Probability of Cancer in Pulmonary Nodules

Detected on First Screening CT

Annette McWilliams, M.B., Martin C. Tammemagi, Ph.D., John R. Mayo, M.D.,
Heidi Roberts, M.D., Geoffrey Liu, M.D., Kam Soghrati, M.D.,
Kazuhiro Yasufuku, M.D., Ph.D., Simon Martel, M.D., Francis Laberge, M.D.,
Michel Gingras, M.D., Sukhinder Atkar-Khattra, B.Sc., Christine D. Berg, M.D.,
Ken Evans, M.D., Richard Finley, M.D., John Yee, M.D., John English, M.D.,
Paola Nasute, M.D., John Goffin, M.D., Serge Puksa, M.D., Lori Stewart, M.D.,
Scott Tsai, M.D., Michael R. Johnston, M.D., Daria Manos, M.D., Garth Nicholas, M.D.,
Glenwood D. Goss, M.D., Jean M. Seely, M.D., Kayvan Amjadi, M.D.,
Alain Tremblay, M.D.C.M., Paul Burrowes, M.D., Paul MacEachern, M.D.,
Rick Bhatia, M.D., Ming-Sound Tsao, M.D., and Stephen Lam, M.D

ABSTRAK
Latar belakang
Isu utama dalam pelaksanaan skrining kanker paru-paru dengan cara dosis
rendah computed tomography (CT) adalah definisi hasil positif dan pengelolaan nodul
paru-paru yang terdeteksi pada scan. Dilakukan studi prospektif berbasis populasi
untuk menentukan faktor yang memprediksi probabilitas deteksi nodul paru-paru pada
screening pertama dosis rendah CT scan.
Metode
Dilakukan analisis data dari dua kohort dari peserta yang menjalani skrining
CT. Kumpulan data dalam Deteksi Dini Pan-Kanada Lung Cancer Study (PanCAN).
Kumpulan data validasi termasuk peserta yang terlibat dalam uji chemoprevention di
Badan British Columbia Cancer (BCCA), yang disponsori oleh US National Cancer
Institute. Hasil akhir dari semua nodul dari berbagai ukuran yang terdeteksi pada CT
scan dilacak. Model regresi logistik multivariabel digunakan untuk memperkirakan
kemungkinan kanker paru-paru.
Hasil
Data PanCAN, 1871 orang memiliki 7008 nodul, dimana 102 adalah ganas.
Data dari BCCA, 1090 orang memiliki 5021 nodul, dimana 42 adalah ganas. Di antara
orang-orang dengan nodul, tingkat kanker dari 2 tempat masing-masing adalah 5,5%
dan 3,7%. Karakteristik kanker yang ditemukan termasuk usia yang lebih tua, jenis
kelamin perempuan, riwayat keluarga kanker paru-paru, emfisema, ukuran nodul yang
lebih besar, letak nodul di lobus atas, bagian padat jenis nodul, jumlah nodul yang
lebih rendah, dan spikula. Dari hasil analisis didapatkan karakteristik kurva lebih dari
0,90, bahkan untuk nodul yang 10 mm atau lebih kecil pada set validasi.
Kesimpulan
Alat prediktif didasarkan pada pasien dan karakteristik nodul dapat digunakan
untuk secara akurat memperkirakan probabilitas bahwa nodul paru-paru terdeteksi
pada awal skrining CT scan ganas. (Didanai oleh Terry Fox Research Institute dan
lain-lain, nomor ClinicalTrials.gov, NCT00751660.

ARTIKEL
US National Lung Screening Trial menunjukkan bahwa skrining dengan
penggunaan dosis rendah computed tomography ( CT ) mengurangi mortalitas akibat
kanker paru-paru sebesar 20 % .1 Masalah klinis utama dalam pelaksanaan skrining
dosis rendah CT pada tingkat populasi meliputi definisi hasil skrining positif dan
manajemen yang tepat nodul paru-paru yang terdeteksi pada scan. Lebih dari 20 %
dari peserta dalam program skrining CT dosis rendah ditemukan pada scan pertama
mereka yang memiliki satu atau lebih nodul paru-paru yang diperlukan lebih lanjut
investigation.1-4 Proporsi prosedur diagnostik invasif berkisar dari 1 sampai 4 % . 1,3
Risiko komplikasi utama adalah4,5 komplikasi per 10.000 orang disaring, dan 25 %
dari prosedur bedah di National Lung Screening Trial dilakukan pada nodul yang
ditentukan untuk menjadi benign.1 Model yang akurat dan praktis untuk memprediksi
probabilitas nodul paru-paru ganas dapat digunakan untuk pengambilan keputusan
klinis dan mengurangi biaya dan risiko morbiditas dan mortalitas dalam program
skrining.
Metode
Pengawasan studi
Kumpulan data pembangunan dalam multicenter Pan-Kanada Deteksi Dini
Kanker Paru studi (PanCAN). Kumpulan data validasi dalam beberapa uji
chemoprevention disponsori oleh US National Cancer Institute dan dilakukan oleh
British Columbia Cancer Agency (BCCA). Dari kedua data PanCAN dan BCCA,
diberikan kuesioner epidemiologi dan spirometri pada awal penelitian. Persetujuan
etika diperoleh dari masing-masing pusat studi yang berpartisipasi, dan informed
consent tertulis disediakan untuk semua peserta. Penulis pertama dan penulis terakhir
menjamin keakuratan dan kelengkapan data.
Peserta studi
Rincian data PanCAN disediakan dalam Lampiran Tambahan, tersedia dengan
teks lengkap artikel ini di NEJM.org . Sampel berdasarkan populasi termasuk dan
perokok dan mantan perokok antara 50 dan 75 tahun tanpa riwayat kanker paru-paru.
Peserta memiliki risiko 3 tahun dari kanker paru-paru minimal 2 % sebagaimana
ditentukan oleh prototipe model risiko prediksi Skrining Trial dalam prostat, paru,
usus, dan kanker ovarium.7 ,8 Peserta direkrut dari September 2008 sampai Desember
2010.

Dalam penelitian BCCA, perokok dan mantan perokok antara 50 dan 74 tahun
tanpa riwayat kanker paru-paru dan dengan riwayat merokok minimal 30 pack
pertahun direkrut dari Juli 2000 sampai November 2010.9,10
CT Scan Thorak
Dalam PanCAN, sebuah multidetector - baris CT scanner dengan maksimum
collimation bagian dari 1,25 mm dan empat atau lebih saluran akuisisi data yang
digunakan di setiap situs yang berpartisipasi . CT scan pada 120 kVp , 40 sampai 50
mA , dan waktu tabung - rotasi kurang dari 1 detik . Gambar direkonstruksi pada
bidang transaxial sampai dengan ketebalan 1,25 mm. Gambar paru-paru yang
direkonstruksi dengan menggunakan algoritma - frekuensi spasial tinggi, dan citra
mediastinal dengan menggunakan algoritma frekuensi spasial menengah. Ahli
radiologi yang ditunjuk di setiap situs \memiliki pelatihan khusus dalam radiologi CT
scanthorak (lihat Teks S1 dalam Lampiran Tambahan ).
Dalam penelitian BCCA, dosis rendah CT scan pada awalnya dilakukan pada
single- slice CT scanner dan kemudian pada tanggal 4, 8, atau 16 -detektor CT
scanner , seperti penelitian sebelumnya. 9,10 CT scan diatur pada 120 kVp , 40 sampai
80 mA , dan waktu rotasi hingga 1 detik. Awalnya , gambar direkonstruksi pada 7 mm
dalam 22 % dari peserta yang terdaftar antara tahun 2000 dan awal tahun 2002,
kemudian gambar direkonstruksi pada 1,25 mm dan 1 mm - lebar slice dengan
penggunaan kedua intermediate ( standar atau B35f ) dan algoritma rekonstruksi
tinggi - spasial frekuensi (tulang atau B60f). Ahli radiologi tunggal yang memiliki
pelatihan khusus dalam radiologi thorak meninjau semua gambar .
Pada kedua kelompok, CT scan dianggap normal jika menunjukkan nodul
paru noncalcified atau bidang kepadatan nonsolid minimal 1 mm pada parenkim.
Sebuah bintil dianggap jinak jika menunjukkan pola jinak (misalnya, sepenuhnya
kalsifikasi atau popcorn kalsifikasi ) atau jika ukuran nodul padat tidak berubah
selama 2 tahun. Karakteristik nodul termasuk ukuran maksimum melintang , jenis
ditentukan secara visual ( nonsolid atau dengan opacity ground - glass, bagian - padat
atau subsolid , atau padat atau perifissural ), dan lokasi di paru-paru. Emfisema dapat
dideteksi.9,10 Spikula tercatat dalam kelompok PanCAN tetapi tidak dalam kelompok
BCCA.
Peserta dengan satu nodul paru noncalcified pada baseline dosis rendah CT
scan dimasukkan dalam analisis ini. Peserta ini diikuti dengan mengulang CT scan

pada interval 3 - ke - 12 - bulan, dengan interval ditentukan oleh diameter maksimum

sumbu panjang nodul terbesar, sampai salah satu dari berikut terjadi: semua nodul
terlihat menjadi stabil selama minimal 2 tahun, nodul tidak lagi terlihat, kalsifikasi
jinak, atau nodul menjadi jinak atau ganas pada biopsi atau reseksi bedah .
Diagnosis Kanker Paru-paru
Diagnosis kanker paru-paru dibuat dengan pemeriksaan histopatologi
spesimen reseksi atau pemeriksaan cytopathological sampel biopsi jarum aspirasi.
Sebuah teknik microcoil digunakan untuk menandai nodul di CT sebelum dilakukan
reseksi.11 Reseksi bedah tumor diklasifikasikan dengan menggunakan klasifikasi
World Health Organization of neoplasms.
Analisis Statistik
Analisis deskriptif menggunakan tabel kontingensi untuk data kategorikal dan
uji eksak Fisher. Interval kepercayaan 95 % diperkirakan menggunakan metode
binomial. Data ordinal dibandingkan dengan uji nonparametrik, 13 dan data kontinue
menggunakan t -test Student. Model regresi logistik multivariabel untuk
memperkirakan risiko kanker paru-paru, termasuk variabel sosiodemografi dan
variabel klinis seperti paparan merokok dan karakteristik nodul. Pencantuman
variabel didasarkan pada pengetahuan tentang faktor risiko kanker paru-paru dan
karakteristik nodul yang mudah dilihat pada gambar CT scan. Dua set model prediksi
disiapkan. Set pertama adalah model yang mencakup hanya prediktor yang signifikan
(P < 0,05), dan set kedua, model yang lebih lengkap mencakup prediktor tambahan
yang dikaitkan dengan risiko kanker paru-paru jika P yang kurang dari 0,25. Dalam
analisis ini, unit analisis adalah nodul. Karena beberapa orang memiliki beberapa
nodul, varians estimasi disesuaikan dengan pengelompokan data menggunakan Huber
- Putih kuat ( sandwich) varians estimator.14 Efek nonlinier dari variabel kontinue
dievaluasi menggunakan ( LOWESS ) plot dan polinomial. 15 Diskriminasi diukur
menggunakan (AUC). Semua AUCs dilaporkan dengan interval kepercayaan 95 %
bootstrap, dengan teknik bootstrap berdasarkan 1000 sampel. 16 Kalibrasi dengan
mengurangi probabilitas model diperkirakan dari probabilitas setiap peserta. Model
prediksi dalam kelompok PanCAN ( tidak termasuk spikula sebagai prediktor)
divalidasi secara eksternal melalui penilaian diskriminasi dan kalibrasi data BCCA.
Penilaian dengan menghitung AUC dalam data PanCAN. Selain itu, dilakukan

analisis peningkatan klasifikasi kasus, bukan kasus, dan data secara keseluruhan
dengan klasifikasi: risiko rendah ( < 5 % ) , menengah ( 5 % sampai < 10 % ), dan
berisiko tinggi ( 10 %).18 Analisis statistik dilakukan menggunakan Stata / MP , versi
12.1.
Hasil
Peserta studi
Sebanyak 2537 orang yang terdaftar dalam PanCAN, dan dilakukan analisis
selama 3,1 tahun. Selama periode ini, 187 peserta ( 7,4 % ) dieksklusikan. Waktu ratarata di antara peserta tanpa nodul dan mereka dengan nodul adalah 1,03 dan 1,12
tahun. Secara keseluruhan untuk menindaklanjuti secara signifikan lebih kecil
kemungkinannya untuk terjadi di antara peserta dengan nodul dibanding mereka yang
tidak nodul ( rasio odds , 0,65 ; 95% confidence interval [ CI ] , 0,47-0,99 , P =
0,007 ). Data PanCAN 1871 dari 2.537 peserta (73,7 %) memiliki 7008 nodul paruparu. Dari peserta dengan nodul, 102 memiliki nodul yang ganas (5,5 %) . Dalam
studi validasi BCCA , 1090 peserta memiliki nodul 5021 , dan 40 dari 1.090 orang
dengan nodul ( 3,7 % ) ditemukan memiliki 42 kanker paru-paru selama follow up 8,6
tahun (kisaran , 2,6-12,6). Karakteristik dari peserta dijelaskan pada Tabel S1 di
Lampiran Tambahan . Populasi penelitan PanCAN dan BCCA adalah serupa
sehubungan dengan usia, jenis kelamin, indeks massa tubuh, persentase emfisema,
dan FEV1 yang rendah. Peserta BCCA dibandingkan peserta di PanCAN memiliki
riwayat keluarga kanker paru-paru ( 18,4 % vs 32,4 % )dan lebih cenderung pada
mantan perokok (81,0 % vs 38,8 %) dan memiliki riwayat merokok (48,3 vs 54,8).
Dalam analisis univariat, variabel-variabel berikut secara konsisten dikaitkan dengan
kanker paru-paru: usia yang lebih tua, emfisema seperti yang diamati pada gambar CT
, dan FEV1 yang rendah.
Nodul paru
Karakteristik nodul ditunjukkan pada Tabel 1. Dalam analisis univariat,
prediktor yang signifikan termasuk ukuran, jenis (nonsolid , semi solid , atau solid),
lokasi nodul, dan jumlah nodul yang terdeteksi Spikula adalah prediktor signifikan
dalam data PanCAN. Terdapt hubungan yang signifikan antara Ukuran nodul
dikaitkan dengan kanker paru-paru (P< 0.001). Hubungan nonlinear dengan
menggunakan polinomial fraksional multivariabel dan digambarkan secara grafis pada
Gambar 1. Transformasi ukuran nodul yang digunakan dijelaskan dalam Tabel 2.

Sebagian besar nodul solid (78.9 % dalam data PanCAN dan 79,8 % dalam data
BCCA) . Nodul Nonsolid dan semisolid sebesar 15,8 % dan 4,3 % data PanCAN. 9,3
% dan 0,9 % dalam kelompok BCCA. Bila data dari dua studi dikumpulkan,
kemungkinan kanker paru-paru pada nodul perifissural adalah nol ( 0 dari 571 nodul,
satu sisi 97,5 % CI , 0-0,006 ).
Lokasi nodul dievaluasi sesuai dengan distribusi lobar. Sejumlah besar nodul
dan jumlah yang lebih besar dari kanker yang diamati pada lobus kiri dan kanan atas
daripada di lobus kiri atau kanan bawah atau lobus tengah kanan (Tabel 1). Jumlah
nodul per orang adalah sama pada kedua kelompok: rata-rata 5 nodul per orang
(kisaran interkuartil , 3 sampai 9) di antara peserta PanCAN dan 7 (kisaran
interkuartil, 4-13) di antara peserta BCCA.
Model prediktif
Data ada atau tidak adanya spikula tidak dikumpulkan dalam studi BCCA,
disiapkan model lain untuk menilai spikula. Dalam Model 1b, diagnosis kanker pada
nodul dikaitkan dengan jenis kelamin perempuan, ukuran nodul , lokasi nodul di paruparu bagian atas, dan spikula. Sedangkan dalam model 2a dan 2b prediktor tambahan
termasuk usia yang lebih tua, riwayat keluarga kanker paru-paru, emfisema, jumlah
nodul yang lebih rendah, dan semi solid dibandingkan dengan nodul solid ( dengan
nonsolid atau ground - glass opacity nodul pada penurunan risiko dibandingkan
dengan nodul padat). Kedua model menunjukkan diskriminasi yang sangat baik dalam
data PanCAN dan BCCA (validasi) dengan AUCs lebih dari 0,90 (Gambar S1 dan S2
di Lampiran Tambahan). Dalam data PanCAN, model 1b dimodifikasi (0.918 vs 0.941
, P = 0,01 untuk perbedaan di AUCs). Meskipun ukuran nodul adalah single prediktor
dalam model multivariabel, nodul paru-paru yang besar belum tentu menjadi ganas.
Di antara 102 peserta PanCAN dengan kanker paru-paru, kanker terdeteksi dalam
nodul terbesar di 82 peserta, di terbesar kedua 16 , di ketiga terbesar 1, di keempat
terbesar 2 , dan terbesar kelima 1. Dalam data validasi BCCA, AUC adalah 0.960
( 95 % CI , 0,927-0,980 ) dalam model 1a 0.970 ( 95 % CI , 0,947-0,986) dalam
model 2a ( P = 0,009 untuk perbedaan AUC), dan perbedaan itu untuk kelompok
nodul 10 mm atau lebih kecil : AUC 0,907 ( 95 % CI , 0,822-0,963) dibandingkan
dengan AUC dari 0.938 ( 95 % CI , 0,872-0,978 ) ( P = 0,002 ). Perbedaan AUC 0,031
adalah 6.2 %.

Dalam model 1a , median dan persentil kesalahan mutlak ke-90 ( diamati

dikurangi diprediksi probabilitas) dalam analisis data PanCAN masing-masing adalah
0,0003 dan 0,000. Kesalahan mutlak validasi BCCA adalah 0,0002 dan 0,003. Dalam
model 1a, kesalahan absolut kurang dari 0,015 (Gambar S2 dalam Lampiran
Tambahan ), menunjukkan kalibrasi yang sangat baik. Perbandingan ada dan tanpa
spikula mengungkapkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam AUC(Tabel S2 di
Tambahan Lampiran). Namun, perbaikan pada Model 1a dan 1b Model adalah 4,3 %
(P = 0,09), menunjukkan spikula yang dapat meningkatkan prediksi.
Aplikasi dalam Screening
Dalam pengaturan penyaringan, salah satu keputusan yang paling sulit adalah
apakah CT scan atau investigasi lain diperlukan sebelum dilakukan CT scan.
Pedoman klinis saat ini sangat kompleks dan bervariasi sesuai dengan ukuran dan
penampilan Sebagai contoh, jika ambang batas minimal risiko 5 % dari kanker
digunakan dengan model Ib termasuk spikula (Tabel 2, Model 1b), sensitivitas,
spesifisitas, nilai prediksi positif , dan nilai prediksi negatif, masing-masing 71,4 % ,
95,5 % , 18,5 % dan 99,6 %. Hanya 5,5 % dari nodul diklasifikasikan sebagai positif .
Diskusi
Penelitian prospektif dari dua kohort menentukan probabilitas bahwa nodul
paru terdeteksi oleh skrining CT, setiap nodul secara prospektif diikuti selama
minimal 2 tahun. Data menunjukkan AUCs minimal 0,94 dalam kohort validasi
eksternal. Bahkan untuk nodul paru-paru yang 10 mm atau lebih kecil AUC tetap baik
( > 0,90 ) pada kelompok kontrol. Hasil penelitian menunjukkan bahwa hubungan
antara ukuran nodul dan kanker adalah nonlinier. Lokasi nodul di lobus atas
meningkatkan kemungkinan kanker.20 Nodul perifissural merupakan risiko minimal
kanker paru-paru dan tidak memerlukan tindak lanjut dengan CT scan. 21,22 Meskipun
riwayat merokok, indeks massa tubuh, dan FEV1 mengidentifikasi risiko terkena
kanker paru-paru, 8. Namun faktor-faktor tersebut tidak berdiri sendiri. Model ini
tidak berlaku untuk orang dengan hilus atau mediastinum limfadenopati.
Prediksi model-model sebelumnya prevalensi tinggi kanker paru-paru 23-75
%, dibandingkan dengan 5,5 % pada model penelitian ini. 23 - 25 Beberapa penelitian
retrospektif, memiliki sampel yang lebih kecil, dan tidak mengevaluasi efek nonlinear,
di samping itu, radiografi thorak digunakan untuk mendeteksi nodules.

23.

Model ini

tidak berlaku untuk penyaringan dengan cara CT dosis rendah, karena lebih dari 50 %
dari kanker paru-paru terdeteksi oleh CT dosis rendah 2 cm atau lebih kecil dan
hampir seperempat dari nodul paru-paru nonsolid yang jarang terlihat pada rontgen
dada. Pedoman CT dikembangkan atas dasar pendapat ahli dan klinik atau rumah
sakit yang mencakup proporsi besar orang dengan kanker paru,26 - 28 Dalam penelitian
ini 20 % dari peserta, dengan nodul besar, diapatkan hasil tidak ganas. Meskipun CT
volumetrik berguna untuk mengkarakterisasi volume dan massa,

29,30

CT juga

digunakan untuk menentukan tingkat pertumbuhan atau perubahan massa, dan saat ini
CT volumetrik tidak dapat secara akurat untuk lesi nonsolid atau semisolid. Dalam
studi yang dilaporkan sebelumnya, termasuk Belanda - Belgia, lebih dari 20 % dari
peserta yang menjalani dosis rendah CT skrining diperlukan CT ulangi, positron emisi
tomografi pencitraan , atau prosedur biopsi dalam waktu 12 bulan setelah pemutaran
pertama dosis rendah CT mereka dengan nodules.1 25 % dari prosedur bedah, berisiko
menjadi benign.1,31

LAMPIRAN TABEL DAN GAMBAR

DAFTAR PUSTAKA

1. Aberle DR, Adams AM, Berg CD, et al. Reduced lung cancer mortality with low-dose
computed tomographic screening. N Engl J Med 2011;365:395-409
2. Croswell JM, Baker SG, Marcus PM, Clapp JD, Kramer BS. Cumulative incidence of
false-positive results in lung cancer screening: a randomized trial. Ann Intern Med
2010;152:505-512
3. Bach PB, Mirkin JN, Oliver TK, et al. Benefits and harms of CT screening for lung
cancer: a systematic review. JAMA 2012;307:2318-2329
4. Wood DE, Eapen GA, Ettinger DS, et al. Lung cancer screening. J Natl Cancer Compr
Netw 2012;10:240-265
5. American Thoracic Society. Standardization of spirometry, 1994 update. Am J Respir
Crit Care Med 1995;152:1107-1136
6. Crapo RO, Morris AH, Gardner RM. Reference spirometric values using techniques
and equipment that meet ATS recommendations. Am Rev Respir Dis 1981;123:659664
7. Tammemagi CM, Pinsky PF, Caporaso NE, et al. Lung cancer risk prediction:
Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial models and validation.
J Natl Cancer Inst 2011;103:1058-1068
8. Tammemagi MC, Katki HA, Hocking WB, et al. Selection criteria for lung-cancer
screening. N Engl J Med 2013;368:728-736
9. McWilliams A, Mayo J, MacDonald S, et al. Lung cancer screening: a different
paradigm. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:1167-1173
10. McWilliams AM, Mayo JR, Ahn MI, MacDonald SL, Lam SC. Lung cancer screening
using

multi-slice

thin-section

computed

tomography

and

autofluorescence

bronchoscopy. J Thorac Oncol 2006;1:61-68

11. Mayo JR, Clifton JC, Powell TI, et al. Lung nodules: CT-guided placement of
microcoils to direct video-assisted thoracoscopic surgical resection. Radiology
2009;250:576-585

12. International Agency for Research on Cancer. Pathology and genetics of tumors of the
lung, pleura, thymus and heart. Lyon, France: IARC Press, 2004.
13. Cuzick J. A Wilcoxon-type test for trend. Stat Med 1985;4:87-90
14. White H. A heteroskedasticity-consistent covariance matrix estimator and a direct test
for heteroskedasticity. Econometrica 1980;48:817-838
15. Royston P, Sauerbrei W. Multivariable model-building: a pragmatic approach to
regression analysis based on fractional polynomials for modelling continuous
variables. Hoboken, NJ: Wiley, 2008.
16. Pepe M, Longton G, Janes H. Estimation and comparison of receiver operating
characteristic curves. Stata J 2009;9:1-1
17. Harrell FE. Regression modeling strategies: with applications to linear models,
logistic regression, and survival analysis. New York: Springer, 2001.
18. Pencina MJ, D'Agostino RB Sr, D'Agostino RB Jr, Vasan RS. Evaluating the added
predictive ability of a new marker: from area under the ROC curve to reclassification
and beyond. Stat Med 2008;27:157-172
19. Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, et al. International Association for the Study of
Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society international
multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol 2011;6:244285
20. Horeweg N, van der Aalst CM, Thunnissen E, et al. Characteristics of lung cancers
detected by computer tomography screening in the randomized NELSON trial. Am J
Respir Crit Care Med 2013;187:848-854
21. Ahn MI, Gleeson TT, Chan IH, et al. Perifissural nodules seen at CT screening for
lung cancer. Radiology 2010;254:949-956
22. De Hoop B, van Ginneken B, Gietema H, Prokop M. Pulmonary perifissural nodules
on CT scans: rapid growth is not a predictor of malignancy. Radiology 2012;265:611616

23. Swensen SJ, Silverstein MD, Ilstrup DM, Schleck CD, Edell ES. The probability of
malignancy in solitary pulmonary nodules: application to small radiologically
indeterminate nodules. Arch Intern Med 1997;157:849-855
24. Gould MK, Ananth L, Barnett PG. A clinical model to estimate the pretest probability
of lung cancer in patients with solitary pulmonary nodules. Chest 2007;131:383-388
25. Schultz EM, Sanders GD, Trotter PR, et al. Validation of two models to estimate the
probability of malignancy in patients with solitary pulmonary nodules. Thorax
2008;63:335-341
26. Ost DE, Gould MK. Decision making in patients with pulmonary nodules. Am J
Respir Crit Care Med 2012;185:363-372
27. MacMahon H, Austin J, Gamsu G, et al. Guidelines for management of small
pulmonary nodules detected on CT scans: a statement from the Fleischner Society.
Radiology 2005;237:395-400
28. Naidich DP, Bankier AA, MacMahon H, et al. Recommendations for the management
of subsolid pulmonary nodules detected at CT: a statement from the Fleischner
Society. Radiology 2013;266:304-317
29. van Klaveren RJ, Oudkerk M, Prokop M, et al. Management of lung nodules detected
by volume CT scanning. N Engl J Med 2009;361:2221-2229
30. Ru Zhao Y, Xie X, de Koning HJ, Mali WP, Vliegenthart R, Oudkerk M. NELSON
lung cancer screening study. Cancer Imaging 2011;11:S79-S84
31. Swensen SJ, Jett JR, Hartman TE, et al. CT screening for lung cancer: five-year
prospective experience. Radiology 2005;235:259-265