JOURNAL :

Jin et al. BMC Pediatrics (2014) 14:307 DOI 10.1186/s12887-014-0307Hui Jin1,2, Yueyuan Zhao1, Zhaoying Tan3, Xuefeng Zhang3, Yaoyun Zhao1, Bei
Wang1,2 and Pei Liu1,2*

SEBUAH META ANALISIS DARI BEBERAPA PERCOBAAN ACAK

TERKENDALI
Pembimbing :
dr. Eva Muzdalifah, Sp.A, M.Kes

Diajukan Oleh:
Rolly Mandari, S.Ked
Muhammad Hafidz Firdiansyah, S. Ked
Endang Rahayu F.L., S.Ked
Santi Kaluku, S.Ked
KEPANITERAAN KLINIK ILMU KESEHATAN
ANAK
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA

ABSTRAK
LATAR BELAKANG
Tujuan penelitian ini adalah untuk menentukan
efikasi klinis berbagai intervensi imun terhadap
penularan virus hepatitis B (HBV) dari ibu ke
anak/ Mother To Children Transmission (MTCT).

METODE:
Mencari keterangan strategi-strategi immun
yang berbeda mengenai bagaimana mencegah
MTCT yang dilaporkan dalam literatur dari
database elektronik China dan Inggris dari sudut
pandang
pencegahan
intrauterine
dan
extrauterine.
Digunakan Metode Relative risk (RR) dan
Confident interval (CI) 95%.

HASIL:

KESIMPULAN:

LATAR BELAKANG
Infeksi virus hepatitis B (HBV) adalah masalah
kesehatan global.
Penelitian-penelitian telah memperlihatkan
bahwa neonatal yang terlahir dari wanita yang
mengidap hepatitis B surface antigen (HBsAg)positive
10-20% terinfeksi HBV, sementara itu mereka
yang lahir dari ibu dengan HBsAg- dan hepatitis
B e antigen (HbeAg)-positive (double positive,
DP) 90% terinfeksi HBV.

 Beberapa penelitian di China telah menunjukkan bahwa ada

efek-efek perlindungan, yaitu tingkat infeksi HBV yang lebih
rendah atau tingkat anti-hepatitis B surface (HBs) yang lebih
tinggi untuk bayi baru lahir setelah ibunya diinjeksi dengan
HBIG selama kehamilan daripada mereka yang berada di
kelompok kontrol yang dimasukkan dalam beberapa metaanalisis.
Namun, Yuan dkk menemukan bahwa tidak ada perbedaanperbedaan yang signifikan pada bayi baru lahir diantara yang
divaknisasi dan tidak divaknisasi dengan HBIG selama
kehamilan; mereka juga menunjukkan bahwa penularan HBV
intrautrerine tidaklah umum. Meskipun meta-analisis
sebelumnya mendukung efek-efek protektif untuk bayi baru
lahir setelah ibunya diinjeksi dengan HBIG selama kehamilan,
karena mereka mengabaikan kelompok yang dirandomisasi,
atau ketidakseimbangan pada status infeksi HbeAg wanita
hamil dapat berpotensi membiaskan hasil-hasilnya. Selain itu,
ada heterogenitas yang besar dalam penelitian-penelitian
tersebut dikarenakan kualitas penelitian yang diinklusikan dan
status infeksi ibu.

 Oleh karena itu, berdasarkan tinjauan

sistem dan meta-analisis sebelumnya,
penelitian ini bertujuan memutakhirkan
dan
mengevaluasi
lagi
efek-efek
intervensi imunisasi yang berbeda,
termasuk para ibu yang diinjeksi dengan
HBIG selama kehamilan dan bayi baru
lahir yang diinjeksi dengan HBVac
dan/atau HBIG untuk memutuskan MTCT
HBV

METODE
STRATEGI PENCARIAN
Kami mencari Medline, EMBASE, Cochrane Library, China
Biological Medicine Database, Chinese of National
Knowledge Infrastructure dan VIP Database for Chinese
Technical Periodicals antara Januari 1980 dan Desember
2013 untuk randomized controlled trials (RCTs) yang ditulis
dalam literatur peer-reviewed berbahasa Inggris dan China.
Kami menggunakan istilah HBIG (atau hepatitis B
immunoglobulin) dan HBV (atau hepatitis B virus) dan
intrauterine (atau ectopic atau hamil atau kehamilan
atau ibu atau anak atau bayi atau bayi baru lahir).
Bibliografi penelitian-penelitian aslinya, tinjauan dan
konferensi abstrak yang relevan dicari secara manual.

Kriteria Inklusi dan Eksklusi

Kriteria inklusi atau metode penelitian adalah RCT.
Subyek adalah wanita hamil yang postif HBsAg dan HBeAg atau
wanita hamil HBsAg positif dengan klasifikasi yang jelas pada
HBeAg positif dan HBeAg negatif.
Kelompok eksperimen dan kelompok kontrol adalah sebanding dan
salah satu dari perbandingan-perbandingan berikut dibuat:
(1) Dalam kelompok eksperimen, wanita dalam kehamilan
trimester III diinjeksi dengan HBIG; bayi baru lahir (newborns)
diinjeksi dengan HBIG dan HBVac. Dalam grup kontrol, hanya
bayi baru lahir yang diinjeksi dengan HBIG dan HBVac.
(2) Dalam kelompok eksperimen, bayi baru lahir diinjeksi
dengan HBIG dan HBVac. Dalam kelompok kontrol, hanya bayi
baru lahir yang diinjeksi dengan HBVac.
(3) Dalam kelompok eksperimen, wanita hamil dalam trimester
III diinjeksi dengan HBIG; bayi baru lahir diinjeksi dengan HBIG
dan HBVac. Dalam kelompok kontrol, hanya bayi baru lahir yang
diinjeksi dengan HBVac. Subyek adalah carrier HBsAg
asimptomatis selama periode penelitian tersebut.

Kriteria Eksklusi
Penelitian-penelitian tanpa kelompok
kontrol
Penelitian-penelitian dengan kelompok
kontrol tanpa randomisasi.
Hanya penelitian terbaru atau terperinci
dipilih untuk diterbitkan ulang.

Pengambilan Data

Definisi Luaran

Penilaian Kualitas
Kualitas penelitian dievaluasi dengan
menggunakan Cochrane Handbook for
Systematic Reviews of Interventions
(Additional file 1: Table S1), version 5.1.0,
standar-standar yang direkomendasikan:
random sequence generation, allocation
concealment, blinding, data hasil yang
tidak lengkap, pelaporan selektif, dan
bias-bias lainnya.

Analisis Statistik
Analisis statistik dilaksanakan menurut prinsip intentionto-treat. Estimated pooled Relative Risk (relative ratio,
RR) dan 95% confidence interval (95% CI) ditentukan
dengan model fixed-effects dari Mantel-Haenzel, atau
variance random-effects model.
Uji heterogenitas digunakan dengan uji chi-squared dan
I2. Indeks I2 sebesar 25%, 50%, dan 75% menunjukkan
masing-masing heterogenitas rendah, sedang dan tinggi.
P<0.10 dalam uji chi-squared memperlihatkan adanya
heterogenitas diantara penelitian-penelitian.

HASIL
PENILAIAN KUALITAS
Gambar 1 adalah diagram alir penelitian-penelitian
yang
dimasukkan. Jumlah penelitian RCT mengenai pencegahan
intrauterine dan extrauterine, masing-masing adalah 30 dan 24

Penilaian kualitas

HASIL META ANALISIS

Tabel 3 dan Gambar 3A memperlihatkan
perbandingan
efek-efek
imunisasi
terhadap bayi baru lahir dengan ibu
terinfeksi HBV yang menerima injeksi
HBIG dan para ibu tanpa HBIG selama
kehamilan.

 Meta-analisis memperlihatkan bahwa bayi baru lahir

dalam kelompok eksperimen mempunyai jumlah antibodi
perlindungan yang lebih tinggi pada saat lahir, namun
tidak pada titik-titik waktu lahirnya (95% CI termasuk l),
dibandingkan dengan kelompok control (Gambar 3B).

Ada 556 bayi baru lahir dalam kelompok eksperimen dan

538 dalam kelompok kontrol pada saat kelahiran, yang
dimasukkan dalam 7 RCT (Tabel 3 dan Gambar 3B).

PENELITIAN MENGENAI PENCEGAHAN

EXTRAUTERINE

PENELITIAN PENELITIAN
PENCEGAHAN LAINNYA
Gambar 3E dan Gambar 3F perbandingan efek-efek
imunisasi diantara ibu terinfeksi HBV yang menerima
HBIG selama kehamilan dengan bayi baru lahir yang
menerima HBIG dan HBVac dengan bayi baru lahir yang
menerima HBVac.
Meta-analysis memperlihatkan bahwa bayi baru lahir
dalam kelompok eksperimen mempunyai angka infeksi
yang lebih rendah dan jumlah antibody perlindungan
yang lebih tinggi pada titik waktu apapun daripada yang
ada di kelompok kontrol.

ANALISIS KESELAMATAN
Tidak ada kejadian-kejadian merugikan
seperti demam, rigor, ruam kulit, inflamasi,
scleroma pada area yang diinjeksi secara
local, pemburukan fungsi ginjal, atau
ketidaknyamanan lainnya yang
ditemukan dalam penelitian-penelitian
yang dimasukkan tersebut.

PEMBAHASAN

Penemuan-penemuan Utama Penelitian Kami

Sebagai Berikut

 Tidak ada signifikansi statistik dalam angka antiHBs-positive bayi baru lahir pada usia lebih dari
7 bulan diantara kelompok eksperimen dan
kelompok kontrol.
Mekanisme yang mungkin untuk hal ini yaitu
penatalaksanaan HBIG menghasilkan efek
jangka pendek, sementara itu imunibasi HBVac
passive mempunyai efek jangka panjang
Hanya satu RCT dengan tindak lanjut 3 tahun
yang
mendukung pandangan ini; meta-RR
(95% CI) adalah 0,33 (0,01; 7,59)

 Ada penelitian lainnya telah menunjukkan keefektifan

vaksinasi HBIG prenatal dan memperbaiki respon
immune untuk wanita hamil.
Shi dkk dan Xu dkk menggunakan meta analisis untuk
memperlihatkan sudut pandang yang sama seperti
penelitian-penelitian lainnya,
namun Yuan dkk mengusulkan pandangan yang
bertentangan, menemukan bahwa tidak ada perbedaan
yang signifikan pada bayi baru lahir diantara mereka
yang divaksinasi dan tidak divaksinasi HBIG selama
kehamilan.

Penelitian kami menunjukkan bahwa dosis kecil berganda

injeksi HBIG intramuscular selama trimester ketiga
kehamilan masih perlu dibuktikan dengan RCT;

Sebagian besar penelitian yang dimasukkan

mempunyai resiko bias yang tidak jelas atau resiko
bias yang lebih tinggi dan jelas ada bias publikasi.
Vaksinasi HBIG yang ekstensif dapat menuntun ke
resistensi imun terhadap strain HBV, yang mana
berpotensial menghasilkan ketidak efektivan HBVac.
Disamping itu, menghasilkan kompleks-kompleks
imun antigen-antibody in vivo adalah dimungkinkan
pada wanita hamil yang diinjeksi dengan HBIG yang
mengancam kesehatan ibu dan bayi.

Keuntung:
Analisis subkelompok dan funnel plots
mendukung kesimpulan yang disebutkan
sebelumnya.
Ada beberapa penelitian mengenai wanita
hamil SP dalam penelitian tersebut karena
beberapa penelitian quasi-RCT tanpan
random allocation atau dengan random
allocation menurut kemauan dihapus.

 Pada wanita hamil SP, analisis subkelompok

memperlihatkan angka infeksi HBsAge yang
lebih rendah untuk bayi baru lahir yang
menerima HBIG dan HBVac daripada mereka
yang hanya menerima HBVac pada usia lebih
dari 12 bulan.
Bayi baru lahir dari wanita hamil SP harus
menerima imunisasi pasif-aktif.

 Dengan mempertimbangkan feasibilitas percobaan, banyak peneliti

menggunakan metode allocation menurut kemauan pasien, bukan
random allocation.
Apakah wanita hamil mau diinjeksi dengan HBIG adalah tergantung
pada faktor-faktor seperti kondisi ekonomi, tingkat pendidikan, dan
status HBeAg. Ketidakseimbangan faktor-faktor tersebut diantara
kelompok akan membiaskan hasil-hasilnya.
Selain itu, sebagian besar kecuali beberapa dari penelitian yang
dimasukkan dalam meta-analisis kami tidak menggambarkan
bagaimana membagi secara acak subyek-subyek penelitian ke
dalam kelompok-kelompok.
Disamping itu, blinding dan control choice perlu dipertimbangkan
secara cermat; oleh karena itu, para peneliti harus meningkatkan
kerjasamanya dengan ahli statistik dan ahli epidemiologi dan
merancang secara cermat percobaan-percobaan klinis dengan
mereka menurut panduan kriteria CONSORT sebelum memulai
percobaan.

KEUNTUNGAN-KEUNTUNGAN

KETERBATASAN-KETERBATASAN

KESIMPULAN
Meskipun meta-analisis kami memperlihatkan
efek perlindungan vaksinasi HBIG pada wanita
selama trimester ketiga kehamilan, hal ini harus
divalidasi lebih lanjut dengan percobaan
dirandemisasi skala besar jangka panjang.
Disamping itu, bayi baru lahir dari wanita DP dan
wanita SP harus menerima imunisasi pasif-aktif.

 Hui Jin1,2, Yueyuan Zhao1, Zhaoying

Tan3, Xuefeng Zhang3, Yaoyun Zhao1,
Bei Wang1,2 and Pei Liu1,2*