TEMA 5: PSICOFARMACOLOGA DE LA PSICOSIS,

1 Parte: PSICOSIS Y ESQUIZOFRENIA

Captulo 10 del libro
Qu no es materia de examen:
1) Descripcin clnica de la psicosis.
Quedan excluidos los apartados 10.1
1. Psicosis paranoide
y 10.2 del presente tema relativos a
2. Psicosis desorganizada-excitada
clasificacin psiquitrica, aunque se
3. Psicosis depresiva
recomienda su lectura para poder
2) Cinco dimensiones sintomticas en la esquizofrenia
entender posteriormente los efectos
1. Sntomas positivos
de los antipsicticos en la
2. Sntomas negativos
sintomatologa de las psicosis:
3. Sntomas cognitivos
esquizofrenia y trastornos asociados.
4. Sntomas agresivos y hostiles
Estos apartados no estn incluidos en los apuntes
5. Sntomas depresivos y ansiosos
3) Las cuatro vas dopaminrgicas clave y la base biolgica de la esquizofrenia
1. La va dopaminrgica mesolmbica y la hiptesis dopaminrgica de los sntomas positivos de la
psicosis.
2. La va dopaminrgica mesocortical
3. La va dopaminrgica nigroestriada
4. La va dopaminrgica tuberoinfundibular
4) Hiptesis neuroevolutiva de la esquizofrenia
5) Hiptesis neurodegenerativa de la esquizofrenia
1. Excitotoxicidad
2. Neurotransmisin glutamatrgica
6) Mtodos teraputicos experimentales
1. Bloqueo de la neurodegeneracin y de la apoptosis: antagonistas del glutamato, barrenderos
de radicales libres e inhibidores de la caspasa.
2. Tratamiento presintomtico
7) Hiptesis mixta neuroevolutiva/neurodegernerativa

-He cogido grficos y alguna nota de otros libros que considero que pueden explicar bien la materiaLas cuatro vas dopaminrgicas clave y la base biolgica de la esquizofrenia
La base biolgica de la esquizofrenia sigue siendo desconocida. Sin embargo, el neurotransmisor
monoaminrgico dopamina (DA o abreviando D) ha desempeado un papel clave en diversas hiptesis
sobre ciertos aspectos de las dimensiones sintomticas de la esquizofrenia.
Grfico 10.1: La Psicosis y las vas dopaminrgicas
La psicosis son trastornos mentales psicgenos que implican una prdida de contacto con la realidad. La ms comn
es la esquizofrenia, en la que la percepcin, el pensamiento, la comunicacin, el funcionamiento social y la atencin
estn alterados. Estn causados por factores genticos y ambientales y afectan al 10% de la poblacin. Los sntomas
se denominan positivos (p.ej.; delirios, alucianciones) o negativos (p.ej; rostro sin expresin apata) puede producirse una
disfuncin cognitiva.
Las 4 vas dopaminrgicas del cerebro: La neuroanatoma de las vas neuronales dopaminrgicas en el cerebro
pueden explicar tanto los efectos teraputicos como los efectos secundarios de los agentes antipsicticos conocidos:
A. Va dopaminrgica nigroestriada: se proyecta desde la sustancia negra a los ganglios basales (situados en
el cuerpo estriado).
B. Va dopaminrgica mesolmbica: se proyecta desde el rea tegmentaria ventral del mesencfalo al ncleo
accumbens.
C. Va dopaminrgica mesocortical: se proyecta desde el rea tegmentaria ventral del mesencfalo y enva sus
axones a la corteza lmbica (la corteza lmbica est formado por partes del tlamo, hipotlamo, hipocampo,
amgdala cerebral, cuerpo calloso, septo, y mesencfalo.)
D. Va dopaminrgica tuberoinfundibular: se proyecta desde el hipotlamo a la glndula pituitaria anterior

La va dopaminrgica mesolmbica y la hiptesis dopaminrgica de los sntomas positivos de la

psicosis

Desempea un importante papel en las conductas emocionales, especialmente en las alucinaciones

auditivas, pero tambin en los delirios y el trastorno del pensamiento.
Frmacos:
o Que incrementan la dopamina: aumentan o producen sntomas psicticos positivos. Ejemplo:
anfetamina y cocana.
o Que disminuyen la dopamina: reducen o interrumpen lo sntomas positivos. Bloquean los
receptores dopaminrgicos, particularmente los dopaminrgicos D2.
Hiptesis dopaminrgica mesolmbica de los sntomas psicticos positivos: La hiperactividad de la va
dopaminrgica mesolmbica explica:
o Los sntomas psicticos positivos tanto si dichos sntomas forman parte de la enfermedad de
la esquizofrenia o de una psicosis inducida por drogas como si los sntomas psicticos
positivos acompaan a la mana, la depresin o la demencia.
o Sntomas agresivos y hostiles de la esquizofrenia y otras enfermedades relacionadas,
especialmente si el control serotoninrgico de la dopamina es aberrante en pacientes que
carecen del control de impulsos.

La va dopaminrgica mesocortical

Anatoma de la va
o Cuerpos celulares surgen en el rea tegmentaria ventral del tronco cerebral, cerca de los
cuerpos celulares de las neuronas dopaminrgicas de la va dopaminrgica mesolmbica.
o Est relacionada con la va dopaminrgica mesolmbica.
o Proyeccin a diversas zonas de la corteza cerebral, especialmente a la corteza lmbica
Estado de deficiencia dopaminrgica de las neuronas dopaminrgicas mesocorticales:
o Implica manifestacin de sntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia:

Hipoactividad

Agotamiento de los sistemas neuronales
o Causas :

Deficiencia dopaminrgica primaria: Un dficit de D en las reas de proyeccin, como
la corteza prefrontal dorsolateral.

Relacin con hiperactividad excitotxica de los sistemas glutamatrgicos:
La excitotoxicidad es un mecanismo de la neurona producido por la
excitacin excesiva en ella, lo que da lugar a que se sobrecarguen los sistemas
de drenaje de la neurona y ocasione su degeneracin y muerte. Este
mecanismo de excitacin constituye una de las principales hiptesis actuales
acerca de la causa de varios trastornos neurolgicos y psiquitricos. Esta idea
postula que en tales enfermedades las neuronas son literalmente excitadas
hasta morir.
Es un proceso neurodegenerativo que puede explicar el progresivo
empeoramiento de los sntomas y un estado de dficit en continuo aumento en
algunos pacientes con esquizofrenia

Deficiencia dopaminrgica secundaria por
Un exceso de serotonina (5HT) en esta va
Bloqueo de los receptores de dopamina2 (D2) por frmacos antipsicticos:
Tericamente, aumentar la DA en la va dopaminrgica mesocortical podra
mejorar los sntomas negativos o, posiblemente, incluso los sntomas
cognitivos. Sin embargo, dado que hipotticamente existe ya un exceso de D
en la va dopaminrgica mesolmbica, cualquier nuevo incremento de la D en
esa va en realidad empeorara los sntomas positivos. As pues, esto plantea
un dilema teraputico: Cmo se puede incrementar la D en la va mesocortical al
mismo tiempo que se reduce la actividad dopaminrgica en la va dopaminrgica
mesolmbica? (Lo veremos en el prximo captulo)

La va dopaminrgica nigroestriada

Anatoma de la va:
o Proyeccin desde los cuerpos celulares dopaminrgicos de la sustancia negra del cerebro
hasta los axones que terminan en los ganglios basales o estriados.
o Forma parte del sistema nervioso extrapiramidal y desempea un papel clave en la
regulacin de movimientos.

Figura. 10.2 Aparato motor, ganglios basales y vas dopaminrgicas

(No hay que aprenderse esta informacin sobre la figura, la he puesto por si interesa a alguien):
Muchas vas neuronales principales coordinan funciones motoras somticas. Una de ellas es la va piramidal, cuyos
componentes motores directos van desde la circunvolucin precentral a travs de la cpsula interna y el mesencfalo
y terminan en las neuronas motoras en el asta anterior de la medula espinal. Las vas extrapiramidales tambin son

importantes para el control motor. Los ganglios basales son masas subcorticales que se encuentran entre la corteza
cerebral y el tlamo, que junto con la sustancia negra ayuda a coordinar el movimiento. Una va principal, la
nigroestriada se origina en la sustancia negra y se conecta con los ganglios basales y otras estructuras. La sustancia
negra recibe la entrada reciproca de estas estructuras adems de otras. Las vas eferentes (nigroestriadas) son
dopaminrgicas, la entrada de estmulos aferentes proviene de neuronas que contienen 5HT, GABA y sustancia P.
Los defectos en estas vas conducen a incoordinacin o incapacidad motora.

Deficiencia de DA:
o En la va: causan trastornos motores, incluyendo la enfermedad de Parkinson, que se
caracteriza por rigidez, acinesia o bradicinesia (es decir, falta de movimiento o lentitud de
movimiento) y temblores.
o En los ganglios basales, puede producir acatisia (un tipo de desasosiego) y distona
(movimientos de torsin, especialmente en la cara y el cuello)
Exceso de DA: son la base de varios trastornos motores hipercinticos, como la corea, las
discinesias y los tics.
Bloqueo de los receptores D2: dan como resultado un trastorno motor hipercintico conocido como
Discinesia tarda inducida por neurolpticos

La va dopaminrgica tuberoinfundibular

Proyeccin desde el hipotlamo a la pituitaria anterior.

Normalmente estas neuronas son activas e inhiben la liberacin de prolactina.
Niveles de prolactina altos:
o En el estado de porsparto, el nivel de actividad de la va se reduce, y por lo tanto, durante la
lactancia los niveles de prolactina pueden aumentar para que se produzca la secrecin de la
leche.
o Debido a lesiones o por la accin de determinadas sustancias que interrumpen el
funcionamiento de las neuronas dopaminrgicas tuberoinfundibulares.
o Se asocia a galactorrea (secreciones mamarias), amenorrea, y posiblemente otros problemas,
como disfunciones sexuales. Se pueden dar despus del tratamiento con muchos frmacos
antipsicticos que bloquean los receptores de D2.
Hiptesis sobre el origen de la esquizofrenia

Hiptesis neuroevolutiva de la esquizofrenia

La esquizofrenia tiene su origen en anomalas en el desarrollo cerebral fetal durante las primeras
etapas de la seleccin y la migracin neuronales.
Aparicin de sntomas: Aunque normalmente los sntomas de la esquizofrenia no se hacen evidentes
hasta alrededor de los 20 aos, es posible que la suerte est echada desde mucho antes. Es decir,
puede que se active genticamente un proceso degenerativo anormal en una fase muy temprana
del desarrollo fetal del cerebro. Sin embargo, los sntomas no se dan hasta que el cerebro revisa
extensamente sus sinapsis en la adolescencia, e hipotticamente es este proceso normal de
reestructuracin el que desenmascara los problemas de la seleccin y la migracin neuronales que
previamente estaban ocultos.

Datos que apoyan esta hiptesis:

o La esquizofrenia se incrementa en quienes presentan una historia fetal de complicaciones
obsttricas, que van desde las infecciones vricas hasta la inanicin, pasando por otros
problemas autoinmunes y otros problemas parecidos en la madre embarazada.
o Estudios con gemelos apoyan que la esquizofrenia tiene una base gentica.
Los factores de riesgo de la esquizofrenia
o Son:

Genes anormales: es probable que haya mltiples anomalas genticas, cada una de
las cuales contribuya de formas complejas a la vulnerabilidad a la esquizofrenia y
otras enfermedades psicticas

Factores ambientales crticos
o Causa de la evolucin de los grupos de sntomas:
Actuacin conjunta o en la secuencia adecuada de los factores genticos y ambientales de
riesgo para la esquizofrenia.
o Podran tomar la va final comn de:

Reducir los factores de crecimiento nervioso

Estimular ciertos procesos nocivos que destruyen neuronas fundamentales, como las
citoquininas, la infeccin vrica, la hipoxia, el trauma, la inanicin o el estrs.
o Pueden estar mediados por:

Apoptosis: Es una forma de muerte celular, que est regulada genticamente

Necrosis: Es la muerte patolgica de un conjunto de clulas o de
cualquier tejido del organismo, provocada por un agente nocivo que causa
una lesin tan grave que no se puede reparar o curar.
o El resultado podra ser:

Anomalas estructurales manifiestas

O problemas ms sutiles, incluyendo:
La seleccin de las neuronas errneas para que sobrevivan en el cerebro del
feto
La migracin neuronal a lugares equivocados
La inervacin neuronal de dianas errneas
La confusin de las seales de crecimiento de modo que lo que inerve a esas
neuronas sea tambin catico
Problemas con las protenas implicadas en la matriz estructural de la sinapsis
(como la sinapsinas), lo que produce un nmero reducido de vesculas
sinpticas, una formacin sinptica aberrante y el retraso o la reduccin de la
formacin de la sinapsis.
Se pueden revertir las anomalas en la edad adulta?: Si la esquizofrenia est causada por un desarrollo
cerebral anmalo en sus primeras fases puede resultar prcticamente imposible revertir dichas
anomalas en la edad adulta.
Sin embargo, es posible que algn da se puedan compensar estas supuestas dificultades
neuroevolutivas por medio de otros mecanismos, o interrumpir un mecanismo que todava est
presente en el paciente sintomtico.

Hiptesis neurodegenerativa de la esquizofrenia

Durante la evolucin de la esquizofrenia puede existir un proceso neurodegenerativo con prdida
progresiva de funcin neuronal.

Datos que corroboran la hiptesis:

o La presencia de anomalas tanto funcionales como estructurales mostrada en los estudios de
neuroimagen del cerebro de pacientes con esquizofrenia.
o El carcter progresivo de la esquizofrenia:
1. De 0 a adolescencia: Progresa desde un estado en gran medida asintomtico anterior
a la adolescencia. Paciente funciona al 100%

2. De Adolescencia-20 aos: Progresa a un estado prodromal (es decir, que anuncia la

presencia de una enfermedad) de excentricidad e inicio de sntomas negativos
sutiles.
3. De 20 aos-40 aos: Fase activa de la enfermedad, con sntomas positivos
destructivos, caracterizados por una evolucin con altibajos cuando hay tratamiento,
por las recadas, y porque el paciente ya no recupera del todo el mismo nivel de
funcionamiento tras las recadas o exacerbaciones agudas.
4. De 40 aos- en adelante: Nivel en su mayora estable de funcionamiento social pobre
con sntomas negativos y cognitivos prominentes, con algunos altibajos, pero con un
considerable descenso del nivel de funcionamiento basal, lo que sugiere una fase ms
esttica de la enfermedad que a veces se denomina agotamiento
o Respuesta de una paciente esquizofrnico a un tratamiento antipsictico puede cambiar
(disminuir) con la evolucin de la enfermedad, es decir, con el tiempo el paciente responde
menos al tratamiento antipsictico, de forma que quedan sntomas residuales despus de los
episodios o exarcebaciones, a la vez que se reducen las capacidades funcionales del
pacienteLa psicosis es peligrosa para el cerebro. Parece posible, que los pacientes que
reciben un tratamiento continuo temprano y eficaz se puede evitar el progreso de la
enfermedad o, al menos, el desarrollo de resistencia al tratamiento.
Excitotoxicidad: hiptesis excitotxica
Los acontecimientos neurodegenerativos pueden estar mediados por un tipo de accin excesiva de
neurotransmisor glutamato.
Constituye una hiptesis para la esquizofrenia pero tambin para explicar la neurodegeneracin de
diversas patologas neurolgicas y psiquitricas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer y otras
demencias degenerativa, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrfica (enfermedad
de Lou Gehrig), e incluso la apopleja.
Neurotransmisin glutamatrgica
Sntesis del glutamato:
El aminocido glutamato, o cido glutmico, es un neurotransmisor, aunque su funcin predominante es la
de servir como aminocido esencial en la biosntesis de protenas. Cuando funciona como neurotransmisor,
se sintetiza a partir de la glutamina:
1. La glutamina se obtiene de las clulas gliales cercanas a las neuronas del glutamato. Las clulas
gliales contribuyen a sustentar a las neuronas tanto estructural como metablicamente. En este
caso, el glutamato procedente de las reservas metablicas de la gla se convierte en glutamina a
travs del enzima glutamn-sintetasa. Entonces la glutamina se transporta hacia la neurona para
su conversin en glutamato que se utilizar como neurotransmisor
2. Glutamina se convierte en glutamato por la accin de la enzima mitocondrial glutaminasa
3. Almacenamiento del glutamato en vesculas sinpticas para su posterior liberacin durante la
neurotransmisin.
Eliminacin del glutamato:
Las acciones del glutamato:
Ojo!!! No se detienen debido a una destruccin enzimtica, como ocurre en otros sistemas
neurotransmisores
Se detienen mediante su eliminacin por medio de 2 bombas de transporte:
1. Bomba de transportador presinptico de glutamato, que funciona como todos los dems
transportadores de neurotransmisores, es decir, se produce una recaptacin del glutamato en el
espacio sinptico a la neurona presintpica.
2. Bomba localizada en la gla cercana a la neurona del glutamato, elimina el glutamato del a
sinapsis y termina con sus acciones en este lugar, llevando el glutamato dentro de la gla
(captacin del glutamato).

Figura 10.3: Sntesis y eliminacin del glutamato.

Receptores de glutamato: Existen varios tipos de receptores de glutamato:

Incluyendo 3 que estn vinculados a los canales inicos (es decir, son receptores ionotrpicos):
o Denominados todos ellos a partir de los agonistas a los que se ligan selectivamente
o Tipos:

NMDA
Protena muy compleja y tremendamente regulada.
Acta como componente prioritario en la plasticidad neuronal y la memoria.
Su conductancia al calcio (Ca2+) es notablemente alta y es sta quizs su
caracterstica ms notable y responsable de muchas funciones Es canal de
calcio excitador, permite la transmisin rpida del calcio.
Est controlado por ligando: Para que el canal se abra se necesita: glutamato
y un co-agonista (modulador alostrico positivo)
Modulacin alostrica
o Positiva (es decir, favorece el flujo de Ca2+): Glicina y poliaminas
o Negativa (es decir, no favorece el flujo de Ca2+):

Con zinc (Zn2+)

Dentro del canal de Ca2+ o cercano a l, se bloquea al canal de
calcio con:
El in Magnesio (Mg+2)
PCP: Induce a un estado psictico que tiene algunas
semejanzas con la esquizofrenia es posible que en la
esquizofrenia dichos sntomas psicticos estn
modulados por una disfuncin en el receptor NMDA.

AMPA

kainato
Receptores metabotrpicos de glutamato:
o son receptores vinculado a la protena G
o Pueden mediar seales elctricas de larga duracin en el cerebro a travs de un proceso
denominado potenciacin a largo plazo, que parece desempear un papel clave en las funciones
de memoria.

La excitotoxicidad y el sistema glutamatrgico en enfermedades neurodegenerativas como la

esquizofrenia:
Mecanismo excitotxico en el NMDA:
En la neurotransmisin excitadora normal y anormal: el subtipo NMDA de receptor glutamato
interviene.
Si abre demasiado el canal Ca+2, y con ello entra a la clula demasiado Ca+2, est envenenar a la
clula activando los enzimas intracelulares, que forman radicales libres potencialmente peligrosos.
A la larga un exceso de radicales libres inundara a la clula de acciones txicas en las membranas y
orgnulos celulares, matando finalmente a la clula.
Espectro de excitacin por el glutamato. El espectro va desde el canal de calcio con una apertura
normal hasta una graaaan apertura excesiva:
1. Excitacin normal: la neurotransmisin es normal
2. Excitacin excesiva, que causa sntomas patolgicos como mana o pnico
3. Excitoxicidad ms leve, con el canal de calcio muy abierto. Ocasiona daos menores
a las dendritas.
4. Excitoxicidad implacable, lenta y progresiva. (p.ej.; Ocasiona Esquizofrenia,
Alzheimer).
5. Excitoxicidad repentina y catastrfica (p.ej.; apopleja).
Es siempre malo la excitoxicidad? Si se pudiera hacer de forma limitada, podra ser un buen
mecanismo de poda para el mantenimiento normal del rbol dendrtico (El rbol dendrtico,
constituye la parte receptiva de la neurona; y son esenciales en la transmisin del impulso nervioso),
as se eliminaran las dendritas que necesitan ser podadas.

Hiptesis mixta neuroevolutiva/neurodegernerativa

Puede ser que la esquizofrenia sea un proceso degenerativo superpuesto a una anomala neuroevolutiva.
Las proyecciones dopaminrgicas a la corteza y las proyecciones glutamatrgicas que vuelven de la corteza
a las estructuras subcorticales, es posible que:
Sean lugares de degenaracin
Se d la excitoxicidad cuando se producen los sntomas positivos durante las recadas psicticas.
Mtodos teraputicos experimentales
Bloqueo de la neurodegeneracin y de la apoptosis: antagonistas del glutamato, barrenderos de radicales
libres e inhibidores de la caspasa.

Se estn desarrollando varios mtodos teraputicos basados en el glutamato, la excitoxtoxicidad y

los radicales libres.
Es posible que los antagonistas del glutamato, especialmente los antagonistas del NMDA, varios
antagonistas de los sitios alostricos en el receptor de NMDA (p.ej.; el sitio de la glicina), unindose
en el sitio agonistas del NMDA, puedan bloquear la neurotransmisin excitotxica y as ejercer
acciones neuroprotectoras.
Se estn desarrollando algunos frmacos que actan como barrenderos de radicales libres, es
decir, que tienen la propiedad qumica de absorber y neutralizar los radicales libres txicos, como
una esponja y eliminarlos. Ejemplos de estos barrenderos son:
o Vitamina E: es dbil. Ya se ha evaluado en la enfermedad de Parkinson y en la discinesia
tarda.
o Lazaroides: conjunto muy poderoso. Denominados as por sus supuestas propiedades
consistentes en rescatar de la muerte, como a Lzaro, a las neuronas que degeneran.
o Enzimas caspasa: bloquean el sistema enzimtico que posiblemente sea necesario para que
se produzca la apoptosis.

Tratamiento presintomtico

Tratamiento que interviene en una fase temprana de la evolucin de la esquizofrenia mediante un

tratamiento con agentes antipsicticos atpicos durante la fase prodromal (que anuncia la presencia de
la enfermedad) anterior al inicio de los sntomas psicticos activos.
Dado que tericamente es posible que la propia psicosis sea perjudicial para el cerebro como
resultado de la destruccin neuronal excitotxica durante la psicosis aguda, existe la interesante
posibilidad de que se pudiera abortar la enfermedad y modificar su evolucin natural por medio de
una intervencin temprana.
Los pacientes que estn enfermos durante un perodo ms corto antes de iniciar el tratamiento con
frmacos antipsicticos la probabilidad de que respondan a ellos es mayor que aquellos otros en los
que la duracin de los sntomas previos al tratamiento es ms larga.

Apuntes realizados por Sarai Fajardo Gonzlez

Curso 3 grado de Psicologa, 2011-2012

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