekcjonowanych liniach komrkowych,
enzymatyczna inaktywacja cytostatyku w komrce
nowotworowej (np. poprzez S-transferaz glutationow) albo jego zmniejszona bioaktywacja,
jakociowe i ilociowe zmiany struktur docelowych: tworzenie czsteczek docelowych, ktre
s zdolne do odrnienia zjologicznej substancji
od antymetabolitu (przyczyna opornoci na metotreksat), zwikszona synteza czsteczek docelowych (np. syntetazy tymidylanowej lub reduktazy
dihydrofolianowej) poprzez amplikacj genw
oraz zmniejszone wytwarzanie czsteczek docelowych (np. topoizomerazy II),
zwikszona ekspresja biaka antyapoptotycznego,
wystpienie innego szlaku biosyntezy, ktry jest niedostpny dla dziaania cytostatyku,
nasilona naprawa DNA (wane podczas stosowania lekw alkilujcych).
W celu przeamania opornoci prbuje si stosowa:
kojarzenie (czenie) metod chemioterapeutycznych,
chirurgicznych i radiologicznych (napromieniania),
miejscowe podawanie duych dawek substancji
czynnych (zob. poniej),
czenie cytostatykw o rnych punktach uchwytu (polichemioterapia, zob. poniej).
Jednake rozwj opornoci na cytostatyki stanowi
nadal doniosy problem ograniczajcy efekty terapii.
Rodzaje chemioterapii nowotworw. Podobnie jak
w odniesieniu do zabiegu chirurgicznego czy napromieniania, w odniesieniu do chemioterapii naley
rozrni:
terapi podstawow, ktrej celem jest wyleczenie,
terapi paliatywn, ktrej celem jest (jedynie) zagodzenie dolegliwoci i/lub nieznaczne przeduenie ycia.
Wyleczenie, to znaczy zniszczenie wszystkich zdegenerowanych komrek, moliwe jest tylko w niewielkiej liczbie nowotworw zoliwych, takich jak
nowotwory zarodkowe wieku dziecicego, choniaki,
ostra biaaczka limfatyczna, ziarnica zoliwa, nowotwory jdra oraz od pewnego czasu kostniakomisaki. Wikszo nowotworw narzdowych, np. rak
2010-01-07 22:15:46
Jeeli leczenie nowotworu polega nie tylko na stosowaniu cytostatykw, ale take na zastosowaniu
zabiegu chirurgicznego lub napromieniania, mona
nastpnie zastosowa terapi lekami jako chemioterapi:
adjuwantow lub
neoadjuwantow.
W terapii adjuwantowej po zakoczeniu zabiegu

chirurgicznego lub napromieniania wczane s cytostatyki w celu zniszczenia mikroprzerzutw i resztek nowotworu. Chemioterapia neoadjuwantowa ma
na celu uszkodzenie nowotworu i zmniejszenie masy
nowotworowej przed zabiegiem chirurgicznym albo
napromienianiem.
W odniesieniu do sposobu zastosowania takiej terapii rozrnia si ponadto
leczenie systemowe,
miejscow dottnicz perfuzj tkanek nowotworowych,
terapi miejscow przy rakach skry.
Wiele cytostatykw dziaa swoicie (w zalenoci
od rodzaju zwizku) wybirczo na okrelone fazy
cyklu komrkowego i powoduje odsetkow zmian
rozdziau faz cyklu, np. zatrzymanie komrek w fazie
G1 lub w fazie G2. W zwizku z tym rozrnia si
cytostatyki:
swoiste dla fazy (zalene od fazy), to znaczy dziaajce tylko na jedn okrelon faz cyklu,
nieswoiste dla fazy.
Na przykad kolchicyna i alkaloidy barwinka (zob.
niej) dziaaj tylko na faz mitozy (substancje hamujce mitoz), natomiast leki alkilujce dziaaj
na wszystkie fazy cyklu. Komrki znajdujce si w puli
fazy G0 s niewraliwe lub tylko mao wraliwe na cytostatyki. Dotychczas nie udaje si za pomoc lekw
przeprowadzi komrki z fazy G0 do fazy G1, mona
jednak przynajmniej czciowo poprzez podanie substancji hamujcych mitoz spowodowa przejciowe
zahamowanie komrek w fazie mitozy, a nastpnie
jednoczesne dotarcie do okrelonej fazy cyklu wikszej liczby komrek (tzw. synchronizacja).
Chemioterapia
nowotworw zoliwych
oskrzeli, trzustki, piersi, jajnika, jest dostpna tylko

dla terapii paliatywnej. Niejednokrotnie przeszkod
w wyleczeniu stanowi rozwj opornoci komrek nowotworowych w czasie terapii lub wystpienie cikich, ograniczajcych dawkowanie, objaww niepodanych. W takiej sytuacji nastpuje nieodwracalne
uszkodzenie tylko czci komrek nowotworowych,
dziki czemu moliwe jest osignicie jedynie klinicznej dugotrwaej remisji do czasu zwikszenia
liczby innych komrek nowotworowych, co prowadzi do nawrotu choroby. Dziki przejciowej remisji
choroby nowotworowej udaje si jednak zmniejszy
dolegliwoci, poprawi jako ycia i wyduy czas
przeycia.
Moliwo zwikszenia skutecznoci dziaania bez
rwnolegego nasilenia znacznej toksycznoci polega
na przerywanym podawaniu cytostatykw. Czas odnowy uszkodzonych przez cytostatyki prawidowych
tkanek (np. szpiku kostnego lub nabonka jelitowego)
jest krtszy ni komrek nowotworowych. Dziki
temu po odpowiedniej przerwie w terapii prawidowe
tkanki, w przeciwiestwie do nowotworu, wykazuj
znw gotowo do odnowy.
Obecnie mona ponadto ograniczy istotne dziaanie niepodane chemioterapii, jakim jest neutropenia, przez podanie czynnikw stymulujcych kolonie
granulocytw na zakoczenie cyklu terapeutycznego.
Pozwala to, wobec mniejszego ryzyka cikich zakae, na zastosowanie cytostatykw w wikszych
dawkach.
955
B 12
Tabela B 12-2. Grupy substancji i mechanizmy dziaania cytostatykw (przykady)

Grupa substancji
Mechanizm dziaania
Przykady
antymetabolity
hamowanie syntezy wanych skadnikw ustrojowych
6-merkaptopuryna, metotreksat
leki alkilujce
interkalacja DNA
cyklofosfamid, cisplatyna, doksorubicyna
inhibitory topoizomerazy
hamowanie replikacji DNA
etopozyd
enzymy
rozkad wanych substancji
asparaginaza (letrozol)
antagonici hormonw
zahamowanie wzrostu zalenego od hormonw
inhibitory mitozy
zahamowanie czynnoci mikrotubuli
tamoksyfen, inhibitory aromatazy

alkaloidy barwinka (winblastyna), taksany
(docetaksel)
2010-01-07 22:15:46
956
Nastpna moliwo odpowiedniego zastosowania cytostatykw w leczeniu nowotworw polega

na uwzgldnieniu znajdujcego si u podoa ich dziaania zrnicowanego punktu uchwytu w procesie
podziau komrek (zob. tab. B 12-2). Odpowiednio
do tego rozrnia si:
antymetabolity (substancje hamujce syntez nukleotydw i DNA),
leki alkilujce,
substancje hamujce aktywno topoizomerazy
(uszkodzenie DNA),
substancje hamujce mitoz,
hormony,
przeciwciaa blokujce receptory,
inhibitory specycznych dla nowotworu drg transdukcji sygnau (inhibitory kinaz).
do wszystkich grup substancji z wyjtkiem hormonw.

Cytostatyki wykazuj szczeglnie silne dziaania
niepodane na tkanki o duej intensywnoci proliferacji (tzw. tkanki wymienne). W nastpstwie tego
uszkodzenia dochodzi do leuko- i trombocytopenii
oraz do zmniejszenia liczby krwinek czerwonych,
a w zwizku z tym do osabienia obrony immunologicznej, zwikszonej skonnoci do krwawie,
niedokrwistoci. Ponadto wystpuj zaburzenia
czynnoci odka i jelit na skutek uszkodzenia
ich bony luzowej. Objawiaj si one wymiotami,
utrat aknienia, dolegliwociami w nadbrzuszu, zaburzeniami wchaniania i biegunk. Kolejnym czsto wystpujcym objawem jest wypadanie wosw.
Uszkodzenie wtroby moe spowodowa rozrost
tkanki cznej w miszu wtrobowym (zwknienie, marsko wtroby).
Naley rwnie bra pod uwag:
Polichemioterapia. Leczenie cytostatykami odbywa si przede wszystkim przy zastosowaniu kombinacji kilku substancji czynnych. Moe ono by
prowadzone, na podstawie wyej przedstawionych
podstaw, kolejno (sekwencyjna terapia kojarzona) lub cznie (jednoczesna terapia kojarzona).
Kojarzona terapia nowotworw ma zdecydowan
zalet, poniewa opnia wytworzenie si opornoci
komrek nowotworowych, wykazuje synergistyczne
nasilenie dziaania bez niebezpiecznych dziaa niepodanych.
Postp w dziedzinie chemioterapii nowotworw
zoliwych polega w duej mierze na poznaniu powyszych faktw. Jeeli obecnie udaje si wyleczy
np. ostr limfatyczn biaaczk u dzieci, a w przypadku
innych chorb nowotworowych uzyska dugotrwae
remisje, naley to przypisa przede wszystkim rozwojowi schematw leczniczych z jednoczesnym lub sekwencyjnym zastosowaniem kilku cytostatykw.
Dziaania niepodane cytostatykw. Znaczna
toksyczno cytostatykw jest nieuchronnym nastpstwem zaatakowania okrelonych struktur, co prowadzi do uszkodzenia wanych czynnoci yciowych
organizmu. Zjawiska te s podobne w odniesieniu
zwikszone niebezpieczestwo zakae spowodowane dziaaniem immunosupresyjnym,

hiperurykemi jako nastpstwo cytolizy i zwikszonego rozpadu zwizkw purynowych.
Przy rozwaaniu stosunku korzyci do ryzyka naley ponadto wzi pod uwag, jak ju wspomniano, e po leczeniu wieloma cytostatykami znacznie
wzrasta niebezpieczestwo wystpienia wtrnych
narzdowych nowotworw zoliwych albo wtrnej
biaaczki.
Przeciwwskazania do stosowania cytostatykw.
Cytostatykw nie naley stosowa w pierwszym
trymestrze ciy z powodu ich dziaania mutagennego, teratogennego i embriotoksycznego. W razie
koniecznoci ich stosowania naley rozway przerwanie ciy. Cigle jednak opisywane s przypadki,
w ktrych podawanie cytostatykw kobietom w ciy nie powodowao szkodliwych nastpstw u dziecka. Rozstrzyganie zatem o stosowaniu cytostatykw
u kobiet w ciy musi by rozpatrywane indywidualnie. U dzieci, ktrych rodzice byli leczeni wczeniej
cytostatykami, nie wykazano zwikszonej skonnoci
do powstawania znieksztace.
2010-01-07 22:15:46
Antymetabolity
957
12.1. Antymetabolity
Antymetabolity wypieraj naturalne jednostki budulcowe przemiany materii (metabolity) i powoduj
tworzenie niewydolnych czynnociowo makroczsteczek lub blokuj aktywno enzymw poprzez tworzenie pocze kompleksowych. W obu przypadkach
dochodzi do zaburzenia przemiany materii i uszkodzenia podziau komrek. Dziaanie ich jest w znacznym stopniu nieswoiste, to znaczy, e przemiana
materii wszystkich szybko dzielcych si komrek
zostaje zakcona w podobny sposb.
N
N
H2N
NH
N
N
R1
COOH
R2
R2
OH
kwas foliowy
NH2
CH3
metotreksat
Synteza antagonistw kwasu foliowego polega na nieznacznym chemicznym przeksztaceniu kwasu foliowego, dziki czemu uzyskuje si zwizki o znacznie
wikszym od kwasu foliowego powinowactwie do reduktazy dihydrofolianowej, co uniemoliwia przeniesienie czsteczek wgla na jednostki budulcowe
kwasw nukleinowych. Nastpstwem tego jest upoledzenie syntezy kwasw nukleinowych.
Metotreksat jest antagonist kwasu foliowego.
Substancja ta samodzielnie lub za porednictwem
poliglutaminianw (utworzonych z udziaem enzymu
syntetazy poliglutaminianowej), ktre zatrzymuj si
wewntrz komrek (tzw. trapping), hamuje aktywno reduktazy dihydrofolianowej lub syntetazy tymidylanowej.
Metotreksat stosowany jest gwnie w ostrej biaaczce, choniakach, naboniaku kosmwkowym,
misakach i w rakach rnych narzdw. Podawany
jest w dawkach 4080 mg/m2 powierzcni ciaa doylnie (lub dominiowo), a take doustnie z przerwami
siedmio- lub czternastodniowymi. W maych dawkach (7,5 mg jeden raz w tygodniu) jego stosowanie
jest wskazane ponadto w chorobach o podou autoimmunologicznym, zwaszcza w cikim reumatoidalnym zapaleniu staww, a take w cikiej, opornej
na inne leki, postaci uszczycy.
Dawkowanie leku zaley w duej mierze od rodzaju schematu leczniczego. Stosowanie duych dawek
(> 100 mg/dob) zwizane jest ze specycznym dziaaniem metotreksatu. Lek ten pocztkowo niszczy
komrki nowotworowe, a dopiero pniej inne komrki organizmu. Dlatego moliwa staje si ochrona
przed zniszczeniem prawidowych komrek dziki
podaniu w odpowiednim czasie antidotum folinianu wapnia (tzw. citrovorum-factor-rescue). Ustalenie
R1
COOH
dawki i czasu podania folinianu wapnia powinno si

opiera na pomiarze stenia metotreksatu w surowicy. Podczas jednoczesnego stosowania doustnych
lekw hamujcych krzepnicie naley kontrolowa
parametry krzepnicia krwi. U pacjentw z niewydolnoci nerek naley indywidualnie dostosowa
dawk metotreksatu na podstawie terapeutycznego
monitorowania leku.
Chemioterapia
nowotworw zoliwych
12.1.1.
Silne przeciwnowotworowe dziaanie metotreksatu podawanego w duych dawkach polega prawdopodobnie

na tym, e metotreksat w duym steniu wewntrzkomrkowym moe pokona rozwj opornoci reduktazy dihydrofolianowej na mae dawki leku.
B 12
Do najistotniejszych dziaa niepodanych wystpujcych podczas leczenia metotreksatem nale

supresja szpiku i uszkodzenie bony luzowej przewodu pokarmowego. Przy jednoczesnym stosowaniu
doustnych lekw przeciwzakaeniowych naley kontrolowa parametry krzepliwoci krwi.
Pemetreksed jest kolejnym antagonist kwasu foliowego, ktry blokuje zarwno syntaz tymidylanow,
jak i reduktaz dihydrofolianow oraz formylotransferaz rybonukleotydu glicynamidowego, hamujc w ten
HN
HN
NH
H2N
COOH
O
O
COOH
pemetreksed
2010-01-07 22:15:46
958
Antymetabolity
sposb biosyntez tymidyny i nukleotydw purynowych zalen od folanw. Transport pemetreksedu

do wntrza komrek odbywa si z udziaem nonikw.
W komrkach jest przeksztacany w poliglutaminiany
przez enzym syntaz folilopoliglutaminianow. Okres
ptrwania wynosi 3,5 godziny, a 7090% dawki
jest eliminowane przez nerki w postaci niezmienionej.
Jednoczesne podanie cisplatyny nie wpywa na farmakokinetyk pemetreksedu.
Wskazaniem do stosowania pemetreksedu jest terapia niedrobnokomrkowego raka puc w stadium
miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami oraz,
w poczeniu z cisplatyn, terapia pierwotnego midzyboniaka opucnej (pojedyncza dawka wynosi
500 mg/m2 powierzchni ciaa jako wlew doylny
przez 10 minut).
12.1.2. Antagonici zasad purynowych

i pirymidynowych
Do analogw puryn nale kladrybina, udarabina,
merkaptopuryna, tioguanina i pentostatyna. Do analogw pirymidyn nale uorouracyl, cytarabina
i gemcytabina. Analogi pirymidyn mona nastpnie
podzieli na uoropirymidyny (uorouracyl) i cytydyny (cytarabina i gemcytabina). Dalszy podzia
jest moliwy wedug wsplnego mechanizmu dziaania. Tak wic, na przykad kladrybina, udarabina
i gemcytabina s najpierw metabolizowane do trifosforanw. Trifosforany nukleotydw s potrzebne
dla polimerazy DNA jako substraty do syntezy DNA.
Wbudowanie faszywego substratu prowadzi do zahamowania replikacji.
Kladrybina (2-chloro-2-deoksyadenozyna) jest chlorowan substancj analogow deoksyadenozyny o duej swoistoci dla komrek limfoidalnych.
Ta oporna na deaminaz adenozyny substancja kumuluje si wewntrzkomrkowo pod postaci trifosforanu, dziaa jako faszywa jednostka budulcowa
DNA i hamuje aktywno enzymw naprawczych
DNA. Stosowana jest w dawkach 0,09 mg/kg m.c./

dzie doylnie przez 7 dni w biaaczce kosmatokomrkowej. Najwaniejszym dziaaniem niepodanym jest znacznego stopnia supresja szpiku.
Hiperurykemi, ktra moe by powikaniem rozpadu komrek biaaczkowych, naley leczy za pomoc
allopurinolu.
Fludarabina, uorowany analog wirusostatyku widarabiny, jest substancj hamujc aktywno polimerazy DNA lub reduktazy rybonukleotydowej. Lek
jest stosowany w dawce 25 mg/m2 p.c. na 24 godz.
w 30-minutowym wlewie przez 5 dni. Gwnym
wskazaniem do stosowania udarabiny jest przewleka biaaczka limfatyczna. Istotnym dziaaniem niepodanym jest supresja szpiku. Szczegln ostrono
naley zachowa u pacjentw uprzednio leczonych
zwizkami alkilujcymi. Fludarabina jest przeciwwskazana w przypadku niewydolnoci nerek.
Merkaptopuryna (6-merkaptouryna) jest analogiem
zarwno adeniny, jak i hipoksantyny (zastpienie grupy NH2 adeniny lub grupy OH hipoksantyny przez
wasn grup SH). Dziaa ona jako kompetycyjny
inhibitor biosyntezy puryn po przeksztaceniu w wewntrzkomrkow posta czynn rybonukleotyd 6merkaptopuryny. Poprzez zahamowanie aktywnoci
rnych enzymw, a take syntetazy adenylobursztynianu oraz fosforybozylopirofosfatamidotransferazy
zostaje zahamowana synteza DNA i RNA. Nastpnie
merkaptopuryna ulega w 30% wbudowaniu do DNA
w postaci faszywego nukleotydu. Biodostpno
merkaptopuryny waha si midzy 5 a 37%, poniewa ulega metylacji i inaktywacji za pomoc metylotransferazy tiopurynowej. W odniesieniu do aktywnoci tego enzymu istnieje genetycznie uwarunkowany polimorzm. Do 10% pacjentw jest heterozygotami i wykazuje znacznie zredukowan aktywno
enzymu, co przy stosowaniu leku w standardowych
dawkach (100 mg/m2 p.c. na 24 godz. doustnie) moe
prowadzi do znacznej toksycznoci. Przed rozpoczciem terapii merkaptopuryn naley wic oznaczy
NH2
N
O
HOH2C
HO
kladrybina
N
N
HO
NH2
Cl
HOH2C
HO
OH
fludarabina
N
N
HOH2C
NH
N
HO
pentostatyna
2010-01-07 22:15:47
Antymetabolity
fenotyp chorego. Gwnym wskazaniem do stosowania leku jest ostra biaaczka.

Allopurinol, hamujcy aktywno oksydazy ksantynowej i czsto stosowany podczas terapii cytostatykami w celu zwalczania wtrnej hiperurykemii, hamuje rwnie rozpad merkaptopuryny do nieczynnej
postaci i moe zwikszy jej toksyczno. Dlatego
podczas jednoczesnego stosowania obu substancji
naley zmniejszy dawk merkaptopuryny.
Pentostatyna jest analogiem hipoksantyny poszerzonym w szecioczonowym piercieniu puryny o jeden

atom wgla. Pentostatyna hamuje szczeglnie du
aktywno deaminazy adenozynowej w tkance ukadu chonnego, zwaszcza w komrkach T. W zwizku
z tym wystpuje zwikszenie iloci deoksyadenozynotrifosforanu (dATP), ktry poprzez wzajemne oddziaywanie z reduktaz rybonukleotydow
blokuje syntez DNA. Okres ptrwania wynosi od
6 do 10 godzin. 90% dawki eliminowane jest przez
nerki jako substancja wyjciowa lub metabolity.
Pentostatyna wykazuje du skuteczno w leczeniu
biaaczki kosmatokomrkowej. Stosowana jest rwnie w przewlekej biaaczce limfatycznej.
Lek jest podawany w odstpach dwutygodniowych
w dawce 4 mg/m2 p.c. w powolnym wlewie doylnym, jednoczenie naley pamita o wystarczajco
HO
HOH2C
N
N
N
HN
R1
N
R1
R2
NH2
adenina
OH
hipoksantyna
SH
merkaptouryna
NH2
SH
tioguanina
duym nawodnieniu chorego (ilo wydalanego moczu powinna wynosi co najmniej 2 litry na dob).
Fluorouracyl jest antagonist uracylu bd tyminy; uorouracyl po przeksztaceniu w monofosforan
5-uorodeoksyurydyny hamuje aktywno syntetazy tymidylanowej i w zwizku z tym hamuje take
metylacj monofosforanu deoksyurydyny do monofosforanu tymidyny. Prowadzi to do zahamowania
syntezy DNA (i mierci komrki). Ponadto monofosforan 5-uorodeoksyurydyny zostaje wbudowany jako faszywa jednostka budulcowa do RNA.
Fluorouracyl jest inaktywowany przez dehydrogenaz dihydropirymidynow. Rwnie w odniesieniu
do aktywnoci tego enzymu istnieje genetycznie
uwarunkowana odmienno, co w niektrych przypadkach po podaniu dawek standardowych moe
wywoywa silne dziaania toksyczne. Okres ptrwania wynosi 620 minut, do 20% substancji ulega
eliminacji przez nerki w postaci niezmienionej. Lek,
oprcz podawania dosystemowego (500 mg/m2 p.c.
i.v. w dniach 15 co 4 tygodnie), moe by stosowany take dottniczo w celu miejscowego leczenia
nowotworw wtroby.
NH2
O
HOH2C
N
N
NH2
HOH2C
B 12
NH2
N
F
R
H
uracyl
CH3
tymina
fluorouracyl
OH
R2
Chemioterapia
nowotworw zoliwych
Tioguanina jest rwnie przeksztacana do rybonukleotydu i wykazuje dziaanie podobne do merkaptopuryny. T substancj take naley ostronie dawkowa
w przypadku niedoboru metylotransferazy tiopurynowej. Biodostpno wynosi 2030%, a okres ptrwania
59 godzin. Metabolizm tioguaniny odbywa si dwiema gwnymi drogami: przez metylacj do 2-amino-6-metylotiopuryny oraz dezaminacj do 2-hydroksy6-merkaptopuryny, a nastpnie oksydacj do kwasu
6-tiomoczowego. Lek ten nie powinien by stosowany w zespole Lesha-Nyhana (dziedziczne X-chromosomalne uszkodzenie przemiany kwasu moczowego
na podou zmniejszonej aktywnoci transferazy
fosforybozylo-hipoksantyno-guaninowej).
959
HO
OH
cytydyna
HO
OH
cytarabina
HO
F
gemcytabina
2010-01-07 22:15:47
960
Antymetabolity
Wskazaniem do stosowania uorouracylu jest rak

przeyku, odka, okrnicy, odbytnicy, wtroby,
trzustki, gowy, szyi, piersi, gruczou krokowego, pcherza moczowego. Najistotniejszym dziaaniem niepodanym jest zalena od dawki supresja szpiku.
Preparat uorouracylu przeznaczony jest do podawania miejscowego w popromiennym rogowaceniu,
jak rwnie w nieoperacyjnych nowotworach skry.
Tegafur/uracyl stosowany jest w w stosunku molowym l : 4. W kombinacji z folinianem wapnia ma
zastosowanie w leczeniu pierwszego rzutu raka jelita
grubego i odbytnicy.
O
O
NH
tegafur
Tegafur jest zwizkiem, z ktrego przy udziale

CYP2A6 powstaje 5-uorouracyl (5-FU). Uracyl hamuje rozkad 5-uorouracylu przez dehydrogenaz
dihydropirymidynow i zwiksza stenie leku w komrkach nowotworowych. Ponadto cytotoksyczno
5-FU wzmagana jest przez jednoczenie podawany
folinian wapnia.
Dawkowanie wynosi 300 mg/m2 tegafuru i 672
mg/m2 uracylu dziennie w kombinacji z 90 mg folinianu wapnia doustnie.
Dziaania niepodane s jakociowo podobne jak
po 5-FU, ale wystpuj znacznie rzadziej. Podobnie
jak przy stosowaniu 5-FU, zwikszone ryzyko tok-
O
H3C
HO
N
N
NH
F
OH
kapecytabina
(CH3) 4CH3
sycznoci istnieje u pacjentw z genetycznym niedoborem DPD.

Kapecytabina jest take prolekiem uorouracylu.
Po enzymatycznym odszczepieniu acucha bocznego w wtrobie przechodzi pod wpywem obecnej
w guzie fosforylazy tymidynowej w posta czynn
uorouracyl. Okres ptrwania wynosi okoo 40 minut. Eliminacja substancji odbywa si drog nerkow.
Lek stosowany jest w przerzutach raka jelita grubego;
w tym wypadku stwierdza si lepsz reakcj w porwnaniu z uorouracylem.
Podaje si 1250 mg/m2 2 razy dz. przez 14 dni,
po czym nastpuje 7-dniowa przerwa.
Cytarabina rni si od cytydyny tylko podstawieniem grupy hydroksylowej przy C-2 (ryboza jest podstawiona przez epimer arabinozy). Cytarabina zakca syntez DNA. Jest ona wbudowywana w fosforylowanej postaci w DNA i w ten sposb zakca
dalsz replikacj. Nastpnie hamuje (jako trifosforan)
aktywno polimerazy DNA.
Cytarabina jest szybko i prawie cakowicie metabolizowana przez dezaminaz cytydyny w wtrobie
oraz innych tkankach do nieaktywnych metabolitw uracylu. Kocowy biologiczny okres ptrwania
w osoczu wynosi od 10 do 200 minutami.
Cytarabina jest stosowana w pierwotnej i opornej
na inne leki ostrej biaaczce, a take w zaostrzeniu
blastycznym przewlekej biaaczki szpikowej.
Dawkowanie zaley od rodzaju biaaczki i od stadium terapii (np. 100200 mg/m2 p.c. na 24 godz.
we wlewie doylnym przez 57 dni w ramach terapii
indukcyjnej).
Jednoczesne podawanie digoksyny prowadzi do wyranego obnienia stenia cytarabiny w osoczu.
Gemcytabina jest rwnie analogiem pirymidyny,
ktry jest przeksztacany wewntrzkomrkowo do nukleotydu difosforanu i trifosforanu. Hamuje ona jako
fosforan gemcytabiny przeksztacenie fosforanu cytydyny w fosforan deoksycytydyny i w zwizku z tym
wbudowanie fosforanu deoksycytydyny do DNA.
Nastpnie dochodzi do zahamowania syntezy RNA
przez trifosforan gemcytabiny. Okres ptrwania wynosi 1,5 godziny. Mniej ni 10% substancji jest eliminowane drog nerkow w postaci niezmienionej.
Gwnym wskazaniem do stosowania gemcytabiny jest rak trzustki. Lek stosuje si w 30-minutowym
wlewie doylnym w dawce 1000 mg/m2 p.c. raz w tygodniu.
2010-01-07 22:15:47
961
12.2. Cytostatyki alkilujce

przeciwnowotworowego. Ze wzgldu jednak na wykazanie zbyt duej jego toksycznoci i trudnego zastosowania opracowano w pniejszym czasie syntez substancji
analogowej iperytu azotowego. W efekcie tych dziaa
na pocztku ustalono, e reaktywno iperytu azotowego zostaa obniona wskutek zmniejszenia zasadowoci
(wytworzenie N-tlenku lub acylacja), co w nastpstwie
zmniejszyo jego toksyczno.
Przez to pojcie rozumie si zdolne do reakcji (reaktywne), gwnie dwufunkcyjne cytostatyki, ktrych
nieswoiste fazowo dziaanie polega przede wszystkim na alkilacji kwasw nukleinowych. Po aktywacji
do kationw wglowych zwizki te oprcz reakcji
z biakami reaguj rwnie z guanin kwasw deoksyrybonukleinowych i powoduj liczne zmiany
DNA (poczenie nici DNA cross-link, tworzenie
wiza krzyowych, nieprawidowe czenie par zasad, rozszczepianie acucha DNA itd.). W wyniku
tego zostaj uniemoliwione reduplikacja kwasw
nukleinowych i podzia komrek.
Cl
iperyt
Cl
CH3
Cl
cyklofosfamid
Cl
Pochodne iperytu azotowego
Iperyt. Siarczek dichlorodietylowy po raz pierwszy zosta

uyty w czasie pierwszej wojny wiatowej jako gaz bojowy. W czasie autopsji polegych onierzy stwierdzono,
oprcz cikich objaww podranienia skry i drg oddechowych, znacznego stopnia uszkodzenia proliferujcych
tkanek, takich jak szpik kostny i narzdy ukadu limfatycznego. Na podstawie tych odkry wzito pod uwag
moliwo zastosowania iperytu jako chemioterapeutyku
Cytostatyki pochodne iperytu azotowego cechuj

si znacznie mniejsz toksycznoci od zwizku macierzystego wykazuj jedynie niewielkie dziaanie
miejscowo dranice i w zwizku z tym przewanie
s stosowane doustnie. W tab. B 12.2-1 zestawiono leki
bdce najwaniejszymi przedstawicielami tej grupy.
OH
O
Cl
NH
P
O N
Cl
P
O N
Cl
cyklofosfamid
NH
Cl
Cl
4-hydroksycyklofosfamid
P
O N
Cl
NH2
O N
Cl
N,N-bis(2-chloroetylo)-diamid
kwasu fosforowego
Cl
P
O N
Cl
4-okso-cyklofosfamid
COOH
NH2
aldofosfamid
B 12
NH
CHO
HO
Chemioterapia
nowotworw zoliwych
12.2.1.
Cl
Cl
P
O N
NH2
Cl
karboksyfosfamid
+
H2C
CHO
akroleina
Ryc. B 12.2-1. Biotransformacja cyklofosfamidu.
2010-01-07 22:15:48
962
Tabela B-12.2-1. Pochodne iperytu azotowego

Wzr
strukturalny
Cl
P
O N
P
O N
Cl
O
N
P
O N
H
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty
handlowe
Wskazania
Dawkowanie
cyklofosfamid
Endoksan
przewleka i ostra biaaczka

limfatyczna, ziarnica zoliwa,
choniak nieziarniczy, szpiczak
plazmocytowy, rak oskrzela,
piersi, jajnika
200300 mg
dziennie doylnie
lub doustnie
trofosfamid
Ixoten
podobne do
cyklofosfamidu
100 mg dziennie
doustnie
ifosfamid
Holoxan,
Macdafen
nowotwory jdra,
misak tkanek mikkich,
rak oskrzeli, piersi, jajnika,
szyjki macicy
5060 mg/kg m.c.

dziennie doylnie
przez 5 dni
melfalan
Alkeran
szpiczak plazmocytowy,
czerniak, nasieniak
rak piersi, jajnika
10 mg dziennie
doustnie przez
jeden tydzie;
1 mg/kg m.c.
doylnie
chlorambucyl
Leukeran
0,1 mg/kg m.c.

przewleka biaaczka
limfatyczna, ziarnica zoliwa, dziennie doustnie
choniaki, nasieniaki, rak piersi,
jajnika
NH
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
NH2
COOH
Cl
Cl
COOH
Cl
Cl
Szczeglne znaczenie maj l,3,2-oksazafosforyny

cyklofosfamid, ifosfamid i trofosfamid.
Cyklofosfamid jest najbardziej znan i jak dotd najczciej stosowan substancj tej grupy. Zwizek in vitro niemal nieczynny (prodrug) zostaje w organizmie
najpierw przeksztacony we waciw posta czynn.
W wtrobie za pomoc izoenzymu CYP2B6 nastpuje hydroksylacja do 4-hydroksycyklofosfamidu, ktry
w postaci piercieniowej jest w rwnowadze z aldofosfamidem (zob. ryc. B 12.2-1). Z niego na drodze
nieenzymatycznej, poprzez odszczepienie akroleiny,
powstaje najsilniejszy zwizek alkilujcy N,N-bis(2chloroetylo)-amid kwasu fosforowego. Kolejnymi metabolitami s 4-okso-cyklofosfamid i karboksyfosfamid, z ktrych tylko karboksyfosfamid wykazuje jeszcze niewielk cytotoksyczn aktywno. Bioaktywacja
zachodzi z autoindukcj CYP2B6, to znaczy, e po wie-
lokrotnych podaniach coraz wiksza cz dawki zostaje przeksztacona w posta czynn.

Cyklofosfamid jest wskazany w wielu postaciach
nowotworw (zob. tab. 12.2-1). Na szczegln uwag zasuguje chemioterapia za pomoc duych dawek
cyklofosfamidu. W czasie takiej terapii przed transplantacj szpiku kostnego przeprowadza si tzw. kondycjonowanie poprzez podanie ekstremalnie duych
dawek cyklofosfamidu (47 g/m2 p.c. podzielonych
na 4 dni). Przy bardzo wysokich dawkach wydajno bioaktywacyjna CYP2B6 zostaje przekroczona i nie naley oczekiwa dalszego wzrostu efektu
alkilujcego. Z powodu swojego silnego dziaania
immunosupresyjnego cyklofosfamid jest ponadto
przydatny w zapobieganiu odrzucenia przeszczepionych allogenicznie komrek macierzystych krwi, jak
rwnie w maych dawkach w leczeniu chorb
autoimmunologicznych.
2010-01-07 22:15:48
Ifosfamid jest izomerem cyklofosfamidu, jego bioaktywacja odbywa si w sposb analogiczny. Jego
okres ptrwania wynosi 47 godzin. W porwnaniu z cyklofosfamidem ifosfamid czciej wywouje
dziaanie toksyczne na OUN (senno, dezorientacj, halucynacje, napady drgawek), co jest nastpstwem zwikszonej oksydacji bocznego acucha
(zalene od CYP3A4 wytworzenie chloroacetaldehydu). Ifosfamid moe by podawany tylko doylnie.
963
S
N P N
N
tiotepa
W celu zwalczania urotoksycznego dziaania oksazofosforyn (krwotoczne zapalenie pcherza moczowego, indukcja raka pcherza moczowego), spowodowanego odszczepieniem si akroleiny, moe by
podawana mesna (2-merkaptoetanosiarczan sodu),
ktra tworzy z akrolein nietoksyczny zwizek wydalany przez nerki. Mesna zmniejsza ponadto rozpad
4-hydroksy-cyklofosfamidu w moczu. Dopuszczona
jest rwnie do obrotu jako substancja wykrztuna
do zwalczania niebezpieczestwa reakcji uczuleniowych typu pnego. Poza oksazafosforynami do pochodnych iperytu azotowego nale take melfalan
i chlorambucyl (zob. tab. B 12.2-1).
12.2.2. Pochodne etylenoiminy

(azyrydyny)
Pochodne etylenoiminy stosowane jako cytostatyki
maj waciwoci, wskazania i dziaania niepodane podobne do pochodnych iperytu azotowego,
nie uzyskay one jednak tak istotnego znaczenia
terapeutycznego. Obecnie spord nich jest stosowana tylko tiotepa. Okres ptrwania wynosi 2 godziny. Dziki oksydacyjnemu dziaaniu CYP3A4
i CYP2B6 tiotepa ulega biotransformacji do aktywnej tepa.
Podawana jest przede wszystkim miejscowo
w celu leczenia powierzchownych nowotworw pcherza moczowego lub do jam ciaa w celu zmniejszenia wysikw nowotworowych (wysik opucnowy, wodobrzusze). Dawkowanie doylne wynosi
560 mg 1 raz tygodniowo.
Busulfan jest zwizkiem alkilujcym o wybirczym dziaaniu hamujcym rozplem granulocytw.

Substancja ta jest metabolizowana przez transferaz
S-glutationow i wykazuje due indywidualne rnice w zakresie klirensu. Okres ptrwania wynosi
2,5 godziny. Tylko 1% dawki zostaje eliminowany
przez nerki w postaci niezmienionej.
Busulfan jest lekiem z wyboru w przewlekej
biaaczce szpikowej, w duych dawkach jest rwnie stosowany w celu kondycjonowania w przeszczepach szpiku. Standardowa dawka leku wynosi
26 mg dziennie, podawana jest przez wiele miesicy. Istotnym dziaaniem niepodanym busulfanu,
ktrego patomechanizm nie zosta dotd poznany,
jest choroba okluzyjna y wtroby (venous occlusive
disease; VOD).
Treosulfan jest dihydroksylowan pochodn busulfanu, ktra ulega bioaktywacji do reaktywnego
epoksydu. Okres ptrwania wynosi 1,51,8 godziny.
Prawie poowa dostarczonej dawki jest eliminowana
drog nerkow. Lek przeznaczony jest do paliatywnej terapii nabonkowego raka jajnika.
Dawkowanie doustne wynosi 400600 mg/m2
powierzchni ciaa na cykl, podzielone na 4 dawki
Chemioterapia
nowotworw zoliwych
12.2.3. Busulfan i treosulfan

Trofosfamid zawiera trzeci boczny acuch chloroetylowy. Substancja podlega kompleksowej przemianie przez CYP3A4, przy czym wczeniej, podobnie
jak cyklofosfamid oraz ifosfamid, ulega w kocu bioaktywacji. Trofosfamid jest dostpny tylko w postaci doustnej. Substancja ta dotychczas jest stosowana
przewanie w leczeniu paliatywnym.
B 12
O S CH3
H3C S O
O
busulfan
OH
H3C S O
O
O
O S CH3
OH
treosulfan
2010-01-07 22:15:49
964
w cigu 28 dni, po czym nastpuje 4-tygodniowa

przerwa w leczeniu.
12.2.5. Kompleksy platyny

Do lekw alkilujcych w szerszym znaczeniu nale ponadto pochodne platyny cisplatyna, karboplatyna i oksaliplatyna. S to paszczyznowe kompleksy cis-diaminy z dwuwartociow platyn jako
atomem centralnym. Cisplatyna zawiera dwa jony
chlorkowe jako aniony, karboplatyna zawiera reszt
cyklobutanodikarboksylow. Wskutek zastpienia
jonw chlorkowych przez ligandy dikarboksylowe
karboplatyna staje si bardziej stabilna od cisplatyny.
W przypadku oksaliplatyny platyna jest poczona
w kompleks z 1,2-diaminocykloheksanem (DACH)
i z kwasem szczawiowym.
Waciw postaci czynn zwizku platyny
jest elektrolny kompleks wodny, ktry powstaje
wewntrzkomrkowo. Dziaa on w sposb nieswoisty dla fazy poprzez czenie nici DNA i hamuje
w ten sposb podzia komrek. Wybirczym punktem uchwytu tak jak w przypadku pochodnych iperytu azotowego jest azot N-7 guaniny. Odmiennie
od pochodnych iperytu azotowego, kompleksy platyny powoduj wybirczo czenie pojedynczych nici
DNA. Dotychczas nie wiadomo, w jakim stopniu rnica ta ma znaczenie kliniczne. Na skutek wikszej
stabilnoci dziaanie karboplatyny i oksaliplatyny
wystpuje pniej i utrzymuje si duej od dziaania
cisplatyny.
Pochodne platyny charakteryzuj si rn farmakokinetyk: 90% dawki cisplatyny, ktrej okres ptrwania wynosi 24 godziny, jest eliminowane przez
nerki w postaci niezmienionej. Karboplatyna rwnie
ulega gwnie eliminacji przez nerki, jednak ma wyranie krtszy okres ptrwania, wynoszcy 1,5 godziny. Oksaliplatyna jest metabolizowana przez
transferaz S-glutationow, a zawierajce platyn
metabolity s eliminowane przez nerki.
Wskazaniami do stosowania tej grupy lekw s:
rak jajnika, szyjki macicy, luzwki macicy, jdra,
pcherza moczowego, oskrzela, rak paskonabonkowy, rak gowy, szyi, czerniak i misak. W nowotworach jdra, w stadium postpujcym, za pomoc
pochodnych platyny moliwe jest uzyskanie penej
12.2.4. Pochodne nitrozomocznika

Kolejn wan grup cytostatykw alkilujcych s
pochodne nitrozomocznika: karmustyna (BCNU), lomustyna (CCNU), nimustyna i semustyna. Dodatkowo
przy grupie nitrozowej zawieraj one reszt -chloroetylow i dlatego wykazuj podobiestwo do N-pochodnych iperytu.
Produkty rozpadu nitrozomocznika hamuj ponadto aktywno polimerazy DNA, a tym samym napraw uszkodzonego DNA.
Dziki swojej lipolnoci pochodne nitrozomocznika dobrze przenikaj przez barier krew-mzg
do orodkowego ukadu nerwowego. Ze wzgldu
na t waciwo s one stosowane gwnie w pierwotnych i przerzutowych nowotworach mzgu oraz
w oponowej postaci biaaczki. S rwnie wskazane
w leczeniu ziarnicy zoliwej i w kojarzeniu z rnymi
cytostatykami w innych nowotworach narzdowych.
Molekularne mechanizmy oddziaywania na wzrost
komrek nie zostay dotychczas cakowicie wyjanione i s rne dla tych trzech substancji.
Lomustyna jest w warunkach zjologicznych rozkadana do wodorotlenku alkilodiazowego (odpowiedzialnego za alkalizacj cytozyny i guaniny, a tym
samym za usieciowanie nici DNA) oraz izocyjanianu
alkilowego, ktry wchodzi w reakcje z biakami komrkowymi.
Orientacyjne dawkowanie karmustyny wynosi
100200 mg/m2 p.c. doylnie, lomustyny 130 mg/m2
p.c. doustnie, nimustyny 90100 mg/m2 p.c. doylnie, fotemustyny 100 mg/m2 p.c. doylnie.
Cikie dziaania niepodane, zwaszcza uszkodzenie szpiku, ograniczaj jednak zastosowanie tych
cytostatykw. Pochodne nitrozomocznika mog ponadto wywoa uszkodzenie wtroby, nerek, zwknienie puc; jednak objawy uszkodzenia szpiku oraz
inne objawy toksyczne wystpuj z duym opnieniem po 6 tygodniach od podania leku.
O
Cl
NH
NO
karmustyna
O
Cl
Cl
Cl
N
NH
NO
lomustyna
NH2
NH
NO
N
N
CH3
nimustyna
2010-01-07 22:15:49
965
O
NH3
Cl
Pt
Cl
NH3
Pt
O
NH3
H2N
Pt
NH3
H2N
O
karboplatyna
remisji. Oksaliplatyna przeznaczona jest do terapii

pierwszego rzutu w terapii czonej z uorouracylem
i antagonistami kwasu foliowego w przerzutowym
raku okrnicy i prostnicy.
Dawkowanie cisplatyny wynosi 100 mg/m2 p.c.,
karboplatyny 400 mg/m2 p.c., oksaliplatyny 135 mg/
m2 p.c. we wlewie doylnym odpowiednio do stanu
klinicznego chorego podawanie tych lekw powtarza
si co 4 tygodnie.
W odniesieniu do siy dziaania cisplatyna i karboplatyna wykazuj podobiestwo, rni si natomiast
dziaaniami niepodanymi. U podoa dziaania niepodanego cisplatyny ley przede wszystkim jej nefrotoksyczno, ktrej nastpstwem moe by czciowo nieodwracalna niewydolno nerek.
Kolejnym powanym dziaaniem niepodanym
s silne wymioty (znaczny potencja emetogenny),
ktre s skutecznie zwalczane przez podawanie
lekw przeciwwymiotnych z grupy antagonistw
5-HT3 i deksametazonu.
W celu zmniejszenia toksycznoci cisplatyny
mona stosowa ponadto amifostyn. Jest to prolek,
ktry w prawidowych komrkach przeksztacany
jest za pomoc fosfatazy zasadowej poprzez defosforylacj do aktywnych metabolitw tiolowych.
Zapobiegawcze podanie amifostyny zmniejsza nefrotoksyczno cisplatyny.
Premedykacja za pomoc amifostyny (910 mg/m2
powierzchni ciaa) zmniejsza ryzyko uszkodzenia
nerek przez cisplatyn. Do najczstszych dziaa
niepodanych nale mdoci, wymioty i spadek
cinienia krwi.
Karboplatyna wykazuje znacznie mniejsz nefroi ototoksyczno od cisplatyny. Nudnoci i wymioty
s rwnie sabsze ni podczas leczenia cisplatyn.
O
HO P S
OH
NH
amifostyna
NH2
oksaliplatyna
Jednake w znaczniejszym stopniu od cisplatyny

uszkadza szpik. Dziaanie mielosupresyjne karboplatyny jest zalene od dawki, dlatego wskazane s dusze, w porwnaniu z cisplatyn, przerwy midzy cyklami leczenia karboplatyn.
Oksaliplatyna wykazuje, oprcz typowych dla
pochodnych platyny dziaa niepodanych, zalen
od dawki neurotoksyczno, ktra objawia si jako
obwodowa neuropatia czuciowa.
Stopie cikoci tego dziaania niepodanego
jest zwizany z genetycznymi wariantami transferazy
S-glutationowej, ktra metabolizuje oksaliplatyn.
12.2.6. Inne cytostatyki alkilujce

Do lekw alkilujcych nale rwnie prokarbazyna, dakarbazyna i temozolomid. Do alkilacji
DNA zdolne s nie same wymienione zwizki, lecz
ich metabolity.
Chemioterapia
nowotworw zoliwych
cisplatyna
B 12
Prokarbazyna. Pochodna metylohydrazyny prokarbazyna ulega w organizmie biotransformacji do cytotoksycznych metabolitw, ktrym naley przypisa
istotne dziaanie (rozpad chromatyny, zmiany DNA).
Etapy aktywacji nie zostay dotychczas cakowicie
scharakteryzowane. Najpierw nastpuje enzymatyczna oksydacja grupy hydrazynowej (prawdopodobnie
przez enzym P-450) oraz utworzenie metyloazoksyi benzyloazoksy-zwizkw o wyranej aktywnoci
cytotoksycznej. Prokarbazyna oddziauje najprawdopodobniej za pomoc wizania kowalencyjnego
z jednym albo kilkoma aktywnymi metabolitami.
Ze wzgldu na szybki metabolizm, okres ptrwania
wynosi tylko 7 minut, jest sabym inhibitorem monoaminooksydazy.
Prokarbazyna nadaje si szczeglnie do terapii
ziarnicy zoliwej, a ponadto misaka limfatycznego
i siatkowiako-misaka. Dawkowanie wynosi 50300
mg/dzie.
Dakarbazyna pierwotnie zsyntetyzowana jako antymetabolit puryny, jest wskazana w leczeniu przerzu-
2010-01-07 22:15:49
966
NH
NH
wej w postaci niezmienionej. Okres ptrwania waha

si midzy 0,5 a 3,5 godziny.
Dawkowanie wynosi 250400 mg/m2 p.c. doylnie.
CH3
NH
(H3C) 2HC
O
prokarbazyna
NH2
CH3
N
CH3
NH
dakarbazyna
towego czerniaka i ziarnicy zoliwej. Ulega oksydacyjnej biotransformacji wtrobowej (hydroksylacja

i demetylacja, prawdopodobnie z udziaem enzymu
P-450). Okoo 2050% dawki ulega eliminacji nerko-
NH2
N
N
NH2
O
N
N
CH3
N
NH HN
O
temozolomid
NH2
pH > 7,0, CO2

spontaniczna
hydroliza
Temozolomid jest triazenem, ktry w zjologicznym

pH ulega samoistnej hydrolizie i dekarboksylacji;
w wyniku dalszej przemiany nastpuje uwolnienie jonu metylodiazoniowego, ktry tworzy addukty DNA z sekwencjami DNA bogatymi w guanin.
Zwizek charakteryzuje si du dostpnoci biologiczn, nie podlega metabolizmowi w wtrobie
i przekracza barier krew-mzg. Okres ptrwania
wynosi 1,8 godziny.
Temozolomid jest stosowany z dobrymi wynikami w nawrotowych i progresywnych nowotworach
mzgu (zwaszcza w glejakach mzgu np. glioblastoma multiforme). Dawkowanie leku wynosi
150200 mg/ /m2 p.c. doustnie raz na 24 godz. przez
5 kolejnych dni w cyklach 28-dniowych.
Do dziaa niepodanych nale m.in. nudnoci
i wymioty.
MTIC
NH2
N
CH3
AIC
N N CH3
jon metylodiazoniowy
2010-01-07 22:15:50
Inhibitory topoizomerazy
967
obie nici DNA, przerywa je tymczasowo i umoliwia

opisan na ryc. B 12.3-1 rotacj. W kocu miejsca
przerwania zostaj zamknite i enzym oddysocjowuje od DNA.
Hamowanie aktywnoci enzymu przez cytostatyki
(zwaszcza blokada jego dysocjacji od DNA) prowadzi do tego, e ustabilizowany kompleks skadajcy
si z topoizomerazy i DNA powoduje trwae przerwanie nici i zwizan z tym mier komrki. W wielu nowotworach aktywno topoizomeraz jest zwikszona, dlatego inhibitory topoizomerazy wykazuj
pewn wybirczo w odniesieniu do okrelonego
rodzaju nowotworw. Negatywnym zjawiskiem
jest fakt, e inhibitory, zwaszcza topoizomerazy II,
sprzyjaj rozwojowi wtrnych nowotworw i wtrnych biaaczek.
Istotnym warunkiem zahamowania podziau komrki

(mitozy) jest umieszczenie inhibitora w DNA jdra
komrkowego. Podczas mitozy istnieje moliwo
syntezy DNA na nowo bez duego nakadu energii
za porednictwem enzymw, ktre mog przejciowo
przerywa nici DNA, aby nastpnie po skutecznej replikacji ponownie je zespoli. Enzymy te, tak zwane
topoizomerazy, s uwaane za odwracalne nukleazy,
ktre wi si kowalencyjnie z fosforow grup
DNA, rozszczepiaj wizanie estrowe i w kocu ponownie je cz (zob. ryc. B 12.3-1).
Rozrnia si dwie postacie: topoizomeraza
I przerywa tylko jedn ni podwjnej helisy DNA,
co umoliwia woln rotacj przeciwnej nici i powstanie wizania fosfodiestrowego stanowice warunek
replikacji. Topoizomeraza II wie kowalencyjnie
B
topoizomeraza I (rozszczepienie jednej nici)
umoliwia woln rotacj i powstanie
grup estrw kwasu fosforowego
3'
5'
Chemioterapia
nowotworw zoliwych
12.3. Inhibitory topoizomerazy
B 12
topoizomeraza II (rozszczepienie podwjnej nici)
3'
5'
polimeraza DNA
3'
nowo zsyntetyzowany DNA
5'
Ryc. B 12.3-1. Zasada dziaania topoizomeraz. (A) W przypadku replikacji przez polimeraz DNA konieczna byaby rotacja zreplikowanego DNA z nakadem energetycznym w kierunku wskazanym przez strzak. (B) Dlatego korzystniejsze jest rozszczepienie
przez topoizomerazy.
2010-01-07 22:15:50
968
12.3.1. Inhibitory topoizomerazy I

Topotekan jest pochodn alkaloidu kamptotecyny.
Jego okres ptrwania wynosi 23 godziny. Zwizek
jest wydalany z moczem jako niezmieniony lub
po przeksztaceniu piercienia laktonowego w procesie zalenej od pH hydrolizy. Interakcje tego leku
na etapie biotransformacji nie s znane.
Lek jest dawkowany w iloci 1,5 mg/m2 p.c. dziennie doylnie we wlewie trwajcym 30 min. przez 5
kolejnych dni w cyklach co 3 tygodnie. Najczciej
stosuje si 4 cykle terapeutyczne.
Topotekan jest przeznaczony do leczenia pacjentek z przerzutowym rakiem jajnika po niepowodzeniu
pierwotnej lub kolejnej terapii. Prowadzone s prby stosowania tej substancji w postpujcym raku
oskrzela. Najpowaniejszym dziaaniem niepodanym jest zapalenie bony luzowej jelita.
Irinotekan jest kolejn pochodn kamptotecyny.
Jest on przeksztacany przez karboksyesterazy do metabolitw SN-38, ktrych dziaanie hamujce aktywno topoizomerazy I jest silniejsze od dziaania substancji macierzystej. SN-38 ulegaj nastpnie glukuronizacji za pomoc glukuronozylotransferazy UGT
1A1. U pacjentw z genetycznym uszkodzeniem aktywnoci tego enzymu toksyczno irinotekanu moe
by zwikszona. Jest to szczeglnie niebezpieczne
u osb z jednoczesnym defektem dehydrogenazy
dihydropirymidyny, odpowiedzialnej za metabolizm
uorouracylu, w przypadku jednoczesnego stosowania irinotekanu i uorouracylu. Poza tym nastpuje
oksydacyjny rozkad poprzez otwarcie zewntrznego
piercienia piperydynowego przez enzymy z rodziny
CYP3A. Dlatego naley wzi pod uwag moliwo
wystpienia interakcji z innymi substratami, inhibito-
rami i induktorami CYP3A. Okoo 22% dawki jest eliminowane przez nerki w postaci niezmienionej. Okres
ptrwania jest zaleny od statusu metabolicznego.
U pacjentw bez zaburze metabolicznych wynosi
okoo 6 godzin.
Irinotekan okaza si skuteczny u pacjentw z zaawansowanym rakiem okrnicy i odbytnicy w poczeniu z uorouracylem lub w monoterapii u chorych
niereagujcych na uorouracyl.
Dawkowanie wynosi 125 mg/m2 w cigu 90 minut 1 tydzie przez 4 tygodnie. Charakterystycznym
dziaaniem niepodanym irinotekanu jest zalena
od dawki biegunka pojawiajca si z opnieniem
(u 20% chorych po piciu dniach). Oprcz tego opisywano wystpienie ostrego zespou cholinergicznego charakteryzujcego si biegunk, blami brzucha,
zapaleniem spojwek, nieytem nosa, potliwoci,
mioz, zawieniem i zwikszonym napywem liny.
Wymienione objawy pojawiaj si w cigu pierwszych
24 godzin i mona je wyleczy za pomoc atropiny.
12.3.2. Inhibitory topoizomerazy II

Etopozyd jest czciowo syntetyczn podstawion
pochodn podolotoksyny (sama podolotoksyna
jest zwizkiem hamujcym mitoz, a nie inhibitorem topoizomerazy i stosowana jest w miejscowym
leczeniu kykcin koczystych). Etopozyd ulega demetylacji w pozycji 3 przez enzym CYP3A4. Okres
ptrwania wynosi 8 godzin. Oprcz etopozydu
w handlu jest dostpny rwnie fosforan etopozydu,
ktry jest biotransformowany do etopozydu za pomoc fosfataz zasadowych. Naley unika jednoczesnego podawania fosforanu etopozydu i inhibitorw fosfataz.
R1
kamptotecyna
R3
HO C2H5
O
N
R2
R1
R3
R2
H
H
CH3
topotekan
CH2
CH3
OH
O
irinotekan
C2H5
N
N
SN-38
C2H5
OH
2010-01-07 22:15:51
Inhibitory mitozy
Inhibitory obu topoizomeraz dziaaj synergicznie midzy sob lub cznie z lekami alkilujcymi,
zwaszcza pochodnymi platyny i dlatego s stosowane w terapii skojarzonej w wielu chorobach nowotworowych.
H3C
OH
OH
O
O
O
O
O
OCH3
H3CO
OH
etopozyd
Chemioterapia
nowotworw zoliwych
Etopozyd (albo difosforan etopozydu) jest stosowany w wielu chorobach nowotworowych (np. raku
jdra, raku oskrzela, w raku drobnokomrkowym
puca, w ostrej biaaczce monocytowej i mielomonocytowej, w choniakach).
Dawkowanie wynosi 100120 mg/m2 p.c./dzie
doylnie w powolnym wlewie (zbyt szybkie podawanie moe wywoa spadek ttniczego cinienia
krwi) przez 35 kolejnych dni. Do dziaa niepodanych leku, oprcz hipotensji, naley supresja szpiku. Cyklosporyna prowadzi do zwikszenia stenia
etopozydu w osoczu.
969
12.4. Inhibitory mitozy

Hamowanie cyklu komrkowego jest moliwe poprzez blokad mitozy. Dochodzi do tego w wyniku
uszkodzenia budowy aparatu mitotycznego, ktry jest niezbdny do tzw. wdrwki chromosomw
do przeciwlegych biegunw komrki w procesie mitozy. Leki mog:
hamowa budow wrzeciona kariokinetycznego
(np. kolchicyna, alkaloidy barwinka i ich pochodne)
lub
blokowa mikrotubule wrzeciona kariokinetycznego.
Punktem uchwytu w obu przypadkach jest podgrupa
-tubuliny, jednake miejsca wizania wymienionych
lekw s rne.
Kolchicyna. Najduej znan substancj hamujc mitoz
jest alkaloid zimowita jesiennego kolchicyna, ktra w procesie podziau jdra w stadium metafazy uniemoliwia tworzenie wrzeciona podziaowego, co powoduje powstanie jder
poliploidalnych. Jej may zakres terapeutyczny wyklucza
jednak zastosowanie tej substancji jako cytostatyku.
12.4.1.
Winblastyna i winkrystyna dwa alkaloidy z Catharanthus roseus, podobnie jak czciowo syntetycznie
uzyskane windezyna i winorelbina hamuj podzia

komrek na etapie metafazy. Alkaloidy barwinka blokuj rwnie syntez DNA i RNA.
Mimo bliskiego pokrewiestwa chemicznego substancje te wykazuj znaczne rnice w zakresie dziaania, farmakokinetyki i toksycznoci.
Biologiczny okres ptrwania winblastyny i windezyny wynosi okoo 24 godz., winkrystyny 85 godz.,
winorelbiny 40 godz. Siarczan winblastyny ulega
deacylacji w wtrobie, a winkrystyna jest w 80%
eliminowana z ci. Biodostpno winorelbiny wynosi 40% i jest ona metabolizowana przez
CYP3A4.
Gwnymi wskazaniami do stosowania winblastyny
s ziarnica zoliwa i inne zoliwe nowotwory ukadu
chonnego, ponadto misak Kaposiego towarzyszcy
AIDS. Bardziej toksyczna winkrystyna jest stosowana zwaszcza w ostrej biaaczce limfoblastycznej
i szpikowej, w zaostrzeniu blastycznym przewlekej
biaaczki szpikowej, w choniakach, czerniaku zoliwym, raku piersi, w nowotworach OUN. Windezyna
jest stosowana w ostrej biaaczce limfoblastycznej
i szpikowej, zaostrzeniu blastycznym przewlekej
biaaczki szpikowej, czerniaku zoliwym, raku puca. Winorelbina znalaza zastosowanie w niedrobnokomrkowym raku puca, w raku piersi z przerzutami
albo innych narzdw.
B 12
2010-01-07 22:15:51
970
Inhibitory mitozy
OH
C2H5
N
H
NH
H3COOC
H3CO
H
R1 HO
O
R1
C2H5
O R3
R2
R2
R3
winblastyna
CH3
OCH3
COCH3
winkrystyna
CHO
OCH3
COCH3
windezyna
CH3
NH2
C2H5
H
NH
H3COOC
H3CO
C2H5
OCOCH3
H
H3C HO COOCH3
winorelbina
Orientacyjne dawki wynosz w przypadku winblastyny 6 mg/m2, winkrystyny 1,4 mg/m2, windezyny
3 mg/m2, winorelbiny 30 mg/m2.
Winkrystyna, w przeciwiestwie do winblastyny
i windezyny, nie uszkadza szpiku, lecz wykazuje zalene od dawki dziaanie neurotoksyczne (obwodowa
neuropatia). Winorelbina wykazuje mniejsze powinowactwo do aksonowych mikrotubuli i dlatego dziaa
sabiej neurotoksycznie.
staci naturalnej, z tego wzgldu obecnie produkuje

si ten zwizek psyntetycznie z istniejcej w europejskich gatunkach cisa (np. Taxus baccata) bakkatyny III.
Taksany pocztkowo przyspieszaj tworzenie mikrotubuli, nastpnie wi si z podjednostk -tubuliny i hamuj syntez wrzeciona karokinetycznego
komrki poprzez hamowanie depolimeryzacji mikrotubul, co uniemoliwia wdrwk chromosomw
siostrzanych podczas mitozy. Paklitaksel i docetaksel
blokuj cykl komrkowy w fazie G2 lub w fazie M,
na skutek czego komrki umieraj. W czasie terapii
taksanami moe si rozwin oporno na te leki.
Prawdopodobnie polega ona na wytwarzaniu P-glikoproteiny albo na wytwarzaniu zmian strukturalnych w podjednostkach -tubuliny.
Paklitaksel wie si z biakami osocza w 90%.
Tylko maa cz zwizku (213%) jest wydalana
z moczem w postaci niezmienionej, pozostaa cz
ulega hydroksylacji przez enzymy P-450 (CYP2C8,
CYP3A4) do 6-hydroksy-paklitakselu, 3-p-hydroksy-paklitakselu i 6-3-p-dihydroksy-paklitakselu. Biologiczny okres ptrwania leku wynosi 613 godz.
Paklitaksel okaza si skuteczny w przerzutowym
raku jajnika i raku piersi opornym na standardow terapi, ponadto w czerniaku zoliwym i w misaku
Kaposiego.
Dawkowanie leku wynosi 175 mg/m2 p.c. doylnie
we wlewie, powtrzenie dawki jest moliwe po 3 tygodniach. W celu uniknicia reakcji nadwraliwoci
stosuje si premedykacj deksametazonem oraz lekami blokujcymi receptory histaminowe H1 i H2.
W przypadku wspomnianej premedykacji zostaj
zniesione reakcje nadwraliwoci (ktre czciowo
O
CH3 OH
R1 O
H3C
O
O
R2
NH
CH3
CH3
OH
HO O
O
H
O
OCOCH3
12.4.2. Taksany
Taksany otrzymywane s z rnych gatunkw cisa.
Stosowane w celach terapeutycznych substancje z tej
grupy to paklitaksel i otrzymywany poprzez modykacj bocznego piercienia docetaksel. Paklitaksel
wystpuje w korze cisa z okolic Pacyku (Taxus brevifolia). Zapotrzebowanie na te substancje nie moe
zosta zaspokojone w wystarczajcej iloci z jej po-
R1
paklitaksel
docetaksel
COCH3
H
OC(CH3) 3
2010-01-07 22:15:51
Antybiotyki dziaajce cytostytycznie
moe wywoa substancja uywana jako czynnik poredniczcy w rozpuszczaniu Cremophor EL) i tolerancja paklitakselu staje si stosunkowo dobra. Jako
objawy niepodane mog wystpi krtkotrwaa supresja szpiku i obwodowa neuropatia.
Docetaksel jest wskazany w przerzutowym lub
miejscowo zaawansowanym raku piersi, ktry rozwija si progresywnie mimo standardowej chemioterapii lub wykazuje nawroty po terapii uzupeniajcej.
971
Innymi wskazaniami s rak oskrzeli, oporny na

leczenie hormonalne, dajcy przerzuty rak gruczou
krokowego oraz gruczolakorak odka. Docetaksel
jest metabolizowany przez CYP3A4. Okres ptrwania wynosi 11 godzin.
Dawkowanie wynosi 60100 mg/m2 p.c. w godzinnym wlewie doylnym, premedykacja deksametazonem jest skuteczna w zapobieganiu reakcji
nadwraliwoci.
Niektre antybiotyki, ktre z powodu swoich toksycznych waciwoci nie znalazy zastosowania
w leczeniu zakae bakteryjnych, zostay wprowadzone do lecznictwa jako cytostatyki. Nale do nich
midzy innymi:
aktynomycyny,
antracykliny (zwaszcza daunorubicyna, doksorubicyna, idarubicyna i epirubicyna),
bleomycyna, mitomycyna (szczeglnie mitomycyna C).
Na omwienie w tym miejscu zasuguj rwnie substancje pochodzenia syntetycznego:
pochodna antrachinonu mitoksantron,
pochodna akrydyny amsakryna,
ktrych dziaanie jest podobne do dziaania antracyklin.
mini prkowanych, u dzieci oraz w przerzutach

nowotworw do innych narzdw.
Dawka dzienna wynosi 1015 g/kg doylnie
przez 5 dni.
Istotnym dziaaniem niepodanym jest okluzyjna
choroba y wtroby i toksyczne uszkodzenie puc.
12.5.2. Antracykliny
Antracykliny, antybiotyki izolowane z rnych gatunkw Streptomyces, nale do szczeglnie wanej grupy cytostatykw. Ich cytostatyczne dziaanie, ktre
jest najsilniej wyraone w fazie S, polega m.in. na:
Chemioterapia
nowotworw zoliwych
12.5. Antybiotyki dziaajce cytostatycznie
B 12
interkalacji do DNA, co prowadzi do zahamowania

syntezy kwasw nukleinowych,
indukcji rozrywania acuchw (DNA) poprzez
hamowanie aktywnoci topoizomerazy II,
biotransformacji do wolnych rodnikw, ktre rwnie wywouj przerwanie acuchw podwjnej
helisy (DNA),
12.5.1. Aktynomycyny
CH3
Aktynomycyny izolowane z Actinomycetes s chromoproteinami, zawierajcymi jako wsplny zwizek chromofor

pochodn fenoksazonu, ktry jest poczony z rnymi
peptydowymi acuchami bocznymi.
Daktynomycyna wie si stabilnie z DNA i hamuje

syntez RNA. Oprcz tego w mechanizmie jej dziaania rozwaa si wytwarzanie wolnych rodnikw,
jak rwnie hamowanie aktywnoci topoizomerazy
II. Biorc pod uwag podstaw molarn, daktynomycyna jest jednym z najsilniejszych cytostatykw.
Okres ptrwania wynosi 36 godzin. Substancja
ta jest stosowana w naboniaku kosmwkowym, guzie
Wilmsa, w nowotworach zarodkowych jdra, w misaku Ewinga, w misaku wywodzcym si z wkien
HN
(H3C) 2HC
O
O O
O
N
H
H3C
NH2
O
O
CH3
H3C
HN
CH3
O
NH
NH
CH(CH3) 2
O
O
N
O O
CH(CH3) 2
O
(H3C) 2HC
N
H
CH3
H3C
N
O
O
CH3
daktynomycyna
2010-01-07 22:15:52
972
wizanie si z elementami skadowymi bony komrkowej, co zwiksza pynno i przepuszczalno tej bony.
Zastosowanie antracyklin jest ograniczone ze wzgldu na ich kardiotoksyczno, ktra jest spowodowana
prawdopodobnie wytwarzaniem reaktywnych form
tlenu. Kardiotoksyczno, najczciej odwracalna,
jest korygowana przez waciwe zastosowanie dawki
sumarycznej tych cytostatykw. Dlatego nie naley
przekracza z gry ustalonych dawek sumarycznych
antracyklin. Kardiotoksycznemu dziaaniu antracyklin zapobiega podawanie deksrazoksanu, ktry powoduje chelatowanie wewntrzkomrkowego elaza,
przez co zapobiega tworzeniu si kompleksw antracyklin z elazem, a w nastpstwie hamuje tworzenie
si reaktywnych form tlenu.
Daunorubicyna wyizolowana ze Streptomyces coeruleorubidus i peucetius jest stosowana w ostrej biaaczce limfoblastycznej i szpikowej. Liposomalna posta
daunorubicyny jest stosowana w misaku Kaposiego.
Okres ptrwania wynosi 55 godzin. Eliminacja zachodzi w 40% drog wtrobow, a w 1325% drog
nerkow.
Idarubicyna, 4-desmetoksy-pochodna daunorubicyny, dziki swojej duej lipolnoci atwiej przenika
do komrek (biodostpno 1839%). Okres p-
OH
O
R2
OH
R1
OH
CH3
OH
NH2
R1
R2
OCH3
daunorubicyna
OCH3
OH
doksorubicyna
idarubicyna
trwania wynosi 1035 godzin. Tylko 1% przyjtej

dawki jest eliminowany przez nerki w postaci niezmienionej.
Dziaa ona silniej od innych antracyklin; za dziaanie to jest odpowiedzialny idarubicynol, ktry powstaje wskutek redukcji grupy ketonowej w acuchu bocznym (okres ptrwania 3360 godzin).
Substancja ta jest czsto stosowana w terapiach czonych przy biaaczkach.
Doksorubicyna, blisko chemicznie spokrewniona
z daunorubicyn, substancja o szerszym zakresie
dziaania, jest skuteczna nie tylko w ostrej biaaczce, ale take w rnych nowotworach narzdowych,
takich jak raki i misaki. Okres ptrwania wynosi
od 30 do 50 godzin, eliminacja odbywa si przez
biotransformacj do doksorubicynolu, ktry wykazuje aktywno cytotoksyczn. Tylko 515% dawki
jest usuwane przez nerki w postaci niezmienionej.
Naley take podkreli, e poza kardiotoksycznoci doksorubicyna zostaa zakwalikowana do substancji uwraliwiajcych na promieniowanie przy jednoczesnej radioterapii, powodujc wzmocnienie efektw
terapeutycznych i toksycznych. W poczeniu z amfoterycyn B prowadzi do zwikszonej nefrotoksycznoci. Obserwowano rwnie interakcje z substratami
biaka transportowego glikoproteiny P.
Epirubicyna jest epimerem doksorubicyny; wedug
dotychczasowych bada okazaa si mniej kardiotoksyczna od doksorubicyny. Okres ptrwania wynosi
od 18 do 45 godzin. Eliminacja zachodzi gwnie
przez biotransformacj (aktywny metabolit epirubicynol). Okoo 7% dawki jest usuwane drog nerkow
w postaci niezmienionej.
Wskazaniami do stosowania s rak piersi, drobnokomrkowy rak oskrzeli, zaawansowany rak jajnika,
rak odka i misaki tkanek mikkich. Poza tym
epirubicyna podawana drog doyln jest stosowana
w prolaktyce nawrotw raka powierzchownego pcherza moczowego.
Dawkowanie wynosi w przypadku daunorubicyny
3060 mg/m2 p.c. doylnie, dla idarubicyny 12
mg/m2 p.c. doylnie przez 3 dni, dla doksorubicyny
6075 mg/m2 p.c., w przypadku epirubicyny 7590
mg/m2 p.c. doylnie w dawce pojedynczej. Leczenie
powtarza si po 36 tygodniach. Z powodu dziaania kardiotoksycznego nie powinno si przekracza
dawek sumarycznych, wynoszcych dla daunorubicyny i doksorubicyny 450 mg/m2 p.c., a dla epirubicyny 700 mg/m2 p.c. Dotd nie ustalono maksymalnej dawki sumarycznej dla idarubicyny. Dawka
2010-01-07 22:15:52
sumaryczna powyej 150 mg/m2 p.c. moe jednak

powodowa zmniejszenie frakcji wyrzutowej serca.
OH
NH
HN
973
C2H4OH
2 HCl
12.5.3. Mitoksantron i amsakryna

OH
Amsakryna charakteryzuje si podobnym mechanizmem dziaania jak mitoksantron. Przy 6-godzinnym okresie ptrwania eliminacja odbywa si
gwnie przez biotransformacj. Z tego wzgldu naley zmniejszy dawk u pacjentw z zaburzeniami
funkcji wtroby.
Wskazaniem do stosowania amsakryny jest leczenie indukcyjne i zachowawcze ostrej biaaczki szpikowej oraz ostrej biaaczki limfatycznej u dorosych
po niepowodzeniu innych terapii.
Amsakryn podaje si w pojedynczej dawce doylnej wynoszcej 751500 mg/m2 p.c.
12.5.4. Bleomycyna
Bleomycyna, otrzymywana ze Streptomyces verlicillus, jest kompleksem zwizkw glikopeptydowych.
Jej dziaanie cytostatyczne polega, tak jak w przypadku pochodnych antracykliny, na interkalacji w DNA
i wytwarzaniu reaktywnych form tlenu. Przy okresie ptrwania wynoszcym 24 godziny 6070%
dawki ulega eliminacji drog nerkow. Bleomycyna
jest skuteczna w nowotworach jdra, jajnika, piersi,
przeyku, krtani, w choniakach i nowotworach naskrka, w raku paskokomrkowym skry.
HN
NH
C2H4OH
mitoksantron
NHSO 2CH3
H3CO
HN
N
amsakryna
Zwykle dawkowanie wynosi 1560 mg tygodniowo. Przy ograniczonej funkcji nerek naley odpowiednio dopasowa dawk.
Mielotoksyczno i dziaanie immunosupresyjne
s niewielkie, natomiast przy cakowitej dawce powyej 400 mg jako dziaania niepodane obserwowano wystpowanie twardziny oraz zwknienie puc
(jako nastpstwo zapalenia puc). To dziaanie niepodane wystpuje czsto, kiedy bleomycyn stosuje
si w poczeniu z radioterapi puca.
Chemioterapia
nowotworw zoliwych
Mitoksantron dziaa cytotoksycznie, tak samo jak

antracykliny, poprzez interkalacj w DNA oraz hamowanie aktywnoci topoizomerazy II. Rodniki
prawdopodobnie nie maj wpywu na jego dziaanie. Okres ptrwania mitoksantronu wynosi okoo
9 dni. Eliminacja odbywa si gwnie drog wtrobow.
Wskazaniami do stosowania mitoksantronu s przede wszystkim biaaczki, choniaki i raki piersi oraz (w
poczeniu z maymi dawkami doustnych glukokortykosteroidw) zaawansowane i oporne na leczenie
hormonalne raki gruczou krokowego.
Dawkowanie wynosi 1014 mg/m2 p.c. dziennie
przez 58 dni. Leczenie moe by powtarzane przy
zachowaniu okoo 4-tygodniowych odstpw.
Gwnym dziaaniem niepodanym jest supresja
szpiku. Dziaanie kardiotoksyczne jest sabsze ni
w przypadku doksorubicyny.
B 12
12.5.5. Mitomycyna
Mitomycyna jest izolowana z hodowli Streptomyces
caespitosus. Jest ona prolekiem, ktry po zmetabolizowaniu (redukcja chinonw do hydrochinonu,
nastpnie demetylacja grupy metoksylowej, otwarcie piercienia azyrydynowego oraz odszczepienie
bocznego acucha uretanowego), jako dwufunkcyjny alkilator, tworzy krzyowe wizanie midzy nimi
DNA. Okres ptrwania wynosi od 30 a 70 min.
O
OCONH2
H2N
OCH3
N
H3C
NH
O
mitomycyna
2010-01-07 22:15:52
974
Hormony i antagonoci hormonw
Mitomycyna jest wskazana w leczeniu raka

trzustki, odka, przeyku i pcherza moczowego.
Dawkowanie wynosi 10 mg raz w tygodniu doylnie
lub dostawowo. W raku pcherza lek podaje si dopcherzowo.
W trakcie leczenia mitomycyn u 10% pacjentw

wystpuj cikie zmiany narzdowe (rdmiszowe zapalenie pcherzykw pucnych i/lub nefrotoksyczno). Toksyczno pucna nasila si przy poczeniu z bleomycyn lub alkaloidami barwinka.
12.6. Hormony i antagonici hormonw

Hormony i antagonici hormonw nie s cytostatykami we waciwym tego sowa znaczeniu, mog
jednak by z dobrym efektem stosowane w takich nowotworach, ktrych wzrost jest uzaleniony od wpywu ukadu hormonalnego. Dotyczy to w znacznym
stopniu midzy innymi raka gruczou krokowego,
piersi, trzonu macicy do czasu, gdy ich zrnicowanie nie jest zbyt due, to znaczy dopki komrki nowotworowe maj jeszcze receptory. W leczeniu tych
nowotworw, zalenych od hormonw pciowych,
rozrnia si trzy sposoby terapii:
napromienianie lub podawanie odpowiednich substancji farmakologicznych (analogi Gn-RH, antyestrogeny) dziaa w zwizku z tym przeciwproliferacyjnie.
Moliwoci ingerencji w hormonalny obwd regulacji prowadzcej do redukcji hormonalnej stymulacji czynnikw wzrostu w raku piersi zostay przedsta-
podwzgrze
gonadorelina
ablacyjn,
analogi gonadoreliny
addycyjn,
kompetycyjn.
W terapii ablacyjnej usuwane s gruczoy pciowe
(orchidektomia, owariektomia) lub wycza si farmakologicznie wytwarzanie przez te gruczoy hormonw,
w terapii addycyjnej stosuje si przewanie hormony
pciowe o przeciwnym dziaaniu, ktre ingeruj w hormonalny obwd regulacji (zob. ryc. B 12.6-1) i w ten
sposb hamuj endogenne wytwarzanie hormonw.
Przez pojcie terapii kompetycyjnej naley rozumie
leczenie za pomoc antagonistw hormonw.
Pozbawienie organizmu hormonw prowadzi
do zahamowania proliferacji komrkowej i dla czci komrek nowotworowych stanowi rwnie sygna do wyzwolenia apoptozy. Wiadomo na przykad,
e estrogeny po zwizaniu si z wewntrzkomrkowym receptorem wyzwalaj syntez czynnikw
wzrostu, takich jak naskrkowy czynnik wzrostu (epidermal growth factor EGF), insulinopodobny czynnik wzrostu (insulin like growth factor IGF), transformujcy czynnik wzrostu (transforming growth
factor TGF).
Czynniki te stymuluj auto- i parakrynnie zwikszenie liczby komrek nowotworowych w raku piersi.
Pozbawienie organizmu estrogenw poprzez chirurgiczne usunicie jajnikw, zniszczenie jajnikw przez
przysadka
hipofizektomia
folitropina,
lutropina
owariektomia
estrogeny
komrka
nowotworowa
jajnik
tamoksyfen
gestageny
estrogeny
inhibitor
aromatazy
tkanki obwodowe
(np. tuszczowa)
Ryc. B 12.6-1. Moliwoci ingerencji w szlak regulacji hormonalnej w raku piersi (zmodyf. wedug Wandera).
2010-01-07 22:15:53
12.6.1. Hormony podwzgrza

Podczas bada klinicznych nad dziaaniem syntetycznych
analogw gonadoliberyny (Gn-RH) zwikszajcych podno u mczyzn stwierdzono paradoksalne dziaanie:
wprawdzie pocztkowo wzrastao wydzielanie lutropiny i folitropiny i w zwizku z tym stenie testosteronu
we krwi, jednak po duszym stosowaniu tych substancji
na skutek tzw. zjawiska down-regulation odpowiednich receptorw wystpowao dziaanie antygonadotropowe.
Do tych syntetycznych analogw gonadoliberyny

nale substancje opisane w rozdz. B 2.8.1.1. S
one szczeglnie wskazane w leczeniu paliatywnym
zaawansowanego raka gruczou krokowego i raka
piersi.
Buserelin podaje si przez 7 dni 3 razy dziennie (w
odstpach 8-godzinnych) w dawce 0,5 mg, podskrnie. Nastpnie zmienia si drog podawania na donosow (3 razy dziennie po 0,4 mg do kadego otworu
nosowego przed lub po posikach). Alternatywnie
mona zastosowa implant.
Goserelina jest dostpna w postaci implantu (3,6
mg) stosowanego podskrnie co 28 dni.
Leuprorelin i triptorelin stosuje si podskrnie w dawce dziennej odpowiednio 0,2 mg albo 0,5
1 mg.
Dziaania niepodane. Niepodane dziaania analogw Gn-RH zostay opisane w rozdz. B 2.8.1.1.
W porwnaniu z leczeniem estrogenami raka gruczou krokowego, leczenie hormonami podwzgrza
zmniejsza (a do niewystpowania) rozwj cech
w kierunku feminizacji oraz ryzyko powika sercowo-naczyniowych. Na pocztku terapii u pacjentw,
ktrzy wczeniej nie byli leczeni hormonami, naley
jednak bra pod uwag nasilenie objaww choroby
nowotworowej, przewanie nasilenie blw w obszarze przerzutw do koci. Objawy te s spowodowane przejciowym wzrostem stenia testosteronu
we krwi. Mona im zapobiec przez czasowe podawanie antyandrogenw.
W raku piersi natomiast na pocztku terapii nie nastpuje pogorszenie stanu chorych. Analogi Gn-RH
rwnie nie powoduj powstawania torbieli. Z tego
wzgldu s one przydatne w okresie premenopauzy.
12.6.2.
Estrogeny i antyestrogeny
12.6.2.1. Estrogeny
Estrogeny byy dawniej powszechnie stosowane
w raku gruczou krokowego. Od czasu wprowadzenia
do leczenia analogw gonadoliberyny i antyandrogenw straciy one swoje znaczenie lecznicze w tej
chorobie.
Udowodniono ponadto skuteczno estrogenw
w niektrych przypadkach raka piersi u kobiet po menopauzie. Jako przyczyn tego efektu mona przyj
zmniejszone tworzenie receptorw estrogenowych,
a zwikszone tworzenie receptorw gestagenowych
i w zwizku z tym zwikszenie stopnia rnicowania
komrek nowotworowych pod wpywem duych dawek estrogenw.
Chemioterapia
nowotworw zoliwych
wione na ryc. B 12.6-1. Niezalenie od inwazyjnoci

metody, u okoo 30% kobiet mona uzyska remisj
raka piersi. Przy wyborze rodzaju terapii naley kadorazowo bra pod uwag dziaania niepodane.
Terapia hormonalna zazwyczaj jest mniej obciajca dla pacjentw ni leczenie cytotoksycznymi
cytostatykami.
W przeciwiestwie do cytotoksycznej chemioterapii leczenie hormonami prowadzone jest czsto jako
monoterapia.
975
B 12
estramustyna
W 17--dwuwodorofosforanie estramustyny, jedynej pochodnej estrogenw stosowanej jeszcze w leczeniu raka gruczou krokowego, estradiol jest poczony z iperytem azotowym w postaci estru kwasu
karbaminowego. Wprawdzie dodatkowa estrykacja
fenolowych grup OH nie wskazuje na powinowactwo do receptora estrogenowego, ale przy okresie
ptrwania wynoszcym 1,2 godziny jest on cakowicie w organizmie defosforylowany i powstaj substancje o aktywnoci cytotoksycznej estramustyna
i estromustyna (17-keto-pochodna, okres ptrwania
80 godzin), ktre s wydalane z ci. Z obu substancji przez hydroliz powstaj estrogeny estradiol
i estron. Iperyt azotowy powstaje tylko w niewielkich
ilociach i z tego wzgldu nie ma znaczcego wpywu
na dziaanie leku.
2010-01-07 22:15:53
976
Dziaania niepodane s u mczyzn zblione

do uszkodze opisanych w przypadku analogw gonadoliberyny, takich jak powikania sercowo-naczyniowe (retencja pynw, zatory zakrzepowe, niewydolno serca, zawa serca), ginekomastia, zaburzenia czynnoci odka, zastj ci.
R
O
12.6.2.2. Antyestrogeny
Do antyestrogenw nale:
R=H
R = Cl
antagonici receptorw estrogenowych, zwaszcza tamoksyfen,
N(CH3) 2
tamoksyfen
toremifen
inhibitory aromatazy.
Antagonici receptorw estrogenowych. Tamoksyfen, pochodna stilbenu, blokuje obwodowe dziaanie estrogenw poprzez wizanie si z receptorami estrogenowymi. Hamuje on ekspresj genw
regulowanych estrogenem, takich jak czynnik wzrostu i promotor angiogenezy. Oprcz tego badania
wskazuj na bezporedni indukcj apoptozy wywoan przez tamoksyfen. Tamoksyfen ma rwnie niewielk resztkow aktywno agonistyczn.
Oporno na tamoksyfen moe polega na tym,
e nowotwory nie maj receptorw estrogenowych
lub maj zmutowane receptory estrogenowe tamoksyfen pobudza wwczas czynniki wzrostu, albo
te powstaje zmniejszone przewodzenie sygnaw
w nowotworze.
Po doustnym podaniu tamoksyfen ulega wzgldnie powolnej resorpcji, jego kocowy biologiczny
okres ptrwania wynosi okoo 7 dni. Wydalanie
leku nastpuje gwnie z ci pod postaci metabolitw (trans-4-hydroksy-tamoksyfenu i N-desmetylo-tamoksyfenu), ktre s wytwarzane z udziaem
CYP3A4 i CYP2D6. Oba metabolity maj znaczcy wpyw na aktywno leku. Przy jednoczesnym
podaniu antykoagulantw zawierajcych pochodne
kumaryny mog znaczco wyduy czas krwawienia.
Tamoksyfen jest wskazany w raku piersi w ramach

terapii adjuwantowej. Zmniejsza on ryzyko nawrotw i przedua czas przeycia. Oprcz tego jest stosowany w leczeniu przerzutowego raka piersi.
W zwizku z niewielkimi ostrymi dziaaniami niepodanymi prbuje si stosowa tamoksyfen zapobiegawczo u kobiet
ze szczeglnie duym ryzykiem wystpowania nowotworu
(z czstym rodzinnym zachorowaniem na raka piersi). Dotd
uzyskane dane potwierdziy suszno takiego postpowania.
Dawkowanie leku wynosi 20 (40) mg dziennie.

Jako dziaania niepodane opisano zaburzenia
odkowo-jelitowe, ble gowy, retencj pynw,
uderzenia gorca, wid sromu, krwawienia z pochwy
i maopytkowo. Tego rodzaju objawy towarzyszce terapii tamoksyfenem wystpuj stosunkowo rzadko i w wikszoci przypadkw s niezbyt cikie.
W wyniku reaktywnego zwikszenia wydzielania gonadotropin, u kobiet w okresie premenopauzy mog
si rozwin torbiele jajnikw.
Tworzenie aktywnych metabolitw tamoksyfenu zwiksza ryzyko indukcji nowotworu, w zwizku z tym po stosowaniu tamoksyfenu stwierdza si
czstsze wystpowanie raka bony luzowej trzonu
CH3 OH
H
O
H
HO
C2F5
fulwestrant
2010-01-07 22:15:53
macicy. Jednake oglne wystpowanie nowotworw jest porwnywalne z ich wystpowaniem u kobiet nieleczonych z powodu zmniejszenia czstoci
wystpowania drugiego raka piersi w piersi po przeciwnej stronie.
Czsto wystpowania osteoporozy i choroby
wiecowej serca rwnie si nie zwiksza podczas
dugotrwaej terapii tamoksyfenem.
Toremifen jest blisko spokrewniony strukturalnie
z tamoksyfenem i ma zastosowanie w leczeniu hormonozalenego przerzutowego raka piersi (dzienna
dawka: 60 mg doustnie). Przy biologicznym okresie
ptrwania wynoszcym 5 dni toremifen jest metabolizowany za pomoc CYP3A4 do gwnego metabolitu N-desmetylo-toremifenu (biologiczny okres
ptrwania: 11 dni).
Fulwestrant jest antagonist receptorw estrogenowych, ktry nie wykazuje adnego czciowego dziaania agonistycznego. Jego powinowactwo
CH3 O
H
CH3
H
977
do receptorw jest wiksze ni dla tamoksyfenu.

Poza tym dugi acuch boczny fulwestrantu zapobiega zmianom konformacyjnym receptora, uniemoliwiajc aktywacj czynnikw transkrypcyjnych.
Fulwestrant powoduje rwnie dimeryzacj receptora, przez co dochodzi do jego cakowitej dezaktywacji. Kompleks receptor-antagonista ulega take przyspieszonemu rozpadowi, powodujc zmniejszenie
aktywnoci receptora.
Z powodu wolniejszej resorpcji z miejsca iniekcji
maksymalne stenia osoczowe s osigane dopiero
po okoo 7 dniach. Fulwestrant jest metabolizowany
przez CYP3A4, nie wpywajc na rozpad innych substancji.
Fulwestrant jest wskazany do leczenia kobiet
po menopauzie z miejscowo zaawansowanym lub
przerzutujcym rakiem piersi z pozytywnym receptorem estrogenowym, przy nawrotach raka piersi
w trakcie lub po adjuwantowej terapii antyestrogenowej oraz przy postpie choroby podczas leczenia
innym antyestrogenem.
Substancj podaje si dominiowo raz na miesic
w dawce 250 mg.
Najczstszymi dziaaniami niepodanymi s fale
gorca i zaburzenia czynnoci przewodu pokarmowego (mdoci, wymioty, biegunka).
Fulwestrant jest przeciwwskazany przy cikim
upoledzeniu funkcji wtroby.
O
CH2
eksemestan
CH3
CN
CH3
N
H3C
CH3
CN
anastrozol
CN
CN
letrozol
Inhibitory aromatazy. Anastrozol, letrozol, jak rwnie zwizek steroidowy eksemestan hamuj aktywno aromatazy. Ten kompleks enzymatyczny
wystpuje nie tylko w jajniku, ale jest obecny take
w innych tkankach obwodowych, takich jak tkanka
miniowa czy tuszczowa, rwnie w komrkach
nowotworowych raka piersi. Dlatego inhibitory aromatazy s stosowane w leczeniu raka piersi.
Aromataza jest niezbdna do syntezy estrogenw,
poniewa katalizuje ona oksydacyjne usunicie grupy C-19-metylowej i jednoczenie aromatyzacj
piercienia A. Pod wpywem inhibitorw aromatazy
nastpuje znaczny spadek ste estradiolu i estronu we krwi. Istniej jednak istotne rnice midzy
stosowanymi lekami z tej grupy: niesteroidowe
substancje odwracalnie hamuj aktywno aromatazy, natomiast substancje steroidowe wi si
bezporednio z miejscem wizania androstendionu
i w nastpstwie wykazuj nieodwracalne dziaanie
hamujce.
Chemioterapia
nowotworw zoliwych
B 12
Anastrozol (biologiczny okres ptrwania: 4050 godzin, dawkowanie: 1 mg/dzie, doustnie) jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet
po menopauzie. Substancj mona rwnie stosowa
2010-01-07 22:15:53
978
u kobiet, u ktrych przez wiele lat stosowano adjuwantowe leczenie tamoksyfenem.

Letrozol ma podobny zakres wskaza jak anastrozol. Eliminacja letrozolu odbywa si przez
biotransformacj, przy czym w wyniku dziaania
CYP3A4 i CYP2A6 powstaje metabolit karbinolowy.
Biologiczny okres ptrwania wynosi okoo 48 godzin, dawkowanie doustne 2,5 mg/dzie.
w komrkach nowotworowych, przyspieszona oksydacja estradiolu do sabiej dziaajcego estronu,

zmniejszone wytwarzanie estrogenu, zob. ryc. B
12.6-1).
Nieodwracalny inhibitor aromatazy eksemestan

jest wskazany do leczenia inwazyjnej, wczesnej formy raka piersi z pozytywnym receptorem estrogenowym oraz u kobiet po menopauzie, u ktrych przez
23 lata stosowano adjuwantow terapi tamoksyfenem. Naley zaznaczy, e podawanie eksemestanu
jest rwnie korzystne u pacjentek z przerzutami raka
piersi do trzewi.
Substancja podlega wyranemu efektowi pierwszego przejcia, ktry jest katalizowany przez CYP3A4
i aldoketoreduktazy (biologiczny okres ptrwania:
24 godziny). Mniej ni 1% zostaje usunite przez
nerki w postaci niezmienionej.
Dawkowanie 25 mg/dzie doustnie.
Octan medroksyprogesteronu jest hydrolizowany

w wtrobie, a koniugaty hydroksylowanych metabolitw s usuwane przez nerki (biologiczny okres ptrwania: 3060 godzin). Dawkowanie wynosi do 1 g/dzie
doustnie.
Obie substancje s wskazane do leczenia tworzcego

przerzuty raka piersi oraz zaawansowanego raka bony luzowej trzonu macicy.
Octan megestrolu z biologicznym okresem ptrwania wynoszcym 1520 godzin ulega eliminacji wtrobowej. Dawkowanie wynosi 160320 mg/dzie doustnie. Dziaania niepodane to krwawienia z drg
rodnych, brak miesiczki, przyrost masy ciaa, a take ryzyko zakrzepw.
12.6.4. Antyandrogeny
12.6.3. Gestageny
Antagonistami mskich hormonw pciowych s:
Hormony ciaka tego hamuj wzrost komrek
raka bony luzowej trzonu macicy i mog rwnie
czciowo niszczy te komrki. Gestageny wykazuj dziaanie hamujce wzrost nowotworowy rwnie
w odniesieniu do innych nowotworw (zob. niej).
W leczeniu nowotworw stosowane s zwaszcza:
octan medroksyprogesteronu,
octan megestrolu.
Mechanizm cytostatycznego dziaania gestagenw
nie zosta dotychczas dokadnie wyjaniony; uwaa
si jednak za istotne ich dziaanie antyestrogenowe
(zmniejszenie liczby receptorw estrogenowych
pochodna steroidowa octan cyproteronu,

zwizki niesteroidowe bikalutamid i utamid.
Wi si one z receptorami androgenowymi, nie wykazuj jednak aktywnoci wewntrznej. Octan cyproteronu, w zwizku ze swoim gestagenowym komponentem, zmniejsza ponadto stenie testosteronu
we krwi poprzez hormonalny mechanizm sprzenia
zwrotnego. Dziaania takiego nie wykazuj substancje niesteroidowe.
Antyandrogeny, podobnie jak analogi gonadoliberyny, s wskazane w leczeniu zaawansowanego raka
gruczou krokowego.
OH O
F3C
O2N
CH(CH3) 2
NH
O
flutamid
F3C
NC
NH
O
S
CH3
F
bikalutamid
2010-01-07 22:15:54
Inne cytostatyki
12.6.5. Glukokortykosteroidy
Glukokortykosteroidy, np. deksametazon, z powodu
swojego przeciwproliferacyjnego dziaania znalazy
zastosowanie w rnych nowotworach (biaaczce
ostrej i przewlekej, choniakach, ziarnicy zoliwej,
nowotworach mzgu, raku piersi). Stwierdzono receptory glukokortykosteroidowe zwaszcza w komrkach ostrej biaaczki limfoblastycznej, jak rwnie
raka piersi. Obecnie uwaa si jednak, e za dziaanie
glukokortykosteroidw s odpowiedzialne nie tylko te
receptory. Glukokortykosteroidy zmniejszaj prawdopodobnie wytwarzanie estrogenu poprzez hamowanie
wydzielania ACTH (zob. ryc. B 12.6-1) i w zwizku
z tym prowadz do wystpienia remisji raka piersi.
12.7. Inne cytostatyki

Tritlenek arsenu. Jest stosowany jako ostatnia opcja
leczenia u pacjentw z ostr biaaczk promielocytow, u ktrych zawiodo leczenie innymi cytostatykami lub all-trans-retinoidami. W tej formie biaaczki, bdcej efektem translokacji chromosomalnej,
produkowane jest biako upoledzajce dojrzewanie
komrek, z ktrych rozwijaj si leukocyty. Tritlenek
arsenu uszkadza to biako i indukuje apoptoz komrek biaaczkowych.
W ramach leczenia indukcyjnego trjtlenek arsenu
jest pocztkowo podawany doylnie w dawce wynoszcej 0,15 mg/kg, a do osignicia remisji w szpiku
kostnym. Od trzech do czterech tygodni po zakoczeniu terapii indukcyjnej przeprowadza si terapi
konsolidacyjn, podczas ktrej przez 5 kolejnych dni
stosuje si rwnie dawk 0,15 mg/kg, po czym nastpuj 2 dni przerwy. Faza konsolidacyjna trwa ponad
5 tygodni.
Objawy niepodane tritlenku arsenu obejmuj hiperglikemi, hipokaliemi, neutropeni i podwyszony poziom alaninoaminotransferazy w osoczu. Poza
tym naley uwzgldni wyduenie odcinka QT, ktre
moe prowadzi do niebezpiecznych zaburze rytmu
serca. Jest to szczeglnie wane przy czeniu tritlenku arsenu z lekami wyduajcymi repolaryzacj serca (np. makrolidami, neuroleptykami). Specycznym
objawem niepodanym moe by ponadto tzw.
zesp aktywacji leukocytw (zesp rnicowania
APL), ktry objawia si gorczk, dusznoci, przybieraniem na wadze, naciekaniem pucnym oraz wysikami do opucnej lub osierdzia. Leczenie tych objaww niepodanych odbywa si przez podawanie
duych dawek glukokortykosteroidw. Ze wzgldu
na wydzielanie tritlenku arsenu drog nerkow leczenie pacjentw z ograniczon funkcj nerek powinno
by prowadzone ze szczegln ostronoci.
Asparaginaza. Rnice dotyczce biochemicznego
zachowania si komrek prawidowych i nowotworowych s oglnie tak mae, e nadzieje na znalezienie w tym aspekcie terapeutycznego punktu uchwytu
okazay si niewielkie. Pewne jednak rodzaje komrek
biaaczkowych i nowotworowych w przeciwiestwie
do komrek prawidowych s pozbawione enzymu
syntetazy asparaginianowej, aminokwasu niezbdnego
do ich przemiany materii. W tego rodzaju postaciach
nowotworw podaje si enzym asparaginaz, ktra
hydrolizuje asparagin do kwasu asparaginowego,
co prowadzi, poprzez zmniejszenie zawartoci asparaginy we krwi i w pynie pozakomrkowym, do zahamowania wzrostu tych komrek. Jednake wzgldnie
szybko rozwija si oporno na ten lek.
W handlu s dostpne asparaginazy otrzymywane
z hodowli Escherichia coli, jak rwnie pegaspargaza, ktra jest asparaginaz sprzon z glikolem polietylenowym, w celu przeduenia jej biologicznego
okresu ptrwania (nastpuje wyduenie biologicznego okresu ptrwania niepegylowanej substancji
z 1422 godzin do prawie 6 dni).
O
H3C(CH2) 15
O P O
O
Chemioterapia
nowotworw zoliwych
Dawkowanie octanu cyproteronu (w raku gruczou krokowego) wynosi 300 mg raz w tygodniu dominiowo, bikalutamidu 50 mg jeden raz dziennie
doustnie (biologiczny okres ptrwania aktywnego
R-enancjomeru wynosi 57,5 dni), a utamidu (aktywnym metabolitem jest 2-hydroksyutamid, biologiczny okres ptrwania: 6 godzin) 250 mg 3 razy
dziennie doustnie.
Najczstszym dziaaniem niepodanym jest ginekomastia. Mog take wystpi zaburzenia sercowo-naczyniowe, nudnoci, spadek libido i wytwarzania
nasienia, jak rwnie uszkodzenie wtroby.
Poniewa bikalutamid i utamid nie zmniejszaj
stenia testosteronu, rzadko wywouj zaburzenia
potencji.
979
B 12
CH3
+
N CH3
CH3
miltefozyna
2010-01-07 22:15:54
980
Inne cytostatyki
Zakres zastosowania leku obejmuje przede wszystkim rnego rodzaju postacie biaaczki i choniaki.
Zalecana pojedyncza dawka wynosi 6000 IU dla
asparaginazy i 2500 IU/m2 powierzchni ciaa dla pegaspargazy (jedna jednostka midzynarodowa [IU]
L-asparaginazy to ilo enzymu, jaka przy pH 7,3
oraz 37oC uwalnia 1mol amoniaku).
Do dziaa niepodanych nale: wymioty, zaburzenia czynnoci wtroby, ukadu krzepnicia, zmniejszenie liczby krwinek biaych i pytek krwi, jak rwnie (u 2030% osb) odczyny uczuleniowe.
Hydroksykarbamid (hydroksymocznik) hamuje
aktywno reduktazy difosforanu rybonukleozydu.
Nastpuje zablokowanie przejcia komrek z fazy G1
do fazy S. W ten sposb zostaje osignita synchronizacja wzrostu komrek nowotworowych.
Biologiczny okres ptrwania wynosi 24 godziny.
Substancja ta jest stosowana w czerniaku zoliwym, przewlekej biaaczce szpikowej, czerwienicy
i innych chorobach nowotworowych.
Dawkowanie wynosi 2030 mg/kg dziennie.
Miltefozyna (alkilofosfocholina), wykazuje strukturalne podobiestwo do fosfolipidw. Jest ona magazynowana w bonach komrkowych i wskutek tego
hamuje aktywno kinazy biakowej C, enzymu, ktry w postaci okrelonego izoenzymu wyzwala silny
mutagenny sygna w komrkach nowotworowych
i dziaa antyapoptotycznie.
Miltefozyna znalaza zastosowanie w paliatywnym
leczeniu przerzutw raka piersi do skry. Podawana
jest w tym celu miejscowo w postaci 6-proc. roztworu
dwa razy dziennie na zmienione chorobowo obszary
skry.
Miltefozyna podawana doustnie jest stosowana
w leczeniu leiszmaniozy skrnej i trzewnej.
Tretynoina wie si z biakiem cytoplazmatycznym, zostaje przemieszczona do jdra komrkowego
i aktywowana przez jdrowy receptor kwasu retinolowego (RAR; retinoic acid receptor), odpowiedzialny
za transkrypcj genw wzrostu i rnicowanie komrki.

Tretynoina (oprcz leczenia chorb skry, takich
jak trdzik pospolity) jest stosowana w pocztkowej
terapii ostrej biaaczki promielocytowej, ktra charakteryzuje si wystpowaniem we krwi obwodowej
niedojrzaych komrek prekursorowych. Podawana
jest w dawce 45 mg/m2 p.c., a do uzyskania cakowitej remisji. Czas trwania leczenia wynosi 90 dni.
Alitretynoina (9-cis-kwas retinowy) naley do grupy retinoidw endogennych i jest agonist wszystkich
znanych podtypw wewntrzkomrkowych receptorw
retinoidowych. Jest stosowana miejscowo do leczenia
uszkodze skry u pacjentw z misakiem Kaposiego
spowodowanego AIDS. Warunkiem, ktry musi by
speniony przy stosowaniu alitretynoiny, jest brak
owrzodze i obrzkw oraz brak koniecznoci leczenia misaka Kaposiego w jelicie. Poza tym stosuje si
j, kiedy uszkodzenia skry nie reaguj na systemowe
leczenie antyretrowirusowe i nie s dostpne dla radioterapii ani innych rodzajw chemioterapii. Nie jest znany dokadny mechanizm efektu wspomagania rnicowania komrek i efektu antyproliferacyjnego alitretynoiny. Substancja jest stosowana jako 0,1-proc. el.
Dziaania niepodane wystpuj prawie wycznie miejscowo w postaci rumienia i pcherzykw.
Beksaroten jest retinoidem trzeciej generacji stosowanym w leczeniu objaww dermatologicznych przy
skrnym choniaku T-komrkowym. Substancja wie si z receptorami RX i uaktywnia je, co wpywa
na ekspresj licznych czynnikw transkrypcyjnych
oraz liczne procesy rnicowania si komrek i apoptozy. Za jego metabolizm odpowiada CYP3A4; ten
enzym jest prawdopodobnie rwnie indukowany
przez beksaroten. Nie jest znany dokadny mechanizm dziaania w choniaku T-komrkowym.
H3C
CH3
H3C
CH3
CH2
CH3
CH3
COOH
CH3
beksaroten
CH3
CH3
H3C
COOH
alitretynoina
Dawkowanie wynosi pocztkowo 300 mg/m2 dziennie, a nastpnie, poprzez dawk 200 mg/m2, jest ono
redukowane do 100 mg/m2 dziennie.
Do licznych dziaa niepodanych nale przede
wszystkim silne hiperlipidemie (podwyszenie stenia triglicerydw i cholesterolu) oraz hipotyreoza.
2010-01-07 22:15:54
Terapia fotodynamiczna
981
12.8. Terapia fotodynamiczna
OH
HO
NH
HN
OH
HO
temoporfina
Dawkowanie wlewu temoporny wynosi 0,15 mg/

kg masy ciaa. Po 96-godzinnej przerwie obszar objty nowotworem jest nawietlany laserem o dugoci
fali 652 nm. Powstae przy tym wysokoreaktywne
czsteczki tlenu prowadz do miejscowej indukcji
apoptozy, a tym samym zmniejszenia guza. wiato
moe rwnie spowodowa niepodan aktywacj
temoporny w trakcie leczenia. Z tego wzgldu pacjenci podczas pierwszych 15 dni po iniekcji temoporny musz chroni skr i oczy przed bezporednim dziaaniem wiata sonecznego i jasnym owietleniem pomieszcze.
Do dziaa niepodanych, poza oglnym uwraliwieniem na wiato, nale ble w miejscu wkucia,
dysfagia i obrzk twarzy.
Temoporna nie moe by stosowana u pacjentw

z porri. Naley rwnie unika jednoczesnego podawania innych substancji fotouczulajcych.
Kolejn substancj przeznaczon do terapii fotodynamicznej jest 5-amino-4-oksopentanian metylu,
metyloester kwasu 5-aminolewulinowego, stosowany do terapii rogowacenia sonecznego i naboniakw podstawnokomrkowych. Selektywne dziaanie
na nowotwr w porwnaniu z normalnymi komrkami wynika z wikszej kumulacji metyloestru kwasu
5-aminolewulinowego w powierzchniowo pooonej,
zmienionej tkance. Ten prolek ulega w skrze hydrolizie do substratu dla syntezy porryny. W ramach
syntezy hemu powstaje bardzo silny fotouczulacz
protoporryna IX. Jego indukowane wiatem pobudzenie prowadzi do powstawania reaktywnych
czsteczek tlenu. Uszkodzenia prowadzce do mierci komrki na drodze nekrozy i/lub apoptozy dotycz podstawowych struktur komrkowych, np. bon
i mikrotubul. Dwukrotna okluzyjna aplikacja kremu
na uszkodzone miejsca oraz nawietlanie wiatem
o dugoci fali wynoszcej 570670 nm (75 J/cm2)
w odstpie jednego tygodnia powoduje zmniejszenie
wielkoci zmienionych obszarw.
Do objaww niepodanych naley przejciowa,
miejscowa reakcja fototoksyczna (m.in. miejscowy
obrzk, rumie), poza tym zdarzaj si ble i zawroty
gowy, mdoci, podranienia oczu.
Chemioterapia
nowotworw zoliwych
Terapia fotodynamiczna polega na leczeniu za pomoc substancji, ktra ulega miejscowej aktywacji przez
wiato. Temoporna, substancja naleca do grupy
porryn, jest stosowana w ramach tej terapii do leczenia paliatywnego raka paskokomrkowego w rejonie
gowy lub szyi. Substancja wyjciowa oraz jej metabolity s wydalane z ci. Kocowy biologiczny
okres ptrwania wynosi 65 godzin, wizanie biaek
osocza ponad 85%.
B 12
5-amino-4-oksopentanian metylu
Reakcje fotochemiczne s przyczyn fotouczulenia przez

dantrole i tetracykliny oraz terapi PUVA.
2010-01-07 22:15:55
982
Izotopy radioaktywne
12.9. Izotopy radioaktywne

Terapia nowotworw zoliwych za pomoc radioaktywnych izotopw stanowi wariant powszechnie
stosowanej terapii poprzez napromienianie. W tym
sposobie leczenia tkanka nie jest napromieniana
z zewntrz, lecz rdem promieniowania s izotopy
znajdujce si w organizmie. W tej metodzie leczenia spotykane s takie same dziaania niepodane
jak podczas napromieniania promieniami rentgenowskim, jednak w niektrych przypadkach za pomoc
radioizotopw moe zosta przeprowadzone napromienianie celowane.
Fosfor radioaktywny (32P, promieniowanie z okresem ptrwania 14 dni) jest stosowany w postaci fosforanu do leczenia czerwienicy prawdziwej. Pocztkowa dawka wynosi 2,55 milikiurw.
Cakowite remisje utrzymujce si przez dugie lata
zostaj osignite w duym odsetku przypadkw;
jednak podczas duszego leczenia nierzadko wystpuje biaaczka.
Jod radioaktywny (131J, promieniowanie i
z okresem ptrwania 8 dni) moe by stosowany
do napromieniania nowotworw tarczycy, poniewa tarczyca wykazuje due powinowactwo do jodu
i dlatego po krtkim czasie gromadzi due iloci tego
pierwiastka. Niestety, w wielu przypadkach tkanka
nowotworowa nie jest w stanie wzbogaci si w jod
w tym samym stopniu co prawidowa tkanka tarczy-
cy. Mona, co prawda, zwikszy pobieranie jodu

przez przygotowawcze leczenie tyrotropin, ale istnieje znaczne niebezpieczestwo uszkodzenia innych
narzdw duymi dawkami promieniowania (0,25
milikiurw/g oszacowanej tkanki nowotworowej).
Tiuksetan ibrytumomabu jest pierwszym poczeniem radioterapeutyku z immunoterapeutykiem
(przeciwciaa, zob. poniej). Ta substancja czynna,
w ktrej -emiter radioizotop itru 90 za pomoc
chelatora (tiuksetanu) wie stabilnie przeciwciao
anty-CD20 (ibrytumomab), ma zastosowanie w leczeniu opornego CD-pozytywnego choniaka nieziarniczego, szczeglnie kiedy nie powiedzie si leczenie
przeciwciaem skierowanym przeciw temu samemu
antygenowi rituksymabem (zob. poniej). Po podaniu tiuksetanu ibrytumomabu przeciwciao wie si
ze struktur docelow na choniaku, zapewniajc pochanianie dawki promieniowania niezbdnej do zabicia docelowych i ssiadujcych z nimi komrek
(zasig promieniowania wynosi ok. 5 mm). Aby zapobiec wizaniu tiuksetanu ibrytumomabu do struktur CD20 na prawidowych limfocytach B, a przez
to spadkowi specycznego dziaania na komrki nowotworowe, przed rozpoczciem leczenia podaje si
ma dawk rituksymabu, wystarczajc do zajcia
miejsc wizania prawidowych limfocytw B.
Objawy niepodane to przede wszystkim gorczka, infekcje oraz zmiany obrazu krwi.
2010-01-07 22:15:55
Jak wstpnie opisano, powiksza si wiedza dotyczca biologii molekularnej komrek nowotworowych.
Dziki temu mog zosta zidentykowane liczne
czynniki swoiste wobec komrek nowotworowych,
co umoliwia niszczenie tych komrek w bardziej
wybirczy sposb ni dotychczas. Jakkolwiek wiedza ta dotd przyczyniaa si przewanie do postpu
w dziedzinie diagnostyki, uzyskano rwnie postp
w zakresie wielu rozwiza terapeutycznych.
12.10.1. Przeciwciaa
Komrki nowotworowe wykazuj siln ekspresj pewnych antygenw powierzchniowych, w zwizku z tym
zastosowanie przeciwcia skierowanych przeciw tym
strukturom moe zosta uwieczone sukcesem.
Alemtuzumab jest otrzymywanym technik genow humanizowanym przeciwciaem IgG1, ktre
na powierzchni limfocytw wie si z CD52 i dziaa cytotoksycznie. Skutkiem jest liza limfocytw.
Alemtuzumab jest wskazany u pacjentw z przewlek biaaczk limfatyczn.
Dawkowanie rosnce wynosi 3 mg w pierwszym dniu, 10 mg w drugim dniu i 30 mg w trzecim
dniu, nastpnie podaje si 30 mg 3 razy w tygodniu.
Jako dziaania niepodane pojawiaj si przede
wszystkim objawy wskazujce na uwalnianie cytokin
(spadek cinienia krwi, stenie mini, gorczka,
duszno). Zalecane jest z tego powodu uprzednie
podanie leku przeciwhistaminowego (difenhydraminy) i przeciwblowego (paracetamolu). Innymi dziaaniami niepodanymi s oportunistyczne zakaenia,
mog te wystpi cikie krwawienia.
Bewacizumab, humanizowane monoklonalne przeciwciao, skierowane przeciwko czynnikowi wzrostu rdbonka naczy VEGF (vascular endothelial growth
factor), hamuje jego wizanie z odpowiednim receptorem. Powoduje to zmniejszenie waskularyzacji guza,
hamujc w ten sposb jego wzrost. Leczenie bewacizumabem charakteryzuje si silnym dziaaniem przeciwnowotworowym na wiele rodzajw zoliwych nowotworw. Dotychczas bewacizumab stosowany z 5-FU/
kwasem folinowym jest przeznaczony do terapii przerzutujcego raka okrnicy lub odbytnicy, a z paklitakselem do leczenia przerzutujcego raka piersi.
Dawkowanie wynosi 5 mg/kg doylnie co 14 dni.
Do objaww niepodanych nale m.in. zapalenie luzwki jamy ustnej, nadcinienie, krwawienia,
zaparcia, osabienie, gorczka, duszno, zapalenia

wewntrzbrzuszne i zmiany skrne.
Cetuksymab jest chimerycznym monoklonalnym
przeciwciaem IgG1, skierowanym przeciwko receptorowi nabonkowego czynnika wzrostu (epidermal
growth factor receptor, EGFR). Szlaki przekazywania sygnaw EGFR bior udzia w kierowaniu
zdolnoci przeywania komrek, w cyklu komrkowym oraz inwazji komrkowej/przerzutowaniu.
Cetuksymab, ktry wie EGFR z 510-krotnie
wyszym powinowactwem ni ligandy endogenne,
hamuje dziaanie receptorw i indukuje ich internalizacj oraz apoptoz komrek guza ekspresjonujcych
EGFR. Poza tym tumiona jest ekspresja czynnikw
angiogenezy przez tkank nowotworu, a przez to neowaskularyzacja guza.
Cetuksymab jest wskazany do stosowania w terapii zaawansowanego raka jelit. Prowadzone s badania kliniczne na temat dalszych wskaza.
Dawkowanie wynosi pocztkowo 400 mg/m2 powierzchni ciaa, a w dalszym przebiegu leczenia 250
mg/m2 powierzchni ciaa.
Do dziaa niepodanych nale m.in. reakcje
alergiczne, zapalenie spojwek i duszno.
Chemioterapia
nowotworw zoliwych
12.10.
983
B 12
Rituksymab jest wytworzonym przeciwko powierzchniowemu antygenowi CD20 humanizowanym mysim przeciwciaem monoklonalnym. Przeciwciao to jest przeznaczone do leczenia opornego
na terapi lub nawrotowego choniaka grudkowego.
W komrkach tego nowotworu stwierdza si bardzo
siln ekspresj antygenu CD-20. Poniewa ekspresj
tego antygenu stwierdza si rwnie na prawidowych komrkach B, u 7080% pacjentw wystpuje
przejciowe wyczerpanie komrek B.
Dawkowanie rituksymabu wynosi 375 mg/m2 p.c.
doylnie we wlewie, czterokrotnie z tygodniowymi
przerwami. Dziaaniami niepodanymi s gorczka
i dreszcze. Podczas powtarzanego podawania mog
wystpi odczyny analaktyczne.
Trastuzumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciaem monoklonalnym, ktre wykazuje
dziaanie przeciw wzmoonej ekspresji zewntrzkomrkowego antygenu Her2/neu na komrkach raka
piersi. Ze wzmoon ekspresj Her2/neu, dotyczc
receptora czynnika wzrostu, wie si ze rokowanie
w raku piersi.
2010-01-07 22:15:55
984
Dawkowanie trastuzumabu wynosi 4 mg/kg m.c.

doylnie we wlewie trwajcym 90 min (loading
dose), a nastpnie 2 mg/kg m.c. doylnie we wlewie
trwajcym 30 min jeden raz w tygodniu. Dziaania
niepodane s takie same jak podczas leczenia innymi przeciwciaami monoklonalnymi. Ponadto trastuzumab, szczeglnie u pacjentek leczonych antracyklinami, moe zaburza czynno serca.
12.10.2. Inhibitory kinaz

Badania z wykorzystaniem technik biologii molekularnej pozwoliy na zidentykowanie wielu kaskad
transdukcji sygnau specycznych dla nowotworw,
w ktrych zazwyczaj uczestnicz kinazy (zob. ryc. B
12-5). W efekcie powstaj rwnie nowe terapie, czasem opierajce si take na kombinacjach konwencjonalnych cytostatykw.
Erlotynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora ludzkiego naskrkowego czynnika wzrostu typu
1 (EGFR, HER1), ktry blokuje jego fosforylacj.
[EGFR jest produkowany w duych ilociach w rnych rodzajach guzw, np. przy niedrobnokomrkowym raku puca (NSCLC), raku okrnicy, gruczou
krokowego, jajnika oraz przy guzach gowy i szyi].
Przy biodostpnoci wynoszcej ok. 60% inhibitor
jest metabolizowany wtrobowo m.in. przez CYP3A4
i CYP1A2. Jednoczesne podanie inhibitorw albo in-
H3CO
H3CO
Dawkowanie wynosi 150 mg/dzie.

Najczstsze dziaania niepodane to wysypki
skrne i biegunki.
Imatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej
Bcr-Abl, ktrej aktywno jest wyranie zwikszona
u pacjentw z przewlek biaaczk szpikow (CML),
co prowadzi do silnego zwikszenia proliferacji biaych ciaek krwi. Bcr-Abl powstaje przez zwrotn
translokacj genu midzy chromosomami 9 a 22
(co powoduje tworzenie tak zwanego chromosomu
Filadela). Imatynib hamuje wizanie ATP do kinazy
tyrozynowej i uniemoliwia jej aktywacj.
Po podaniu doustnym stwierdza si due indywidualne rnice stenia w osoczu; mona je czciowo przypisa biotransformacji z udziaem CYP3A4.
Istnieje zatem konieczno zachowania duej ostronoci przy jednoczesnym podawaniu substancji hamujcych aktywno CYP3A4.
Wobec bardzo korzystnych wynikw bada rodek ten zosta dopuszczony przez amerykaskie Biuro
do spraw ywnoci i Lekw (FDA) w przyspieszonym
trybie do stosowania u dorosych chorych na przewlek biaaczk szpikow z dodatnim Bcr-Abl.
Podaje si 400 mg/dzie w przewlekej fazie biaaczki i 600 mg/dzie w zaostrzonej fazie biaaczki.
Czstymi dziaaniami niepodanymi s nudnoci,
wymioty, biegunka i zmiany w obrazie krwi.
Dazatynib jest kolejnym inhibitorem kinazy tyrozynowej, wskazanym do leczenia przewlekej biaaczki
N
N
O
HN
NH
CH
CH3
N
H3C
erlotynib
NH
N
imatynib
duktorw CYP3A4 moe wic wpywa na farmakokinetyk erlotynibu. Jedynie niewielka cz dawki
jest wydzielana drog nerkow. redni biologiczny
okres ptrwania wynosi 36 godzin.
Dotychczas nie istniej doniesienia na temat leczenia pacjnetw z miejscowo zaawansowanym albo
przerzutujcym niedrobnokomrkowym EGFR-pozytywnym rakiem puca, u ktrych zawioda co najmniej jedna przebyta chemioterapia.
Cl
O
S
NH
NH
CH3
C2H4OH
N
N
N
CH3
dazatynib
2010-01-07 22:15:55
szpikowej przy opornoci albo nietolerancji wczeniejszego leczenia (z imatynibem wcznie). Dazatynib
blokuje rwnie kinaz tyrozynow Bcr-Abl oraz wiele innych kinaz onkogennych. Substancja jest metabolizowana przez CYP3A4 i usuwana przy kocowym
biologicznym okresie ptrwania wynoszcym 56
godzin.
Zalecane dawkowanie wynosi 70 mg dwa razy
dziennie.
Sorafenib wykazuje w warunkach in vitro i in vivo
zarwno waciwoci antyproliferacyjne, jak i antyangiogenne. Hamuje aktywno wielu kinaz serynowo-treoninowych i kinaz tyrozynowych receptorw
w komrkach rakowych.
rednia wzgldna biodostpno wynosi 3849%.
Sorafenib jest metabolizowany w wtrobie, zarwno
drog rozkadu oksydacyjnego przez CYP3A4, jak
i przez glukuronizacj za porednictwem UGT1A9.
Z tego powodu naley unika jednoczesnego podawania inhibitorw albo induktorw CYP3A4.
Sorafenib jest wskazany do leczenia pacjentw
z zaawansowanym rakiem nerek.
O
Cl
F3C
O
HN
NH
NH
CH3
985
dynym przedstawicielem tej nowej klasy substancji.

Selektywnie hamuje chymotrypsynow aktywno
26S-proteasomu, kompleksu biakowego, ktry odgrywa wan rol w rozkadzie biaek komrkowych.
Na pocztku okrelone biaka w komrce zostaj
oznakowane ubikwityn, dziki czemu mog by
rozpoznawane i rozkadane przez 26S-proteasom.
Komrki nowotworowe reaguj szczeglnie wraliwie na hamowanie tej drogi rozkadu. Dochodzi
do zmian w biakach regulatorowych i czynnikach
transkrypcyjnych kontrolujcych cykl komrkowy.
Zatrzymaniu ulegaj: wzrost komrki, angiogeneza,
interakcje midzykomrkowe i przerzutowanie.
Wskazaniem do stosowania bortezomibu jest leczenie pacjentw ze szpiczakiem mnogim, kolejne
wskazania s w fazie bada. Jako peptyd bortezomib
jest podawany doylnie.
Dawkowanie wynosi 1,3 mg/m2 p.c. dwa razy tygodniowo przez okres 2 tygodni, po czym nastpuje
10-dniowa przerwa w terapii.
Najczstsze dziaania niepodane to objawy
odkowo-jelitowe (wymioty, biegunka, zaparcia),
zmiany obrazu krwi (maopytkowo) oraz neuropatie. U pacjentw z cukrzyc moe dochodzi do hiper- lub hipoglikemii, dlatego wskazana jest czsta
kontrola poziomu cukru we krwi.
Ze wzgldu na to, e bortezomib jest sabym inhibitorem rnych enzymw nalecych do rodziny cytochromu P-450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4),
a tym samym stanowi ich potencjalny substrat, przy
jednoczesnym podawaniu inhibitorw (np. ketokonazolu) albo induktorw (np. rifampicyny) tych enzymw
naley prowadzi szczegow obserwacj pacjentw.
Chemioterapia
nowotworw zoliwych
B 12
sorafenib
Zalecana dawka wynosi 400 mg dwa razy dziennie.

Najczstszymi dziaaniami niepodanymi sorafenibu s biegunka, wysypka skrna, ysienie oraz
zesp rka-stopa (erytrodyzestezja doniowo-podeszwowa, tzn. rumieniowate zmiany skrne na wewntrznych powierzchniach doni i podeszwach stp
z rnym nasileniem blu, zalenie od stopnia cikoci choroby). Bardzo czsto dochodzi do podwyszenia stenia lipazy i amylazy.
12.10.3. Inhibitory proteasomw

Bortezomib, karboksamid pirydyny zawierajcy bor,
jest pierwszym zarejestrowanym inhibitorem proteasomw, a tym samym pierwszym i dotychczas je-
O
N
N
NH
NH
O
OH
B
OH
CH(CH3) 2
bortezomib
Dalsze innowacyjne zastosowania w terapii nowotworw s obecnie na etapie bada klinicznych. Przykadem
jest zastosowanie antysensowych oligonukleotydw. Przeprowadzane s dowiadczenia dotyczce indywidualnej
immunoterapii, zwaszcza w czerniaku zoliwym i jasnokomrkowym raku nerki. Kontynuowane s rwnie prace
nad szczepionkami zapobiegajcymi chorobom nowotworowym. Istnieje ju szczepionka jest przeznaczona do zapobiegania infekcjom czterema szczepami ludzkiego wirusa
brodawczaka (human papilloma virus HPV), ktra skutecznie chroni przed rakiem szyjki macicy.
2010-01-07 22:15:56
986
Leki pomocnicze w terapii antynowotworowej
12.11. Leki pomocnicze w terapii antynowotworowej

Palifermina jest ludzkim rekombinowanym czynnikiem wzrostu keratynocytw, ktry skada si ze 140
aminokwasw, a rni si od substancji endogennej
brakiem 23 aminokwasw. Stosuje si j do zmniejszania czstoci, dugoci i stopnia cikoci zapalenia bony luzowej jamy ustnej, ktre moe by efektem radio- albo chemioterapii.
Palifermina indukuje proliferacj i wspomaga rnicowanie komrek nabonkowych przez wizanie
do receptorw powierzchniowych. Dyskutuje si nad
mechanizmami cytoprotekcyjnymi tej substancji.
Biologiczny okres ptrwania wynosi 4,5 godziny.
Dawkowanie wynosi 60 g/kg/dzie i jest podawana doylnie jako bolus na trzy dni przed i trzy dni
po chemio- lub radioterapii.
Do dziaa niepodanych nale zmiana smaku
oraz zgrubienia lub odbarwienia jzyka. U niektrych
pacjentw palifermina moe take podwysza stenie lipazy i amylazy.
ciwcia przeciwnowotworowych. Poza zapaleniem

wtroby typu B i C interferony s stosowane w rnych postaciach biaaczki, zwaszcza w biaaczce
kosmatokomrkowej (w tym przypadku uzyskano
szczeglnie korzystne efekty), ponadto w choniakach nieziarniczych, czerniaku zoliwym, raku
nerki, misaku Kaposiego towarzyszcym AIDS
i w innych nowotworach narzdowych w kojarzeniu
z klasycznymi cytostatykami.
Cytokiny. Niektre cytokiny dziaaj immunomodulujco, przeciwproliferacyjnie, cytotoksycznie i mog

w zwizku z tym by stosowane w chorobach nowotworowych.
Rekombinowany czynnik martwicy nowotworu

1a jest stosowany w nieoperacyjnych misakach
tkanek mikkich w kojarzeniu z melfalanem. Celem
terapii stosowanej w postaci izolowanej perfuzji koczyn (isolated limb perfusion ILP) jest zapobieganie lub co najmniej odroczenie amputacji. Poniewa
podczas ILP naczynia doprowadzajce i odprowadzajce na czas leczenia w koczynie zajtej procesem
chorobowym s zamknite, pozwala to na stosowanie
duych dawek lekw. W zwizku z tym do koczyny
wprowadza si 200-krotnie wiksze dawki leku ni
do krenia oglnego.
Aldesleukina, interleukina-2, zwiksza cytotoksyczno naturalnych oraz aktywowanych limfokin komrek cytotoksycznych i zwiksza wytwarzanie interferonu . Stosowana jest w leczeniu raka jasnokomrkowego nerki i czerniaka zoliwego.
Interferon -2a i interferon -2b dziaaj jako
bezporednie inhibitory wzrostu komrek nowotworowych. Ponadto pod ich wpywem wzrasta odpowied immunologiczna przeciwko nowotworowi,
w ramach ktrej ulegaj aktywacji naturalne komrki cytotoksyczne i zwiksza si wytwarzanie prze-
Interferon jest wskazany w niezrnicowanym

raku nosogardzieli.
Czynnik martwicy nowotworu (tumor necrosis
factor TNF) moe, poprzez interakcj z podtypem
swoich receptorw (TNFR1), indukowa proces apoptozy. Oprcz tego TNF interferuje z angiogenez,
adhezj komrek, inltracj nowotworu z limfocytami, monocytami i granulocytami.
Czynniki stymulujce wzrost kolonii. Zastosowanie czynnikw stymulujcych wzrost kolonii

do skrcenia leukopenii w ramach chemioterapii zostao omwione w rozdziale B 13.3.1.
2010-01-07 22:15:56
Terapia czona z wykorzystaniem cytostatykw
987
12.12. Terapia czona z wykorzystaniem cytostatykw

Jak szczegowo opisano w caym rozdziale o cytostatykach, istnieje wiele rnych miejsc docelowych dla farmakologicznego leczenia zoliwych
chorb nowotworowych. Dlatego, jak ju wczeniej
wspominano, wskazane jest czenie ze sob cytostatykw o rnych mechanizmach dziaania, aby z jed-
nej strony zwikszy efektywno terapii, a z drugiej

unikn albo przynajmniej ograniczy rozwj opornoci na poszczeglne substancje. Tabela B 12.12-1
przedstawia takie strategie na przykadzie trzech wybranych, szczeglnie wanych nowotworw. Naley
jednak wzi pod uwag to, e podane schematy
Tabela B 12.12-1. Schematy czonych chemioterapii dla wybranych rodzajw nowotworw
Tababela B 12.12-1. Schematy czonych chemioterapii dla

wybranych rodzajw nowotworw (kontynuacja)
Schemat R-CHOP*
cyklofosfamid 750 mg/m2 doylnie w cigu 1 godz., dzie 1.
doksorubicyna 50 mg/m2 doylnie, dzie 1.
winkrystyna 1,4 mg/m2 doylnie, dzie 1.
prednizon 100 mg doustnie, dni: 1. 5.
rituksymab 375 mg/m2, dzie 1.
* Powtrzenie od 22. dnia, 68 cykli. Przy pomocniczym
przyjmowaniu hematopoetycznych czynnikw wzrostu okresy
regeneracji, a tym samym przerwy w dawkowaniu mog ulec
skrceniu (powtrzenie cyklu od 14. dnia). Obowizkowe leczenie
towarzyszce rodkami przeciwwymiotnymi i rodkiem osonowym
mesn; poza tym kontrole obrazu krwi i in. Doksorubicyna jest
kardiotoksyczna, a winkrystyna neurotoksyczna.
II. Raki puc**
Schemat VIP do terapii drobnokomrkowego
raka puc
III. Rak okrnicy

Schemat Mayo***
5-fluorouracyl 425 mg/m2 doylnie, dni: 1. 5.
folinian wapnia 20 mg/m2 doylnie, dni: 1. 5.
Chemioterapia
nowotworw zoliwych
I. Choniaki z limfocytw B o duej zoliwoci
Powtrzenie co 45 tygodni.
Schemat Folfiri
irinotekan 180 mg/m2 doylnie, dni: 1. i 15.
5-fluorouracyl 400 mg doylnie jako bolus, dni: 1. i 15.
oraz 2400 mg jako wlew cigy, dni: 1. 2. oraz 15. 16.
folinian wapnia 400 mg/m2 doylnie, dni: 1., 8. i 15.
Szeciokrotne powtrzenie z 2-tygodniowymi przerwami.
B 12
*** Schemat Mayo by przez dugi czas standardow terapi

paliatywn. Obecnie pojawia si nowa opcja terapii paliatywnej
z zastosowaniem przeciwcia monoklonalnych, ktre cz si do
receptora VEGF (bewacizumab) lub EGF (cetuksymab).
etopozyd 75 mg/m2 doylnie

ifosfamid 1200 mg/m2 doylnie
cisplatyna 20 mg/m2 doylnie
Infuzja wszystkich lekw w cigu 1 godz. w dniach: 1. 4.
Powtrzenie od 22. dnia, 4 6 cykli.
** Reim terapeutyczny kieruje si subtypem histologicznym
(drobnokomrkowy/niedrobnokomrkowy), stopniem
rozprzestrzenienia nowotworu i oglnym stanem pacjenta
(wiek, choroby towarzyszce i in.). Opcje terapeutyczne
to operacja, radio- i chemioterapia. Jeeli nowotwr jest
operacyjny (jednak czsto nie jest to ju moliwe) operacja jest
podstawowym leczeniem. W tym przypadku chemioterapia moe
by przeprowadzona przed (w celu zmniejszenia guza
i poprawy operacyjnoci = neoadjuwantowa) albo po pomylnej
resekcji, eby zniszczy ewentualne mikroprzerzuty
(= adjuwantowa). Paliatywna chemioterapia moe spowodowa
wyran popraw jakoci ycia nawet w zaawansowanych
stadiach nieoperacyjnych.
opieraj si na dowiadczalnych danych klinicznych,

ktre czsto powstaway bez przeprowadzania bezporednich bada porwnawczych i wynikajcych
z nich zalece odpowiednich specjalistycznych stowarzysze. Podlegaj zatem cigym zmianom i rozwojowi. Rozwj nowych metod terapeutycznych powoduje rwnie, e naley oczekiwa jeszcze szybszych zmian w dotychczas stosowanych schematach.
2010-01-07 22:15:56
2010-01-07 22:15:57
13.
989
Ukad immunologiczny
i leki wpywajce na odporno
Do obrony przed szkodliwymi substancjami oraz mikroorganizmami organizm dysponuje

nieswoistymi oraz
swoistymi mechanizmami odpowiedzi immunologicznej,
w ktre zaangaowane s zarwno procesy
humoralne, jak i
komrkowe.
W przypadku mechanizmw nieswoistych antygen
moe zosta unieszkodliwiony ju przy pierwszym
kontakcie, natomiast odpowied swoista wymaga
wczeniejszego kontaktu, ktry wywoa wytwarzanie substancji obronnych (przeciwcia). Chocia oba
mechanizmy obrony s zasadniczo niezalene, jednak we wspdziaaniu s skuteczniejsze. Na przykad mikroorganizmy i ich toksyny zostan szybciej
i sprawniej usunite, jeeli w pierwszej kolejnoci zostan zneutralizowane przez wice je przeciwciaa
(mechanizm swoisty), a nastpnie zniszczone przez
makrofagi lub zwabione bodcami chemotaktycznymi leukocyty (mechanizm nieswoisty).
13.1.1. Nieswoista odpowied

humoralna
Do niespecycznych mechanizmw odpowiedzi humoralnej nale:
ukad dopeniacza,
lizozym,
interferon,
biaka ostrej fazy.
Poszczeglne skadniki mog przy tym nalee
do rnych systemw. Np. skadowe C3 i C4 dopeniacza nale rwnoczenie do biaek ostrej fazy.
Ukad dopeniacza. W nieswoistej odpowiedzi
skierowanej przeciw czynnikom chorobotwrczym
bierze udzia wiele biaek osocza. Naley do nich

m.in. 20 aktywowanych glikoprotein ukadu dopeniacza, ktre powstaj przede wszystkim w makrofagach i hepatocytach. (Poszczeglne skadowe dopeniacza oznaczono liter C). Po aktywacji przez
kompleksy antygen-przeciwciao (klasyczna droga
aktywacji dopeniacza) lub antygeny powierzchniowe bakterii, grzybw lub pasoytw (alternatywna
droga aktywacji dopeniacza) poszczeglne skadowe ukadu reaguj ze sob w cile okrelonej kolejnoci. Obie drogi aktywacji prowadz do tych samych reakcji kocowych (C5-C9; zob. ryc. 13.1-1).
Kocowe produkty tych reakcji, ktrych kluczow
rol jest aktywacja komrek odpornociowych i ktre wywouj poza tym liczne inne efekty biologiczne, s kontrolowane na drodze inhibicji enzymatycznej (biaka regulatorowe), co zapewnia zachowanie
rwnowagi pomidzy aktywacj i inaktywacj ukadu odpornociowego.
Termin ukad dopeniacza wywodzi si z obserwacji,
e zapocztkowane przez reakcj antygen-przeciwciao
(zob. poniej) procesy obronne skierowane do penego
zniszczenia mikroorganizmw potrzebuj dopenienia
ze strony pewnych skadnikw osocza. Wikszo biaek
ukadu dopeniacza to prekursory enzymw, ktre ulegaj
aktywacji na drodze proteolitycznego odcicia fragmentu
czsteczki.
Ukad immunologiczny
13.1. Podstawy immunologii
B 13
Do biologicznych funkcji ukadu dopeniacza nale:

obrona przed czynnikami zakanymi,
poredniczenie w reakcji zapalnej.
Przez pojcie obrony przed czynnikami zakanymi
naley rozumie neutralizacj wirusw, opsonizacj
i cytoliz (liz komrek bakteryjnych i wirusw).
Opsonizacja to uatwienie fagocytozy przez okrelone
substancje (opsoniny). Na przykad fagocytarna aktywno
makrofagw wzrasta po przyczeniu skadowych dopeniacza (C3b i C5a) do odpowiedniego receptora.
Cytoliza polega na tym, e skadowe dopeniacza C5-C9
(zob. ryc. B 13.1-1) tworz pory w bonie komrkowej.
Powstay gradient osmotyczny powoduje masywny napyw
pynw do komrki, ktry powoduje jej rozpad.
2010-01-07 22:15:57
990
droga klasyczna
aktywacji dopeniacza
antygen
droga alternatywna
aktywacji dopeniacza
C1r
kompleks
antygen-przeciwciao
C3
C1s
C1q
C1s
C4b
C4
kontakt
z mikroorganizmem
samoistna hydroliza
C1s
C2a
C2
C3a
ptla sprzenia
dodatniego
C2b
C4a
C3b
czynnik B
czynnik D
C4b
C4b2a =
konwertaza C3
drogi klasycznej
C3
C2a
Ba
C3b
properdyna
P
C3bBb =
konwertaza C3
drogi alternatywnej
C3b
C3a
C4b2a3a =
konwertaza C5
drogi klasycznej
Bb
C3bBbP
C3b
C3b
C4b
C3bBb3b =
konwertaza C5
drogi alternatywnej
C2a
komrka
C5
C3bBb
komrka
C6 C7
C8 C9
cytoliza
Ryc. B 13.1-1. Drogi aktywacji ukadu dopeniacza (wedug Burmestera i Pezzutta).
Jako substancje poredniczce w reakcji zapalnej

dziaaj skadowe C3a i C5a dopeniacza. Skadowa C5a dopeniacza indukuje migracj (chemotaksj) granulocytw obojtnochonnych do miejsca
infekcji oraz uwalnianie enzymw lizosomalnych
i pochodnych kwasu arachidonowego. W nastpstwie tych zjawisk dochodzi do rozszerzenia naczy krwiononych, wzrostu ich przepuszczalnoci
i powstania obrzku. Skadowe C3a i C5a uatwiaj
wzrost przepuszczalnoci naczy, zwikszajc uwalnianie histaminy z granulocytw zasadochonnych
i komrek tucznych. Skadowa C5a jest klasyczn
analatoksyn. Poza tym skadowa C3a uwalnia se-
rotonin z pytek krwi. Oprcz tego naley rozway moliwo bezporedniego oddziaywania tych
biaek na naczynia.
Lizozym. Kolejnym skadnikiem niespecycznej
odpowiedzi humoralnej jest dziaajcy podobnie
jak ukad dopeniacza lizozym, ktry zostaje uwolniony podczas rozpadu komrek fagocytujcych. Ma
on zdolno hydrolizowania ciany niektrych bakterii (gronkowcw, paciorkowcw i in.).
Interferony. Zakres dziaania interferonw omwiono w rozdziale B 13.3.1.
2010-01-07 22:15:57
Biaka ostrej fazy. Uszkodzenie tkanek prowadzi

do wzmoonej syntezy biaek ostrej fazy (biaek
przeciwzapalnych). Rozkadaj one lipidy uwolnione
z uszkodzonych komrek (np. biako C-reaktywne)
lub peni funkcj inhibitorw proteaz (np. 1-amtytrypsyna). Inhibitory proteaz zapobiegaj nadmiernej, gronej dla ycia aktywacji ukadu dopeniacza,
kalikreiny, kinin oraz czynnikw krzepnicia i brynolizy. Aktywacja ta zachodzi pod wpywem proteaz
granulocytarnych.
Do biaek ostrej fazy poza wspominanymi skadowymi ukadu dopeniacza (C3 i C4) nale take biaka transportowe (haptoglobina, ceruloplazmina).
13.1.2. Nieswoista odpowied

komrkowa
Fagocyty. Pewne grupy biaych ciaek krwi maj
zdolno migracji ruchem ameboidalnym oraz fagocytozy. Nale do nich:
991
a nastpnie aktywuj wewntrzkomrkow kaskad

przekazywania sygnau, ktra prowadzi do niespecycznej reakcji odpornociowej skierowanej przeciwko danemu czynnikowi chorobotwrczemu. Dotychczas zidentykowano 11 rnych receptorw Toll-podobnych (TRL1TRL11). Imikwimod zarejestrowany
do leczenia zewntrznego brodawek koczystych
(kykcin koczystych) oraz powierzchownego raka
podstawnokomrkowego niewielkich rozmiarw
jest agonist TLR7 i TLR8.
Komrki NK (natural killers). Do nieswoistej odpornoci komrkowej zaliczane s jeszcze komrki NK,
bdce duymi ziarnistymi limfocytami, ktre niszcz przede wszystkim komrki zakaone wirusem
i komrki nowotworowe. W przeciwiestwie do innych limfocytw nie posiadaj one receptorw antygenowych. Ich funkcja nie zaley take od reakcji
antygen-przeciwciao (zob. niej), chocia obecno
przeciwcia zwizanych na powierzchni komrek docelowych istotnie zwiksza aktywno komrek NK.
granulocyty obojtnochonne,
monocyty i makrofagi.
Pierwsze dwa typy komrek okrela si wsplnym
mianem mikrofagw.
Komrkami krwi o najwikszej aktywnoci fagocytarnej s monocyty. S one zaliczane do krcych
makrofagw. Makrofagi osiade znajduj si poza
naczyniami krwiononymi w tkance cznej oraz
w narzdach miszowych (szczeglnie w wtrobie
i ledzionie). Po procesie fagocytozy w cisym tego
sowa znaczeniu fagosomy cz si z lizosomami,
tworzc fagolizosomy, w ktrych zachodzi ostateczna
eliminacja sfagocytowanego materiau. W ich wntrzu antygeny ulegaj destrukcji pod wpywem enzymw lizosomalnych oraz reaktywnych form tlenu.
Rola makrofagw w reakcjach odpornociowych
wykracza dalece poza fagocytoz. Jako komrki prezentujce antygen s one istotnym elementem swoistej odpowiedzi immunologicznej (zob. poniej),
a take uczestnicz w rozwoju reakcji alergicznej
i odrzucenia przeszczepu oraz eliminacji komrek
nowotworowych. Poza tym syntezuj one wiele rnych enzymw, niektre skadowe dopeniacza, interferony i interleukiny.
Wan funkcj w odpornoci nieswoistej peni
tzw. receptory Toll-podobne, ktre znajduj si m.in.
na powierzchni makrofagw i granulocytw. Rozpoznaj one pewne fragmenty bakterii lub wirusw,
13.1.3. Swoista odpowied humoralna

Poza odpornoci nieswoist organizmy dysponuj
mechanizmami, ktre s skierowane swoicie przeciw konkretnym ciaom obcym (antygenom). Jeeli
organizm rozpozna wchonit lub podan pozajelitowo substancj jako obc (antygen), to wytworzy
przeciw niej substancje obronne (przeciwciaa). Centraln rol w tym procesie odgrywaj limfocyty.
Z hematopoetycznych komrek macierzystych szpiku kostnego powstaj komrki immunologicznie niekompetentne,
ktre wydostaj si do krwi, a nastpnie przemieszczaj
do miejsc dojrzewania (pierwotnych narzdw immunologicznych) (zob. ryc. B 13.1-2). Cz z tych komrek dojrzewa i przeksztaca si w komrki immunokompetentne
w szpiku kostnym, inne w ledzionie lub (przed urodzeniem)
w wtrobie podowej. Komrki te opuszczaj narzdy pierwotne jako tzw. limfocyty B i od tego momentu s komrkami immunokompetentnymi, tzn. posiadaj specyczne
markery powierzchniowe (receptory limfocytw B) i reaguj swoicie na okrelony antygen. Limfocyty B drog
krwi lub chonki docieraj do okrelonych rejonw ledziony i wzw chonnych, gdzie osiadaj w tzw. orodkach
namnaania limfocytw w grudkach chonnych.
Proces dojrzewania limfocytw opiera si na zmiennoci genetycznej. Geny kodujce syntez przeciwcia (zob.
poniej) tworz segmenty uoone w jeden cig. W komrce macierzystej znajduj si liczne segmenty DNA (4200)
kodujce rne fragmenty tych samych przeciwcia. Selekcja jednych fragmentw i delecja nadliczbowych analogicznych segmentw umoliwia dojrzaym limfocytom
B syntez specycznych przeciwcia. Losowe kombinacje
tych segmentw pozwoliyby na syntez ponad 106 rnych przeciwcia.
Ukad immunologiczny
granulocyty kwasochonne,
B 13
2010-01-07 22:15:57
992
grasica
= receptor limfocytw T (TCR)
obwd
= CD8
= CD4
niedojrzay
limfocyt T
szpik kostny
TCR+,
CD4+
CD4+, TCR+
limfocyt T pomocniczy
(THO)
99%
TCR+,
CD4+, CD8+
(podwjnie
pozytywny)
TCR+, CD8+
limfocyt T
cytotoksyczny
prekursor
limfocytw T
wielopotencjalna
komrka
macierzysta
prekursor
limfocytw B
TCR+,
CD4, CD8,
(podwjnie
negatywny)
TCR+,
CD4,
CD8
CD8+, TCR+
limfocyt T cytotoksyczny
TCR+,
CD4,
CD8
obwd
niedojrzay
limfocyt B
dojrzay
limfocyt B
1%
dojrzaych
limfocytw T
wydzielane
przeciwciaa
aktywacja
komrka
plazmatyczna
Ryc. B 13.1-2. Dojrzewanie limfocytw oraz aktywacja odpowiedzi humoralnej i komrkowej (wedug Barbuta i in.).
Inne komrki dojrzewaj w grasicy, gdzie staj si limfocytami immunokompetentnymi okrelanymi mianem
limfocytw T (zob. poniej).
Antygeny. Antygenami s substancje obce dla organizmu, ktre wywouj reakcje odpowiedzi immunologicznej we krwi lub w tkankach i wi si odwracalnie ze specycznymi substancjami odpornociowymi skierowanymi przeciw nim. Wynikiem tego
poczenia jest powstanie kompleksu antygen-przeciwciao (kompleksu immunologicznego). Antygeny
s duymi czsteczkami (biakami, wglowodanami
bd kwasami nukleinowymi) o masie czsteczkowej
powyej 3000 Da. Fragmenty struktury decydujce
o specycznoci immunologicznej, determinanty antygenowe, znajduj si z reguy na powierzchni czsteczki antygenu i s miejscem wizania z przeciwciaem. Zwizki o niszej masie czsteczkowej mog
uzyska wasnoci antygenu po poczeniu z biakiem
organizmu lub innymi substancjami wielkoczsteczkowymi (haptenami).
Wikszo antygenw wywouje rwnoczenie odpowied humoraln i komrkow, przy czym bod-
ce niezbdne do wystpienia reakcji s zazwyczaj

przekazywane limfocytom za porednictwem makrofagw. Makrofagi fagocytuj antygeny, a nastpnie
trawi je na fragmenty zbudowane z 89 aminokwasw, ktre s pniej w immunogennej formie prezentowane limfocytom. Poza makrofagami jeszcze
inne komrki maj zdolno prezentowania antygenw. Nale do nich np. komrki Langerhansa skry.
Zgodnie z ich funkcj komrki te s okrelane mianem komrek prezentujcych antygen (APC).
W prezentacji antygenw kluczow rol odgrywaj ludzkie antygeny leukocytarne (HLA), ktre
po raz pierwszy stwierdzono na powierzchni leukocytw podczas bada nad reakcjami nietolerancji.
Wyrnia si dwie grupy tych antygenw:
antygeny HLA klasy I, okrelane take mianem antygenw MHC (major histocompatibility complex
antygeny zgodnoci tkankowej) klasy I, ktre
znajduj si na powierzchni wszystkich komrek
jdrzastych,
antygeny HLA klasy II (MHC klasy II) znajdujce
si tylko na powierzchni komrek prezentujcych
antygen.
2010-01-07 22:15:57
Przeciwciaa. Przeciwciaa powstaj w nastpstwie

kontaktu antygenu z komrk immunokompetentn.
Stanowi one zazwyczaj bardzo specyczny, komplementarny z antygenem produkt reakcji organizmu
na ten kontakt (zasada klucza i zamka) i nale przede wszystkim do grupy -globulin (zob. poniej).
Powstawanie przeciwcia. Przeciwciaa s syntezowane przez komrki plazmatyczne, ktre po kontakcie z antygenem powstaj z limfocytw B na drodze
proliferacji i rnicowania (zob. ryc. B 13.1-2). Synteza przeciwcia jest pobudzana przez wizanie odpowiedniego antygenu z receptorem antygenowym
limfocytw B. Jest nim fragment Fc zakotwiczonej
w bonie komrkowej immunoglobuliny, ktrej fragment Fab (zob. poniej) znajduje si zewntrzkomrkowo. Poczenie antygenu z receptorem wyzwala
sygna przezbonowy, ktry powoduje proliferacj
zmienny
i ostateczne rnicowanie limfocytw B. Po znacznej iloci podziaw komrkowych powstaj liczne

plazmocyty zawierajce sekwencj DNA pozwalajc na budow odpowiednich przeciwcia. Wszystkie
komrki pochodzce z jednego klonu wywarzaj takie
same przeciwciaa.
Poza plazmocytami (komrki efektorowe) powstaj take tzw. komrki pamici, ktre kr we krwi
i nawet po wielu latach mog rozpozna antygen przy
ponownej ekspozycji. Dziki tym komrkom kolejne
kontakty z danym antygenem maj inny przebieg ni
za pierwszym razem, tzn. szybko powstaje znaczna
ilo plazmocytw, ktre w krtkim czasie produkuj ogromne iloci przeciwcia. Jedna komrka
plazmatyczna moe w cigu jednej sekundy wytworzy 2000 identycznych czsteczek immunoglobulin.
Do wytworzenia przeciwcia komrki plazmatyczne
potrzebuj wsparcia ze strony specjalnych limfocytw T (pomocnicze limfocyty T) (zob. poniej).
Przeciwciaa monoklonalne. Poniewa antygeny posiadaj zazwyczaj wicej ni jedn determinant, w sytuacji
zjologicznej rwnoczenie powstaje wiele rnych przeciwcia (przeciwciaa poliklonalne) skierowanych przeciw
temu antygenowi. Przy czym kady klon plazmocytw, jak
opisano powyej, wytwarza tylko jeden rodzaj przeciwcia
(przeciwciaa monoklonalne).
W celu uzyskania odpowiedniej iloci przeciwcia monoklonalnych dla celw technicznych wykorzystuje si
fuzj limfocytw B i komrek nowotworowych. Powstae
w ten sposb komrki (hybrydy) przejmuj od limfocytw
stay
H2N
ac
uch
lekk
i
antyg
en
SS
SS
SS
H2N
SS
acuch ciki
S
COOH
SS
SS
SS
CH2
COOH
en
antyg
VL
CH2
CH3
CL
CH4
tylko w IgE
i IgM
SS
SS
CL
C H1
VH
CH3
C H1
H2N
SS
SS
SS
SS
SS
COOH
VH
B 13
miejsce wizania
skadowej C1q
dopeniacza
COOH
SS
ac
uch
cik
i
Ukad immunologiczny
W kieszonkach czsteczek HLA komrki APC prezentuj antygeny limfocytom. Limfocyty T mog
rozpozna tylko prezentowane antygeny, natomiast
limfocytom B prezentacja antygenw jedynie uatwia
ich rozpoznanie.
Czsteczki HLA umoliwiaj take komrkom
immunokompetentnym odrnienie struktur wasnych od obcych i dlatego odgrywaj one decydujc
rol w odrzucaniu komrek obcych (odrzucanie przeszczepu).
993
H2N
VL
Fab
wizanie antygenu
wizanie antygenu
Fc
funkcja efektorowa
VH= zmienna domena acucha cikiego

VL = zmienna domena acucha lekkiego
CH= staa domena acucha cikiego
CL = staa domena acucha lekkiego
Ryc. B 13.1-3. Budowa czsteczki immunoglobuliny G przedstawiona schematycznie i strukturalnie (wedug Burmestera i Pezzutta).
2010-01-07 22:15:58
994
Tabela B 13.1-1. Waciwoci, charakterystyka strukturalna i wystpowanie ludzkich immunoglobulin

IgG
(IgG1-IgG4)
IgA
IgM
IgD
IgE
150 000
160 000
950 000
170 000
190 000
okres ptrwania (dni)
23
2-3
udzia (%) w immunoglobulinach surowiczych
80
13
0,1
0,002
przenikanie przez oysko
++
aktywacja ukadu dopeniacza
++
+++
hamowanie bakterii
(Gram-ujemnych)
+++
++
(z lizozymem)
+++
(z dopeniaczem)
hamowanie wirusw
+++
+++
wystpowanie
osocze
osocze (monomery),
nabonki, wydzieliny
(dimery), mleko matki
(dimery)
osocze (penatmery),
receptory antygenowe
limfocytw B
(monomery)
osocze (monomery),
receptory antygenowe
limfocytw B
(monomery)
osocze (monomery),
zwizane z granulocytami zasadochonnymi
i komrkami tucznymi
masa czsteczkowa
B zdolno produkcji danych przeciwcia, a od komrki

nowotworowej zdolno do nieograniczonych podziaw.
Przeciwciaa monoklonalne s wykorzystywane w diagnostyce (oznaczanie grupy krwi, diagnostyka nowotworw)
oraz w coraz wikszym zakresie w lecznictwie (np. w celu
zapobiegania odrzucaniu przeszczepu, w leczeniu nowotworw, w terapii przewlekych chorb zapalnych).
Budowa przeciwcia. Przeciwciaa, okrelane mianem immunoglobulin (Ig), s symetrycznymi glikoproteinami. Skadaj si one z dwch identycznych
acuchw lekkich (L = light chain) oraz dwch acuchw cikich (H = heavy chain), ktre s poczone za pomoc mostkw siarczkowych (zob. ryc. B
13.1-3).
Pomidzy acuchami L i H znajduje si miejsce
wizania antygenu okrelane mianem regionu Fab
(antigen binding fragment). (Z uwagi na symetryczn budow przeciwciaa posiada ono dwa miejsca
wizania antygenu jest ono biwalentne). Ze wzgldu na niewielk zgodno aminokwasw tego fragmentu pomidzy rnymi przeciwciaami okrela
si go take mianem regionu zmiennego. W przeciwiestwie do regionu Fab sekwencja aminokwasw
koca acucha H jest istotnie bardziej staa i dlatego
ten odcinek okrela si regionem Fc (c constant).
W immunoglobulinach jednego gatunku nalecych
do tej samej klasy sekwencje aminokwasw fragmentw Fc s identyczne. Fragment Fc odpowiada
przede wszystkim za aktywacj ukadu dopeniacza,
natomiast do wizania antygenu nie jest on potrzebny

(zob. ryc. B 13.1-3).
Klasy immunoglobulin. Na podstawie rnic w budowie acuchw H podzielono przeciwciaa na pi
klas (IgG, IgA, IgM, IgD i IgE) (zob. tab. B 13.1-1
oraz ryc. B 13.1-4).
Immunoglobulina G (IgG) moe by uznana za prototyp
immunoglobuliny i zostaa najdokadniej zbadana. U ludzi
stenie IgG (stanowi ok. 80% immunoglobulin) jest wysze ni innych immunoglobulin. Wyrnia si 4 podklasy
IgG (IgG1-IgG4). W zwizku z utrat informacji genetycznej (zob. poniej) w reakcjach wtrnych powstaje prawie
wycznie IgG. Jest to jedyna immunoglobulina ludzka,
ktra moe przenika przez bony (transport aktywny). IgG
przenika przez oysko do krenia podowego i moe tam
neutralizowa mikroorganizmy. Z tego powodu IgG zapewnia noworodkowi ochron w pierwszych miesicach ycia
(zob. ryc. B 13.1-4).
Immunoglobulina A (IgA) jest wyspecjalizowanym przeciwciaem biorcym udzia w reakcjach odpowiedzi immunologicznej zachodzcych na bonach luzowych. W osoczu IgA wystpuje gwnie w postaci monomeru. Jest jedynym przeciwciaem, ktre moe by wydzielane w postaci dimerycznej (dwa monomery poczone acuchem J)
(przeciwciao wydzielnicze). Rol IgA jest zapobieganie
osiadaniu i wnikaniu drobnoustrojw (przede wszystkim
bakterii i wirusw) i innych substancji do bon luzowych.
IgA jest stwierdzana w mleku matki, dziki czemu karmione piersi niemowl korzysta z ochrony immunologicznej
matki.
2010-01-07 22:15:58
995
IgG
IgM
IgA
Reakcja antygen-przeciwciao. Przeciwciao reaguje, jak opisano wczeniej, z determinant na powierzchni antygenu. Prowadzi to do zmiany konformacji przeciwciaa, ktra odsania elementy struktury
przeciwciaa, ktre byy niedostpne przed powizaniem z antygenem. S to struktury fragmenu Fc, ktre
umoliwiaj interakcj przeciwciaa ze skadowymi
ukadu dopeniacza.
Poczenie przeciwciaa z antygenem powoduje
neutralizacj antygenu. W przypadku bakterii zapocztkowuje to procesy lityczne, a w przypadku niektrych trucizn ich rozkad.
Nastpstwem reakcji antygen-przeciwciao moe
by precypitacja, aglutynacja lub liza komrki.
Jeeli antygen wystpowa w postaci rozpuszczonej, moe doj do jego wytrcenia (precypitacji).
W procesie aglutynacji wiksze czstki bdce nonikiem antygenu (np. erytrocyty) ulegaj sklejeniu
za pomoc powstaych mostkw. Reakcja antygen-przeciwciao moe ponadto prowadzi do opsonizacji, lizy (zob. wyej), immobilizacji drobnoustrojw posiadajcych zdolno ruchu oraz wizania
kompleksw immunologicznych na powierzchni
komrek organizmu.
IgE
brak
Ryc. B 13.1-4. Rozmieszczenie immunoglobulin w organizmie
(wedug Janewaya i in.).
Immunoglobulina M (IgM) pojawia si zawsze jako

pierwsza w przypadku pierwszorazowego kontaktu z antygenem (przeciwciao natychmiastowe). Jej stenie spada
jednak szybko, w czasie gdy ronie stenie IgG. Zamiana
IgM na IgG nastpuje na drodze utraty materiau genetycznego, ktry koduje acuchy H IgM.
Przeciwciaa IgM s najwikszymi przeciwciaami. Stanowi ok. 6% przeciwcia zawartych w ludzkim osoczu.
Wystpuj w postaci pentamerw i charakteryzuj si wyranie wiksz aktywnoci ni IgG.
O immunoglobulinach D (IgD) wiadomo stosunkowo niewiele. Wystpuj one nie tylko w osoczu, ale take, tak jak
IgM, w bonie komrkowej dojrzaych limfocytw B.
Take znaczenie zjologiczne immunoglobuliy E (IgE)
pozostaje w znacznym stopniu niewyjanione. Przypuszcza
si, e bierze ona udzia w odpowiedzi immunologicznej
na zakaenie pasoytami, a szczeglnie robakami. Na powierzchni mastocytw i bazoli s obecne receptory dla
13.1.4. Swoista odpowied

komrkowa
Limfocyty T. Druga populacja limfocytw wywodzca si z komrek macierzystych szpiku kostnego dojrzewa, jak opisano, w grasicy, gdzie przeksztaca si
w komrki immunokompetentne (zob. ryc. B 13.1-2).
Ze wzgldu na zaleno od grasicy nazwano je limfocytami T. Kr one nieustannie pomidzy ledzion, wzami chonnymi i ochranianymi tkankami.
Limfocyty T odpowiadaj za swoist odpowied
komrkow. Tak jak limfocyty B, posiadaj one
na swojej powierzchni charakterystyczne receptory,
tzw. receptory limfocytw T, ktre rozpoznaj i cz
znajdujce si na powierzchni komrek i poczone
z czsteczkami MHC antygeny (pomocnicze limfocyty T CD4 w poczeniu z MHC klasy II, a cytotoksyczne limfocyty T CD8 w poczeniu z MHC klasy
I, zob. powyej).
To, czy organizm odpowie produkcj przeciwcia
czy mechanizmami komrkowymi, zaley od drogi
kontaktu oraz waciwoci zykochemicznych antygenu.
Ukad immunologiczny
fragmentw Fc IgE (std okrelenie przeciwciao cytolne).

Interakcja pomidzy antygenem a zwizanym z komrk
przeciwciaem IgE moe wywoa reakcj alergiczn typu
natychmiastowego.
B 13
2010-01-07 22:15:59
996
A
cytotoksyczny
limfocyt T CD8
komrka zakaona wirusem

CD8
TCR
MHC-I
antygen
kompleks perforyna
CD3
komrka
prezentujca
antygen (APC)
pomocniczy
limfocyt T CD4
CD4
MHC-II
TCR
antygen
kompleks
CD3
IL-2
Ryc. B 13.1-5. Rozpoznawanie antygenw przez limfocyty T.

Limfocyty T pomocnicze i T cytotoksyczne rozpoznaj antygeny poczone z rnymi czsteczkami MHC znajdujcymi si na
powierzchni rnych komrek. Pomocnicze limfocyty T CD4 rozpoznaj antygen prezentowany na czsteczce MHC klasy II, cytotoksyczne limfocyty T CD8 wymagaj obecnoci czsteczek MHC
klasy I. Biaka CD4 i CD8 s swoistymi koreceptorami stymulujcymi. Biako CD3 jest odpowiedzialne za ekspresj na powierzchni komrek receptorw limfocytw T (TCR) i przekazywanie do
wntrza komrki sygnau, gdy dojdzie do zwizania antygenu.
Tak jak w przypadku limfocytw B, po pierwszym

kontakcie z antygenem dochodzi do proliferacji okrelonej rodziny (klonu) limfocytw T. Take w tym
przypadku poza komrkami efektorowymi powstaj
komrki pamici, ktre szybko i czsto silniej reaguj
przy ponownym kontakcie z tym samym antygenem.
Mechanizm dziaania limfocytw T. Efektorowe
limfocyty T nie s tak jednorodne jak w przypad-
ku swoistej odpowiedzi humoralnej, ale dziel si

na subpopulacje penice rne funkcje (zob. ryc. B
13.1-2). Jeeli komrka obca, zakaona wirusem lub
nowotworowa ma na swojej powierzchni antygen poczony z kompleksem MHC klasy I, to zostanie ona
rozpoznana przez tzw. limfocyty T CD8 (CD cluster
of differentiation), ktry ma na swojej powierzchni
czsteczk CD8 bdc charakterystycznym antygenem powierzchniowym. Do tej grupy nale cytotoksyczne limfocyty T, ktre po poczeniu z komrk
docelow i pobudzeniu przez cytokiny wydzielane
przez pomocnicze limfocyty T (zob. poniej) powoduj liz komrki docelowej lub jej apoptoz. Liz
komrki powoduj enzymy lityczne (perforyny), ktre podczas kontaktu midzy komrkami tworz kanay w bonie komrkowej i w ten sposb zabijaj
komrk docelow ( zob. ryc. B 13.1-5).
Kolejna subpopulacja limfocytw T posiada na swojej powierzchni czsteczk CD4 jako antygen powierzchniowy (limfocyty T CD4). Te limfocyty rozpoznaj tylko antygeny poczone z czsteczk MHC
klasy II. Do tej grupy nale pomocnicze limfocyty
T, ktre po prezentacji antygenu ulegaj aktywacji
i wytwarzaj wiele cytokin aktywujcych je same,
inne limfocyty T i B, makrofagi, neutrole, eozynole i komrki rdbonka. Wydzielajc cytokiny
pomocnicze, limfocyty T pobudzaj nie tylko (swoiste) komrki ukadu immunologicznego, ale take
komrki efektorowe uczestniczce w odpowiedzi
nieswoistej i wcigaj je w zachodzc reakcj.
Limfocyty T CD4 mona podzieli na dwie funkcjonalnie odmienne podgrupy: limfocyty Th1, pobudzajce przede wszystkim makrofagi, i limfocyty
Th2 aktywujce gwnie limfocyty B. Limfocyty
Th1 syntezuj interleukin-2 (IL-2), ktra pobudza
wzrost i rnicowanie cytotoksycznych limfocytw
T, a take interferon i czynnik martwicy guza
(TNF-) aktywujcy gwnie makrofagi. Limfocyty
Th2 wytwarzaj przede wszystkim interleukiny 4-6,
ktre odgrywaj istotn role w rnicowaniu i aktywacji limfocytw B, a tym samym w produkcji
przeciwcia.
2010-01-07 22:15:59
Immunizacja, szczepienia
997
13.2. Immunizacja, szczepienia
unieszkodliwione antygeny lub wytwarzajcy

je mikroorganizm (uodpornienie czynne),
przeciwciaa (uodpornienie bierne).
Przez pojcie immunizacji rwnolegej naley rozumie rwnoczesne uodpornienie czynne i bierne.
Szczepienia nale do najskuteczniejszych metod
prewencyjnych stosowanych w medycynie.
13.2.1. Uodpornienie czynne

Podawany w trakcie uodparniania czynnego zawarty w szczepionce antygen wyzwala produkcj skierowanych przeciw niemu przeciwcia, ktre zapewniaj organizmowi swoist odporno przeciw temu
antygenowi. Uzyskana w ten sposb ochrona moe
utrzymywa si przez wiele lat, a nawet do koca ycia. Warunkiem efektywnego uodporniania czynnego
jest odpowiednia zawarto antygenu w szczepionce. Antygen ten, w przeciwiestwie do odpowiedniej
choroby zakanej, nie powinien wcale lub tylko w niewielkim stopniu wpywa na stan oglny organizmu.
Szczepienia czynne dzielimy na:
szczepienia rutynowe (obowizkowe),
szczepienia zalecane z rnych przyczyn.
Szczepienia obowizkowe, ktre chroni przed niebezpiecznymi i rozpowszechnionymi chorobami zakanymi, s zalecane przez pastwo, bardzo dobrze
tolerowane i powinny by wykonywane u kadego
(zob. aktualny kalendarz szczepie; ryc. B 13.2-1).
Wyjtek stanowi szczepionki ywe, ktre s przeciwwskazane u chorych w immunosupresji. [Aktualny kalendarz szczepie jest publikowany w formie Komunikatu Gwnego Inspektora Sanitarnego
i jest dostpny na stronie www.pis.gov.pl przyp.
tum.].
W przeciwiestwie do powyszych szczepienia
zalecane ze szczeglnych wskaza s wykonywane
tylko w pewnych grupach ryzyka, np. przy zwikszo-
nym ryzyku ekspozycji, zachorowania lub powika,

a take w celu ochrony osb trzecich. Do tej grupy
zaliczane s rwnie szczepienia zalecane przed wyjazdem do okrelonych krajw.
Celem szczepie obowizkowych jest wywoanie wystarczajcej odpornoci. Czsto niezbdne
jest kilkakrotne powtrzenie szczepienia w odstpach
48 tygodni. Szczepienie przypominajce powoduje
wzrost opadajcego po pewnym czasie stenia przeciwcia. Stopie szczepie masowych oznacza odsetek populacji, ktry zosta zaszczepiony. Tylko wysoki stopie szczepie umoliwia przerwanie acucha
zakanego.
Rodzaje szczepionek. W zalenoci od wykorzystywanych antygenw szczepionki moemy podzieli na:
szczepionki zawierajce atenuowane, tj. osabione
(zdolne do rozmnaania, ale nie patogenne) drobnoustroje (szczepionki ywe),
szczepionki zawierajce nieaktywne drobnoustroje
lub tylko ich wyizolowane antygeny (szczepionki
martwe),
toksoidy zawierajce toksyny pozbawione efektu
biologicznego.
Do ywych szczepionek nale:
szczepionka przeciw tej febrze,
Ukad immunologiczny
Odporno organizmu na dany drobnoustrj oznacza,

e jest on w stanie zneutralizowa go bez wywoywania reakcji patologicznej. W przypadku wielu chorb
zakanych podczas pierwszego zachorowania rozwija si odporno, ktra czciowo pozostaje na cae
ycie. Odporno mona take wywoa, podajc:
szczepionka przeciw odrze,

szczepionka przeciw nagminnemu zapaleniu przyusznic (wince),
B 13
szczepionka przeciw ryczce,

szczepionka przeciw ospie wietrznej,
szczepionka przeciw rotawirusom,
szczepionka przeciw durowi (podawana doustnie),
szczepionka BCG przeciw grulicy [przyp. tum.].
Do martwych szczepionek nale nastpujce preparaty z inaktywowanych wirusw:
szczepionka przeciw wczesnowiosennemu zapaleniu mzgu i opon mzgowych,
szczepionka przeciw grypie,
szczepionka przeciw wirusowemu zapaleniu wtroby typu A,
2010-01-07 22:16:00
998
Ryc. B 13.2-1. Program szczepie ochronnych (PSO) na podstawie Zacznika do komunikatu Gwnego Inspektora Sanitarnego
z 1.04.2009 r.
SZCZEPIENIA OBOWIZKOWE DZIECI I MODZIEY WEDUG WIEKU

Wiek
w cigu 24 godzin
po urodzeniu
1 r..
34 miesic ycia
(po 68 tygodniach
od poprzedniego
szczepienia)
1 r..
56 miesic ycia
(po 68 tygodniach
od poprzedniego
szczepienia)
Szczepienie przeciw
Uwagi
WZW typu B dominiowo (pierwsza dawka) Szczepienie noworodkw przeciw grulicy powinno by wykoGRULICY rdskrnie szczepionk BCG
nane jednoczenie ze szczepieniem przeciw WZW typu B lub
w dowolnym momencie przed wypisaniem dziecka z oddziau
noworodkowego.
Zob. take Informacje uzupeniajce.
Drug dawk szczepionki WZW typu B naley poda w 78 tyWZW typu B
dominiowo (druga dawka) BONICY, TCO- godniu ycia jednoczenie z pierwsz dawk szczepionki DTP,
a dawk trzeci na przeomie 6 i 7 miesica ycia.
WI, KRZTUCOWI (pierwsza dawka)
podskrnie lub dominiowo szczepionk Trzy dawki szczepienia podstawowego DTP podawane s w odDTP zakaeniom HAEMOPHILUS INFLUENZAE stpach 68 tygodniowych.
Dzieciom z przeciwwskazaniami do szczepienia przeciw krztutypu B
dominiowo lub podskrnie (pierwsza daw- cowi szczepionk penokomrkow (DTPw) naley zastosowa
dominiowo szczepionk bezkomrkow (DTaP) w cyklu oboka)
wizkowego szczepienia DTP. W przypadku orzeczenia cakowitego przeciwwskazania do szczepienia przeciw krztucowi
naley zastosowa szczepionk DT wg wskaza producenta. Zob.
take Informacje uzupeniajce.
Trzy dawki szczepienia podstawowego przeciw HAEMOPHILUS
INFLUENZAE typu B podawane s w odstpach 68 tygodniowych.
Szczepionk przeciw HAEMOPHILUS INFLUENZAE typu B mona
stosowa jednoczenie z innymi szczepionkami, np. DTP, IPV,
WZW typu B, ale w oddzielnych iniekcjach lub w postaci preparatw skojarzonych np. DTaPHIB, DTP-IPV-HIB, DTaP-IPV-HIB,
DTaP-IPV-HIB-HBV preparaty te nie s finansowane ze rodkw znajdujcych si w budecie Ministra Zdrowia.
BONICY, TCOWI, KRZTUCOWI (druga daw- Szczepienie przeciw POLIOMYELITIS dzieci w 1 roku ycia pierwsze dwie dawki szczepionk inaktywowan IPV. Pierwsza dawka
ka)
podskrnie lub dominiowo szczepionk na przeomie 3 i 4 miesica ycia podawana jest jednoczenie
z drug dawk szczepionki DTP. Druga dawka w 5 miesicu ycia
DTP
podawana jest jednoczenie z trzeci dawk szczepionki DTP.
POLIOMYELITIS
podskrnie lub dominiowo szczepionk
inaktywowan IPV poliwalentn (1, 2, 3 typ
wirusa) (pierwsza dawka)
zakaeniom HAEMOPHILUS INFLUENZAE typu B
dominiowo lub podskrnie (druga dawka)
BONICY, TCOWI, KRZTUCOWI
(trzecia dawka)
DTP
POLIOMYELITIS
wirusa) (druga dawka)
7 miesic ycia

dominiowo lub podskrnie (trzecia dawka)
WZW typu B
dominiowo (trzecia dawka)
2010-01-07 22:16:00
1618 miesic ycia
okres
6 rok ycia
przedszkolny
Szkoa
10 rok ycia
podstawowa
i gimnazjum
11 rok ycia
12 rok ycia
14 rok ycia
Szkoa
19 rok ycia lub ostatni
ponadrok nauki w szkole
podstawowa
Czwarta dawka, uzupeniajca szczepienia podstawowego DTP

i trzecia dawka uzupeniajca szczepienia podstawowego przeciw polio.
Dzieci z przeciwwskazaniami do podania preparatu zawierajcego komrkowy komponent krztuca, ktre w pierwszym roku
ycia otrzymay trzy dawki DTaP, naley zaszczepi dominiowo
POLIOMYELITIS
podskrnie lub dominiowo szczepionk czwart dawk DTaP.
Czwarta dawka, uzupeniajca szczepienia podstawowego przewirusa) (trzecia dawka).
ciw HAEMOPHILUS INFLUENZAE typu B.
dominiowo lub podskrnie
Pierwsza dawka przypominajca szczepionki przeciw bonicy,
BONICY, TCOWI, KRZTUCOWI
dominiowo szczepionk DTaP zawierajc tcowi i krztucowi (komponent bezkomrkowy).
Pierwsza dawka przypominajca szczepionka atenuowana
bezkomrkowy komponent krztuca
OPV.
POLIOMYELITIS
doustnie szczepionk OPV poliwalentn (1, 2,
3 typ wirusa)
ODRZE, WINCE, RYCZCE
Podawane w wywiadzie przebycie zachorowania na odr, win podskrnie yw szczepionk skojarzon
k lub ryczk nie jest przeciwwskazaniem do szczepienia
naley szczepionk poda po upywie co najmniej 4 tygodni
od wyzdrowienia.
Szczepieniu podlegaj wycznie dziewczta nieszczepione
podskrnie yw szczepionk skojarzon
w 10 roku ycia. Podawane w wywiadzie przebycie zachorowania na odr, wink lub ryczk nie jest przeciwwskazaniem
do szczepienia. Szczepionk naley poda po upywie co najmniej 4 tygodni od wyzdrowienia.
Szczepieniu podlegaj wycznie dziewczta nieszczepione w 10
podskrnie yw szczepionk skojarzon
lub 11 roku ycia. Podawane w wywiadzie przebycie zachorowania na odr, wink lub ryczk nie jest przeciwwskazaniem
do szczepienia. Szczepionk naley poda po upywie co najmniej 4 tygodni od wyzdrowienia.
WZW typu B
Szczepionk naley poda modziey w gimnazjum (I lub II kla dominiowo, 3-krotnie w cyklu 0; 1; 6 mie- sa). Nie naley szczepi osb uprzednio zaszczepionych podstasicy
wowo przeciw WZW typu B w ramach szczepie zalecanych lub
obowizkowych. Nie przewiduje si podawania dawek przypoBONICY, TCOWI
minajcych.
podskrnie lub dominiowo szczepionk Td
Dawka przypominajca. Szczepienie mona poda jednoczenie
lub w cigu 24 godzin z jedn z dawek szczepionki przeciw WZW
typu B w oddzielnej iniekcji.
BONICY, TCOWI
Trzecia dawka przypominajca; nie powinna by podana wcze podskrnie lub dominiowo szczepionk Td niej ni po upywie 5 lat od ostatniej dawki szczepionki Td.
BONICY, TCOWI, KRZTUCOWI (czwarta dawka)
DTP
Ukad immunologiczny
2 r..
999
B 13
INFORMACJE UZUPENIAJCE
A. SZCZEPIENIA PRZECIW WIRUSOWEMU ZAPALENIU WTROBY TYPU B (WZW typu B)
1. Szczepienia podstawowe noworodkw i niemowlt wykonywane s trzema dawkami szczepionki w cyklu zblionym do: 0; 1; 6 miesicy. Pierwsza dawka
podawana jest w cigu 24 godzin po urodzeniu (najlepiej w cigu 12 godzin), jeli to moliwe jednoczenie ze szczepieniem przeciw grulicy. Druga dawka
szczepienia pierwotnego po 46 tygodniach od poprzedniej, jeli to moliwe, jednoczenie ze szczepieniem przeciw bonicy, tcowi i krztucowi. Trzecia
dawka, uzupeniajca szczepienie podstawowe, po 6 miesicach od pierwszej dawki.
2. Szczepienia modziey w 14 roku ycia (gimnazjalici). Szczepienie naley wykona dawk dla dzieci lub dla dorosych w zalenoci od wieku dziecka i zalece
producenta w cyklu: 0; 1; 6 miesicy w czasie nauki w I lub II klasie. Szczepienia zaleca si rozpoczyna wiosn, uczniom klasy I podajc przed wakacjami dwie
dawki, a dawk trzeci jesieni (w klasie II).
3. Szczepienia osb z bliskiego otoczenia chorych na WZW typu B i nosicieli HBV naraonych w sposb szczeglny na zakaenie (domownicy oraz osoby przebywajce w zakadach opiekuczych, wychowawczych i zakadach zamknitych) wykonywane s trzema dawkami szczepionki w cyklu: 0; 1; 6 miesicy. Nie przewiduje si podawania dawek przypominajcych.
4. Szczepienia osb poddawanych zabiegom dializ wykonuje si z zastosowaniem dawek szczepionki wskazanej przez producenta dla osb dializowanych.
5. Oznaczanie poziomu przeciwcia anty-HBs u osb przewlekle chorych nie jest finansowane w ramach budetu PSO.
2010-01-07 22:16:00
1000
6. Niedopuszczalne jest odmawianie wykonania zabiegu medycznego zwizanego z naruszeniem cigoci tkanek w przypadku braku szczepienia przeciw WZW
typu B.
B. SZCZEPIENIA PRZECIW ODRZE, WINCE I RYCZCE
1. Szczepienie podstawowe skojarzon szczepionk potrjn przeciw odrze, wince i ryczce naley poda w 1314 miesicu ycia.
2. Dawk przypominajc szczepionki skojarzonej przeciw odrze, wince i ryczce naley poda w 10 roku ycia, szczepieniem tym objta jest caa populacja
dzieci w.w. roczniku.
3. Wykonane w 7 roku ycia szczepienie preparatem monowalentnym przeciw odrze nie jest przeciwwskazaniem do zaszczepienia preparatem skojarzonym
przeciw odrze, wince i ryczce w 10, 11 lub 12 roku ycia.
4. Dawk przypominajc szczepionki skojarzonej przeciw odrze, wince i ryczce w 11 i 12 roku ycia naley wykona wycznie u dziewczt nieszczepionych
w 10 i 11 roku ycia.
5. Dzieci, ktre otrzymay dwie dawki skojarzonej szczepionki potrjnej przeciw odrze, wince i ryczce w poprzednich latach ycia, nie wymagaj podawania
trzeciej dawki tej szczepionki w 10, 11 lub 12 roku ycia.
6. Nie zaleca si zachodzenia w ci w cigu 4 tygodni od podania szczepionki MMR, pomimo e zajcie w ci w okresie 3 miesicy od jej podania nie zwiksza
ryzyka wad wrodzonych u podu.
C. SZCZEPIENIA PRZECIW GRULICY
1. Szczepienie przeciw grulicy w przypadku noworodkw urodzonych przedwczenie wykonuje si po osigniciu masy ciaa powyej 2000 g.
2. Szczepienie przeciw grulicy w przypadku noworodkw urodzonych przez matki HIV+ musi by poprzedzone konsultacj specjalistyczn. Decyzj o szczepieniu
podejmuje specjalista chorb zakanych lub lekarz poradni konsultacyjnej ds. szczepie.
3. Zgodnie z aktualn wiedz,odstpiono od oceny wielkoci blizny poszczepiennej oraz obowizkowej rewakcynacji dzieci i modziey. Z tego powodu u kadego
dziecka naley na podstawie dokumentacji medycznej sprawdzi wykonanie szczepienia BCG, a jeli szczepienie to nie byo wykonane, naley w moliwie
najkrtszym terminie poda jedn dawk szczepionki BCG rdskrnie (szczepienia te realizuj poradnie konsultacyjne ds. szczepie). Zalecenie to nie dotyczy
dzieci, ktre ukoczyy 15 lat.
D. SZCZEPIENIA PRZECIW POLIOMYELITIS
1. Zgodnie z zaleceniami Polskiego Komitetu Certyfikacji Eradykacji Poliomyelitis, w celu wyeliminowania zachorowa towarzyszcych szczepieniom, wprowadzono dla wszystkich niemowlt szczepionk zabit (IPV) jako pierwsze dwie dawki szczepienia. Pierwsz dawk podaje si podskrnie lub dominiowo
na przeomie 3 i 4 miesica ycia (po 6 tygodniach od szczepienia poprzedniego) jednoczenie z drug dawk szczepienia przeciw bonicy, tcowi i krztucowi,
a drug dawk po 6 tygodniach jednoczenie z trzeci dawk szczepienia przeciw bonicy, tcowi i krztucowi. Trzeci dawk szczepionki IPV w ramach szczepienia podstawowego (uzupeniajc) naley poda w 1618 miesicu ycia jednoczenie ze szczepionk DTP.
2. W 6 roku ycia naley poda szczepionk OPV.
E. SZCZEPIENIA PRZECIW BONICY, TCOWI I KRZTUCOWI
1. Szczepienia przeciw bonicy, tcowi i krztucowi wykonywane s szczepionk DTP, trzykrotnie w odstpach 6 tygodni w 1 roku ycia (szczepienie pierwotne)
oraz jeden raz w 2 roku ycia (szczepienie uzupeniajce). Pierwsza dawka szczepionki podawana jest w 2 miesicu ycia, po 6 tygodniach od szczepienia
przeciw grulicy i WZW typu B, jednoczenie z drug dawk szczepionki przeciw WZW typu B. Druga dawka na przeomie 3 i 4 miesica ycia (po 6 tygodniach
od szczepienia poprzedniego), jednoczenie ze szczepionk przeciw poliomyelitis (IPV). Trzecia dawka w 5 miesicu ycia (po 6 tygodniach od szczepienia
poprzedniego), jednoczenie z drug dawk szczepionki przeciw poliomyelitis (IPV). Dawka czwarta w 1618 miesicu ycia, jednoczenie ze szczepionk
inaktywowan przeciw poliomyelitis (IPV).
2. Dzieciom majcym trwae przeciwwskazania do szczepienia szczepionk komrkow przeciw krztucowi naley zastosowa szczepionk DTaP z bezkomrkowym komponentem krztucowym trzykrotnie w 1 roku ycia i jeden raz w 2 roku, wedug schematu DTP, jeeli nie ma przeciwwskaza do szczepienia komponentem acelularnym, lub szczepionk DT, dwukrotnie w 1 roku ycia i jeden raz w 2 roku. Wwczas w 2 miesicu ycia trzeba poda dominiowo szczepionk
przeciw WZW typu B, a po 6 tygodniach jednoczenie zaszczepi pierwsz dawk DT (podskrnie) i pierwsz dawk szczepionki POLIO (IPV podskrnie).
Po nastpnych 6 tygodniach poda: drug dawk szczepionki DT (podskrnie) i jednoczenie drug dawk szczepionki POLIO (IPV podskrnie).
F. SZCZEPIENIA PRZECIW HAEMOPHILUS INFLUENZAE TYPU B
1. Szczepienia przeciwko zakaeniom Haemophilus influenzae typu B wykonywane s u dzieci w 1 i 2 roku ycia. Szczepienia przeciwko Haemophilus influenzae
typu B, wykonywane s wedug wskaza producenta, zalenie od wieku osb szczepionych. Pierwsza dawka szczepionki powinna by podana w 2 miesicu
ycia, jednoczenie z DTP i WZW typu B, a dalsze jednoczenie z kolejnymi dawkami szczepionki DTP. Peny cykl szczepie powinien skada si z 3 dawek
szczepienia pierwotnego, podawanych trzykrotnie w 1 roku ycia oraz jednej dawki uzupeniajcej podanej w 2 roku ycia dziecka, o ile producent nie wskazuje
innego schematu uodpornienia.
2. Dzieciom szczepionym od 6 do 12 miesica ycia powinny by podane dwie dawki szczepionki w cyklu szczepie pierwotnych oraz jedna dawka uzupeniajca,
po roku od podania 2 dawki.
3. Dzieciom powyej 1 roku ycia powinna by podana jedna dawka szczepionki.
2010-01-07 22:16:00
szczepionka przeciw wcieklinie,

a take preparat z martwych bakterii:
szczepionka przeciw cholerze.
Do szczepionek zawierajcych izolowane antygeny
nale:
szczepionka przeciw Haemophilus inuenzae b,
szczepionka przeciw krztucowi,
szczepionka przeciw durowi brzusznemu,
szczepionka przeciw pneumokokom,
szczepionka przeciw meningokokom,
szczepionka przeciw wirusowemu zapaleniu wtroby typu B,
szczepionka przeciw ludzkiemu wirusowi brodawczaka.
Do toksoidw nale:
szczepionka przeciw bonicy,
szczepionka przeciw tcowi.
Poprawa odpowiedzi immunologicznej. Jeeli
wstrzyknicie antygenu nie spowoduje osignicia
odpowiedniej ochrony przeciwinfekcyjnej, odpowied
immunologiczn poprawi mona za pomoc nastpujcych rodkw:
poczenie antygenu z substancjami nonikowymi,
doustnego podania szczepionki.
Szczepionki pynne nie zawieraj dodatkowych substancji pomocniczych, natomiast w szczepionce adsorbowanej antygen jest zwizany ze rodkiem adsorbujcym, np. wodorotlenkiem glinu (do tej grupy
nale m.in. szczepionka przeciw wczesnowiosennemu zapaleniu mzgu i opon mzgowych, bonicy,
tcowi i wirusowemu zapaleniu wtroby typu B).
Przeduone uwalnianie antygenu pozwala na osignicie zwikszonej produkcji przeciwcia.
Efekt ten jest podany take w przypadku szczepionek z antygenami polisacharydowymi (szczepienia przeciw Haemophilus inuenzae typu B, Hib;
przeciw meningokokom typu A i C). U maych dzieci
polisacharydy pobudzaj niemal wycznie limfocyty
B i powoduj powstanie tylko IgM charakteryzujcych si krtkim okresem wystpowania, co nie zapewnia wystarczajcej ochrony przeciwinfekcyjnej.
Poczenie kowalencyjne polisacharydu, np. zawar-
tego w Hib, z biakiem nonikowym prowadzi do zaangaowania w odpowied immunologiczn take

limfocytw T, a to pozwala na uzyskanie lepszej odpowiedzi immunologicznej dziki tworzeniu IgG
i powstaniu komrek pamici.
Dobr ochron przeciwko drobnoustrojom przenoszonym drog fekalno-oraln mona uzyska, podajc doustnie drobnoustroje atenuowane. W przeciwiestwie do podania pozajelitowego ta droga
pozwala na uzyskanie nie tylko przeciwcia osoczowych, ale take inaktywujcych przeciwcia wydzielniczych (IgA). Zasad t po raz pierwszy wykorzysta
Sabin, przy dzi ju niestosowanej doustnej szczepionce przeciwko polimyelitis.
Dziaania niepodane. Reakcje poszczepienne,
szczeglnie przy szczepieniach podstawowych, wystpuj rzadko. W pojedynczych przypadkach mog
pojawi si zaczerwienienie, obrzk lub tkliwo
w miejscu podania, a rzadziej take gorczka.
W celu ograniczenia iloci zakae obecnie w miar
moliwoci unika si uzyskiwania szczepionek z krwi.
Antygeny s uzyskiwane metodami inynierii genetycznej (np. szczepionka przeciw wirusowemu zapaleniu wtroby typu B) lub z hodowli wirusw na kulturach komrkowych. Na ludzkich komrkach diploidalnych namnaa si np. wirus zapalenia wtroby typu
B (szczepionka HDC), a na zarodkach kurzych m.in.
wirus wczesnowiosennego zapalenia mzgu i opon
mzgowych, wirus tej febry i wirus grypy.
Schematy szczepie. Aby ograniczy liczb szczepie do moliwej do wykonania, wprowadzono szczepionki kombinowane (zob. tab. 13.2-1). W przypadku
stosowanych pocze wykazano, e nie zachodz
adne niekorzystne interakcje pomidzy podawanymi antygenami.
W przypadku szczepie ochronnych z wykorzystaniem szczepionek martwych lub toksoidw
nie jest konieczne zachowywanie odstpu czasowego
do innego szczepienia, natomiast po podaniu szczepionki ywej koniecznej jest zachowanie co najmniej
miesica przerwy (chyba ze szczepionki podawane
s rwnoczenie) przed kolejnym szczepieniem.
Ukad immunologiczny
szczepionka przeciw polio,
1001
B 13
13.2.1.1. Szczepienia obowizkowe

(tre rozdziau zmodyfikowana
w Polsce kalendarza szczepie)
Szczepienie przeciw bonicy. Bonica jest chorob
zakan wywoywan przez maczugowca bonicy
(Corynebacterium diphtherie), podlegajc obowiz-
2010-01-07 22:16:00
1002
Tab. B 13.2-1. Szczepionki zoone
Preparaty
handlowe
bonica/tec
Td-Impfstoff Mrieux,
Td-pur, Td-Rix
bonica/tec/krztusiec
Boostrix, COVAXIS,
Infanrix
bonica/tec/poliomyelitis
REVAXIS, Td-Virelon
bonica/tec/krztusiec/
poliomyelitis
Boostrix Polio,
REPEVAX
bonica/tec/krztusiec
poliomyelitis/Haemophilus
influenzae typ B
Infanrix-IPV + Hib,
PENTAVAC
bonica/tec/krztusiec/poliomyelitis/
Haemophilus influenzae typ B/wirusowe
zapalenie wtroby typu B
Infanrix hexa
odra/nagminne zapalenie
przyusznic/ryczka
MMR Triplovax,
M-M-RVax, Priorix
odra/nagminne zapalenie
przyusznic/ryczka/ospa wietrzna
wirusowe zapalenie wtroby
typu A/dur brzuszny
Priorix-Tetra
wirusowe zapalenie wtroby typu A/

wirusowe zapalenie wtroby typu B
Hepatyrix, VIATIM
Twinrix dla dorosych,
Twinrix dla dzieci
kowi zgaszania i hospitalizacji, ktra nieleczona

moe prowadzi do zgonu. Poza gorczk i objawami
oglnymi stwierdza si obecno biaoszarych nalotw (psuedobon) w gardle i nosie, ktre gro uduszeniem. Jako dalsze powikanie moe rozwin si
niewydolno ukadu sercowo-naczyniowego.
W aktywnym uodpornianiu przeciw bonicy stosuje
si adsorbowany na wodorotlenku glinu toksoid boniczy pozbawiany toksycznoci za pomoc formaldehydu, charakteryzujcy si wysokim stopniem oczyszczenia i du zawartoci antygenu. Szczepienie przeciw bonicy wykonuje si trjwalentn szczepionk
kombinowan (zob. ryc. B 13.2-1 i tab. B 13.2-1).
Szczepienie podstawowe polega na czterokrotnym
podaniu toksoidu (I i II dawka 30 IU, III i IV dawka
15 IU). W ramach szczepie przypominajcych toksoid podaje si w 6, 14 i 19 r.. (odpowiednio 12 IU,
5 IU i 5I U).
Szczepienie przeciw tcowi. Tec jest chorob
wywoywan przez toksyn zarodnikujcej bakterii
beztlenowej paeczki tca (Clostridium tetani).
Charakterystyczne dla tej choroby s toniczne skur-
cze mini poprzecznie prkowanych. Szczepienie

przeciwko tcowi jest bardzo wane ze wzgldu
na rozpowszechnienie ryzyka zakaenia oraz du
miertelno w przypadku wystpienia objaww klinicznych. Noworodki otrzymuj zazwyczaj szczepionk czon (zob. ryc. B 13.2-1 i tab. B 13.2-1).
Szczepionka, podobnie jak szczepionka przeciw
bonicy, zawiera zwizan z wodorotlenkiem glinu
toksyn tcow unieczynnion formaldehydem (toksoid tcowy).
W szczepieniu podstawowym podaje si trzykrotnie gboko podskrnie 0,5 ml toksoidu w odstpach
68 tygodni. Czwart dawk podaje si po 12 miesicach. Szczepienia przypominajce wykonuje si
w 6, 14 i 19 r.. W przypadku zranienia po upywie
5 lat od ostatniej dawki naley przeprowadzi szczepienie.
Szczepienie przeciw krztucowi. Krztusiec naley
do gwnych schorze zagraajcych yciu niemowlt
i maych dzieci. Zapalenie mzgu oraz wtrne zapalenie puc s gronymi powikaniami zakaenia. U zdrowych niemowlt wskazane jest szczepienie adsorbowanymi inaktywowanymi frakcjami krztucowymi
lub toksoidem krztuca. Szczepionk podaje si cznie z innymi szczepieniami (zob. ryc. B 13.2-1).
Reakcja poszczepienna moe manifestowa si
gorczk oraz zaczerwienieniem i obrzkiem w miejscu ukucia. Przypuszczenie, e szczepionka przeciwkrztucowa moe wywoa uszkodzenia neurologiczne (podstawa czasowego przerwania szczepie),
nie potwierdzio si. Monowalentna szczepionka
przeciw krztucowi nie jest ju dostpna w handlu,
gdy skuteczne s szczepionki czone.
Szczepienie przeciw Haemophilus influenzae typu
B. Do czasu wprowadzenie szczepie przeciw Haemophilus inuenzae (paeczce grypy) typu B wywoywane przez ten drobnoustrj zapalenie opon mzgowych naleao do najniebezpieczniejszych i najczstszych bakteryjnych zapale opon mzgowych
u niemowlt i maych dzieci. Szczepionka zawiera
polisacharyd otoczkowy drobnoustroju (polirybozylorybotylofosforan, PRP). W celu uzyskania prawidowej odpowiedzi immunologicznej u niemowlt podaje
si antygen zwizany z biakiem nonikowym (zob.
powyej). Rne biaka nonikowe charakteryzuj si
odmienn kinetyk powstawania przeciwcia i dlatego
cay cykl szczepienia naley wykona t sam szczepionk.
Szczepienie wykonuje si u dzieci, podajc kolejne 4 dawki cznie ze szczepieniem przeciwko bonicy, tcowi i krztucowi (a pierwsz dawk w drugim
miesicu ycia dodatkowo cznie ze szczepieniem
2010-01-07 22:16:00
Szczepienie przeciw poliomyelitis. Poraenie dziecice jest wywoywane przez trzy rne typy wirusa
poliomyelitis. Pen ochron przed zakaeniem uzyskuje si tylko, podajc w szczepionce wszystkie trzy
antygeny.
Dostpne s dwa podstawowe rodzaje szczepionek przeciw poraeniu dziecicemu. Szczepionka
Salka zawiera nieaktywne wirusy i jest podawana
pozajelitowo, natomiast zalet ywej szczepionki
Sabina jest moliwo podania doustnego. Obecnie
w Niemczech nie zaleca si podawania szczepionki
doustnej (OPV) z uwagi na rzadkie ryzyko wystpienia zwizanego ze szczepieniem poraenia dziecicego (VAPP) [w Polsce szczepionk OPV podaje si
zgodnie z kalendarzem szczepie w 6 r.. jako szczepienie przypominajce przyp. tum.]. Staa komisja
ds. szczepie przy Instytucie Roberta Kocha zaleca
do stosowania szczepionk parenteraln zawierajc
inaktywowane wirusy, ktra jest tak samo skuteczna
jak doustna, nie powoduje jednak powika w postaci
poraenia poszczepiennego.
Szczepienie podstawowe obejmuje podanie podskrne lub dominiowe dwch dawek zawierajcych
antygen trzech typw wirusa w odstpie 68 tygodni
i trzeciej dawki po 12 miesicach. Szczepienie przypominajce wykonuje si szczepionk doustn w 6
r.. (zob. ryc. B 13.2-1).
Przy szczepionce Salka reakcje poszczepienne
s rzadkie. Szczepionka doustna moe wywoa ble
gowy, uczucie rozbicia i gorczk, a czasem take
biegunk.
Szczepienie przeciw odrze. Infekcja wirusem odry
jest niebezpieczna z uwagi na moliwe powikania,
a w szczeglnoci odrowe zapalenie mzgu oraz
wtrne infekcje bakteryjne. Z tego powodu w miar moliwoci wszystkie dzieci powinny by objte
szczepieniem.
Szczepienie przeciw odrze wykonuje si obecnie prawie wycznie szczepionk zoon przeciw
odrze, nagminnemu zapaleniu przyusznic i ryczce
(MMR) (zob. tab. B 13.2-1).
Szczepienie przeciw nagminnemu zapaleniu przyusznic. Szczepienie jest zalecane ze wzgldu na nierzadkie powikania zakaenia wirusem nagminnego
zapalenia przyusznic (zapalenie mzgu, zapalenie
trzustki i zapalenie jder).
Dostpna jest jako skadnik szczepionki zoonej
przeciw odrze, nagminnemu zapaleniu przyusznic
i ryczce (zob. tab. B 13.2-1).
Szczepienie przeciw ryczce. Chocia ryczka,

wywoywana przez wirus ryczki, przebiega agodnie u dzieci i dorosych, szczepienie przeciw ryczce
jest bardzo wane. Jeeli kobieta ciarna zachoruje
na ryczk w pierwszych miesicach ciy, istnieje
wysokie ryzyko wystpienia embriopatii z guchot
spowodowan uszkodzeniem ucha rodkowego, zaburzeniami widzenia, wad serca i in. Aby zapobiega wystpieniu tych powika naley szczepi przeciw ryczce:
wszystkie dzieci,
dziewczta przed osigniciem dojrzaoci pciowej,
kobiety (poza kobietami w ciy), u ktrych nie
stwierdzono obecnoci przeciwcia przeciw wirusowi ryczki.
Celem szczepienia chopcw jest przerwanie acucha zakae.
Szczepionka zawiera atenuowane wirusy. Szczepienie podstawowe wykonuje si u dzieci po ukoczeniu
pierwszego roku ycia (w 1314 miesicu).
Do dziaa niepodanych nale ble staww i powikszenie wzw chonnych.
Szczepionka przeciw ryczce jest skadow szczepionki zoonej przeciw odrze, nagminnemu zapaleniu przyusznic i ryczce (zob. tab. B 13.2-1).
Szczepienie przeciw wirusowemu zapaleniu wtroby typu B. Wirus zapalenia wtroby typu B przenosi si drog kontaktw intymnych oraz przez krew
lub (niedostatecznie wyjaowione) preparaty krwiopochodne i narzdzia chirurgiczne. Zakaenie jest niebezpieczne z uwagi na czsty rozwj zakaenia przewlekego i ryzyko rozwoju raka wtroby.
Do uodporniania czynnego wykorzystywane s
szczepionki uzyskiwane metodami inynierii genetycznej, ktre zawieraj antygen powierzchniowy
(HbsAg) wirusa zapalenia wtroby typu B.
Szczepienie naley obecnie do grupy szczepie
obowizkowych u dzieci. Naley je take przeprowadzi u osb z grup zwikszonego ryzyka zakaenia.
Szczepienie podstawowe skada si zazwyczaj
z trzech dawek.
Do dziaa niepodanych nale odczyny miejscowe, a w pojedynczych przypadkach take gorczka, ble kostno-stawowe oraz nudnoci i wymioty.
Ukad immunologiczny
przeciwko wirusowemu zapaleniu wtroby typu B)

(zob. tab. 13.2-1).
1003
B 13
[Szczepienie przeciw grulicy. Zgodnie z obowizujcym kalendarzem szczepie szczepienie BCG
2010-01-07 22:16:01
1004
wykonuje si jednorazowo u noworodkw po urodzeniu. Odstpiono od oceny blizny poszczepiennej oraz

obowizkowego doszczepiania dzieci i modziey.
przyp. tum.].
Szczepienie przeciw pneumokokom. Pneumokoki s najczstszymi drobnoustrojami powodujcymi
zapalenie ucha rodkowego i zatok obocznych nosa.
Mog one take wywoa zapalenie puc i zapalenie
opon mzgowych. Szczepienie znajduje si na licie
szczepie obowizkowych u osb naraonych w sposb szczeglny na zakaenia (zob. ryc. 13.2-1). Szczepieniem objte s dzieci od 2 m.. do 5 r.. po urazach
i z wadami OUN przebiegajcymi z wyciekiem pynu mzgowo-rdzeniowego lub chorujce na choroby
przewleke predysponujace do zakae (np. przewleke choroby serca lub puc, zespoy wrodzonego lub nabytego niedoboru odpornoci) oraz dzieci
przedwczenie urodzone do ukoczenia 1 r.. chore
na dysplazj oskrzelowo-pucn. W szczepieniu dzieci do 2 r.. stosuje si siedmiowalentn szczepionk
skoniugowan (z biakiem transportowym), a u dzieci
starszych i osb dorosych szczepionk zawierajc
tylko polisacharydy niektre z 23 znanych polisacharydw otoczki.
Szczepienie przeciw meningokokom. Sytuacja ze
szczepieniem przeciw meningokokom jest podobna do sytuacji szczepienia przeciw pneumokokom.
Szczepionk mona podawa po skoczeniu 12 m..
Szczepionka skoniugowana przeciw meningokokom
powinna by podana cznie ze szczepionk przeciw
pneumokokom lub MMR bd przeciw ospie wietrznej. [W Polsce szczepienie wykonywane w zalenoci od wskaza indywidualnych i sytuacji epidemiologicznej przyp. tum.].
Szczepienie przeciw ospie wietrznej naley do grupy szczepie obowizkowych u osb naraonych
w sposb szczeglny na zakaenie. Szczepienie
jest wskazane u dzieci do 12 r.. z upoledzeniem odpornoci oraz u dzieci z ich otoczenia, ktre nie choroway na osp wietrzn.
13.2.1.2. Szczepienia zalecane

(tre rozdziau zmodyfikowana
w Polsce kalendarza szczepie)
Szczepienie przeciw ludzkiemu wirusowi brodawczaka (HPV). Znanych jest ponad 200 typw ludzkiego wirusa brodawczaka, ktre wykazuj powinowa-
ctwo do nabonka skry oraz bon luzowych drg

oddechowych i ukadu moczowo-pciowego. Wirus
HPV przenosi si gwnie drog kontaktw seksualnych i bierze udzia w rozwoju raka szyjki macicy.
W ponad 99% przypadkw raka szyjki macicy i stanw przedrakowych stwierdza si HPV-DNA. Szczepionka zawierajca wysokooczyszczone fragmenty
wirusa jest zalecana w zapobieganiu dysplazji i rakowi szyjki macicy, zmianom dysplastycznym warg
sromowych oraz zewntrznych narzdw pciowych
(kykciny koczyste), ktre s wywoywane przez
typy 6, 11, 16 i 18 wirusa HPV.
Podstawowe szczepienie skada si z trzech dawek
dominiowych po 0,5 ml (schemat podawania: 0, 2,
6 miesicy). Grup docelow s dziewczta, ktre
nie przeszy jeszcze inicjacji seksualnej.
Szczepienie przeciw wirusowemu zapaleniu wtroby typu A. Wirusowe zapalenie wtroby typu
A przenosi si drog fekalno-oraln. Gwnymi rdami wirusa s zakaone pokarmy oraz nieprawidowe
nawyki higieniczne. W krajach uprzemysowionych
naraone s przede wszystkim osoby, ktre maj czsty kontakt z produktami z krajw endemicznych.
Szczepionk otrzymuje si z hodowli komrkowych. Dwukrotne podanie szczepionki w odstpach
6 miesicy zapewnia ochron na 10 lat. Szczepionk
czn (przeciw HAV i HBV) podaje si w 3 dawkach.
Szczepienie przeciw wczesnowiosennemu zapaleniu mzgu i opon mzgowych (FSME). Ta przenoszona przez kleszcze (Ixodes ricinus) choroba wirusowa wystpuje endemicznie na terenie caej Europy
rodkowej.
Szczepienia najlepiej tak zaplanowa, aby szczepienia podstawowe przypaday na miesice zimowe
(podaje si 0,5 ml szczepionki i.m. w odstpach 13
miesicy). Kolejne dawki podaje si po 912 miesicach po II dawce i 3 latach po III dawce.
Poza dziaaniami niepodanymi opisanymi
wczeniej rzadko moe wystpi zapalenie nerww.
Kleszcze czciej ni wirusem FSME s zakaone krtkami boreliozy (Borrelia burgdorferi). Brak jest na razie
szczepionki przeciwko wywoanej przez te krtki chorobie
z Lyme. Szczepionki zarejestrowane w USA zostay wycofane z rynku.
Szczepienia przeciw grypie. Warunkiem skutecznoci szczepienia przeciw grypie inaktywowanymi

wirusami grypy jest dopasowanie skadu szczepionki
do czynnikw etiologicznych, tzn. szczepionka musi
zawiera antygeny wirusw wywoujcych w danym
2010-01-07 22:16:01
Szczepienie przeciw biegunce rotawirusowej. Rotawirusy nale do drobnoustrojw najczciej powodujcych ostre infekcje odkowo-jelitowe u niemowlt i maych dzieci. Zakaenia przenosz si drog fekalno-oraln i charakteryzuj si 13-dniowym
okresem inkubacji. Trwajca zazwyczaj do 7 dni
wodnista biegunka bez domieszki krwi prowadzi
do cikiego odwodnienia. Niedawno zarejestrowano monowalentn atenuowan yw szczepionk
przeciw biegunce rotawirusowej. Mona j podawa
dzieciom od 6 do 24 tygodnia ycia w dwch dawkach doustnych po 1 ml w odstpie 4 tygodni.
Szczepienie przeciw wcieklinie. Ta wci miertelna choroba wywoywana jest przez neurotropowy
wirus RNA, ktry jest wraliwy na wiato i ciepo,
ale nie na procesy rozkadu i zimno. Chorowa mog
wszystkie ciepokrwiste zwierzta. Przeniesienie
na ludzi nastpuje zazwyczaj przez ugryzienie lub
zadrapanie.
W celu zapobiegania osoby szczeglnie naraone
powinny otrzyma dwa lub trzy razy 1 ml szczepionki. Po ekspozycji na wirus wcieklizny osoby, ktre
nie byy wczeniej szczepione, otrzymuj pi dawek
szczepionki (bezporednio po ekspozycji, a nastpnie
po 3, 7, 14 i 30 dniach). W takim przypadku oprcz
szczepienia konieczne jest zapewnienie natychmiastowej ochrony i w tym celu podaje si hiperimmunoglobuliny (zob. poniej).
Szczepienie przeciw ospie prawdziwej. Szczepienia przeciw ospie byy w przeszoci obowizkowe, jednak dzi nie s ju wykonywane, gdy dziki masowym szczepieniom zachorowania na osp
ju si nie zdarzaj. W 1979 r. WHO ogosia, e wiat
jest wolny od ospy [w Polsce obowizek szczepie
zniesiono w 1980 r. przyp. tum.].
Szczepienia przed podrami. Aby sprosta wikszemu ryzyku zakaenia w podry (poza Europ
Zachodni i Ameryk Pnocn), konieczne jest wykonanie odpowiednich szczepie. Przed wyjazdem
naley dowiedzie si, jakie szczepienia s w danym
regionie konieczne i odpowiednio wczeniej zaplanowa uodpornienie. Wrd szczepie przed podrami
mona wyrni:
szczepienia wymagane do uzyskania prawa wjazdu,

szczepienia oglnie zalecane oraz szczepienia uwarunkowane szczeglnymi okolicznociami.
Prawnie wymagane szczepienia zazwyczaj nie maj
na celu ochrony podrnego, ale mieszkacw danego regionu przed zawleczeniem chorb. Z tego powodu niektre kraje wymagaj szczepie przeciw tej
febrze.
Szczepienie przeciw durowi brzusznemu. Dur
brzuszny (Salmonella typhi) jest przenoszony drog
fekalno-oraln, gwnie przez zakaon wod pitn
lub zanieczyszczone potrawy. Dostpna jest szczepionka doustna i pozajelitowa. Szczepienie przeciw
durowi brzusznemu jest szczeglnie wskazane przed
wyjazdem w regiony endemiczne w Azji, Ameryce
Poudniowej i Afryce Pnocnej.
yw szczepionk doustn w postaci opornych
na sok odkowy kapsuek podaje si w trzech
dawkach: w dniu 1, 3 i 5. Jest ona dobrze tolerowana. U 60% szczepionych rozwija si wystarczajc
odporno, ktra utrzymuje si przez 1 rok. Naley
wzi pod uwag interakcje z antybiotykami, sulfonianami i lekami antymalarycznymi. Z tego powodu prolaktyk antymalaryczn naley rozpocz
nie wczeniej ni 3 dni po przyjciu ostatniej dawki
szczepionki.
Szczepionka pozajelitowa zawiera wysoko oczyszczone antygeny bakteryjne i zapewnia ochron ok.
60% zaszczepionych, ktra utrzymuje si do 3 lat.
Jednorazowa dawka podana dominiowo powinna
by zastosowana co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczciem ekspozycji.
Ukad immunologiczny
okresie gryp. Uodpornienie wymaga podania raz

w roku dominiowo 0,5 ml aktualnej szczepionki.
Szczepienia przeciw grypie s zalecane szczeglnie u starszych pacjentw i osb z licznymi schorzeniami wspistniejcymi, u ktrych zachorowanie
na gryp wie si ze szczeglnie wysokim ryzykiem
powika.
1005
B 13
13.2.2. Uodpornienie bierne

i leczenie surowicami
odpornociowymi
W przeciwiestwie do szczepie, w czasie ktrych
podawane s antygeny stymulujce wasn produkcj
przeciwcia, uodpornienie bierne polega na podaniu
przeciwcia pochodzenia ludzkiego lub zwierzcego.
Surowice odpornociowe wykorzystywane w terapii
pochodz zarwno od immunizowanych zwierzt,
jak i z ludzkich preparatw krwiopochodnych. Dla
tych drugich przyjo si okrelenie preparaty immunoglobulin. Zalet uodpornienia biernego jest natychmiastowy efekt, a wad krtki czas dziaania:
w przypadku surowic zwierzcych wynoszcy 814
dni, a w przypadku preparatw immunoglobulin
2010-01-07 22:16:01
stenie antytoksyny (IU/ml)
1006
z duym ryzykiem wystpienia reakcji nietolerancji (choroba posurowicza z gorczk, obrzki, powikszenie wzw
chonnych i in.; wstrzs analaktyczny).
Dostpne obecnie surowice zwierzce s zazwyczaj pochodzenia koskiego.
Surowice zwierzce zestawiono w tab. 13.2-2.
0,01
ochrona bierna
surowica
przeciwtcowa
toksoid tcowy
ochrona czynna
Ludzkie immunoglobuliny. Obecnie znacznie czciej od zwierzcych surowic odpornociowych stosuje si zawierajce przeciwciaa frakcje ludzkiego
osocza. S one dostpne w postaci:
28 dni
toksoid tcowy
po upywie kilku
miesicy kolejne
szczepienia
Ryc. B 13.2-2. Rwnolege szczepienia przeciwtcowe. Stenie antytoksyny 0,01 IU/ml uwaa si za pewn ochron (wedug Spiessa i Thilo).
kilka tygodni. Poza tym podawanie surowic zwierzcych jest zwizane z czstszym wystpowaniem
powika.
Uodpornienie bierne jest wskazane, gdy:
istnieje prawdopodobiestwo infekcji,
czas inkubacji nie jest wystarczajcy do wytworzenia przeciwcia,
nie s dostpne odpowiednie chemioterapuetyki.
Jeeli tylko jest to moliwe, naley czy uodpornienie bierne z czynnym (szczepienie rwnolege; zob.
ryc. B 13.2-2). Szczepienie rwnolege jest wskazane
np. przy zagroeniu tcem lub wcieklizn.
Moliwe jest take podawanie surowic lub immunoglobulin w penoobjawowej fazie choroby (seroterapia). Takie leczenie moe by skuteczne tylko
wwczas, gdy nie doszo jeszcze do znacznego namnoenia drobnoustrojw, a w szczeglnoci wirusw, lub wizania toksyny w tkankach organizmu
gospodarza. Jeeli ju do tego doszo, to np. w tcu
na zagodzenie objaww po podaniu surowicy mona
liczy tylko w wyjtkowych sytuacjach.
Surowice zwierzce. W celu uzyskania odpowiednich
surowic odpornociowych wstrzykuje si antygen koniom, kozom lub innym zwierzcym dawcom tak dugo,
a uzyska si podane stenie przeciwcia w surowicy.
Nastpnie pobiera si i obrabia krew. Uzyskan surowic
okrela si mianem natywnej. Z uwagi na du zawarto
obcogatunkowych biaek (organizm ludzki rozpoznaje podane pozajelitowo biako zwierzce, w tym take przeciwciaa, jako antygeny!) w surowicach natywnych stosuje si
je obecnie wyjtkowo rzadko, gdy ich podanie wie si
preparatw nieswoistych (poliwalentnych) immunoglobulin, ktre s mieszank rnych przeciwcia (gwnie klasy IgG),
preparatw swoistych immunoglobulin (tzw. hiperimmunoglobiny), w ktrych znajduj si przeciwciaa przeciw konkretnym drobnoustrojom.
Preparaty immunoglobulin nieswoistych mona jeszcze dodatkowo podzieli na dwa podtypy:
normalne ludzkie immunoglobuliny do podawania
dominiowego,
ludzkie immunoglobuliny do podawania doylnego.
Surowcem wyjciowym dla preparatw immunoglobulin nieswoistych jest zmieszane osocze co najmniej
1000 dawcw.
Ryzyko przekazania infekcji wirusowej dawcy zostao
z bardzo duym prawdopodobiestwem wykluczone
dziki:
Tab. B 13.2-2. Surowice zwierzce
Surowica*
Czynnik zakany lub rdo toksyn
antytoksyna botulinowa
(koska)
Clostridium botulinum
antytoksyna bonicza
(koska)
Corynebacterium diphtheriae
antytoksyna zgorzeli
gazowej (koska)
Clostridium perfringens,
septicum, novyi
surowice przeciw jadom

wy (koskie)
rne we jadowite
surowica przeciw jadowi

skorpiona (kozia)
rne skorpiony pnocnoafrykaskie
* Dziaaj tylko przeciw toksynom, a nie przeciw drobnoustrojom

lub rdom toksyn
2010-01-07 22:16:01
1007
Tab. B 13.2-3. Immunoglobuliny (Ig) nieswoiste oraz wskazania do ich stosowania

Immunoglobuliny
Wskazania
Preparaty handlowe
nieswoiste immunoglobuliny
zawierajce 95% IgG
profilaktyka lub wczesne leczenie infekcji

wirusowych; wrodzony lub nabyty
zesp niedoboru odpornoci
podawane s.c. lub i.m.: Beriglobin, Gammanorm;

podawane i.v.: ENDOBULIN S/D, Flebogamma,
Gamunex, Octagam, Sandoglobulin, Intratec
nieswoiste immunoglobuliny
o podwyszonym steniu
poszczeglnych klas
profilaktyka i leczenie infekcji wywoanych

drobnoustrojami, w ktrych przeciwciaa
obecne s w preparacie; dysgammaglobulinemia
Pentaglobulin, Polyglobulin, Vicvaglobin,

SUBCUVIA
specjalnym metodom izolacji immunoglobulin,

badaniu surowic na obecno HbsAg i przeciwcia
anty-HIV oraz ocenie aktywnoci transaminaz.
Immunoglobuliny wzbogacone o odpowiednim procencie frakcji nale w co najmniej 95% do frakcji
IgG. S ponadto dostpne preparaty o podwyszonym
steniu innych klas przeciwcia, szczeglnie IgM
(zob. tab. 13.2-3). Frakcja IgG atwo ulega agregacji, a agregaty te mog (take bez wizania przeciwcia) aktywowa ukad dopeniacza, co jest przyczyn
zwikszonego ryzyka wystpienia reakcji analaksji.
Dlatego preparaty te mona podawa wycznie dominiowo, a nie doylnie. Szczeglnie czsto obserwuje si wstrzs analaktyczny u chorych z niedoborem IgA, co jest nastpstwem wytwarzania przez tych
chorych przeciwcia anty-IgA.
W celu uzyskania preparatw immunoglobulin
do podawania doylnego konieczne jest stosowanie
specjalnych technik. Polegaj one m.in. na:
enzymatycznym trawieniu immunoglobulin przy
udziale pepsyny lub plazminy,
nieodwracalnej chemicznej modykacji z -propiomleczanem lub na drodze redukcji mostkw
dwusiarczkowych i blokowania grup SH,
Tab. B 13.2-4. Swoiste immunoglobuliny i wskazania do ich stosowania

Immunoglobuliny
przeciw
cytomegalii
Wskazania
Preparaty handlowe
B 13
profilaktyka i leczenie infekcji wirusem cytomegalii
Cytotect CP Biotest, Gammagard S/D
wczesnowiosennemu zapaleniu
przed- i poekspozycyjna profilaktyka wczesnowiosennego
mzgu i opon mzgowo-rdzeniowych zapalenia mzgu i opon mzgowo-rdzeniowych
FSME-Bulin Immuno
wirusowemu zapaleniu wtroby

typu A
profilaktyka wirusowego zapalenia wtroby typu A
Beriglobin
wirusowemu zapaleniu wtroby

typu B
przed- i poekspozycyjna profilaktyka wirusowego

zapalenia wtroby typu B
Hepatect CP, Hepatitis-B-Immunglobulin

Behring
ryczce
profilaktyka ryczki, szczeglnie w ciy
Rteln-Immunglobulin Behring
tcowi
profilaktyka i leczenie tca
Tetagam N, TETANOBULIN S/D
wcieklinie
profilaktyka wcieklizny
Berirab, Tollwutglobulin Mrieux P
ospie wietrznej/ppacowi
profilaktyka ospy wietrznej, szczeglnie u dzieci

w immunosupresji
Varicellon,Varitect CP
anty-Rh (D)
profilaktyka immunizacji antygenem Rh,

leczenie po przetoczeniu krwi niezgodnej w ukadzie Rh
PARTOBULIN SDF, Rhesogam, Rhesonativ,

Rhophylac
Ukad immunologiczny
wyborowi odpowiednich dawcw,
2010-01-07 22:16:01
1008
Immunomodulatory
odwracalnej modykacji chemicznej przez sultoliz mostkw dwusiarczkowych,

dearanacji w rodowisku kwanym (pH 4) lub
zahamowaniu powstawania polimerw za pomoc
koloidw ochronnych.
Poszczeglne preparaty mog si midzy sob istotnie
rni pod wzgldem masy czsteczkowej, rdnaczyniowego okresu ptrwania czy penetracji do tkanek
z powodu zrnicowania procesu produkcyjnego.
Okres ptrwania immunoglobulin do podawania
dominiowego wynosi ok. 3 tygodni, a maksymalne
stenie jest osigane po 35 dniach. Ilo preparatu,
ktr mona poda jednorazowo jest ograniczona.
W przypadku immunoglobulin do podawania doylnego okres ptrwania dla preparatw otrzymywanych z wykorzystaniem plazminy wynosi ok. 2 dni,
z wykorzystaniem plazminy 1020 dni, a poddanych
reakcji z -propiomleczanem lub dearanacji w rodowisku kwanym 27 tygodni.
Wskazaniami do stosowania nieswoistych ludzkich

immunoglobulin s przede wszystkim prolaktyka
i ewentualnie terapia chorb wirusowych (szczeglnie wirusowego zapalenia wtroby typu A lub odry),
a take wrodzone i nabyte niedobory odpornoci humoralnej (zob. tab. B 13.2-3).
Immunoglobuliny do podawania doylnego
s zalecane przede wszystkim wwczas, gdy konieczne jest uzyskanie szybkiego wzrostu stenia
przeciwcia i/lub podanie znacznych iloci immunoglobulin.
Immunoglobuliny swoiste (zob. tab. B 13.2-4),
ktre uzyskuje si z ograniczonej iloci osoczy z wysokim mianem przeciwcia skierowanych przeciw
konkretnemu patogenowi pobranych od ozdrowiecw lub aktywnie immunizowanych dawcw, s stosowane w prolaktyce i leczeniu rnych infekcji
wirusowych i bakteryjnych. (Do tej grupy nale
rwnie preparaty stosowane w prolaktyce uczulenia na czynnik Rhesus D.)
13.3. Immunomodulatory
Przez pojcie immunomodulacji naley rozumie pobudzanie lub hamowanie reakcji immunologicznych.
Immunomodulatorami s zatem substancje, ktre
wpywaj na aktywno ukadu immunologicznego.
Do immunomodulatorw endogennych zalicza si:
liczne cytokiny,
a do egzogennych:
pobiega zaburzeniom funkcjonalnym na skutek wypadnicia jednego skadnika. Biosynteza i uwolnienie

cytokin regulowane s przez czynniki zewntrzne lub
inne cytokiny.
Cytokiny syntezowane przez pobudzone limfocyty s nazywane limfokinami, a cytokiny wywoujce
efekt chemotaktyczny chemokinami.
inozypleks i lewamizol,
Do cytokin o dziaaniu immunomodulujcym nale:
rolinne substancje immunostymulujce,
interleukiny (IL),
substancje immunostymulujce pochodzce z wycigw z narzdw lub z mikroorganizmw.
interferony (INF),
czynniki martwicy guza (TNF),
transformujcy czynnik wzrostu (TGF-),
13.3.1. Cytokiny
Cytokiny s endogennymi proteinami lub glikoproteinami (masa czsteczkowa 1065 kDa) regulatorowymi. Wikszo cytokin powstaje w wielu komrkach
i dziaa na rne komrki. Dziaajc za porednictwem receptorw bonowych (receptory dla cytokin,
zob. poniej), wywouj efekt parakrynny lub autokrynny, a czciowo take endokrynny. Zachodzcy
na siebie zakres dziaania cytokin (pelejotropia) za-
czynniki stymulujce wzrost kolonii (CSF), ktre

okrela si take mianem hematopoetyn.
Innymi punktami uchwytu cytokin s metabolizm oraz ukad
hormonalny. Na przykad IL-1 i TNF- hamuj apetyt i powoduj spadek masy ciaa. Zuycie energii na skutek podwyszenia temperatury ciaa (gorczka) wzrasta. Na skutek
rozkadu biaek strukturalnych mini szkieletowych zostaj
uwolnione aminokwasy, ktre s wykorzystywane do syntezy biaek ostrej fazy. Wzrost stenia glukozy i lipidw
we krwi zapewnia energi niezbdn do tych przemian.
2010-01-07 22:16:01
Immunomodulatory
Przykadem udziau tych cytokin w regulacji hormonalnej

jest zwikszenie syntezy kortyzolu oraz hamowanie wydzielania tyroksyny. Jest to efekt dziaania nie tylko na sam
narzd wydzielniczy, ale take na podwzgrze i przysadk.
Poza cytokinami i ich receptorami bonowymi wystpuj jeszcze antagonici cytokin oraz rozpuszczalne receptory cytokin, ktre blokuj ich dziaanie ukadowe. Rozpuszczalne receptory konkuruj z receptorami bonowymi,
np. TNF (zob. poniej), i t drog zapobiegaj aktywacji
komrek.
Interleukiny. Mianem interleukin okrela si cytokiny, ktre przede wszystkim pobudzaj funkcj limfocytw. Dotychczas zidentykowano ponad 70 interleukin. W tab. B 13.3-1 przedstawiono pochodzenie
i efekty biologiczne wywoywane przez interleukiny
118.
IL-3, jako czynnik aktywujcy komrki macierzyste szpiku kostnego, naley do hematopoetycznych
czynnikw wzrostu (zob. poniej).
1009
Interferon (INF-, wczeniej nazywany interferonem leukocytw) jest wytwarzany przez rne komrki ukadu immunologicznego.
Interferon (INF-, wczeniej nazywany interferonem broblastw) powstaje w broblastach i komrkach nabonkowych.
Synteza interferonu i jest indukowana przede
wszystkim przez wirusy, ale take przez fragmenty
bakterii lub grzybw.
Interferon (INF-, tzw. immunointerferon lub
interferon limfocytw T) powstaje w limfocytach
po wydzieleniu IL-2 spowodowanym ekspozycj
na antygen.
Interferony wykazuj dziaanie:
przeciwwirusowe,
antyproliferacyjne,
Interferony. W zalenoci od pochodzenia wyrnia

si interferon , i (zob. tab. B 13.3-1).
Interferony i poza dziaaniem immunomodulujcym i antyproliferacyjnym dziaaj przede wszystkim

przeciwwirusowo (interferony typu I), natomiast interferon wykazuje przede wszystkim dziaanie immunomodulujce (interferon typu II). Poza zakresem
dziaania interferony typu I i II rni si take posiadanymi receptorami. Interferony i maj wsplny
receptor, natomiast interferon czy si z odrbnym
receptorem.
Mechanizm dziaania interferonw jest zoony
i nie do koca wyjaniony. Dziaanie antywirusowe
jest efektem porednim aktywacji enzymw cytoplazmatycznych, ktre prowadz do zahamowania
syntezy biaek wirusowych lub rozkadaj kwasy nukleinowe. Komrki zainfekowane wirusem syntezuj
i wydzielaj interferon. Uwolniony interferon czy
si z receptorami na powierzchni innej jeszcze niezainfekowanej komrki. To poczenie aktywuje kinaz biakow, ktra inaktywuje czynnik inicjujcy
niezbdny do wizania tRNA z rybosomem i w ten
sposb hamuje translacje. Nastpnie interferony pobudzaj wizanie syntazy 2,5-oligoadenylanowej,
ktra za porednictwem 2,5-adenylowanych oligonukleotydw aktywuje nukleaz rozkadajc rybosomalne RNA i mRNA.
Dziki temu interferony zapewniaj ochron komrek ssiadujcych z komrkami zakaonymi przez
wirusy, natomiast komrki zakaone ulegaj zniszczeniu.
Dziaanie antyproliferacyjne interferonw polega na zahamowaniu lub spowolnieniu podziaw
komrkowych i dotyczy przede wszystkim tkanek
szybko dzielcych si. Nie potwierdziy si jednak
Ukad immunologiczny
immunomodulujce.
Rekombinowana ludzka interleukina-2 (rhIL-2)
znalaza zastosowanie w lecznictwie. Rni si ona
od naturalnej interleukiny-2 tym, e brak w niej
pierwszego aminokwasu (alaniny), oraz tym, e cysteina w pozycji 125 zostaa zastpiona przez seryn.
W przeciwiestwie do naturalnej IL-2 aldesleukina
nie jest glikozylowana. Aktywno biologiczna odpowiada IL-2. Aldesleukina, czc si z receptorem dla
IL-2, pobudza wzrost aktywowanych limfocytw T i B,
a take komrek NK. Poza tym IL-2 moe indukowa
cytotoksyczno komrek NK w stosunku do komrek
nowotworowych. Zjawisko to jest okrelane mianem
fenomenu LAK (lymphokine-activated killer).
Wskazaniem do stosowania aldesleukiny jest rak
nerki z przerzutami. Podaje si j przez 5 dni w cigym wlewie doylnym w dawce 18 106 IU/m2 powierzchni ciaa/dzie. Po 26 dniach przerwy aldesleukina podawana jest ponownie w tych samych
dawkach przez 5 dni w cigym wlewie doylnym.
Dziaania niepodane dotycz niemal wszystkich
narzdw: skry (wid, rumie, zuszczajce zapalenie skry), ukadu nerwowego (depresja, halucynacje, neuropatia, parestezje), przewodu pokarmowego
(wymioty, biegunka, krwawienie, zaparcia), ukadu
oddechowego (duszno, zatorowo pucna, kaszel, hipoksja), ukadu krenia (hipotonia, obrzki,
tachykardia, zaburzenia rytmu serca, zawa minia
sercowego), ukadu krwiotwrczego (niedokrwisto,
maopytkowo, granulocytopenia, limfopenia) i in.
Poza tym mog pojawi si: gorczka i dreszcze oraz
ble gowy i staww.
B 13
2010-01-07 22:16:02
1010
Immunomodulatory
Tab. B 13.3-1. Wane cytokiny

Stosowany skrt
Pochodzenie (wybrane)
Dziaanie biologiczne (wybrane)
IL-1
makrofagi, monocyty, fibroblasty
zapalenie, gorczka, aktywacja limfocytw B i T
IL-2
limfocyty T, limfocyty Th1
proliferacja limfocytw B i T,
IL-3
limfocyty T, mastocyty
dojrzewanie komrek hematopoetycznych
IL-4
limfocyty T, mastocyty
nasilenie syntezy immunogloblin
IL-5
limfocyty T, mastocyty, makrofagi
aktywacja limfocytw B
IL-6
makrofagi, fibroblasty
zapalenie, gorczka, aktywacja limfocytw B
IL-7
komrki podcieliska grasicy, makrofagi
proliferacja i dojrzewanie limfocytw B i T
IL-8
limfocyty T, makrofagi, fibroblasty
chemotaksja, aktywacja granulocytw obojtnochonnych
IL-9
limfocyty Th2
proliferacja limfocytw T
IL-10
limfocyty Th0 i Th2, makrofagi
aktywacja i proliferacja limfocytw B
IL-11
fibroblasty
hamowanie adipocytw
IL-12
makrofagi, limfocyty B
synteza INF przez limfocyty T
IL-13
aktywowane limfocyty T, limfocyty Th2
proliferacja limfocytw B
IL-14
limfocyty B i T
proliferacja limfocytw B
IL-15
minie, puca, serca, nerki, oysko
czynnik wzrostu limfocytw T
IL-16
limfocyty T (CD8+)
chemotaksja
IL-17
limfocyty T (CD4+)
zapalenie
IL-18
komrki Kupfera, osteoklasty, keratynocyty
indukcja INF-
IFN-
makrofagi, limfocyty
odporno przeciwwirusowa, hamowanie proliferacji komrek,
IFN-
fibroblasty, komrki nabonka
liza komrek
IFN-
limfocyty T, limfocyty Th1
liza komrek (przede wszystkim komrek zakaonych wirusem)
1. Interleukiny
wzrost syntezy IL-1
2. Interferony
aktywacja makrofagw, hamowanie proliferacji,

liza komrek
3. Czynniki martwicy guza
TNF-
makrofagi, limfocyty T, limfocyty Th1
TNF-
limfocyty T i B
zapalenie, liza komrek zmienionych nowotworowo,

czynnik wzrostu
czynnik wzrostu i rnicowania wielu komrek
4. Czynniki stymulujce tworzenie kolonii (CSF, hematopoetyny)

IL-3
czynnik komrek
macierzystych (SCF)
erytropoetyna (EPO)
trombopoetyna (TPO)
czynnik wzrostu kolonii
granulocytw i makrofagw
(GM-CSF)
limfocyty T, makrofagi
wzrost komrek hematopoetycznych
fibroblasty, komrki podcieliska
wzrost komrek hematopoetycznych
wtroba, nerki
wtroba, nerki, minie, szpik kostny
wzrost prekursorw erytrocytw

wzrost megakariocytw
limfocyty T, makrofagi, fibroblasty,

komrki nabonka
wzrost prekursorw granulocytw i makrofagw

granulocytw (G-CSF)
makrofagi, fibroblasty,
komrki nabonka
wzrost granulocytw obojtnochonnych

makrofagw (M-CSF)
limfocyty, makrofagi,
fibroblasty, komrki nabonka
wzrost monocytw
2010-01-07 22:16:02
Immunomodulatory
1011
Nazwa
midzynarodowa
interferonu
Preparaty handlowe
Wskazania
interferon -2a
Roferon-A
biaaczka wochatokomrkowa, wirusowe zapalenie wtroby typu B i C,

czerniak zoliwy, przewleka biaaczka szpikowa, skrny choniak T-komrkowy,
rak nerki, nieziarniczy choniak grudkowy, misak Kaposiego
interferon -2b
IntronA
przewleke wirusowe zapalenie wtroby typu B i C, przewleka biaaczka szpikowa,

choniak grudkowy, karcynoid, czerniak zoliwy, szpiczak mnogi,
biaaczka wochatokomrkowa
pegylowany interferon -2a
PegIntron
przewleke wirusowe zapalenie wtroby typu C
pegylowany interferon -2b
Pegasys
przewleke wirusowe zapalenie wtroby typu B i C
interferon -1a
AVONEX, Rebif
napadowe stwardnienie rozsiane
interferon -1b
Betaferon
napadowe stwardnienie rozsiane
interferon -1b
Imukin
przewleke ziarniniaki
ludzki interferon
Fiblaferon
wirusowe zapalenie mzgu, uoglniony ppasiec, wirusowe zapalenie ucha rodkowego

z utrat suchu, niezrnicowany rak nosogarda
interferon-alfacon-1
(tzw. consensus interferon)
Inferax
przewleke wirusowe zapalenie wtroby typu C
Z wyjtkiem ludzkiego interferonu wszystkie interferony s produktami rekombinowanymi
przypuszczenia, a w najlepszym wypadku potwierdziy si tylko czciowo, o moliwoci selektywnego hamowania przez interferony proliferacji komrek
nowotworowych.
Poza tym interferony wykazuj dziaanie immunomodulujce. Wszystkie interferony aktywuj komrki NK oraz limfocyty T, a take pobudzaj syntez
czsteczek MHC klasy I. INF- nasila dodatkowo
syntez czsteczek MHC klasy II oraz receptorw Fc
i aktywuje makrofagi. Dziki temu ukad immunologiczny atwiej rozpoznaje obce komrki.
Bdc biakami, interferony musz by podawane pozajelitowo lub miejscowo (np. w postaci elu).
Osoczowy okres ptrwania interferonu i wynosi
24 godz., a interferonu ok. 30 minut. Okres ptrwania w tkankach jest duszy.
Wskazania do stosowania interferonw zebrano
w tab. B 13.3-2.
Dziaaniami niepodanymi wystpujcymi po podaniu oglnym interferonu s objawy grypopodobne,
np. gorczka, dreszcze, ze samopoczucie, wymioty
i ble mini. Gorczka jest prawdopodobnie nastpstwem pobudzenia syntezy IL-1 w makrofagach.
Innymi dziaaniami niepodanymi interferonw s:
zaburzenia wiadomoci, letarg, depresja i zmiany
w obrazie krwi (leuko- i trombocytopenia).
Czynniki martwicy guza (TNF) wpywaj na wzrost

komrek (zob. tab. B 13.3-1). Obie substancje, TNF-
i TNF-, rni si miejscem powstania, ale nie efektem dziaania. TNF powoduje z jednej strony spowolnienie wzrostu komrek nowotworowych lub
ich mierci (indukcja apoptozy), a z drugiej moe
pobudza niektre komrki nowotworowe. Zastosowanie terapeutyczne TNF jest utrudnione z powodu
cikich dziaa niepodanych (np. uszkodze rdbonka, wtroby i nerek, objaww grypopodobnych).
TNF- jest jednym z waniejszych mediatorw zapalenia. Przeciwciaa anty-TNF- (iniksimab i adalimumab) oraz biako fuzyjne funkcjonujce jako
rozpuszczalny receptor (etanercept) zostay zarejestrowane do leczenia reumatoidalnego zapalenia
staww oraz uszczycowego zapalenia staww. Poza
tym iniksimab i adalimumab s stosowane w terapii
cikiej postaci choroby Crohna.
Ukad immunologiczny
Tab. B 13.3-2. Wskazania do stosowania interferonw
B 13
Czynniki stymulujce kolonie. Do hematopoetycznych czynnikw wzrostu (zob. tab. B 13.3-1) nale
przede wszystkim czynniki stymulujce kolonie, ktre powoduj wzrost i aktywacj leukocytw, a take
erytropoetyna (EPO) pobudzajca tworzenie erytrocytw i trombopoetyna (TPO) indukujca powstawanie pytek krwi. Czynniki stymulujce kolonie
2010-01-07 22:16:02
1012
Immunomodulatory
Tab. B 13.3-3. Immunomodulatory egzogenne

rdo
Substancja
Preparaty handlowe
wycigi rolinne
Echinacea purpurea (jewka purpurowa)
Echinacea-ratiopharm,
Echinacea STADA, Echinacin, Esberitox
Eleutherococcus senticosus
Eleu-Kokk
zwizki syntetyczne
lewamizol,
inozypleks
Ergamisol
Delimmun, Isoprinosine
drobnoustroje
i ich pochodne
Enterococcus faecalis,
E. coli i in.
Symbioflor
Uro-Vaxom
powstaj w monocytach, broblastach i komrkach

rdbonka.
W biaaczce szpikowej podawanie czynnikw stymulujcych kolonie jest przeciwwskazane.
Czynnik stymulujcy kolonie granulocytw i makrofagw (GM-CSF) pobudza, jak wskazuje nazwa, powstawanie granulocytw i makrofagw. Wpywajcy
na dalszy etap rnicowania czynnik pobudzajcy
kolonie granulocytw (G-CSF) powoduje selektywne
zwikszenie iloci granulocytw obojtnochonnych.
Powstawanie leukocytw pobudzaj poza tym czynnik stymulujcy kolonie makrofagw (M-CSF) oraz
identyczny z IL-3 multi-CSF, ktry pobudza take
tworzenie trombocytw i retikulocytw.
Chemokiny. Do cytokin zaliczane s take tzw. chemokiny (chemoattractant cytokines). Nale one do nadrodziny
maych biaek prozapalnych, ktre dziaaj chemotaktycznie. Na podstawie pooenia cysteiny w czci terminalnej
chemokiny zostay podzielone na 4 klasy (CXC, CC, C,
CX3C). Receptory dla chemokin nale do grupy receptorw zwizanych z biakiem G. Znane s nastpujce
chemokiny: IL-8, Gro-, -, - (growth-realted oncogens),
PF-4 (czynnik pytkowy 4), RANTES (regulated upon
activation, normal T-cell expressed and secreted), MIP-1
(biako zapalne monocytw 1) i in.
W lecznictwie dostpne s:
nieglikozylowana posta ludzkiego G-CSF produkowane z wykorzystaniem bakterii E. coli (lgrastim),
glikozylowana posta ludzkiego G-CSF produkowana z wykorzystaniem komrek jajnikowych
chomika (lenograstim),
pegylowana posta lgrastimu (peglgrastim).
Wskazaniem do stosowania tego typu czynnikw
wzrostu jest leukopenia wywoana toksyczn chemioterapi nowotworu.
Dawkowanie wynosi 510 g/kg s.c przez 45 dni
pod koniec cyklu chemioterapii. Ze wzgldu na duszy okres ptrwania pegylowana posta lgrastimu
powinna zosta podana jeszcze w dodatkowej dawce
6 mg s.c przed rozpoczciem chemioterapii.
Wrd dziaa niepodanych mog pojawi
si ble kostne. Gorczka, ble mini oraz spadek
cinienia ttniczego krwi s czstymi objawami towarzyszcymi terapii. Poza tym zdarzaj si reakcje nadwraliwoci (a do reakcji analaktycznej).
Od niedawna dostpny jest roztwr PDWHF (platelet-derived wound healing factors pytkowe czynniki wzrostu), ktry uzyskiwany jest kadorazowo
z trombocytw pacjenta i zawiera szereg cytokin
[beta-tromboglobulin, pytkowy czynnik wzrostu
(PDGF), pytkowy czynnik 4 (PF-4), transformujcy
czynnik wzrostu beta (TGF-)]. Uzyskany roztwr
stosuje si miejscowo do leczenia przewlekych, le
gojcych si ran rnego pochodzenia (np. stopy
cukrzycowej, owrzodze pochodzenia ttniczego lub
ylnego oraz leczenia przygotowawczego ran przed
przeszczepem skry).
Do dziaa niepodanych naley wid, lekkie pieczenie oraz wzmoone tworzenie wknika w obszarze rany.
13.3.2. Immunomodulatory
egzogenne
Immunomodulatory egzogenne zestawiono w tab.
B 13.3-3. Preparaty zawierajce wycig z Echina-
2010-01-07 22:16:02
Immunomodulatory
O
N
O
HOH2C
CH3
NH
HN
N
H3C
HO
COO
1013
OH
CH3
OH
NHCOCH3
inozypleks
Przypuszcza si, e inozyna nasila cytotoksyczno komrek NK oraz aktywacj limfocytw T i makrofagw. Preparaty handlowe zawieraj inozypleks (poczenie inozyny
z dimepranolo-4-acetamidobeznoesanem, ktry ma zwiksza transport inozyny do wntrza limfocytw). Stosowany jest on w infekcjach wirusowych (zakaenie wirusem
opryszczki, wirusowe encefalopatie i in.) z wtpliw sku-
S
N
lewamizol
tecznoci. Do dziaa niepodanych zwizanych z metabolizmem inozyny naley hiperurykemia.
Lewamizol jest lewoskrtnym enancjomerem tetramizolu, zsyntezowanego jako lek przeciwrobaczy.

Lewamizol, wpywajc na limfocyty T i makrofagi,
ma nasila odpowied komrkow. Czasem stosowany jest w poczeniu z 5-uorouracylem w terapii adjuwantowej zaawansowanego raka okrnicy
po chirurgicznym usuniciu zajtego odcinka jelita
grubego.
Najczciej wystpujce dziaania niepodane
dotycz OUN (nerwowo, zaburzenia snu), przewodu pokarmowego (nudnoci, wymioty, zaparcia
i biegunki), narzdw zmysw (zaburzenia smaku)
oraz obrazu krwi obwodowej (maopytkowoci,
agranulocytoza). Poza tym mog pojawi si objawy
grypopodobne.
Rne preparaty zawierajce lizaty bakteryjne lub martwe
bakterie s przeznaczone do pobudzania ukadu immunologicznego, m.in. do aktywowania naturalnej odpornoci
w przewlekych infekcjach drg moczowych rwnie
z wtpliwymi efektami.
Ukad immunologiczny
cea purpurea s stosowane jako immunostymulacja

w prolaktyce i leczeniu wspomagajcym infekcji
grypowych. Wycigi te maj hamowa bakteryjn
hialuronidaz tkankow i t drog wzmacnia tkankow obron przeciwinfekcyjn. Skuteczno tych
preparatw jest jednak mocno dyskusyjna.
B 13
2010-01-07 22:16:02
1014
13.4. Leki immunosupresyjne

Pojcie leki immunosupresyjne oznacza substancje,
ktre hamuj reakcje immunologiczne.
Wyczenie jednego z najwaniejszych systemw
obronnych organizmu jest uzasadnione w przypadku:
13.4.1. Cyklosporyna, takrolimus,

pimekrolimus, sirolimus
i ewerolimus
Cyklosporyna jest hydrofobowym cyklicznym peptydem skadajcym si z 11 aminokwasw, ktry
jest syntezowany przez grzyb o nazwie Tolypocladium
inatum. Substancja ta hamuje zarwno humoralne,
jak i komrkowe reakcje immunologiczne, gwnie
przez zahamowanie wydzielania IL-2 przez pomocnicze limfocyty T. Na skutek braku IL-2 nie dochodzi
do rnicowania limfocytw T w kierunku limfocytw cytotoksycznych.
Jak stwierdzono, mechanizm dziaania cyklosporyny polega na tym, e po wnikniciu do wntrza
limfocytu T czy si ona z duym powinowactwem
z cytolin, biakiem cytoplazmatycznym z grupy
immunolin (zob. ryc. B 13.4-1). Kompleks cyklosporyna/cytolina hamuje zalen od wapnia fosfataz biakow kompleks kalcyneuryna-kalmodulina,
ktry w normalnych warunkach odcina dwie grupy
fosforanowe od jdrowego czynnika aktywujcego
limfocyty T (NF-AT). W ten sposb zostaje zahamowana translokacja tego czynnika transkrypcyjnego
do jdra komrkowego, a w konsekwencji synteza
IL-2. Cyklosporyna dla odmiany nie hamuje zdolnoci fagocytarnych komrek RES. Dziki temu cyklosporyna tylko w niewielkim stopniu wpywa na obron przeciwbakteryjn organizmu.
Po podaniu doustnym biodostpno cyklosporyny
wynosi tylko ok. 35% (2050% w zalenoci od do-
przeszczepu narzdw,
chorb autoimmunologicznych.
Jest oczywiste, e reakcje immunologiczne tylko wtedy
maj sens, gdy ukad immunologiczny potra odrni
cudze od wasnego. Umiejtnoci tej nabywa w okresie prenatalnym. Wszystkie tkanki wasne s objte zjawiskiem tolerancji, chocia take substancje endogenne maj,
oglnie rzecz ujmujc, waciwoci antygenowe. Zaoenie
Paula Ehrlicha, e organizm nie moe produkowa przeciwcia skierowanych przeciw sobie samemu nazywane
wczeniej horror autotoxicus musiao zosta skorygowane, gdy w przebiegu wielu chorb jest nastpstwem
reakcji immunologicznej skierowanej przeciw czynnikom
endogennym. Schorzenia te okrelane s mianem chorb
autoimmunologicznych lub chorb z autoagresji. Skuteczne leczenie tych chorb stao si moliwe po wprowadzeniu terapii immunosupresyjnej.
Najwaniejszymi obecnie znanymi grupami lekw

immunosupresyjnych s:
cyklosporyna, takrolimus, pimekrolimus, sirolimus
i ewerolimus,
cytostatyki,
przeciwciaa monoklonalne i poliklonalne.
CH3
(H3C) 2HC
H3C
CH3 O
N
HO
N
OH
NH
O
N
CH3
O CH(CH ) CH3 O
C2H5
O
3 2
O
(H3C) 2HC
O
(H3C) 2HC
N CH3
CH3 O
CH(CH3) 2
N
NH
NH
NH
N
H3C
O
CH3 O
O
CH3
CH(CH3) 2
cyklosporyna
2010-01-07 22:16:02
przez CYP3A4, np. doustne azolowe leki przeciwgrzybicze (szczeglnie ketokonazol) oraz sok grejpfrutowy
hamuj metabolizm cyklosporyny w wtrobie. W celu
uniknicia dziaania nefrotoksycznego konieczne
jest w takich sytuacjach zmniejszenie dawki cyklosporyny podawanej cznie z ketokonazolem o 85%!
Takrolimus jest syntezowanym przez Streptomyces
tsukubaenis laktonem makrolidowym zawierajcym
,-diketonamid zwizany struktur hemiketalow
z 23-czonowym piercieniem. Podobnie jak cyklosporyna, hamuje on humoraln i komrkow odpowied immunologiczn. Take mechanizm dziaania
takrolimusu jest podobny do cyklosporyny (zob. ryc.
B 13.4-1). Jednak takrolimus wie si z inn immunolin, biakiem wicym FK 12 (FKBP-12, makrolin), tworzc kompleks. Hamuje on tak jak kompleks cyklosporyna/cyklolina zalen od wapnia
fosfataz biakow (zob. powyej). Poza tym takrolimus blokuje aktywacj limfocytw B, z jednej strony
poprzez wpyw na limfocyty T, a z drugiej poprzez
hamowanie transkrypcji genu dla TNF-.
Biodostpno po podaniu doustnym takrolimusu jest bardzo zmienna (550%) i wynosi rednio
15%. Z tego powodu wskazane jest monitorowanie
stenia leku we krwi. Takrolimus jest niemal w caoci metabolizowany w wtrobie z wytworzeniem
co najmniej 9 metabolitw. Produkt demetylacji
w pozycji 31-O wykazuje dziaanie immunosupresyjne porwnywalne z takrolimusem. Osoczowy
Ukad immunologiczny
datkw galenowych) i z tego powodu doustna terapia

cyklosporyn powinna by prowadzona pod kontrol
stenia leku we krwi lub w surowicy. Cyklosporyna
prawie w caoci ulega zmetabolizowaniu w organizmie. Jej okres ptrwania wynosi 616 godzin. Metabolity s wydalane z ci i przez nerki.
Od momentu wprowadzenia cyklosporyny znacznie zwikszya si liczba udanych przeszczepw.
W przeciwiestwie do innych lekw immunosupresyjnych cyklosporyna dziaa tylko nieznacznie mielotoksycznie i z tego powodu moe by podawana
rwnie po przeszczepie szpiku kostnego.
rednia dobowa dawka podtrzymujca wynosi
26 mg/kg podawanych w dwch dawkach podzielonych. W pocztkowym okresie konieczne jest podawanie wikszych dawek dobowych (1014 mg/kg).
Stenie we krwi penej przed kolejnym podaniem
leku powinno wynosi 100400 ng/ml, co odpowiada
steniu osoczowemu 50200 ng/ml.
Istotnym dziaaniem niepodanym jest zalena
od dawki nefrotoksyczno, ktr trzeba rnicowa
z reakcj odrzucenia przeszczepionej nerki. Innymi
obserwowanymi dziaaniami niepodanymi rwnie zalenymi od dawki s odwracalne zaburzenia
funkcji wtroby, kardiotoksyczno, drenia, hirsutyzm, przerost dzise oraz obrzki. Poza tym moe
wystpi, szczeglnie u dzieci, nadcinienie z retencj pynw oraz kurcze miniowe.
Cyklosporyny nie wolno podawa cznie z substancjami nefrotoksycznymi. Substancje metabolizowane
1015
OCH3
R1
OR
R2
CH3 CH3
O
H3CO
O
H
O
O
OH
CH3
H3C
takrolimus
CH2
pimekrolimus
C2H5
O
O
O
H3C
OH
H3CO
OCH3
H3C
OCH3
CH
CH2
CH3
CH3
R1
O
HO
H
OCH3
H3C
CH3
N
OH
O
CH3
H3C
B 13
R2
OH
sirolimus
Cl
ewerolimus
CH2
CH2OH
2010-01-07 22:16:02
1016
komrka prezentujca antygen
muromonab-CD3
s
komplek
CD4
MHC-II
IL-2
sirolimus,
ewerolimus
IL-2
CD25
CD3
antygen
basiliksimab,
daklizumab
TCR
PI-3K
JAK3
mykofenolan
IKK
mTOR
cyklosporyna,
takrolimus
kalcyneuryna
IL-2
kinaza MAP
cyklina
NF-AT
AP-1
G1
NF-B
M
jdro
komrkowe
mRNA
synteza
nukleotydw
cykl
komrkowy
G2
S
azatiopryna
limfocyt T
Ryc. B 13.4-1. Uproszczony schemat mechanizmu dziaania cyklosporyny, takrolimusu, muromonabu-CD3, basiliksimabu, daklizumabu, sirolimusu, ewerolimusu, mykofenolanu mofetilu i azatiopryny (wedug Hallorana). Rozpoznanie antygenu przez receptor
limfocytu T (TCR) powoduje aktywacj limfocytu T. Muromonab-CD3 jest skierowany przeciw biaku CD3 ludzkiego limfocytu T i t
drog hamuje transdukcj sygnau zwizanego z receptorem limfocytu T. Aktywacja limfocytu T prowadzi do poczenia rnych
czynnikw transkrypcyjnych (NF-AT, AP-1, NF-B), np. do regionu promotorowego genu dla IL-2, a take m.in. do syntezy mRNA dla
IL-2. Cyklosporyna i takrolimus hamuj aktywacj fosfatazy biaek kalcyneuryny i zapobiegaj t drog aktywacji czynnika transkrypcyjnego NF-AT. Basiliksimab i daklizumab uniemoliwiaj poczenie IL-2 z jej receptorem i w ten sposb hamuj proliferacj
limfocytw T. Sirolimus i ewerolimus take wpywaj na proliferacj limfocytw T, wic si z biakiem mTOR, ktre peni wan
funkcj regulujc przebieg cyklu komrkowego. Kwas mykolowy hamuje dehydrogenaz monofosforanu inozytolu, ktra jest wanym enzymem biorcym udzia w syntezie puryn de novo. Aktywny metabolit azatiopryny (6-merkaptopuryna; 6-MP) hamuje cykl
komrkowy, blokujc syntez nukleotydw purynowych. 6-MP jest wbudowywana jako faszywa cegieka do RNA i DNA.
TCR receptor limfocytw T, NF-AT czynnik jdrowy aktywowanych limfocytw T, AP-1 biako aktywujce 1, NF-B czynnik
jdrowy kappa B, MAP biako aktywowane mitogenem, IKK kinaza B , IL-2 interleukina-2, JAK 3 kinaza Janusowa 3, PI-3K
kinaza fosforanu inozytolu 3, mTOR cel rapamycyny u ssakw.
okres ptrwania wynosi 460 godzin. Poniewa

takrolimus niemal w caoci jest metabolizowany
przez CYP3A5 i CYP3A4, substancje indukujce
lub hamujce CYP3A5/CYP3A4 mog z nim wchodzi w istotne interakcje.
Dawkowanie. Lek podaje si w dawce dobowej
0,10,3 mg/kg w dwch dawkach podzielonych.
Dawkowanie ustala si indywidualnie, tak aby stenie leku we krwi penej wynosio 315 mg/ml.
Dziaania niepodane s takie same jak w przypadku cyklosporyny, poza przerostem dzise i hir-
sutyzmem. Dodatkowo mog wystpi objawy neurotoksyczne (parestezje, zaburzenia widzenia) i stany
depresyjne oraz zaburzenia snu.
Pimekrolimus jest pochodn takrolimusu stosowan
do miejscowego leczenia wyprysku atopowego.
Sirolimus. Rapamycyna wyizolowana ze Streptomyces hygroscopius wie si tak jak takrolimus
do immunoliny FKBP-12. Kompleks rapamycyna-FKBP-12 nie blokuje jednak kompleksu kalcyneu-
2010-01-07 22:16:03
ryna-kalmodulina, a tym samym nie blokuje syntezy

IL-2. Kompleks ten wie si z tzw. biakiem TOR
(targets of rapamycin), ktre zawiera domen kinazy fosfatydyloinozytolu 3 i odgrywa istotn rol
w transdukcji sygnau z receptora dla IL-2 (zob. ryc.
B 13.4-1). T drog rapamycyna hamuje proliferacj
limfocytw B i T.
Biodostpno sirolimusu po podaniu doustnym,
tak jak takrolimusu, jest bardzo zmienna i wynosi ok.
15%. Osoczowy okres ptrwania wynosi 5080 godzin i jest duszy ni w przypadku takrolimusu. Sirolimus jest metabolizowany gwnie przez CYP3A4
i dlatego rwnoczesne podawanie substancji hamujcych lub aktywujcych CYP3A4 moe prowadzi
do istotnych klinicznie interakcji.
Dawkowanie. Pocztkowo prze 23 miesice
po przeszczepie sirolimus podaje si w dawce 6 mg
dziennie, a pniej ok. 2 mg dziennie. Ze wzgldu
na du zmienno farmakokinetyczn dawki naley ustala indywidualnie (monitorowanie stenia
leku!), tak aby stenie w penej krwi wynosio 412
ng/ml.
Do najczstszych dziaa niepodanych nale
obrzki, torbiele limfatyczne, biegunka, niedokrwisto, maopytkowo, hiperlipidemia, hipokaliemia,
infekcje drg moczowych, ble staww, zaburzenia
gojenia ran i in.
Sirolimus jest stosowany nie tylko w prolaktyce
odrzucania przeszczepu, ale take w kardiologii interwencyjnej.
Ewerolimus. Ewerolimus jest syntetyczn pochodn
sirolimusu, a tym samym kolejnym inhibitorem biaka TOR. Dziaanie, mechanizm dziaania i dziaania
niepodane s porwnywalne do sirolimusu.
Biodostpno po podaniu doustnym jest wiksza,
okres ptrwania (2040 godzin) krtszy w przypadku sirolimusu. Ewerolimus, jak sirolimus, jest metabolizowany gwnie przez CYP3A4 i dlatego moe
wchodzi w interakcje z substancjami hamujcymi
lub indukujcymi CYP3A4.
Dawkowanie (pocztkowo 0,75 mg dziennie) musi
by ustalane indywidualnie.
13.4.2. Glukokortykosteroidy
Waciwoci biochemiczne i farmakologiczne glukokortykosteroidw opisano w rozdziale B 2.7.3.
Wikszo cykli terapii immunosupresyjnej zawiera glukokortykosteroidy (np. metyloprednizolon)
w poczeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi.
Dziaanie immunosupresyjne glukokortykosteroidw
1017
polega przede wszystkim na proksymalnym blokowaniu kaskady aktywujcej limfocyty T przez wpyw
na transkrypcj cytokin (IL-1, IL-2, IL-6 i in.).
Synteza cytokin jest regulowana przez czynniki transkrypcyjne, ktre wi si z odpowiednimi
miejscami wicymi w obrbie DNA (zob. ryc. B
13.4-2). W regulacji procesw zapalnych i immunologicznych szczegln rol odgrywa czynnik transkrypcyjny NF-B (nuclear factor B), ktry reguluje syntez licznych cytokin prozapalnych. Gdy ten
zbudowany z podjednostek p50 i p65 czynnik transkrypcyjny jest poczony z biakiem hamujcym
(np. IB-), jest on nieaktywny. Wiele specycznych
czynnikw (np. IL-1, TNF-) aktywuje go za porednictwem swoich receptorw, ktre zawieraj kinazy (IKK- i IKK-) fosforylujce inhibitor NF-B
IB-. Fosforylacja inhibitora prowadzi do proteolizy IB-, ktry nie moe ju zapobiec przemieszczeniu podjednostek p50 i p65 NF-B do jdra komrkowego, gdzie inicjuje on transkrypcj genw
prozapalnych. Glukokortykosteroidy wpywaj
na ten proces w rny sposb (zob. ryc. B 13.4-2).
W cytoplazmie cz si one ze swoim receptorem,
co powoduje przemieszczenie kompleksu glukokortykosteroid-receptor do jdra komrkowego. W jdrze komrkowym kompleks tem moe wiza podjednostki NF-B (zob. ryc. B 13.4-2; 1), prowadzc
do ich inaktywacji, a w konsekwencji do zahamowania transkrypcji genw prozapalnych. Poza tym kompleks gukokortykosteroid-receptor moe wiza si
z tzw. elementem odpowiadajcym na glukokortykosteroidy (GRE) lub negatywnym elementem reagujcym na glukokortykosteroidy (nGRE) (zob. ryc. B
13.4-2; 2 i 3). Jako jedna z moliwoci postulowane
jest zalene od GRE nasilenie syntezy IB-, ktre
miaoby si natychmiast wiza z podjednostkami
NF-B, blokujc ich wdrwk do jdra komrkowego. Zwizanie kompleksu glukokortykosteroid-receptor z nGRE miaoby hamowa transkrypcje genw
prozapalnych. Innym czynnikiem transkrypcyjnym
hamowanym przez glukokortykosteroidy jest AP-1
(FOS/JUN), ktry take reguluje transkrypcj kilku
genw prozapalnych.
Glukokortykosteroidy zatem ingeruj w bardzo
wczesne fazy reakcji immunologicznej. Stwierdzana
na pocztku leczenia limfopenia, ktra bya uwaana
za przyczyn immunosupresji, jest zaledwie efektem
przemieszczania limfocytw do szpiku kostnego,
a nie ich niszczenia.
W celu zmniejszenia nasilenia dziaa niepodanych, zwizanych z czsto trwajcym cae ycie
leczeniem choroby autoimmunologicznej, wane
jest dopasowanie dawkowania glukokortykosteroidw do dobowego rytmu wydzielania kortyzolu oraz
Ukad immunologiczny
B 13
2010-01-07 22:16:03
1018
receptor dla TNF-

glukokortykosteroid
T
Y
R
kinaza B
IB-
HSP 90
P P
IB-
p50 p65
rybosom
HSP 90
proteoliza
mRNA
receptor
p50 p65 NF-B
kompleks
GcRK
glukokortykosteroid-receptor
p50 p65
GcRK
GRE
enzymy:
COX-2, iNOS,
PLA2 i in.
IB-
GcRK
nGRE
GcRK
bezporednie
interakcje
p50 p65
geny
prozapalne
receptory:
receptor dla IL-2 i in.
cytokiny:
IL-1, IL-2, IL-6,
TNF- i in.
biaka adhezyjne:
ICAM-1 I in.
Ryc. B 13.4-2. Mechanizm dziaania glukokortykosteroidw na poziomie molekularnym. COX-2 cyklooksygenaza 2, iNOS indukowana syntaza NO, PLA2 fosfolipaza A2, IL-1 interleukina-1, ICAM-1 wewntrzkomrkowa czsteczka adhezyjna 1, HSP biako
szoku termicznego (szczegy zob. tekst).
wprowadzanie przerw w podawaniu glukokortykosteroidw, podczas ktrych konieczne jest podawanie

innych lekw immunosupresyjnych.
13.4.3.
Cytostatyki
Cytostatyki. Spord cytostatykw, ktre wykazuj

dziaanie hamujce ukad immunologiczny, w leczeniu immunosupresyjnym znalazy zastosowanie:
cyklofosfamid,
metotreksat,
azatiopryna,
mykofenolan mofetilu.
Azatiopryna jest nitroimidazolow pochodn 6-merkaptopuryny. Badania nad biotransformacj wykazay, e w organizmie jest ona w caoci przeksztacana w 6-merkaptopuryn. Powolna biotransformacja
zapewnia rwnomierne i przeduone dziaanie,
ktrego nie daoby si osign przy stosowaniu 6merkaptopuryny. Jednak nie wszystkie waciwoci
azatiopryny mona wyjani jej przeksztacaniem
do 6-merkaptopuryny. Za obecnoci dodatkowego
efektu przemawia m.in. nisze ED50. Przypuszcza
si, e reszty imidazolowe azatiopryny wi grupy
sulfhydrylowe i t drog wywouj efekt immunosupresyjny.
Dawkowanie wynosi po przeszczepie narzdw:
14 mg/kg dziennie, a w leczeniu chorb autoimmunologicznych 13 mg/kg dziennie.
2010-01-07 22:16:03
kwas mykofenolowy jest dopuszczony tylko u pacjentw po przeszczepie nerek).

Dawkowanie: mykofenolan mofetilu podaje si
dwa razy dziennie w dawce 1 (1,5) g.
Dziaania niepodane s bardzo rnorodne.
Przede wszystkim mog pojawi si gorczka, infekcje, obrzki, niedokrwisto, leukopenia, maopytkowo i nadcinienie.
O2N
N
S
N
HN
N
N
1019
CH3
N
azatiopryna
13.4.4. Przeciwciaa monoklonalne

i poliklonalne
Mykofenolan mofetilu jest syntetyczn pochodn

kwasy mykofenolowego, ktry zosta wyizolowany
z Penicillinum glaucum. Aktywny metabolit kwasu
mykofenolowego hamuje dehydrogenaz monofosforanu inozytolu, ktra jest wanym enzymem biorcym udzia w syntezie puryn de novo (zob. ryc. B
13.4-1). To za hamuje proliferacj limfocytw B i T,
a co za tym idzie mykofenolan mofetilu hamuje
proliferacj limfocytw i produkcj przeciwcia.
Mykofenolan mofetilu w poczeniu z cyklosporyn i glukokortykosteroidami jest stosowany w prolaktyce ostrego odrzucenia przeszczepu u chorych,
u ktrych dokonano allogenicznej transplantacji nerek, wtroby lub serca. (Preparat zawierajcy czysty
CH3
OH
O
O
OCH3
CH3
mykofenolan mofetilu
N
O
Kolejn moliwo osignicia stanu immunosupresji stwarza zastosowanie przeciwcia. S one dostpne w postaci przeciwcia:
monoklonalnych,
poliklonalnych.
Nazewnictwo przeciwcia monoklonalnych. Ze
wzgldu na mnogo przeciwcia monoklonalnych
(zob. tab. B 13.4-1), ktre s obecnie stosowane
w lecznictwie, konieczne byo stworzenie jednolitego
nazewnictwa. W ich nazwach uywa si nastpujcych kocwek:
-monab lub -omab dla przeciwcia mysich (np. muromanab-CD3),
-ksimab dla przeciwcia chimerycznych (mysio-ludzkich) (np. iniksimab),
-zumab dla przeciwcia humanizowanych (np. daklizumab),
-mumab dla przeciwcia cakowicie ludzkich
(np. adalimumab).
Ukad immunologiczny
Do dziaa niepodanych, jak w przypadku innych lekw immunosupresyjnych, nale zaburzenia

hematopoezy (leukopenia, trombocytopenia), a take
zaburzenia odkowo-jelitowe, utrata apetytu i cholestaza.
Azatiopryna jest przeciwwskazana przy cikim
uszkodzeniu szpiku, znacznych zaburzeniach funkcji
wtroby i nerek, a take w ciy i podczas karmienia
piersi.
Allopurinol, hamujc biotransformacj azatiopryny, zwiksza jej toksyczno.
B 13
Muromonab-CD3 jest mysim przeciwciaem monoklonalnym skierowanym przeciw acuchowi

biaka CD3 ludzkich limfocytw T, ktre jest zwizane z receptorem limfocytw T i wspuczestniczy
w przekazywaniu sygnau przez ten receptor (zob.
ryc. B 13.4-1). Podanie muromonabu-CD3 zaburza
interakcj receptora limfocytu T z odpowiednim antygenem, a tym samym funkcj efektorow limfocytw T. Muromonab-CD3 jest bardzo silnym lekiem
immunosupresyjnym, ktry blokuje niemal wszystkie
kompleksy receptora limfocytw T z biakiem CD3,
a take prowadzi do zmniejszenia liczby limfocytw
T CD3+.
Muromonab-CD3 jest wskazany w leczeniu opornego na glukokortykosteroidy odrzucenia przeszczepu (np. nerek, wtroby lub serca).
2010-01-07 22:16:03
1020
Dawkowanie: 5 mg dziennie i.v. przez 1014 dni.

Na skutek powstania przeciwcia neutralizujcych
skierowanych przeciw biaku obcogatunkowemu
(mysiemu) skuteczno muromonabu-CD3 moe zosta osabiona. Przy ponownym podaniu istnieje niebezpieczestwo wystpienia reakcji nadwraliwoci.
Spord dziaa niepodanych mog wystpi,
szczeglnie przy pierwszym podaniu, gorczka,
dreszcze, duszno, ble piersi i dolegliwoci odkowo-jelitowe, ktre s nastpstwem uwolnienia
cytokin ze zniszczonych limfocytw T (zesp uwolnienia cytokin cytokine release syndrome). Poza
tym opisano dziaania niepodane ze strony ukadu
krwiotwrczego (anemia aplastyczna, leukopenia,
neutropenia, limfopenia), a take, jak w przypadku
wszystkich lekw immunosupresyjnych, zakaenia
i nowotwory zoliwe.
Nadwraliwo na biako mysie jest przeciwwskazaniem do stosowania muromonabu-CD3.
Basiliksimab jest chimerycznym (mysio-ludzkim)
przeciwciaem monoklonalnym, skadajcym si
z regionu zmiennego mysiego przeciwciaa antyCD25 i regionu staego ludzkiej IgG1. Chimeryzacja
wydua okres ptrwania (zob. poniej) i zmniejsza
immunogenno. Podczas gdy cyklosporyna i takrolimus hamuj transkrypcj genu IL-2 (zob. powyej),
basiliksimab wie si z podjednostk (okrelan
te jako biako CD25) receptora dla IL-2 znajdujcego si na powierzchni limfocytw T (zob. ryc. B
13.4-1). Powoduje to zahamowanie proliferacji limfocytw T poprzez zablokowanie wizania IL-2 z jej receptorem. Basiliksimab nie wpywa na limfocyty T
w fazie spoczynku, gdy podjednostka receptora
dla IL-2 wystpuje waciwie tylko na powierzchni
aktywnych limfocytw T.
Basiliksimab jest podawany doylnie, a jego okres
ptrwania wynosi 7 dni.
Jest stosowany w prolaktyce odrzucania przeszczepu w terapii kombinowanej z cyklosporyn
i glukokortykosteroidami.
Dawkowanie: 20 mg podaje si w cigu 2 godzin
poprzedzajcych transplantacj, a kolejnych 20 mg
(w 30-minutowym wlewie) w 4 dobie po przeszczepie. Takie postpowanie zapewnia utrzymywanie si
efektu immunosupresyjnego przez 3045 dni.
Gwnymi dziaaniami niepodanymi s zaparcia, infekcje drg moczowych, ble, obrzki i nadcinienie.
Daklizumab jest drugim po basiliksimabie przeciwciaem monoklonalnym wykorzystywanym (w terapii kombinowanej z cyklosporyn i glukokortyko-
steroidami) w prolaktyce odrzucania przeszczepu

u pacjentw po transplantacji nerki. Jest on rekombinowanym humanizowanym IgG1 przeciwciaem
przeciw podjednostce receptora dla IL-2 obecnego
na aktywnych limfocytach T (zob. ryc. B 13.4-1).
Dawkowanie: 1 mg/kg. Pierwsz dawk podaje si
w cigu 24 godzin poprzedzajcych transplantacj,
a nastpne 4 dawki podaje si w odstpach 14 dni.
Dziaania niepodane s porwnywalne do opisanych w przypadku basiliksilimabu.
W tab. B 13.4-1 przedstawiono niektre zarejestrowane dotychczas przeciwciaa monoklonalne. Zostay one omwione w rozdziaach dotyczcych odpowiednich wskaza.
Poliklonalne globuliny antylimfocytarne albo globuliny antytymocytarne uzyskuje si przez podanie zwierztom, w roli immunogenw, komrek ludzkiego ukadu
limfatycznego i separacj wytworzonych surowic odpornociowych. Powstaj wwczas liczne przeciwciaa skierowane przeciw rnym antygenom powierzchniowym
limfocytw. Rwnoczenie z powstawaniem przeciwcia
przeciw limfocytom tworz si take przeciwciaa skierowane przeciw granulocytom, trombocytom i biakom
surowicy, ktre musz by potem oddzielone na drodze
adsorpcji. Bezporednio po podaniu surowicy antytymocytarnej lub uzyskanych z niej globulin antylimfocytarnych rozwija si w sposb zaleny od dawki cika limfopenia.
Globuliny antylimfocytarne s dopuszczone do stosowania w prolaktyce i leczeniu reakcji odrzucenia przeszczepu u pacjentw po przeszczepie nerek, szpiku kostnego, trzustki i serca.
Dawkowanie ustala si na podstawie miana toksycznoci
limfocytarnej.
Sporadycznymi dziaaniami niepodanymi s rumienie,
obrzki, biegunka, wymioty, ble, trombocytopenia, neutropenia, leukopenia i zakrzepica ylna.
Stosowanie lekw immunosupresyjnych. Poza

przeszczepami narzdw i chorobami autoimmunologicznymi wskazaniami do stosowania lekw immunosupresyjnych s nastpujce schorzenia:
przewleke kbuszkowe zapalenie nerek z zespoem nerczycowym,
nieswoiste zapalenia jelit,
miastenia gravis,
autoimmunologiczne zapalenie wtroby,
zapalne choroby reumatologiczne (np. zapalenie
skrno-miniowe, tocze rumieniowaty ukadowy, reumatoidalne zapalenie staww, twardzina
ukadowa),
plamica maopytkowa i in.
2010-01-07 22:16:03
1021
Nazwa midzynarodowa
Przeciwciao
Wizanie do
Wskazania
muromonab-CD3
mysie
CD3
przeszczepy narzdw
abciksimab
chimeryczne
receptor GRIIb/IIIa
PTCA i in.
rytuksimab
chimeryczne
CD20
NHL, RZS
daklizumab
humanizowane
receptor IL-2
przeszczep nerki
infliksimab
chimeryczne
TNF-
RZS, choroba Crohna,

choroba Bechterewa,
ZS, uszczyca
paliwizumab
humanizowane
epitop A biaka
fuzyjnego RSV
profilaktyka RSV
trastuzumab
humanizowane
HER2
rak sutka
alemtuzumab
humanizowane
CD52
CLL
adalimumab
ludzkie
TNF-
RZS, ZS, choroba Crohna
basiliksimab
chimeryczne
receptor IL-2
przeszczepy narzdw
cetoksimab
chimeryczne
EGFR
rak okrnicy/odbytnicy,
rak paskonabonkowy
w rejonie gowy i szyi
efalizumab
humanizowane
LFA-1, CD 11a
uszczyca
ibritumomab-tiuksetan
mysie
CD20
NHL
bewacizumab
humanizowane
VEGF
rak okrnicy/odbytnicy
omalizumab
humanizowane
IgE
astma oskrzelowa
natalizumab
humanizowane
integryna
stwardnienie rozsiane
B 13
antyg
en
en
antyg
humanizowane (-zumab)
antyg
en
chimeryczne (-ksimab)
en
antyg
antyg
en
en
antyg
antyg
en
en
antyg
mysie (-omab)
Ukad immunologiczny
Tab. B 13.4-1. Wybrane przeciwciaa monoklonalne zarejestrowane jako rodki lecznicze.

CLL przewleka biaaczka limfatyczna, PTCA przezskrna angioplastyka naczy wiecowych, NHL choniaki nieziarnicze,
ZS uszczycowe zapalenie staww, RZS reumatoidalne zapalenie staww, RSV wirus, EGFR receptor dla nabonkowego czynnika wzrostu, LFA-1 antygen funkcji leukocytw-1, VEGF czynnik wzrostu rdbonka naczy
ludzkie (-mumab)
2010-01-07 22:16:03
1022
Terapi immunosupresyjn powinno si rozpoczyna w warunkach klinicznych. Naley przy tym starannie rozway moliwe korzyci i ryzyko zwizane z terapi.
13.4.5. Leczenie stwardnienia

rozsianego (SM)
Stwardnienie rozsiane (sclerosis multiplex, SM) jest
chorob autoimmunologiczn o nieznanej etiologii.
Komrki immunokompetentne niszcz osonk mielinow neuronw w mzgu i rdzeniu przeduonym,
co zmniejsza szybko przewodzenia w tych neuronach. Nastpstwem tego s typowe objawy SM:
szybka mczliwo, mrowienia, napicie spastyczne
a do poraenia. Aktywowane limfocyty T przekraczaj barier krew-mzg i wywouj reakcj zapaln
w mzgu. Aby moliwe byo przekroczenie bariery
krew-mzg, musi doj do interakcji pomidzy czstkami adhezyjnymi, takimi jak selektyna i integryna,
a odpowiednimi receptorami rdbonka naczy.
Wyleczenie schorzenia nie jest jak na razie moliwe. Stosuje si jedynie terapi objawow, a jej celem
jest zmniejszenie czstoci i cikoci rzutw oraz
spowolnienie progresji SM. W tym celu stosowane
s bardzo rne leki, np. glukokortykosteroidy, interferony, azatiopryna, metotreksat i in.
W ostatnim czasie zarejestrowano dwa kolejne leki
do leczenia SM:
octan glatirameru,
przeciwciao monoklonalne natalizumab.
Octan glatirameru jest lekiem immunomodulujcym, skadajcym si z mieszaniny syntetycznych
polipeptydw zawierajcych cztery aminokwasy
wchodzce w skad podstawowego biaka mieliny
w takim samym stosunku jak wystpuj one w mielinie. Jest on stosowany w celu zmniejszenia czstoci rzutw SM u pacjentw, ktrzy s samodzielni
i u ktrych w cigu ostatnich dwch lat wystpiy
co najmniej dwa rzuty choroby z zaburzeniami neurologicznymi. Podobnie jak interferon , octan glatirameru nadaje si do stosowania u chorych z wzgldnie nieznaczn niepenosprawnoci we wczesnym
stadium choroby. Mieszanka rnych polipeptydw
wpywa immunomodulujco na procesy odpowiedzialne za patogenez MS.
Mechanizm dziaania. Przypuszcza si, e lek wypiera autoantygen z wizania z kompleksem MHC
i na specycznych komrkach efektorowych oraz

zwiksza ilo komrek supresorowych, ktre mog
hamowa proces zapalny. Pierwszych efektw dziaania leku mona spodziewa si najwczeniej po 3 miesicach terapii.
Dowiadczenie dotyczce farmakokinetyki u ludzi
jest niewielkie. Po podaniu podskrnym octan glatirameru dobrze si wchania, a przewaajca wikszo
zostaje od razu wbudowana do tkanek.
Dawkowanie: u dorosych lek podaje si raz dziennie podskrnie w dawce 20 mg.
Jako dziaania niepodane opisano przede
wszystkim reakcje w miejscu wstrzyknicia. Jako
natychmiastowa reakcja poiniekcyjna mog pojawi
si duszno z uczuciem ucisku w klatce piersiowej, strach, poszerzenie naczy, czstoskurcz i ble
w klatce piersiowej. Poza tym czsto opisywano koatanie serca, poszerzenie naczy krwiononych, zasabnicia i tachykardi. Ponadto wystpoway nudnoci i pocenie si.
Interakcje nie s jeszcze znane.
Nowe przeciwciao monoklonalne natalizumab
skierowane jest przeciw czsteczce adhezyjnej alfa4-integrynie, dziki czemu ulegaj zablokowaniu komrki ukadu immunologicznego, ktre przechodz
przez barier krew-mzg. Ma to zahamowa rozwj
zapalenia w mzgu (zob. powyej). Z powodu zagraajcych yciu dziaa niepodanych (zob. poniej)
natalizumab moe by stosowany tylko w cikiej,
opornej na interferon lub szybko postpujcej postaci SM.
Farmakokinetyka natalizumabu nie jest jeszcze dobrze zbadana. W dotychczasowych badaniach redni
okres ptrwania wynosi 16 dni.
Dawkowanie wynosi 300 mg co 4 tygodnie w formie godzinnego wlewu doylnego. Brak jest danych
na temat leczenia chorych po 65 r.. oraz bezpieczestwa terapii trwajcej ponad 2 lata.
Do opisanych dziaa niepodanych nale infekcje drg moczowych i grnych drg oddechowych.
pokrzywka, ble gowy, wymioty, ble staww, gorczka i oglne ze samopoczucie, a take reakcje
nadwraliwoci. Z powodu opisanej w trakcie leczenia natalizumabem postpujcej wieloogniskowej
leukoencefalopatii o cikim przebiegu (w czci
przypadkw zakoczonej zgonem) w USA lek zosta
wycofany z uycia.
Natalizumab nie moe by stosowany w poczeniu z lekami immunosupresyjnymi takimi jak cyklofosfamid i azatiopryna, gdy powoduje to wzrost
ryzyka infekcji. Krtkotrwae podawanie glukokortykosteroidw wydaje si dopuszczalne.
2010-01-07 22:16:03
Leki sieroce
1023
14. Leki sieroce
W USA od dawna stosuje si nansow zacht dla naukowcw i rm farmaceutycznych, majc na celu amortyzacj nakadw nansowych, eby opracowywali i produkowali leki sieroce. Food and Drug Administration (FDA),
urzd dopuszczajcy w USA, przydzieli dotychczas status
produktu leczniczego przeciw rzadkiej chorobie (tzw. status
sierocy) 1 600 farmaceutykom i zarejestrowa okoo 300
substancji czynnych jako leki sieroce.
Od 2000 roku zacht nansow do opracowywania
i produkcji lekw sierocych stosuje si take w krajach
Unii Europejskiej. Wnioski o przyznanie statusu sierocego
mog by skadane w Komitecie ds. Produktw Sierocych
(COMP) w Londynie. Wnioskodawca musi dowie, e
dla danej choroby nie istnieje dotychczas adna zadowalajca metoda prolaktyczna albo lecznicza. Jeli jednak
istnieje, nowy lek musi posiada due zalety dla pacjenta w
porwnaniu z preparatem dostpnym w handlu oraz musi
zosta dopuszczony jako lek sierocy. Dotychczas w Unii
Europejskiej status sierocy otrzymao okoo 400 produktw
leczniczych, a 28 zostao dopuszczonych. 10% tych farmaceutykw przewidziano do stosowania u dzieci.
Poniej zebrano kilka wanych przykadw lekw

sierocych przewidzianych do leczenia genetycznych
zaburze przemiany materii (hiperamonemii, choroby Fabryego, choroby Gauchera, choroby Pompego,
mukopolisacharydoz, tyrozynemii).
Kwas karglumowy (kwas N-karbamoilo-L-glutaminowy). Ilo tego kwasu spada u pacjentw cierpicych na bardzo rzadk hiperamonemi (w Niemczech
46 przypadkw), podwyszony poziom amoniaku w
osoczu spowodowany chorob. Choroba polega na
niedoborze syntazy N-acetyloglutaminianu, ktra
syntetyzuje N-acetyloglutaminian z acetylo-CoA i Lglutaminianu. N-acetyloglutaminian jest niezbdnym
koaktywatorem w syntezie karbamoilofosforanu,
a tym samym wykorzystywaniu amoniaku w cyklu
mocznikowym. Kwas karglumowy, ktrego struktura
przypomina N-acetyloglutaminian, moe go zastpo-
wa in vivo i dziki temu zmniejsza objawy hiperamonemii wystpujce ju u niemowlt. Do objaww

tych nale niech do picia, wymioty, letarg, niedocinienie, zwikszona czsto oddechu, pobudliwo
i napady skurczw. Nieleczone choroba prowadzi do
piczki i mierci.
Dawkowanie musi by dobierane odpowiednio
do stenia amoniaku w osoczu. Pocztkowo wynosi 100250 mg/kg, a w terapii dugookresowej
10100 mg/kg doustnie.
Jako dziaania niepodane obserwowane s m.in.
zwikszona potliwo i podwyszenie aktywnoci
transaminazy.
H2N
NH
O
COOH
COOH
kwas karglumowy
Za pomoc agalzydazy alfa albo agalzydazy beta

mona zastpi enzym -galaktozydaz A, ktrego
brakuje w wyniku dziedziczenia defektu genetycznego recesywnie sprzonego z chromosomem X.
Ten enzym lizosomalny uczestniczy w rozkadzie
neutralnych glikosngolipidw z kocowymi acuchami -galaktozylowymi. Kiedy go brakuje, metabolity przemiany materii zbieraj si w lizosomach.
W nerkach, sercu i ukadzie nerwowym odkada si
przede wszystkim nierozoony triheksozyloceramid.
Wielu pacjentw umiera na zawa serca, napad padaczki albo niewydolno nerek. Liczb pacjentw
cierpicych na chorob Fabryego szacuje si w Europie na 500.
Agalzydaza alfa produkowana jest w ludzkiej linii
komrkowej, agalzydaza beta w genotechnologicznie
zmienionych komrkach jajnikw chomika chiskiego. Sekwencja aminokwasowa rekombinowanego
enzymu jest identyczna z form naturaln.
Dawkowanie agalzydazy alfa wynosi 1 mg/kg, a
agalzydazy beta 0,2 mg/kg co dwa tygodnie w postaci
wlewu doylnego.
Leki sieroce
Znane s liczne cikie, niejednokrotnie nawet zagraajce yciu choroby, na ktre jednak choruje stosunkowo niewielu ludzi. Liczb tych chorb szacuje si
na ponad 5 000. Najbardziej znane to mukowiscydoza
oraz hemolia, czste s te liczne genetyczne zaburzenia przemiany materii, np. choroba Gauchera,
choroba Pompego czy choroba Huntera (zob. poniej). Leki stosowane w leczeniu tych rzadkich chorb
nazywane s lekami sierocymi.
B 14
2010-01-07 22:16:04
1024
Leki sieroce
Do czstych i wielorakich dziaa niepodanych

nale m.in. gorczka, dreszcze, ble gowy i plecw,
zmiany skrne, zaburzenia orodkowo-nerwowe, sercowo-naczyniowe i odkowo-jelitowe.
Imigluceraza (-glukocerebrozydaza) produkowana
genotechnologicznie suy do substytucji enzymatycznej u pacjentw z chorob Gauchera typu dojrzaego, nieneuropatycznego (typ I) oraz modzieczego, przewlekle neuropatycznego (typ III). U podstaw
wystpowania tej autosomalnie recesywnie dziedziczonej choroby, ktra jest jedn z najczstszych lizosomalnych chorb spichrzania lipidw (lipidozy
glukozyloceramidowe), le mutacje glukocerebrozydazy powodujce zmniejszenie jej aktywnoci.
Glukocerebrozydaza odpowiada za hydroliz glukocerebrozydw (glukozyloceramidw). W przypadku zaburzenia dziaania tego enzymu znaczne iloci
glukolipidw gromadz si w komrkach systemu
retikuloendotelialnego, co prowadzi do powstawania tzw. komrek Gauchera. W przebiegu choroby
dochodzi do hepatosplenomegalii z anemi i maopytkowoci. Kolejnymi objawami s stany wyczerpania, ble koci, skonno do krwawie i podatno
na infekcje.
Indywidualnie dopasowane dawkowanie imiglucerazy wynosi pocztkowo 60 jednostek/kg doylnie
co dwa tygodnie.
Jako dziaania niepodane mog wystpowa reakcje nadwraliwoci (m.in. wid, obrzk naczynioruchowy, czstoskurcz, gorczka, dreszcze).
Innym lekiem odpowiednim do leczenia choroby
Gauchera jest miglustat, stosowany u tych pacjentw, u ktrych nie jest moliwe zastosowanie substytucji enzymatycznej. Miglustat hamuje syntaz
glukozyloceramidow odpowiedzialn za pierwszy
krok syntezy wikszoci glukolipidw. W ten sposb produkowanych jest mniej glukocerebrozydw.
W porwnaniu z enzymatyczn terapi zastpcz leczenie miglustatem jest jednak mniej efektywne.
HO
(CH2) 3CH3
CH2OH
HO
OH
miglustat
Zalecana dawka pocztkowa wynosi 100 mg trzy

razy dziennie.
Dziaania niepodane to bardzo czsto spadek
masy ciaa i drgawki, co jednak szybko wraca do
normy po zmniejszeniu dawki, poza tym dolegliwoci odkowo-jelitowe, mdoci, wymioty, zawroty
i ble gowy.
Alglukozydaza alfa, rekombinowana, ludzka kwana -glukozydaza, suy do enzymatycznej terapii
zastpczej choroby Pompego (glikogenoza typu II),
wrodzonej choroby spichrzania glikogenu. Przyczyn choroby jest zmniejszenie lub brak aktywnoci
-1,4-glukozydazy, przez co dochodzi do gromadzenia si glikogenu w miniach. Glikogen gromadzi si
w lizosomach komrek miniowych, niszczy je oraz
cae komrki. Aktywno resztkowa enzymu jest odwrotnie proporcjonalna do stopnia cikoci choroby.
W typie wystpujcym u dzieci wynosi zwykle mniej
ni 1%, w typie modzieczym 110 %, w typie wystpujcym u dojrzaych osb nawet do 40%. Gwnym objawem choroby jest coraz wiksze osabienie
mini, co jest przyczyn mierci. W przebiegu choroby dochodzi do powikszenia minia sercowego
i problemw z oddychaniem.
Za pomoc alglukozydazy alfa w dawce 20 mg/
kg podawanej doylnie co dwa tygodnie w dziecicej formie choroby znaczco zwiksza si szansa
przeycia, a w formie modzieczej poprawiaj si
funkcje ruchowe, oddechowe i praca serca. W przeciwiestwie do tego w agodnej formie wystpujcej u
dorosych brakuje przekonujcych dowodw na skuteczno alglukozydazy alfa.
Jako dziaania niepodane tak jak naley oczekiwa w przypadku biaka podawanego parenteralnie
wystpuj przede wszystkim reakcje nadwraliwoci.
Laronidaza, galsulfaza i idursulfaza nadaj si
do leczenia rnych mukopolisacharydoz, rzadkich,
postpujcych, czsto prowadzcych do mierci
ju w wieku modzieczym, lizosomalnych chorb
spichrzeniowych wywoywanych niedoborem hydrolaz lizosomalnych. Niedobr enzymu powoduje
gromadzenie si glikozaminoglikanw w tkankach.
Do typowych objaww nale m.in. zmiany w budowie szkieletu z nieforemnymi rkami, krtk szyj
i usztywnieniem duych staww oraz pogrubieniem
rysw twarzy i duym jzykiem. Mukopolisacharydozy prowadz poza tym do zmtnienia rogwki,
zaburze suchu, wad serca oraz powikszenia wtroby i ledziony. Czsty jest niski wzrost. Pierwszymi,
niespecycznymi oznakami choroby s przepukliny
ppkowa i pachwinowa, uciliwy katar, biegunka
oraz opnienie rozwoju psychicznego i zycznego.
2010-01-07 22:16:04
Leki sieroce
Nityzynon stosowany jest w leczeniu (hiper-)tyrozynemii typu I (HT-1). Choroba jest skutkiem dziedziczonego autosomalnie recesywnego niedoboru
hydrolazy fumaryloacetooctanowej. Podczas gdy
tyrozyna jest normalnie rozkadana do rnych metabolitw porednich w cytoplazmie hepatocytw i kanalikach proksymalnych nerek, przy braku aktywnoci hydrolazy fumaryloacetooctanowej zwiksza si
ilo maleilo- i fumaryloacetooctanu, ktre nastpnie
ulegaj przeksztaceniu do substancji toksycznych
sukcynyloacetooctanu i sukcynyloacetonu. W kocu zatrzymaniu ulega synteza porryny, co prowadzi
do zwikszonej produkcji neurotoksycznego kwasu
5-aminolewulinowego. (Sama tyrozyna nie jest wic
substancj toksyczn). Efektem opisanych zaburze
przemiany materii jest cikie uszkodzenie wtroby,
nerek i obwodowego ukadu nerwowego, ktre nieleczone prowadz do szybkiej mierci.
Dzieci dotknite t chorob wczenie zapadaj na
ostre zaburzenia dziaania wtroby, co moe prowa-
NO2
CF3
nityzynon
dzi do koniecznoci przeszczepu wtroby. Uszkodzenia nerek mog powodowa nawet cakowite
zatrzymanie ich dziaania. Niekiedy dochodzi te
do zaburze neurologicznych. Odpowiednio do etiopatogenezy do niedawna jedynymi moliwociami
leczenia byy stosowanie diety wolnej lub zredukowanej pod wzgldem fenyloalaniny i tyrozyny oraz
przeszczep wtroby.
Mechanizm dziaania nityzynonu jako nowej moliwoci leczenia polega na tym, e hamuje on hydrolaz p-hydroksyfenylopirogronianu, enzym, ktry poprzedza dziaanie hydrolazy fumaryloacetooctanowej
w kaskadzie rozkadu tyrozyny. Dziki temu nie powstaj toksyczne metabolity.
eby zapobiec takim komplikacjom, jak zaburzenia dziaania wtroby albo nerek oraz wyduy czas
przeycia, naley moliwie wczenie przeprowadzi
leczenie nityzynonem. Konieczne jest te odywianie
ubogie w fenyloalanin i tyrozyn (zob. powyej).
Dawkowanie dopasowuje si indywidualnie. Zalecana dawka pocztkowa podawana dwa razy dziennie wynosi 0,5 mg/kg/dzie doustnie i moe zosta
zwikszona do 2 mg/kg/dzie.
Najczstszymi dziaaniami niepodanymi s m.in.
trombo- i granulocytopenie, zapalenie spojwek,
zapalenie rogwki, fotofobia, wid i rumieniowate
zmiany skrne.
Leki sieroce
Laronidaza (rekombinowana -L-iduronidaza)

ma zastosowanie w mukopolisacharydozie I (niedobr kwasu -L-iduronowego), galsulfaza (rekombinowana N-acetylogalaktozamino-4-sulfataza) w mukopolisacharydozie VI (niedobr N-acetylogalaktozamino-4-sulfatazy; zesp Maroteaux-Lamyego),
idursulfaza (rekombinowana idurano-2-sulfataza) w
mukopolisacharydozie II (niedobr idurano-2-sulfatazy; choroba Huntera).
Dawkowanie laronidazy wynosi 100 jednostek/kg,
galsulfazy 1 mg/kg, a idursulfazy 0,5 mg/kg tygodniowo jako wlew doylny.
Wrd licznych dziaa niepodanych przy laronidazie najczciej wymienia si reakcje nadwraliwoci,
a take artropatie, ble gowy, plecw i brzucha oraz
rumie. W przypadku galsulfazy zapalenie spojwek,
zapalenie garda, nieyt odkowo-jelitowy, duszno
oraz ble uszu i klatki piersiowej. W przypadku idursulfazy wymienia si ble gowy i klatki piersiowej,
zawroty gowy, nadcinienie i niestrawno.
1025
B 14
2010-01-07 22:16:04
2010-01-07 22:16:04
Rentgenowskie rodki kontrastowe
15.
1027
rodki kontrastowe
w diagnostyce obrazowej
rodki kontrastowe s to diagnostyczne substancje

pomocnicze stosowane podczas bada metodami
obrazujcymi, przede wszystkim w diagnostyce rent-
genowskiej, a take w tomograi rezonansu magnetycznego (MRT) oraz sonograi (badaniach ultrasonogracznych).
15.1. Rentgenowskie rodki kontrastowe
15.1.1. Siarczan baru

Ze wzgldu na to, e jony baru s bardzo toksyczne,
mona je stosowa tylko w postaci, rozpuszczonego
w wodzie lub w rozcieczonych kwasach czy zasadach, inertnego siarczanu baru. Siarczan baru stosuje
si jako zawiesin do rentgenowskiego obrazowania
przewodu odkowo-jelitowego. Intensywno kontrastu jest bardzo dobra.
Przy podejrzeniu perforacji, zamiast siarczanu baru, naley
uy zawierajcego jod, rozpuszczalnego w wodzie rodka
kontrastowego (np. kwasu joksytalamowego, zob. poniej),
poniewa w przypadku przedostania si siarczanu barowego
do jamy brzusznej lub klatki piersiowej moe on wywoa
cikie reakcje na ciao obce. Naley z niego zrezygnowa
rwnie w przypadku wystpienia zaburze poykania, poniewa w przeciwnym razie moe przedosta si do puc.
15.1.2. Rozpuszczalne w wodzie

rentgenowskie rodki
kontrastowe zawierajce jod
Wszystkie popularne rozpuszczalne w wodzie rodki
kontrastowe zawierajce jod s pochodnymi trijodobenzolu (zob. tab. B 15.1-1). Mas czsteczkow,
a tym samym zdolno pochaniania substancji okrela si na podstawie liczby atomw jodu w czsteczce: im wicej dostpnych atomw jodu na czsteczk
(5060 procent wagowych), tym wikszy kontrast.
Ze wzgldu na konieczno podania duej dawki
rodkw kontrastowych (do 30 g) powinny one charateryzowa si bardzo ma toksycznoci ukadow,
by dobrze tolerowane przez organizm oraz nie wywoywa adnych dziaa.
Rentgenowskie rodki kontrastowe do podawania
wewntrznaczyniowego (np. przy uro- lub angiograi) musz by rwnie dobrze rozpuszczalne w wodzie i reagowa w roztworze o pH bliskim neutralnego. Poza tym podstawowe znaczenie maj niska
osmolarno oraz lepko. Rentgenowskie rodki
kontrastowe uywane do zobrazowania odprowa-
rodki kontrastowe
Rentgenowskie rodki kontrastowe s stosowane

podczas obrazowania za pomoc promieni Roentgena
narzdw jamistych lub jam w organizmie, np. przewodu pokarmowego, pcherzyka ciowego i drg
ciowych (cholecystograa i cholangiograa),
miedniczki nerkowej i odprowadzajcych drg moczowych (pielograa, urograa), naczy (angiograa), jam zawierajcych pyn mzgowo-rdzeniowy
(mielo- i wentrykulograa), oskrzeli (bronchograa)
lub macicy i jajowodw (histerosalpingograa).
Stosuje si je w celu uwidocznienia rnic gstoci
midzy badanym narzdem a otaczajcymi go tkankami. Rozrnia si rodki dajce kontrast dodatni
i ujemny.
rodki dajce kontrast dodatni (np. siarczan baru,
zwizki jodu) zawieraj pierwiastki o wysokiej liczbie
atomowej i w ten sposb pochaniaj promienie rentgenowskie silniej ni wasne tkanki organizmu.
rodki dajce kontrast ujemny to substancje gazowe (np. powietrze, CO2), ktre pochaniaj promieniowanie rentgenowskie sabiej ni struktury ciaa.
Obecnie rodki dajce kontrast ujemny s stosowane
w diagnostyce rentgenowskiej najczciej jedynie
w poczeniu ze rodkiem dajcym kontrast dodatni
do uzyskania podwjnego kontrastu (np. w badaniu
odka lub jelita grubego, artrograi).
Jeeli rentgenowski rodek kontrastowy wprowadza si bezporednio do obrazowanej okolicy
(np. wstrzyknicie do ttnicy), mwi si o diagnostyce biernej. Natomiast jeli wskutek swoich waciwoci farmakokinetycznych rodek kontrastowy gromadzi si w badanym narzdzie (np. w pcherzyku
ciowym, nerce), chodzi o diagnostyk czynn.
B 15
2010-01-07 22:16:04
1028
Tabela B 15.1-1. rodki kontrastowe zawierajce jod

Wzr strukturalny
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
Obszar
zastosowania
kwas
amidotryzonowy
Gastrografin,
Gastrolux,
Peritrast-oral-CT,
Urolux
przewd pokarmowy,
obszar brzuszny,
urografia
kwas joksytalamowy
Telebrix
przewd pokarmowy,
urografia
jopamidol
IOPATHEK,
Solutrast,
Unilux
angiografia,
mielografia
jomeprol
Imeron
angiografia,
urografia,
tomografia
komputerowa
joheksol
ACCUPAQUE,
Omnipaque
angiografia,
histerosalpingografia,
urografia,
tomografia
komputerowa,
mielografia
jobitridol
Xenetix
angiografia.
urografia,
tomografia
komputerowa
jopromid
Ultravist
angiografia,
urografia
jozarkol
Melitrast
angiografia,
flebografia,
urografia,
uretrocystografia,
tomografia
komputerowa
kwas jotroksynowy
Biliscopin
cholegrafia
Pochodne kwasu trijodobenzoesowego

a. Zwizki monomeryczne
R3
O
I
R1
R2
I
R1
R2
R3
O
CH3
NH
OH
CH3
NH
NH
CH3
NH
O
O
OH
NH
OH
C2H4OH
CH2OH
CH2OH
NH
NH
CH2OH
CH2OH
CH3
O
CH2OH
N
CH3
NH
OH
OH
O
CH3
CH2OH
NH
CH2OH
OH
NH
CH2OH
OH
NH
CH2OH
CH2OH
OH
OH
N
CH3 CH2OH
OH
CH2OH
NH
CH3 CH2OH
CH2OH
O
OCH3
NH
OH
NH
CH3 CH2OH
CH2OH
N
O
CH3
O
CH3
NH
O
CH3
NH
H3C
OH
OH
OH
CH2OH
OH
OH
b. Zwizki dimeryczne
COOH
I
I
HN
I
COOH
O
O
O
NH
I
2010-01-07 22:16:04
1029
Tabela B 15.1-1. rodki kontrastowe zawierajce jod (kontynuacja)

Wzr strukturalny
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
Obszar
zastosowania
kwas joksaglinowy
Hexabrix
angiografia
jotrolan
Isovist
mielografia,
przewd
pokarmowy,
wentrykulografia i in.
jodiksanol
VISIPAQUE
angiografia,
urografia,
tomografia
komputerowa
b. Zwizki dimeryczne (kontynuacja)
NH
CONHCH3
I
O
NH
NH
CH2OH
HOH2C
HN
CH2OH
HO
HOH2C
NH
O
CH3
OH
OH
HOH2C
N
CH3
CH2OH
NH
N
CH3
OH
CH2OH
OH
CH2OH
HOH2C
HN
HO
CH2OH
NH
OH
CH2OH
CH3
NH
N
O
NH
I
N
OH
CH3
CH2OH
NH
CH3
OH
dzajcych drg moczowych lub drg ciowych

powinny wykazywa ma objto dystrybucji, by
wydzielane przez nerki albo z ci i w ten sposb
gromadzi si w podanych miejscach.
Ze wzgldu na struktur chemiczn rozpuszczalne
w wodzie rodki kontrastowe zawierajce jod mona
podzieli na:
monomery i dimery jonowe,
monomery i dimery niejonowe,
przy czym z chemicznego punktu widzenia nazwy
monomer i dimer nie s cakowicie poprawne (zob.
tab. B 15.1-1).
Jonowe rentgenowskie rodki kontrastowe zawierajce jod zawdziczaj dobr rozpuszczalno
w wodzie obecnoci grupy karboksylowej, ktra posiada zdolno tworzenia wiza solnych. Ze wzgldu na to, e starsze monomery jonowe, np. kwas ami-
dotrizoikowy, posiadaj bardzo wysok osmolarno,

ktra 56-krotnie przewysza osmolarno krwi,
nie mog by aplikowane doylnie ze wzgldu na zagroenie zaburzeniami gospodarki wodnej i elektrolitowej. W przypadku jonowych wysokoosmolarnych
rodkw kontrastowych osmo- i chemotoksyczno
s silniejsze ni w przypadku rodkw niejonowych.
W efekcie pojawiaj si silniejsze, zarwno pod
wzgldem jakociowym, jak i ilociowym, dziaania
niepodane na rne narzdy.
Rozpuszczalne w wodzie jonowe rodki kontrastowe zawierajce jod kwas amidotrizoikowy, joksytalaminowy i joksaglinowy s prawie cakowicie,
bez znaczcego wchania zwrotnego, wydalane przez
nerki za pomoc ltracji kbuszkowej (nefrotropowe
rentgenowskie rodki kontrastowe).
W przeciwiestwie do tego kwas jotroksynowy,
ze wzgldu na swoj stosunkowo wysok lipolno
i wielko czsteczkow osigan w wyniku glukuronidacji, ulega eliminacji drog wtrobow (hepato-
rodki kontrastowe
HOH4C2
COOH
I
B 15
2010-01-07 22:16:04
1030
tropowy rentgenowski rodek kontrastowy). Mona

go stosowa w formie krtkiego wlewu przy cholecystograi, przy czym obecnie istniej mniej ryzykowne metody (np. sonograa) do diagnostyki woreczka
ciowego i drg ciowych.
W przypadku nowszych niejonowych rodkw kontrastowych, ktre s obecnie preferowane
ze wzgldu na lepsz tolerancj (nisza osmolarno),
dobra rozpuszczalno w wodzie zostaje osignita
dziki licznym grupom hydroksylowym w acuchach bocznych. Zarwno monomeryczne (np. jopromid), jak i dimeryczne niejonowe rodki kontrastowe
(np. jodiksanol) ulegaj zazwyczaj eliminacji drog
nerkow i dlatego nadaj si m.in. do obrazowania
odprowadzajcych drg moczowych.
Osmolarno starszych, tzw. monomerowych,
jonowych preparatw (kwasu amidotryzonowego,
kwasu jotalaminowego, kwasu joksytalamowego)
jest mniej wicej 58 razy wiksza ni osmolarno
krwi. Przede wszystkim przy wikszym dawkowaniu
istnieje z tego powodu niebezpieczestwo zaburze
gospodarki wodno-elektrolitowej. Dlatego nie wolno
ju stosowa tych rodkw doylnie. Osmolarno
niektrych nowszych substancji majcych dwa aromatyczne piercienie (niewaciwie pod wzgldem
chemicznym nazywanych dimerowymi rentgenowskimi rodkami kontrastowymi) oraz substancji niejonowych jest znacznie mniejsza, natomiast tolerancja w wyniku tego jest lepsza.
Odjodowanie. Mimo aromatycznego wizania jodu
w organizmie nastpuje czciowe odjodowanie
(do l%). Jod, ktry w ten sposb dostaje si do organizmu, zakca diagnostyk czynnociow gruczou tarczowego przez okres od tygodni do miesicy.
Odjodowanie jest rwnie przyczyn tego, e uywanie rentgenowskich rodkw kontrastowych zawierajcych jod jest przeciwwskazane przy nadczynnoci
tarczycy.
Dziaania niepodane. W trakcie stosowania doustnego lub miejscowego rzadko pojawiaj si powane
dziaania niepodane, natomiast przy podawaniu
pozajelitowym naley si liczy z wystpieniem reakcji nadwraliwoci (nudnoci, odruch wymiotny,
pokrzywka, obrzk goni, spadek cinienia krwi,
zatkanie oskrzeli) a do cikiego wstrzsu. Te dziaania niepodane s najprawdopodobniej reakcjami
pseudoalergicznymi. Zaniechano podawania dawki
prbnej przed wstrzykniciem wikszej iloci rodka
kontrastowego, poniewa mimo stosowania tej metody dochodzio do powanych dziaa niepodanych.
Przed kadym donaczyniowym podaniem takich
rodkw naley zapewni gotowe do uycia rodki
do natychmiastowego leczenia ewentualnych reakcji nadwraliwoci. Moliwe s rwnie opnione
reakcje nadwraliwoci, ktre wystpuj najczciej
dopiero wtedy, gdy pacjent nie znajduje si ju pod
nadzorem lekarskim. Cikie pne reakcje s jednak
bardzo rzadkie.
Inne dziaania niepodane dotycz przede wszystkim nerek, tarczycy i ukadu sercowo-naczyniowego. Po zastosowaniu rdpowokowym obserwuje
si rwnie efekty neurotoksyczne (np. skurcze).
Po zastosowaniu doustnym lub miejscowym cikie
dziaania niepodane wystpuj w bardzo nielicznych przypadkach. Po podaniu niejonowego rentgenowskiego rodka kontrastowego zawierajcego jod
donoszono poza tym o wielu przypadkach zaburze
widzenia, ktre przypisywano penetracji bariery
krew-mzg z nastpowym odwracalnym korowym
zaniewidzeniem.
Przeciwwskazania. Stosowanie rentgenowskich
rodkw kontrastowych zawierajcych jod jest przeciwwskazane przy skonnoci do reakcji nadwraliwoci, nadczynnoci tarczycy, niewydolnoci nerek
i wtroby oraz przy cikich zaburzeniach pracy serca i ukadu krenia.
2010-01-07 22:16:04
rodki konstrastowe uywane w tomografii rezonansu magnetycznego
1031
15.2. rodki kontrastowe uywane

w tomografii rezonansu magnetycznego (MRT)
Uproszczony opis zasady dziaania MRT i rodkw kontrastowych stosowanych w MRT. Atomy wodoru w organizmie mona sobie wyobrazi jako mae igy kompasu,
ktre zazwyczaj nie s uporzdkowane. W tomograi rezonansu magnetycznego osiga si bardzo silne pole magnetyczne, ktre wyrwnuje pooenie jder atomowych.
W pewnym stopniu ukadaj si one w jednym kierunku
i znajduj si pod napiciem. Impuls elektromagnetyczny
o wysokiej czstotliwoci powoduje nastpnie odgicie
tych igie kompasu z ich pierwotnego pooenia. Kiedy
impuls zostaje wyczony, odwracaj si one z powrotem
we wczeniejszym kierunku (relaksacja), wypromieniowujc przy tym energi w formie sygnau elektromagnetycznego, ktr si mierzy i wykorzystuje do uzyskania obrazu.
Zalenie od tego w ssiedztwie jakich atomw znajduj si
atomy wodoru, odwracaj si one do poprzedniego kierunku z rn prdkoci, tak e rne tkanki wykazuj rne
czasy relaksacji i w ten sposb powstaje na przykad kontrast midzy zdrow tkank a tkank nowotworow.
rodki kontrastowe odpowiednie do MRT prowadz

do zmiany magnetycznego otoczenia tkanki. Skracaj
czas relaksacji i w ten sposb wzmacniaj kontrast
midzy rnymi strukturami organizmu albo, tak jak
superparamagnetyczne tlenki elaza, prowadz do zaniku sygnau w okrelonych tkankach.
Dostpne w handlu rodki kontrastowe do stosowania w tomograi rezonansu magnetycznego mona
podzieli na pozakomrkowe i swoiste tkankowo.
Zostay one zestawione w tab. B 15.2-1.
15.2.1.
rodki kontrastowe
nieswoiste tkankowo
Nieswoistymi rodkami kontrastowymi s paramagnetyczne kompleksy chelatowe gadolinu i manganu (zob. poniej). Gadolin jest metalem cikim
z grupy lantanowcw. Jon gadolinu zawiera siedem
niesparowanych elektronw na powoce zewntrznej
i wywouje silny efekt paramagnetyczny, czyli pro-
tony znajdujce w pobliu gadolinu s wystawione

na silne pole magnetyczne, co wpywa na skrcenie
ich czasu relaksacji. Kompleksy chelatowe gadolinu
dziaaj wic jako pozytywne wzmacniacze kontrastu. Ligandy zwizkw chelatowych okrelaj wasnoci farmakokinetyczne (podzia, eliminacj) oraz
tolerancj kompleksw. Jako skadniki kompleksw
stosowane s m.in. DTPA (kwas dietylenotriaminopentaoctowy) i DOTA (kwas 1,4,7,10-tetraazacyklododekatetraoctowy) lub inne zwizki jonowe i niejonowe tworzce bardzo stabilne kompleksy z gadolinem.
COO
OOC
+
N
HOOC
Gd
+
N
COO
COOH
kwas gadopentetowy
Jony gadolinu s bardzo toksyczne. Jako antagonici

wapnia oddziauj na ukad krzepnicia krwi i kurczliwo minia sercowego (LD50 0,5 mmol/kg).
Z tego wzgldu gadolin moe by stosowany tylko
w formie stabilnych kompleksw chelatowych. Aby
zapobiec uwalnianiu gadolinu w szczeglnych warunkach, do rodkw kontrastowych stosowanych
w tomograi rezonansu magnetycznego dodaje si
czsto akceptory gadolinu jako substancje pomocnicze, np. kalteridol-wap. Kompleks kalteridol-wap
jest znacznie mniej stabilny ni odpowiedni kompleks z gadolinem (gadoteridol), tak e uwalniane
jony gadolinu wyparyby natychmiast jony wapnia
z ich pocze.
Nieswoiste tkankowo kompleksy gadolinu s hydrolne i po podaniu doylnym szybko rozchodz si
po caej przestrzeni pozakomrkowej (pozakomrkowe rodki kontrastowe). Nie ulegaj wizaniu do biaek osocza. Nie przechodz przez nienaruszon barier krew-mzg. Mog natomiast pokonywa uszkodz
barier krew-mzg i w ten sposb uwidacznia guzy
lub udary mzgu. Nie ulegaj metabolizmowi, lecz
w postaci niezmienionej s wydalane przez nerki drog ltracji kbuszkowej. Okresy ptrwania poszcze-
rodki kontrastowe
Tomograa rezonansu magnetycznego jest metod

diagnostyczn do bardzo dokadnego i rnicowego
obrazowania tkanek mikkich i narzdw za pomoc pola magnetycznego. Jest to metoda z wyboru
w przypadku patologicznych stanw orodkowego
ukadu nerwowego.
Uycie specjalnych rodkw kontrastowych
znacznie poprawia diagnostyczn warto technik tomograi rezonansu magnetycznego.
B 15
2010-01-07 22:16:05
1032
Tabela B 15.2-1. rodki kontrastowe uywane w MRT

Nazwa
midzynarodowa
Preparaty handlowe
Zastosowanie
Tkankowo niespecyficzne paramagnetyczne kompleksy chelatowe gadolinu

sl dimegluminowa kwasu gadopentetowego
Magnevist
MRT czaszki i rdzenia krgowego, MRT caego organizmu
gadobutrol
Gadovist
MRT czaszki i rdzenia krgowego,

angiografia rezonansu magnetycznego
gadodiamid
OMNISCAN
nietypowe struktury i guzy mzgu, guzy gowy

i szyi, guzy ukadu miniowo-szkieletowego
gadoteridol
ProHance
OUN, guzy tkanek mikkich w rejonie

gowowo-gardowym, ukad miniowo-szkieletowy,
piersi, guzy wtroby, choroby w rejonie miednicy
sl megluminowa kwasu gadoterowego
Dotarem
mzg, rdze krgowy, wtroba, nerki, trzustka,

miednica, puca, serce, piersi,
ukad miniowo-szkieletowy
ARTIREM
stawy
Vasovist
angiografia
sl trisodowa gadofoswesetu
Paramagnetyczne kompleksy chelatowe gadolinu lub manganu do diagnostyki wtrobowo-ciowej

sl dimegluminowa kwasu gadobenowego
MultiHance
rak wtroby, przerzuty do wtroby, mzg,

rdze krgowy
sl disodowa kwasu gadoksetowego
Primovist
uszkodzenia wtroby
trisodek mangafodypiru
Teslascan
uszkodzenia wtroby
(przerzuty do wtroby, rak komrek wtrobowych),
zmiany ogniskowe trzustki
Tkankowo specyficzne superparamagnetyczne tlenki elaza

tlenek elaza (II/III)
Lumirem
ukad trawienny
tlenek elaza (II/III)
Endorem
guzy wtroby
ferukarbotran
Resovist
zmiany ogniskowe wtroby
glnych kompleksw chelatowych gadolinu wynosz

12 godziny.
Wyjtek wrd wyej wymienionych substancji stanowi chemicznie zmieniony kompleks gadolin-DTPA (gadofosweset), ktry zaprojektowano
do wzmocnionej kontrastem angiograi rezonansu
magnetycznego. Wizanie biaek osocza przez t substancj wynosi ponad 80%, a okres ptrwania okoo
18 godzin. Wizanie z albumin osocza przedua
okres przebywania we krwi i poprawia relaksacj,
dlatego gadofosweset nadaje si do angiograi rezonansu magnetycznego.
Wtrobowo-ciowe paramagnetyczne kompleksy metali. Dziki lipolnej modykacji kompleksw
gadolinowych powstaj tzw. wtrobowo-ciowe

rodki kontrastowe, ktre od niespecycznych kompleksw gadolinu rni si jedynie sposobem eliminacji. W okrelonych warunkach s one wydzielane
wtrobowo w postaci niezmienionej i dlatego stosuje
si jako rodki kontrastowe specyczne dla wtroby
(zob. tab. B 15.2-1).
Kolejnym rodkiem kontrastowym stosowanym
w MRT do detekcji uszkodze wtroby jest mangafodypir, kompleks chelatowy zawierajcy paramagnetyczny mangan (zob. tab. B 15.2-1). W przeciwiestwie do gadolinu mangan jest w osoczu uwalniany
z kompleksu, przy czym jon metalu i substancja tworzca kompleks posiadaj rne waciwoci farmakokinetyczne. Jony manganu s pobierane przez pa-
2010-01-07 22:16:05
renchym wtroby i trzustki oraz eliminowane przede

wszystkim z kaem. Drugi skadnik chelatu jest natomiast wydalany gwnie przez nerki.
15.2.2. Tkankowo specyficzne

superparamagnetyczne
tlenki elaza
nych zmian zoliwe uszkodzenia wtroby nie posiadaj z reguy funkcjonalnych komrek von Kupffera
i dlatego nie mog pobiera do wntrza czsteczek
tlenku elaza, a tym samym nie pojawia si w nich
sygna. Z tego wzgldu na podstawie MRT z uyciem
superparamagnetycznych czsteczek tlenku elaza
moliwe jest rozrnienie midzy uszkodzeniami agodnymi i zoliwymi (zob. tab. 15.2-1).
Mniejsze czsteczki tlenku elaza (2040 nm rednicy), nazywane USPIO (ultrasmall superparamagnetic iron oxide crystals), wykazuj specyczno
do makrofagw wzw chonnych, co umoliwia
rozrnienie zdrowych i zmienionych przez przerzuty wzw chonnych.
Ultramae superparamagnetyczne tlenki elaza
wykazuj poza tym wyduony okres przebywania we krwi i dlatego mog by rwnie stosowane
w angiograi MR jako tzw. rodki kontrastowe blood-pool. Odpowiednie preparaty znajduj si obecnie
w fazie bada klinicznych.
Takie dziaania niepodane rodkw kontrastowych MRT, jak ze samopoczucie, ble, wazodylatacja (uczucie gorca), parestezja (uczucie zimna)
s przejciowe. Reakcje analaktyczne (niedocinienie, duszno, wid, pokrzywka, opuchlizna twarzy,
wykwit skrny) mog wystpowa przede wszystkim
w przypadku stosowania superparamagnetycznych
czsteczek tlenkw elaza i zosta wywoane przez
materia otoczki (np. dekstran). Szok analaktyczny
i spastyczny skurcz oskrzeli s jednak rzadkie. W porwnaniu z rentgenowskimi rodkami kontrastowymi
ryzyko wystpienia dziaa niepodanych jest jednak niewielkie.
rodki kontrastowe
Tlenki elaza, ktre wystpuj w postaci krystalicznej zawiesiny maych czsteczek, charakteryzuj si
silnymi waciwociami paramagnetycznymi. S one
nazywane superparamagnetycznymi czsteczkami
tlenku elaza (SPIO, superparamagnetic iron oxide).
W zalenoci od wielkoci czsteczki i otoczki stabilizujcej (dekstran, karboksydekstran, skrobia itp.)
przedostaj si one do okrelonych skadnikw komrkowych rnych narzdw i wywouj zmian
pola magnetycznego, co prowadzi do znacznej utraty
sygnau w otoczeniu tlenku elaza (wzmacniacze negatywne).
Wiksze czsteczki tlenku elaza (ok. 300 nm rednicy) podawane doustnie lub doodbytniczo su jako
rodki kontrastowe specyczne dla jelita poprzez wygaszanie sygnau w jelicie. Nie ulegaj resorpcji.
Czsteczki tlenku elaza o rednicy 80150 nm
po aplikacji doylnej s fagocytowane gwnie przez
komrki ukadu retikuloendotelialnego (RES) wtroby oraz w mniejszej iloci rwnie przez komrki
ukadu retikuloendotelialnego ledziony. W komrkach ukadu retikuloendotelialnego tlenek elaza
ulega rozkadowi i tworzy wewntrzny rezerwuar
elaza dla organizmu. W przeciwiestwie do agod-
1033
B 15
2010-01-07 22:16:05
1034
rodki konstrastowe stosowane w sonografii
15.3. rodki kontrastowe stosowane w sonografii

Sonograa (badanie za pomoc ultradwikw)
jest metod suc do obrazowania tkanek i narzdw za pomoc fal dwikowych z zakresu, ktry
nie jest syszalny dla ludzi. Dostarcza ona ruchome
obrazy w czasie rzeczywistym.
Podobnie jak w echosondzie, sonda ultradwikowa wysya impulsy falowe, ktre s odbijane i zmieniaj kierunek
z rnym nasileniem, odzwierciedlajc niejednorodnoci
warstw tkankowych (echogeniczno). Odbite fale s zamieniane w impulsy elektryczne, sygnay ulegaj elektronicznemu wzmocnieniu i zostaj przedstawione na monitorze komputera.
rodki kontrastowe uywane w ultrasonograi

(wzmacniacze echa) zawieraj gazowe mikropcherzyki (110 m), ktre ze wzgldu na obecno wielu maych powierzchni granicznych wywouj siln
echogeniczno. Mikropcherzyki s pokryte oson,
ktra moe by sztywna (np. galaktoza, albumina)
albo elastyczna (np. fosfolipidy). Jako zaadsorobowane lub zamknite gazy stosuje si powietrze albo
gazy trudno rozpuszczalne w wodzie (lipolne). Te
drugie charakteryzuj si duszym czasem przebywania we krwi, przez co zapewniaj wiksz trwao
kontrastu. Zarwno osona, jak i uyty gaz wpywaj
na rozchodzenie si rodka kontrastowego w organizmie (zob. tab. 15.3-1).

Echovist jest tzw. rodkiem kontrastowym do obrazowania prawego serca. Po wstrzykniciu doylnym
mikroczsteczki D-galaktozy pcherzyki powietrza
rozpuszczaj si w osoczu tak szybko, e docieraj jedynie do prawego serca, ale nie osigaj puc.
Dlatego za pomoc tego preparatu mona obrazowa
tylko ukad ylny. Substancja nonikowa D-galaktoza
niezalenie od insuliny wcza si w metabolizm glukozy i jest rozkadana w wtrobie (okres poowiczego
zaniku wynosi 1011 minut).
W preparacie Levovist (tzw. rodek kontrastowy
do obrazowania lewego serca) mikroczsteczki D-galaktozy zawieraj dodatek kwasu palmitynowego, dziki czemu mikrometrowe pcherzyki powietrza pozostaj duej stabilne w osoczu i nie zostaj zniszczone natychmiast po pierwszym przejciu przez serce i puca.
Dziki temu Levovist zapewnia dobre kontrastowanie
ukadu ttniczego. Kwas palmitynowy, jako substancja zjologiczna, jest bardzo szybko metabolizowany
(okres poowiczego zaniku wynosi 14 minuty).
Sonovue jest przezpucnym, echokardiogracznym rodkiem kontrastowym, ktry zawiera mikropcherzyki szeciouorku siarki otoczone osonk
Tab. B 15.3-1. rodki kontrastowe uywane w ultrasonografii

Skad
Preparat handlowy
Zastosowanie
Gaz
Osonka
Echovist
powietrze
D-galaktoza
rozpoznawanie zmian przepywu krwi w prawym sercu (podanie doylne),

badanie kobiecego ukadu pciowego
(histerosalpingografia kontrastowa, podanie przezszyjkowe)
Levovist
powietrze
D-galaktoza,
choroby w obszarze lewego serca, ttnice i yy obwodowe,

ustalenie stopnia zwknienia w chorobach nowotworowych,
urosonografia mikcyjna u dzieci
kwas palmitynowy
Sonovue
szeciofluorek
siarki
fosfolipidy
choroby sercowo-naczyniowe (wzmocnienie sygnau komr serca,

odgraniczenie lewokomorowych granic wsierdzia),
jednak nie u pacjentw ze wieym ostrym zespoem wiecowym
albo klinicznie niestabiln wiecow chorob serca,
badanie ttnic mzgowych i obwodowych,
ustalenie zwknienia uszkodze ogniskowych wtroby i piersi
Optison
perflutren
albumina
traktowana
gorcem
echokardiograficzny rodek kontrastowy przechodzcy do puc

(kontrastowanie komr serca, odgraniczenie lewokomorowych
granic wsierdzia)
2010-01-07 22:16:05
Radiofarmaceutyki stosowane w pozytronowej tomografii emisyjnej
fosfolipidow. Szeciouorek siarki jest trudno rozpuszczalnym w wodzie, nietrujcym gazem, ktry
jest wydychany przy okresie poowiczego zaniku wynoszcym 12 minut. Cakowita ilo szeciouorku
siarki na dawk jest bardzo maa (ok. 16 l gazu).
Zawiesiny Echovistu, Levovistu i Sonovue sporzdza si bezporednio przed uyciem przez energiczne
wytrzsanie granulatu lub proszku w sterylnej wodzie.
Optison, tak jak Sonovue, jest rwnie przezpucnym echokardiogracznym rodkiem kontrastowym.
Wywoywany przez niego efekt wzmacniajcy kontrast opiera si na mikrosferach z albuminy ludzkiej
traktowanej gorcem zawierajcych perutren. Gaz
perutren jest prawie cakowicie usuwany (gwnie
przez puca) w cigu mniej ni 10 minut. Oznaczenie
parametrw farmakokinetycznych nie jest moliwe
ze wzgldu na jego niskie stenia w osoczu.
1035
Mikrosfery, ktre w trakcie przechowywania oddzielaj si od fazy ciekej jako biaa warstwa, musz zosta ostronie zawieszone bezporednio przed
uyciem.
Tolerancja ultrasonogracznych rodkw kontrastowych jest oglnie dobra. Do najczstszych dziaa
niepodanych nale uczucie zimna bd gorca oraz bl lub pieczenie w miejscu wstrzyknicia.
W przypadku albuminy ludzkiej zawartej w Optisonie
w rzadkich przypadkach wystpuj objawy przypominajce alergi.
Budow i obszary zastosowania dotychczas dostpnych ultrasonogracznych rodkw kontrastowych
zestawiono w tab. B 15.3-1.
Pozytronowa tomograa emisyjna to metoda diagnostyczna, ktra umoliwia przedstawienie funkcji

zjologicznych i procesw biochemicznych, np. procesw przemiany materii, w organizmie. W tym celu
konieczne jest uycie tzw. radiofarmaceutykw. S
to czsteczki biorce udzia we wasnej przemianie
materii organizmu (np. glukoza, aminokwasy, peptydy, substraty metabolizmu tuszczw) znakowane
krtkoyciowym radionuklidem (promienie pozytronowe). Organizm nie odrnia ich od wasnych czsteczek, a wic podlegaj one normalnej przemianie
materii.
PET ma zastosowanie w diagnostyce onkologicznej
do lokalizowania guzw, okrelania prdkoci wzrostu guza
i tworzenia przerzutw oraz kontroli przebiegu leczenia.
W neurologii ma ona zastosowanie w diagnostyce padaczki
i choroby Alzheimera, a take niedokrwistoci i apopleksji.
W kardiologii PET suy do badania ukrwienia i metabolizmu minia sercowego oraz diagnostyki zawaw.
Do najczciej stosowanych radionuklidw nale

przede wszystkim izotopy uoru, wgla i tlenu (18F,
11C i 15O). W wyniku ich rozpadu powstaj niestabilne pozytrony, przy ktrych rozkadzie emitowane
s promienie gamma. Detekcja promieniowania odbywa si z uyciem skanera PET. Nastpnie za pomoc komputera uzyskiwany jest obraz dystrybucji
radionuklidu w organizmie.
Ze wzgldu na to, e radiofarmaceutyki do pozytronowej tomograi emisyjnej charakteryzuj si

stosunkowo krtkimi okresami poowiczego zaniku
(zob. tab. B 15.4-1), nie wystpuj one w naturze, lecz
musz by produkowane bezporednio przed uyciem
w trakcie reakcji jdrowej w cyklotronie (akceleratorze czstek), a nastpnie wzi udzia w syntezie odpowiednio znakowanej substancji biologicznej.
Dotychczas najszersze zastosowanie ma [18F]-udeoksyglukoza ([18F]-2-uoro-2-deoksyglukoza),
ktra po wstrzykniciu ulega najpierw dystrybucji
w caym organizmie, a nastpnie dociera do obszarw o nasilonym metabolizmie glukozy, np. guzw.
[18F]-udeoksyglukoza w przeciwiestwie do glukozy podlega tylko pierwszemu etapowi glikolizy do [18F]-udeoksyglukozo-6-fosforanu, ktry ze
wzgldu na powoln defosforylacj pozostaje przez
wiele godzin w komrkach, a nastpnie jest eliminowana gwnie drog nerkow jako [18F]-udeoksyglukoza.
[18F]-udeoksyglukoza ma zastosowanie w obrazowaniu w diagnostyce onkologicznej oraz w badaniach neurologicznych (lokalizacja obszarw epileptogennych) i kardiologicznych (rozpoznawanie ywej
tkanki minia sercowego).
Dawkowanie u osb dorosych wynosi okoo
100400 MBq w zalenoci od masy ciaa i rodzaju
tomografu.
rodki kontrastowe
15.4. Radiofarmaceutyki stosowane

w pozytronowej tomografii emisyjnej (PET)
B 15
2010-01-07 22:16:05
1036
Radiofarmaceutyki stosowane w pozytronowej tomografii emisyjnej
Tab. 15.4-1. Okresy poowiczego zaniku wanych izotopw radioaktywnych emitujcych pozytrony oraz ich zastosowanie w PET
Radiofarmakon
(rdo pozytronw)
t1/2 (min)
Zastosowanie
[18F]-2-fluoro-2-deoksyglukoza
110
oznaczanie zuycia glukozy w sercu (w wiecowej chorobie serca)

lub w chorobach mzgowo-naczyniowych,
badanie witalnoci po zawale serca, diagnoza rnicowa w chorobach nowotworowych
[18F]-6-fluoro-L-DOPA
110
badanie presynaptycznej funkcji dopaminergicznej
[18F]-fluor
110
badanie przerzutw do koci
[18F]-fluorotyrozyna
110
oznaczanie stopnia zoliwoci

i kontrola leczenia chorb nowotworowych
[18F]-2-fluoroalkilospiperon
110
oznaczanie postsynaptycznej gstoci receptorw D2 w prkowiu
[18F]-fluorouracyl
110
planowanie leczenia nowotworw
[11C]-L-metionina
20
oznaczanie stopnia zoliwoci nowotworw
[11C]-octan
20
oznaczanie miejscowego zuycia O2
[11C]-metylospiperon
20
oznaczanie postsynaptycznej gstoci receptorw D2

w chorobach neuronalnych, planowanie leczenia neuroleptykami
[15O]-H2O,
[15O]-CO2
oznaczanie przepywu krwi albo stanu perfuzji nowotworu
[15O]-O2
oznaczanie miejscowego zuycia O2
Dotychczas nie obserwowano adnych specycznych dziaa niepodanych. Ekspozycja na promieniowanie jest stosunkowo niewielka i zazwyczaj
podobna jak przy badaniu rentgenowskim lub locie
przez Atlantyk, wic ryzyko rozwoju raka czy uszkodze materiau genetycznego jest niewielkie. Aby
zmniejszy ekspozycj pcherza na promieniowanie,
pacjent powinien wystarczajco duo pi i czsto
oprnia pcherz po badaniu.
Przeciwwskazania to nadwraliwo na substancj
czynn lub pomocnicz oraz cia.
Interakcje [18F]-uodeoksyglukozy z lekami, ktre zmieniaj poziom glukozy we krwi (np. glukokortykosteroidy, insulina), mog zmniejsza czuo ba-
dania. W trakcie leczenia czynnikami stymulujcymi

kolonie (CSF) dochodzi do zwikszonego pobierania
[18F]-uodeoksyglukozy do szpiku kostnego i ledziony, dlatego konieczny jest co najmniej 5-dniowy
odstp midzy stosowaniem CSF a badaniem PET
z zastosowaniem [18F]-uodeoksyglukozy. Choroby
zapalne i procesy regeneracyjne, np. po operacjach,
oraz radioterapia w okresie do 4 miesicy mog natomiast prowadzi do wynikw faszywie pozytywnych.
Inne stosowane dotychczas radiofarmaceutyki, ich zykalne okresy poowiczego zaniku oraz obszary zastosowa zebrano w tab. B 15.4-1.
2010-01-07 22:16:05
TOKSYKOLOGIA
Wszystko jest trucizn i nic nie jest trucizn.
Tylko dawka powoduje, e dana substancja nie jest trucizn.
(Paracelsus)
2010-01-07 22:16:05
2010-01-07 22:16:05
Toksykologia
Toksykologia jest nauk o truciznach. Przez pojcie

trucizny rozumie si w najszerszym tego sowa
znaczeniu substancje lub mieszaniny substancji
(np. wycigi z rolin trujcych), ktre (przewanie albo wycznie) wywouj dziaania szkodliwe.
W praktyce jednak jako trucizny okrela si tylko te
substancje, u ktrych ryzyko wystpienia dziaania
szkodliwego jest stosunkowo due.
Oznacza to, e sama obecno w organizmie substancji potencjalnie trujcej niekoniecznie musi prowadzi do zatrucia. W organizmie niemal kadego
czowieka mona stwierdzi obecno np. pewnej
iloci oowiu, rtci czy te pestycydw, mimo to jednak substancje te nie wywouj objaww zatrucia,
dopki ich ilo nie przekracza stenia toksycznego.
Substancje staj si truciznami dopiero w steniu
toksycznym. Innymi sowy: kada substancja nawet
woda przyjta w odpowiednio duej iloci moe
okaza si trujca.
Dlatego tak wane jest wykrycie potencjalnie
szkodliwych substancji ju na poziomie stenia
subtoksycznego, pozwala ono bowiem na wczesne
wykrycie niebezpieczestwa, np. dziki regularnemu
badaniu wody pitnej czy powietrza mona skutecznie
unikn potencjalnie szkodliwych nastpstw wywoanych dalsz ekspozycj.
Dla okrelenia ryzyka, oprcz dawki oraz stenia
toksycznego, istotne s rwnie:
sia dziaania (toksyczno) substancji toksycznej,
czas jej obecnoci w organizmie,
rodzaj, czsto oraz czas trwania ekspozycji.
W przypadku wielu trucizn niskie stenie przy dugim czasie ekspozycji moe by rwnie toksyczne
jak ich wysokie stenie w krtkim okresie (zob.
poniej). Dawka czy stenie nie wywoujce dziaa toksycznych nawet przy dugim czasie ekspozycji
nazywane s wartociami progowymi (wartociami
granicznymi, no-effect level lub no-observed-effect
level, NOEL).
rodek leczniczy a rodek trujcy. Nie ma istotnej
rnicy pomidzy dziaaniem (czy te mechanizmem
dziaania) rodka leczniczego a rodka trujcego.
Rnica ta jest jedynie wzgldna.
Jak wspomniano w rozdziale A4, w pewnej liczbie
przypadkw po podaniu lekw oprcz dziaa podanych zaobserowano rwnie niepodane, tzn.
takie, ktre nie prowadz do ustpienia lub zagodzenia objaww leczonej choroby, a szkodz pacjentowi
albo niekorzystnie wpywaj na jako jego ycia.
1039
Takie niepodane efekty mog by te okrelane

jako efekty toksyczne. Std te pojcia: dziaanie terapeutyczne oraz dziaanie toksyczne nie maj wartoci bezwzgldnej. Dopiero cel lub skutek zastosowania substancji czynnej farmakologicznie, a przez
to potencjalnie toksycznej, pozwala na stwierdzenie,
czy w danym przypadku chodzi o rodek leczniczy,
czy te trujcy.
To wyjania rwnie, e w pewnych przypadkach
niektre substancje czynne leku, pocztkowo uwaane za niepodane, uznaje si nastpnie w zmienionych warunkach za terapeutycznie poyteczne
(zob. ryc. C-1).
I odwrotnie: take badania z pocztku jedynie
toksykologiczne prowadz czsto do odkrycia
rodka leczniczego, pochodzenia czy to rolinnego,
czy to syntetycznego. W tym miejscu naley wspomnie np. o toksynie botulinowej czy bezporednio
dziaajcych antykoagulantach, czyli lekach przeciwzakrzepowych, pozyskiwanych z substancji trujcych wystpujcych w zgniej koniczynie.
Toksykodynamika i toksykokinetyka. Podobnie jak
w farmakologii rozrnia si farmakodynamik i farmakokinetyk, w toksykologii rozgranicza si toksykodynamik i toksykokinetyk.
Toksykodynamika to analogicznie do farmakodynamiki nauka o toksycznych efektach, a take ich mechanizmach w miejscu dziaania.
Toksykokinetyka podobnie jak farmakokinetyka
jest nauk o zmianach stenia substancji trujcych
w rnych organizmach (rolinnych, zwierzcych,
ludzkich) w zalenoci od czasu.
Rodzaje zatru. W zalenoci od czstoci kontaktu
z trucizn, a take szybkoci jej wchaniania oraz czasu trwania objaww wyrnia si zatrucia:
ostre,
przewleke.
Zatrucia ostre charakteryzuj si z reguy jednorazowym zetkniciem z substancj trujc lub co najwyej kilkoma kontaktami z trucizn, nastpujcymi
po sobie w krtkich odstpach czasu, oraz objawami
wystpujcymi bezporednio lub krtko po kontakcie
z substancj toksyczn, take szybko ustpujcymi,
o ile zatrucie nie doprowadzi do mierci.
Dokadna liczba zatru ostrych nie jest znana,
jako e nie ma w Niemczech obowizku zgaszania skadind czstych przypadkw zatru lekami.
Szacuje si, e jest to 150 000200 000 wypadkw
rocznie.
2010-01-07 22:16:05
1040
Toksykologia
Dziaanie
przeciwzakane
Dziaanie obniajce
poziom cukru we krwi
NH2
chemioterapeutyk
H2N
S
O
sulfanilamid
chemioterapeutyk
NH2
N N
(H3C) 2HC
NH
gliprotiazol
NH2
doustny rodek
przeciwcukrzycowy
H3C(CH2) 3
NH
NH
O
S
O
karbutamid
doustny rodek
przeciwcukrzycowy
CH3
H3C(CH2) 3
NH
NH
O
tolbutamid
Ryc. C 1. Przeksztacenie dziaania niepodanego w dziaanie lecznicze: + dziaanie lecznicze, dziaanie niepodane, brak
dziaania.
W wikszoci przypadkw (7580%) trucizna dostaje si do organizmu przez ukad pokarmowy, zatrucia inhalacyjne to 15%, natomiast do ostrych zatru drog dermaln dochodzi w 48%.
W zatruciach przewlekych do kontaktu z trucizn dochodzi w duszym czasie, pocztek czsto
jest utajony, a objawy dugotrwae. rodek trujcy
powoli kumuluje si w organizmie a do poziomu
stenia toksycznego lub te niewielkie, pozornie
niegrone symptomy sumuj si w miar upywu czasu, w rezultacie doprowadzajc do powstania penego
zespou objaww zatrucia.
Wedug prawa Haberscha:
Etoks = c t = warto staa,
czyli efekt toksyczny (Etoks) odpowiada w pewnych
granicach iloczynowi stenia substancji (c) oraz
czasu dziaania (t). Oznacza to, e substancje o niewielkim steniu, dziaajce jednak w duszym
przedziale czasu, mog wywoywa, jak ju wczeniej wspomniano, takie same efekty toksyczne jak
substancje o wyszym steniu, dziaajce w organizmie krcej.
Zmiany rodzaju i liczby zatru. Zgodnie z nowszymi statystykami zatru mona stwierdzi, e:
rodzaj zatru si zmienia,
liczba zatru wzrasta, zwaszcza w krajach uprzemysowionych.
W przeszoci czste byy zatrucia kryminalne. Dzi
zwaywszy na ryzyko, jakie nios ze sob warunki
ycia we wspczesnym spoeczestwie ten dzia
toksykologii zszed na dalszy plan.
Tylko nieliczne przypadki zatru ostrych wywoywane s obecnie przez metale cikie (ow, rt, tal)
czy te metaloidy (arsen, antymon). Najczstsze natomiast s zatrucia wskutek przyjcia lekw, szczeglnie przeciwblowych, antydepresantw oraz rodkw
nasennych (zob. tab. C-1), zaytych przede wszystkim
w celach samobjczych. Nastpne w kolejnoci s zatrucia detergentami i rolinami trujcymi. Statystyki
zatru oraz ich ocena s o tyle niemiarodajne, e 40
50% wszystkich przypadkw klinicznych to zatrucia
mieszane. Podrcznikowy przykad stanowi tu przedawkowanie lekw i popicie ich alkoholem.
Oprcz zatru ostrych niezaprzeczalnie coraz
wiksze znaczenie maj zatrucia przewleke, wywoa-
2010-01-07 22:16:05
Toksykologia
1041
Tabela C 1. Wystpowanie przypadkw ostrych zatru wg zestawienia Szwajcarskiego Orodka Informacji Toksykologicznej (1997)
Przyczyna
Liczba
przypadkw
wrd
osb
dorosych
Liczba
przypadkw
wrd dzieci
Liczba
przypadkw
wrd osb
o wieku bliej
nieokrelonym
Razem
Przypadki
w%
leki
5130
3603
12
8745
36,4%
detergenty
roliny
substancje techniczne
rodki do pielgnacji ciaa i kosmetyki
uywki, narkotyki i alkohol
rodki spoywcze i napoje (poza alkoholowymi)
produkty do ochrony rolin
trucizny zwierzce
grzyby
rodki weterynaryjne
inne
2010
593
1301
183
451
549
335
312
265
46
464
3817
2189
343
875
378
240
366
125
165
46
209
16
4
8
3
3
1
5
3
11
5843
2786
1652
1058
832
792
702
442
433
92
684
24,3%
11,6%
6,9%
4,4%
3,4%
3,3%
2,9%
1,8%
1,8%
0,4%
2,8%
11 639
12 356
66
24 061
100,0%
razem
ne narastajcym zanieczyszczeniem rodowiska oraz

cigym kontaktem z licznymi substancjami trujcymi, wystpujcymi w niewielkich steniach. Dlatego
tak wana jest znajomo waciwoci toksykologicznych substancji chemicznych. (Obecnie w produkcji
stosuje si kilka tysicy substancji chemicznych, jednak tylko o czci z nich posiadamy dokadne dane
toksykologiczne). W tym miejscu na szczegln uwag, oprcz metali cikich (takich jak rt w ciekach
przemysowych, kadm w osadnikach), zasuguj take pestycydy, a take wglowodory halogenowe oraz
policykliczne.
Zmniejszanie ekspozycji na rodki szkodliwe, ustalanie wartoci granicznych. Dziki rodkom prawnym, oraz zwikszeniu wiadomoci ochrony rodowiska prbuje si, a take czciowo udaje si zmniejszy
ekspozycj na rodki potencjalnie szkodliwe. Do osignicia tego celu znaczco przyczynio si rozporzdzenie o substancjach niebezpiecznych (w nowym ujciu
z 1 stycznia 2005), regulujce sposb obchodzenia si
z substancjami niebezpiecznymi. W rozporzdzeniu
podano istotne wartoci graniczne: wartoci graniczne
w miejscu pracy (NDS) oraz biologiczne wartoci graniczne (DSB). dotyczy Niemiec
Warto graniczna w miejscu pracy (NDS) to najwysze dopuszczalne stenie substancji lub produktw jej biotransformacji (metabolitw) wystpujcych
w postaci gazu, pary lub pyu w powietrzu na stano-
wisku pracy, ktre zgodnie z obecnym stanem wiedzy przy tygodniowym 40-godzinnym trybie pracy
nie wykazuje szkodliwego ostrego czy te przewlekego oddziaywania na stan zdrowia pracownika.
Z kolei biologiczna warto graniczna (DSB) to stenie substancji lub produktw jej biotransformacji
(metabolitw) w materiale biologicznym lub spowodowana tym zmiana wskanika biologicznego,
niewywoujce dziaania szkodliwego dla zdrowia
pracownika.
Wartoci graniczne w miejscu pracy oraz biologiczne
wartoci graniczne zastpiy obowizujce do 2005
roku maksymalne stenie w miejscu pracy (MAK)
oraz biologiczn warto tolerowan substancji uywanej w miejscu pracy (BAK).
W rozporzdzeniu tym nie uwzgldniono ju wartoci TRK, czyli technicznego stenia kracowego.
Okrelay one wczeniej stenia graniczne substancji rakotwrczych, powyej ktrych w celu zmniejszenia ryzyka zatrucia naleao stosowa rodki
ochronne oraz monitoring analityczny. Powodem, dla
ktrego nie stosuje si ju wartoi TRK, jest fakt,
i zbadano, e dla zwizkw rakotwrczych z ca
pewnoci nie mona okreli wartoci granicznych.
Wedug obecnego stanu wiedzy dla tych zwizkw
nie istnieje dawka progowa, poniej ktrej ekspozycja jest bezpieczna.
2010-01-07 22:16:06
1042
Toksykologia
W przyszoci w zakadach pracy, oprcz okrelania stenia na stanowisku pracy, bdzie si take
zwraca baczn uwag na obecno substancji szkodliwych w pomieszczeniach wypoczynkowych.
Toksykologia a rodowisko. Przy okrelaniu ryzyka
toksykologicznego nie mona mie na uwadze jedynie czowieka. Uwzgldni naley rwnie oglne
zagroenie dla rodowiska oraz biosfery, a zatem
szkodliwe oddziaywanie na ca przyrod oywion, zwierzta, roliny, organizmy niszego rzdu
itd. Niemay wpyw na t dziedzin toksykologii ma
znaczny wzrost oglnej liczby ludnoci na wiecie,
rozwj przemysu, a take postpujca urbanizacja.
Oprcz niekontrolowanego zuycia energii pod
uwag trzeba te wzi coraz wiksze zapotrzebowanie na rodki spoywcze oraz produkty przemysowe, majce zaspokoi coraz bardziej wyranowane
potrzeby ludzi. Niewtpliwie zwikszona produkcja
i coraz wiksze zuycie energii pocign za sob take wzmoone wytwarzanie duych iloci odpadw,
co z pewnoci stanowi bdzie jeden z istotniejszych
problemw naszych czasw.
Zwaywszy na obecny, a przede wszystkim przyszy wzrost gstoci zaludnienia, niemoliwe bdzie
zapewnienie przynajmniej zadowalajcego standardu
ycia, zwaszcza w krajach Trzeciego wiata, bez
dalszego wykorzystania techniki, a zatem i chemii.
Uzyskane dziki nim korzyci bd pocigay za sob
i negatywne skutki, takie jak dziaania szkodliwe dla
rodowiska, ktre mona jednak ograniczy do akceptowalnego poziomu. Rozwizanie tego problemu
to rwnie zadanie dla toksykologw. Ich dziaalno
nie powinna jednak jak to bywao w przeszoci
polega na usuwaniu ju istniejcych nieprawidowoci, lecz take na zapobieganiu kolejnym. Std te
szczeglne znaczenie ma dogbna wiedza na temat
dziaania substancji potencjalnie toksycznych.
Objawy. Powodem dla tak szerokiego zakres objaww w przypadku zatru jest ogromna rnorodno substancji toksycznych, czsto o zupenie rnym dziaaniu, nierzadko uzalenionym od dawki.
Zatruciom spowodowanym zaywaniem w celach
samobjczych lekw nasennych czy psychotropowych niejednokrotnie towarzysz objawy ze strony
orodkowego ukadu nerwowego (senno, stan pobudzenia, napady skurczw, piczka).
Zaburzenia czynnoci oddechowych spowodowane s czstokro zayciem lekw nasennych czy innych lekw psychotropowych, a take estrami kwasu
fosforowego, gazami dranicymi, tlenkiem i ditlenkiem wgla, cyjanowodorem oraz zwizkami methemoglobinotwrczymi.
Take liczne substancje wpywaj niekorzystnie

na ukad sercowo-naczyniowy. S nimi np. leki przeciwarytmiczne, leki -adrenolityczne, glikozydy nasercowe, trjcykliczne leki przeciwdepresyjne, sole
litu czy estry kwasu fosforowego.
Czynno nerek zaburzona zostaje za spraw
wstrzsu toksycznego, a take na skutek uszkodzenia kanalikw nerkowych, np. przez metale cikie
(ow, kadm, rt), fosfor, tetrachlorek wgla albo
herbicydy.
Wiele substancji toksycznych prowadzi do objaww ze strony ukadu pokarmowego. Przy zatruciu
atropin, opioidami i talem prcz nudnoci i wymiotw wystpi mog take atonia jelit, wzmoona perystaltyka czy biegunka.
Do zaburze czynnoci wtroby dochodzi w przypadku zatru wglowodorami halogenowymi, fosforem, paracetamolem, jak rwnie muchomorem sromotnikowym.
Charakterystyczne dla zatru wymioty, odwodnienie czy wanie biegunka prowadz do zaburze
w gospodarce wodno-elektrolitowej organizmu.
Uszkodzenia skry wywoywane s przez kwasy,
a take rnego rodzaju utleniacze, mona je jednak
zaobserwowa rwnie w zatruciach rodkami nasennymi oraz psychotropowymi. W przypadku tych
ostatnich, podobnie jak przy oparzeniach, na skrze
mog tworzy si pcherze.
Cikie zatrucia czsto charakteryzuj si uszkodzeniami wielonarzdowymi.
Rozpoznanie. Szybkie rozpoznanie jest konieczne
zwaszcza w przypadkach zatru zagraajcych yciu.
Oprcz danych pochodzcych z wywiadu, zarwno
z samym poszkodowanym, jak i z osobami trzecimi,
niebagatelne znaczenie ma okrelenie zespou objaww
(np. zwenie renic, linotok i obrzk puc w zatruciach estrami kwasu fosforowego), a take badania analityczne majce na celu okrelenie substancji trujcej.
Toksykologia molekularna. Zmienne oddziaywanie
na organizmy ywe substancji biologicznie czynnych,
czy to lekw, czy to trucizn, odbywa si na poziomie
molekularnym. Std te ostateczne okrelenie stopnia
ryzyka zwizanego z substancjami chemicznymi powinno nastpowa na podstawie badania farmakologicznego lub toksykologicznego rwnie na poziomie molekularnym.
Skutek terapeutyczny czy te toksyczny stanowi wynik interakcji zachodzcej pomidzy czsteczkami substancji czynnej a czsteczkami obiektu
biologicznego. Dlatego biochemia (wcznie z biologi molekularn oraz inynieri genetyczn) zyskuje
w toksykologii coraz wiksze znaczenie.
2010-01-07 22:16:06
Dziay toksykologii
Dziay toksykologii
Istniej rne rodzaje podziau toksykologii. Jak

ju wspomniano, rozrnia si ostre i przewleke, odwracalne i nieodwracalne, miejscowe i systemowe,
a take organowo specyczne i nieorganowo specyczne skutki dziaania toksycznego.
Istotne znaczenie maj rwnie w toksykologii
efekty odlege. Przez pojcie to rozumie si skutki
toksyczne dajce o sobie zna po dugim lub wrcz
bardzo dugim okresie utajenia, np. dziaania kancerogenne [rakotwrcze] i mutagenne.
Istnieje take inny podzia toksykologii, wyodrbniony na podstawie rodzaju substancji oraz okolicznoci, w jakich doszo do wystpienia dziaania
toksycznego. Rozrnia on:
Dziay toksykologii
1.
1043
toksykologi lekw,
toksykologi kliniczn,
toksykologi ywnoci,
C1
toksykologi pestycydw,
toksykologi rodowiska pracy,
toksykologi rodowiska bytu,
toksykologi wypadkow,
toksykologi sdow,
toksykologi wojskow,
toksykologi popromienn.
1.1. Toksykologia lekw

Ten dzia toksykologii obejmuje:
ocen nowych potencjalnych lekw pod wzgldem
ich toksycznoci i tolerancji obejmujc testy kliniczne lub przeprowadzane na zwierztach,
dziaania niepodane (dziaania uboczne) lekw,

kombinacji lekw i w szerokim sensie kosmetykw stosowanych w okrelonych warunkach,
ostre i przewleke zatrucia lekami przy przedawkowaniu.
1.2. Toksykologia kliniczna

Toksykologia kliniczna zajmuje si diagnozowaniem
i leczeniem zatru klinicznych oraz opracowywaniem informacji dotyczcych trucizn, a take sposobami postpowania w przypadkach zatru. Do zada
toksykologii klinicznej naley rwnie katalogowanie substancji trujcych oraz sporzdzanie statystyk
dotyczcych zatru.
1.3. Toksykologia ywnoci

Toksykologia ywnoci to dziedzina obejmujca badanie rodkw spoywczych (wcznie z wod pitn) na ewentualn obecno szkodliwych dodatkw,
np. rodkw konserwujcych i barwnikw, emulgatorw (rodkw spulchniajcych), rodkw wypeniajcych i wicych oraz poprawiajcych smak,
jak rwnie mikrotoksyn, pozostaoci antybiotykw,
jonw metali cikich, rodkw upikszajcych oraz
pestycydw. Stosowanie wielu z nich tumaczy si
tym, e rodki spoywcze transportuje si na znaczne

odlegoci i przechowuje przez duszy czas.
Inn dziedzin toksykologii ywnoci jest niewaciwe lub nadmierne ywienie. Podczas gdy w krajach
rozwijajcych si wielu ludzi umiera z godu, w krajach uprzemysowionych nadmierne ywienie stanowi istotny czynnik ryzyka.
2010-01-07 22:16:06
1044
Dziay toksykologii
1.4. Toksykologia pestycydw

Zapewnienie dostatecznej iloci poywienia jest niemoliwe bez stosowania pestycydw, tzn. rodkw
chwasto-, grzybo-, nicienio-, gryzonio- oraz insektobjczych. (Naley tu uwzgldni take nawozy sztuczne, cho nie zalicza si ich do pestycydw w cisym
tego sowa znaczeniu). Stosowanie pestycydw
nie jest jednak bezpieczne. Rwnie istotne jak ostre

zatrucia w gospodarstwach rolnych jest dugotrwae
ryzyko, na jakie naraony jest konsument, ktry przy
niewystarczajcej kontroli rodkw spoywczych
stale spoywa niewielkie iloci tylko czciowo eliminowanych pestycydw.
1.5. Toksykologia rodowiska pracy

Ta ga toksykologii obejmuje wszystkie rodzaje zatru przemysowych. Zadaniem toksykologw przemysowych jest opracowywanie przepisw dotyczcych ochrony i zapobiegania zatruciom oraz ustalanie
granic tolerancji dla poszczeglnych substancji toksycznych (np. normatyww higienicznych w miejscu
pracy). Poniewa wspczesny przemys chemiczny
to przede wszystkim wielkie zakady produkcyjne,
w krajach wysoko uprzemysowionych podejmuje si
olbrzymie wysiki, by unika zatru przemysowych.
W takich zakadach wymogiem jest zatrudnianie
lekarza przemysowego, sprawujcego opiek nad

stanem zdrowia personelu. Natomiast w mniejszych
zakadach, produkujcych lub przerabiajcych chemikalia (np. farby), podejmowane dziaania czsto
chroni personel w znacznie mniejszym stopniu.
Istotne miejsce w toksykologii przemysowej zajmuj choroby skry oraz drg oddechowych. Poza
wypryskiem zawodowym wskaza naley tu rnego
typu pylice, ktrych rodzaj zaley od wdychanego
pyu, np. pylic krzemow, wglow lub azbestow.
1.6. Toksykologia rodowiska bytu

Jak ju wspomniano, zanieczyszczenie rodowiska
moe prowadzi do toksycznych skutkw u ludzi,
zmian w biosferze czy te nawet do zmian caego otoczenia. Rozrnia si przy tym chemiczne zanieczyszczenie rodowiska, kiedy to dochodzi do chemicznego dziaania substancji szkodliwych na rodowisko,
oraz zyczne obcienie rodowiska, np. za spraw
haasu, podwyszenia temperatury wd powierzchniowych przez elektrownie czy zanieczyszczenia powietrza przez zwikszenie zawartoci ditlenku wgla
lub metanu.
Nie bez znaczenia jest zanieczyszczenie rodowiska obojtnymi chemicznie i biochemicznie, jednak
wzgldnie trwaymi odpadami, takimi jak opakowania plastikowe. Nie naley take zapomina o aktywnych przez cae tysiclecia odpadach nuklearnych,
ktrych skadowanie stanowi ogromny problem.
Istotn kwesti chemicznego zanieczyszczenia rodowiska
jest rwnie czste lub nierzadko bdne stosowanie lekarstw, palenie papierosw oraz nadmierne uywanie kosmetykw, przede wszystkim coraz chtniej stosowanych
w gospodarstwie domowym rodkw chemicznych (rod-
kw do prania, mycia naczy, czyszczenia, pielgnowania

podg). Temu aspektowi zanieczyszczenia rodowiska powica si wci za mao uwagi.
Wreszcie wskaza naley na kult higieny stworzony
przez reklam w tzw. cywilizowanym wiecie, paradoksalnie wielce niebezpieczny dla oglnego stanu zdrowia caej
ludzkoci.
Zanieczyszczenie powietrza, wd i gleby oraz wynikajcy z tego negatywny wpyw na rodowisko

ka krytycznie ustosunkowa si do tej kwestii.
Szczeglne wyzwanie stanowi w tym kontekcie
spaliny z samochodw, dym i gaz z kominw, fekalia w ciekach, detergenty i rodki chemiczne
uywane w gospodarstwie domowym oraz olbrzymie iloci odpadw powstaych z nienadajcych si
do powtrnego wykorzystania opakowa i wyrzucanych materiaw. Szczeglna uwaga naley si te
uorochlorowglowodorom, jeszcze przed kilkoma
laty stosowanym w opakowaniach aerozolowych
czy te urzdzeniach chodniczych, a wywoujcym
znaczne uszkodzenia warstwy ozonowej w atmosferze.
2010-01-07 22:16:06
Oczywicie, szkodliwy wpyw dziaalnoci czowieka na

rodowisko nie jest czym nowym. Take w przeszoci
czowiek obchodzi si bezwzgldnie ze rodowiskiem.
Przykadem moe by chociaby wielki wyrb lasw, w okresie wczesnej industrializacji przynajmniej czciowo zwizany z wytopem rudy elaza przy uyciu wgla drzewnego.
Wywoana na skutek tego erozja sprawiaa i nadal sprawia,
e dua cz globu ziemskiego nie nadaje si do zamieszkania. Proces uprzemysowienia z pewnoci wci bdzie
przynosi nam nowe, trudne do rozwizania problemy.
Nieodzowne s zatem taka ochrona rodowiska i takie przedsiwzicia, ktre skutecznie przeciwdzia-
1045
a bd kadej takiej dziaalnoci przemysowej,

w jakikolwiek sposb szkodzcej dobru i zdrowiu
ludzkoci. Waciwa ochrona rodowiska to taka,
ktra opiera si na takim ulepszaniu niezbdnej
dziaalnoci przemysowej, aeby moliwie jak
najmniej wpywaa ona niekorzystnie na rodowisko (np. zastpienie bielenia chlorem bieleniem
nadtlenkami, opracowanie wolnych od fosforanw
rodkw piorcych). Ponadto naley najostroniej,
jak to tylko moliwe, obchodzi si z zasobami naturalnymi.
Dziay toksykologii
Dziay toksykologii
C1
1.7. Toksykologia wypadkowa

Dzia ten zajmuje si wypadkami wywoanymi przez
substancje trujce, a take zatruciami o charakterze samobjczym. Podczas gdy odsetek ostrych zatru przemysowych w krajach uprzemysowionych za spraw
lepszej kontroli oraz wprowadzenia do zakadw automatyzacji znacznie si zmniejsza, liczba zatru samobjczych cigle ronie. Obecnie mniej wicej dwie
trzecie wszystkich zatru ostrych to samobjstwa lub
prby samobjcze, kolejne 25% to pozostae zatrucia
wypadkowe, a tylko 10% to zatrucia przemysowe.
Szczeglnie czste s przypadki zatrucia dzieci

toksycznymi artykuami gospodarstwa domowego,
lekarstwami oraz rolinami trujcymi (zob. tab. C
1.7-1). S one powodowane zwaszcza nieostronym
przechowywaniem artykuw chemicznych gospodarstwa domowego i lekw w miejscach atwo dostpnych dla dzieci. Nieodzowne jest tu odpowiednie
ostrzeenie o niebezpieczestwie zatrucia.
Tabela C 1.7-1. Roliny potencjalnie niebezpieczne dla maych dzieci

Rolina
Szczeglnie niebezpieczne
czci roliny
Zawarte substancje
obrazkowiec plamisty
lulek czarny
obrazkowiec trujcy [Diffenbachia]
cis
tojad (mocny)
bielu jadowity
fasola ognista
fasola zwyczajna
sumak jadowity
zotokap zwyczajny
wiciokrzew
zimowit jesienny
liguster
konwalia majowa
oleander zwyczajny
trzmielina zwyczajna
szczw plamisty
wawrzynek wilczeyko
bielu dzidzierzawa
pokrzyk wilcza jagoda
szalej jadowity
jagody, licie
wszystkie czci
wszystkie czci
igy, nasiona
wszystkie czci
wszystkie czci
surowe fasole
surowe fasole
wszystkie czci
wszystkie czci
jagody
wszystkie czci
jagody
wszystkie czci
nasiona, licie
owoce
wszystkie czci
kwiaty, nasiona
wszystkie czci
jagody (wszystkie czci)
wszystkie czci
kwas szczawiowy
alkaloidy tropanowe
kwas szczawiowy, saponiny
taksyna
akonityna
alkaloidy tropanowe
fazyna
fazyna
urushiole
cytyzyna
ksylostozydyna, saponiny, szczawian wapnia
kolchicyna
glikozydy, saponiny, substancje gorzkie
glikozydy nasercowe
glikozydy nasercowe
ewonina, ewomonozyd, ewonozyd
koniina
diterpeny (dafnetoksyna, mezeryna)
alkaloidy tropanowe
alkaloidy tropanowe
cykutotoksyna, cykutol
2010-01-07 22:16:06
1046
Dziay toksykologii
1.8. Toksykologia sdowa

Ten dzia toksykologii zajmuje si ustalaniem dowodw zatrucia w ramach policyjnego procesu dochodzeniowego. Postpowanie to wymaga jakociowego oraz
ilociowego okrelania trucizn, lekw lub ich metabo-
litw w zabezpieczonych materiaach dowodowych,

np. napojach, krwi, moczu czy te wymiocinach, a take oceny, czy stwierdzona ilo trucizny moe by
przyczyn zaobserwowanych objaww.
1.9. Toksykologia wojskowa

Toksykologia wojskowa obejmuje tematyk prowadzenia wojny atomowej, biologicznej oraz chemicznej (bro ABC), mogcej w konsekwencji doprowadzi do zycznej eliminacji przeciwnika. Mimo
e bro ta bya w gwnej mierze przewidziana
do stosowania przeciwko wojsku, we wspczesnej
wojnie dotyczy ona take ludnoci cywilnej, np. wybuch bomby atomowej w Hiroszimie i Nagasaki
czy uycie broni chemicznej w wojnie midzy

Irakiem a Iranem.
Dzia ten zajmuje si take zagadnieniami zastosowania w celach militarnych trucizn oddziaujcych
na roliny (np. defolianty).
Na uwag w tym kontekcie zasuguj rwnie
substancje stosowane w celach rozpdzania demonstracji (np. gazy zawice).
1.10. Toksykologia popromienna

Jak ju wspomniano, szkodliwe skutki promieniowania maj ogromne znaczenie zarwno dla wojska, jak
i dla ludnoci cywilnej, przez co zmuszaj toksykologw do intensywnego zgbiania tego problemu.
Dotyczy to elektrowni jdrowych, a co za tym idzie
niebezpieczestwa ich awarii (takich jak awaria

reaktora w Czernobylu), a take stale wzrastajcej
liczby promieniotwrczych izotopw w przemyle
i medycynie.
2010-01-07 22:16:06
Oglne postpowanie w zatruciach
Uglne postpowanie w zatruciach
Postpowanie w przypadku zatrucia wymaga szybkiego i przemylanego dziaania. Podstawowymi

i jednoczenie szczeglnie istotnymi krokami postpowania w ramach pomocy natychmiastowej s:
przeprowadzono je nie do koca naley zahamowa

resorpcj trucizny.
Nastpnie, w ramach tzw. dalszego postpowania
leczniczego, naley:
podtrzymywanie funkcji yciowych, tj. oddychania

i krenia,
przyspieszy wyeliminowanie z organizmu zalegajcej trucizny,
zwalczanie drgawek,
znormalizowa zaburzone funkcje organizmu.
zatrzymanie dalszego dopywu trucizny i jej resorpcji.

Dwie pierwsze czynnoci, tj. podtrzymywanie funkcji yciowych oraz przeciwdziaanie drgawkom,
okrelane s take jako pierwsza pomoc.
Jeeli znana jest przyczyna zatrucia oraz moliwe
jest zastosowanie odtrutki i jest ona dostpna, naley
j poda jak najszybciej.
Jeeli to moliwe, pacjenci wymagajcy hospitalizacji powinni by przewiezieni do szpitala pod
opiek lekarza. Pacjentw nieprzytomnych naley
transportowa unieruchomionych w pozycji na boku
lub na brzuchu, pacjentw z zagraajcym lub ju istniejcym obrzkiem puc w pozycji psiedzcej.
W szpitalu zwaszcza wwczas, gdy nie przeprowadzono jeszcze odpowiedniego postpowania lub
Postpowanie majce na celu zahamowanie resorpcji

oraz przyspieszenie eliminacji trucizny powinny by
w leczeniu zatru stosowane zawsze, gdy podane jest obnienie maksymalnego stenia trucizny
w osoczu. Wszelkie pozostae formy leczenia zale
od rodzaju zaytej trucizny.
Odnosi si to rwnie do specycznych odtrutek,
ktrych dziaanie skierowane jest zazwyczaj jedynie
przeciwko okrelonej trucinie, oraz do leczenia objawowego, ktre powinno by ukierunkowane na istniejce objawy zatrucia. Nie mona take zapomnie
o zachowaniu wszystkich materiaw, na ktrych lub
w ktrych moe znajdowa si trucizna (takich jak
wymiociny, ka, mocz, zabrudzona odzie), w celu
przeprowadzenia ewentualnych bada, rwnie sdowych (zabezpieczenie materiau dowodowego).
Oglne postpowanie
w zatruciach
2.
1047
C2
2.1. Podtrzymywanie funkcji yciowych

Istotne znaczenie w terapii zatru ma waciwe podtrzymywanie funkcji wanych dla ycia, tzn. oddychania i krenia, a take kontrola oraz ewentualna
normalizacja zawartoci elektrolitw i wody oraz
rwnowagi kwasowo-zasadowej.
2.1.1.
Oddychanie
Trzeba zachowa lub przywrci drono drg oddechowych (w pozycji bocznej unieruchomionej naley
usun z nich ciaa obce, resztki pokarmu, krew, wymiociny, protezy dentystyczne, a w stanach zagroenia
rwnie intubowa pacjenta). W razie niewyczuwalnego oddychania spontanicznego naley wykona
sztuczne oddychanie (usta-usta, usta-nos lub za pomo-
c respiratora mechanicznego). Podanie tlenu zaleca

si przede wszystkim u pacjentw z sinic, nie powinno by ono jednak prowadzone duej ni 68 godzin
(niebezpieczestwo toksycznego obrzku puc z powodu zaburzonej dyfuzji O2 i CO2. W przypadkach
zatru, gdy wydychane przez pacjenta powietrze moe
zawiera niebezpieczne substancje toksyczne (np. cyjanowodr, rozpuszczalniki), sztuczne oddychanie naley przeprowadza za pomoc worka tlenowego, a ratownik powinien przynajmniej prbowa nie wdycha
powietrza wydychanego przez osoby zatrute.
Obrzk puc. Toksyczny obrzk puc moe zosta wywoany przez dziaanie gazw dranicych
(np. chloru, fosgenu), a take substancji zaaspirowanych do drg oddechowych podczas wymiotw.
2010-01-07 22:16:07
1048
Pierwszymi objawami s: kaszel, trudnoci w oddychaniu i niepokj. Peny obraz obrzku puc, wystpujcy na og po okresie bezobjawowym, charakteryzuje si sinic, brunatn pienist wydzielin z ust
i nosa oraz tachykardi. mier nastpuje na skutek
uduszenia lub niewydolnoci krenia.
Ju na etapie podejrzenia obrzku puc naley natychmiast poda w inhalacji glukokortykosteroidy
(np. dipropionian beklometazonu natychmiast po zdarzeniu poda 4 dawki, po przewiezieniu do szpitala
kolejne 4 dawki, nastpnie a do ustania objaww po 4
dawki co 2 godziny). Szczeglnie istotne jest take
zapewnienie pacjentowi cakowitego spokoju, nawet
w przypadku pozornie lekkiego zatrucia. Konieczne
jest te utrzymanie odpowiedniej ciepoty ciaa.
W razie zdiagnozowania obrzku puc wskazane
jest nastpujce dziaanie:
wysokie uoenie grnej czci ciaa,
dostarczenie tlenu,
intubacja dotchawicza w celu przeprowadzenia
sztucznego oddychania (przy wystpujcych objawach niewydolnoci oddechowej stosuje si sztuczne oddychanie pod dodatnim cinieniem z wymuszonym wydechem) oraz odessania wydzieliny,
podanie furosemidu w dawce 4080 mg doylnie
(i.v.),
ewentualnie podanie diazepamu w dawce 510 mg
i.v. jako rodka uspokajajcego.
2.1.2.
Ukad krenia
Zatrzymanie akcji serca. W razie zatrzymania akcji

serca rozpoznanego na podstawie braku ttna w ttnicy szyjnej, zatrzymania oddechu, bladoci (szarosiny odcie skry), utraty przytomnoci, rozszerzonych i niereagujcych renic naley niezwocznie
przywrci czynno serca oraz minimalne krenie,
wykonujc masa zewntrzny serca z jednoczesnym
sztucznym oddychaniem.
W przypadku asystolii naley kontynuowa masa
serca oraz poda adrenalin (0,51 mg w 10 ml roztworu zjologicznego i.v., w razie potrzeby dotchawiczo, jednak nigdy dosercowo). Jeli postpowanie
to nie przyniesie efektu, konieczne jest zastosowanie
rozrusznika.
Przy migotaniu komr pierwsz i najwaniejsz
czynnoci jest zastosowanie debrylacji (150350
duli). Gdyby nie udao si w ten sposb przywrci
stabilnego rytmu serca, naley niezwocznie rozpocz masa serca oraz sztuczne oddychanie. Po iniekcji dawki 300 mg amiodaronu mona wykona
powtrn debrylacj.
Niewydolno serca. W ostrej niewydolnoci serca
spowodowanej zatruciem zaleca si doylne podanie
dopaminy w dawce 410 g/kg/min oraz dobutaminy
(2,510 g/kg/min).
Zaburzenia rytmu serca. W razie zaburze rytmu
serca z bradykardi zalecane jest podanie atropiny (0,51 mg i.v.), natomiast jeeli brak widocznego efektu, naley poda pod sta kontrol EKG
orcyprenalin (pocztkowo 0,25 mg i.v., nastpnie
we wlewie 1020 g/min).
W przypadku cikiej, zagraajcej yciu tachykardii komorowej wskazane jest podanie lidokainy.
Wstrzs. We wstrzsie (objawy: popielatoszare zimne rce i nogi, niemal niewyczuwalne, ale szybkie ttno powyej 100 uderze/min, skurczowe cinienie
krwi poniej 100 mm Hg, pytki i szybki oddech)
naley postpowa tak, jak opisano w rozdziale B
4.2.7.
We wstrzsie, ktremu towarzyszy utrata pynw,
najwaniejsze jest uzupenienie objtoci pynw
przez podanie pacjentowi substytutw osocza oraz
roztworw elektrolitowych.
We wstrzsie neurogennym wskazane s rodki
zwajce naczynia, np. noradrenalina (0,1 g/kg/
min w 5-proc. roztworze glukozy lub soli zjologicznej).
Z kolei we wstrzsie analaktycznym, poza doylnym podaniem pynw, konieczne jest podanie adrenaliny (0,1 mg powoli i.v.), a nastpnie take glukokortykosteroidw i rodkw antyhistaminowych (anty-H1).
2.1.3.
Gospodarka
wodno-elektrolitowa
i kwasowo-zasadowa
Ciga kontrola bilansu elektrolitw i wody pozwala okreli ubytki wody i elektrolitw w organizmie,
ktre mona wyrwnywa wlewami doylnymi.
W kwasicy metabolicznej stosuje si wlewy 8,4proc. roztworu wodorowglanu sodu (diwglanu
sodu), z kolei w zasadowicy metabolicznej 1-molarnego roztworu L-argininy lub L-lizyny, zawsze
pod uwan kontrol gospodarki kwasowo-zasadowej.
2010-01-07 22:16:07
1049
Drgawki wywoane czy to bezporednio dziaaniem

substancji drgawkorodnych na orodkowy ukad nerwowy, czy to porednio przez niedobr tlenu (hipoksja), niedostateczne stenie glukozy we krwi (hipoglikemia) lub zaburzenia elektrolitowe naley zwalcza tak szybko, jak to tylko moliwe.
W zatruciach wieloma truciznami wywoujcymi
drgawki, np. strychnin lub lekami miejscowo znieczulajcymi zalecane jest powolne podawanie diaze-
pamu w dawce 1020 mg i.v. Jeeli efekty takiego

postpowania s niewystarczajce, wskazane jest zastosowanie w intensywnej opiece medycznej krtkotrwaej narkozy, np. tiopentalem, w razie potrzeby
dodatkowo zwiotczajc minie niedepolaryzujcymi
lekami zwiotczajcymi.
W drgawkach wywoanych hipoksj zaleca si dostarczenie tlenu, w drgawkach wywoanych hipoglikemi natychmiastowe podanie glukozy.
2.3. rodki zmniejszajce resorpcj trucizny

(pierwotna eliminacja trucizny)
Do najwaniejszych i zarazem najbardziej skutecznych sposobw postpowania w przypadkach zatru
zarwno w praktyce ambulatoryjnej, jak i klinicznej
naley usunicie trucizny jeszcze przed jej resorpcj
bd zmniejszenie jej dalszego wchaniania (pierwotne usunicie trucizny, pierwotna eliminacja trucizny).
W zatruciach inhalacyjnych najwaciwsz pierwsz
czynnoci ratownicz jest wyniesienie osoby zatrutej ze skaonego terenu. Z kolei w razie zatrucia doustnego naley zastosowa:
zahamowanie lub przynajmniej zmniejszenie resorpcji substancji toksycznej z przewodu pokarmowego przez podanie adsorbentw, przede wszystkim carbo medicinalis (wgla aktywowanego),
wywoanie wymiotw, pukanie odka (jedynie
12 godziny po przyjciu trucizny) oraz podanie
rodkw przeczyszczajcych w celu eliminacji trucizny z organizmu i/lub
rwnie przed resorpcj uzyskanie za pomoc
tzw. odtrutek miejscowych (zob. poniej) postaci
mniej toksycznej trucizny lub postaci gorzej si
wchaniajcej.
Postpowanie w przypadkach zatru zewntrznych
opisano w rozdziale C 2.6.
2.3.1.
Substancje adsorbujce
Przez pojcie adsorbentw rozumie si substancje

zdolne wiza zycznie (adsorbowa) inne substan-
Oglne postpowanie
w zatruciach
2.2. Leczenie drgawek
C2
cje bdce w postaci gazowej lub rozpuszczonej.

Zaadsorbowane rodki nie wchaniaj si lub wchaniaj si duo gorzej.
Wgiel aktywowany. Najbardziej skutecznym, powszechnie stosowanym, najczciej uywanym,
i najbardziej polecanym adsorbentem jest carbo
medicinalis (wgiel leczniczy, carbo activatus, wgiel aktywowany), uzyskany na drodze zwglenia
materiau rolinnego, czarny, miaki, bezzapachowy
i bezsmakowy proszek, z licznymi porami powodujcymi zwikszenie powierzchni wewntrznej i pozwalajcymi na adsorbowanie sporych iloci rnych
substancji (1 g wgla aktywowanego wie in vitro
1,8 g dichlorku rtci, ok. 1 g azotanu strychniny lub
ok. 0,5 g kwasu salicylowego). Zawiesina wgla aktywowanego w wodzie lub (w celu poprawienia smaku) w soku owocowym, zwaszcza gdy jest podana
niedugo po zayciu trucizny, prowadzi do obnienia
stenia substancji toksycznej w osoczu. Dlatego
carbo medicinalis okrelany jest czsto jako odtrutka
uniwersalna. Co prawda, ani z naukowego, ani z klinicznego punktu widzenia nie jest to w peni uzasadnione, gdy w zatruciach zwizkami bardzo hydrolnymi wgiel aktywowany nie jest skuteczny.
Dawkowanie wynosi 0,51 g/kg, czyli u dorosych
ok. 3090 g.
W przypadku substancji trujcych wydzielajcych
si wraz z ci zalecane jest take wielokrotne podawanie wgla aktywowanego, postpowanie takie
pozwala bowiem na wizanie substancji trujcej pojawiajcej si powtrnie w wietle jelita (przerwanie
krenia jelitowo-wtrobowego).
2010-01-07 22:16:07
1050
Inne substancje adsorbujce. Bentonit i ziemia silikatowa

(Fullers Earth) w odrnieniu od podawanego uniwersalnie wgla aktywowanego zmniejszaj dziki adsorpcji
ilo pochodnych dipirydyniowych. Dlatego te ich stosowanie jest ograniczone.
2.3.2.
Wywoywanie wymiotw
Niegdy wywoywanie wymiotw byo pierwsz, czsto zalecan i czsto stosowan czynnoci
w przypadkach zatru. Jednak znaczenie tej praktyki
w leczeniu zatru zmalao wobec zazwyczaj jedynie
czciowego oprnienia odka oraz zagraajcego niebezpieczestwa zwizanego z wymiotami
(np. zachynicie wymiocinami, obcienie krenia). Koniecznym warunkiem prowokowania wymiotw jest zgoda i gotowo do wsppracy osoby
poszkodowanej.
Czsto do wymiotw prowadzi ju samo podranienie bony luzowej odka lub pobudzenie orodka wymiotnego
przez wchanian trucizn. Jeeli nie wystpuj one spontanicznie, mona je wywoa przez mechaniczne dranienie
garda (woenie palcw do garda). Skutek takiego dziaania jest czsto niewielki, prowadzi ono co najwyej do nudnoci albo tylko nieznacznych wymiotw.
W celu wywoania wymiotw szczeglnie u maych

dzieci mona poda syrop z ipekakuany (wymiotnicy lekarskiej), Ipecacuanhae sirupus (7 g radix
Ipecacuanhae na 100 ml sirupus). Lek ten mona stosowa take u starszych dzieci oraz osb dorosych.
Dawkowanie: dzieci do jednego roku 5 ml, od roku
do ptora roku 10 ml, od ptora roku do dwch lat
15 ml, od dwch do trzech lat 20 ml, od trzech lat
wzwy 30 ml. Nastpnie naley poda wod lub sok
owocowy w iloci 10 ml/kg.
Przeciwwskazaniami do wywoywania wymiotw
s zatrucia kwasami i zasadami (niebezpieczestwo
perforacji), oraz rozpuszczalnikami i rodkami pianotwrczymi (poniewa s to substancje aktywne
powierzchniowo, tenzydy), wstrzs, niewydolno
oddechowa i kreniowa, drgawki, a ponadto
ze wzgldu na ryzyko zachynicia gboka utrata
wiadomoci z brakiem odruchw gardowych.
2.3.3.
Pukanie odka przeprowadza si przy lekko pochylonej gowie za pomoc sondy odkowej o duej rednicy.
Wykonuje si je porcjami po 150300 ml ciepego roztworu NaCl do cakowitej iloci przynajmniej 20 l (w przypadkach cikich zatru do 60 l). Pacjentowi, u ktrego
nie stwierdzono zwolnionej akcji serca, w celu zapobieenia odruchowemu skurczowi krtani mona poda atropin
w dawce 1 mg i.v. Na zakoczenie, po zaciniciu lub wyjciu sondy odkowej, sond nosowo-odkow podaje
si 3050 (100) g wgla aktywowanego oraz jeli pacjent
nie ma atonii odkowo-jelitowej, jako rodek przeczyszczajcy, 1520 g siarczanu sodu lub 250 ml 40-proc. roztworu sorbitolu.
Pukanie odka
Przy odpowiednim uwzgldnieniu czasu, ktry min od zaycia trucizny, wskaza i przeciwwskaza
oraz przestrzeganiu niezbdnych rodkw ostronoci pukanie odka jest bardzo skutecznym sposobem dziaania, majcym na celu eliminacj trucizny
zalegajcej w odku. Jednak jest ono dla pacjenta

duo bardziej obciajce ni wywoywane wymioty
i bywa przeprowadzane dopiero po pewnym czasie
(transport, przygotowanie). Jak wynika z dyrektyw
European Association of Poison Control Centres
and Clinical Toxicologists (EAPCCT), szczeglnie
u dzieci, cho take u dorosych, traci ono na znaczeniu i ustpuje miejsca stosowaniu carbo medicinalis.
W przypadku zatrucia substancjami pynnymi pukanie odka powinno si przeprowadzi nie pniej
ni dwie godziny po zayciu trucizny, a w przypadku
zatrucia substancjami staymi z wyjtkiem substancji hamujcych oprnianie odka, np. barbituranw nie pniej ni w cztery godziny po zayciu
trucizny.
Pukanie odka zaleca si przede wszystkim
u osb zatrutych substancjami szczeglnie toksycznymi (np. estrami kwasu fosforowego, zwizkami dipirydyniowymi); wykonuje si je w tych przypadkach
take po uprzednio wywoanych wymiotach.
Podobnie jak przy prowokowaniu wymiotw, pukanie odka jest przeciwwskazane we wstrzsie,
w drgawkach oraz w przypadku cikich zatru kwasami lub zasadami.
U pacjentw z osabionymi lub zahamowanymi
odruchami obronnymi w jamie garda (odruch poykania, odruch wymiotny i kaszel), a take u tych,
u ktrych stwierdzona zostaa niewydolno oddechowa, od samego pocztku zabiegu wskazana
jest intubacja dotchawicza, aby zapobiec zachyniciu. Rwnie w przypadkach doustnego zaycia
rozpuszczalnikw lub substancji powierzchniowo aktywnych (np. rodkw piorcych) wykonywanie pukania odka jest wielce kontrowersyjne pacjent
musi by uprzednio bezwzgldnie intubowany.
2.3.4.
Oprnianie jelit
(pukanie jelit)
W przypadku substancji trujcych, ktre ju opuciy

odek, mona zmniejszy wchanianie w jelitach.
2010-01-07 22:16:07
1051
Odtrutka
Preparaty handlowe
Skuteczna
w zatruciach
wgiel aktywowany (tzw. odtrutka uniwersalna)
Ultracarbon
zob: tabela zatru
wglan amonu
formaldehydem
glukonian wapnia
fluorkami, kwasem szczawiowym
carbo medicinalis
zob: wgiel aktywowany
heksacyjanoelazian (II) potasu
Radiogardase-Cs
solami miedzi
chlorek sodu
azotanem srebra
siarczan sodu
solami baru i oowiu
tiosiarczan sodu
tiosiarczan sodu
bromem, jodem, HCN
silikony
Lefax, sab simplex
detergentami, rodkami do prania
Do tego celu nadaj si wspomniane wyej siarczan

sodu oraz sorbitol.
2.3.5.
Stosowanie odtrutek
dziaajcych miejscowo
Odtrucie miejscowe moliwe jest dziki:

tworzeniu trudno rozpuszczalnych soli lub
przeksztaceniu w zwizki nieaktywne (zob. tab. C
2.3-1).
Glukonian wapnia tworzy wraz z uorkami i kwasem
szczawiowym trudno rozpuszczalny uorek wapnia,
Oglne postpowanie
w zatruciach
Tabela C 2.3-1. Odtrutki dziaajce miejscowo
C2
siarczan sodu z solami baru lub oowiu trudno rozpuszczalny siarczan baru lub oowiu, heksacyjanoelazian (II) potasu (elazocyjanek potasu) z solami
miedzi trudno rozpuszczalny heksacyjanoelazian
(II) miedzi (elazocyjanek miedzi), chlorek sodu
z azotanem srebra trudno rozpuszczalny chlorek
srebra.
Aldehyd mrwkowy (formaldehyd) ulega przeksztaceniu przez wglan amonu w heksametylenotetramin. Tiosiarczan sodu reaguje z jodem, w wyniku
czego powstaj tetratiosiarczan sodu i jodek sodu,
a z bromem siarczan sodu i bromek sodu.
Silikony natomiast su jako zwizki zmniejszajce pienienie substancji tworzcych pian (rodkw
do mycia i prania).
2010-01-07 22:16:07
1052
2.4. Leczenie odtrutkami

Odtrutkami (antidotami) w cisym tego sowa znaczeniu nazywa si substancje, ktre (specycznie)
eliminuj lub zmniejszaj toksyczno wchonitych
trucizn (zob. tab. C 2.4-1). Jedynie niektre substancje maj swoje odtrutki. Trzeba te pamita o tym,
e odtrutki same mog wykazywa dziaanie toksyczne, dlatego powinno si je stosowa w cile okrelonym celu. Naley te uwzgldni moliwo rnej
farmakokinetyki trucizny i odtrutki. Moe wic zdarzy si i tak, e objawy zatrucia powrc dzieje
si tak w przypadku, gdy odtrutka ma krtszy czas
ptrwania ni trucizna, a powtrna dawka odtrutki
nie zostaa zaaplikowana w odpowiednim czasie.
Do mogcego uratowa ycie osobie zatrutej postpowania doranego, rwnie poza szpitalem, naley stosowanie odtrutek w:
zatruciach zwizkami fosforoorganicznymi atropiny (i ew. reaktywatorw acetylocholinoesterazy),
zatruciach cyjankami hydroksykobalaminy,
zatruciach metanolem etanolu lub fomepizolu,
zatruciach zwizkami methemoglobinotwrczymi
rodkw redukujcych, np. chlorku tolonium,
zatruciach opioidami antagonistw morny
(zwaszcza naloksonu).
Po ukszeniach szczeglnie niebezpiecznych gatunkw mij podaje si surowice przeciwko ich jadowi.
Odtrutki w zatruciach metalami cikimi. W celu
leczenia zatru metalami cikimi stosuje si zwizki chelatujce, powodujce jednoczesne odtrucie
i przyspieszenie wydalania trujcych jonw metali.
Tworzenie chelatw, tj. tworzenie kompleksw midzy jonami metali cikich a zwizkami chelatujcymi, prowadzi do detoksykacji poprzez usunicie jonw metali cikich z ich pocze z wanymi czynnociowo enzymami i w ten sposb przywrcenie
ich zaburzonej uprzednio funkcji. Jednoczenie zapobiega to ponownej utracie funkcji enzymw przez
dziaanie jonw jeszcze niezwizanych z biakami.
Podana jest take mobilizacja z zapasw (biologicznie nieaktywnych) jonw metali cikich.
Powinowactwo zwizkw chelatujcych do odpowiednich jonw metali i std stae tworzenie kompleksw identyczne ze staymi asocjacji i stabilnoci zale od wielkoci odpowiednich piercieni
(chelatw), liczby koordynacyjnej metali, wartoci
pH i okrelonych grup funkcyjnych (COOH, SH,
NH2) zwizkw chelatujcych. Szczeglnie wysokie

stae tworzenia kompleksw stwierdza si u zwizkw chelatujcych z 5- lub 6-piercieniow struktur
i metali z du liczb koordynacyjn. W celu zastosowania terapeutycznego zwizku chelatujcego wane
jest, aby staa tworzenia kompleksu bya wysoka dla
jonw metali toksycznych, a niska dla wasnych jonw organizmu.
Sta tworzenia kompleksw K otrzymuje si wg
reguy dziaania mas z rwnania:
K=
[ML]
[M] [L]
Rwnanie przeksztaca si w nastpujcy sposb:
M=
[ML]
[K] [L]
skd wida, e przez zwikszenie [L], tzn. w wyniku wzrostu wolnych zwizkw chelatujcych, maleje
stenie wolnych jonw metali, a skuteczno terapii si zwiksza. Jednak z powodu wskiego zakresu dziaania zwizkw chelatujcych wartoci [L]
nie mona dowolnie podwysza.
Aby doprowadzi do szybkiego wydalania, konieczne jest, by zwizki chelatujce tworzyy chelaty
silnie hydrolne i dlatego sabo resorbujce si w kanalikach nerkowych, jak rwnie stabilne we wzgldnie duym zakresie pH (pH 47,4). (Niestabilne chelaty w kwanym moczu stwarzaj niebezpieczestwo
uszkodzenia kanalikw nerkowych na skutek powstawania duego stenia jonw metali).
W tab. C 2.4-2 zestawiono dane dotyczce dziaania zwizkw chelatujcych w zatruciach metalami
cikimi.
Sl sodowa kwasu 2,3-dimerkaptopropano-(1)-sulfonowego (DMPS) to lepiej znoszona przez pacjentw pochodna niegdy czsto, obecnie do rzadko
stosowanego dimerkaprolu (2,3-dimerkaptopropanol,
BAL). Podawanie jej zaleca si przede wszystkim
w leczeniu zatru nieorganicznymi i organicznymi
zwizkami rtci, w przewlekych zatruciach oowiem,
a take w zatruciach arsenem, antymonem, chromem,
kobaltem i miedzi. To jak dotd najwaniejsza odtrutka w przypadku zatru metalami. Dawkowanie
zaley od typu i cikoci zatrucia (w zatruciach
ostrych dawka dzienna 1,22,4 g podzielona na daw-
2010-01-07 22:16:07
1053
Nazwa midzynarodowa
lub skad chemiczny
Preparaty handlowe
Skuteczna
w zatruciach
Acetylocysteina
Fluimucil Antidot
paracetamolem
Atropiny siarczan
Atropinsulfat-100 mg
estrami kwasu fosforowego, karbaminianami
Biperiden
Akineton, Biperiden-neuraxpharm
neuroleptykami
Deferoksamina
Desferal
Fe
Dimerkaprol (DMPS)
m.in. Dimaval
As, Au, Cr, Hg, Pb
Dimetyloaminofenol
4-DMAP
cyjanowodorem, cyjankami,
siarkowodorem
Etanol
glikolem etylenowym, metanolem
Fizostygminy salicylan
Anticholium
parasympatykolitykami, fenotiazynami,
trjpiercieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi
Flumazenil
m. in. Anexate, Flumazenil HEXAL
benzodiazepinami
Folinowy kwas
m. in. Leucovorin, Oncofolic, Vorina
antagonistami kwasu foliowego
Fomepizol
Fomepizole OPi
glikolem etylenowym, metanolem
Fytomenadion
Konakion MM
antagonistami witaminy K
Glukagon
GlucaGen
lekami przeciwcukrzycowymi, insulin
Heksacyjanoelazian (II) elazowy
m.in. Antidotum Thallii Heyl
TI, Cs
Hydroksykobalamina
Cyanokit
cyjanowodorem, cyjankami
Jodek potasu
Naloxon DeltaSelect, Naloxon Inresa,
Naloxon-ratiopharm
opiatami (poza buprenorfin)
Neostygminy bromek
NEOSTIG Carino, Neostigmin DeltaSelect,

Neostigmin-Rotexmedica
alkaloidami kurary, stabilizujcymi rodkami

zwiotczajcymi minie
Obidoksymu chlorek
Metalcaptase
zwizkami fosforoorganicznymi, karbaminianami
Penicylamina
Metalcaptase
Au, Co, Cu, Hg, Pb, Zn
Pentetanian wapniowo-trisodowy (DPTA)
Ditripentat-Heyl
Au, Cr, Fe, Mn, Pb, Pu, Zn
Pirydoksyna
m. in. Hexobion
izoniazydem
Propranolol
m. in. Dociton
-sympatykomimetykami
Przeciwciaa przeciw digoksynie
Digitalis-Antidot
glikozydami nasercowymi
Silibinina
Legalon SIL-Ampullen
muchomorem sromotnikowym
Surowica przeciw jadom wy i mij
toksynami mij i wy
Natriumthiosulfat
Wersenian sodowo-wapniowy
cyjanowodorem, cyjankami
CO, CO2
Tlen
Tolonium chlorek
C2
jodem promieniotwrczym
Nalokson
Tiosiarczan sodu
Oglne postpowanie
w zatruciach
Tabela C 2.4-1. Odtrutki
Toluidinblau
zwizkami wywoujcymi methemoglobinemi

Au, Cd, Cr, Pb
2010-01-07 22:16:07
1054
Tabela C 2.4-2. Dziaanie zwizkw chelatujcych jako odtrutek w zatruciach metalami ciekimi (zmodyf. Wirtha i Gloxhubera)
Metal ciki
Pentetanian wapniowo-trisodowy
Deferoksamina
Dimerkaptopropan,
sl sodowosulfonowa
D-Penicylamina
antymon
arsen
ow
kadm
chrom
kobalt
elazo
zoto
mied
mangan
pluton
rt
uran
cynk
silnie dziaajcy
rednio silnie dziaajcy
ki 100 mg co 12 godz., w zatruciach przewlekych

3 razy dziennie 100 mg).
Do objaww niepodanych nale dreszcze, gorczka i wysypka, a take, w odosobnionych przypadkach, podwyszenie aktywnoci transaminaz,
zespou Stevensa-Johnsona i erythema exsudativum
multiforme (rumian wielopostaciowy).
SH
SH
Me
++
Me
R
OH
dimerkaprol
SO 3H
siarczan dimerkaptopropanu
2 H
sabo dziaajcy
Pentetanian wapniowo-trisodowy to kompleksowa

sl wapniowo-disodowa kwasu etylenodiamino-tetraoctowego stosowana w leczeniu zatru kadmem,
chromem, kobaltem, zotem, miedzi, niklem, manganem, rtci, uranem, wanadem, cynkiem i przede
wszystkim oowiem. Wap jest uwalniany z wizania
chelatowego i zastpowany przez metale o wyszych
staych stabilnoci. Chelaty metali s atwo wydalane
przez nerki.
Dawkowanie wynosi dziennie 1 g w roztworze
250 ml soli zjologicznej w formie wlewu kroplowego podawanego przez 6 godzin, a nastpnie przez
24 godziny 2 g rwnie w takim samym roztworze.
Do dziaa niepodanych nale: zapalenie y,
podwyszona temperatura ciaa oraz reakcje histaminopodobne. Przy wikszych dawkach istnieje niebezpieczestwo uszkodzenia nerek. Naley si take
liczy ze zuboeniem stenia podstawowych mineraw, przede wszystkim cynku.
Deferoksamina to zasada uzyskiwana z Actinomycetes, zwikszajca wydalanie elaza. Dziki
zawartym w czsteczce trzem grupom hydroksy-
2010-01-07 22:16:08
Deferipron podawany jest pacjentom z podwyszon zawartoci elaza w krwi i le znoszcym leczenie deferoksamin.
N
O
CH3
CH3
OH
deferipron
COO
OOC
OOC
Ca
2+
3 Na
N
+
COO
COO
Dawkowanie: 3 razy dziennie 25 mg/kg.

Do najczstszych dziaa niepodanych nale: neutropenia, agranulocytoza niewyjanionego pochodzenia,
wymagajca cotygodniowej kontroli liczby neutroli. Inne
objawy to m.in. wymioty, ble odka oraz wzrost aknienia.
pentetanian wapniowo-trisodowy
O
H3C
N
OH
H2N
NH
O
HO
NH
N
OH
deferoksamina
Dawkowanie: 612 g doustnie lub sond odkow

w celu zwizania elaza w przewodzie pokarmowym,
parenteralnie 1 g w 5-proc. roztworze glukozy w formie wlewu kroplowego (maks. 15 mg/kg/godz.).
Oglne postpowanie
w zatruciach
aminowym doprowadza ona do przeksztacenia

jonw elaza w dobrze rozpuszczalny w wodzie
kompleks, ktry nastpnie wydalany jest przez nerki. Substancja ta sprawdza si w leczeniu ostrych
zatru elazem, mniej za nadaje si w przypadku
nieprawidowego odkadania si elaza (np. hemosyderozy), gdy na og nie jest ona w stanie przenika przez komrki.
1055
C2
D-Penicylamina tworzy z jonami metali cikich

w rozmaitym ukadzie stechiometrycznym chelaty
szybko wydalane przez nerki. Wskazaniem do jej zastosowania jest przewleke spichrzanie miedzi (choroba Wilsona), a take zatrucia oowiem, kobaltem,
zotem, miedzi, rtci lub cynkiem.
Dawkowanie w przypadku ostrych zatru wynosi
1 g i.v. lub 2 12,5 mg/kg/dzie doustnie. Przy koniecznoci przewlekego leczenia nie naley przekracza dziennej dawki 40 mg/kg.
NH2
H3C
H3C
COOH
SH
D-penicylamina
Dziaania niepodane: reakcje analaktyczne ze

spadkiem cinienia krwi, moliwe rwnie uszkodzenie nerek.
2010-01-07 22:16:08
1056
2.5. Postpowanie w celu przyspieszenia eliminacji

trucizny (wtrne usunicie trucizny)
Wtrnym usuniciem trucizny (wtrn eliminacj
trucizny) okrela si postpowanie majce na celu
usunicie trucizny po jej wchoniciu. Warunkiem
wstpnym uzasadnionego dziaania detoksykacyjnego jest znajomo wasnoci farmakokinetycznych
substancji, ktre maj by usunite, a take badanie
kliniczno-internistyczne oraz neurologiczne (stwierdzenie niewydolnoci oddechowej lub hemodynamicznej, piczki itp.), jak rwnie stenia substancji toksycznej w osoczu.
Aby moliwie szybko usun z organizmu wchonit trucizn, naley przeprowadzi:
hemodializ (dializ pozaustrojow, zastosowanie
sztucznej nerki),
nin, paraaldehydem, kwasem salicylowym i solami

litu, a take zatrucia substancjami le adsorbowanymi
przez wgiel aktywowany. Graniczne wartoci ste
w osoczu, po ktrych przekroczeniu naley natychmiast przeprowadzi hemodializ, s dla wikszoci
wanych trucizn znane. Wynosz one np. dla metanolu
500 g/ml, a dla kwasu salicylowego 900 g/ml osocza.
Hemodializa jest natomiast nieskuteczna w zatruciach lekami nasennymi, psychotropowymi, herbicydami i insektycydami.
2.5.2.
Hemoperfuzja
hemoperfuzj,
lecznicz plazmaferez,
diurez wymuszon (bez lub z zakwaszeniem bd
alkalizacj moczu),
przerwanie krenia jelitowo-wtrobowego,
transfuzj wymienn (wymiana krwi),
hiperwentylacj.
2.5.1.
Hemodializa
Za pomoc sztucznej nerki krew uzyskana z ttnicy,

heparynizowana (dziki temu niekrzepnca) jest
dializowana poza organizmem (pozaustrojowo),
na obmywanej przez pyn dializujcy bonie o bardzo
duej powierzchni, a nastpnie z powrotem wprowadzana do yy. Podczas tego procesu substancje
zdolne do przechodzenia przez bon dializacyjn dyfunduj z krwi poprzez bon do pynu dializacyjnego
i w ten sposb s usuwane z krwi. Dotyczy to zwaszcza substancji ltrowanych przez nerki.
Dziaanie to wymaga do duych nakadw,
jest jednak bardzo skuteczne w przypadku wielu zatru, szczeglnie substancjami nefrotoksycznymi,
kiedy eliminacja przez nerki wyranie zmniejsza si
wskutek uszkodzenia tego narzdu. Hemodializa powinna by zastosowana ju przy samym podejrzeniu
niewydolnoci nerek.
Wskazaniami do hemodializy s m.in. zagraajce
yciu zatrucia rnymi alkoholami (etanolem, glikolem etylenowym, izopropanolem, metanolem), chi-
Hemoperfuzja jest najistotniejsz i jednoczenie najbardziej skuteczn metod pozaustrojowej eliminacji

trucizny. W tym celu heparynizowan krew przepuszcza si przez specjalnie preparowane adsorbenty,
co pozwala na uzyskanie dla wielu substancji efektywnego klirensu (wskanika oczyszczania). Oprcz
wgla aktywowanego stosuje si obecnie liczne ywice polistyrenowe (np. Amberlit XAD-4 i XR-010).
Warunkiem zastosowania tej metody jest oczywicie
zdolno wizania si trucizny w wystarczajcym
stopniu z adsorbentem. Czas trwania perfuzji wynosi
46 godz.
Hemoperfuzja w porwnaniu z hemodializ
jest tasza i przede wszystkim w zatruciach substancjami lipolnymi czsto take bardziej skuteczna. Podobnie jak przy hemodializie, szczeglnie
dobre wyniki osiga si w zatruciach substancjami
toksycznymi o maej objtoci dystrybucji i z duym
udziaem substancji czynnej w osoczu (np. w zatruciach chinidyn, kolchicyn, dizopiramidem, herbicydami, insektycydami, izoniazydem, lidokain,
metotreksatem, fenytoin, lekami psychotropowymi
i teolin). W niewielkim stopniu skuteczna lub zupenie nieskuteczna jest hemoperfuzja wobec substancji o duej objtoci dystrybucji (np. trjcyklicznych lekw przeciwdepresyjnych i digitoksyny).
Niekorzystnym zjawiskiem jest adsorpcja
oprcz rodkw trujcych rwnie substancji endogennych, a take skadnikw morfotycznych krwi.
Podczas hemoperfuzji liczba trombocytw zmniejsza
si o 3040%, natomiast leukocytw o 10%. Innymi
powikaniami mog okaza si zaburzenia krzepnicia krwi i spadek cinienia krwi.
2010-01-07 22:16:09
2.5.3.
Plazmafereza lecznicza
Lecznicz plazmaferez okrelane jest postpowanie

odtruwajce, w ktrym we krwi oddziela si elementy morfotyczne od osocza. Odseparowane osocze
zawierajce substancje trujce odrzuca si, a obce
osocze wraz z oddzielonymi wasnymi komrkami
krwi przetacza si z powrotem. W innej metodzie
biaka osocza i zwizane z nimi substancje trujce usuwane s za pomoc makroporowatej bony
na zasadzie hemoltracji. Zastosowanie plazmaferezy zaleca si jedynie w najciszych zatruciach, gdy
hemoperfuzja okazuje si nieskuteczna.
3-godzinnego cyklu podczas pierwszych dwch godzin naley poda infuzj 500 ml 5-proc. roztworu
glukozy z 40 mmol NaCl i 20 mmol KCl. W trzeciej
godzinie rwnie 500 ml 5-proc. roztworu glukozy
z 40 mmol chlorku sodu, ale ju bez dodatku chlorku
potasu.
W zalenoci od objtoci i cinienia ylnego mona take poda furosemid.
Przeciwwskazaniami do wykonania diurezy s:
wstrzs, niewydolno serca, zaburzenia czynnoci nerek, obrzki, podejrzenie obrzku mzgu oraz
drgawki.
2.5.5.
2.5.4.
Diureza wymuszona
Diureza wymuszona polega na zwikszeniu wydzielania moczu poprzez infuzj duej iloci pynw
i ewentualne jednoczesne podanie diuretykw ptlowych. Umoliwia to zmniejszenie zwrotnej resorpcji trucizny wskutek skrcenia czasu jej kontaktu
z nabonkiem kanalikw i dziki temu przyspieszenie jej eliminacji nerkowej. Zmieniajc pH moczu
przez podanie dodatkowo substancji zakwaszajcych
lub alkalizujcych, zmienia si stopie jonizacji eliminowanych substancji, co zwiksza ich wydalanie.
Mowa jest wwczas o diurezie wymuszonej alkalicznej lub kwanej.
Alkalizacja moczu uzyskiwana jest za pomoc
wodorowglanu sodu (diwglanu sodu), natomiast
zakwaszenie za pomoc kwasu askorbinowego.
Zabieg ten mona stosunkowo atwo przeprowadzi, dlatego dawniej do czsto go zalecano.
Obecnie stosuje si go raczej rzadko skuteczniejsze
od niego okazuj si pozaustrojowe metody eliminacji. Z diurez wie si dodatkowo wiele niebezpieczestw (zaburzenia elektrolitowe, szczeglnie hipokalemia, obrzk rdmiszowy, hiperwoliemia).
Dlatego obecnie mona j stosowa jedynie na oddziaach intensywnej terapii.
Wskazaniami w przypadku wymuszonej diurezy obojtnej s zatrucia solami litu, a w przypadku
wymuszonej diurezy alkalicznej zatrucia fenobarbitalem i salicylanami. Wskazanie stanowi rwnie
dystroa miniowa przy zachowanej funkcji nerek.
Diurez wymuszon przeprowadza si nastpujco: kontrolujc ilo wydzielanego moczu, stosuje si
wlew kroplowy doylny roztworu glukozy z dodatkiem elektrolitw (NaCl i KCl).
Podane jest wydzielenie moczu w iloci 12 l
i w zwizku z tym podanie 12 l infuzji dziennie.
Jeli wydzielanie moczu na to pozwoli, naley postpowa wedug nastpujcego schematu: w cigu
1057
Przerwanie krenia
jelitowo-wtrobowego
Eliminacj wielu substancji podlegajcych kreniu

jelitowo-wtrobowemu mona wyranie zwikszy
przez wielokrotne podawanie (wkraplanie) w cigu
dnia carbo medicinalis lub kolestyraminy. Dziaanie
to przerywa te powtrn resorpcj tych substancji
z dwunastnicy. Do substancji, ktrych mona pozby
si z organizmu na tej drodze, nale m.in.: trjcykliczne leki przeciwdepresyjne, glikozydy nasercowe,
leki porednio przeciwzakrzepowe i toksyny muchomora sromotnikowego.
2.5.6.
Oglne postpowanie
w zatruciach
C2
Wymienna transfuzja krwi
Wymienna transfuzja krwi polega na upuszczeniu

krwi i wlewie takiej samej iloci krwi konserwowanej.
Ze wzgldu jednak na due ryzyko (np. niebezpieczestwo zakaenia wirusowego) metod t stosuje
si jedynie w wyjtkowych przypadkach, np. w cikich zatruciach przebiegajcych z tworzeniem methemoglobiny lub z cik hemoliz.
2.5.7.
Hiperwentylacja
W celu wywoania hiperwentylacji majcej spowodowa usunicie z organizmu gazowych substancji

trujcych podaje si pacjentowi do wdychania carbogen, tj. powietrze zawierajce 5% CO2. Dziki
temu postpowaniu objto wdychanego i wydychanego powietrza zwiksza si z 68 l do ok. 25 l
na minut. Konieczna jest przy tym cisa kontrola
gospodarki kwasowo-zasadowej, elektrolitowej oraz
akcji serca.
Wskazaniami do wykonania u pacjenta hiperwentylacji s zatrucia wglowodorami halogenowymi
(np. dichlorometanem lub tetrachlorowglem).
2010-01-07 22:16:09
1058
2.6. Postpowanie w przypadku zatru zewntrznych

(miejscowe odkaanie)
Zatrucia dermalne. W razie dziaania trucizny
na skr trzeba natychmiast zdj odzie. Nastpnie
dotknite miejsca naley zmy lub spuka pod natryskiem najlepiej ciep wod bd gdy skra
jest powanie skaona umy ciep wod z mydem.
Wskazane jest take wytarcie lub spukanie glikolem
polietylenowym 400.
Skaenie oczu. Jeli substancja trujca dostanie si
do oczu, to moliwie jak najprdzej naley dokadnie
przepuka oczy du iloci wody. Czynno t trzeba kontynuowa przez 510 min. W trakcie tego zabiegu powieki powinny by wywinite. Ze wzgldu
na niebezpieczestwo dodatkowego podranienia
nie stosowa zabiegw neutralizujcych ani kwasami w stosunku do zasad, ani zasadami w stosunku
do kwasw.
W celu usunicia z oka ciaa staego wskazane
jest zastosowanie znieczulenia miejscowego. Kilka
kropel roztworu leku miejscowo znieczulajcego
moe dodatkowo spowodowa, e oczy nie bd si

mimowolnie zamyka, co niewtpliwie uatwi pukanie.
Dostanie si do oczu wody wapiennej niesie
ze sob niebezpieczestwo zmtnienia rogwki lub
odoenia si zwizkw wapnia na zewntrznej powierzchni oczu. W takich przypadkach naley przemy oczy roztworem 0,351,85-proc. wersenianu
disodowego (disodium edetate). Osady soli wapnia
trzeba nastpnie usun.
Gazy zawice, wywoujc silne podranienie
spojwek, powoduj przenikliwy bl oczu oraz intensywne zawienie. Gdy do oczu dostanie si jedynie niewielka ilo gazu zawicego, zawienie
to po krtkim czasie przemija samoistnie. W ciszych przypadkach naley puka oczy przez duszy
czas wod lub jeszcze lepiej 2-proc. roztworem
wodorowglanu sodu (diwglanu sodu). Gdyby bl
nie ustpowa, naley zastosowa lek miejscowo
znieczulajcy.
2010-01-07 22:16:09
Toksykologia cz szczegowa
3.1. Metale i metaloidy

Wiele metali cikich to trucizny, ktre dziaaj toksycznie na naczynia wosowate i enzymy. Efekty te
nie wywouj jednolitego mechanizmu reakcji, zale natomiast od miejsc dziaania, ktrych znaczenie
nie jest jednak jeszcze cakowicie znane. Jony metali
cikich denaturuj biaka (istotne w ostrych zatruciach doustnych), charakteryzuj si duym powinowactwem do grup SH, wypieraj magnez, wap,
cynk i inne wielowartociowe kationy z ich pocze
kompleksowych z biakami, wpywajc tym samym
na katalityczne centra enzymw. Reaguj one take
z innymi grupami funkcjonalnymi w bioczsteczkach. Ze wzgldu na to, e s obecne w rnych
narzdach, przede wszystkim w przewodzie pokarmowym, wtrobie i nerkach, maj one szczeglnie
szkodliwe dziaanie.
Podczas gdy w przeszoci zatrucia metalami cikimi niekiedy take lekami zawierajcymi w swoim
skadzie metale cikie miay ostry przebieg, obecnie i to naley podkreli najczciej obserwuje
si zatrucia przewleke.
Szczeglnie znaczc kwesti jest to, e dziaanie
rakotwrcze przypisuje si nie tylko znanym ju substancjom trujcym, np. zwizkom arsenu, ale take
niezbdnym w organizmie pierwiastkom ladowym
(takim jak kobalt, mangan, selen).
3.1.1.
Ow
Ze wzgldu na to, e stosunkowo atwo je otrzyma

i przetwarza oraz e znajduj powszechne zastosowanie, ow i zwizki oowiu wykorzystywane
w przeszoci duo czciej (czcionki z oowiu w drukarniach, rury oowiane, zawierajce ow farby i glazury, tetraetylek oowiu jako substancja przeciwstukowa itp.), dlatego te byy przyczyn czstych zatru.
W ostatnim czasie liczba zatru oowiem znacznie si
jednak zmniejszya dziki zaostrzonej kontroli stosowanej w przemyle metalurgicznym, ceramicznym
i przy produkcji akumulatorw, a take w nastpstwie
coraz oszczdniejszego uywania farb zawierajcych
ow. Obecnie na skutek stosowania gwnie pa-
liw bezoowiowych wyranie zmalao i nadal spada

wystpujce jeszcze przed paru laty due zagroenie
tetraetylkiem oowiu w benzynie.
Kinetyka. Resorpcja wdychanych aerozoli oowiowych mieci si w granicach 50% (do 80%). Natomiast
w przewodzie pokarmowym osoby dorosej zwizki
oowiu wchaniaj si le (do 810%), podczas gdy
w organizmie dziecka granica ta ley wyranie wyej,
wynosi bowiem a 50%. Wchonite w przewodzie
pokarmowym zwizki w duej swej czci wystpuj
pniej w ci. Powstajcy w dalszych odcinkach jelit
siarczek oowiu zostaje wydalony wraz z kaem, mimo
to podlega on jednak czciowej resorpcji zwrotnej
(krenie jelitowo-wtrobowe). Krcy we krwi ow
jest nastpnie wizany w erytrocytach.
W pierwszej fazie dystrybucji najwysze stenie
oowiu stwierdza si w nerkach i wtrobie, w dalszej
kolejnoci dochodzi do redystrybucji w narzdach bogatych w wap, przede wszystkim w kociach i zbach
(tworzenie si depozytw oowiu). Przyswojony ow
wydalany jest powoli, gwnie poprzez jelito grube
i nerki. Istnieje przy tym korelacja pomidzy steniem
w moczu i osoczu. Czas ptrwania oowiu we krwi
wynosi ok. 20 dni, w kociach natomiast 525 lat.
Toksykologia
cz szczegowa
3.
1059
C3
Zatrucie ostre. Stosunkowo rzadko wystpujce zatrucia ostre oowiem charakteryzuj si wymiotami,
kolk jelitow, spadkiem temperatury ciaa i cinienia
krwi. Do tego dochodz cikie uszkodzenia wtroby,
nerek oraz orodkowego ukadu nerwowego, a take
niedokrwisto hemolityczna i hemoglobinuria.
Zatrucie przewleke. W znacznie czstszych przypadkach przewlekego zatrucia oowiem ze skrytym pocztkiem przy dziennej resorpcji > 1 mg przez duszy czas dochodzi do kumulacji zaatakowane s:
krew i szpik kostny,
ukad nerwowy,
minie gadkie (przede wszystkim przewodu pokarmowego),
nerki,
skra i bony luzowe.
2010-01-07 22:16:09
1060
Pb
sukcynylo-CoA + glicyna
protoporfiryna IX
aza
lat
he
roc
fer
synteza ALA
(ALAS)
oksydaza
protoporfirynogenu
zmniejszone
hamowanie produktu
kwas -aminolewulinowy
(ALA)
hem
dehydrataza ALA
(ALAD)
porfobilinogen
protoporfirynogen
Pb
por izome
fob raza
ilino
gen
u
koprogenaza
Pb
koproporfiryna III
koproporfirynogen III
aza
gen
uro
uroporfirynogen III
Ryc. C 3.1-1. Mechanizm upoledzenia erytropoezy w zatruciach oowiem.
Upoledzenie erytropoezy spowodowane jest przede wszystkim zahamowaniem enzymu dehydratazy

kwasu -aminolewulinowego, powodujcym wzrost
stenia kwasu -aminolewulinowego w osoczu
i moczu (warto dopuszczalna w moczu: do 0,2
g/ml). Nastpnie zablokowana zostaje dekarboksylacja koproporrynogenu III, co powoduje wzrost
jego wydalania wraz z moczem. Sole oowiu, blokujc ferrochelataz (ferroliaz protohemu), uniemoliwiaj wbudowywanie elaza do protoporryny IX.
Nastpstwem tego jest obserwowana niedokrwisto
niedobarwliwa oraz obecno we krwi obwodowej
ponad 1 nakrapianych zasadowo krwinek czerwonych (komrki ctkowane).
Mechanizmy innego dziaania toksycznego w zatruciach oowiem nie s jeszcze w peni wyjanione.
Zaatakowanie ukadu nerwowego objawia si osabieniem mini poprzecznie prkowanych, przede
wszystkim prostownikw, jak rwnie encefalopati
oowiow, charakteryzujc si uczuciem zmczenia,
blami gowy, dreniem, zawrotami gowy, drgawkami padaczkopodobnymi i stanami podniecenia.
W jelicie grubym wystpuj silne ble (kolka oowiowa) z towarzyszcymi im uporczywymi zaparciami. Czsto obserwuje si take marsko nerek.
Oowiana cera toszary odcie skry uzale-
niona jest, poza niedokrwistoci, take od skurczu

arterioli i naczy wosowatych, bdcego rwnie
przyczyn encefalopatii oowiowej i marskoci nerek. Czsto obserwuje si te typowy rbek oowiowy (odkadanie si siarczku oowiu w dzisach).
Leczenie. W leczeniu ostrego zatrucia oowiem
(np. po zayciu octanu oowiu) konieczne jest natychmiastowe pukanie odka 3-proc. roztworem
siarczanu sodu przy jednoczesnym podawaniu wgla
aktywowanego. W wyniku dziaania siarczanu sodu
rozpuszczalne sole oowiu przeksztacane s w trudno rozpuszczalny, wizany nastpnie przez wgiel,
siarczan oowiu. Ponadto, podobnie jak w zatruciach
przewlekych, zalecane jest podawanie pacjentowi
pentetanianu wapniowo-trisodowego (calcium trisodium pentetate), czsto razem z penicylamin, ktra wie ow wewntrzkomrkowy. W przypadku
kolek oowiowych, w celu zniesienia silnych blw,
niezbdne jest podanie opioidw wraz z lekami parasympatykolitycznymi.
Tetraetyloow. O wiele bardziej od omwionych do tej
pory zatru wywoanych nieorganicznymi zwizkami oowiu rni si zatrucia spowodowane lipolnym tetraetylkiem oowiu. Za objawy zatrucia odpowiedzialny jest bowiem otrzymywany na drodze oksydacyjnej biotransforma-
2010-01-07 22:16:09
3.1.2.
Rt
W przypadku zaycia doustnego oraz parenteralnego rt metaliczna jest toksyczna jedynie w niewielkim stopniu; bardzo trujce s natomiast pary rtci.
Z kolei zwizki rtci dwuwartociowej s bardziej
toksyczne ni rtci jednowartociowej. Dziaanie trucizny wywoane jest reakcj z wolnymi grupami SH,
prowadzc do blokady wanych enzymw. Do rde zatrucia nale:
pynna rt ze (stuczonych) termometrw, aparatw do mierzenia cinienia krwi, manometrw,
prniowych pomp napdzanych strumieniem par
rtci,
pary rtci powstae podczas produkcji tych aparatw, a take w czasie przygotowywania amalgamatu (np. w gabinetach stomatologicznych),
nieorganiczne zwizki rtci pochodzce ze ciekw przemysowych, ktre mog by czciowo
przetworzone przez mikroorganizmy w zwizki
organiczne rtci, szczeglnie metylort, mogc
na dugo gromadzi si w acuchu pokarmowym,
organiczne zwizki rtci (np. jako fungicydy, rodki
do zaprawy ziarna, rodki dezynfekujce).
Z amalgamatu (stopu miedzi, rtci, srebra, cynku,
cyny) wykorzystywanego w stomatologii do wypeniania ubytkw wydzielaj si jedynie niewielkie iloci rtci, niezagraajce zdrowiu pacjentw.
Pynna rt moe by wizana przez jodowany
wgiel, co wykorzystuje si w procesach dekontaminacji.
Kinetyka. Rt metaliczna w formie pary (nasycenie par powietrza 1,8 ppm) jest dobrze wchaniana
w pucach i odkada si w tkance nerwowej. Moe
by ona utleniana w organizmie do Hg2+ i ponownie
redukowana w erytrocytach do Hg. Rozpuszczalne
w wodzie sole rtci dwuwartociowej, np. chlorek
rtci (II), s jednoczenie lipolne (moliwo ekstrahowania eterem dietylowym z roztworw wodnych!) i std te atwo wchaniaj si ze skry i bon
luzowych. Po wchoniciu stwierdza si ich wysokie
stenie przede wszystkim w nerkach, ktre dopki

nie s powanie uszkodzone s rwnie najwaniejszym organem wydzielniczym. Gdy czynno nerek
jest upoledzona, a take po przyswojeniu niewielkich iloci rtci, wydalanie nastpuje gwnie przez
nabonek jelita grubego. W krwinkach czerwonych
jony rtci mog si redukowa do metalicznej rtci,
a nastpnie czciowo wydala w postaci pary do powietrza oddechowego w pucach.
Prawidowe wydzielanie nerkowe wynosi 11,5 g
Hg/dzie, przy wartociach od ok. 300 g/dzie istnieje ju ryzyko zatrucia.
Zatrucie ostre. Ostre zatrucie nieorganicznymi
zwizkami rtci dotyczy gwnie chlorku rtci (II)
(sublimat). Dla dorosego dawk mierteln stanowi
zwykle podanie doustne 0,21 g HgCl2. Ze wzgldu
na silne dziaanie dranice substancja ta wywouje
po doustnym zayciu ostre zapalenie odka i jelit z gwatownymi wymiotami i krwaw biegunk.
Cz niezwymiotowana ulega szybkiemu wchoniciu. Cinienie krwi spada, czstotliwo ttna
wzrasta; wskutek cikiego uszkodzenia kanalikw
nerkowych po krtkotrwaym wielomoczu nastpuje
bezmocz.
Ostre zatrucia organicznymi zwizkami rtci,
a zwaszcza metylortci, charakteryzuj si przede
wszystkim objawami ze strony orodkowego ukadu
nerwowego (niepokj, drenie, drgawki, poraenia),
w dalszej kolejnoci wystpuj zapalenie puc i kaszel, a take zaburzenia odkowo-jelitowe.
Toksykologia
cz szczegowa
cji jon trietylooowiu. Obraz zatrucia charakteryzuj zaburzenia orodkowego ukadu nerwowego (ble gowy, stany
podniecenia, bezsenno, drgawki) oraz spadek cinienia
i temperatury ciaa. Nieznane s jeszcze konkretne sposoby
leczenia substancje chelatujce nie wykazuj w tej mierze
adnego dziaania.
1061
C3
Zatrucie przewleke. W przewlekych zatruciach,

oprcz nerczycy i zapalenia jamy ustnej z rozchwianiem zbw, owrzodzeniami i niebieskooletowym
rbkiem rtciowym na dzisach, stwierdza si przede
wszystkim uszkodzenia ukadu nerwowego. Pacjent
skary si na ble gowy w okolicy czoowej, drenia (tremor mercurialis) jest bezsenno i zaburzenia
mowy, czuje si podniecony, rozdraniony, zamknity w sobie i depresyjny (erethismus mercurialis),
a w efekcie wycieczony. Jasnobrzowe (a do ciemnoczerwonobrunatnych) i nieodwracalne zogi HgS
w przedniej torebce soczewki oka nazywane s mercuria lentis.
W przypadku przewlekych zatru organicznymi
zwizkami rtci moe take dochodzi do encefalopatii.
Leczenie. W leczeniu ostrego zatrucia nieorganicznymi zwizkami rtci zaleca si podanie co najmniej
4060 g carbo medicinalis oraz natychmiastowe, jeli
to tylko moliwe, przeprowadzenie pukania odka.
2010-01-07 22:16:10
1062
Jako odtrutk w zatruciach nieorganicznymi

zwizkami rtci, w celu neutralizacji wchonitej rtci, wstrzykuje si DMPS (sl sodow kwasu sulfonowego, pochodn dimerkaprolu) lub penicylamin.
Zwizki chelatujce zaleca si podawa jedynie tak
dugo, jak dugo nerki bd jeszcze w stanie wydala chelaty rtci. W cikich zatruciach, jak rwnie
w przypadkach skpomoczu lub bezmoczu wskazane
jest wykonanie hemodializy.
Niedobr elektrolitw i wody powinien by uzupeniony; w celu zmniejszenia blw i skurczw, podobnie jak w kolce oowiowej (zob. powyej), zaleca si
podanie silnie dziaajcych lekw przeciwblowych
(opioidw) i parasympatykolitycznych.
W leczeniu przewlekego zatrucia nieorganicznymi
zwizkami rtci naley poda, podobnie jak w przypadku ostrego zatrucia, DMPS lub penicylamin przy
jednoczesnej kontroli wydalania rtci z moczem.
W zatruciach organicznymi zwizkami rtci zarwno DMPS, jak i penicylamina nie wykazuj szczeglnie skutecznego dziaania. Lepsze efekty uzyskuje
si, aplikujc np. cystein lub N-acetylohomocystein. Podane wyniki osiga si take, podajc pacjentowi kwas dimerkaptobursztynowy (dimercaptosuccinic acid). W cikich przypadkach, podobnie
jak przy zatruciach nieorganicznymi zwizkami rtci,
zaleca si hemodializ.
3.1.3.
Zoto
Do zatrucia zotem dochodzi jedynie wskutek nieprawidowego leczenia preparatami zota reumatoidalnego zapalenia staww. Do objaww takiego zatrucia
naley, prcz wypadania wosw, ograniczony wyprysk skrny lub uoglniona erytrodermia, a w moczu
stwierdza si obecno biaka i krwi jako wyranych
oznak uszkodzenia nerek (glomerulonephritis). Spada
liczba pytek krwi i krwinek biaych; w rzadkich wypadkach dochodzi do agranulocytozy, a w wyniku maopytkowoci do cikich krwawie.
W leczeniu zatru zotem wskazane jest podanie pacjentowi pentetanianu wapniowo-trisodowego (calcium trisodiumpentetae) lub penicylaminy.
Ze wzgldu na prawdopodobnie alergiczn genez
wikszoci objaww choremu aplikuje si take hormony nadnerczy.
3.1.4.
Kadm
Powszechnie wystpujcy kadm jest obecnie jedn

z bardziej istotnych trucizn rodowiskowych. Sto-
sowany jest przede wszystkim w produkcji stopw

i luminoforw, a take powok zabezpieczajcych
przed rdz. Wzgldnie due stenie zwizkw kadmu stwierdza si w osadach ciekw z oczyszczalni. Jeli cieki te maj by nastpnie stosowane do
nawoenia, istnieje powane niebezpieczestwo
wczenia kadmu do acucha pokarmowego. Take
dym papierosowy zawiera w swoim skadzie kadm
(0,10,2 g/papieros).
Kinetyka. Z poywieniem przyswajane jest tylko ok.
5% kadmu, jednak u pacjentw z decytem elaza
lub wapnia wchanianie tego pierwiastka znacznie
si zwiksza. W kurzu zawierajcym kadm wielko
wchaniania zaley od wielkoci czsteczek i mieci
si midzy 10 a 50%. Wchonity kadm kumuluje
si pocztkowo w wtrobie, pniej gwnie w korze nerek, wskutek wizania si z bogat w cystein
metalotionein, niskoczsteczkowym biakiem wicym metale. Okres ptrwania kompleksu metalotioneiny jest niezwykle dugi i co interesujce odwrotnie
proporcjonalny do wieku (ok. 35 lat u maych dzieci
i 12 lat u osb starszych). Przy steniu ponad 200 g/g
w korze nadnerczy moe doj do uszkodzenia nerek.
Zatrucie ostre. Do ostrego zatrucia kadmem moe
doj przede wszystkim na skutek wdychania tlenku
kadmu, np. podczas podgrzewania (spawania itp.)
stopw zawierajcych kadm. Mae stenia prowadz do kaszlu, nudnoci i dusznoci. W cikich
zatruciach, po okresie utajenia trwajcym ok. 1 dnia
(lub nawet jeszcze pniej), dochodzi do toksycznego, czsto miertelnego, obrzku puc. U osb, ktrym uda si przey ten stan, rozwija si zarostowe
zapalenie oskrzelikw.
Na skutek doustnego zaycia kadmu wystpuj cikie objawy odkowo-jelitowe, takie jak
gwatowne wymioty, ble brzucha, bolesne parcie
i biegunka. Z powodu wymiotw oraz zej resorpcji
kadmu rzadko jednak dochodzi do objaww systemowych.
Zatrucie przewleke. W przypadku przewlekego zatrucia kadmem obserwuje si uporczywy kaszel i katar (katar kadmowy) z osabieniem powonienia lub
nawet jego utrat w wyniku uszkodzenia nabonka
wchowego. Rozwin si mog przewleke zapalenie oskrzeli lub uszkodzenie nerek z biakomoczem,
cukromoczem i z obecnoci w moczu aminokwasw, a take zaburzenia w wydalaniu wapnia i fosforu. Charakterystyczny jest te tworzcy si na zbach
ty rbek z siarczku kadmu. W Japonii, w nastpstwie przemysowego zanieczyszczenia wody i rodkw spoywczych, doszo do masowych zatru kad-
2010-01-07 22:16:10
mem (choroba itai-itai), zaobserwowanych gwnie

u kobiet w wieku 4070 lat. Silne ble, deformacje
szkieletu, osteoporoza lub osteomalacja, a take anemie wywoane niedoborem elaza to obraz choroby
spowodowany przede wszystkim zaburzonym metabolizmem wapnia oraz fosforu.
W dowiadczeniach na zwierztach udowodniono,
e zwizki kadmu s substancjami rakotwrczymi,
take dla ludzi.
Leczenie. Leczenie zatru kadmem ma przede
wszystkim charakter objawowy. W ostrych zatruciach, oprcz metod hamujcych resorpcj kadmu
(wgiel aktywowany, ew. pukanie odka), mona
poda pacjentowi cho czsto z wtpliwym powodzeniem DMPS.
3.1.5.
Tal
W przeciwiestwie do zatru innymi metalami cikimi zatrucia talem nie straciy na znaczeniu w ostatnich dziesicioleciach. Siarczan talu jest nadal stosowany jako trucizna na szczury i myszy i jest atwo
dostpny. Poza tym istnieje moliwo ekspozycji
zawodowej, poniewa zwizki talu stosuje si m.in.
w pprzewodnikach, fotokomrkach, szkach boranowych i sztucznych ogniach.
Wci jeszcze nie wiadomo, czy wywodzcy si
z trjwartociowej postaci talu tal jednowartociowy
jest trucizn i czy powstay wewntrz komrek Tl3+
rwnie ma swj udzia w toksycznym oddziaywaniu na organizm, stanowic trucizn dla mitochondriw. Take mechanizm szkodliwego dziaania talu
na nerwy i nabonek nie jest do koca poznany.
Dawk mierteln dla czowieka dorosego stanowi
ok. 1 g siarczanu talu.
Kinetyka. Sole talu dobrze wchaniaj si z przewodu
pokarmowego, a take przez skr i puca, odkadaj
si w wtrobie, nerkach, miniach, kociach, a przede wszystkim we wosach. W organizmie, ze wzgldu na zblion wielko, jony talu zachowuj si jak
jony potasu i s odpowiednio aktywnie transportowane przez Na+/K+-ATPaz (m.in. nasycenie w krwinkach czerwonych, aktywne wydzielanie z nabonka
jelitowego do wiata jelita).
Czas ptrwania talu w organizmie wynosi 14 dni.
Wydalanie odbywa si przez nerki oraz z kaem.
Zatrucie ostre. W ostrym zatruciu doustnym pocztkowo wystpuj (cho niekoniecznie) nudnoci
1063
i wymioty, a po 23 dniach okresu bezobjawowego

i po krtkiej fazie zapar nastpuj cikie zaburzenia odkowo-jelitowe (z wymiotami, bolesnymi
skurczami i biegunk). Jako wyraz polineuropatii wzgldnie szybko dochodzi do zaburze czucia
(np. mrowienia, przeczulicy). Widoczne s take
zmiany psychiczne u pacjenta, ktry staje si niespokojny i depresyjny (encefalopatia talowa). Czsto
wystpuje nadcinienie i przyspieszenie czynnoci
serca. Po 23 tygodniach dochodzi do typowego
wypadania wosw. Do pnych objaww zalicza
si zaburzenia widzenia lub lepot, jak rwnie
uszkodzenie wtroby. Na paznokciach palcw rk
i ng stwierdza si biae poprzeczne paski (wstki
Meesa).
Zatrucie przewleke. W przewlekym zatruciu obserwuje si, w zalenoci od stopnia cikoci przypadku, raczej mniej wyrane objawy (np. niewielkie
wypadanie wosw) lub niecharakterystyczne zapalenie wielonerwowe, jak rwnie wyniszczenie.
Leczenie. Postpowanie lecznicze w ostrym zatruciu
talem sprowadza si do kilkakrotnie powtarzanego
pukania odka z dodatkiem koloidalnego heksacyjanoelazianu (II) elaza lub jeli ten jest niedostpny z 1-proc. roztworu jodku potasu albo sodu
(przeksztacenie w nierozpuszczalne zwizki talu).
Zaleca si take podawanie wgla aktywowanego
i siarczanu sodu.
W celu odtrucia po wchoniciu si talu podaje
si take heksacyjanoelazian (II) elaza (doustnie
320 g dziennie przez kilka tygodni).
Dziaanie odtrutki opiera si na nastpujcym
mechanizmie: tal, podobnie jak inne metale cikie,
wydziela si aktywnie w jelitach, jednak w gbszych odcinkach jelita w duej mierze wchania si
z powrotem. Zastosowany doustnie koloidalny heksacyjano-elazian (II) elaza wie na drodze wymiany jonowej wydzielajcy si tal, nawet pomimo
jego nierozpuszczalnoci, i zmniejsza w ten sposb
jego zwrotne wchanianie.
Zwizki chelatujce nie wykazuj tu dziaania,
jony jednowartociowe nie tworz bowiem zwizkw kompleksowych.
3.1.6.
Toksykologia
cz szczegowa
C3
Arsen
Zwizki arsenu niemal cakowicie straciy swoje

znaczenie toksykologiczne, poniewa ich zastosowanie jako lekw, w rodkach ochrony rolin i farbach
jest obecnie bardzo rzadkie.
2010-01-07 22:16:10
1064
Toksyczne dziaanie arsenu wynika przede wszystkim z jego wizania si z grupami SH biaek.
Kinetyka. Wikszo zwizkw arsenu wchania si dobrze i szybko, po resorpcji wi si one
z grupami SH keratyny skry, wosw i paznokci.
Trojwartociowy arsen moe by utleniany w organizmie do As5+, i odwrotnie piciowartociowy arsen
jest redukowany do bardziej toksycznego arsenu trjwartociowego.
Czas ptrwania pierwiastka w osoczu wynosi 30
godzin.
Zarwno po zayciu zwizkw arsenu trj-, jak
i piciowartociowego w moczu wykrywana jest
obecno kwasu dimetyloarsenowego jako gwnego
metabolitu.
Zatrucie ostre. Przyczyn ostrego zatrucia arsenem
jest najczciej zaycie tlenku arsenu (III) arszeniku. Jako substancja dziaajca toksycznie na naczynia
wosowate tlenek arsenu powoduje po 3060 minutach po zayciu spadek cinienia krwi, silne pragnienie, nudnoci, a po 23 godzinach czsto cikie zapalenie odka i jelit z blami kolkowymi i wodnist
biegunk. Znaczna utrata wody i elektrolitw prowadzi do zagszczenia krwi, zaburzenia czynnoci nerek, czstoskurczu oraz wstrzsu. W cikich zatruciach, jeli leczenie nie bdzie wdroone we waciwym czasie, dochodzi do mierci w cigu 24 godzin.
Zatrucie przewleke. Typowymi objawami przewlekego zatrucia arsenem s nadmierne rogowacenie
naskrka doni i stp, pigmentacja skry (melanoza),
zapalenie bony luzowej oczu i grnych drg oddechowych (m.in. katar arsenowy), a take objawy
zapalenia wielonerwowego. Arsen wykazuje rwnie
dziaanie rakotwrcze, ktre jednak pojawia si dopiero po 1520-letnim okresie utajenia.
a take chromiany, dichromiany i aun chromowy,

wchodzce w skad m.in. rodkw do konserwacji
drewna i rodkw owadobjczych. Tlenek chromu (VI) jest substancj silnie rc, ju 12 g podane doustnie mog spowodowa zgon. W przypadku
dichromianu potasu za dawk mierteln uwaa si
kilka gramw.
Zatrucie ostre. Ostre zatrucie kwasem chromowym
lub chromianami, ze wzgldu na ich silne dziaanie
rce, charakteryzuje si objawami cikiego zapalenia odka i jelit (te lub zielone wymioty, czasem
z krwawymi wybroczynami, silne ble, biegunka).
Ciki wstrzs prdko moe doprowadza do mierci.
Jeli przeyje si pierwszy okres, wystpuje niebezpieczestwo zmian hematologicznych (maopytkowoci,
niedokrwisto), niewydolnoci nerek, jak rwnie
cikiego uszkodzenia wtroby.
Zatrucie przewleke. W przewlekym zatruciu, nawet
po minimalnych uszkodzeniach, stwierdza si na skrze trudno gojce si owrzodzenia. Wskutek wdychania pyu chromowego wystpuj: katar, krwawienie
z nosa, a take martwica luzwki nosa i przegrody
nosa (a do perforacji). Moe doj take do zapalenia spojwek. Czsto wystpuje rwnie kontaktowe zapalenie skry (alergia chromianowa; choroba zawodowa robotnikw budowlanych wywoana
zawartymi w cemencie chromianami). Chromiany
dziaaj te rakotwrczo (zwikszone wystpowanie
raka oskrzeli u robotnikw fabryk przerabiajcych
chromiany).
Objawy i postpowanie w zatruciach bizmutem s podobne jak w przypadku zatrucia rtci.
Leczenie. W leczeniu ostrego zatrucia, aby zmniejszy stenie trucizny i zapobiec cikim oparzeniom, naley natychmiast poda choremu do wypicia 250 ml wody. Nie zaleca si podawania wgla
aktywowanego. Natomiast w niektrych przypadkach wskazane jest podanie 1 g kwasu askorbinowego (witamina C) w celu zredukowania chromu
szeciowartociowego do trjwartociowego. W nastpnej kolejnoci naley zwalczy wstrzs i bl, jak
rwnie zaburzenia rwnowagi elektrolitowej i kwasowo-zasadowej. W niewydolnoci nerek wskazana
jest hemodializa.
Postpowanie w przypadku zatrucia przewlekego jest objawowe, pacjentowi mona rwnie poda
DMPS.
3.1.8.
3.1.9.
Leczenie. Leczenie ostrego i przewlekego zatrucia

arsenem przebiega w podobny sposb jak leczenie
zatrucia rtci.
3.1.7.
Bizmut
Chrom
Spord zwizkw chromu toksykologiczne znaczenie maj tlenek chromu (VI) (kwas chromowy),
Selen
Selen, pierwiastek ladowy podstawowy dla rolin,

zwierzt i czowieka (cz skadowa peroksydazy
2010-01-07 22:16:10
3.1.10. Mangan
Mangan, podobnie jak selen, jest podstawowym pierwiastkiem ladowym (np. wchodzi w skad enzymu
arginazy). Dzienne zapotrzebowanie, w iloci 39
mg, zaspokajane jest dziki manganowi znajdujcemu si w niewielkich ilociach w poywieniu.
Zatrucia ostre, szczeglnie o podou samobjczym, obserwuje si po zayciu manganianu (VII)
potasu (nadmanganianu potasu), ostre i przewleke
zatrucia mog by wywoane take tlenkiem manganu (IV) (ditlenek manganu, braunsztyn).
Zatrucie nadmanganianem potasu charakteryzuj si silnymi oparzeniami. Stwierdza si przy tym
obrzke nacieki w jamie ustnej, z czego obrzk goni moe prowadzi do uduszenia, a zachystowe zapalenie puc do mierci w cigu paru dni. Oparzenia
w przewodzie pokarmowym wywouj silne ble,
wymioty i krwaw biegunk.
Zatrucie braunsztynem prowadzi do cikiego,
niebezpiecznego zapalenia puc (manganowe zapalenie puc) o duej miertelnoci.
Rzadko spotykane zatrucia przewleke ditlenkiem
manganu objawiaj si zaburzeniami w orodkowym
ukadzie nerwowym (manganowe zapalenie mzgu)
z objawami parkinsonopodobnymi, defektem inteligencji, zaburzeniami czucia, chodu itp.
Leczenie zatru po doustnym zayciu KMnO4
polega oprcz miejscowego opatrzenia rany oparzeniowej na piciu wody w celu obnienia jego
stenia. W razie braku podanego efektu naley
prowadzi leczenie przeciwblowe i przeciwwstrz-
sowe. Nastpnie powinno si prbowa zwikszy

eliminacj trucizny przez podanie DMPS lub pentetanianu wapniowo-trisodowego (calcium trisodium
pentetate).
W zatruciach przewlekych prowadzi si leczenie
objawowe (m.in. podajc leki antyparkinsonowe).
3.1.11. elazo
Zatrucia elazem omwiono ju w rozdziale B
4.1.2.1.
3.1.12. Nikiel
W przypadku ekspozycji miejscowej, np. wskutek
noszenia taniej biuterii z niklu, metal ten moe wywoywa kontaktowe zapalenie skry (niklowe zapalenie skry). Pierwiastek ten wraz z niektrymi swymi zwizkami jest poza tym rakotwrczy, wnikajc
na przykad do organizmu w postaci pyu lub aerozolu z wdychanym powietrzem.
Najbardziej niebezpiecznym zwizkiem niklu
jest lotny tetrakarbonylek niklu (temp. wrzenia 43C),
ktry, wdychany w steniach ju na poziomie 1 ppm,
wywouje obrzk puc.
Leczenie jest objawowe. Pacjentowi mona ponadto poda DMPS.
Toksykologia
cz szczegowa
glutationu), tworzy podobne poczenia jak siarka.

Dziki temu w aminokwasach siark moe zastpi
selen, czego nastpstwem jest zablokowanie przeksztacania grup SH w wane funkcjonalnie disiarczki.
Na og rzadkie ostre zatrucia wywoane s najczciej wdychaniem selenowodoru (H2Se). Wynikiem tego jest silne podranienie oczu, nosa i grnych drg oddechowych. Po ekspozycji na wiksze
stenia rozwija si obrzk puc.
Doustnie zayte selenki i seleniany powoduj, podobnie jak trjtlenek arsenu, podranienie przewodu
pokarmowego. Wyczuwalny po zayciu selenu zapach czosnku jest wywoany powstawaniem rozpuszczalnego dimetyloselenku.
W leczeniu zatru selenowodorem naley przede
wszystkim leczy obrzk puc. W zatruciach selenianami i selenkami prowadzi si postpowanie zmniejszajce wchanianie. Witamina C (1 g/dzie) usuwa
zapach czosnku, a take zwiksza wydalanie zwizkw selenu.
1065
C3
3.1.13. Glin
Glin zyska chwilowe znaczenie toksykologiczne,
gdy u wielu dializowanych pacjentw stwierdzono
encefalopati, ktra moga by wywoana wanie
przez ten pierwiastek. Wystpowanie zachorowa
cile korelowao z zawartoci glinu w pynie dializujcym. Dlatego te obecnie przestrzega si, aby
pyn ten w ogle nie zawiera zwizkw glinu.
Innym rdem przyswajania glinu by koloidalny
wodorotlenek glinu. Musz go zaywa w duych
dawkach pacjenci dializowani, aby w przewodzie pokarmowym zwiza fosforany w celu uniknicia lub
usunicia hiperfosfatemii.
Wydalanie glinu moe w ograniczonym stopniu
zwikszy deferoksamina.
3.1.14. Izotopy promieniotwrcze

Substancje promieniotwrcze stosuje si w coraz
wikszych ilociach w diagnostyce (np. w medycynie nuklearnej) i terapii (np. w leczeniu raka prosta-
2010-01-07 22:16:10
1066
ty, macicy i tarczycy). Z toksykologicznego punktu

widzenia znaczenie maj przede wszystkim te izotopy, ktre powstaj jako odpady promieniotwrcze
w wyniku reakcji rozszczepienia jdra atomu lub jako
promieniotwrczy opad po awariach reaktorw albo
w wyniku dowiadcze z bomb atomow.
Zwizki promieniotwrcze wywouj efekty toksykologiczne w wyniku promieniowania , i .
Dziaajce z zewntrz promienie maj niezwykle
ograniczon gboko przenikania dlatego, s w stanie wywoa jedynie uszkodzenia naskrka. Zwizki
-promieniotwrcze, emitujce promieniowanie elektronowe, wpywaj take na gbsze warstwy skry,
a zwizki -promieniotwrcze powoduj takie same
uszkodzenia jak promieniowanie rentgenowskie.
Wchonite izotopy promieniotwrcze (substancje
emitujce promieniowanie mikkie s w tym wypadku bardziej aktywne biologicznie!) uszkadzaj przede wszystkim narzdy o wysokim stopniu mitozy,
np. szpik kostny, a nastpnie takie, w ktrych ulegaj
kumulacji. Poza uszkodzeniami somatycznymi mog
wywoywa take uszkodzenia genetyczne. Istnieje
rwnie niebezpieczestwo wystpowania nowotworw zoliwych.
Po wchoniciu do organizmu dziaanie biologiczne izotopw promieniotwrczych zaley, oprcz rodzaju i natenia promieniowania, take od ich okresu
poowiczego rozpadu promieniotwrczego (zyczny
okres ptrwania) oraz pokresu wydalania: im silniejsze jest promieniowanie i im dusze s okresy
ptrwania zycznego i wydalniczego, tym silniejszy
jest skutek dziaania.
Wrd substancji promieniotwrczych szczeglne
znaczenie ma uran ze wzgldu na swe zastosowanie w reakcjach rozszczepienia jdra atomu. Istotne
znaczenie praktyczne ma take skuteczne unikanie
opadu promieniotwrczego.
239Pluton, pierwiastek -promieniotwrczy wystpu-
jcy w przyrodzie jedynie w niewielkich ilociach,

powstaje z atomw uranu w wyniku bombardowania neutronowego w obiegu paliwa jdrowego. Ze
wzgldu na dugi okresu poowicznego rozpadu (24 065 lat) jest on szczeglnie niebezpieczny.
Po wnikniciu do organizmu jego najwiksze stenie stwierdza si w wtrobie i kociach.
90Stront
(stront promieniotwrczy), pierwiastek

-promieniotwrczy z 28-letnim okresem poowiczego rozpadu, naley do najbardziej niebezpiecznych
produktw wybuchu bomby atomowej. Z powodu
bliskiego pokrewiestwa chemicznego z wapniem
wbudowuje si w koci. Szczeglnie zagroona jego
dziaaniem jest modzie ze wzgldu na dynamiczny
wzrost koci w tym wieku.
226
Rad uywany jest do nawietlania nowotworw.

Podobnie jak stront, wbudowuje si w koci i nawet
w ilociach mikrogramowych moe powodowa
uszkodzenia szpiku kostnego lub wywoywa misaka koci. U wydobywajcych rud radow grnikw
czsto wystpuje rak puc.
Po okresie utajenia trwajcego od godzin do dni
cikie (jednorazowe) ostre uszkodzenie popromienne powoduje ble gowy, wyczerpanie, nudnoci,
wymioty, krwawienia i biegunki. Po miertelnej
dawce promieniowania mier nastpuje po mniej
wicej 10 dniach. U osb, ktre przeyy, wystpuj
w pniejszym okresie trombo- i granulocytopenia,
niedokrwisto, krwotoki, biegunka oraz gorczka.
Do nastpstw naley zaliczy przede wszystkim
czstsze wystpowanie biaaczek. Przy powtarzanym napromieniowaniu, take maymi dawkami,
nastpuje kumulacja dziaania! Dlatego badania
z zakresu medycyny nuklearnej oraz badania radiologiczne powinno si wykonywa jedynie przy cisych wskazaniach.
Leczenie w przypadkach uszkodze popromiennych jest przewanie objawowe. Podawanie zwizkw chelatujcych jest zasadne dopty, dopki
nie stwierdza si zogw w kociach. Tak zwane
rodki radioochronne, np. tiolocysteina i cysteamina,
dziaaj jedynie wtedy, gdy podaje si je zapobiegawczo, tzn. jeszcze przed napromieniowaniem.
3.2. Kwasy
Najczciej dochodzi do zatru kwasami: octowym,
solnym, siarkowym i azotowym.
Na skr i bony luzowe stone kwasy dziaaj rco, co moe prowadzi do martwicy i blizn
z tworzeniem keloidw. Ze wzgldu na dziaanie
koagulujcego biaka i tworzenie strupw chro-
nicych lece pod nimi tkanki defekty tkankowe

(nekroza koagulacyjna), w odrnieniu od zatru
zasadami (zob. poniej), maj z reguy charakter
powierzchowny. Z tego samego powodu przy dziaaniu kwasw na oczy, dochodzi wprawdzie take
do oparzenia, najczciej jednak nie wystpuje perforacja.
2010-01-07 22:16:10
Nie odnosi si to natomiast do oparze uorowodorem (kwasem uorowodorowym), ktry w postaci

niezdysocjowanej dobrze przenika rwnie do gbiej
lecych warstw skry i bony luzowej, powodujc
cikie, bardzo bolesne i trudne do wyleczenia zapalenia.
Tak jak w przypadku oparze termicznych, take
w oparzeniach chemicznych rozrnia si trzy stopnie cikoci:
I stopie charakteryzujcy si obrzkiem i zaczerwienieniem, jak rwnie powierzchownym strupem, ale bez owrzodzenia,
II stopie charakteryzujcy si powierzchownym
owrzodzeniem z wknikowym nalotem,
III stopie charakteryzujcy si cik martwic
na caej uszkodzonej powierzchni.
Inhalacja lotnych kwasw prowadzi do cikich podranie grnych drg oddechowych, uszkodzenia
bony luzowej i skurczw miniwki oskrzeli.
Po doustnym zayciu silnych kwasw w duych
steniach pacjenci skar si na krwawe wymioty,
trudnoci w poykaniu, w krtkim czasie wystpuje u nich take wstrzs. Po tym okresie, na skutek
wchonicia kwasw, poziom pH krwi moe si obniy, przez co wyczerpuje si jej pojemno buforowa (kwasica): oddech przyspiesza si, cinienie krwi
spada, a w kocu osoba zatruta zapada w gbok
piczk. W cikich zatruciach kwasami stwierdza
si take wyran hemoliz z koagulopati ze zuycia
i ostr niewydolnoci nerek.
Leczenie. Uszkodzone kwasami obszary skrne i oczy
naley przemy natychmiast du iloci wody. Dalej
rana powinna by opatrywana dokadnie tak, jak
1067
w przypadku oparze. Oparzenia kwasem uorowodorowym naley ostrzykiwa hialuronidaz wraz

z lekiem miejscowo znieczulajcym (np. 2-proc.
roztworem prokainy), w kocu 10-proc. roztworem
glukonianu wapnia (w celu utworzenia nierozpuszczalnego uorku wapnia), take z dodatkiem leku
miejscowo znieczulajcego, a do chwili ustpienia
blu. W razie nawrotu dolegliwoci blowych cae
postpowanie naley powtrzy.
W przypadku zatrucia kwasami drog doustn naley najszybciej jak to tylko moliwe poda do wypicia, jako tzw. terapi wypukujc, maksymalnie
300 ml wody. Podawane dawniej pacjentom due
iloci pynw nie daway lepszych efektw, czciej
natomiast doprowadzay do wymiotw. Nie naley
rwnie stosowa postpowania neutralizujcego.
Doustne podawanie wglanw i wodorowglanw
odradza si z kolei ze wzgldu na niebezpieczestwo
perforacji (tworzenie CO2). Pukanie odka moe
by brane pod uwag jedynie w pierwszych 2 godzinach po zayciu kwasw. Z powodu niebezpieczestwa perforacji powinno by ono cile uzasadnione,
a wobec niebezpieczestwa zachynicia przed
pukaniem konieczna jest intubacja.
Naley zrezygnowa z podawania glukokortykosteroidw, w celu zapobieenia zweniom i zroniciom przeyku, ze wzgldu na brak jednoznacznie
pozytywnych wynikw bada.
Poza wyej opisanym postpowaniem, po zayciu
drog doustn kwasu uorowodorowego wskazane
jest take doustne podanie zwizkw wapnia (np. kredy, glukonianu wapnia).
Bardzo wane jest rwnie zwalczanie wstrzsu
i blu.
Kwasic leczy si z kolei infuzjami wodorowglanu sodu lub wodorofosforanu disodu.
Toksykologia
cz szczegowa
C3
3.3. ugi
Do najczstszych zatru nale zatrucia ugiem sodowym, ugiem potasowym i ciecz amoniakaln (salmiakiem).
Zatrucia ugami s znacznie bardziej niebezpieczne od zatru kwasami, poniewa w tych przypadkach
tkanki rozpuszczaj si, nie tworzc strupa (powstawanie martwicy rozpywnej). Przez tkank martwicz
zasady mog przenika do gbszych warstw tkanki.
ry le si goj, tworzc charakterystyczne blizny.

Dostanie si ugu do oczu moe doprowadzi do cakowitej utraty wzroku.
Wskutek doustnego zaycia ugw bona luzowa
jamy ustnej staje si szklista i obrzmiaa, przeykanie
sprawia bl lub staje si zupenie niemoliwe, pacjent
wymiotuje, czasem nawet popada w szok. Czsto te
dochodzi do perforacji.
Objawy. Podobnie jak na skutek dziaania kwasw,

na skrze stwierdza si miejscowe oparzenia, ktre
ze wzgldu na naruszenie gbszych warstw sk-
Leczenie. Postpowanie jak w przypadku zatru kwasami. W cikich oparzeniach ugami przeciwwskazane jest jednak pukanie, ze wzgldu na szczeglnie
due niebezpieczestwo perforacji.
2010-01-07 22:16:10
1068
3.4. Myda i detergenty (tenzydy)

Myda (sole alkaliczne wyszych kwasw tuszczowych), obecne w rodkach do mycia naczy tenzydy
amonowe (np. alkilosiarczany, alkilosulfoniany, alkilobenzo-siarczany), jak rwnie suce jako rodki dezynfekujce (myda inwertowane) kationowo czynne
tenzydy mog dziaa miejscowo dranico na skr
i bony luzowe. Po dostaniu si ich do oczu istnieje
due ryzyko zapalenia spojwek i zmtnienia rogwki. Wskutek doustnego zaycia substancji np. przypadkowego wypicia przez dzieci roztworu myda lub
roztworu jonowego tenzydu dochodzi do zapalenia
odka i jelit z wymiotami (niebezpieczestwo za-
chynicia pian!) oraz biegunk. Na skutek dostania

si do krwiobiegu nastpuje hemoliza (zob niej).
Po spoyciu roztworw stonych zaleca si wypicie ok. 300 ml wody (zob. zatrucia kwasami). Z kolei
po spoyciu tenzydw naley natychmiast poda pacjentowi rodki usuwajce pian, takie jak polisiloksany, oraz wgiel.
Niejonogenne tenzydy (np. glikole polietylenowe)
wykazuj mniej toksyczne dziaanie. Podobnie jak
dodatki do rodkw piorcych (suce do wybielania, zmikczania) obecne w niewielkich ilociach
w proszkach do prania.
3.5. Rozpuszczalniki organiczne

Wikszo rozpuszczalnikw organicznych (stosowanych gwnie do przeprowadzania reakcji chemicznych, np. odtuszczania tkanin czy metali lub
rozpuszczania lakieru) dobrze rozpuszcza si w lipidach, std te bardzo atwo i szybko wchaniaj si
one przez skr, bony luzowe i (drog inhalacji)
w pucach. Wiele z nich stanowi mieszanin kilku lub
wicej skadnikw. Wywoane przez nie, w przewaajcej mierze nieswoiste, objawy zatrucia dotycz
ukadu nerwowego (stany narkotyczne lub podniecenie, uszkodzenie orodkowych neuronw i nerww
obwodowych), a take powoduj zmiany toksyczne
w wtrobie i nerkach, rzadziej, cho rwnie w sercu. Zatrucie moe obejmowa take szpik kostny.
Trwae uszkodzenia wywouj nieomal wycznie
metabolity rozpuszczalnikw.
Cho dostarczane na rynek przemysowe iloci
tych rodkw nie s coraz wiksze, liczba zatru powyszymi substancjami wci utrzymuje si waciwie na tym samym poziomie.
3.5.1.
Wglowodory
Wglowodory alifatyczne. Zwizki te wystpujce m.in. w benzynie, nafcie i oleju opaowym

s wzgldnie nietrujce, w zwizku z czym miertelne zatrucia nimi s stosunkowo rzadkie (doustna
dawka miertelna to ok. 7,5 g/kg masy ciaa).
Ostre zatrucia nastpuj najczciej na drodze
przypadkowego wypicia pynw zawierajcych
w swym skadzie benzyn, np. rodkw czystoci,
poza tym mog by spowodowane wdychaniem par

przy pracy w garau lub na stacji benzynowej.
Wchanianie wglowodorw przez skr jest nieznaczne i nastpuje bardzo wolno. Po zayciu doustnym, poza pobudzeniem, oszoomieniem (nastpnie
piczk) i wymiotami, nierzadko dochodzi do zachynicia z nastpowym krwotocznym zapaleniem
puc i opucnej. Wdychanie par prowadzi rwnie
do objaww narkozopodobnych ze stanami pobudzenia, a niekiedy i drgawkami. Wysokie stenie
we wdychanym powietrzu moe by rwnie szkodliwe dla puc jak zatrucie doustne. mier nastpuje
w wyniku zatrzymania oddechu.
Zatrucia przewleke moe wywoa tzw. wchanie
benzyny. Moe ono spowodowa rwnie niewydolno pracy puc, a take zaburzenia psychiczne
(np. depresj, zmiany osobowociowe, utrat pamici). Dugotrway zawodowy kontakt z n-heksanem
stwarza niebezpieczestwo polineuropatii obwodowej, wywoanej heksandionem-2,5, powstajcym
w organizmie z heksanolu-5 i heksanonu-2,5 ktre z kolei powstaj w wyniku utlenienia n-heksanu.
Do uszkodzenia dochodzi wwczas, gdy heksandion2,5, odszczepiajc dwie czsteczki wody, reaguje
z woln grup aminow lizyny biaka neuronalnego,
w wyniku czego powstaje toksyczna pochodna pirolowa.
Wglowodory aromatyczne. Wrd wglowodorw aromatycznych szczeglnie niebezpieczne dziaanie wykazuje benzen. Z tego te powodu benzenu
2010-01-07 22:16:10
Toluen oraz inne homologi alkilowe benzenu s mniej

toksyczne, gdy dziki utlenianiu acuchw bocznych przeksztacaj si one w kwasy wglowe, wydalane najczciej w postaci skoniugowanej (toluen
np. jako kwas hippurowy).
Leczenie zatru wglowodorami. Swoiste leczenie
zatru wglowodorami nie jest moliwe. Po wdychaniu par zawierajcych wglowodory naley zastosowa sztuczne oddychanie, najlepiej tlenem. W przypadku ostrych zatru, po zayciu drog doustn, naley ograniczy wchanianie wglowodorw, podajc
wgiel aktywowany. Ze wzgldu na znaczne niebezpieczestwo zachynicia pukanie odka powinno
by przeprowadzone wycznie po uprzedniej intubacji, jeli w ogle. Mleko i olej rycynowy s przeciwwskazane!
Postpowanie w zatruciach przewlekych jest objawowe.
3.5.2.
Halogenowane wglowodory alifatyczne. Ze wzgldu na dobr rozpuszczalno w tuszczach, a take

niepalno halogenowane wglowodory, w szczeglnoci za zwizki chlorowane, czsto stosuje si
m.in. w przemyle chemicznym i metalurgicznym,
jak rwnie w gospodarstwie domowym. Oglnie
dziaaj one silniej narkotycznie ni odpowiadajce
im zwizki niehalogenowane.
Dla ostrych zatru tego typu substancjami tworzcymi wolne rodniki (zob. poniej) typowy jest przebieg dwufazowy. Pierwsza faza charakteryzuje si
objawami narkotycznymi, a druga toksycznym zapaleniem wtroby i uszkodzeniem nerek. W cikich
przypadkach dochodzi do miertelnego w skutkach
tego zaniku wtroby lub do piczki mocznicowej.
W zatruciach substancjami wykazujcymi mniejsz
toksyczno tkankow wystpuj przede wszystkim
objawy ze strony orodkowego ukadu nerwowego.
Wszystkie halogenowane wglowodory alifatyczne
uczulaj misie serca na dziaanie katecholamin,
co rwnie moe prowadzi do mierci.
W przewlekych zatruciach stwierdza si rne
i wyranie zalene od budowy czsteczki znaczny
stopie uszkodzenia wtroby, nerek i szpiku kostnego, jak rwnie zaburzenia ze strony orodkowego
ukadu nerwowego oraz dziaanie rakotwrcze (zob.
poniej).
Chlorowane wglowodory alifatyczne podlegaj natomiast w organizmie, oprcz innych reakcji
biotransformacji, dehalogenacji wskutek dziaania
monooksygenaz z powstawaniem wolnych rodnikw
lub tworzeniem epoksydw. Szczeglnie trujce dziaanie wykazuj substancje tworzce wolne rodniki,
np. tetrachlorek wgla, tetrachloroetan i dichloroetan. Ich toksyczno polega przede wszystkim na reakcji rodnikw z wielonienasyconymi kwasami tuszczowymi. Poza tym z halogenowanego wglowodoru
uboszego o jeden halogenowy atom (np. chloroform
z tetrachlorku wgla) powstaj rodniki kwasw tuszczowych sprzgnite podwjnym wizaniem. Dziki
nagromadzeniu O2 powstaj nadtlenki, m.in. nadtlenek wodoru. Te atwo si rozpadaj, czsto wskutek
odczenia od dialdehydu malonylowego. Proces
ten prowadzi do uszkodzenia bon komrkowych,
co zwiksza ich przepuszczalno, oraz wywouje
uwalnianie enzymw, jak rwnie zaamanie si potencjau spoczynkowego bony, a w konsekwencji
doprowadza do mierci komrki.
Epoksydy, powstajce przede wszystkim z halogenowanych pochodnych etylenu, np. trichloroetylenu
lub tetrachloroetylenu, s wprawdzie rwnie nie-
Toksykologia
cz szczegowa
nie stosuje si ju w przemyle jako rozpuszczalnika,

a zastpuje si go raczej substancjami mniej toksycznymi, np. toluenem. Benzen nadal jednak jest obecny w paliwach jako substancja przeciwstukowa, jak
rwnie w dymie papierosowym.
Ostre zatrucie benzenem nastpuje na skutek jego
wdychania czy te, rzadziej, niezamierzonego wypicia. Dawka miertelna wynosi ok. 25 ml; miertelne
moe by take wdychanie 20 000 ppm w cigu 510
minut. U pacjenta wystpuj wwczas stany odurzenia, jak rwnie przy wikszych steniach utrata
wiadomoci, pobudzenie, drgawki i zaburzenia rytmu serca, a take mier przez zatrzymanie oddychania lub niewydolno krenia.
Przewleke zatrucie benzenem prowadzi do uszkodzenia szpiku kostnego, w nastpstwie czego, oprcz
zmniejszenia si liczby krwinek czerwonych, moe
doj do leuko- i trombocytopenii oraz niedokrwistoci aplastycznej. Pomimo niebezpieczestwa wystpujcego po duszej ekspozycji nawet przy najmniejszym steniu benzenu nie ustalono jeszcze najwyszego dopuszczalnego stenia w miejscu pracy.
Zwaszcza w przypadku przewlekych zatru,
na skutek oksydatywnej biotransformacji, toksyczno benzenu si zwiksza. Co prawda, pocztkowo
powstaje epoksyd, ostatecznie jednak przeksztaca
si on w pochodne kwasu premerkapturowego i merkapturowego oraz dziki hydrolazie epoksydowej
w dihydropirokatechin lub (na drodze nieenzymatycznej) w fenol. Niezalenie od dihydropirokatechiny powstaj odpowiednie koniugaty (glukuronid,
siarczan). Fenol natomiast ulega dalszemu utlenieniu
do hydrochinonu i chinonu.
1069
C3
2010-01-07 22:16:11
1070
zwykle reaktywne, jednak ich toksyczno w porwnaniu z wyej wspomnianymi rodnikami

jest znacznie mniejsza. Powstajcy z chlorku winylu
(monochloroetylenu) epoksyd jest jednak niebezpieczn substancj rakotwrcz.
Innym mechanizmem powstawania toksycznych
metabolitw z chlorowanych olen jest ich reakcja
z glutationem, do ktrej dochodzi rozpad aminokwasw, kwasu glutaminowego i glicyny. Powstajcy
z koniugatu glutationu addycyjny zwizek cysteiny
jest dalej przeksztacany w reaktywny tiol przez znajdujc si w duym steniu w kanalikach nerkowych
-liaz. Zwizek ten dziaa mutagennie i rakotwrczo
poprzez tioacylowane produkty porednie. Na przykad dichloroacetylen lub tri- i tetrachloroetylen na tej
drodze wywouj u szczurw raka nerek.
Wglowodory uorowane w dalszej biotransformacji s stabilne i dlatego te nie s hepatoi nefrotoksyczne. Jodowane wglowodory alifatyczne
w wodnym roztworze (nieenzymatycznym), na skutek
labilnego wizania jod-wgiel, czciowo hydrolizuj
(nieenzymatycznie) do mniej toksycznych alkoholi.
Leczenie prowadzi si w sposb opisany
w rozdziale C 3.5.1.
syn obok, ktry rozprzestrzeni si nad ca okolic.

Wiele setek ludzi, a zwaszcza dzieci, zachorowao
na przewlekle choroby skry, przede wszystkim
na trdzik chlorowy (chloracne).
2,3,7,8-TCDD charakteryzuje si niezwykym
stopniem toksycznoci. U winek morskich wartoci
LD50 zawieraj si midzy 0,6 a 2 g/kg. Substancja
ta jest m.in. hepatotoksyczna, a ponadto dziaa prokarcynogennie. W badaniach na zwierztach stwierdzono take dziaanie teratogenne. Poza tym TCDD
jest szczeglnie silnym induktorem enzymw metabolizujcych substancje obce, przede wszystkim cytochromu P-450. Czas ptrwania w organizmie czowieka wynosi a 69 lat.
Porwnywaln du toksyczno wykazuje wiele
innych penta- i heksachlorodibenzo-p-dioksyn i -furanw. Interesujce jest, e wszystkie s podstawione
take w pozycjach 2,3,7,8. Natomiast np. di- i tripochodne s znacznie mniej toksyczne.
Halogenowane wglowodory aromatyczne. Wrd

tych substancji, oprcz zwizkw stosowanych jako
insektycydy, due znaczenie jako trucizny rodowiskowe maj polichlorowane bifenyle. S one stosowane na du skal jako substancje zmikczajce tworzywa sztuczne i docieraj do atmosfery m.in. w wyniku poarw na wysypiskach mieci. W nastpstwie
dobrej rozpuszczalnoci w lipidach magazynuj si
w tkance tuszczowej i orodkowym ukadzie nerwowym, a ze wzgldu na du stabilno biotransformacyjn bardzo le si wydalaj.
Do polichlorowanych zwizkw aromatycznych
nale take dioksyny. Pojcie to obejmuje ogem
210 polichlorodibenzo-p-oksyn (PCDD) i -uranw
(PCDF).
W przemyle chemicznym s one obecne jedynie
jako niepodane produkty uboczne syntezy niektrych substancji, np. 2,4,5-T lub pentachlorofenolu.
Powstaj one jednak take na skutek niecakowitego
spalania niektrych substancji chemicznych, rwnie
materiaw naturalnych, np. drewna. Ze wzgldu
na du chemiczn stabilno gromadz si w acuchu ywieniowym, u czowieka przede wszystkim
w tkance tuszczowej.
Najbardziej niebezpiecznym izomerem jest 2,3,7,8-tetrachlomdibenzo-p-dioksyna (2,3,7,8-TCDD). Substancja ta jest powszechnie znana przede wszystkim
w wyniku katastrofy z 1976 r. w Seveso, w pnocnych Woszech. Po wybuchu powsta nasycony diok-
Cl
Cl
7
O
PCDD
Cl
Cl
PCDF
Odkryto, e dioksyny, podobnie jak steroidy, wpywaj

na ekspresj genw. Po zwizaniu dioksyny z receptorem
Ah i utworzeniu heterodimeru z kompeksem ARNT reaguje on zarwno ze stymulujcymi, jak i inhibitujcymi
DRE (elementami odpowiedzialnymi za dioksyny), przez
co transkrypcja rnych genw wcza si lub wycza.
Ponadto dioksyny posiadaj zdolno modulowania transkrypcji genw wewntrz kinazy proteinowo-tyrozynowej
wydzielonej z kompleksu multienzymowego.
Dioksyny ulegaj cakowitemu rozkadowi powyej

1200C. Taka temperatura jest osigalna w nowoczesnych spalarniach mieci.
Dziaanie rakotwrcze halogenowanych wglowodorw. Jak wspomniano, rakotwrcze dziaanie
u ludzi podejrzewa si w przypadku wielu wglowodorw. Jest ono co najmniej bardzo prawdopodobne,
jak wykazano na podstawie wynikw bada na zwierztach. Poza wspomnianymi zwizkami do grupy
tej nale: zwizki eteru dichlorodimetylowego, epi-
2010-01-07 22:16:11
chlorohydryna, 1,2-dibromo-3-chloropropan, dibromometan, 3,3-dichlorobenzydyna, jodometan (jodek

metylu) oraz 2,3,4-trichlorobuten.
ADH
H3COH
Alkohole
Alkohole to obok wglowodorw jedne z najwaniejszych rozpuszczalnikw. Niektre z nich stosuje si

rwnie jako rodki dezynfekujce. Nalecy do grupy alkoholi etanol to z kolei najpopularniejsza uywka i substancja odurzajca.
Dziaanie narkotyczne, a take toksyczno (m.in.
aktywno hemolityczna) wszystkich alkoholi wzrasta wraz z liczb atomw wgla wskutek proporcjonalnie zwikszajcej si rozpuszczalnoci lipidowej
(z wyjtkiem metanolu oraz etanolu). Oprcz alkoholi dziaanie toksyczne wykazuj rwnie ich metabolity (jak w przypadku metanolu).
Wspln cech wszystkich ostrych zatru alkoholem, w duym stopniu decydujc o ich przebiegu,
jest kwasica metaboliczna.
metanol
AO
H2CO
HCOOH
szybko
formaldehyd
kwas mrwkowy
Ryc. C 3.5-1. Utlenienie metanolu do kwasu mrwkowego. ADH

dehydrogenaza alkoholowa, AO oksydaza aldehydowa
spoy wiksz ilo metanolu, popada w piczk

i jeli nie jest leczony ostatecznie umiera na skutek niewydolnoci oddechowej. Typowe dla zatrucia
metanolem jest take uszkodzenie wzroku wystpujce najczciej trzeciego dnia pocztkowo wskutek
(odwracalnego) obrzku siatkwki powodujcego pogorszenie widzenia. W pniejszym okresie dochodzi
do nieodwracalnego uszkodzenia nerwu wzrokowego
(zaniku nerwu wzrokowego) z niebezpieczestwem
cakowitej lepoty.
Leczenie. Leczenie zatru metanolem ma trzy cele:
3.5.3.1. Metanol
Toksykologia
cz szczegowa
3.5.3.
wolno
1071
C3
zmniejszenie wchaniania metanolu,

zahamowanie utleniania metanolu,
Metanol (alkohol metylowy, karbinol, spirytus

drzewny) uywany jest jako rozpuszczalnik do lakierw i politur, a take jako rodek do czyszczenia
(w gospodarstwie domowym). Najczstsze zatrucia
metanolem wystpuj wtedy, gdy etanol mylony
jest ze znacznie bardziej toksycznym metanolem, gdy
wypije si zanieczyszczone metanolem (rozcieczone) napoje alkoholowe lub gdy metanol zayty
jest celowo, np. w celach samobjczych. Dosis letalis
wynosi 3050 (100) ml.
Kinetyka. Metanol, dziki dobrej rozpuszczalnoci
w wodzie, wchania si z przewodu pokarmowego
cakowicie, cho powoli. Natychmiast rozmieszcza
si wycznie w wodzie obecnej w organizmie. Czas
ptrwania zaleny jest od przyjtej iloci (przy spoyciu niewielkich iloci ok. 3 godz., w przypadku
wikszej iloci ok. 30 godz.). Dua toksyczno
metanolu jest wynikiem jego utlenienia w organizmie
do formaldehydu i kwasu mrwkowego. Ten ostatni
ze wzgldu na powolne wydalanie prowadzi do cikiej kwasicy.
obnienie stenia metanolu we krwi.

Jeli pacjent wci jeszcze reaguje przy zachowaniu odruchw poykania i wymiotnego, zalecane
jest szybkie spowodowanie wymiotw w celu oprnienia odka i zmniejszenia wchaniania metanolu.
Carbo medicinalis w tym przypadku jest natomiast
nieskuteczne.
Utlenianie enzymatyczne metanolu przez dehydrogenaz alkoholow mona zahamowa kompetycyjnie, stosujc naturalny substrat etanol. Podaje
si, nawet przy podejrzeniu zatrucia metanolem, 30
40 ml etanolu (=120 ml winiaku), a przy potwierdzeniu zatrucia utrzymuje si stenie etanolu we krwi
ok. 1 mg/ml krwi (l) w razie potrzeby podajc
go we wlewie przez 5 dni.
NH
H3C
Objawy zatrucia. Po kilkugodzinnym okresie utajenia pierwszymi objawami zatrucia s dolegliwoci

ze strony przewodu pokarmowego, zawroty i ble
gowy, nudnoci i wymioty. Nastpnie pacjent, ktry
fomepizol
2010-01-07 22:16:11
1072
Inna moliwo tumienia biotransformacji metanolu polega na podaniu inhibitora dehydrogenazy

alkoholowej fomepizolu (4-metylopirazolu), posiadajcego t zalet, e nie wymaga oznaczenia stenia
alkoholu we krwi (dawkowanie: pocztkowo 15 mg/
kg m.c., nastpnie co 12 godz. 10 mg/kg m.c. powoli
i.v.). Skuteczne obnienie stenia metanolu we krwi
mona uzyska, stosujc hemodializ.
Przeprowadzenie szybko i konsekwentnie wyej
opisanego leczenia pozwala zapobiec zarwno przypadkom mierci, jak i pniejszym nastpstwom (lepocie).
3.5.3.2. Etanol
Znaczenie etanolu (alkoholu etylowego, spirytusu, potocznie: alkohol) jako uywki i rodka uzaleniajcego jest powszechnie znane. Przy olbrzymim spoyciu
napojw alkoholowych nie dziwi dua liczba ostrych
i przewlekych zatru alkoholem. Dawka miertelna
dla dorosego wynosi we krwi 3,5 ml/kg m.c. Do przewlekych uszkodze (zob. poniej) u mczyzn dochodzi przy codziennym spoyciu powyej 60 ml, u kobiet ju przy mniejszych ilociach 2530 ml/dzie.
Dziaanie etanolu wci jeszcze nie jest do koca
ustalone. Udowodniono ju m.in. stymulacj receptorw GABA, zahamowanie czynnoci receptorw
NMDA, jak rwnie przy czstym spoyciu znieczulenie receptorw nikotynowych.
Kinetyka. 20% etanolu ulega wchoniciu ju w odku, 80% natomiast w grnej czci jelita cienkiego.
Szybko wchaniania zaley od stopnia wypenienia

przewodu pokarmowego: na czczo etanol przyswaja si znacznie szybciej ni po posiku. Dystrybucja
nastpuje przede wszystkim w pynach ustrojowych
(objto dystrybucji u mczyzn wynosi 0,68 l/kg
m.c., u kobiet 0,55 l/kg m.c.). Okoo 95% wchonitego alkoholu podlega biotransformacji, a tylko 5%
wydalane jest w postaci niezmienionej.
Gwny szlak biotransformacji etanolu (9095%)
polega na odwodornieniu przez dehydrogenaz alkoholow do aldehydu octowego i na utlenieniu przez
dehydrogenaz aldehydow i oksydaz aldehydow do kwasu octowego. Ten rozkad alkoholu ma
charakter linearny i jest on niezaleny od stenia
alkoholu we krwi, a nie jak oczekiwano, wykadniowy. Ju bowiem przy niskich steniach etanolu
nie jest dostatecznie szybko dostarczana wystarczajca ilo dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego
(NAD+), konieczna do odwodornienia do aldehydu
octowego oraz dalszego utlenienia do kwasu octowego. Szybko reakcji jest okrelana bdc do dyspozycji iloci NAD+.
Inna sia dziaania etanolu w przypadku rnych
grup populacji zaley od wystpienia wikszej ni
10 liczby izoenzymw dehydrogenazy aldehydowej
o odmiennej aktywnoci. Std te np. mniejsza odporno na dziaanie alkoholu wrd wikszoci spoeczestwa japoskiego czy chiskiego.
Drugi, ilociowo o mniejszym znaczeniu, rozpad
drog utlenienia (38%) take do kwasu octowego nastpuje z udziaem zalenych od cytochromu
Tabela C 3.5-1. Orodkowe objawy zatrucia przy rnych steniach alkoholu we krwi (zmodyf. wedug Moeschlina)
Stenie alkoholu we krwi
(mg/ml)
Objawy
0,1-0,5
gadatliwo, wzmoone odruchy
0,5-1,0
osabienie ostroci wzroku i adaptacji do ciemnoci, wyduenie czasu reakcji,

granica zdolnoci kierowania pojazdem ok. 0,8 mg/ml
1,0-1,5
euforia, brak zahamowa, due niebezpieczestwo wypadkw w ruchu drogowym
1,5-2,0
znaczne wyduenie czasu reakcji, zaburzenia mowy, rwnowagi i koordynacji
2,0-2,5
silny stan odurzenia, jeszcze silniejsze zaburzenia rwnowagi

i koordynacji
2,5-3,5
objawy poraeniowe, powane zaburzenia rwnowagi i koordynacji,

zaburzenia wiadomoci, utrata pamici
3,5-4,0
gboka, ew. miertelna piczka
2010-01-07 22:16:11
Zatrucie ostre. Podobnie jak w przypadku narkozy,

w ostrym zatruciu alkoholem rozrnia si okres pobudzenia, tolerancji i asksji. W tab. C 3.5-1 zestawiono
objawy ze strony orodkowego ukadu nerwowego,
wystpujce u zdrowych osb dorosych w zalenoci od stenia alkoholu we krwi. Poza zaburzeniami
orodkowymi obserwuje si osabienie sprawnoci
miniowej, naczynia skrne s rozszerzone z powodu hamujcego dziaania na orodek naczynioruchowy, a take czciowo wskutek bezporedniego
dziaania na miniwk naczy (niebezpieczestwo
wychodzenia). Z powodu jednoczesnego zwenia
naczy trzewnych nie dochodzi jednak do spadku
cinienia krwi. (W cikich zatruciach etanolem dochodzi na drodze orodkowej do wstrzsu). Akcja
serca ulega przyspieszeniu, diureza wzmoeniu,
natomiast podstawowa przemiana materii wzmaga
si na skutek zwikszonego wytwarzania i oddawania ciepa. W nastpstwie dochodzi do hipoglikemii,
zalenej od stopnia zatrucia etanolem.
Napoje o zawartoci alkoholu 40% powoduj zapalenie przeyku i odka.
Leczenie ostrego zatrucia alkoholem jest objawowe:
monitorowanie krenia i oddychania,
sztuczne oddychanie w przypadku niewydolnoci
oddechowej,
w razie koniecznoci walka ze wstrzsem,
kontrola poziomu glukozy we krwi, rezerwy alkalicznej, gospodarki wodnej i termoregulacji.
W przypadkach niewydolnoci krenia lub oddechowej, a take przy steniu alkoholu we krwi > 4 g/l
(> 4%) naley niezwocznie wykona hemodializ.
Nie powinno si natomiast podawa lekw sedatywnych i klometiazolu.
Zatrucie przewleke. Do objaww przewlekego

alkoholizmu nale:
zaburzenia ze strony orodkowego ukadu nerwowego (umysowe i emocjonalne), mogce przybra
bardzo cik posta (delirium tremens, zesp
Korsakowa, demencja alkoholowa),
polineuropatia, przynajmniej czciowo zalena
od niedoboru witaminy B1 i cynku,
typowe rozszerzenie naczy krwiononych na twarzy,
niedokwany lub bezkwany nieyt odka,
uszkodzenie wtroby (otuszczenie wtroby, alkoholozalene zapalenie wtroby, marsko wtroby).
Majaczenie alkoholowe (delirium tremens) to typowa
psychoza ostra, czsto wystpujca w postaci majaczenia
z odstawienia, wskutek nagej i niekontrolowanej abstynencji, rzadziej jako tzw. majaczenie z cigoci, w wyniku
wielokrotnie powtarzanego picia. Okres utajenia midzy
odstawieniem a majaczeniem wynosi zwykle 13 dni, majaczenie trwa natomiast 25 dni. Nieleczone majaczenie
alkoholowe prowadzi w 2030% do mierci. Peny obraz
majaczenia charakteryzuje si zmcon wiadomoci, zaburzon orientacj w czasie i przestrzeni, omamami wzrokowymi i suchowymi. Pacjent jest ponadto pobudzony
psychomotorycznie z podwyszon podatnoci na sugestie. Twarz jest zaczerwieniona, obserwuje si drenia grubofaliste i zlewne poty.
Toksykologia
cz szczegowa
P-450 monooksygenaz (MEOS = microsomal ethanol oxidating enzyme system), ktre take podlegaj
indukowaniu.
Jedynie niewielkie iloci etanolu s wydalane
w postaci sprzonej.
Etanol bez przeszkd pokonuje barier oyskow,
a take przedostaje si do mleka matki.
Stenie alkoholu we krwi spada przy wahaniach
indywidualnych ok. 30% u mczyzn o 0,15
na godzin, u kobiet nieco wolniej. Wobec eliminacji
zgodnej z kinetyk rzdu zerowego mona atwo wyliczy ze zmierzonego stenia alkoholu we krwi, jak
wysokie byo jego stenie we krwi w okrelonym
czasie.
Nieznane s leki spowalniajce rozkad alkoholu.
1073
C3
Czsto stwierdza si take objawy niewydolnoci

serca wywoanej kardiomiopati, ostre lub przewleke zapalenie trzustki oraz zaburzenia erytropoezy.
Istotne jest rwnie, e czste picie napojw wysokoprocentowych niesie ze sob wzmoone ryzyko
zachorowania na raka, m. in. raka jamy ustnej, garda
oraz przeyku.
Czste spoywanie etanolu podczas ciy prowadzi do spowolnienia wzrostu podu, stanowi due
niebezpieczestwo wad rozwojowych (np. maogowia, wad koczyn, wad serca), jak rwnie zaburze
rozwoju intelektualnego. Embriopatie alkoholowe
nale obecnie do najczstszych i najpowaniejszych
uszkodze podu.
Leczenie przewlekego alkoholizmu wie si,
ze zrozumiaych wzgldw, z duymi trudnociami.
Cakowita abstynencja alkoholowa jest czsto zapewniona jedynie podczas kuracji odwykowej w zakadzie zamknitym. Po wypisaniu wielu pijcych
powraca do naogu (do 70%).
Leczenie odwykowe za pomoc disulramu), w formie tzw.
leczenia odstraszajcego, powizane z licznymi objawami
ubocznymi, uwaane jest za problematyczne, a nawet nie-
2010-01-07 22:16:12
1074
C2H5
H5C2
S
S
disulfiram
CH3
N
C2H5
C2H5
Cl
H3C
W kuracji odwykowej stosuje si rwnie benzodiazepiny oraz klometiazol, ktre sprawdziy si ponadto w leczeniu delirium tremens. Ich stosowanie
czstokro jednak nastrcza problemw, gdy cho
odstawienie alkoholu przebiega dziki nim agodniej, moe rozwin si (alternatywne) uzalenienie,
przede wszystkim jeli leki te bd stosowane przez
duszy czas (ponad 14 dni). Klometiazolu nie naley
podawa zwaszcza w ambulatoryjnym leczeniu odwykowym.
Klometiazol stosuje si take w innych stanach pobudzenia, np. u starszych pacjentw z mzgowym zespoem psychoorganicznym. Dawkowanie w stanach
pobudzenia: 3 razy dziennie 0,51 g, w delirium 58
g/dzie doustnie lub we wlewie kroplwkowym.
Do objaww niepodanych stosowania wlewu
nale przede wszystkim depresja oddechowa (niebezpieczestwo zatrzymania oddechu, wystpuj
przypadki miertelne!), a take spadek cinienia krwi.
Rwnolegle obserwuje si kichanie, zawienie oraz
odczyny alergiczne na skrze.
Ze wzgldu na niebezpieczestwo dziaania addytywnego, o trudnych do przewidzenia rozmiarach,
NH
S
O
O
O
Ca 2+
2
akamprosat
klometiazol
bezpieczne, dlatego stosuje si je coraz rzadziej, a nawet

ogranicza si je do przypadkw, w ktrych chory jest przygotowany i zdolny do staej wsppracy z lekarzem.
Dziki blokadzie dehydrogenezy aldehydowej disulram hamuje przeksztacanie aldehydu octowego w kwas
octowy. Po spoyciu alkoholu, wskutek dziaania disulramu, wzrasta stenie aldehydu octowego w organizmie.
Ilo powstaego aldehydu octowego jest jednak niewystarczajca do penego wytumaczenia objaww po zayciu disulramu i etanolu (zawroty i ble gowy, nudnoci,
uczucie strachu, koatania serca, spadek cinienia krwi).
Naley zatem przyj, e istniej dodatkowe mechanizmy, szczeglnie powstawanie toksycznych produktw
reakcji.
Przeciwwskazaniami do stosowania disulramu s cukrzyca, a take niewydolno serca i krenia. Poniewa
sia dziaania disulramu zaley od iloci spoytego alkoholu, jego dawka nie moe by zatajona przed pacjentem.
W przeciwnym razie mog wystpi nawet zaburzenia zagraajce yciu (wstrzs, zatrzymanie oddechu).
powinno si unika kojarzenia z sedatywnymi lekami

psychotropowymi.
Wzgldnie nowe, obiecujce wyniki atwiejszego odstawiania alkoholu daje akamprosat. Naley on
do grupy anticraving substances, tzn. lekw, ktre
zmniejszaj ch picia. Akamprosat, jako antagonista receptorw glutaminergicznych, poprzez interakcj z receptorami NMDA, zmniejsza przepyw jonw
wapnia do komrek nerwowych. Dzienne dawkowanie 2 g w przypadku mczyzn oraz 1,5 g w przypadku
kobiet zmniejsza ryzyko nawrotw o 50%.
Do objaww niepodanych nale zaburzenia
odkowo-jelitowe oraz wid, rzadziej gonitwa
myli i zaburzenia snu. Nie utrzymuje si natomiast
skonno do uzalenienia. Stosowanie akamprosatu
jest przeciwwskazane u dzieci i pacjentw powyej
65 roku ycia, a take w cikich zaburzeniach czynnoci nerek i wtroby.
Akamprosat doprowadzi do zmiany paradygmatu leczenia osb uzalenionych od alkoholu. Za pomoc tego
leku moliwe byo logiczne wykazanie, e postpowanie
psycho- i socjoterapeutyczne moe by skuteczne i e mona je uzupeni, bez powanych objaww niepodanych,
terapi lekow.
3.5.3.3. Glikole
Glikol etylenowy (glikol, HOCH2CH2OH) znajduje zastosowanie w kosmetyce, rwnie jako rozpuszczalnik, ale przede wszystkim jako rodek zapobiegajcy zamarzaniu. Do zatru dochodzi (podobnie
jak w przypadku metanolu) na skutek pomyki lub
w celach samobjczych (dawka miertelna wynosi
100200 ml).
Substancja, sama w sobie nietoksyczna, ulega w organizmie przemianie w toksyczne metabolity. Powstaje aldehyd glikolowy (HOCH2CHO), nastpnie
kwas glikolowy (HOCH2COOH), utleniajcy si
wreszcie do bardzo toksycznych kwasw glioksalowego (HCOCOOH) i szczawiowego (HOOCCOOH).
2010-01-07 22:16:12
W leczeniu zatru glikolem etylenowym, podobnie jak w zatruciu metanolem, podaje si etanol lub
fomepizol w celu zahamowania dehydrogenazy alkoholowej, a take wykonuje si hemodializ.
Glikol 1,2-propylenowy jest najmniej toksyczn pochodn glikolow i dlatego nadaje si do zastosowania jako rozpuszczalnik w celach farmaceutycznych.
Poowa wydala si w postaci niezmienionej, a druga
ulega utlenieniu do kwasu mlekowego, wykorzystywanego w przemianie materii.
Z kolei bardziej toksyczny jest glikol 1,3-propylenowy, z ktrego powstaje w organizmie kwas malonowy. Jest on trucizn enzymatyczn, tworzc trudno rozpuszczalne sole wapnia.
3.6. Trucizny dziaajce na ukad oddechowy

(substancje w postaci gazowej)
Trucizny oddechowe prowadz do:
podranienia lub uszkodzenia bon luzowych grnych drg oddechowych i/lub toksycznego obrzku
puc (tlenki azotu, ditlenek siarki),
zahamowania transportu tlenu przez hemoglobin
(monotlenek wgla) lub
zablokowania enzymw oddychania komrkowego, a przez to do uduszenia (np. cyjanowodr, cyjanki).
W przypadku substancji dranicych lokalizacja
uszkodzenia zaley od rodzaju rozpuszczalnoci tej
substancji.
W zatruciach substancjami bardzo hydrolnymi
(np. HCl, NH3) najwiksze uszkodzenia stwierdza
si w obrbie krtani i tchawicy, gdzie moe doj
do skurczu strun gosowych.
Zwizki o umiarkowanej rozpuszczalnoci w wodzie (np. SO2, Cl2) atakuj przewanie oskrzela
i oskrzeliki. Do toksycznych objaww nale kaszel,
skurcz oskrzeli, dusznoci, a take zapalenie oskrzeli
oraz puc.
Lipolne gazy dranice (np. O3, NO2, fosgen)
uszkadzaj szczeglnie zakoczenia oskrzelikw
i pcherzyki pucne, wywoujc w tym obszarze ostre
zapalenie wysikowe. W nastpstwie przedostania
si osocza z naczy wosowatych rozwija si obrzk
rdmiszowy z podwyszeniem dyfuzji O2 i CO2.
Dziki dopywowi pynw take do pcherzykw
na dalszym etapie dochodzi do obrzku pcherzykowego, do utworzenia piany w obszarze pcherzykw
i w drogach oddechowych, a w kocu do uduszenia.

Peny obraz toksycznego obrzku puc wystpuje
po okresie utajenia od kilku godzin do doby i cho
pocztkowo nie wywouje dolegliwoci, ju nawet
przy podejrzeniu jego wystpienia naley moliwie
jak najwczeniej rozpocz leczenie.
Zahamowanie transportu tlenu lub blokada enzymw oddychania komrkowego prowadz do niewystarczajcego zaopatrzenia tkanek w tlen (hipolub
anoksji) z odpowiednimi nastpstwami (zob. poniej).
3.6.1.
Toksykologia
cz szczegowa
Pierwszy okres zatrucia (0,512 godz. po zayciu) charakteryzuje si objawami neurologicznymi,

podobnymi do wystpujcych w zatruciu etanolem, jak rwnie kwasic metaboliczn. W drugim
okresie dochodzi przede wszystkim do zaburze
sercowo-pucnych (przyspieszenia oddechu, sinicy). W trzecim okresie (mniej wicej 2472 godz.
po zayciu) wystpuj przede wszystkim uszkodzenia kanalikw nerkowych spowodowane dziaaniem kwasu glioksalowego, ktre mog prowadzi
do bezmoczu. W moczu stwierdza si obecno
biaka i krwi, poza tym liczne krysztay szczawianw. Przejcie z jednego do drugiego okresu przebiega pynnie, dlatego te mier moe nastpi
w kadej chwili.
1075
C3
Tlen i ozon
Jak ju wspomniano, oddychanie przez duszy czas

czystym tlenem moe doprowadzi do wystpienia
cikich objaww zatrucia (nudnoci, bladoci, koatania serca, zaburze wzroku i suchu, wymiotw,
drgawek, obrzku puc). Oddychanie czystym tlenem przy cinieniu atmosferycznym nie powinno
trwa duej ni 6 godz., oddychanie z nadcinieniem 34 atmosfer jest zazwyczaj niebezpieczne dla
ycia ju po 30 minutach. Przy podcinieniu czysty
tlen nie ma dziaania toksycznego, co wyranie wykazano w badaniach w kosmosie. Oznacza to wic,
e za szkodliwe dziaanie tlenu odpowiada cinienie
parcjalne O2, nie za jego stenie.
Dugotrwae oddychanie (pod normalnym cinieniem) przy steniu tlenu > 60% obj. powoduje
u wczeniakw proliferacj naczy na granicy unaczynionej i nieunaczynionej siatkwki (tzw. retinopa-
2010-01-07 22:16:12
1076
ti wczeniakw), co w nastpstwie moe doprowadzi do utraty wzroku.

Ozon (O3), powstay na skutek wyadowa elektrycznych (niebezpieczestwo np. podczas spawania),
znajdujcy si take w smogu wskutek reakcji fotochemicznych w silnie zanieczyszczonym powietrzu,
naley do najbardziej trujcych gazw. Ju niskie
stenia (> 0,2 mg/m3) powoduj podranienie bon
luzowych, ble gowy, mdoci i nudnoci, wpywaj rwnie negatywnie na czynnoci puc.
Lekkie zatrucia nie wymagaj leczenia. Dolegliwoci ustpuj samoistnie, po przeniesieniu pacjenta
w atmosfer ubog w ozon. Bardzo rzadko wystpujce
zatrucia duymi steniami ozonu wymagaj takiego
leczenia jak przypadki zatrucia tlenkami azotu.
3.6.2.
Chlor
Chlor (Cl2) stosuje si jako rodek dezynfekujcy,

jak rwnie w syntezie zwizkw zawierajcych
chlor i jako rodek wybielajcy. Do zatru chlorem
dochodzi wycznie z powodu wypadkw (np. wybuchu butli z chlorem), poniewa typowy zapach
chloru jest stwierdzany ju w steniu 1:100 000.
Niebezpieczne jest stenie 0,2 mg/l, natomiast stenie 2 mg/l powietrza powoduje nag mier.
Na wilgotnych bonach luzowych tworz si
z chloru i wody kwas solny (chlorowodr) oraz kwas
chlorowy (I) (kwas podchlorawy), wywoujce oparzenia. Grne drogi oddechowe s zaczerwienione
jak w przypadku zapalenia, pacjent skary si na silne
ble w przegrodzie nosowo-gardowej i gwatowne
napady kaszlu. Po pewnym czasie stwierdza si objawy pocztkw obrzku puc: rzadka, krwista plwocina, uczucie strachu i dusznoci.
Leczenie jest objawowe. Szczeglne znaczenie ma
prolaktyka lub leczenie obrzku puc.
3.6.3.
Tlenki azotu
Mieszaniny rnych tlenkw azotu (NO, NO2, N2O3,

N2O4), oglnie okrelane jako NOx, tworz si
wskutek dziaania kwasu azotowego na substancje
organiczne lub metale, podczas spawania ogniwem
elektrycznym lub podczas palenia si materiaw
wybuchowych. W duych ilociach tlenki azotu powstaj na skal techniczn podczas otrzymywania
kwasu azotowego. Potencjalnie wic najbardziej
naraeni s robotnicy przemysu chemicznego, pracujcy przy wytrawianiu metali, a take elektrospawacze.
Tlenki azotu przenikaj wraz z powietrzem wdychanym, wywoujc podobne objawy zatrucia jak
chlor (czysty NO nie wykazuje adnego dziaania
dranicego): po przemijajcym okresie podranienia nastpuje okres bezobjawowy, trwajcy od kilku godzin do jednego dnia, nastpnie w wikszoci
przypadkw rozwija si obrzk puc. Poza tym istnieje niebezpieczestwo methemoglobinemii i uszkodzenia minia sercowego. Mechanizm dziaania
poszczeglnych tlenkw azotu jest rny. NO tworzy
methemoglobin, z kolei NO2 m.in. peroksydacj
lipidw poprzez reakcj z wieloma nienasyconymi
kwasami tuszczowymi oraz reaguje z wicymi
proteiny kwasami aminowymi.
Leczenie jest takie samo jak w przypadku zatrucia
chlorem. Pacjentowi mona podawa chlorek tolonium jako rodek redukujcy.
3.6.4.
Ditlenek siarki
Ditlenek siarki (SO2) powstaje na skutek spalania si

siarki, przede wszystkim z zawierajcych siark kopalnych paliw (wgla, oleju opaowego). Wywoana
tym obecno SO2 w atmosferze jest jedn z istotniejszych kwestii ochrony rodowiska (kwany deszcz,
w ktrym SO2 ulega czciowemu przeksztaceniu
w SO3, jak rwnie w H2SO4).
Niebezpieczestwo zatrucia ditlenkiem siarki,
uywanym take do konserwowania rodkw spoywczych, wypalania beczek i zwalczania szkodnikw, wystpuje przede wszystkim wskutek stosowania go jako rodka wybielajcego, a take przy
otrzymywaniu celulozy (uycie wodorosiarczynw).
W warunkach smogu napotyka si take grone stenia SO2 oraz SO3.
SO2 dziaa dranico i uszkadza bony luzowe
oczu i drg oddechowych (niebezpieczestwo obrzku puc). Wiksze stenia wywouj kaszel, skurcz
goni, a w konsekwencji uduszenie.
Leczenie polega na oddychaniu tlenem i podaniu
glukokortykosteroidw.
3.6.5.
Fosgen
Fosgen (COCl2), stosowany w czasie I wojny wiatowej jako bojowy rodek trujcy, stanowi substancj
niezbdn w przemyle chemicznym w wielu syntezach. Z tego te powodu moliwe s zatrucia zawodowe. Ten bezbarwny gaz o zapachu zgniego siana
powstaje take podczas ogrzewania nad otwartym og-
2010-01-07 22:16:12
Leczenie odpowiada stosowanemu w zatruciu

chlorem.
O
Br
Izocyjaniany
Izocyjaniany s wanymi produktami wyjciowymi lub pproduktami syntezy tworzyw sztucznych,

rodkw piorcych i klejw. Dotychczas najwiksz chemiczn katastrof przemysow odnotowano
w 1984 r. w Bhopalu (Indie), kiedy to z podziemnego zbiornika doszo do wycieku izocyjanianu metylu
(H3CNCO), co stao si przyczyn mierci prawie
2500 ludzi i jeszcze wikszej liczby przypadkw
cikich zatru. Spowodowao to nage zainteresowanie toksykologiczne izocyjanianami.
Opary i krople izocyjanianu metylu oraz podobnych zwizkw wywouj cikie reakcje zapalne
(zmtnienie rogwki, zapalenie oskrzeli, zapalenie
puc, obrzk puc, wymioty, zaburzenia odkowo-jelitowe, drgawki itp.). Stenie 100 ppm wdychane
przez 10 minut dziaa miertelnie.
Leczenie w przypadku skaenia oczu polega zazwyczaj, na dokadnym przepukaniu oraz zastosowaniu maci zawierajcych glukokortykosteroidy.
Do zapobiegania i leczenia uszkodze oskrzeli stosuje si glukokortykosteroidy w inhalacji (np. beklometazon). Dalsze postpowanie jest takie samo jak
w zatruciach gazami dranicymi.
3.6.7.
Gazy zawice
Gazy zawice (bromaceton, chloroacetofenon, estry

kwasu bromooctowego, cyjanek bromobenzylu i in.)
nale do bojowych rodkw chemicznych. Ju w najmniejszych steniach powoduj silne ble oczu i zawienie, w wikszych steniach dziaaj podobnie
jak chlor.
CH3
bromaceton
Br
OC2H5
etyloester kwasu
bromowooctowego
Cl
O
Cl
NC
3.6.6.
CN
o-chlorobenzylidenomalonodinitryl
3.6.8.
Toksykologia
cz szczegowa
niem chlorowanych wglowodorw (np. tetrachlorku

wgla, chloroformu, trichloroetylenu).
W zatruciu fosgenem nie wystpuje pierwotny
okres podranienia. Po trwajcym kilka godzin okresie utajenia nastpuje obrzk puc. U osb zatrutych,
ktre przeyj, stwierdza si czsto jako pne nastpstwa dychawic oskrzelow oraz obrzk puc.
Trujce dziaanie nie zaley prawdopodobnie jedynie od jego hydrolizy do kwasu solnego, ale take
od bezporedniej reakcji samego fosgenu z wolnymi
grupami aminowymi biaek. Jeli rozpoznanie zostanie ustalone we waciwym czasie, mona zapobiec
powstawaniu obrzku puc przez podanie duych
dawek heksametylenotetraminy drog doustn lub
doyln. Niezbdne jest take postpowanie prolaktyczne oraz lecznicze jak w obrzku puc.
1077
-chloroacetofenon
C3
Tlenek wgla
(monotlenek wgla)
Zatrucie tlenkiem wgla (CO) wywoane jest przede

wszystkim wdychaniem gazw spalinowych (zawarto CO 47%). Piece ze zym wycigiem, jak rwnie
gaz miejski (gaz wietlny) maj obecnie jako rda
zatrucia podrzdne znaczenie (gaz ziemny jest bowiem niemal pozbawiony CO). Szczeglne niebezpieczestwo zatrucia CO spowodowane jest faktem,
e jako gaz bezbarwny i bezwonny moe on pozosta
niezauwaalny.
Tlenek wgla, wicy si z hemoglobin w podobny sposb jak tlen (1 CO na 1 dwuwartociowe
elazo), wypiera go kompetycyjnie z poczenia z hemoglobin:
CO + Hb
Hb CO
Posiada on 200 (300) razy wiksze powinowactwo
do hemoglobiny ni tlen. Ju przy zawartoci CO
w powietrzu na poziomie zaledwie 0,07% dochodzi
do rwnowagi dynamicznej i 50% oksyhemoglobiny przeksztaca si w tlenkowglow hemoglobin.
Istotne jest rwnie to, e oddawanie O2 do tkanek
jest tym gorsze, im wicej jednostek hemu jest zajtych przez tlenek wgla (efekt Haldanea). Z tego powodu w zatruciach CO zaopatrywanie w tlen jest gorsze, ni mona byoby przypuszcza na podstawie
procentowej blokady przez CO miejsc wizania O2.
2010-01-07 22:16:12
1078
Wizanie hemoglobiny z CO jest natomiast w peni

odwracalne, a przez zmniejszenie stenia CO lub
podwyszenie stenia O2 we wdychanym powietrzu
mona wyprze z powrotem CO z wizania z hemoglobin (zob. poniej).
Ratowanie osb zatrutych jest niebezpieczne take dla samych ratownikw. Dlatego naley przestrzega nastpujcych zasad ostronoci:
Inne hemoproteiny, np. mioglobina, wykazuj duo mniejsze powinowactwo do CO i z tego te powodu zahamowanie ich waciwie nie ma znaczenia.
ratownicy, jeli nie s zaopatrzeni w aparaty tlenowe, powinni by poczeni ze sob lin; jeden
z ratownikw powinien pozosta na zewntrz.
Pierwsze objawy zatrucia jako nastpstwa niedotlenienia (ble gowy, szum w uszach, miganie przed
oczami, zawroty gowy, koatanie serca, kwasica metaboliczna) s zauwaalne, gdy 1520% hemoglobiny
ulega zajciu przez CO. Przy zablokowaniu 3040%
miejsc wizania O2 zatruty pacjent traci przytomno.
Gdy zawarto CO-hemoglobiny wynosi 60% i wicej, dochodzi do drgawek i zatrzymania oddechu.
Brak odpowiedniego leczenia prowadzi do mierci.
Pacjent nie ma sinicy, poniewa CO-hemoglobina,
podobnie jak oksyhemoglobina, ma zabarwienie winiowe. Do pnych nastpstw zatrucia CO nale
czsto zaburzenia orodkowego ukadu nerwowego
(uszkodzenia hipoksemiczne): parkinsonizm, zaburzenia suchu i wzroku, osabienie motoryki itp.
Postpowanie lecznicze w zatruciach tlenkiem wgla polega na natychmiastowym przeniesieniu pacjenta do atmosfery wolnej od CO i bogatej w O2, w razie
koniecznoci na zastosowaniu sztucznego oddychania
(usta-nos) i moliwie szybkim podaniu do oddychania
czystego tlenu, najlepiej z nadcinieniem.
Ponadto naley zwalczy kwasic infuzjami wodorowglanu sodu.
Leczenie wystpujcego w cikich zatruciach CO
obrzku mzgu polega na podawaniu choremu glukokortykosteroidw, przede wszystkim za deksametazonu.
3.6.9.
Ditlenek wgla
Poniewa ditlenek wgla (CO2) jest ciszy od powietrza, gromadzi si w doach fermentacyjnych, silosach, studniach itp., przez co moe powodowa
uduszenie si znajdujcych si tam osb w wyniku
braku tlenu.
Zawarto 34% obj. CO2 w powietrzu pcherzykowym prowadzi do pobudzenia orodka oddechowego i receptorw w sinus caroticus. Nastpstwem
tego jest hiperwentylacja. Gdy zawarto CO2 w powietrzu osiga 810%, u pacjenta dochodzi do blw
i zawrotw gowy, kwasicy oddechowej, drgawek
i utraty przytomnoci. Stenia > 20% dziaaj miertelnie.
akcja ratunkowa nie powinna by prowadzona

przez jedn osob,
U osb wyniesionych z atmosfery CO2 naley przeprowadzi sztuczne oddychanie, w razie braku efektu
z dodatkiem tlenu.
3.6.10. Cyjanowodr (kwas pruski)

i cyjanki
Do zatru cyjanowodorem (HCN) oraz cyjankami
dochodzi podczas obrbki metali (hartowania metali)
oraz w przemyle chemicznym podczas zwalczania
szkodnikw, palenia substancji organicznych, a take (coraz czciej niestety) w celach samobjczych.
Zawarto glikozydw nitryli kwasu migdaowego
w pestkach owocw liwkowatych (brzoskwiniach,
liwkach), z ktrych powstaje w organizmie cyjanowodr, zwykle nie jest a tak dua, aby wywoa
cikie zatrucia. Natomiast gorzkie migday w iloci
6080 sztuk dla dorosych i 510 sztuk dla dzieci
mog spowodowa nawet mier.
Zatrucia przez wdychanie HCN, gazu o charakterystycznym zapachu, s wzgldnie rzadkie. Wikszo
zatru kwasem pruskim wywoana jest jego solami,
cyjankami, z ktrych w odku pod wpywem kwasu
solnego powstaje saby kwas HCN. Dawka miertelna wynosi ok. 1 mg/kg masy ciaa.
Cyjanki, ewentualnie cyjanowodr, prowadz
do wewntrznego uduszenia wskutek zablokowania
oksydaz cytochromowych przez powstanie wizania
kompleksowego jonw cyjanowych z trjwartociowym elazem. Powoduje to w konsekwencji niemono przyswojenia tlenu z krwi przez komrki.
Po zayciu niewielkich iloci cyjanku wystpuj
ble i zawroty gowy, przyspieszenie czynnoci serca i oddychania, w cikich przypadkach natomiast
utrata przytomnoci, drgawki i zatrzymanie oddechu. U zatrutych, ktrzy przeyli, mog wystpowa,
podobne jak w zatruciach CO, zaburzenia ze strony
orodkowego ukadu nerwowego.
Postpowanie lecznicze w cikim zatruciu cyjanowodorem ze wzgldu na szybkie dziaanie i du
toksyczno HCN jest czsto spnione. W przypadkach, w ktrych istnieje szansa wyleczenia, na-
2010-01-07 22:16:13
ley natychmiast zastosowa nastpujce postpowanie: oddychanie czystym tlenem, a jeli to moliwe
tlenem w nadcinieniu, w przypadku zatrucia drog
doustn podanie wgla aktywowanego, jak rwnie
doylna infuzja hydroksykobalaminy w dawce 5 g
w cigu 2530 min i.v. (ew. powtrzy).
Dziaanie hydroksykobalaminy polega na tym,
e kobalt wykazuje jeszcze wiksze powinowactwo
do cyjankw ni elazo, w ten sposb odtrutka, tworzc cyjanokobalamin, znosi blokad oksydaz cytochromowych.
Wprowadzenie hydroksykobalaminy zastpio w ostatnim
czasie inne, wczeniej zalecane postpowanie, np. iniekcj
chlorowodorku 4-dimetyloaminofenolu (4-DMAP) w dawce 34 mg/kg m.c. z nastpowym powolnym wlewem
doylnym tiosiarczanu (VI) sodu w dawce 50100 mg/kg
m.c. 4-DMAP dziaa w ten sposb, ze dziki wasnemu
utlenieniu przez oksyhemoglobin zamienia cz hemoglobiny w ferrihemoglobin (methemoglobin). W ten
sposb w krwiobiegu powstaje trjwartociowe elazo,
wice jony cyjankowe, tworzc cyjanomethemoglobin,
i na tej drodze regeneruje zablokowane enzymy oddechowe. Tiosiarczan (VI) sodu przyspiesza przeksztacanie cyjankw w rodanki (zob poniej).
CH3
N
CH3
HO
4-dimetyloaminofenol
Po zayciu dawki cyjanku niewywoujcej mierci

moliwe jest odtrucie endogenne przez syntetaz rodankow, przeksztacajc cyjanek (CN) w rodanek
(tiocyjanian, SCN), w znacznym stopniu nietoksyczny. Wydajno tej przemiany wynosi ok. 0,1 mg/kg
masy ciaa na godzin. Po podaniu tiosiarczanu (VI)
sodu, dostarczajcego siark konieczn do wytworzenia rodankw co zachodzi na drodze biotransformacji przemiana ta przebiega znacznie szybciej.
3.6.11. Dymy powstae w wyniku

spalania (spaliny)
W wyniku spalania, w zalenoci od spalanego materiau, dochodzi do powstania przernych mieszanin gazw, ktre wdychane czstokro prowadz
do cikich szkd w organizmie lub nawet do mierci.
1079
Toksycznie istotne skadniki tyche dymw bd

spalin to oprcz tlenkw azotu formaldehyd,
chlorowodr (z polichlorku winylu) oraz izocyjanki
(z poliuretanu), w szczeglnoci dioksydy wgla, take cyjanowodr (m.in. z poliakrylanu), ktrych trujce waciwoci przedstawiono powyej.
Do objaww zatru gazami powstaymi na skutek
spalania nale podranienia w obszarze jamy nosowo-gardowej oraz w drogach oddechowych; w przypadku wdychania wikszego stenia substancji trujcych istnieje ryzyko obrzku oraz skurczu goni
lub/i obrzku puc.
Leczenie polega na jak najszybszym wyniesieniu
osoby z obszaru skaonego dymem, dostarczeniu tlenu oraz zapobieeniu obrzkowi puc.
3.6.12. Siarkowodr
Siarkowodr (H2S) wyczuwalny jest ju w niewielkich steniach ze wzgldu na przykry zapach, ktry
w wyszych steniach staje si sodkawy. U osb
zatrutych prdko jednak dochodzi do utraty zmysu powonienia, wskutek czego siarkowodr czsto
jest niewyczuwalny. Zatrucia siarkowodorem najczstsze s podczas pracy w kanaach ciekowych,
jak rwnie podczas wypadkw w doach gnojwkowych. W organizmie czowieka H2S utlenienia si
do siarczanu i jako taki ulega wydaleniu.
Dokadny mechanizm zatrucia H2S jest cigle nieznany. W wyszych steniach siarkowodr lub powstae z niego w organizmie jony wodorosiarczanowe
(IV), podobnie jak cyjanowodr, blokuj zawierajce
elazo enzymy oddechowe. Std te przyjmuje si,
e siarkowodr wywouje zaburzenie komrkowej
przemiany materii z nastpow hipoksj.
Toksykologia
cz szczegowa
C3
W przypadkach miertelnych zatru H2S w organizmie

methemoglobina ulega przeksztaceniu w sulfohemoglobin.
W ostrym zatruciu postaci gazow siarkowodoru

szybko dochodzi do orodkowego poraenia oddechu, w wolniej przebiegajcych zatruciach wystpuj
take podranienie oczu i drg oddechowych, nudnoci, wymioty, duszno i drgawki. U zatrutych, ktrzy
przeyli, mog rwnie wystpi uszkodzenia minia sercowego i orodkowego ukadu nerwowego.
Leczenie polega na zastosowaniu sztucznego oddychania, poza tym jest ono objawowe. Ostatnio zaleca si take podobnie jak w zatruciu cyjanowodorem podanie 4-DMAP w celu utworzenia methemoglobiny, majcej wiksze powinowactwo do jonw
wodorosiarczanowych ni oksydaza cytochromowa.
2010-01-07 22:16:13
1080
3.7. Substancje powodujce powstanie

methemoglobiny (elazihemoglobiny)
Liczne substancje, np chlorany (V), chlorany (VII)
(nadchlorany), azotany (III) (azotyny), azotany (V),
aminy aromatyczne, nitrozwizki, jak rwnie leki
nalece do powyszych grup chemicznych, mog
prowadzi do zatrucia wywoanego przeksztaceniem
czci hemoglobiny w brunatn methemoglobin (elazihemoglobin, hemiglobin). Methemoglobina
nie jest zdolna do transportowania tlenu, gdy dwuwartociowe elazo hemoglobiny, utlenione uprzednio do trjwartociowego, nie moe wiza kowalencyjnie tlenu. Wraz ze wzrostem stenia methemoglobiny we krwi zmniejsza si zaopatrzenie tkanek
w tlen, co w konsekwencji prowadzi do wewntrznego uduszenia.
Na podstawie mechanizmu reakcji rozrnia si
zwizki, ktre same (bezporednio) reaguj z hemoglobin (np. chlorany), i te, ktre dopiero w wyniku
metabolizmu (porednio) s zdolne do takiej reakcji (np. aminy aromatyczne i nitrozwizki). Na ryc.
C 3.7-1 przedstawiono powstawanie methemoglobiny wywoane dziaaniem aniliny i nitrobenzenu jako
nitrobenzen
nitroreduktaza
methemoglobina
(Fe3+)
nitrozobenzen
reduktaza
methemoglobiny
+
glutation
hemoglobina
(Fe2+)
O2
reduktaza
(NADPH)
fenylohydroksyloamina
oksydaza
mikrosomalna
anilina
Ryc. C 3.7-1. Powstanie methemoglobiny wywoane dziaaniem nitrobenzenu i aniliny.
H3C
H2N
CH3
Cl
CH3
chlorek tolonium
N
H3C
N
CH3
CH3
Cl
CH3
chlorek metylotioniny
przykad mechanizmu poredniego. W obu przypadkach methemoglobinemi wywouje powstaa

w wyniku biotransformacji utleniona substancja, jak
jest w tym wypadku nitrozobenzen.
W krwinkach czerwonych methemoglobina moe
by ponownie redukowana do hemoglobiny przy
udziale wielu enzymw, szczeglnie reduktazy methemoglobinowej. W celu regeneracji NADPH z NAD+
konieczne jest dostarczenie H2, w czym szczeglne
znaczenie ma dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa. Genetycznie uwarunkowany decyt tego enzymu
ma w zwizku z tym powane znaczenie. Substancje
methemoglobinotwrcze u pacjentw z tak wad
dziedziczn s wic szczeglnie toksyczne. Take
u niemowlt stwierdza si szczegln wraliwo,
gdy ich aktywno reduktazy methemoglobinowej
jest wci jeszcze niewystarczajca, a ich hemoglobina atwiej podlega utlenieniu. U dzieci karmionych
szpinakiem, rosncym na podou nawoonym azotanami, moe doj do powstania methemoglobinemii. Zawarte w szpinaku azotany w przewodzie pokarmowym ulegaj redukcji przez or bakteryjn
do azotynw (azotanw (III)), wywoujcych wanie
methemoglobinemi.
Jak ju wspomniano, methemoglobina nie jest zdolna do transportu tlenu, dlatego te w przypadku
methemoglobinemii obserwuje si objawy decytu
tlenowego. W zwizku z tym przy zawartoci 15
20% methemoglobiny we krwi stwierdza si, oprcz
2010-01-07 22:16:13
sinicy, ble gowy, oglne rozbicie, koatania serca i zawroty gowy jako oznaki niewystarczajcego zaopatrzenia tkanek w tlen. W przypadku wyszych ste methemoglobiny dochodzi do utraty
przytomnoci, wstrzsu, spadku temperatury ciaa,
a wreszcie do mierci.
Postpowanie lecznicze w zatruciach z powstaniem
methemoglobinemii polega na doylnym podawaniu
barwnikw oksydoredukcyjnych, ktre przyspieszaj
1081
redukcj methemoglobiny. Na rynku farmaceutycznym dostpny jest chlorek tolonium (bkit toluidynowy), podawany zwykle w dawce 24 mg/kg m.c.
(ew. powtrzy po 30 minutach) oraz chlorek metylotioniny (bkit metylenowy, dawkowanie: 12 mg/kg
m.c., ew. powtrzy po 46 godz.).
W pewnych przypadkach, np. w zatruciach azotynami (azotanami (III)), korzystne jest wykonanie
hemodializy.
W wielu rolinach substancje toksyczne s wprawdzie

obecne, jednak liczba naprawd toksycznych rolin,
tzn. takich, ktre istotnie wywouj zatrucia, jest w rzeczywistoci niewielka. W tab. C 1.7-1 zestawiono roliny niebezpieczne, szczeglnie dla maych dzieci.
Do istotnie toksycznych grup substancji zawartych
w rolinach nale:
alkaloidy,
olejki eteryczne,
(toksyczne) aminokwasy,
glikozydy,
peptydy i biaka,
kwasy rolinne,
saponiny,
terpeny.
Wszystkie te grupy substancji stanowi niewtpliwy
przykad na to, e wystpujce w przyrodzie zwizki, czsto zaywane przez przypadek lub omykowo,
nie s bynajmniej cakowicie nietrujce i nieszkodliwe. W przyrodzie bowiem spotyka si najsilniejsze
trucizny (np. toksyna botulinowa)!
3.8.1.
najbardziej trujcej roliny w Europie. Wystpuje ona

oprcz innych alkaloidw diterpenowych i norditerpenowych, czciowo zestrykowanych na grupie
OH. Akonityna obecna jest we wszystkich czciach
wieych rolin, szczeglnie w bulwach korzeniowych i nasionach. Hydroliza estrw, nastpujca podczas skadowania, obnia jej toksyczno.
Z powodu wyranego, palcego smaku, ostre zatrucia na skutek przypadkowego spoycia nale
raczej do rzadkoci. Pojedyncze zatrucia wystpuj
jednak na skutek pomylenia tej roliny z chrzanem
lub selerem.
Akonityna, wchaniajc si szybko z bon luzowych, powoduje odrtwienie jzyka oraz jamy ustnej, prowadzc do nudnoci i wymiotw. U czci pacjentw stwierdza si biegunk i ble jamy brzusznej
o znamionach kolki. W dalszym przebiegu dochodzi
do parestezji caego ciaa z mrowieniami i charakterystycznym uczuciem zimna, w kocu do silnych
blw, zaburze rytmu serca i porae. Oddech
jest przyspieszony, a nastpnie zwolniony. mier
nastpuje w wyniku migotania komr lub zatrzymania oddechu.
Dosis letalis akonityny dla dorosych wynosi 3
6 mg (odpowiada to 215 g korzenia).
Alkaloidy
Do alkaloidw nale substancje zawarte w rolinach,

ktre (gwnie) reaguj zasadowo z azotem wchodzcym w cykl przemian wewntrzustrojowych i ktre
wywouj przerne dziaania biologiczne.
H3CO
H5C2
HO
H3CO
3.8.1.1. Akonityna
OH
OCH3
Toksykologia
cz szczegowa
3.8. Roliny toksyczne (trucizny rolinne)
C3
O
OH
OCOCH3
N
H
OCH3
akonityna
Akonityna (acetylobenzoiloakonina) jest gwnym

alkaloidem Aconitum napellus (tojadu mocnego),
2010-01-07 22:16:14
1082
Leczenie w zatruciach akonityn polega na postpowaniu obniajcym wchanianie (podanie wgla

aktywowanego itp.) oraz na leczeniu objawowym
(leczenie wstrzsu, przy zagraajcym zatrzymaniu
oddechu sztuczne oddychanie, w przypadku migotania komr debrylacja).
3.8.1.2. Alkaloidy belladonny i opium

Dziaanie niepodane i objawy zatrucia po zayciu alkaloidw belladonny i opium opisano w B 1.14.3.1 oraz B
1.5.2.1.
3.8.1.3. Kolchicyna
Zatrucia kolchicyn, gwn substancj czynn zimowita jesiennego (Colchicum autumnale), wystpuj przede
wszystkim u dzieci na skutek spoycia nasion lub kwiatw
tej roliny. Objawy zatrucia kolchicyn, uwaan za trucizn mitotyczn, wystpuj po okresie utajonym trwajcym
25 godz. S one podobne do wystpujcych w zatruciach
arsenem (palenie i drapanie w jamie ustnej, ostre zapalenie
odka i jelit z wymiotami, kolkami i wodnist biegunk),
dlatego kolchicyn nazywa si take rolinnym arszenikiem. mier nastpuje przy penej wiadomoci pacjenta,
w wyniku niewydolnoci oddechowej i kreniowej (dosis
letalis dla dzieci wynosi 1,21,5 g nasion).
Nie ma swoistej odtrutki, dlatego poza postpowaniem
ograniczajcym wchanianie moliwe jest jedynie leczenie
objawowe.
Leczenie, poza postpowaniem ograniczajcym wchanianie, jeli nie byo poprzednio wymiotw, ma charakter
jedynie objawowy.
3.8.1.4.2. Sparteina
Sparteina jest gwnym alkaloidem rnych rodzajw
janowca, np. arnowca miotlastego (Sarothamnus
scoparius), poza tym jej obecno stwierdzono w rnych rodzajach ubinu. Do zatrucia dochodzi na skutek spoycia nasion arnowca. Substancja ta dziaa
antyarytmicznie, dlatego te stosowana bya dawniej
jako lek; z punktu widzenia farmakokinetycznego
jest ona wanym substratem cytochromu P-450 2D6.
Lekkie postacie zatrucia objawiaj si zawrotami gowy, sennoci, blami gowy, zaburzeniami widzenia,
koataniem serca, parestezjami koczyn. W cikich
zatruciach dochodzi do silnego osabienia, wreszcie do porae kuraropodobnych. mier nastpuje
wskutek uduszenia.
Postpowanie lecznicze odpowiada stosowanemu
w leczeniu zatru koniin (zob. poniej).
H
N
N
H
3.8.1.4. Alkaloidy chinolizydynowe
sparteina
3.8.1.4.1. Cytyzyna (bapitoksyna)

Cytyzyna jest gwnym alkaloidem zotokapu zwyczajnego
(Laburnum anagyroides). Poniewa zotokap coraz czciej
hoduje si jako krzew ozdobny, w ostatnich latach wzrasta
liczba zatru t rolin, szczeglnie u dzieci. Wszystkie
jej czci s trujce. Innymi rolinami zawierajcymi cytyzyn s: zotokap alpejski (Labumum alpinum) oraz rne
gatunki janowca (np. Genista germanica). Objawy zatrucia
(nudnoci, wymioty, drgawki toniczno-kloniczne) s podobne do objaww zatrucia nikotyn (zob. poniej). Jeli
nie uniemoliwi si dalszego wchaniania, szybko wywoujc wymioty, u pacjenta rozwija si cikie zatrucie.
3.8.1.5. Koniina
Koniina jest gwnym alkaloidem szczwou plamistego (cykuty, Conium maculatum). Wszystkie czci
roliny maj dziaanie trujce, najwiksza zawarto
alkaloidu wystpuje natomiast w niedojrzaych owocach. Dziaanie koniiny na zwoje nerwowe jest podobne do nikotyny, w miniach poprzecznie prko-
H
NH
N
O
NH
C3H7
H
koniina
cytyzyna
2010-01-07 22:16:14
3.8.1.6. Palenie tytoniu i nikotyna
Na podstawie dogbnych bada epidemiologicznych udowodniono statystycznie, e palenie:

przyspiesza zmiany miadycowe w organizmie,
a palacze, przede wszystkim osoby palce papierosy, czciej zapadaj na schorzenia naczy wiecowych,
powoduje wystpienie lub nasilenie innych chorb
zrostowych naczy (np. thrombangiitis obliterans,
miadycy naczy koczyn),
pobudza wydzielanie soku odkowego, a take
prowadzi do powstania reuksu dwunastniczo-odkowego, sprzyjajc powstaniu owrzodze odka i dwunastnicy,
wzmaga podstawow przemian materii,
Obecnie na caym wiecie wyroby tytoniowe palone

s przez prawie dwie trzecie wszystkich mczyzn
i przy staym wzrocie przez jedn trzeci wszystkich kobiet. Oglnie rzecz biorc, palenie, a zwaszcza palenie papierosw wpywa na pogorszenie stanu
zdrowia. Tyto i zawarty w nim gwny alkaloid nikotyna s zdecydowanie najwaniejszymi truciznami
rodowiskowymi.
Ostre zatrucie nikotyn. miertelna dawka nikotyny, tj. 4060 mg, zawarta jest, co prawda, ju w jednym cygarze lub w 5 papierosach, jednak ostre zatrucia nikotyn w wyniku palenia wystpuj rzadko.
Wiksza cz nikotyny poza wdychan w czasie
palenia przechodzi bowiem do otoczenia. Ostre
zatrucia nikotyn wywoane s czciej rodkami
ochrony rolin, zawierajcymi nikotyn w czystej postaci lub jej siarczan.
Objawami zatrucia s ble gowy, linotok, nudnoci i wymioty, biegunka, drenia, przyspieszenie
czynnoci serca i osabienie koczyn. W cikich
zatruciach spotyka si drgawki toniczno-kloniczne,
w kocu dochodzi do wstrzsu, piczki, poraenia
oddechu i zatrzymania akcji serca.
Leczenie jest objawowe, poza postpowaniem
zmniejszajcym wchanianie przede wszystkim
przez podanie carbo medicinalis.
Przewleke uszkodzenia wywoane paleniem. Dugoletnie palenie tytoniu powoduje uszkodzenia,
wywoywane nie tyle przez nikotyn, co przez
inne substancje, np. skadniki smoy (wglowodory alifatyczne i aromatyczne, fenole itp.), alkohole,
aminy, nitrozoaminy, amoniak, tlenki azotu, tlenek
wgla i trujce metale cikie (np. kadm). Dlatego
bardziej poprawne jest deniowanie tego zjawiska
jako przewlekego zatrucia paleniem lub tytoniem,
nie za nikotyn.
uszkadza mskie i eskie komrki pciowe i zwiksza liczb wad rozwojowych,

sprzyja powstawaniu nowotworw,
powoduje przedwczesny pord.
Rak oskrzeli (rak paskonabonkowy) wystpuje,
w porwnaniu z osobami niepalcymi, 15 razy czciej u palcych mao (< 10 papierosw dziennie),
18 razy czciej u umiarkowanych palaczy (1020
papierosw dziennie), 40 razy czciej u palcych
duo (2040 papierosw dziennie) i 60 razy czciej
u palcych bardzo duo (> 40 papierosw dziennie).
U palaczy czciej stwierdza si rwnie raka krtani,
jamy ustnej i przeyku. Zaprzestanie palenia powoduje zmniejszenie ryzyka powstania raka, ktre zmniejsza si jeszcze bardziej w miar trwania tytoniowej
abstynencji.
Dodatkowym ryzykiem czstego palenia tytoniu
jest podranienie bony luzowej grnych drg oddechowych (osabienie czynnoci rzsek, zaburzenia
produkcji luzu przez komrki gruczoowe) z nastpowym przewlekym zapaleniem garda, krtani,
a zwaszcza (przewlekym, obturacyjnym) zapaleniem oskrzeli, jak rwnie uszkodzenie siatkwki lub
nerwu wzrokowego (niedowidzenie tytoniowe).
Jednoczenie stwierdza si wyrane skrcenie
przewidywanego czasu ycia proporcjonalnie
do natenia palenia.
Palenie cygar jest mniej niebezpieczne od palenia
papierosw, poniewa nikotyna z zasadowego dymu
cygarowego (w przeciwiestwie do kwanego dymu
papierosowego) wchania si ju w obszarze jamy ustnej i garda, a ze wzgldu na silniejsze dziaanie dranice na dolne drogi oddechowe dym nie jest w ogle
wdychany lub przynajmniej wdychany w mniejszym
stopniu.
Toksykologia
cz szczegowa
wanych do alkaloidw kurary. miertelne dla czowieka jest zaycie doustne ju 0,11 g koniiny.
Poza zaburzeniami wegetatywnymi (wzmoony
linotok, nudnoci, wymioty, biegunka) dochodzi do
rozpoczynajcego si w koczynach poraenia wstpujcego mini poprzecznie prkowanych. mier
nastpuje przy zachowaniu penej wiadomoci przez
zatrzymanie oddechu.
Leczenie zatru koniin polega na postpowaniu
ograniczajcym wchanianie substancji trujcej, jak
rwnie na intubacji i zastosowaniu sztucznego oddychania.
1083
C3
2010-01-07 22:16:15
1084
Osoby palce tyto powinny take zwrci uwag

na to, e:
H
lepsze jest palenie cygar i papierosw jedynie

do dwch trzecich ich dugoci pozostaa jedna
trzecia dziaa wwczas jak naturalny ltr,
N
HN
N
palenie zagraa rwnie palaczom biernym (w okresach pomidzy zaciganiem si dua cz substancji dostaje si do otaczajcego powietrza wraz
z tzw. strumieniem bocznym dymu; niekiedy stenie substancji szkodliwych, np. nitrozoamin
jest w nim nawet wiksze ni we wdychanym strumieniu gwnym),
po zaprzestaniu palenia, jak ju wspomniano, ryzyko zachorowania na raka, przede wszystkim raka
puc, wyranie si zmniejsza.
Cho apele nawoujce modzie i dorosych do zaprzestania lub zaniechania palenia s jak dotd raczej
mao skuteczne, naley je mimo wszystko kontynuowa, a jeli to moliwe nawet je nasila ze wzgldu
na ich ogromne znaczenie dla zdrowia ludzi. Istotne
jest zakazywanie palenia w miejscach publicznych, np. w restauracjach. Decydujca dla sukcesu
jest zmiana znaczenia palenia w towarzystwie (niepalenie jako symbol statusu). Zmniejszenie zawartoci nikotyny w papierosach nie jest drog rozsdn
i nie prowadzi do zmniejszenia ryzyka zdrowotnego,
poniewa wprowadzone na rynek papierosy rzekomo
ubogie w nikotyn kupowane s paradoksalnie jeszcze czciej.
Zawierajce nikotyn guma do ucia, sprej, plastry lub tabletki do ssania mog uatwia odstawienie
palenia. Oprcz zaywania tego typu preparatw podane jest take jednoczesne poddanie si psychoterapii.
Istotne znaczenie w procesie odstawiania palenia
ma take zastosowanie warenikiliny oraz amfebutamonu.
Wareniklina to czciowy antagonista receptora nikotynowego 42, posiadajcego zasadnicze znaczenie w uzaleniajcym dziaaniu nikotyny. (Interakcja
nikotyny z tyme receptorem prowadzi mianowicie
do uwalniania dopaminy, neuroprzekanika wewntrznego systemu nagradzania, a w konsekwencji
do uzalenienia). Wareniklina z wikszym od nikotyny stopniem powinowactwa, a take ze sabsz
od niej aktywnoci wie si z receptorami, redukujc tym samym zjawiska odwykowe w fazie abstynencji.
Wareniklina po zayciu doustnym wchania si
niemal cakowicie. Wydalanie substancji nastpuje
H
wareniklina
drog nerkow, w 90% niemal w niezmienionej postaci. Pczas wydzielania wynosi ok. 24 godz.
Dawkowanie po tygodniowej fazie miareczkowania (raz dziennie 0,5 mg 13 dni, dwa razy dziennie
0,5 mg 47 dni): dwa razy dziennie 1 mg. Zaleca si
przyjmowanie preparatu powyej dwunastu tygodni.
Po tym czasie u 45% pacjentw mona spodziewa
si fazy abstynencji (przy stosowaniu amfebutamonu
30%). W przypadku pacjentw z duym ryzykiem
nawrotu naley rozway stopniowe zmniejszanie
podawanych dawek warenikliny.
Do najczstszych dziaa niepodanych zaliczy
naley niewielkie lub umiarkowane mdoci, bl gowy, zaburzenia snu oraz anormalne marzenia senne.
Przy jednoczesnym podawaniu pacjentowi cymetydyny mona zaobserwowa wzrost stenia warenikliny o ok. 30%.
Amfebutamon (bupropion; Zyban) stosowano
u pacjentw pocztkowo jako lek przeciwdepresyjny.
Dokadny mechanizm dziaania tego leku jest niejasny. Prawdopodobnie abstynencj nikotynow uzyskuje si poprzez zmniejszenie wychwytu zwrotnego
dopaminy i noradrenaliny. W rok po zakoczeniu leczenia 79-tygodniowego odsetek abstynencji palaczy w grupie badanej wynosi ok. 30%, a w grupie
kontrolnej otrzymujcej placebo ok. 15%.
CH3
Cl
NH
C(CH3) 3
O
Amfebutamon (Zyban)
2010-01-07 22:16:15
Na pocztku leczenia dawkowanie wynosi 150

mg/dzie i moe by zwikszone do dwch razy
dziennie po 150 mg.
Jako dziaania niepodane wystpuj przede
wszystkim sucho w jamie ustnej, bezsenno i zawroty gowy, a take reakcje alergiczne.
U pacjentw z napadami drgawek, bulimi,
anoreksj, stanami maniakalno-depresyjnymi (chorob dwubiegunow) i cikimi zaburzeniami czynnoci wtroby amfebutamon jest przeciwwskazany. Lek
nie powinien by rwnie podawany jednoczenie
z inhibitorami monoaminooksydazy.
H3C
1085
OH
O
H3C
O
CH3 O
O H
N
senecjonina
3.8.1.7. Alkaloidy pirolizydynowe

Wrd tej grupy alkaloidw, wystpujcych m.in.
w gatunku starzec (rodzaje Senecio), Boraginaceae
i rodzajach Crotalaria (z rodziny Fabaceae), istotne
znaczenie maj zwaszcza estry, tzw. zasady necynowe (pochodne pirolizydyny), z rnymi kwasami
mono- i diwglowymi (tzw. kwasy necynowe).
Zatrucia ostre wystpuj u ludzi rzadko. Istnieje
jednak niebezpieczestwo dziaania mutagennego
i rakotwrczego po spoyciu alkaloidw pirolizydynowych, charakteryzujcych si podwjnymi wizaniami pomidzy C-1 a C-2 w czci pirolizydynowej
(najczciej w postaci herbaty zioowej ze skadnikami wyej wspomnianych rolin). Istnieje rwnie
moliwo uszkodzenia wtroby (zaczopowanie y
wtrobowych, z przejciem w marsko wtroby).
Z tego te powodu, spoywajc herbaty tego rodzaju,
naley zachowa szczegln ostrono.
Dziaanie toksyczne wystpuje dlatego, e w organizmie w wyniku biotransformacji alkaloidw dochodzi do powstania pochodnych pirolowych o waciwociach alkilujcych.
Stosuje si leczenie objawowe.
Solanina to alkaloid steroidowy, wystpujcy w licznych rolinach psiankowatych (rodzaj Solanum),

m.in. w psiance czarnej (Solanum nigrum), psiance
sodkogrz (Solanum dulcamard) i drzewkach koralowych (Solanum pseudocapsicum), a take w ziemniakach (jednak nie w dojrzaych bulwach). Dawka
400 g uwaana jest za mierteln dla czowieka.
Do objaww zatrucia zalicza si: uczucie drapania
w gardle, zaburzenia odkowo-jelitowe, ble gowy
i poraenia. mier nastpuje wskutek zatrzymania
oddechu.
Postpowanie lecznicze, poza eliminacj trucizny
przez podanie wgla aktywowanego, jest objawowe.
CH2OH
HOH2C
Strychnina stanowi gwny skadnik kulczyby (semen

Strychni), nasion indyjskiego drzewa Strychnos nux
vomica. Niegdy byy one powszechnie uywane jako
rodki gryzoniobjcze, jednak w ostatnich czasach
ich zastosowanie wyranie zmalao. Nie jest ju take stosowana jako skadnik tzw. lekw tonizujcych
(rodkw wzmacniajcych).
H
N
H
H
CH3
O
O
HO
CH3
C3
3.8.1.9. Strychnina
H3C
H3C H
HO
Toksykologia
cz szczegowa
3.8.1.8. Solanina
CH3
OH
OH
HO
OH
OH
solanina
2010-01-07 22:16:15
1086
N
H
N
O
ga na uwalnianiu w organizmie cyjanowodoru. Spotykane

w rolinach stenia glikozydw cyjanogennych s jednak
zwykle tak mae, a uwalnianie cyjanowodoru tak powolne, e jedynie w rzadkich przypadkach mona spodziewa
si zatru o charakterze cikim. Wyjtkiem s tu gorzkie
migday.
H
H
strychnina
3.8.2.2. Glikozydy nasercowe

T grup substancji zawartych w rolinach omwiono ju w rozdz. B 4.3.2.2.6.
3.8.3.
Strychnina jest typow trucizn drgawkow.
Jej dziaanie polega na blokadzie postsynaptycznych
receptorw glicynowych typu A w rdzeniu krgowym.
miertelna dawka dla ludzi wynosi 0,10,3 g.
Niewielkie dawki powoduj wzmoenie odruchw. Due dawki wywouj niepokj, lk, duszno,
sztywno karku i spowodowane bodcami zewntrznymi nagle (!) wystpujce skurcze tcowe. mier
nastpuje w wyniku zatrzymania oddechu.
W leczeniu istotne jest natychmiastowe podanie
wgla aktywowanego w celu zmniejszenia wchaniania trucizny. W celu zwalczania drgawek naley
poda doylnie 20 mg diazepamu (ewentualnie kilkakrotnie). Jeli jest to konieczne, naley doprowadzi do zwiotczenia za pomoc stabilizujcych lekw
miorelaksujcych oraz po wczeniejszej intubacji
przeprowadzi sztuczne oddychanie. Aby zmniejszy
bodce zewntrzne, leczenie powinno by prowadzone w pomieszczeniu zaciemnionym i wyciszonym.
3.8.1.10. Taksyna
Taksyn nazywana jest mieszanina trudnych do rozdzielenia alkaloidw zawartych w igach i nasionach cisu (Taxus
baccata), z wyjtkiem nasion wystpujcych w czerwonych
upinach. Zatrucie taksyn objawia si wymiotami, biegunk, rozszerzeniem renic, zwolnieniem czynnoci serca,
drgawkami i wstrzsem. mier nastpuje w wyniku ustania oddechu. Leczenie polega na eliminacji trucizny przez
podanie carbo medicinalis, a take na wykonaniu pukania
odka. Poza tym jest objawowe.
Biaka
Do najbardziej toksycznych substancji pochodzenia rolinnego nale substancje biakowe obecne w nasionach
rodzaju Fabaceae, np. abryna w modligroszku pospolitym (Abrus precatorius) oraz fazyna w fasoli zwyczajnej
i ognistej (Phaseolus vulgaris i coccineus), a take rycyna
znajdujca si w nasionach rcznika (zarwno abryna, jak
i fazyna nie s wyodrbnionymi substancjami, lecz mieszankami biaek). Wspomniane biaka s stabilne wzgldem proteaz przewodu pokarmowego.
Nasiona modligroszku pospolitego, rosncego jedynie
w rejonych zwrotnikowych i podzwrotnikowych, uywane
s do wyrobu biuterii, dlatego wraz z podrujcymi turystami mog si przenosi do rnych krajw. miertelne
moe by ju pojedyncze nasiono nakute podczas wytwarzania biuterii, poddane nastpnie dziaaniu kwasw
trawiennych nienaruszona upina jest natomiast niemal
nieprzepuszczalna dla kwasw trawiennych.
Fazyna (podobnie jak abryna i rycyna) rozkada si podczas gotowania, dla dziecka jednak nawet kilka surowych
ziaren fasoli moe mie dziaanie miertelne.
Z ziaren rcznika, podobnie jak z modligroszku, wyrabia si naszyjniki. Take one s bardzo niebezpieczne.
W zalenoci od zawartoci jedno lub kilka nasion moe
zawiera mierteln dla czowieka dawk 0,25 g rycyny.
Jako objawy zatrucia zaobserwowa mona, po okresie
utajonym trwajcym kilka godzin (do 12 dni), silne wymioty, jak rwnie krwotoczne zapalenie odka i jelit,
doprowadzajce do mierci w cigu kilku dni.
Leczenie polega na moliwie jak najszybszej eliminacji
trucizny poprzez wywoanie wymiotw, ostrone pukanie
odka oraz podanie carbo medicinalis. Nastpnie naley
uzupenia utrat elektrolitw i pynw, a jeli to konieczne, zastosowa leczenie przeciwwstrzsowe.
3.8.2.
CH3
Glikozydy
3.8.2.1. Glikozydy cyjanogenne
kwas parasorbinowy
Glikozydami cyjanogennymi okrela si -hydroksynitryle (cyjanohydryna), tworzce poczenia glikozydowe

z jednym lub dwoma cukrami. Ich trujce dziaanie pole-
2010-01-07 22:16:16
Kwasy rolinne
Najwaniejszym trujcym kwasem rolinnym jest kwas

szczawiowy, obecny w stosunkowo duych steniach m.in.
w szczawiu, rdecie, berberysie, a take w obrazkowcach,
np. w obrazkowcu plamistym (Arum maculatum) i obrazkowcu trujcym (Diffenbachia). Po podaniu doustnym kwas
szczawiowy dziaa silnie dranico, podobnie jak inne silne
kwasy. U zatrutego pacjenta obserwuje si naderki, pcherze, nastpnie martwic jamy ustnej i garda, a take cikie zaburzenia odkowo-jelitowe. Po wchoniciu moe
rwnie doj, wskutek powstawania nierozpuszczalnego
szczawianu wapnia, do zaburze w gospodarce wapniowej,
np. do tyczki, drgawek czy objaww sercowo-naczyniowych. W ramach pierwszej pomocy naley poda mleko
w celu przeksztacenia kwasu szczawiowego w szczawian
wapnia, w warunkach klinicznych mona take wykona
(ostronie) pukanie odka z dodatkiem roztworu glukonianu wapnia.
Innym, duo mniej toksycznym kwasem rolinnym
jest kwas parasorbinowy, lakton nietrujcego kwasu
sorbinowego, stosowanego jako rodek konserwujcy.
Substancje wystpujce w owocach dzikiego jesionu
(Sorbus acuparia) i jarzbiny, ulatniajce si przy gotowaniu lub suszeniu, powoduj wzgldnie niewielkie podranienie przewodu pokarmowego. Leczenie, jeli w ogle konieczne, jest jedynie objawowe.
3.8.5.
Saponiny
Saponiny to aglikony glikozydw ze steroidami, alkaloidami steroidowymi lub triterpenami, wystpujce powszechnie w wielu rolinach, np.w kkolu polnym (Agrostemma
githago), wiciokrzewie (rodzaj Lonicera), kasztanowcu
zwyczajnym (Aesculus hippocastanum) i czworoliciu pospolitym (Paris quadrifolia). Nazwa saponiny pochodzi
od tego, e substancje te podobnie jak mydo (ac. sapo =
mydo) pieni si w roztworach wodnych. Saponiny, w nielicznych przypadkach zaycia doustnego, s mao toksyczne. Jedynymi objawami s lekkie zaburzenia odkowo-jelitowe (substancje te podane doylnie powoduj natomiast
siln hemoliz).
Leczenie po zayciu saponin drog doustn polega
na podaniu wgla aktywowanego oraz, w razie potrzeby,
na innych zabiegach majcych na celu eliminacj trucizny.
C3
3.9. Grzyby trujce

3.9.1.
Amanita phalloides,
virosa i verna
(muchomor sromotnikowy,
jadowity i wiosenny)
Najbardziej niebezpieczne zatrucia grzybami, nierzadko powodujce zgon, wywoane s przez muchomory, czsto mylone z pieczarkami. Zawarte w grzybach trucizny to:
amatoksyna, termostabilny, cykliczny oktapeptyd
z najwaniejszymi przedstawicielami - i -amanityn,
falotoksyna, rwnie termostabilny heptapeptyd
z faloidyn jako gwnym skadnikiem,
falolizyna, wysokoczsteczkowe, termolabilne
biako z waciwociami hemolizujcymi.
Spord tych trzech substancji jedynie amatoksyna odpowiedzialna jest za objawy zatrucia po spoyciu muchomorw, - i -amanityna hamuje zalen od DNA
RNA-polimeraz II, a przez to syntez kwasw nukleinowych w jdrach komrkowych i w konsekwencji
syntez biaek. Szczeglnie cikiemu uszkodzeniu
ulegaj nabonek jelit, a take wtroba i nerki.
Faloidyna podana parenteralnie dziaa silnie hepatotoksycznie, jednake w przypadkach niedostatecz-
Toksykologia
cz szczegowa
3.8.4.
1087
nego wchaniania muchomory nie powoduj uszkodze wtroby. Take falolizyna nie prowadzi do zatrucia u ludzi.
Po stosunkowo dugim okresie utajonym, trwajcym 524 (48) godz., u osoby zatrutej dochodzi
do wymiotw, a w ciszych przypadkach zatrucia
do spowodowanej cik biegunk utraty tak duej
iloci wody i elektrolitw, e nastpuje niewydolno
krenia. U tych, ktrzy przeyj ten okres objaww
podobnych do cholery, w kolejnych dniach wystpuje taczka, jako objaw uszkodzenia wtroby, ktra moe przybra posta tak cik, e doprowadza
do mierci. Dotyczy to take ostrej niewydolnoci
nerek.
Moliwoci leczenia zatru s ograniczone okresem utajonym do powstania pierwszych objaww.
Wobec dugiego okresu zalegania resztek grzybw
w odku, wskazane jest wykonanie pukania odka, jak rwnie natychmiastowe i kilkakrotne
podanie wgla aktywowanego w celu zwizania
niewchonitej jeszcze amatoksyny i przerwania
jej jelitowo-wtrobowego krenia. Dalsze postpowanie to:
infuzja jako odtrutki silibininy, skadnika ostropestu
plamistego (Silybum marianum), w dawce dziennej
2050 mg/kg m.c. podzielonej na cztery 2-godzinne infuzje, wraz z duymi dawkami penicyliny G
(1 milion jednostek/kg m.c. na dzie),
2010-01-07 22:16:16
1088
hemodializa w przypadku ostrej niewydolnoci nerek,

infuzja duych dawek glukokortykosteroidw,
wyrwnanie duej utraty wody i elektrolitw,
zwalczenie wstrzsu.
Dziki takiemu postpowaniu obniono niezwykle
wysok niegdy miertelno do ok. 1015% u dorosych i 50% u modszych dzieci.
3.9.2.
osigna 15%! W tym czasie u chorych nie stosowano jeszcze hemodializy).

Jeli pacjenci znajduj si pod sta opiek lekarsk od samego pocztku wystpienia objaww, wskazane jest podanie carbo medicinalis w celu zwizania
trucizny. Przy pnym podjciu leczenia naley niezwocznie wykona hemodializ, czasem poczon
z hemoperfuzj.
OH
Gyromitra (Helvella) esculenta

(piestrzenica kasztanowata)
OH
OH
OH
Obecn w piestrzenicy kasztanowatej substancj trujc jest termolabilna i nietrwaa gyromitryna. Obraz
zatrucia, wystpujcego po 224 godz. od spoycia,
odpowiada w dalszym przebiegu zatruciu muchomorami.
Leczenie polega na podaniu wgla aktywowanego, poza tym jest objawowe.
CH3
N
orelanina
3.9.4.
H3C
CHO
Boletus satanas,
Russula emetica,
Lactarius torminosus
(borowik szataski, gobek
wymiotny, mleczaj wenianka)
gyromitryna
3.9.3.
Rodzaj Cortinarius (zasonaki)
W grzybach z rodzaju Cortinarius, np. Cortinarius

orellanus (zasonak pomaraczowy) lub Cortinarius
speciosissimus (zasonak szpiczasty) obecna jest,
poza innymi toksynami, dziaajca nefrotoksycznie
pochodna bipirydyniowa orelanina.
Zatrucie tymi grzybami charakteryzuje si dugim
okresem utajonym, trwajcym od kilku dni do dwch
tygodni. Oprcz, niekoniecznie wystpujcych zaburze odkowo-jelitowych, w nastpstwie uszkodzenia nerek obserwuje si u pacjenta silne ble w okolicy ldwiowej, wzrost stenia w surowicy substancji znajdujcych si w moczu, a take po pocztkowym wielomoczu skpomocz i bezmocz. (W Polsce
w czasie masowego zatrucia 135 osb miertelno
Po 12 godz. od spoycia tych grzybw u pacjenta

dochodzi do cikiego zapalenia odka i jelit z wymiotami i biegunk choleropodobn (stolce podobne do wywaru z ryu). Pomimo pocztkowo bardzo
cikiego obrazu klinicznego po wyrwnaniu infuzj
utraty wody i elektrolitw pacjenci szybko wracaj
do zdrowia. Przypadki miertelne s rzadkie.
3.9.5.
Rodzaj Inocybe (strzpiaki)
Wzgldnie szybko, tzn. ju po 30120 minutach

od spoycia grzybw z rodzaju Inocybe, wskutek
dziaania zawartej w nich muskaryny, u pacjenta wystpuj nastpujce objawy zatrucia: zlewne
poty, linotok, zawienie, zwenie renic, zwolnienie czynnoci serca, skurcz oskrzeli, zaburzenia
odkowo-jelitowe, ewentualnie drgawki, wstrzs
i obrzk puc.
Swoist odtrutk w cikich przypadkach ratujc ycie jest atropina.
2010-01-07 22:16:16
Amanita muscaria i pantherina

(muchomor czerwony
i plamisty)
HO
N
Muchomory czerwony i plamisty zawieraj rwnie

muskaryn, ponadto obecne s w nich toksyczne pochodne izoksazolu, kwas ibotenowy i produkt jego
dekarboksylacji, muscymol, ksztatujce obraz zatrucia. Typowa dla zatrucia tymi grzybami jest psychoza toksyczna ze stanami podniecenia, napadami
szau, spltaniem i omamami, wystpujce u pacjenta
po okresie utajenia trwajcym 0,53 godz. W leczeniu, poza podaniem carbo medicinalis i innych sub-
HO
NH2
O
NH2
O
COOH
muscimol
kwas ibotenowy
stancji zmniejszajcych wchanianie, a take poza

postpowaniem przyspieszajcym eliminacj, naley
zastosowa rwnie leki neuroleptyczne i/lub uspokajajce.
3.10. Toksyny bakteryjne

Istniej liczne bakterie wytwarzajce toksyny wywoujce cikie zatrucia w organizmach zarwno
zwierzcych, jak i ludzkich. Rozrnia si przy tym
endo- i egzotoksyny.
Przez pojcie endotoksyn rozumie si kompleks lipopolisacharydowy (LPS) wystpujcy w martwych
bakteriach Gram-ujemnych, poprzez stymulacj komrek odpornociowych wywoujcy w organizmie
wytwarzanie oraz wydzielanie mediatorw zapalnych. Podczas gdy niewielkie stenie endotoksyn
dziaa korzystnie na reakcje obronne organizmu
wzgldem niektrych bakterii, ich wysokie stenie, wskutek nadmiernego wytwarzania mediatorw,
moe doprowadzi do wyniszczania ustroju, a w ciszych przypadkach rwnie do szoku septycznego.
Egzotoksyny, a wrd nich polipeptydy oraz biaka, s wytwarzane oraz wydalane przez ywe bakterie.
Wykazuj si one szkodliwym dziaaniem. Ze wzgldu na miejsce dziaania, wyrnia si egzotoksyny

cytolityczne (uszkadzajce bon komrkow) oraz
egzotoksyny oddziaujce wewntrzkomrkowo.
Do egzotoksyn dziaajcych cytolitycznie w bonie
komrkowej nale np. tzw. toksyna alfa (Staphylococcus aureus), streptolizyna O (SLO; Streptococcus
pyogenes) oraz hemolizyna (Escherichia coli).
Egzotoksyny zjadliwe wewntrzkomrkowo z reguy posiadaj ponadto waciwoci enzymatyczne.
Na przykad toksyny bonicy, cholery czy te krztucowa wykazuj aktywno (ADP-rybozyl)-transferazy. Po rozpadzie dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NAD) na nikotynamid oraz ADP-ryboz
egzotoksyny przenosz ADP-ryboz na biako docelowe, ktrego funkcje przez to zmieniaj si lub
wrcz cakowicie zanikaj.
Toksykologia
cz szczegowa
3.9.6.
1089
C3
3.11. Trucizny pochodzenia zwierzcego

3.11.1. Jady wy
W jadzie wy obecne s w rnym skadzie i steniu

peptydy i enzymy.
Wszystkie europejskie we jadowite nale do rodziny

mij. W Niemczech i w Polsce wystpuje mija zygzakowata (Vipera berus), w Austrii take mija acuszkowa
(Vipera ursini), w jurze szwajcarskiej mija ebrowana
(Vipera aspis), a w poudniowo-wschodniej Europie mija piaskowa (Vipera ammodytes).
Poza terenem Europy wystpuj m.in. zaliczane do
zdradnic (I) Elapidae liczne gatunki kobr oraz grzechotniki
(rodzaj Crotalus).
Toksyczne peptydy. Toksyczne peptydy wystpuj przede

wszystkim w jadzie Elapidae. Oprcz neurotoksyn, wicych si z receptorami N-cholinergicznymi miniowej pytki
kocowej i dziki temu wykazujcych wzajemne oddziaywanie z acetylocholin (efekt kuraropodobny), obecne s w nich
take kardiotoksyny, zwikszajce przepuszczalno bony
komrkowej dla jonw. Powoduj one take zwikszony
wyrzut histaminy z komrek tucznych. Miejscowe dziaanie
peptydw z jadu Elapidae jest niewielkie.
2010-01-07 22:16:17
1090
Toksyczne enzymy. Enzymy spotykane w jadzie

Elapidae to przede wszystkim fosfolipazy i hialuronidazy,
a w jadzie mij take proteazy. Istotnymi fosfolipazami
s bungarotoksyny o dziaaniu neurotoksycznym. Inne fosfolipazy dziaaj miotoksycznie. Znajdujce si w jadzie
wy proteazy prowadz do zaburze krzepnicia, krwotokw, a razem z hialuronidazami i fosfolipazami do cikich
zaburze czynnoci wielu tkanek.
Objawy zatrucia po ukszeniu przez we zale zawsze
od rodzaju wa oraz skadu jego jadu. Po ukszeniach
przez Elapidae obserwuje si przede wszystkim poraenia
kuraropodobne. Po ukszeniu przez mij u pacjenta w krtkim czasie rozwija si w miejscu ukszenia silny, szybko
rozszerzajcy si obrzk krwotoczny. Po 3060 minutach
wystpuj nudnoci i wymioty, lk i uczucie osabienia, jak
rwnie duszno i ew. objawy wstrzsu. mier nastpuje
na og w wyniku obwodowego poraenia oddechu.
Warto terapeutyczna przewizania w celu przerwania
zwrotnego krenia ylnego i limfatycznego jest czsto podwaana przez niektre rodowiska medyczne, take wyssanie
lub nacicie czy wycicie miejsca ukszenia jest bezuyteczne. W cikich zatruciach po wykonaniu prby (rdskrnej
lub spojwkowej) naley moliwie szybko wstrzykn surowic przeciwko jadowi wa. (Po 12 godz. nie naley si
ju spodziewa dziaania). Po ukszeniu przez mij zygzakowat ryzyko reakcji analaktycznej po podaniu surowicy
jest wiksze ni ryzyko zatrucia!
3.11.2. Trucizny owadw

W Europie rodkowej najistotniejszymi truciznami
owadw s jady bonkoskrzydych (Hymenoptera),
do ktrych nale wystpujce licznie w tych rejonach pszczoy i osy (do tych ostatnich nale take
szerszenie).
Do najwaniejszych skadnikow jadw bonkoskrzydych nale:
aminy biogenne,
polipeptydy,
enzymy.
Wrd amin biogennych we wszystkich jadach bonkoskrzydych wystpuje histamina, serotonina obecna jest dodatkowo w jadzie (pospolitych) os, a take szerszeni, acetylocholina jest dodatkowo czci
skadow jadu szerszeni. Te trzy substancje, poza

wywoaniem blu u osoby ukszonej, nie powoduj
jednak w wystpujcych steniach wyranych objaww oglnych.
U rnych bonkoskrzydych wiksze rnice ni
w odniesieniu do amin biogennych stwierdza si
w zakresie polipeptydw. Tak wic jad pszcz, poza
peptydem powodujcym degranulacj komrek tucznych (MCD-peptyd), zawiera melityn, skadajc si
z 26 aminokwasw i powodujc uszkodzenie bon,
oraz neurotoksyczn apamin, powodujc blokad
zalenych od wapnia kanaw potasowych. W jadzie
os i szerszeni wystpuj peptydy o dziaaniu kininopodobnym.
Do enzymw wystpujcych w jadzie pszcz
zaliczy naley hialuronidaz i fosfolipaz A, w jadzie os i szerszeni take fosfolipaz B. Hialuronidaza
rozszczepia gwne substancje tkanki cznej (kwas
hialuronowy, siarczan chondroityny), fosfolipazy natomiast rozkadaj fosfolipidy bonowe.
Objawy wystpujce po udleniach przez
pszczoy i osy (wcznie z szerszeniami) zale
albo od tego, czy osoba udlona reaguje normalnie, czy te nadmiernie (alergicznie), albo od tego,
czy jest ona odporna na udlenia w ogle, jak
niektrzy pszczelarze. Normalna reakcja polega
na miejscowym zapaleniu z pieczeniem, swdzeniem, zaczerwienieniem, tworzeniem bbli i blem.
W takim wypadku nawet liczne udlenia nie zagraaj yciu pacjenta. Dolegliwoci najczciej wkrtce ustpuj, w rzadkich przypadkach moe doj
do powstania martwicy.
W przypadku odczynw alergicznych istnieje niebezpieczestwo wstrzsu analaktycznego z moliwym zgonem.
Uodpornieni reaguj na udlenia pszcz i os sabo albo w ogle.
Miejscowe postpowanie lecznicze polega na chodnych okadach, jak rwnie stosowaniu elu zawierajcego leki przeciwhistaminowe H1 lub glukokortykosteroidy (czsto objawy mijaj szybko, jak wspomniano
powyej, take bez specjalnego leczenia). Aby zapobiec powtrnym reakcjom analaktycznym, u osb reagujcych alergicznie mona zastosowa odczulanie.
2010-01-07 22:16:17
1091
rodki owadobjcze powszechnie stosuje si zarwno w gospodarstwach domowych, jak i w rolnictwie

w celu zapewnienia jak najwikszej iloci poywienia
cigle zwikszajcej si populacji ludzkiej. Mona
je take zaliczy do rodkw dezynfekujcych, gdy
zwalczajc insekty jednoczenie z powodzeniem
zapobiegaj przenoszonym przez nie chorobom (tj.
malarii lub piczce roznoszonym przez komary z rodziny Anopheles czy te muchy tse-tse). rodkom
owadobjczym przypisuje si niebagatelne znaczenie
toksykologiczne szczeglnie ze wzgldu na ich du
toksyczno dla czowieka.
Do najczciej stosowanych insektycydw zalicza
si:
chlorowane wglowodory,
pyretryn oraz pyretroidy,
ester kwasu fosforowego,
ester kwasu karbaminowego.
3.12.1. Chlorowane wglowodory

Chlorowane wglowodory przenikaj przez chitynowy pancerz owadw. Przez limf i lipidy w nerwach
docieraj one do centralnego ukadu nerwowego.
Tam, w niskim steniu, doprowadzaj do paraliu,
a w konsekwencji do mierci.
Najwaniejszymi przedstawicielami tej grupy insektycydw s: chlorofenolan oraz heksachlorocykloheksan gamma (zob. tab. C. 3.12-1), substancje
chemicznie stabilne, o bardzo lipolnych waciwociach (ich czas ptrwania w rodowisku moe dochodzi do 10 lat). Waciwoci te zapewniaj z jednej
strony niezwykle efektywne i dugotrwae dziaanie,
z drugiej strony jednak chlorowane wglowodory
s przez to niezwykle niebezpieczne dla ludzi i zwierzt. W ich organizmach moe dochodzi do nagromadzenia tych substancji, co w konsekwencji prowadzi do ich kumulacji w acuchu pokarmowym.
Ze wzgldu na niewielk rozpuszczalno w wodzie stenie chlorowanych wglowodorw w zbiornikach wodnych jest niewielkie, nie oznacza to jednak, e pozostaj
one obojtne dla yjcych w nich mikroorganizmw.
Mikroorganizmy te stanowi pokarm dla planktonu, ktrym z kolei odywiaj si mniejsze gatunki ryb, krewetki
oraz mae, a te zjadane s przez wiksze ryby, ktre s poywieniem dla ptakw. W ten wanie sposb szkodliwe
substancje gromadz si nieodwracalnie w acuchu pokarmowym, stanowic niebezpieczestwo dla czowieka.
Mechanizm dziaania. Miejscem docelowym

dziaania toksyn s kanay sodowe bon neuronowych owadw. Przez nagromadzenie insektycydw
w miejscu czenia przy biaku kanaowym jego
dezaktywacja moe ulec opnieniu, pojedynczy
kana moe pozosta otwarty jeszcze przez kilka
sekund. Opnienie repolaryzacji prowadzi ostatecznie do hiperpolaryzacji (zob. ryc. C 3.12-1).
Uwarunkowana w ten sposb czciowa depolaryzacja uatwia ponown pobudliwo neuronw,
co w konsekwencji prowadzi do powtarzalnych wyadowa oraz wzmoonego wydzielania neurotransmiterw w synapsach. Moe rwnie doj do blokady czuciowo-ruchowej.
Dziaanie chlorowanych wglowodorw na neurony
owadw, a take ludzi nie rni si zanadto. Insekty
s na nie jednak wraliwsze. Przyczyny takiego stanu rzeczy upatruje si w odmiennych temperaturach
organizmw obu gatunkw aktywno tego rodzaju insektycydw wzrasta bowiem wraz ze spadkiem
temperatury ustrojowej.
Chlorowane wglowodory przez dugi czas wykazyway wprawdzie znaczne dziaanie insektobjcze,
z biegiem czasu wzrosa jednak odporno wzgldem
tych rodkw. Odpowiedzialny za to jest spadek liczby kanaw sodowych u danych organizmw.
Toksykologia
cz szczegowa
3.12. rodki owadobjcze (insektycydy)
C3
Intoksykacja. Objawy zatrucia wywoanego poszczeglnymi substancjami s w zasadzie zbiene.

W przypadku ostrego zatrucia dochodzi przede
wszystkim do zaburze ze strony centralnego ukadu nerwowego (nadpobudliwo, drenie, skurcze
mini twarzy), przechodzcych stopniowo w cikie
skurcze toniczno-kloniczne, w ostatecznoci prowadzc do piczki oraz mierci. Do pniejszych objaww nale utrata rwnowagi oraz trudnoci z motoryk.
Ze wzgldu na brak jednoznacznej odtrutki leczenie polega na podawaniu pacjentowi rodkw
zmniejszajcych i hamujcych wchanianie trujcych
substancji, w dalszej kolejnoci majc charakter objawowy.
Chlorofenol. Najwaniejszym przedstawicielem tej
grupy by chlorofenol (dichlorodifenylotrichloroetan, DDT). Ze wzgldu na coraz wiksze zatrucie
wody pitnej oraz wzmoone stenie w produktach
spoywczych stosowanie chlorofenolu w niektrych
krajach ograniczono lub wrcz go zakazano. W efekcie w pastwach, w ktrych zmniejszono uycie tego
2010-01-07 22:16:17
1092
Tabela C 3.12-1. Dziaanie insektycydw na kana sodowy

Budowa czsteczki
Nazwa midzynarodowa
Preparat handlowy
(wybr)
chlorofenolan
DDT
heksachlorocykloheksan gamma,
lindan
ju niedostpne
pyretryna I
rodek Goldgeist Forte
I. Chlorowane wglowodory
CCl3
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
II. Pyretryna
CH2
O
H3C CH3
H3C
O
CH3
CH3
O
CH2
pyretryna II
H3C CH3
O
H3CO
CH3
CH3
III. Pyretroidy
O
H3C CH3
aletryna I
sprej Jacutin Pedicul
permetryna
Infectopedicul,
Infectoscab
fenwalerat
sumicydyna
CH2
H3C
O
CH3
CH3
O
O
H3C CH3
Cl
Cl
Cl
O
O
O
CN
O
CH(CH3) 2
insektycydu, ponownie odnotowano wzrost zachorowa na malari.

Wspomniano ju o rozwoju odpornoci. Poza
zmian liczby kanaw sodowych odporno na chlorofenolan moe opiera si rwnie na drugim mechanizmie. Istniej owady, ktre poprzez dehydrochlorowanie wyodrbniaj z chlorofenolu chloro-
wodr, tworzc w ten sposb nietrujcy dla owadw

1,1-di-(p-chlorofenyl)-2,2-dichloroetan
(DDE).
Zachowujce si w ten sposb owady spotka mona jednak wycznie na niewielkim skrawku terenw
dotknitych malari.
U ssakw, w tym u czowieka, chlorofenolan rzadko doprowadza do ostrych zatru (dosis letalis wyno-
2010-01-07 22:16:17
+ DDT lub
pyretroid
kontrola
CH2
pA 0
-1
10 ms
HO
CH3
B
0
mA/cm2
-2
-4
C
pyretrolon
50
mV 0
-50
-100
CH3
5 ms
HO
CH3
HO
CH3
CH3
jasmolon
cynerolon
100 ms
H3C CH3
Ryc. C 3.12-1. Wpyw DDT i perytroidw na funkcje nerwowe.

Wyduenie czasu otwarcia kanaw sodowych prowadzi (A) do
dugotrwaego napywu Na+ pojedynczymi kanaami sodowymi, wskutek czego (B) do caej komrki, a w nastpstwie tego (C)
dochodzi do powtarzalnych wyadowa.
si 1030 g). W zasadzie wcale nie jest przyswajalny

z zawiesin wodnych, bardziej z olejowych; ze wzgldu na dobr rozpuszczalno w tuszczach magazynowany jest on w tkance tuszczowej, po czym powoli
wydzielany jako kwas dichlorodifenylooctowy(czas
ptrwania rok!).
Heksachlorocykloheksan gamma (lindan), cho
wykazujcy podobne dziaanie insektobjcze
jak chlorofenolan, dla czowieka jest jednak duo
bardziej toksyczny (dosis letalis w zawiesinie wodnej
ok. 150 mg/kg, w roztworze olejowym 120 mg/kg).
Ta nierozpuszczalna w wodzie, cieka substancja trujca jest niebezpieczna zarwno w kontakcie ze skr,
jak i po spoyciu czy dostaniu si do oczu. Po zayciu doustnym lindan prdko si wchania, gromadzc
si zwaszcza w tkance tuszczowej oraz w skrze.
Na drodze rnych rekacji biotransformacji (m.in.
dechlorowania, utleniania) powstaj liczne metabolity, wydalane przez nerki w czasie ptrwania kilku
dni. Ze wzgldu na ogromn toksyczno cakowicie
zabroniono stosowania lindanu w Niemczech.
Aldryna i dieldryna, substancje stosowane w walce ze stonk ziemniaczan i szkodnikami rzepakowymi, wykazuj
jeszcze wiksz toksyczno ni wspomniany wyej heksachlorocykloheksan gamma.
Toksykologia
cz szczegowa
1093
H3C CH3
O
H3C
CH3
OH
H3CO
CH3
kwas chryzantemowy
OH
O
C3
kwas pyretrynowy
3.12.2. Pyretryna i pyretroidy

Pyretryna to sproszkowane kwiaty z rodzaju
Pyrethrum (Pyrethri os, piretrum, proszek perski)
oraz ich oczyszczone ekstrakty (oczyszczanie przeprowadza si w celu usunicia woskw oraz gwnego alergenu pyretrozyny). Najistotniejszymi skadnikami Pyrethri os s: ester (+)-pyretrolonu z kwasem
(+)-trans-chryzantemowym oraz kwas pyretrynowy
(pyretryna I i II; zob. tab. C 3.12-1). Estery (+)-cynerolonu oraz (+)-jasmolonu wpywaj rwnie
na si dziaania. Aktywno ma charakter stereospecyczny. W wyniku dziaania wiata dochodzi
H
O
O
H3C
CH3 O
O CH2
CH3
pyretrozyna
2010-01-07 22:16:18
1094
C3H7
(CH2) 3CH3
butoksyd piperonylu
do czciowego utleniajcego rozpadu substancji

czynnych. Poprzez dodanie butoksydu piperonylu,
hamujcego rozkad substancji wchodzcych w skad
piretrum, mona osign pewniejsze, a nawet lepsze
dziaanie specyku.
Drugi sposb na osignicie efektywnego dziaania insektycydw tego typu polega na syntezie fotostabilnych pochodnych, tzw. pyretroidw (zob. tab.
C 3.12-1), stosowanych czsto jako mieszanki izomerw, czasami rwnie jako czyste enancjomery.
Ich dua stabilno poprawia efektywno w walce
z owadami, zwikszajc jednoczenie toksyczno
dla czowieka.
Mechanizm dziaania. Podobnie jak halogenowane
wglowodory, pyretryna oraz pyretroidy powoduj
wyduenie otwarcia kanaw sodowych w bonie komrek nerwowych. Substancje typu permetryny mog
wywoywa u zwierzt ciepokrwistych nastpowanie
po sobie w krtkich odstpach czasu wielu impulsw
nerwowych, a w konsekwencji drgawki. Perytroidy
typu fenwaleratu wskutek dugotrwaych impulsw
nerwowych mog doprowadzi do choreoatetozy
oraz saliwacji (tj. nadmiernego wydzielania liny).
domowym, substancje te swoje zastosowanie znajduj rwnie w medycynie. Su do usuwania ektoparazytw u ludzi (wszy ludzkich, ubraniowych),
a take u zwierzt domowych (np. mszyc, pche,
wszy, kleszczy).
Intoksykacja. Do zatru pyretrynami/pyretroidami
dochodzi przede wszystkim na skutek nieumiejtnego obchodzenia si z tymi substancjami, jak rwnie
w przypadku stosowania ich w zamknitych pomieszczeniach o sabym dostpie wieego powietrza.
Do objaww nale: odrtwienia oraz podranienia
nabonka (oczy, nabonek oskrzeli, odcinek odkowo-jelitowy). Przyjcie drog doustn wikszych
iloci prowadzi do dolegliwoci blowych w grnych
czciach brzucha, uczucia mdoci oraz wymiotw,
a take dolegliwoci ze strony centralnego ukadu
nerwowego (a take takich jak skurcze mini, zaburzenia wiadomoci). Jedynie w nielicznych przypadkach moe doj do mierci.
Leczenie jest objawowe.
3.12.3. Estry kwasu fosforowego

(alkilofosforany,
organofosforany)
oraz estry kwasu tiofosforowego
Kolejn grup insektycydw stanowi estry kwasu fosforowego oraz estry kwasu tiofosforowego.
Pomimo duej toksycznoci dla czowieka substancje
te znalazy zastosowanie na caym wiecie.
W tab. C 3.12-2 zestawiono niektre preparaty nalece do tej grupy substancji.
Farmakokinetyka. Pyretryna oraz wiele pyretroidw jedynie w niewielkim stopniu (0,52%)

jest wchanianych przez zdrow, niepopkan skr czy nabonek. Dobrze natomiast s przyjmowane drog doustn. Eliminacja substancji nastpuje
poprzez szybk biotransformacj do licznych metabolitw polarnych na drodze hydrolizy pocze
estrowych, utleniania oraz koniugacji z kwasem
glukuronowym, aktywnym siarczanem i kwasami
aminowymi. Poza przedstawion wyej zalenoci
siy dziaania substancji z temperatur intensywna
biotransformacja przyczynia si take do porwnywalnej niewielkiej toksycznoci zwizkw piretrum
u czowieka.
Pokres trwania w osoczu wynosi 1224 godz.
Poza zastosowaniem jako rodki owadobjcze estry kwasu

fosforowego uywane s rwnie jako bojowe rodki chemiczne (gazy nerwowe). Zaliczy do nich naley m.in.
sarin, soman, tabun. Charakteryzuj si one szczeglnie
du toksycznoci.
Zastosowanie. Pyretroidy stosuje si nie tylko jako

rodki owadobjcze w rolnictwie czy gospodarstwie
Farmakokinetyka. Estry kwasw fosforowego oraz

tiofosforowego doskonale i szyko wchaniaj si
Mechanizm dziaania. Toksyczno powyszych

substancji polega na zahamowaniu acetylocholinoesterazy poprzez fosforylacj aminokwasu seryny
w centrum estrowym enzymu (zob. ryc. C 3.12-2).
Jednoczesna blokada pseudocholinoesterazy wprawdzie nie
jest istotna dla obrazu choroby, jest jednak przydatna w diagnozie, gdy atwiej dokona pomiaru aktywnoci pseudocholinoesterazy ni acetylocholinesterazy. Tak te w przypadku
cikich zatru aktywno pseudocholinesterazy w surowicy
plasuje si poniej 10% wartoci dopuszczalnej.
2010-01-07 22:16:18
1095
Tabela C 3.12-2. Insektycydy z rodzaju inhibitorw cholinoesterazy

Budowa czsteczki
Nazwa
midzynarodowa
Preparaty dostpne
w handlu (wybr)
Dosis letalis
(w mg/kg podawane
doustnie)
paraokson
E 600
dichlorfos
(DDVP)
Mutox
60
I. Estry kwasu fosforowego

O
R1O P OR2
OR1
R1
R2
H5C2
Cl
CH
H3C
Cl
II. Estry kwasu tiofosforowego

S
R1O P OR2
OR1
R1
Toksykologia
cz szczegowa
NO2
C3
R2
H5C2
nitrostygmina
(paration)
E 605
4-15
malation
Karbofos,
Malmed
>1350
butoksykarboksym
Plant Pin
450
metomyl
Lannate
20
proksopur
Baygon,
Bolfo
100-150
NO2
S
H3CO P S
COOC2H5
OCH3 COOC2H5
III. Estry kwasy karbamidowego

R
NH
CH3
R
CH3
H3C
N
SO 2CH3
CH3
H3CS
CH3
O
CH3
2010-01-07 22:16:19
1096
z przewodu pokarmowego. Substancje te dobrze przedostaj si rwnie przez skr i puca. W przypadku
gdy w estrach kwasu tiofosforowego (np. w parationie) tlen zajmuje miejsce siarki, dochodzi do zatrucia, co oznacza, e substancja ta staje si toksyczna
dopiero w wyniku reakcji biotransformacji! Jeeli
u zwierzt ciepokrwistych dodatkowo przed wymian siarki na tlen dochodzi za pomoc esteraz (niewystpujcych w organizmach owadw) do podziau
estrw, w przeciwiestwie do owadw substancja
ta staje si mniej toksyczna dla ludzi i zwierzt (odtoksycznienie). Ze wzgldu na lepsz obecnie rozpuszczalno w wodzie trucizna moe by szybciej
wydalona z organizmu.
Wydalenie estrw kwasw fosforowego i tiofosforowego nastpuje przez nerki w formie metabolitw.
Objawy ostrego zatrucia. Wskutek nagromadzenia acetylocholiny dochodzi do typowych objaww
ostrego zatrucia:
jako oznaka dziaania muskaryny receptory muskaryny s wraliwsze od receptorw nikotynowych mdoci, wymioty, biegunka, wzmoona
potliwo, zwenie renic, linotok, wydzielina
oskrzelowa, zwenie oskrzeli, bradykardia, ew.
migotanie komr;
prawdopodobnie dziki gromadzeniu w tkance tuszczowej pozostawa w organizmie bardzo dugo.

Mona take powoli wstrzykiwa pacjentowi i.v.
reaktywatory acetylocholinoesterazy, np. obidoksym
lub pralidoksym (PAM). Substancje te naley jednak
stosowa z zachowaniem wszelkich rodkw ostronoci, przedawkowanie moe bowiem doprowadzi
do zahamowania dziaania na enzym, a take wywoa migotanie oraz koatanie komr. Naley pamita,
e reaktywatory cholinoesterazy, w przeciwiestwie
do zastrzykw z atropiny, nie mog by podawane
czciej ni w cile zalecanych dawkach (obidoksym 250 mg, 12 razy powtarza w odstpach dwugodzinnych; pralidoksyn 500 mg w 25 ml roztworu
soli zjologicznej, powtarza a do podania cakowitej dawki 23 g co 24 godziny).
Reaktywno zatrutych enzymw zaley nie tylko
od danego organofosforanu, lecz take od czasu, ktry upyn do chwili podania reaktywatora. Czynnik
centrum
anionowe
centrum
estrowe
O
NH
O H
jako oznaka dziaania nikotyny osabienie mini

oraz skurcze wkien;
paraokson
jako zaburzenia centralnego ukadu nerwowego

uczucie strachu, ble gowy, skurcze, poraenie
oddechu,
uszkodzenia wtroby i nerek.

mier nastpuje w wyniku poraenia oddechu lub
na skutek obrzku puc. U osoby dorosej do mierci
moe doprowadzi przyjcie 100200 mg parationu,
z kolei u dziecka dawka ta jest duo nisza.
Leczenie ostrych zatru. W przypadku zatru estrami kwasu fosforowego, poza podaniem rodkw
zmniejszajcych wchanianie substancji trujcej
oraz leczeniem objawowym centralnie uwarunkowanych skurczw i grocego obrzku puc, moliwa
jest rwnie terapia wybircza i przyczynowa: pacjentowi naley natychmiast wstrzykn 5 (50) mg
atropiny i.v. a do momentu znormalizowania funkcji
wegetatywnych. Iniekcje z atropiny naley powtarza
a do cakowitego wyeliminowania trucizny z organizmu, dziaanie atropiny jest bowiem krtkotrwae,
a z kolei estry kwasu seryno-fosforowego rozpadaj
si nader wolno. Dodatkowo alkilofosforany mog
OC2H5
OC2H5
NO2
centrum
anionowe
centrum
estrowe
O
NH
(za)blokowany
enzym
+
H N
H5C2O P O
OC2H5
+
HO
NO2
Ryc. C 3.12-2. Schemat reakcji acetylocholinoesterazy z estrami

kwasu fosforowego.
2010-01-07 22:16:19
centrum
estrowe
O
NH
H3C
+
P O
RO
(za)blokowany
enzym
Skutki zatru estrami kwasw fosforowych. Cz organofosforanw, np. dichlorfos, ale nie nitrostygmina,
po ostrym zatruciu z okresem utajenia od jednego do kilku
tygodni, wskutek fosforylacji i towarzyszcego jej starzenia si esterazy w tkance nerwowej (Neuropathy Target
Esterase, NTE), moe wywoa polineuropati. Objawia si
ona pocztkowo parestezj, tj. czuciem opacznym, koczyn
dolnych oraz towarzyszcymi jej zaburzeniami motoryki,
mogcymi obj swym zasigiem take koczyny grne. Objawy ustpuj bardzo powoli, czsto nie do koca.
Leczenie swoiste nie istnieje.
OR
centrum
estrowe
centrum
anionowe
reaktywowany
enzym
co powoduje odtoksycznienie. Przeniesienie resztek fosforylu na grup oksymow reaktywatora zachodzi jedynie
do momentu osignicia rwnowagi. Rwnowaga ta ulega
zakceniu dopiero na skutek zmydlenia fosforanu oksymowego; nastpuje kolejna reaktywacja.
NH
H3C
OH
+
O
RO
P O
OR
Ryc. C 3.12-3. Schemat reaktywacji fosforylowanej acetylocholinoesterazy.
czasowy uzaleniony jest od tzw. starzenia si zatrutego enzymu. Proces starzenia polega na podziale
jednej z grup estrowych, na skutek czego dochodzi
do utworzenia monoalkoksy-fosforylo-acetylocholinesterazy. Szansa uzyskania antagonistycznego
efektu przez zastosowanie reaktywatorw acetylocholinoesterazy jest przez to tym mniejsza, im duszy jest okres utajenia pomidzy przyjciem trucizny
a podjciem leczenia.
Mechanizm reaktywacji acetylocholinoesterazy. Poprzez
wizanie czwartorzdowego atomu azotu reaktywatora
z anionowym centrum cholinoesterazy powstaej z bogatego w elektrony aminokwasu aromatycznego tryptofanu reaktywowana grupa dociera na korzystn pozycj,
dogodn do zablokowania centrum estrowego (zob. ryc.
C 3.12-3). W ten sposb dochodzi do ataku nukleolnego
grupy oksymowej w atomie fosforu, poczonego z seryn
poczeniem estrowym odpornym na zmydlanie. Wskutek
utworzenia fosforanu oksymowego poczenie estrowe
rozpuszcza si. W ten sposb enzym podlega reaktywacji,
3.12.4. Estry kwasu karbamidowego

(karbamaty)
Jako rodki owadobjcze, oprcz estrw kwasu fosforowego, stosuje si rwnie estry kwasu karbamidowego (karbamaty). Niektre z tych substancji zestawiono w tab. C 3.12-2. Take estry kwasu
karbamidowego doprowadzaj do mierci insektw
poprzez zablokowanie cholinoesterazy. Objawy zatrucia odpowiadaj objawom zatrucia estrami kwasu fosforowego. Tak jak w przypadku stosowanych
leczniczo porednich parasympatykomimetykw,
tak i stosowana w skadnikach insektycydw hydroliza estrw kwasu seryno-karbamidowego postpuje
wolniej ni hydroliza acetyloseryny, a jednoczenie
wyranie szybciej ni w przypadku odpowiednich
organofosforanw. Wskutek tego czas dziaania insektycydw z rodzaju estrw kwasu karbamidowego
jest krtszy ni estrw kwasu fosforowego. Objawy
zatrucia zaobserwowa mona po 24 godz. Ponad
80% wchonitej substancji ulega w cigu doby wydaleniu. Przypadki miertelne nale do rzadkoci.
Leczenie zatru estrami kwasu karbamidowego,
podobnie jak zatrucie organofosforanami, polega
na jak najszybszym podaniu pacjentowi duej dawki
atropiny. W zatruciach karbamatami nie stosuje si
reaktywatorw acetylocholinoesterazy ze wzgldu na
ich niewielk skuteczno.
Toksykologia
cz szczegowa
centrum
anionowe
1097
C3
2010-01-07 22:16:19
1098
3.13. rodki gryzoniobjcze (rodentycydy)

Do rodkw uywanych w celu zwalczania gryzoni
nale bardzo rne pod wzgldem chemicznym klasy
substancji. Jako rodentycydy stosowane s: siarczek
talu, blokujce cykl kwasu cytrynowego pochodne
kwasu uorooctowego, m.in. uorooctan sodu oraz
uoroacetamid, strychnina lub preparaty cebuli morskiej. Powszechne zastosowanie jako rodki zwalczajce szczury i myszy znalazy pochodne kumaryny.
Szczeglnie szczury s wraliwe na dziaanie tych
preparatw. Mechanizm dziaania pochodnych kumaryny jest identyczny z mechanizmem dziaania
przeciwzakrzepowych zwizkw typu dikumarolu:
substancje te uniemoliwiaj tworzenie w wtrobie
protrombiny i innych czynnikw krzepnicia, hamujc w ten sposb krzepnicie krwi. Wielokrotne
O
F
NH2
fluoroacetamid
fluorooctan sodu
przyjmowanie niewielkich iloci jest duo bardziej niebezpieczne, anieli ostre objawy toksyczne
po jednorazowym podaniu. Niebezpieczestwo polega na silnych krwawieniach, szczeglnie do mzgu,
oczu i przewodu pokarmowego, oraz wywoywaniu
wstrzsu. Objawy wystpuj dopiero po rozpadzie
istniejcej w organizmie protrombiny, tzn. po pewnym okresie utajenia.
W cikich zatruciach z krwawieniami leczenie
polega na doylnym podaniu frakcji krwi z czynnikami krzepnicia II, VII, IX i X. Pierwotna odtrutka,
witamina K, dopiero po 13 dniach przywraca zdolno krzepnicia krwi, wtroba musi bowiem na powrt zsyntetyzowa czynniki krzepnicia. Dlatego
w ostrych krwotokach, wywoanych pochodnymi kumaryny, preparaty witaminy K mog by podawane
jedynie w ramach uzupenienia.
Innym rodentycydem jest fosforek cynku (Zn3P2),
w warunkach wilgotnych uwalniajcy bardzo trujc
substancj wodorotlenek fosforu. Ju samo jego wdychanie powoduje ble gowy, mdoci, wymioty i biegunk, w ciszych przypadkach utrat przytomnoci oraz skurcze. mier moe nastpi wskutek niewydolnoci sercowo-naczyniowej lub obrzku puc.
3.14. rodki chwastobjcze (herbicydy)

Herbicydy su do (chemicznego) zwalczania chwastw, dlatego te w duej mierze uatwiaj takie prace, jak pielenie czy spulchnianie gleby.
Spord herbicydw wiele, np. zwizki mocznika, jest wzgldnie nieszkodliwych dla czowieka.
Wiksze znaczenie toksykologiczne maj halogenowane kwasy fenoksykarboksylowe, szczeglnie niebezpieczne s natomiast zwizki dipirydynowe.
3.14.1. Halogenowane kwasy

fenoksykarboksylowe
Halogenowane kwasy fenoksykarboksylowe stosuje
si na du skal w celu zwalczania chwastw (poza
tym byy uywane jako defolianty, np. w czasie wojny w Wietnamie). Nale do nich:
kwas 2-metylo-4-chlorofenoksyoctowy (MCPA),

kwas 2,4,5-trichlorofenoksyoctowy (2,4,5-T).
Toksyczno powyszych substancji jest wzgldnie niewielka (dawka miertelna 2,4-D ok. 56 g).
Obserwuje si jednak cikie objawy zatrucia po zayciu duych iloci przypadkowo lub podczas prb
samobjczych. Objawiaj si one nudnociami,
wymiotami, silnym pragnieniem oraz zaburzeniami czynnoci mini poprzecznie prkowanych
(ataksj, usztywnieniem mini, skurczem) wskutek
zahamowania glikolizy. mier nastpuje w wyniku
niewydolnoci sercowej.
Leczenie ma charakter objawowy.
Dla toksykologii rodowiskowej istotny jest fakt,
e podczas syntezy 2,4,5-T jako zanieczyszczenie powstaj PCDD i PCDF.
kwas 2,4-dichlorofenoksyoctowy (2,4-D),
2010-01-07 22:16:20
Cl
Cl
O
COOH
kwas 2,4-dichlorofenoksyoctowy
3.14.2. Zwizki dipirydynowe

(zwizki bispirydynowe)
Najwaniejszymi przedstawicielami tych kontaktowych herbicydw s dikwat i parakwat. Ich dziaanie chwastobjcze polega przede wszystkim na tworzeniu aktywnych postaci tlenu i powstaych z tego
wolnych rodnikw. Dziaaj one na skr i bony luzowe, po wielogodzinnym okresie utajenia wywoujc pcherze i martwic rozpywn, a w konsekwencji
trudno gojce si owrzodzenia (np. po dziaaniu
na oczy oraz w przewodzie pokarmowym), a take
cik biegunk. W wyniku wchonicia zwizkw
dipirydynowych po kilku dniach zaobserwowa
mona cikie uszkodzenia wtroby, nerek i puc
z bilirubinemi, skaz krwotoczn, wielomoczem,
a nastpnie bezmoczem oraz zapaleniem oskrzeli,
obrzkiem puc z niewydolnoci oddechow i ostatecznie zwknieniem puc. mier nastpuje w wyniku uduszenia.
Dawka miertelna parakwatu wynosi 10 mg/kg
m.c.
Poniewa nie istnieje leczenie swoiste, postpowanie ogranicza si przede wszystkim do dziaania
1099
zmniejszajcego wchanianie i zwikszajcego wydalanie. Szczeglnie dobrze absorbowane s zwizki

dipirydynowe przez wgiel aktywowany. Jeli nie ma
go pod rk, zaleca si natychmiastowe spoycie
penej garci ziemi ogrodowej. Ju w warunkach
klinicznych wykonuje si pukanie odka, nastpnie pukanie jelit, wreszcie przeprowadza si diurez
wymuszon i hemoperfuzj wglem aktywowanym.
Z powodu krenia jelitowo-wtrobowego dikwatu
i parakwatu uzasadnione jest take dalsze podawanie
w regularnych odstpach wgla aktywowanego.
Wobec niepewnego dziaania kontrowersyjne
jest podawanie glukokortykosteroidw i lekw immunosupresyjnych w celu zapobiegania zwknieniu
puc. Dotyczy to rwnie witaminy E.
2 Br
Toksykologia
cz szczegowa
C3
dikwat
H3C
CH3
2 Cl
parakwat
2010-01-07 22:16:20
1100
3.15. Zatrucia rodkami spoywczymi

Jeeli produktw spoywczych, a zwaszcza gotowych
potraw, nie przechowuje si w chodni lub z uyciem
odpowiednich rodkw konserwujcych, powstaje niebezpieczestwo, e namnaajce si w nich mikroorganizmy, wytwarzajc toksyny, doprowadz do zatru
pokarmowych. Rozrnia si dwa obrazy chorobowe,
z ktrych pierwszy wywoany jest dziaaniem enterotoksyn, a drugi toksyn botulinow.
3.15.1. Enterotoksyna
Rne szczepy gronkowcw, paciorkowcw kulowych (enterokokw), listerii, salmonelli, paeczek
okrnicy (Escherichia coli) i odmiecw (Proteus)
wytwarzaj toksyny, ktre po kilku godzinach wywouj u pacjenta biegunk z wymiotami. Dalszymi
objawami zatrucia s: ble gowy, spadek cinienia
krwi, nierzadko take gorczka. Skaenie produktw
spoywczych gronkowcami waciwie nigdy nie prowadzi do infekcji gronkowcowej, natomiast Gram-ujemne drobnoustroje poza wywoaniem zatrucia
toksynami mog wyzwoli take inne swoiste choroby zakane. W lejszych przypadkach objawy cofaj
si spontanicznie w cigu 13 dni, w ciszych przypadkach rozwija si gdy nie jest leczone towarzyszce hipokaliemii, hiponatremii i hipochloremii
odwodnienie, wreszcie obserwuje si oglne osabienie i kurcze mini ydek. Na szczeglne niebezpieczestwo naraone s mae dzieci i osoby w starszym
wieku.
Jeli od spoycia zakaonych produktw nie upyno zbyt wiele czasu w ramach postpowania leczniczego naley zmniejszy wchanianie trucizny, eliminujc j, przede wszystkim za pomoc wgla aktywowanego. Ponadto osobie chorej naley poda pyny
i elektrolity, w razie potrzeby drog doyln.
3.15.2. Toksyna botulinowa

W odrnieniu od wyej opisanych zatru botulizm, czyli zatrucie toksyn botulinow wytwarzan przez Clostridium botulinum, jest bardzo grone
dla ycia. Gwnymi rdami zatrucia s konserwy
misne, rybne i warzywne (o odczynie alkalicznym),
a take niewaciwie konserwowane wyroby misne
i wdliniarskie (kwane rodowisko hamuje wzrost
Clostridium botulinum i tworzenie toksyny).
W toksynie botulinowej rozrnia si siedem rodzajw antygenw (A-G), z ktrych typy A, B i E najczciej prowadz do zachorowania u ludzi. Toksyny
botulinowe s najsilniejszymi znanymi truciznami,
dawka miertelna dla czowieka jest oceniana po
iniekcji doylnej na 0,003 mg, przy podaniu doustnym na 0,01 mg. Pomimo charakteru biakowego
toksyny te ulegaj czciowemu wchoniciu.
W odrnieniu od termostabilnych enterotoksyn
toksyny botulinowe s termolabilne i mona je zniszczy po 510-minutowym gotowaniu.
Wikszo toksyn botulinowych blokuje pozakomrkowe uwalnianie acetylocholiny z pcherzykw
do szczeliny synaptycznej. Konsekwencj tego s objawy braku acetylocholiny, przynajmniej czciowo
podobne do zatrucia atropin: poraenie akomodacji,
rozszerzenie renic, podwjne widzenie, opadnicie
powiek, zaburzenia mwienia i poykania, osabienie
miniowe, duszno, drgawki (brak gorczki i biegunki!).
Okres utajony do wystpienia objaww wynosi
1224 godz. i wicej, natomiast rekonwalescencja
trwa na og wiele tygodni. W cikich przypadkach
mier nastpuje midzy 2 a 10 dniem wskutek poraenia oddechu, zatrzymania akcji serca lub odoskrzelowego (aspiracyjnego) zapalenia puc.
Inny mechanizm dziaania wykazuje m.in. toksyna botulinowa C2. Wpywajc na ukad ADP-ryboza aktyny, niszczy
szkielet aktyny w komrce, nasilajc w ten sposb przepuszczalno naczy.
Leczenie z jednej strony ma na celu zmniejszenie

(dalszego) wchaniania toksyny botulinowej poprzez
wstpn eliminacj trucizny (podanie wgla aktywowanego, szybkie oprnienie jelit siarczanem sodu),
z drugiej strony unieczynnienie krcej wci toksyny przez podanie poliwalentnej antytoksyny botulinowej (czsto jednak nastpuje to zbyt pno).
Dawkowanie roztworu antytoksyny botulinowej po rdskrnej lub spojwkowej prbie w celu uniknicia reakcji
analaktycznej wynosi pocztkowo 500 ml (najpierw
250 ml powoli, bacznie obserwujc krenie, nastpnie
kolejne 250 ml). Odpowiednio do stanu klinicznego po 4
6 godz. mona poda jeszcze 250 ml.
Czsto konieczne jest rwnie wykonanie sztucznego

oddychania. Pomimo intensywnego leczenia miertelno nadal wynosi 1020%.
2010-01-07 22:16:20
1101
3.16. Karcynogeneza chemiczna

Oprcz onkogennych wirusw i substancji miejscowo dranicych, odpowiedzialne za powstawanie
raka s rwnie zwizki chemiczne.
Zwizki rakotwrcze (karcynogeny) w cisym
pojciu to substancje powodujce przeksztacenie
prawidowych komrek w komrki nowotworowe
poprzez mutacj DNA i w ten sposb inicjujce powstawanie guzw. Ich rakotwrcze dziaanie moe
by wobec tego interpretowane take jako efekt
mutagenny (genotoksyczny). Kumulacja dziaania
jest zalena od stenia substancji rakotwrczej,
a take od czasu jej dziaania w tkankach docelowych
i okrela prawdopodobiestwo powstania nowotworu. Charakterystyczny jest fakt, e zmiany powstae
w wyniku dziaania substancji rakotwrczych s widoczne dopiero po duszym okresie utajonym, trwajcym od 10 do 20 lat.
Wiele zwizkw rakotwrczych nie dziaa samoistnie, a dopiero po przeksztaceniu w wyniku biotransformacji we waciwe substancje karcynogenne.
Substancje takie okrela si jako prokarcynogeny
lub wtrne karcynogeny. Typowym przykadem
tego s policykliczne wglowodory aromatyczne
(zob. poniej), np. benzo(a)piren. Na ryc. C 3.16-1
przedstawiono dwie znane reakcje biotransformacji, w wyniku ktrych prokarcynogen benzo(a)piren
przeksztaca si w karcynogenny epoksyd i niekarcynogenne metabolity.
Wrd substancji rakotwrczych mona wymieni

nastpujce grupy:
Pierwotne karcynogeny (np. iperyt i iperyt azotowy,

zob. poniej) dziaaj rakotwrczo bez aktywacji metabolicznej.
Kokarcynogeny to substancje, ktre nasilaj w cisym tego sowa znaczeniu inicjujce dziaanie karcynogenu. Mog one wspomaga powstawanie raka,
wglowodory aromatyczne, szczeglnie aromatyczne policykliczne,

halogenowane nienasycone wglowodory alifatyczne,
alkohol,
aminy aromatyczne,
substancje alkilujce,
niektre substancje pochodzenia naturalnego,
wiele substancji nieorganicznych.
Promotorami nazywa si zwizki, ktre same nie wywouj zmian w DNA, tzn. nie inicjuj powstania nowotworw, lecz skracajc faz realizacji, uatwiaj
proliferacj komrek nowotworowych.
Do promotorw nale m.in. estry forbolu i oleju krotonowego, np. octan 12-tetradekanoilo-forbolu
(TPA). Take dioksyny wykazuj waciwoci promotorw. Wzrost guza w hormonoczuym (dodatnim
w stosunku do receptorw estrogenowych) raku sutka mog rwnie przyspiesza okrelone hormony,
np. estrogeny.
Toksykologia
cz szczegowa
zwizki N-nitrozowe,
C3
EH
MO
OH
benzo(a)piren
OH
MO
EH
MO
HO
HO
OH
OH
Ryc. C 3.16-1. Przeksztacenie prokarcynogenu benzo(a)pirenu w karcynogenny epoksyd i niekarcynogenne metabolity

(wg Oescha); MO - monooksygenaza, EH - hydrataza epoksydowa.
2010-01-07 22:16:21
1102
3.16.1. Wglowodory aromatyczne

i aromatyczne policykliczne
O
(CH2) 12CH3
OH
CH3
O
H3C
HO
CH3
H3C
O HO
CH2OH
octan 12-tetradekanoilo-forbolu
tak jak zwizki indukujce enzymy przez monooksygenazy, np. TPA.

Hamowanie odtruwania reaktywnych produktw
przejciowych, powstajcych podczas biotransformacji prokarcynogenw, np. przez zuycie glutationu
podczas metabolizmu innych substancji, moe powodowa nasilenie dziaania rakotwrczego.
Naley jednak przy tym wspomnie, e w niektrych publikacjach poj promotor i kokarcynogen
uywa si jako synonimw.
Na ryc. C 3.16-2 przedstawiono schemat karcynogenezy chemicznej.
komrka zdrowa
(normalna)
kokarcynogen
prokarcynogen
Typowym przykadem prostego wglowodoru aromatycznego o dziaaniu karcynogennym jest benzen.

Do rakotwrczych wglowodorw aromatycznych policyklicznych nale m.in. benzo(a)piren, 3metylocholantren, benzoantracen i dibenzoantracen
(ryc. C 3.16-3). Powstaj one podczas niecakowitego spalania materiaw organicznych i wystpuj powszechnie. Wysokie stenia tych substancji
obecne s w smole, gazach spalinowych i sadzy.
Charakterystyczne dla tych zwizkw jest to, e w cakowitej dawce na poziomie mikrogramw wywouj
powstanie nowotworw, przede wszystkim w miejscu
zastosowania lub dziaania (np. rak moszny u kominiarzy, rak skry u robotnikw drogowych, rak puc
u palaczy), chocia mog dziaa take oglnie. Jak
ju wspomniano, efekt rakotwrczy nie jest wywoany przez same wglowodory aromatyczne, lecz przez
ich czynne metabolity. Naley wymieni tu szczeglnie dioloepoksydy (zob. ryc. C 3.16-1), powoli hydrolizowane przez hydrolazy epoksydowe. W organizmie z wglowodorw aromatycznych mog rwnie
powstawa wysoko reaktywne rodniki oraz aktywne
postacie tlenu. Wglowodory aromatyczne s poza
tym czsto induktorami enzymatycznymi.
ostateczny
karcynogen
pierwotny
karcynogen
komrka rakowa
promotor
rozprzestrzenianie si
komrek rakowych
wspomaga
zamienia si w
dojrzaa posta
raka
Ryc. C 3.16-2. Schemat karcynogenezy chemicznej.
2010-01-07 22:16:21
1103
3.16.2. Aminy aromatyczne

W rwnym stopniu jak wglowodory aromatyczne
policykliczne dziaanie rakotwrcze maj take aminy aromatyczne (ryc. C 3.16-4), takie jak difenyloamina, benzydyna, -naftyloamina i 2-acetylaminouoren (2-uorenyloacetamid), wtrne karcynogeny.
Rakotwrcze barwniki azowe, np. cie metylowa
(4-dimetyloamino-azobenzen), s szybko metabolizowane do amin aromatycznych.
Aktywacja do biokarcynogenu nastpuje m.in. przez
utlenianie na azocie i dalsz biotransformacj do elektrolnych pproduktw, zdolnych do reagowania
z biakami i kwasami nukleinowymi. Rakotwrcze
dziaanie -naftyloaminy jest dyskusyjne przede
wszystkim ze wzgldu na efekt powstajcej przez
utlenienie -hydroksy--naftyloaminy do o-naftochinoniminy (zob. ryc. C 3.16-5).
Poza wspomnianymi zwizkami syntetycznymi
istniej rwnie rakotwrcze aminy aromatyczne,
powstajce podczas silnego ogrzewania zawierajcych biako produktw spoywczych, np. ryb i misa,
gwnie w wyniku pirolizy takich aminokwasw, jak
tryptofan i kwas glutaminowy.
W przeciwiestwie do wglowodorw aromatycznych aminy aromatyczne nie dziaaj miejscowo
rakotwrczo, lecz wywouj efekty w typowych dla
kadej substancji narzdach (tzw. organotropizm).
Z duym prawdopodobiestwem mona przyj, e
podane w tab. C 3.16-1 wyrnione lokalizacje nowotworw zale przynajmniej czciowo od wysokiego stenia w wymienionych narzdach wydal-
benzo(a)piren
3-metylocholantren
benzoantracen
dibenzoantracen
Ryc. 3.16-3. Policykliczne aromatyczne wglowodory o dziaaniu kancerogennym.
niczych, a take, w niektrych przypadkach, od uwalniania rakotwrczych metabolitw z ich produktw

koniugacji (ryc. C 3.16-3).
Toksykologia
cz szczegowa
CH3
C3
3.16.3. Zwizki N-nitrozowe

Zwizki N-nitrozowe (nitrozoaminy, nitrozoamidy,
nitrozomocznik), np. dimetylonitrozoamina czy Nnitrozo-N-metylomocznik (ryc. C 3.16-6), wystpuj
w produktach spoywczych (szczeglnie w peklo-
NH2
NH2
NH2
CH3
H2N
o-toluidyna
difenyloamina
(4-aminobifenyl)
NH2
N(CH3) 2
H
N
O
-naftyloamina
(2-aminonaftalina)
benzydyna
N
CH3
cie metylowa
(4-dimetyloamino-azobenzen)
Ryc. C 3.16-4. Rakotwrcze aminy aromatyczne.
2010-01-07 22:16:21
1104
Tabela C 3.16-1. Przewidywana lokalizacja guzw nowotworowych wywoanych aminami aromatycznymi (wg Huepera i in.)
Czowiek
pcherz wtroba jelita
moczowy
Pies
moczowy
Szczur
moczowy
difenyloamina
benzydyna
-naftyloamina
p-4-dimetyloamino-azobenzen
OH
NH2
NH2
utlenianie (wtroba)
-naftyloamina
-hydroksy--naftyloamina
kancerogenna
koniugacja
z kwasem
glukuronowym
(wtroba)
OH
OH
HO
O
OH
NH
kancerogenna
naftochinonoimina
NH2
hydroliza
-glukuronidaz (mocz)
-hydroksy--naftyloamina
O
COOH
NH2
glukuronid
niekancerogenny
Ryc. C 3.16-5. Procesy biotransformacji biorce udzia w powstawaniu raka pcherza wskutek dziaania -naftyloaminy.
wanych produktach wdzonych), jak rwnie w dymie papierosowym. Powstaj one z drugorzdowych
amin oraz amidw i azotynw (drugorzdowe aminy
s bardzo rozpowszechnione, tworz si np. w maych
ilociach z biaka podczas ogrzewania lub podczas
fermentacji alkoholowej). Dawniej z powodu ograniczonych moliwoci chodzenia, stosowano azotyny
do konserwowania wyrobw misnych i wdliniarskich. Poza tym istniej bakterie take w ludzkim
organizmie i roliny redukujce azotany do azotynw. Zwizki nitrozowe, powstae z reakcji azotynw
z grupami aminowymi, w wyniku oksydatywnej biotransformacji tworz zwizki alkilujce, np. z dimetylonitrozoaminy powstaje CH3+. Swoisto narzdowa (organotropizm) tych substancji w wywoywaniu
nowotworw jest do mocno widoczna w badaniach
na zwierztach, szczeglnie w odniesieniu do amin
aromatycznych: symetryczne alkilonitrozoaminy wywouj przede wszystkim nowotwory wtroby, po doustnym podaniu nitrozometylomocznika obserwuje
si nowotwory odka, po doylnym nowotwory
mzgu.
Aby zminimalizowa niebezpieczestwo, jakie
nios ze sob zwizki N-nitrozowe, coraz bardziej
N
H3C
H2N
CH3
dimetylonitrozamina
CH3
N-nitrozo-N-metylomocznik
Ryc. C 3.16-6. Rakotwrcze zwizki N-nitrozowe.
2010-01-07 22:16:22
ogranicza si stosowanie azotynw. Wskutek rzadszego stosowania zawierajcej azotyny soli do peklowania wystpowanie raka odka na przestrzeni lat
wyranie si zmniejszyo.
Zwizki redukujce, np. kwas askorbinowy, podawane w odpowiednich do azotynw steniach, wraz
z potencjalnymi zwizkami tworzcymi nitrozoaminy, zmniejszaj powstawanie nitrozoamin w kwanym soku odkowym.
1105
R
N
tlenek etylenu
pochodne etylenoiminy
CH3
R1
Cl
Cl
S OR2
O
3.16.4. Substancje alkilujce

iperyt azotowy
Zwizki te s uywane m.in. jako pprodukty do syntez lub do walki ze szkodnikami (np. do dezynfekcji
lekw), wystpuj take w lekach cytostatycznych
(zob. B 12.2). Podobnie jak wglowodory aromatyczne, stosowane w dawkach wikszych od nich, mog
jednak wpywa na powstawanie nowotworu w miejscu ich zastosowania.
Substancje alkilujce (zob. ryc. C 3.16-7) dziaaj rakotwrczo, alkilujc DNA. Zwizki z dwiema
grupami czynnymi, np. pochodne iperytu lub zwizki
platyny, prowadz do czenia obu nici DNA (interstrand cross-linking).
O
H
OH
Ryc. C 3.16-7. Rakotwrcze substancje alkilujce.
3.15.5. Naturalne rodki rakotwrcze

Do naturalnych rodkw rakotwrczych zalicza si
m.in. (zob. ryc. C 3.16-8):
aatoksyny powstae w wyniku zakaenia przez
Aspergillus avus rodkw spoywczych (np.
orzeszkw ziemnych),
OH
NH
N
HOH2C
O
CH3
OCH3
CH3
OH
OH
ochratoksyna A
cykazyna
O
O
HO
Cl
aflatoksyna B1
C3
ochratoksyn A, syntetyzowan przez grzyby

z rodzaju pleni z gatunku Aspergillus oraz Penicillium,
O
H O
Toksykologia
cz szczegowa
Do zwizkw alkilujcych zalicza si epoksydy

(np. tlenek etylenu), halogenowany eter, pochodne
etylenoiminy, iperyt azotowy oraz estry kwasu alkilosulfonowego.
estry kwasy alkilosulfonowego
O
O
COOH
H2C
NO2
OCH3
safrol
kwas aristolochiowy
Ryc. C 16-8. naturalne rodki rakotwrcze.
2010-01-07 22:16:22
1106
alkaloidy pirolizydynowe,
cykazyn z orzechw sagowca (Cycas), powszechnie spoywanych w Azji,
safrol wystpujcy w olejku sasafrasowym,
kwas aristolochiowy zawarty w kokornaku powojnikowym (Aristolochia clematitis),
pyy organiczne (np. py drzewny czy czsteczki
spalin z diesla).
Szczeglnie niebezpieczne s aatoksyny, nalece do najsilniejszych zwizkw rakotwrczych
(u szczurw wywoano raka wtroby aatoksyn B1,
ju w niewielkiej dawce cakowitej 100 g). Podobnie
jak policykliczne wglowodory aromatyczne, aatoksyna B1 ulega biotransformacji do epoksydu, reagujcego nastpnie z guanin DNA.
Szkodliwa dla nerek i wtroby ochratoksyna
A (LD50 220 mg/kg) wystpuje w le przechowywanych, naraonych na dziaanie pleni produktach spoywczych (takich jak pszenica, kukurydza, orzeszki
ziemne, ziarna soi, zielone ziarna kawy). Badania
przeprowadzane na zwierztach wykazay, e substancja ta moe wywoywa raka nerek.
Cykazyna wywouje u szczurw raka jelita, wtroby i nerek, safrol raka wtroby. Po podaniu kwasu
aristolochiowego u zwierzt obserwuje si wystpowanie raka odka, nerek i pcherza.
Dugotrwae wdychanie pyu drzewnego,
np. w stolarniach, moe doprowadzi do wystpienia
raka nosa.
Ustalono, e czsteczki spalin z diesla (wprawdzie
w bardzo wysokim steniu) wywouj u szczurw
raka puc.
3.16.6. Nieorganiczne
zwizki rakotwrcze
Nieorganicznymi rodkami rakotwrczymi s jony
metali cikich (np. berylu, kadmu, chromu, manganu, niklu, oowiu), metaloidy (np. arsen), jak rwnie azbest (krzemian magnezu w postaci wkien).
Ich rakotwrcze dziaanie zwizane jest z nukleolnym atakiem na DNA, gdzie wywouj one m.in.
lokalne (punktowe) mutacje. Kolejnymi miejscami
ataku s enzymy zwizane z replikacj komrkow.
Chrom i nikiel wywouj przede wszystkim nowotwory puc, beryl puc i koci, arsen puc i skry.
3.17. Leki
Zatrucia lekami omwione zostay w odpowiednich
rozdziaach.
2010-01-07 22:16:22
Tabela zatru
4.
1107
Tabela zatru*
Rodzaj
zatrucia
Dawka
miertelna
Objawy zatrucia
Leczenie
Aceton
ok. 75 ml
ble gowy, odurzenie, nudnoci,

wymioty, wymioty krwawe;
po wdychaniu duych iloci
wstrzs, piczka, poraenie
oddechu
zob. parasympatykomimetyki
zob. sympatykomimetyki
spadek cinienia krwi, stenokardia,
arytmia, koatania
po zayciu doustnym carbo

medicinalis; po zatruciu
inhalacyjnym wiee powietrze,
sztuczne oddychanie
Acetylocholina
Adrenalina
-adrenergicznych
receptorw blokery
postpowanie zmniejszajce
wchanianie (carbo medicinalis,
ew. pukanie odka),
-sympatykomimetyki, np.
noradrenalina
0,1 g/kg m.c./min
bradykardia, spadek cinienia krwi, carbo medicinalis, ew. inne rodzaje
zaburzenia rytmu serca, senno,
pierwotnej eliminacji trucizny;
zawroty gowy, hipoglikemia
-sympatykomimetyki,
np. orcyprenalina 0,51 mg powoli
i.v.; we wstrzsie glukagon
0,1 mg/kg m.c. i.v.
zob. koniina
-adrenergicznych
receptorw blokery
Aethusa cynapium
(blekot pospolity)
Agrostemma githago
(kkol polny)
Akonityna
Akroleina
Aldrin
Alferex
Alkohol
34 g nasion
36 mg
palenie w ustach, nudnoci,

wymioty, zapalenie odka
i jelit, ble gowy, zawroty gowy,
drgawki, poraenie oddechu
znieczulenie jzyka i jamy ustnej;
parestezje, nudnoci, wymioty;
oddech pocztkowo przyspieszony,
pniej spowolniony; zaburzenia
widzenia, stany podniecenia,
zaburzenia rytmu serca, drgawki,
wstrzs
silne podranienie bon
luzowych, zawroty gowy,
utrata przytomnoci, obrzk puc;
stenie > 100 ppm w powietrzu
oddechowym wywouje mier
w cigu kilku minut
zob. DDT
zob. kumaryny pochodne
zob. etanol
Tabela zatru
Objawy i leczenie zatru
C4
objawowe
postpowanie zmniejszajce
ew. pukanie odka), dostarczenie
pynw; diazepam 1020 mg i.v.;
leczenie wstrzsu, przy braku
skutku sztuczne oddychanie
zob. azotu tlenki; w razie kontaktu
ze skr i oczami przemy obcie
wod; po zayciu drog doustn
ew. pukanie odka; poza tym
leczenie objawowe
* Tabela zatru ma suy szybkiej pierwszej informacji o najwaniejszych zatruciach oraz omwieniu ich objaww
i leczenia. Dodatkowo do opisanych w rozdz. C-3 substancji toksycznych wprowadzono o tu inne istotne trucizny. Objawy
zatru, jeli to byo moliwe, uszeregowano w zalenoci od stopnia cikoci. Zatrucia lekami zob. take cz B.
2010-01-07 22:16:22
1108
Tabela zatru
Rodzaj
zatrucia
Alkilofosforany
Amanita rodzaj
Amanityna
Aminoglikozydowe
antybiotyki
Amoniak, amonu
wodorotlenek
Amoniowe zwizki
czwartorzdowe
Amylowy alkohol
Analgetyki,
silnie dziaajce
Anilina
Dawka
miertelna
ok. 25 ml
doustnie
Antymonu zwizki
Argentum nitricum,
azotan sodu
Arsenu zwizki
organiczne
Leczenie
zob. fosforoorganiczne zwizki

zob. grzyby
zob. grzyby
odstawienie lekw, ew.
uszkodzenia n. statoacusticus
i nerek; reakcje alergiczne; blokady hemodializa; w przypadku objaww
kuraropodobnych iniekcja i.v.
mini nerwowych
10-proc. glukonianu wapnia
kilka ml roztworu po inhalacji par NH3: silny kaszel, po wdychaniu par amoniaku:
wodnego, 5000 luzowa, ew. krwista plwocina;
przenie na wiee powietrze lub
10 000 ppm
poda tlen; glukokortykosteroidy
odoskrzelowe zapalenie puc;
w powietrzu
obrzk goni; po zayciu doustnym w inhalacji; po doustnym zayciu:
zob. zatrucie ugami
roztworu salmiaku: zob. zatrucia
ugami
oparzenia w jamie ustnej i odku, carbo medicinalis, w razie potrzeby
niepokj, osabienie miniowe,
inne metody pierwotnej eliminacji
duszno
trucizny; nastpnie objawowe
jak po etanolu
jak zatrucia etanolem; hemodializa
w przypadku niewydolnoci
krenia i oddechowej, jak rwnie
przy steniu we krwi > 4
zob. opiaty
Antabus
Antyhistaminowe
H1 leki
Arsenu, zwizki
nieorganiczne
Objawy zatrucia
100300 mg
As2O3
ostre zatrucie doustne: zawroty

i ble gowy, nudnoci, wymioty,
methemglobinemia, duszno,
utrata przytomnoci; zatrucia
przewleke: osabienie, utrata
aknienia, zawroty gowy,
niedokrwisto hemolityczna
zob. tetraetylotiuramu disiarczek
zaburzenia ze strony orodkowego
ukadu nerwowego (m.in. omamy,
majaczenie, drgawki toniczno-kloniczne); spadek cinienia krwi,
poraenie oddechu
zob. arsenu zwizki

biaawy strup w jamie ustnej
i gardle, biegunka, wymioty,
zawroty gowy, drgawki
ostre zatrucie doustne: ble
i zawroty gowy, nudnoci;
zaburzenia odkowo-jelitowe
(drgawki, wodnista biegunka);
skra bladoszara; sinica; drgania
mini; zaburzenia czynnoci nerek;
postpujce zaburzenia funkcji
mzgu a do piczki; zatrucie
przewlekle: hiperkeratoza doni
i stp, pigmentacja skry, zapalenie
wielonerwowe z parestezjami,
nastpnie objawy poraenne;
guzy zoliwe po dugim okresie
utajonym
zatrucia wzgldnie rzadkie;
reakcje alergiczne i analaktyczne,
zapalenie wtroby itp.
postpowanie osabiajce
ew. pukanie odka); hemodializa;
redukcja methemoglobiny za
pomoc chlorku tolonium
24 mg/kg m.c. i.v.
carbo medicinalis, ew. inne metody

w przypadku drgawek diazepam
20 mg i.v.; w razie braku poprawy
sztuczne oddychanie; w cikich
zaburzeniach rytmu serca salicylan
zostygminy 12 mg i.v.
3 yeczki soli kuchennej
w szklance ciepej wody; mleko,
kleik
zatrucie ostre: pukanie odka,
carbo medicinalis, natychmiastowe
podanie DMPS 100250 mg
46 razy dziennie; hemodializa;
20 mg i.v.; leczenie wstrzsu;
zatrucia przewleke: podanie
DMPS; zakaz nikotyny i alkoholu;
prby zastosowania witaminy B
kompleks i witaminy C
zob. wyej
2010-01-07 22:16:22
Tabela zatru
Dawka
miertelna
1500 ppm
Atropa belladonna
(pokrzyk wilcza
jagoda)
Atropina
Objawy zatrucia
Leczenie
uczucie zimna, parestezje, kolki

w grnej czci brzucha, wymioty,
gorczka, hemoliza, zatrzymanie
oddechu
zob. hioscyjamina
rodki moczopdne; hemodializa

w zaburzeniach czynnoci nerek,
przetaczanie wymienne krwi;
sztuczne oddychanie
zob. hioscyjamina
Azotany
ok.15 g
Azotawy kwas
jak w zatruciach azotynami,

zob. azotyn sodu
poniewa azotany s przeksztacane
czciowo przez or przewodu
pokarmowego w azotyny
objawy zatrucia podobne do
carbo medicinalis, w razie potrzeby
disiarczku tetraetylotiuramidu
trucizny; zwizki podwyszajce
cinienie krwi; zapobieganie: zakaz
picia alkoholu podczas pracy z
azotniakiem
zob. kwasy i azotyn sodu
Azotniak
(cyjanamid wapnia)
0,35 g przy
jednoczesnym
zayciu alkoholu
zwikszenie
toksycznoci
(30-krotne)
Azotowy kwas
zob. kwasy
Azotu tlenki
natychmiast wystpuje okres

pobudzenia: odruch kaszlowy,
katar, zawroty i ble gowy, ew.
wymioty; po okresie utajonym
trwajcym kilka godzin: uczucie
lku i duszenia si, sinica,
wodnista, czerwonobrzowa
plwocina (obrzk puc), utrata
przytomnoci
tworzenie methemoglobiny;
silny spadek cinienia krwi; ble
brzucha, sinica, wstrzs
Azotyn sodu
4g
Bar,
sole rozpuszczalne
24 g
linotok; wymioty, biegunka,

zawroty gowy, bradykardia;
poraenia mini poprzecznie
prkowanych, ew. drgawki;
zatrzymanie oddechu
Barbiturany
fenobarbital
46 g
utrata wiadomoci, pytki

oddech, rna szeroko renic,
brak odruchu napinania mini,
niekiedy wzmoony; obnione
cinienie krwi; w cikich
przypadkach silny spadek cinienia
krwi, obniona ciepota ciaa;
poraenie oddechu
zob. estry kwasu fosforowego
drog doustn
ok. 30 g
zob. wglowodory, wglowodory

aromatyczne
Baytex
pierwotna eliminacja trucizny;

uoenie przeciwwstrzsowe, walka
ze wstrzsem; chlorek tolonium
24 mg/kg m.c. i.v.; hemodializa
C4
zob. azotyn sodu
Azotyny
Benzen
wiee powietrze!
glukokortykosteroidy w inhalacji,
ograniczenie pynw, podanie tlenu;
rodki moczopdne,
np. furosemid 2040 mg i.v.
Tabela zatru
Rodzaj
zatrucia
Arsenowodr
1109
pukanie odka z dodatkiem

siarczanu sodu lub
siarczan sodu doustnie
2030 g (przeprowadzenie
w nierozpuszczalny siarczan
baru) w 250 ml wody; leczenie
hipokaliemii solami potasu
(ok. 1 mval/kg i godz.) jako infuzja
pod kontrol EKG i stenia
potasu w osoczu; oddychanie
tlenem; w przypadku drgawek
diazepam 120 mg i.v.
zachowanie funkcji yciowych!
carbo medicinalis, pozostae
metody pierwotnej eliminacji
trucizny; ew. hemoperfuzja
2010-01-07 22:16:22
1110
Tabela zatru
Rodzaj
zatrucia
Benzodiazepiny
Dawka
miertelna
Objawy zatrucia
Leczenie
odurzenie, senno; ataksja,

osabienie odruchw; spadek
cinienia, depresja oddechowa

umazenil wielokrotnie 0,2 mg
i.v. jako odtrutka; w przypadku
objaww antycholinergicznych
salicylan zostygminy 12 mg
i.v.; przy braku poprawy sztuczne
oddychanie
Benzyna
zob. wglowodory alifatyczne
Beryl
zapalenie grnych drg

oddechowych z suchym kaszlem,
blami w klatce piersiowej,
dusznoci, sinic; po przewlekej
ekspozycji ziarniniakowe
rdmiszowe zapalenie puc
Bielu dzidzierzawa
(Datura stramonium)
zob. hioscyjamina
Bizmut
podobne do wystpujcych
w zatruciach oowiem lub rtci
Blekot pospolity
(Aethusa cynapium)
zob. koniina
zapewnienie spokoju i podanie

tlenu; glukokortykosteroidy, np.
prednizolon pocztkowo 1520
mg dziennie doustnie, dugotrwaa
terapia w dawce 2,55 mg dz. p.o.
zob. rt
Borowy (borny) kwas
ok. 520 g
wymioty, biegunka, spadek

cinienia krwi; drgawki, piczka;
na skrze rumie
pukanie odka; carbo medicinalis

mao skuteczne; wlew kroplowy
roztworu NaCl i 5-proc. roztworu
glukozy; wyrwnanie zaburze
gospodarki elektrolitowej; w razie
skurczw diazepam 20 mg i.v.
Botulinowa toksyna
(tzw. jad kiebasiany)
0,01 mg!
ble gowy, wymioty, dolegliwoci

odkowe, podwjne widzenie,
rozszerzenie renic, poraenie
poykania, bezgos, duszno,
odurzenie; mier
carbo medicinalis, ew. inne

postpowanie eliminacyjne;
leczenie objawowe i moliwie
szybkie podanie poliwalentnej
antytoksyny botulinowej 500 ml
i.v.; w razie potrzeby sztuczne
oddychanie
Brom
1 ml
oparzenia miejscowe, obrzk puc
po doustnym zayciu bromu zob.

kwasy; po inhalacji zob. azotu
tlenki
Bromki
trdzik bromowy, ew. czyraczno,

uczucie osabienia, niewyrana
mowa, omamy
pukanie odka izotonicznym

roztworem NaCl; leki moczopdne
(np. furosemid 4080 mg) +
izotoniczny z plazm roztwr soli
kuchennej w infuzji; hemodializa
Bromoaceton
zob. zawice gazy
zob. azotu tlenki
Bromoacetofenon
zob. zawice gazy
zob. azotu tlenki
Brucyna
zob. strychnina
Buawinka czerwona
(Claviceps purpurea)
zob. Secale cornulum
Cebula morska
(Scilla maritima)
zob. glikozydy nasercowe
Chenopodii oleum
zob. Chenopodium ambrosioides
Chenopodium
ambrosioides
(komosa
meksykaska), olejek
kilka gramw
odruch wymiotny, zawroty i ble

gowy, szum w uszach; w cikich
przypadkach drgawki kloniczne,
mier z poraenia oddechu

nastpnie objawowe
2010-01-07 22:16:22
Tabela zatru
Dawka
miertelna
Chlor
2 mg/l powietrza
815 g
Chloralu wodzian
(chloralhydrat)
Chlorki
Chloroacetofenon
Chlorofenoksykarbonowe kwasy
Chloroform
Chloropromazyna
Cholinergiki
Chrom
(kwas chromowy,
chromiany)
jak chinina
nudnoci, wymioty, szum
w uszach, zawroty gowy,
zaburzenia widzenia, syszenia
i wiadomoci; mier przez
poraenie oddechu lub zatrzymanie
akcji serca
pieczenie bon luzowych i oczu,
drczcy kaszel z blami za
mostkiem; krwawa plwocina,
obrzk puc; mier (rzadko)
zob. nasenne rodki
zob. potasu chlorek
zob. zawice gazy
zob. herbicydy
0,52 g
Chwastobjcze rodki
Cis pospolity
(Taxus baccata)
Colchicum autumnale
(zimowit jesienny)
Claviceps purpurea
(buawinka czerwona)
Conium maculatum
(szczw plamisty)
Convallaria majalis
(konwalia wiosenna)
Croton tiglium
(krocie
przeczyszczajcy),
olejek
Crotonis, oleum
0,51 ml
Cukrowy kwas
Cyjanamid wapnia
Cyjanek sodu
Cyjanowe sole
Cyjanowodr
(kwas pruski)
12 mg/kg m.c.
doustnie
Objawy zatrucia
zob. wglowodory
halogenowane
zob. fenotiazyny
zob. parasympatomimetyki
to-czerwone zabarwienie bony
luzowej jamy ustnej i garda;
wymioty, biegunka, uszkodzenie
nerek, wstrzs; na skrze trudno
gojce si owrzodzenia
zob. herbicydy
zob. taksyna
Leczenie

trucizn; diazepam pocztkowo
12 mg/kg m.c. i.v.; dawka
podtrzymujca
0,25 mg/kg m.c./godz.
zob. azotu tlenki
zob. azotu tlenki
natychmiastowe podanie 250 ml

wody; pukanie odka; wit. C;
ew. wymienne przetoczenie krwi;
leczenie wstrzsu i blu; w razie
niewydolnoci nerek hemodializa
Tabela zatru
Rodzaj
zatrucia
Chinidyna
Chinina
1111
C4
zob. kolchicyna
zob. Secale cornutum
zob. koniina
zob. Oleum Crotonis, oleum
cikie zapalenie odka i jelit

z wymiotami, wodnist biegunk,
kolkami; wstrzs; poraenie
oddechu
zob. szczawiowy kwas
zob. azotniak
zob. cyjanowodr
zob. cyjanowodr
zapach gorzkich migdaw
w powietrzu wydychanym;
w lekkich przypadkach: ble
i zawroty gowy, szum w uszach;
w cikich przypadkach: szybka
utrata przytomnoci, drgawki,
mier przez uduszenie
zob. Summitates sabinae
konieczne bardzo szybkie

postpowanie lecznicze! carbo
medicinalis, hydroksykobalamina
5 g w cigu 2530 min;
ew. powtrzy; oddychanie tlenem
w nadcinieniu
2010-01-07 22:16:23
1112
Tabela zatru
Rodzaj
zatrucia
Cyna,
zwizki alkilujce
Cytyzyna
Daphne mezereum
(wawrzynek
wilczeyko)
Datura stramonium
(bielu dzidzierzawa)
DDT
Dawka
miertelna
1020 jagd
1030 g
DDVP
DFP
Diamorna
Diazinon
Diazometan
Dichlorometan
Dichlorfos
Dieldrin
Dietylowy eter
3060 ml
Digitalis, glikozydy
Dikwat
Dimetonian
Dimetylu siarczek
ok. 5 ml
Dinitrofenol
Dioksyny
Dipirydynowe
zwizki
Dipterex
Disulram
Disyston
E 605
60 mg/kg m.c.
Objawy zatrucia
Leczenie
po okresie utajonym obrzk mzgu

z drgawkami padaczkopodobnymi,
bradykardia, nieregularny oddech;
wstrzs
jak w zatruciu nikotyn
zaczerwienienie i obrzk
dotknitych bon luzowych,
linotok, zapalenie spojwek, ble
gowy, oszoomienie; zapalenie
odka i jelit, wstrzs
zob. hioscyjamina i skopolamina
objawowe
lkliwo, drenie powiek, tremor,

wymioty; nastpnie drgawki
podobne jak w zatruciu strychnin;
mier z poraenia oddechu
zob. opiaty
po okresie utajonym od kilku
godzin do kilku dni: kaszel,
oszoomienie, zapalenie spojwek,
dolegliwoci podobne do
dychawicy oskrzelowej
zob. wglowodory halogenowane
zob. DDT

trucizny; w przypadku drgawek
diazepam 1020 mg i.v.
utrata przytomnoci, zatrzymanie

oddechu
zob. dipirydynowe zwizki
pocztkowo, po 46-godz. okresie
utajonym, silne podranienie
bon luzowych, obrzk puc z
niepowstrzymanym kaszlem, sinica,
wstrzs
po zayciu doustnym wymioty,
kolka; po inhalacji ble i
zawroty gowy; wysoka gorczka
(hiperpyreksja); drgawki, piczka
uszkodzenia wtroby; trdzik
chlorowy; efekty teratogenne
w dowiadczeniach na zwierztach;
dziaanie rakotwrcze
pieczenie jzyka, trudnoci
w poykaniu, wymioty, biegunka;
niewydolno nerek, wtroby,
minia sercowego oraz
oddechowa; wknisto puc
zob. tetraetylotiuramu disiarczek
wiee powietrze/oddychanie O2;

atropina i.v. 0,5 mg
zob. nikotyna
objawowe
zob. azotu tlenki
zob. azotu tlenki
carbo medicinalis, inne metody

ew. zimne zawijania
postpowanie spowalniajce
wchanianie! Jako adsorbens
carbo medicinalis, przy jego
braku ziemia; hemoperfuzja;
ew. glukokortykosteroidy
2010-01-07 22:16:23
Tabela zatru
Etylenochlorohydryna
Etylenu glikol
Dawka
miertelna
zob. DDT
zob. Secale cornutum
100200 ml
Etylenu trichlorek
Euonymus europaea
(trzmielina zwyczajna)
Ezeryna
Fasola ognista
zatrucie ostre: euforia,

odhamowanie, zaburzenia
koordynacji; w cikich
przypadkach utrata wiadomoci,
zaburzenia oddychania; zatrucie
przewleke: zaburzenia ze strony
ukadu nerwowego, wtroby i serca;
zmiany osobowoci; alkoholowe
zapalenie wtroby, obnienie
przewodnictwa sercowego
objawy ze strony ukadu nerwowego
jak w przypadku zatrucia etanolem;
przyspieszony oddech, sinica;
uszkodzenia nerek, bezmocz
po kontakcie ze skr powstaj
pcherze i martwica; po inhalacji
silne podranienie bony luzowej
(nie bezwzgldnie), kaszel,
zaburzenia oddychania, wstrzs;
po przewlekym kontakcie
niebezpieczestwo nowotworw
zoliwych
w zatruciu ostrym: kontrola

krenia i oddechu, w razie
potrzeby sztuczne oddychanie;
hemodializa w przypadkach
niewydolnoci krenia lub
oddechowej oraz przy steniu we
krwi > 4 promili; w przewlekym
alkoholizmie: leczenie odwykowe
w odpowiednich zakadach
jak w przypadku intoksykacji

metanolem
miejscowe leczenie zblione do

postpowania w oparzeniach;
po inhalacji naley zapewni dostp
do wieego powietrza; w razie
koniecznoci sztuczne oddychanie;
leczenie wstrzsu
C4
zob. zostygmina
po 23-godzinnym okresie utajenia zob. Summitates sabinae
zapalenie jelit z tonicznymi
drgawkami, hipokaliemia, zwenie
renic
zob. fasola ognista
1030 g
zob. barbiturany
biay nalot na oparzonej bonie
luzowej jamy ustnej; wstrzs,
utrata przytomnoci; bradykardia;
uszkodzenie nerek
Fenotiazyny
odurzenie, hipotonia, tachykardia,

ataksja, drenia, zaburzenia
widzenia; piczka; pobudzenie
psychomotoryczne, drgawki
Filix mas
(narecznica samcza)
nudnoci, wymioty, dolegliwoci

odkowe; nastpnie zaburzenia
orodkowe z zawrotami i blami
gowy, drgawkami, zaburzeniami
widzenia
Leczenie
zob. antymonu zwizki
Etylenu tlenek
Fasola zwyczajna
(Phaseolus vulgaris)
Fenobarbital
Fenol
Objawy zatrucia
Tabela zatru
Rodzaj
zatrucia
Emetyk (winian
antymonylopotasowy,
Tartarus emeticus)
Endrin
Ergotamina,
ergotoksyna
Etanol
1113
carbo medicinalis, w razie

potrzeby inne metody pierwotnej
eliminacji trucizny; zrezygnowanie
z podawania pynw; wlew doylny
5-proc. roztworu glukozy; walka
ze wstrzsem; hemodializa
trucizny; w przypadku drgawek
diazepam 20 mg i.v.; w cikich
drgawkach lub zaburzeniach
wiadomoci salicylan zostygminy
12 mg i.v.
carbo medicinalis, siarczan
sodu 2030 g jako rodek na
przeczyszczenie; poza tym
objawowe
2010-01-07 22:16:23
1114
Tabela zatru
Rodzaj
zatrucia
Dawka
miertelna
Fiolet metylowy
Fizostygmina
ok. 10 mg
Objawy zatrucia
Leczenie
miejscowe dziaanie rce; po

zayciu doustnym owrzodzenie
odka

pierwotna eliminacja trucizny;
miejscowo natychmiastowe
przepukanie wod
zwenie renic, potliwo,

zawienie i linotok. wymioty;
poraenie oddechu

eliminacji trucizny; jako odtrutka
siarczan atropiny 12 mg i.m.,
w cikich przypadkach i.v.,
w razie koniecznoci powtrzy;
przy rozpoczynajcym si
poraeniu oddechu sztuczne
oddychanie; w przypadku drgawek
diazepam 20 mg i. v.
zob. DDT oraz estry kwasu

fosforowego
Flit
Fluorki, uorowodr
45 g
zatrucia ostre: martwice, ble

brzucha, wymioty, biegunka,
drgawki, wstrzs; wdychanie
uorowodoru: kaszel, nudnoci;
po okresie bezobjawowym
gorczka, sinica, obrzk puc;
miejscowe dziaanie uorowodoru:
oparzenia, w oczach zagraajce
lepot, silne ble; przewleke
zatrucia: obrczkowe lub
plamiste ubytki szkliwa zbw,
stwardnienie koci; utrata aknienia,
wyniszczenie
w zatruciu ostrym: natychmiastowe

skierowanie do szpitala, pukanie
odka 1-proc. roztworem
chlorku wapnia, w miar potrzeby
zawiesin kredy; w domu poda
mleko, pozwoli wymiotowa;
glukonian wapnia 10% i.v.
pod kontrol stenia we krwi;
po wdychaniu uorowodoru:
postpowa podobnie jak przy
fosgenie; oparzenia: natychmiast
przepuka skr i bony luzowe
du iloci wody; iniekcje:
1. hialuronidaza w 2-proc. prokainie,
2. mieszanka 1:1 4-proc. prokainy
i 2-proc. glukonianu wapnia;
w zatruciu przewlekym: leczenie
objawowe
Formaldehyd
(aldehyd mrwkowy)
1020 ml 35%
roztworu
martwice w ustach, przeyku

i odku; skurcze wymiotne,
ew. krwiste wymioty; uszkodzenie
nerek; duszno
natychmiastowe pukanie odka;

carbo medicinalis i mocznik;
nastpnie poda przez sond
odkow 100 ml 2-proc. roztworu
amonu + 20 g mocznika; siarczan
sodu; poza tym objawowo
Fosgen
przy duszym
wdychaniu
25 ppm;
50 ppm
w cigu kilku
minut
bez pocztkowych objaww;

po kilku godzinach cikie
podranienie drg oddechowych
z objawami obrzku puc; mczcy
kaszel, brzowa pienista plwocina,
sinica, duszno, poraenie oddechu
zapewnienie spokoju;
glukokortykosteroidy w inhalacji
i i.v.; w obrzku puc postpowanie
rutynowe
Fosfor, ty
0,10,5 g
na skrze rany oparzeniowe

i gboka martwica; po zayciu
doustnym ble w okolicy odka,
odbijanie, wymioty (zapach
czosnku); biegunka; wstrzs;
u osb, ktre przeyy, uszkodzenie
wtroby mogce prowadzi
do mierci
pukanie odka 300500 ml

0,020,05-proc. roztworu
nadmanganianu potasu
lub 1-proc. siarczanu miedzi,
nastpnie carbo medicinalis;
zwalczanie wstrzsu i blu
2010-01-07 22:16:23
Rodzaj
zatrucia
Fosforoorganiczne
zwizki
(estry kwasu
fosforowego)
Dawka
miertelna
E 605: 5 mg/kg
Ftalowy kwas
Gammexan
Gaz wietlny
Glikozydy nasercowe
zob. kwasy
Amanita pantherina
(muchomor plamisty)
Amanita phalloides
(muchomor sromotnikowy)
Boletus satanus
(borowik szataski)
Hehella
(Gyromitra) esculenta
(piestrzenica
kasztanowata)
Objawy zatrucia
Leczenie
zwizki unieczynniajce
cholinoesterazy! Zwenie
renic, zawienie, linotok,
odruch wymiotny, wymioty, ble
o charakterze kolki, biegunka,
bradykardia; osabienie miniowe,
drgawki toniczno-kloniczne,
piczka
natychmiast sztuczne oddychanie;

pukanie odka; carbo
medicinalis; swoiste leczenie:
1. siarczan atropiny w dawce
pocztkowej 210 mg i.v.,
w wyjtkowych przypadkach
maksymalnie do 50 mg; dawka
podtrzymujca 0,52 mg/godz. i.v..
zalenie od wielkoci linotoku
i wydzieliny oskrzelowej;
2. reaktywatory cholinoesterazy,
0,25 g powoli i.v., maksymalnie
0,5 g w cigu pierwszych
24 godz.; skuteczne nie we
wszystkich przypadkach zatru,
np. nieskuteczne w zatruciu
Metasystox! W przypadku
drgawek diazepam 20 mg i.v.
zob. heksachlorocykloheksan
zob. wgla tlenek
mdoci, zaburzenia widzenia;
Folia Digitalis
skurcz serca przedwczesny,
23 g,
Digitalis kilka mg w cikich przypadkach cakowita
blokada akcji serca z bradykardi;
mier na skutek migotania komr
Gorzkie migday
Grzyby:
Amanita muscaria
(muchomor czerwony)
ok. 50 g
wieych
grzybw
1115
carbo medicinalis; w przypadku

bradykardii tymczasowy
rozrusznik; w razie tachykardii;
normo- lub hipokaliemii chlorek
potasu przy cisej kontroli
EKG i poziomu potasu i.v.
(20 mmol/2 godz.);
w razie nieskutecznoci
lub przeciwwskaza do podawania
jonw potasu zaaplikowa
lidokain (kontrola EKG!)
50100 mg i.v., nastpnie w formie
wlewu do 1 g/dzie; w razie
migotania komr debrylacja
Tabela zatru
Tabela zatru
C4
zob. cyjanowodr
stany pobudzenia, zamt umysowy, carbo medicinalis, w razie potrzeby
drgania wkienkowe
mini, piczka
trucizny; w przypadku objaww
tcowopodobnych 20-proc.
glukonian wapnia 20 ml i.v; w razie
podobne do zatrucia Amanita
muscaria
pukanie odka; due iloci
okres utajony 824 godz.;
carbo medicinalis (take w celu
w pierwszych dniach w peni
zachowana wiadomo; pierwsze przerwania krenia jelitowo-wtrobowego); uzupenienie utraty
objawy: wymioty, biegunka,
wody i elektrolitw; silybinina
kolki; wstrzs; ostry ty zanik
2050 mg/kg m.c. i penicylina G
wtroby, uszkodzenie nerek;
drgawki orodkowego pochodzenia; 1 milion jedn./kg m.c. dziennie
we wlewie; hemoperfuzja
poraenie oddechu
po kilkugodzinnym okresie
carbo medicinalis, objawowe
utajonym zaburzenia odkowe i
jelitowe; wstrzs; drgawki; piczka
podobne do zatrucia Amanita
zob. Amanita phalloides
phalloides
2010-01-07 22:16:23
1116
Tabela zatru
Rodzaj
zatrucia
Inocybe (strzpiaki)
Dawka
miertelna
Lactarius torminosus
(mleczaj wenianka)
Russula emetica
(gobek wymiotny)
Gyromytryna
Halotan
Haszysz (marihuana)
Objawy zatrucia
Leczenie
zlewne poty, linotok, bradykardia,

ew. drgawki, wstrzs, obrzk puc
zob. Boletus satanus
atropina 12 mg powoli i.v.
zob. Boletus satanus
Heksachlorocykloheksan
150 mg/kg
Helvella (piestrzenica)
Herbicydy:
Pochodne aniliny
zob. grzyby
zob. grzyby
stany oszoomienia z omamami;
carbo medicinalis; diazepam
w cikich zatruciach majaczenia
1020 mg powoli i.v.
z utrat pamici, zachowania
z gwatownymi ruchami; gboki sen
drgawki, rozszerzenie renic,
zob. DDT
uszkodzenie serca, uszkodzenie
szpiku kostnego
zob. anilina
bl gowy, nudnoci, wymioty,
zaburzenia rytmu serca; skurcze,
obrzk puc
Fenoksykarboksylowe
kwasy, np. 2,4-D

trucizny; leczenie objawowe
zob. zwizki dipyrydynowe

Zwizki pirydynowe
Heroina
Hiszpaska mucha
Hioscyjamina
5075 mg
2050 mg
Hydrargyrum
Hydrazyna
Hydrochinon
Hypochloryt
Insekty, udlenia
25 g
zob.opiaty
zob. kantarydyna
poraenie n. bdnego!
zaczerwienienie twarzy, sucho
bon luzowych, tachykardia,
rozszerzenie renic; pobudzenie
orodkowe, silny niepokj
ruchowy; piczka, poraenie
oddechu

inne metody pierwotnej
eliminacji trucizny; zostygmina
12 mg i.v., w przypadku braku
efektu powtarza w odstpach
jednogodzinnych; w drgawkach
diazepam 1020 mg i.v.;
w hipertermii postpowanie
zykalne
zob. rt
silne miejscowe podranienie skry w zatruciu inhalacyjnym
i bon luzowych; uszkodzenie puc podobnie jak w przypadku
i wtroby; drgawki
amoniaku; w razie drgawek
diazepam 20 mg i.v.,
ew. fenobarbital 100200 mg
powoli i.v.
wymioty, zawroty gowy, duszno, carbo medicinalis, w razie potrzeby
majaczenia, wstrzs
wymioty, biegunka, wstrzs
podawa duo wody, mleko;
zwalczanie wstrzsu
zaczerwienienie i obrzk w miejscu zwilanie miejsca udlenia
udlenia; miejscowo bolesno;
roztworem amoniaku, ew.
u uczulonych niebezpieczestwo
po usuniciu da; leki
wstrzsu analaktycznego!
antyhistaminowe w elu;
w przypadku cikich objaww
leki antyhistaminowe doustnie,
glukokortykosteroidy i.v.,
np. prednizolon 250 g;
leczenie wstrzsu
2010-01-07 22:16:23
Tabela zatru
Dawka
miertelna
Iperyty
Izopestox
Izopropanol
Izotiocyjaniany
ok. 3 g
Jodaceton
Juniperus sabinae (jaowiec sawina)
510 g
Kadm, kadmu tlenek
ok. 50 mg
Kalium arsenicosum
(arsenian potasu)
Kalomel
(chlorek rtci I)
Leczenie
hipoglikemia! zaczerwienienie
twarzy, poty, uczucie godu;
hipotonia mini szkieletowych;
apatia; piczka hipoglikemiczna
na skrze, po okresie utajonym,
powstawanie pcherzy, martwice;
po inhalacji silne podranienie
drg oddechowych, obrzk puc;
po zatruciu doustnym nudnoci,
wymioty, biegunka, utrata
elektrolitw
20-proc. roztwr glukozy 50 ml i.v.,

nastpnie stay wlew doylny a do
powrotu wiadomoci; glukagon
0,51 mg i.v.; kontrola elektrolitw
dekontaminacja skry du
iloci wody i myda, jeli
moliwe rodkami utleniajcymi,
np. chloramin; po zatruciu
inhalacyjnym jak w przypadku
tlenkw azotu; przy objawach
dziaania oglnoustrojowego
tiosiarczan sodu 500 mg/kg i.v.
jako wlew kroplowy; poza tym
objawowe
zob. izocyjaniany
zapalenie spojwek, zapalenie
pukanie oczu roztworem
oskrzelikw, zapalenie puc, obrzk wodorowglanu sodu, miejscowo
puc
glukokortykosteroidy, szczeglnie
jako inhalacje
jak w przypadku etanolu
jak w przypadku etanolu
Izocyjanian metylu
Izocyjaniany
Jaowiec sawina
Jaskier ostry
Jod
Objawy zatrucia
pcherze na ciele i bonach

luzowych; po przyjciu doustnym
cikie objawy ze strony ukadu
pokarmowego, po wdychaniu
zapalenie oskrzeli, puc; zaburzenia
funkcji nerek, spadek cinienia krwi
zob. Juniperus sabinae
zob. Ranunculus
brzowe zabarwienie jamy ustnej
i garda; zaburzenia odkowojelitowe; zawroty gowy, wstrzs,
duszno
carbo medicinalis, siarczan sodu;

poza tym leczenie objawowe
Tabela zatru
Rodzaj
zatrucia
Insulina
1117
C4
do picia zawiesina mki w wodzie;

ostrone pukanie odka 1-proc.
roztworem tiosiarczanu sodu
lub do wypicia 15 g tiosiarczanu
sodu w 500 ml wody; walka ze
wstrzsem i blem
zob. zawice gazy
zob. tlenki azotu
zapalenie odka i jelit, cikie
carbo medicinali, kontrola
zapalenie nerek; piczka;
elektrolitw i ich wyrwnanie;
poraenie oddechu
20 mg i.v.; jeli konieczne walka
ze wstrzsem i sztuczne oddychanie
zatrucie ostre: po podaniu doustnym pukanie odka, ew. pentetanian
wapniowo-trisodowy; po inhalacji
jak w tlenkach azotu
drgawki, uszkodzenie wtroby;
po inhalacji silne podranienie
drg oddechowych, duszno;
po okresie utajenia obrzk puc,
wstrzs z dominacj objaww
kreniowych; zatrucie przewleke:
przewleky kaszel, katar, rozedma,
utrata powonienia, niedokrwisto,
nerwoble; uszkodzenie nerek,
osteoporoza, rak
zob. arsen
zob. rt
2010-01-07 22:16:23
1118
Tabela zatru
Rodzaj
zatrucia
Kantarydy
Dawka
miertelna
Kantarydyna
2040 mg
Objawy zatrucia
zob. kantarydyna
silne podranienie bon luzowych,
tworzenie pcherzy; wymioty,
krwawa biegunka; krwotoczne
zapalenie nerek z hematuri
i albuminuri, w cikich
przypadkach bezmocz
Karbolowy kwas
zob. fenol
Kkol polny
zob. Agrostemma githago
Kiebasa
zob. botulinowa toksyna
Kiebasiany jad
(zatrucie misem)
Klometiazol
(Distraneurin)
Kobalt
Kokaina
12 g p.o.;
0,20,3 g s.c.; 20
mg i.v.
Kolchicyna
2050 mg
Koniina
0,10,5 g
Konserwy
nudnoci, pobudzenie do
wymiotw, spadek cinienia krwi,
depresja oddechowa, poraenie
oddechu
nudnoci, wymioty, ble brzucha
typu kolki, duszno, przy
duszym wchanianiu kobaltu
niedoczynno tarczycy (obrzk
luzakowaty), policytemia,
zwyrodnienie minia sercowego,
kwasica metaboliczna
1. zatrucie ostre: pobudzenie
orodkowe; tachykardia,
pocenie si, szerokie renice;
pniej nieregularny oddech,
poraenie oddechu; wstrzs,
drgawki; 2. zatrucie przewlekle
(kokainizm): pene odhamowanie,
zaburzenia logicznego mylenia,
rozwleko w mowie; zaburzenia
osobowoci; 3. wstrzs kokainowy
u nadwraliwych pacjentw
mdoci, kolki, wodnista biegunka,
palce, drapice uczucie w jamie
ustnej, zaburzenia poykania;
pniej duszno, sinica, wstrzs
nudnoci, wymioty; poraenia
mini poprzecznie prkowanych
(typowe poraenie wstpujce):
najpierw nogi, pniej ramiona
itd.; przy zachowanej wiadomoci
poraenie mini oddechowych
Konwalia majowa
(Convallaria maialis)
Kopiowe owki
Krezol
zob. fenol
Krotonowy olej
zob. Crotonis, oleum
Ksylen
zob. wglowodory aromatyczne
Leczenie
carbo medicinalis, ew. pukanie

odka; leki moczopdne
(np. furosemid 2040 mg)
+ roztwr wodorowglanu sodu
w infuzji; w niewydolnoci
nerek hemodializa; w przypadku
drgawek diazepam 1020 mg;
przy znacznym spadku cinienia
krwi uzupenienie pynw oraz
w razie potrzeby noradrenalina
w infuzji
sztuczne oddychanie, poza tym

objawowe
w ostrym zatruciu: carbo

medicinalis, pukanie odka;
niepewne dziaanie zwizkw
chelatujcych; w zatruciu
przewlekym: objawowe
w przypadku wstrzsu
kokainowego zwyke leczenie
wstrzsu; w stanie pobudzenia
i w przypadku drgawek diazepam
20 mg powoli i.v. lub i.m., uwaga
zaburzenia rytmu serca; w
przypadku poraenia oddechu
sztuczne oddychanie; w zatruciu
przewlekym leczenie odwykowe
w zakadzie psychiatrycznym
trucizny; nastpnie objawowo
inne metody pierwotnej eliminacji;
w przypadku poraenia oddechu
sztuczne oddychanie
zob. olet metylowy
2010-01-07 22:16:23
Tabela zatru
Dawka
miertelna
Kurara
Kwasy
Laburnum anagyroides
(zotokap zwyczajny)
Lakiery
stony H2SO4
ok. 5 ml, stony
HCl 1520 ml
Objawy zatrucia
Leczenie
krwawienia, hematuria
przetoczenie krwi; w silnych

krwawieniach leczenie
substytucyjne koncentratem
kompleksu protrombinowego;
witamina K jako odtrutka i.v.
1520 mg w odstpach
co 34 godz.
sztuczne oddychanie; neostygmina
1,252,5 mg po uprzednim podaniu
0,5 mg siarczanu atropiny
poraenie mini poprzecznie

prkowanych w nastpujcej
kolejnoci: minie mimiczne
twarzy, minie szkieletowe,
minie midzyebrowe, przepona
oparzenia w jamie ustnej i gardle;
wymioty, trudnoci w poykaniu;
wstrzs, piczka
zob. cytyzyna
Lapis

i aromatyczne
zob. Argentum nitricum
Ligroin
Lindan
zob. heksachlorocykloheksan
Litu sole
Litu wodorotlenek
nudnoci, wymioty, zaburzenia

widzenia, apatia, uszkodzenie
nerek, drgawki, piczka
zob. ugi
Lisol
zob. fenol
LSD (dietyloamid kwasu lizerginowego)
stany podobne do schizofrenii

z omamami i silnymi zmianami
nastroju
zob. hioscyjamina
Lulek czarny
(Hyoscyamus niger)
ug potasowy
ug sodowy
ugi
zawice gazy
nie wywoywa wymiotw,

nie podawa carbo medicinalis,
tzw. leczenie wypukujce przez
podanie maksymalnie 300 ml
wody; wczesne wykonanie
gastroskopii; walka ze wstrzsem,
nastpnie objawowe; nie podawa
glukokortykosteroidw w celu
zapobiegania zweniom; sukralfat
4 razy 1 g w 300 ml wody;
wyrwnanie kwasicy.
Tabela zatru
Rodzaj
zatrucia
Kumaryny pochodne
1119
C4
pukanie odka: diureza
wymuszona; przy braku efektu
hemodializa; kontrola EKG
neuroleptyki, np. chloropromazyna
zob. ugi
zob. ugi
1015 ml
szkliste obrzmienia warg i bony
15-proc. roztworu luzowej jamy ustnej; cikie
zaburzenia poykania; ble
za mostkiem; wstrzs
ju w ilociach ladowych
wywouj objawy podranienia;
w wikszych steniach s
dranicymi puca truciznami
dziaajcymi podobnie jak chlor
nie wywoywa wymiotw! nie

wykonywa pukania odka,
nie podawa carbo medicinalis;
tzw. leczenie wypukujce przez
wypicie maksymalnie 300 ml
wody; walka ze wstrzsem,
poza tym objawowe; nie podawa
glukokortykosteroidw w celu
zapobiegania zweniom
zob. azotu tlenki
2010-01-07 22:16:24
1120
Tabela zatru
Rodzaj
zatrucia
Objawy zatrucia
Leczenie
Magnezu sole
poraenie kuraropodobne!
nudnosci, wymioty, biegunka;
spadek cinienia krwi, zaburzenia
rytmu serca, zatrzymanie oddechu
pukanie odka; 10-proc.

glukonian wapnia 1020 ml
powoli i.v.; neostygmina
0,51 mg i.v.; sztuczne oddychanie,
wyrwnywanie kwasicy
Manganu ditlenek
(braunsztyn)
ostre zatrucie cikie zapalenie

objawowe; w przewlekym
puc (manganowe zapalenie puc), zatruciu lewodopa + inhibitory
w zatruciu przewlekym zapalenie dekarboksylazy
mzgu (manganowe zapalenie
mzgu) z objawami parkinsonizmu
Marihuana
zob. haszysz
Merkaptany
nudnoci, wymioty, zawroty gowy; wiee powietrze, ew. sztuczne

drgawki, spadek cinienia krwi,
oddychanie; w przypadku drgawek
poraenie oddechu
diazepam 20 mg i.v.
Meskalina
zob. LSD
Metanol
Dawka
miertelna
30100 ml
zawroty gowy, uczucie osabienia,

drenia, nudnoci, wymioty; sinica.
zaburzenia widzenia, renice
szerokie i niereagujce; poraenie
oddechu; cisze objawy czsto
dopiero po okresie utajenia 624
godz.
Metasystox
Metoksychlor
zob. DDT
Metylenu chlorek
zob. wglowodory
halogenowane
Metylowy aldehyd
(suchy spirytus)
24 g
ok. 10 g
niebieskozielone oparzenia bon

luzowych; silne wymioty, krwawa
biegunka; wstrzs; po 56 godz.
hemoliza, hemoglobinuria
Mintacol
Morfamkwat
Morna
zob. opiaty
Mrwkowy aldehyd
zob. formaldehyd
Mrwkowy kwas
zob. kwasy
Mucha hiszpaska
zob. kantarydyna
Muchomory
zob. grzyby
pierwotna eliminacja trucizny

(pukanie odka, carbo
medicinalis); przeciwko drgawkom
diazepam 20 mg i.v.; w razie
potrzeby sztuczne oddychanie;
wyrwnanie kwasicy
Metylu chlorek
Miedzi siarczan
krwotoczne zapalenie odka,

nudnoci, wymioty; drgawki,
sinica, zatrzymanie oddechu
nawet przy podejrzeniu naley

natychmiast poda 3040 ml
etanolu, np. 90120 ml winiaku;
jeli jest dostpny fomepizol
10 mg/kg m.c. 4 razy co 4 godz.;
wczesne i szerokie wskazanie
do hemodializy
poda ok. 0,25 l wody lub mleka;

nie wywoywa wymiotw, nie
podawa carbo medicinalis;
ew. pukanie odka 0,1-proc.
heksacyjanoelazianem(II)pota
su; penicylamina lub wersenian
sodowo-wapniowy; uzupenienie
utraty wody i elektrolitw; walka
ze wstrzsem i blem
2010-01-07 22:16:24
Tabela zatru
Dawka
miertelna
Muszkatoowa gaka
u dzieci
ok. 2 gaek
Myda
Myda inwertowane
Nafta
Naftole
Narecznica samcza
Nasenne rodki
fenobarbital
46 g
Nerium oleander
(oleander zwyczajny)
Neuroleptyczne leki
Niklu tetrakarbonylek
4060 mg
Nitrobenzen
510 ml
Leczenie
pukanie odka, carbo

medicinalis, atropina jako odtrutka
12 mg i.m. lub powoli i.v.
carbo medicinalis; pukanie odka
tylko po intubacji endotrachealnej;
siarczan sodu 2030 g p.o.: obte
podawanie pynw drog infuzji;
20 mg i.v.
przypadki mierci w wyniku
po zayciu doustnym
iniekcji roztworu myda do macicy! dostarczenie duej iloci pynw;
miejscowe martwice i zapalenia;
po zastosowaniu parenteralnym
zapalenie otrzewnej, hemoliza,
wlew doylny 5-proc. glukozy;
hemoglobinuria
w cikich przypadkach
hemodializa
zob. amoniowe zwizki
czwartorzdowe
i aromatyczne
zob. fenol
zob. Filix mas
utrata przytomnoci, powierzchowny podtrzymywanie funkcji
oddech, rozszerzenie renic, czsto yciowych! carbo medicinalis,
w razie potrzeby inne metody
brak odruchw cignistych,
niekiedy jednak wzmoone;
cinienie krwi obnione; w cikich ew. hemoperfuzja; nie podawa
analeptykw
przypadkach znaczny spadek
cinienia, spadek temperatury ciaa;
poraenie oddechu
nadmierne pocenie, linotok,

zwenie renic, bradykardia,
ew. drgawki, wstrzs, obrzk puc
niepokj, zawroty gowy,
miertelny lk, ble brzucha, ucisk
na piersi: majaczenie; wstrzs
zob. fenotiazyna
bardzo silna trucizna inhalacyjna!
kaszel, zapalenie oskrzeli,
duszno, obrzk puc
Nikotyna
Nitrogliceryna
Nitrometan
Octowy kwas
Oczy dranice
zwizki
Odplamiacze
Odwapniacze/
odkamieniacze
Oleander zwyczajny
(Nerium oleander)
Objawy zatrucia
nudnoci, zawroty i ble gowy,

potliwo, drenia; skurcze
miniowe, biegunki, wstrzs,
poraenie oddechu
tworzenie methemoglobiny!
wymioty, kolka odkowa; ble
gowy, odurzenie, sinica, piczka;
zapach gorzkich migdaw
w wydychanym powietrzu
Tabela zatru
Rodzaj
zatrucia
Muskaryna
1121
C4
leczenie obrzku puc

(zob. azotu tlenki);
wersenian sodowo-wapniowy
trucizny; w przypadku sinicy
chlorek tolonium 24 mg/ kg
m.c. i.v.; w przypadku hemolizy
wymienne przetaczanie krwi
zob. azotyn sodu

zob. azotu tlenki
zob. kwasy
zob. zawice gazy
zob. kwasy
2010-01-07 22:16:24
1122
Tabela zatru
Rodzaj
zatrucia
Olej opaowy
Oowiu tetraetylek
Ow
Dawka
miertelna
Opiaty (opioidy)
morna 0,1 g
parenteralnie,
0,31,5 p.o.
2050 g
Objawy zatrucia
zob. oowiu zwizki
zatrucie ostre (rzadko): linotok,
wymioty, kolki jelitowe, zapa
kreniowa; zatrucie przewleke:
rbek oowiowy na brzegu
dzise, tawy odcie skry;
ble gowy, osabienie, drenia,
utrata aknienia, zaparcia;
osabienie misni prkowanych;
drgawki padaczkopodobne,
zaburzenia psychiczne; we krwi
120% zasadowo-nakrapianych
krwinek czerwonych; w nakuciu
szpiku zasadowe nakrapiania
erytroblastw; w moczu
stwierdzana koproporryna
nudnoci, wymioty, senno;
piczka, pytki oddech; poraenie
oddechu
Osmu tlenek
po inhalacji katar, zapalenie

oskrzeli; po zayciu doustnym
zapalenie odka i jelit, biegunka
Ostrka
(Delphinium, elatum,
regalis, consolida)
Ozon
zob. akonityna
Papaver somniferum
(mak ogrodowy)
Paracetamol
wersenian wapniowo-trisodowy
1g/dzie w 200500 ml roztworu
soli zjologicznej lub 5-proc.
roztworu glukozy, objawowo
leki rozkurczowe i sedacyjne;
w przypadku kolki opioidy
w poczeniu z atropin
nalokson 0,42 mg i.v. lub s.c.;

powtarza w krtkich odstpach
czasu: w razie braku efektu
sztuczne oddychanie: po doustnym
zayciu carbo medicinalis lub
trucizny; przy niemiarowoci
komorowej lidokaina 100 mg
powoli i.v.; kontrola elektrolitw
w przypadku zatrucia inhalacyjnego
do wdychania aerozol z roztworu
wodorowglanu sodu (25-proc.),
poza tym objawowe; po zayciu
doustnym mleko, spowodowanie
wymiotw
podobne jak w zatruciu tlenkami

azotu
zob. opiaty
zob. azotu tlenki
pocztkowo czsto brak

objaww, niekiedy wymioty;
po okresie utajonym 3672 godz.
niewydolno wtroby, niekiedy
take nerek; piczka wtrobowa

eliminacji trucizny, acetylocysteina
pocztkowo 150 mg/kg m.c. i.v..,
nastpnie 50 mg/kg m.c. i.v. co 4
godz.; hemodializa w przypadkach
ostrej niewydolnoci nerek

zob. fasola ognista
zob. fasola ognista
Parakwat
Paration
Phaseolus coccineus
Phaseolus vulgaris
(fasola zwyczajna)
Piestrzenice
Pikrotoksyna
Pilokarpina
Pir kulkowych tusz
Pirogalol
Leczenie
ok. 20 g
zob. grzyby
nudnoci, wymioty, uczucie
strachu!
zob. zostygmina
zob. olet metylowy
zob. fenol
zob. strychnina
2010-01-07 22:16:24
Tabela zatru
Dawka
miertelna
Pirydyna
Pukanki do ust
Podolina
Pokrzyk wilcza jagoda

(Atropa belladonnae)
Politura do mebli
Potasowy ug
Potasu chlorek
0,30,6 g
10 g
Potasu cyjanek
Potasu nadmanganian
(manganian (VII)
potasu)
1020 g
Potasu sole, np. KCl
1020 g
Propylowy alkohol
Pszcz jad
Pyretroidy
Ranunculus rodzaj,
np. Ranunculus acer
(jaskier ostry)
46 Gy przy
napromienieniu
caego ciaa
Leczenie
zatrucia ostre rzadko; uszkodzenie objawowe

wtroby; niedrono y
wtrobowych, marsko wtroby
miejscowe podranienie skry
carbo medicinalis, objawowe
i bon luzowych, wymioty,
uczucie osabienia; utrata aknienia,
zaburzenia ze strony orodkowego
ukadu nerwowego, wstrzs
zob. etanol
zapalenie odka i jelit
zob. Summitates sabinae
o gwatownym przebiegu
z wymiotami, kolk, biegunk;
ataksja, majaczenie, piczka
zob. hioscyjamina
zob.; ugi i wglowodory
zob. ugi
powstawanie methemoglobiny!
sinica, duszno, tachykardia;
nudnoci, wymioty
zob. cyjanowodr
brzowe zabarwienie bony
luzowej jamy ustnej; oparzenia;
wymioty, zaburzenia odkowojelitowe, krwawienia z odka
i jelit, wstrzs
bradykardia, osabienie miniowe,
zaburzenia mowy i poykania;
zamt umysowy; zatrzymanie akcji
serca
zob. ugi
ble gowy, osabienie, wymioty,
biegunka; obrzk mzgu, piczka,
drgawki
Potasu wodorotlenek
Psiankowate
(Solanum rodzaj)
Promieniotwrcze
(radioaktywne)
substancje
Objawy zatrucia
uszkodzenia szpiku kostnego

z niedokrwistoci apastyczn;
uszkodzenie komrek pciowych;
krwiste biegunki; wypadanie
wosw; jako pne nastpstwa
zoliwe nowotwory, biaaczki
jak po etanolu
zob. insekty, udlenia
zob. DDT
zaczerwienienie i powstawanie
pcherzy na skrze i bonach
luzowych; po zatruciu doustnym
zapalenie odka i jelit,
krwotoczne zapalenie nerek;
wstrzs; poraenie oddechu
pukanie odka 1-proc. roztworem

wodorowglanu sodu; hemodializa;
1 g witaminy C i.v.; ew. wymienne
przetaczanie krwi
podawanie wody lub mleka jest
kontrowersyjne (niebezpieczestwo
wymiotw); carbo medicinalis
o dziaaniu wtpliwym; walka
ze wstrzsem i blem
pukanie odka roztworem
soli kuchennej; kontrola EKG;
jako wymiennik kationowy
sulfonian polistyrenu; wlew
doylny wodorowglanu sodowego
(w przypadku kwasicy); kontrola
elektrolitw; w razie koniecznoci
czasowo rozrusznik; w przypadkach
zagraajcych hemodializa,
10-proc. glukonian wapnia
Tabela zatru
Rodzaj
zatrucia
Pirolizydynowe
alkaloidy
1123
C4

inne metody pierwotnej
eliminacji trucizny;
nastpnie objawowe
objawowe; zwizki tiolowe
(np. cysteina) s czynne jedynie
podane przed napromienieniem;
poza tym moliwe zwikszone
wydalanie za pomoc zwizkw
chelatujcych
jak zatrucia etanolem
objawowe
2010-01-07 22:16:24
1124
Tabela zatru
Rodzaj
zatrucia
Rauwola serpentina
(rauwola mijowa)
Rcznik pospolity
Rezerpina
Dawka
miertelna
Rezorcyna
ok. 12 g
Rybi jad
(zatrucie rybami)
Rybitrutka
(Anamirta cocculus)
Sarin
Sabadylowy ocet
Secale cornutum
(sporysz)
0,21 g
510 g wieej
substancji
Siarkowodr
Solanina
Solny kwas
Soman
Sparteina
Spirytus drzewny
Spirytus skaony
(denaturat)
zob. Ricinus communis

bradykardia, spadek cinienia krwi,
obrzk bon luzowych, senno,
hipotermia, ew. drgawki
sinica w wyniku tworzenia
methemoglobiny, drgawki,
piczka, poraenie oddechu
po okresie utajonym 224 godz.
wymioty, krwotoczne zapalenie
odka i jelit, zaburzenia krenia,
uszkodzenie nerek, drgawki
w ostrym zatruciu sublimatem
lub cyjankiem rtci: ostry nieyt
odkowo-jelitowy, wymioty,
silne pieczenie w gardle; wstrzs;
bezmocz; w przewlekym zatruciu
uszkodzenie ukadu nerwowego:
drenia, pobudzenie, bezsenno;
wzmoony linotok, nerczyca

medicinalis; DMPS: od 12 do
24 razy co 12 godz. 100 mg; w
przewlekym zatruciu: DMPS 34
razy dziennie 100 mg; witamina B1
40100 mg dziennie; abstynencja
od alkoholu i nikotyny
zob. pikrotoksyna
Siarki ditlenek
Siarkowy kwas
Skopolamina
Leczenie
zob. rezerpina
Ricinus communis
(rcznik pospolity)
Rt
(HgCl2; sublimat)
Objawy zatrucia
100 mg

zob. weratryna
wymioty, biegunka, zawroty gowy,
szerokie renice; uczucie strachu;
piczka; poraenie oddechu
podranienie grnych drg
oddechowych, kaszel; w przypadku
wikszych ste duszno, sinica,
piczka, obrzk puc
podranienie bon luzowych,
nudnoci, wymioty, ble gowy,
sinica, piczka, poraenie oddechu
zob. kwasy
gboka utrata przytomnoci,
renice maksymalnie rozszerzone;
silne wysuszenie bony luzowej
jamy ustnej; pytki oddech;
poraenie oddechu
drapanie w gardle, ble gowy,
znuenie, wymioty, biegunka;
piczka, drgawki
zob. kwasy
ble gowy, zaburzenia widzenia,
koatania serca; poraenia
kuraropodobne; mier z poraenia
oddechu
zob. metanol
zob. etanol

tlen, sztuczne oddychanie,
glukokortykosteroidy w inhalacji;
prednizolon i.v.
wiee powietrze, sztuczne
oddychanie; DMAP 3,0 mg/kg
m.c. i.v.; zapewnienie spokoju;
glukokortykosteroidy w inhalacji
trucizny; jeli konieczne sztuczne
oddychanie; zostygmina 2 mg i.m.
lub powoli i.v.
trucizny; leczenie objawowe
zob. koniina
2010-01-07 22:16:24
Tabela zatru
Dawka
miertelna
Objawy zatrucia
zob. argentum nitricum
Strofantyna
Stront, promieniotwrczy
wobec bliskiego pokrewiestwa

do wapnia wbudowuje si w koci,
dugotrwae napromieniowanie
Strychnina
100300 mg
zob. rt
Sublimat
520 g
niewydolno ukadu pokarmowego carbo medicinalis; kontrola

oraz nerek; piczka; poraenie
elektrolitw i uzupenianie ich
oddechu
poziomu; w przypadku skurczw
diazepam 20 mg i.v.; w razie
potrzeby zwalczanie wstrzsu oraz
sztuczne oddychanie
515 g
ble odka, pieczenie w przeyku, pukanie odka z dodatkiem soli

odruch wymiotny, wymioty;
wapnia; poza tym objawowe
wstrzs, drgawki; skpomocz,
bezmocz
zob. koniina
Systox
Szczawiowy kwas
Szczw plamisty
(Conium maculatum)
drenia, duszno, uczucie strachu,

drgawki tcowe wywoywane
rnymi bodcami; poraenie
oddechu
Szerszenie, udlenia
zob. insekty, udlenia
Szko wodne
zob. ugi
rodki do czyszczenia
piekarnikw
rur
rur ciekowych
rodki do mycia
naczy
rodki do prania
zob. ugi
rodki do trwaej ondulacji

rodki do usuwania
smoy
rodki do utleniania
wosw
rodki do zwalczania
limakw
rodki spoywcze
zob. ugi
Tabaka
zob. nikotyna
w przypadkowym zatruciu
penicylamina lub wersenian
sodowo-wapniowy; poza tym
objawowe
natychmiast carbo medicinalis;
diazepam 20 mg i.v.,
ew. powtrzy; zaciemniony,
cichy pokj, jeli konieczne
intubacja, oddychanie, zwiotczenie
mini stabilizujcymi lekami
zwiotczajcymi; parenteralne
dostarczanie kalorii, wyrwnanie
elektrolitw i kwasicy;
w przypadku hipertermii
ochadzanie zykalne (zimne
zawinicia)
zob. grzyby
Strzpiaki (Inocybe)
Summitates sabinae
Leczenie
Tabela zatru
Rodzaj
zatrucia
Srebra azotan
1125
C4
zob. ugi
zob. ugi
zob. tenzydy
zob. tenzydy

zob. wodoru nadtlenek
zob. metylowy aldehyd
2010-01-07 22:16:24
1126
Tabela zatru
Rodzaj
zatrucia
Tabun
Dawka
miertelna
Leczenie
Taksyna
Tal, sole
(trutki na szczury!)
Objawy zatrucia
ok. 1 g
nudnoci, wymioty, zawroty gowy,

rozszerzenie renic, pytki oddech,
bradykardia; drgawki, wstrzs,
poraenie oddechu

trucizny; jeli konieczne sztuczne
oddychanie, ew. hemodializa
objawy zatrucia maj charakter

postpujcy, po 34 dniach lub
pniej wystpuj zaburzenia
odkowo-jelitowe, a take ble
koczyn, za mostkiem i w brzuchu,
pragnienie, bezsenno; zaburzenia
psychiczne (labilno emocjonalna,
depresja, omamy itp.); po kilku
tygodniach wypadanie wosw
pukanie odka 3 g Antidotum

Thalii Heyl lub 1-proc.
roztworem jodku sodu; obte
dostarczanie pynw; solne rodki
przeczyszczajce, dalsze leczenie
Antidotum Thalii Heyl 1020 g
dziennie doustnie do kilku tygodni;
ew. diureza wymuszona lub przy
uszkodzeniu nerek hemoperfuzja
Tartarus stibiatus
zob. antymonu zwizki
Taxus baccata
(cis pospolity)
zob. taksyna
Tenzydy
a) anionowoczynne
zapalenie odka i jelit, wymioty,

biegunka
b) kationowoczynne
zob. amoniowe zwizki

czwartorzdowe
c) nieczynne jonowo
podobnie do anionowoczynnych
tenzydw
Teolina
nudnoci, wymioty, zaburzenia

snu, drenia, tachykardia, arytmia,
drgawki

trucizny; w cikich przypadkach
hemoperfuzja; w przypadku arytmii
leki antyarytmiczne, np. lidokaina
50100 mg i.v. jako bolus,
nastpnie 24 mg/min jako wlew
kroplowy; w drgawkach diazepam
20 mg i.v.; uzupenienie straty
pynw
zapalenie odka i jelit, nudnoci,

wymioty; cikie zapalenie nerek;

trucizny; pukanie odka jedynie
po intubacji dotchawiczej: obte
dostarczanie pynw; w przypadku
Tetraetylotiuramu
disiarczek
bez etanolu mao toksyczny; po

podaniu etanolu nawet po maych
dawkach zaczerwienienie twarzy,
tachykardia, spadek cinienia krwi,
poty, wymioty, zawroty i ble
gowy; ataksja, drgawki; wstrzs

Tetrahydrokannabinol
zob. haszysz
Tojad mocny
(Aconitum napellus)
zob. akonityna
Toluen
zob. wglowodory aromatyczne
Trichloroetylen
Trikrezylofosforan
zob. triortokrezylofosforan
Trinitrotoluen
zapalenie odka i jelit z

zob. nitrobenzen
wymiotami, biegunk, uszkodzenie
wtroby, niedokrwisto
aplastyczna
Terpentyna
60100 g
podawa duo wody, rodki

przeciwko powstawaniu piany
2010-01-07 22:16:24
Tabela zatru
Dawka
miertelna
Tropinowe alkaloidy
Objawy zatrucia
Leczenie
prowadzi do rozpadu osonki

mielinowej; poza tym zaburzenia
odkowo-jelitowe; po okresie
utajonym trwajcym 23 tygodnie
mrowienie i ble koczyn;
poraenia wiotkie: czsto
uszkodzenia trwae
zob. atropina i skopolamina

trucizny; prednizolon
2 mg/kg dziennie p.o.
lub i.m. przez 3 tygodnie
Trzmielina zwyczajna
(Euonymus europaea)
Tusze do bielizny
Tyto
zob. nikotyna
Wanad
po inhalacji pentotlenku wanadu

podranienie drg oddechowych,
ble gowy, nudnoci, wymioty;
ew. krwotoczne zapalenie puc;
po zayciu doustnym nudnoci,
wymioty, duszno, biegunka,
drgawki
spadek cinienia krwi,
zwolnienie czynnoci serca,
blok przedsionkowo-komorowy,
ew. asystolia
zob. olet metylowy
Wapnia antagonici,
diltiazem, werapamil
i pochodne
Wapnia antagonici,
nifedypina i pochodne
spadek cinienia krwi,

zaczerwienienie twarzy,
przyspieszenie czynnoci serca
Wapnia
wodorotlenek
Wapno palone
(rce)
Weratryna
zob. ugi
ok. 20 mg
Wgla disiarczek
15 g
Wgla ditlenek
(kwas wglowy)
20% w po
wietrzu
oddechowym
Wgla tetrachlorek
330 (50) ml
w zatruciu inhalacyjnym wiee

powietrze; ew. oddychanie tlenem:
poza tym objawowe; po zayciu
doustnym pukanie odka;
witamina C 1 g i.v.
carbo medicinalis, ew. pukanie

odka, 10-proc. glukonian
wapnia 1020 ml; przy duym
spadku cinienia uzupenienie
objtoci pynw, w razie potrzeby
dopamina, dobutamina; w
przypadku bradykardii atropina
0,51 mg i.v., w razie potrzeby
zastosowanie rozrusznika
Tabela zatru
Rodzaj
zatrucia
Triortokrezylofosforan
1127
carbo medicinalis; ew. pukanie

odka; 10-proc. glukonian
wapnia 1020 ml powoli i.v.;
-sympatykomimetyki, np.
orcyprenalina 2,55 mg powoli i.v.
C4
zob. ugi
pieczenie w ustach i gardle,
kichanie; zapalenie odka
i jelit; wid caego ciaa; drenia
wkienkowe mini; spadek
cinienia krwi; wstrzs; poraenie
oddechu
w ostrym zatruciu pocztkowo
stan pobudzenia, gboka utrata
przytomnoci, poraenie odechu;
w przewlekym zatruciu zaburzenia
snu, rozdranienie, niemono
koncentracji, zaburzenia widzenia,
zapalenia nerww; spadek masy
ciaa, uszkodzenie nerek
ble gowy, szum w uszach,
koatania serca, pobudzenie
orodkowe, zawroty gowy,
drgawki, zatrzymanie oddechu
zob. akonityna

medicinalis, w razie potrzeby inne
metody pierwotnej eliminacji
trucizny; nastpnie objawowe; w
zatruciu przewlekym: objawowe
zatrutego natychmiast przenie na

wiee powietrze, przy zatrzymaniu
oddechu sztuczne oddychanie,
20 mg i.v.
2010-01-07 22:16:25
1128
Tabela zatru
Rodzaj
zatrucia
Dawka
miertelna
Objawy zatrucia
Leczenie
Wgla tlenek
(wgla monotlenek)
2000 ppm przy

pgodzinnym
wdychaniu
ble i zawroty gowy, koatania

serca, trudnoci w oddychaniu,
odruch wymiotny; odurzenie; w
drugiej fazie jasnoczerwona twarz,
powierzchowny oddech, drgawki;
zatrutego natychmiast przenie

na wiee powietrze, sztuczne
oddychanie, najlepiej oddychanie
tlenem pod cinieniem; w
przypadku obrzku mzgu
glukokortykosteroidy, np.
deksametazon, pocztkowo 20 mg
i.v., nastpnie co 6 godz, 8 mg i.v.
Wglowodory
alifatyczne
50 g
ble i zawroty gowy, euforia,

stany podniecenia, piczka
w zatruciach inhalacyjnych
hiperwentylacja z domieszk
CO2 w powietrzu oddechowym;
po doustnym zayciu carbo
medicinalis; pukanie odka
jedynie po intubacji (z dodatkiem
carbo medicinalis); w przypadku
drgawek diazepam 20 m i.v.
Wglowodory
aromatyczne
30 g
w ostrym zatruciu: odpowiadaj

objawom w zatruciu
wglowodorami alifatycznymi; w
zatruciu przewlekym: uszkodzenia
szpiku kostnego! znuenie, zawroty
gowy, chudnicie, koatania
serca po wysikach; leukopenia,
niedokrwisto, biaaczki
w ostrym zatruciu: podobnie jak

w zatruciach wglowodorami
alifatycznymi, w zatruciu
przewlekym leczenie objawowe
Wglowodory
halogenowane
ble i zawroty gowy, stany

narkotyczne, piczka; po przerwie
13-dniowej toksyczne zapalenie
wtroby i uszkodzenie nerek
We, jad
pozostawienie koczyn w spokoju;

w przypadku ukszenia przez
podanie surowicy przeciw jadowi
mije (zygzakowat, piaskow,
mij
acuszkow), jedyne, ktre w
Europie przedstawiaj problem
toksykologiczny: symetryczne, ok.
1 cm od siebie odlege, miejsca
ukszenia; silny miejscowy obrzk,
bolesne zapalenie wzw; zawroty
i ble gowy, wymioty, tachykardia,
wstrzs
We jadowite
zob. we, jad
Wini pestki
zob. cyjanowodr
Wodoru nadtlenek
(woda utleniona)
w przypadku maych ste nie

niebezpieczne biae odbarwienia
skry i bon luzowych; po 30-proc.
roztworze miejscowa martwica,
po zayciu doustnym uszkodzenia
odka i jelit z ew. perforacj,
zatory gazowe, drgawki, piczka
Zelio
zob. tal
Zimowit jesienny
(Colchicum autumnale)
zob. kolchicyna
Zota sole
wyprysk lub uoglniona

erytrodermia; biakomocz, tromboi leukopenia; krwawienia,
niedokrwisto aplastyczna
miejscowo spuka obcie wod; w

zatruciu doustnym poda wod do
picia; oddychanie w nadcinieniu,
poza tym objawowe
leczenie reakcji alergicznych

glukokortykosteroidami,
np. prednizolonem; DMPS,
wersenian sodowo-wapniowy lub
penicylamina tylko w cikich
zatruciach; w leukopenii G-CSF
2010-01-07 22:16:25
Tabela zatru
Rodzaj
zatrucia
Zotokap zwyczajny
(Laburnum anagyroides)
Dawka
miertelna
Objawy zatrucia
1129
Leczenie
zob. cytyzyna
Zmywacz do paznokci
zob. aceton
Znieczulajce miejscowo leki
niepokj, lk, zamt umysowy,

zaburzenia rytmu serca; drgawki,
poraenie oddechu
po zayciu doustnym postpowanie

zmniejszajce wchanianie;
sztuczne oddychanie; w przypadku
drgawek diazepam 20 mg i.v.; przy
zatrzymaniu serca reanimacja
dotycz szczeglnie maych

dzieci; silne wymioty, krwotoczne
zapalenie odka, biegunka,
wstrzs; toksyczne zapalenie
wtroby, martwica kanalikw
nerkowych
pukanie odka 1,5-proc.

roztworem wodorowglanu sodu;
deferoksamina parenteralnie
(maksymalna dawka dobowa 6 g);
leczenie wstrzsu
140700
mg/ kg m.c.
Tabela zatru
elaza sole
C4
2010-01-07 22:16:25
1130
Bibliografia
Weitere Lehrbcher
Weitere Lehrbcher
Klinische Medizin
Anatomie, Histologie
Benninghoff, A., I. Drenckhahn, Anatomie. Band 12.
Mnchen, Jena: Urban & Fischer, 2002/2004
Bucher, O., H. Wartenberg, Cytologie, Histologie und
mikroskopische Anatomie des Menschen. Bern,
Stuttgart, Wien: Huber, 1997
Junqueira, L. C., J. Carneiro, M. Gratzl, Histologie.
Berlin, Heidelberg, New York: Springer, 2004
Lippert, H., Lehrbuch Anatomie. Mnchen, Jena:
Urban & Fischer, 2006
Lllmann-Rauch, R., Histologie. Stuttgart, New York:
Thieme, 2006
Moore, K. L., T. V. N. Persaud, C. Viebahn, Embryologie.
Mnchen, Jena: Urban & Fischer, 2007
Netter, F. H., Atlas der Anatomie des Menschen.
Stuttgart, New York: Thieme, 2006
Rohen, J. W., E. Ltjen-Drecoll, Funktionelle Embryologie. Stuttgart, New York: Schattauer, 2006
Rohen, J. W., C. Yokochi, E. Ltjen-Drecoll, Anatomie
des Menschen. Stuttgart, New York: Schattauer 2006
Sadler, T. W., J. Langman, Medizinische Embryologie.
Sobotta, J., U. Welsch, Lehrbuch Histologie. Mnchen,
Jena: Urban & Fischer, 2006
Thews, G., E. Mutschler, P. Vaupel, Anatomie, Physiologie, Pathophysiologie des Menschen. Stuttgart:
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 2007
Augustin, A. J., Augenheilkunde. Berlin, Heidelberg,

New York: Springer, 2007
Berger, M. (Hrsg.), Diabetes mellitus. Mnchen, Jena:
Berlit, P., Basiswissen Neurologie. Berlin, Heidelberg,
Bork, K., W. Bruninger, Hautkrankheiten in der
Praxis. Stuttgart, New York: Schattauer, 2004
Braun-Falco, O., G. Plewig, H. H. Wolff (Hrsg.),
Dermatologie und Venerologie. Berlin, Heidelberg,
Breckwoldt, M., M. Kaufmann, A. Peiderer,
Gynkologie und Geburtshilfe. Stuttgart, New
York: Thieme, 2007
Caspary, W. F., J. Mssner, J. Stein, Therapie gastroenterologischer Krankheiten. Berlin, Heidelberg,
Classen, M., Diehl, V., Kochsiek, K.: Innere Medizin.
Mnchen, Wien, Baltimore: Urban & Fischer,
2006
Classen, M., V. Diehl, K.-M. Koch, K. Kochsiek, D.
Pongratz, P. C. Scriba (Hrsg.), Differentialdiagnose
Innere Medizin. Mnchen, Wien, Baltimore:
Delank, H. W., W. Gelen, Neurologie. Stuttgart, New
York: Thieme, 2006
Erdmann, E. (Hrsg.), Klinische Kardiologie. Berlin,
Heidelberg, New York: Springer, 2000
Fritsch, P., Dermatologie und Venerologie. Berlin,
Gerok, W., Chr. Huber, Th. Meinertz, H. Zeidler
(Hrsg), Die Innere Medizin. Stuttgart, New York:
Schattauer, 2007
Gleixner, C., Neurologie und Psychiatrie. Med.Verlags- und Informationsdienste, 2007
Grehn, F., Augenheilkunde. Berlin, Heidelberg, New
York: Springer, 2005
Greten, G. (Hrsg.), Innere Medizin. Stuttgart, New
York: Thieme, 2005
Hampel, H., F. Padberg, H.-J. Mller, AlzheimerDemenz.
Stuttgart:
Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft, 2003
Herold, G., Innere Medizin. Kln: Verlag Gerd
Herold, 2007
Biochemie
Doenecke, D, J. Koolman, G. Fuchs, W. Gerok,
Karlsons Biochemie & Pathobiochemie, Stuttgart,
New York: Thieme, 2005
Horn, F., I. Moc, N. Schneider, Biochemie des
Menschen. Stuttgart, New York: Thieme, 2005
Lehninger, A. L., D. L. Nelson, M. M. Cox, Prinzipien
der Biochemie. Heidelberg, Berlin, Oxford:
Spektrum, 2001
Lfer, G., P. E. Petrides, P. C. Heinrich, Biochemie
und Pathobiochemie. Berlin, Heidelberg, New
Stryer, L., Biochemie. Heidelberg, Berlin, Oxford:
Spektrum, 2003
2010-01-07 22:16:25
Bibliografia
Kasper, D. L., E. Braunwald, A. S. Fauci, S. L.

Hauser, D. L. Longo, J. L. Jameson, Harrisons
Innere Medizin. Band 12. New York: McGrawHill 2005
B. Koletzko, B., G. A. von Harnack, Kinderheilkunde
und Jugendmedizin. Berlin, Heidelberg, New
Kretz, F.-J., J. Schffer, Ansthesie, Intensivmedizin,
Notfallmedizin,
Schmerztherapie.
Berlin,
Kroegel, C., Asthma bronchiale, Pathogenetische
Grundlagen, Diagnostik, Therapie. Stuttgart, New
York: Thieme, 2002
Larsen, R., Ansthesie. Mnchen, Wien, Baltimore:
Lehnert, H., Schuster, H.-P.: Innere Medizin. Stuttgart,
New York: Thieme 2006
Marischler, C., Endokrinologie. Mnchen, Wien,
Baltimore: Urban & Fischer, 2007
Mayatepek, E., Pdiatrie. Mnchen, Wien, Baltimore:
Niessen, K.-H., Pdiatrie. Stuttgart, New York:
Thieme, 2007
Pane, A., P. Simcock, PraktischeAugenheilkunde, Mnchen, Wien, Baltimore: Urban & Fischer, 2007
Piper, W., Innere Medizin. Berlin, Heidelberg, New
Poeck, K., W. Hacke, Neurologie. Berlin, Heidelberg,
Rassner, G., Dermatologie. Mnchen, Wien,
Baltimore: Urban & Fischer, 2006
Rupprecht, R., H. Hampel, Lehrbuch der Psychiatrie
und Psychotherapie. Stuttgart: Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft, 2006
Schmidt-Matthiesen, D. Wallwiener, Gynkologie und
Geburtshilfe. Stuttgart, New York: Schattauer, 2007
Tlle, R., K. Windgassen, Psychiatrie. Berlin, Heidelberg, New York: Springer, 2006
Medizinische Mikrobiologie,
Immunologie
Gemsa, D., J. R. Kalden, K. Resch, Immunologie.
Hahn, H., S. H. E. Kaufmann (Hrsg.), Medizinische Mikrobiologie und Infektiologie. Berlin, Heidelberg,
Keller, R.: Immunologie und Immunpathologie. Stuttgart, New York: Thieme 2000
Vollmar, A., Dingermann, T., Zndorf, I.: Immunologie.
Grundlagen und Wirkstoffe. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 2005
1131
Pathobiochemie, Pathologie,
Pathophysiologie
Bcker, W., H. Denk, P. U. Heitz, Pathologie. Mnchen,
Jena: Urban & Fischer, 2004
Flsch, U. R., K. Kochsiek, R. F. Schmidt, Pathophysiologie. Berlin, Heidelberg, New York: Springer
2000
McPhee, S. J., R. Vishwanath, R, V.R.Lingappa, W. F.
Ganong, Pathophysiology of Disease. New York:
McGraw-Hill 2002
Riede, U.-N., H.-E. Schaefer, Allgemeine und spezielle Pathologie. Stuttgart, New York: Thieme 2003
Siegenthaler, W., H. E. Blum, Klinische Pathophysiologie. Stuttgart, New York: Thieme 2006
Silbernagl, S., F. Lang, Taschenatlas der Pathophysiologie. Stuttgart, New York: Thieme, 2005
Pharmakologie, Toxikologie
Ammon, H. P. T. (Hrsg.), Arzneimittelneben- und wechselwirkungen. Stuttgart: Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft Stuttgart, 2001
Brunton, L. L., J. S. Lazo, K.L.Parker, Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics.
New York: McGraw-Hill Medica, 2006
Benkert, O., H. Hippius, I. Angelescu, Kompendium der
Psychiatrischen Pharmakotherapie. Berlin, Heidelberg, New York: Springer, 2006
Bhm, H.-J., G. Klebe, H. Kubiny, Wirkstoffdesign.
Heidelberg, Berlin, Oxford: Spektrum, 2002
Brandt, Th., J. Dichgans, H.-Ch. Diener (Hrsg.),
Therapie und Verlauf neurologischer Erkrankungen.
Stuttgart, Berlin, Kln: Kohlhammer, 2007
Diener, H.-Ch., Migrne. Stuttgart, New York:
Thieme, 2002
Dukes, M. N. G. (ed.), Meylers Side Effects s of Drugs.
Amsterdam, New York, Oxford: Elsevier, 2000
Fox, J. M., J. Jrg, Neurologische Pharmakotherapie.
Fox, J. M., E. Rther (Hrsg.), Handbuch der Arzneimitteltherapie, Band I Psychopharmaka. Stuttgart,
Frohne, D., H. J. Pfnder, Giftpanzen. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 2004
Greger, R. F., H. Knauf, E. Mutschler (eds.), Diuretics.
Berlin, Heidelberg, New York: Springer, 1995
Lemmer, B., Chronopharmakologie. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 2004
2010-01-07 22:16:25
1132
Bibliografia
Lemmer, B., K. Brune, Pharmakotherapie, Klinische

Pharmakologie. Berlin, Heidelberg, New York:
Springer, 2004
Ludewig, R., R. Regenthal, Akute Vergiftungen und
Arzneimittelberdosierung. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 2007
Marquardt, H., S. G. Schfer (Hrsg.), Lehrbuch der Toxikologie. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 2004
Mller, H.-J., A. Deister, Psychiatrie und Psychopharmakotherapie. Stuttgart, New York: Thieme, 2005
Platt, D., E. Mutschler (Hrsg.), Pharmakotherapie im
Alter. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 1999
Rang, H. P., M. M. Dale, J. M. Ritter, P. K. Moore, Pharmacology. Edinburgh, New York, Oxford, Philadelphia: Churchill Livingstone, 2007
Reichl, F.-X., Taschenatlas der Toxikologie. Stuttgart,
Scholz, H., U. Schwabe (Hrsg.), Taschenbuch der Arzneibehandlung. Berlin, Heidelberg, New York:
Springer, 2005
Schwabe, M., D. Paffrath (Hrsg.), Arzneiverordnungsreport. Berlin, Heidelberg, New York: Springer,
2007
Simon, C., W. Stille, Antibiotika-Therapie in Klinik und
Praxis. Stuttgart, New York: Schattauer, 2004
Wehling, M. (Hrsg.), Klinische Pharmakologie. Stuttgart, New York: Thieme, 2005
Wolff, H. P., T. R. Weihrauch (Hrsg.), InternistischeTherapie. Mnchen, Wien, Baltimore: Urban & Fischer,
2006
Physiologie
Berne, R. M., M. N. Levy, B. M. Koeppen, Physiology.
St. Louis, Baltimore: Mosby, 2004
Boron, W. F., Boulpaep, E. L.: Medical Physiology.
Philadelphia, London: 2004
Deetjen, P., E.-J. Speckmann, J. Hescheler, Physiologie.
Mnchen, Jena: Urban & Fischer 2004
Ganong, W. F.: Review of Medical Physiology. New
York: McGraw-Hill, 2005
Guyton, A. C., J. E. Hall, Textbook of Medical
Physio- logy. Oxford: Elsevier 2005
Klinke, R., H. C. Pape, S. Silbernagl, Lehrbuch der
Physiologie. Stuttgart, New York: Thieme 2005
Schmidt, R. F., H.-G. Schaible, Neuro- und Sinnesphysiologie. Berlin, Heidelberg, New York: Springer
2005
Schmidt, R. F., F. Lang, Physiologie des Menschen.
Berlin, Heidelberg, New York: Springer 2007
Silbernagl, S., A. Despopoulos, Taschenatlas der
Physiologie. Stuttgart, New York: Thieme 2005
Thews, G., P. Vaupel, Vegetative Physiologie. Berlin,
Wrterbcher
Pschyrembel, W., Klinisches Wrterbuch. Berlin, New
York: de Gruyter 2007
Reiche, D.: Roche Lexikon Medizin. Mnchen, Jena:
Urban & Fischer 2003
Reuter, P.: Springer Klinisches Wrterbuch. Berlin,
Heidelberg, New York: Springer 2006
2010-01-07 22:16:25
Wykaz poj i okrele medycznych
1133
A
Achylia (bezsoczno) brak wydzielania sokw
trawiennych w odku
Acidoza (kwasica) spadek wartoci pH krwi poniej 7,37
Adhezja (przyleganie) zrastanie lub sklejenie
Adhezja trombocytw przyleganie trombocytw
do cianki naczynia krwiononego
Adrenalektomia zabieg operacyjny usunicia jednego lub obu nadnerczy
Adynamia bezsilno, utrata si
Afakia brak soczewki (w oku)
Aglutynacja (odczyn zlepny) zlepianie si
Agranulocytoza drastyczne zmniejszenie si iloci
granulocytw lub ich cakowity niedobr we krwi
krcej
AIDS zesp nabytego upoledzenia odpornoci
(AIDS Acquired Immunodeciency Syndrome)
wywoany przez wirus nabytego upoledzenia
odpornoci (HIV Humane Immunodeciency
Virus). Po trwajcym przewanie kilka lat okresie
utajenia prowadzi do mierci
Akineza niewystpowanie ruchw anatomicznych
Akomodacja (nastawno) zdolno oka do uzyskania na siatkwce obrazw przedmiotw znajdujcych si w rnej odlegoci, wynikajca
ze zmiany siy zaamywania soczewki
Akromegalia (somatotropowa nadczynno przysadki) powikszenie dystalnych czci ciaa
(por. wczeniej) oraz narzdw wewntrznych
na skutek wzmoonego wydzielania somatropiny
przez przedni pat przysadki mzgowej
Aksoplazma plazma wkna osiowego komrek
zwojowych
Aktyniczny warunkowany promieniowaniem
Albuminuria (proteinuria, biakomocz) wydalanie biaek z moczem
Alkaloza (zasadowica) wzrost wartoci pH krwi
powyej 7,43
Amblyopia niedowidzenie
Amebioza (pezakowica, czerwonka pezakowa,
czerwonka amebowa) choroba tropikalna wywoywana przez Entamoeba histolytica
Amenorrhoea zanik cyklu miesicznego u kobiet
Aminoacyduria wydalanie aminokwasw z moczem
Amnezja (niepami) luka pamiciowa dotyczca

zdarze lub odcinka czasu
Amyloidoza (skrobiawica, betabryloza) zwyrodnienie tkanek bdce skutkiem powanych
zaburze odywiania, grulicy, przewlekych ropni, guzw zoliwych a polegajce na odkadaniu
si patologicznej substancji biakowej (amyloidu)
gwnie w ledzionie, wtrobie i nerkach
Analgezja brak odczuwania bodcw blowych
Anastomoza poczenie midzy naczyniami krwiononymi lub limfatycznymi, umoliwiajce odywianie okrelonego narzdu take w przypadku
zamknicia jednego z naczy
Anemia niedokrwisto
Aneuryzma (anewryzm, ttniak) rozszerzenie
ciany ttnicy spowodowane zwyrodnieniem
cian
Ankyloza zesztywnienie stawu prowadzce do cakowitego ograniczenia jego ruchomoci
Anoksja (decyt tlenu) cakowity brak tlenu
w tkankach
Anoksja tkankowa brak lub niewystarczajca
ilo tlenu w tkankach
Anosmia cakowita utrata wchu
Anowulacyjnie bez jajeczkowania
Antrakoza pylica wglowa ew. pylica pucna
Antydiuretyczny zmniejszajcy wydalanie moczu
Antyhydrotyki rodki zmniejszajce ilo wytwarzanego potu
Antymimetyczny przeciwwymiotny
Antymykotyczny przeciwgrzybiczy
Antypiretyczny obniajcy gorczk
Antyproliferacyjny hamujcy namnaanie si komrek
Antyseptyczny niszczcy drobnoustroje
Antytrombotyczny zapobiegajcy sklejaniu si
pytek krwi
Anuria (bezmocz) wydzielanie zbyt maej iloci
moczu
apoplektyczny por. Udar apoplektyczny
Apoptoza zaprogramowana mier komrki
Arterioskleroza chorobowe zmiany w obrbie naczy krwiononych polegajce na stwardnieniu,
utracie elastycznoci i zweniu ich wiata
Arterioskleroza ttnic miadyca ttnic
Artretyzm stan zapalny staww
2010-01-07 22:16:25
1134
Artroza degeneracyjna choroba staww polegajca

na zwknianiu, cieraniu si lub cakowitym zaniku tkanki chrzstnej, przerocie tkanki kostnej,
zmianach w obrbie torebek i in.
Arytmia zaburzony (nierwnomierny) rytm serca
Asksja (zamartwica) brak oddechu; szczeglna
forma niedoboru tlenowego u noworodkw stanowica bezporednie zagroenie ycia
Aspergiloza infekcja wywoana przez grzyby z rodzaju kropidlakw (Aspergillus)
Aspermia wydzielanie zbyt maej iloci spermy
Asteniczny saby, wty
Astma pojawiajce si napadowo trudnoci ze zapaniem tchu
Astma oskrzelowa napady dusznoci wydechowej spowodowanej skurczem miniwki oskrzeli
i obrzkiem bony luzowej poczonym z wytwarzaniem lepkiej wydzieliny
Astma sercowa napady dusznoci wynikajce
z niewydolnoci lewej komory serca i powstajcego w jej wyniku zastoju w kreniu pucnym
Asystolia brak czynnoci serca
Ataksja zaburzenie koordynacji ruchw
Atonia obnienie napicia mini
Atonia jelit zwiotczenie mini jelit
Atonia pcherza moczowego zaburzenie funkcjonowania unerwienia wegetatywnego pcherza moczowego, uniemoliwiajce cakowite wydalenie
moczu
Atroa zanik tkanek, zmniejszanie si iloci komrek lub ich wielkoci
Audiogram graczny zapis badania suchu
Autoprzeciwciaa przeciwciaa skierowane przeciw wasnym antygenom
B
Batmotropowy zmieniajcy prg pobudliwoci komrek minia sercowego
Biaaczka zwikszenie iloci biaych krwinek lub
ich komrek macierzystych w tkankach krwiotwrczych, szczeglnie w szpiku kostnym (biaaczka szpikowa) lub w ledzionie i ukadzie limfatycznym (biaaczka limfatyczna)
Bielactwo (vitligo, albinizm) tworzenie si na skrze odbarwionych plam, wykazujcych tendencj
do powikszania si
Biopsja pobranie tkanek od osoby ywej w celu
wykonania badania mikroskopowego
Blok AV blok przedsionkowo-komorowy
Blok serca zaburzenie przewodzenia w ukadzie
pobudzajcym serce
Bonica choroba wywoywana przez toksyny maczugowca bonicy (Corynebacterium diphtheriae)
a objawiajca si silnym zaczerwienieniem garda

i nalotem wkniakowym. Prowadzi do uszkodzenia minia sercowego
Borelioza choroba wywoywana przez bakterie
Borrelia nalece do rodziny krtkw a przenoszone przez wszy lub kleszcze. Pierwszym objawem infekcji jest gorczka
Bradykardia czsto akcji serca poniej 50 uderze/min.
Brodawczak guz przypominajcy wygldem brodawk skrn
Broncholityczny rozszerzajcy oskrzela
Bruceloza choroba wywoywana przez bakterie
z rodzaju Brucella (gram ujemne, nieruchome paeczki)
Burning feet syndrom wystpujcy szczeglnie
w nocy samoistne bolesne pieczenie stp
C
Choniak nowotwr zoliwy wzw chonnych
Cholestatyczne uszkodzenie wtroby zaburzenie
przepywu ci prowadzce do zapalenia wtroby, spowodowane toksycznym dziaaniem substancji leczniczych m.in. fenotiazyny, hydantoiny,
sulfonamidw, zota
Choroba Addisona przewleka niedoczynno kory
nadnerczy, objawiajca si m.in. szybkim mczeniem si, spadkiem masy ciaa, przebarwieniami
skry, osabieniem siy miniowej, skonnoci
do hipoglikemii, hiperkaliemi
Choroba Bechterewa przewleka choroba zapalna staww krgosupa o podou reumatoidalnym,
prowadzca do cakowitego zesztywnienia krgosupa. Wystpuje przewanie u mczyzn
Choroba Bechterowa (zesztywniejce zapalenie
staww krgosupa) przewleka zapalna choroba krgosupa, prowadzca do jego cakowitego
usztywnienia
Choroba Becka (sarkoidoza) choroba systemowa tkanek, objawiajca si najczciej powikszeniem wzw chonnych oraz odkadaniem si
tkanki cznej w pucach
Choroba Crohna szczeglna posta choroby zapalnej jelit o nieznanej etiologii. Towarzyszy jej tworzenie si ziarniny i skonno do przetok
Choroba Hodkina nowotwr zoliwy ukadu limfatycznego i siatkowatego. Wystpuje przewanie
u mczyzn midzy 20 a 40 rokiem ycia
Choroba krwotoczna noworodkw choroba niemowlt spowodowana niedoborem czynnikw
krzepnicia. Objawia si krwawieniem z rnych
miejsc, np. ukadu moczowego, ppowiny oraz
krwawymi stolcami
2010-01-07 22:16:25
Choroba Littlea (poraenie mzgowe dziecice)

spastyczny (niekiedy czciowy) niedowad koczyn dolnych lub wszystkich koczyn, spowodowany uszkodzeniem mzgu dziecka we wczesnym
okresie jego rozwoju
Choroba Pageta choroba koci wystpujca przewanie u mczyzn w podeszym wieku. Charakteryzuje j skonno do zama samoistnych oraz
tworzenia si misaka koci
Choroba Reynauda napadowy skurcz naczy
krwiononych, najczciej ttnic i ttniczek palcw
Choroba ylakowa przewleka niewydolno ylna. Towarzysz jej zmiany ylakowe
Choroby kompleksw immunologicznych zapalenie naczy spowodowane gromadzeniem kompleksw antygen-przeciwciao
Chromoblastomikoza przewleka choroba grzybicza skry lub tkanek lecych pod skr, zaczynajca si wytworzeniem si strupw
Chronotropowy wpywajcy na czsto skurczw
minia sercowego
Ciako przyzwojowe kbek szyjny; may twr
o waciwociach chemorecepcyjnych, lecy
w rozwidleniu ttnicy szyjnej wsplnej
Cie aorty zwenie gwnego naczynia ttniczego w miejscu przejcia uku aorty w jej cz
zstpujc
Cyjanoza (sinica) sinoczerwone zabarwienie skry, bon luzowych, oraz szczeglnie ust i obwodowych czci koczyn, spowodowane zbyt nisk
zawartoci tlenu we krwi
Cysta jednolub wielokomorowa torbiel wypeniona pynem
Cystoskopia wziernikowanie pcherza moczowego
Cytopenia niedobr komrek krwi
Czerniak ciemno zabarwiony zoliwy nowotwr
skry
D
Defekacja wydalanie kau
Debrylacja zniesienie nieskoordynowanej akcji serca (przewanie stosowana jest debrylacja
elektryczna)
Demencja (otpienie) zesp objaww obejmujcy
m.in. utrat sprawnoci umysowej, a szczeglnie
pogorszenie funkcjonowania pamici, oraz zmiany osobowoci
Depresja szpiku kostnego (zahamowanie czynnoci szpiku kostnego) uszkodzenie szpiku kostnego prowadzce do zaburzenia produkcji komrek krwi
Dermatoza choroba skry
1135
Diateza skonno do zapadania na schorzenia

okrelonego typu
Diureza wydzielanie moczu
Drogi asocjacyjne drogi nerwowe czce midzy
sob obszary kory mzgowej w obrbie pkul
mzgowych
Dromotropowy dotyczcy przewodzenia w miniu sercowym
Drenie szybko po sobie nastpujce, rytmiczne
skurcze o rnej amplitudzie i czstotliwoci
Drenie wkienkowe regularne i nage skurcze
pojedynczych wkien lub wizek miniowych
Dur brzuszny bakteryjna choroba zakana, wywoywana przez paeczk Salmonella typhi. Objawia
si m.in. wysok gorczk, wyczerpaniem, bradykardi, zapaleniem jelita
Dusznica bolesna uczucie ucisku i blu w klatce
piersiowej na skutek skurczu naczy wiecowych
Duszno kady objaw zaburzenia oddechu
Dylatacja rozszerzenie
Dyshydrotyczny spowodowany zaburzeniem wydzielania potu
Dyskeratoza zaburzenie rogowacenia prowadzce
do oddzielania si komrek warstwy rozrodczej
naskrka
Dyskineza brak okrelonej funkcji motorycznej
Dysmelia zaburzenie rozwoju koczyn
Dysmenorrhoea bolesne krwawienie miesiczne
Dyspepsja zaburzenie trawienia
Dysraa zesp wrodzonego, czonego niedorozwoju spowodowanego wadliwie uksztatowanym
rdzeniem krgowym lub zaburzeniem procesu zamykania cewy nerwowej
Dystalne czci ciaa kocowe czci ciaa (nos,
broda, koczyny grne i dolne)
Dystroczny zaburzony na skutek niewaciwego
odywiania
E
Egzoerytrocytarny poza krwinkami czerwonymi
Egzogeniczny warunkowany czynnikami zewntrznymi
Ejaculatio praecox przedwczesny wytrysk nasienia
(kilka lub kilkanacie sekund przed rozpoczciem
aktu pciowego lub na pocztku jego trwania)
Ejakulacja wytrysk nasienia
Ekskrecja wydalanie, usuwanie poza obrb organizmu
Ekson kodujcy odcinek genu. Eksony oddzielone
s od siebie intronami
Ektopowy nieprawidowo umiejscowiony
Elektroencefalogram zapis potencjau elektrycznego mzgu
2010-01-07 22:16:25
1136
Embriopatia zaburzenie rozwoju zarodka

Emetyk rodek wywoujcy wymioty
Encefalopatia nieswoiste uszkodzenie mzgu
Encefalopatia oowiowa organiczne uszkodzenie
mzgu spowodowane zatruciem oowiem. Objawia si blami gowy, bezsennoci, zaburzeniami
rwnowagi, piczk, napadami drgawek ciaa,
zaburzeniami wiadomoci i zmianami psychicznymi
Endemiczny wystpujcy wycznie na okrelonym obszarze, majcy ograniczony zasig
Endogenny wewntrzpochodny
Endokrynny pochodzcy z gruczow wydzielania
wewntrznego
Endolimfa pyn w bdniku boniastym ucha wewntrznego
Endometrioza wystpowanie funkcjonujcej
w sposb prawidowy bony luzowej macicy (endometrium) poza obszarem macicy
Enterogenny powstay w jelicie, wywodzcy si
z jelita
Eozynolia zwikszenie leukocytw eozynolnych
w rozmazie krwi powyej 4%
Epiderma naskrek
Epiduralny zewntrzoponowy
Erytrodermia rozlegy lub uoglniony stan zapalny skry, przejawiajcy si zaczerwienieniem
i zuszczaniem si naskrka
Erytropoeza namnaanie erytrocytw
Euforia radosny nastrj, dobre samopoczucie
F
Fagocytoza wchanianie cia obcych, np. bakterii,
przez ywe komrki
Faza mobilizacji stadium szoku w sytuacji stresowej, w ktrej w wyniku skurczu naczy peryferyjnych poprawia si ukrwienie serca i mzgu
Faza zwiastunowa faza poprzedzajca pojawienie
si waciwych objaww choroby
Fetopatie wszystkie czynniki patogenne dziaajce
na pd w okresie podowym i stanowice zagroenie dla jego prawidowego rozwoju
Fibroza nadmierny rozwj tkanki cznej
Fimbrie wypustki zakoczenia jajowodu
Flatulencja nadmierne oddawanie gazw jelitowych
Flegmona (ropowica) zapalenie szerzce si w formie ropnych plam, wywoywane przez paciorkowce hemolizujce
Fokomelia wada rozwojowa polegajca na braku
koci dugich koczyn grnych ew. dolnych i poczeniu doni ew. stp bezporednio z barkami ew.
biodrami
Fotofobia nadwraliwo oka na wiato

Fungicydowe grzybobjcze
Fungistatyczne hamujce rozwj grzybw
G
Geneza powstanie, przyczyna
Geriatria dziedzina medycyny zajmujca si naukami o chorobach wieku podeszego
Gestoza choroba wystpujca w okresie ciy (por.
Pna gestoza, stan przedrzucawkowy)
Ginekomastia jednolub obustronne powikszenie
piersi u mczyzn
Glukagonoma (rzadkie) guzy wydzielajce glukagon
Glukogeneza wytwarzanie glukozy z substancji
niecukrowych
Glukozuria obecno glukozy w moczu
Gorczkowy zwizany z podwyszon ciepot
ciaa
Granulocytopenia zmniejszenie iloci granulocytw
Gruczolak guz niezoliwy, wywodzcy si z tkanki gruczoowej
Grzybica (kandydoza, drodyca) schorzenie wywoywane przez rnego rodzaju grzyby z rodzaju
Candida
Grzybica drodakowa choroba wywoywana
przez drodaki. Pocztkowo obejmuje skr lub
bony luzowe, na kolejnych etapach przenosi si
przewanie take na narzdy wewntrzne
Grzybicze zapalenie pochwy stan zapalny pochwy
wywoany namnaaniem si grzybw Candida albicans (por. Grzybica)
Guz Wilmsa (nerczak zoliwy) nowotwr zoliwy nerek wystpujcy przewanie w wieku dziecicym
Guzkowe zapalenie ttnic cika choroba naczy
przebiegajca z wysok gorczk, ble miniowe,
zapalenia wielonerwowe (por. dalej), zapalenie
nerek (por. wczeniej), zmiany skrne w postaci
czerwononiebieskich plam
H
Habitualny zgodny z przyzwyczajeniem, czsto
powracajcy
Halucynacje zaburzenia postrzegania
Hematokryt zawarto czerwonych krwinek
w okrelonej objtoci krwi. Oznaczana jest w procentach
Hematuria krwiomocz; wydalanie moczu z krwi
Hemikrania poowiczy (jednostronny) bl gowy
Hemoblastoza zoliwe schorzenie ukadu krwiotwrczego
2010-01-07 22:16:25
Hemodializa sztuczna nerka; zabieg majcy na celu

usunicie z krwi produktw przemiany materii
prawidowo obecnych w moczu
Hemodylucja rozcieczenie krwi; zastpienie czci krwi odpowiedni iloci pynu niekrwiopochodnego
Hemoglobinuria obecno w moczu hemoglobiny
pochodzcej z rozpadajcych si krwinek czerwonych
Hemolityczny powodujcy rozpad krwinek czerwonych
Hepatotoksyczny uszkadzajcy wtrob
Hepatoza (czynnociowe zaburzenie wtroby)
uszkodzenie miszu wtroby spowodowane
procesem degeneracyjnym lub toksynami
Herbicydy rodki chwastobjcze
Heterotopowy znajdujcy si nie na swoim miejscu
Hipelkalciuria wydalanie z moczem zwikszonej
iloci wapnia
Hiperbilirubinemia zwikszona zawarto bilirubiny we krwi
Hiperemia przekrwienie, miejscowe zwikszenie
iloci przepywajcej krwi
Hiperemiczny poprawiajcy ukrwienie
Hiperglikemia nadmiar cukru we krwi (> 1,2g/l)
Hiperglobulia nadmiar czerwonych krwinek
we krwi
Hiperhydroza wzmoone wydzielanie potu
Hiperkalcemia podwyszony poziom wapnia we
krwi
Hiperkaliemia podwyszony poziom potasu we
krwi
Hiperkeratoza nadmierne pogrubienie warstwy
rogowej skry
Hiperkineza nadaktywno ruchowa; mimowolne,
automatyczne drenie i skurcze mini caego ciaa lub jego czci
Hiperlipidemia wzrost stenia cholesterolu i triglicydw we krwi
Hiperplazja rozrost tkanek lub narzdw na skutek
zwikszania si liczby komrek
Hiperplazja dzise rozrost dzise
Hiperplazja prostaty Beninga nadmierne rozmnoenie si komrek gruczou krokowego prowadzce do jego powikszenia, a tym samym ucisku
na przewd moczowy i wynikajcych z tego trudnoci w oddawaniu moczu
Hiperreeksja wzmocnienie odruchw i poszerzenie zakresu odruchu
Hipertermia nadmierny wzrost temperatury ciaa,
przegrzanie
Hipertonia nadcinienie
1137
Hipertrychoza (nadmierne owosienie, zesp wilkoaka) rwnomiernie nadmierne owosienie

ciaa
Hiperwentylacja nadmiernie gbokie i intensywne oddychanie
Hipnotyczny nasenny
Hipoalbuminemia obniona zawarto albumin
w osoczu
Hipobrynogemia obniony poziom brynogenu
we krwi
Hipoglikemia zmniejszone stenie glukozy
we krwi (< 0,7 g/l)
Hipoglikemiczny spowodowany zbyt niskim steniem glukozy we krwi
Hipogonadyzm hormonalna dysfunkcja gruczow
pciowych
Hipokamp struktura nerwowa leca w korze mzgowej kresomzgowia
Hipoksja niedobr tlenu w tkankach
Hiponatremia niedobr sodu we krwi (< 135
mmol/l)
Hipoplazja niedorozwj
Hiposmia upoledzona zdolno wyczuwania zapachw
Hipotermia wyzibienie
Hipotonia (1) niedocinienie; (2) obnienie napicia miniowego
Hipowolemia zmniejszenie objtoci pynw krcych w naczyniach krwiononych
Hirsutyzm nadmierne owosienie okolic intymnych, twarzy i ciaa u kobiet
Human Immunodeciency Virus, HIV ludzki wirus niedoboru odpornoci
Hypertroa prostaty dawne okrelenie hiperplazji
prostaty Beninga
Hypomenorrhoea zbyt skpe krwawienie miesiczne
I
Idiopatyczny samoistny, o nieznanym podou
Immunoprecypitacja czenie si antygenu z przeciwciaem (por. s. 957) w nierozpuszczalny kompleks antygen-przeciwciao
Immunosupresja stumienie reakcji immunologicznej
Impotencja niemono spkowania
Impotentia generandi niezdolno do zapodnienia kobiety, nasienie nie posiada odpowiedniej
siy
Infekcja szpitalna infekcja nabyta w czasie pobytu na oddziale szpitalnym, w wyniku zakaenia
szczepami wirusw opornych na dziaanie antybiotykw
2010-01-07 22:16:26
1138
Inotropowy dziaajcy na si skurczu minia sercowego

Intestynalny nalecy na kanau jelitowego
Intima najbardziej wewntrzna warstwa ciany naczynia krwiononego
Intoksykacja zatrucie
Intron odcinek genu, ktry nie koduje sekwencji polipeptydu ulega transkrypcji oraz wyciciu
w procesie splicingu (por. dalej) z pre-mRNA. Introny le midzy egzonami (por. wyej) genu
Intubacja wprowadzenie rurki lub wyka przez
nos lub jam ustn do przeyku lub tchawicy
J
Jadowstrt psychiczny warunkowany psychicznie
brak aknienia wystpujcy najczciej u dziewczt i modych kobiet
Jaskra uszkodzenie nerwu wzrokowego i komrek
siatkwki spowodowane zbyt wysokim cinieniem
rdgakowym (por. s. 720 f.)
Jaskra z otwartym ktem przesczania posta jaskry (por. wczeniej), charakteryzujca si zwikszona produkcj cieczy wodnistej i szerokim kcie
otwarcia, tj. umoliwiajcym odpyw cieczy na zewntrz oka
Jaskra zamykajcego si kta przesczania
szczeglna forma jaskry (por. dalej) z charakterystycznym maym ktem tczwkowo-rogwkowym utrudniajcym odpyw cieczy wodnistej
Jdro (1) jdro komrkowe, (2) jdro nerwowe,
skupisko komrek nerwowych w mzgu
Jelito krte cz jelita cienkiego
Jelitowy nalecy do jelita, dotyczcy jelita
Jersinioza odzwierzca choroba zakana wywoywana przez gram-ujemne paeczki z rodzaju Yersinia enterocolitica
K
Kacheksja wyniszczenie, suchoty
Kachektyczny characzy
Kardiomegalia powikszenie sylwetki serca
Kardiomiopatia choroby serca, ktrych pierwotn przyczyn nie jest stan zapalny lub zaburzenie
ukrwienia
Kardiotoksyczny uszkadzajcy serce
Kardiowaskularny dotyczcy serca i naczy
Katatonia podtyp schozofrenii (por. s. 161), charakteryzujcy si naprzemiennie wystpujcym
stanem cielesno-psychicznego odrtwienia (stupor) i pobudzenia
Keratolityki leki zuszczajce naskrek
Kia (sylis) grona choroba weneryczna, wywoywana na skutek infekcji krtkiem bladym
Kinetoza choroba lokomocyjna

Klasterowy bl gowy (syndrom Hortona) nagy,
pojawiajcy si przewanie wieczorem, w nocy
silny bl gowy. Obejmuje zawsze tylko cz gowy, tj. oczod, skro i czoo. Moe mu towarzyszy zawienie i zaczerwienie spojwki
Klaustrofobia lk przed przebywaniem w nieduych, zamknitych pomieszczeniach
Kloniczny drgawkowy
Kbuszkowe zapalenie nerek stan zapalny nerek
rozwijajcy si na skutek infekcji a obejmujcy
przede wszystkim kbuszki nerkowe
Koagulopatia ze zuycia niedobr pojedynczych
czynnikw krzepnicia krwi, spowodowany tworzeniem si wielu mikroskrzepw. Wize si
z moliwoci wystpienia krwotoku
Koarktacja aorty patologiczne zwenie cieni
ttnicy gwnej
Kolczystokomrkowy wywodzcy si z komrek
kolczystych skry
Komora (1) komora serca, (2) komora mzgu
Komrki glejowe komrki tkanki cznej, ktre
dziki wypustkom mog peni funkcj podporow dla neuronw
Komrki tuczne komrki tkanki cznej oraz bon
luzowych, zawierajce m.in. heparyn i histamin
Konikt serologiczny nadwraliwo na obce biako. Objawia si zmianami skrnymi, widem,
obrzkiem w okolicy staww, gorczk i wstrzsem analaktycznym
Kortykalny nalecy do kory (mzgowej)
Kretynizm (matoectwo) niedorozwj umysowy
Krezka miejsce zawieszenia jelita
Krgosupowy zwizany z krgosupem, nalecy
do krgosupa
Krwotoczny prowadzcy do wylewu krwi, rozpoczynajcy si wylewem krwi
Kryptokokozy schorzenia wywoywane przez
grzyby z rodzaju Cryptococcus (drodaki)
Ksenobiotyki substancje obcego pochodzenia
Kseroftalmia wysychaniem rogwki i spojwek
Kurcz naczy wiecowych zwenie naczy
wiecowych
L
Laktacja proces produkcji mleka w eskich gruczoach sutkowych
Leczenie supresyjne leczenie terapeutyczne lub
prolaktyczne majce na celu przejciowe zagodzenie klinicznych objaww choroby
Leukopenia zmniejszenie iloci biaych krwinek
poniej 5000/mm3
2010-01-07 22:16:26
Leukoplakia (rogowacenie biae) tworzenie si

biaych plam na skutek nieprawidowego rogowacenia nabonka bon luzowych
Limfadenopatia powikszenie wzw chonnych
Limfocytopenia por. Limfopenia
Limfogranulomatoza por. Choroba Hodkina
Limfopenia zmniejszenie iloci limfocytw w krwi
krcej
Limfosarkoma misak drobno-okrgokomrkowy (por. misak)
Lipodystroa postpujcy zanik tkanki tuszczowej twarzy, tuowia oraz ramion i jednoczesny
jej przyrost w okolicy bioder i poladkw
Liszajec zakany choroba skry wywoywana
przez gronkowce i/lub paciorkowce, objawiajca si pcherzykami i krostkami przechodzcymi
z biegiem czasu w grube te lub brzowe strupy.
Wystpuje najczciej u maych dzieci a umiejscawia si na twarzy
uskowaty idcy w parze z upieem

M
Majaczenie (delirium) patologicznie zmieniony
stan wiadomoci, ktremu towarzysz objawy
psychiczne: dezorientacja, zmieszanie, omamy,
urojenia oraz objawy somatyczne: drenie ciaa,
obte poty, wysoka gorczka
Majaczenie drenne stan spowodowany nagym
odstawieniem lub zmniejszeniem dawki alkoholu
Maogowie nieprawidowo maa gowa
Marsko wtroby choroba przewleka, polegajca
na tworzeniu si tkanki cznej w miejscu uszkodzonego miszu wtroby
Martwica rozpywna martwica, ktrej towarzyszy
rozkad obumarych tkanek
Mastocytoma guz wywodzcy si z komrek tucznych
Mastocytoza nadmierna namnaanie si komrek
tucznych spowodowane chorob nowotworow
Mastodynia obrzk i bolesno piersi towarzyszce menstruacji
Mastopatia schorzenia tkanki gruczoowej sutkw
Megaloblasty bardzo due erytrocyty
Meningokokowe zapalenie opon mzgowych zapalenie opon mzgowych wywoane przez meningokoki (gram-ujemne, wewntrzkomrkowe, najczciej kuliste dwoinki)
Miastenia rzekomoporana przewleka nadmierna mczliwo mini poprzecznie prkowanych,
powodowana zaburzeniami przewodzenia nerwowo-miniowego. Obejmuje przede wszystkim
1139
minie aparatu mowy, minie ujce i minie

uczestniczce w poykaniu
Misakominiak prkowany rzadki guz wywodzcy si z mini poprzecznie prkowanych
Misie rzskowy misie penicy wan rol
w procesie akomodacji (por. wczeniej) oka
Misie wypieracz misie odpowiedzialny
za oprnianie pcherza moczowego
Miniak agodny guz wywodzcy si z tkanki
miniowej
Mikcja oddawanie moczu
Mikroangiopatia zmiany w obrbie naczy wosowatych, wystpujce przede wszystkim u osb
z cukrzyc
Mikrostomia nieprawidowo mae usta
Mikrottniak mikroskopijne, tworzce si pojedynczo lub mnogo wypuklenia naczy krwiononych sieci kocowej
Miobryle wkienka kurczliwe w tkance miniowej
Mioklonia mimowolny, nagy, krtkotrway kurcz
jednego minia lub grupy miniowej
Miopatie choroby mini
Miotyki leki parasympatykomimetyczne
Mlekotok wyciek mleka, wydzielanie mleka
Mocznica (uremia) zatrucie organizmu zbdnymi
produktami przemiany materii na skutek niewydolnoci nerek
Moczwka prosta wzmoone wydzielanie moczu
o obnionym ciarze waciwym spowodowane
brakiem lub zbyt maa iloci adiuretyny
Mutyzm zamierzony lub niezamierzony brak lub
ograniczenie mwienia przy jednoczesnym zachowaniu rozumienia mowy
N
Naboniak kosmwkowy (kosmwczak) nowotwr zoliwy wywodzcy si z komrek podu
Naczynia oponowe naczynia opon mzgowych
Naczynie kolateralne naczynia poboczne
Nadczynno przytarczyc choroba objawiajca si
podwyszonym poziomem parathormonu
Nadkomorowy nieprawidowy rytm serca pochodzcy z przedsionkw lub wza przedsionkowokomorowego
Nanerwie cznotkankowa osonka wkien nerwowych
Napad drgawkowy ze skurczami mini karku
toniczny skurcz mini karku z charakterystycznym wygiciem plecw
Napady Adams-Stokesa okresowe zaburzenie
przewodzenia bodcw z przedsionka do komory,
polegajce na wypadniciu czynnoci przedsionka
2010-01-07 22:16:26
1140
a do momentu rozpoczcia komorowego rytmu

zastpczego
Narkolepsja nagy, niekontrolowany przymus snu,
pojawiajcy si w cigu dnia
Nasieniak rak jdra
Nefrokalcynoza (wapnica nerek) odkadanie si
w nerkach soli wapnia
Nefropatie ciowe choroby nerek spowodowane
ci
Nekroza miejscowa mier martwicza tkanki
Neoplazma nowotwr, okrelenie oznaczajce najczciej guz zoliwy
Nerkowy dotyczcy nerek, nalecy do nerek
Nerw bdny (nerw czaszkowy X) gwny nerw
ukadu parasympatycznego
Nerw okoruchowy III nerw czaszkowy
Nerw trzewny naley do wspczulnego ukadu
nerwowego
Neuralgia bl neuropatyczny
Neuralgia (nerwobl) nerwu trjdzielnego nagy,
silny atak blu ze strony jednej lub kilku gazi
nerwu trjdzielnego
Neuroblastoma (nerwiak podowy) nowotwr
zoliwy wywodzcy si z niedojrzaych komrek
nerwowych
Neuroglia por. Tkanka glejowa
Neuropatie objawy chorobowe ze strony ukadu
nerwowego
Nicienie wsplna nazwa rnych gatunkw robakw obych
Nidacja wszczepienie zarodka w cianki macicy
Niedokrwienie brak dopywu krwi do czci lub
caoci narzdu
Niedokrwisto megaloblastyczna niedokrwisto
charakteryzujca si wystpowaniem we krwi megaloblastw
Niepowcigliwe wymioty ciarnych najcisza
posta wystpujcych w ciy nudnoci i wymiotw
Niewydolno jajnikw (1) generatywna niewydolno jajnikw: zaburzenie jajeczkowania, (2)
hormonalna niewydolno jajnikw: zaburzenie
funkcji rozrodczej i hormonalnej jajnikw wynikajce ze zbyt niskiego stenia estrogenw
Niewydolno serca osabienie minia sercowego; zbyt saba praca serca
Nomotopowy powstajcy w wle zatokowym serca
Normowolemia prawidowa objto krwi
Nykturia oddawanie moczu w nocy
O
Obliteracyjny prowadzcy do zwenia lub zamknicia, zarostowy
Obrzk angioneurotyczny obrzk Quinckego

Obrzk goni obrzk krtani; przewanie gwatownie postpujce obrzmienie bony luzowej krtani,
stwarzajce bezporednie zagroenie ycia przez
uduszenie
Obrzk Quinckego obrzk angioneurotyczny; opisany obrzk obejmujcy twarz, powieki, koczyny
i okolice staww. Wystpuje najczciej u kobiet
i trwa od kilku godzin do kilku dni
Obrzk tarczy nerwu wzrokowego tarcza zastoinowa; obrzmienie, guzkowe uwypuklenie i zmiany
w obrbie brodawki nerwu wzrokowego (miejsce
wyjcia nerwu wzrokowego z siatkwki)
Oczopls mimowolne, rytmiczne, powtarzajce si
szybko po sobie ruchy gaek ocznych
Odruch Bazolda-Jarischa odruchu wywoany przez
mechanoreceptory minia sercowego i przewodzony za porednictwem nerwu bdnego. Jego skutkiem jest obnienie czstotliwoci uderze serca
Odwodnienie zmniejszenie iloci pynw w organizmie
Okres podowy czas midzy 3. miesicem ciy
a momentem narodzin
Oligomenorrhoea rzadko wystpujce krwawienie
miesiczne (dugo cyklu przekracza 31 dni)
Oligospermia zmniejszenie liczby plemnikw
w spermie
Oliguria zmniejszenie objtoci moczu wydalanego w cigu doby do 100400 ml
Omdlenie krtkotrwaa utrata wiadomoci
Opiercienianie szyjki macicy chirurgiczne zamknicie szyjki macicy w przypadku zapalenia
szyjki macicy w okresie ciy, ktre jest usuwane
tu przed jej zakoczeniem
Opryszczka zwyka (opryszczka pospolita, pot.
zimno, febra) choroba wywoywana przez wirusy opryszczki pospolitej, HSV1 i HSV2 (Herpes
simplex virus). Objawia si pcherzykami zebranymi w niewielkie skupiska, umiejscawiajcymi
si na wargach (Herpes simplex labialis) lub innych czciach ciaa
Orchiektomia wycicie jdra
Orthopnoe duszno napadowa wymagajca przyjcia pozycji pionowej, umoliwiajcej czciow
kompensacj oddechu
Ortostatyczny warunkowany przyjciem wyprostowanej postawy ciaa
Ospa wietrzna bardzo zaraliwa infekcja, wywoywana przez wirusa herpes (wirusa ospy wietrznejppaca)
Osteoklasty (komrki kociogubne) due komrki, majce zdolno rozpuszczania i resorpcji tkanki kostnej
2010-01-07 22:16:26
Osteomalacja (rozmikanie koci) choroba spowodowana niedoborem substancji mineralnych

w tkance kostnej, a objawiajca si rozmikaniem
i krzywieniem si koci
Osteopatia schorzenie ukadu kostnego
Osteoporoza postpujce ubywanie tkanki kostnej;
tworzenie niewystarczajcej iloci tkanki kostnej
Ototoksyczny szkodliwy dla narzdu suchu
Owariektomia usunicie jednego lub obu jajnikw
P
Paliatywny przynoszcy chwilow ulg (nieleczcy)
Palpitacja przyspieszona akcja serca
Pancytopenia znaczny niedobr wszystkich komrek krwi
Pankreatektomia usunicie trzustki
Parali (1) cakowite poraenie motoryczne, (2)
parali postpujcy jest pnym objawem sylisu.
Moe zacz si po upywie okoo 1525 latach
od momentu zaraenia i prowadzi do trwaego
uszkodzenia mzgu i innych organw
Paranoidalny graniczcy z obdem
Parenchyma tkanka rnorodnego pochodzenia
wchodzca w skad narzdw
Parenteralny pozajelitowy
Parestezje nieprzyjemne odczucia o podou chorobowym, np. mrowienie, drtwienie
Pareza (niedowad) osabienie motoryczne, parali
czciowy
Paroksyzmowy wystpujcy napadowo
Patologiczny chorobowy
Perspiracja oddychanie przez skr, wydalanie
wody przez skr
Perylimfa (przychonka) pyn wypeniajcy przestrze midzy cianami bdnika kostnego i boniastego w uchu wewntrznym
Perystaltyka ruch robaczkowy, postpujcy wzdu
pustego narzdu, np. jelit, moczowodu lub nasieniowodu
Petocje wybroczyny punktowe
Pcherzyca nazwa wsplna chorb skrnych, ktrym towarzyszy tworzenie si pcherzy
Pknicie pytki miadycowej
Piramidowy nalecy do przypominajcego ksztatem piramid rdzenia przeduonego
Plazmocyt (komrka plazmatyczna) zoliwy
rozrost komrek plazmatycznych szpiku kostnego, wystpujcy najczciej w krgach, ebrach,
sklepieniu czaszki i mostku
Plsawica gocowa taniec w. Wita; kurcze koczyn, ruchy mimiczne twarzy, obnione napicie
miniowe
1141
Pd stadium rozwoju zarodka od 2. miesica ciy

a do momentu narodzin
Pucny zwizany z pucami, nalecy do puc
Pyn najczciej uywany w znaczeniu pynu mzgowo-rdzeniowego
Pytka opisana zmiana, uwypuklenie
Pytka miadycowa zogi tworzce si na cianach naczy krwiononych w wyniku odkadania
si cholesterolu, a take innych substancji i prowadzce do opisanego zwenia wiata y i ttnic
Pneumokonioza pylica puc
Podranienie przedsionkowe podranienie nerwu
rwnowagi w ruchu
Pokrzywka skupiska czsto szybko ustpujcych,
silnie swdzcych bbli
Pole najdalsze najwyej pooona cz rdzenia
przeduonego
Poliartretyzm zapalenie wielu staww
Policytemia zwikszenie iloci czerwonych krwinek do wicej ni 5,5 miliona/mm3 u kobiet i 6
milionw/mm3 u mczyzn
Polidypsja spoywanie zbyt duej iloci pynw
spowodowane nadmiernym pragnieniem
Poliglobulia nadmiar czerwonych ciaek we krwi
Polisom (polirybosom) poczenie kilku rybosomw z jedn czsteczk mRNA w czasie procesu
biosyntezy biaka
Poliuria (wielomocz) zwikszenie dobowej objtoci wydalanego moczu
Polymenorrhoea czste miesiczkowanie
Poogowe zapalenie sutka stan zapalny gruczow
sutkowych rozwijajcy si w okresie poogowym
pod wpywem gronkowca zocistego
Popadaczkowy majcy miejsce po ataku padaczki
Poraenna niedrono jelit niedrono jelit wywoana mechanicznie lub przez infekcyjne drobnoustrojami
Porria wzmoone gromadzenie si w tkankach
i wydalanie w moczu porryny lub jej prekursorw. Przyczyn porrii jest zaburzenie procesu
syntezy hemu, a jednym z objaww ciemne lub
czerwone zabarwienie stojcego moczu
Portokawalny nalecy do yy wrotnej i dolnej
yy gwnej
Post abortum poporonny
Post partum poporodowy
Powrzkowe zwyrodnienie rdzenia (zesp
Lichtheima) choroba degeneracyjna drg nerwowych rdzenia krgowego. Objawia si parestezjami (por. dalej), ataksj (por. wczeniej) oraz
niedowadem spastycznym (por. dalej)
Ppasiec choroba zakana wywoywana w wyniku
reaktywacji wirusa herpes ospy wietrznej-ppa-
2010-01-07 22:16:26
1142
ca utajonego w zwojach czuciowych. Objawia si

zebranymi w skupiska lub rozsianymi pcherzykami na podou rumieniowym, tworzcymi si
wzdu przebiegu nerww. Przed pojawieniem si
zmian skrnych lub wraz z nimi czsto wystpuj
neuralgie
Pna gestoza, stan przedrzucawkowy choroba rozwijajca si w okresie ciy, idca w parze
ze skurczem rednich i maych naczy ttniczych
oraz zatrzymywaniem wody i soli. Gwnymi objawami s: nadcinienie ttnicze, obrzki, biakomocz (tzw. EPH-gestoza)
Prek pasek (na skrze)
Prolaktynoma gruczolak (por. wyej) przedniego
pata przysadki mzgowej
Proliferujcy rozrastajcy, szybko dzielcy si
Prostata gruczo krokowy, stercz
Proteinuria (biakomocz) wystpowanie biaka
w moczu
Przeciwkonwulsyjny zapobiegajcy skurczom
Przedsionkowo-komorowy znajdujcy si midzy
przedsionkiem a komor
Ptoza opadnicie powieki
Pyodermia choroba skry i przydatkw skrnych
(wosw, paznokci, gruczow potowych), wywoywana najczciej przez paciorkowce lub gronkowce
R
Rabdomioloza rozpad tkanki miniowej poprzecznie prkowanej
Rak nosogardzieli rak (por. wczeniej) nosogardzieli, powstajcym prawdopodobnie pod wpywem wirusa Epsteina-Barra
Rak podstawno-komrkowy (basalioma) nowotwr skry wywodzcy si z komrek podstawnych naskrka
Rak szyjki macicy nowotwr nabonkowy zoliwy (por. wczeniej) szyjki macicy
Reakcja autoimmunologiczna reakcja typu antygen-przeciwciao przebiegajca midzy autoprzeciwciaami i wasnymi antygenami organizmu
Reanimacja przywrcenie krenia i oddychania
Refrakcja zaamywanie promieni wietlnych
w oku
Retinopatia wczeniacza choroba oczu noworodkw, ktrej towarzyszy rozrost tkanki wknistej
i naczyniowej do ciaa szklistego
Riketsjozy choroby wywoywane przez riteksje
(mikroskopijne,
wewntrzkomrkowe, gramujemne bakterie), np. gorczka plamista
Rodentycydy rodki suce do zwalczania gryzoni
Rogowiak nowotwr niezoliwy, wywodzcy si

z komrek kolczystych skry
Rozedma nagromadzenie powietrza w tkankach;
rozedma w cisym znaczeniu jest rozedm puc
polegajc na zaniku lub zwiotczeniu cian pcherzykw pucnych na skutek dugotrwaego nadmiernego rozcignicia
Rozpadliny niewielkie, bolesne pknicia skry
Rumie zaczerwienie skry spowodowane stanem
zapalnym
Rumie guzowaty choroba postpujca, wystpujca najczciej u osb modych, objawiajca si
bolesnymi guzami w kolorze pocztkowo jasnoa nastpnie ciemnoczerwonym. Obejmuje przewanie stron wyprostn podudzi. Czsto towarzyszy jej gorczka i ble staww.
Rybia uska choroba o podou genetycznym. Objawia si nieregularnym, nadmiernym rogowacenie skry, przede wszystkim tuowia i wewntrznej strony koczyn. Towarzyszy jej zmniejszenie
iloci gruczow potowych i ojowych
Rzekomoboniaste zapalenie jelita grubego choroba, ktrej objawem jest tworzenie si na cianach jelita bon rzekomych
Rzeczka tryper; choroba weneryczna przenoszona drog pciow i wywoywana przez gonokoki
(Gram-ujemne dwoinki rzeczki). Objawia si
stanem zapalnym narzdw pciowych i drg moczowych
Rzucawka ciowa toniczno-kloniczne skurcze
ciaa, przebiegajce najczciej z utrat przytomnoci spowodowane zatruciem ciowym
S
Sarkoidoza choroba Becka (por. wczeniej)
Sarkoplazma cytoplazma komrki miniowej
Seborrhoea ojotok
Sedacja uspokojenie
Sedatywny uspokajajcy
Sepsa bakteryjna infekcja oglna (tzw. zatrucie
krwi)
Shigellozy wszystkie choroby wywoywane przez
rne gatunki bakterii z grupy Shigella (nieruchliwe, gram-ujemne paeczki)
Siatkwczak zarodkowy nowotwr zoliwy siatkwki
Siatkwkowy nalecy do siatkwki oka
Skleroderma uwid, wyschnicie; (1) twardzina
uoglniona postpujca: cika, najczciej miertelna choroba systemowa tkanki cznej (maskowata twarz, cienkie, krogulcze palce, de- i hiperpigmentacja skry; stwardnienie obejmuje take
narzdy wewntrzne), (2) twardzina ograniczona:
zmiany na skrze, przybierajce posta przewa-
2010-01-07 22:16:26
nie niegronych, okrgych ognisk z woskowym,

twardym rodkiem; na skrze czoa i koczyn
stwardnienie ma form pasmowat)
Skadanie genu, splicing poczenie sekwencji kodujcych (egzonw) pre-mRNA z jdrem komrkowym przy jednoczesnym odczeniu sekwencji
niekodujcych (intronw). Proces ten prowadzi
do powstania kodujcego (dojrzaego) mRNA
Skra pergaminowa dziedziczna choroba skry
ujawniajca si pod wpywem promieniowania
sonecznego. Sprzyja rozwojowi nowotworw
skry.
Skurcz krtani skurcz szpary goni
Skurcz macicy nieprzerwanie utrzymujcy si bl
Skurcz odwiernika spastyczny skurcz mini ujcia odka
Skurcz oskrzeli zwenie wiata oskrzeli
Skurcz serca dodatkowy skurcz serca wyamujcy
si z jego miarowego rytmu
Somato-motoryczny dotyczcy mini wykonujcych ruchy dowolne
Somatotropowy dotyczcy wzrostu ciaa
Spadek libido utrata popdu pciowego
Spastyczny kurczowy
Spazm spastyczny skurcz, podwyszone napicie
miniowe
Spazm oskrzelowy skurcz miniwki oskrzeli
Spermatogeneza rozwj mskich komrek rozrodczych w nabonku pciowym cewek nasiennych
Spirochetoza choroba wywoywana przez krtki
(heterogenicznie zoona grupa spiralnych, ruchliwych szczepw bakterii)
Splot naczyniwkowy struktura wystpujca w caym ukadzie komorowym mzgowia, odpowiedzialna za wytwarzanie pynu mzgowo-rdzeniowego
Spondyloartroza (choroba zwyrodnieniowa krgosupa) artroza (por. wczeniej) staww krgosupa
Spondyloza degeneracyjna choroba trzonw krgw i krkw midzykrgowych, rozpoznawana
na podstawie naroli, zbkw i zagbie na trzonach krgw widocznych na zdjciu RTG
Stan przedrakowy schorzenia prowadzce lub mogce prowadzi do rozwoju nowotworu
Stan przedrzucawkowy pne zatrucie ciowe
(por. Rzucawka ciowa) bez skurczw tonicznoklonicznych. Objawia si obrzkiem, biakomoczem i nadcinieniem
Steatorrhoea stolec tuszczowy; stolec, z ktrym
wydalane s due iloci niestrawionych tuszczw
Steniczny mocny
Stenokardialny por. Dusznica bolesna
Stenowanie zwenie, cienienie
1143
Stenoza zwenie, przewenie

Stenoza aorty zwenie ttnicy gwnej
Stereotypy powracajce, jednakowe ruchy lub sposoby wyraania si
Stupor (osupienie) brak reakcji ruchowej na bodce zewntrzne przy jednoczesnym zachowaniu
jasnej wiadomoci
Stwardnienie naczy mzgu arterioskleroza (por.
wczeniej) naczy mzgowych
Stwardnienie rozsiane choroba ukadu nerwowego o nieznanej etiologii (choroba autoimmunologiczna)
Symptom objaw choroby
Synapsa miejsce poczenia dwch neuronw lub
neuronu z narzdem wewntrznym
Syndrom obraz choroby tworzony przez okrelony
zesp symptomw
Systoliczny majcy miejsce w fazie skurczowej
serca
Szczelina odbytu pknicie lub ubytek w bonie
luzowej kanau odbytu
Szkarlatyna (ponica) choroba wywoywana przez
toksyn paciorkowcw hemolizujcych. Objawia
si zapaleniem migdaw (angina) i charakterystyczn wysypka skrn
luzotok zwikszone wydzielanie luzu

rdbonek jednowarstwowy, paski nabonek,
wycielajcy powierzchni wewntrzn naczy
krwiononych i kapilarnych oraz jamy surowicze
rdmisz przestrze wypeniona tkank czn,
naczyniami i nerwami
rdmiszowe zapalenie nerek stan zapalny
obejmujcy zazwyczaj tkank rdmiszow
(por. wyej) nerek
rdnerwie tkanka czna otaczajca kade z wkien nerwowych obwodowych
wierzbiczka (atopowe zapalenie skry, AZS)
zmiany skrne, charakteryzujce si uporczywym
widem
T
Tachyarytmia rodzaj arytmii (por. wczeniej) objawiajcy si przyspieszenie akcji serca
Tachykardia przyspieszenie akcji serca powyej
100 uderze/min.
Tachykardia napadowa pojawiajce si okresowo
przyspieszenia akcji serca
Tachykardia zatokowa tachykardia powodowana
przez nerw zatokowy (por. dalej)
Tachypnoe przespieszenie czstoci oddechw,
podwyszona czstotliwo oddechw
2010-01-07 22:16:26
1144
Tamponada serca krwawienie do osierdzia spowodowane szczelin w cianie serca

Tamponada worka osierdziowego nagromadzenie
si pynu w worku osierdziowym
Teleangiektazja utrzymujce si poszerzenie drobnych, powierzchniowych naczy krwiononych
Teratogenny toksyczny, powodujcy wady rozwojowe
Tec choroba przyranna; cika infekcja wywoana jadem wydzielanym przez bakteri laseczki
tcowej i objawiajca si tonicznym skurczem
Tyczka nadmierna pobudliwo nerwowo-ruchowa spowodowana spadkiem poziomu wapnia
w osoczu krwi
Tkanka chromochonna tkanka zawierajca aminy biogenne, ktre w poczeniu z solami bromu
uzyskuj charakterystyczne brunatne zabarwienie
Tkanka glejowa tkanka podporowa ukadu nerwowego. Spenia wiele funkcji umoliwiajcych
sprawne dziaanie komrek nerwowych
Tocze pospolity grulica skry wystpujca najczciej u dzieci. Objawia si brunatno-brzowymi, lekko uszczcymi si strupami, ktre powikszaj si w miar rozwoju choroby i mog prowadzi do powstania trwaych, szpeccych blizn
Tocze rumieniowaty zmiana w ksztacie motyla
(typowe ogniska zapalne rozmieszczone s symetrycznie na nosie i po jego obu stronach na policzkach)
Tocze rumieniowaty skrny choroba autoimmunologiczna z licznymi ogniskami zapalnymi
na twarzy, tuowiu i koczynach
Tocze rumieniowaty ukadowy zazwyczaj miertelna choroba autoimmunologiczna, dotykajca
najczciej modych kobiet. Objawia si wysok
temperatur, blami staww i mini, zaburzeniami neuropsychiatrycznymi i sercowo-naczyniowymi oraz zmianami skrnymi
Toksykozy ciowe (1) wszystkie stany chorobowe
bdce wynikiem ciy (gestozy), (2) pna gestoza, stan przedrzucawkowy (por. dalej)
Tonus napicie
Trakt respiracyjny drogi oddechowe
Transepidermalny przechodzcy przez wszystkie
warstwy naskrka (epidermy)
transfolikularny przechodzcy przez mieszek
wosowy
Trdzik choroba skry spowodowana wzmoon
produkcj oju, ktrej towarzyszy tworzenie si
zaskrnikw, krost, a niekiedy take blizn. Rozwija si najczciej na twarzy, szyi i plecach
Trdzik bromowy wykwity skrne bdce skutkiem przyjcia soli bromu
Trombocytopenia por. Trombopenia

Trombocytoza (nadpytkowo) zwikszenie powyej normy liczby pytek krwi
Trombolityczny rozpuszczajcy skrzepy krwi
Trombopenia zbyt maa ilo trombocytw
Tularemia ostra odzwierzca bakteryjna choroba
zakana, wywoywana przez paeczk Francisella
tularensis
Twr siatkowaty gsta sie neuronw midzy
rdmzgowiem i rdzeniem krgowym, wpywajca na tempo oddychania, cinienie krwi, czstotliwo uderze serca i inne funkcje zalene od
ukadu wegetatywnego
Tyreoidektomia operacyjne usunicie gruczou
tarczowego
Tyreotoksykoza nadmierna aktywno (nadczynno) tarczycy, objawiajca si obecnoci we krwi
zbyt duej iloci hormonw produkowanych przez
ten gruczo
U
Ukad fagocytarny ukad siateczkowo-rdbonkowy, ukad siateczkowo histiocytarny; biologicznie
aktywne komrki wywodzce si z mezenchymy,
osiade we wszystkich narzdach bezporednio
zwizanych z ukadem krenia i zdolne do fagocytozy i tworzenia przeciwcia, np. ukad siateczkowo-rdbonkowy ledzony i wzw chonnych, komrki Browicza-Kupffera wtroby
Uspokajajcy usuwajcy strach i napicie
Utrwalony wykwit polekowy przewanie pojedyncze, niebiesko-czerwone, zmiany skrne o rednicy ok. 1 cm, powstajce na skutek przyjmowania
lekw i majce charakter trway lub nawracajcy
VIPoma guz wydzielajcy wazoaktywny peptyd
jelitowy (VIP)
W
Waskularyzacja tworzenie si naczy, unaczynianie
Wazdylatycyjny rozszerzajcy naczynia krwionone
Wazoaktywny powodujcy rozkurcz naczy
Wazodylatacja rozszerzenie naczy krwiononych
Wgorczyca robaczyca wywoywana przez wgorka jelitowego
Wisceralny jelitowy
Wosogwczyca (richurioza) robaczyca wywoana przez wosogwk ludzk, pasoyta nalecego do gatunku nicieni
Wonica (trychinoza) robaczyca wywoywana
przez wonia krtego, pasoyta nalecego do gatunku nicieni
2010-01-07 22:16:26
Wkniste zapalenie wsierdzia przewleka posta

zapalenia wsierdzia prowadzca do uszkodzenia
patkw zastawek serca
Wnka miejsce wejcia ew. wyjcia naczynia
krwiononego, nerwu lub przewodu wyprowadzajcego znajdujce si na powierzchni narzdu
Wntrostwo (niezstpienie jder) pozostanie jednego lub obu jder w jamie brzusznej lub kanale
pachwinowym
Wodobrzusze (puchlina brzuszna) nagromadzenie si pynu w jamie otrzewnowej
Wole powikszenie tarczycy
Wole guzkowe przerost tarczycy z tworzeniem si
guzkw w obrbie gruczou
Wrzd mikki (wrzd weneryczny) szankier
mikki; choroba pciowa wywoywana przez ziarniaka pachwinowego
Wstrzs analaktyczny reakcja alergiczna typu
I objawiajca si m.in. gwatownym skurczem
oskrzeli oraz zwikszeniem przepuszczalnoci naczy krwiononych
Wykwit polekowy wyprysk skrny bdcy skutkiem ubocznym zaywania lekw
Wyprzeniowy wystpujcy w zagbieniach ciaa
i zwizany z tworzeniem si ran
Wyrol kostna wyrnia si wrd nich m.in. wyrola kostne guzowate oraz ostrogi
Wysik spowodowane stanem zapalnym przenikanie pynu i komrek z naczy krwiononych
i limfatycznych. Gsto pynu wysikowego
jest wiksza ni 1,015.
Wytrzeszcz wysadzenie do przodu jednej lub obu
gaek ocznych
Wzgrze wzrokowe najwikszy obszar midzymzgowia. Jest wanym miejscem wstpnego
przetwarzania bodcw odbieranych za pomoc
zmysw (za wyjtkiem wchu)
Z
Zaburzenie akomodacji oka poraenie kierowanych przez ukad wegetatywny mini wewntrznych gaki ocznej (Musculus sphincter pupillae,
Musculus ciliaris), odpowiedzialnych za akomodacj (por. wczeniej)
Zaburzenie wchaniania nieprawidowa resorpcja
substancji (odywczych) z kanau odkowo-jelitowego
Zagroenie aspiracj zagroenie przedostania si
pynu lub substancji staej przez tchawic do puc
Zakrzepica (tromboza) tworzenie si zakrzepw;
krzepnicie krwi wewntrz naczynia krwiononego
Zakrzepowa plamica maopytkowa zmniejszenie liczby pytek krwi, objawiajce si m.in. skaz
krwotoczn
1145
Zakrzepowe zapalenie y zapalenie y wspistniejce z tworzeniem si skrzepw krwi

Zakrzepowo-zarostowe zapalenie naczy krwiononych (choroba Buergera) pcznienie wewntrznej ciany rednich i maych ttnic i y,
ktremu towarzyszy rozrost tkanki cznej, nacieki o charakterze zapalnym, tworzenie si skrzepw
i zaburzenie ukrwienia
Zamostkowy pooony za mostkiem
Zapalenie bony luzowej trzonu macicy zapalenie bakteryjne objawiajce si gorczk, wydzielin o nieprzyjemnym zapachu oraz sab kurczliwoci macicy
Zapalenie garda zapalenie bony luzowej garda
Zapalenie okoonaczyniowe zapalenie tkanki cznej otaczajcej naczynia
Zapalenie okoostawowe zapalnenie obejmujce
okolice stawu
Zapalenie osierdzia moment formowania zakrzepu przyciennego
Zapalenie oskrzeli stan zapalny bony luzowej
oskrzeli
Zapalenie skrno-miniowe przypuszczalna choroba autoimmunologiczna, objawiajca si m.in.
czerwonymi, obrzkymi zmianami rumieniowymi (por. dalej), atro, przebarwieniami i odbarwieniami, bolesnoci i mczliwoci mini,
paczliwym wyrazem twarzy
Zapalenie skry stan zapalny skry, wywoywany
przewanie przez czynniki zewntrzne i rozwijajc si w miejscu ich wniknicia do organizmu
Zapalenie szpiku i koci stan zapalny spowodowany przez drobnoustroje
Zapalenie wielonerwowe (polineuropatia) zapalenie nerww obwodowych objawiajce si zaburzeniem czynnoci motorycznych i/lub czucia. Ma
charakter degeneracyjny
Zapalenie wsierdzia choroba najczciej o charakterze przewlekym, wywoywana przez paciorkowce Streptococcus viridans lub inne bakterie
Zapalenie zatok (1) ropne zapalenie zatok przynosowych, (2) zapalenie zatok ylnych mzgu
Zaparcie zagszczenie mas kaowych, zatwardzenie stolca
Zaparcie spastyczne obstrukcja spowodowana
skurczem jelit
Zaniad groniasty zwyrodnienie kosmkw oyskowych (por. dalej), polegajce na przeksztaceniu si kilku lub wszystkich kosmkw w wypenione pynem pcherzyki
Zatoka ttnicy szyjnej miejsce podziau ttnicy
szyjnej, punkt wyjcia nerwu zatokowego
Zator powstaje na skutek zaklinowania si w naczyniu przenoszonej wraz z krwi wewntrz- lub
2010-01-07 22:16:26
1146
zewntrzpochodnej, nierozpuszczalnej w osoczu

czstki; zator w cisym znaczeniu jest zamkniciem wiata naczynia przez skrzeplin
Zator puc zator w jednej z gazi naczy pucnych
Zator ttnicy tworzenie si skrzepu (por. dalej)
prowadzcego do zatoru (por. wczeniej)
Zesp Conna (pierwotny hiperaldosternizm)
nadczynno nadnerczy objawiajca si wzmoon produkcj mineralokortykosteroidw
Zesp Cushinga zesp objaww spowodowanych wzmoonym wytwarzaniem lub zbyt dugotrwaym przyjmowaniem glukokortykosteroidw.
Do tych najbardziej typowych nale m.in. twarz
ksiycowata, otyo, nadcinienie ttnicze, osabienie siy miniowej, obniona tolerancja glukozy, zahamowanie wzrostu
Zesp Dubina i Johnsona funkcjonalna hiperbilirubinemia (por. dalej)
Zesp hiperkinetycznego serca wystpuje najczciej u osb modych. Objawia si tachykardi,
zwikszon objtoci minutow serca i zmniejszon ttniczo-yln rnic zawartoci dwutlenku wgla
Zesp Korsakowa zaburzenie psychiczne (najczciej spowodowane chorob alkoholow) powstae po uszkodzeniu mzgu. Objawia si zaburzeniami postrzegania i orientacji, uszkodzeniem
pamici wieej, dezorientacj w czasie i przestrzeni i in.
Zesp Lyella (toksyczna nekroliza naskrka)
rozlege wykwity polekowe, przybierajce posta
rumienia wielopostaciowego i pcherzy
Zesp nerczycowy zesp chorobowy obejmujcy
biakomocz, hipoalbuminemi, obrzki i hiperlipidemi. Przyczyn objaww jest zwikszona przepuszczalno kapilar kbuszkowych
Zesp poresekcyjny (zesp typu dumping) zesp dolegliwoci odkowo-jelitowych po cakowitej lub czciowej resekcji odka, spowodowanych przedostawaniem si pokarmu bezporednio do jelita
Zesp Rotora hipebilirubinemia (por. wczeniej)
Zesp Stevensa-Johnsona (rumie wielopostaciowy) okrge, niewielkie ogniska, tworzce
si przede wszystkim w wiosn i jesieni; czsto
towarzysz anginie i reumatoidalnemu zapaleniu

staww
Zesp Sudecka zmiany atroczne, rozwijajce si
najczciej po urazach tkanek mikkich
Zgorzel (martwica) zgorzel mokra rozwija si najczciej w obrbie koczyn i wynika z rozkadu
martwych tkanek przez bakterie
Ziarniak grzybiasty zoliwe, przewleke zapalenie ziarninujce, wywodzce si przewanie
ze skry lub wzw chonnych i atakujce narzdy wewntrzne
Ziarniniak guzowate ognisko powstajce z bogato
unaczynionej tkanki cznej
Zuszczajce zapalenie skry erytrodermia podostra do przewlekej, dla ktrej charakterystyczne
jest zuszczanie si duych powierzchni skry
Zuszczanie obumieranie i odpadanie warstwy rogowej naskrka w formie duych patkw
Znieczulenie nadoponowe forma znieczulenia
miejscowego, polegajca na wstrzykniciu leku
znieczulajcego do kanau krgowego przez opon tward
Znieczulenie przykrgowe forma znieczulenia
przewodowego, polegajca na wstrzykniciu leku
znieczulenia miejscowego w pobliu wyjcia nerwu rdzeniowego z kanau krgowego
Zwenie zastawki mitralnej (stenoza mitralna)
zmniejszenie wiata zastawki midzy lewym
przedsionkiem a lewa komor
Zwknienie okoooskrzelowe zwknienie tkanek
lecych wok oskrzeli
Zwknienie puc objawia si zmianami w obrbie
tkanki cznej puc
Zwknienie pozaotrzewnowe zwknienie (por.
wczeniej) tkanek w przestrzeni lecej za otrzewn
odkowo-jelitowy dotyczcy odka i jelit

taczka te zabarwieniem skry spowodowane
obecnoci bilirubiny we krwi. Moe by objawem
towarzyszcym rnym chorobom podstawowym
taczka jder podstawy uszkodzenie komrek
zwojowych w pniu mzgu w wyniku hiperbilirubinemii spowodowanej taczk
ylaki przeyku powikszanie i poszerzanie si y
w przeyku
2010-01-07 22:16:27
1149
Skorowidz
A
ABC transportery 12, 4042
jelito 40
miejsca ekspresji 41
nerki 41
substraty 40
zasada dziaania 41
abciksimab 537
dziaania niepodane 538
powinowactwo do receptorw 537
specyczno 538
ACAT-2 555
acebutolol 368371
prol dziaania 369
ACE inhibitory 605
dawkowanie 574, 606
fetopatie 103
hiperkaliemia 606
interakcje 575, 606
kaszel 510
mechanizm dziaania 574
mieszanie 581
niewydolno serca 606
odma angioneurotyczna 603
przeciwwskazania 574
aceklofenak 258259
acemetacyna 254255
acetaldehyd 810
acetanilid 93
acetazolamid 737, 753
aceton
w moczu 444
zapach 431
acetylacja 33, 115
acetylator 115, 579
acetylocholina 311314, 353
miejsce wizania 75
rozkad 312
sia dziaania 85
uwalnianie 311
wpyw na bony 75
zatrucie 180
acetylocholinoesteraza 365
inhibitory 37, 200
reaktywacja 1052
acetylocysteina 635637
dawkowanie 1122
MUTSCHLER-2009.indd Sek1:1149
dziaanie 658
interakcje 658
jako odtrutka 1122
wskazania 659
acetylokoenzym A 556
N-acetylotransferaza 115
ACTH zob. adrenokortykotropowy
hormon
Actinomycetes 971
acyklowir 862863
cia 102
dawkowanie 912
dziaanie 909
interakcje 912
kinetyka 909
wskazania 757, 912
acytretyna 767, 771773
adenina 909, 959
adenozylometionina 29, 30
adenozyna 622
dezaminacja 622
indukcja snu 209
interakcje 622
receptory 71, 651
szybka biotransformacja
wychwyt przez erytrocyty 622
wzmoona produkcja 709
adenozynotrifosforan zob. ATP
adenozyny deaminaza 118, 958, 959
adenowirusy 118, 697, 905
ADH zob. wazopresyna
adiuretyna zob. wazopresyna
adrenalina 176, 184, 293
alergia 294
dawkowanie 293
dziaanie 293, 359
interakcje 341
glikoliza 359
lipoliza 359
receptory 356357
rozkad 355356
synteza 353354
uwalnianie 353
wskazania 359
wychwyt zwrotny 355
zatrucie 293
adrenokortykotropowy hormon 397

adrenoreceptory 65, 355
agonici 356
antagonici 356
blokery 356
hamowanie 69
kinetyka 357
presynaptyczne 355
prol dziaania 357, 358
adsorbenty 1056
adynamia 408, 416, 451, 1133
aerozole 7, 16, 284
Aesculus hippocastanum 594
agonista 6568
kompetycyjny 67
niekompetycyjny 67
peny i czciowy 67
receptorw adrenergicznych 356
receptorw dopaminergicznych 328
330, 389
ajmalina 317, 618620
akamprosat 1074
akarboza 436, 443
akonityna 1045, 1081
wystpowanie 1081
zatrucie 1081
leczenie 1082
objawy 1081
akroleina 961, 963, 1107
akseroftol zob. witamina A
aktynomycyny 971973
daktynomycyna 971
dawka 971
aktywator plazminogenu 531, 532,
546547
alteplaza 547
reteplaza 547
tenekteplaza 547
aktywno wewntrzna 3, 67, 85
aktywowany wgiel zob. carbo medicinalis
ALA zob. -aminolewulinowy kwas
ALAD zob. dehydrataza ALA
alanina 836839, 1009
ALAS zob. syntaza ALA
albendazol 112, 941942
albumina 21, 60, 329, 525
ltracja 707
spadek stenia 21
2010-03-18 20:12:19
1150
Skorowidz
wzrost stenia 21
albuminuria 822, 1118
aldehyd glutarowy 818, 822
dziaanie 822
aldesleukina 986
dawkowanie 1009
dziaanie 1009
aldoketoreduktazy 978
aldofosfamid 961, 962
aldosteron 305, 446452
biosynteza 446
dziaanie 447
hiperaldosteronizm 451
uwalnianie 449
znaczenie 449
aldosteronu antagonici 567, 603, 606
dawkowanie 606
eplerenon 606
spironolakton 606
wskazania 606
aldryna 25, 1093
alemtuzumab 983, 1021
alendronian 418
dawkowanie 419, 420
alergeny 92, 94
blokada 640
ekstrakty 777
iniekcja 645
karencja 645
kontakt 96
odczulanie 645
uwraliwienie 640
alergia 92
celiakia 96
denicja 92
krzyowa 91, 94
predyspozycje 92
alergiczna astma oskrzelowa 95
reakcja 92
czynniki ryzyka 98
patomechanizm 95
typy 95
unikanie 98
alfa-4-integryna 1022
alfakalcydol 422, 803
alfentanyl 241, 303, 307309
CYP3A4 27
maksymalne dziaanie 307
waciwoci 308
alfuzosyna 367, 740
alginowy kwas 677
alkaloidy barwinka 13, 954, 955
sporyszu 102104, 364366, 491,
503
alkohol 99
cia 102
dziaanie teratogenne 99
uzalenienie 104
alkuronium 315, 317
allele 114116
alletryna 786
Allium cepa 139
allodynia 218, 219
alloksantyna 288
allopregnandiol 469, 470
allopurinol 270271, 959
biodostpno 44
cia 102
dawkowanie 288
dziaania niepodane 95, 288
interakcje 288, 546, 1019
reakcje skrne 97
allosteryczne dziaanie 69, 150, 320,
922
almotriptan 266
kinetyka 267
aloesu emodyna 691
alopecja 954
alprazolam 27, 190, 193
alprenolol 27, 35, 369
alprostadil 505
dawkowanie 506
wskazania 506
alteplaza 547, 549
Alzheimera choroba 199, 200, 335,
592, 1035
Amanita muscaria 1089
pantherina 1089
phalloides 1087
verna 1087
virosa 1087
amanityna 1108
amantadyna 102, 338, 342345
dawkowanie 345
amatoksyna 1087
ambroksol 658
dawkowanie 659
dziaanie 658
amebiaza 456, 859, 876
ameby 929
amezynium 364, 586
amfebutamon 1084
amfetamina 104,
dawkowanie 197
amfoterycyna B 102, 107, 317, 897
dawka 898
interakcje 611
amid kwasu nikotynowego zob. witamina PP
amifostyna 965
amikacyna 830, 857
amilorid 661
interakcje 126, 611
aminofenazon 112, 260
aminoglikozydy 56, 102, 856
dawkowanie 857858
interakcje 859
kinetyka 858
wskazania 856
aminoglutetymid 450
aminokwasy 10, 518
dezaminacja 493, 810
piroliza 1103
resorpcja 671
transporter 10, 912
-aminolewulinowy kwas 1060
amiodaron 46, 621
dawkowanie 621
interakcje 546, 621
amisulprid 164, 165, 173
amitryptylina 177180
dawkowanie 180
substrat CYP 27
amlodypina 570
substrat CYP3A4 27
amoidyna 769
amnezja 323, 1133
amoksycylina 93, 680, 844, 846
amoniak 702, 980, 1023, 1083, 1108
amorolna 898
cAMP 14, 73
AMPA 223
ampicylina 842, 843
amprenawir 923925
amrinon 115
amsakryna 971, 973
amyloid 199, 431, 1133
amyloidoza 1133
amylopektyna 528, 671
amyloza 671
analaksja 95
anakinra 280, 281
dawkowanie 281
wskazania 281
analeptyki 216
doksapram 216
analgetyki 217
analgezja 229, 232, 297, 1133
2010-03-18 20:12:19
Skorowidz
anandamid 203
anastomoza 1133
anastrozol 977
Ancylostoma duodenale 940
androgeny 391
cia 102
dziaanie 465
transport 389
w lecznictwie 465
znaczenie zjologiczne 449
androstandion 464
androstanolon 464
androstendion 464, 469, 977
anemia 519, 921, 1133
aplastyczna 332
hemolityczna 374
anergia 92
anestetyk doylny 303309
wziewny 300303
anestezja 309
cakowita doylna 309
neuroleptanelgezja 310
neuroleptanestezja 310
zrwnowaona 309
aneuryna zob. witamina B1
angina pectoris zob. dusznica bolesna
angiogeneza 951
angiograa 632, 1028, 1032
angioneuropatie 589
angiostatyna 951
angiotensyna 449, 576
angiotensynogen 449, 576
anilina 1080, 1108
aniony 42, 515, 525
anoksja 322, 1133
anoreksja 801
ansamycyny 887
dawkowanie 888
interakcje 888
kinetyka 887
oporno 887
wskazania 888
antagonista 72, 7478
aldosteronu 567, 606607, 613
kwasu foliowego 872876, 957
958
opioidw 692
receptora ADP 536537
adrenergicznego 356
androgenowego 466467
AT1 567, 577578
glikoproteinowego Ilb/IIIa 535,
537538
H1 181
H2 675676
5-HT3 350
leukotrienowego 649650
muskarynowego 351, 652653
NK1 350
opioidowego 692
progesteronu 479
wapnia 268269, 569573
witaminy K 543546
antagonizm chemiczny 6970
zjologiczny 69
funkcjonalny 69
antracykliny 971973
antropozoa 138
antyandrogeny 102, 104, 467, 978
979
antyarytmiki 619620
antybakteryjne leki 661
antybiogram 661, 831, 879
antybiotyki cytostatyczne 971974
-laktamowe 93, 836841
polipeptydowe 878
antydepresanty 81, 1040
antydiuretyczny hormon zob. wazopresyna
antydiureza 713, 714
antyestrogeny 471475
antygeny 94, 992
antygestageny 475479
antykoagulanty 538546
antymetabolity 957959
antymon 815, 1040, 1054, 1108
antytoksyna 880, 1006, 1100
apomorna 348
apoptoza 81, 604, 947951
aprotynina 510, 548
arachidonowy kwas 94, 99, 221
arekaidyna 379
arekolina 379
arginaza 1065
arginina 401, 539, 627
arsen 22, 288, 979
askorbinowy kwas zob. witamina C
asparaginaza 954, 979980
astma oskrzelowa 639654
glukokortykosteroidy 647
wziewne 647
systemowe 649
leczenie 644
lukasty 649
monoklonalne przeciwciaa 645
parasympatykolityki 652
patozjologia 639
schemat leczenia 654
2-sympatykomimetyki 650
teolina 651
ataranalgezja 309, 310
atenolol 369, 371, 372
atorwastatyna 27, 559, 560
1151
atowakwon 112, 902, 930933, 936

ATP 12, 219
atrakurium 316, 317
atropina 381, 383, 755
dawkowanie 381
kinetyka 382
zatrucia 383
AUC 43
Auerbacha splot 160
AUMC 43
azatiopryna 277, 282, 10181019
dawkowanie 1018
azelastyna 495, 758
azotany 612, 626628
dawkowanie 628
interakcje 628
kinetyka 628
NO 627
tolerancja 627
azotu podtlenek 301302
aztreonam 839, 852
azytromycyna 862
B
bacytracyna 93, 837, 878
badanie kliniczne 127, 130132
bakampicylina 846
baklofen 311, 320
bakterie
bona cytoplazmatyczna 818, 826
budowa ciany komrkowej 836
ora zjologiczna 436, 691
Gram-dodatnie 841, 842
Gram-ujemne 841, 842
koniugacja 829
toksyczno 841
transdukcja 829
zakaenia szpitalne 830831
bakterioliza 839
bambuterol 651652
biodostpno 651
metabolizm 652
balastowe substancje 688, 694
bar 103
zatrucie 1009
barbiturany 303305
dawkowanie 305
N-metylowane 303
tiobarbiturany 304
2010-03-18 20:12:19
1152
Skorowidz
Batemana rwnanie 51
Bcl-2 950, 951
BCNU zob. karmustyna
BCRP 14, 40
BDNF 226, 227
beksaroten 773, 980
benfotiamina 444, 807, 808
benperidol 164, 165, 167
benserazyd 22, 338340, 343
bentonit 1050
benzalkonium 823, 825
benzamidy 163, 171173
benzimidazol 673, 674, 942943
benzbromaron 288, 289
benzodiazepiny 190194
antagonici 191
cia 102, 104
dawkowanie 192194
dziaanie 191
kinetyka 191
receptory 191
benzoesowy kwas 3032, 775
benzoilu nadtlenek 774775
benzokaina 294295
benzomorfan 241
benzopiren 1101
benzydyna 1103, 1104
benzylopenicylina 843, 845
benzylowy alkohol 25
benzyna 1110
beryl 1106
zatrucie 1110
betaksolol 369, 371, 752
beta-laktamowe antybiotyki 82, 93,
777, 836852
cefalosporyny 848
dawkowanie 851
dziaanie 838
grupy 848
kinetyka 851
karbacefemy 848
karbapenemy 851
monobaktamy 852
oporno 840
penicyliny 841
dawkowanie 844
grupy 845
reakcje alergiczne 841
toksyczno 841
betametazon 454, 782
betanechol 378379
dawkowanie 378
beta-talasemia 521
bezsenno 173, 210211
biako C 470, 530
G 72, 355, 493, 947
S 470, 530
wice penicylin 839, 840
bibrokatol 756
biegunki, leczenie 693694
bifenyl 1070
bifonazol 786, 892, 894
bilirubina 41, 526, 701
hiperbilirubinemia 41, 473, 1137
wypieranie 109
taczka jder podstawnych mzgu
103
bimodalna krzywa 84
bioaktywacja 3638
biodostpno 4344
bioinaktywacja 3638
biologiczna warto graniczna 217,
10411042
biologiczny rytm 123
biorwnowano 44
biorytm 123124
biosynteza 63, 82, 247, 354, 404
hormony pciowe 463464, 468
469
zaburzenia 62
biotransformacja 5, 2440
bioaktywacja 36
bioinaktywacja 36
efekt pierwszego przejcia 34
hamowanie aktywnoci enzymw
35
indukcja biaek 33
interakcje 109
reakcje I fazy 24
reakcje II fazy 29
wpyw pci 39
wieku 38
biotyna zob. witamina H
niedobr 813
zastosowanie 813
znaczenie 813
biperiden 345, 346, 1053
bisakodyl 691692
bisfosfoniany 112, 418421
dawkowanie 420
dziaanie 420
interakcje 421
skuteczno 420
waciwoci 420
wskazania 420
bisoprolol 369, 371, 582, 607
biwalirudyna 543
bizmutu sole 108, 679
blastopatie 100
blastula 100
bleomycyna 971, 973
bloker 18, 63
aldosteronu 567, 606607, 613
H+/K+-ATP-azy 673
kanaw wapniowych 569573, 630
If 630
MAO 176, 341
promieniowania 790
receptora ADP 536537
-adrenergicznego 1107
-adrenergicznego 368373, 607,
629
androgenw 466467
AT1 606
glikoproteinowego Ilb/IIIa 537
538
H1 181
H2 675676
5-HT 350
leukotrienowego 649650
muskarynowego 351, 652653
NK1 350
opioidowego 692
BLT receptor 508
BMI 205, 207, 444
BMP 80
borelioza 835, 1134
Borrelia burgdorferi 835, 845, 881,
1004
borny kwas 1110
bortezomib 985
botulinowa toksyna 1039, 1081, 1100
botulizm 1100
bosentan 35, 583584
bl, droga czuciowa 217224
mediatory 219
rodzaje 217219
BPH zob. hiperplazja prostaty
BPO zob. benzoilu nadtlenek
bradykardia 166, 293, 383, 616, 1107
zatokowa 614
bradykinina 95, 220, 509, 783
bradyfrenia 337
Broki orodek mowy 151
brom 29, 774, 815, 1051
trdzik 774
bromazepam 190, 193
bromheksyna 658, 659
bromki, zatrucie 1110
bromokryptyna 341, 398
bromperidol 165, 167
broncholityczne leki 362
brotizolam 212, 213, 215
brucyna 1110
brywudyna 910, 914
budezonid 648649, 685
2010-03-18 20:12:20
Skorowidz
budowa nerwu 155

synapsy 156
budypina 345346
dawkowanie 345
interakcje 346
bufotenina 204
bulbus oculi 743
olfactorius 153
bulimia 189, 349, 1085
bupiwakaina 294, 296
bupranolol 368370
buprenorna 240
bupropion 27, 1084
Burkitta choniak 947
buserelina 460, 975
buspiron 27, 194195, 502
dawkowanie 195
busulfan 963
butoksykarboksym 1095
butyrofenony 163, 167, 170
butyrylocholinoesteraza 376
C
Cmax 44, 112, 124
Ca2+-ATP-aza 10, 802
Ca2+ jony 73, 186, 226, 321, 718,
724
kana 77, 325
kinaza biakowa C 73
receptor 415
resorpcja 710
wymiennik 599
zapotrzebowanie 718
CAD 950
CAM zob. kalmodulina
cAMP 73, 245, 355
Candida albicans 785, 827, 899
Cannabis indica 203
carbo medicinalis 694, 10491051,
1107
CCNU zob. lomustyna
CCS system 623
CD2 766, 771
CD20 280, 281
CD28 766
CD52 983
CD95 81, 95, 949
CD11a 770
CD4 limfocyty 95, 640, 683, 908
CD8 limfocyty 95, 655
cefadroksyl 850
cefaklor 850
cefaleksyna 850
cefalosporynazy 840
cefalosporyny 93, 103, 830835, 838,
851
cefamycyny 848, 851
cefazolina 849
cefepim 849
ceksim 850
cefotaksym 851, 880
cefotiam 849
ceftazydym 849
ceftibuten 850
ceftriakson 880882
cefuroksym 850
celekoksyb 27, 256258
dawkowanie 258
interakcje 254
wskazania 256
celiprolol 13, 111, 369, 371
ceramidy 762
cetroreliks 460462
cetyryzyna 495, 497, 498
cGMP 73, 80, 594
cheilitis 773
chelatowe kompleksy 869, 10311032
chemioterapeutyki 57, 826833, 864
chemioterapia 891903
chemokiny 493, 1008, 1012
klasy 1012
receptory 1012
chemotaksja 245, 271, 507, 990
chemotaksyny 94
chenodeoksycholowy kwas 703, 704
dawkowanie 704
chenodiol zob. chenodeoksycholowy
kwas
chiasma opticum 208, 746
chimeryczne przeciwciaa 280, 281,
687, 983, 1019
chinidyna 108, 383, 611, 618619
dziaanie 619
interakcje 619620
chinina 619, 931934
dziaanie 934
chinolina 824, 939
chinolinol 824
chinolizydynowe alkaloidy 1082
cytyzyna 1082
sparteina 1082
chinolony 694, 869871
chinon 544, 804, 973, 1069
chiralne substancje 60, 61, 89, 129
1153
chlamydie 756, 821, 834835

chlor 29, 126, 149, 191, 1111
chloralu wodzian 211, 214, 1111
chlorambucyl 32, 962, 963
chloramfenikol 102, 104, 439, 756,
829, 865866
dawkowanie 865
dziaanie 865
interakcje 866
kinetyka 865
oporno 865
chloramina 820
chlorany 1080
chlordiazepoksyd 191193
chlorfenoksamina 496
chlorfenotan 103
chlorheksydyna 818, 825826
chlorkowe kanay 76, 191, 304, 943
chlorochina 102, 830, 930937
chloroform 296, 513, 1069
chlorprotiksen 164, 165, 167, 169
chlortalidon 731, 732
chmiel 215, 473
cholangiograa 1027
cholecystograa 1027
cholecystokinina 205, 417, 664670
cholegraa 1028
cholera 693, 817
szczepionka 1001
uzupenianie elektrolitw 693
cholesterol 9, 132, 437, 445446, 459,
526, 555562
inhibitory wchaniania 561
metabolizm 556
transport zwrotny 557
cholestyramina 546, 561562
dawkowanie 562
cholinergiczny odruch 299
cholinoesteraza nieswoista 376
cholinolityk 22, 380, 679
cholowy kwas 669
chondroblasty 122
chondrocyty 122, 388, 399
chondroityna 274, 542, 1090
choroba Alzheimera 199200
polekowa 95
posurowicza 95
reumatyczna 249, 253256, 269
285
wiecowa 565566, 622633
wrzodowa 672680
zwyrodnieniowa staww 249
chrom 814, 1054, 1064, 1106
chylomikron 557
cia 100104
2010-03-18 20:12:20
1154
Skorowidz
cilazapril 573, 576

cisplatyna 124, 964
dawkowanie 965
citalopram 182183, 263
cisapryd 696, 697, 865
CKI 946
clearance 13, 39, 45
Clostridium botulinum 1006, 1100
CO 1053, 10771078
CO2, cinienie parcjalne 514, 525,
552, 636
CoA zob. koenzym A
colitis ulcerosa, leczenie 682686
COMT 338
inhibitor 340341
compliance 83, 125, 582
COX zob. cyklooksygenaza
CSE inhibitor 81
cukrzyca 429434
leczenie 434444
cyjanokobalamina zob. witamina B12
cyjanowodr 1042, 1047, 1053,
10781079
cykliny 946
cyklofosfamid 27, 277, 435, 955,
961963
cyklooksygenaza (COX) 221, 245,
248, 256
inhibitory 256
cyklopentolat 755
cyklopiroks 901, 903
cykloseryna 855, 889
cyklosporyna 57, 277, 279, 685, 770,
1014
cymetydyna 109, 546, 675676
dawkowanie 676
interakcje 676
cynaryzyna 590592
CYP zob. cytochrom P-450
cyprooksacyna 756, 834, 880
cyproheptadyna 495, 503
cyproteronu octan 467, 978
dawkowanie 978
cytarabina 901, 958960
dawkowanie 960
interakcje 960
cytochrom P-450 (CYP) 2628, 464,
536
cytostatyk 102, 104, 124, 954956
cytrulina 553, 627
cytrynowego kwasu cykl 432, 769,
808, 1098
cytrynowy kwas 525, 695, 723
czerwie wzrokowa 800
czynniki krzepnicia 108, 402, 470,
529539
D
DAG zob. diacyloglicerol
dakarbazyna 965966
daklizumab 1016, 1020, 1021
daktynomycyna 971
danaweryna 385
danazol 478
dantrolen 166, 300, 318319
dantron 767
dapson 115, 116, 935
daptomycyna 877878
darunawir 923924, 927
daunorubicyna 971, 972
dawka jednorazowa 83
letalna 83
nasycajca 621
podtrzymujca 83
progowa 84
dawkowanie leku 8384
dazatynib 984985
DDT 10911093
debryzochina, polimorzm 115
deeskalacja 654
defekacja 668, 1135
odruch 692
zaburzony mechanizm 688
deferipron 1055
deferoksamina 520, 10531055
dawkowanie 1055
defosforylacja 359, 674, 675, 1035
degranulacja 94, 95, 495, 640
dehalogenacja 29, 1069
dehydrataza ALA 1060
dehydroaskorbinowy kwas 813
dehydrocholowy kwas 703
dehydroepiandrosteron 11, 449, 464
dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa (G6PD), niedobr 116
dekarboksylacja 29, 125
dekarboksylazy inhibitor 22, 125,
339340
dekontaminacja 859, 1061
deksametazon 349, 350, 454, 940
deksibuprofen 251, 256
deksketoprofen 251
dekspantenol 758, 812
dekstran 520, 526528
dekstrometorfan 27, 243, 244
delirium tremens 1073, 1074
demencja 199, 1135
alkoholowa 1073
naczyniowa 566
dendryt 143, 148
dendrytyczne komrki 122, 512, 766
depersonalizacja 162
depigmentacja 593, 791
depolaryzacja 7678, 146, 318

dpt 14, 397, 434, 471
depresja 123, 175
oddechowa 229
dermatitis 791, 811
dermatomyositis 273
dermatozy 764, 766, 774, 789
desensytyzacja 65
desuran 300, 302
desloratadyna 495, 498
desmopresyna 16, 402, 403, 534, 738
desmosomy 762
detajmium 618620
detergenty 672, 819, 1068
determinanty, antygenowe 92, 992
dealkilacja 28, 360
dezaminacja 355, 810
dezipramina 177, 178
dezorientacja 963, 1139
dezoksymetazon 780, 782
dezoksyrybonukleinowy kwas (DNA)
522
dezynfekcja 817822
DHEA zob. dehydroepiandrosteron
449, 464
diacetylohydrazyna 885, 887
diacyloglicerol 73, 355
dializa 416, 999
diastereomery 89
diazepam 27, 45, 190193
biotransformacja 193
diazoksyd 429
didanozyna 112
dideoksyinozyna 919
dieldryna 1093
dienogest 477479
dietylokarbamazyna 941, 943
difenhydramina 214, 349, 495
difenole 689, 691692
digitoksygenina 608, 609
digitoksyna 608611
dawkowanie 610
interakcje 611
zatrucie 611
digoksyna 573, 607611
dihydralazyna 579580, 582583
dihydroekwilina 471
dihydroergokryptyna 342, 365
dihydroergotamina 365, 585, 594
dihydroergotoksyna 365, 593
dihydrokodeina 235, 241, 243
dihydrokortyzol 448
dihydroksyaceton 791
dijodotyrozyna 396
diklofenak 250, 255
dikloksacylina 842, 843, 845
dikumarol 112, 543, 1098
2010-03-18 20:12:20
Skorowidz
diltiazem 342, 569, 573, 621

dioksygenaza 24, 26
dioksyny 103, 1070
dioptryczny aparat 743, 747, 749
dipirydamol 535, 538, 622, 630
disacharydazy 671
distygminy bromek 380
disulram 93, 102, 1074
diterpenowe alkaloidy 1081
ditranol 766, 767768
diuretyk 81, 102, 126, 416, 451, 605,
728
dizopiramid 1056
DMPS 10521054
dawkowanie 1052
odtrutka 1053
DNA zob. dezoksyrybonukleinowy
kwas
dna moczanowa, leczenie 285289
dobesylan wapnia 594
dobutamina 587, 611, 1048
docetaksel 27, 955, 970971
dawkowanie 971
dokozaheksaenowy kwas 806
doksapram 216
doksazosyna 367, 368, 741
doksepina 177180, 186
doksorubicyna 955, 972
doksorubicynol 972
doksycyklina 835, 860862
doksylamina 214, 496, 498
dokuzan sodu 692
dolasetron 350, 351
domperidon 265, 350, 696, 697
donepezil 200201
L-dopa 339, 1036
dopamina 161, 166, 360
niedobr 336
synteza 353
dornaza 661
dorzolamid 737, 753
dostpno biologiczna 4344
down-regulation 65
DRESS zesp 95, 97, 98
dronabinol 242243
dronedaron 477
droperidol 310
drospirenon 478
drug targeting 22
Dubina-Johnsona zesp 41
duloksetyna 181182, 262
dusznica bolesna 623
Prinzmetala 624
przedzawaowa 624
schemat leczenia 625
dydrogesteron 476, 478
dyfuzja 912
dyfteryt 880
dynorna 205
dyskineza 165166, 345, 347, 703
dyslipoproteinemia 433
dysmelia 952
dysocjacji staa 65, 66
dyspepsja 282, 351, 442
dysplazja 660, 917, 948, 953
dysregulacja ortostatyczna 585
dyssomnia 210
dystonia 188, 342
dystrybucja 5, 1819
dziaanie addytywne 87
biologiczne 3, 1010
niepodane 92
placebo 132
szkodliwe 3
teratogenne 37, 92
dziurawiec 185
E
ecstasy 307
Echinacea purpurea 1012
echinokandyny 899
echogeniczno 1034
ekonazol 786, 892, 894
EDRF 627
EEG zob. elektroencefalograa
EET zob. epoksyeikozatrienowe kwasy
efalizumab 767, 770771, 1021
efedryna 362, 364
efekt allosteryczny 69
cytotoksyczny 36
genotoksyczny 36
kuraropodobny 107, 302
pierwszego przejcia 9, 14, 16,
3435
placebo 132
poantybiotykowy 828
puapowy 233
EGF zob. naskrkowy czynnik wzrostowy
EGFR zob. receptor naskrkowego
czynnika wzrostowego
egzema 776
eikozanoidy 504509
ejakulacja 358
EKG zob. elektrokardiogram
ekonazol 786, 892
eksemestan 977, 978
elastaza 517, 655
elastyna 644, 762
elektroencefalograa 321
elektrokardiogram 180, 244, 492, 611
elektrolity 525526
gospodarka 349, 350, 403, 445
1155
zaburzenia 450
resorpcja 668
roztwory 352
transportery 81
uzupenianie 349, 352
elektromechaniczne sprzenie 312313
elektrony 190, 733, 876
acuch reakcji 27
promieniowanie 1066
elektroforeza 525, 555, 950
eletriptan 266, 267
eliminacja 5, 6, 13
okres ptrwania 46
szybko 24
embriogeneza 100
embriopatia 100, 952
EMEA 131
emetyna 348, 658
emodyny 691
emulsje 7, 765
enalapril 573, 575, 606
enalaprilat 574
enancjomery 60, 89
endocytoza 120, 404, 522
endolimfa 19, 107
endorny 205
endostatyna 951, 952
enuran 302
enfuwirtyd 904, 908, 925926
dawkowanie 926
oporno 925
enoksacyna 110, 342, 869972
dawkowanie 870
oporno 871
wskazania 971
enoksaparyna 541
enoksymon 612
entakapon 338, 340, 343
entaktyna 953
enterotoksyna 1100
enzymy 4
hamowanie 35
indukcja 34
mikrosomalne 26
rozpuszczalne 24
utleniajce 28
eozynopenia 451
epilepsja zob. padaczka
epinefryna zob. adrenalina
epirubicyna 971, 972973
epirubicynol 972
eplerenon 606607, 734
epoetyna 521522
epoksydy 26, 29, 247, 507
epoksyeikozatrienowe kwasy 553
EPSP zob. pobudzajcy potencja postsynaptyczny
2010-03-18 20:12:20
1156
Skorowidz
Epsteina-Barr wirus 846, 912

eradykacja Helicobacter pylori 673
erekcja zob. wzwd
ergokalcyferol 802803
ergokornina 364365
ergokryptyna 364365
ergokrystyna 364365
ergometryna 366, 491
ergotamina 365366
erlotynib 984
erytrocyty 20, 444, 511513
erytromycyna 104, 675, 697, 862
865
dawkowanie 865
interakcje 865
erytropoetyna 388, 513, 521522
erytroza 808
Escherichia coli 693, 979, 1089
estradiol 464, 468473
dawkowanie 473
estramustyna 975
estriol 468, 471, 487
estrogeny 102, 459, 468469
dawkowanie 473
dziaanie 470473
interakcje 473
rodki terapeutyczne 471
estron 468471
etakrydyna 824
etakrynowy kwas 107, 733
etambutol 884, 885, 888
etanercept 280281, 687
etanol 1072
odtrutka 1052, 1053
zatrucie 1075
eter 290, 302
halogenowany 302
znieczulenie 298, 299
etydronian 418421
etylefryna 360361
etoform 294
etomidat 303, 305
etopozyd 955, 968969
etosuksymid 326, 328, 333334
etylowy alkohol zob. etanol
eugenol 822823
evidence-based medicine 136
ewerolimus 10141017
ezetymib 561
F
famcyklowir 912914
famotydyna 675676
farmakodynamika 4, 6290
farmakogenetyka 4, 114117
farmakokinetyka 4, 561
farmakologia 3, 4
farmakon 3
Fas-receptor 949
fawizm 116
faza bada klinicznych 127
farmaceutyczna 5
refrakcji 147
febuprol 703
feksofenadyna 495, 498
felbamat 325, 332
felodypina 329, 570571
felypresyna 293
feminizacja 103, 479, 975
fenazon 247, 252, 260
fenobarbital 214, 325, 330
fenoksybenzamina 366, 582
fenol 31, 818, 819
fenoterol 362, 491, 651
fenotiazyna 167169
fenprokumon 544545, 676
fentanyl 241, 303, 307308
fentikonazol 892
fenylefryna 360, 755
fenylobutazon 109, 260261
fenytoina 109, 111, 326, 329330
ferrihemoglobina 1079
ferrytyna 515
ferukarbotran 1032
fetogeneza 100
fetopatie 101, 103
braty 534535
broblasty 122, 279, 644, 951
bronektyna 644
bryna 531, 951
brynogen 531, 534, 566
brynolityki 546
brynoliza 530, 592
Ficka prawo 10
ltry UV 790
nasteryd 466, 740, 741
tofarmaceutyki 137, 741
zostygmina 380, 1053
awiwirusy 698, 905
ekainid 618
ucytozyna 102, 826, 899, 901
udarabina 958
udrokortyzon 456
ufenazyna 164, 168
ukonazol 896, 903
umazenil 309, 1053
unaryzyna 591, 592
unitrazepam 213
ukonazol 896, 903
uokortolon 454
uoksetyna 183, 186
uor 815
uorki 421, 815
uorochinolony 834, 869, 872
uorouracyl 546, 959, 987, 1036
upentiksol 165, 169
upirtyna 261
urbiprofen 251
uspirylen 165, 171
utamid 978
uwastatyna 546, 560
uwoksamina 183, 186
folikulotropowy hormon 394, 459
463, 480
foliowy kwas zob. witamina B12
folitropina 462, 480, 974, 975
fomepizol 1052, 1071, 1072, 1075
formaldehyd 523, 821
formoterol 363, 651
forskolina 82
fosamprenawir 923924, 927
fosfolipaza A2 94, 222, 223
C 73, 186, 355, 493
fosfomycyna 854
fosfor 140
radioaktywny 982
fosforany 416, 570, 677, 718
fosgen 1047, 10761077
foskarnet 905, 910, 913, 915916
fozynopril 573575, 606
frowatriptan 266, 267
fruktoza 442, 671
FSH zob. folikulotropowy hormon
fulwestrant 475, 976, 977
fumarowy kwas 766, 769770
fungicydy 1061
furosemid 416, 582, 605, 733735,
1048
fuzydynowy kwas 783
G
GABA 71, 75, 185, 215, 330
gabapentyna 263, 331332, 334
gadobutrol 1032
gadodiamid 1032
gadolin 10311032
gadoksetowy kwas 1032
gadopentetowy kwas 1031, 1032
galaktoza 671, 1034
galaktozydaza 1023
galantamina 200201
gallopamil 572, 573, 621622
galsulfaza 10241025
gamety 930
gametocyty 930, 934, 936
gametocytobjcze rodki 932
2010-03-18 20:12:20
Skorowidz
gametogeneza 100
gamma promienie 1035
gamolenowy kwas 806
gancyklowir 102, 852, 909, 914915
dawkowanie 914
oporno 914
garbniki 694, 783
gastryna 394, 416, 504, 664667
gaz rozweselajcy 296, 299, 301302
gazy 73, 299, 1034
gemcytabina 958
gemeprost 490, 505, 506
genetyczne defekty 31, 41, 114, 115,
118
genotoksyczno 3637, 691, 1101
genotyp 114, 260, 700, 701, 945
geny 73, 75
aktywacja 71, 948
amplikacja 947, 948
ekspresja 64, 65, 71, 81
mutacja 75, 948
regulacja 34, 35, 62, 71
skaczce 829
transkrypcja 34, 71, 77
translokacja 856, 947
uszkodzenia 1066
genisteina 473
genitalia 882, 905
gentamycyna 135, 756, 830, 860
geriatryczne rodki 815
gestageny 102104, 126, 459, 467
GH zob. somatotropina
glibenklamid 438439
glikol 106, 1075
zatrucie 10741075
glikopeptydy 826, 852854
dawkowanie 853854
dziaanie 854
interakcje 854
oporno 854
glikoproteina P 1213, 109, 573
glikozydy antrachinowe 691
nasercowe 81, 107, 126, 416, 607
611
glikwidon 438
glimepiryd 438439
glin 126, 407, 520
wodorotlenek 17, 416, 677
glinidy 425, 438, 440
glitazony 70, 440444
globulina 21, 389, 406, 465, 525
glukagon 373, 391, 424, 427428,
1053
glukokortykosteroidy 352, 454
glukoneogeneza 399, 405, 427

glukozamina 284, 539
glukoza 116, 123, 202, 352, 369, 428
glukuronian 29, 191
glukuronidacja 31, 37, 170, 612
glukuronidy 14, 309, 609, 798
glutaminian 223, 808
glutation 32, 116, 260, 824, 1070
Golgiego aparat 424, 909
gonadoliberyna 394, 474, 490, 975
gonadotropina kosmwkowa 396,
459
gorczka reumatyczna 270
goserelina 460, 975
granisetron 350, 502, 503
granulocyty 495, 507, 516, 517
grupy krwi 514, 527, 994
gryzeofulwina 102, 892, 901, 903
grzyby trujce 1087
guanina 286, 961, 1106
H
Haemophilus ducreyi 882
inuenzae 655, 661, 846
Hagemana czynnik 509, 529, 532
haloperidol 167171, 182, 326, 351
halotan 300, 302, 303
halucynacje 162, 420, 611, 676, 953
halucynogen 203
Hanscha analiza 88
H1-antyhistaminiki 150, 346, 1048
H2-antyhistaminiki 150
hapten 92, 96, 992
haszysz 203, 204
HCG zob. gonadotropina kosmwkowa
heksachlorofen 822823
heksanol 1068
heksetydyna 824
heksobarbital 60
Helicobacter pylori 672674, 679
eradykacja 673, 680
szczepionka 680
hem 513
hemoglobina 117, 433, 513
budowa 513
wizanie ditlenku wgla 514
wizanie tlenu 513
hemostaza 528532
hepadnawirusy 698
heparyna 539542
dawkowanie 541
do stosowania miejscowego 542
drobnoczsteczkowa 540
fondaparinuks 541
1157
interakcje 542
standardowa 439
wskazania 541
heparynoidy 542
hepatitis A 698, 700
B 700
C 700
D 702
G 702
hepatocyt 260, 405, 559, 923, 989
hepatosplenomegalia 1024
hepcydyna 515
herbicydy 1042, 10981099
heroina 234, 237, 239, 241
herpes, wirus 785, 904906
leczenie 912915
Herxheimera odczyn 92
heteroreceptory 150, 378, 495
hioscyjamina 89, 1109
hipercholesterolemia 118, 556, 558,
561, 704
hiperchylomikronemia 558
hiperforyna 185
hiperglikemia 395, 401, 427433,
436
hiperkalcemia 107, 416, 419421
hiperkaliemia 450, 574, 606, 611,
720721
hiperpigmentacja 473, 593, 791
hiperplazja prostaty 468, 740
hipertermia zoliwa, leczenie 117,
299
hipertonia 733
hiperwolemia 451, 511, 527, 726
hiperycyna 185
hipnoanalgetyki 217, 232
hipoglikemia 109, 373, 429
hipokalcemia 415, 605
hipokaliemia 107, 346, 610, 719
hipoksantyna 286, 288289, 958959
hipoksja 301, 432, 521, 601, 1049
hipotonia, leczenie 364, 457, 585
586
hippurowy kwas 32, 775
hirudyna 542543
histamina 95, 99, 123, 493499
dziaanie 494
leki przeciwhistaminowe 495
receptory 493, 495
synteza 493
znaczenie 495
histydyna 493, 722
HIV 88, 699, 785, 827, 908910
homeopatia 138140
hormon, denicja 387
luteinizujcy 396, 459, 469, 480
5-HT zob. serotoniny transporter
2010-03-18 20:12:20
1158
Skorowidz
hydralazyna 579580
hydrochinon 534, 544, 791, 973,
1069
hydrochlorotiazyd 58, 731732
hydrokodon 235, 244
hydrokortyzon 446448, 457, 777,
782
hydroksychlorochina 283, 285
hydroksykarbamid 980
hydroksytryptamina 500
hydroksytryptofan 150, 500, 813
hydroksyzyna 194
hydromorfon 235, 239
hydroele 465, 765
hymekromon 385, 703
I
ibandronian 419, 420
ibrytumomab 982
ibuprofen 251, 254256, 792
ibutylid 620621
idarubicyna 971, 972
idoksurydyna 915
iduronowy kwas, niedobr 1025
idursulfaza 10241025
IFN zob. interferony
ifosfamid 962, 963
iloprost 507, 583584, 590
imatynib 585, 984
imidazol 373, 786
imidazolina 360
imipenem 839, 852
imipramina 177179, 195
immunoglobuliny zob. przeciwciaa
immunologiczna choroba 118, 321
kompleksy 96, 271, 995
niedobr 907
odpowied 95, 517, 687, 787, 986,
989
reakcja krzyowa 270
supresja 896
immunomodulatory 278, 786, 1008
1013
immunoprecypitacja 525
indapamid 732
indinawir 112, 922924
indometacyna 102, 254255, 429
indukcja enzymatyczna 3435, 3940,
55, 110
iniksimab 686, 767
infuzyjne pyny 106, 303, 721
rodzaje 723
INH zob. izoniazyd
inhalacja 363, 434, 646, 902, 1067
inhibicja enzymatyczna 125, 819,
922, 989
inhibina 80, 393, 459, 480

inhibitor ACE 107, 573, 605
agregacji trombocytw 631
anhydrazy wglanowej 737, 753
aromatazy 977978
cholinoesterazy 379
COMT 337, 340
cyklooksygenazy 256, 507, 535
dekarboksylazy 22, 337, 33
epoksydazy skwalenowej 897
fosfodiesterazy 82, 611
fuzji 925
-glukozydazy 436
gyrazy 82, 102, 869872
hemopolimerazy 932
kinaz 984
krzepnicia krwi 530
-laktamaz 847
lipoksygenazy 509
MAO 87, 341
mitozy 969971
monoaminooksydazy 81, 107, 176,
184
odwrotnej transkryptazy 919922
pompy protonowej 81, 135, 275,
673
proteasomw 985
proteazy HIV 13, 922925
5-reduktazy 467, 740
reduktazy HMG-CoA 81, 104, 559
syntezy kwasu nukleinowego 935
topoizomerazy 967969
trombiny 542
wchaniania cholesterolu 561
wychwytu zwrotnego noradrenaliny/serotoniny 176178, 181
inodylatatory 612
inozyna 622, 1013
insektycydy 10911097
insulina 424427, 429432, 434435
dziaanie 426
gsto receptorw 427
uwalnianie 425
zastosowanie 427
integraza 829, 905, 910, 917
integryna 537, 1022
interakcje lekw 106112
unikanie 113
interferony 699702, 986, 990, 1009
interleukiny 221, 986, 996, 1009
interneurony 160, 225, 227
intrawazacja 953
inwersja chiralna 60, 61
ipekakuana 1050
ipratropium bromek 384, 617, 653
IPSP 149
iralukast 650
irbesartan 577578, 606
irinotekan 116, 968, 987

ischemia 631
isradypina 570571
itrakonazol 110, 865, 892, 895897
iwermektyna 941943
dawkowanie 943
dziaanie 943
wskazania 943
izocyjanian 964, 1077
izoenzym cytochromu P-450 27
izouran 300, 302
izoniazyd 82, 104, 115, 810811
izonikotynowy kwas 885887
izoprenalina 617, 783
izopropanol 822823, 1056
izoprostan 247
izosorbid 612
izotonia 8, 705
izotopy radioaktywne 982983
izotretynoina 771774
dziaanie 771
interakcje 774
leki 772
J
Jacksona napady 323, 329
JAK zob. Janusowe kinazy
Janusowe kinazy 78, 80, 1016
jaskra 750
leczenie 170, 737, 751755
jasmolon 1093
jelita draliwego zesp, leczenie 688
unerwienie autonomiczne 160
jod 814, 820, 901, 10271030
odjodowanie 1030
radioaktywny 982
jodki 1051, 1053, 1063, 1071
jodofory 820
jodyna 820
jonowe kanay 63, 7376, 376, 619
pompy 146
jopamidol 1028
jopromid 1028
jotrolan 1029
K
kabergolina 342, 398
kadm 815, 1041, 1054, 10621063
leczenie 1063
zatrucie 1062
kalcyferol zob. witamina D
kalcypotriol 767769, 804
2010-03-18 20:12:20
Skorowidz
kalcytonina 391, 417418

kalendarz szczepie 10011004
kalidyna 509
kalikreina 509510, 991
kalikreinogen 509
kalmodulina 75, 357, 553
kalorii dostarczanie 205, 442
kana chlorkowy 76, 191, 212, 309
jonowy 63, 7179
potasowy 73, 75, 76
sodowy 63, 75, 76, 78
wapniowy 63, 73, 75, 76, 109
kanamycyna 756, 856, 860
kandydiozy 784, 826, 892
kancerogenno 366, 485, 783, 876,
1043
kanrenon 734736
dawkowanie 736
kinetyka 735
wskazania 735
Kaposiego misak 917, 969, 986
kapsuki 7, 15, 214, 628, 685
kaptopril 573575, 593
karbachol 378379, 753
karbamazepina 326, 334, 473
karbapenemy 831, 851853
dawkowanie 852
karbidopa 338340
karbimazol 410411
karbocysteina 658659
karboplatyna 964965
karbutamid 438439, 1040
karcynogeneza chemiczna 11011106
kardiogenny wstrzs 586588
leczenie 588589
karcynogeny 37, 947
chemiczne 34, 953, 11011103
denicja 1101
pierwotne 1101
wtrne 1101
karcynoid 1011
kardiomiocyty 77, 122, 553, 604
kardiomiopatia 491, 577, 602
kardiotoksyczno 859, 972973,
1015
karencja 645, 694
karmustyna 964
-karoten 798801
karwedilol 369, 372, 607
katalaza 819, 885, 886
katapleksja 196, 198199
katarakta 747
katatonia 162
katecholaminy 125, 355, 447, 611
synteza 353354
kationy 42, 525
transport 11, 40, 42

wymiennik 600, 725
Kaschina i Becka zesp 815
kawa 111, 195
dziaanie diuretyczne 737
naduywanie 196, 673
keloid 764, 1066
keratomalacja 801
keratoza 787789
keratyna 22, 763, 791, 800
keratynocyty 508, 761, 766, 770
ketamina 238, 303, 306307
dawkowanie 307
wskazania 306
ketokonazol 108, 111, 675, 895897
dawkowanie 894
dziaanie 896
interakcje 897
ketokwasy 807
ketolidy 862
ketonowe ciaa 427, 432, 444
ketonuria 431
ketoprofen 251
ketotifen 495, 497, 650
kinazy biakowe 73
3-fosfatydyloinozytolu 73
inhibitory 82
Janusowa 80
MAP 79
serynowo-treoninowa 78, 80
tyrozynowa 77, 78, 80
kinetyka nieliniowa 5556
kininy 509510
kladrybina 958
klarytromycyna 675, 680, 832, 862
865
klaustrofobia 188
klawulanowy kwas 846, 885
klemastyna 497
klindamycyna 104, 775, 834, 866
867, 937
dawkowanie 866
dziaanie 866
interakcje 867
kliniczne badania 127, 130132
farmakologia 4
toksykologia 1043
kliochinol 824
klirens 59, 187, 278, 407, 584, 1056
klobazam 190, 331, 334, 335
klobetazolu propionian 777, 781
klobutinol 243244
klodronian 418420
klofazymina 890891
klobrat 38
1159
klokortolonu piwalan 778

klometiazol 10731074
klomifen 474475, 488
klomipramina 177179, 195
klonazepam 193, 331, 335
klonidyna 107, 373375, 582, 752
dawkowanie 374
dziaanie 373
wskazania 374
klopidogrel 535537, 631
klotrimazol 892, 894, 939
klozapina 166, 169172
koagulopatie 532, 1067
kodeina 108, 221, 226227, 230231
koenzym A 768
kofeina 192193, 343
kokaina 101, 282, 348349
koksyby 246248
kolagen 273, 286, 422, 447
kolagenozy 270, 273, 574
kolchicyna 102, 287, 955, 969, 1082
kolistyna 878
komorowe arytmie 612
komory serca 596
cinienie 597
misie 598
przegroda 596
rytm 598
skurcze dodatkowe 615
tachykardie 616
zaburzenia rytmu 360, 491, 589,
603
kompartment 6, 19, 44, 4752
koniina 1045, 1082
koniugacja 24, 829, 1104
kontaktowa alergia 97
wyprysk 776
kontrastowe rodki 102, 410, 493,
10271035
kontrolowane badania 133, 138
kortykosteron 446, 447, 449
kortykotropina 389, 394, 396, 397
kortyzol 106, 445448
niedobr 400
zesp Cushinga 451
kortyzon 447, 452, 453, 457
kotrimoksazol 98, 835, 876
kozek lekarski 215
krenie jelitowo-odkowe 23
pucne 35
wtrobowo-jelitowe 2223, 29
krezol 822823
kromoglikanowy kwas 647
krople do oczu 750
kryptokoki 895
krzemiany 677, 1106
ksylometazolina 361
kumulacja 5354
2010-03-18 20:12:20
1160
Skorowidz
kurara 313, 317

kwas acetylosalicylowy 253254,
329, 535, 547
-aminomasowy 191
5-aminosalicylowy 684685
arachidonowy 493, 504
askorbinowy 397, 813814
asparaginowy 434, 979
azelainowy 774775
chenodeoksycholowy 703704
etakrynowy 107, 733
foliowy 523524
fusydowy 867
gadopentetowy 1031
glukuronowy 2931
glutaminowy 185, 223
hialuronowy 284, 1090
klawulanowy 838, 846
kromoglikanowy 647
linolenowy 806807
linolowy 783, 806
-liponowy 444, 814
mlekowy 748
nikotynowy 563564
oleinowy 806
pantotenowy 811812
salicylowy 253, 767
siarkowy 31, 259, 465, 609
tiaprofenowy 251
tioktanowy 814
traneksamowy 548
ursodeoksycholowy 702704
walproinowy 104, 269, 329
kwinapril 606
L
lacidypina 570, 571
laktacja 481
-laktamazy 830, 834, 840841, 847
lokalizacja 841
reakcje alergiczne 841
toksyczno 841
-laktamowe antybiotyki 82, 777,
829
laktitol 690, 702
laktotropowy hormon 397
laktoza 671, 690
laktuloza 102, 690, 702
laminina 951, 953
lamiwudyna 699, 700, 919
lamotrygina 324, 326, 330
lanatozyd 609
Langerhansa komrki 761, 787, 992
wyspy 388391, 424
lanosterol 897
lapis 774
laronidaza 10241025
latanoprost 505, 754
laudanozyna 318
leiszmanioza 929, 938939
leunomid 278
lek 3
-adrenolityczny 356
-adrenolityczny 83, 268, 356,
368372
-adrenomimetyczny 293, 361, 366
-adrenomimetyczny 362363
antykoncepcyjny 107, 126, 441,
482487
antyretrowirusowy 909, 980
cholinolityczny 299, 679
dermatologiczny 129, 765
hamujcy aknienie 205207
immunosupresyjny 102, 277
interakcje 106
moczopdny 102, 126, 568569
nasenny 208210
neutralizujcy kwas solny 126
nootropowy 201202
opioidowy 217, 230237, 239
podawanie 69
przeciwarytmiczny 576, 613, 888
przeciwastmatyczny 123, 646
przeciwblowy 120, 217290
przeciwdepresyjny 176186
przeciwdrgawkowy 321335
przeciwgruliczy 885889
przeciwhistaminowy 104, 124, 214,
349, 495500
przeciwkaszlowy 243244
przeciwnadcinieniowy 102, 124,
125, 564, 568
przeciwobrzkowy 594
przeciwpadaczkowy 321335
przeciwparkinsonowski 335348
przeciwpasoytniczy 786
przeciwpierwotniakowy 875, 938
przeciwreumatyczny 102, 104, 126,
284, 285
przeciwwidowy 783
przeciwwirusowy 757
przeciwwymiotny 348353
przeciwzakaeniowy 126
przeciwzapalny niesteroidowy 247
253
przeczyszczajcy 102, 688
psychostymulujcy 195199
psychotropowy 161207
rolinny 137138
rozszerzajcy oskrzela 650653
renic 755
sympatolityczny 373
trankwilizujcy 189
wykrztuny 658659
ciopdny 703
lekozaleno 104105
Lennoxa-Gastauta zesp 324
leptyna 205
lerkanidypina 570571
letrozol 955, 977978
leukopenia 272, 326, 412
leukotrieny 223, 504, 507509
lewamizol 1008
lewocetyryzyna 495
lewodopa 339343
lewooksacyna 756, 880
lewokabastyna 498, 758
lewometadon 236, 239
lewonorgestrel 477479, 483484,
488
lewopromazyna 167
lewotyroksyna 400, 404405, 407
Leydiga komrki 389, 459, 460, 463
LH zob. hormon luteinizujcy
liberyna 393
libido 166, 332, 374, 398
lidokaina 296, 620
limbiczny ukad 152
limfa 671, 726, 953
limfatyczne naczynia 465, 554, 726
wzy 517, 882
limfocyty 93, 96, 271, 517518
limfokiny 271, 986
lindan 1092, 1093
linezolid 829, 831
linkozamidy 855, 864, 866867
linolenowy kwas 806807
lipaza 207, 359, 427, 539, 556
lipidy 14, 44, 108, 144
lipoliza 196, 358, 368, 399, 432
liponamid 807, 808, 814
liponowy kwas 444, 814
lipooksygenaza 507509, 642, 684
lipoproteiny 554, 555, 558
liposomy 118, 765, 790
listerie 862, 1100
litu sole 186187
lizergid 204
lizozym 517, 989, 990
lizyna 425, 434, 537, 548
lizynopril 269, 573575, 606
dawkowanie 574, 575
interakcje 574576
kinetyka 574
lodoksamid 758
lomustyna 964
loperamid 693694
lopinawir 923, 927
loratadyna 495, 498, 650
lorazepam 194, 325, 330332
2010-03-18 20:12:20
Skorowidz
lornoksykam 256
lowastatyna 442, 559
losartan 577
LSD 104, 203, 501
LTH zob. prolaktyna
lukasty 649
lumefantryna 112, 930935
lumirakoksyb 256258
lumirodopsyna 800
lomustyna 964
lutropina 462, 480, 974, 975
lynestrenol 478, 483
zy sztuczne 413, 760
M
MAC 300, 301
magnez 421, 491492, 525, 622, 719
hipermagnezemia 721
hipomagnezemia 721
preparaty 722
zwizki 677
makroangiopatia 433
makroblast 513
makrofagi 94, 223, 517
makrolidy 82, 284, 675, 862865
dawkowanie 865
dziaanie 864
interakcje 865
oporno 864
malaria 817, 929930
malonowy kwas 775, 1075
maltotrioza 671
maltoza 671
mangan 815, 1031
mannitol 593, 737, 755
MAO zob. monoaminooksydaza
marihuana 203204
mastocytoza 495
mebendazol 102, 941942
mebeweryna 385
medrogeston 476, 479, 488
medroksyprogesteronu octan 476,
479, 483, 978
mefenytoina, polimorzm 115
meochina 102, 930, 931
mefruzyd 732
megakariocyty 512, 518, 1010
megalocyty 522
megestrolu octan 476, 478, 978
Meissnera splot 160
meksyletyna 618, 620
melanocyty 205, 397, 754, 761

melanosomy 791
melanoza 1064
melatonina 152, 209, 210, 388
melanotropina 391, 396, 397
melfalan 962, 963, 986
meloksykam 252, 256
melperon 170
memantyna 69, 201
menachinon 533
menadion 533
meningocele 101
meningokoki 832, 845, 1001, 1004
menotropina 462
menstruacja 481, 678
mepiwakaina 294, 296
merkaptoimidazol 410412
merkaptopuryna 958959
meropenem 852853
merozoity 930931
mesalazyna 509, 684
meskalina 203
mesna 963
mesuksymid 325, 333
metabolizm 6, 16, 24, 35
metadon 236237, 240
metale 515, 521, 862, 1059
cikie 40, 70, 283, 820821
metaloidy 1040, 10591066
metaloproteazy 788
metamfetamina 197, 341
metamizol 252, 260262
dawkowanie 260
metanol, zatrucie 1052
metergolina 398
metformina 437, 441443
methemoglobina 1057, 10801081
metionina 260, 523, 697, 1036
metoda galenowa 8
metoheksital 214, 303305
dawkowanie 305
metoklopramid 350, 503, 696
metoksalen 768, 769
metoksypsoralen 769
metoksytyramina 338
metoprolol 269, 369, 607
metotreksat 277285
metronidazol 104, 876877
dawkowanie 877
interakcje 877
kinetyka 876
metycylina 839840
metyksen 345346
metylacja 33
1161
metyloceluloza 106, 750

metylodigoksyna 608610
metylodopa 374375
metylofenidat 197
metyloparaben 823
mewalonowy kwas 559, 893
mezlocylina 687, 847
MHC 94, 96, 641, 766, 992, 995996
mianseryna 181, 186
mibefradil 109
midazolam 309
midodryna 390391
minie, zwiotczenie 209, 298, 304,
310
mifepriston 479, 506
miglitol 436
migrena, leczenie 231, 249, 263265
mikcja 499, 619, 739740
mikobakterie 891
mikonazol 892, 895, 903
mikoplazmy 862
mikroalbuminuria 583
mikroangiopatia 433
mikrokrenie 246, 447, 528, 592,
792
mikropiguka 482, 486
mikroskadniki odywcze 795815
mikrosomy 26, 29
mikrotubule 901, 942, 969970
milrynon 612
mineralokortykosteroidy 720
minocyklina 860862
minoksydyl 102, 579580
miotyki 378, 753
mioza 234, 748, 968
mirtazapina 181
mitochondrium 144, 149, 355, 425
mitoksantron 971, 973
mitomycyna 971, 973974
mitoza 79, 901, 945, 955, 967970
miwakurium chlorek 316, 318
mizolastyna 498
mizoprostol 126, 255, 506, 678
mocznik 102, 526, 705
modanil 198
model dwch konformacji receptora
6667
farmakokinetyczny 4751
pynno-mozaikowy 9
modelowanie molekularne 128129
modulatory receptora estrogenowego
422, 473
moklobemid 184, 186
moksonidyna 373374
molibden 814
molsidomina 102, 629
mometazon 447, 777
monitorowanie leczenia 567
2010-03-18 20:12:21
1162
Skorowidz
stenia leku 5657

monoaminooksydaza 28, 176
inhibitor 81, 107, 112, 176, 178,
184
monoaminy 161, 164, 176178, 242
monobaktamy 838, 852853
monocyty 512, 517, 682, 991
monooksygenazy 24, 28, 886, 1069,
1073
montelukast 509, 649, 654
dawkowanie 649
morna 230, 240, 632
motylina 697, 865
mukopolisacharydy 284, 286, 658
mukowiscydoza, leczenie 661
mupirocyna 879
mureina 836839
muscymol 1089
muskaryna 377379
mydriatyki 755756
mykofenolan mofetilu 1019
N
N2O zob. azotu podtlenek
nabumeton 258
N-acetylotransferazy 33, 115
nadchlorany 410, 412, 1080
nadcinienie, leczenie 564568
nadmanganian potasu 819, 1065
nadolol 372
NADP+ 28, 116, 523, 811
NADPH 28, 116, 534, 1080
nadtlenek azotynu 628
benzoilu 774775
wodoru 38, 819, 1069
nafarelina 460, 461
nafazolina 361
nalokson 237239, 242, 308, 1052
naltrekson 237
nag 104105
NANC wkna 160, 642, 664
naproksen 251, 255, 256, 269
narkoanalgetyk 217
narkolepsja 161, 196198, 307
narkotyna 238
narkoza 132, 155, 208, 296, 616,
1049
naskrkowy czynnik wzrostowy 77,
407, 974
NAT zob. N-acetylotransferazy
natalizumab 10211022
natamycyna 757, 898899, 939
nateglinid 440
natriuretyki 438, 728
natriureza 392, 416
nebiwolol 369, 372, 607

necynowe kwasy 1085
nedokromil 499, 643, 647, 758
nefazodon 185
nefopam 244
nefrokalcynoza 678
nefron 390, 602, 706707, 709, 729
nekroliza 9798
nekroza 81, 766, 792, 886, 981, 1066
neomycyna 97, 702, 856857, 859
neostygmina 317, 380, 1053
neowaskularyzacja 758, 983
nerki 705716
hormony 389
nadcinienie 565
niedokrwisto 521
wspczynnik oczyszczania 45
wydalanie 4142, 110
zapalenie 59
nerwowy ukad 101, 107, 143160
leki 161207
przewodzenie 145
typy synaps 148
zakoczenia 81
netylmycyna 856, 860
neuralgia 262263, 275, 326, 785
neuraminidaza 88, 129, 910
inhibitory 911
neurastenia 188
neuroborelioza 881
neurodegeneracyjne choroby 121,
335
neuroleptanalgezja 298, 310
neuroleptanestezja 310
neuroleptyki 163169, 188
atypowe 169, 172173
o przeduonym dziaaniu 174
neuron 8182, 122, 143
budowa 144
neuropatia 262, 433, 808, 921, 970
neuropeptyd 150, 223, 266, 604, 642
neuroprotekcyjne substancje 201
neuroprzekanik 65, 71, 149150
neurotoksyna 1089
neurotransmiter 81, 148, 627, 1091
newirapina 97, 922, 927
niacyna 796798, 810
nicergolina 202
niedocinienie, leczenie 585586
niewydolno serca 565566, 601
613
ostra 613614
przewleka 613
nifedypina 124, 269, 569573, 611
nikardypina 570
nitrendypina 570
nikiel 97, 1065, 1106
niklozamid 940
nikorandyl 631
nikotyna 353, 10831084
nikotynamid 810811
nikotynowy kwas 435, 563564, 811
nimodypina 570, 572
nisoldypina 570, 572
nitraty 82, 87, 595, 626629
nitrazepam 212, 213
nitrendypina 570, 572, 582
nitrobenzen 1080
nitrogliceryna 35, 582, 628
nitroprusydek sodu 579580
nitrowe zwizki zob. azotany
nizatydyna 675676
NLPZ 126, 246248, 253259
nocyceptory 217, 219224, 500, 501
nocyceptyna 229
nootropowe leki 201202, 593
noradrenalina 159161, 176178,
358360
inhibitory 181184
metabolizm 353355
nordazepam 194
norepinefryna zob. noradrenalina
noretysteron 478, 479, 484
noroksacyna 756
norgestimat 484
norgestrel 478
norketamina 306
normoblasty 513
normocyty 513, 522
norpetydyna 239
nortryptylina 180, 185
nos, zatkany 166, 178
noskapina 238, 244
NO syntaza 1018
nukleinowe kwasy 465, 805, 819,
869877
nukleotydy 7173, 120, 278, 522
analogi 912
nukleozydy 699, 702, 905, 909
analogi 912
nykturia 416, 451, 604, 742
nystatyna 757, 898899, 903
O
obidoksym 1096
objto dystrybucji 44
obstrukcja 639, 646
ochratoksyna A 1105, 1106
odma 643, 655
odtrutki 1047, 1049, 1051
leczenie 10521056
ooksacyna 756
okres ptrwania 46
oksacylina 842, 843, 845
2010-03-18 20:12:21
Skorowidz
oksaliplatyna 964965
oksazepam 190194
okskarbazepina 187188
oksprenolol 370
oksybutynina 385, 742
oksygenaza 24
oksykamy 246, 256
pochodne 97
oksykodon 233, 239, 263
oksykonazol 892, 985
oksylofryna 360361
oksymetazolina 361
oksytocyna 391, 393, 401403, 489
491
oktenidyna 825
oktreotyd 395, 401
olanzapina 163, 170, 172, 188
oleander, zatrucie 1045
olejki eteryczne 284, 658, 728, 1081
oligodendrocyty 122, 144145
oligonukleotydy antysensowne 118
122
oligopeptydowe hormony 393
oligospermia 283, 684
oliguria 463, 502, 612
olmesartan 577578, 606
olsalazyna 509, 684
ow 22, 815, 1040
omalizumab 645646, 653, 1021
omeprazol 673675, 680
ondansetron 502, 503
onkogeny 117, 948, 952
opiaty zob. opioidy
opioidy 233237, 693
opium 238, 384, 1082
opsyna 749, 800
orcyprenalina 362, 363, 617, 1048
orlistat 207
orotowy kwas 815
ortostatyczna regulacja 166, 173
oseltamiwir 904, 910911
osmodiuretyki 881
osmolarno 390, 713715, 718, 758,
1027
osmotyczne cinienie 390, 402, 525,
689
osteoporoza 276, 329, 415, 418
leczenie 418422
ototoksyczno 833, 854, 858, 860,
954, 965
owulacja 166, 190, 460, 462, 475, 480
ozon 819, 10751076
P
Paciniego ciaka 762
padaczka 173, 216, 269, 321, 324
potyliczna 323
paklitaksel 129, 631, 970971
paliatywne leczenie, nowotwory 461,
462, 954955
palifermina 792, 986
paliwizumab 660, 917, 1021
palmitynowy kwas 1034
palonosetron 350, 502, 503
pankreatyna 695
pankuronium bromek 315, 317
pantoprazol 673, 675, 680
pantotenowy kwas 811812
papaweryna 238, 384385, 594
paracetamol 252, 259262
dawkowanie 259
zatrucia 259
parametry farmakokinetyczne 6, 43
57
paraokson 37, 1095, 1096
parasympatykolityki 380, 384, 617,
652, 679, 755
parasympatykomimetyki
378380,
751, 753
parathormon 414418, 421
paration 1095
parekoksyb 256258
parenteralne podanie 7, 8, 17, 233
parestezja 263, 279, 366
parikalcytol 416417
Parkinsona zesp 107, 157, 165166,
335337
leczenie 125, 337
paroksetyna 182183
paromomycyna 856857, 859
PBP 839840, 845, 853
Pearla wskanik 485, 486
pegaptanib 759
peginterferon 701
pektyna 694
pelagra 811
pemetreksed 957958
penam 838
penbutolol 368, 370
pencyklowir 909910, 912914
penicylamina 283284, 10531055,
1062
dawkowanie 284
penicyliny 284, 817, 828830, 834
848
acyloaminowe 847
benzylowa 845
dawkowanie 844
doustne 845
oporne na penicylinaz 845
o poszerzonym zakresie dziaania
846
1163
podawanie 847848
zakres dziaania 842
pentachlorofenol 1070
pentamidyna 900, 936939
pentazocyna 233, 236, 241
pentobarbital 305
pentoksyweryna 243, 244
pentostatyna 958959
pepsyna 665, 667, 671, 678, 695
pepsynogen 665, 667, 672, 679
peptydoglikan 836, 839, 854
peptydowe hormony 388, 392394,
396, 417
perazyna 165, 167, 168
perfenazyna 167168, 349, 351
pergolid 342, 344
perindopril 573575
permetryna 786, 1092, 1094
peroksydaza 404, 410, 411, 507, 815
persorpcja 9, 11
perystaltyka 126, 157, 265, 359, 401
pestycydy 1039, 1041, 1044
petydyna 236, 239240, 307
pierwiastki ladowe 526, 814815,
1059
pigmentacja 391, 397
zmiany 593, 764, 791
pikosiarczan sodu 691692
pilokarpina 85, 378379, 753, 755
pimekrolimus 782, 10141016
pimozyd 167, 171, 352
pindolol 368370
pinocytoza 9, 11
pioglitazon 440441
piperacylina 835, 844, 847, 860, 880
piracetam 202
pirazynamid 828, 884886, 890
dawkowanie 886
dziaanie 886
pirenzepina 384, 679
pirogeny 244, 245
piroksykam 251, 256, 284
pirolizydynowe alkaloidy 1085, 1106
pirydoksyna zob. witamina B6
pirydostygminy bromek 380
pirymetamina 102, 104, 866, 873,
935937
placebo 132
platyna 731, 954, 964965
plazmid 829, 840, 856, 861, 865
plazmina 82, 510, 531532
plazminogen 82, 531532
pneumokoki 657, 834, 842, 845, 880,
1004
pobudzajcy potencja postsynaptyczny 149
2010-03-18 20:12:21
1164
Skorowidz
podanie leku, drogi 78

podolotoksyna 905
podtlenek azotu 296, 301302
polietylenoglikol 690, 700
poliklonalne przeciwciaa 993, 1014,
10191022
polimerazy 698700
polimorzm genetyczny 27, 114, 117
polimorzm CYP3A4 115
CYP2C19 115
CYP2D6 115
N-acetylotransferazy 115
pseudocholinoesterazy 116
polimyksyna B 102, 878
polipeptyd C 424
pompa jonowa 146147
porria 486
poryny 830
posakonazol 895896
posta galenowa 9, 44, 233, 777
potas 718
preparaty 721722
zaburzenia gospodarki 719721, 725
potencja spoczynkowy 145
czynnociowy 146
pralidoksym 1096
pramipeksol 342, 344
pranlukast 650
prawastatyna 559560
prazepam 192
prazykwantel 104, 939941, 943
prednikarbat 777, 781
prednizolon 37, 452453
prednizon 37, 452453
pregnandiol 469, 470
pregnenolon 464
premedykacja 165, 298299
preparat zoony 125127
preprohormon 388, 393
priapizm 185, 506, 595
prilokaina 294, 296
primachina 116
primidon 197, 325, 327, 329331
proakceleryna 530
probenecid 110, 253, 258, 289, 912
probiotyki 686
procyklidyna 345, 346
progesteron 445446, 468470, 475
476, 479481
program szczepie 9981000
proguanil 880, 882883
prohormon 37, 930, 932933, 935
937
proinsulina 424, 431
prokaina 294296, 815
prokarbazyna 965966
prokaspazy 950
prokinetyki 350, 681

prolaktyna 163, 391, 396398
hamowanie wydzielania 394, 398
prolek 38, 43, 110
prometazyna 168, 349, 351, 496
propafenon 618620
propionowy kwas 246, 251, 690
propiweryna 385, 742
propofol 305306
propranolol 268269, 368373
propyfenazon 247, 252, 260
propylotiouracyl 407, 410411
prostacyklina 493, 504507
prostaglandyny 102, 220226, 247
249, 504
dziaanie 504505
metabolizm 504
pochodne 490
synteza 505
prostamidy 754
protamina 434
prostanoidy 504
receptory 504
prostata 107, 269, 504, 739740
leczenie 740741
rak 461462
proteasomy 985
inhibitory 985
proteaza 82, 449, 509, 910
inhibitor 88, 135, 510, 910, 922
927
proteinuria 117, 420, 433, 604
proteoliza 404405, 427, 546
protrombina 254, 525, 529531, 534
protyrelina zob. tyreoliberyna
prowitaminy 795, 798, 801
przeciwciaa 9296, 983984, 993
997
budowa 993994
klasy 994
monoklonalne 645, 993
powstawanie 993
reakcje nadwraliwoci 93
waciwoci 994
przeom nadcinieniowy 580, 582
nadnerczowy 457
tarczycowy 410, 413
przesczanie kbuszkowe 4142
przewodzenie pobudzenia 145, 148
przyzwyczajenie 104
pseudoalergiczne reakcje 99, 1030
pseudocholinoesteraza 376
polimorzm 116
psoraleny 766, 768769
stosowanie 769
psychoanaleptyki 195
psychodysleptyki 204
psylocybina 203204
psylocyna 203204
PTH zob. parathormon
puryna 279, 526, 875, 909, 958960
PUVA 766769, 774
pyrantel 940941
pyretroidy 10911094
pyretrozyna 1093
pyritinol 202
R
rabeprazol 673, 675
racemat 60, 89, 237, 255, 296
radioaktywne izotopy 982
radionuklidy 1035
radiofarmaceutyki 10351036
raloksyfen 472474, 487
ramipril 573575, 606
randomizacja 134, 136, 139
ranelinowy kwas 421
ranibizumab 759
ranitydyna 675676
rapamycyna 949, 1016
rasagilina 341, 343
Raynauda choroba 268, 273, 285, 589
reakcja I fazy 2429
II fazy 23, 2933
alergiczna 9298
analaktyczna 93, 95
cytotoksyczna 93
poprzetoczeniowa 96
pseudoalergiczna 99
reboksetyna 183184
rebound efekt 373
receptor 6481
agonici/antagonici 65
bonowy 71
farmakologiczny 64
jonotropowy 7378
naskrkowego czynnika wzrostowego 949, 983984
podtypy 64
wewntrzkomrkowy 70
zmiany funkcji 65
zwizany z biakiem G 71
z enzymami 7881
redoks ukad 813
redukcja 2829
refrakcja 147, 599
regulacja hormonalna 389391
presynaptyczna 150
REM faza 208214
remifentanyl 303, 307309
remisja 175, 186, 273, 276, 285
2010-03-18 20:12:21
Skorowidz
renina 358, 449, 451, 552, 568

rentgenowskie rodki kontrastowe
10271030
repaglinid 440
repelenty 936
replikacja 118120, 702, 871, 904
907
reproterol 363, 651
resorpcja 5, 1418, 671
hamowanie 690692
restenoza 631
reteplaza 547
retikulocyty 513, 701, 1012
retikulum endoplazmatyczne 73, 357,
579, 669, 934
sarkoplazmatyczne 77, 600
retinol zob. witamina A
retinopatia 283, 433, 566, 751
retinowy kwas 70, 771, 798, 799, 980
retrowirusy 108, 118119, 869, 905,
917
retynoidy 774
reumatyczne choroby, leczenie 269
285
rewaskularyzacja 590, 632
Reyea zesp 254
rezerpina 102, 164, 374375, 568
rezerwa receptorowa 6465
rezorcyna 774
rifampicyna 102, 828, 885, 887888,
890
riketsje 845, 860, 865
Ringera roztwr 526
risperidon 163165, 173174
ritonawir 741, 922927
rituksimab 982, 983, 987
riwastygmina 200201
RNA wirus 697, 700, 702, 905
leki 916917
rodopsyna 749, 800
rofekoksyb 256, 257
roksytromycyna 675, 862864
rokuronium bromek 315, 317
ropiwakaina 295296
rosiglitazon 440441
rotawirusy 997, 1005
rwnanie Batemana 51
rt 602, 815, 821, 1039, 1040
Rufniego ciaka 762
rutyna 594
rybawiryna 671, 866
ryboawina zob. witamina B2
rybosom 120, 424, 642, 745, 855856
ryboza 808, 811, 916, 922
rycyna 1086
rycynowy olej 690, 1069
rytm dobowy 123
S
sacharoza 436, 442, 671, 678
safrol 11051106
sakwinawir 112, 908, 922923, 925,
927
salazosulfapirydyna 26, 282283, 685
salbutamol 363, 651
salicylany 109, 246, 250, 254, 289
salmeterol 363, 651, 653
saluretyki 126, 187, 253, 289, 569
saponiny 658, 1087
sarkoidoza 400, 455, 638, 721
sarkoplazmatyczne retikulum 77, 117,
299, 311, 355
SARS 905
sartany 135, 576578, 606
satelitarne komrki 145
schistosomy 939
schizofrenie 162163
leczenie 163
sedacja 99, 229, 232, 234, 241, 298
sekrecja kanalikowa 4142, 55
sekretolityki 661
selegilina 338, 341, 343, 347
selektyna 279, 1022
selen 786, 814, 815, 1059, 1064
1065
sen 208
fazy 208
leki 211215
zaburzenia 210
sennozyd 691
sensor 147, 291, 683
sepsa 543, 627
SERCA 600
serotonina 174, 176178, 220, 500
503
inhibitory wychwytu zwrotnego
181 184, 195
transporter 82, 117
sertindol 165
sertralina 182183, 185
setrony zob. antagonici 5-HT3
sewouran 300, 302
Sheehana zesp
siarczan baru 1027, 1051
siarka 851, 1065
siarkowodr 1053, 1079
sibutramina 206
sildenal 14, 27
silikony 1051
sia dziaania leku 3
simwastatyna 110, 559561
sirolimus 135, 631, 10141017
dawkowanie 1017
1165

sitosterol 562, 741
sitosterolemia 555, 561
Sjgrena zesp 270, 272273, 285,
379
sklerodermia 584
skopolamina 299, 349, 351, 381, 384,
755
skrobia 526528, 671, 1033
hydroksyetylowana 493, 528
skuteczno leku 3
skwalen 557, 893, 897
SNRI 178, 181, 195, 206
solanina 1085
solny kwas 420, 424, 664, 672, 677,
1066
leki neutralizujce 126
wydzielanie 665
somatorelina 394
somatostatyna 394395, 399, 667
analogi 395, 401
somatotropina 391, 394, 396, 398
401
antagonici 399
sorbitol 433, 690, 703, 737, 1050
sotalol 368, 370, 620621
sl glauberska 690
gorzka 690
sparteina 1082
polimorzm 115
spazmolityki 69, 384
neurotropowe 380383, 742
spektynomycyna 882
spiramycyna 862865, 937
spirapril 573, 575
spironolakton 102, 104, 457, 606607
sprzganie 24, 2933
srebro 815
SSRI 176, 178, 182183, 195
staa szybkoci eliminacji 46
stan padaczkowy 324
rwnowagi 6, 19, 46, 51
status epilepticus zob. stan padaczkowy
statyny 44, 102, 104, 559563, 633
dawkowanie 559
stawudyna 917, 919921, 927
stearynowy kwas 806
stenoza 615, 624
stereoizomery 89, 242, 317, 759
steroidowe hormony 70, 388, 464
465, 469
analogi 388
sterylizacja 294, 527, 817, 823
2010-03-18 20:12:21
1166
Skorowidz
Stevensa-Johnsona zesp 97, 244,

278, 330, 922, 1054
stenie minimalne terapeutyczne 47,
53, 83
toksyczne 47, 53, 56
streptograminy 129, 832, 855, 864,
868869
dawkowanie 868
interakcje 868
streptokinaza 532, 546547, 549, 792
streptokoki 862, 880
streptomycyna 102, 817, 828, 829,
856859, 885
dawkowanie 859
stres 162, 174, 188, 210, 448
mechaniczny 627
oksydacyjny 34
strofantyna 8
strychnina 313, 320, 1049, 1085
1086, 1098
substancja P 160, 220, 222224, 226,
642
sufentanyl 241, 303, 307309
sukcynylocholina 114
sukralfat 678
suksametonium 106, 293, 313, 316,
318
sulbaktam 846847
sulfadiazyna 821, 872873
sulfametoksazol 872876
sulfasalazyna zob. sulfazosulfapirydyna
sulfazosulfapirydyna 277, 282283,
509, 684
sulfonamidy 30, 33, 82, 9598, 102
104, 872875
dawkowanie 875
interakcje 875
wskazania 874
sulpiryd 171173, 350351
sulproston 490, 505506
sultiam 328, 330, 333
suramina 937938
surfaktant 660
sygnau transdukcja 6, 6465, 67, 71
sympatolityki 356
sympatomimetyki 362
-sympatykomimetyki 16, 150, 293,
356, 360361
-sympatykomimetyki 103, 356,
362363
symport 10
synapsa 144, 387, 668, 800, 1091

adrenergiczna 150, 355
charakterystyka 149
ingerencja farmakologiczna 150
przewodzenie bodca 148
synaptobrewina 319
synchronizacja 955
synergizm 87, 832
hiperaddycyjny 125
syntaza ALA 1060
system terapeutyczny przezskrny 17,
135, 241
szczepienia 905, 9971007
szok 1067
analaktyczny 255, 851, 1033
kardiogenny 373
septyczny 1089
ladowe pierwiastki 526, 814815,
1059, 1065
luz 126, 299, 331, 374
luzowaty obrzk 409
luzowe bony 1516
T
tabletki 7, 15, 18
tachyarytmia 499, 610, 652
tachykardia 166, 196198, 610, 652
takalcytol 768769
takrolimus 683, 685, 782, 897, 1014
1017
takryna 200
taksany 955, 970971
tal 815, 1040, 1063
talidomid 100, 102, 214215, 810,
891, 952
talinolol 369, 371
tamoksyfen 473, 955, 974, 976978
tamol 783
tamsulosyna 367368, 741
tasiemiec 939940, 942
taurolidyna 821
tauryna 669, 821
tautomeria 256
tautomery 89
tazaroten 766, 771
tazobaktam 846847, 880
tegaserod 688
teikoplanina 852854
teleangiektazje 782783, 788
telitromycyna 862865
telmisartan 577578, 606
telomeraza 951
telomery 951
temazepam 193194, 212213, 215
temoporna 981
temozolomid 965966
tenipozyd 27
tenofowir 904, 909, 919920, 922,
927
tenoksykam 256
tenzydy 106, 1050, 1068
teobromina 195196, 737
teolina 104, 196, 650, 653, 656, 869
terapeutyczny reim 340, 890, 987
terapia antysensowna 120
genowa 118119
za pomoc komrek pnia 121122
teratogenno 36, 952
teratogeny 101102
terazosyna 367368, 741
terbinana 900, 903
terbutalina 363, 651652
terfenadyna 110, 352, 495, 499, 865,
897
terlipresyna 402403, 703
termoreceptory 244
termoregulacja 167, 244245, 337,
511, 1073
terpeny 1081
teryzydon 837, 855, 885, 889
testosteron 391, 417, 459460, 463
469
tetracykliny 82, 102104, 860862
dawkowanie 861
tetrahydrokortyzol 448
tetrakaina 294, 295, 756
tetramizol 1013
tetrazepam 320
tetrodotoksyna 78
tetryzolina 361, 758
tiabendazol 941942
tiagabina 325, 326, 328, 330331
tiamazol 410411, 413
tiamina zob. witamina B1
tiapryd 166, 345346
tiazydy 102, 731738
tiklopidyna 537, 631
tilidyna 237, 242
tiludronian 418420
tiobarbiturany 303305
tiocyjanian 1079
tioeter 28
tioguanina 958959
tiokonazol 892, 895
tioktanowy kwas 814
tiopental 214, 303305, 1049
tiorydazyna 167168
tiotepa 963
tiotropium bromek 381, 384, 653,
656657
tiouracyl, pochodne 410411
tiroban 538
2010-03-18 20:12:21
Skorowidz
tiuksetan ibrytumomabu 982, 1021

TIVA 309
tlenek azotu 160, 224, 858
etylenu 818, 823824, 1105
TNF 81, 95, 221223, 245, 279281
tobramycyna 756, 856, 860
tokoferol zob. witamina E
tokolityki 491492
tokoliza 362, 491492
toksoidy 997, 10011002, 1006
toksoplazmoza 101, 826, 874, 918,
937
toksyczno 106, 107, 127, 841, 1043,
1052
reprodukcyjna 100
z pobudzenia 201
toksyferyna 317
toksykologia 34, 1037
toksyna botulinowa 319320, 1039,
1081, 1100
tolbutamid 109, 438439, 1040
tolerancja 87, 105, 129131, 237238,
298
na azotany 627628
tolonium chlorek 1052, 1053, 1076,
1080
tolterodyna 382, 384, 742
toluidyna 1103
topiramat 268269, 324, 328, 332,
334
topoizomeraza 116, 871, 956
inhibitory 967969
topotekan 968
torasemid 733
toremifen 976977
torsade de pointes 499, 620, 722
tramadol 232, 237, 242, 263
tramazolina 361
trandolapril 573, 575
trankwilizatory 161, 189
transacylacja 856
transducyna 800
transfer genw 118119, 424
transferyna 515516, 520, 525
transkobalamina 522, 525
transkortyna 389, 448, 525
transkrypcja 34, 62, 7172, 7778, 80
czynniki 221, 225, 282
odwrotna 119
translokacja 7071, 80, 769, 855856,
947
transplantacja 583, 656, 698, 770,
962, 1020
transport czynny 1011
tranylcypromina 184, 186
trastuzumab 983984
trazodon 185186
treosulfan 963
tretynoina 771775, 791, 980

triamcynolon 454, 777
triamteren 126, 611, 728, 730, 735
736
dawkowanie 736
interakcje 736
triazolam 212, 215
triheksyfenidyl 345346
trijodotyronina 390391, 396, 404
406, 409
triklosan 823
trimetazydyna 631
trimetoprim 102, 104, 830, 873876,
890
dawkowanie 876
trimipramina 178179, 186
triptany 135, 264268, 502
triptorelina 460461, 975
Tris 724
trisomia 21 100
trombina 509, 529531, 534541,
813
inhibitory 542543
trombocytopenia 96, 282, 329, 412,
439, 518
trombocytoza 451, 521
trombocyty 108, 122, 220, 253, 518
tromboksan A2 247249, 253, 507
trombolityki 546548
trombopenia 699
trombopoetyna 512, 518, 1010, 1011
trombostenina 530, 532
trombozy 631
tropikamid 382, 384, 755
tropisetron 350351, 502503
trucizna 3, 10, 103, 137, 1039
tryptofan 150, 184, 388, 429, 500,
811
TSH zob. tyreotropina
TTS 17, 241, 472
tuberkulinowa prba 280
tuberkulostatyki 883
tubokuraryna 99, 315, 317318
tubulina 287, 969970
tyfus 694
tymol 822823, 901
tymolol 370, 751
tymopentyna 423
tymopoetyna 423
tymozyny 423
tyramina 112, 184, 264, 362, 364
tyreoglobulina 396, 404, 405, 410
412
tyreokalcytonina 391, 417418
tyreoliberyna 393394
tyreostatyki 102104, 409413
1167
tyreotropina 390, 394, 396, 405409

tyroksyna 389391, 396, 404411,
1009
tyrozyna 291, 354, 388, 391392, 404
tyrozynemia 1023, 1025
tyto 353, 486, 559, 605, 10831085
tyzanidyna 319
U
ubikwityna 985
uniporter 10
uran 1066
urapidil 367368, 502
urograa 10271029
urokinaza 531, 546, 548, 549
ursodiol 704
urykostatyki 288
urykozuryki 288
utlenianie 2428, 35, 37
UV-A 768, 788790
UV-B 767, 788790
uzalenienie od lekw 104105
opiatw 239, 374
W
waldekoksyb 256258
walproinian 324325
walsartan 577578, 606
wankomycyna 102, 829831, 852
854
dawkowanie 853
interakcje 854
przeciwdziaania 854
wap, antagonici 569572, 630
hiperkalcemia 721
hipokalcemia 721
jony 718719
preparaty 722
stenie w osoczu 525
usunicie jonw 539
warfaryna 544545, 584, 675, 897
wazopresyna 390391, 393, 401
analogi 402403
dziaania 401
wchanianie 518
bariery 9
kanalikowe zwrotne 4142
lekw 14
mechanizmy 9
Wegenera ziarniniak 270, 273274,
285
wekuronium bromek 315, 317
2010-03-18 20:12:21
1168
Skorowidz
wenlafaksyna 176177, 181182,

262263
werapamil 569573, 611, 621622
wersenian sodowo-wapniowy 1053
werteporna 759
wgiel aktywowany 694, 10491050
wglowodory halogenowane 303,
10691071
wizanie z biakami 18, 2021
wigabatryna 325327, 330331
Wilmsa guz 971
winblastyna 955, 969970
winkrystyna 969970, 987
witamina A 705, 771, 796800
B1 796798, 807809
B2 809810
B6 810811
B12 522523
C 813814
D 415, 801804
E 796797, 804805
H 812813
K 805
PP (amid kwasu nikotynowego)
810811
wlew kroplowy 54
wkno NANC 160, 642643
woda 19
gospodarka 717
resorpcja 689
wydalanie 689
wodzian chloralu 214
wskanik terapeutyczny 86
masy ciaa 205
Pearla 485486
Quicka 110, 545
wspczynnik dyfuzji 10
ekstrakcji 45
oczyszczania 4546
powinowactwa 21
wstrzs, leczenie 586587
analaktyczny 96
wydalanie 56, 9, 21, 4043
wymiotnica 1050
WZW, leczenie 697702
szczepienia 9981000
wzwd, zaburzenia 594595
Z
zaleplon 212214
zanamiwir 904, 907, 910911
zaparcie, leczenie 688693
zatrucia 10591106
alkaloidami sporyszu 366
glikozydami nasercowymi 611
kolchicyn 288
kwasem acetylosalicylowym 254
litem 187
opioidami 238
tabela 1107
elazem 520
zesp bezdechu sennego 210
Cushinga 451
jelitowy 688
lku uoglnionego 188
Lennoxa-Gastauta 324
Lyella 97
metaboliczny 430
nadnerczowo-pciowy 450
otpienny 199, 203
padaczki skroniowej 322
Parkinsona 165166, 335348

piekcych stp 796, 1147
Reyea 254
Sjgrena 273, 285
Stevensa-Johnsona 95, 97
zileuton 509
ziprazidon 173174
zjawisko pierwszej dawki 828
zoto 282, 285, 815, 1054, 1962
Zollingera-Ellisona zesp 674
zolmitriptan 27
zolpidem 212214
zonisamid 325327, 330
zopiklon 212215
zotepina 171172
zwizek chiralny 6061
fosforoorganiczny 379, 10521053
zwiotczenie mini 80, 209, 298, 304
zydowudyna 888, 915917, 919921
zygota 100, 101, 931
elatyny 526528
elazo 511
metabolizm 514515
niedobr 519
preparaty 519
zapotrzebowanie 516
zatrucie 520
taczka 276, 487, 1087
cholestatyczna 467
hemolityczna 514
jder podstawnych 103, 109, 875
ywice jonowymienne 18, 407, 561
562
2010-03-18 20:12:21
Biotransformacja
25
Tabela A 2.4-1. Drogi biotransformacji lekw, reakcje I fazy

Wzr
Przykady substratw
utlenianie
utlenianie alkoholi
i aldehydw
O
R CH2OH
R COOH
H
utlenianie acuchw
alifatycznych
oksydacyjna
N-dealkilacja
barbiturany
OH
R
CH3
CH3
H
R1 N
NH2
R2
R1
NH2
R
R1
R2
R1
N O
R1
S O
R2
fenotiazyny
tiobarbiturany,
paration
R1
C S
O
S
R2
C O
R2
pochodne aniliny
imipramina
R1
R1
kodeina,
meskalina,
papaweryna
R3
R3
R2
R1
R1
R3
P
R3
P
R2
R2
epoksydacja
R1
hydroksylacja
substancji
aromatycznych
A2
HO
OH
R1
NH
R2
desulfatacja
R2
NH3
R2
S-oksydacja
NH2
R1
N-oksydacja
histamina,
meskalina,
noradrenalina
oksydacyjna
O-dealkilacja
utlenianie
aminy
aromatycznej
efedryna,
lidokaina,
metamfetamina
R2
CH2R2
oksydacyjna
deaminacja
COOH
R1
alkohol benzylowy,
pirydoksyna
Farmakokinetyka
Reakcja
R2
O
R1
R2
aldryna,
karbamazepina
O
R
chloropromazyna,
fenotiazyna,
propranolol
HO
2010-03-18 20:07:42
53
10
20
30
godziny
40
Farmakokinetyka
stenie w osoczu
stenie w osoczu
Parametry farmakokinetyczne
50
czas (t)
Ryc. A 2.6-12. Przebieg stenia leku w osoczu po wielokrotnym podaniu doustnym leku o krtkim okresie ptrwania eliminacji (t1/2 = 3 godziny) i dugiej przerwie midzy podaniami
( = 24 godziny).
Ryc. A 2.6-13. Podwyszanie si stenia leku w osoczu i osiganie stanu rwnowagi ste przy wielokrotnym podaniu leku
(kumulacja).
my stan rwnowagi (pseudo steady state). rednie

stenie Css,av wynosi:
interakcje farmakokinetyczne, ustala poprzez zmiany wspczynnika oczyszczania stenie w stanie

stacjonarnym. Stan ten zostaje osignity po mniej
wicej 5 okresach ptrwania.
Na ryc. A 2.6-14 pokazano przebieg stenia
w osoczu po czterokrotnym podaniu w cigu doby
dwch rnych dawek leku z rnic w odstpie podawania w cigu dnia i podczas nocy.
Css,av =
AUC
FD
=
CL
(21)
Z rwnania wynika, e jak wspomniano wyej

przy wielokrotnym stosowaniu leku jego stenie
zaley od wspczynnika oczyszczania.
Pominwszy waciwoci zykochemiczne ksenobiotyku, wiele czynnikw osobniczych, takich jak
choroby narzdw uczestniczcych w eliminacji lub
te jednoczesne podawanie substancji wywoujcych
A2
W przypadku stosowania duych dawek wieczorem

przekroczone zostaje minimalne stenie toksyczne,
natomiast przy obu sposobach dawkowania minimalne stenia terapeutyczne nie zostaj osignite rano.
stenie w osoczu
minimalne
stenie
toksyczne
minimalne
stenie
terapeutyczne
800
1400
1600
2000
000
400
800
1200
1600
2000
000
400
godzina
Ryc. A 2.6-14. Przebieg stenia w osoczu po czterokrotnym podaniu dwch rnych dawek leku w cigu doby (wedug Rowlanda).
2010-03-18 20:07:59
58
Farmakokinetyka w sytuacjach szczeglnych
2.7. Farmakokinetyka w sytuacjach szczeglnych

2.7.1.
Kinetyka wikszoci lekw jest zbadana gwnie

u zdrowych ochotnikw, poniewa dobrze nadaj si
oni jako wzgldnie homogenna grupa do ustalenia
charakterystycznych dla danego leku lub jego postaci specycznych parametrw farmakokinetycznych,
takich jak biodostpno, bd nastpstw interakcji
z innymi lekami. W porwnaniu z tym dane dotyczce farmakokinetyki u chorych s znacznie bardziej
skpe, mimo e leki s przeznaczone do leczenia
osb chorych. Dotychczas badano przede wszystkim
wpyw niewydolnoci krenia oraz chorb wtroby
i nerek na farmakokinetyk lekw.
Zaburzenia wchaniania. Na wchanianie lekw ma
wpyw przepyw krwi przez przewd pokarmowy.
Jest on upoledzony przy zastoju w duym kreniu,
np. w niewydolnoci serca. Zmniejszona biodostpno u chorych z niewyrwnan niewydolnoci serca zostaa opisana np. dla prokainamidu, chinidyny
i hydrochlorotiazydu.
Zmiany dystrybucji. Zmniejszenie przepywu przez
narzdy obwodowe w nastpstwie niewydolnoci
serca moe rwnie wpywa na dystrybucj lekw.
W takich przypadkach zmniejsza si na przykad objto dystrybucji lidokainy, prokainamidu i chinidyny. Utrata biaek lub zaburzenia ich syntezy zmieniaj wizanie z biakami. Wykazano wic, e u chorych
z zespoem nerczycowym zwizana cz fenytoiny
ulega zmniejszeniu z 90 do 80%. Przy postpujcej
niewydolnoci nerek moliwe jest wypieranie lekw
z wizania z biakami w nastpstwie retencji zwizkw podlegajcych wydalaniu z moczem. Ponadto
obserwuje si zmiany jakociowe wizania z biakami wyrniajce si odmienn pojemnoci i powinowactwem wizania. Dodatkowo ograniczone moe
zosta wizanie z tkankami, wskutek czego dochodzi
do zmniejszenia objtoci dystrybucji.
W chorobach wtroby prawdopodobne jest wystpowanie podobnych zaburze z powodu zmniejszenia syntezy biaek.
Wpyw na metabolizm. Jak opisano wyej, eliminacja zwizkw lipolnych przebiega gwnie przez
przemiany oksydacyjne, a powstae metabolity s nastpnie sprzgane, dlatego choroby wtroby mog
zmniejsza szybko eliminacji lekw metabolizo-
wanych gwnie w wtrobie. Na przykad w marskoci wtroby metabolizm diazepamu, triamterenu

i lidokainy przebiega bardzo powoli.
Wydalanie z moczem w zalenoci od czynnoci
nerek. Jeli lek jest wydalany gwnie lub wycznie z moczem, czynno nerek, ktr mona
oceni za pomoc wspczynnika oczyszczania
kreatyniny, wpywa na szybko wydalania: wraz
ze zmniejszajcym si wspczynnikiem oczyszczania kreatyniny obnia si szybko wydalania
ksenobiotykw. Naley przy tym wzi pod uwag,
e oprcz stanw patologicznych dla wspczynnika oczyszczania kreatyniny istotny jest rwnie
wiek. U niemowlt nerki nie osigny jeszcze penej sprawnoci czynnociowej: szybko przesczania kbuszkowego, ktra w przyblieniu odpowiada wspczynnikowi oczyszczania kreatyniny,
wynosi u noworodkw tylko ok. 10 ml/min (warto
prawidowa u dorosych 120 ml/min). Oznacza to,
e wydalanie przez nerki w pierwszych tygodniach
ycia przebiega znacznie wolniej ni u zdrowych
dorosych. W wieku podeszym wspczynnik
oczyszczania kreatyniny ponownie ulega zmniejszeniu i powyej 70 roku ycia jest on czsto wyranie mniejszy. Jeli wspczynnik oczyszczania
kreatyniny w nastpstwie cikiej niewydolnoci
nerek jest znacznie ograniczony, w przypadku lekw eliminowanych z moczem z powodu spowolnionej szybkoci eliminacji naley:
zmniejszy stosowane dawki lub
zwikszy okresy midzy podaniami.
Dostosowanie dawkowania do czynnoci nerek
jest obecnie przeprowadzane czsto zgodnie z wytycznymi podanymi przez Dettlego. Za pomoc diagramu oznaczony zostaje wspczynnik korekcji Q,
przez ktry przemnoona zostaje zazwyczaj stosowana dawka lub przez ktry podzielony zostaje okres
midzy podaniami (zob. ryc. A 2.7-1). Podstawowym
warunkiem jest przy tym znajomo eliminowanej
iloci danej substancji Q0, ktr mona odczyta
z odpowiednich tabel (zob. tab. A 2.7-1).
W nerczycach, ktre charakteryzuj si du utrat
biaka drog nerkow, szybko wydalania z moczem
moe ulec zwikszeniu. W takim przypadku w celu
utrzymania skutecznoci ste w osoczu naley albo
zwikszy wielko poszczeglnych dawek, albo skrci okres midzy podaniami.
2010-03-18 20:08:54
Farmakokinetyka w sytuacjach szczeglnych
1,0
stenie w osoczu
2
0,8
Q'
0,6
na
sy
gok
di
0,4 1
Q0
0,2
20
40
60
80
klirens kreatyniny (ml/min)
100
fizjologiczny klirens kreatyniny

Ryc. A 2.7-1. Wykres do wyznaczania wspczynnika korekcji
Q, za pomoc ktrego mona obliczy indywidualnie dopasowan do czynnoci nerek dawk podtrzymujc (lub przerwy
midzy podaniami) dla lekw wydalanych z moczem (wedug
Dettlego).
W celu wyznaczenia wartoci Q naley odnale na osi rzdnych
po lewej stronie diagramu warto odczytan z tab. A 2.7-1 i od
tego punktu poprowadzi prost 1 do prawego grnego rogu
diagramu. Nastpnie sporzdza si prost 2, cignc j prostopadle do gry z punktu na osi odcitych wyznaczonego przez
warto klirensu kreatyniny pacjenta. Czynnik korekcji Q odnajduje si, prowadzc od punktu przecicia prostych 1 i 2 prost 3
prostopad do osi rzdnych po lewej stronie diagramu.
2.7.2.
Kinetyka u osb
w podeszym wieku
U osb w podeszym wieku zazwyczaj nie wystpuj

wiksze zaburzenia wchaniania. Z powodu zmienionej czynnoci motorycznej odka szybko wchaniania moe jednak ulega nieznacznemu spowolnieniu.
Znaczniejsze zmiany zachodz w dystrybucji. Mog
si one opiera na zmniejszeniu objtoci cakowitej
wody organizmu lub zwikszeniu objtoci tkanki
tuszczowej, zmniejszonej syntezie albumin osoczowych, a take zwikszonej syntezie kwanej 1-glikoproteiny. Wszystkie te czynniki mog wpywa
na objto dystrybucji.
Moliwe zmiany biotransformacji u osb w podeszym wieku opisano ju w rozdziale A 2.4.7.
Zwracano take uwag na zmniejszajc si czsto w podeszym wieku sprawno czynnoci nerek
Tabela A 2.7-1. Wartoci Q0 dla rnych lekw

Lek
Q0
acetylodigoksyna
0,3
amitryptylina
ampicylina
0,12
karbenicylina
0,1
chloramfenikol
0,83
cymetydyna
0,25
klindamycyna
0,8
digitoksyna
0,9
digoksyna
0,33
doksycyklina
0,9
gentamycyna
0,03
lidokaina
0,92
metylodigoksyna
0,5
minocyklina
0,9
morfina
0,9
penicylina G
0,05
prazosyna
0,9
rifampicyna
0,8
streptomycyna
0,04
sulfatemoksazol
0,8
trimetoprim
0,5
Farmakokinetyka
warto kreatyniny (mg/100 ml)

4 3 2 1,5
1
0,75
59
A2
(obnianie si wspczynnika oczyszczania kreatyniny). Leki wydalane gwnie drog nerkow

s wraz z postpujcym wiekiem coraz wolniej eliminowane, np. okres ptrwania diacetolu, gwnego metabolitu leku -adrenolitycznego acebutololu, zwiksza si z 12 godz. u modych ochotnikw do 17,5 godz. u osb w wieku powyej 65 lat.
Digoksyna jest u osb w podeszym wieku rwnie
wolniej wydalana.
Jeli do zalenego od wieku zmniejszenia wspczynnika oczyszczenia kreatyniny docz si patologiczne
zmiany czynnoci nerek (np. w nastpstwie przewlekego zapalenia kbuszkw nerkowych) i jeli nie zostanie okrelony odpowiedni sposb dawkowania, ryzyko kumulacji substancji czynnej znacznie wzrasta.
2010-03-18 20:08:54
74
Dziaanie farmakologiczne przez receptory
A
biako we
efektoro G
agonista
receptor
e biako
fektoro
GTP
Gi
we
GTP
kanay jonowe,
kinazy PI3,
fosfolipazy,
cyklazy adenylanowe,
kinazy receptorowe,
kinazy MAP
GTP
Gq
GTP
Gs
cyklazy
kanay jonowe,
cyklazy adenylanowe, adenylanowe
fosfolipazy
GTP
G12,13
fosfolipazy
Rho
(cytoszkielet)
receptor
ko e
bia torow
fe ek
GTP
GDP
GDP
ko we
biaktoro
efe
receptor
receptor
GDP
bia o
efektok
rowe
GTP
receptor
3
biako we
efektoro
Ryc. A 3.1-11. A rnorodno drg transdukcji sygnau szlakiem receptorw zwizanych z biakiem G. Aktywacja receptora zwizanego z biakiem G przez agonist powoduje dysocjacj heterotrimerycznego biaka G do podjednostek G i G po wymianie
zwizanego do podjednostki GDP na GTP. Receptory zwizane z biakiem G asocjuj najczciej z okrelon podjednostk G (z
ktrych 4 najwaniejsze przedstawiono na rycinie). Poszczeglne podjednostki G aktywuj lub hamuj rne systemy efektorowe,
m.in. kanay jonowe, fosfolipazy, cyklazy adenylanowe i biaka wice GTP, np. Rho, ktre reguluje struktur cytoszkieletu. Kinazy
PI3 kinazy 3-fosfatydyloinozytolowe; Pi fosforan nieorganiczny.
B cykl aktywacji i dezaktywacji heterotrimerycznego biaka G. Po zwizaniu agonistw do receptora 7-transbonowego (1) dziki wymianie GDP na GTP (2) dochodzi do dysocjacji biaka G (3), co powoduje aktywacj biaek efektorowych, ktre porednicz
w wysyaniu odpowiedzi komrkowej (wazokonstrykcja, sekrecja, namnaanie komrek). Dziki wewntrznej aktywnoci GTP-azy
podjednostka G powoduje rozszczepienie GTP na GDP (4). Biako G asocjuje z powrotem do heterotrimeru, agonista dyfunduje
od receptora i przechodzi ponownie do stanu nieaktywnego.
2010-03-18 20:09:08
Podstawy anatomiczne i fizjologiczne
7.
705

i kwasowo-zasadowa
wydzielanie produktw przemiany materii (m.in.

zwizkw znajdujcych si prawidowo w moczu,
np. mocznika, kwasu moczowego i kreatyny), a take substancji obcych (ksenobiotykw) i ich metabolitw; jednoczenie odpowiadaj za zatrzymywanie
komrek krwi i biaek osoczowych oraz odzyskiwanie z moczu w wyniku resorpcji kanalikowej
wanych substratw (np. glukozy, aminokwasw),
kontrola gospodarki wodno-elektrolitowej poprzez regulowane wydzielanie wody i elektrolitw
(np. jonw Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl i fosforanw),
a tym samym utrzymywanie staej objtoci pynu zewntrzkomrkowego (izowolemii), stenia
osmotycznego (izotonii) i rwnowagi jonowej (izojonii),
regulowanie gospodarki kwasowo-zasadowej poprzez wydzielanie protonw bd retencj wodoro-
warstwa
rdzeniowa
nerki (rdze)
warstwa
korowa nerki (kora)
torebka
wknista
miedniczka
nerkowa
brodawka
nerkowa
ttnica
nerkowa
kielich
nerkowy
ya
nerkowa
moczowd
tkanka
tuszczowa
wglanw (diwglanw), a tym samym utrzymanie

zjologicznej wartoci pH (izohydrii),
(dugotrwaa) regulacja cinienia krwi poprzez
ukad renina-angiotensyna-aldosteron,
odtwarzanie biaka osoczowego (np. albumin, lizozymu, biaka wicego retinol) i hormonw peptydowych (np. insuliny, parathormonu).
Nerki syntetyzuj ponadto wane hormony (kalcytriol, erytropoetyn) oraz s narzdem wykonawczym hormonw pozanerkowych (np. wazopresyny,
aldosteronu, kalcytoniny, peptydw natriuretycznych, parathormonu). Moe w nich take zachodzi
glukoneogeneza.
7.1.1.
Anatomia makroskopowa
nerki
Nerki s narzdem parzystym, przypominajcym

ksztatem fasol, pooonym w grzbietowej czci
jamy brzusznej poniej przepony i po obu stronach
krgosupa. Brzeg wypuky skierowany jest bocznie,
na wklsym brzegu dorodkowym znajduje si wnka nerki (hilus), z ktrej odchodz naczynia, nerwy
i moczowd.
U osoby dorosej dugo przekroju podunego
nerki wynosi 1012 cm, dugo przekroju poprzecznego 57 cm, a masa 100200 g.
Powierzchni nerki chroni mocna torebka wknista. W obrazie mikroskopowym przekroju podunego (zob. ryc. B 7.1-1) wyrnia si:
Nerki peni podstawow funkcj w utrzymaniu homeostazy caego organizmu, bior bowiem udzia
w takich procesach, jak:
kor nerki (cortex renalis),
B7
rdze nerki (medulla renalis),

miedniczk nerkow (pelvis renalis) z moczowodem.
supy nerkowe
Ryc. B 7.1-1. Przekrj poduny nerki.
Zewntrzna warstwa korowa nerki jest jasna i drobnoziarnista, wewntrzna warstwa rdzeniowa jest ciemniejsza i podunie prkowana. Wnikajc w rdze,
2010-03-18 20:11:00
706
kora tworzy supy nerkowe dzielce rdze na 817

piramid, ktre podstaw przylegaj do kory, a wierzchokami zbiegaj si w centrum nerki. Wierzchoek kadej piramidy, nazywany brodawk nerkow,
uchodzi do woreczkowatego kielicha nerkowego.
Wychwytuj one gotowy mocz (mocz ostateczny)
i odprowadzaj go do zbiornika w miedniczce nerkowej.
Zaopatrywanie nerki w krew nastpuje przez odchodzce od aorty ttnice nerkowe (arteria renali), ktre
po dotarciu do wnki rozgaziaj si na ttnice midzypatowe (arteriae interlobares). Te midzy piramidami biegn ku korze nerki i u podstawy piramid
tworz ttnice ukowate (arteriae arcuatae), od ktrych odchodz ttnice midzypacikowe (arteriae
interlobulares). Od tych ostatnich, w regularnych
odstpach, odgaziaj si zaopatrujce poszczeglne
ciaka nerkowe (zob. poniej) ttniczki zaopatrujce (vasa afferentia), ktre najpierw tworz (pierwsz) sie kapilarn, a nastpnie cz si ponownie
w naczynia odprowadzajce (vasa efferentia). W tym
miejscu powstaje drugi, okookanalikowy system kapilarny, ktrego zadaniem jest zaopatrywanie w krew
kanalikw i kanalika zbiorczego (zob. poniej).
Ukad ylny zbudowany analogicznie do ukadu
ttniczego odprowadza krew yln do yy nerkowej
(vena renalis).
7.1.2.
Podstawowym elementem strukturalnym nerek

jest nefron (zob. ryc. B 7.1-2). Kada nerka ludzka
zawiera okoo 1 miliona tych jednostek morfologicznych i funkcjonalnych. Nefron skada si z:
ciaek nerkowych,
aparatu kanalikowego.
Ciako nerkowe. Ciako nerkowe (zob. ryc. B 7.1-3)
skada si z kbka naczy wosowatych i otaczajcej
go torebki Bowmana. Blaszka wewntrzna torebki
Bowmana okrywa kbuszek nerkowy, blaszka zewntrzna okrywa torebk od zewntrz i przechodzi
w cian kanalika proksymalnego. Jak wspomniano,
krew ttnicza dostaje si do kbuszka nerkowego
naczyniami doprowadzajcymi (vasa afferentia),
a opuszcza go przez naczynia odprowadzajce (vasa
efferentia). Obydwa pooone blisko siebie naczynia
tworz biegun naczyniowy ciaka nerkowego, naprzeciw ktrego, na pocztku aparatu kanalikowego,
znajduje si biegun moczowy.
cz krta kbuszek nerkowy ttniczka doprowadzajca

ttniczka odprowadzajca
cz
krta
kanalik
proksymalny
(krty)
cz prosta
kanalik
dystalny
ptla Henlego
kanalik zbiorczy
odcinek
przejciowy
Ryc. B 7.1-2. Schemat budowy nefronu.
ciany kapilar kbuszkw nerkowych zbudowane s

z dwch warstw: rdbonka skadajcego si z komrek
posiadajcych liczne okienka oraz bony podstawnej,
w ktrej zgromadzone s ujemnie naadowane glikozaminoglikany (tzw. bariera anionowa). Na zewntrz od bony
podstawnej odchodz natomiast wypustki stopowate tzw.
podocytw, tj. komrek nabonkowych torebki Bowmana.
Wypustki te tworz wok kapilar warstw z licznymi szpa-
komrki plamki
gstej
komrki
nabonkowe
kanalik dystalny
ttniczka
odprowadzajca
ttniczka
doprowadzajca
naczynia wosowate
kbka nerkowego
kanalik proksymalny
(krty)
torebka
Bowmana
Ryc. B 7.1-3. Ciako nerkowe z komrkami plamki gstej (macula

densa) (wedug Kristicia). Ttniczka doprowadzajca jest otwarta.
2010-03-18 20:11:01
Wszystkie ciaka nerkowe pooone s w obszarze

warstwy korowej, przy czym te lece bliej powierzchni maj kbuszki korowe, a te powyej granicy korowo-rdzeniowej kbuszki przyrdzeniowe.
Aparat kanalikowy. W przypadku aparatu kanalikowego istotny jest stosunek niezwykle dugiego ukadu kanalikowego do jego przekroju. W ukadzie kanalikowym rozrnia si nastpujce odcinki:
kanaliki proksymalne z czci krt (pars convoluta s. contorta) i czci prost (pars recta),
odcinek przejciowy (cz cienka ptli Henlego),
kanaliki dystalne z czci krt (pars convoluta
s. contorta) i czci prost (pars recta),
kanalik zbiorczy.
Cz prosta kanalika proksymalnego i dystalnego
oraz odcinek przejciowy okrelane s wsplnie jako
ptla Henlego. Krte odcinki kanalikw le w czci
korowej nerki, odcinki proste przewanie bliej czci rdzeniowej.
Na niewielkim odcinku kanalik dystalny styka
si z ttniczk doprowadzajc (vas efferens) oraz
z poczonym z nim ciakiem nerkowym. Obszar nabonka w miejscu zetknicia si zawiera wiele jder
i nazywany jest plamk gst (macula densa) (zob.
ryc. B 7.1-3). Komrki lece w obrbie plamki wraz
z komrkami ssiadujcymi z naczyniem doprowadzajcym tworz aparat przykbuszkowy.
Po kontakcie z ciakiem nerkowym cz krta (pars convoluta) kanalika dystalnego przechodzi
w kanalik zbiorczy, ktry zbiera i odprowadza mocz
z brodawek nerkowych. Kady kanalik zbiorczy
ma liczne dopywy z ssiednich nefronw. Kanaliki
zbiorcze cz si pod ostrym ktem w wiksze kanaliki, ktre w wierzchoku piramidy, brodawce nerkowej, uchodz do kielicha nerkowego. Przecitna
dugo kanalika zbiorczego wynosi 22 mm.
Zarwno kanaliki proksymalne i dystalne, jak i kanalik zbiorczy s zaopatrywane w krew przez odga-
zienia naczy doprowadzajcych do drugiej sieci

kapilarnej, ktra oplata aparat kanalikowy znajdujcy
si w korze i zewntrznej stree rdzenia nerki. Wewntrzna warstwa rdzenia jest natomiast zaopatrywana przez dugie odcinki naczy prostych (vasa recti),
ktre odchodz od ttnic ukowatych (arteriae arcuatae) i naczy doprowadzajcych najniej pooonych
kbuszkw nerkowych.
7.1.3.
Ukrwienie nerek
czna ilo krwi przepywajcej przez obie nerki dorosego czowieka wynosi 1,2 l/min lub 1700 1/dzie,
co odpowiada 2025% pojemnoci minutowej serca w pozycji spoczynkowej. Na kor nerki przypada
okoo 90% tej caoci, na rdze zaledwie 10%. Nerki
nale tym samym do najlepiej ukrwionych narzdw, co jest konieczne do uzyskania wystarczajcej
iloci przesczu kbuszkowego oraz stanowi warunek efektywnie penionej funkcji oczyszczajcej.
Pomiary przepywu naczyniowego u ludzi przeprowadza si przez porednie oznaczenie tzw. kwasu
paraaminohippurowego (klirens PAH). PAH jest substancj, ktra po jednorazowym przejciu przez nerk
jest prawie cakowicie eliminowana z krwi. Dlatego
warto klirensu (CLPAH) jest identyczna z przepywem nerkowym osocza (RPF):
CLPAH = RPF
7.1.4.
powstawanie moczu
pierwotnego
Z osocza przepywajcej krwi odscza si w kbuszkach nerkowych prawie bezbiakowy ultraltrat,

mocz pierwotny. Moliwo przejcia czsteczek
z naczy wosowatych do wntrza torebki Bowmana
zmniejsza si stopniowo, poczwszy od czsteczek
wielkoci 1,5 nm. Przy czsteczkach wikszych ni
4 nm przepuszczalno zanika cakowicie (tzw. ltr
kbuszkowy). Ograniczona ltracja dotyczy rwnie czsteczek o masie od 5000 Da do 50 000 Da.
Przez nieuszkodzony ltr zatrzymywane s prawie
cakowicie take najmniejsze biaka osocza, albuminy, poniewa ich masa czsteczkowa przekracza
70 000 Da.
Filtracja kbuszkowa zaley jednak nie tylko od szerokoci szczelin ltracyjnych, ale przede
wszystkim od efektywnego cinienia ltracyjnego
(Peff) panujcego w kbuszkach nerkowych oraz
rami ltracyjnymi i stanowi wany element bony ltracyjnej naczynia wosowatego kbuszka nerkowego. Cienka silnie ujemnie naadowana bonka rozcignita midzy
ssiadujcymi ze sob wypustkami stopowatymi zamyka
okienka w rdbonku. Torebk Bowmana od wiata
kapilary oddzielaj wic trzy warstwy, tworzce wsplnie
tzw. barier ltracyjn o cznej powierzchni okoo 1 m2.
Midzy poszczeglnymi kapilarami, a w wikszej iloci
przy biegunie naczyniowym, zgromadzone s komrki
mezangialne tworzce dla kbuszka rodzaj rusztowania.
Dziki zdolnoci do fagocytozy mog one usuwa zogi
gromadzce si w obszarze ltracyjnym, a zawarto aktyny i miozyny decyduje o ich kurczliwoci.
707
B7
2010-03-18 20:11:01
967
obie nici DNA, przerywa je tymczasowo i umoliwia

rotacj opisan na ryc. B 12.3-1. W kocu miejsca
przerwania zostaj zamknite i enzym oddysocjowuje od DNA.
Hamowanie aktywnoci enzymu przez cytostatyki
(zwaszcza blokada jego dysocjacji od DNA) prowadzi do tego, e ustabilizowany kompleks skadajcy
si z topoizomerazy i DNA powoduje trwae przerwanie nici i zwizan z tym mier komrki. W wielu nowotworach aktywno topoizomeraz jest zwikszona, dlatego inhibitory topoizomerazy wykazuj
pewn wybirczo w odniesieniu do okrelonego
rodzaju nowotworw. Negatywnym zjawiskiem jest
fakt, e inhibitory, zwaszcza topoizomerazy II, sprzyjaj rozwojowi wtrnych nowotworw i wtrnych
biaaczek.
Istotnym warunkiem zahamowania podziau komrki

(mitozy) jest umieszczenie inhibitora w DNA jdra
komrkowego. Podczas mitozy istnieje moliwo
syntezy DNA na nowo bez duego nakadu energii
za porednictwem enzymw, ktre mog przejciowo
przerywa nici DNA, aby nastpnie po skutecznej replikacji ponownie je zespoli. Enzymy te, tak zwane
topoizomerazy, s uwaane za odwracalne nukleazy,
ktre wi si kowalencyjnie z fosforow grup
DNA, rozszczepiaj wizanie estrowe i w kocu ponownie je cz (zob. ryc. B 12.3-1).
Rozrnia si dwie postacie: topoizomeraza I
przerywa tylko jedn ni podwjnej helisy DNA,
co umoliwia woln rotacj przeciwnej nici i powstanie wizania fosfodiestrowego stanowice warunek
replikacji. Topoizomeraza II wie kowalencyjnie
B
topoizomeraza I (rozszczepienie jednej nici)
umoliwia woln rotacj i powstanie
grup estrw kwasu fosforowego
3'
5'
Chemioterapia
nowotworw zoliwych
12.3. Inhibitory topoizomerazy
B 12
topoizomeraza II (rozszczepienie podwjnej nici)
3'
5'
polimeraza DNA
3'
nowo zsyntetyzowany DNA
5'
Ryc. B 12.3-1. Zasada dziaania topoizomeraz. (A) W przypadku replikacji przez polimeraz DNA konieczna byaby rotacja zreplikowanego DNA z nakadem energetycznym w kierunku wskazanym przez strzak. (B) Dlatego korzystniejsze jest rozszczepienie
przez topoizomerazy.
2010-03-18 20:09:59
968
12.3.1. Inhibitory topoizomerazy I

Topotekan jest pochodn alkaloidu kamptotecyny.
Jego okres ptrwania wynosi 23 godziny. Zwizek
jest wydalany z moczem jako niezmieniony lub
po przeksztaceniu piercienia laktonowego w procesie zalenej od pH hydrolizy. Interakcje tego leku
na etapie biotransformacji nie s znane.
Lek jest dawkowany w iloci 1,5 mg/m2 p.c. dziennie doylnie we wlewie trwajcym 30 minut przez
5 kolejnych dni w cyklach co 3 tygodnie. Najczciej
stosuje si 4 cykle terapeutyczne.
Topotekan jest przeznaczony do leczenia pacjentek z przerzutowym rakiem jajnika po niepowodzeniu
pierwotnej lub kolejnej terapii. Prowadzone s prby stosowania tej substancji w postpujcym raku
oskrzela. Najpowaniejszym dziaaniem niepodanym jest zapalenie bony luzowej jelita.
Irinotekan jest kolejn pochodn kamptotecyny.
Jest on przeksztacany przez karboksyesterazy do metabolitw SN-38, ktrych dziaanie hamujce aktywno topoizomerazy I jest silniejsze od dziaania substancji macierzystej. SN-38 ulegaj nastpnie glukuronizacji za pomoc glukuronozylotransferazy UGT
1A1. U pacjentw z genetycznym uszkodzeniem aktywnoci tego enzymu toksyczno irinotekanu moe
by zwikszona. Jest to szczeglnie niebezpieczne
u osb z jednoczesnym defektem dehydrogenazy
dihydropirymidyny, odpowiedzialnej za metabolizm
uorouracylu, w przypadku jednoczesnego stosowania irinotekanu i uorouracylu. Poza tym nastpuje
oksydacyjny rozkad poprzez otwarcie zewntrznego
piercienia piperydynowego przez enzymy z rodziny
CYP3A. Dlatego naley wzi pod uwag moliwo
wystpienia interakcji z innymi substratami, inhibito-
rami i induktorami CYP3A. Okoo 22% dawki jest eliminowane przez nerki w postaci niezmienionej. Okres
ptrwania jest zaleny od statusu metabolicznego.
U pacjentw bez zaburze metabolicznych wynosi
okoo 6 godzin.
Irinotekan okaza si skuteczny u pacjentw z zaawansowanym rakiem okrnicy i odbytnicy w poczeniu z uorouracylem lub w monoterapii u chorych
niereagujcych na uorouracyl.
Dawkowanie wynosi 125 mg/m2 w cigu 90 minut
1 tydzie przez 4 tygodnie. Charakterystycznym
dziaaniem niepodanym irinotekanu jest zalena
od dawki biegunka pojawiajca si z opnieniem
(u 20% chorych po piciu dniach). Oprcz tego opisywano wystpienie ostrego zespou cholinergicznego charakteryzujcego si biegunk, blami brzucha,
zapaleniem spojwek, nieytem nosa, potliwoci,
mioz, zawieniem i zwikszonym napywem liny.
Wymienione objawy pojawiaj si w cigu pierwszych
24 godzin i mona je wyleczy za pomoc atropiny.
12.3.2. Inhibitory topoizomerazy II

Etopozyd jest czciowo syntetyczn podstawion
pochodn podolotoksyny (sama podolotoksyna
jest zwizkiem hamujcym mitoz, a nie inhibitorem topoizomerazy i stosowana jest w miejscowym
leczeniu kykcin koczystych). Etopozyd ulega demetylacji w pozycji 3 przez enzym CYP3A4. Okres
ptrwania wynosi 8 godzin. Oprcz etopozydu
w handlu jest dostpny rwnie fosforan etopozydu,
ktry jest biotransformowany do etopozydu za pomoc fosfataz zasadowych. Naley unika jednoczesnego podawania fosforanu etopozydu i inhibitorw fosfataz.
R1
R3
HO C2H5
O
N
R2
R1
kamptotecyna
R3
R2
H
H
CH3
topotekan
CH2
CH3
OH
O
irinotekan
C2H5
N
N
SN-38
C2H5
OH
2010-03-18 20:09:59
Inhibitory mitozy
Inhibitory obu topoizomeraz dziaaj synergistycznie midzy sob lub cznie z lekami alkilujcymi,
zwaszcza pochodnymi platyny, i dlatego s stosowane w terapii skojarzonej w wielu chorobach nowotworowych.
H3C
OH
OH
O
O
O
O
H
OCH3
H3CO
OH
etopozyd
Chemioterapia
nowotworw zoliwych
Etopozyd (albo difosforan etopozydu) jest stosowany w wielu chorobach nowotworowych (np. raku
jdra, raku oskrzela, w raku drobnokomrkowym
puca, w ostrej biaaczce monocytowej i mielomonocytowej, w choniakach).
Dawkowanie wynosi 100120 mg/m2 p.c./dzie
doylnie w powolnym wlewie (zbyt szybkie podawanie moe wywoa spadek ttniczego cinienia
krwi) przez 35 kolejnych dni. Do dziaa niepodanych leku, oprcz hipotensji, naley supresja szpiku. Cyklosporyna prowadzi do zwikszenia stenia
etopozydu w osoczu.
969
12.4. Inhibitory mitozy

Hamowanie cyklu komrkowego jest moliwe poprzez blokad mitozy. Dochodzi do tego w wyniku
uszkodzenia budowy aparatu mitotycznego, ktry jest niezbdny do tzw. wdrwki chromosomw
do przeciwlegych biegunw komrki w procesie mitozy. Leki mog:
hamowa budow wrzeciona kariokinetycznego
(np. kolchicyna, alkaloidy barwinka i ich pochodne)
lub
blokowa mikrotubule wrzeciona kariokinetycznego.
Punktem uchwytu w obu przypadkach jest podgrupa
-tubuliny, jednake miejsca wizania wymienionych
lekw s rne.
Kolchicyna. Najduej znan substancj hamujc mitoz
jest alkaloid zimowita jesiennego kolchicyna, ktra w procesie podziau jdra w stadium metafazy uniemoliwia tworzenie wrzeciona podziaowego, co powoduje powstanie jder
poliploidalnych. Jej may zakres terapeutyczny wyklucza
jednak zastosowanie tej substancji jako cytostatyku.
12.4.1.
Winblastyna i winkrystyna dwa alkaloidy z Catharanthus roseus, podobnie jak czciowo syntetycznie
uzyskane windezyna i winorelbina, hamuj podzia

komrek na etapie metafazy. Alkaloidy barwinka blokuj rwnie syntez DNA i RNA.
Mimo bliskiego pokrewiestwa chemicznego substancje te wykazuj znaczne rnice w zakresie dziaania, farmakokinetyki i toksycznoci.
Biologiczny okres ptrwania winblastyny i windezyny wynosi okoo 24 godz., winkrystyny 85 godz.,
winorelbiny 40 godz. Siarczan winblastyny ulega
deacylacji w wtrobie, a winkrystyna jest w 80%
eliminowana z ci. Biodostpno winorelbiny wynosi 40% i jest ona metabolizowana przez
CYP3A4.
Gwnymi wskazaniami do stosowania winblastyny
s ziarnica zoliwa i inne zoliwe nowotwory ukadu
chonnego, ponadto misak Kaposiego towarzyszcy
AIDS. Bardziej toksyczna winkrystyna jest stosowana zwaszcza w ostrej biaaczce limfoblastycznej
i szpikowej, w zaostrzeniu blastycznym przewlekej
biaaczki szpikowej, w choniakach, czerniaku zoliwym, raku piersi, w nowotworach OUN. Windezyna
jest stosowana w ostrej biaaczce limfoblastycznej
i szpikowej, zaostrzeniu blastycznym przewlekej
biaaczki szpikowej, czerniaku zoliwym, raku puca. Winorelbina znalaza zastosowanie w niedrobnokomrkowym raku puca, w raku piersi z przerzutami
albo innych narzdw.
B 12
2010-03-18 20:10:00

Farmakologia I Toksykologia - Mutschler (2009) Poprawiony

Transféré par

Informations du document

Titre original

Copyright

Formats disponibles

Partager ce document

Partager ou intégrer le document

Options de partage

Avez-vous trouvé ce document utile ?

Ce contenu est-il inapproprié ?

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Farmakologia I Toksykologia - Mutschler (2009) Poprawiony

Transféré par

Droits d'auteur :

Formats disponibles

IX

Drogi i sposoby podawania

Bariery przekraczane podczas

Wydalanie przez ukad

Dziaanie farmakologiczne przez receptory

Izolacja receptorw, badanie

Zaleno midzy struktur

Reakcje alergiczne na leki 92

Badania przedkliniczne 128

Rodzaje bada lekw

Suplement I: Leki rolinne

Zakres dziaania leku

Leczenie farmakologiczne chorb

Zesp Parkinsona i leki

Hormony czci gruczoowej

Anatomia gruczou tarczowego

Budowa i zjologia nadnerczy

Anatomia wysp trzustki

Mskie hormony pciowe

Triptany i alkaloidy sporyszu

Skadniki komrkowe krwi

Leki stosowane w leczeniu

Zaburzenia oddychania 638

Leczenie infekcji wirusem

Leczenie mukowiscydozy 661

Jama ustna i gardo

Leczenie zespou jelita

Zapalenie odka i jego

Zwizki wspomagajce motoryk

Wirusowe zapalenia wtroby

Nerki i drogi moczowe,

Objawowy agodny rozrost

Pole widzenia i widzenie

Leki stosowane w terapii

uszczyca i jej leczenie

Trdzik i leki stosowane

Atopowe lub alergiczne

Ostre i przewleke rany

Zaburzenia pigmentacji 791

Choroby infekcyjne skry

Uzupenienie: Tak zwane

Leki przeciwbakteryjne 836

Pochodne azolowe dziaajce

Leki przeciw tasiemcom

Antagonici kwasu foliowego

Inhibitory proteazy HIV

Alkaloidy barwinka (Vinca)

Terapia fotodynamiczna 981

Nowe rodzaje terapii

Leki pomocnicze w terapii

Toksykologia ywnoci 1043

Toksykologia wojskowa 1046

rodki kontrastowe uywane w tomografii rezonansu magnetycznego

Dziay toksykologii 1043

Toksykologia kliniczna 1043

Wykaz poj i okrele

Substancje czynne s to substancje wywoujce

nauka o dziaaniu lekw na zdrowe i chore organizmy,

albo te ujmowana znacznie szerzej jako:

Farmakokinetyka zajmuje si zmianami ste

zagadnie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych na poziomie molekularnym.

Dziaanie leku jest wynikiem licznych, czsto bardzo

Do fazy farmakokinetycznej nale takie procesy,