Abstrak

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk fid apakah bioavailabilitas 100 mg kapsul
minocycline diproduksi oleh YSP Industri (M) Sdn. Bhd. Setara dengan yang dihasilkan oleh
Apotex Kanada (Apo-Minocycline 100 mg). Parameter farmakokinetik dinilai dalam
penelitian ini adalah area di bawah kurva konsentrasi plasma-waktu dari waktu nol sampai
konsentrasi quantifible diamati terakhir (auct), area di bawah kurva konsentrasi plasma-waktu
dari waktu nol sampai infiity (AUCinf), konsentrasi plasma puncak obat (Cmax), waktu yang
dibutuhkan untuk mencapai konsentrasi plasma puncak (tmax), dan penghapusan paruh (t1 /
2). Parameter ini ditentukan pada konsentrasi plasma minocycline. Ini adalah, buta tunggal,
periode-dua, dua-urutan studi silang acak yang termasuk 20 pria dewasa yang sehat dan
subjek perempuan dalam kondisi puasa. Dalam masing-masing dua periode studi (dipisahkan
oleh washout dari satu minggu) dosis tunggal tes atau referensi obat diberikan. Sampel darah
diambil hingga 60 jam pasca dosis, plasma dipisahkan dan konsentrasi minocycline
ditentukan dengan metode HPLC-UV. Dalam penelitian ini, rata-rata (SD) auct, AUCinf,
Cmax, dan t dari minocycline dari obat uji yang 17.272,46 (3316,80) ng.h.mL-1, 19.438,68
(3862,36) ng.h.mL-1, 938,75 ( 192,92) ng / mL, dan 19,46 (4,90) h, masing-masing, dengan
median (kisaran) tmax dari minocycline dari obat uji adalah 2,00 (0,67-3,00) h. Mean (SD)
auct, AUCinf, Cmax, dan t dari minocycline dari obat referensi yang 16.999,33 (3103,27)
ng.h.mL-1, 19.078,66 (3401,97) ng.h.mL-1, 944,19 (188,56) ng / mL, dan 18.90 (4,84) h,
masing-masing, dengan median (kisaran) tmax dari minocycline dari obat referensi adalah
2,00 (1,00-3,00) h. Rasio rata-rata geometris (90% CI) dari obat obat uji / referensi untuk
minocycline adalah 101,36% (97,85-105,00%) untuk t AUC, 101,53% (98,31-104,85%)
untuk AUCinf, dan 99,22% (95,92-102,63% ) untuk Cmax, masing-masing. Berdasarkan
penelitian ini, dapat disimpulkan bahwa dua kapsul minocycline (uji dan referensi obat obat)
yang bioekuivalen dalam jangka tingkat dan tingkat penyerapan.

Bioavailabilitas dan bioekivalensi produk obat telah muncul masalah sebagai kritis di farmasi
dan obat-obatan selama tiga terakhir dekade. Bioavailabilitas adalah istilah farmakokinetik
yang menggambarkan Tingkat dan sejauh mana bahan obat diserap dari obat produk dan
menjadi tersedia dalam sirkulasi sistemik. Daerah di bawah konsentrasi terhadap kurva waktu
(AUC) berfungsi sebagai sejauh penyerapan, waktu untuk mencapai konsentrasi puncak
(tmax) reflcts tingkat penyerapan, sedangkan konsentrasi puncak (Cmax) reflcts baik
tingkat dan tingkat penyerapan. Hidroklorida minocycline adalah turunan semisintetik dari

tetrasiklin. Minocycline terjadi sebagai bubuk kristal kuning. Saya T adalah sedikit larut
dalam air, sedikit larut dalam alkohol; praktis larut dalam kloroform dan dalam eter; larut
dalam larutan alkali hidroksida dan karbonat. Minocycline dijelaskan secara kimia sebagai
4,7-bis (dimethylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro-3,10,12,12a-tetrahidroksi-1,11dioxo- 2 - naphthacenecarboxamidemono- Hidroklorida dengan rumus empiris
C23H27N3O7.HCl.Minocycline memiliki berat molekul 493,94. Sebuah solusi 1% dalam air
memiliki pH 3,5-4,5. Ini harus disimpan dalam wadah kedap udara dan
dilindungi dari lampu.
Minocycline, anggota dari kelas antibiotik tetrasiklin,memiliki spektrum yang luas dari
aktivitas. Ini adalah bakteriostatik dan diberikannya nya aktivitas antimikroba dengan
menghambat sintesis protein. Minocycline hidroklorida cepat diserap dari saluran pencernaan
setelah pemberian oral. Ketika kapsul hidroklorida minocycline diberi bersamaan dengan
makanan, yang termasuk produk susu, tingkat penyerapan kapsul hidroklorida minocycline
sedikit menurun (6%). Konsentrasi plasma puncak th yang sedikit menurun (12%) dan
tertunda 1,09 jam saat
diberikan dengan makanan, dibandingkan dengan dosis di bawah kondisi puasa.
Minocycline lebih larut dalam lemak dari doxycycline dan lainnya tetrasiklin dan luas di
jaringan tubuh dan flids, tapi penetrasi ke dalam CSF relatif miskin. Melintasi plasenta yang
dan didistribusikan ke dalam ASI. Sekitar 75% dari minocycline dalam sirkulasi terikat
dengan protein plasma. Memiliki clearence ginjal yang rendah: hanya sekitar 5 sampai 10%
dari dosis diekskresikan dalam urin dan sampai 34% diekskresikan dalam feses. Namun,
berbeda dengan kebanyakan tetrasiklin tampaknya menjalani beberapa metabolisme di hati,
terutama untuk 9-hydroxyminocycline.
Parameter farmakokinetik th minocycline menyusul pemberian 100 mg kapsul minocycline
hidroklorida diperoleh dari penelitian BE sebelumnya berdasarkan literatur [4] yang dicapai
dalam 1 3 jam (rata-rata 1,71 jam) dan berkisar 491,71-1.292,70 ng /
mL (rata-rata 758,29 ng / mL) untuk konsentrasi serum maksimum. th
paruh serum dalam subyek normal berkisar 11,38-24,31 jam
(rata-rata 17,03). Th efek samping yang paling umum dilaporkan aftr administrasi
minocycline adalah pusing atau vertigo, arthralgia, mialgia, paru
infitration, anafilaksis, alopecia, miokarditis, pigmentasi dari
kulit dan jaringan lain dan vaskulitis.

Tujuan Th dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki farmakokinetik dan bioavailabilitas
dua berbeda formulasi minocycline lisan
Berikut dosis tunggal pada subyek dewasa yang sehat untuk membuktikan
bioekivalensi antara kedua persiapan.

Subyek, Material, Metode

Subyek dan desain penelitian
Penelitian dilakukan pada PT Equilab, Jakarta-Indonesia dan dilakukan sesuai dengan
Deklarasi Helsinki dan GCP, dan Pedoman GLP. Protokol penelitian Th diperiksa dan
disetujui oleh panitia Th Fakultas Kedokteran, Universitas Indonesia, Jakarta- Indonesia.
Formulasi uji Th adalah Borymycin (100 mg minocycline), kapsul (Nomor batch TI 003),
diproduksi oleh Y.S.P. Industri (M) Sdn. Bhd. Selangor Darul Ehsan, Malaysia. Formulasi
referensi Th adalah Apo-Minocycline (100 mg minocycline) kapsul, yang diproduksi oleh
Apotex Kanada. Kanada dibeli di apotek lokal di Malaysia. Dua puluh (20) orang sehat, 15
laki-laki dan 5 perempuan, berusia antara 20 dan 46 tahun, berat badan dalam batas normal
(BMI = 18,17-25 kg / m2), tekanan darah dalam kisaran normal (100 - 120 mmHg untuk
sistolik, dan 60-80 mmHg untuk diastolik), denyut nadi antara 60 dan 90 bpm, yang telah
menandatangani persetujuan informasi dilibatkan dalam penelitian ini.
Setidaknya satu minggu sebelum dan selama masa studi, subyek tidak diperbolehkan untuk
mengambil obat termasuk suplemen makanan dan obat-obatan herbal. Wanita hamil, ibu
menyusui, wanita usia subur tanpa kontrasepsi yang memadai, subjek dengan kontraindikasi
dikenal atau hipersensitivitas terhadap minocycline, kronis masalah pencernaan, disfungsi
hati, secara klinis signifiant kelainan hematologi, elektrokardiogram signifiant (EKG)
kelainan, kekurangan ginjal, dan hasil tes positif untuk HBsAg, anti-HCV, dan / atau anti
-HIV, kondisi bedah atau medis (hadir atau sejarah) yang mungkin signifiantly mengubah
penyerapan, distribusi, metabolisme atau ekskresi obat studi, misalnya penyakit pencernaan
termasuk ulkus lambung atau duodenum atau sejarah operasi lambung, yang sumbangan atau
kehilangan 500 mL (atau lebih) dari darah dalam waktu 3 bulan sebelum tinju studi ini dosis
hari, riwayat penyalahgunaan obat atau alkohol dalam 12 bulan sebelum skrining ini,
partisipasi dalam penelitian sebelumnya dalam 3 bulan tinju hari dosis studi ini dikeluarkan
dari penelitian, sebagaimana dinilai dari pemeriksaan fisik, tanda-tanda vital (tekanan darah,
denyut nadi /denyut jantung, laju pernapasan dan suhu), dan nilai-nilai laboratorium fungsi
hati (AP, ALT, AST dan jumlah / bilirubin langsung); fungsi ginjal (Serum kreatinin dan

ureum); hematologi rutin (hemoglobin, jumlah leukosit, trombosit dan leukosit count
diffrential); darah glukosa; urinalisis rutin (pH, glukosa, protein, dan sedimen urin), dan uji
imunologi untuk HBsAg, anti-HCV, dan anti-HIV dalam waktu 14 hari sebelum hari dosis
tinju mereka.
Fase pengobatan dan pengambilan sampel darah
Subyek dihadiri PT Equilab Internasional malam sebelum obat administrasi dan mereka
diminta untuk berpuasa dari makanan dan minuman kecuali air mineral dari pukul 21:00 PM.
Di pagi hari (sekitar 06:00) hari dosis (hari 1), setelah puasa semalam, sampel darah predose
farmakokinetik diambil. Thn obat studi (satu kapsul dari Borymycin 100 mg atau satu kapsul
dari Apo-Minocycline 100 mg) diberikan pada pukul 07.00 pagi dengan 200 ml air dan
menelan seluruh tanpa mengunyah obat di duduk postur. Subyek tetap
duduk selama 2 jam setelah pemberian obat, dan menghindari berat
tenaga fisik. Th sampel darah vena ditarik 10 mL segera
sebelum mengambil obat (kontrol), dan 5 ml masing-masing di 0.33, 0.67, 1, 2, 3, 4, 6,
8, 12, 24, 36, 48, dan 60 jam setelah pemberian obat. Satu minggu setelah
pemberian obat kepalan (periode washout), prosedur yang sama adalah
diulang obat alternatif. Tanggal Th dan saat mengambil setiap sampel dicatat dalam CRF.
Makan siang dan makan malam disediakan 4 jam dan 10 jam aftr obat
Jumlah administration.Th makanan dan asupan air dan aktivitas fisik untuk
masing-masing individu yang standar selama hari-hari sampling.
Makanan atau minuman dan jus buah xanthine mengandung tidak
diperbolehkan selama 24 jam sebelum dan selama seluruh hari sampling.
Subyek Th berada di bawah pengawasan medis langsung pada hari-hari
administrasi minocycline. Tekanan darah, denyut jantung dan merugikan
Peristiwa dipantau selama pengambilan sampel darah dan juga pada studi ikutan Satu dokter
dan dua perawat dengan qualifiations suffient dan
pelatihan hadir pada dosis waktu dan tinggal di lokasi sampai
subjek terakhir Let unit studi; thereaftr mereka bisa dicapai dengan ponsel
telepon.
Assay Metodologi
Metode analisis
Konsentrasi minocycline Th dalam plasma diuji menggunakan kromatografi cair kinerja
tinggi sepenuhnya divalidasi dengan deteksi ultra violet (UV HPLC-) metode, sehubungan

dengan memadai sensitivitas, specifiity, linearitas, pemulihan, akurasi dan presisi (baik di
dalam dan di antara hari). Th Stabilitas sampel dalam kondisi beku, pada suhu kamar, dan
selama beku-mencair siklus juga ditentukan. Th berikut Data diambil dari validasi
melaporkan: kurva kalibrasi untuk minocycline berkisar 50,38-6.045,83 ng / mL; hubungan
linear antara konsentrasi dan sinyal
intensitas diperoleh (r = 0,9997); batas kuantisasi (LOQ)
adalah 50,38 ng / mL; presisi: coeffient intra-assay variasi yang
1,12%, 0,53%, dan 0,76% pada rendah (151,15 ng / mL), menengah (1511,46 ng /
mL), dan tinggi (5038,19 ng / mL) konsentrasi, masing-masing; coeffient interassay variasi
yang 6,13%, 2,09%, dan 1,57% pada rendah, menengah, dan konsentrasi yang tinggi, masingmasing; akurasi: assay intra (% diff yang berkisar antara -7,16% ke -4,95% untuk konsentrasi
rendah, -2,32% -0,92% untuk untuk konsentrasi media, dan dari + 5,06% ke
+ 6.99% untuk konsentrasi tinggi; assay antar (% diff yang berkisar antara -7,16% ke 10,99%
+ untuk konsentrasi rendah, -4,49% ke + 2,61% untuk konsentrasi media, dan dari + 4,90%
ke 10,84% + untuk konsentrasi tinggi

Prosedur uji
Prosedur Th diterapkan untuk ekstraksi sampel subjek, kalibrasi dan standar kontrol kualitas.
Sampel Plasma dibagikan dalam tabung yang sesuai, dan pelarut yang sesuai ditambahkan.
Konten Th tabung itu vortexed dan disentrifugasi. Fase organik Th dipindahkan ke botol dan
sebuah aliquot disuntikkan ke dalam HPLC-UV
di 355 nm sistem dengan kondisi yang sesuai. Standar kalibrasi, kontrol, dan sampel
diproses dalam batch.
Kondisi instrumen dan analisis
Sebuah kromatografi cair dengan Sunfie C18 (5 m) 3.9x150 mm (Waters, 2695) dan kolom
pra of Symmetry C18 5m, 3,9 x 20mm digunakan untuk pemisahan minocycline. Fase gerak
Th adalah asetonitril dan disodium hidrogen fosfat: Na2HPO4 50 mM pH 3,80 (25: 75, v / v).
Tingkat flw Th adalah 0,9 mL / menit dan volume injeksi adalah 50 uL.
Deteksi dilakukan dengan ultra violet pada 355 nm.
Evaluasi farmakokinetik
Metode analisis farmakokinetik non-kompartemen Th dipekerjakan untuk menentukan

parameter farmakokinetik minocycline. Cmax dan tmax diperoleh langsung dari data yang
diamati. Th auct dihitung dengan metode trapesium. Th AUCinf dihitung sebagai auct + Ct /
ke, di mana Ct adalah konsentrasi quantifible terakhir; KE adalah terminal tingkat eliminasi
konstan dan ditentukan oleh analisis regresi leastsquares selama terminal log-linear fase
kurva konsentrasi-waktu. Th t1 / 2 dihitung sebagai 0.693 / KE.
Evaluasi statistik
EquivTest versi 2.0 (statistik Solusi Ltd, Saugus, MA, USA) digunakan untuk melakukan
analisis statistik dari auct, AUCinf, dan Cmax menggunakan analisis varians (ANOVA) aftr
transformasi data ke logaritmik (ln) nilai-nilai mereka. Menggunakan varians error (S2) yang
diperoleh dari ANOVA, interval confience 90% (CI) dihitung dari persamaan berikut: 90% CI
= (XT - XR) t0.1 (v) (s2 2 / n )
XT, XR: sarana nilai ln diubah untuk produk uji (T) dan produk referensi (R)
S2: varians error yang diperoleh dari ANOVA
n: jumlah subjek
t0.1: nilai t untuk 90% CI
v: derajat kebebasan varians kesalahan dari
ANOVA
Anti ln th interval confience atas adalah 90% Cls dari rasio tes / referensi kekuatan means.Th
geometris penelitian akan 90% dengan 0,05 alpha.Th kriteria penerimaan untuk bioekivalensi
adalah bahwa 90% dari Cls rasio rata-rata geometrik 0.80- 1.25 untuk AUC dan Cmax. Th
beda tmax dianalisis nonparametrically pada data asli menggunakan Wilcoxon berpasangantes.Th t1 / 2 beda dianalisis menggunakan Mahasiswa berpasangan t-test.
Hasil
Sebanyak 20 subyek diundang untuk berpartisipasi dalam penelitian ini (Kelamin
dan usia pada apa-referensi dasar). Thre ada kasus putus sekolah di ini
studi. Thre dua efek samping, mual dan mialgia ditemui
selama penelitian. Berarti konsentrasi plasma terhadap profies saat minocycline aftr
administrasi baik formulasi pada subyek sehat (n = 20) ditunjukkan pada Gambar 2. Th
berarti kurva concentrationtime plasma dari produk uji dan obat referensi yang comparable.In
penelitian ini, rata-rata ( SD) auct, AUCinf, Cmax, dan t dari minocycline dari obat uji yang
17.272,46 (3316,80) ng.h.mL-1,19438.68 (3862,36) ng.h.mL-1, 938,75 (192,92) ng / mL, dan
19,46 (4,90) h, masing-masing, dengan median (kisaran) tmax dari 2,00 (0.67- 3.00) h. Th

mean (SD) auct, AUCinf, Cmax, dan t dari minocycline dari obat referensi yang 16.999,33
(3103,27) ng.h.mL-1, 19.078,66 (3401,97)
ng.h.mL-1, 944,19 (188,56) ng / mL, dan 18.90 (4,84) h, masing-masing, dengan
median (kisaran) tmax dari 2,00 (1,00-3,00) h. Farmakokinetik Th
parameter auct, AUCinf, Cmax, dan tmax digunakan untuk bioekivalensi
evaluasi. Obat referensi Th disajikan pada Tabel 1. AUC t, AUCinf dan Cmax dari tes
narkoba dan obat referensi disajikan pada Tabel 1. Th 90% interval confience untuk rasio
rata-rata geometris dari uji / referensi untuk auct, AUC inf dan Cmax berada dalam
batas yang dapat diterima (80 -125%) dari bioekivalensi yang menyiratkan bahwa kriteria
bioekivalensi bertemu. Evaluasi data asli dengan Wilcoxon berpasangan-test menunjukkan
bahwa tidak ada beda statistik signifiant antara dua formulasi nilai-nilai tmax.
Diskusi
Tujuan th sekarang acak, single-blind, periode-dua,
studi cross-over dengan satu minggu Cuci- keluar periode adalah untuk membandingkan
bioavailabilitas kapsul uji minocycline diproduksi oleh YSP
Industri (M) Sdn. Bhd. (Borymycin 100 mg) dengan referensi
kapsul minocycline (Apo-Minocycline 100 mg). Formulasi Th adalah
diberikan untuk semalam cepat untuk menghilangkan inflence dari
makanan pada obat absorption.For studi bioekivalensi, auct, Cmax dan tmax yang utama
parameter sasaran untuk menilai kemungkinan bioekivalensi antara
baik persiapan. Berdasarkan pedoman bioekivalensi, penerimaan kriteria untuk bioekivalensi
adalah bahwa interval 90% confience dari tes yang / referensi rasio geometrik untuk kedua
senyawa yang di kisaran 0,80-1,25 untuk AUC dan Cmax. Hasil penelitian ini menunjukkan
bahwa interval confience 90% dari tes / referensi rasio AUC dan C Rasio maks berada dalam
kisaran yang dapat diterima untuk bioekivalensi.

Th mean (SD) eliminasi paruh (t) dari minocycline untuk obat uji adalah 19,46 (4,90) h dan
untuk obat referensi adalah 18.90 (4,84) h. Thse nilai yang dalam minocycline kisaran paruh
berdasarkan literatur, yang merupakan 11,38-24,31 h (berarti: 17,03 jam). Dalam setiap mata
pelajaran, nilai t AUC minocycline adalah lebih dari 80% dibandingkan dengan nilai AUC inf
(% auct / AUCinf rasio> 80%, 80,32-93,99% untuk
tes narkoba dan 80,52-94,83% untuk obat referensi), menunjukkan bahwa waktu

pengambilan sampel adalah suffiently panjang untuk memastikan deskripsi yang memadai
dari fase penyerapan.
Median Th (kisaran) waktu untuk mencapai konsentrasi plasma maksimum minocycline
(tmax) dari obat uji adalah 2,00 (0,67-3,00) h dan 2,00 (1,00-3,00) h untuk obat referensi.
Menggunakan uji Wilcoxon matchedpairs pada data asli, diffrence antara dua obat (uji dan
obat referensi) nilai tmax tidak signifiantly berbeda. Nilai Thse juga dalam kisaran tmax
minocycline dalam literatur,
yang 1 sampai 3 jam aftr administrasi kapsul minocycline. Dalam penelitian ini, para
coeffient subjek intra varians (% CV) yang diperoleh dari ANOVA untuk minocycline adalah
6.40%, itu berarti bahwa jumlah subjek dalam penelitian ini (20 mata pelajaran) yang
memadai untuk memastikan bahwa penelitian ini memiliki kekuatan yang cukup untuk
mengkonfirmasikan sebuah statistik
kesimpulan. Thre ada kasus putus sekolah dalam penelitian ini. Thre dua merugikan
peristiwa, mual dan mialgia ditemui selama penelitian. Di antara 20 mata pelajaran yang
menerima obat studi, mual ditemui di 1 subjek (S 5) selama periode 1, dan mialgia ditemui di
1 subjek (S 14) selama periode 1.