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La DM2 es una enfermedad de presentacin muy diversa, con alteraciones

genticas que definen la edad de su aparicin clnica y la importancia relativa de


sus alteraciones en relacin con factores ambientales (alimentacin y obesidad).
Los casos de DM2 con alteracin monognica son raros y se presentan desde el
nacimiento hasta la adolescencia; en ellos el factor obesidad es secundario. En las
formas del adulto la influencia del medio ambiente cobra mucha mayor
importancia.1
La historia natural de la DM2 del adulto se caracteriza por ser polignica, con una
progresiva disminucin de la secrecin de la insulina asociada a la alteracin
paulatina del control de la glicemia; la alteracin de la enfermedad es gradual. 1
Patogenia de la Diabetes Mellitus tipo 2
En una versin actualizada de la patogenia de la DM2 De Fronzo ha identificado
hasta ocho mecanismos a los que denomina el octeto del mal agero 2. Todos
ellos condicionan hiperglicemia:
1. Disminucin del efecto de incretinas.
2. Incremento de la lipolisis.
3. Incremento en la reabsorcin tubular de glucosa en el rin.
4. Disminucin de la captacin de glucosa por el musculo.
5. Disfuncin en los neurotransmisores cerebrales.
6. Incremento de la gluconeognesis por el hgado.
7. Incremento en la secrecin de glucagon por las clulas alfa del pncreas.
8. Disminucin paulatina en la secrecin de insulina por el pncreas
Adems se ha demostrado que en la presentacin de la DMT2 hay 2 factores
involucrados:
a) una disfuncin de las clulas beta con falta de respuesta secretoria al estmulo
de la glucosa sangunea, y b) una resistencia perifrica a los efectos biolgicos de
la insulina, tanto por disminucin del nmero de los receptores insulnicos de la
membrana celular, como de los receptores postmembrana, todo lo cual conduce a
una excesiva produccin de glucosa por el hgado y dificultades en la captacin de
sta por el msculo y por los adipocitos. En otras palabras la resistencia insulnica
puede ocurrir a cualquier nivel de la accin biolgica de la insulina, desde su unin
inicial a los receptores de la superficie celular, hasta su participacin en la cascada
de fosforilacin de la glucosa. Se ha constatado tambin el aumento en la
secrecin de glucagn 3.
Algunos autores plantean que el defecto primario radica en la clula beta, con
deterioro en la secrecin de insulina. Por otra parte se ha identificado la causa
primaria con la insulino-resistencia como demostracin se esgrime el hecho de
que la obesidad produce insulino-resistencia y que la disminucin del peso
corporal reduce marcadamente la posibilidad de desarrollar una diabetes mellitus. 4,
5,6

Se ha comprobado que la insulino-resistencia no se correlaciona solamente con la


obesidad tal como clsicamente la entendemos, ya que es suficiente el aumento
del tejido adiposo intraabdominal para que se condicione esta resistencia
perifrica a la accin de la insulina. 6, 7
La resistencia a la insulina generalmente comienza antes que la diabetes tipo 2
sea diagnosticada. 8
Un mecanismo importante para la resistencia a la insulina, es el fenmeno de
disfuncin mitocondrial; el exceso de cidos grasos en la circulacin, asociado a la
reduccin en el nmero de mitocondrias, produce un incremento en el nivel de
cidos grasos intracelulares y tambin del diacilglicerol. Estas molculas activan la
protena kinasa C (PKC) que a su vez activa la cascada de la serina kinasa,
llevando al incremento en la fosforilacion de los residuos de serina en el IRS1. EL
incremento en la fosforilacion de serina del receptor IRS impide la fosforilacion de
residuos de tirosina en IRS1; lo cual a su vez inhibe la actividad de la fosfoinositol
kinasa, determinando en ltima instancia la supresin del transporte de glucosa
inducida por insulina. 9
La inflamacin del tejido adiposo es un paso importante en el desarrollo de
resistencia a la insulina adems de favorecer el desarrollo de la arterioesclerosis
por la dislipidemia y la acumulacin lpidos en los macrfagos los que se
convierten en las clulas espumosas en la pared del sistema vascular.
Las vas inflamatorias pueden ser iniciadas por mediadores extracelulares como
son las citoquinas y lpidos, o por mecanismos intracelulares tales como el
stress del retculo endoplasmtico o el exceso de produccin de especies
reactivas de oxgeno en las mitocondrias.
La informacin de los mediadores sealados convergen en rutas pro inflamatorias
que incluyen a las kinasas JNK (Jun N terminal Kinasa) e IKK (I kappa B Kinasa).
Estas rutas llevan a la produccin de otros mediadores inflamatorios a travs de
los reguladores de transcripcin as como la inhibicin directa de las vas de
accin de la insulina. 10
Por otro lado en la diabetes tipo 2 hay un incremento en la gluconeognesis
heptica acoplado a la disminucin de la sntesis de glucgeno y tambin al
incremento de la glucogenolisis. Estos fenmenos se deben tanto a la reduccin
de la actividad insulinica como al incremento relativo en la concentracin de
glucagon plasmtico.11
1. Vaxillaire M, Froguel P. Monogenic Diabetes in the young, pharmacogenetics
and relevance to multifactorial forms of Type 2 Diabetes. Endocr Rev2008;
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3. Olefsky JM, Nolan JJ. Insulin resistence and non-insulin-dependent diabetes


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8. Todo sobre la resistencia a la insulina-2005 by the American Diabetes
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10. Wellen KE, Hotamisligil GS. Inflammation, stress, and diabetes. J. Clin Invest
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