SISTEMA DE EDUCAO MDICA CONTINUADA A DISTNCIA

PRORN
PROGRAMA DE ATUALIZAO EM NEONATOLOGIA
ORGANIZADO PELA SOCIEDADE BRASILEIRA DE PEDIATRIA

Diretores acadmicos

Renato S. Procianoy
Cla R. Leone

Artmed/Panamericana Editora Ltda.

Os autores tm realizado todos os esforos para

localizar e indicar os detentores dos direitos de
autor das fontes do material utilizado. No entanto,
se alguma omisso ocorreu, tero a maior
satisfao de na primeira oportunidade reparar as
falhas ocorridas.
A medicina uma cincia em permanente
atualizao cientfica. Na medida em que as novas
pesquisas e a experincia clnica ampliam nosso
conhecimento, modificaes so necessrias nas
modalidades teraputicas e nos tratamentos
farmacolgicos. Os autores desta obra verificaram
toda a informao com fontes confiveis para
assegurar-se de que esta completa e de acordo
com os padres aceitos no momento da publicao.
No entanto, em vista da possibilidade de um erro

humano ou de mudanas nas cincias mdicas,

nem os autores, nem a editora ou qualquer outra
pessoa envolvida na preparao da publicao
deste trabalho garantem que a totalidade da
informao aqui contida seja exata ou completa e
no se responsabilizam por erros ou omisses ou
por resultados obtidos do uso da informao.
Aconselha-se aos leitores confirm-la com outras
fontes. Por exemplo, e em particular, recomenda-se
aos leitores revisar o prospecto de cada frmaco
que planejam administrar para certificar-se de que a
informao contida neste livro seja correta e no
tenha produzido mudanas nas doses sugeridas ou
nas contra-indicaes da sua administrao. Esta
recomendao tem especial importncia em relao
a frmacos novos ou de pouco uso.

Estimado leitor
proibida a duplicao ou reproduo deste volume, no todo ou em parte, sob quaisquer formas ou
por quaisquer meios (eletrnico, mecnico, gravao, fotocpia, distribuio na Web e outros), sem
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DIAGNSTICO E TRATAMENTO
DE SEPSE NEONATAL DE
INCIO TARDIO E USO
DE IMUNOMODULADORES
ERNANI MIURA
Professor de pediatria no Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina
da Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Mdico assistente no Servio de
Neonatologia do Hospital de Clnicas de Porto Alegre. Doutor em Pediatria pela
Faculdade de Medicina da UFRGS.

INTRODUO
O tema sepse neonatal de incio tardio de grande importncia para o pediatra que atende o
recm-nascido, visto que ela responsvel por mais de 45% dos bitos aps a segunda
semana de vida nos servios de neonatologia.

OBJETIVOS
Com os objetivos de:

aprimorar o diagnstico da sepse neonatal;

conhecer os germes que mais freqentemente a produzem;
racionalizar o uso de antibiticos;
identificar a m evoluo para o choque sptico;
controlar um surto de infeco hospitalar,

sero tratados, no presente trabalho, os seguintes assuntos:

identificao da infeco bacteriana de incio tardio no recm-nascido;

anlise da sintomatologia da sepse neonatal;
descrio da microbiologia dos germes mais freqentes da sepse neonatal;
identificao dos exames laboratoriais disponveis para o diagnstico da sepse neonatal;
anlise dos antibiticos mais adequados para o tratamento da sepse neonatal;
anlise dos imunomoduladores disponveis para o tratamento adjunto da sepse neonatal;
indicaes das principais medidas de controle de infeco hospitalar.

PRORN SEMCAD

85

DIAGNSTICO E TRATAMENTO DE SEPSE NEONATAL DE INCIO TARDIO E USO DE IMUNOMODULADORES

86

ESQUEMA CONCEITUAL

Conhecimentos
bsicos
Fatores de risco
Mortalidade
Complicaes
e tempo de
hospitalizao
Sepse hospitalar por:
Diagnstico
presuntivo

Microorg. Gram-positivos
Bacilos Gram-negativos

Sepse
neonatal

O RNMBP e
a infeco

Caso clnico

Que exames
solicitar?

Infeco fngica
Sinais clnicos

Puno
lombar?
Antiticoterapia
emprica?

Diagnstico clnico
Diagnstico laboratorial
Tratamento
Antibioticoterapia
Emprica
Especfica
Medidas de suporte gerais
Imunomoduladores
Diagnstico diferencial
Preveno e controle

CASO CLNICO
JKS, masculino, 17 dias de vida, apresentou as seguintes manifestaes clnicas:

hipoatividade;
recusa alimentar;
perda de peso;
distenso abdominal;
episdios de vmito;
apnias e necessidade de oxignio.

Peso atual 1.250g, peso ao nascer 1.280g e idade gestacional de 30 semanas. Aps o nascimento apresentou sofrimento respiratrio, diagnosticado como sndrome da insuficincia respiratria
do prematuro.
Recebeu surfactante e necessitou de ventilao mecnica por sete dias. Aps a extubao, permaneceu por quatro dias em CPAP nasal e oxignio. Recebeu ampicilina mais gentamicina por
um perodo de sete dias, sem ter sido identificado crescimento bacteriano na hemocultura.
No raio X de trax havia alteraes com opacificaes e broncogramas areos, que podiam ser
de broncopneumonia ou de doena de membranas hialinas.
Foi passado um cateter na artria umbilical, sendo o mesmo retirado no 10 dia. Durante 12 dias,
o RN foi alimentado exclusivamente por nutrio parenteral (NP).
A partir do 13 dia, iniciou-se alimentao por via enteral por sonda nasogstrica e NP. No 16 dia
de vida, pesava 1.300g, recebia 40% da dieta por via enteral e 60% por via parenteral. E, no 17
dia, houve uma alterao brusca na evoluo deste paciente.
Qual o seu diagnstico presuntivo? E Qual o seu diagnstico diferencial?
........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................

DIAGNSTICO PRESUNTIVO E DIAGNSTICO DIFERENCIAL

Inicialmente, o diagnstico clnico presuntivo foi de uma sndrome sptica de origem hospitalar.
O diagnstico diferencial foi feito com:

enterocolite necrosante;
refluxo gastroesofgico grave;
persistncia do canal arterial;
hiperplasia adrenal congnita;
erro inato do metabolismo.

Algumas destas situaes foram afastadas pelo prprio exame clnico.

PRORN SEMCAD

87

POR QUE O PREMATURO TEM MAIS FACILIDADE DE ADQUIRIR UMA INFECO?

O recm-nascido, e particularmente o RNMBP, pode ser considerado imunodeprimido. Existe
uma deficincia da imunidade celular dependendo do linfcito T e que resulta em uma baixa
produo das citocinas IL-1, TNF-, IL-3, IL-6, IL-8, IFN, G-CSF, GM-CSF, NK.
Tambm ocorre uma deficincia humoral dependente do linfcito B com pouca produo da
imunoglobulina G. Os anticorpos IgG maternos comeam a oferecer proteo fetal a partir da
28 a 32 semana de vida intra-uterina. Existe, concomitantemente, falhas do sistema complemento para a lise bacteriana e falha do sistema fagoctico dos granulcitos, sendo comum a
neutropenia.1

DIAGNSTICO E TRATAMENTO DE SEPSE NEONATAL DE INCIO TARDIO E USO DE IMUNOMODULADORES

88

Assim, toda infeco deve ser considerada como grave porque pode evoluir rapidamente de um estado de bacteremia para o choque sptico com mltipla falncia de rgos.

Em resposta ao germe invasor, ocorre uma resposta inflamatria sistmica com aumento de
circulao de citocinas:
citocinas pr-inflamatrias: TNF-, IL-1, IL-6, PAF, IL-8;
citocinas antiinflamatrias: Il-4, IL-10, receptor TNF, anticorpos monoclonais anti-TNF, antagonista de receptor de IL-1 fator anti-PAF, interferon, G-CSF e GM-CSF.

LEMBRAR
O balano entre as citocinas pr-inflamatrias e antiinflamatrias pode determinar a evoluo da sepse.
Na infeco, inicialmente so atrados os mediadores pr-inflamatrios para combat-la, remover
os tecidos danificados e promover a reparao tecidual. Os mediadores antiinflamatrios ento
apagam a resposta pr-inflamatria.
Uma excessiva produo de pr-inflamatrios como IL-1, TNF- e IL-6 pode levar ao choque sptico se a homeostase no restabelecida; agentes que estimulam o sistema imunolgico,
como o G-CSF e o interferon, podem auxiliar nos casos de reao antiinflamatria persistente.
Uma excessiva resposta antiinflamatria pode levar supresso ou anergia imunolgica,
como por exemplo a administrao excessiva de corticosteride.1,2
Resuma os motivos pelos quais o recm-nascido tem mais facilidade de adquirir uma
infeco.
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QUE EXAMES LABORATORIAIS DEVO SOLICITAR?

Em caso de infeco do RN, deve-se solicitar os seguintes exames:
hemograma completo;
plaquetas;
hemocultura;
urocultura por puno suprapbica;
lquor do sistema nervoso central com cultura e bioqumica;
coprocultura;
pesquisa de sangue nas fezes;
protena C reativa;
glicose;
eletrlitos (sdio, potssio, clcio, magnsio);
tempo de protrombina e tempo parcial de tromboplastina;
raio X de trax e de abdome.

A PUNO LOMBAR OBRIGATRIA?

Na sepse de incio tardio, pode-se encontrar meningite em at 30% dos casos.
Deve-se, portanto, fazer uma puno lombar de rotina.

Entretanto, deve-se tomar vrios cuidados, porque existem variaes na contagem de clulas, protenas e glicose, alm do elevado nmero de vezes em que no se consegue realizar
a puno lombar, alm do traumatismo no local da puno.
Para evitar o acidente, deve-se fazer:

analgesia sistmica e local;

posicionar adequadamente o beb;
utilizar material adequado para a puno lombar em RN.

Estima-se que 50% das punes para obteno do lquor no RN so falhas ou acompanhadas
de acidente hemorrgico, obtendo-se um lquor com excesso de hemcias e, por vezes,
pode-se contaminar o fludo espinhal com bactrias exgenas.
Pode-se, eventualmente, aproveitar um lquor hemorrgico, descontando-se de 500 at 1.000
hemcias para cada um leuccito encontrado.1,2,3

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Retomando o caso clnico, escreva aqui os exames laboratoriais que voc solicitaria e
que procedimentos teria com relao realizao de uma puno lombar e ao incio da
antibioticoterapia emprica?
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DEVO INICIAR COM ANTIBIOTICOTERAPIA EMPRICA?

DIAGNSTICO E TRATAMENTO DE SEPSE NEONATAL DE INCIO TARDIO E USO DE IMUNOMODULADORES

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Sim, deve-se iniciar antibioticoterapia emprca, pois nesta situao os antibiticos

de escolha devem atingir os germes hospitalares mais freqentemente encontrados no servio de neonatologia.

Em geral, as UTI neonatais tm detectado um predomnio absoluto do Staphylococcus

epidermidis ou estafiloco coagulase-negativo (ECN). Em segundo lugar o S. aureus e, em
terceiro lugar, bacilos Gram-negativos (Klebsiella sp, E. coli).
Portanto, uma associao de vancomicina, cefotaxime com amicacina usada em
nosso servio, inclusive com atuao na suspeita de meningite.
As alteraes laboratoriais iniciais encontradas foram:

leucograma 4.500 leuccitos/c, com 20% de neutrfilos bastonados e 25% de neutrfilos

segmentados;
85.000 plaquetas/c;
PCR 55 mg/l, lquor normal;
raio X de trax com consolidaes broncopneumnicas;
raio X de abdome normal.

Estudo de caso (continuao)

24 horas aps o incio do tratamento, o RN no necessitava mais de oxigenao artificial, o

abdome estava sem distenso abdominal e o RN j se encontrava ativo. O resultado da hemocultura
revelou a presena de cocos Gram-positivos em aglomerados e, 12 horas aps, foi informado que
estava crescendo ECN.
Face a isso, foi retirado a amicacina e cefotaxime, e mantido a vancomicina por um perodo
de 10 dias. Foi realizada nova hemocultura 24 horas aps o incio do tratamento, que mostrou
ausncia de crescimento bacteriano.

CONHECIMENTOS BSICOS NECESSRIOS

sepse/sepsia/septicemia, do grego sepsis = putrefao
Sepse neonatal de incio tardio uma infeco generalizada, produzida por
um germe freqentemente de origem hospitalar, a partir de cinco dias de vida
at 90 dias de vida.
Ocasionalmente, o germe pode ser proveniente da flora vaginal materna ou ainda a infeco
pode ocorrer aps a alta hospitalar, proveniente do ambiente domiciliar.
Em prematuros com menos de 1.500g de peso ao nascer, pode-se estender o perodo neonatal
at 90 dias de vida, e quando ocorrer uma sepse aps 60 dias de vida, ela chamada de sepse
de incio muito tardio.4

QUAIS SO OS PRINCIPAIS FATORES DE RISCO DA SEPSE NEONATAL DE INCIO TARDIO?

A sepse hospitalar est freqentemente associada prematuridade, procedimentos invasivos

teraputicos, como a colocao de cateter central (vasos umbilicais e rede venosa), ventilao
mecnica, nutrio parenteral, antibiticos de amplo espectro, cirurgia; longa permanncia hospitalar e violao das normas de preveno de infeco hospitalar, como a falta de
lavagens das mos e superpovoamento de RN no berrio.
A prematuridade a principal causa relacionada infeco hospitalar e est inversamente relacionada ao baixo peso ao nascer e idade gestacional, ou seja,
um prematuro com menos de 750g ao nascer tem 44,5 vezes mais chances de ter
sepse do que um RN com mais de 2.000g ao nascer.

Em casos de sepse, o prematuro tem uma insuficiente resposta imunolgica antiinfecciosa,

alm de sofrer vrias complicaes da prematuridade (doena de membranas hialinas, ventilao mecnica prolongada, hemorragia ventricular, displasia broncopulmonar, persistncia do canal arterial, enterocolite necrosante).3,5

LEMBRAR
Complicaes ou afeces que podem acompanhar uma sepse:
broncopneumonia com displasia broncopulmonar;
meningite;
enterocolite necrosante.
As bactrias mais encontradas na sepse neonatal de incio tardio esto distribudas na tabela 1 e
correspondem ao estudo da Rede Neonatal do Instituto Nacional da Criana dos Estados Unidos.4
Tabela 1
DISTRIBUIO DOS MICRORGANISMOS ASSOCIADOS COM O PRIMEIRO
EPISDIO DE SEPSE DE INCIO TARDIO: NICHD DA REDE NEONATAL
DE PESQUISAS, 1o SETEMBRO 1998 A 31 AGOSTO 2000
Germe
Bactrias Gram-positivas
Staphylococcus coagulase-negativo
S. aureus
Enterococcus spp.
Streptococcus grupo B
Outros
Bacilos Gram-negativos
E. coli
Klebsiella
Pseudomonas
Enterobacter
Serratia
Outros
Fungos
C. albicans
C. parapsilosis
Outros
Total

Nmero
922
629
103
43
30
117
231
64
52
35
33
29
18
160
76
54
30

%
70,2
47,9
7,8
3,3
2,3
8,9
17,6
4,9
4,0
2,7
2,5
2,2
1,4
12,2
5,8
4,1
2,3

1.313

100

Fonte: Stoll BJ et al. Pediatrics 2002:110:285.

PRORN SEMCAD

91

DIAGNSTICO E TRATAMENTO DE SEPSE NEONATAL DE INCIO TARDIO E USO DE IMUNOMODULADORES

92
Observa-se um predomnio de cocos Gram-positivos, correspondente a 70,2% das infeces,
sendo que 47,9% dos casos por Staphylococcus coagulase-negativo (ECN). Estes dados atualmente so coincidentes com a maioria das publicaes mundiais e brasileiras.

QUAL A MORTALIDADE NA SEPSE NEONATAL TARDIA?

Este estudo da Rede Neonatal nos Estados Unidos mostrou uma variao da mortalidade de
acordo com o tipo de bactria infectante, porm variando de um centro para outro, sendo de
9,1% para o ECN, 17,2% para o S. aureus, 21,9% para o estreptococo do grupo B, 36,2% para os
bacilos Gram-negativos e, em especial, 74,4% para Pseudomonas e de 31,8% para a infeco
fngica.
Tabela 2
BACTRIAS INFECTANTES E TAXA DE MORTALIDADE NA SEPSE DE INCIO TARDIO.
REDE NEONATAL DO INSTITUTO DA CRIANA DOS ESTADOS UNIDOS,
DE 1o SETEMBRO 1988 A 21 DE AGOSTO DE 2000
Microrganismo
Todos os Gram-positivos
Staphylococcus coagulase-negativo
Staphylocccus aureus
Estreptococo grupo B
Outros estreptococos
Todos os Gram-negativos
E coli
Klebsiella
Pseudomonas
Enterobacter
Serratia
Todas infeces por fungos
C albicans
C parapsilosis

N
905
606
99
32
65
257
53
62
43
41
39
151
82
44

bitos n (%)
101
55
17
7
7
93
18
14
32
11
14
48
36
7

(11,2%)
(9,1%)
(17,2%)
(21,9%)
(10,8%)
(36,2%)
(34,0%)
(22,6%)
(74,4%)
(26,8%)
(35,9%)
(31,8%)
(43,9%)
(15,9%)

Bactrias identificadas na ltima hemocultura antes do bito ou alta hospitalar. OR dos bitos por cocos
Gram-positivos versus outras infeces (OR 0,26 IC 0,19-0,35) p<0,001; Gram-negativos versus outras
infeces (OR 3,5 IC 2,5-4,9) p<0,001; infeco por fungos versus outras infeces (OR 2,0 IC 1,3-3,0)
p<0,01.
Fonte: Stoll et al. Pediatrics 2002:110:285.

Neste estudo, a mortalidade dos RNMBP sem infeco foi de 7% e, por infeco, foi de 18%
(p<0,001).

93
PRORN SEMCAD

QUAIS SO OS FATORES DE RISCO MAIS IMPORTANTES

NO DESENVOLVIMENTO DA SEPSE NEONATAL DE INCIO TARDIO?

Tabela 3
FATORES PREDISPONENTES MAIS IMPORTANTES
E RISCO DE SEPSE NEONATAL DE INCIO TARDIO
Fatores de risco

Sepse n (%)

OR (IC 95%)

Cateter venoso central (d)

1-7
> 22

1042 (18%)
28 (50%)
177 (62%)

1,0
3,0 (1,7-5,3)
6,1 (4,6-8,0)

PICC (d)
1-7
> 22

434 (13%)
92 (24%)
472 (42%)

1,0
1,9 (1,4-2,5)
3,7 (3,1-4,4)

Cateter arterial umbilical (d)

1-7
> 22

350 (11%)
507 (26%)
41 (51%)

1,0
1,7 (1,4-2,0)
2,9 (1,7-4,7)

Cateter venoso umbilical (d)

1-7
> 22

584 (16%)
354 (25%)
58 (57%)

1,0
1,6 (1,4-1,8)
4,1 (2,5-6,7)

Nutrio parenteral (d)

1-7
> 22

52 (3%)
922 (46%)

1,0
22,3 (16,2-30,5)

Idade da 1 alimentao (d)

0-7
> 22

794 (17%)
87 (56%)

1,0
4,0 (2,8-5,7)

Ventilao mecnica (d)

0-7
> 29

322 (9%)
559 (50%)

1,0
5,6 (4,2-7,5)

Fonte: Stoll BJ et al. Pediatrics 2002;110:285

Observa-se uma correlao positiva entre o tempo de permanncia do fator de

risco e a incidncia de infeco.

QUAIS SO AS COMPLICAES NA SEPSE NEONATAL

QUE AUMENTAM O TEMPO DE HOSPITALIZAO?
Tabela 4
DURAO DE VARIVEIS SELECIONADAS NA SEPSE DE
INCIO TARDIO, REDE NEONATAL DOS ESTADOS UNIDOS,
1 DE SETEMBRO DE 1998 A 31 DE AGOSTO DE 2000
Variveis
Ventilao mecnica
Cateter arterial umbilical
Cateter venoso umbilical
PICC
Nutrio parenteral
Incio da via oral alimentar
Alimentao oral total
Recuperao do peso ao nascer
Durao da hospitalizao

Sepse (dias) M
23,7 0,5
4,9 0,13
4,0 0,14
16,4 0,41
33,1 0,47
7,3 0,15
27,9 0,38
14,1 0,18
78,6 1,08

Sem sepse (d) M

11,6
3,7
2,8
8,5
16,5
5,5
17,3
13,7
60,2

0,26
0,07
0,07
0,21
0,24
0,08
0,19
0,10
0,54

<
<
<
<
<
<
<

0,001
0,001
0,001
0,001
0,001
0,001
0,001
0,05
< 0,001

Fonte: Stoll BJ et al. Pediatrics 2002;110:285

Na tabela 4, observa-se que a mdia de tempo gasto na ventilao mecnica, cateter venoso central e nutrio parenteral o dobro nos casos de sepse, assim
como a mdia do tempo de internao hospitalar de 18 dias a mais.

Alm disso, as seguintes entidades mrbidas aumentam a incidncia de sepse:

persistncia de canal arterial;
displasia broncopulmonar;
enterocolite necrosante.
Defina e caracterize a sepse neonatal.
........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................

SEPSE HOSPITALAR POR MICRORGANISMOS GRAM-POSITIVOS

Qual a melhor conduta quando o germe identificado o Staphylococcus

coagulase-negativo (ECN)?
O S. epidermidis responsvel pela maioria dos casos de sepse em todo o mundo
e sua incidncia varia entre 50% a 70%, sendo mais freqente nas infeces do
RNMBP.2 Cerca de metade das vezes o diagnstico final de uma provvel infeco por provvel contaminao no momento da coleta do material para cultura.

DIAGNSTICO E TRATAMENTO DE SEPSE NEONATAL DE INCIO TARDIO E USO DE IMUNOMODULADORES

94

Em geral, existem fatores de risco, como a presena de um cateter venoso, alm da utilizao
de nutrio parenteral. O ECN produz um biofilme (slime), que se adere ao plstico do corpo
estranho, conferindo uma proteo contra o antibitico, a opsonino-fagocitose do sistema
complemento e da ao dos neutrfilos.
Alm disso, vrios tipos de toxinas so elaborados como:
fibrinolisinas;
hemolisinas;
deltatoxina, na enterocolite necrosante.
O antibitico de eleio a vancomicina, pois o ECN hospitalar resistente oxacilina
e betalactmicos.3,4,5,6
verdade que o uso abusivo da vancomicina pode trazer problemas?
O uso abusivo da vancomicina uma preocupao nos pases desenvolvidos devido ao relato de
casos de S. aureus (SAVR) e Enterococcus (EVR), resistentes vancomicina. Os neonatologistas
so os profissionais que mais utilizam a vancomicina, com ndices de uso de 34/100 admisses.
Alm disso, no recente estudo de Stoll e colaboradores, foi constatado que 60% dos RBMBP
receberam vancomicina.
Alguns trabalhos tm mostrado que a interrupo do uso emprico da vancomicina na sepse
neonatal hospitalar no modificou a morbidade e a mortalidade da sepse. Sinkowitz e
colaboraodres reduziram o uso emprico de vancomicina de 34/100 para 19/100 admisses, sem
modificar a morbimortalidade da sepse.7
Karlowicz e colaboradores usaram no perodo de 1988 a 1993 (I) a associao de vancomicina com
cefotaxime e de 1994 a 1997 (II) oxacilina com gentamicina. O nmero de bitos por ECN foi igual a
1/141 (I) e 1/136 (II). Os quatro principais germes responsveis pela morte por sepse foram
Pseudomonas 20/36 (55%), E. coli 5/27 (19%), Enterobacter 4/28% (14%) e Klebsiella 4/31 (14%).
Estes autores recomendam usar no tratamento emprico um antibitico focado para
Gram-negativo e s iniciar com vancomicina aps a identificao do ECN.8
Qual a conduta na infeco por S. aureus resistente vancomicina?
Infelizmente no existe um antibitico com efeito semelhante vancomicina. Os antibiticos
utilizados para substitu-lo: rifampicina; teicoplanina e ciprofloxacina no tm o efeito
antiestafiloccico desejado.

PRORN SEMCAD

95
Alguns autores aceitam o diagnstico, quando se identifica o ECN, com o mesmo antibiograma,
em duas amostras de sangue coletadas simultaneamente de dois locais diferentes. Considera-se contaminao quando a identificao de um ECN em cultura ocorre aps mais de
48 horas de incubao.

DIAGNSTICO E TRATAMENTO DE SEPSE NEONATAL DE INCIO TARDIO E USO DE IMUNOMODULADORES

96
Nos casos graves de infeco por S. aureus ou Enterococcus vancomicina-resistente,
pode-se utilizar a estreptogramina, que a associao de quinuspristina e
dalfopristina, na dose de 7,5mg/kg/dose, EV, a cada 8 ou 12 horas (Synercid). Ou
ainda a oxazolidinona (Linezolide).6,9

Qual a importncia do Streptococcus do grupo B na sepse tardia?

O estreptococo do grupo B pode ser responsvel pela sepse no perodo tardio neonatal, principalmente acometendo o sistema nervoso central. O soro tipo III tem grande afinidade pelas
meninges.10
Tabela 5
COMPARAO ENTRE A SEPSE POR ESTREPTOCOCO DO GRUPO B
DE INCIO PRECOCE E DE INCIO TARDIO
Caracterstica

Incio precoce (< 5 d)

Incio tardio (> 5 d)

Idade mdia de incio

1 hora

27 dias (7-90 dias)

Incidncia de prematuridade

Elevada

No elevada

Complicaes obsttricas maternas

Freqentes (70%)

Incomuns

Manifestaes comuns

Sepse (25-40%)
Meningite (5-15%)
Pneumonia (35-55%)

Meningite (30-40%)
Bacteremia sem foco(40-50%)
Osteoartrite (5-10%)

Sorotipos isolados

Ia, Ib/c (30%)

II (30%)
III (40% sem meningite;
80% na meningite)

III (93%)

Mortalidade

10-15%

2-6%

Fonte: Edward MS and Baker C: GroupB streptococcal infections. In: Remington JS, Klein JO.
Infectious Diseases of Fetus and Newborn Infant, 5th ed, 2001:1091-1156.

SEPSE HOSPITALAR POR BACILOS GRAM-NEGATIVOS

Os bacilos Gram-negativos mais freqentes so Klebsiella, E. coli, Pseudomonas, Enterobacter
e Serratia.
Os fatores de risco so os mesmos para as infeces por cocos Gram-positivo e infeco
fngica, acrescidos de contaminao em:

reservatrios com gua das pias;

incubadoras;
solues de manipulao;
solues parenterais.

Uma das caractersticas desse tipo de bacilos sua resistncia aos antibiticos. Atualmente tm
sido demonstradas vrias formas de resistncia bacteriana, sendo a mais preocupante a produo
de b-lactamase de espectro ampliado. A mortalidade ocasionada por bacilos Gram-negativos
elevada, acima de 35%, atingindo mais de 50% quando por Pseudomonas aeruginosa.3,4,5

SEPSE HOSPITALAR POR INFECO FNGICA

Est havendo um aumento significativo da infeco por fungos nas unidades neonatais, o que se
torna preocupante, em virtude do ndice elevado de mortalidade causado por esse tipo de infeco, maior do que 30%.
A identificao de hifas na urina ou no sangue sugere a presena de fungos.
Os fatores de risco so:
prematuridade extrema, devido deficincia imunolgica;
colonizao macia por fungos, que acontece no canal vaginal ou pessoal e
objetos contaminados;
uso de corticides;
nutrio parenteral com emulso de gorduras;
bloqueador H2;
ventilao mecnica;
antibioticoterapia prolongada.
A infeco fngica pode estar associada presena de neutropenia e hiperglicemia. Nesse
sentido, importante retirar o cateter intravenoso de uso prolongado. Ela pode acarretar a infeco localizada no rim, vlvula cardaca e no sistema nervoso central e meningite.
Em casos de meningite, o tratamento recomendado a associao de anfotericina B
com a fluorocitosina. Os azoles so drogas de segunda escolha, sendo o flucanozole
o mais utilizado. freqente o surgimento de resistncia aos azoles.11

O OLHO PARA O DIAGNSTICO CLNICO FUNCIONA?

Os dados das tabelas 6 e 7 mostram a importncia do olho clnico. A observao clnica, a
despeito das limitaes, permanece a forma mais prtica de diagnstico precoce na sepse de
incio tardio. Muitas vezes, a enfermeira que inicialmente refere que o RN no est bem e o
mdico passa a considerar a hiptese de sepse.
A expresso RN que no vai bem muito utilizada em neonatologia e pode representar o primeiro sinal de identificao de sepse bacteriana de incio tardio. A importncia do uso dessa experesso,
sem dvida, depende da experincia de quem cuida de recm-nascido e est acompanhando
diariamente o que est acontecendo na internao neonatal.

Ele percebe o que mudou de um dia para outro no RN, por exemplo, nas seguintes
caractersticas:

no-aceitao da via oral, com aumento do resduo gstrico;

mudana da cor da pele que, de rosada, passou a ser ciantica e moteada;
aumento do nmero de apnias e bradicardia;
necessidade de aumento da concentrao de oxignio ou de aumento de
parmetros da ventilao mecnica.3,5,12

PRORN SEMCAD

97

DIAGNSTICO E TRATAMENTO DE SEPSE NEONATAL DE INCIO TARDIO E USO DE IMUNOMODULADORES

98
Tabela 6
SINAIS CLNICOS NA SEPSE BACTERIANA EM 455 RN
ESTUDADOS EM QUATRO CENTROS MDICOS3
Sinais clnicos

RN com sinais (%)

Hipertermia
Hipotermia
Insuficincia respiratria
Apnia
Cianose
Ictercia de causa no determinada
Hepatomegalia
Letargia
Irritabilidade
Anorexia
Vmitos
Distenso abdominal
Diarria

51
15
33
22
24
35
33
25
16
28
25
17
11

Fonte: Klein JO: Bacterial sepsis and meningitis. In Remington JS

and Klein JO (eds).Infectious diseases of the fetus and
newborn infant.5th ed; 2001: 943-1018.

Tabela 7
CARACTERSTICAS CLNICAS DO
PRIMEIRO EPISDIO DE SEPSE12
Caractersticas clnicas
Aumento de apnias/bradicardia
Aumento da concentrao de O2
Aumento da ventilao mecnica
Problemas gastrointestinais
Letargia/hipotonia
Instabilidade trmica
Hipotenso sistlica/diastlica
(queda >10mmHg)

% de casos (N = 325)
65
48
38
46
37
10
8

Fonte: Baley JE, Goldfarb J. Neonatal infections in Klauss MH and

Fanaroff AA: Care of the high-risk neonate.
WB Saunders Co., Philadelphia;2001;5th ed:363-392.

Distinga as diferentes etiologias da sepse.

........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................

DIAGNSTICO CLNICO DE SEPSE NEONATAL

Para fazer a predio de infeco atravs dos sinais clnicos, Bonadio e colaboradores determinaram os sinais clnicos mais evidentes de sepse em duzentas crianas com febre entre
zero e oito semanas de vida.13 Alteraes na atividade motora, perfuso perifrica e desconforto respiratrio foram os sinais que melhor identificaram a infeco bacteriana grave.
Atualmente, com o objetivo de sistematizar todos os achados clnicos, aceita-se para
o diagnstico clnico de sepse neonatal, a presena de um ou mais sinais de, pelo
menos, trs categorias discriminadas abaixo:2,3,5,14

Instabilidade trmica, sendo hipotermia a temperatura axilar inferior a 36,5C e

hipertermia a temperatura axilar superior a 37,5C. No recm-nascido e no prematuro, a manifestao febril incomum, e considera-se febre no recm-nascido quando
a temperatura axilar fica maior do que 37,5-38C e detectado em duas tomadas
com intervalo de 30 minutos;
Apnia, bradipnia, gemncia, taquipnia, retraes externais e subcostais,
batimentos de asas do nariz e cianose. Para a taquipnia, considerou-se a freqncia respiratria superior a 60mpm, e pausas respiratrias foram diagnosticadas
quando a freqncia respiratria era inferior a 30mpm, com cessao instantnea
da respirao;
Taquicardia, cianose, bradicardia, insuficincia cardaca, m perfuso perifrica e choque;
Hipotonia e convulses;
Irritabilidade e letargia;
Sintomas gastrointestinais, como distenso abdominal, vmitos, resduo gstrico e dificuldade de aceitao alimentar (inapetncia);
Ictercia de causa no determinada;
Palidez cutnea, pele fria e sudortica, hipotenso e tempo de enchimento
capilar superior a dois segundos;
Sinais de sangramento, com quadro clnico sugestivo de coagulao intravascular
disseminada;
Avaliao subjetiva: RN que no parece estar bem.

DIAGNSTICO LABORATORIAL

3,5,14,15

Isolamento do microrganismo patognico em qualquer lquido ou secreo do

organismo o padro ouro e o mtodo mais especfico para o diagnstico de sepse
neonatal.

HEMOCULTURA
Embora considerado padro ouro, sua sensibilidade baixa e a eficcia deste teste depende do
meio de cultura utilizado e do microrganismo. Resultados falso-positivos podem ocorrer por
contaminao de local de puno; a forma de evit-lo uma coleta adequada e assptica.

PRORN SEMCAD

99

Pode-se distinguir um resultado positivo verdadeiro de um falso-positivo por contaminao,

puncionando-se dois stios diferentes simultaneamente, realizando cultura da pele no local
de puno ou, ainda, repetindo o teste com intervalo de 12 a 24 horas. Nesse caso, deve-se
obter o mesmo agente patognico com o mesmo antibiograma.
Considera-se contaminao, quando os resultados obtidos so com agentes diferentes ou um
mesmo patgeno, mas com antibiogramas no coincidentes.
necessrio pelo menos 1ml de sangue, coletado em melhores condies de assepsia. Em geral,
em 100% dos casos deve ocorrer a deteco do microrganismo antes de 96 horas de cultivo,
sendo de 88% nas primeiras 48 horas de incubao.
Recomenda-se coletar sangue para hemocultura no momento da constatao do bito, pois este
exame tem uma sensibilidade de 82% e uma especificidade de 96%.

EXAME DE LQUOR
Realiza-se cultura bacteriolgica e bacterioscpica, contagem de clulas e bioqumica
do lquor em todo RN candidato a tratamento antimicrobiano para sepse neonatal, pela
freqente associao de meningite neonatal e sepse neonatal de incio tardio.

Aproximadamente 30% dos casos de sepse neonatal tardia tm meningite, alm disso, 15% dos
RN com cultura de lquor positiva apresentam ausncia de crescimento de germe na hemocultura.

A PUNO LOMBAR DEVE FAZER PARTE DA AVALIAO

DA SEPSE EM TODOS OS RECM-NASCIDOS?

DIAGNSTICO E TRATAMENTO DE SEPSE NEONATAL DE INCIO TARDIO E USO DE IMUNOMODULADORES

100

A necessidade de puno lombar na avaliao da sepse do recm-nascido fundamental. Porm, freqentemente ocorrem punes sem sucesso e muitas vezes, o lquor
obtido hemorrgico (50%). A puno lombar recomendada porque:

a meningite bacteriana pode estar presente no RN sem sintomas neurolgicos;

um nmero significativo (15-30%) dos RN pode ter meningite sem bacteremia;
a meningite pode coexistir em RN prematuros com suspeita de sndrome de
desconforto respiratrio.16

Qual a posio ideal para o recm-nascido que vai ser submetido puno lombar?

Os recm-nascidos que so submetidos puno lombar em posio ereta (com apoio da cabea e flexo da coluna) apresentam menor grau de hipxia e hipercapnia. Quando utilizado o
decbito lateral, a extenso parcial do pescoo ajuda a minimizar o sofrimento respiratrio.

CULTURA DE ASPIRADO TRAQUEAL

Embora a diferenciao entre colonizao e infeco possa ser difcil quando se obtm culturas
de aspirado traqueal em neonatos cronicamente ventilados, as amostras de secreo purulenta
podem ser teis quando tem que se trocar de antibiticos em casos sem resoluo.

UROCULTURA
Na urocultura faz-se a puno suprapbica para a coleta assptica da urina.

TESTES DIAGNSTICOS NO ESPECFICOS

Testes diagnsticos no especficos, coadjuvantes, tm sido empregados conjuntamente na prtica clnica, na tentativa de identificar o RN infectado. So testes capazes de indicar a infeco,
mas no identificam o microrganismo causador da sepse.

Leucograma e ndices leucocitrios

O recm-nascido possui uma reserva medular de neutrfilos limitada, o que tambm limita sua
capacidade fagoctica bacteriana.

Considera-se leucocitose quando o nmero total de leuccitos superior a 25.000.

Leucopenia, quando a contagem inferior a 5.000 leuccitos.
Neutropenia com contagem de neutrfilos inferior a 1.000 o mais fidedigno
preditor de sepse neonatal.

A relao neutrfilos imaturos (metamielcitos + mielcitos + bastonados) e neutrfilos totais

conhecida como a relao I/T, sendo considerada de valor preditivo para sepse quando seu ndice
for igual ou superior a 0,2 (I/T0,2).
No entanto, esse teste tem acurcia diagnstica relativa devido alta incidncia de resultados falsonegativos e no deve ser analisado isoladamente. A fim de aumentar o valor diagnstico do leucograma,
exames repetidos a cada 12-24 horas melhoram a sensibilidade e o valor preditivo negativo.
Phillips e colaboradores avaliaram a acurcia diagnstica de testes individuais e associados (dois ou
mais testes positivos) na sepse neonatal precoce.17 Os cinco testes mais teis foram relao I/T0,2;
leucopenia; protena C reativa (positiva > 8-10 mg/L); velocidade de VHS (velocidade de
hemossedimentao) e especificidade de 78% para a relao I/T. A combinao de leucopenia e relao
I/T0,2 repetidos pode ser to boa quanto a avaliao seriada da PCR no diagnstico de sepse.
Protena C reativa (PCR)

Muitos estudos tm demonstrado que a elevao da PCR um marcador til para a

sepse, apesar de o valor preditivo negativo e a sensibilidade no serem suficientemente elevados para que a PCR, sozinha, se constitua no teste diagnstico definitivo.

PRORN SEMCAD

101

DIAGNSTICO E TRATAMENTO DE SEPSE NEONATAL DE INCIO TARDIO E USO DE IMUNOMODULADORES

102
Duas aferies, uma tomada no momento da suspeita e, uma segunda, 24 a 48 horas aps
resultam no aumento da sensibilidade e valor preditivo negativo para mais de 90%.
A PCR um reagente de fase aguda nas leses teciduais (sepse, asfixia, aspirao de mecnio, bolsa rota), que pode demorar 24 horas para se tornar positiva.
Quando a leso controlada, sua produo reduzida.
Por isso, deve-se aferir a PCR na suspeita de sepse e 24-48 horas aps. Sua negatividade em
duas tomadas serve tambm para suspenso dos antibiticos, no paciente assintomtico.
A protena C reativa o reagente de fase aguda mais sensvel conhecido para o RN a termo,
sendo menos confivel no RN prematuro. Os nveis comeam a aumentar 4 a 6 horas ao incio
dos sinais de infeco ou leso tecidual e atingem o pico em 24 a 48 horas aps. E desaparecem
rapidamente na medida em que a infeco ou processo inflamatrio se resolve. Um retorno ao
nvel normal (< 10mg/L) pode indicar que a durao do tratamento com antibiticos foi adequado,
permitindo sua suspenso.
Medidas seriadas da PCR a cada 24 a 48 horas, depois do incio dos sinais de infeco, tm um
aumento na sensibilidade entre 79% e 98%, especificidade de 84% a 97% e um valor preditivo
negativo de 99% na deteco de sepse.
Dois resultados negativos tm um valor preditivo negativo de 99% para identificar RN a termo no infectado ou com a infeco resolvida. No prematuro, nem
sempre ocorre elevao da PCR, podendo ocorrer um resultado falso-negativo.

Outros reagentes de fase aguda

Ceruloplasmina, haptoglobina, fibronectina e protenas sricas amilide A, a-1-cido

glicoprotena e procalcitonina so reagentes de fase aguda de um processo inflamatrio ou
infeccioso cuja utilidade diagnstica limitada.15

CITOCINAS
As citocinas so glicoprotenas semelhantes aos hormnios, sintetizadas e
secretadas em resposta a estmulos inflamatrios por moncitos, macrfagos,
clulas endoteliais e fibroblastos.
As mais importantes citocinas responsveis pela resposta inflamatria so: interleucina-6,
interleucina-1b, fator de necrose tumoral-, interleucina-8 e fator estimulador de colnias
de granulcitos (G-CSF).

O valor diagnstico limitado pelo momento da coleta da amostra sangnea, que deve ser o
mais precoce possvel a partir da suspeita de sepse neonatal, uma vez que a meia-vida
dessas citocinas muito curta.
Apesar de mostrarem alta sensibilidade e valor preditivo negativo, como a combinao de IL-6 e
TNF-, e possibilitarem o diagnstico bem como a excluso de sepse, ainda o mtodo somente
empregado para estudos experimentais.
Na tabela 8, observa-se que os melhores testes para o diagnstico de sepse e tambm para a sua
excluso a combinao da IL-6 e PCR tomadas no momento zero e aps 48 horas: valor preditivo
positivo de 90% e valor preditivo negativo de 98%.
Tabela 8
ESTUDOS SELECIONADOS DE VRIOS TESTES INDIVIDUAIS E AGLUTINADOS PARA
O DIAGNSTICO LABORATORIAL DE SEPSE NEONATAL15
Testes
Individual
PCR
0h
48 h
IL-6
0h
48 h
Aglutinados
IL-6 e/ou PCR
0-48h
IL-6 e/ou
PCR
> 2 testes
positivosI:T>0,2,
leucocitose,
PCR, VSG,
haptoglobina
> 3 testes
positivos I:T
> 0,2,
neutropenia,
leucocitose,
I:M>0,3, alt
degenerativas
neutrfilos,
plaquetopenia

Prevalncia de
hemocultura
positiva (%)

Sensibilidade
(%)

Especificidade
(%)

VPP
(%)

VPS
(%)

45
45

45

60
84

100
95

100
93

89
58

96
84

95
75

75
88
91
71

98

91

90

98

74

49

99

96

93

88

39

99

96

78

31

99

VPP valor preditivo positivo. VPN valor preditivo negativo. PCR protena C reativa. IL-6 interleucina 6. Leucocitose
> 25.000. Neutropenia < 1.500. I:T relao neutrfilos imaturos: neutrfilos total. VSG velocidade de emossedimentao.
I:M relao neutrfilos imaturos: neutrfilos maturos.
Fonte: Weinber GA, Powell KR. Laboratory aids for diagnosis of neonatal sepsis. In Remington JS and Klein JO (eds):
Infectious diseases of the fetus and newborn infant;2001:13327-1344.

PRORN SEMCAD

103

DIAGNSTICO E TRATAMENTO DE SEPSE NEONATAL DE INCIO TARDIO E USO DE IMUNOMODULADORES

104
Resumindo, podemos afirmar que, na suspeita clnica de sepse, de suma importncia a semiologia da sepse, onde deve ocorrer a valorizao dos fatores
predisponentes mais a avaliao clnica do recm-nascido, atravs dos sinais e
sintomas encontrados, associada positividade de reagentes de fase aguda. Desta forma, se detectar a maioria dos casos de sepse.

Se a hemocultura for positiva, teremos o diagnstico definitivo de sepse provada; se isso no

ocorrer, o diagnstico final ser de sepse clnica. Utilizando com rigor estes critrios abordados,
5% dos casos sem sepse sero tratados com antibiticos e no sero diagnosticados e no
Tabela 9
MODELO DE PREDIO DE SEPSE18
Sinais clnicos 92
Criticamente grave
Neutrfilos < 10%
Relao I/T > 0.25
Relao I/T > 0.30

Sens

Esp

VPP

VPN

53
31
48
45
35

04
06
73
84
89

99
10
04
06
07

98
98
98
98

Fonte: Gill M. Neonatal sepsis. In www.neonatology.org; march 2001.

Faa uma sntese dos parmetros do diagnstico clnico e laboratorial.

parmetros do diagnstico clnico

parmetros do diagnstico laboratorial

TRATAMENTO

fundamental que todo recm-nascido com sepse deva receber os cuidados de

terapia intensiva neonatal em rea isolada, pelo menos at que a infeco esteja
controlada. Esses cuidados incluem:
incubadora para manter a temperatura corporal entre 36,5 a 37C;
duas linhas intravenosas;
monitores de freqncia cardaca;
freqncia respiratria;
oximetria de pulso;
aferio a cada 6 horas da tenso arterial;
diurese e pesagem diria.

ANTIBIOTICOTERAPIA
A seleo de antibiticos deve ser baseada na idade do recm-nascido quando do incio da sepse:
origem (domiciliar ou hospitalar); histria materna, colonizao conhecida; situao epidmica;
germes prevalentes e seu perfil de sensibilidade aos antibiticos.
O tempo de administrao de antibiticos deve ser baseado no encontro de bactrias e sua localizao (sangue, lquor, urina, secreo brnquica), evoluo clnica e repetio do exame
microbiolgico, confirmando ou negativando o achado de cultura positiva anterior.
necessrio tambm ter em mente as possveis seqelas, raras na sepse, porm
freqentes no choque sptico, enterocolite necrosante e meningite.

Tabela 10
TEMPO DE TRATAMENTO SUGERIDO FRENTE A
UMA SNDROME SPTICA DE INCIO TARDIO
Sinais de sepse + hemocultura positiva

antibiticos por 10 dias

0,2
Sinais de sepse + PCR +/NI/NT
hemocultura negativa

antibiticos por 7 dias

Broncopneumonia ao RX + hemocultura
negativa

antibiticos por 7 dias

Meningite

antibiticos por 14 d (cocos Grampositivo) a 21 d (bacilos Gram-negativo)

Enterocolite necrosante

antibiticos por 10 dias

PRORN SEMCAD

105
3,5,14,19

DIAGNSTICO E TRATAMENTO DE SEPSE NEONATAL DE INCIO TARDIO E USO DE IMUNOMODULADORES

106

SELEO EMPRICA DE ANTIBITICOS

Sepse de incio tardio de origem hospitalar

Vancomicina (30-45mg/kg/d, cada 8 horas) mais Cefotaxime (100mg/kg/d, cada 8 horas).

Costuma-se associar duas drogas no combate aos bacilos Gram-negativos, devido possibilidade de surgir resistncia bacteriana. Assim, uma terceira droga associada: Amicacina
(20-30mg/kg/d, cada 8 horas).

Entretanto, alguns hospitais do mundo tm relatado predomnio de bacilos Gram-negativo na

sepse hospitalar, caracterizado por produo de -lactamase de espectro estendido e, portanto, caracterizado por multirresistncia aos beta-lactmicos e aminoglicosdeos. Os bacilos
Gram-negativos mais importantes so Klebsiella sp e Pseudomonas aeruginosa. Nestas situaes, uma comisso encarregada do controle de infeces hospitalares decide qual o
melhor esquema de antibiticos.
Os antibiticos especficos usados so principalmente os seguintes: Ceftazidime;
Meropenem; Aztreonam; Ciprofloxacina; e Piperacilina-Tazobactam.
Os antibiticos Ceftriaxone e Imipenem-cilastina, apesar de seus benefcios, no
so empregados como escolha devido toxicidade: o primeiro, por poder aumentar
o risco de kernicterus pela competio no transporte da bilirrubina; o segundo, por
sua toxicidade no sistema nervoso central.
Tambm tm sido relatadas infeces por Staphylococcus aureus ou Staphylococcus epidermidis
multirresistente, inclusive com resistncia a Vancomicina. Novamente uma comisso de controle de infeco hospitalar investiga os principais condicionantes desta situao e determina qual
o esquema teraputico mais adequado.
Os antibiticos especiais sugeridos so: Rifampicina, Teicoplanina, Ciprofloxacina, Linezolide
e Estreptogramina.
Enterocolite necrosante

Vancomicina mais Cefotaxime mais Amicacina e mais Metronidazole (15mg/kg/d, cada 6

horas), um antibitico para cobrir anaerbios.

Sepse de incio tardio domiciliar

Ampicilina mais Gentamicina (ou Amicacina). Se a alta do RN tiver sido recente:

Vancomicina, Cefotaxime e Amicacina.

Sepse por infeco fngica

Anfotericina B (1mg/kg/d, cada 6 horas).

Na meningite, associa-se a Anfotericina B, 5-fluorocitosina (150mg/kg/d. cada 6 horas).
Na infeco fngica resistente a Anfotericina B, usa-se azoles antifngicos, a saber:
Fluconazole (6mg/kg/d, cada 12 horas), Itraconazol (10mg/kg/d, cada 12 horas) e
Cetoconazole (9mg/kg/d, cada 12 horas).

ANTIBIOTICOTERAPIA ESPECFICA
Uma vez identificado o germe no exame de cultura, podemos selecionar os melhores
antibiticos. recomendado o uso da associao de dois antibiticos no tratamento inicial, especificamente, na sepse por bactria Gram-negativo multirresistente,
para evitar a acelerao de nova resistncia.

Tabela 11
ANTIBIOTICOTERAPIA ESPECFICA
Bactria

Antibitico

Streptococcus agalactiae do grupo B

Ampicilina

Penicilina G cristalina (400.000U/kg/d) ou

Staphylococcus aureus (coagulase-positivo) e

Staphylococcus coagulase-negativo (epidermidis)
meticilino-resistente

Vancomicina

Staphylococcus aureus comunitrio

Oxacilina (150mg/kg/d, cada 6 horas)

Klebsiella, Enterobacter, Serratia hospitalar

Amicacina

Meropenem (40-80mg/kg/d, cada 8 horas) mais

Pseudomonas aeruginosa

Ceftazidime (100 mg/kg/d) mais Meropenem.

Se no ocorrer uma resposta clnica
satisfatria, pode-se associar uma terceira
droga tipo Ciprofloxacina (20-30mg/kg/d,
cada 12 horas) ou Aztreonam (60-90mg/kg/d,
cada 8 horas).

Listeria monocytogenes

Ampicilina

Clamydia, Ureaplasma urealyticum

Eritromicina

Herpes simplex

Aciclovir (30-45mg/kg/d, cada 6 horas).

Anaerbios

Metronidazol ou Clindamicina (20mg/kg/d,

cada 6 horas)

PRORN SEMCAD

107

MEDIDAS DE SUPORTE GERAIS

DIAGNSTICO E TRATAMENTO DE SEPSE NEONATAL DE INCIO TARDIO E USO DE IMUNOMODULADORES

108

Todo recm-nascido com quadro de sepse deve receber tratamento em terapia intensiva. As medidas de suporte so to importantes quanto o uso de
antibioticoterapia. O paciente deve ser acompanhado com:
monitorao da freqncia cardaca;
freqncia respiratria;
apnia;
saturao da oxihemoglobina;
tenso arterial;
controle trmico;
diurese;
glicemia;
infuso de solues hidroeletrolticas;
suporte nutricional.

Os casos graves de sepse esto associadas a meningite, insuficincia respiratria e choque

sptico, necessitando de um diagnstico precoce e uma rpida interveno.

IMPORTNCIA DA VENTILAO MECNICA E OXIGNIO

A ventilao mecnica e o oxignio so suportes fundamentais no tratamento da insuficincia
respiratria do RN com sepse.

IMPORTNCIA DA DETECO PRECOCE DO CHOQUE SPTICO

No choque sptico, a piora do paciente acompanhada de:
progressiva dificuldade respiratria;
enchimento capilar lento, maior do que 2 segundos;
pulsos perifricos dbeis;
oligo-anria com diureses menores do que 1ml/kg/hora;
taquicardia, com FC > 180 batimentos/minuto;
hipotenso arterial, com presso arterial mdia PAM inferior a 30mmHg.
Procedimentos para a reverso do choque trmico:
Inicialmente, deve-se manter um hematcrito acima de 40%, corrigindo o dficit
sangneo com concentrado de hemcias, com volume de 10ml/kg/dose,
evitando-se uma hipovolemia.
importante, se no houver recuperao da tenso arterial, expandir a circulao
em 1 hora, com volume na base de 10ml/kg de soluo fisiolgica em 10 minutos,
podendo repetir este volume at 3 vezes no RN prematuro ou at 6 vezes no RN
a termo, para atingir uma PA mdia superior a 30mmHg.

Paralelamente infuso expansora, associa-se uma droga inotrpica: a dopamina,

na dose de 5 a 7,5 mcg/kg/min. Se no houver aumento da PA, inicia-se com outra
droga inotrpica, a dobutamina, inicialmente com 10mcg/kg/min, aumentandose progressivamente para 15 at 20mcg/kg/min.
Ajusta-se a dopamina para 5 mcg/kg/min. Se no houver a reverso do choque,
pode-se iniciar com adrenalina na dose de 0,1mcg/kg/min, podendo aumentar at
0,2mcg/kg/min.
A presena de acidose metablica combatida com a infuso de bicarbonato de
sdio 2mEq/kg/1 hora/min.
Usa-se a hidrocortisona 1mg/kg/dose EV 12/12 horas, caso as medidas anteriores no reverterem a hipotenso.
Faz-se o diagnstico de hipertenso pulmonar no pulmo do RN em choque, verificando
a saturao de oxignio no membro superior direito e no membro inferior. Se a diferena
for maior do que 5%, deve-se iniciar com xido ntrico(NO) na dose de 20 ppm.

Os sinais de reverso do choque so caracterizados por uma melhora do estado

geral, com um tempo de enchimento capilar menor do que 2 segundos, diurese
maior do que 1ml/kg/hora e uma PAM igual ou maior do que 30mmHg.

PRORN SEMCAD

109

DIAGNSTICO E TRATAMENTO DE SEPSE NEONATAL DE INCIO TARDIO E USO DE IMUNOMODULADORES

110

recebero antibiticos cerca de 10% dos casos com sepse.14,15

14,20,21,22,23

TRATAMENTO COM IMUNOMODULADORES

Tabela 12
TRATAMENTO DA SEPSE COM IMUNOMODULADORES
Medicamento

Objetivo

1. Corticosterides
2. IGIV*

Resposta imune

3. Anticorpo antiendotoxina (LPS)

4. BPI (neutralizao da LPS)

LPS

5. Anticorpo anti-TNF-a
6. Receptor solvel TNF-a

TNF-

7. Antagonista receptor IL-1

IL-1

8. Antagonista fosfolipase A2
9. Antagonista PAF
10. Acetil hidroxilase PAF

PAF

11.
12.
13.
14.
15.

Metablitos do cido
araquidnico

Prostaglandina E1
Inibidor tromboxane
Cetoconazole
Ibuprofen
Antioxidantes:
N-acetil cisteina,
Selnio

Radicais 02

16. L-NAME *
17. L-NMMA
18. PHP

NO (xido ntrico)

19. AT-III (antitrombina)

20. APC (protena ativada C)*

Coagulao e inflamao

21. IFN- d
22. G-CSF*
23. GM-CSF*

Ativao neutrfilos

24. Antagonista bradicinina

Bradicinina

25. Inibidor C1

Sistema complemento

26. Pentoxilina

Fosfodiesterase

* Aprovados para uso clnico, sendo a maioria em pacientes adultos. BPI protena
modificadora bactericida/permeabilidade. PAF fator ativador plaquetrio. L-NAME
L-ester metil arginina L-NMMA N metil L arginina. PHP piridoxil hemoglobina
polioxietileno. PGG glucan-poli b-D glicopiranosil glicopironase.
Fonte: Riedemann NC, Guo EF, Ward PA. Novel strategies for the treatment of sepsis.
Nat Med 200.

PRORN SEMCAD

111
Tabela 13
ANTIBITICOS USADOS NO RECM-NASCIDO E DOSAGENS SUGERIDAS
Dosagem em mg/kg
e intervalo de administrao

<1.200g

1.200 - 2.000g

>2.000g

0 - 4 sem

0-7d

>7 d

0-7d

>7d

Amicacina *

IV, IM

7,5 c 12 h

7,5 c 12 h

7,5 c 8 h

10 c 12 h

10 c 8 h

Ampicilina

IV, IM

50 c 12 h

50 c 12 h

50 c 8 h

50 c 8 h

50 c 6 h

Aztreonam

IV, IM

30 c 12 h

30 c 12 h

30 c 8 h

30 c 8 h

30 c 6 h

Cefazolina

IV, IM

20 c 12 h

20 c 12 h

20 c 12 h

20 c 12 h

20 c 8 h

Cefotaxime

IV, IM

50 c 12 h

50 c 12 h

50 c 8 h

50 c 12 h

50 c 8 h

Ceftazidime

IV, IM

50 c 12 h

50 c 12 h

50 c 8 h

50 c 8 h

50 c 8 h

Ceftriaxone

IV, IM

50 c 24 h

50 c 24 h

50 c 24 h

50 c 24 h

75 c 24 h

Cefalotina

IV

20 c 12 h

20 c 12 h

20 c 8 h

20 c 8 h

20 c 6 h

Ciprofloxacina

IV

10-20 c
24 h

20-30 c
12 h

Clindamicina

IV, IM, VO

5 c 12 h

5 c 12 h

5c8h

5c8h

5c6h

Eritromicina

VO

10 c 12 h

10 c 12 h

10 c 8 h

10 c 12 h

10 c 8 h

Estreptogramina

IV

7,5 c 12 h

Gentamicina *

IV, IM

2,5 c 18 h

2,5 c 12 h

2,5 c 8 h

2,5 c 12 h

2,5 c 8 h

Imipenem

IV, IM

20 c 12 h

20 c 12 h

20 c 12 h

20 c 8 h

Metronidazole

IV, VO

7,5 c 48 h

7,5 c 24h

7,5 c 12 h

7,5 c 12 h

15 c 12 h

Meropenem

IV

20 c 12 h

20 c 12 h

20 c 12 h

20 c 8 h

Netilmicina *

IV, IM

2,5 c 18 h

2,5 c 12 h

2,5 c 8 h

2,5 c 12 h

2,5 c 8 h

Oxacilina

IV, IM

25 c 12 h

25 c 12 h

25 c 8 h

25 c 8 h

37,5 c 6 h

Penicilina G

IV

50.000 c
12 h

50.000 c
12 h

50.000 c
8h

50.000 c
8h

50.000 c
6h

Penicilina benzatina

IM

50.000 d
nica

50.000 d
nica

50.000 d
nica

50.000 d
nica

Penicilina procana

IM

50.000 c
24 h

50.000 c
24 h

50.000 c
24 h

50.000 c
24 h

Piperacilina

IV, IM

50-75 c
12 h

50-75 c
8h

50-75 c
8h

50-75 c
6h

Rifampicina

IV, VO

10 c 24 h

10 c 24 h

10 c 24 h

10 c 24 h

Ticarcilina

IV, IM

75 c 12 h

75 c 12 h

75 c 8 h

75 c 8 h

75 c 6 h

Tobramicina *

IV, IM

2,5 c 18 h

2 c 12 h

2c8h

2 c 12 h

2c8h

IV

15 c 24 h

10 c 12 h

10 c 12 h

10 c 8 h

10 c 8 h

Vancomincina *

* Doses subseqentes devem ser baseadas no nvel srico.

Fonte: Sez-Llorens X, McCracken Jr GH. Clinical pharmacology of antibacterial agents. In Remington JS and Klein JO
(eds): Infectious diseases of the fetus and newborn infant, 2001;5th ed:1419-1466 (adaptada).

Imunoglobulina intravenosa

O estudo de metaanlise de Lacey e Ohlsson, revisando os estudos randomizados e controlados para RNPT, no demonstrou reduo significativa na mortalidade por sepse e nem
reduo da incidncia de infeco com o uso de imunoglobulina intravenosa.
Os dados disponveis at o presente momento no recomendam o uso de
imunoglobulina intravenosa para a preveno ou tratamento da sepse neonatal.21
Entretanto, um neonatologista pode indicar seu uso no tratamento de prematuro gravemente infectado, quando os nveis de IgG forem inferior a 350mg%.
A dose recomendada de imunoglobulina intravenosa de 500-1.000mg/kg/dose, administrada por
um perodo de duas horas. Se for necessrio, pode-se repetir a IGIV a cada duas semanas.

G-CSF (rhG-CSF: fator estimulador recombinante humano de colnias de granulcitos)

e GM-CSF (rhGM-CSF: fator estimulador recombinante humano de colnias
de granulcitos-macrfagos)

DIAGNSTICO E TRATAMENTO DE SEPSE NEONATAL DE INCIO TARDIO E USO DE IMUNOMODULADORES

112

O objetivo principal do organismo no combate sepse a fagocitose bacteriana

que realizada pelos neutrfilos. A sepse neonatal, responsvel por mais de 45%
dos bitos aps a segunda semana de vida, tem de 20 (<1.500 g) a 50 (< 1.000 g)
vezes mais probabilidade de ocorrer a um RNPT do que a um RN a termo, pois o
RNPT possui uma limitada resposta humoral, celular e fagoctica.

A neutropenia freqentemente encontrada na sepse neonatal e devida reduo da capacidade de estoque da reserva medular de neutrfilos. Alm disso, os neutrfilos tm uma deficincia
funcional fagoctica.
Na sepse com neutropenia (< 1.000/c), um potencial aumento da capacidade
imunolgica fagoctica, atravs da administrao de fatores estimuladores
hematopoiticos, como a rhG-CSF ou rhGM-CSF sem efeitos txicos, muito promissora.
Dois estudos recentes, randomizados, duplo-cego, controlados por placebo na sepse neonatal
com neutropenia foram realizados. O primeiro trabalho, de Miura e colaboradores, mostrou que o
uso de rhG-SCF na dose de 10mcg/kg/d por 3 dias no reduziu a mortalidade, porm reduziu
a incidncia de sepse hospitalar (2/22 vs 9/22 p<0,003) e aumentou o nmero de neutrfilos
circulantes e a reserva medular de neutrfilos.22 No segundo estudo, de Bilgin e colaboradores, o uso de rhGM-CSF na dose de 5mcg/kg/d por 5 a 7 dias produziu uma reduo na mortalidade por sepse neonatal: 3/30 vs 9/30 p<0,01.23
O estudo de meta-anlise de Berstein e colaboradores revelou uma reduo na mortalidade
por sepse, usando estudos controlados por placebo e controles histricos.24 Contudo, os
estudos randomizados e controlados por placebo mostraram, at o presente momento, resultados desiguais, uns com reduo da mortalidade e outros sem alterar a mortalidade.
Por outro lado, a maioria dos trabalhos mostrou uma diminuio na incidncia de infeco
hospitalar, alm de haver aumentado a quantidade dos neutrfilos circulantes e a quantidade de neutrfilos na reserva medular. Pode-se justificar a reduo na incidncia de infeco
hospitalar, devido ao aumento do estoque da reserva medular de neutrfilos que pode persistir

por tempo indeterminado aps a cessao do rhG-CSF, ou ainda devido ao aumento do nmero
circulante de neutrfilos e pela melhora da funo dos neutrfilos.
Recomenda-se a administrao subcutnea ou endovenosa de 10mcg/kg/dose por
dia num total de 3 a 5 doses de rhG-CSF; ou 5mcg/kg/dose de rhGM-CSF subcutnea ou endovenosa por 5 a 7 dias.
Tabela 14
ESTUDO DA EFICCIA DO RHG-CSF NA MORTALIDADE POR SEPSE NEONATAL
Estudo/ano

Mtodo

N
casos

Peso M Idade
Neutro
(g)
M (sem) penia

Schibler
1998

RPC

10

1183
(5303667)

29

BedfordRussell
1999

RPC

13

Miura 2001

RPC

Barak 1997

N
casos

Peso M Idade
Neutro
(g)
M (sem) penia

Todos 2

10

1826
(6203448)

29

Todos 3

1030 28
(679-1380)

Todos 1

15

980
28
(660-1350)

Todos 7

22

1404
(5002000)

31

22

1376
(6002000)

29

HC

14

1597
(5963056)

31

Todos 2

24

1168
(6302570)

30

Todos 9

Kocherlakot HC

14

1744
(5934100)

30

Todos 2

11

1547
(5362180)

30

Todos 7

73

bitos

12

82

bito

32

P = 0,003. RPC randomizado controlado por placebo. HC controle histrico. Observou-se 12/73 (16,4%) de bitos no
grupo tratado com rhG-CSF e 32/82 (39%) no grupo controle p=0,003.
Fonte: Bernstein HM et al. J Pediatr 2001:138:917-920.

O uso de corticosterides no tratamento adjunto da sepse neonatal no demonstrou nenhum

benefcio num nico estudo. Quanto ao uso precoce de dexametasona, antes da administrao do antibitico, na meningite por Hemophylus influenzae do lactente e que produz uma reduo da leso auditiva, no foi estudada em recm-nascidos.
Outras formas de imunoterapia utilizados em pacientes adultos com sepse: antagonista do
receptor da IL-1; anti-TNF-a; antiendotoxina contra o lipdio A; antifator de ativao plaquetria;
manipulao das clulas T; inibio da formao de xido ntrico e uso da protena C ativada no
choque sptico com CIVD.

PRORN SEMCAD

113

DIAGNSTICO E TRATAMENTO DE SEPSE NEONATAL DE INCIO TARDIO E USO DE IMUNOMODULADORES

114
Quais so os critrios necessrios para indicar um tratamento
........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................

DIAGNSTICO DIFERENCIAL

Doenas infecciosas de transmisso vertical, que se manifestam como forma sistmica da

toxoplasmose congnita, forma sistmica do citomegalovrus congnita, forma sistmica
do herpes simples e forma sistmica da sfilis congnita.
Sepse por herpes simples.
Enterocolite necrosante.
Erros inatos do metabolismo, como a galactosemia, glicogenose, tirosinemia, doenas
do ciclo da uria, defeitos do metabolismo de lipdios e acidemia orgnica.
Hiperplasia adrenal congnita.
Hipotireoidismo.
Cardiopatias congnita.

PREVENO E CONTROLE DE INFECES

3,12,25,26

A alimentao do recm-nascido internado em unidade de terapia intensiva deve recair

sobre o leite humano.
Assim que for possvel, iniciar precocemente com leite materno como forma de nutrio enteral
mnima. E, na medida do possvel, aumentar progressivamente seu volume e interromper a nutrio parenteral quando se atingir cerca de 2/3 das necessidades por via enteral. O leite materno,
por suas propriedades antiinfecciosas, reduz de forma significativa a sepse hospitalar.

Monitorar a taxa de infeco aps uma mudana no atendimento: novas tcnicas, procedimentos, dieta ou teraputica. So relatados surtos de infeco hospitalar por mudanas
na rotina.
Por exemplo: houve uma epidemia por Serratia marcescens na troca de um sabonete slido
por um sabonete lquido (22 casos/50% de bitos); troca na tcnica de lavagem das mos
mostrou que a escovao por 20 segundos com soluo gelatinosa alcolica foi melhor do que
80 segundos de escovao com sabonete.

Usar antibiticos baseado em evidncia.

Usar os antibiticos por curto espao de tempo (2-3 dias) na antibioticoterapia emprica
sem evidncia de infeco.

Controlar as infeces respiratrias e intestinais do pessoal hospitalar. Deve-se detectar

precocemente os funcionrios afetados e sua repercusso na sade da UTI e afast-los de
acordo com as normas de controle de infeco. O pessoal de sade deve ser vacinado
contra a gripe e a varicela.

Na infeco hospitalar, deve-se retirar cateteres veno-arterial, tubos endotraqueal e torcico,

sonda uretral e nasogstrica, assim que for possvel e tambm retirar lipdeos na nutrio
parenteral na sepse grave.

Usar PICC (cateter intravenoso central percutneo) em RNMBP. Pode ficar mais de 90 dias e
com baixo ndice de infeco (< 10%).

No ambiente de UTI, alm do controle de pessoal, deve ser enfatizado os cuidados com a
alimentao e evitar o excesso de pessoal e pacientes.

Controlar o uso de vancomicina. A Neonatologia o local do hospital onde se usa com maior
freqncia a vancomicina.

Manter vigilncia epidemiolgica sobre os casos de infeco diariamente. Agregar os

dados por semana e por ms. Seguir as normas do Servio de Controle de Infeco Hospitalar
da instituio.

Sintetize as medidas de preveno

........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................

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Diretoria de Cursos e Eventos
Dirceu Sol
Coordenador da Reanimao Neonatal
Jos Orleans da Costa
Coordenador da Reanimao Peditrica
Paulo Roberto Antonacci Carvalho
Coordenador dos Seres
Edmar de Azambuja Salles
Centro de Treinamento em Servios:
Coordenador: Mrio Ccero Falco
Coordenador dos
Congressos e Eventos
lvaro Machado Neto
Coordenador do CIRAPs
Maria Odete Esteves Hilrio
Diretoria de Ensino e Pesquisa
Lcia Maria Oliveira Moreira
Coordenadora da Graduao
Rosana Fiorini Puccini
Residncia e Estgio-Credenciamento
Coordenadora: Cleide Enoir P. Trindade
Residncia e Estgio - Programas
Coordenador: Alosio Prado Marra
Coordenador da Ps-Graduao
Francisco Jos Penna
Coordenador da Pesquisa
Marco Antnio Barbieri

Diretoria de Publicaes da SBP

Diretor de Publicaes
Renato Soibelmann Procianoy
Editor do Jornal de Pediatria
Renato Soibelmann Procianoy
Coordenador do PRONAP
Joo Coriolano Rego Barros
Coordenador dos Correios da SBP
Antonio Carlos Pastorino
Documentos Cientficos
Coordenador:
Paulo de Jesus H. Nader
Centro de Informaes Cientficas
Coordenador:
rcio Amaro de Oliveira Filho
Diretoria de Benefcios
e Previdncia
Guilherme Mariz Maia
Diretor Adjunto
Roberto Moraes Rezende
Diretor de Defesa Profissional
Mrio Lavorato da Rocha
Diretoria da Promoo Social da
Criana e do Adolescente
Joo de Melo Rgis Filho
Promoo de Campanhas
Coordenadora:
Rachel Niskier Sanchez
Defesa da Criana
e do Adolescente
Coordenadora:
Clia Maria Stolze Silvany
Comisso de Sindicncia
Coordenadores:
Euze Mrcio Souza Carvalho
Jos Gonalves Sobrinho
Rossiclei de Souza Pinheiro
Antnio Rubens Alvarenga
Maringela de Medeiros Barbosa

Sociedade Brasileira de Pediatria

Rua Santa Clara, 292 - Copacabana - 22041-010 - Rio de Janeiro, RJ
Fone (0xx21) 2548-1999 Fax (0xx21) 2547-3567
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