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Renovacin, reparacin y regeneracin tisular

(Cap 3- Robbins)
La regeneracin se refiere a la proliferacin de clulas y tejidos para
reemplazar estructuras perdidas, mientras que la reparacin combina la
regeneracin y la formacin de cicatrices, mediante el depsito de
colgeno. La inflamacin crnica contribuye a la cicatrizacin, ya que
produce, por citocinas, la proliferacin de fibroblastos. Este evento se
conoce como fibrosis.
Control de la proliferacin celular y crecimiento tisular normal
En los tejidos adultos, el nmero celular est determinado por la apoptosis,
la proliferacin y la diferenciacin celular.

Actividad proliferativa tisular: los tejidos corporales se dividen en


3, segn sus funciones proliferativas:
o Clulas de divisin continua (tejidos lbiles): proliferan toda la
vida y sustituyen clulas muertas. P. Ej epitelios. Estas
clulas provienen de clulas madre adultas.
o Clulas quiescentes (tejidos estables): nivel de replicacin bajo,
pero rpido. Pueden reconstruir tejido de origen. P. Ej clulas
parenquimatosas hepticas, renales y pancreticas.
Los
fibroblastos, clulas endoteliales, clulas musculares lisas,
condrocitos y osteocitos son quiescentes, pero proliferan en
casos de agresin. Los fibroblastos pueden proliferar
ampliamente.
o Tejidos que no se dividen (tejidos permanentes): clulas han
abandonado ciclo celular, por lo que no pueden hacer mitosis.
P. Ej neuronas y clulas musculares esquelticas y cardiacas.
Si se destruyen neuronas, se reemplazan por clulas gliales.
Las clulas musculares esquelticas no se dividen, pero
pueden repararse gracias a clulas satlite. Msculo cardiaco
casi no puede regenerarse. Lesin se contina con
cicatrizacin.

Clulas madre
Se caracterizan por su capacidad de autorrenovacin y de generar estirpes
celulares diferenciadas. Estas se deben mantener a lo largo de la vida, lo
que logran mediante dos mecanismos:
Replicacin asimtrica obligatoria
Diferenciacin estocstica
Se han encontrado clulas madre adultas en la piel, revestimiento intestinal,
crnea y tejido hematopoytico. Estas residen en un nicho, constituido por
clulas mesenquimatosas y endoteliales. Estas envan seales a las clulas
madre adultas (CMA) para que se diferencien.
Clulas madre Embrionarias (CME)
Se encuentran en masa interna de blastocisto. Son clulas madre
pluripotenciales.

Clulas madre inducibles


Estudios recientes han demostrado que hay 5 genes responsables del
mantenimiento de la pluripotencialidad. Estos son el Oct3/4, Sox2, cmyc y kfl4. El 5to gen, el gen Nanog evita la diferenciacin.
En estudios de laboratorio, se han cultivado clulas con estos genes
sobreestimulados, dando a lugar clulas madres inducibles (CMPi).
Recientemente, se han utilizado clulas hepticas, gstricas y
linfocitos B para este propsito.
Clulas madre somticas
Presentes en tejidos adultos, como la mdula sea, piel y
revestimiento del tubo digestivo. Pueden existir tambin en hgado,
pncreas y tejido adiposo. Las CMH pueden transdiferenciarse en
hepatocitos o neuronas en laboratorios. Hay evidencia de que si se
inyectan in vivo, pueden transdiferenciarse a clulas hepticas,
musculares cardiacas, esquelticas y neuronas.
Clulas madre en la homeostasis tisular

Clulas madre estromales: se pueden diferenciar a condorcitos,


osteoblastos, adipositos, mioblastos y precursores de clulas
endoteliales.
Hgado: se almacenan en los conductos de Hering. Producen clulas
ovales que pueden diferenciarse a hepatocitos o clulas biliares.
Encfalo: las CMN pueden dar lugar a neuronas, oligodendrocitos y
gla. Se encuentran en la zona sub ventricular y en la circunvolucin
dentada del hipocampo.
Piel: se describen en tres partes distintas:
o En la protrusin del folculo piloso
o Regiones intrafoliculares de epidermis superficial
o Glndulas sebceas.
Su activacin se regula mediante la va Wnt y la inhibicin de las
protenas BMP.
Epitelio intestinal: en el ID, las criptas son derivadas de una nica
clulas madre. Las clulas madres regeneran las criptas cada 3-5
das. Reguladas por la va Wnt. Se localizan encima de las clulas de
Paneth.
Msculo cardiaco y esqueltico: miocitos no se regeneran, se reparan.
La proliferacin de las clulas satlites se regula al alza por el gen
Notch.
Crnea: la transparencia de la crnea depende de la integridad del
epitelio corneal externo, que se mantiene gracias a las clulas madre
del limbo.

Factores de crecimiento
Factores de crecimiento epidrmico y transformante beta:
Comparten el receptor EGFR (tiene actividad tirosina cinasa). EGF es
mitognico para clulas epiteliales, hepatocitos y fibroblastos. EGF es
producido por queratinocitos macrfagos y clulas inflamatorias. El
TGF-alfa participa en la malignizacin de clulas a cncer. En verdad,

el receptor EGFR es una familia multiprotica, en la cual est el


HER2/Neu, cuyo ligando no ha sido especificado.
Factor de crecimiento de los hepatocitos:
Tiene efectos mitgenos sobre hepatocitos, clulas biliares y epitelio
pulmonar, renal, mamario y drmico. Se produce en clulas
parenquimatosas
hepticas,
fibroblastos
y
hepatocitos
no
parenquimatosos. Se produce a partir del pro-HGF. El reeptor de HGF
es el c-Met, que suele estar sobreexpresado en carcinomas renales y
tiroideos.

Factor de crecimiento derivado de plaquetas:


Protena bicatenaria. Se secretan tres isoformas; (PDGF AA, AB y BB).
Se unen a receptor PDFGR alfa o beta. El PDGF se encuentra
almacenado en plaquetas, pero es producido por macrfagos, clulas
endoteliales y musculares lisas y clulas neoplsicas. PDGF causa
emigracin y proliferacin de fibroblastos, clulas musculares lisas y
monocitos a sitio de inflamacin. PDGF-C y D participan en la
activacin de clulas estrelladas hepticas en la fibrosis heptica.
Factor de crecimiento endotelial vascular:
Es un inductor de la formacin de vasos vasculogenia y angiogenia.
Induce esta ltima durante inflamacin crnica y cicatrizacin de las
heridas. Se une a tres tipos de receptores:
o VEGFR-1: facilita movilizacin de clulas madre y participa en
la inflamacin
o VEGFR-2: en endotelio media efectos vasculognicos y
angiognicos.
o VEGFR-3: en vasos linfticos.
Factor de crecimiento fibroblstico:
Los ms conocidos son el FGF-1 y FGF-2. Hay 4 tipos de receptores
(FGFR1-4), el FGF-1 se une a todos. Los FGF contribuyen a la
cicatrizacin, hematopoyesis, angiogenia, desarrollo y:
Reparacin de heridas: FGF-2 y KGF (FGF-7)
Formacin de nuevos vasos: FGF-2
Hematopoyesis
Desarrollo: inducen desarrollo de msculo esqueltico y
cardiaco, maduracin pulmonar y heptica.
Factor de crecimiento transformante Beta:
Tiene 3 isoformas; TGF-B1, TGF-B2 y TGF-B3. TGF-B1 es el mas
distribuido. Sus receptores tiene actividad treonina/serina cinasa y
activa factores de transcripcin intracelulares llamados smad. Smad 4
se asocia a otros para regular genes. Tiene varios efectos:
o TGF-B es un inhibidor del crecimiento celular de muchos
tejidos. Inhibe ciclo celular al aumenta expresin de genes
Cip/Kip e INK4/ARF.

o
o

Es unpotente agente fibrinognico, que estimla la Quimiotaxis


de fibroblastos e induce la produccin de colgeno,
fibronectina y proteoglucanos.
Potente accin antiinflamatoria, pero fomenta algunas
reacciones inmunitarias.

Citocinas:
TNF-alfa e IL-1 particpan en la curacin de heridas, TNF-alga e IL-6
participan en la regeneracin heptica.
Mecanismo de transmisin de seales en el crecimiento celular
Encontramos 3 modelos de transmisin de seales:
Transmisin autocrina: como en la regeneracin heptica y
proliferacin de linfocitos.
Transmisin paracrina: frecuente en la reparacin de tejido conjuntivo
de las heridas en cicatrizacin. Tambin se ve en la regeneracin
heptica.
Transmisin endocrina: como lo sucedido con el HGF.
Receptores y vas de transduccin
Receptores con actividad tirosina cinasa: ligandos incluyen EGT,
TGF-afa, HGF, PDGF, VEGF, FGF, insulina y ligando de c-kit. Unin del
ligando causa dimerizacin del receptor de dominio intracelular, con
su fosforilacin. Tiene como mensajerons intracelulares a la va de la
MAP cinasa, activada por el RAS-GTP (activada por SOS y GRB-2); va
de la fosfolipasa C-gamma y de la IP3 cinasa. IP3 inhibe la apoptosis
Receptores sin actividad tirosina cinasa, pero que reclutan
cinasas: ligandos incluyen interleucinas (IL-2 e IL-3), interfern-alfa y
beta y gamma, eritropoyetina,factor estimulador de colonia de
granulocitos, hormona del crecimiento y prolactina. Estimulan ncleo
por va JAK cinasa.
Receptores acoplados a protena G: ligandos son vasopresina,
adrenalina, quimiocinas, serotonina, histamina, noradrenalina,
calcitonina, glucagn, hormona paratifoidea, corticotropina y
rodopsina. La protena G puede estar asociada a fosfolipasa Cgamma.
Receptores de hormonas esteroideas: estos receptores se
localizan en el ncleo y suelen ser factores de transcripcin
dependientes de ligando.
Mecanismo de regeneracin tisular y de los rganos
Regeneracin heptica: la reseccin de un 60% del hgado se
traduce en la duplicacin del rgano residual en un mes. Este
crecimiento se debe a una hiprplasia. Los hepatocitos son clulas
quisscientes, por lo que se demoran varias horas en llegar a la fase S
del ciclo celular. La repliacin de hepatocitos est sincronizada con la

de las no parenquimatosas. Regeneracin es practicamene paracrina,


gracias a HGF e IL-6, a excepcin de TNF-alfa, que es autocrino. Hay
dos puntos de control en la replicacin heptica Go/G1 y G1/S. la
transicin Go/G1 incluyen transcripcin de protooncogenes como cFOS y c-JUN que codifica el factor de transcripcin AP-1, c-MYC, NF-kB,
STAT-3 y C/EBP.
Bajo la influencia de HGF, TGF-alfa y HB-EGF, el hepatocito entra en
etapa S y duplica su ADN. Ayudan a este proceso la NA, adrenalina,
serotonina, insulina, hormona del crecimiento y hormona tiroidea. El
TGF-B finalmente se opone a la regeneracin.

Matriz extracelular e interacciones clula-matriz: la MEC regula


el crecimiento, proliferacin, movimiento y diferenciacin de las
clulas que viven en ella. Las funciones de la MEC incluyen:
o Soporte
o Control del crecimiento celular mediante transmisin de
seales por los receptores celulares de la familia de las
integrinas.
o Mantenimiento de la diferenciacin celular: a travs de
integrinas de superficie celular
o Andamiaje para renovacin tisular
o Estableciminto de un microambiente tisular
o Almacenamiento y presentacin de molculas reguladoras.
La MEC est compuesta por 3 tipos de protenas: las fibrosas, como
colgeno y elastina, que aportan fuerza tensional; glicoprotenas
adhesivas, que conectan componentes de la MEC entre ellos y con las
clulas; y proteoglucanos y hialuronato, que aportan resiliencia y
lubricacin.
o Colgeno: se conocen hasta 27 tipos de colgenos,
codificados en 41 genes distintos, en 14 cromosomas distintos.
El colgeno es una protena trimrica. Como caracterstica,
tiene secuencias Gly-X-Y, donde Gly es glicina, X e Y cualquier
otro aminocido, excepto cisteina o triptfano, y contiene
aminocidos 4-hidroxiprolina y 4-hidroxilisina. Colgeno IV es
principal componente de MEC. Colgenos I, II, III, V y XI son
fibrilares. Colgenos fibrilares son codificados como pre.procolgeno. Disposicin trimrica depende de la lisil oxidasa, que
oxida la lisina en 4-hidroxilisina, la cual une cadena fibrilares.
Se necesita de vitamina C para este proceso.
o

Elastina, fibrilina y fibras elsticas: las fibras elsticas


estn compuestas por un ncleo de elastinas y fibras
perifricas, de fibrilina.

Protenas de adhesin celular: las MAC se pueden dividir en


4 familias: las inmunoglobulinas, cadherinas, integrinas y
selectinas.
Las integrinas se unen a las protenas de la MEC, como
fibronectina, laminina y osteopontina. La fibronectina se une a
colgeno, fibrina y proteoglucanos. Es una protena dimrica,
cuyas cadenas se unen por enlaces disulfuro. Fibrina
plasmtica ayuda a estabilizar los cogulos.

La laminina es la glicoprotena mas abundante de la membrana


basal.
Las cadherinas e integrinas unen la superficie celular con el
citoesqueleto mediante la unin de actina y filamentos
intermedios. Protenas relacionadas al complejo de adherencia
focal de las integrinas son la talina, vinculina y paxilina.
Las cadherinas son protenas de unin dependientes de calcio.
Forman dos tipos de unin: znula adherens y desmosomas.
Las -cateninas unen a las cadherinas con la alfa-catenina, la
cual se une a la actina del citoesqueleto.
o

Glucosamino glucanos y proteoglucanos: Los GAG se unen


a protenas centrales para forman proteoglucanos, excepto por
el hialuronato. Los proteoglucanos actan como moduladores
de la inflamacin, respuestas inmunitarias y del crecimiento y
diferenciacin celular. Existen 4 tipos de GAG: heparn sulfato,
condroitn/dermatn sulfato, queratn sulfato y hialuronato. Las
3 primeras se sintetizan y ensamblan dentro del aparato de
golgi y RER como proteoglucanos. El hialuronato se sintetiza en
la membrana celular por la hialuronato sintasa. HA es comn
en vlculas cardiacas, piel, tejido esqueltico, lquido sinovial,
humor vtreo ocular y cordn umbilical. Dota al tejido
capacidad de resistir compresin. Se encuentra aumentado en
procesos inflamatorios.

Curacin mediante reparacin, formacin de cicatrices y fibrosis


No se puede curar mediante regeneracin un tejido que tiene lesiones
crnicas o de clulas parenquimatosas. En este caso, el principal modo de
reparacin es el depsito de colgeno. La reparacin mediante depsito de
TC muestra las siguientes caractersticas:
Inflamacin
Angiogenia
Migracin y proliferacin de fibroblastos
Remodelacin del tejido conjuntivo.
Mecanismos de la angiogenia
Consiste en la extensin y ramificacin de vasos previos adyacentes,
pero tambin se puede dar a partir del reclutamiento de clulas
endoteliales progenitoras.

Angiogenia a partir de vasos preexistentes:


o Vasodilatacin por NO y aumento de permeabilidad por
VEGF
o Degradacin de membrana basal por metaloproteinasas
o Migracin de las clulas endoteliales hacia el estmulo
angiognico
o Proliferacin de las clulas endoteliales, justo por detrs
del frente de avance de las clulas en migracin.
o Maduracin de las clulas endoteliales
o Reclutamiento de las clulas periendoteliales.

Angiogenia a partir de clulas precursoras endoteliales:


CPE reclutadas desde mdula sea. Estas expresan VEGFR-2 y
VE-Cadherina. CPE pueden contribuir a la reendotelizacin de
implantes vasculares y neovascularizacin de tejidos
isqumicos, heridas cutneas y tumores.
Receptores y factores de crecimiento en la angiogenia
El VEGF es el mas importante en la angiogenia fisiolgica y
patolgica. Este es ligando del VEGFR-2, que tiene actividad tirocina
cinasa. Se expresa en clulas endoteliales y algunos tumores. Las
formas circulantes de VEGF son los tipos 121 y 165. Estas inducen la
movilizacin de las EPE (precursosres endoteliales) en la mdula para
su posterior diferenciacin en focos angiognicos. Tanto el VEGF y el
FGF-2 fomentan la proliferacin, diferenciacin migracin de clulas
endoteliales. La va Notch induce la ramificacin correcta de la
vasculogenia. La va Notch tiene 4 receptores (Notch 1-4) y 5 ligandos
(Jagged 1 y 2; [DII] 1, 3 y 4). DII-4 es especfico de clulas
endoteliales, expresado en arterias y capilares, pero no venas.
Notch 1 y 4 se expresan en las clulas del tallo de la vescula
angiognica, mientras que el ligando DII-4 se expresa en las clulas
de la punta.
La angiopoyetina 1, 2, PDGF y TGF-estabilizan el vaso.
Angiopoyetina 1 interacta con Tie2 para reclutar clulas
periendoteliales. PDGF recluta clulas musculares lisas. TGF-
estimula sntesis de MEC. Angiopoyetina 2 tiene efectos opuestos a
angiopoyetina 1, sobre Tie2.
Curacin de
cutneas.

las

VEGF ES ESTIMULADO POR HIF!!!

heridas

Se divide en tres fases: inflamacin, proliferacin y maduracin. La agresin


inicial causa agregacin plaquetaria, lo que causa inflamacin. La fase
proliferativa consiste en migracin de clulas de tejido conjuntivo y
reepitelizacin de tejido herido. La maduracin incluye depsito del MEC,
remodelacin tisular y contraccin de la herida.
Hay dos tipos de curacin de heridas:
De intencin primaria: fciles, porque no se lesionan muchas clulas.
P.ej corte o incisin quirrgica.
De intencin secundaria: difciles, involucran depsito de colgeno y
amplia muerte celular. P.ej me ca y me rasp toda la rodilla con
vidrios cortados, sobre un suelo de piedritas.
Ambos tipos usan los mismos mecanismos de curacin. Estos son:
1. Formacin del cogulo de sangre: se forma un cogulo en
superficie de herida. Este sirve para detener hemorragia y atrapar
clulas que son atradas. El cogulo tiene eritrocitos, fibrina y
protenas del complemento. VEGF aumenta permeabilidad de los
vasos y causa edema. A las 24 horas, aparecen neutrfilos en borde
de incisura.
2. Formacin del tejido de granulacin: fibroblastos y endotelio
maduran durante las 24-72h, creando un tejido de granulacin

caractersticas histolgicas son neovasos y proliferacin de


fibroblastos. A los 5-7 das, tejido de granulacin llena herida y
neovascularizacin es mxima.
3. Proliferacin celular y depsito de colgeno: neutrfilos
reemplazados por macrfagos en 48-96 horas. Estos eliminan restos
celulares, fibrina y cuerpos extraos. Migracinn de fibroblastos al
foco de lesin est mediado por: TNF, PDGF, TGF- y FGF. La
proliferacin es mediada por todos los anteriores + IL-1 y TNF
(secretadas por macrfagos). FGF-7 e IL-6 estimulan migracin y
proliferacin de queratinocitos. Reepitelizacin mediada tambin por
HGF y HB-EGF.
Se produce al principio una matriz provisional, donde abunda la fibrina,
fibronectina y colgeno III, pero luego, se sustituye a la matriz
permanente, compuesta por colgeno I. TGF- es el factor fibrognico
mas importante.
La formacin de la cicatriz es casada por el esqueleto del tejido de
granulacin, que se convierte en tejido a vascular, con fibroblastos,
colgeno, tejido elstico y MEC.
La contraccin de la herida se da cuando la herida es extensa. Se busca
juntar bordes. Miofibroblastos (que expresan alfa-actina y vimentina) se
expresan en el borde de la herida. Estos se contraen y juntan herida.
Pueden formar mucha MEC, bajo estmulos de PDGF, TGF- y FGF-2.

Factores locales y sistmicos que condicionan la cicatrizacin de


las heridas
Factores sistmicos
o Estado nutricional: deficiencia proteca y de vitamina C evitan
cicatrizacin
o Estado metablico: diabetes mellitus retrasa cicatrizacin.
o Estado circulatorio: pobre perfusion retrasa cicatrizacin
o Hormonas: como glucocorticoides (antiinflamatorio) evitan sntesis
de colgeno.
Factores locales:
o Infeccin: es la causa ms importante de retraso de ciatrizacin
o Factores mecnicos: como movilizacin precoz de la herida.
o Cuerpos extraos: como puntos innecesarios
o Tamao, localizacin y tipo de herida: zonas bien irrigadas (cara)
cicatrizan mejor que zonas hipoperfundidas (pie).

Aspectos patolgicos de la reparacin


La formacin inadecuada de tejido de granulacin o el ensamblaje de
la cicatriz puede causar deshicencia (rotura de la herida en proceso
de cicatrizacin) de la herida y ulceracin.
Formacinn excesiva de componentes del proceso de reparacin
puede dar como resultado cicatrices hipertrficas o queloides.
Esceso de la contraccin de heridas causa provoca deformaciones en
las heridas y tejidos circundantes.
Fibrosis
Es el depsito excesivo de colgeno y otros componentes de la MEC en
tejidos. Son causa principalmente de inflamaciones persistentes (crnicas),
que estimulan los pasos de cicatrizacin de heridas prolongadamente.