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TEMA 6

DERIVADOS HALOGENADOS
Los compuestos halogenados son de uso corriente en la vida
cotidiana: disolventes, insecticidas, intermedios de síntesis, etc.

No es muy común encontrar compuestos de


origen natural que sólo tengan halógenos
pero sí con otras funciones. Hay algunos
importantes (TIROSINA).

Haluros de alquilo Haluros de alquenilo


Haluros de arilo

En este capítulo sólo estudiaremos los haluros de alquilo, es decir,


los compuestos donde el halógeno está unido a un carbono sp3
1.- NOMENCLATURA

En la nomenclatura de la IUPAC el halógeno se considera como un


sustituyente, con su número localizador, de la cadena carbonada principal.
Sólo en casos especialmente sencillos los compuestos pueden nombrarse
como halogenuros de alquilo

2-Bromo-2-metilpropano
(bromuro de terc-butilo)
(2-Iodopropil)-cicloheptano

trans-1-Bromo-2-clorociclohexano

1,1,1-Trifluor-3-cloro-
4,7-dimetiloctano
2.- PROPIEDADES FÍSICAS
Electronegatividad
C 2.5
Tienen las propiedades físicas que podemos esperar
F 4.0
para compuestos de baja polaridad, cuyas moléculas se
mantienen juntas por fuerzas de Van der Waals o por Cl 3.0

atracciones dipolares débiles Br 2.8


I 2.5
Tienen puntos de fusión y de ebullición relativamente bajos, y
son solubles en disolventes no polares e insolubles en agua

Punto de ebullición de algunos halogenoalcanos

Los haloalcanos tienen


puntos de ebullición
mayores que los
correspondientes
alcanos
los halogenuros de alquilo son insolubles en agua, tal vez
porque no son capaces de establecer puentes de hidrógeno.
Son solubles en los disolventes orgánicos típicos, de baja
polaridad, como benceno, éter, cloroformo o ligroína

Los haluros de alquilo


son más densos que
el agua
La fortaleza del enlace C-halógeno (C-X) decrece según descendemos en el SP
Halometano Longitud (Å) µ (D) Fortaleza
(kcal/mol)
CH3F 1.39 1.81 110

CH3Cl 1.78 1.86 85

CH3Br 1.93 1.78 71

CH3I 2.14 1.64 57

El enlace C-X está


muy polarizado y,
por ello, el carbono
unido al halógeno
en un haloalcano
es un punto
importante de
reactividad
3.- REACTIVIDAD
Resultado del ataque con NaOH
al (R)-2-Bromooctano puro

Interpretación del
experimento
Estos resultados permiten hacer las siguientes deducciones lógicas:
•El halógeno se ha sustituído por un grupo OH en su mayor parte.
•El halógeno se ha eliminado en una pequeña parte. Este proceso parece
complejo porque se forma una mezcla de varios alquenos u olefinas.
•La configuración del alcohol es mayoritariamente S, la contraria del haluro
de alquilo de partida. Por tanto, la reacción de sustitución se ha producido
mayoritariamente con inversión de la configuración.
•Se ha obtenido una pequeña cantidad de alcohol R, lo que sugiere que ha
ocurrido un pequeño porcentaje de racemización.
•La velocidad de reacción depende de los dos reactivos, haluro de alquilo y
nucleófilo. Ambos deben intervenir en la etapa limitante de la velocidad.
3.1.- SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA BIMOLECULAR SN2

Formación del producto mayoritario, (S)-2-octanol

El OH- (nucleófilo) ha atacado al carbono que soporta el halógeno (grupo


saliente) por el lado opuesto al que se va este último. Esta es la única
manera de producir inversión en la configuración
Sustrato Nucleófilo Producto G. saliente

hidróxido metanol cloruro


clorometano

metóxido etil metil éter ioduro


iodoetano

bromuro
2-iodobutano
ioduro
2-
bromobutano

ioduro

1-iodo-2- cianuro 3-metilbutanonitrilo


metilpropano

bromuro

bromociclohexano metilsulfuro ciclohexil metil tioéter

amoníaco
Ioduro de 2-(4- ioduro
2-iodo-4- metil)pentilamonio
metilpentano

bromometano trimetilfosfina bromuro


bromuro de tetrametil-
fosfonio
Cinética, mecanismo y estereoquímica de SN2

La cinética de la reacción de sustitución nucleófila del (R)-2-


bromooctano con hidróxido sódico es de segundo orden.
Velocidad = k[ C8H17 Br ][ OH- ] mol·L-1 ·s-1

Una reacción que sigue tal cinética se dice que es bimolecular porque
sugiere que ambos, sustrato y reactivo nucleófilo, intervienen en el ET
de la reacción que da lugar a los productos.
El ataque del nucleófilo y la expulsión del grupo saliente tienen que
estar sincronizados de algún modo.

Estado de
Transición
En el estado de transición de SN2 el carbono que sufre el ataque está
momentáneamente pentacoordinado, en hibridación sp2
Se inicia el ataque. El nucleófilo debe aproximarse
por el lado contrario del grupo saliente. Un orbital
del nucleófilo interacciona con el lóbulo pequeño
del orbital sp3 del carbono al que se une el grupo
saliente. Sólamente esta aproximaxión da lugar a
un choque efectivo. 

Se llega al estado de transición (ET), máximo de


energía en el curso de la reacción. El carbono
atacado está pentacoordinado, en hibridación sp2.
Su orbital p remanente mantiene enlaces
transitorios con el nucleófilo y el grupo saliente.
Los grupos R están en un plano.

La tensión del ET se libera al desprenderse el


grupo saliente. El carbono recupera la hibridación
sp3 inicial. La configuración del carbono que ha
sufrido la reacción se ha invertido.
Grupo saliente
La reacción SN2 será más fácil si se efectúa sobre un sustrato que
contiene un buen grupo saliente

Un grupo buen saliente debe poseer una basicidad muy moderada

Grupo pKb Grupo pKb


I- 19.2 CN- 4.8
Buenos
RSO3- 16-19 CH3S- 4.0
Br- 18.7 CH3O- -1.5
Cl- 16.2 HO- -1.7
H2O 15.7 NH2- -21
F-  10.8 CH3- -36
 CH3COO-  9.3
Malos Muy malos
¿Por qué un grupo es más o menos básico?.

Un grupo que sea capaz de acomodar su densidad electrónica será poco básico
y, por tanto, buen grupo saliente

Los factores que aumentan la estabilidad electrónica de una especie son:


Cuanto mayor es el tamaño del átomo que soporta la carga
•El tamaño negativa, más dispersada y estable se encuentra ésta y
menos básica es la especie. Este es el factor que
predomina en los haluros:
mayor tamaño  I- > Br- > Cl- > F-    menor tamaño
 base débil   I-  <  Br-  <  Cl-  <  F-    base fuerte
 mejor saliente I-  >  Br-  >  Cl-  >  F-    peor saliente
Comparando átomos de la misma fila del sistema
•La electronegatividad periódico, cuanto mayor es la electronegatividad del átomo
que soporta la carga negativa, menos básico y mejor grupo
saliente (en los haluros predomina el efecto de tamaño
porque de uno a otro cambiamos de fila del sistema
periódico).
     mal saliente F > HO- > NH2- > CH3- pésimo saliente
-

La resonancia permite la deslocalización de la carga y su


•La deslocalización por resonancia estabilización. Por ello los sulfonatos son bases muy
débiles y buenos grupos salientes.
La reacción SN2 será más fácil si se efectúa con un buen nucleófilo
atacante. ¿Qué hace que un nucleófilo sea bueno?.

Entre un par de nucleófilos que contienen el mismo átomo


•La carga reactivo, la especie con carga negativa neta es la más
reactiva:

La nucleofilia aumenta al disminuir la electronegatividad


•La electronegatividad del átomo reactivo:

La solvatación, es decir, la interacción entre el nucleófilo y


•La solvatación el disolvente, modifica e invierte incluso la relación
aparente nucleofilia-basicidad.
A primera vista, nucleofilia y basicidad parecen estar directamente
relacionadas, pero:

La habilidad para ser buen grupo saliente sí se puede relacionar con la


basicidad porque los dos son procesos termodinámicos.
Sin embargo, la nucleofilia es un proceso cinético.
Efecto del disolvente en la SN2

Cuanto más concentrada esté la carga en el átomo reactivo, mayor


será en principio su nucleofilia, pero mayor su interacción con el
disolvente, y éste actúa como pantalla disminuyendo la nucleofilia

Por tanto, la naturaleza del disolvente es de


primordial importancia en una reacción de
sustitución nucleófila.

Hay dos tipos fundamentales de disolventes:

Tienen hidrógenos unidos a oxígeno o nitrógeno y,


•Próticos por ello, forman enlaces de hidrógeno con el
nucleófilo. Dan lugar a solvatación fuerte,
enmascaran la nucleofilia y las reacciones se
ralentizan.
No tienen hidrógenos unidos a oxígeno o
•Aproticos nitrógeno y, por ello,no forman enlaces de
hidrógeno. La solvatación es  débil y las
reacciones se aceleran.
Disolvente Carácter Vel. relativa
CH3OH prótico 1
metanol
HCONH2 prótico 12.5
formamida
HCONHCH3 prótico 45.3
N-
metilformamida

HCON(CH3)2 aprótico 1.2·106


N,N- mucho más rapidamente en DMF, disolvente que
La reacción se produce
dimetilformamida
no contiene hidrógenos
(DMF) que pueden asociarse con el disolvente. Los
hidrógenos de la formamida, su N-metilderivado y del metanol se asocian
fuertemente por enlace de hidrógeno al cloruro, retardando
considerablemente la reacción.
POLAR Disolventes Cte. Dieléctrica a Disolventes
Próticos 25ºC apróticos.

H2 O 81

HCO2H 59

45 (CH3)2SO (DMSO)

39 CH3CN

37 HCON(CH3)2 (DMF)

CH3OH 33

30 HMPA

CH3CH2OH 24

23 (CH3)2CO (Acetona)

(CH3)2CHOH 18

(CH3)3COH 11

7 THF

CH3CO2H 6

4 (C2H5)2O (éter)

2 n-C5H12 ; C6H6; Ccl4

NO POLAR
(APOLAR)
Efecto estéricos en la SN2
La reacción SN2 es muy
sensible a impedimentos
estéricos ya que su ET es una
bipirámide trigonal y hay, por
tanto, cinco grupos muy
próximos entre sí.

El aumento de los sutituyentes en el R1 R2 R3 krel


carbono reaccionante ocasiona una
disminución drástica de la velocidad de H H H 145
reacción.
H H CH3 1
El alargamiento lineal de la cadena de
uno de los sustituyentes del carbono H CH3 CH3 7.8·10-3
reaccionante disminuye sólo
ligeramente la velocidad. CH3 CH3 CH3 < 5·10-4
La ramificación de una de las cadenas H H CH2CH3 0.80
sustituyentes en posición contigua al
centro reactivo disminuye severamente H H CH2CH2CH3 0.82
la velocidad de reacción.
H H CH(CH3)2 3.6·10-3
H H C(CH3)3 1.3·10-5
3.2.- SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA UNIMOLECULAR SN1
La sustitución nucleófila unimolecular (SN1) explica la formación de una
pequeña cantidad de (R)-2-octanol.
El enlace C-Br del 2-bromooctano esta muy
¿Cómo
polarizado se obtiene
hacia el bromo, la pequeña cantidad de (R)-2-octanol?
más electronegativo.
La presencia del disolvente polar puede provocar
la ruptura de este enlace. Los iones resultantes
quedarán más o menos separados por el
disolvente.

El carbocatión formado es plano. El carbono está


hidridado sp2. El orbital p vacío, perpendicular al
plano del carbocatión, puede ser atacado con
igual probabilidad por sus dos lóbulos.

El ataque del nucleófilo por un lado u otro da lugar


a los dos enantiómeros posibles. Como el ataque
a un lado u otro tiene igual probabibilidad de
darse, los enantiómeros se producen en igual
proporción, obteniéndose una mezcla racémica.
Las reacciones SN1, como la solvolisis de cloruro de terc-butilo, tienen una
cinética de primer orden.
Velocidad = k[(CH3)3CCl] mol·L-1 ·s-1

Esto quiere decir que en la etapa limitante de la velocidad sólo


interviene el haluro y no el nucleófilo, al contrario de lo que
ocurría en el mecanismo SN2
SN2 SN1

El carbocatión es atacado por el nucleófilo:

En la solvolisis del cloruro de terc-butilo el nucleófilo es el propio disolvente que


colapsa con el carbocatión. Otra molécula de disolvente abstrae el protón que sobra.
Los perfiles de energía de ambos procesos SN1 y SN2 son:

SN1
La reacción SN1 carece de estereoespecificidad al transcurrir a través
de un intermedio carbocatiónico plano.
SN2
3.3.- COMPETENCIA ENTRE SN1 Y SN2

SN1 SN2
Los disolventes polares favorecen el mecanismo SN1. Los disolventes polares dificultan el mecanismo SN2.

El intermedio carbocatión tiene una carga neta y se El ET tiene un desarrollo de cargas mínimo y no se
estabiliza por solvatación. El ET se parece más al favorece especialmente por la polaridad del disolvente.
carbocatión que a los reactivos y disfruta de esta Sin embargo, el nucleófilo puede estar solvatado por un
estabilización parcialmente. disolvente polar y dificultarse el mecanismo SN2.

La presencia de grupos salientes buenos favorece el La presencia de grupos salientes buenos favorece el
mecanismo SN1. mecanismo SN2.

La fortaleza del nucleófilo no afecta a la velocidad del La fortaleza del nucleófilo aumenta la velocidad del
mecanismo SN1. mecanismo SN2.

La sustitución en el carbono reaccionante favorece el La sustitución en el carbono reaccionante impide el


mecanismo SN1. mecanismo SN2.
Los carbocationes, al igual que los radicales, tienen mayor estabilidad a medida
que son más sustituídos.
La razón es la misma que para los radicales:

Los orbitales σ enlazantes vecinos al orbital p vacío


pueden dar lugar a un solapamiento lateral
distorsionado (parecido al de un enlace π pero
mucho menos efectivo) y deslocalizar así el defecto
de densidad electrónica. Cuantos más enlaces σ
haya alrededor del centro carbocatiónico, mayor será
la estabilización. De esta forma tan sencilla
entendemos por qué un carbocatión terciario es el
menos inestable.
La proporción de moléculas que reaccionarán según los mecanismos
SN1 ó SN2, con las implicaciones estereoquímicas que ello conlleva
(racemización o inversión), depende de su estructura:

R-X S N1 SN 2

metil Nunca se da en disolución. Muy rápida con buenos nucleófilos y


buenos grupos salientes.

primario Nunca se da en disolución. Igual al anterior. Difícil cuando el


carbono contiguo está ramificado.
secundario Lenta. Se acelera con un buen Lenta. Se acelera con una concen-
grupo saliente y en disolventes tración alta de un buen nucleófilo y
próticos. en disolventes apróticos.

terciario Muy rápida, sobre todo en Extremadamente lenta.


disolventes polares próticos y con
buenos grupos salientes.
3.4.- ELIMINACIÓN UNIMOLECULAR E1

¿Cómo se produjeron las olefinas en el experimento que venimos comentando?


El carbocatión puede sufrir otro proceso alternativo:

El nucleófilo, actuando como base, puede extraer un protón del carbono


adyacente al carbocatión, dando lugar a una olefina.
Evoluciones posibles del carbocatión

La proporción entre sustitución y eliminación no depende del grupo saliente


porque el carbocatión formado es el mismo, pero sí de la relación basicidad-
nucleofilia de la base-nucleófilo atacante.
Cualquier hidrógeno contiguo al carbono que soporta el grupo saliente
puede participar en la reacción E1. Por tanto, en el carbocatión generado a
partir del 2-bromooctano se pueden obtener dos olefinas, el 1- y el 2-octeno

Mayor
proporción
3.5.- ELIMINACIÓN BIMOLECULAR E2

La eliminación bimolecular E2
transcurre sin intermedios y consta
de un único ET, en el que la base
abstrae el protón, el grupo saliente se
va y los dos carbonos implicados se
rehibridan desde la sp3 a la sp2.

La reacción E2 tiene lugar con una


La cinética depende del haluro y estereoquímica definida: el grupo
de la base/nucleófilo y es, por saliente y el hidrógeno sobre el
tanto, de segundo orden. La carbono en posición contigua han
reacción E2 es bimolecular de estar en disposición
antiperiplanar
3.6.- COMPETENCIA SUSTITUCIÓN-ELIMINACIÓN

El camino más rápido y, por tanto, el que prevalezca será el que


conlleve el estado de transición más bajo en energía.

La altura relativa de los ET depende de:


a) la estructura del producto de partida
b) la nucleofilia-basicidad del nucleófilo-base
c) la polaridad del disolvente.
Reglas generales sustitución-eliminación

Nu débil Nu fuerte Nu fuerte Nu fuerte


Base débil Base débil Base fuerte Base fuerte
(impedidos)

Grupo saliente H2O, ROH I-, Br-, RS-, N3-, RCOO-, HO-, CH3O-, EtO-, H2N- (CH3)3CO-,
PR3 [(CH3)2CH]2N-

Metil No reacciona S N2 S N2 SN 2

Primario no impedido No reacciona S N2 S N2 E2

Primario ramificado No reacciona SN2 lenta E2 E2

Secundario SN1 lenta, E1 S N2 S N2 E2


SN1, E1, E2

Terciario SN1, E1 SN1, E1 E2 E2

En el caso de los nucleófilos HO-, CH3O-, EtO-, H2N-,(CH3)3CO-, el disolvente


suele ser el correspondiente ácido conjugado. En los demás casos se supone
un disolvente polar aprótico como la dimetilformamida, el dimetilsulfóxido o la
acetona.
3.7.- EJEMPLOS
Reacción entre halogenoalcanos y el ión hidróxido
Nucleófilo fuerte-Base fuerte

Tipo de Sustitución o
halogenoalcano eliminación
primario Sólo sustitución
secundario Ambas sustitución y
eliminación
terciario Sólo eliminación

Calentamiento a reflujo en mezcla 50% de etanol Calentamiento a reflujo con una disolución
y agua concentrada de NaOH o KOH en etanol. El propeno
pasa por el condensador (gas) y debe ser recogido
posteriormente

La proporción de agua en el disolvente. Altas temperaturas favorecen la eliminación


•Agua favorece la sustitución
•Etanol favorece la eliminación
Altas concentración de NaOH favorece la eliminación
Reacción entre halogenoalcanos y el ión CN-
Nucleófilo fuerte-Base media

Halogenoalcanos primarios: SN2

Calentamiento a reflujo con una disolución de cianuro de sodio o potasio en


etanol (no usar agua)
El halógeno es reemplazado por el grupo –CN dando lugar a un nitrilo

Esta reacción permite alargar la cadena carbonada,


además resulta fácil cambiar el grupo CN situado al final
de la cadena dando lugar a otras funciones orgánicas
Halogenoalcanos secundarios SN1 y SN2

Halogenoalcanos terciarios SN1


Reacción entre halogenoalcanos y agua
Nucleófilo Débil-Base Débil

Halogenoalcanos primarios SN2

Sustitución lenta del halógeno por OH dando lugar a


un alcohol

Lenta, el agua es un
nucleófilo débil y una base
débil
Halogenoalcanos terciarios SN1

Calentamiento a reflujo con agua. La reacción es mucho más rápida que en los halogenoalcanos primarios
Reacción entre halogenoalcanos y amoniaco
El halogenoalcano es calentado con una solución concentrada de amoniaco en etanol (recipiente cerrado)

Halogenoalcanos primarios SN2

Formación del bromuro de etilamonio Formación de la amina

Mecanismo:
1era etapa: SN2

2da etapa:
equilibrio

Problema: la etilamina puede atacar al bromoetano


Halogenoalcanos terciarios SN1

Halogenoalcanos secundarios SN1 y SN2


3.7.- REACCIÓN CON METALES ACTIVOS

R3C-X + 2Li ——> R3C-Li + LiX Reactivo alquil litio

R3C-X + Mg ——> R3C-MgX Reactivo de Grignard

Carbono con gran carácter nucleofílico y básico


Preparación de reactivos de Grignard (RMgX)

Se adiciona el halogenoalcano sobre pequeñas cantidades de magnesio en un matraz que contiene dietiléter. La
mezcla se calienta a reflejo y posteriormente se enfría sobre agua durante 20 o 30 minutos

Los metales son insolubles en disolventes orgánicos, por ello estas reacciones son
heterogéneas. Las condiciones para que tengan lugar son:
Primero, el metal debe estar limpio y finamente dividido para proporcionar gran
superficie de reacción.
Segundo, debe usarse un disolvente adecuado. En la formación de laquil litio debe
usarse pentano, hexano o etiléter. En la sístesis de reactivos de Grignard puede usarse
etiléter o THF .
Tercero, como el compuesto organometálico es muy reactivo deben evitarse
contaminates tales como el agua, alcoholes y oxígeno.
Usos de los reactivos de Grignard

Reacciona con CO2 para dar ácidos carboxílicos


Reacciona con agua para dar alcanos
con un carbono adicional
Reacciona con compuestos carbonílicos para dar alcoholes

Adición al doble
enlace

Hidrólisis

El alcohol formado depende del compuesto carbonílico utilizado


•Cambiando el reactivo Grignard podemos cambiar el grupo CH3CH2 por otros grupos alquilo

•Cambiando la naturaleza del aldehido podemos cambiar el grupo CH3 por otro grupo alquilo
que estuvieran en el aldehido original

•Cambiando el reactivo Grignard podemos cambiar el grupo CH3CH2 por otros grupos alquilo

•Cambiando la naturaleza de la cetona podemos cambiar los grupos CH3 por otros grupos
alquilo que estuvieran en la cetona original
4.- SINTESIS DE HALUROS DE ALQUILO
4.1.- SUSTITUCIÓN DE ALCOHOLES

El grupo hidroxilo es un
mal grupo saliente:

Es necesario tratar
el alcohol
previamente con un
ácido para que se
protone y el grupo
saliente sea, en
realidad, una
molécula de agua:
La fuerte polarización del enlace C-O que provoca la protonación hace que se debilite,
facilitando la ruptura heterolítica espontánea. Por ello el mecanismo más probable es el
unimolecular. Como es habitual, la eliminación siempre estará en competencia con la
sustitución:

Ion alquiloxonio Nucleófilo fuerte (Br-, I-) Nucleófilo débil (Cl-, HSO4-)
primario SN2 SN2 lenta, E1

secundario SN1 E1

terciario SN1, E1 E1

La muy probable producción del carbocatión plantea problemas de transposición, es decir, la


obtención de productos inesperados.
Transposición de carbocationes
La reacción siguiente tiene un resultado sorpresa:

Se ha
producido una
transposición
de hidrógeno
a través del
mecanismo
siguiente:
Recordemos que la estabilidad relativa de carbocationes es:
Terciario > Secundario > Primario
También pueden producirse migraciones de grupos alquilo:
La conversión haluro de alquilo/alcohol es reversible y el
desplazamiento del equilibrio dependerá de qué reactivo se
encuentra en exceso:

Reactivos útiles para la sustitución de alcoholes por halógeno:


•Cloruro de tionilo (Cl2SO):
•Tribromuro de fósforo (PBr3)
•Cloruro de tionilo (Cl2SO):

Tribromuro de fósforo (PBr3):


4.2.- ADICIÓN A ALQUENOS

HALUROS DE HIDRÓGENO
Los haluros de hidrógeno sufren ruptura heterolítica con facilidad. El protón resultante es fuertemente
electrófilo y es atacado por el doble enlace, formándose un carbocatión (¡el menos inestable posible!),
con el que colapsa el anión haluro:
Regla de Markovnikov: El protón del haluro de hidrógeno se une al
carbono menos sustituído.

Cualquiera de los cuatro


haluros de hidrógeno (HI,
HBr, HCl ó HF) da la
reacción que es
regioselectiva: El producto
formado depende de la
estabilidad relativa de los
carbocationes intermedios.
La protonación inicial de la
olefina se produce de forma
que se obtenga el
carbocatión menos inestable.
Pero, ¿qué ocurre si en el medio de reacción agregamos un peróxido?.

La regioquímica de la reacción
cambia. El mecanismo debe ser,
por tanto, diferente

El mecanismo de esta reacción no transcurre mediante carbocationes


sino a través de radicales libres.
HALÓGENOS

La nube π del doble enlace puede provocar la ruptura heterolítica de la molécula de bromo,
formándose un intermedio reactivo con estructura de catión heterociclopropano, que se abre
por ataque del contraión haluro, dando lugar a un dihaloderivado vecinal de estereoquímica
anti.

La reacción sólo tiene utilidad práctica con Cl2 y Br2.