HEMIJA HISTAMINA

NH2
5

4
3

1
H
1910.
OTKRIE HISTAMINA
SIR HENRY DALE

N
2

Histamine
4-(1H-IMIDAZOLIL)ETANAMIN

BIOGENI AMIN
AUTOKOID = LOKALNI HORMON

Histamin (poznat od 1910. godine), 4-(1H-imidazolil) etanamin

CH2-CH-COOH
NH2

CH2-CH-NH2

Hys dekarboksilaza

N
H
Histidin

Piridoksal fosfat

N
H
Histamin

u CNS-u, mastocitima, bazofilnim granulocitima,

trombocitima, mukozi gastrointestinalnog trakta i drugim
tkivima.

U regulaciji mikrocirkulacije, sekreciji hlorovodonine
kiseline, stimulie kontrakciju glatke muskulature
digestivnog trakta, a izaziva i bronhokonstrikciju.
Direktnim dejstvom na miokard, histamin poveava broj i
snagu kontrakcija.

imunolokim reakcijama antigen-antitelo. Histamin se
oslobaa u poetnoj fazi inflamacije, uloga u nastanku
ulkusa.

Tautomerija i protonakceptorske osobine histamina

NH2

NH2

H
N

N -tautomer

NH3+

HN

NH3+

(alkilamin)
Bioloki je aktivan mono i
dikatjon N-tautomera.

N -tautomer

HN

H
H

NH3+
H3 agonista

H1iH2 agonista
pKa=9,8

NH3+

5.1 A

3.6 A

Konformacija A (transoidna)

Konformacija B (savijena)

Monokatjoni

NH3+

pKa=5,9

NH3+

(piridinski)
H

N+

N+

3D-strukture konformacije A i B histamina

Dikatjoni

Histamin agonisti

SAR

 metil grupe smanjuju agonistiku aktivnosti prema H1 i H2 receptorima

 2-metilhistamin je selektivniji H1 agonist
 4-metilhistamin je selektivniji H2 agonist

HN

NH 2

NH 2

 metilovanjem azota (N1 i N3) gubi se agonistika aktivnosti

 metilovanje alifatinog amina histamina smanjuje se antihistaminska
aktivnosti sledeim redom: -NH2 >-NHMe>-NMe2>-Ne3 prema H1 i H2
receptorima.
Histamin gradi stabilnu so dihidrogenfosfat-dijagnostiko sredstvo.

NH2
N
N
H

Betazol (poloajni heterociklini izomer)

Stimulie gastrinu sekreciju, nema druga delovanja
histamina.

HN

Histamin

2-metil histamin
H1 agonist

CH 3
H3 C
HN

NH 2
N

H
HN

NH 2
N H3 C

4-metil histamin
H2 agonist

(R) -metil histamin

H3 agonist

PUT
A
Put A
histamin
HistaminN-metiltransferaza
N-metiltransferaza

NH2

DAO
Diaminooksidaza

N
H

NH2
N

CH3

1-metilhistamin

H1

Gq

sistemska vazodilatacija
bronhokonstrikcija (astma)
kontrakcije ileuma

antagonisti
H1 receptora
difenhidramin
loratadin
cetirizin

H2

G
Ca2+

stimulacija sekrecije eludane kis.

relaksacija glatkih miia
inhibicija sinteze At, T-elija
proliferacija i produkcija citokina

antagonisti
H2-receptora
ranitidin
cimetidin

H3

neurotransmiter u CNS
presinaptiki autoreceptor

antagonisti
H3 receptora

H4

mastociti

antagonisti
H4 receptora

OH
N
H

CH3

imidazol siretna kis.

Aldehidaldehid
dehidrogenaza
dehidrogenaza

OH

OH
N

N
O

CH3
1-Metil-4-imidazolil
1-metil-4-imidazolil
siretna kiselina
siretna kis.

ANTAGONISTI

O
N

FUNKCIJA

aldehid
Aldehiddehidrogenaza
dehidrogenaza
O

Metabolizam histamina

MEHANIZAM

N
H

Monoaminooksidaza
MAO

RECEPTOR

N
N

HISTAMINSKI RECEPTORI

Put B B
PUT

HO
HO

OH

1-ribozil-4-imidazolil
1-Ribozil-4-imidazolil
siretna kiselina
siretna
kis.

DEJSTVA HISTAMINA
(posredstvom receptora)

Antagonisti H2
efekti na glatku muskulaturu (H1)
(kontrakcija veine glatkih miia, osim glatkih miia krvnih sudova)
stimulacija gastrine sekrecije (H2)
kardiovaskularni efekti
srana stimulacija-poveana i minutni volumen srca (H2)
- vazodilatacija (H1)
- poveana vaskularna permeabilnost (H1)
svrab zbog stimulacije zavretaka senzornih nerava

antialergici,
receptora-antiulkusni lekovi.

Antagonisti H1 receptora-

ANTAGONISTI H1 RECEPTORA HISTAMINA (ANTIALERGICI)

H1-smeteni u zidovima krvnih sudova, bronhijama, atrijumu

miokarda, koi
Terapijska primena: simptomatsko leenje alergijskih stanja
Prva generacija (od 1945. g; prvi: difenhidramin)
Druga generacija (od 1985. g; prvi: terfenadin)

dejstva na cns
histamin je transmiter u cns-u (uloga medijatora u nekim tipovima
povraanja)

Antihistaminici prve generacije: klasini antihistaminici

Antihistaminici prve generacije: klasini antihistaminici

Ar
X

C
H2

A r'

DERIVATI
DIAMINOETANA

Ar

R1
X

R'
Ar'

spacer
n = 2, 3

DERIVATI
ETANOLAMINA
/BAZNI ETRI/

N
R2

OPTA STRUKTURA
General
ANTAGONISTA
H1 Receptor
H1-RECEPTORA
Antagonist

DERIVATI
PROPILAMINA
PREMA STRUKTURI SREDINJEG NIZA

OPTA FORMULA ANTIHISTAMINIKA

1) Aminoalkil etri

Ar

R
C

A r'

CH 3
O

CH 2

CH 2

CH3

CH 3

O (CH2)2 N

Difenhidramin (2-difenilmetoksiN,N-dimetiletanamin)

CH3

dealkilacija
deaminacija

CH2 COOH

Difenhidramin, 2(difenilmetoksi)-N,N-dimetiletilamin

Bromdifenhidramin* 2-[(4 bromofenil)

fenilmetoksi]-N,N-dimetiletanamin

Br

konjugacija

antiemetik,
antitusik, sedativ

H
O

Doksilamin*

CH3
N

NH

Cl

O
CH 3

Karbinoksamin*

H3C

CH 3

N
CH 3

Teoklati !

Dimenhidrinat (antiemetik)

Derivati difenhidramina sa razliitim farmakolokim dejstvima

2

CH3
CH3
O (CH2)2 N

O (CH 2)2 N
CH3

N *

C2H 5

Orfenadri n
antiparkinsonik

Cl

CH3

C2H 5

Etilbenzhidramin
antiparkinsonik
(antiholinergik)

O *
CH3

Cl

CH 3
CH 2

CH3

O (CH 2)2 N
CH3

CH3

CH3

O (CH 2)2 N
Feniltoloksamin
antihistaminik

Klemastin
(R*,R*)-2-[2[1-(4-hlorfenil)-1-feniletoksi]etil]-1-metilpirolidin

O (CH 2)2 N

CH 3

Hlorfenoksamin
antiholinergik

CH3

Aktivnost stereozomera:
CH 3

F3C

RR 100x aktivniji od SS

CH (CH2)2 NHCH 3

S (CH2)2 N
Fluoksetin
antagonist
serotoninskih
receptora

CH 3
Tioizoestar
antipsihotik

2) Derivati etilendiamina (nisu antiemetici)

Ar

CH 3
N

CH 2

CH 2

A r'
ANTIHISTAMINIK

CH 3

N
N

Ar

Ar

N
H

Piribenzamin (Tripelenamin)
N,N-dimetil-N-(fenilmetil) -N- 2piridinil-1,2-etandiamin

CH 2

Hlorpiramin
N-[(4-hlorofenil]metil]-N,N-dimetilN-2-piridinil-1,2-etandiamin

CH2

Cl

Klemizol

Antazolin

Klemizol: 1-[(4-hlorfenil)metil]-2-(1-pirolidinil-metil)-1H-benzimidazol

Metapirilen
N, N-dimetil-N-2-piridinil- N(2-tienilmetil)1,2-etandiamin

Tonzilamin

CH 2

Antazolin; 4,5-dihidro-N-fenil-N-benzil-1H-imidazol-2-metanamin
Fosfatna so je dobro rastvorljiva u vodi-u oftalmologiji.

H 3 CO

N-(4-metoksibenzil)-N',N'-dimetil-Npirimidin-2-iletan-1,2-diamin

CH 2

Hidrohloridna so-manje rastvorna i koristi se za per os primenu.

Lokalno anestetinu i antimuskarinsku aktivnost.

3) Antihistaminici derivati piperazina (ciklizini)

4) Derivati alkilamina

(dugotrajno, sa smanjenim centralnim

sedativnim dejstvom, manje izraeni antiholinergini i antiemetini efekat)

Ar
*
CH
Ar`

Ciklizin(antiemetik)

CH3
CH2

CH2 N

200-1000 x aktivniji

CH3

-CH3

1-difenilmetil-4-metilpiperazin

Hlorciklizin

Feniramin

-CH3

Cl

Buklizin

CH 3

1-[(4-hlorofenil)fenilmetil]-4-[[4(1,1-dimetiletil)fenil]metil]piperazin

CH 2

Cl

N,N-dimetil--fenil-2piridinpropanamin
CH 3

CH 3

Hlorfeniramin

Cl

-(4-hlorofenil)-N,Ndimetil-2-piridinpropanamin

Hidroksizin

Bromfeniramin

Cinarizin

-CH2CH2-O-CH2CH2OH

Cl

2-[2-[4-[(4-hlorofenil)fenilmetil]
-1-piperazinil]etoksi]etanol

-CH2CH2-O-CH2COOH

Cl

[2-[ 4-[(4-hlorofenil)fenilmetil]-1piperazinil]etoksi]siretna kiselina

Br

-(4-bromofenil)-N,Ndimetil-2-piridinpropanamin

Ar

Derivati 1-propenilamina

5) Triciklini antihistaminici

C
CH

S
5

Derivati fenotiazina

10

N
Ar

H
C

Fenetazin

A r'

CH 2

Triprolidin

Pirobutamin
1-[(2 E)-4-(4-horofenil)-3-fenilbut-2en-1-il]pirolidin

Prometazin (phenergan)
N,N,-trimetil-10H-fenotiazin10-etanamin

Cl

CH 2

Trimeprazin
N,N,-trimetil-10H-fenotiazin10-propanamin

CH 2

*
CH

CH 3
N

CH 3
N

prop-1-enil]piridin

Pol 2
nesupstituisan !

CH3

CH 3

2-[(E)-1-(4-metilfenil)-3-pirolidin-1-il-

CH3
CH2 CH2

Metdilazin
10-[(1-metil-3-pirolidinil)metil]10H-fenotiazin

CH 2

*CH

CH 3
CH 3

CH 2

Nema razlike u aktivnosti

stereoizomera

N
CH 3

CH 3
N

CH 3

CH 2

Produzenjem niza i supstitucijom pol. 2 dolazi do smanjenja AH i poveanja

psihoterapeutskog efekta.

Derivati 1,2,3,4-tetrahidro--karbolina (5H-pirido-[4,3,-b] indol)

1

CH3

H1 ANTAGONISTI

prva generacija antihistaminika

CH3

CH2

Mebhidrolin

uzrokuju sedaciju u terapijskim dozama

deluju na holinergike i adrenergike receptore autonomnog
nervnog sistema

Fenindamin

Derivati dibenzo-[a,d]-cikloheptena
10 11

10 11

9 10

druga generacija antihistaminika

nesedirajui antihistaminici
N

Ciproheptadin

CH3

Azatadin

CH3

CH3

4-aza-10,11-dihidrociproheptadin

H1, ser

Pizotilin

manje sedacije manje penetriraju u cns

gotovo bez antiholinergikih efekata

antimigrenik,
stimulator
apetita

neki mogu da budu kardiotoksini u odreenim okolnostima

II Dugodelujui antihistaminici bez sedativnog dejstva

(antihistaminici druge generacije)

Cl

LORATADIN
Cl

CYP3A4
CYP2D6
O

H
C

CH3
OH

-CO2

-C2H5OH

Desloratadin
Akt. metabolit

Selektivna antagonistika aktivnost na periferne H1-receptore !

Za leenje alergija, nema sedativno i i antiholinergiko dejstvo.

Loratadin: 4-(8-hlor-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin 11-iliden1-piperidin karbonske kiseline etil estar

LORATADIN

BEZ KUMULACIJE
LEKA

N
H

COOC2H5

Loratadin

ANTIMIKOTICI
MAKROLIDI
ANTIARITMICI

CYP3A4

CYP2D6

X
DESLORATADIN

Astemizol; 1-[(4-fluorofenil)metil]-N-[1-[2-(4-metoksifenil)etil]-4piperidinil]-1H-benzimidazol-2-amin.
N

H
N

KARDIOTOKSI
KARDIOTOKSINOST ASTEMIZOLA I
TERFENADINA

O CH3

Astemizol
Astemizol

N
NH

NH

KUMULACIJA LEKA:

ASTEMIZOL
TERFENADIN

ANTIMIKOTICI
MAKROLIDI
ANTIARITMICI
N
N

NH

OH

norastemizol
norastemizol

CYP3A4

o-demetilastemizol
o-demetilastemizol

Aktivni metaboliti astemizola.

U visokim dozama dovedi do aritmija-ako se daje istovremeno sa

lekovima koji inhibiraju njegov metabolizam (antimikotici-ketokonazol,
flukonazol) ili makrolid-eritromicin.

NORASTEMIZOL
FEKSOFENADIN

Terfenadin i derivati terfenadina

OH

CH3
R
CH3

CH3
CH3

OH

OH

CH3

Neaktivan

TERFENADIN
-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-4-(hidroksi
difenilmetil)-1-piperidin butanol

FEKSOFENADIN
,-dimetil-4-[1-hidroksi-4-[4-hidroksi difenil
metil]-1-piperidinil]butil]-benzensiretna kis.

EBASTIN

-CHOH

-CHOH

-CHOH
-CHOH

-CH3

-COOH

OH

N+

OH

CH3
COOCH3

Feksofenadin-akt

1-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-4-[4-(difenilmetoksi)-1-piperidinil]-1-butanon

-CH-O-

KAREBASTIN

-CH-O-

-C=O

-C=O

-CH3
-COOH

Biotransformacija terfenadina

III Antihistaminici sa dugim dejstvom za lokalnu primenu

(u okulistici i otorinolaringologiji)

Cl

Cl

CH3
N

oksidacija

NC
N

COOH

H
H3C

Cetirizin (l)

2-[2-[4-[(4-hlorofenil)fenilmetil]-1piperazinil]etoksi]etanol

COOH

COOH

OH

Hidroksizin (anksiolitik)

Akrivastin (sa pseudoefedrinim)

[2-[ 4-[(4-hlorofenil)fenilmetil]-1piperazinil]etoksi]siretna kiselina

Levokabastin
F
[3S-[1(cis),3 ,4]]-1-[4-cijano-4-(4fluorofenil)cikloheksil]-3-metil- 4-fenil4-piperidinkarboksilna kis.

Biotranformacija hidroksizina
Ketotifen

Za leenje simptoma sezonske alergijske bolesti nosne sluznice

(rinitisa), urtikarije....

4,9-dihidro-4-(1-metil-4-piperidiniliden)10H-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]tiofen-10-on

Amfoterne i polarne molekule koje ne ispoljavaju sistemsko dejstvo, nemaju

sedativan efekat.

INHIBITORI OSLOBAANJA HISTAMINA

INHIBITORI OSLOBAANJA HISTAMINA

H3C
OCH3

H3C

HOOC

Kelin

CH3
O

Bronhodilatatorno dejstvo

10

COOH

Nedokromil
9-etil-6,9-dihidro-4,6-diokso-10-propil4H-pirano[2,3-g]hinolin-2,8-dikarboksilna kis.

O
CN

OCH3

Na+

Na+

HOOC

HOOC

O
2

COOH

Kromolin-Na

N
H

N
H

N N

INTAL, Nasalcrom, Gastrocrom

OH
O

dinatrijumova so 5,5-[(2-hidroksi-1,3-propandiil)bis(oksi)]bis[4-okso-4H-1-benzopiran-2-karboksilna kiselina]

STABILIZATORI MASTOCITA U TRETMANU ASTME

COOH

2,2[(2-hlor-5-cijano-1,3-fenilen)diimino]bis(2-oksosiretnakiselina)

Cl

Lodoksamid

N5

4
1

5 1
3

N
H

Pemirolast
9-metil-3-(1H-tetrazol-5-il)4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on

CH3

1. ANTAGONISTI H2 RECEPTORA
G

Parijetalna
celija

Gastrin
(iz krvi)

[Ca ++]

M2
Acetilholin
(iz neurona)

H+
H2

Histamin
(iz tkiva ili
mastocita)

[cAMP]

H
N

Na fiziolokom pH, gvanidin

(pKa=13,6) je potpuno jonizovan,
katjonska struktura je odgovorna
za vezivanje za receptor.

NH2
NH2

Agonista/antagonista

N
H

CH3

Burimamid (pKa 7,25)

40% jon na
fiziol pH

Metiamid (10 x jai)

CH3

(Z,E)

(Z,Z)

20% jon na
fiziol pH

S
CH3

Toksinost!
CH3

CH3

S
R

N
H

H
N

H
N
N

C H3

S
CH3

C H3

H
N

H
N
N

O
C H3

C H3

CN

S u lfo ks id

CN

C im e tidin

N
N
H

H
N

H
N
N

C H2

C H3

CN

OH
5-hid ro ks icim e tid in

CH3

(E,Z)

Zamenom tiouree izosternom grupom koja

ima identian pKa (N-cijanogvanidin)

pKa imidazola u Hys =5,8

Gvanilhistamin katjon

N
H

H+
ATP-aza
K+

K+

(E,E)

Biotransformacija cimetidina

Neaktivni
metaboliti

Razliiti konformeri tioureido derivata imidazola na fiziolokom pH

10

N
H

CH3

H
N

H
N
N

+
CH3 (NO )

N
N
H

CN

Cimetidin

N
N

H
N

N
CH3

H2N

CH3

NH2 O O
S
N
NH2

S
S

NH2

3-[[[2-[(aminoiminometil)amino]-4-tiazolil]metil]
tio]-N-(aminosulfonil)propanimidamid

Famotidin

CN

N-nitrozocimetidin

O2 N

H
N

N
N

CH3
H3C

CH3

S
O

NH
MNNG

Nitrozo derivati cimetidina

Ranitidin
H3C N

O2N

Nizatidin

CH3

H
N
C

CH3

N-[2-[[[2-[(dimetilamino)metil]-4-tiazolil]metil]
tio]etil]-N-metil-2-nitro-1,1-etendiamin

2. INHIBITORI PROTONSKE PUMPE

acetiloksiacetamido grupa

N
H

H3C

N
H

H
N

tiazolov analog
ranitidina

NO2

N-[2-[[[-5-[(dimetilamino)-metil]-2-furanil]metil]
tio]etil] -N-metil-2-nitro-1,1-etendiamin

CH3

metilnitronitrozo
gvanidin

H
N

R4'

R3 '
R5

R5'

Roksatidinacetat

derivati 2-[(2-piridilmetil)-sulfinil)]1H-benzimidazola

Bazno jedinjenje.
Deacetil derivat je aktivan.

R4 '

R4 '
R4 '

H
N

R3'

S
O

N
R5

Lafutidin

Noviji blokator H2-receptora.

R5 '
N

H
S

R3 '

R5 '

R5 '

H+/K+HSATP-aza

N
O

R3 '

N
N

++ /K
a
H - az
P
AT

NH

NH
R5
piridinijumsulfenamid

R3

Ireverzibilni inhibitori protonske pumpe su podrug supstance.

11

H 3C
H 3 CO

OCH 3

Sulfoksidi imaju hiralni atom S

CH 2

R,S metaboliu razliitim

izoenzimima.

CH 3

Omeprazol
O

H3C

OCH3

N
H

Rabeprazol

OCH2CF2CF2CF3
CH3

Saviprazol
elektron donorske grupe sa S

Disuprazol: 2-(3-metil-4-etiltiopiridin-2-il)metilsulfonil)imidazol

Lansoprazol

Disuprazol

N
H

H3C

CF3

S
N
H

H3C

N
H

5-metoksi-2-(((4-metoksi-3,5-dimetil-2piridinil) metil)sulfinil)-1H-benzimidazol

O
S

OCH3

H3CO

Saviprazol: 4-(4-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutoksipiridin-2il)metilsulfonil-tieno[3,4-d]imidazol

N
H

lipofilnost

U p-poloaju sadre elektrondonornu grupu sa sumporom ili

derivati tienoimidazola.

Pantoprazol

Cilj: poveanje nukleofilnih osobina azota piridina.

AGONISTI I ANTAGONISTI H3 RECEPTORA

H3 agonisti

HN

(supst. NH2 histamina)

NH2

S
HN

CH3

NH2
NH

Imepip

H3 antagonisti

NH
S

N
N
H

HN

Klobenpropit

S
HN

N
H

Tioperamid

H3C
N

H
N

Cl

H
N
NH

NH

Imetit

R--metilhistamin

HN

HN

N
H
Impromidin

12