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Solo la dose
determina se una
sostanza tossica
oppure no.
Paracelso (1493-1541)
Antonio Mutti
Risposte, %
80
60
40
20
0
Esposizione/Dose, U.A.
Antonio Mutti
Risposte, %
100
80
60
40
20
0
Esposizione/Dose, U.A.
Antonio Mutti
Rischio chimico:
le dimensioni del problema
# prodotti conosciuti a base di sostanze
chimiche:
>11.000.000
# sostanze tossiche censite in banche dati
(Toxline, ECDIN, ecc.):
>100.000
# sostanze chimiche esistenti nel 1981
(tossicit poco conosciuta):
~30.000
# sostanze abbastanza conosciute da essere
regolamentate:
~ 700
# sostanze conosciute e regolamentate
modo affidabile:
in
~ 100
Antonio Mutti
900
Partecipazione
Emotiva
im
s
r
a
P
ia
n
o
Saggezza
Cautela
Razionalit
ia
lit
pa
rz
Im
Et
ic
a
a
r
P
a
m
g
o
m
tis
Prudenza
Antonio Mutti
Antonio Mutti
Evidence-based prevention:
approccio scientifico o slogan vuoto?
Domanda: Cosa succede in seguito
ad interventi preventivi efficaci?
Risposta corretta: NULLA ovvero, se
presenti, scompaiono intossicazioni
e malattie (Prevention-based Evidence).
Antonio Mutti
II tipo:
lanalisi
Governo della
prevenzione
EBP
(PBE)
Monitoraggio del rischio
Entit dellimpegno
Stima del
rischio
Monitoraggio
precauzionale
Coinvolgimento
parti in causa
Interventi
evidence-based
Interventi
precauzionali
Ricerca di
conferma
Percezione
del rischio
Ricerca
iniziale
Tempo/Grado di certezza
Da P. Grandjean: IMPLICATIONS OF THE
PRECAUTIONARY PRINCIPLE FOR PRIMARY
PREVENTION AND RESEARCH
Annu. Rev. Public Health 2004.
25:199223
Antonio
Mutti
Antonio Mutti
Rischio come
Probabilit
Possibilit
(IUPAC, WHO)
Rischio
Livelli di
esposizione
Numero e
suscettibilit
degli esposti
Antonio Mutti
MODELLO GENERALE
(National Academy of Science, USA,
STIMA DEL RISCHIO
GESTIONE DEL
2
1983)
RISCHIO
Identificazione degli
agenti di rischio
(Lagente
pu
essere
causa di un danno alla
salute?)
Definizione della
relazione dose - risposta
(Qual la relazione tra
quantit dellagente e
risposta biologica?)
Valutazione
dellesposizione
(Quali esposizioni sono
dimostrate, preventivabili
o prevedibili?)
Valutazione delle
conseguenze
economiche, sociali,
politiche e sulla salute
pubblica
(Valutazione del rischio)
Caratterizzazione
del rischio
(Quali sono la
probabilit e la
gravit del danno per
la salute?)
Sviluppo di opzioni
Antonio Mutti
consideriamo tollerabile?
Qual la proporzione di individui colpiti
Antonio Mutti
Classi di esposizione
Effetti attesi
Malattia
Esposizione professionale
a dosi:
Moderate
Effetti
irreversibili VdR
Elevate
Effetti critici
TLV = Threshold
Limit Value
Effetti subcritici
Adattamento
0.5
1.0
Risposta, %
100
Prevalenza
spontanea
80
60
Effetto 1
(Cancro)
40
Effetto 2
20
0
Effetto 3
Dose, U.A.
Antonio Mutti
Exposure Assessment
Quantificazione o misura dellesposizione
Monitoraggio
ambientale
Esposizione
Interpretazione
a livello di gruppo
Monitoraggio
biologico
OEL
BEI
Dose
BLV
Risposta
Interpretazione
a livello individuale
Antonio Mutti
Acuti o cronici
Locali o sistemici
Precoci o tardivi
Reversibili o irreversibili
Con soglia o stocastici
Antonio Mutti
Monitoraggio ambientale
Misura periodica della concentrazione di inquinanti
aerodispersi, per confrontare le misure ottenute con
appropriati standard igienici
misura oggettiva e standardizzabile
facilmente interpretabile
pu non riflettere la dose assorbita:
altre vie di assorbimento
effetto del carico di lavoro;
variabilit interindividuale nel metabolismo.
tende a semplificare fenomeni complessi
miscele
suscettibilit individuale
Antonio Mutti
Monitoraggio biologico
Misura periodica della concentrazione di un
inquinante o di suoi metaboliti in matrici biologiche
accessibili, per confrontare le misure ottenute con
appropriati valori di riferimento
Antonio Mutti
significato
assorbimento durante
lesposizione
intermedio
lungo
Il monitoraggio biologico pu
essere finalizzato a:
Definire lesposizione, per ridurre gli
errori di classificazione in
epidemiologia;
Valutare la dose al bersaglio (organo,
cellula o molecola);
Valutare le relazioni dose-effetto e
dose-risposta.
Antonio Mutti
Validit esterna
Pertinenza,
Stabilit,
Sensibilit,
Specificit,
Accuratezza,
Precisione
Meccanismo dazione
Vantaggi rispetto ad
altri metodi
Controllo dei fattori
interferenti
Valore diagnostico e
prognostico
Antonio Mutti
Da spiegare:
differenze nellassorbimento
differenze nella biotrasformazione
differenze nelle capacit di eliminazione
Exposure Assessment
Quantificazione o misura dellesposizione
Monitoraggio
ambientale
Esposizione
Interpretazione
a livello di gruppo
Monitoraggio
biologico
OEL
BEI
Dose
BLV
Risposta
Interpretazione
a livello individuale
Antonio Mutti
Valore medio
BEIx
BEIY
Limite inferiore
dellIC 95 %
OEL
X
Livello di esposizione
Antonio Mutti
Carico di lavoro
moderato
BEIA
leggero
BEIX
riposo
BEIY
OEL
X
Esposizione ad A
biomarker per A
BEIA
In miscela
BEIx
OEL
Esposizione ad A
Antonio Mutti
C1
C2
C3
Cn
+
+
+ ... +
TLV1 TLV2 TLV3
TLVn
> 1 supera il TLVmix
X
D
Benzene
Toluene
Etilbenzene
Xilene
Diclorometano
E
da: Haddad et al. TAP 167(3):199-209, 2000
Antonio Mutti
Diclorometano
Puro
5
4
3
Miscela
2
1
0
2
1.8
Toluene
1.6
1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0
3.5
Etilbenzene
3
2.5
2
1.5
1
0.5
Tempo (ore)
2
3.5
m-Xilene
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
0
0
Benzene
1.8
1.6
1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Concentrazione venosa(mg/L)
Tempo (ore)
Tempo (ore)
Antonio Mutti
Indicatori di esposizione
Esposizione
Dose
Dose al
bersaglio
Indicatori di effetto
Alterata
funzione/
struttura
Malattia
Indicatori di suscettibilit
Antonio Mutti
Classificazione degli
indicatori biologici:
dose
sostanza chimica o metabolita o prodotto di
interazione con una molecola bersaglio, misurato
in un compartimento accessibile.
effetto
alterazione biochimica o funzionale misurabile,
che in funzione della sua entit pu indicare un
potenziale rischio per la salute o una malattia.
suscettibilit
condizione congenita o acquisita che predispone
agli effetti indesiderati degli agenti chimici.
Antonio Mutti
Biomarkers di
Dose, Effetto e Suscettibilit
Polimorfismi
Metabolici
Esposizione
Dose
interna
Sostanze tal
quali o metaboliti
ematici, urinari,
ecc.
Addotti alle
proteine (es., Hb)
Polimorfismi
di Enzimi della
riparazione del DNA
Dose al
bersaglio
Addotti
al DNA:
in situ
in GB
in urina
Markers
Immunogenetici
(es., HLA Ag)
Effetto
biologico
precoce
Mutazioni in
oncogeni o
geni soppressori
Citogenetica
(CA, SCE, MN,
FISH)
Proteinuria
Ormoni, ecc.
Alterata
struttura
funzione
Malattia
Spettri
mutazionali
nei tumori
Antigeni
tumore-specifici
circolanti, ecc.
Antonio Mutti
Antonio Mutti
Addotti al DNA
Prodotti di legame covalente tra composti elettrofili e
gruppi nucleofili C, N, O, P del DNA.
integrano:
lesposizione a genotossici
le differenze nella biotrasformazione
le differenze nei meccanismi di riparazione
Biomarkers di
Dose, Effetto e Suscettibilit
Polimorfismi
Metabolici
Esposizione
Dose
interna
Sostanze tal
quali o metaboliti
ematici, urinari,
ecc.
Addotti alle
proteine (es., Hb)
Polimorfismi
di Enzimi della
riparazione del DNA
Dose al
bersaglio
Addotti
al DNA:
in situ
in GB
in urina
Markers
Immunogenetici
(es., HLA Ag)
Effetto
biologico
precoce
Mutazioni in
oncogeni o
geni soppressori
Cytogenetica
(CA, SCE, MN,
FISH)
Proteinuria
Ormoni, ecc.
Alterata
struttura
funzione
Malattia
Spettri
mutazionali
nei tumori
Antigeni
tumore-specifici
circolanti, ecc.
Antonio Mutti
Biomarker of susceptibility
an indicator of an inherited or
acquired limitation of an
organisms ability to respond to the
challenge of exposure to a specific
xenobiotic substance
National Research Council 1989 .
Antonio Mutti
Fase 2
Riparazione DNA
Reversione diretta
Excisione di basi
Rotture a doppio
filamento
Proliferazione, apoptosi
Controllo ormonale
Controllo nervoso
Controllo immunitario
Polimorfismi genetici
ADH 1B, ADH 1C, ALDH2, CYP1A1,
CYP1A2,
CYP1B1 , CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6,
CYP2E1 , CYP3A4, SOD2,
COMT, GSTA1 , GSTA2 , GSTA4,GSTM1, GSTM3 ,
GSTT1 , GSTT2 , EPHX1 , MTHFR, MPO , N QO1 ,
NAT - 1 , NAT - 2 , SULT1A1, TPMT, UGT1A1,
UGT1A7
MGMT
APE1, ERCC1, ERCC2, ERCC4, ERCC5, hOGG1, LIG3,
MPG, PCNA, POLB,
XRCC1, XRCC2, XRCC3, XRCC9
CDKN1A, CDKN1B, EGF, EGFR,- ras,
H MDM2, p53,
VHL
AR, CYP17, CYP19, GRPR, SRD5A2, VDR
DAT, DRD2, DRD4
HLA, citochine e loro recettori, chemochine e loro recettori
Antonio Mutti
Idrofobiche
Idrofile
Polari
Accumulo nel
Tessuto adiposo
Metabolismo (fase I):
ossidazione, idrolisi
(in genere attivazione)
Metabolismo (fase II)
coniugazione (in genere
detossificazione)
Escrezione
urinaria o biliare
Antonio Mutti
Biomarkers di suscettibilit
Polimorfismi
metabolici
Esposizione
Dose
interna
Agenti chimici
o metaboliti
nel sangue,
nelle urine,
ecc.
Polimorfismi di
Enzimi di riparazione del DNA
Dose al
bersaglio
Addotti al
DNA :
in situ
nei GB
nelle urine
Addotti alle
Proteine,
specie allHb
Biomarkers di esposizione
Effetti
precoci
Mutazioni di
oncogeni o di
geni soppressori
Test citogenetici
(CA,SCE,MN,
FISH)
Ormoni
Malattia
- Spettri mutazionali
nei tumori (es. p53)
- Marcatori tumorali
circolanti
- Citologia esfoliativa
Biomarkers di effetto
Antonio Mutti
INDICATORI DI DOSE:
Dose al bersaglio, dose biologicamente efficace,
dose cumulativa: cumulo di dosi o cumulo di effetti?
INDICATORI DI EFFETTO:
Predittivit rispetto alloutcome: indipendente
dallesposizione? (es. AC)
INDICATORI DI SUSCETTIBILITA
Il problema delle interazioni e ruolo dei markers di
suscettibilit individuale (modificatori di effetto).
Antonio Mutti
Soglia
Nota
Esposizione
coerentemente correlato
con lesposizione1
Considerati background
ed interferenti
Effetto
coerentemente correlato
con il rischio di malattia2
Considerata lincidenza
spontanea
Suscettibilit
A parit di esposizione
Antonio Mutti
Dose
Dose al
Esposizione
assorbita
bersaglio
Effetto
Biologico
Precoce
Alterata
Struttura
Funzione
Malattia
Tossicocinetica
Tossicodinamica
Patogenesi
Antonio Mutti
Prospettiva Genetica
A
Malattia
Antonio Mutti
Prospettiva Igienistica
Esposizione
Malattia
Antonio Mutti
Prospettiva Epidemiologica
S
Esposizione
Malattia
Antonio Mutti
Prospettiva Clinica
Alterata
Struttura o
Funzione
Malattia
Patogenesi
Antonio Mutti
Prospettiva Tossicologica
Esposizione
C
Dose
Dose
al
Bersaglio
Effetto
Biologico
Precoce
Alterata
Struttura o
Funzione
Tossicocinetica
Tossicodinamica
Antonio Mutti
effetti stocastici
Antonio Mutti
Tossicit
della sostanza
Rischio come
Probabilit
Possibilit
(IUPAC, WHO)
Rischio
Livelli di
esposizione
Numero e
suscettibilit
degli esposti
Antonio Mutti
N. di casi
Geni
x
Ambiente
Solo
Geni
5
Solo
Ambiente
95
Disease 6
Disease 5
Disease 4
Disease 3
Disease 2
Fattore
di rischio 1
Diversi geni
Environment 3
possono
Environment
Fattore
2
ambientale 1
interagire
con
fattori ambientali
causando una
Malattia 1
sola malattia
Disease 6
Disease 5
Disease 4
Disease 3
Disease 2
Malattia 1
Ma
inibizione
induzione
aggressione
assorbimento
Pro-ossidante
Anti-ossidante
attivazione
danno
difesa
escrezione
inattivazione
riparazione
consapevolezza
ignoranza
Antonio Mutti
Il problema della
sorveglianza sanitaria.
Antonio Mutti
Sorveglianza sanitaria e
monitoraggio degli effetti biologici
Sorveglianza
sanitaria
Individui
Idoneit del lavoratore
Clinica
Monitoraggio
effetti biologici
Chi
Perch
Metodologia
Variabili
Conclusione
Gruppi
Idoneit del lavoro
Epidemiologica
Sensibili
Gruppo di controllo
Continue
Esclusione di
malattie
Antonio Mutti
Attivit
Diagnosi
Molto importanti
Screening
Sorveglianza
Moderati
Monitoraggio
effetti biologici
Analisi, Stima,
Valutazione, Misura,
Determinazione, Quantificazione
Modesti
Assenti
Aspetti
etici
Antonio Mutti
Antonio Mutti