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Maladies orphelines

La maladie de Rendu-Osler ou télangiectasies hémorragiques héréditaires

Pr Henri Plauchu, (Chef du service de génétique, hôpital Hôtel-Dieu, Lyon)

Caractérisée par la présence d’anomalies de la structure vasculaire qui peuvent toucher tous les organes, la maladie de Rendu-Osler est une maladie génétique autosomique dominante hétérogène se révélant le plus souvent chez l’adulte jeune, parfois dans l’enfance.

  • Une maladie
    1 vasculaire

La maladie de Rendu-Osler, ou télangiectasies hémorragiques héréditaires, se caractérise par des malformations vasculaires de petite taille, les té- langiectasies, que l’on retrouve sur la peau et les muqueuses, ou de plus grande taille, concernant les viscères, responsables de tableaux cliniques carac- térisés et pouvant entraîner des complications par- fois très graves.

  • 2 Epidémiologie : de fortes disparités régionales

La prévalence moyenne de la maladie de Rendu- Osler en France est appréciée à 1/6000, mais il existe de fortes variations selon les pays et les régions, par exemple dans l’Ain où la prévalence est de 1/900, ou dans le Jura, où elle est de 1/1300. Il s’agit d’une maladie héréditaire dont la transmission est autoso- mique dominante. La pénétrance est quasi complète après l’âge de 50 ans mais le tableau clinique, sou- vent incomplet dans l’enfance, se complète pro- gressivement avec l’âge, avec une expressivité très variable. Deux gènes responsables de la maladie ont été identifiés, ENG et ALK1, mais il existe une im- portante hétérogénéité des mutations, qui rend le diagnostic génétique très difficile.

Sources :

– Le Pr Henri Plauchu est chef du Service de génétique de Hôpital de l'Hôtel-Dieu de Lyon, qui est le Centre de Réfé- rence labellisé pour la maladie de Rendu-Osler. Il coordonne le réseau de prise en charge et de recherche sur la mala- die de Rendu-Osler. II existe une association de malades, AMRO-France : As- sociation Maladie de Rendu-Osler, http://www.amro- france.net/

2006 - A.I.M. 118

  • 3 Un diagnostic essentiellement clinique : épistaxis, télangiestasies, atteintes viscérales et histoire familiale

Le diagnostic de la maladie de Rendu-osler est as- sez aisé dans les formes typiques associant épistaxis, télangiectasies et histoire familiale évocatrice (dia- gnostic de la maladie chez au moins un apparenté au 1er degré). La maladie peut se traduire également par des atteintes viscérales dont la présence est consi- dérée maintenant comme un critère diagnostique à part entière. Ainsi, le diagnostic de maladie de Rendu-

Osler est certain si au moins trois critères sont réunis, probable si deux critères sont présents et possible s’il n’y a qu’un seul critère (voir tableau).

Les épistaxis apparaissent le plus souvent dès l’enfance ou l’adolescence. Présentes chez plus de 90 % des malades, elles surviennent volontiers de façon récurrente, spontanée, en particulier durant la nuit. Elles peuvent être responsables d’une anémie hypochrome parfois révélatrice de la maladie.

Les télangiectasies cutanéo-muqueuses, d’abord punctiformes, apparaissent plus tardivement, avec une efflorescence vers la trentaine. D’aspect carmin, lenticulaire, le plus souvent multiples, on les retrouve surtout au niveau des lèvres, du nez, de la cavité buc- cale, ou sur l’extrémité des doigts.

Les atteintes viscérales sont dues à des télangiec- tasies internes ou à de véritables « malformations » artério-veineuses (MAV) se développant progressi- vement pour former des fistules artério-veineuses (FAV) responsables de tableaux cliniques variés. Le risque est la survenue de complications parfois très sévères qui peuvent être révélatrices de la maladie.

L’atteinte viscérale la plus fréquente, qui touche environ 30 % des malades, est localisée dans le sys- tème gastro-intestinal. Il s’agit de télangiectasies qui prédominent dans l’estomac et le duodénum, pouvant saigner de façon modérée en accentuant l’état d’anémie. Ces télangiectasies apparaissent plus tardivement, vers l’âge de 40 ans et augmentent en fréquence et intensité avec l’âge.

Quand elles sont localisées dans les poumons (chez 20% à 70% des malades, selon le gène), les MAV peuvent être responsables, notamment chez l’enfant et l’adulte jeune, d’un shunt droit/gauche extracardiaque. Le tableau est alors celui d’une hy- poxie chronique, avec polypnée, cyanose et hippo-

cratisme digital. Des manifestations neurologiques peuvent également révéler les MAV pulmonaires. Elles sont dues à des embolies gazeuses, cruoriques ou bactériennes qui provoquent des accidents is- chémiques transitoires, des accidents vasculaires complets ou des abcès cérébraux. Des hémoptysies ou des hémothorax peuvent survenir par rupture des grosses FAV pulmonaires.

Les MAV hépatiques, souvent latentes et dé- tectées radiologiquement chez 2/3 des patients, se compliquent très rarement d’insuffisance cardiaque à débit élevé (fistules entre artère hépatique et veines sus-hépatiques), d’hypertension portale (fistules entre artère hépatique et veine porte) ou de manifestations biliaires (fistules porto-sushépatiques).

Critères diagnostiques de la maladie de Rendu-Osler 1. Epistaxis Spontanées, récurrentes, anémiantes 2. Télangiectasies Multiples, au
Critères diagnostiques
de la maladie de Rendu-Osler
1. Epistaxis
Spontanées,
récurrentes, anémiantes
2. Télangiectasies
Multiples, au niveau
des lèvres, de la
cavité buccale,
des doigts, du nez
3. Lésions viscérales
Télangiectasies
gastro-intestinales
FAV pulmonaires
FAV hépatiques
FAV cérébrales
FAV spinale
4. Histoire familiale
Un apparenté au pre-
mier degré atteint se-
lon les critères
définis
Le diagnostic de maladie de Rendu-Osler est
certain si trois critères sont définis, probable
si deux critères sont présents, possible s’il
n’existe qu’un seul critère.

© Centre de Référence national maladie de Rendu-Osler

MALADIE DE RENDU-OSLER

Epistaxis (saignements de nez)
Epistaxis
(saignements de nez)
Lésions viscérales et dans le SNC Fistules artério-veineuses Poumons, foie, cerveau, moelle épinière
Lésions viscérales
et dans le SNC
Fistules
artério-veineuses
Poumons, foie, cerveau,
moelle épinière
Fistule artério-veineuse pulmonaire (scanner pulmonaire)
Fistule
artério-veineuse
pulmonaire
(scanner pulmonaire)
© Centre de Référence national maladie de Rendu-Osler MALADIE DE RENDU-OSLER Epistaxis (saignements de nez) Lésions
Télangiectasies Lèvres, cavité buccale, doigts, nez, estomac, intestin
Télangiectasies
Lèvres, cavité buccale,
doigts, nez,
estomac, intestin

mie non expliquée par les épistaxis, ou réfractaire au traitement. L’endoscopie est l’examen de choix qui peut alors être couplé à un geste thérapeutique (laser, électrocoagulation, sclérothérapie)

L’imagerie hépatique n’est pas obligatoire en

l’absence de signes fonctionnels. Mais l’échogra-

phie doppler hépatique révèle des anomalies chez

environ 70 % des malades, bien avant l’apparition

de manifestations cliniques liées à des fistules hé-

patiques, qui ne sont présentes que chez 1 % à 2 %

des malades. Le traitement par ligature ou emboli-

sation de ces FAV est difficile avec un risque im-

portant d’échec voire d’insuffisance hépatocellulaire

sévère. Dans certaines formes très sévères, le recours à une transplantation hépatique peut s’avérer né- cessaire.

Une physiopathologie

  • 5 de mieux en mieux connue

Les manifestations cliniques de la maladie de

Rendu-Osler sont dues à des anomalies de la struc-

ture vasculaire. Les télangiectasies se caractérisent

par des dilatations focales des veinules post-capil-

laires, qui se connectent avec les artérioles elles- mêmes dilatées. Les segments capillaires disparais- sent, formant alors de véritables fistules artério-veineuses.

Dans le système nerveux central, anévrismes et télangiectasies sont souvent asymptomatiques. Ils peuvent se révéler même chez l’enfant par des cé- phalées, une épilepsie, des accidents vasculaires hé- morragiques ou des compressions médullaires.

4 Une prise en charge pluridisciplinaire, un traitement adapté à chaque situation

Le bilan et la surveillance clinique, biologique et radiologique doivent tenir compte de la diversité des manifestations cliniques et être effectués dans un cadre pluri-disciplinaire expérimenté. Le traite- ment actuel de la maladie est avant tout sympto- matique :

Le traitement des épistaxis repose, en situation aiguë, sur le méchage. La prévention associe hu- midification et application quotidienne de lubri- fiants. La cautérisation est à éviter en raison du risque de perforation. Les épistaxis récurrentes peuvent être traitées par coagulation au laser ou injection d’ae- toxisclerol dans les vaisseaux, les formes sévères nécessitent souvent une dermoplastie septale.

Compte tenu de leurs complications parfois très

graves, les FAV pulmonaires sont systémati- quement recherchées chez tous les malades , même asymptomatiques. La radiographie thora- cique pourra parfois révéler les opacités arrondies des grosses FAV pulmonaires. La gazométrie ar- térielle recherchera une hypoxémie et/ou une di- minution de la saturation en O2. L’échographie car- diaque de contraste recherchera un shunt droit/gauche. En cas de suspicion de FAV, une to- modensitométrie hélicoïdale en trois dimensions sera effectuée.

Il existe maintenant un consensus sur le trai- tement systématique de toutes les FAV pulmo- naires dont le diamètre artériel est supérieur à 3 mm, même si elles sont asymptomatiques. Le traitement de choix repose sur une technique radiologique :

l’embolisation percutanée.

Le bilan cérébro-médullaire repose sur l’an-

gio-IRM qui est le plus souvent effectuée dès le bilan initial. Elle révèle des images anormales chez 8 % à 23 % des malades. La décision de traiter ces MAV cérébrales, et le choix du traitement appro- prié, dépendent de leur taille et de leur localisa- tion.

L’exploration gastro-intestinale n’est effectuée que s’il existe des saignements digestifs ou une ané-

La découverte de deux gènes impliqués dans la maladie a permis de mieux comprendre les mé- canismes impliqués. Le premier gène ENG, localisé sur le chromosome 9, code l’endogline ; le second gène nommé ALK1 , sur le chromosome 12, code l’Activin receptor Like Kinase. Ces deux protéines ne sont exprimées que dans les cellules endothéliales et sont associées dans un même complexe protéique, celui des récepteurs du facteur de croissance TGFβ‚ (Transforming Growth Factor).

L’hypothèse actuelle serait que la mutation de l’un ou l’autre de ces gènes entraîne, par un mé- canisme d’haplo-insuffisance, une diminution de la voie de signalisation du TGFβ‚ dans les cellules endothéliales. Cela aurait pour conséquence de di- minuer la migration cellulaire au cours de l’an- giogenèse et de déréguler l’organisation du ré- seau capillaire. Par ailleurs, il pourrait exister une désorganisation du cytosquelette d’actine, qui en- traînerait une fragilité excessive de la paroi vascu- laire face aux forces de cisaillement ou aux modifi- cations de pression artérielle.

Enfin, chez environ 10 % des malades, aucune mutation de ces deux gènes n’est retrouvée, et l’exis- tence d’un troisième gène, non encore identifié, est prouvée.

Propos recueillis auprès du Pr Henri Plauchu par le Dr Pascale Borensztein

A.I.M. 118 - 2006