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COMPRIMIDOS
Introduccin
Debe
ser
estable
durante
el
almacenamiento.
Debe
producir
un
recubrimiento
uniforme.
Fcil
de
aplicar
en
equipos
no
tan
complejos
No
debe
ser
txico
No
muy
costoso
Debe ser impermeable al jugo gstrico y susceptible al jugo intestinal.
No debe ser reactivo.
Parmetros a estandarizar antes del proceso de recubrimiento:
Composicin
y
aditivos
a
la
solucin
de
recubrimiento.
El sistema de atomizacin, para lograr una distribucin homognea del agente
de
recubrimiento.
El
equipo
de
recubrimiento
a
utilizar.
El
tipo
y
cantidad
de
solucin
colorante.
Tipo de solvente de recubrimiento.
Condiciones de los ncleos para el recubrimiento:
Deben tener una forma convexa (sin esquinas u orillos afilados).
Los ncleos deben tener un peso menor a 0.5g, y sus superficies no deben ser
rugosas, ni deben tener polvo adherido, adems stos no deben absorber
gases.
Los
ncleos
quebrados
se
deben
eliminar.
No
deben
ser
porosos.
Ser de dureza tal que permita soportar toda la manipulacin y ser
suficientemente impermeable para que no absorba los solventes utilizados en el
recubrimiento.
Tener
muy
baja
friabilidad.
Tener una velocidad de disolucin ptima.
Recubrimiento azucarado
Consiste en el recubrimiento de los ncleos con numerosas capas de azcar. La
desventaja es que la sucrosa o sacarosa es nociva para los diabticos y facilita
la produccin de caries.
Aplicaciones:
Algunos componentes del recubrimiento se pueden utilizar para liberacin
controlada
del
frmaco.
Facilita la diferenciacin e identificacin de los frmacos ya que a cada uno el
fabricante
le
puede
dar
un
color
diferente.
Facilita la aceptacin del paciente debido al efecto llamativo que ejerce el color
y
brillo
del
comprimido.
Mejora
la
apariencia
o
esttica
del
ncleo.
Enmascara
sabores
y
olores
desagradables.
Protege al frmaco de la descomposicin producida por el oxgeno o la
humedad.
Enmascaran el color de algunos frmacos.
Etapas del recubrimiento azucarado
para
llevar
cabo
en
el
proceso
de
insoluble en agua. Si el frmaco es insoluble en agua no se produce disgregacin de la tableta, sino que
se difunde por la pelcula o el agua penetra esponjando el ncleo rompindolo.
Ventajas del recubrimiento por pelcula sobre el recubrimiento con azcar:
Reduccin
del
tiempo
de
No
hay
incremento
significativo
del
peso
de
No
se
requiere
la
etapa
de
impermeabilizacin
de
No
afecta
el
tiempo
de
desintegracin
de
Se puede usar con soluciones de recubrimiento no acuosas.
recubrimiento.
la
tableta.
los
ncleos.
los
ncleos.
Aplicaciones:
Cuando hay temor de destruccin o inactivacin del frmaco (antibiticos, fermento y rganos).
En frmacos que Irritan la mucosa gstrica, nuseas y vomito (a. saliclico, arsnicos, Mg, Fe, Bi, P,
sulfonamidas
y
emetina).
Cuando se desea liberar al intestino de vermfugos y antispticos intestinales.
Frmacos que dificultan la digestin (taninos, metales pesados astringentes, pepsinas y peptonas).
Efecto retardado (La capa puede retardar la desintegracin entre 10 a 30 minutos)
Para
aumentar
la
absorcin
en
el
duodeno
y
yeyuno
Los gastroresistentes se deben administrar 30 minutos antes de las comidas.
Polmeros Utilizados
los fluidos cidos, y bsicos puede unirse al cido poliacrlico, cido tnico,
copolimero de vinil etil eter y anhdrido malico para producir pelculas de
naturaleza entrica.
11. CMC (Carboximetilcelulosa sdico): Es un polmero no entrico, soluble
en agua e insoluble en los solventes orgnicos. No se utiliza mucho en el
recubrimiento entrico porque es muy soluble en agua. Las sales solubles en
lcali del CMC desintegran rpidamente su cubierta
12. PEG (polietilenglicol) de Bajo y mediano peso molecular: Son polmeros
de xido de etileno que se clasifican segn su peso molecular en 600( Que son
lquidos a temperatura ambiente y son excelentes plastificantes) y 1000 6000
(slidos blancos a temperatura ambiente con caractersticas cerosas y buenos
formadores de capas)
En general son solubles en agua y lquidos gastrointestinales. Los
recubrimientos producidos por PEG >1000 son duros, lisos, sin sabor y atxicos.
Son sensibles a altas condiciones de temperatura y la mayora funde a
temperaturas entre 40 y 65C. Sus pelculas tienen buen grosor, tienen
continuidad y ejercen una buena barrera a los gases para el control de olores.
Su combinacin con CAP produce una pelcula que es soluble en los jugos
gstricos.
13. EG (Etilenglicol) de alto peso molecular: Es soluble en el TGI y en la
mayora de los solventes orgnicos. Qumicamente es similar al PEG (2006000), pero el rango va desde 100.000 hasta 1000.000. Puede usarse solo o en
combinacin con PEG de tamao mediano para preparar tabletas recubiertas no
higroscpicas y resistentes a la ruptura.
14. Polmeros del cido Metacrlico y steres metacrlicos: El Eudragit L
disuelve a pH > 6 y el Eudragit S a pH > 7. Puede adicionrsele ablandantes
como los derivados del cido ftlico (DEP). Es resistente al agua y las enzimas
estomacales. El soluble en agua es el copolmero de acrilato catinico (Eudragit
E) y el insoluble en agua es el Copolmero del cido metacrilico aninico como
el L (pH 6) y S (PH7).
15. Otros: La mezcla de zeina con cido oleico y cido esterico forman capas
blandas.
Nota: La mayora de los polmeros solubles en agua exceptuando la povidona,
incrementan significativamente la viscosidad de la pelcula a concentraciones
bajas. La mayora de los polmeros pH dependientes tienen propiedades
entricas.
10
3. Colorantes: Estos se utilizan en el recubrimiento por azcar para dar elegancia y distincin al producto.
Se prefieren los que sean insolubles en agua porque se manipulan muy fcilmente. El colorante se escoge
segn su tamao de partcula, solubilidad, poder de fijacin de luz y solubilidad. Entre los extrados de
fuentes naturales estn carotenoides, anato, amaranto, flavonas, clorofila, antocianinas, ndigo, cido
turmrico, caramelo y carmina, siendo estos dos ltimos los ms estables. Los colorantes sintticos
lquidos son tintes solubles en agua que se precipitan con ciertas bases como la almina o talco porque
otorgando una mejor fijacin del color y estabilidad. Como estabilizantes de de las pelculas no
azucaradas se puede utilizar el PVP y el PEG 500 -600 (1020%). Los antioxidantes como la vitaminas C
y E mejoran la estabilidad del colorante.
4. Opacantes: Son materiales inorgnicos que esconden o cubren la solucin de recubrimiento, se utilizan
solo cuando no se desean capas transparentes. Los Opacantes ms utilizados son: SiO 2, talco, silicato de
aluminio, MgCO3, CaSO4, MgO y Al(OH)3. Una presentacin comercial muy utilizada es el Opadry.
5. Saborizantes: Pueden ser en polvo o lquidos. Se deben adicionar a una solucin formadora de la
pelcula cuando se necesite mejorar el sabor.
6. Tensoactivos: Pueden utilizarse como plastificante, porque ayudan a esparcir el polmero y a disolver
la pelcula durante la digestin. Adems aumentan la solubilidad, reducen la tensin superficial y
aumentan la disolucin de la capa.
7. Solventes: Se utilizan para disolver las soluciones de recubrimiento. A Cada una de los ncleos se les
adiciona varias veces en forma de spray la solucin de recubrimiento hasta que queden uniformemente
cubiertos. Si la concentracin de la solucin de recubrimiento es mayor al 12% se puede producir
obstruccin de las boquillas. Se debe evitar el uso de solventes txicos e inflamables como el metanol,
cloroformo, acetona, metiletilcetona y diclorometano. El Isopropanol no se recomienda porque deja olores
fuertes.
La naturaleza y caracterstica de la pelcula depende del solvente utilizado. Por ejemplo, los compuestos
cristalinos generan soluciones reales, mientras que ciertos polmeros no producen soluciones saturadas
sino que aumentan la viscosidad del medio con el aumento de la concentracin. La solvatacin ocurre
cuando el polmero en contacto con el solvente comienza a hincharse. Entre ms fuerte sea la atraccin
entre el polmero y el solvente, ms fcil ocurre la solvatacin.
Recubrimiento entrico
Inicialmente se utilizaban materiales con propiedades entricas como el caso de
parafina, keratina, gluten, espermaceti, casena, cera carnauba, cido esterico,
aceite de castor hidrogenado, ceresina, y zeina. El problema de stos materiales es
que se erosionan fcilmente despus de su ingestin, y adems su desintegracin
depende mucho del vaciado gstrico. Por esta razn actualmente casi no se utilizan.
Actualmente se utilizan materiales que forman una pelcula cuya desintegracin
depende del pH haciendo que ste sea insoluble en el fluido gstrico y soluble en el
fluido intestinal.
Aplicaciones del recubrimiento entrico:
A parte de cumplir las funciones del recubrimiento por azcar y por pelcula no
entrica, el recubrimiento entrico se utiliza para:
Evitar la irritacin estomacal producida por algunos frmacos como los AINES.
Entregar
el
frmaco
en
zonas
especficas
del
TGI.
Evitar la destruccin del frmaco a pH cidos y enzimas estomacales como ciertas
penicilinas,
eritromicina,
digitoxina
etc.
Otorgar una liberacin continuada del frmaco.
Los materiales de recubrimiento pH-dependientes se pueden disolver desde pH de 5
hasta 8 segn sea la composicin de sus grupos funcionales (Vase tabla 2).
Los grupos cidos a pH bajo (fluido gstrico), estn no ionizados y por lo tanto la
pelcula no se solubilizar. Cuando el medicamento se vaca en el duodeno, se
ionizan los grupos cidos y se incrementa la solubilidad de la pelcula en el TGI.
El tiempo de residencia gstrico depende del estado de estrs metablico del
cuerpo, tamao de la tableta, composicin protenica de la dieta, volumen del
alimento, estado fsico, contenido gstrico, caractersticas del frmaco, estado de la
enfermedad, posicin del cuerpo y ejercicio fsico. El vaciado gstrico ocurre entre
1.5 a 7 horas despus de la ingestin del alimento. No se deben utilizar pelculas
cuya liberacin solo dependa del vaciado gstrico ya que existen variaciones del
vaciado gstrico entre los das inclusive en un mismo individuo .
Tabla 2. pH predominante en las porciones del TGI
Sitio
Estmago
Duodeno
Yeyuno
leon
Colon
pH
1-3.5
6.5 7.6
6.3 7.3
7.6
7.9 8
12
OH-
______>
R - COO-
H2O
eq.1
13
del
movimiento
de
los
ncleos:
Los factores que influyen en el movimiento de los ncleos son la forma del
bombo, su velocidad de giro e inclinacin, tambin como la humedad y cantidad
de los ncleos. Algunos autores sostienen que durante la operacin del bombo
se forman tres zonas de movimiento de los ncleos 14 :
Zona I (remolino): Aqu se forma una rotacin circular de los ncleos alrededor
del eje sin que se confunda el estrato superior del inferior. Las grageas recorren
esta zona en forma de zigzag.
Zona II: Esta zona rodea a la zona I y tiene la mitad de su extensin. Esta es la
principal zona del proceso de grageado, los ncleos gastan mucho tiempo
recorriendo esta zona en forma rotatoria. Las grageas dan rotan sobre si mismas
se sumergen y emergen en forma cclica.
Zona III: En esta zona las grageas tienen la mayor energa cintica y la cada en
forma de cascada es ms fluida. En sta zona se debe adicionar la solucin de
recubrimiento evitando el problema de apelmazamiento de los ncleos. Desde
aqu es muy fcil que los ncleos pasen a la zona II y a la I.
Antes del proceso la superficie interna de las tulipas se deben recubrir con una
capa de azcar para mejorar el flujo de los ncleos. Esto no es necesario en los
equipos que traen unas nervaduras horizontales u obstculos que facilitan el
rodaje de los ncleos pero que dificultan su limpieza al final del proceso.
Indirectamente, flujo es influenciado por la velocidad del bombo, temperatura, la
velocidad de inyeccin y extraccin de aire y cantidad de polvo generado.
Existen otros sistemas para recubrimiento de los ncleos cuyo principio se
expresa a continuacin:
1. Driacoater: Consiste de un bombo comn donde se inyecta el aire de secado
a travs de un orificio localizado en la superficie inferior del bombo. Cuando el
bombo empieza a rotar, el aire pasa a travs del lecho de los ncleos y al mismo
tiempo el aire de secado va fluidizando los ncleos. La extraccin del polvo y la
humedad se hace por detrs del bombo15 .
3. Disolucin: La USP26 exige que las tabletas no recubiertas cumplan con los
requisitos de las tablas 1 o 2 segn los parmetros definidos en cada
monografa. Por el contrario, exige que los comprimidos con recubrimiento
entrico resistan dos horas a 37C con agitacin constante en HCl 0.1N al cabo
del cual deben cumplir con los requisitos de la tabla 3. Posteriormente, se
someten los comprimidos a solucin buffer pH 6.8 por 45 minutos y deben
cumplir con los parmetros de la tabla 4. Si se pasa esta prueba, no se garantiza
la biodisponibilidad del frmaco porque existe variabilidad en el pH estomacal de
las personas (1.5 a 5 dependiendo de la dieta alimenticia), y el tiempo de
residencia gstrico (de 1 a 5 horas) 21.
La solubilizacin de las tabletas con cubierta hidrofbica en el fluido intestinal
puede retardarse o nunca lograrse. Adems algunas tabletas que fallan la
prueba in vivo pasan la prueba in-Vitro y viceversa. Los criterios de aceptacin
de la prueba segn la USP26 se enuncian a continuacin:
Tabla 1. Limites de aceptacin para cada una de las unidades analizadas
(tabletas no recubiertas).
Etapa
S1
S2
S3
#
Criterio
tabletas
Ninguna tableta no debe ser menor de
6
Q+5%
Promedio de 12 uds (S1 + S2) es igual
6
o mayor que Q y ninguna unidad es
menor que Q-15%
Promedio de 24 uds (S1+ S2 +S3) es
igual o mayor que Q , y no ms de 2
12
uds son menores que Q-15%, y
ninguna unidad es menor que Q-25%.
#
Criterio
tabletas
Cantidad promedio disuelto no menor
6
que Q+10%
Cantidad promedio disuelto (S1+S2)
6
es igual o mayor que Q + 5%.
Cantidad
promedio
disuelto
12
(S1+S2+S3) es igual o mayor que Q
Etapa
A1
A2
A3
#
Criterio
tabletas
Ninguna tableta se ha disuelto ms del
6
10%
El promedio de 12 unidades (A1+A2)
6
no excede el 10% disuelto y ninguna
unidad disuelve ms del 25%.
El promedio de 24 uds (A1+A2+A3) no
12
es mayor que 10%, y ninguna unidad
disuelve en ms del 25%.
B3
#
Criterio
tabletas
6
Cada unidad se disuelve Q+5%
El promedio de 12 uds (B1 +B2) es
6
igual o mayor que Q, y ninguna unidad
es menor de Q-15%
El promedio de 24 uds (B1+b2+b3) is
igual o mayor que Q, y no ms de 2
12
uds son menores de Q-15%, y
ninguna unidad es menor que Q-25%.
Balboa,
A.
Vaciamiento
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