Vous êtes sur la page 1sur 61

ANTINEOPLASTIK

azalia arif - fkui

Neoplasia : sel yang mengalami


transformasi
dengan ciri-ciri proliferasi yang
tidak terkontrol
Pengobatan neoplasia :
Bedah
- Terapi hormon
Radioterapi
- Immunoterapi
Kemoterapi

Ciri-ciri sel kanker :


1. Tidak mengikuti perkembangan sel
N
2. Invasi lokal
3. Cenderung menyebar ke bagian tubuh
lain
4. Morfologi sel kurang berdifferensiasi
5. Cenderung mempertahankan ciri-ciri
jaringan sekitar
N
6. Membelah lebih cepat dari sel
3

Prinsip kemoterapi :
1. Selektivitas
2. Cell-destruction oleh obat

3.

First order kinetic


Drug action and resistance
Resistensi sel
* u/ obat tunggal > sering
* mutasi
* dosis terbatas toksisitas
* perubahan enzym dlm sel
* adanya metabolisme alternatif
* perubahan ambilan (uptake) obat

4.

Kombinasi terapi Intermiten


harus dipertimbangkan
a. tempat kerja obat berbeda
b. bekerja pada sel dalam fase yang berbeda
c. tidak menekan sumsum tulang pada interval
pemberian kedua obat

harus dipilih :
- obat yang efektif sebagai
- toksisitas tidak overlap
- keamanan kombinasi dapat diketahui
- pemilihan berdasarkan perbedaan tempat kerja
5

5.

Efek samping
- sumsum tulang
- gangguan saluran cerna : diare, ulkus pada
mulut
- rambut
- penyembuhan luka yang lama
- nefropati urat
- sel germinal
- jaringan lain

6.

Terapi hormonal
hormon kelamin antagonis hormon

7.

Imunoterapi
- stimulasi imunitas non-spesifik dengan vaksin
- stimulasi imunitas non-spesifik dengan obat
- interferon
- pembentukan monoklonal antibodi dengan
tissue culture

8.

Penilaian pengobatan
- efektivitas
- toksisitas
- efek samping
- pemeriksaan klinis rutin : * darah
* radiologi

CELL CYCLECELL CYCLE


SPECIFIC DRUGS NONSPECIFIC DRUGS
- antimetabolit
- bleomisin
- alkaloid vinca
- nitrosourea

- alkilator
- antibiotik
- cisplatin

efektif u/ fraksi keganasan efektif u/ fraksi yang berberkembang cepat


kembang cepat dan juga yg
mis. kanker darah
perkembangannya lambat
mis. tumor yang solid
8

Klasifikasi Antineoplastik
menurut mekanisme aksi

ALKILATOR

ANTIMETABOLIT

nitrogen mustard
metotrexat
(mekloretamin)
5-fluorourasil
melfalan cytosin arabinosa = ara C
siklofosfamid
6-merkaptopurin
klorambusil
6-tioguanin
busulfan hiroksiurea
BCNU karmustin
CCNU lomustin
metil CCNU
cisplatin
9

ANTIBIOTIK

HORMON

doksorubisin
bleomisin
mitomisin
mitomisin-C
aktinomisin-D
plikamisin

prednison
dietilstil
medroksiprogesteron
tamoxifen
leuprolid

PENGHAMBAT MITOSIS
vincristin
vinblastin
VP-16
Paclitaxel, docetaxel
Etoposid

LAIN-LAIN
prokarbazin
L-asparaginase
interferon
10

SIKLUS SEL
fase mitosis
sel membelah
G0

sintesis komponen
sel yang perlu u/
mitosis

G2

keadaan istirahat
sel tidak membelah

M
G1

sintesis enzim yg
perlu u/ sintesis DNA

replikasi DNA
11

MEKANISME AKSI ANTINEOPLASTIK


Biosintesis
Pirimidin

Biosintesis
Purin
ANTIBIOTIK
memecah/
mengikat DNA

ANTI METABOLIT
menghambat pembentukan/
polimerisasi asam
deoksinukleat sintesis
DNA terganggu

ALKILATOR
CROSS linking
DNA

DNA

PENGHAMBAT MITOSIS
menghambat tubulin &
menghambat fungsi
mikrotubulin
12

ALKILATOR

merupakan obat pertama u/ keganasan


kimia (gugus alkil) penting u/ mekanisme aksi
sangat efektif
Sitotoksik mengikat berbagai konstituen sel
Alkilasi DNA sitotoksik u/ sel sel
Radiomimetik o.k. membentuk sejenis
ionizing radiation
Tidak membedakan siklus sel- istirahat
Toksik u/ semua sel yang berkembang cepat
U/ berbagai jenis kanker limfosit kombinasi
dengan obat lain + Ca solid
13

MEKLORETAMIN

suatu nitrogen mustar


dikembangkan pada PD I u/ keperluan
perang
suatu antileukemia potensial
tetapi ternyata menimbulkan
limfositopenia
Nitrogen mustar mempunyai 2 fungsi o.k.
terikat di 2 tempat
14

1.

Tempat kerja
* masuk ke dalam sel melalui ambilan kolin
* efek sitotoksik alkilasi N7 guanin
nitrogen
menyebabkan cross linked
antara 2 rantai DNA
rantai rusak atau miss coding
* alkilasi terjadi pada sel dalam siklus & sel
yang istirahat cell cycle non specific
* sel yang berproliferasi > sensitif terutama
pada fase G1 dan S
15

2.

Resistensi
* timbul karena terjadi perbaikan DNA
* me permeabilitas obat

3.

Indikasi
* u/ peny. Hodgkin bagian dari th/ MOPP
metkloretamin, oncovin, prednison,
prokarbazin
* juga u/ tumor solid
16

4.

Farmakologi
* metkloretamin sangat tidak stabil
* dilarutkan segera akan dipakai IV
* bila terjadi ekstra vasasi kerusakan
jaringan hebat

5.

Efek samping
* muntah hebat sentral
* depresi sumsum tulang - imunosupresan
17

SIKLOFOSFAMID
1.

Tempat kerja
* suatu nitrogen mustar hidroksilasi
oleh
enzim P450
yang akan pecah jadi 2 bentuk aktif :
fosforamid & acrolein

2.

interaksi dengan DNA


efek sitotoksik
Resistensi
perbaikan DNA & me permeabilitas obat
18

3.

Indikasi
* broad spektrum digunakan tunggal /
komb.
* limfoma Burkitt & Ca payudara
* u/ peny. lain : sindroma nefrotik
artritis rematoid

4.

Farmakologi = diberi p.o.


* hidroksilasi oleh P450 fosforamid
jaringan target
alkilator aktif
* ekskresi sebagian dlm bentuk utuh melalui
19

5.

Efek samping
* g.i.t : m-m-d

* depresi sumsum tulang


* sistitis yang disertai perdarahan
fibrosis kandung kemih
* komplikasi sekresi ADH
hidrasi harus di monitor
intoksikasi air
Furosemid dapat mencegah retensi air
* amenore, atrofi testis & steril
* keganasan sekunder setelah bertahun-tahun
kemudian

20

NITROSO UREA Lomustin & Karmustin


1.

Tempat kerja
* efek sitotoksik o.k. sebagai alkilator
menghamat replikasi DNA RNA
sintesis
protein
* sitotoksik hanya pada sel yang
membelah
sel yang istirahat dapat terhindar bila
RNA diperbaiki

2.

Resisten : mekanismenya tidak diketahui


21

3.

Indikasi :
* penggunaan terbatas
* dapat berpenetrasi ke SSP lipofilik
* u/ glioma maligna

4.

Farmakologi : karmustin IV & Lomustin - PO


* metabolisme ekstensif
* pemberian bersama fenobarbital efek
sitotoksik
* ekskresi melalui ginjal

5.

Efek samping :
* delayed hematopoetic depression
* peng. lama aplastik anemia toksik thd.
ginjal
22

STREPTOZOTOCIN
Tidak spesifik
Kerja : ~ Karmustin & Lomustin
Efek samping : toksik terhadap ginjal &
hati,
mual & muntah
Pemberian : IV
Indikasi : Ca pankreas

23

BUSULFAN

Tidak fase spesifik


Alkilator terhadap DNA tu/ sel granulosit
Resisten : ambilan selular &
perbaikan DNA
Pemberian : PO
Indikasi : leukemia mielositik kronik

24

ANTIMETABOLIT
METOTREXAT
m.k. : fase S; juga menghambat sel G1
mencegah masuk ke fase S
Menghambat folat dengan
menghambat
folat reduktase
u/ tetra hidrofolat
25

Resistensi : ambilan obat


produksi dihidrofolat reduktase
Efek samping :
* depresi sumsum tulang
* stomatitis - ulkus peptik - nefrotoxik
* hepatotoxik - sirosis
* mual muntah - diare
* infiltrasi paru

26

Farmakokinetik :
* PO IV intratekal - intraarteri
* retensi jaringan lama
* ekskresi bentuk utuh dalam urin
* monitor kadar serum
Indikasi :
* LLA pada anak * psoriasis & RA
* Osteosarkoma
* koriokarsinoma
* limfoma burkit & non hodgkin
* Ca payudara kepala - leher
27

LEUKOVORIN
diberi setelah mtx untuk menolong N
sel

28

ANALOG PURIN - MERKAPTOPURIN


m.k. : dimetabolisme jadi 6-MP ribose fosfat
yang
menghambat transformasi
inosinat
adenilat/guanilat
Resistensi : degradasi MPRP
Toksik : m m depresi sumsum tulang
Farmakokinetik : * PO bervariasi
* absorpsi tidak sempurna
* metabolisme ekstensif
Ind. : leukemia akut & LLA kambuhan
pemberian bersama alopurinol kadar
dosis MP
<--- 6 MP
29

ANALOG PURIN - TIOGUANIN


Ind. : LMA di komb. dgn daunorubisin
sitarabin
Efek samping : * depresi sumsum tulang
* hepatotoksik
* gangguan g.i.t
Katabolisme tidak diganggu alopurinol

30

ANALOG PURIN 5-FLUDROURASIL-5FU


S-G1 fase spesifik
m.k. : sintesis DNA gangguan
perkembangan
sel sel
Resistensi : uridin kinase
Efek samping : * m.m.d & anoreksia - ulkus
* depresi sumsum tulang
* alopesia dermatitis fotosensitif
Farmakokinetik : IV PO intra arteri
t pendek metab. ekstensif
Ind. : * tumor solid
* Ca kulit
* topikal u/ keratosis akibat matahari
31

FLOXURIDIN ~ 5 FU IV u/ tumor sal.


cerna
SITARABIN = ARA-C
S-G1 fase spesifik
Efek samping : * depresi sumsum tulang
* gangguan g.i.t m.m.d.
Farmakokinetik : IV metab. di hati
Indikasi : * leukemia akut
* tidak digunakan u/ tumor solid

FLUDARABIN : LLK B cell


Efek samping : m.m.d & demam

32

ANTIBIOTIK DAKTINOMISIN
Merupakan AB pertama u/ kemoterapi
neoplasma
m.o.a : masuk ke double helix & terikat pada
asam deoxyguanilat komplek
daktinomisin dgn DNA DNA pecah
Resistensi : perbaikan DNA
neoplasma pengeluaran AB dari sel
Ind. : * komb. dgn pembedahan & vincristin u/
Wilms tumor
* komb. dgn mtx u/ koriokarsinoma &
sarkoma jaringan lunak
33

Farmakokinetik : IV kadar di hati tinggi


metab hati ; eks empedu
sebagian : urin
Efek samping : * depresi sumsum tulang
* g.i.t m.m.d & stomatitis
* alopesia
* sensitisasi & inflamasi thd.
radiasi
34

DOXORUBISIN DAUNORUBISIN
ADRIAMISIN
Gol. AB Antrisiklin
m.o.a : * terutama fase S
* menghambat sintesis DNA RNA
* obat mengikat membran sel
mengganggu aktivitas fosfatidil
inositol
* pembentukan radikal O2 melalui
peroksidasi lipid

35

Resistensi : * ambilan seluler &


pengeluaran glikoprotein
* P450 sitokrom reduktase &
perbaikan DNA

Indikasi : DOXO
- berbagai karsinoma & sarkoma al.
leukemia limfositik
- Ca payudara & paru
- penyakit Hodgkin
Efek samping : Kardiotoxic
DAUNO leukemia mielositik akut
36

Farmakokinetik :
Abs & distr : - IV, ekstravasasi nekrosis
- terikat protein plasma
- distribusi luas tdk msk SSP
Fkinetik : metabolit masih bersifat
sitotoksik
Ekskresi : - hati ,
- ginjal (sedikit) dosis disesuaikan
pada ganggguan ginjal
- warna merah pada urin
37

BLEOMISIN
Kerja : merusak DNA melalui proses oksidasi bersifat
Cell Cycle Specific
Resistensi : blm jelas, mungkin karena perbaikan
DNA
Indikasi : * tumor testis bersama vinblastin
* cure rate 90% - dpt bila di(+) cisplatin
* juga efektif u/ Ca sel skuamosa & limfoma
Farmakokinetik :
pemberian : SK IM IV intracavity
obat terlokalisasi di epitel organ : kulit, paru,
peritoneum, jaringan limfa
Ekskresi : dalam bentuk utuh filtrasi glomerulus
perlu penyesuaian dosis pada gangguan ginjal
38

PLIKAMISIN

Relatif toksik pada osteoklas


Me kadar kalsium plasma pada
hiperkalsemia terutama pd Ca tulang

Efek samping & toksik : perdarahan & depresi


sumsum
tulang gangguan
hati &
ginjal

MITOMISIN

u/ berbagai tumor solid efektivitas terbatas

efek kardiotosik doxorubisin bila diberi


dalam kombinasi
39

ANTIMITOTIK
Alkaloid Vinca dari tanaman vinca rosea /
alba
m.k. : * mengikat mikrotubulin metafase dihambat
* paling aktif pd saat mitosis
Obat : Vinblastin (Vb) Velban IV
E.S : * depresi sumsum tulang
* toksik thd neuron
Vincristin (Vc) - Oncovin IV
* < toksik thd ssm tulang dibandingkan Vb
gangg neurologik
* u/ leukemia pd anak di komb. dgn
kortikosteroid u/ menginduksi remisi
* tdk ada resistensi silang dgn vinblastin
Vb + bleomisin & cisplatin : Ca testis, Hodgkin,
40
limfoma

EPIPODOPHYLOTOXIN
Di dapat dari tanaman Mayapple
m.o.a : * menghambat sel pada fase S
* mencegah sel masuk fase G2
* mungkin obat ini bekerja melalui
penghambatan toposiomerase II dari DNA
M2 phase spesifik
Obat : Etoposid (VP16)
Efek samping : * depresi Sumsum tulang
* stomatitis eritema
* Rx analifilaksis
41

Farmakokinetik : T panjang & bifasik


Indikasi : Ca testis & Ca paru
kombinasi dgn bleo + cisplatin
Ca payudara, kaposis sarkoma

42

HORMON
1.

2.

3.

Tamoxifen
* antagonis estrogen
* menghambat est. endogen yg menstimulasi
perkembangan tumor
* u/ tumor yang estrogen dependen Ca
payudara
Progestin
* Ca endometrium, Ca ginjal yang
metastasis
* Ca payudara
* mek. kerja ?
Estrogen u/ Ca prostat
43

4.
5.

6.

7.

Androgen Ca payudara, Ca ginjal, m.k. ?


Leuprolid
* analog GNRH release gonadotropin
* u/ Ca prostat lanjut
Flutamid
* antagonis testosteron efek leuprolid
* menghambat eks. akibat sekresi FSH-LH
karena pemberian leuprolid
Adenokortikosteroid
* menghambat DNA sintesis protein &
mitosis
* u/ LLA LLK multiple mieloma
- leukemia mielogenik
- limfoma
44
- Ca payudara

ESTROGEN

karsinoma prostat yang androgen dependent


efektif bila bersama orchiectomy
karsinoma payudara wanita juga baik +
orchiectomy
Dosis >> - karsinoma payudara wanita menopause

ESTRAMUSTIN

Mustar nitrogen yg ber-estrogen


Mek ??
E.s. ~ estrogen
T/ paliatif u/ karsinoma prostat akut
45

Androgen

kanker payudara pada wanita pre-post


menopause

Gonadotropin

kadar gonadotropin & testosteron


darah
efektif u/ kanker prostat

46

LAIN-LAIN
L. asparaginase
m.o.a : * menghidrolasi L. Asparaginase
aspartat
* bila tidak ada asparaginase sel mati
E.s./toksik: * supresi sumsum tulang <
* alopesia
* hepatotoxic pankreotoxic
* gangguan SSP
* menghambat pembekuan darah
* hiperglikemia
Farmakokinetik : IV - IM
Indikasi : induksi remisi pada LLA

47

HIDROKSI UREA : Spesifik pd fase S


m.o.a : * menghambat ribonukleotida reduktase
* menghambat pembentukan
deoksiribonukleotida
Resistensi : mengganggu reduktase
E.s./toksik : depresi sumsum tulang
Farmakokinetik : PO
Indikasi : LGK & berbagai gangguan
mielosupresif

48

Mitotan
m.o.a : * isomer DDT
* mek ?
* selektif u/ sel adrenokorteks
E.s./toksik : * gangguan g.i.t, sakit kepala
* letargi somnolens lemah
Farmakokinetik : PO disimpan dlm lemak
keluar
secara lambat
Indikasi : * pengobatan paliatif
* u/ Ca adrenal yang tidak bisa
dioperasi

49

PROKARBAZIN (1)
m.o.a : merusak DNA
E.S./toksik : * depresi sumsum tulang depr. SSP
* mual muntah
* neurotoxic
* dermatitis - stomatis
Farmakokinetik : PO absorpsi baik
metab cepat masih aktif
Indikasi : * limfoma Hodgkin (MOPP)
* potensiasi dgn sedatif
* kerja spt disulfiram pada peminum
alkohol
50

Prokarbazin(2)

Memp. aktivitas kemoterapi tu. peny. Hodgkin


Bersifat - leukomogenik
- teratogenik & mutagenik
M.o.a : ?, tetapi obat ini :
- menghambat sintesis DNA, RNA, protein
- memperpanjang interface
- menyebabkan pecahnya kromosom
Metabolisme oksidatif obat ini oleh enzim
mikrosom azokarbazin + H2O2
mungkin yg merusak DNA strand

51

Prokarbazin (3)

metabolit lainnya MAOI ES. dapat timbul bila


diberi
bersama MAOI
E.S. : m-m dan mielosupresi;
hemolitik anemia
reaksi pulmonar

Jangan diberi bersama alkohol disulfiram


effect
fenitoin skin rash

Sering digunakan dlm komb. u/ peny.


Hodgkin
ttp. o.k. efek leukemogeniknya
pilih obat lain
52

DAKARBAZIN
seny. sintetik sbg alkilator setelah di
metaboliame hati enzim
mikrosomal
DIAZOMETAN
METILKARBOMIN sitotoksik
Pemberian parenteral

E.S : m-m mielosupresi

Use : melanoma, peny. Hodgkin & sarkoma jar.


lunak komb. dgn doxorubisin
53

ALTERAMIN
str ~ trietilenmelamin
Tidak larut PO
E.S. : m-m & neuropati SSP & ss perifer
Use : Ca ovari yang resisten thd. alkilator lain

CARBOPLATIN

Toksisitas thd GIT & ginjal < cisplatin


Alternatif cisplatin

54

CAMTOTHECIN Topotecan& Ironotecan

Senyawaan alamiah mengganggu


topoisomerase I
memotong merusak rantai DNA
u/ Ca ovarium yang metastatis
neoplasma
yang resisten cisplatin
E.s. : neutro trombositopenia & anemia
m-m & alopesia

Ironotecan : produk yg di metab. penghambat


topoisomerase I

Ind. : * Ca kolon rektal


* yang tdk responsif thd 5 FU
E.s. : m-m-d & meilosupresi

55

TAXANE Paclitaxel & Docetaxel

Dari tanaman : Taxus brevifolia


Merusak spindle pada mitosis
u/ Ca ovarium & Ca payudara lanjut
E.s. : neutro trombositopenia & nuropati
perifer

Docetaxel: Ca payudara lanjut

E.s. : depr. ss tulang pat. dengan gangguan


hati

56

Cladibrin : antagonis purin

Kadar intrasel tinggi o.k. obat ini resisten thd.


ademosin deaminase
Difosforilasi oleh deoksi sitidin kinase
inkorporasi ke-2 DNA pecah
Dianjurkan u/ Hairy Cell Leukemia L limfoid
kronik
Diberi per infus 7 hari - tunggal
E.s. : supresi sumsum tulang

57

Leukemia
acute leukemia
- yang paling sering dijumpai pada anak
- dengan ditemuinya antagonis asam folat
yang baru (
) lama survival meningkat
- kortikosteroid, 6MP, siklofosfamid,
vincristin, daunorubisin dan asparaginase
responsnya
cukup baik
- kombinasi vincristin dan prednison dan
obat atau obat lain untuk menginduksi
remisi
- Mtx intratekal standard terapi pada
anak- anak
58

Leukemia pada dewasa


- acute myelogenous leukemia (AML)
paling sering pada dewasa
- paling aktif sitarabin
- > baik dalam komb. dengan anthracycline
idarubisin daunorubisin)
- terapi tambahan :
transfusi bleeding
filgastrim memperpendek periode
neutropenia AB memberantas
kuman
59

Chronic myelogenous leukemia (CML)


- tujuan terapi granulosit ke normal
- transduction inhibitor imatinib firstline T/
- imatinib memperlihatkan respons
hematologik
yang sangat baik
- terapi lain : interferon- , busulfan
alkylating
agent oral,
hidroksiurea
60

Azalea - selesai
61