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? BMA Méaical www. hebnal ever.cow 5 md Université de Si Bel AbbEs Ad Faculté de médecine Module d’nématologie Dr A.EL MESTARI , LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE 1. DEFINITION : La LMC est un sd myéloprolifératif chronique prédominant sur la lignée granuleuse, lié & un processus monoclonal affectant uneicellule souche trés primitive, Une anomalie cytogenétique acquise est associée @ cette prolifération : le chromosome Philadelphie(PH2) qui résulte d’une translocation réciproque entre les chromosomes $ et 22 il. EPIDEMIOLOGIE : ‘+ Incidence : 1 8 2 cas/100000 habitants. Elle représente 15% des leucémies de I'adulte. «Age: se voit & tout ge, pic de fréquence entre 30 et 50 ans © Sexe : prédominance masculine (1.4 H pour 1F) ‘+ Etiologies : Inconnues. Il existe des facteurs favorisants tels que les radiations fonisantes et exposition prolongée au benzene, Ill, PHISIOPATHOLOGIE : La prolifération myélotde est monoclonale, caractérisée par un marqueur chromosomique spécifique des cellules leucémiques : le chromosome Philadelphie qui résulte d'une translocation réciproque entre les bras longs des ‘chromosomes 9(p34) et 22(q111) dont I’équivalent moléculaire est le réarrangement de 2 genes cellulaires BCR et ABL fen un géne de fusion fonctionnel BCR-ABL. Ce gene chimérique est transcrit en ARNm qui est traduit en une protéine de 210 kda BCR-ABL ayant une activité tyrosine kinase élevée et qui esta origine de la maladie.tLen résulte une croissance et une prolifération cellulaire exagérée, une inhibition de 'apoptose et une altération d’adhésion des cellules leucémiques au stroma médullaire. \- BCR-ABL est la seule anomalie cytogénétique au cours de la phase chronique. 2 “Iv. DIAGNOSTIC CLINIQUE : TDD (LMC en phase chronique) a) Circonstances de découverte : © Pesanteur de I'hypochondre gauche lige & la splénomégalie © Signes généraux: asthénie, amaigrissement, fébricule ‘| At’occasion d’une complication : crise de goutte, priapisme, hémorragle, infarctus splénique © Découverte fortuite a /hémogramme réalisé de fagon systématique : médecine de travail. b) Examen clinique : peut étre normal La splénomégalle est le signe majeur, de volume variable, de consistance ferme, de surface lisse, indolore, mobile avec la respiration profonde. Le débord splénique doit étre mesuré. Une hépatomégalie modérge peut ‘observer. Une douleur provoquée a fa pression du sternum est parfois notée (signe de Craver) V. DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE : «_ HEMMOGRAMME : montre une hyperleucocytose pouvant dépasser les 100.000/mm3 je Une anémie normochrome normocytaire peut se voir Le taux de plaquettes peut étre normal ou élevé, exceptionnellement diminué. «_£SP:présence d’une myélémie constante et harmonieuse. Elle varie de 10 a 40%. Une éosinophilie (1 4 410%) et une basophilic (2 & 4%) peuvent s'observer. La blastose est faible = 5%. ® MYELOGRAMME : Inutile au diagnostic. ! permet de réaliser une étude cytogénétique et de biologie ‘moléculaire. ll permet de rechercher une accélération ou une acutisation. Le frottis est riche avec une hyperplasie de la lignée granuleuse. © AUTRES EXAMENS BIOLOGIQUES: - score des PAL est effondré ou nul = Hyper uricémie peut se majorer au cours du traitement - LDH élevées ETUDE CYTOGENETIQUE : -Caryotype fait sur un prélévement médullaire. il montre la présence du chromosome Philadelphie dans 95% des cas. I permet de rechercher des anomalies chromosomiques additionnelles (trisomie du 8 et du 19 ..) “Technique FISH : permet de visualiser directement la fusion BCR-ABL sous forme «d'un signal jaune. Elle est recommandée en cas d’absence de PH au caryotype conventionnel, d’échec de caryotype ou de PH masqué (caryotype normal et BCR-ABL positive), Elle ne permet pas de visualiser es anomalies chromosomiques additionnelles. Elle permet d’évaluer la réponse cytogénétique au traitement, BIOLOGIE MOLECULAIRE : indispensable au diagnostic de LMC. Elle consiste & extraire ADN puis isoler le gene anormal BCR-ABL dans des cellules médullaires ou sanguines grace des marqueurs spécifiques de ce ‘gene. La technique de base est la PCR et ses dérivés : la RT-PCR et la RO-PCR. VI. EVOLUTION : La LMC évolue en 3 phases. 1. La phase chronique : voir TDD 2. Laphase d’accélération : inconstante, elle correspond a la phase de transition entre la phase chronique et la phase blastique. Sa durée moyenne est de 12 8 18 mols. Elle se manifeste cliniquement par une altération de Fétat général, figvre, amaigrissement, sueurs, douleurs osseuses, accentuation du volume de la rate. Biologiquement, par la présence d' seul de ces signes : Basophilie sanguine220%, Blastose entre 10 et19%sanguine ou médullaire, plaquettess 100.000/mm3 indépendamment du tr, hyperleucocytose résistante au trt et anomalies cytogénétiques additionnelles. 3. Laphase d’acutisation ou crise blastique : Survient aprés un délai médian de 34 ans. Cest le tableau clinique d’une leucémie aigue (fidvre, douleurs osseuses, hépatomégalle, signes diinsuffisance médullaire et une blastose médullaire> 20%. La transformation est de type lymphoblastique dans 20% des cas, myéloblastique dans 50% des cas et de type indifférencié ddans 20 8 30% des cas. Vil, . DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL : 1. Myélémies réactionnelles : secondaires & une infection, corticothérapie ou métastases médullaires d’une néoplasie profonde. Elles sont caractérisées par absence de blastes circulants et un caryotype normal. 2. Splénomégalie myéloide : touche les sujets agés de plus de 60 ans, se caractérise par une erythromyélémie. La moelle osseuse est le sidge d'une fibrose et le chromosome Philadelphie est absent. 3. Thrombocytémie essentielle: se caractérise par une thrombocytose importante avec hhyperleucocytose modérée et absence de PH1. 4. Leucémie myélomonocytaire chronique{LMMC) : C'est une entité frontiére entre le Sd myéloprolifératif et le Sd myélodysplasique. Il existe une hyperleucocytose avec une myélémie et une monocytose > 1000/mm3 avec absence de phi et du transcrit BCR-ABL. 5. LAL avec chromosome Philadelphie : pose un probléme de diagnostic différentiel avec la LMC cen phase blastique. La présence d'une splénomégalie et d'une basophilie oriente vers la LMC acutisée. Vil, TRAITEMENT: 1. BUTS: obtenir la rémission hématologique complete, puis la rémission cytogénétique complete et idéalement la rémission moléculaire complate et durable. -Rémission hématologique complate : définie par absence de spmg, GB<10000/mm3, absence de la myélémie et plaq <450000/mm3. 2. ARMES THERAPEUTIQUES : - tt symptomatique : hyperhydratation alcaline & 3i/m2 et hypouricémiants type zyloric 8 la dose de 10mg/ke/} et cytaphéréses en cas de leucostase ou de priapisme. > HYDROXYUREE(HYDREA): gélule & 500mg.IL permet d'obtenir une rémission hématologique sans rémission cytogénétique et moléculaire. Il est administré & la dose de 30 8 50 mg/kg/j pdt 108 15 jours avec un trt d’entretien de 15 20 me/ke/j Effets secondaires : macrocytose, aphtose, ulcére de jambe > INTERFERON ALPHA :& la dose de SMu/m2/J puis adaptée en fonction de la tolérance. Il permet d’obtenir une rémission cytogénétique £5 : dépression, fidvre, Sd pseudo grippal, anorexie, asthénie. > Allogreffe de cellules souches hématopoiétique : nécessite un donneur familial HLA compatible. ES :aplasle, rechute, GVH aigue et chronique > Imatinib mésylate (Glivec) : C'est un inhibiteur de tyrosine kinase de 1°* génération. p 100 et 400mg ES: cedémes superficiels, troubles digestifs, crampes musculalres, cytolyse, aplasie, fatigue, II permet d’obtenir une rémission cytogénétique complete dans 87% des cas. > Inhibiteurs de 2** génération : Nilotinib(Tasigna) et Dasatinib (sprycel) 3. INDICATIONS : - phase chronique : Imatinib & 400m¢/;. La GMO allogénique chez les patients de moins de 20 ans. = Encas d’échec a rimatinib, on augmente la dose & 600-800me/j ou bien un inhibiteur de 2*™* génération ou association interféron +aracytine. phase d’accélération : Imatinib & 600mg/j -phase blastique : polychimiothérapie +imatinib & 600m@/}. 4, SURVEILLANCE : -Imatinib : FNS, bilan hépatique et rénal 1x/semaine le 1° mois puis 1x/mois. Caryotype tous les 6 mols puis tous les ans et FISH si échec du caryotype.