FARMACOLOGA CLNICA.

DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS:

DESDE LA INVENCIN HASTA LA FARMACIA.

Pedro M. Politi 1 , Dora M. T. Isolabella 2 y Susana B. Etchegoyen 3

1: Onclogo Clnico, Equipo Interdisciplinario de Oncologia, Buenos Aires.Profesor

Adjunto, II Ctedra de Farmacologa, Facultad de Medicina, UBA.
2: Neurloga Infantil. Profesora Adjunta, II Ctedra de Farmacologa, Facultad de
Medicina, UBA
3: Mdica internista, Equipo Interdisciplinario de Oncologia. Jefa de Trabajos Prcticos, II
Ctedra de Farmacologa,

Introduccin. Investigacin y desarrollo

El desarrollo de una nueva molcula para el tratamiento, diagnstico, prevencin

o rehabilitacin de una enfermedad sigue un recorrido prolongado y azaroso, dentro de
ciertas pautas generales:

Slo una pequea fraccin de las molculas descubiertas o sintetizadas llega a

comercializarse.
La inversin requerida en tiempo y dinero - a lo largo del proceso es muy importante
(siete a 15 aos y decenas a centenares de millones de dlares).
Hay mltiples aspectos involucrados: cientficos, ticos, comerciales, regulatorios,
legales, etc.
No todos los productos aprobados son tiles, y no todos persisten en el mercado para
siempre algunos son retirados por efectos adversos, y otros se vuelven obsoletos.

El hallazgo de la nueva molcula

Las nuevas molculas candidatas a ser los medicamentos del futuro- surgen por
una variedad de estrategias:

Diseo molecular racional, y sntesis en el laboratorio.

Sntesis de anlogos de una molcula exitosa, ya aprobada (derivados mejorados de un
frmaco lder). En general, la modificacin estructural es modesta, y a veces, casi
trivial.

Inteligente aprovechamiento del azar hallazgo casual

Etapas: preclnica y clnica

Una vez que la molcula es sintetizada o extrada de fuentes naturales, comienza

un largo recorrido. Se llama etapa preclnica al conjunto de estudios de laboratorio
(fsico-qumicos, toxicolgicos, farmacolgicos), y etapa clnica a la investigacin en
humanos. Esta ltima incluye cuatro "fases".

Etapa preclnica: Sntesis y estudios en sistemas acelulares

Para comenzar, se debe producir una cantidad suficiente del compuesto, para
estudiar las propiedades fsico-qumicas, su estabilidad, solubilidad, etc. Se debe
desarrollar un mtodo razonablemente eficiente para su produccin en gran escala, de
modo de obtener varios gramos de la molcula, para estudios en tubos de ensayo (in
vitro):

Efectos sobre sistemas acelulares (preparaciones enzimticas purificadas)

Efectos sobre clulas animales o humanas en cultivo

Etapa preclnica: Toxicidad aguda

Una vez estudiados los efectos in vitro, se procede a evaluar preliminarmente la

toxicidad aguda del frmaco (ej. dosis letal 50, y el perfil de toxicidad aguda). Esto se
realiza generalmente en ratones, por varios motivos: su pequeo tamao permite
utilizar dosis modestas del nuevo frmaco (punto importante, porque la sntesis de
cada gramo debe haber costado decenas de miles de dlares), y hay procedimientos
estandardizados para evaluar la toxicidad aguda en esta especie. Uno de estos
procedimientos implica la administracin de dosis logartmicamente crecientes a
distintos lotes de ratones, de modo de determinar la dosis efectiva 50 o DE 50 (dosis
que genera el efecto teraputico deseado en 50% de los animales) y la dosis letal 50 o
DL 50 (la que mata al 50% de ellos). El cociente: DL 50/ DE 50 se conoce con el nombre
ndice teraputico. Una droga es considerada ms segura cuanto mayor sea su ndice
teraputico. Es importante recordar, sin embargo, que este cociente es generado por
estudios de toxicidad aguda, por lo que no brinda informacin sobre posibles efectos a
largo plazo.

A fin de satisfacer los requisitos de las autoridades regulatorias, es frecuente que

se realicen estudios de toxicidad aguda en otra especie roedora (tpicamente, ratas) y
al menos en una especie no-roedora (tpicamente, perros), a fin de obtener evidencia
preliminar sobre diferencias inter-especies en la respuesta al frmaco. Es muy

importante realizar simultneamente los estudios de farmacocintica en estas especies

animales.

Los estudios en animales, y especialmente la toxicologa preclnica, han sido

criticados por diversos grupos, debido a la percepcin de crueldad innecesaria que
conllevan. Es realmente imprescindible hacer sufrir y morir a tantos animales? Es
posible reemplazar estos ensayos con experimentos en sistemas enzimticos
purificados, o en clulas en cultivo? Algunos grupos han recurrido a la violencia para
reclamar mejor trato a los animales de experimentacin, y para exigir el acelerado
desarrollo de mtodos alternativos de evaluacin preclnica.

Nos interesa su opinin. Por favor, hganos llegar su visin del tema a nuestro
Webmaster, cteamwebmaster@yahoo.com.ar, junto con los fundamentos y propuestas
correspondientes.

Etapa preclnica: Toxicidad subaguda y crnica

Una vez conocida la toxicidad aguda, se pasa al estudio de toxicidad subaguda

(los animales son seguidos por das-semanas). Los efectos a largo plazo (toxicidad
crnica) son siempre los que implican ms esfuerzo de investigacin: los animales
debern ser mantenidos por ms tiempo, se consumir ms droga, se requerir ms
trabajo de tcnicos y profesionales especializados, etc, etc. En resumen, los estudios
de toxicidad crnica son frecuentemente abreviados o limitados. Es interesante saber
que estos estudios son de crucial importancia para los pacientes y la sociedad (se
analizan posibles efectos teratognicos, mutagnicos, carcinognicos y otros de largo
plazo), pero que, por los motivos anteriormente expuestos, frecuentemente se realizan
en forma muy limitada y abreviada. Es raro que se estudie ampliamente la toxicidad
crnica, an de los medicamentos que estn diseados para uso muy prolongado en
pacientes (por ej, medicamentos para la hipertensin arterial, diabetes,
hipercolesterolemia, osteoporosis, etc). Es inusual que los estudios crnicos en
animales se extiendan por ms de 6 meses de exposicin a la droga. Y los humanos los
recibirn por toda la vida...

Nos interesan su opinin y sus propuestas: si lo desea, haga llegar sus

comentarios a nuestro Webmaster: webmasteam@hotmail.com.

Etapa clnica

Una vez estudiado en tubos de ensayo y en animales, el medicamento puede

estar listo para ser evaluado en humanos (o no). Debido a numerosos inconvenientes,
abusos y desastres en la historia de la medicina, se ha implementado un sistema de
contralor en la mayora de los pases: La autoridad sanitaria tiene capacidad de vetar el
inicio de la investigacin en humanos si considera que no se brindan suficientes
garantas de seguridad. En otras palabras, la investigacin clnica requiere autorizacin

previa por la autoridad sanitaria nacional. En los EEUU, la autoridad sanitaria (la FDA, o
Administracin de Drogas y Alimentos) tiene 30 das corridos para efectuar
observaciones a una solicitud de inicio de investigacin de una nueva droga en
humanos. Tal solicitud se conoce por su sigla: IND (Nueva Droga de Investigacin). En
la Argentina, la autoridad sanitaria se ha auto-adjudicado un plazo de 90 das hbiles
para el mismo trmite. En ambos casos, si al finalizar el plazo legal no ha habido
objeciones o respuesta oficial, el estudio en humanos queda autorizado de oficio.

Conoce casos (del dominio pblico) en que esta pauta elemental (autorizacin
previa) no se haya cumplido?

Las etapas de la investigacin clnica de frmacos se conocen con el nombre de

fases I, II, III y IV.

Fase I

La investigacin en fase I representa la primera ocasin en que un nuevo frmaco

es evaluado en humanos. En general, se suele reclutar voluntarios sanos para esta
fase. Sin embargo, para enfermedades graves en las que los tratamientos suelen tener
importantes efectos adversos (ej. cncer, SIDA), no se considera tico someter a
individuos sanos a los riesgos inherentes a tratamientos agresivos y txicos. Teniendo
en cuenta, adems, que hay muchos pacientes que han agotado sus opciones
teraputicas, suele llevarse a cabo los estudios de fase I en pacientes con cncer o
SIDA.

Nos interesa su opinin:

1. Sugerira Ud. un enfoque diferente? Cul? Por qu?

2. Indicara Ud. otras enfermedades que justificasen reclutar pacientes en la fase I (en
oposicin a voluntarios sanos?).
3. Habra alguna situacin en la cual Ud. reclutara (ticamente) nios en estudios de
fase I? Por qu?
4. Y embarazadas?

Nuestro Webmaster recibir con gusto su comentario.

Recordemos que la fase I representa la primera ocasin en que seres humanos

son expuestos al nuevo frmaco. Los objetivos tpicos de una fase I son:

Identificar una dosis segura, para realizar ulteriores estudios. En pacientes con cncer
(y bajo la premisa ms es mejor, es importante identificar la dosis mxima tolerada.

Describir la toxicidad en humanos (por primera vez), e identificar la toxicidad limitante.

Describir (por primera vez) la farmacocintica de la nueva droga en humanos.

Hay tantas incgnitas a la hora de realizar una fase I, que el objetivo suele ser
muy conservador: SEGURIDAD, SEGURIDAD, SEGURIDAD. Si la droga es considerada
muy peligrosa o insegura, no habr futuros ensayos clnicos. Podra ser la muerte
cientfica (y econmica) de la droga. No lo olvide: para el momento en que finaliza la
fase I, la empresa duea de la patente de la droga habr gastado algunas decenas de
millones de dlares en investigacin y desarrollo. Por lo mismo, la decisin a tomar
sobre la dosis inicial es muy importante. Suele elegirse una fraccin pequea (1/10 o
1/20) de la dosis que provoca toxicidad grave en la especie ms sensible (usualmente,
esto significa 1/10 de la DL 10 en ratones). Hay excepciones, y adems, nada garantiza
absolutamente que esta dosis resulte segura en humanos.

En general, los estudios de fase I incorporan un nmero muy reducido de

voluntarios o pacientes (segn el caso), tpicamente 12 a 25. Se requieren ms
voluntarios o pacientes si la dosis inicial es muy baja. Hay normas estrictas para
regular la forma y las condiciones bajo las cuales puede escalarse la dosis en diferentes
cohortes de pacientes o voluntarios. El trmino cohorte (derivado del lenguaje militar
romano), indica grupo homogneo de pacientes o voluntarios en este caso, lo
homogneo es que cumplen los criterios de inclusin (buen estado general, sin
opciones de tratamiento estndar si son pacientes-, funcin renal, heptica y
cardiovascular normales, y que hayan dado su consentimiento por escrito) y reciben el
mismo nivel de dosis en cada cohorte. Una cohorte tpica rene 3 a 6 pacientes por
nivel de dosis. Un ensayo clnico de fase I puede completarse en unos cuantos meses,
si todo sale bien, o en un ao o ms, si hay serias dificultades. En el peor escenario
posible, quedara trunco. Cul sera este "peor escenario posible"? Una ayudita: a qu
se llamar fase I reversa en la jerga burlona de los investigadores en este campo?

Por qu dara un paciente su consentimiento para ser uno de los primeros

humanos en recibir una droga de investigacin? Y por qu lo hara un voluntario? Hay
una estadstica sobre los riesgos de tener complicaciones graves o muerte como
consecuencia de la participacin en uno de estos ensayos? Qu informacin debera
obligatoriamente recibir el candidato a participar? Quin controlar que la investigacin
no ofrezca impedimentos ticos o cientficos? Quin velar por la seguridad de los
pacientes o voluntarios? Quin controla a la ciencia? ( "Pero Doctor, esto es locura...").

Fase II

Si el trabajo fue bien planeado y ejecutado, y si tuvo algo de suerte, la fase I fue
completada sin mayores incidentes, y fue posible responder a las tres preguntas
fundamentales (dosis segura recomendada, perfil de toxicidad, y farmacocintica).
Ahora Ud. sabe qu dosis usar. Pero le queda una pregunta: la droga produce algn
efecto teraputico? Claro, en la fase I, Ud. evalu diferentes dosis, y cada nivel de dosis
fue estudiado en un nmero pequeo de pacientes o voluntarios (3 o 6 por nivel de

dosis). Qu idea puede uno tener sobre la actividad en estas condiciones? Uno de cada
seis se mejor? Qu significa? Y uno de cada tres? No nos da una idea clara.

Por estos motivos se desarrolla una fase II: para obtener una estimacin de la
actividad clnica de una droga, y de su toxicidad. La actividad se expresa como el
porcentaje de los pacientes tratados que alcanza un cierto nivel de respuesta
(desaparicin del tumor, negativizacin de la carga viral, desaparicin de la fiebre, etc),
sin implicar ningn tipo de comparacin. (La comparacin entre un tratamiento nuevo
y el estndar es el objetivo de la fase III). La toxicidad se analiza en trminos
descriptivos. Por lo tanto, los objetivos de una fase II son: evaluar actividad y toxicidad
del frmaco, en un ensayo clnico no-controlado (no se lo compara con nada; el nuevo
frmaco "corre solo").

Segn lo expresado arriba, surge que para cada patologa de inters corresponde
realizar al menos un estudio de fase II. Este punto es muy importante: los
requerimientos de tiempo y recursos econmicos limitan la evaluacin a solamente un
nmero muy reducido de patologas o situaciones clnicas. Por lo tanto, el futuro de un
frmaco tiende a decidirse con la (apropiada) seleccin de patologas en que ser
evaluado. Esto depende de la informacin sobre mecanismo de accin (preclnica), las
dosis tolerables (fase I), y la formulacin de hiptesis sobre potencial utilidad de la
droga en una situacin fisiopatolgica determinada (ej. un diurtico, al deplecionar el
volumen lquido extracelular, puede ser til en hipertensin y en insuficiencia cardaca;
un frmaco que inhibe la sntesis de ADN podra tener utilidad como antiviral,
antineoplsico, e. inmunosupresor).

Para Ud. lector/a: Qu sucede si por algn motivo desconocido para los
investigadores- se ha incorporado a pacientes muy gravemente enfermos en un
estudio de fase II? La droga lucir mal, verdad? Cmo podra compensar o corregir este
problema?

Si Ud. debe evaluar una nueva droga anti-cncer, incluira en el mismo estudio
de fase II a pacientes recin operadas (se removi todo el tumor de la mama) y a
pacientes con tumor ya no operable o diseminado? Por qu? Qu sera lo correcto?

Esperamos dirija sus respuestas a nuestro Webmaster

Hasta aqu, el nuevo frmaco "corre solo", es decir, no se compara con el

tratamiento estndar. Sera posible aprobar un nuevo frmaco con slo los resultados
de fase II? En qu situaciones?

Fase III

Una vez obtenido un resultado interesante en una fase II, podra considerarse que
el nuevo frmaco lleg a un cruce de caminos: est listo para desafiar al tratamiento
estndar, o no? Si la respuesta es afirmativa, se disea un ensayo clnico comparativo :
es la fase III.
En ella, se desea comparar eficacia y seguridad (o toxicidad, segn como desee
mirarla) del nuevo frmaco contra el estndar. Note que eficacia, en este contexto,
tiene una connotacin eminentemente comparativa, no absoluta.

A los fines prcticos, los pacientes (con la enfermedad para la cual el nuevo
frmaco se desempe bien en la fase II) sern asignados, sea al nuevo frmaco, sea
al tratamiento estndar. Para que ambos grupos sean comparables, la asignacin
deber ser hecha al azar, es decir que no se puede permitir que ningn factor conocido
determine qu tratamiento recibe un paciente. Estos estudios se llaman randomizados
(del ingls, random = azar) o aleatorizados (en latn, alea significa: dados). [Recuerda
aquello de Alea jacta est?, los dados estn echados, dicen que dijo Julio Csar].

Por qu es necesario que se asigne el tratamiento al azar? Porque de otro modo se

introduciran distorsiones en la comparacin. Por ejemplo, si los pacientes en buen
estado fuesen operados, y los pacientes en mala condicin clnica no se operasen, sino
que recibiesen la droga nueva... no sera una comparacin justa para la droga nueva.

Un ensayo en fase III es como una carrera cuadrera contra el caballo del comisario
(el tratamiento estndar). Luego de haber invertido aos de esfuerzo de investigacin,
y muchos millones, Ud. tiene derecho a una competicin justa: ambos competidores
salen de la misma meta (pacientes en condicin comparable; tratamiento asignado al
azar), recorren la misma pista (duracin similar para ambas ramas u opciones
teraputicas, idntico manejo clnico en todo lo que no sea el tratamiento asignado), y
arriban a la misma lnea de finish (la evaluacin se efecta en tiempo y forma similares
para ambas ramas). Y qu mejor manera de garantizar que no habr preconceptos ni
favoritismos, que lograr que ni el paciente ni el mdico sepan qu tratamiento recibe
cada paciente (doble ciego)?

En otras palabras, no permita que le tiren al bombo su pingo. Que gane el mejor,
pero sin maas y sin trampas.

Puede haber situaciones en que es imposible o imprctico un estudio comparativo

a doble ciego? Brinde ejemplos, por favor. Hasta dnde es capaz de estirarse Ud. para
garantizar el doble ciego? Supongamos que Ud. compara un tratamiento nuevo (una
cpsula roja cada 12 horas) con el estndar (un comprimido verde cada 6 horas). Cmo
asegura el doble ciego? Creo que lo que Ud. est por inventar se llama doble dummy
(doble seuelo). Por favor, invntelo (de nuevo).

Si el tratamiento estndar fuese inefectivo, o no existiese, o no hubiese consenso

para consagrar un tratamiento estndar, qu hara Ud? Podra incorporar un placebo
como rama estndar? Sera tico? Por qu?

Sera posible disear un ensayo de fase III con ms de dos ramas, si hubiese
sustento cientfico para ello? Ejemplo: Tratamiento nuevo A, versus tratamiento
estndar B, versus la combinacin de ambos, A + B. Otro ejemplo: Tratamiento A por
va oral, versus tratamiento A en infusin intravenosa continua, versus tratamiento
estndar B. Estos diseos son interesantes y factibles, pero requieren un nmero
mucho mayor de pacientes. Es un tema de decisin del equipo de investigadores, y de
quienes subvencionan el ensayo.

Un ensayo clnico en fase III es una herramienta de medicin comparativa. Tiene

una sensibilidad y una especificidad, que dependen de varios factores.

Supongamos un ensayo de dos ramas, A versus B. Llamemos alfa a la mxima

probabilidad aceptable de interpretar como diferentes los resultados de las ramas A y
B, cuando en realidad esa diferencia es debida al azar. Un valor de alfa comnmente
usado es 0.05 (5% de probabilidad de decir errneamente- que hay diferencias). En
otras palabras, el valor alfa es la probabilidad mxima de tener un falso positivo (se
publicara que "el nuevo tratamiento es mejor" y no lo es). Qu confusin se causa,
no?

Hay otro tipo de error, an peor: no darse cuenta que uno tiene entre manos un
medicamento ganador. Llamemos beta a la mxima probabilidad de no reconocer una
diferencia que en realidad existe. Este punto es muy serio: uno dejara pasar un
autntico descubrimiento valioso, porque no lo evalu prolijamente. Peor an si el
investigador es respetado: podra suceder que el producto fuese directamente
descartado tanto le creen al Prof. Dr. K (personaje ficticio)... El error que describe el
valor beta es conceptualmente equivalente a un falso negativo. Uno quisiera correr un
riesgo muy bajo de "no ver" un producto valioso, pero el problema es grande: para
bajar el riesgo (para reducir el beta) es necesario incorporar un nmero muy elevado
de pacientes. En los mejores ensayos internacionales, el valor beta es de 0.10 (10%), y
en muchas ocasiones es de 0.20 (20%). Vivimos sumergidos en la posibilidad de no ver
nuevos desarrollos valiosos. En otras palabras, el estado actual de cosas pretende
defendernos hasta cuatro veces ms de un falso hallazgo (alfa= 0.05) que de no ver un
autntico avance (beta = 0.20).

Por lo anteriormente expuesto, todo estudio "negativo" merece un escrutinio: Cul

era el "poder estadstico" del estudio para "ver" una diferencia entre los resultados de
las ramas? El poder estadstico se define como un nmero, P. P = 1- beta. Si beta es
0.20, entonces el poder es 0.80. Eso significa que el ensayo tiene 80% de
probabilidades de "ver" una diferencia de cierta magnitud.

Resumiendo: El nmero de pacientes (N) necesarios para que un ensayo alcance

suficiente poder estadstico puede (y debe) calcularse antes de que ste se inicie. El
clculo de N depende de:

La magnitud de la diferencia en resultados (ej. porcentaje de pacientes vivos a 5 aos

del tratamiento).
El nivel alfa elegido.
El nivel beta elegido; indirectamente, el poder estadstico deseado.

Si uno desea alto poder estadstico para una pequea diferencia esperada entre
las ramas, requerir tantos pacientes, que quizs el estudio nunca llegue a
completarse (muy costoso, muy prolongado en el tiempo). Por eso, casi todos los
estudios de fase III son multicntricos : ningn hospital tendra tantos pacientes
elegibles para el ensayo. Frecuentemente, los ensayos son tambin multinacionales.

Cul es el supuesto bsico que justifica ticamente un ensayo de fase III? Que
antes de iniciar el estudio, y segn el recto saber y entender de un experto bien
informado, no haya evidencia que indique superioridad de un tratamiento sobre otro.
Es claro: si sabemos con seguridad que uno de los tratamientos ofrecidos es inferior, no
es tico asignar a un paciente a ese tratamiento, y no es tico tampoco asignarlo al
azar, a la posibilidad de tener un tratamiento inferior. De all surge la importancia de
convocar autnticos expertos en el tema para disear un ensayo en fase III. La rueda,
la plvora, la brjula y el papel ya fueron inventados...

Todo este desarrollo tiene riesgos. Avanzar en territorio inexplorado es una

aventura. Si uno quisiese una conducta de riesgo cero, sta no existe. Quedarse en
casa, acostado en su cama, causa osteoporosis, activa inapropiadamente los
mecanismos trombticos, y debilita la performance cardiovascular. En los aos
ochenta, conoc un Comit de Docencia e Investigacin argentino que no quera
aprobar estudios en ese hospital, si un ensayo similar no haba sido previamente
publicado...

Una vez concluido el ensayo, qu sucede?

Si el nuevo tratamiento result superior, es probable que sea aprobado para la
indicacin (patologa) en que fue demostrado superior al estndar (Clink, caja).
[Lo peor que podra pasar sera que se requiriese un ensayo confirmatorio, para lo cual
sera posible obtener apoyo].
Si el nuevo tratamiento fue inferior, probablemente no sea aprobado, y haya que
evaluar si el frmaco nuevo tiene alguna posibilidad en otra patologa (volver a
empezar).
Si hubo un empate (el nuevo tratamiento no es superior al estndar), qu pasa? En
realidad, podra ser legtimamente aprobado si...

(Espero sus respuestas).

Fase IV

La aprobacin de una droga para su comercializacin no significa el fin de la

investigacin. Tomemos por ejemplo la aspirina, aprobada en 1899. Tom hasta la
dcada del 80 para identificar sus propiedades antiagregantes plaquetarias. Y eso abri
otro horizonte teraputico y comercial.

En la fase IV (post-aprobacin de la droga para una determinada indicacin), se

evalan nuevas indicaciones aprobables, nuevas aplicaciones. Algunas son muy
novedosas y creativas.

Tambin se definen reas no estudiadas previamente (ej. dosificacin en ancianos,

en nios, en pacientes con falla renal), y se delinean temas de seguridad de la droga.
Este ltimo punto es fundamental, ya que efectos adversos raros pero dramticos
pueden no haber sido detectados antes de la aprobacin. Recordemos que, en
promedio, menos de 5.000 pacientes han recibido la nueva droga durante la suma de
las fases I, II y III (a veces, el nmero es mucho menor). En contraste, en un solo pas
pueden venderse 20.000 unidades de un nuevo frmaco en el primer mes de
comercializacin. En otras palabras, la magnitud de la experiencia clnica de
investigacin empalidece ante el enorme nmero de pacientes expuestos a la droga
desde la comercializacin. Por lo mismo, es importante "vigilar" lo que sucede. De all
la expresin " Farmacovigilancia".