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MITOCONDRIALES:
PATOLOGA DE LA CADENA
RESPIRATORIA
Distribucincelulardelasmitocondrias
lneacelularneuronal
Clulaepitelialde
mamferoencultivo
Rojo:mitocondria
Verde:actina
Azul:ncleo
lneacelularSchneiderSL2
Cluladehgado
derataencultivo
Verde:mitocondria
Rojo:microtbulos
Azul:ncleo
espermatozoide
Verde:mitocondria
Azul:ncleo
Biognesismitocondrial
Proliferacin
Astrocitos
Diferenciacin
Msculo
cardaco
Glndula
suprarrenal
Glndula suprarrenal
(zona fasciculata)
Glndula
pinneal
Ultraestructura mitocondrial
matriz
crestas
membrana
interna
Transporte electrnico
Fosforilacin Oxidativa
Transporte
Espacio
intermembranoso
membrana
externa
CITOSOL
Carbohidratos
Complejo I
Lactato
Complejo II
Complejo III
Complejo IV
Complejo V
aminocidos
Piruvato
H+ H + H+ H+ H + H+ H+ H+ H+ H+ H+ H+ H + H+ H+ H + H+ H+ H+ H + H+ H+ H + H +
H+
H+
+
+ H
H+ H
H+
cidos grasos
H + H+
MME
CitC
(FE-S)
MMI
Ub
CoQ
FMN
(FE-S)
Ub
CoQ
a-Cu
(FE-S)
a3-Cu
FAD
aminocidos
Piruvato
cidos grasos
1/ 2 O 2
2H+
Acetil CoA
NADH+H +
NAD +
H 2O
Succinato
ADP + Pi
NADH+H +
acetil CoA
2H +
NAD +
E.I.
oxalacetato
malato
citrato
ciclo de Krebs
fumarato
NADH+H +
isocitrato
CO 2 + 2H+
-Ketoglutarato
succinato
succinil CoA
CO 2 + 2H +
NAD +
ATP
OH
rRNA
12S
Val
Phe
BUCLE - D
Thr
Cyt.b
rRNA
16S
CADENA
PESADA
Pro
Glu
Leu (UUR)
ND6
ND1
Ile
f - Met
ND5
mtDNA
Gln
Leu (CUN)
Ser (AGY)
His
Ala
ND2
CADENA
LIGERA
Asn
Cys
ND4
Tyr
Trp
Ser (UCN)
OL
ND4L
Arg
COI
Gly
Asp
COII
Lys
ATPasa6
ATPasa8
COIII
ND3
Caractersticas del
genoma mitocondrial
Comunicacinncleo/mitocondria
Seales externas
H+
H+
II
H+
III
H+
IV
H+
H+
V
mtDNA
ATP
H+
ADP+Pi
Genes
estructurales
OXPHOS
Genesde
ensamblaje
OXPHOS
Genesdel
metabolismodel
DNA
surf1
sco2
helicasa
pol
Thymidine
phosphorylase
OH
rRNA
12S
Val
Phe
BUCLE - D
Thr
Cyt.b
rRNA
16S
CADENA
PESADA
Pro
Glu
Leu (UUR)
ND6
ND1
Ile
f - Met
ND5
mtDNA
Gln
Leu (CUN)
Ser (AGY)
His
Ala
ND2
CADENA
LIGERA
Asn
Cys
ND4
Tyr
Trp
Ser (UCN)
OL
ND4L
Arg
COI
Gly
Asp
COII
Lys
ATPasa6
ATPasa8
COIII
ND3
Maquinariatranscripcionaldelgenomamitocondrial
RNApol
mtTFB
mtTFA
D-loop
H2
H1
L
5
3
III
II
CSBs
DNA
I
OH
TASs
cadena H
cadena L
Maquinariatranscripcionaldelgenomamitocondrial
RNApol
D-loop
H2
H1
L
5
3
III
II
CSBs
DNA
I
OH
TASs
cadena H
cadena L
Maquinariatranscripcionaldelgenomamitocondrial
B
D-loop
H2
H1
RNApol
L
5
3
III
II
CSBs
DNA
I
OH
TASs
cadena H
cadena L
Maquinariatranscripcionaldelgenomamitocondrial
D-loop
H2
H1
L
5
3
A
III
II
CSBs
DNA
I
OH
TASs
cadena H
cadena L
Maquinariatranscripcionaldelgenomamitocondrial
D-loop
H2
H1
L
5
3
RNA
III
II
CSBs
RNApol
A
3
DNA
I
OH
TASs
cadena H
cadena L
Maquinariatranscripcionaldelgenomamitocondrial
H2
RNA
H1
B
L
III
II
CSBs
I
OH
TASs
RNApol
Maquinariatranscripcionaldelgenomamitocondrial
H2
RNA
H1
B
L
III
II
CSBs
I
OH
TASs
RNApol
ReplicacindelDNAmitocondrial
D-loop
H2
H1
3
5
3
III
II
CSBs
D-loop
TASs
OH
E
12S rRNA
Cytb
ND6
16S rRNA
LUUR
cadena L
P T
Ribosomal RNA
cadena H
mTERF
Complex I
Complex III
I
Q
Complex IV
ND2
Complex V
W
A
N
ND5
human mtDNA
16569 bp
ND1
LCUN
SAGY
H
ND4
OL
ND4L
ND3
COI
C
ATP8
COII
ATP6
RNAribosmico
COIII
R
G
SUCN
ComplejoI
ComplejoIII
ComplejoIV
ComplejoV
ReplicacindelDNAmitocondrial
D-loop
H2
H1
L
RNA
III
II
CSBs
D-loop
TASs
OH
E
12S rRNA
Cytb
ND6
16S rRNA
LUUR
cadena L
P T
Ribosomal RNA
cadena H
mTERF
Complex I
Complex III
I
Q
Complex IV
ND2
Complex V
W
A
N
ND5
human mtDNA
16569 bp
ND1
LCUN
SAGY
H
ND4
OL
ND4L
ND3
COI
C
ATP8
COII
ATP6
RNAribosmico
COIII
R
G
SUCN
ComplejoI
ComplejoIII
ComplejoIV
ComplejoV
ReplicacindelDNAmitocondrial
D-loop
H2
RNAsaMRP
H1
L
RNA
III
II
CSBs
D-loop
TASs
OH
E
12S rRNA
Cytb
ND6
16S rRNA
LUUR
cadena L
P T
Ribosomal RNA
cadena H
mTERF
Complex I
Complex III
I
Q
Complex IV
ND2
Complex V
W
A
N
ND5
human mtDNA
16569 bp
ND1
LCUN
SAGY
H
ND4
OL
ND4L
ND3
COI
C
ATP8
COII
ATP6
RNAribosmico
COIII
R
G
SUCN
ComplejoI
ComplejoIII
ComplejoIV
ComplejoV
ReplicacindelDNAmitocondrial
RNAsaMRP
D-loop
H2
H1
L
DNA
RNA
III
II
CSBs
D-loop
TASs
OH
E
12S rRNA
Cytb
ND6
16S rRNA
LUUR
cadena L
P T
Ribosomal RNA
cadena H
mTERF
Complex I
Complex III
I
Q
Complex IV
ND2
Complex V
W
A
N
ND5
human mtDNA
16569 bp
ND1
LCUN
SAGY
H
ND4
OL
ND4L
ND3
COI
C
ATP8
COII
ATP6
RNAribosmico
COIII
R
G
SUCN
ComplejoI
ComplejoIII
ComplejoIV
ComplejoV
ReplicacindelDNAmitocondrial
H2
H1
RNA
DNA
III
II
5 cadena L
CSBs
D-loop
TASs
OH
P T
E
12S rRNA
Ribosomal RNA
Cytb
ND6
16S rRNA
LUUR
3 cadena H
mTERF
Complex I
Complex III
I
Q
Complex IV
ND2
Complex V
W
A
N
ND5
human mtDNA
16569 bp
ND1
LCUN
SAGY
H
ND4
OL
ND4L
ND3
COI
C
ATP8
COII
ATP6
RNAribosmico
COIII
R
G
SUCN
ComplejoI
ComplejoIII
ComplejoIV
ComplejoV
ReplicacindelDNAmitocondrial
H2
H1
DNA
III
II
5 cadena L
CSBs
D-loop
TASs
OH
P T
E
12S rRNA
Ribosomal RNA
Complex III
I
Q
M
Complex V
W
A
N
OL
RNA
GGCCG
ND2
LCUN
SAGY
H
ND4
OL
ND4L
ND3
COI
C
ATP8
COII
ATP6
RNAribosmico
COIII
R
G
DNA
ND5
human mtDNA
16569 bp
ND1
Complex IV
A
A
A
ND6
mTERF
Complex I
Cytb
16S rRNA
LUUR
3 cadena H
SUCN
ComplejoI
ComplejoIII
ComplejoIV
ComplejoV
Caractersticas del
genoma mitocondrial
MERRF
I
II
III
1
1
Sujetodeestudio
Sujetosoligosintomticos
Epilepsia
Mioclona
Ataxia
Debilidad
Neuropata perifrica
Temblores
Sordera
Histoqumica muscular
Bioqumica muscular
II-1
+
rrf
N
III-1
+++
+++
+++
++
++
+
III-2
+
+
++
-
III-3
++
-
II-2
ND
RRF
RRF
RRF
COX-
dispersas
dispersas
Complejo I
ND
Clulaprogenitora
Diferenciacinclonal
citoquinesis
Segregacinreplicativa
70%
90%
50%
30%
Fenotipo
Fenotipo
Umbraldeexpresinfenotpica
10%
Patologamitocondrial
Fibrasrojorasgadas
(RRF)
Fibras
COXnegativas
Inclusionesparacristalinas
intramitocondriales
AfectacinmultisistmicaporalteracionesenelsistemaOXPHOS
mtDNA
Casos espordicos
Herencia Mendeliana
Autosmica dominante
nDNA
Autosmica recesiva
Ligada al X
PatologaMitocondrial
Mutacionesmitocondriales
Mutacionesnucleares
genesestructuralesdelsistemaOXPHOS
Mutacionespuntuales
DeficienciadelComplejoI
SndromedeLeighNDUFS4,NDUFS7,NDUFS8
EncefalomiopataycardiomiopatahipertrficaNDUFS2
genesquecodificanprotenas
Neuropata,AtaxiayRetinitisPigmentosa(NARP)
NeuropatapticadeLeber(LHON)
SndromedeLeighdeherenciamaterna
DeficienciadelComplejoII
SndromedeLeighFP
genesnoestructurales
genesquecodificantRNAs
EncefalomiopataconAcidosisLcticaeInfartosCerebrales(MELAS)
EpilepsiaMioclnicaconFibrasRojoRasgadas(MERRF)
SorderaNeurosensorial
genesquecodificanrRNAs
Sorderainducidaporaminoglicsidos
SndromedeKearnsSayre
OftaloplegiaCrnicaProgresivaExterna(CPEO)
Sorderaydiabetes
DelecionesmltiplesANT1,PolG,helicasa
DeplecindGK,TK
MNGIETP
Defectosdeensamblaje
Reorganizaciones
Defectosdecomunicacinintergenmica
ComplejoIV
SndromedeLeighSURF1
CardioencefalopataSCO2
EncefalomiopatayfallohepticoSCO1
SndromedeDeToniFanconiDebreCOX10
ComplejoIII
TubulopatayEncefalopataBCS1L
Defectosdehomeostasiseimportacin
AtaxiadeFriedreichFrataxina
ParaplegiaEspsticaHereditariaParaplegina
SndromedesorderaydistonaDDP
AtrofiapticadominanteOPA1
DoblemutacinA8296G/G8363AeneltRNALys
G
T
G
A
C
A
T
T
T
C
T
C
C
A
A
T
C
G
A
A
A
T
G
T
C
A
5
A8296G
G8363A
A8296G
TCGA
TCGA
A
A
T
C
G
A
A
A
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G
T
C
A
C
8363A
CG
AT
CG
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GC
TA
AT
8296G
A
C
T
A T C G
| | | |
T A G C
T T C T C
| | | | |
A A G A G
T
A
T
A GA
TA
TA
AT
AT
CG
C
A
T T T
tRNAlys
A
A
C
A C
PatologaMitocondrial
Mutacionesmitocondriales
Mutacionesnucleares
genesestructuralesdelsistemaOXPHOS
Mutacionespuntuales
DeficienciadelComplejoI
SndromedeLeighNDUFS4,NDUFS7,NDUFS8
EncefalomiopataycardiomiopatahipertrficaNDUFS2
genesquecodificanprotenas
Neuropata,AtaxiayRetinitisPigmentosa(NARP)
NeuropatapticadeLeber(LHON)
SndromedeLeighdeherenciamaterna
DeficienciadelComplejoII
SndromedeLeighFP
genesnoestructurales
genesquecodificantRNAs
EncefalomiopataconAcidosisLcticaeInfartosCerebrales(MELAS)
EpilepsiaMioclnicaconFibrasRojoRasgadas(MERRF)
SorderaNeurosensorial
genesquecodificanrRNAs
Sorderainducidaporaminoglicsidos
SndromedeKearnsSayre
OftaloplegiaCrnicaProgresivaExterna(CPEO)
Sorderaydiabetes
DelecionesmltiplesANT1,PolG,helicasa
DeplecindGK,TK
MNGIETP
Defectosdeensamblaje
Reorganizaciones
Defectosdecomunicacinintergenmica
ComplejoIV
SndromedeLeighSURF1
CardioencefalopataSCO2
EncefalomiopatayfallohepticoSCO1
SndromedeDeToniFanconiDebreCOX10
ComplejoIII
TubulopatayEncefalopataBCS1L
Defectosdehomeostasiseimportacin
AtaxiadeFriedreichFrataxina
ParaplegiaEspsticaHereditariaParaplegina
SndromedesorderaydistonaDDP
AtrofiapticadominanteOPA1
DelecionesdelmtDNAhumanoasociadasaencefalomiopatas
deorigenmitocondrial
Holt,I.etal.(1988)Nature331:717719
COMPLEJOS III y IV
DELECIONES MULTIPLES
DEPLECION
NDUFV2 (Complex I)
AR
SNDROME DE LEIGH
1. ENFERMEDAD NEUROLGICA PROGRESIVA CON REGRESIN
PSICO-MOTORA
2. SIGNOS Y SNTOMAS DE DISFUNCIN DE TRONCO O
GLANGIOS BASALES: PEO, ataxia, alteraciones respiratorias,
nistagmo, distona, hipotona y atrofia ptica
3. AUMENTO DE LACTATO EN SANGRE O LCR
4. UNO O MS DE LOS SIGUIENTES CRITERIOS:
Neuroimagen tpica de LS: hipodensidades simtricas en
los ganglios basales en TC o lesiones hiperintensas en T2
en RMN
Hallazgos neuropatolgicos caractersticos postmortem
Neuropatologa caracterstica en un hermano afectado
de forma similar
SNDROME DE LEIGH
Causas moleculares
Subunidad E1- Piruvato
deshidrogenasa
mtDNA- ATPasa 6
mtDNA- t RNA Val
mtDNA- ND5
Genes nucleares subunidades
complejo I
Subunidad Fp (SDHA) complejo II
Gen ensamblaje complejo III (BCS1L)
Genes emsamblaje complejo IV
(SURF1...)
GENES NUCLEARES
ESTABILIDAD DEL ADNmt
DELECIONES
MULTIPLES
DEPLECION
OFTALMOPLEJA EXTERNA
PROGRESIVA
1.
2.
CARACTERSTICAS ADICIONALES:
DEPRESION
NEUROPATA PERIFRICA
HIPOACUSIA
HIPOGONADISMO
ATAXIA
TEMBLOR
CATARATAS
RABDOMIOLISIS
MDS
1.
2.
DEPLECIN DE ADNmt
3.
CARACTERSTICAS:
NEFROPATA
ENCEFALOPATA
ATAXIA
TEMBLOR
CATARATAS
RABDOMIOLISIS
Caractersticasdelapatologamitocondrial
Espordicas,deherenciamaternaodeherenciamendeliana
Afectacinespecficaomultisistmica
Variabilidadfenotpicaenmiembrosdeunamismafamilia
Aparicindelossntomasacualquieredad
Evolucinprogresivadelasintomatologa
Relacindesconocidaentregenotipoyfenotipo