Terapia Farmaceutica

Actualidad en
Farmacologa
y Teraputica
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AFT Vol.7 N2
Junio 2009
revista
trimestral
a r m a c o l o g a
Nuevos medicamentos
Cultura y Frmacos
Farmacovigilancia
Fronteras en teraputica
Casos farmacoterpicos
Noticias
EECC comentados
La SEF informa
Frmacos antioxidantes para el asma
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Adela Snchez Garca (Crdoba), Luis Sanromn del Barrio (Salamanca), Jos Serrano Molina (Sevilla), M
Isabel Serrano Molina (Sevilla), Juan Tamargo Menndez (Madrid), Andrs Torres Castillo (Crdoba), Alfonso Velasco Martn (Valladolid), ngel M Villar del Fresno (Madrid), Mercedes Villarroya Snchez (Madrid),
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Hematologa: Jos Mara Fernndez (Madrid), Manuel Fernndez (Madrid). Hepatologa: Raul Andrade
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Lpez de Letona (Madrid); Ciril Rozman Borstnar (Barcelona); Vicente Campillo Rodrguez (Murcia), Jos
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Usandizaga Beguiristain (Madrid). Oftalmologa: Jorge Ali (Alicante), Juan Bellot (Alicante). Oncologa:
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Vela Navarrete (Madrid).
Junio 2009 |
volumen
2 |
- 79 -
VOL 7 N2
ndice
283
Editorial del Presidente

Algunas consideraciones sobre temas farmacolgicos
poco habituales
83
285
291
85
101
109
118
Editorial del Director

Un cuento de patch-clamp
Farmacoterapia
97 Farmacos antioxidantes para el asma
Sustitucin e intercambiabilidad de medicamentos
biosimilares
Cultura y Frmacos
El lado humano de la medicina: el mdico
Nuevos Medicamentos
Nuevos medicamentos en Espaa
Farmacovigilancia
Se recogen en esta seccin notas informativas del Comit
de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano de
la AEMPS
121
Casos Farmacoterpicos
Iatrogenia medicamentosa, a propsito de dos casos
291
- 80 -
volumen
2 | Junio 2009
junio 2009
124
124
128
130
Historia de la farmacologa espaola

Historia de los Laboratorios Uriach
El Frmaco y la palabra
Tinib: nuevos tratamientos
Fronteras en Teraputica
En esta seccin se recogen noticias recientes sobre
nuevas ideas farmacoterpicas, que estn en desarrollo ms o menos avanzado y que, en aos venideros,
estarn al alcance del mdico y sus pacientes
3136
136
Noticias
Aparecen aqu las noticias de inters sobre la industria farmacutica y otros temas relacionados.
143
La SEF informa
XXXI Congreso de la SEF
148 Pster Premiado del XXX Congreso de la SEF.
151
Normas para los autores de colaboraciones
142
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volumen
2 |
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volumen
2 | Junio 2009
editorial DEL PRESIDENTE DE LA SEF
Francisco Zaragoz
Garca
Catedrtico y Director
del Departamento
de Farmacologa de la
Universidad de Alcal de
Henares. Presidente de
la Sociedad Espaola de
Farmacologa (SEF).
Ante cualquier
intervencin dentaria,
el odontlogo
habr de conocer
los mecanismos de
accin, los efectos y
las interacciones que
puedan existir entre
los frmacos, para
realizar una correcta
seleccin que evite
problemas al paciente
Algunas consideraciones
sobre temas farmacolgicos
poco habituales
Hace unos das fui invitado a impartir una conferencia sobre la importancia de
la Farmacologa para los odontlogos. Independientemente de la constatacin
de mi agradecimiento por esta gentileza, tengo que afirmar que constituy una
experiencia agradable aunque algo distinta a lo habitual.
La carrera universitaria de Odontologa otorga a quienes la han cursado, la

capacidad de prescribir medicamentos
dentro de su mbito profesional, puntualizacin que delimita bastante poco,
si bien aconseja que el programa de la
asignatura de Farmacologa que se cursa
en sus estudios incida ms en algunos temas especficos como, por ejemplo, analgsicos, anestsicos locales, antibiticos,
antispticos, etc., es decir, grupos de medicamentos de prescripcin directa. No
obstante, el odontlogo debe conocer todos los medicamentos para poder ejercer
adecuadamente su profesin. En efecto,
no todos los pacientes acceden a su consulta en ausencia de una patologa concomitante que haya requerido su medicacin correspondiente.
Un paciente que haya sufrido un sndrome coronario agudo posiblemente
est anticoagulado mediante la administracin de un antitrombnico o de una
cumarina. O bien puede estar tratado
con un antiagregante.
Ante cualquier intervencin dentaria,
el odontlogo ha de saber actuar en estos
casos, para lo cual habr de conocer los
mecanismos de accin, los efectos y las
interacciones que puedan existir entre los
frmacos, para realizar una correcta seleccin que evite problemas al paciente.
Es fundamental, asimismo, que maneje

los antibiticos con sus dosis idneas para cada caso (patologa establecida, profilaxis, etc.) y sobre todo, que preste especial cuidado en extender la receta correctamente, evitando prescripciones verbales o por va telefnica.
En este sentido sera bueno, aprovechando la puesta al da de los programas
con motivo de la aplicacin de los documentos de convergencia europeos, que
en los contenidos farmacolgicos se introdujeran (quien no lo tiene an) temas
que generan criterios teraputicos como,
por ejemplo: bases y condicionamientos del diseo de medicamentos y su introduccin en teraputica, tipos legales
de medicamentos, registros especiales,
plantas medicinales (para los no farmacuticos), etc.
La formacin farmacolgica as completada contribuira a evitar, entre otras
cosas, un gravsimo problema que se est extendiendo en Espaa que comentar
seguidamente y que compone la segunda parte de este editorial.
Me refiero a la distribucin de medicamentos por Internet, que corre pareja a la
falsificacin y adulteracin de frmacos
que se estn produciendo en el mundo
de forma preocupante.
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editorial del presidente de la sef
Las copias de los productos de marca estn

constituyendo un negocio ilcito de lo ms lucrativo, hasta tal punto que algunas mafias
han permutado el trfico de estupefacientes
por la distribucin de productos falsificados.
Y dentro de estos productos, lamentablemente,
se encuentran tambin los medicamentos.
En el momento
actual, entre el
7-10% de los
medicamentos
que se
comercializan
en el mundo son
falsificaciones
Segn la OMS, en el momento actual, entre

el 7-10% de los medicamentos que se comercializan en el mundo son falsificaciones. Es cierto que hay pases de elevada incidencia (20%
y hasta 50%) como Centroamrica y Sudamrica, el frica subsahariana y la India, as como China (11-20%) y Rusia (superior al 10%).
En Espaa el riesgo de falsificacin es mnimo
por nuestro modelo de farmacia, sobre todo al
compararlo con las cifras anteriores. No obstante, el nmero de falsificaciones de algunos
medicamentos o grupos de medicamentos va
incrementndose debido a su distribucin por
Internet.
El nmero de
falsificaciones
de algunos
medicamentos
o grupos de
medicamentos va
incrementndose
debido a su
distribucin por
Internet
Hay que aclarar que la Ley 29/2006 de garantas y uso racional de los medicamentos y
productos sanitarios establece en su artculo
2.5 que se prohbe expresamente la venta por
correspondencia o por procedimientos telemticos de aquellos medicamentos o productos
sanitarios que requieran prescripcin mdica
para su dispensacin. Sin embargo, permite
la venta telemtica de medicamentos que no
precisan prescripcin mdica, siempre que
se realice a travs de una oficina de farmacia
autorizada, con la intervencin del farmacutico y con asesoramiento previo. Este procedimiento deber ser regulado por un desarrollo
normativo que an no se ha publicado.
Parece ser que la Ley 20/2006 debi recoger estos aspectos por armonizacin europea pero, ciertamente, en Espaa, las autoridades sanitarias nunca han sido partidarias
de la distribucin por Internet, dada la facilidad de burlar los requisitos anteriormente
comentados.
- 84 -
volumen
2 | Junio 2009
Como, por otra parte, algunos sectores desaprensivos e interesados se han encargado de
extender que la venta por Internet est permitida, la picaresca est servida. Qu motivacin tiene el usuario para adquirir medicamentos por esta va? Ante todo, mantener el anonimato, fundamentalmente en casos de enfermedades o situaciones que se consideran vergonzantes (SIDA, sndrome de disfuncin erctil,
etc.); a ello hay que aadir la facilidad de acceso
a medicamentos que an no han sido registrados en Espaa (ejemplo, melatonina) e incluso
la posibilidad de obtener otros sin receta (hipnticos, anabolizantes, misoprostol, etc.).
No cabe duda de que, para los sectores de
la poblacin que usan estos medios existe una
clara falta de percepcin del riesgo asociado al
empleo de medicamentos sin control. Lo malo
es que este riesgo se multiplica cuando el medicamento ilcito est adulterado o falsificado.
Cules son las falsificaciones ms habituales? En lo referente a medicamentos concretos,
el volumen es escandaloso para los que actan
sobre el sndrome de disfuncin erctil; unas
veces carecen de principio activo, otras presentan una dosis inferior, y en otras ocasiones
cambian su contenido por anfetaminas fabricadas en cocinas clandestinas. Tambin se falsifican antialopcicos, antidepresivos, adelgazantes e incluso, antigripales en funcin de la
demanda en momentos de necesidad.
Este mundo del medicamento, paralelo e
irracional, existe y nos corresponde a los profesionales del medicamento aportar nuestro grano de arena para evitar su propagacin.
Es cierto que la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios en colaboracin con el Consejo General de Farmacuticos est tomando medidas para evitar
el mercado ilcito, pero desde nuestra Sociedad tambin podemos aportar nuestra colaboracin.
editorial del DIRECTOR
Un cuento de
patch-clamp
Antonio Garca
Garca
es Catedrtico
del Departamento
de Farmacologa (UAM).
Jefe del Servicio
de Farmacologa
Clnica del Hospital
Universitario de la
Princesa. Director
del Instituto Tefilo
Hernando de I+D del
Medicamento, UAM.
El Premio Nobel no
cambi la aficin
de Erwin por el
laboratorio, que
sigui trabajando
con sus doctorandos
y postdoctorandos,
actividad que
contina a da de
hoy

Corra el ao 1991 cuando me encontraba paseando por una cntrica
calle de Montevideo. Al pasar por un kiosko de peridicos vi las fotos de los
profesores Erwin Neher y Bert Sakmann. Era la noticia de que haban ganado
el Premio Nobel de Medicina por el descubrimiento de las tcnicas electrofisiolgicas de patch-clamp. Casualmente, antes de emprender mi viaje a Amrica
de Sur, haba enviado a don Adolfo Berzosa, director de la revista Noticias
Mdicas, un artculo para mi columna Farmacoterapia. Se titulaba Erwin
Neher y el patch-clamp y vio la luz coincidiendo con la noticia de la concesin
del galardn.
El Premio Nobel no cambi la aficin de

Erwin por el laboratorio, que sigui trabajando con sus doctorandos y postdoctorandos, actividad que contina a da
de hoy. No cabe duda de que en aquellos
aos que siguieron a 1991 sufri las consecuencias de la fama, pero ello no le ha
apartado un pice de la ciencia y de sus
amigos. Esos dos ingredientes, ciencia y
amistad, han trado a Erwin Neher y a su
esposa Eva Neher a Madrid y Molina de
Segura. Su estancia con nosotros durante la primera semana de mayo de 2009 ha
sido muy intensa e interesante.
Uno de los motivos de la visita a Madrid de Erwin fue tomar posesin de su
silln como Acadmico de Honor de la
Real Academia Nacional de Farmacia,
en un solemne acto que presidi la profesora Mara Teresa Miras Portugal. En
su discurso de recepcin record las circunstancias que le condujeron al descubrimiento de la tcnica de patch-clamp.
Con su habitual brillantez expositiva, el
profesor Juan Tamargo hizo una laudatio
rigurosa y objetiva, destacando el impacto que tuvieron estas tcnicas: la publicacin original en la revista Pflgers Archiv European Journal of Physiology ha
recibido casi 16.000 citaciones en el perio-
do 1981-2009. Por otra parte se ha pasado de 3 artculos que incluan la palabra

channel en su ttulo en 1970 a ms de
1000 en 1990 y a 118.500 en mayo de 2009.
Hoy es habitual encontrar los esquemas
de la tcnica de patch-clamp junto a las
fotografas de Erwin Neher y Bert Sakmannn en los ms variados textos de farmacologa, fisiologa y neurociencias.
Los orgenes de la tcnica

de patch-clamp
Cmo se lleg al descubrimiento de
la tcnicas de patch-clamp?Cul ha sido
su significado? Estas preguntas me retrotraen a la dcada de los 60 del siglo XX,
cuando era estudiante de Medicina en
la madrilea Universidad Complutense.
Recuerdo cuando me encontraba perdido, fsica e intelectualmente, en medio
de centenares de alumnos hacinados en
gigantescos anfiteatros semicirculares.
Escuchaba al profesor Antonio Gallego
tronar con su potente voz, intentando hacernos comprender las bases inicas del
potencial de membrana y del potencial
de accin de la neurona. Don Antonio
nos contaba los experimentos de Hodking, Huxley, Katz, Cole y Frankenhaeu-
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volumen
2 |
- 85 -
editorial del director
El reto de
poder captar
y analizar
la diminuta
corriente
que flua
por uno solo
de aquellos
canales
inicos fue el
motor para el
descubrimiento
de las tcnicas
de patch-clamp
Antes de la
llegada de
estas tcnicas
todo era
especulaciones
acerca de las
estructuras de
la membrana
celular que
generaban el
potencial de
membrana, el
potencial de
accin y su
propagacin
ser en el axn gigante del calamar. Desde los

aos cincuenta, era imperativo recurrir a esta
preparacin, o a neuronas gigantes de caracol
para poder estudiar los mecanismos bsicos de
la excitabilidad elctrica. Para fijar el potencial
de membrana haba que introducir dos electrodos en el interior celular, lo que era posible
solo en estas clulas gigantes. Durante decenas de aos, los electrofisilogos acariciaban la
idea de poder estudiar las corrientes inicas en
neuronas y otras pequeas clulas de mamferos; pero dadas las dificultades tcnicas tuvieron que conformarse con hacer extrapolaciones
de aquellas clulas primitivas a stas.
En lo aos cincuenta-sesenta coincidieron en
el University College de Londres un alemn
(Bernard Katz), un espaol (Jos del Castillo)
y un mejicano (Ricardo Miledi) quienes realizaron un anlisis exhaustivo de la liberacin
de la acetilcolina en la placa motora, as como
de las seales elctricas que sta generaba al
estimular los receptores nicotnicos ubicados
en la superficie de la fibra muscular esqueltica (potenciales miniatura, potencial de placa
y potencial de accin). Antes de la llegada de
estas tcnicas todo era especulaciones acerca
de las estructuras de la membrana celular que
generaban el potencial de membrana, el potencial de accin y su propagacin. Se hablaba,
eso si, de transportadores y se especulaba con
la presencia de verdaderos canales o poros inicos en la membrana celular. Los registros de
los cambios elctricos observados por estos y
otros electrofisilogos presentaban pequeas
oscilaciones que hicieron sospechar se trataba
de aperturas y cierres de canales inicos nicos. El reto de poder captar y analizar la diminuta corriente que flua por uno solo de aquellos canales inicos fue el motor para el descubrimiento de las tcnicas de patch-clamp.
La tcnica
Para registrar la corriente que flua a travs
de un solo canal se necesitaba aislar elctricamente un pequeo parche de membrana. Para
ello, Neher y Sakmann pulieron con calor una
micropipeta de vidrio de 0,5-1 micrmetros de
dimetro rellena de una solucin salina. Al contactar con la limpia superficie de una clula aislada de msculo esqueltico de rana, observaron que se formaba un sello entre la membrana
celular y la punta de la pipeta. Cuando intentaron por vez primera este experimento, Neher y
Sakmann encontraron una grave dificultad tcnica: el parche de membrana no estaba bien aislado de su entorno, por lo que la corriente que
flua a travs de la pipeta se escapaba en parte;
| Junio
- 86 - | |
volumen
2009
volumen
4 n71n| 2marzo
2006
la seal obtenida por el amplificador no reflejaba toda la corriente generada en el parchecito

de membrana incluido en el circulito de la punta de la micropipeta. Sin embargo, fueron afortunados en la seleccin de la clula y del canal
inico. La clula proceda de un msculo esqueltico denervado de rana, cuyo nmero de
receptores nicotnicos para la acetilcolina estaba incrementado drsticamente, cosa que saba
Sakmann, ya que haba hecho un postdoctorado
de 3 aos junto a Bernard Katz, en el londinense University College. El canal inico asociado a ese receptor conduce una cantidad elevada
de corriente. Por ello, a pesar de que el sello era
laxo, pudieron obtener los primeros registros de
corrientes a travs de canales inicos individuales, registros que vieron la luz en la revista Nature, en 1976.
Cinco aos despus, los esfuerzos de Neher
por mejorar la tcnica se vieron compensados
por dos innovaciones tan simples como espectaculares en sus resultados. La firmeza del sello pipeta-membrana se mejor en un factor
de 100 a 1000 veces utilizando una pipeta nueva para cada sello bien pulida y limpia, y por
la aplicacin de una ligera succin a travs de
la pipeta, una vez que su punta contacta la superficie celular. As, un pequeo parche de
la membrana se introduce en el interior de la
punta de la micropipeta, formado una semivescula en forma de omega. Erwin obtuvo este
sello tras muchos meses de intentarlo en largos
das de experimentos. Y una tarde de sbado,
en marzo de 1980, segn me cont, estaba terminando de utilizar las pipetas que le quedaban, pues no poda dejarlas para el da siguiente. La punta de la pipeta pulida al fuego deba
estar limpia y si se guardaba para das sucesivos, una simple motita de polvo poda impedir la formacin de un sello de alta resistencia
(gigasello). De esta manera se instaura un sello
firme, que muestra una elevadsima resistencia
al paso de la corriente, quedando as el parche
de membrana aislado elctricamente del resto de la membrana celular y del medio extracelular. Este gigasello ha permitido el registro
de corrientes en canales nicos en casi todos
los sistemas celulares explorados; ello se debe
a la drstica disminucin del ruido de fondo
que tanto perturbaba los registros de corrientes en los primitivos sellos ms laxos. Estas
modificaciones tcnicas se publicaron en 1981
en la revista alemana Pflgers Archiv European Journal of Physiology figurando como
coautores Neher, Hamill, Marty, Sakmann y
Sigworth; 27 aos despus, este trabajo es probablemente uno de los ms citados en la literatura cientfica de todos los tiempos.
Posibilidades de la tcnica
El mrito de
Neher no es
solo la ideacin
de equipos y
metodologas
para estudiar
la actividad de
un solo canal
inico, sino
el haberlos
simplificado a
fin de hacerlos
asequibles a
cualquier clula,
por pequea que
sta sea
Otra ingeniosa
estrategia
consiste en
el estudio
simultneo
de corrientes
inicas, de los
cambios en la
concentracin
de calcio
citoslico y de
la liberacin de
catecolaminas
en una sola
clula cromafn
Hasta la aparicin de las tcnicas de patchclamp, el registro de la actividad elctrica de

una clula poda hacerse solo por expertos
electrofisilogos y en un nmero limitado de
clulas de suficiente tamao. Hoy, los equipos
de patch-clamp se ven en laboratorios de bioqumicos, farmaclogos y fisilogos como si de
una tcnica ms se tratara. Erwin Neher dot
a esos equipos de una elevada automatizacin,
as como de programas de ordenador que permiten el anlisis de los datos obtenidos por
cualquier investigador medianamente familiarizado con la metodologa. As pues, el mrito
de Neher no es solo la ideacin de equipos y
metodologas para estudiar la actividad de un
solo canal inico, sino el haberlos simplificado
a fin de hacerlos asequibles a cualquier clula,
por pequea que sta sea.
Otra ventaja de la tcnica es el acceso directo
al interior celular. Rompiendo mediante succin el parche de membrana, el interior de la
pipeta se comunica con el interior celular. De
esta manera pueden medirse corrientes inicas
en clulas tan pequeas como los eritrocitos y
plaquetas, clulas cromafines, clulas adenohipofisarias y neuronas de varios tipos. A travs
de la pipeta pueden introducirse tambin sondas fluorescentes en la clula, o anticuerpos,
pptidos, frmacos o enzimas cuyo mecanismo de accin sobre un determinado canal inico se desea explorar. En suma, con esta metodologa puede manipularse con facilidad la
composicin del medio intracelular.
Otra ingeniosa estrategia consiste en el estudio simultneo de corrientes inicas, de los

cambios en la concentracin de calcio citoslico y de la liberacin de catecolaminas en una
sola clula cromafn. Para ello, con una micropipeta de patch-clamp Neher inyect fura-2
(una sustancia que emite fluorescencia al combinarse con calcio) en una sola clula cromafn
de la glndula suprarrenal. Con la misma micropipeta pudo estimular la clula, que genera
una corriente de calcio hacia el interior celular
al abrirse los canales de calcio dependientes
del voltaje. El calcio que entra se combina con
el fura-2, cuya seal fluorescente es captada
por un equipo de microfluorometra acoplado a un microscopio invertido y al sistema de
patch-clamp. Finalmente, la misma micropipeta puede medir la capacidad elctrica de la
membrana celular, que es proporcional a la superficie celular. Las vesculas que almacenan
catecolaminas se fusionan con el plasmalema
y su membrana se incorpora transitoriamente
a la membrana plasmtica, incrementando la
AFT
superficie de la clula as como su capacidad

elctrica; esta capacidad es directamente proporcional a la intensidad del fenmeno secretor. El registro simultneo de estos tres parmetros ha permitido a Neher y colaboradores
el esclarecimiento de cmo los niveles de calcio
citoslico regulan la liberacin de neurotransmisores y hormonas en varios tipos de clulas
secretoras.
El cliz de Held
En su preciosa conferencia en la Real Academia Nacional de Farmacia, Erwin dej bien

claro que no iba a hablar solo del descubrimiento de la tcnica patch-clamp y de sus implicaciones para el conocimiento de las propiedades biofsicas y farmacolgicas de los canales inicos. Ya mencion antes que la concesin
del premio Nobel a Erwin, cuando tena solo
42 aos, no merm su entusiasmo por la investigacin. Al contrario, ahora que tena la herramienta quiso sacarle el mximo partido. He
escuchado a Erwin impartir conferencias y seminarios de investigacin y siempre sorprende
a la audiencia con resultados recientes y novedosos. Eso ocurri tambin en la Real Academia Nacional de Farmacia. Se refiri a sus experimentos de los ltimos aos en una sinapsis grande, con una terminacin que rodea la
neurona postsinptica, y que a modo de cliz,
fuera descrita por Held en 1893 en el bulbo olfatorio. Erwin mencion que Cajal estudi en
profundidad esta sinapsis porque encajaba en
su teora neuronal. Erwin y sus colaboradores
colocaron un electrodo de patch-clamp presinpticamente y otro postsinpticamente en el
cliz de Held del tronco del encfalo de la rata.
De esta manera pudieron estudiar la liberacin
rpida de neurotransmisor (medida en forma
de corrientes postsinpticas) inducida por la
fotoliberacin de calcio en la terminacin presinptica, en una escala de tiempo de microsegundos. Con esta elegante preparacin ha
demostrado por primera vez, en una sinapsis
de mamferos, que la liberacin de neurotransmisores se debe a la gnesis de un transiente
citoslico de calcio de 10-20 micromolar, que
tiene una vida media de tan solo 500 microsegundos. Esta rapidez solo es posible con una
localizacin muy prxima de los canales de
calcio y de la maquinaria de la exocitosis en la
terminacin nerviosa presinptica. Erwin continu la charla comentado otras funciones del
calcio, particularmente una que ha perseguido durante ms de dos dcadas, primero en la
clula cromafn de la suprarrenal y ahora en
el cliz de Held: el transporte e incorporacin
de nuevas vesculas sinpticas est controlado
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El transporte e
incorporacin
de nuevas
vesculas
sinpticas est
controlado
por pequeas
elevaciones
de la
concentracin
de calcio libre
en el citosol
Desde hace casi

una dcada,
la Fundacin
de Estudios
Mdicos de
Molina de
Segura (FEM)
organiza
diversas
actividades
para difundir
la ciencia y
aumentar la
sensibilidad de
los ciudadanos
por los avances
mdicos
por pequeas elevaciones de la concentracin

de calcio libre en el citosol. Este proceso es vital
para mantener la neurotransmisin de forma
prolongada, as como para asegurar la eficacia
sinptica y los fenmenos de facilitacin y depresin de dicho proceso. Finaliz con algunos
apuntes farmacolgicos, para hacer honor al
ambiente farmacutico en que se encontraba.
Una conferencia autobiogrfica

dirigida a 700 estudiantes de
bachillerato de Molina de Segura
Erwin haba aceptado mi invitacin para pasar un fin de semana en Murcia. Pasamos el 2
de mayo en Caravaca y, tras los desfiles y carreras de los afamados Caballos del Vino, comimos en el castillo pues el alcalde, don Domingo
Aranda Muoz tuvo la amabilidad de invitarnos. El domingo cambiamos la montaa del interior de Murcia por la costa, para admirar con
tranquilidad el recin estrenado museo de Moneo y el teatro romano de Cartagena. Comimos
opparamente en el Restaurante Ramn de Los
Alczares, a base de marisco y el tpico caldero
del Mar Menor, un arroz con sabor a mjol. Un
largo paseo por la tranquila playa de Los Alczares hizo las veces de digestivo.
A media maana del lunes, en el teatro Villa de Molina, repleto de estudiantes de bachillerato de Molina de Segura y de los pueblos
vecinos (Alguazas, Torres de Cotillas, Lorqu,
Ceut) tuvo lugar un curioso acto acadmico y
cientfico. Desde hace casi una dcada, la Fundacin de Estudios Mdicos de Molina de Segura (FEM) organiza diversas actividades para
difundir la ciencia y aumentar la sensibilidad
de los ciudadanos por los avances mdicos.
Dos de esas actividades van dirigidas a los estudiantes de los seis centros de enseanza secundaria de Molina de Segura. Por una parte,
la FEM concede becas a seis alumnos (uno por
centro) para que asistan a los cursos de verano
que organiza Eva Mara Neher en el llamado
X-LAB de la universidad de Gotinga. Eva cont a los alumnos la historia de esta interesante
actividad, a la que acuden jvenes estudiantes
de 46 pases de todo el mundo, incluyendo los
de Molina de Segura. En el marco de la actividad a la que me refera, la FEM financia la visita a Molina de Segura de jvenes cientficos
para que en cuatro ocasiones distintas a lo largo del curso acadmico, impartan un seminario cientfico autobiogrfico en cada uno de sus
seis centros de enseanza secundaria. La idea
es que los alumnos entiendan las motivaciones que condujeron a estos jvenes cientficos
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a dedicar su vida a la tarea investigadora en el

rea de la ciencia en general, y de las ciencias
mdicas en particular. En este marco, y aunque
Erwin ya no es un joven cientfico (cuenta con
65 aos en su haber) si accedi a impartir uno
de estos seminarios. Dado el xito que tuvo la
idea, tuvimos que concentrar a los alumnos en
el magnfico Teatro de Molina.
Erwin les explic (en ingls, claro) cmo discurri su niez, su aficin por la biologa y la
biofsica, sus estudios de fsica, su doctorado
con Hans Dieter Lux (el padre de la moderna electrofisiologa alemana) y las ideas que
precedieron al descubrimiento de la tcnicas
de patch-clamp, sobre la gnesis y conduccin
del impulso nervioso. Puso ejemplos didcticos sobre la corriente necesaria para encender
el filamento de una bombilla y la diminuta corriente que circula por un solo canal inico, un
billn de veces ms pequea. Luego describi
la estructura y funcin de la sinapsis, refirindose a Cajal, y las posibilidades de esta potente
y resolutiva metodologa para entender, un poco mejor, la comunicacin neuronal y el funcionamiento de nuestro cerebro. En el vivo coloquio que sigui a la conferencia hubo alumnos
que le preguntaron en alemn, en ingls y en
espaol. Yo hice de intrprete pero tuve la sensacin, a juzgar por los duraderos y apretados
aplausos con que los bachilleres despidieron a
Erwin, que no olvidaran esta experiencia con
un Premio Nobel. Quizs ms de uno de esos
700 bachilleres dediquen su vida a la ciencia y,
quizs, la charla de Erwin haya servido de catalizador de esa vocacin. Con esa idea organizamos estas actividades en mi ciudad natal.
XV Leccin Conmemorativa Tefilo

Hernando y XXXII Minicongreso de
Farmacologa de los Estudiantes de
Medicina
Tras un rpido refrigerio pusimos rumbo a
Madrid. Eva, Estrella, Erwin y yo comentbamos la necesidad de que los jvenes espaoles
hablen correctamente el ingls, como lo hacen
los jvenes del Centro y Norte de Europa. Todo llegar, pensamos. Durante el viaje admiramos las cuidadas arboledas de melocotoneros de Cieza, las de albaricoqueros de Tobarra
y los verdes y ondulados campos de cereales
de Albacete y Cuenca, antes de llegar a las tierras hoscas del sur de Madrid. Al da siguiente,
Erwin imparti la XV Leccin Conmemorativa
Tefilo Hernando, en el saln de actos de la Facultad de Medicina de la Universidad Autnoma de Madrid, que organiza cada dos aos la
En los 25 aos
de su utilizacin
en cientos de
laboratorios de
todo el mundo,
el patch-clamp
ha permitido
identificar y
caracterizar la
biofsica y la
farmacologa
de decenas de
canales inicos
de clulas
excitables,
grandes
(neuronas
de Purkinje)
y pequeas
(plaquetas)
Esta variedad
de canales ha
permitido el
estudio del
mecanismo de
accin de los
frmacos ms
variopintos, sobre
las cinticas de
apertura y cierre
de esos canales,
sobre su
participacin en
la liberacin de
neurotransmisores,
en la contraccin
muscular o en
la secrecin de
hormonas
Fundacin Tefilo Hernando. Se celebra en el

marco del ya tradicional Minicongreso de Farmacologa, que los estudiantes de medicina organizan con el asesoramiento de un profesor,
este ao la doctora Mara Cano Abad.
En esta conferencia Erwin present los datos
ms recientes de su laboratorio, obtenidos en la
sinapsis del cliz de Held combinando tcnicas de patch-clamp y de imagen, que ya he comentado anteriormente. Su mensaje se centr
en las distintas funciones del calcio que regula,
segn su procedencia, y la rapidez de los cambios de su concentracin, las distintas etapas
de la exocitosis, base de la neurotransmisin y
la comunicacin neuronal.
Luego hicimos una rpida visita a la casa del
profesor Lus Hernando y junto con otros amigos, tras un gape rpido, nos fuimos al aeropuerto. Cuando conduca a Erwin y Eva al aeropuerto pensaba en una de mis visitas a Gotinga, y en mi larga amistad con ellos.
La personalidad de Erwin y el
impacto de sus contribuciones
cientficas
Un mes de julio de 1991, justo dos meses antes de la noticia del Premio Nobel, la tarde caa
lentamente en la Sajonia Alemana. Erwin y yo
contemplbamos desde su coche los bellos valles de los alrededores de Gotinga. Los colores
de los campos de cereales verdiamarillentos
contrastaban con los verdes de las grandes arboledas que los circundaban. No se parecan a
los amarillos sin fin de las llanuras manchegas
durante los meses estivales, donde slo el verde de algn pino o encina aislado, rompe ese
mar amarillo.
Llegamos a un pueblecito de la Antigua Alemania del Oeste, Dderstadt, con una iglesia
de torre afilada y casas centenarias con fachadas plagadas de flores. Seguramente, desde la
Universidad de Gotinga, alguno de los hermanos Grimm se deslizaba hacia aquel pueblecito
de ensueo para obtener una dosis de inspiracin para alguno de sus cuentos de hadas, brujas, magos, prncipes, princesas y dragones.
Luego, Erwin me llev a otro pueblecito cercano, Heilligenstardt (Ciudad de los Santos),
ya en la antigua Alemania del Este. Era un lugar solitario; con casas a medio construir, otras
en reparacin y escaparates de tiendas semivacos, en proceso de transformacin. Erwin me
contaba los pormenores de la reunificacin ale-
AFT
mana, pero yo inquira por los pormenores del

descubrimiento de las tcnicas de patch-clamp.
Saqu la impresin de que no le daba la mayor
importancia, y que atribua al azar y la suerte
muchos de los hallazgos que condujeron a tan
notorio descubrimiento. A travs de un programa de intercambio y colaboracin mutua, he tenido la oportunidad y la suerte de compartir
con el profesor Neher, en mi laboratorio y en
el suyo, experiencias cientficas y humanas. En
junio de ese ao, un cientfico de la Clnica Mayo, de EE.UU. imparta un seminario de investigacin en mi Departamento de Farmacologa
de la UAM. Erwin estaba entre el pblico. Al finalizar el Seminario se lo present y exclam,
sorprendido de encontrarle en aquella audiencia: Oh, you are Neher, the man of the patchclamp!!!. Esta ancdota refleja el impacto que
han tenido sus descubrimientos en la comunidad cientfica internacional.
Hay otra nota curiosa sobre la universalidad
de sus aportaciones cientficas. Cuando Erwin
y yo contemplbamos el desfile de los caballos
ataviados tan espectacularmente, subidos al
pedestal de una farola de la abarrotada plaza
del Ayuntamiento de Caravaca, se acerc a nosotros una joven. Confes a Erwin su sorpresa
al verle en aqul lugar contemplando ese desfile de charangas y caballos, y le pidi hacerse
con l una fotografa. Erwin accedi gustoso y
mientras hacan la fotografa a los dos, la joven
le cont que era una cientfica que trabajaba en
Valencia y que conoca sus tcnicas. En Caravaca de la Cruz!
Pocas veces una metodologa es causa de una
revolucin cientfica que facilita el avance de la
ciencia a pasos de gigante. As ocurri con los
rayos X para el diagnstico mdico, la reaccin
en cadena de la polimerasa (PCR) o la resonancia magntica funcional. La de patch-clamp
puede, sin duda, ubicarse al mismo nivel que
esas tcnicas. En los 25 aos de su utilizacin
en cientos de laboratorios de todo el mundo, el
patch-clamp ha permitido identificar y caracterizar la biofsica y la farmacologa de decenas
de canales inicos de clulas excitables, grandes
(neuronas de Purkinje) y pequeas (plaquetas).
Incluso ha permitido registrar corrientes inicas en una sola mitocondria! Esta variedad de
canales ha permitido el estudio del mecanismo
de accin de los frmacos ms variopintos, sobre las cinticas de apertura y cierre de esos canales, sobre su participacin en la liberacin de
neurotransmisores, en la contraccin muscular
o en la secrecin de hormonas. Ello ha permitido esclarecer la funcin de muchos canales y
protenas, lo que se facilita mediante la expre-
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Estoy
asombrado
que an hoy,
a sus 65 aos,
Erwin quiera
continuar
en la brecha
haciendo
investigacin
de primera
lnea. Me dijo
que aunque en
el Max-Plank
jubilan a los
investigadores
a los 65 aos,
l pensaba
continuar
hasta los 70 o
incluso ms,
pues existe esa
posibilidad
sin de su ADN en lneas celulares como las de

rin de embrin humano.
cina incluida, lo que mitig los rigores del calor de julio.
Cuando el 5 de mayo pasado present a

Erwin ante la audiencia con ocasin de la XV
Leccin Conmemorativa Tefilo Hernando, recurr a dos palabras de nuestra hermosa lengua castellana, impacto y generosidad. Para
resumir el impacto de sus aportaciones cientficas suger a estudiantes y profesores que
abrieran el ndice de las ediciones recientes de
los clsicos libros de bioqumica (Lehninger),
fisiologa (Guyton), farmacologa (Goodman),
neurociencia (Zigmond) o medicina (Harrison)
y que buscaran las palabras patch-clamp o Neher; las veran reflejadas en sus pginas.
La urbanizacin en que aloj a Erwin estaba

pegada a la estacin de cercanas de Alpedrete. As que, el primer lunes despus de su llegada a Alpedrete pas a recogerle a las 8 y nos
fuimos en un tren hasta la estacin del Hospital Ramn y Cajal. Desde all fuimos paseando hasta la Facultad de Medicina de la UAM,
situada junto al hospital de La Paz. Le dej
un pequeo despacho junto a mi laboratorio
y cuando los profesores Lus Ganda y Antonio Artalejo fueron a pedir asesorarmiento a
Erwin para iniciar el montaje del equipo, el
entonces casi Nobel se fue al laboratorio, ech
una ojeada, se sent frente al microscopio y pidi unos pequeos alicates para montar una
conexin elctrica. As, da tras da, Erwin puso a punto, con sus propias manos y la ayuda
de mis colaboradores, a los que inici en sus
tcnicas, los equipos para medir corrientes de
calcio y seales citoslicas de calcio en una sola
clula. Generosidad.
La segunda palabra a la que recurr, generosidad, la ilustr con la siguiente ancdota. En

1990, un ao antes de conocerse la noticia del
Nobel, ped a Erwin que me ayudara a montar
el primer equipo de patch-clamp de mi laboratorio. Me envi una lista de los componentes del equipo y sugerencias sobre el tipo de
amplificadores que podran servirme para registrar las corrientes que fluyen por los distintos subtipos de canales de calcio. Le ped que
viniera a ayudarnos cuando tuviera disponibles todos lo equipos. Acept mi invitacin y
se present en mi laboratorio en junio de 1990.
El plan era que l vendra solo durante el mes
de junio y que en julio se uniran a l Eva Mara, su esposa, y sus cinco hijos, Richard, Benjamin, Carola, Sigmund y Margaret. Encontr
un piso para albergar a la familia Neher en
una agradable urbanizacin de Alpedrete, pis-
Estoy asombrado que an hoy, a sus 65 aos,

Erwin quiera continuar en la brecha haciendo investigacin de primera lnea. Me dijo que
aunque en el Max-Plank jubilan a los investigadores a los 65 aos, l pensaba continuar hasta los 70 o incluso ms, pues existe esa posibilidad. Seguro que en el prximo quinquenio
Erwin nos sorprender con un nuevo hallazgo
sobre los sutiles y delicados mecanismos que
aseguran la eficacia de la transmisin sinptica
y de la comunicacin neuronal.
Para un fisilogo, farmaclo o bioqumico, el valor

de un frmaco se relaciona con la posibilidad de
utilizarlo como herramienta para esclarecer los
mecanismos implicados en la regulacin de un
fenmeno biolgico. Pinsese sino en la digital
y la bomba de sodio o en el nifedipino y el canal
de calcio L del corazn.
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FARMACOTERAPIA
Farmacos antioxidantes para el asma

J. Cortijo1,2,3 y E.J. Morcillo1,2,4
El asma es una patologa inflamatoria crnica de las vas areas que contina siendo un
problema clnico relevante, sobre todo las formas graves y resistentes al tratamiento con
esteroides. Como para otras patologas, existen pruebas de la participacin del estrs
oxidativo en su patogenia, y quiz tambin en sus exacerbaciones y en las formas clnicas
menos sensibles a esteroides
PRESENTACION
El asma es una patologa inflamatoria crnica

de las vas areas que contina siendo un problema clnico relevante, sobre todo las formas graves
y resistentes al tratamiento con esteroides. Como
para otras patologas, existen pruebas de la participacin del estrs oxidativo en su patogenia, y
quiz tambin en sus exacerbaciones y en las formas clnicas menos sensibles a esteroides. Aunque existe evidencia epidemiolgica de una cierta
relacin entre asma y dieta pobre en antioxidantes, el posible papel de los frmacos antioxidantes en su tratamiento contina escapando a una
demostracin a travs de ensayos clnicos controlados, y por tanto a su incorporacin a las guas
de consenso.
J. Cortijo1,2,3 y
EJ Morcillo1,2,4
Departamento de
Farmacologa, Facultad de
Medicina, Universidad de
Valencia, Valencia, Espaa
2
Centro de Investigacin
Biomdica en Red de
Enfermedades Respiratorias
(CIBERES), Valencia, Espaa
3
Fundacin para la
Docencia e Investigacin del
Consorcio Hospital General
Universitario de Valencia,
Valencia, Espaa
4
Fundacin de
Investigacin y CAIBER,
Unidad de Farmacologa
Clnica, Hospital Clnico
Universitario de Valencia,
Valencia, Espaa
Correspondencia:
esteban.morcillo@uv.es
1
Coordinado por
Manuela Garca Lpez
Instituto Tefilo Hernando
(ITH), Universidad Autnoma
de Madrid (UAM)
Nuevas opciones farmacolgicas en el

tratamiento del asma
El asma es una de las patologas inflamatorias
crnicas ms comunes que afecta a alrededor de
300 millones de personas a escala mundial, cantidad que se estima se ver incrementada en unos
100 millones ms de personas, sobre todo poblacin peditrica, en las prximas dos dcadas [1].
Tambin el asma tiene una incidencia significativa sobre los costes sanitarios en trmino de visitas a urgencias y hospitalizaciones ms los costes
indirectos. De hecho, el asma es una de las causas principales de absentismo escolar y laboral
tanto en pases desarrollados como en poblaciones econmicamente dbiles.
Las caractersticas principales del asma son la
hiperreactividad y la inflamacin de las vas areas, a las que debe aadirse, aunque menos conocido pero de creciente atencin en la literatura
cientfica, el remodelado de las vas areas [1].
El tratamiento actual del asma est dominado por el binomio broncodilatacin y anti-inflamacin. La broncodilatacin es obtenida por 2agonistas inhalados, tanto de corta como de larga
duracin de accin. El efecto anti-inflamatorio es

aportado principalmente por los esteroides inhalados. La combinacin de 2-agonistas de larga duracin y de esteroides es ya un estndar en
el tratamiento anti-asmtico y resulta preferible
al uso de dosis altas de esteroides inhalados en
monoterapia. En particular, la combinacin de un
2-agonista de larga duraciny rpido inicio (formoterol) con un esteroide inhalado (budesonida)
se ha propuesto como medicacin de mantenimiento y de rescate (terapia SMART). Los 2 de
larga duracin no se recomiendan como monoterapia. Adems, el uso de estas terapias combinadas puede mejorar el cumplimiento lo que es de
especial importancia en patologas crnicas como
el asma. El remodelado de las vas areas, indicativo de cambios estructurales, se caracteriza por
hiperplasia de clulas caliciformes (fenotipo hipersecretor), hipertrofia e hiperplasia de clulas
musculares lisas de vas areas, y fibrosis subepitelial (miofibroblastos). El efecto de la medicacin antiasmtica actual en uso clnico sobre el
remodelado no est todava bien caracterizado.
Las nicas innovaciones relativamente recientes introducidas en clnica para el tratamiento
del asma estn representadas por los inhibidores de leucotrienos (bloqueantes de receptores
cysLT1 como montelukast y zafirlukast, e inhibidores de la sntesis de cisteinil-leucotrienos y
leucotrieno B4 como zileuton, no comercializado
en Europa), as como los anticuerpos monoclonales anti-IgE (omalizumab). Es interesante observar que este tipo de medicaciones ponen el
nfasis en mecanismos de accin relativamente
especficos, lo que no es necesariamente la estrategia de futuro en frmacos anti-asmticos,
quiz ms enfocada en la actualidad hacia antiinflamatorios multi-diana, aunque la estrategia
dirigida al bloqueo selectivo de determinados
mediadores contina vigente. Debe asimismo
mencionarse la lnea de investigacin que est
dirigida a identificar diferentes subtipos fenot-
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farmacoterapia
inhalatoria (GSK256066). En su conjunto se encuentran todava en fase I/II.

Ntese que los antioxidantes no suelen ser
considerados como una categora reconocida de
nuevos frmacos anti-asmticos, excepto en alguna revisin [1].
Figura 1
Algunas evidencias de
la relacin entre el asma y el estrs oxidativo
(modificada de Riedl &
Nel 2008 [4] y otros datos de investigaciones
recientes [19, 20])
picos de asma en nios y adultos con diferentes

sensibilidades a los tratamientos, lo que podra
resultar en el futuro en tratamientos individualizados basados en el genoma, proteoma y kinoma de cada paciente.
Un rpido repaso a los nuevos frmacos antiasmticos podra sintetizarse como sigue:
1. Mejoras de frmacos antiasmticos ya
utilizados en teraputica
1.1. 2-agonistas de ultra-larga duracin de accin lo que permitira su administracin
una vez al da, v.g. indacaterol y otros que
se encuentran en fase II de desarrollo clnico.
1.2. Esteroides inhalados con menor impacto
sistmico responsable de reacciones adversas sobre todo a dosis altas: profrmacos con activacin pulmonar (ciclesonida,
ya en uso clnico), nuevos agonistas de los
receptores de esteroides (en fase II), y esteroides disociados (transrepresin con poca
transactivacin, en fase I).
2. Inhibidores selectivos de mediadores
Inhibidores de diversos mediadores lipdicos y
antagonistas de citocinas, quimiocinas, molculas de adhesin, factores de transcripcin y puntos clave en algunas vas de sealizacin intracelular, los cuales se encuentran en fase I y II de
desarrollo clnico.
3. Anti-inflamatorios multi-diana
Representados sobre todo por los inhibidores
de fosfodiesterasa tipo 4: la mayora en desarrollo por va oral como roflumilast (fase III en
EPOC) y otros compuestos, aunque se ha iniciado el desarrollo de algunos compuestos por va
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Estrs oxidativo en el asma

Existe amplio consenso respecto al importante
papel que juega el estrs oxidativo en el asma (Fig.
1) as como en otras patologas respiratorias crnicas como la enfermedad pulmonar obstructiva
crnica (EPOC). Por tanto, las especies reactivas
de oxgeno pueden considerarse como uno de los
mediadores potencialmente implicados en la patognesis del asma, incluso de una forma muy amplia, es decir, en la hiperreactividad, en la inflamacin y tambin en el remodelado (Fig. 2). As, estos
radicales libres, de fuentes exgenas o endgenas,
actuando en las vas areas, reproducen muchos
aspectos fisiopatolgicos del asma tales como la
broncoconstriccin por mecanismos directos e indirectos, la hiperreactividad inespecfica, la secrecin de mucinas, el aumento de la permeabilidad
vascular y de la extravasacin de protenas y clulas
pro-inflamatorias, el aumento de la sntesis y liberacin de mediadores lipdicos derivados del cido
araquidnico, taquicininas y neurocininas, generacin de quimioatractantes, promocin del sistema
no-neuronal colinrgico actualmente considerado
muy relevante a travs de la degradacin de colinesterasas, degradacin de otras enzimas (v.g. endopeptidasa neutra), y empeoramiento de la responsividad a los 2-agonistas.
Adems, el estrs oxidativo, en combinacin
con los altos niveles de oxido ntrico observados
en asma, resultarn en la formacin de peroxinitrito, nitracin de tirosina y productos de peroxidacin lipdica, unido a insensibilidad a esteroides, una caracterstica del asma grave y algunas
formas de asma, y un aspecto con impliaciones
clnica relevantes. Los inhibidores de NOS2 no
son efectivos en asma moderado, pero podran
ser efectivos en asma grave y en asmticos fumadores que tienen niveles incrementados de estrs
oxidativo y nitrosativo.
El estrs oxidativo en el asma ha sido objeto de
varias revisiones que pueden ser de inters para
el lector, una de ellas realizada por nuestro grupo [2] , y otras de publicacin muy reciente [3, 4],
que por tanto pueden servir como recopilatorios
de otras revisiones previas, lo cual indica adems
que el inters por la relacin entre estrs oxidativo y asma no ha declinado, a pesar de los decepcionantes resultados obtenidos hasta ahora en el
mbito clnico.
farmacoterapia
suplemento antioxidante en asma se debe a que

en la mayora de los casos de asma tratados no
exista un marcado estrs oxidativo con el correspondiente dficit antioxidante.
Frmacos antioxidantes y asma
La decepcionante eficacia mostrada en estudios de intervencin con antioxidantes naturales
de la dieta ha llevado a estudiar la posible actividad de molculas con capacidad antioxidante
directa (scavengers) y/o capacidad de aumentar
las defensas antioxidantes endgenas. A continuacin, citaremos algunos de los productos ms
estudiados.
Figura 2
Esquema de la patogenia
del asma y su relacin con
el estrs oxidativo. Ntese como la fuente de especies reactivas de oxgeno responsables del estrs
oxidativo puede ser tanto
medioambiental (humo del
tabaco y contaminacin
atmosfrica y ocupacional)
como endgena, y en este
ltimo caso provenir tanto de clulas inflamatorias
(eosinfilos, neutrfilos,
macrfagos alveolares, y
quiz tambin linfocitos)
como de clulas estructurales como las clulas epiteliales, los fibroblastos e
incluso las clulas musculares lisas. Por otro lado, estas especies reactivas
de oxgeno (anin superxido, radical hidroxilo,
perxido de hidrgeno) y
nitrgeno (xido ntrico,
peroxinitrito) constituyen junto a una plyade
de mediadores (histamina, cisteinil-leucotrienos,
prostaglandinas, citocinas, protenas bsicas) los
factores convergentes en
la generacin de los tres
marcadores fundamentales del asma clnico, la hiperreactividad o hiper-responsividad, la inflamacin
y el remodelado de las vas
areas.
Asma: Estudios observacionales y de

intervencin con antioxidantes en la dieta
Se ha sugerido que, el aumento detectado en
pases occidentales desarrollados de la incidencia
y prevalencia del asma en las ltimas dcadas,
podra estar relacionado con factores dietticos,
en particular con la tendencia a un menor consumo de frutas y vegetales ricos en antioxidantes
[3]. En particular, nos referimos a micronutrientes antioxidantes dependientes de la dieta como vitaminas A, C y E, polifenoles y carotenoides. As, estudios epidemiolgicos como la serie
NAHNES (National Health and Nutrition Examination Survey de la que se han realizado ya tres
ediciones) y estudios caso-control han demostrado que la ingesta de vitamina C en la dieta o
los niveles sricos de ascorbato estn asociados
positivamente a la funcin ventilatoria (valorado
como volumen espiratorio mximo en un segundo o VEMS y variables relacionadas) en nios y
adultos. Sin embargo, la revisin Cohrane 2009
(actualizacin de la realizada en 2004) indica que
la evidencia es todava insuficiente para recomendar la vitamina C en el tratamiento del asma
(Tabla 1). Tambin estudios epidemiolgicos y
caso-control han demostrado una asociacin beneficiosa entre aporte diettico de las vitaminas
liposolubles E y A y funcin ventilatoria y asma,
aunque estas sustancias y productos relacionados (v.g. carotenoides) tienen acciones ms all
de la actividad antioxidante directa incluyendo
actuaciones modulatorias del sistema inmune y
de la expresin gnica.
Sin embargo, a pesar de estos estudios observacionales, los correspondientes estudios de intervencin, basados en su mayora en el aporte
suplementario de vitamina C, vitamina E, y carotenoides, han otorgado en general un crdito
limitado a su valor beneficioso en asma. Se ha
argumentado que esta relativa inefectividad del
Tioles e inhibidores de sensores redox

El conocimiento por estudios bioqumicos de
la importancia del glutatin reducido (GSH) y
de los grupos sulfidrilo (-SH) existentes en una
diversidad de protenas para la homeostasis antioxidante en vas areas ha llevado a la utilizacin de GSH por va inhalatoria como un procedimiento para aumentar la pantalla antioxidante
a nivel pulmonar. Sin embargo, como frmaco,
el GSH inhalatorio tiene problemas: corta vida
media, ineficiente recaptacin, y la posibilidad de
producir hiperreactividad, por lo que su recorrido clnico ha sido muy limitado.
Una alternativa bien conocida sera la utilizacin de la N-acetil-l-cistena (NAC), sustancia
con grupos tioles y capacidad antioxidante directa al tiempo que es un donante de cistena
y precursor de la sntesis de GSH. La actividad
de NAC se ha demostrado en modelos animales
de asma experimental [5, 6] y en modelos in vitro con eosinfilos y neutrfilos aislados [7-9] y
msculo liso de vas areas [10]. El NAC se encuentra disponible en una diversidad de presentaciones (oral, parenteral, inhalatoria) que se corresponden con sus aplicaciones clnicas como
antioxidante en el tratamiento de la intoxicacin
por paracetamol, y como mucoltico y antioxidante en diversas indicaciones pero especialmente en la EPOC donde puede reducir la frecuencia de exacerbaciones, y como coadyuvante
en la fibrosis pulmonar idioptica. Sin embargo,
entre sus indicaciones clnicas autorizadas no
est reconocido el tratamiento anti-asmtico como tal, y de hecho su utilizacin no figura en las
guas de consenso del tratamiento del asma (GINA/GEMA).
Otra posibilidad es la utilizacin de la sal de lisina conocida como N-acistelina (NAL), tambin
antioxidante que ha demostrada alguna actividad
anti-inflamatoria en modelos animales, y tiene la
ventaja de no tratarse de una solucin acdica por
lo que no irrita las vas areas cuando se adminis-
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- 93 -
farmacoterapia
Existe amplio
consenso
respecto al
importante papel
que juega el
estrs oxidativo
en el asma
tra como aerosol. Otros compuestos como la Nacetilcistena amida y la N-isobutirilcistena han
demostrado actividad en algunos modelos experimentales pero se carece de estudios clnicos.
Otros tioles estudiados son la ergotionena,
compuesto endgeno encontrado en plantas y
animales que tiene un transportador de membrana y podra mejorar la defensa antioxidante.
Tambin la erdostena, furdostena, y carbocistena, as como la orazipona ha demostrado alguna
actividad experimental. La -glutamilcisteiniletil
ester es un precursor de la sntesis de GSH. Ninguno de estos compuestos ha sido estudiado en
asmticos por lo que su posible relevancia clnica
es desconocida.
La tiorredoxina es un regulador de vas de

sealizacin sensibles al estado redox celular,
que se libera cuando hay extrs oxidativo y activa cascadas de sealizacin en las que estn
involucrados factores de transcripcin como
NF-B y AP-1, y cinasas como p38-MAPK y
JNK. Existen inhibidores de pequeo tamao
molecular como MOL-294 que inhiben la actividad oxidorreductasa de tiorredoxina causando la inhibicin de NF-B y AP-1 y por tanto
impiden la activacin de genes inflamatorios.
Otra molcula es PNRI-299 que impide la activacin de AP-1 al inhibir ref-1 (redox effector
factor-1). Ambas molculas han demostrado
actividad en modelos murinos de asma, pero
se ignora su posible actividad en asma.
Tabla 1. Relacin entre formas de asma y la suplementacin con antioxidantes estudiada en

ensayos clnicos controlados (actualizada y modificada de Nadeem et al 2008).
Antioxidante
Diseo del estudio
Efecto observado
Ref.
Vitamina A
Carotenoides
Doble ciego / placebo

38 pacientes AIE
Proteccin contra reduccin del VEMS post-ejercicio
(1)
Doble ciego / placebo

20 pacientes AIE
(2)
Licopene
Aleatorizado / cruzado
32 asmticos
Reduccin de la inflamacin de las vas areas
(3)
Vitamina C
Aleatorizado
doble ciego / placebo
8 adultos AIE
Reduccin de la inflamacin y de la cada del VEMS postejercicio
(4)
Aleatorizado, grupos paralelos, placebo

92 asmticos
Moderada disminucin del uso de esteroides
(5)
Aleatorizado, placebo
300 asmticos
Sin efecto sobre VEMS, CVF e HVA
(6)
Cochrane Database 2009

9 estudios aleatorizados y controlados
(330 asmticos)
Evidencia insuficiente para recomendar el uso de vitamina C en

el tratamiento del asma
(7)
Aleatorizado, placebo
72 asmticos
Sin efecto en HVA
(8)
Aleatorizado
doble ciego
158 nios asmticos
Proteccin contra los efectos del ozono sobre la funcin

pulmonar
(9)
Aleatorizado
Doble ciego
117 nios asmticos
Proteccin contra aumento de marcadores inflamatorios en

respuesta al ozono
(10)
Vitamina E
Combinacin de
vitaminas C y E
Doble ciego / cruzado

Proteccin contra la HVA producida por el ozono
(11)
17 asmticos adultos
Abreviaturas utilizadas en la Tabla: AIE, asma inducido por ejercicio; CVF, capacidad vital forzada; HVA, hiperreactividad
de vas areas; VEMS, volumen espiratorio mximo en 1 segundo (FEV1 en la literatura anglosajona).
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- 94 -
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7 n 2 | Junio 2009
farmacoterapia
El inters por la
relacin entre
estrs oxidativo
y asma no ha
declinado, a
pesar de los
decepcionantes
resultados
obtenidos hasta
ahora en el
mbito clnico
Mimticos de enzimas antioxidantes

Son compuestos de pequeo tamao molecular que poseen actividad cataltica que mimetiza
la de las enzimas antioxidantes como superxido
dismutasa (SOD), catalasa y glutatin peroxidasa, soslayando as los problemas de inmunogenicidad, penetracin y eficacia de la administracin
de macromolculas. Se han desarrollado diversos
mimticos de SOD que son complejos orgnicos,
metaloporfirinas (AEOL-10113 y AEOL-10150),
y compuestos macrocclicos (M40401, M40403,
M40419), todos ellos conteniendo manganeso, los
cuales han sido estudiados en modelos animales
de asma, pero no existe evidencia clnica de su actividad. Tambin se han estudiado SOD mimticos conocidos como compuestos Salens que son
complejos metlicos etilediamino sustituidos como EUK134. Por otro lado, se han caracterizado
mimticos de glutatin peroxidasa como ebselen
(complejo orgnico con selenio) cuya actividad
antioxidante ha sido caracterizada in vivo e in vitro
pero se carece de estudios clnicos en asmticos.
Polifenoles
Existe bastante informacin derivada de estudios
epidemiolgicos sobre la actividad antioxidante de
polifenoles, los cuales constituyen un amplio grupo de compuestos con notable diversidad qumica
[11]. En la actualidad, estn recibiendo una especial
atencin el resveratrol y la curcumina.
El resveratrol (3,5,4-trihidroxiestilbeno), es un
componente del vino tinto con propiedades antioxidantes y anti-inflamatorias que estn siendo
muy estudiadas y que podran tener inters en el
tratamiento del asma grave y de la EPOC [12]. La
curcumina tambin posee actividad antioxidante
y anti-inflamatoria [13, 14], y est en fase I de varias enfermedades respiratorias [15, 16].
Atrapadores de spin
Estos compuestos estn construidos qumicamente sobre una base nitrona o nitrxido y tienen una potente capacidad antioxidante directa. Algunos derivados como NXY-059 llegaron a
fase III en el tratamiento de ictus pero su eficacia era limitada. Su desarrollo en clnica requerir estudiar mejor su especificidad en el atrapamiento de diversos radicales libres, as como su
estabilidad qumica y su seguridad. Aunque con
aspectos prometedores por su potencia, no han
sido an estudiados en asma ni en otras patologas respiratorias vinculadas a estrs oxidativo.
Nuevos mecanismos antioxidantes:
activacin de Nrf2
Varios estudios realizados recientemente han demostrado el importante papel que tiene el Nrf2 (nuclear erythroid 2 p45-related factor) como un factor de
transcripcin sensible a cambios redox y encargado

de regular la expresin de una diversidad de genes
antioxidantes. De hecho la disrupcin del Nrf2 acta como promotor pro-oxidativo de clulas dendrticas y estimulador de clulas Th2 en respuesta
a materia particulada ambiental lo que se considera que puede contribuir a las exacerbaciones en asma [17]. En este sentido, existe mucha expectacin
por el reconocimiento de que una sustancia qumica contenida en el brcoli, sulforafano, es activo por va oral y se ha demostrado capaz de incrementar los enzimas antioxidantes de fase II en vas
areas en estudios controlados con placebo [18] lo
que podra ser una nueva posibilidad de terapia antioxidante en asma y otras patologas respiratorias.
De hecho, ya existe en desarrollo una triterpenoide
sinttico de pequeo tamao molecular, el CDDOIm, y frmacos relacionados, como activadores de
Nrf2, en desarrollo clnico en cncer y EPOC pero
que podran tener tambin aplicacin para el tratamiento del asma.
A modo de conclusiones
Cualquier tipo de conclusiones sobre el uso
de antioxidantes en el tratamiento del asma debe ser cautelosa. El papel del estrs oxidativo en
la patogenia del asma, como en otras patologas
respiratorias, parece firmemente establecido, y la
teraputica convencional del asma a base de 2agonistas y esteroides no parece cubrir este aspecto, por lo que el tema de uso de antioxidantes es asma contina abierto. El papel de los antioxidantes como componentes de la dieta parece
asimismo establecido. Sin embargo, los estudios
de intervencin con antioxidantes de la dieta en
forma de suplementos, con antioxidantes de origen natural, o con antioxidantes de tipo farmacolgico dista mucho de haber logrado establecer una indicacin incuestionable.
Un clsico argumento es que los antioxidantes
actualmente disponibles como medicamentos no
son lo suficiente eficaces y que necesitamos mejores frmacos antioxidantes, ms potentes, ms
activos, y con mejor perfil farmacocintico que
los actualmente disponibles, lo que parece fuera
de nuestro alcance inmediato [1].
Por otro lado, los antioxidantes actualmente
disponibles, despliegan un abanico de actividades adicionales, lo que hace difcil discernir qu
efectos farmacolgicos de trascendencia clnica
estn realmente vinculados a una actividad antioxidante pura.
A pesar de todas estas consideraciones nada alentadoras, los resultados clnicos positivos
obtenidos con acetilcistena en el ensayo clnico
IFIGENIA en fibrosis pulmonar, as como algu-
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- 95 -
farmacoterapia
Se ha
argumentado
que esta relativa
inefectividad
del suplemento
antioxidante
en asma se
debe a que en
la mayora de
los casos de
asma tratados
no exista un
marcado estrs
oxidativo con el
correspondiente
dficit
antioxidante
nos estudios clnicos realizados con este frmaco en la prevencin de la nefropata inducida por
contraste, hacen pensar que este objetivo no es
inalcanzable, es decir, que se pueden observar
acciones clnicas derivadas del uso de antioxidantes.
En todo caso, en la actualidad, las guas clnicas de consenso para el manejo del asma (GINA/
GEMA)1 no incluyen frmacos antioxidantes en
el escalado de actuaciones en funcin de las diversas formas clnicas de asma, y se limitan a
mencionar el inters potencial de una dieta rica
en antioxidantes.
RESUMEN
El estrs oxidativo es ampliamente reconocido como un elemento patognico en el asma,
y podra estar relacionado con la resistencia a
esteroides en algunas formas clnicas, as como con las exacerbaciones y el remodelado de
vas areas.
Los estudios observacionales han demostrado una cierta correlacin entre componentes antioxidantes de la dieta y la incidencia de asma. Sin
embargo, los correspondientes estudios de intervencin basados en el aporte suplementario de vitaminas C, E y carotenoides, as como de micro-
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8. Martinez-Losa M, Cortijo J, Juan G, OConnor
- 96 -
volumen
7 n 2 | Junio 2009
nutrientes, no han resultado concluyentes. Esto ha

dado lugar a estudios con muy diversos antioxidantes farmacolgicos como tioles (N-acetilcistena y otros derivados), inhibidores de tioredoxina, mimticos de enzimas antioxidantes como
la superxido dismutasa y la glutatin peroxidasa, polifenoles como el resveratrol y la curcumina, y atrapadores de spin como las nitronas, con
resultados experimentales alentadores, pero con
eficacia clnica no demostrada o muy limitada. El
reciente descubrimiento de productos naturales
activadores de Nrf2 (sulforafano) ha suscitado un
enorme inters heurstico y clnico.
En conclusin, aunque la terapia antioxidante
contina despertando inters en asma, la incorporacin de este tipo de frmacos a las guas de
consenso no se ha producido por la escasa evidencia de su actividad clnica.
Agradecimientos
SAF2006-01002 (EJM), SAF2008-03113 y
SAF2005-00669 (JC); CIBERES del Instituto de
Salud Carlos III (CB06/06/0027); CAIBER (Consorcio de Apoyo a la Investigacin Biomdica en
Red) Unidad Central de Investigacin Clnica y
Ensayos Clnicos en pacientes (CAI08/01/0039);
ayudas de investigacin de la Generalitat Valenciana (especialmente Prometeo/2008/045).
JE, Sanz MJ, Santangelo F, Morcillo EJ,

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FARMACOTERAPIA
Sustitucin e intercambiabilidad
de medicamentos biosimilares
B. Calvo, L. Ziga
Existen diferentes medicamentos que por sus caractersticas no pueden ser intercambiados
ni sustituidos automticamente por otros como ocurre con los genricos. Tal es el caso
de los medicamentos biosimilares (medicamento similar a un medicamento biotecnolgico
autorizado previamente) respecto al medicamento innovador. En esta decisin siempre
debe estar implicado el mdico prescriptor, que no debiera cambiar una prescripcin de un
medicamento biotecnolgico innovador por un biosimilar o a la inversa, basndose slo en
aspectos econmicos. Esta decisin debiera estar fundamentada en motivos relacionados
con la seguridad y eficacia en el paciente.
Los medicamentos biotecnolgicos se producen
por tcnicas de ingeniera gentica, como son las
de las protenas de origen recombinante y los anticuerpos monoclonales. A diferencia de los medicamentos de sntesis con bajo peso molecular, las
molculas de los productos biotecnolgicos poseen
molculas proteicas de gran tamao y estructura
compleja. Ej. Eritropoyetina (EPO), peso molecular
30.400 Daltons, mientras que el de la aspirina es de
180 Daltons, (Figura 1).
Los medicamentos biotecnolgicos (interferones, interleukinas, anticuerpos monoclonales,
etc.), una vez que caduca su patente, pueden ser
producidos y comercializados por otros laboratorios fabricantes diferentes del original. En estos casos, los nuevos productos fabricados se les
denomina medicamentos biolgicos similares o
biosimilares .
B. Calvo, L. Ziga
Area de Farmacia y
Tecnologa Farmacutica.
Facultad de Farmacia.
Universidad del Pas Vasco /
EHU. Vitoria
Autor de contacto:
Begoa Calvo
(b.calvo@ehu.es)
Direccin:
Area de Farmacia y
Tecnologa Farmacutica.
Facultad de Farmacia.
Universidad del Pas Vasco
P Universidad, 7
01006 - Vitoria
Coordinado por
Manuela Garca Lpez
de Madrid (UAM)
Desde 2006 se han aprobado en Europa un total

de doce biosimilares, fundamentalmente de eritropoyetina, hormona del crecimiento y filgrastim
(factor estimulante de colonias de granulocitos),
encontrndose otros en vas de aprobacin.
Un biosimilar es un medicamento cuyo principio activo es similar, pero no idntico, al del producto biotecnolgico autorizado previamente (medicamento biolgico innovador o medicamento de
referencia)1,2, frente al que se compara el biosimilar
durante el proceso de su aprobacin. Por tanto, los
biosimilares no pueden denominarse genricos ni
biogenricos.
Esta diferencia se refleja en el proceso de aprobacin por la EMEA (Agencia Europea del Medicamento) para los biosimilares, el cul difiere notablemente del que deben seguir los medicamentos
Figura 1.- Tamao de una molcula de Eritropoyetina frente a

una molcula de Aspirina
genricos, para los que slo se requieren estudios

de bioequivalencia. As, para la aprobacin de los
biosimilares se deben realizar estudios clnicos y
preclnicos para demostrar que poseen perfiles de
seguridad y eficacia comparables a los del producto
innovador3,4. Por otra parte, tambin deben llevarse a cabo estudios en los que se compare la calidad
para determinar la similitud de la estructura/composicin, seguridad y eficacia entre el medicamento
biosimilar y el medicamento de referencia seleccionado (estudios de comparabilidad).
El proceso de fabricacin de los biofrmacos (incluidos los biosimilares) es mucho ms complejo
que el de los medicamentos de bajo peso molecular
(incluidos los genricos) 5,6. Las diferencias en los
productos de partida (cada lnea celular utilizada
en la fabricacin del producto es nica, al tratarse
de clulas vivas), el proceso de produccin y otros
factores hacen que los biosimilares puedan tener
efectos diferentes en clnica respecto al producto
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- 97 -
farmacoterapia
de referencia, los cuales no son fciles de detectar durante los ensayos previos a su comercializacin, como son algunos efectos adversos raros de
tipo inmunolgico7-9. Hay que tener en cuenta que
todos los productos biotecnolgicos, incluidos los
biosimilares, potencialmente pueden producir reacciones adversas de tipo inmunolgico, a diferencia de lo que ocurre con los medicamentos genricos de sntesis. La diferencia entre los biosimilares
y los innovadores depende fundamentalmente de
la mayor experiencia en clnica para estos ltimos.
Por otra parte, el anlisis fsico-qumico de estos
productos est limitado, ya que las tcnicas analticas disponibles en la actualidad no permiten su
completa caracterizacin .
Un biosimilar, es
un medicamento
cuyo principio
activo es similar,
pero no idntico,
al del producto
biotecnolgico
autorizado
previamente
(medicamento
innovador o de
referencia)
Los estudios clnicos necesarios para la aprobacin de un biosimilar son menores que los requeridos para el producto innovador durante el periodo
de post-comercializacin; el laboratorio fabricante
del producto tiene la obligacin de caracterizar su
potencial inmunognico, las reacciones adversas
raras as como su perfil de seguridad y/o eficacia en
las indicaciones extrapoladas del mismo. Esto es lo
que formar parte del denominado Plan de Gestin de Riesgos, que debe acordarse previamente a
la aprobacin del producto10.
Al igual que ocurre con cualquier nuevo medicamento, se debe adoptar una actitud prudente y llevar a cabo una monitorizacin intensiva con el fin
de conseguir una mayor experiencia a nivel clnico
para estos productos y poder confirmar su perfil
beneficio/riesgo. Como se ha comentado, los biosimilares son una clase nueva de medicamentos, y
su introduccin en clnica debe ir acompaada de
una vigilancia estrecha por parte del equipo de salud. Es por ello que el mdico prescriptor debe estar
implicado en la decisin de sustituir cualquier producto biotecnolgico incluidos los biosimilares de
forma que se pueda aplicar el nivel de farmacovigilancia adecuado tras la administracin al paciente.
Los biosimilares y sus productos de referencia
pueden presentar diferentes caractersticas clnicas
que pueden influir en la decisin del mdico a la
hora de prescribir un determinado producto para
un paciente concreto.
Por ejemplo, uno de los biosimilares de la hormona de crecimiento (Valtropin) posee ligeras diferencias en las precauciones y alertas a tener en
cuenta, respecto al producto de referencia (Humatrope). Por otra parte, el Valtropin se produce en
una lnea celular diferente (levadura en lugar de
E. coli), lo cual podra tener consecuencias clnicas
en pacientes que presenten una hipersensibilidad
a ciertas proteinas de la clula husped. Esto es un
ejemplo de las implicaciones particulares que pue-
- 98 -
volumen
7 n 2 | Junio 2009
de tener cada producto en su perfil de seguridad

respecto a cada paciente.
Las diferencias en muchos casos se deben a los
distintos patrones de glicosilacin de las protenas durante su produccin. Por ejemplo, en el caso de la EPO, existen tres puntos de N-glicosilacin y uno de O-glicosilacin y el biosimilar de
EPO presenta diferentes perfiles de glicosilacin.
As, compararado con el innovador EPO alfa, el
biosimilar producido por Hexal posee una mayor
cantidad de manosa, mientras que la EPO zeta,
Retacrit de Hospira presenta menor cantidad de
O-glicanos y de los cidos N-glicol neuramnico y
O-acetil neuramnico. Se ha comprobado que la
eliminacin de sitios de N-glicosilacin no tiene
efecto en su actividad in vitro pero reduce considerablemente su actividad in vivo11.
Los medicamentos genricos pueden sustituirse
por el medicamento original ya que se ha demostrado su equivalencia a nivel molecular y estructural y su bioequivalencia a nivel farmacocintico. En
los diferentes estados de la UE, la normativa establecida en general permite la sustitucin automtica por el farmacutico o el mdico entre medicamentos genricos (EFG con la misma DCI) siempre
que sean bioequivalentes.
Existen, sin embargo, excepciones a esta regla,
para aquellos medicamentos que presentan diferentes perfiles de liberacin modificada en los que
no se puede asegurar su bioequivalencia , as como
en productos con un estrecho margen teraputico,
en los que pequeas diferencias en su biodisponibilidad pueden influir negativamente en el resultado teraputico.
Dado que los biosimilares son productos similares, pero no idnticos al producto de referencia, se ha planteado la duda de si debiera poderse
aplicar la sustitucin automtica de medicamentos biotecnolgicos, incluidos los biosimilares, ya
que cualquier diferencia puede tener consecuencias clnicas. Desde nuestro punto de vista, la
sustitucin un medicamento biotecnolgico por
otro slo deber llevarse a cabo con el conocimiento y el consentimiento expreso del mdico
prescriptor, el cul debe emitir un juicio clnico
en base a la informacin disponible en la ficha
tcnica del producto. Esto abarca la sustitucin
automtica de un biosimilar por un producto de
referencia, o la sustitucin de un producto innovador por otro innovador o de un biosimilar por
otro biosimilar.
Por ello, la legislacin de diferentes paises europeos, incluido Espaa, establece que los medicamentos biotecnolgicos, incluidos los biosimilares
farmacoterapia
y sus productos de referencia, no deben entrar dentro de las reglas de la sustitucin automtica como
ocurre con los genricos.
La Orden SCO/2874/200712 establece los medicamentos que constituyen excepcin a la posible
sustitucin por el farmacutico con arreglo al artculo 86.4 de la Ley 29/2006 del medicamento :
La legislacin
de diferentes
paises europeos,
incluido Espaa,
establece que los
medicamentos
biotecnolgicos,
incluidos los
biosimilares y
sus productos
de referencia,
no deben entrar
dentro de las
reglas de la
sustitucin
automtica como
ocurre con los
genricos
Artculo nico. Medicamentos no sustituibles.

1. De acuerdo con lo dispuesto en el artculo
86.4 de la Ley 29/2006 de 26 de julio, de garantas
y uso racional de los medicamentos y productos
sanitarios, no podrn sustituirse en el acto de dispensacin sin la autorizacin expresa del mdico
prescriptor los siguientes medicamentos:
a) Los medicamentos biolgicos (insulinas, hemoderivados, vacunas, medicamentos biotecnolgicos).
b) Por ello, tanto a nivel de Oficina de Farmacia como de Farmacia de Hospital la sustitucin automtica de estos productos no debe
realizarse sin la autorizacin explcita del mdico prescriptor. En caso de llevarse a cabo dicha sustitucin el mdico siempre debe estar
implicado en tal decisin.
Identificacin de los medicamentos biosimilares

Otro aspecto objeto de debate, es la utilizacin
de la denominacin comn internacional (DCI
International non-proprietary name, INN) en la
prescripcin de estos medicamentos13,14. En el caso de los genricos de sntesis, cuya DCI es igual a
la del medicamento original, su utilizacin no supone ningn problema ya que el genrico es una
copia exacta del innovador. Sin embargo, para los
medicamentos de origen biotecnolgico diferentes asociaciones relacionadas con este mbito abogan por una revisin del sistema de nomenclatura
DCI INN de forma que a cada medicamento biotecnolgico se le asigne una DCI especfica15. Otra
alternativa sera que todos estos medicamentos se
comercialicen con una marca propia o bien con su
denominacin DCI seguida por el nombre del laboratorio fabricante.
En caso de que se produzca una reaccin adversa grave debida a un determinado producto, es importante llevar a cabo la identificacin rpida del
laboratorio fabricante lo que es complicado si los
biosimilares poseen la misma DCI que sus productos de referencia.
En este sentido, la directiva general sobre medicamentos biosimilares de la EMEA (CHMP/437/04)
recoge el siguiente requisito: para poder realizar la
monitorizacin por farmacovigilancia, el producto
especfico que se proporciona al paciente debe estar

claramente identificado 16.
Por tanto, un sistema de identificacin que distinga entre diferentes marcas comerciales o laboratorios fabricantes podra reducir significativamente
el riesgo de errores o confusin en la medicacin,
prescripcin o distribucin de medicamentos biosimilares, garantizar una trazabilidad adecuada
del producto y aumentar la seguridad de los pacientes17.
La intercambiabilidad de medicamentos permite que un producto pueda intercambiarse por otro
producto equivalente en su uso clnico, sin que
exista riesgo para la salud. Los medicamentos genricos, considerados bioequivalentes, son equivalentes teraputicos y por tanto intercambiables con
su producto de referencia. En el caso de los biosimilares, el hecho de que su comercializacin se haya
aprobado no significa que puedan ser intercambiados o sustituidos por el producto de referencia y a la
inversa, ya que podra suponer un riesgo potencial
para la seguridad del paciente.
Implicaciones en la Farmacovigilancia
La sustitucin automtica tendra distintas consecuencias a nivel de la farmacovigilancia:
Por un lado, sera difcil establecer la relacin
entre una reaccin adversa y el producto responsable de la misma, especialmente durante
un tratamiento crnico.
Por otra parte la identificacin del producto
utilizado por el paciente sera especialmente
difcil (problema de la trazabilidad).
Hay que tener en cuenta que algunos efectos
adversos de los productos biotecnolgicos pueden
tardar tiempo en aparecer incluso meses, especialmente los efectos relacionados con la respuesta inmune. Si el paciente ha recibido diferentes productos durante este periodo y aparece alguno de los
efectos adversos, sera imposible determinar cul
de los productos es el responsable de dichos efectos. Por ello, de acuerdo con las recomendaciones
de la Comisin Europea, los informes de farmacovigilancia debieran incluir el nombre completo del
producto implicado en la reaccin adversa, el laboratorio fabricante y el nmero de lote.
Por otra parte, desde la Comisin Europea
tambin se asegura que:
.......si un producto ha superado todas las etapas
y cumple los requisitos establecidos para lograr su
aprobacin definitiva por las autoridades europeas,
ello significa que ese producto es tan seguro y eficaz como cualquier otro producto autorizado por la
Comisin Europea18.
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volumen
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- 99 -
farmacoterapia
El mdico
prescriptor debe
estar implicado
en la decisin
de sustituir
cualquier
producto
biotecnolgico,
incluidos los
biosimilares, de
forma que se
pueda aplicar
el nivel de
farmacovigilancia
adecuado tras su
administracin al
paciente
Por ltimo, la decisin sobre la inclusin de medicamentos biosimilares en la gua Farmacoteraputica por parte de las Comisiones de Farmacia y
Teraputica de los hospitales debe tomar en consideracin los siguientes parmetros:
prescripcin de un medicamento biotecnolgico

innovador por un biosimilar o a la inversa, basndose slo en aspectos econmicos. Esta decisin
debera estar fundamentada en motivos relacionados con la seguridad y eficacia en el paciente.
La opinin de los prescriptores y de otros especialistas.

Las caractersticas tcnicas de los biosimilares
(producto de referencia, etiquetado, acondicionamiento, etc.)
Valoracin de los ensayos clnicos (extrapolacin a la poblacin general, pediatra, cambio
de dosis, etc).
Implicacin del laboratorio fabricante en el
programa de gestin de riesgos.
Planificacin de la trazabilidad.
Coste de adquisicin del biosimilar frente al
innovador.
Resumen
Los medicamentos de origen biotecnolgico, incluidos los biosimilares (productos similares pero
no idnticos al producto de referencia), no pueden
ser sustituidos entre s a nivel de la dispensacin
sin que el mdico est implicado en tal decisin.
Por tanto, en los medicamentos biosimilares o en
los innovadores, no puede aplicarse la normativa
existente para la sustitucin o intercambiabilidad
de los genricos, ya que podra ser perjudicial para el paciente y no sera factible desarrollar correctamente los programas de farmacovigilancia para
detectar los efectos adversos raros que pueden producirse, especialmente de origen inmunolgico.
Conclusin
La autorizacin de comercializacin de medicamentos biosimilares, de acuerdo con los criterios
definidos en la normativa europea, posibilita su
prescripcin pero no garantiza necesariamente su
intercambiabilidad o sustitucin con otros medicamentos (producto innovador u otro biosimilar) que
contengan el mismo principio activo a la misma
dosis y en la misma forma farmacutica.
De ello se deduce que mientras que no se disponga de suficiente experiencia clnica en el uso de
los biosimilares, el mdico no debera cambiar una
Bibliografa
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Nephrology, 2007; 39: 261-266.
- 100 -
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Por tanto, si en la prescripcin mdica figura una

determinada marca o fabricante, el farmacutico
debe siempre respetar esa decisin en la dispensacin del producto. En caso de que en la prescripcin
slo figure la DCI (no la marca o el laboratorio),
el farmacutico debiera contactar con el mdico y
acordar la marca que se debe dispensar.
Asimismo, el paciente una vez dado de alta
del hospital, debe continuar utilizando la misma
marca del producto que inicialmente se le administr.
8. Casadevall, N.; Nataf, J.; Viron, B.; Kolta, A.;

Kiladjian, J.; Martin, P.; Kiladjian, J.; MartinDupont, P.; Michaud, P.; Papo, T.; Ugo, V.;
Teyssandier, I.; Varet, B.; Mayeux, P.:Pure redcell aplasia and antierythropoietin antibodies in
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Maastricht, Holanda, 29 Febrero 2008.
Disponible en: www.eahp.eu.
12. Orden SCO/2874/2007 de 28 de septiembre,
por la que se establecen los medicamentos que
constituyen excepcin a la posible sustitucin
por el farmacutico con arreglo al artculo 86.4
de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantas y
uso racional de los medicamentos y productos
sanitarios (BOE 05/10/07).

13. Joung, J.; Robertson, J.S,; Griffiths, E.;
Knezevic, I.: WHO informal consultation on
regulatory evaluation of therapeutic biological
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Ginebra, Abril 2007. Biologicals , 2008; 36,
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14. Boring, D.: The development and adoption of
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Labelling Requirements for Biosimilar Medicines.
Marzo, 2006. Disponible en: www.europabio.org.
16. CHMP/437/04. Committee for medicinal
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Biological Medicinal Products. 2005. Disponible
en: www.emea.europa.eu .
17. Documento de Posicin de Asebio. Requisitos
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Disponible en: www.asebio.com.
18. Rossignol, N.: 6th EGA Symposium on
Biosimilar Medicines Biosimilar Medicines.
Londres. Abril, 2008.
CULTURA Y FRMACOS
El lado humano de la medicina:

el mdico
Dr. Benito Garrido Lpez
Estuve enfermo y me visitasteis.

San M ateo 25,36. n.t.
Juro por Apolo mdico, por Esculapio, gnea y Panacea, as como por todos los dioses
y diosas, ponindolos por testigos, dar cumplimiento en la medida de mis fuerzas y de
acuerdo con mi criterio a este juramento y compromiso. Con estas lneas comienza
el juramento hipocrtico.
El nombre de Hipcrates es uno de los ms conocidos de la antigedad. Ha superado la prueba
de un largo y azaroso viaje a travs de ms de dos
milenios. Fue, por supuesto, un mdico, autor de
obras que ampliaron, aun dentro de sus limitaciones, el conocimiento de las afecciones y caractersticas del cuerpo humano.
Pero la medicina no ha sido nunca, ni entonces
ni ahora, un saber exclusivamente cientfico. Es una
prctica en la que desarrolla un papel extremadamente importante algo tan complejo como la relacin mdico-enfermo, incluso en la actualidad,
cuando parece que las mquinas relegan al mdico
a un papel secundario.
Dr. Benito Garrido

Lpez.
Unidad de Medicina interna
Hospital Clnico San Carlos
en el Instituto Madrileo de
Cardiologa
Plaza de Ramn y Cajal s/n
Ciudad Universitaria
Facultad de Medicina.
Pabelln 1.
28040 Madrid.
Coordinado por
Jess Miguel Hernndez
Guijo
Instituto Tefilo Hernando y
Dpto. de Farmacologa y
Teraputica. Facultad de
Medicina. Universidad
Autnoma de Madrid.
Facultad de Medicina.
Universidad Autnoma
de Madrid. Av. Arzobispo
Morcillo 4. 28029 Madrid.
En consecuencia, el mdico no debe slo saber,

sino que tiene tambin una responsabilidad, unos
deberes morales y profesionales La medicina,
ms que otras ciencias, sin duda antes que llas,
debe incluir en su seno una deontologa (deontos,
deberes en griego), y es en este punto en el que el
nombre de Hipcrates brilla con luz especialmente
intensa. El juramento hipocrtico constituye un
permanente recordatorio de que la ciencia no est,
no puede estar, al margen de las consideraciones
tico-morales. Otra cosa es, evidentemente, que
hoy aceptemos los valores incluidos en l.
Algo mgico
La Medicina, del griego -Medein- tener cuidado
de -, naci en los diferentes pueblos y civilizaciones
a medida que el hombre necesit poner remedio
a sus dolencias. Sus primeras inclinaciones
fueron las de atribuir las enfermedades, del latn
infirmitas = invalidez, a castigos divinos, influjos
sobrenaturales, de tal manera que confunde
Manos Rojas. 30.000-15.000 a.C. Gruta de Gargas.

Aventignan. La figura del mdico est presente ya en
las pinturas rupestres del paleoltico. Es posible que
las capacidades mgicas les convirtieran en los artistas de la tribu. El arte tena la funcin mgica de invocar la fencudidad, la abundancia de caza y proteger
a la tribu contra la adversidad y las enfermedades.
lo primero de todo, la vida con el movimiento.

Como Mimo en Siegfrido, l estaba confusamente
asustado del rumor de las hojas en el bosque, del
ruido y de la luz del trueno y del relmpago, del
resplandor y del reflejo del fuego y de la luz del
Sol, y l no poda encontrar una relacin casual
entre un objeto natural cualquiera y su movible
sombra, entre un sonido y su eco, entre el agua
y los reflejos que aparecen en su superficie. Los
vientos, las nubes, las tempestades, los temblores
de la tierra y todos los restantes ruidos y fenmenos
naturales eran para l las seales visibles de
dioses malvolos, de demonios, de espritus y de
otros agentes sobrenaturales. Lo natural era para
l lo sobrenatural, y lo mismo sigue ocurriendo
entre muchos de nosotros. La poca mgica y
sacerdotal de la Medicina se extiende hasta la
civilizacin grecolatina constituyendo el periodo
precientfico.
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- 101 -
cultura y frmacos
Arte y Ciencia a travs de los tiempos

La Medicina como arte, y a la vez ciencia de
la Naturaleza, comienza verdaderamente con
los autores griegos derivados de una atenta
observacin de los fenmenos.
Pagina de la obra De materia medica del mdico griego Dioscorides. Aprox. 600. sterreichische Nationalbibliothek Viena. El manuscrito de Dioscorides
se realiz en poca romana y medieval como base
de la farmacia.
Galeno, ya al trmino de la civilizacin griega, en el S. II de nuestra era cristiana, resume

las doctrinas mdico-filosficas anteriores en un
cuerpo de doctrina. Galeno, con una ingenuidad
y una facilidad fatales, procedi a explicarlo todo a la luz de la teora pura, viniendo a sustituir
con un sistema pragmtico de filosofa mdica a
la sencilla anotacin e interpretacin de los sntomas como enseaba Hipcrates. Los efectos de
este dogmatismo sobre los tiempos posteriores
ha sido espantoso. Hasta los tiempos de Vesalio
(La Fbrica, 1543) la medicina europea ha sido
slo un vastum argumentum , en la cual todos
los cosas eran referidas a Galeno como autoridad
final. Despus de su muerte, la medicina europea ha permanecido como un peso muerto por
cerca de catorce centurias.
En la transicin de la humanidad civilizada
desde las condiciones medievales a las modernas, han actuado muchas fuerzas, pero indudablemente entre las ms poderosas para el cre-
- 102 -
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cimiento del individualismo y la relajacin del

principio de autoridad ha estado la imprenta, el
ms poderoso agente para levantar la Humanidad por medio de la autoeducacin. Con el descubrimiento de Amrica y el establecimiento de
la astronoma heliocntrica por Coprnico, y la
Reforma, crecieron rpidamente la libertad de
pensar y el espritu crtico. Los efectos de la cultura griega en los eruditos bizantinos, que emigraban a la pennsula itlica despus de la cada
de Constantinopla (1453), vinieron a reemplazar
los extractos dialcticos y lgicos de Aristteles
y de los galnicos por la actitud espontneamente receptiva de Platn y de Hipcrates. Los primeros motores en estos cambios de la medicina
fueron los grandes impresores del Renacimiento
y los llamados humanistas mdicos: Leonicenus
y su tratado sobre los errores de Plinio, Toms Linacre, mdico de Enrique VIII y restaurador de
la Ciencia en Inglaterra, Paracelso fundador de
la Farmacologa Qumica y de la Teraputica y el
ms original pensador mdico del siglo XVI, Andreas Vesalio, rompiendo con el pasado y la tradicin galnica, la figura ms eminente de la medicina europea entre Galeno y Harvey. El saqueo de
Maguncia por Adolfo Nassau en 1462 lanz a los
impresores alemanes por Europa. Estas traducciones y ediciones del Renacimiento no son nicamente notables por la tipografa irreprochable,
sino que adems, proporcionaron buenos ndices
del contenido, de materias y de autores al final, y
tienen una buena paginacin.
En el S. XVII, poca de Shakespeare, Cervantes, Velzquez, Rembrandt, Bach, Newton, Descartes y de Spinola, periodo de intenso individualismo, moral e intelectual. La aparicin de
hombres como Servet, concluye por hacer disminuir el dominio de la teologa profesional ya sea
catlica, protestante o juda. En Inglaterra, William Harvey .
La condicin de la Medicina se fue mejorando notablemente por la ambicin de los prncipes
que fundaron nuevas Universidades y por la aparicin de dos nuevos factores de la mayor importancia: Las Sociedades Cientficas y la Literatura
Peridica.
El S.XVIII, en Medicina, es tan pesado y tan tontamente formal como el periodo rabe. Vemos los
grandes teorizantes de la poca, que han sido descritos como los dioses, cada uno residiendo a parte
en su propia esfera hacindose guios desde sus
tronos. La mejor obra cientfica del periodo es la
que se refiere a la Fsica y a la Qumica como lo demuestran los nombres de Laplace, Cavendish, Lavoisier, Galvani, Voltaire. Periodo de las teoras y
de los sistemas, poca de Kant, Rousseau, Hume,
cultura y frmacos
lud y curar las enfermedades, ste es el problema

planteado por la medicina desde su origen y cuya
solucin cientfica todava persigue.
Benito de Nursia. s. VIII. fresco. Catacumbas de Hermes. Roma. Fue iniciador de la medicina monstica.
El monasterio fue el primer edificio que se adecu
al alojamiento hospitalario de enfermos, siempre al
cuidado de los monjes. Dice Benito en su regulae:
Hay que preocuparse de los enfermos. Hay que servirles como al propio Cristo, pus realmente se le
sirve a El a travs de ellos. Pues El ha dicho: Estuve enfermo y me visitasteis, y lo que habis hecho a
un de ellos me lo habis hecho a mi.
El 11 de Marzo de 1866 se oye un grito en Espaa, un grito dramtico a favor del valor de la ciencia, y de lo necesario que era y que sigue siendo que Espaa identificase los motivos del retraso cientfico que padeca, para poder ser as una
nacin ms moderna y desarrollada, y en consecuencia ms libre tambin. Era la voz de Jos de
Echegaray, quin en su discurso de ingreso como
miembro de la Real Academia de Ciencias Exactas, Fsicas y Naturales de Madrid deca as: Gran
siglo, s, para Europa el siglo XVII; ms, Qu ha
sido para nuestra Espaa? Qu descubrimiento
analtico, que nueva teora lleva nombre espaol?
Yo los busco con ansia en los anales de la ciencia, y no los encuentroy contiuaba Porque no
basta que un pueblo tenga poetas, pintores, telogos y guerreros; sin filsofos y sin gemetras, sin
hombres que se dirijan a la razn, y la eduquen
y la fortifiquen y la eleven, la razn se debilita, la
imaginacin prepondera y se desborda, hasta el
sentimiento religioso se estanca y se corrompe.
Pueblo que a tal punto llegue, morir, como mueren los pueblos que se corrompen y se degradan,
y hasta aquello que fue en otro tiempo su gloria,
hasta la msica de Mozart y Hayden, en tan pura

belleza como el arte griego, parece de un preciso y
formal si se compara con la sublime polifona de
Palestrina y del gigante Bach del siglo anterior.
Pero se necesit largo tiempo para demostrar
que el adelanto de la Medicina Interna, como ciencia, no puede nunca realizarse por la consideracin
a la personalidad de un autor, sino a la realizacin
de una gran serie de investigaciones qumicas, fsicas y biolgicas, llevadas a cabo por millares de
investigadores.
Una Medicina Cientfica

En el S. XIX Claude Bernard compuso una de
las obras ms clebres e influyentes en la historia
de las ciencias mdicas: Introduccin al estudio
de la medicina experimental (1865), que pretende
sentar las bases para edificar una medicina cientfica. El prefacio comenzaba as: Conservar la sa-
Portada del libro De Humani Corporis Fabrica. 1543.

El grabado de Vesali, muestra a ste ejerciendo su
actividad, la de anatomista. Sent un precedente en
la historia del retrato mdico, al reivindicar la importancia de la prctica en su formacin.
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cultura y frmacos
controlar y mantener un organismo vivo. En ese

ao, los Doctores James Watson y Francis Crick
en el Laboratorio de Cavendish de Cambridge revelan la estructura de doble hlice del ADN. Su
descubrimiento, publicado en un breve artculo
en la revista Nature: Estructura molecular de los
cidos nucleicos, constituye la autntica piedra
angular de la biologa contempornea cuyas implicaciones estn abriendo, desde hace tiempo, todo tipo de posibilidades en la comprensin de los
organismos y en el tratamiento de enfermedades.
De esta forma, hemos sido lanzados al recin estrenado S. XXI.
Presente y Futuro.
Corral de Locos. Francisco de Goya y Lucientes. 1794.

leo sobre hojalata. 46x31 cm. Meadows Museum
Dallas. En esta obra, el naturalismo sin precedentes de Goya present una escena de locos tal y como el mismo la vio, segn dijo, en un manicomio
de Zaragoza.
ser en sus postreros instantes su vergenza y su

tormento.
La poca de la genmica ha revolucionado la

prctica de la medicina. El ordenamiento de todo
el genoma humano ha permitido a los investigadores comenzar a dilucidar los componentes genticos de enfermedades crnicas frecuentes, como
hipertensin, diabetes, arteroesclerosis, muchos
tipos de cncer, cuadros inmunitarios, demencias
y trastornos conductuales. La informacin futura
seguramente, permitir conocer y valorar, desde
comienzos de la vida, la susceptibilidad de cada
persona a dichos trastornos y con ello llevar a la
prctica programas individuales de prevencin. La
subclasificacin de muchas enfermedades con una
base gentica permitir seleccionar el tratamiento
adecuado para cada persona.
Y Lleg el ao 1888, mi ao cumbre, mi ao de

fortuna. Porque durante ese ao, que levanta mi
memoria como arreboles de aurora, surgieron al
fin aquellos descubrimientos interesantes, ansiosamente esperados y apetecidos, escribe Santiago Ramn y Cajal( descubridor de la clula del
pensamiento), hijo de un cirujano rural que estudi Medicina en la Universidad de Zaragoza; recibi el Premio Nobel de Medicina y Fisiologa en
1906, compartido con el italiano Camillo Golgi y
fund una importante escuela de histologa normal y patolgica del sistema nervioso. Cinco aos
antes, Oswald Schmiedeberg, profesor en Dopart y posteriormente en Estrasburgo y que haba
sido el primero en investigar los efectos de la digital, la muscarina y otras sustancias sobre el corazn de rana, editaba sus bien conocidos Elementos de Farmacologa (1883).
Y lleg el ao 1953, y la molcula de ADN, ha
estado sentada ah, haciendo su trabajo, durante
casi 4000 millones de aos, esperando ser descubierta, el cido desoxirribonucleico, la macromolcula que contiene, en forma qumicamente codificada, toda la informacin necesaria para construir,
- 104 -
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A Structure for Deoxyribose Nucleic Acid. April 25,

1953. Watson and Crick. Nature 171: 737.
cultura y frmacos
La relacin mdico-paciente ideal se basa en

el conocimiento minucioso de la persona, confianza mutua, y la capacidad de comunicacin
fluida y directa. Tradicionalmente, la prctica de
la medicina se ha caracterizado por la relacin
directa entre el paciente y el mdico. Hoy en da
esta relacin esta en peligro, debido ante todo a
la complejidad creciente de la propia medicina y
a los profundos cambios que se estn realizando
en los sistemas de asistencia sanitaria.
VIH germinando en una clula humana. Imagen del
VIH-1. C. Goldsmith Centers for Diseae Control.
Atlanta. 1981. Los primeros casos de SIDA (Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida) se dan a conocer en los Estados Unidos. Se sospecha que la sangre puede ser la causa de la infeccin. Aunque afecta por igual a heterosexuales que a homosexuales,
los peridicos la llaman gay cancer .
Conforme se vuelve ms predecible las respuestas a los frmacos, se tornar ms racional la farmacoterapia. Los pacientes recibirn el
mximo de beneficio si los mdicos intervienen
activamente al aplicar esta nueva informacin
sensible y de gran trascendencia, en vez de seguir siendo espectadores pasivos, intimidados
por la nueva tecnologa. Es un campo en rpida
evolucin y los mdicos y profesionales asistenciales deben seguir preparndose para aplicar
los nuevos datos en beneficio de la salud y el
bienestar de sus enfermos.
El mdico responsable debe ser un estudiante perpetuo, ya que el acervo de conocimientos
mdicos aumenta de manera continua y es cada vez ms refinado. La profesin mdica est ligada de manera inherente a una red continua de los nuevos conocimientos a travs de
lectura, participacin en reuniones y cursos,
consulta a los colegas y ms recientemente el
uso de Internet. A menudo, esta es una tarea
difcil para el mdico que ya est dedicado a
su profesin; sin embargo, este compromiso de
aprendizaje continuo constituye una parte integral del hecho de ser mdico y se le debe dar
la mxima prioridad. En esta poca de la tecnomedicina, los mdicos necesitan abordar y
tratar a sus pacientes no como casos o como
enfermedades en s, sino como personas cuyos problemas a menudo van ms all de sus
molestias fsicas. Cualquiera que sea la actitud
del enfermo, el mdico debe situarlo dentro del
marco en que se produjo la enfermedad, es decir, no verlo aislado, sino considerarlo parte de
un entorno familiar, social y cultural.
Con gran frecuencia, la atencin de un paciente es un trabajo en equipo que requiere

la participacin activa de distintos mdicos y
de otros profesionales sanitarios. Con frecuencia creciente, quienes asumen la responsabilidad de tratar al enfermo en los hospitales son
mdicos de especialidades intrahospitalarias
(hospitalistas). El paciente se puede beneficiar
en gran medida de esta colaboracin, pero es
deber del mdico general o familiar, o del que
se hace cargo del caso, guiarle en el transcurso
de la enfermedad. Para llevar a cabo esta difcil tarea, el galeno debe estar familiarizado
con las tcnicas, habilidades y objetivos de los
especialistas y colegas en campos afines de la
medicina.
El mdico debe ser perfectamente consciente
de que el interior de un hospital es un entorno
intimidante para muchas personas. El individuo
hospitalizado queda rodeado de chorros de aire, botones y luces; en su cuerpo penetran sondas y alambres y su tranquilidad es violada por
innumerables miembros del personal, como son
enfermeras y auxiliares, trabajadores sociales y
estudiantes de medicina. El paciente puede ser
llevado al laboratorio de especilidades e instalaciones de radiologa donde abundan luces cegadoras, sonidos extraos y personal desconocido;
a veces se les obliga a compartir habitacin con
otros pacientes que tienen sus propios problemas
clnicos. No es de extraar que en esta situacin,
pueda perder el sentido de realidad. La relacin
personal profunda con su mdico es til para
que supere todas las situaciones intimidantes y
sobrecogedoras.
En la sociedad contempornea existen factores que tienden a despersonalizar la asistencia mdica: 1.- Esfuerzos responsables por
reducir el aumento de los costes de la atencin
sanitaria. 2.- Un nmero creciente de programas de contencin de gastos sanitarios encaminados a reducir costes. 3.- La dependencia
creciente respecto los avances tecnolgicos y
la informatizacin para muchos aspectos del
diagnostico y tratamiento. 4.- La mayor movilidad geogrfica de mdicos y de pacientes. 5.-
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cultura y frmacos
Un Dia en el Hospital. Jos Prez y Wayman R. Spence. 1993. 123 x 246 cm.
Este cuadro representa, como un espejo, la esencia de nuestros hospitales. La
figura central y muy humana del mdico, parece estar preguntndose, qu
debera hacer en el mundo, con todos los sufrimientos de la humanidad a los
que se enfrenta. O, ser el tratamiento despersonalizado de los pacientes,
representado aqu por el robot, el resultado de quienes no tienen responsabilidad sobre la propia asistencia?. El paciente de la mesa de operaciones, que
parece como si acabase de expirar, atrae la atencin de todo el staff mdico.
La necesidad de varios mdicos para atender

a muchos pacientes aquejados de enfermedades graves. 6.- La creciente apelacin por
parte de los pacientes a medios legales para
expresar su inconformidad con el sistema sanitario mediante denuncias por descuido profesional. A medida que la poblacin tiene una
mayor instruccin y posee ms conocimientos sobre asuntos de salud, aumentan sus expectativas sobre el sistema mdico-sanitario
en general y sobre sus mdicos en particular.
De los mdicos se espera que dominen los diferentes campos profesionales en rpida evolucin, la ciencia de la medicina, al tiempo
que consideran las necesidades exclusivas de
cada paciente, el arte de la medicina. Por tanto, los mdicos son responsables no solo de
los aspectos tcnicos de la atencin, sino tambin del grado de satisfaccin de los pacientes respecto a la asistencia recibida y del coste
econmico de la misma.
La prctica inteligente consiste en seleccionar
las opciones ms apropiadas para un paciente y
una situacin clnica determinada. Las decisiones
clnicas se toman durante las fases de diagnstico
y tratamiento, y deben basarse en pruebas factuales para que los pacientes obtengan el mximo de
beneficio de los conocimientos cientficos, asequibles a los mdicos. Sackett ha definido la medicina factual o cientfico-estadstica o basada en la
evidencia como, la utilizacin prudente, explicita y
juiciosa de las pruebas disponibles para tomar decisiones relativas a la atencin clnica de pacientes
individualmente.
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7 n 2 | Junio 2009
Para ayudar a los mdicos y otros profesionales

sanitarios, las organizaciones profesionales y los
organismos gubernamentales han elaborado directrices o guas clnicas que tienden a simplificar en exceso la compleja prctica de la medicina, y que pueden ser tiles para el tratamiento de
pacientes con diagnsticos y sntomas concretos,
proteger a los pacientes de recibir asistencia deficiente, y proteger a los sanitarios diligentes frente a las acusaciones inapropiadas de negligencia
profesional y proteger a la sociedad de los costes
excesivos provenientes de la utilizacin desmesurada de los recursos mdicos. Pero encontra,
no toma en consideracin, y no puede esperarse
otra cosa, la singularidad de cada persona y su
enfermedad.
A pesar de la importancia de la medicina basada en la evidencia o factual, gran parte de las
decisiones se fundan en el juicio clnico, un proceso difcil de cuantificar o incluso valorar cualitativamente. Las pruebas diagnsticas disminuyen
el grado de incertidumbre sobre el diagnstico y
son tiles para que el mdico decida tratar de mejor forma el problema del paciente. Confirmar el
diagnstico obliga a aplicar el mtodo cientfico.
El mdico plantea hiptesis, rene datos y llega a
conclusiones objetivas, en cuanto a si debe aceptar o rechazar un diagnstico particular.
Ante los cambios mencionados en el sistema
asistencial, se plantea al mdico el difcil problema de no dejar que se pierda el aspecto humano de la atencin clnica. En los Estados Unidos de
Amrica, el Comit Americano de Medicina Interna, junto con el Colegio de Mdicos, la Sociedad
Americana de Medicina Interna y la Sociedad Europea de Medicina Interna, han elaborado y hecho
pblica la declaracin sobre la profesin mdica,
que destaca los tres principios bsicos, en el compromiso del facultativo con la sociedad:
1.- La prioridad del bienestar de la persona.
2.- La autonoma del paciente.
3.- aspectos de justicia social. Las virtudes del
mdico deben incluir: integridad, respeto y compasin. Caracteriza al mdico humanitario su
disponibilidad en todo momento, la manifestacin
de preocupacin sincera y la voluntad de dedicar al
paciente el tiempo necesario para explicarle todos
los aspectos de la enfermedad. Tambin le caracteriza una actitud libre de crtica e imparcial frente a
estilos de vida y sistemas de valores que puedan
definir los suyos.
Alguna vez todo mdico afrontar situaciones
en los que el paciente le provoque emociones in-
cultura y frmacos
Ence. 1993. 61.5 x 77 cm. Este cuadro nos recuerda

que los mdicos tambin son humanos. Ellos sucumben al cansancio y al estrs como sus propios
pacientes. Su asistente, con flema, le ofrece su propia medicina. Mientras, los pacientes parecen estar
bastante mejor que el propio doctor. El hombre sentado sobre las rodillas del mdico, lee despreocupado el peridico, ejemplificando, la capacidad de algunas personas para permanecer indiferentes, sin
importarles si dificultan su propio diagnstico.
tensamente negativas (y en ocasiones tambin

muy positivas). Los mdicos deben estar atentos a sus propias reacciones ante dichos pacientes y situaciones, a fin de controlar su conducta,
de modo que la motivacin principal de sus acciones siga siendo, en todo momento, el mejor
inters para el paciente. Los principios fundamentales de la tica mdica incluyen atender los
intereses del enfermo y respetar su autonoma.
Casi todos los pacientes tienen solo escasos conocimientos mdicos y por llo depende de sus
mdicos en la obtencin de consejos y orientacin. El mdico debe respetar la autonoma de
un enfermo, comentar con l en detalle posibilidades de atencin, as como riesgos y beneficios,
en consecuencia, de cada alternativa.
Si el paciente requiere mtodos diagnsticos
y teraputicos dolorosos y que conllevan algn
riesgo, se le pide firmar una hoja de consentimiento informado. Es deber del mdico explicar
al paciente de manera compresible los procedimientos a los cuales ser sometido, asegurndose
de que comprenda tanto el procedimiento como
sus riesgos. Al hacerlo se reduce de manera significativa el temor a lo desconocido inherente a toda
hospitalizacin.
En los prximos decenios, la prctica de la medicina estar muy influida por las necesidades asistenciales de los ancianos, cuyo nmero est aumentando rpidamente. Se calcula que en EE.UU.
la poblacin mayor de 65 aos casi se triplicar en
los prximos 30 aos.
Pero ningn problema es ms penoso que el

que presenta una persona afectada por un enfermedad incurable, especialmente cuando es
inevitable una muerte prematura. Aunque algunas personas piensen lo contrario, no existe
ninguna norma frrea que obligue al mdico a
decir inmediatamente todo al paciente. La informacin que debe proporcionar depender de
la capacidad individual para enfrentarse a una
muerte inminente. El mdico perspicaz y perceptivo suele dejarse guiar por el conocimiento
de lo que el paciente quiere saber y del momento en que quiere saberlo, en esta decisin se han
de incluir las creencias religiosas del individuo.
El paciente ha de tener la oportunidad de conversar con el mdico y hacerle preguntas. Para
el enfermo es ms fcil compartir con su mdico sus sentimientos respecto la muerte, ya que
es probable que ste sea ms objetivo y menos
emotivo que los miembros de su familia. William Osler escribi: Una cosa es cierta, no
debes ser aquel que, ponindose el birrete negro asume la funcin de juez y quita la esperanza a cualquier paciente. Incluso cuando el paciente pregunta directamente Doctor: morir pronto?, el mdico debe hacer el intento de
establecer si pretende recabar informacin, o
necesita consuelo. La mayora coincide en que
una comunicacin sincera entre el paciente y el
mdico puede aclarar todas las dudas y guiar al
mdico sobre lo que debe de hacer. Se procurar evitar el dolor, mantener la dignidad humana e impedir que el paciente quede aislado de
sus familiares.
En el contexto de una enfermedad terminal,
el objetivo de la medicina debe ser el de asistir
mas que el curar, en el sentido amplio del trmino. Al ofrecer asistencia al paciente que est muriendo, el mdico debe estar preparado
para aliviar los sentimientos de culpabilidad
de la familia. Es importante que sea capaz de
consolar a la familia y trasmitirle que se hizo
todo lo posible.
Ninguna oportunidad u obligacin mayores le hubiese tocado en suerte a un ser humano
que la de ser mdico. Al cuidar a los que sufren
necesita pericia, tcnica, conocimientos cientficos y comprensin humana. Quin realiza su
tarea con valor, humildad y sabidura, presta un
servicio insustituible a su hermano el hombre y
as elevar un edificio perdurable en lo ms ntimo de su ser. El mdico debe exigir a su destino que le sea asignada tal tarea y no debe contentarse con menos. Estas palabras expresan la
filosofa del Dr. Tinsley Randolf Harrison, investigador, maestro, lder acadmico y editor distinguido, pero ante todo fue un mdico de enor-
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cultura y frmacos
me capacidad cuya preocupacin prioritaria era el

paciente. Se dice de l, que asignar prioridad a la
enfermedad para relegar al enfermo a la categora
de un simple caso hubiera despertado su merecida indignacin.
Para terminar, deseo traer a la memoria el recuerdo de un hombre. Un hombre que, segn los
que lo conocieron ms de cerca, posea clarividencia mental, curiosidad intelectual, carenca de pedantera e ingenio en el magistero, y bajo todo llo,
el compromiso tico con la vida del enfermo al que
atenda. Slo dejo a sus herederos naturales una
disposicin testamentaria, que en su esquela figurara tan solo una palabra: Mdico. Este hombre fue
Tefilo Hernando Ortega.
AGRADECIMIENTOS
A Javier Martn Encinas del I. Madrileo de
Cardiologa (Pabelln 1) por su desinteresada
ayuda en el procesamiento informtico de las figuras.
A los doctores M.C. Frades y L.T. Merc por
mantener nuestra amistad durante tantos aos.
A los doctores J. Villacorta y L.I. Diez Valladares por su compasin conmigo.
Al doctor J. A. Burgos Revilla por su compasin con mi padre.
Al profesor A. G. Garca y al doctor J. A. Snchez Ramos mis maestros en la Ciencia y en el
Arte de la Medicina.
Al Instituto Tefilo Hernando. U.A.M.
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Nuevos medicamentos en Espaa

Santiago Cullar
CilostaZol y CLAUDICACIN INTERMITENTE

El cilostazol
es un potente
inhibidor de la
fosfodiesterasa
de tipo III que ha
sido autorizado
para mejorar la
distancia mxima
y exenta de
dolor que pueden
caminar pacientes
que padecen de
claudicacin
intermitente
La incorporacin
del cilostazol
viene a aportar
un cierto grado
de innovacin,
mejorando entre
un 20% y un
40% la mxima
distancia
caminada por
estos pacientes,
en relacin al
placebo
El cilostazol (Pletal, Otsuka) es un potente inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo III (PDE3), que
est expresada conjuntamente por las clulas musculares lisas vasculares y las plaquetas, que se traduce en un incremento de los niveles titulares de AMPc en estas clulas previniendo la agregacin
plaquetaria y provocando la dilatacin de los vasos sanguneos, especialmente en el rea femoral.
Ha sido autorizado para mejorar la distancia mxima y exenta de dolor que pueden caminar pacientes que
padecen de claudicacin intermitente, que no padecen de dolor en estado de reposo y que no presentan indicios de necrosis tisular perifrica.
La enfermedad arterial perifrica es tan frecuente como discapacitante en trminos reales, especialmente en personas mayores. Tradicionalmente, el tratamiento de este tipo de cuadros combina medidas preventivas para evitar eventos cardiovasculares adversos junto con el tratamiento de los sntomas de claudicacin. En tanto que sta es el resultado de la oclusin de las vas sanguneas perifricas
provocada por placas de ateroma, por un trombo o una embolia, es fundamental tratar sus causas y
consecuencias. Sin embargo, no se dispone de ninguna estrategia que sea capaz de actuar de forma
eficaz sobre ambas cuestiones y, as, algunas terapias son ms eficaces como preventivo de los eventos
adversos cardiovasculares y otras lo son preferentemente sobre los aspectos sintomticos.
La prioridad en la prevencin de los eventos adversos cardiovasculares incluye la adopcin de medidas como el abandono completo del tabaquismo, la realizacin moderada y dirigida de ejercicio fsico, as como el empleo de frmacos antiagregantes plaquetarios, junto con adecuados tratamientos
hipolipemiantes, antihipertensivos y/o antidiabticos cuando proceda.
Hasta el momento, ningn frmaco incluyendo la pentoxifilina u otros vasodilatadores o antiagregantes haba demostrado un beneficio especfico relevante sobre los sntomas de la claudicacin intermitente, si se excepta el tratamiento hipolipemiante con estatinas. Por ello, la incorporacin del cilostazol viene a aportar un cierto grado de innovacin, mejorando entre un 20% y un
40% la mxima distancia caminada por estos pacientes, en relacin al placebo, tanto en pacientes
diabticos como no diabticos. Ciertamente, se trata de un avance moderado y en ningn caso evita que los pacientes deban recibir el correspondiente tratamiento preventivo frente a otros posibles
eventos adversos cardiovasculares. De hecho, los datos a largo plazo hasta tres aos indican que
el tratamiento no afecta a la mortalidad general ni cardiovascular; pero tampoco parece incrementar
el riesgo de hemorragias graves. En cualquier caso, la comparacin con pentoxifilina favorece claramente a cilostazol.
Por otro lado, el cilostazol parece ser un medicamento relativamente seguro, con efectos adversos
generalmente leves o moderados aunque relativamente comunes. Destacan entre ellos la cefalea, la
diarrea y las palpitaciones.
Coordinado por
Dr. Santiago Cullar
Director del Departamento
Tcnico del Consejo General de
Farmacuticos.
C/Villanueva, 11 . Madrid
c.e.: scuellar@redfarma.org
Las guas clnicas oficiales americanas para el tratamiento de los pacientes con enfermedad arterial
perifrica (Hirsch, 2005) consideran al cilostazol como un tratamiento eficaz para mejorar los sntomas e incrementar la distancia caminada en pacientes con claudicacin intermitente y estiman que
debera considerarse su uso en todos aquellos pacientes que presenten un nivel de claudicacin intermitente que afecte a su estilo de vida, siempre que no exista insuficiencia cardiaca.
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nuevos medicamentos
el cilostazol
aporta un efecto
sintomtico
moderado sobre
una condicin
teraputicamente
mal resuelta por
el momento, como
es la claudicacin
intermitente
En definitiva, el cilostazol aporta un efecto sintomtico moderado sobre una condicin teraputicamente mal resuelta por el momento, como es la claudicacin intermitente, pero en ningn caso soluciona el problema hasta el punto de que el beneficio obtenido por los pacientes desaparece pocas semanas despus de suspender el tratamiento ni evita adoptar otras medidas preventivas del riesgo cardiovascular. Eso s, mejora los pobres resultados que se obtienen en esta indicacin por otros frmacos
actualmente en uso.
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TETRABENAZINA y ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

La enfermedad de Huntington es un cuadro neurodegenerativo progresivo de carcter hereditario,
incluido dentro del grupo de las demencias, que se manifiesta en la vida adulta y se caracteriza principalmente por movimientos de carcter involuntario corea y alteraciones del comportamiento. Se
trata de una enfermedad rara, con una prevalencia de un caso por 10.000 habitantes, siendo ms frecuente en la raza blanca y sin predileccin de gnero ni geogrfica.
Es una enfermedad hereditaria, de carcter autosmico dominante, provocada por un defecto molecular en el gen IT15, localizado en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3). La consecuencia de ello es
la produccin de una protena anmala huntingtina en el interior de determinadas neuronas, en las
que se acumula y, eventualmente, acaba por destruir mediante la activacin de un proceso de apoptosis. Esta destruccin neuronal afecta principalmente al ncleo estriado, existiendo una proliferacin de
las clulas de la gla gliosis y prdida neuronal sobre todo a nivel de ncleo caudado y putamen. Las
principales caractersticas neurobioqumicas consisten en un incremento de los niveles de la concentracin de lactato en todos los ganglios basales y una drstica disminucin de diversos neurotransmisores,
como la sustancia P, encefalinas y, sobre todo, GABA.
En la actualidad no existe tratamiento curativo o que pueda detener el avance de la enfermedad, utilizndose agentes antipsicticos, antidepresivos, ansiolticos, etc., para el control de parcial de alguno
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nuevos medicamentos
La tetrabenazina
(Nitoman,
UCB) es un
agente que induce
la deplecin
neuronal de
catecolaminas,
especialmente de
dopamina, en el
sistema nervioso
central
de los sntomas. Concretamente, para los movimientos coreicos se pueden utilizar bloqueadores de
los receptores dopaminrgicos (fenotiazinas, butirofenonas, tioxantenos), antagonistas del glutamato
(amantadina), benzodiazepinas y, especialmente, deplectores dopaminrgicos (reserpina y tetrabenazina). En aquellos pacientes en los que predomina la bradicinesia y la rigidez se pueden beneficiar de
tratamiento con levodopa, amantadina o agonistas dopaminrgicos.
La tetrabenazina (Nitoman, UCB) es un agente que induce la deplecin neuronal de catecolaminas, especialmente de dopamina, en el sistema nervioso central (SNC) como consecuencia de su efecto
inhibidor de la captacin de tales monoaminas hacia las vesculas presinpticas. Asimismo, la tetrabenazina parece ejercer un leve efecto agonista dopaminrgico directo. La tetrabenazina atraviesa la barrera hematoenceflica, actuando preferentemente sobre el ncleo estriado.
Todo este conjunto de acciones parecen ser las responsables de sus efectos clnicos sobre los movimientos coreiformes, que han conducido a la autorizacin del medicamento para el tratamiento de los
trastornos del movimiento asociados a la corea de Huntington. Las acciones de tetrabenazina en el SNC
se asemejan a las de la reserpina, pero son menos intensas y de duracin ms corta.
La inhibicin de la captacin de monoaminas hacia las vesculas de almacenamiento intracelular
producida por tetrabenazina se deben al bloqueo reversible del transportador vesicular de monoaminas
(VMAT), del que existen dos isoformas: VMAT1 (neuronas centrales y perifricas) y VMAT2 (celulas
neuroendocrinas y tejidos cromafines). La tetrabenazina acta especialmente sobre VMAT2 y su principal metabolito, la dihidrotetrabenazina, tiene una afinidad similar y es aun ms selectiva por VMAT2.
Esta inhibicin expone a las monoaminas a la deplecin citoplasmtica, siendo la dopamina la ms
afectada y la serotonina la que menos.
Los datos clnicos son escasos y poco sistematizados, aunque el principal estudio clnico prospectivo, controlado, aleatorizado y doblemente ciego, parece mostrar de forma estadsticamente significativa una mejora moderada en las subescalas de movimientos corporales y de capacidad funcional de la
escala motora de la UHDRS (Unified Huntingtons Disease Rating Scale). Concretamente, se estableci
una reduccin media de 5,04 unidades vs 1,52 con placebo.
Considerando el estado inicial de los pacientes, la puntuacin media de los pacientes con puntuaciones basales entre 10 y 14 pas de 12 a 8 con tetrabenazina y de 12 a 11 con placebo, mientras que en
aquellos con puntuacin basal 14 pas de 18 a 11 con tetrabenazina y de 19 a 17 con placebo.
La mitad de
las reacciones
adversas de
tetrabenazina
estn
relacionadas
con la dosis
empleada, siendo
las ms comunes
depresin
somnolencia y
parkinsonismo
Por otro lado, se consider clnicamente relevante la disminucin de 3 puntos en la escala de puntuacin total de la corea, observada en un 69% de los pacientes con tetrabenazina, frente al 23% de pacientes con placebo. Se observaron mejores resultados en pacientes con puntuaciones iniciales ms altas.
La extensin abierta de este estudio a lo largo de 48 semanas confirm el mantenimiento de la eficacia
en los pacientes en los que se haba producido una respuesta previa satisfactoria. No obstante, hay un
estudio retrospectivo correspondiente a un nico centro mdico en el que se observa un deterioro a
largo plazo (tres aos) de la respuesta, aunque los datos no son homogneos ni de fcil interpretacin.
En general, el frmaco presenta un perfil de seguridad aceptable, considerando las condiciones de este
tipo de pacientes. Aproximadamente, la mitad de las reacciones adversas de tetrabenazina estn relacionadas con la dosis empleada, siendo las ms comunes depresin (muy frecuente, pero sensible a los
antidepresivos), somnolencia y parkinsonismo. Se han descrito casos aislados de sndrome neurolptico maligno y alteraciones arrtmicas, incluyendo prolongacin del intervalo QT del electrocardiograma
y taquicardia/fibrilacin ventricular.
La tetrabenazina no es un medicamento nuevo. De hecho, fue desarrollada en 1958 como antipsictico, aunque rpidamente fue desplazada por otros medicamentos ms eficaces y seguros. Posteriormente,
en 1971, empez a ser utilizada en el Reino Unido para el tratamiento de los trastornos del movimiento
asociados a patologa orgnica del SNC (como corea de Huntington, hemibalismo y corea senil). Durante
todo este periodo se ha ido acumulando una evidencia clnica no muy abundante ni bien sistematizada,
pero suficiente como para aceptar a la tetrabenazina como moderadamente eficaz en el tratamiento de
los trastornos del movimiento asociados a la corea de Huntington. Por su parte, los efectos adversos son
moderados y asumibles en funcin de las mejoras obtenidas; adems, pueden disminuir o desaparecer
reduciendo la dosis, sin que en la mayora de los pacientes se observe prdida de la eficacia.
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nuevos medicamentos
La enfermedad de Huntington no solo es una enfermedad grave sino muy discapacitante fsica, psquica y socialmente. Por ello, cualquier avance, por modesto que sea, debe ser valorado favorablemente,
aunque, como en este caso, solo produzca una mejora moderada en los movimientos, sin afectacin a la
demencia y al resto de condiciones neuropsiquitricas asociadas a la enfermedad. Finalmente, tampoco
debe minusvalorarse que la interrupcin brusca del tratamiento pareceser bien tolerada y los pacientes
no presentan sintomatologa sugerente de efecto retirada.
BIBLIOGRAFA
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as antichorea therapy in Huntington di-
icatibant y ANGIOEDEMA HEREDITARIO

El icatibant (Firazyr, Jerini) es un antagonista selectivo de los receptores B2 de bradicinina, autorizado como medicamento hurfano en el tratamiento sintomtico de crisis agudas de angioedema
hereditario (AEH) en adultos (con deficiencia del inhibidor de la esterasa C1 o INH C1).
El icatibant
(Firazyr, Jerini)
es un antagonista
selectivo de los
receptores B2
de bradicinina,
autorizado como
medicamento
hurfano en el
tratamiento
sintomtico de
crisis agudas
de angioedema
hereditario
El angioedema hereditario es una alteracin gentica de tipo autosmico dominante caracterizada por la aparicin episdica de importantes edemas locales subcutneos y submucosos que afectan al tracto respiratorio superior y al tracto gastrointestinal. Si no se trata adecuadamente de forma
rpida, la mortalidad puede llegar a afectar a uno de cada tres pacientes, debido a edema larngeo
y obstruccin de las vas respiratorias superiores. Adems, la mayora de los pacientes experimenta
episodios de intenso dolor abdominal, nuseas, y vmitos que son causados por edema de la pared
intestinal. Se trata de una rara y grave afeccin que se manifiesta en aproximadamente en 1/10.000
a 1/50.000 individuos, aunque posiblemente la prevalencia sea mayor, permaneciendo muchos de
los pacientes sin diagnosticar.
El INH C1 tiene una funcin reguladora tanto para la cascada de coagulacin como para el sistema del complemento. Concretamente, INH C1 es el responsable de inactivar aproximadamente
el 40% de kalicrena plasmtica, de tal forma que una deficiencia o carencia de INH C1 provoca incremento de los niveles de kalicrena, que es el principal enzima responsable de la generacin de
bradicinina a partir de ciningeno. Por otro lado, el INH C1 es un inhibidor del Factor XIIa (Factor
Hageman activado) de la coagulacin, que permite la activacin de kalicrena a partir de su forma
precursora, la prekalicrena.
La deficiencia de INH C1 en ambos sistemas puede contribuir a la formacin de edemas graves,
adquiriendo un papel central la bradicinina, responsable de la intensa extravasacin de plasma desde
los vasos sanguneos a la zona tisular lesionada lo que se traduce en la formacin de edema , al
tiempo que induce una marcada vasodilatacin capilar y contrae la musculatura lisa, lo que produce espasmos y dolor. En condiciones normales, la liberacin de bradicinina queda inhibida por efecto del INH C1; de ah que su deficiencia o carencia se traduzca en la liberacin de una cantidad de
bradicinina muy superior a lo normal, lo que en ltima instancia parece ser el elemento determinante de la formacin de edemas subcutneos y/o submucosos en las vas respiratorias altas (faringe y
laringe), la piel y el tracto gastrointestinal.
Los datos clnicos disponibles para el icatibant, limitados por la prevalencia propia de una enfermedad rara, muestran de forma clara una superioridad manifiesta frente a placebo y a un comparador que, como el cido tranexmico, probablemente no es el mejor posible. Tales estudios contro-
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nuevos medicamentos
Una tasa de
respuesta clnica
a las 4 h de la
administracin
que oscila entre
el 67% y el 80%,
frente a un 3136% con los
comparadores,
y una reduccin
de la intensidad
de los sntomas
relevantes del 4245% frente a un
15-24%, parecen
ser diferencias
clnicamente
relevantes
lados, as como sus extensiones abiertas fueron realizados sobre pacientes con crisis relevantes, incluyendo un nmero significativo de casos de edema larngeo valorados clnicamente como graves
o muy graves. Una tasa de respuesta clnica a las 4 h de la administracin que oscila entre el 67% y
el 80%, frente a un 31-36% con los comparadores, y una reduccin de la intensidad de los sntomas
relevantes del 42-45% frente a un 15-24%, parecen ser diferencias clnicamente relevantes, incluso
ms all de su poder estadstico.
Por otro lado, la rapidez comparada de la respuesta (2-2,5 horas, vs 4,5 h con placebo y hasta 12
con cido tranexmico) y el hecho de que, tal como indican los datos procedentes de las extensiones
abiertas de los estudios controlados, menos del 10% de los pacientes requirieran una segunda dosis
del frmaco o medicacin de rescate, enfatiza la utilidad del tratamiento.
A todo lo anterior hay que aadir un perfil de seguridad relativamente benigno, determinado bsicamente por reacciones adversas relacionadas con la forma de administracin SC, que origina reacciones locales de picor, enrojecimiento, eritema o sensacin de quemazn, de forma tan frecuente
como poco importante en general, desapareciendo de forma espontnea y rpida.
Hasta ahora, el tratamiento de eleccin de las crisis agudas graves se ha basado en la administracin de concentrado de Inhibidor-C1, lo que permite reducir el angioedema en 30 minutos a dos
horas y una completa remisin de los sntomas en 24 horas. Sin embargo, ni en Espaa ni en otros
muchos de los pases de la Unin Europea se dispone de este preparado, por lo que suele emplearse plasma fresco congelado, que contiene INH C1. La forma intestinal del ataque requiere un tratamiento analgsico intenso, as como una terapia de rehidratacin apropiada.
La incorporacin de icatibant supone un avance relevante por la importancia clnica de su respuesta, tanto en rapidez como en intensidad, especialmente teniendo en cuenta que la disponibilidad de alternativas inhibidor de C1 o plasma fresco no est exenta de dificultades. Obviamente,
el tratamiento no evita la adopcin de otras medidas de emergencia clnica, especialmente en los
cuadros de edema larngeo grave, pero supone un paso importante en el control de este tipo de cuadros, posiblemente mucho ms comunes que lo que las estadsticas de morbilidad reconocen.
Se est estudiando
su aplicacin en
el angioedema
asociado a
ciertos frmacos
(como IECA),
quemaduras
graves, ascitis
asociada a
cirrosis heptica
y pancreatitis
aguda, entre
otras posibles
indicaciones
teraputicas
Es tambin importante tener en cuenta que se trata de un frmaco que desarrolla una nueva diana
teraputica, los receptores de bradicinina, de los que seguramente volveremos a or prximamente.
No en balde, el icatibant fue inicialmente desarrollado por Hoechst (actualmente Sanofi-Aventis) a
principios de la pasada dcada de los 90 para un potencial uso intranasal en rinitis alrgica y asma,
as como por va IV para el tratamiento del dolor postoperatorio. Actualmente, este mismo laboratorio est estudiando su utilidad, en inyeccin intraarticular, en la osteoartritis. Asimismo, se est
estudiando su aplicacin en el angioedema asociado a ciertos frmacos (como IECA), quemaduras
graves, ascitis asociada a cirrosis heptica y pancreatitis aguda, entre otras posibles indicaciones teraputicas.
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- 113 -
nuevos medicamentos
CARBOXIMALTOSA FRRICA y ANEMIA FERROPNICA
La carboximaltosa
frrica es un
complejo de
hierro (III) con un
polmero glucdico
(dextrina)
parcialmente
hidrolizado,
autorizado para
la administracin
intravenosa de
hierro a pacientes
que requieran un
tratamiento de
la deficiencia de
hierro
La carboximaltosa
frrica no requiere
dosis de prueba
y puede ser
administrada
por va IV
en una nica
administracin
IV de hasta 1000
mg semanal, que
no requiere ms
de 15 minutos de
infusin
La carboximaltosa frrica (Ferinject, Uriach) es un complejo de hierro (III) con un polmero glucdico (dextrina) parcialmente hidrolizado, autorizado para la administracin intravenosa de hierro a pacientes que requieran un tratamiento de la deficiencia de hierro cuando los preparados de hierro orales
sean ineficaces o no puedan utilizarse. El complejo glucdico permite una fcil cesin de Fe3+ a la ferritina
y a la transferrina, haciendo ms rpida la reconstitucin de los compartimentos orgnicos de hierro.
Los datos clnicos comparados muestran que es capaz de incrementar de forma rpida y significativa los niveles de hemoglobina en sangre en pacientes con anemia ferropnica asociada a diversas condiciones: insuficiencia renal, anemia posparto o enfermedad inflamatoria intestinal, entre otros. En
trmino medio, aproximadamente la mitad de los pacientes con insuficiencia renal experimentan un
incremento de los niveles de hemoglobina de al menos 1 g/dL durante las primeras cuatro semanas,
prcticamente igual que los tratados con hierro (III)-sacarosa, en la nica comparacin clnica directa
disponible. No obstante, es previsible que el nivel de respuesta sea tambin similar al obtenido con la
otra preparacin parenteral disponible, el hierro (III)-dextrano.
En comparaciones con hierro oral (sulfato ferroso), los resultados globales son similares, aunque la
respuesta es notablemente ms rpida con la carboximaltosa frrica y la tolerancia digestiva mucho mejor, algo perfectamente esperable. Sin embargo, es obvio que las formas orales no son las alternativas
a la caraboximaltosa frrica. Puestos a comparar virtudes y defectos son las otras formas parenterales
de hierro, los complejos de sacarosa y de dextrano, los que deben servir como referencia al nuevo preparado.
Para empezar, el hierro (III)-sacarosa se administra exclusivamente por va IV en dosis que no pueden exceder de 200 mg de hierro total, en no ms de tres administraciones semanales, requirindose una dosis inicial de prueba, a fin de prevenir posibles reacciones de tipo anafilctico. Por su parte el
hierro (III)-dextrano tambin se administra en dosis de hasta 200 mg en un mximo de tres dosis semanales por va IV, aunque tambin se puede emplear en inyecciones IM diarias de hasta 100 mg, o en
infusin IV de hasta 20 mg/kg administrada a lo largo de 4-6 horas; con cada dosis IV se requiere una
dosis de prueba, mientras que con la administracin IM solo se requiere la primera vez.
Por su parte, la carboximaltosa frrica no requiere dosis de prueba y puede ser administrada por va
IV en una nica administracin IV de hasta 1000 mg semanal, que no requiere ms de 15 minutos de
infusin. La primera es una ventaja clara, mientras que la segunda es mucho ms relativa, dado que la
administracin de estos preparados es hospitalaria y no siempre una administracin semanal de una
dosis elevada se tiene que considerar necesariamente favorable, ya que, en caso de sobredosificacin,
la reversin de sus efectos es tambin ms complicada. Con todo y con ello, un pequeo avance en un
tipo de frmacos donde el progreso teraputico no es frecuente.
BIBLIOGRAFA
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nuevos medicamentos
ambrisentn E HIPERTENSIN PULMONAR

El ambrisentn
es un antagonista
competitivo
selectivo de
los receptores
ETA (ARE) y
ETB (BRE) de
la endotelina
1, que ha sido
autorizado, como
medicamento
hurfano, para
el tratamiento
de pacientes con
hipertensin
arterial pulmonar
(HAP) clasificados
como clase
funcional II y III
de la OMS
En cuanto al perfil
de seguridad del
medicamento,
el ambrisentn
muestra unos
efectos claramente
relacionados
con su actividad
vasodilatadora,
siendo los
ms comunes
cefalea, sofocos,
congestin nasal y
edema perifrico
El ambrisentn (Volibris, GlaxoSmithKline) es un antagonista competitivo selectivo de los receptores ETA (ARE) y ETB (BRE) de la endotelina 1, aunque la afinidad hacia el primero es unas 4.000 veces
superior que hacia el segundo. Ha sido autorizado, como medicamento hurfano, para el tratamiento de
pacientes con hipertensin arterial pulmonar (HAP) clasificados como clase funcional II y III de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), para mejorar su capacidad para realizar ejercicio.
Las acciones primarias ligadas a los efectos de la ET-1 sobre los receptores ETA son la vasoconstriccin
y la proliferacin, mientras que sobre los ETB son vasodilatacin, antiproliferacin y eliminacin de la
ET-1. En los pacientes con hipertensin pulmonar, las concentraciones plasmticas de ET-1 se encuentran multiplicadas por diez y ello se correlaciona con el aumento de la presin en la aurcula derecha y
con la gravedad de la enfermedad; de hecho, las concentraciones de ET-1 estn multiplicadas por nueve
en el tejido pulmonar de estos pacientes, fundamentalmente en el endotelio de las arterias pulmonares. Todo ello parece indicar un papel crtico de la ET-1 en la patognesis y progresin de la hipertensin pulmonar.
El ambrisentn es capaz de reducir los sntomas asociados a la hipertensin pulmonar, conduciendo
a un aumento significativo en el ndice cardiaco asociado a una reduccin significativa en la presin arterial pulmonar, resistencia vascular pulmonar y presin de la aurcula derecha. Ello se traduce en una
mejora de la resistencia fsica de los pacientes al ejercicio.
En este sentido, los ensayos clnicos disponibles, controlados con placebo, indican mejoras significativas en el test de la marcha de los seis minutos (TM6M) de 44,5 m (dosis de 5 mg) y 52,5 m (10 mg) con
relacin al placebo, as como en otros parmetros secundarios clnicamente relevantes, como el tiempo
transcurrido hasta el empeoramiento clnico (72%), clase funcional (18-25% vs. 3% con placebo), ndice de disnea y estado funcional fsico.
Asimismo, la extensin libre de los ensayos controlados ha permitido confirmar que el tratamiento
con ambrisentn es capaz de mantener sus efectos durante periodos de al menos tres aos. Aunque no
se ha establecido una relacin directa entre el tratamiento con ambrisentn y la supervivencia de los pacientes, las tasas a uno, dos y tres aos son del 95%, 84% y 80%, respectivamente, las cuales estn por
encima de los registros oficiales (Estados Unidos y Francia) para este tipo de pacientes.
En cuanto al perfil de seguridad del medicamento, el ambrisentn muestra unos efectos claramente
relacionados con su actividad vasodilatadora, siendo los ms comunes cefalea, sofocos, congestin nasal y edema perifrico. La hepatotoxicidad no parece ser determinante, con un 3,5% de pacientes que
muestran valores tres veces superiores a los niveles plasmticos normales de transaminasas; en cualquier
caso, no parece que ste sea un motivo de suspensin del tratamiento con ambrisentn. Es ms, hay
estudios realizados en pacientes que suspendieron un tratamiento previo con bosentn y/o sitaxentn
por este motivo, que responden adecuadamente al ambrisentn.
No se dispone de estudios directamente comparativos entre ambrisentn y otros antagonistas de
ET-1, como bosentn o sitaxentn. Aunque los estudios STRIDE-1 (Barst, 2004) y STRIDE-2 (Barst,
2006) son no comparables con los de ambrisentn, el grado de mejora conseguido por sitaxentn en el
parmetro TM6M es unos 33 metros ms que con placebo, equiparable a los resultados obtenidos con
bosentn, considerando que sitaxentn ha mostrado ser eficaz en un cierto porcentaje de pacientes (en
torno a la tercera parte) resistentes a bosentn. Por tanto, no es factible establecer una comparacin de
la eficacia clnica de ambrisentn en relacin a sus antecedentes farmacolgicos ms prximos. No obstante, es evidente que cualitativamente los efectos s son equiparables.
Sin embargo, el ambrisentn posee algunas caractersticas que diferencian de los otros dos medicamentos del grupo. Para empezar, no parece dar lugar a interacciones con la misma incidencia que bosentn y sitaxentn, especialmente con sildenafilo y warfarina, dos medicamentos previsiblemente utilizados por este tipo de pacientes. Por otro lado, las limitaciones por hepatotoxicidad ligadas a bosentn
y sitaxentn no parecen ser tan relevantes para ambrisentn, tal como lo demuestra un ensayo clnico
en el que se demostr la eficacia y la seguridad de este ltimo en pacientes que haban suspendido el
tratamiento anteriormente con alguno de los dos primeros.
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- 115 -
nuevos medicamentos
En definitiva, un paso ms, modesto pero apreciable, en el tratamiento de la hipertensin pulmonar,

que viene a mejorar especialmente el perfil de seguridad del grupo de los antagonistas de los receptores de la endotelina-1 (ET-1), aunque sin modificar sustancialmente el estatus de esta grave condicin
patolgica.
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doripenem E INFECCIONES BACTERIANAS HOSPITALARIAS
El doripenem es
un antibitico
bactericida de tipo
betalactmico,
perteneciente a
la familia a las
carbapenemas, que
acta inhibiendo
la sntesis y
reparacin de la
pared bacteriana,
a travs de la
inactivacin
irreversible de
transpeptidasas
y endopeptidasas
bacterianas
El doripenem (Doribax, Janssen Cilag) es un antibitico bactericida de tipo betalactmico, perteneciente a la familia a las carbapenemas, que acta inhibiendo la sntesis y reparacin de la pared bacteriana, a travs de la inactivacin irreversible de transpeptidasas y endopeptidasas bacterianas
(PBP, Penicillin-Binding Proteins). El doripenem presenta un amplio espectro antibacteriano, incluyendo especies aerbicas Gram+ (Sthapylococcus aureus (sensibles a meticilina), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus spp., y Enterococcus faecalis.), Gram- (Citrobacter diversus, C. freundii, Enterobacter aerogenes, E. cloacae, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, K. oxytoca,
Morganella morganii, Proteus mirabilis, P. vulgaris, Providencia rettgeri, P. stuartii, Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp.), anaerobios (Bacteroides spp, Bilophila wadsworthia, Peptostreptococcus
spp., Porphyromas spp., Sutterella wadsworthenis). Tienen una sensibilidad intermedia y la resistencia adquirida puede suponer un problema en Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia y Pseudomonas
aeruginosa. Son intrnsecamente resistentes a doripenem Enterococcus faecium, Corynebacterium spp.,
Stenotrophomonas maltophilia, Staphylococcus aureus meticilina-resistente y Legionella spp.
El doripenem es ligeramente menos activo que imipenem, pero ms activo que meropenem y ertapenem, frente a bacterias Gram+. Frente a las Gram- la actividad de doripenem es similar a la de
meropenem y ligeramente ms activa que imipenem y ertapenem; concretamente, frente a Pseudomonas aeruginosa es 1-2 veces ms activo que imipenem y meropenem.
La eficacia clnica de meropenem ha sido adecuadamente contrastada en las indicaciones autorizadas, con tasas de curacin clnica en neumona nosocomial del 75% (vs. 72% con piperacilina/
tazobactam o imipenem), del 85% (vs. 84% con meropenem) en infecciones intraabdominales y del
82% (vs. 83% con levofloxacino) en infecciones complicadas del tracto urinario.
Por su parte, el perfil de seguridad es generalmente benigno y similar al de otras carbapenemas
y otros betalactmicos utilizados en las mismas condiciones. Solo excepcionalmente es preciso suspender el tratamiento por efectos adversos.
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nuevos medicamentos
Las carbapenemas
han demostrado
ser excelentes
antibiticos y,
por eso mismo,
parece existir un
cierto consenso
en el sentido de
que deberan ser
reservadas para
pacientes graves o
de alto riesgo
En trminos generales, puede considerarse a doripenem con perfiles de eficacia y seguridad superponibles a los de meropenem, si bien parece tener una actividad anti-pseudomonas ligeramente
mayor que el resto de carbapenemas, lo cual podra llegar a tener cierto inters clnico. En cualquier
caso, los datos clnicos han comprobado la no inferioridad de doripenem frente a imipenem y meropenem.
No obstante, conviene no olvidar que imipenem, ertapenem y meropenem tienen indicaciones autorizadas que no lo estn an para doripenem, tales como infecciones de piel y de tejidos blandos,
endocarditis (imipenem), infecciones steoarticulares (imipenem), bacteriemia (meropenem), meningitis (meropenem) y exacerbaciones bronquticas en fibrosis qustica (meropenem).
Las carbapenemas han demostrado ser excelentes antibiticos y, por eso mismo, parece existir un
cierto consenso reflejado en la mayor parte de las guas clnicas internacionales en el sentido
de que deberan ser reservadas para pacientes graves o de alto riesgo, con el fin de preservar su actividad antibacteriana, dado que su uso generalizado se ha asociado al desarrollo de resistencia bacteriana, en especial de Pseudomonas aeruginosa.
En definitiva, un buen antibitico que se incorpora al arsenal de carbapenemas disponible, en
condiciones de no inferioridad clnica ni microbiolgica frente a las restantes, pero sin aportar innovacin alguna.
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Curr Med Res Opin. 2008; 24(7): 2113-26.
No hay hombre ms digno de estimacin que

el mdico que, habiendo estudiado la naturaleza
desde su juventud, conoce las propiedades del
cuerpo humano, las enfermedades que le atacan
y los remedios que pueden beneficiarle y que
ejerce su arte con prudencia, concediendo igual
atencin al rico que al pobre.
Voltaire. (1694-1778) Filsofo y escritor francs
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FARMACOVIGILANCIA
Error de medicacin por administracin

de salbutamol para nebulizacin por va
intravenosa
(Nota informativa de la AEMPS 2009/05, de 20 de abril de 2009)
La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha tenido conocimiento
recientemente a travs del Sistema Espaol de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso
Humano (SEFV-H) y del Programa de Prevencin de los Errores de Medicacin del Departament
de Salut de la Generalitat de Catalunya, de varios casos de administracin intravenosa de
preparaciones lquidas para nebulizador de medicamentos broncodilatadores.
Si el profesional
sanitario que
prepara estas
jeringas no es el
mismo que el que
las administra,
ste podra
interpretar, de
forma errnea,
que la va de
administracin
es la intravenosa,
en lugar de la
va inhalatoria
(vaporizador)
El error se produce por la utilizacin de jeringas

de uso parenteral para la preparacin de la solucin del broncodilatador que se va a utilizar en el
vaporizador. Si el profesional sanitario que prepara estas jeringas no es el mismo que el que las administra, ste podra interpretar, de forma errnea, que la va de administracin es la intravenosa, en lugar de la va inhalatoria (vaporizador).
En la tabla siguiente se detallan las diferencias

entre las presentaciones susceptibles de este tipo
de error:
Para reducir al mximo este tipo de errores de
medicacin, se recomienda lo siguiente:
Preparar las soluciones de salbutamol (solo
o con otros broncodilatadores) que se vayan a
utilizar en el vaporizador, en jeringas diferentes,
por ejemplo con un cono al que no se le pueda
ajustar agujas de uso parenteral.
Los medicamentos con salbutamol para va intravenosa (Ventolin 6 ampollas 1 ml) contienen
0,5 mg por ml, mientras que la solucin para nebulizador (Ventolin solucin para inhalacin por
nebulizador) contiene 5 mg por ml, que corresponde a una cantidad 10 veces superior.
Medicamentos para nebulizador
Presentacin
Cdigo
Nacional
Composicin
Va de administracin
Buto-Air 0,5% solucin

inhalacin
Envase de 20 ml
660845
Salbutamol 5 mg por 1 ml
Inhalatoria por nebulizacin
Ventolin Respirador 0,5%

solucin
Envase de 10 ml
941807
Salbutamol 5 mg por 1 ml
Inhalatoria por nebulizacin
Medicamentos inyectables
Ventolin 0,5 mg/ml solucin
inyectable
Presentacin
Envase con 6 ampollas
de 1 ml
Cdigo
Nacional
941815
Composicin
Salbutamol 0,5 mg por
ampolla de 1 ml
Va de administracin
Parenteral (s.c., i.m. o i.v.)
Coordinado por
Dr. Luis Ganda Juan
Instituto Tefilo
Hernando (ITH),
Universidad Autnoma
de Madrid (UAM)
- 118 -
volumen
7 n 2 | Junio 2009
farmacovigilancia
Seguridad de las vacunas frente al virus

del papiloma humano: conclusiones del
Comit de Expertos
(Nota informativa de la AEMPS 2009/06, de 23 de abril de 2009)
Tal como se inform a travs de las notas 2009/02 y 2009/04, la Agencia Espaola de
Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha estado evaluando de forma exhaustiva
la calidad y la seguridad de las vacunas frente al virus del papiloma humano (VPH), en
colaboracin con la Agencia Europea de Medicamentos y la red de agencias de los Estados
miembro de la UE.
Las
caractersticas
clnicas y
la ausencia
de signos
elctricos, de
neuroimagen
y analticos
indican que
los episodios
paroxsticos que
presentaron las
adolescentes de
Valencia no se
corresponden
con una
enfermedad
o lesin
neurolgica,
cardiolgica o
sistmica
La citada evaluacin inclua la revisin de todos los casos notificados al Sistema Espaol de
Farmacovigilancia, la de todos aquellos registrados en la base de datos europea, y en especial,
la de los dos que ocurrieron en Valencia tras la
administracin de la segunda dosis de dicha vacuna, con una proximidad geogrfica y temporal muy estrecha. La notificacin de estos casos
determin que el Ministerio de Sanidad y Consumo ordenara, como medida de precaucin, la
suspensin de la administracin, distribucin y
dispensacin del lote al que pertenecan las vacunas administradas.
Para la evaluacin de estos casos, la AEMPS
constituy un Comit formado por expertos en
las diversas reas consideradas de relevancia
(neurologa, neuropediatra, psiquiatra, inmunologa, virologa, epidemiologa, salud pblica,
farmacovigilancia y evaluacin de la calidad de
vacunas) (ver composicin en anexo). As mismo, el Comit cont con la participacin de asesores en reas especficas (ver anexo). El Comit
de Expertos celebr tres reuniones, los das 12
de marzo, 30 de marzo y 16 de abril de 2009. A
todas las reuniones asistieron los miembros del
equipo mdico que haba atendido a las pacientes, donde informaron de la situacin clnica y
de su evolucin.
Finalizado el trabajo de dicho Comit, la
AEMPS hace pblicas sus conclusiones al considerarlas de inters general, y en particular para
los profesionales sanitarios:
El Comit ha examinado los datos de todos los casos comunicados al Sistema Espaol de Farmacovigilancia y a la base de datos europea, en los que aparece el trmino
convulsiones tras la administracin de las va-
cunas frente al virus del papiloma humano. De

manera especial el Comit examin en profundidad los casos de las adolescentes de Valencia
que fueron objeto de la alerta, incluyendo los
distintos informes clnicos emitidos y todas las
pruebas practicadas. Se discuti ampliamente
toda la informacin con el equipo mdico que
atendi a las adolescentes. Junto a estos casos,
el Comit tambin examin exhaustivamente
los datos y las pruebas del caso notificado en
las Islas Baleares.
Las conclusiones a las que ha llegado el Comit son las siguientes:
Las caractersticas clnicas y la ausencia de
signos elctricos, de neuroimagen y analticos
indican que los episodios paroxsticos que presentaron las adolescentes de Valencia no se corresponden con una enfermedad o lesin neurolgica, cardiolgica o sistmica. La misma valoracin cabe hacer de los episodios de la adolescente de las Islas Baleares.
La estrecha relacin temporal con la vacunacin en los dos casos de Valencia indica que la
administracin de la vacuna pudo actuar como
un precipitante del cuadro clnico, pero no se ha
encontrado ninguna prueba que apoye una relacin biolgica con la vacuna.
La AEMPS y la EMEA descartan que el lote de la vacuna administrado a las adolescentes
de Valencia presente defectos de calidad, lo cual,
a su vez, es coherente con el hecho epidemiolgico de que no se hayan detectado ni en Espaa
ni en la Unin Europea casos con un patrn clnico similar a los dos de Valencia, a pesar de haberse distribuido decenas de miles de dosis del
mismo lote.
Junio 2009 |
volumen
7 n 2 |
- 119 -
farmacovigilancia
La
administracin
de las vacunas
frente al VPH se
puede asociar a
sncope y como
consecuencia
del cual
pueden ocurrir
movimientos
musculares
que semejan
convulsiones
la relacin
beneficio-riesgo
de las vacunas
frente al VPH
no ha sufrido
variacin y
sigue siendo
favorable
Los equipos mdicos del Hospital Clnico

de Valencia y del Hospital Son Dureta actuaron,
en todo momento, de forma correcta.
A la luz de la valoracin hecha por el Comit
de Expertos, as como de la exhaustiva revisin
realizada por la AEMPS y el resto de agencias
europeas respecto a todos los casos de convulsiones notificados, se considera necesario informar a los profesionales sanitarios de lo siguiente:
1. La administracin de las vacunas frente al
VPH se puede asociar a sncope y como consecuencia del cual pueden ocurrir movimientos musculares que semejan convulsiones. Se
aconseja, por tanto, que se extreme la precaucin para evitar dichos sncopes o las cadas
derivadas del mismo. De acuerdo con un estudio realizado por el Centro para la Prevencin y Control de Enfermedades de los Estados Unidos de Amrica1 no hay diferencia en
la incidencia de sncopes entre las vacunas
frente al VPH y otras vacunas que se administran en la adolescencia.
2. Aunque se han notificado casos de convulsiones tanto en Espaa como en otros pases tras la administracin de las vacunas
frente al VPH, el anlisis que se ha hecho de
los mismos no sugiere que las vacunas incrementen el riesgo. En esta misma lnea apunta
el estudio mencionado anteriormente1, donde se muestra que la incidencia de convulsiones que ocurren despus de haber administrado las vacunas frente al VPH no es estadsticamente diferente de la incidencia que
presentan otras vacunas que se administran

tambin en la adolescencia.
3. De acuerdo con la valoracin del Comit de
Expertos, la AEMPS concluye que, tanto en
los dos casos notificados en Valencia como en
el caso notificado en Baleares, la ausencia de
una base biolgica que explique la posible
asociacin entre los trastornos paroxsticos
presentados y las vacunas, hace muy improbable que dichos cuadros puedan considerarse como reacciones adversas a las mismas.
4. De acuerdo con todos los anlisis realizados,
tanto la AEMPS como la EMEA confirman
que el lote de vacuna involucrado no presenta ningn defecto de calidad.
5. La AEMPS concluye, finalmente, que la relacin beneficio-riesgo de las vacunas frente
al VPH no ha sufrido variacin y sigue siendo
favorable.
La AEMPS, en coordinacin con la Agencia
Europea de Medicamentos y la red de agencias
europeas, continuar realizando una exhaustiva
revisin de toda la informacin disponible sobre la seguridad de las vacunas frente al VPH
y mantendr informados a los profesionales sanitarios y usuarios de cualquier novedad que se
juzgue relevante para la salud pblica.
Finalmente se recuerda la importancia de notificar todas las sospechas de reacciones adversas, incluidas las que se ocasionen por un error
de medicacin, al Centro Autonmico de Farmacovigilancia correspondiente.
Cundo se va a descubrir un medicamento

innovador en Espaa? Van las Redes y
los CIBER a definir el camino hacia ese
descubrimiento? Estn en esas redes los
cientficos de la industria farmacutica?
- 120 -
volumen
7 n 2 | Junio 2009
CASOS FARMACOTERPICOS
Iatrogenia medicamentosa, a propsito

de dos casos
Esther Martn Aurioles1, Francisca Padn Lpez1, Jos Antonio
Gonzlez Correa2, Jos Pedro de la Cruz Corts2.
Debemos incidir en la importancia de una adecuada historia clnica farmacolgica
como base del diagnstico diferencial de la patologa evaluada a diario en nuestros
pacientes.
Primer caso
Paciente de 16 aos de edad que acude a la
consulta refiriendo dolor costal derecho de seis
das de evolucin. No refiere antecedente de
traumatismo previo.
En su historia clnica no aparecen antecedentes mdicos de inters. Fumadora de 10 paquetes/ao. Tampoco constan antecedentes familiares reseables. Niega consumo de frmacos
de forma habitual, salvo analgsicos, ocasionalmente, por dismenorrea.
En la anamnesis refiere que el dolor es continuo y que ha ido aumentando progresivamente,
lo que le ha hecho consultar. Ha tomado analgsicos (ibuprofeno 600 mg/12 horas, con leve mejora). El dolor le aumenta al respirar pero no refiere dificultad respiratoria. No se modifica con
los movimientos.
Esther Martn
Aurioles, Francisca
Padn Lpez, Jos A.
Gonzlez Correa*, Jos
P. de la Cruz Corts*.
Unidad de Gestin
Clnica Miraflores de
los ngeles, Distrito
Sanitario Mlaga.
*Dpto. Farmacologa,
Facultad de Medicina de
Mlaga.
Coordinado por
Jos A. Gonzlez Correa
Dpto. de Farmacologa
Facultad de Medicina
Universidad de Mlaga.
c.e.: correa@uma.es
En la exploracin encontramos a una paciente con buen estado general, eupneica, con buena coloracin de piel y mucosas. Cuello normal,
no presenta bocio. A la inspeccin torcica no se
objetivan lesiones cutneas y la palpacin costal
no es dolorosa. Auscultacin cardiaca normal.
En la auscultacin respiratoria no se evidencian
extrarruidos, pero si una leve disminucin del
murmullo vesicular. Abdomen normal. No se
aprecian signos de insuficiencia venosa ni edemas en miembros inferiores.
En la radiografa se observa imagen compatible con un mnimo derrame en base derecha.

Entre las posibles etiologas de derrame pleural tendramos:
Infecciosa
Cardiovascular
Neoplsicas
Enfermedades
inmunolgicas
Enfermedad abdominal
Traumatismo
Frmacos
Nos encontramos por tanto, con una paciente

joven que refiere dolor de caractersticas pleurticas y auscultacin pulmonar patolgica.
Ante la sospecha de derrame pleural, se deriva de forma preferente para realizacin de radiografa de trax.
otras
Bacteriana/micobacteriana
Vrica
Hongos
Parsitos
Fracaso cardiaco izquierdo
Pericarditis
Sndrome de vena cava
superior
Tromboembolismo
pulmonar
Carcinoma broncognico
Metstasis
Linfoma
Neoplasia pleural
Lupus eritematoso
sistmico
Artritis reumatoide
Granulomatosis de
Wegener
Cirrosis heptica
Pancreatitis
Absceso subfrnico
Pielonefritis aguda
Absceso de cualquier
etiologa
Traumatismo torcico
abierto o cerrado
Nitrofurantona
Metisergida
Bromocriptina
Amiodarona
Fenitona
Hidralacina
Procainamida
Isoniazida
Mixedema
Uremia
Inhalacin de asbesto
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7 n 2 |
- 121 -
casos farmacoterpicos
Se hace
necesario
incidir en la
importancia
de la historia
farmacolgica,
incluyendo
frmacos que
lamentablemente
se usan sin
control
No obstante, si nos ceimos a las caractersticas

de la paciente, en funcin de su edad y antecedentes deberamos plantarnos el siguiente diagnstico diferencial:
derrame paraneumnico: poco probable dada la
inexistencia de tos, expectoracin, fiebre
tuberculosis primaria
pericarditis: aunque la localizacin ms atpica
es posible, no acompaan signos de patologa
cardiaca
Se deriv a la paciente para estudio de forma
preferente.
Al da siguiente la paciente volvi a acudir refiriendo aumento del dolor por lo que se deriv a Urgencias donde se le realiz puncin del lquido pleural
que se inform como derrame serohemorrgico con
citologa negativa. Se ingresa para estudio.
Entre las pruebas complementarias se indic una gammagrafa de perfusin que revel un
tromboembolismo pulmonar (TEP).
El sulpiride
fue la causa
ms probable
de su
galactorrea.
Por ello,
la historia
farmacolgica
debe estar
actualizada
en todo
momento, es
frecuente que
la presin en
la consulta
y la escasa
informacin
aportada tras
interconsultas
con
profesionales
de la
asistencia
especializada
dificulte tal
labor
- 122 -
volumen
Segundo caso:
Paciente de 34 aos que acude a su mdico de
familia refiriendo secrecin lctea por ambos pezones desde la ltima semana. Como otros sntomas acompaantes refiere que en el ltimo mes
tiene dolores de cabeza ms frecuentes, duerme
peor y se encuentra ms triste.
Entre sus antecedentes: No presenta hbitos
txicos. Dos embarazos con partos normales,
el ltimo hace 3 aos. Portadora de DIU. Ciclos
menstruales normales. Diagnosticada de cuadro
ansioso-depresivo desde hace un ao en seguimiento por Servicio de Salud Mental y en tratamiento con citalopram 20 mg/da y lorazepam 10
mg/dia, (ya en fase de retirada por mejora, segn
consta en ltimo informe del especialista).
Etiologa de la galactorrea
Idioptica
Frmacos
Neurolpticos (haloperidol,
fenotiazinas, sulpiride, amisulpirida,
tiaprida, risperidona, olanzapina,
clotiapina)
Antidepresivos tricclicos y tetracclicos
Antihipertensivos (alfametildopa)
Antiemticos (metoclopramida,
cleboprida, domperidona)
Opiceos (morfina, herona)
cimetidina, famotidina
verapamilo
Antiandrgenos (flutamida,
bicalutamida)
cido valproico
veraliprida
flunarizina
Causa endocrina
Prolactinoma
Hiper o hipotiroidismo
Enfermedad de Addison
Enfermedad de Cushing
Causas locales
Manipulacin mamaria excesiva

(fenmeno nodriza)
Traumatismos
Acupuntura, piercing
Infecciones locales
Otras
Sndrome de ovario poliquistico

Cirrosis heptica
Insuficiencia renal crnica
Al re-historiar a la paciente se comprob que

haba iniciado la toma de pldora anticonceptiva diez meses antes del cuadro clnico actual, sin
prescripcin ni control mdico, en la anamnesis
inicial no lo haba referido por no ser consciente
de su importancia.
Se realiz estudio hematolgico detectndose
la presencia de resistencia a protena C activada.
Dado el carcter gentico de esta enfermedad se
realiz estudio a familiares de primer grado detectndose el estado de portador de su padre (record haber sufrido un episodio de TVP a los 30
aos de edad a raz de estar inmovilizado durante
15 das por un esguince de tobillo).
La paciente fue tratada con heparinas de bajo peso molecular durante la fase aguda, seguida
de tratamiento con anticoagulacin oral. (Actualmente para valorar el riesgo de TEP recidivantes
e indicar la duracin de la anticoagulacin se tienen ms en cuenta los factores de riesgo de tromboembolismo ms que la alteracin gentica. Sin
embargo, la realidad clnica nos revela que casi la
totalidad de los pacientes recibirn anticoagulacin oral).
Discusin:
Se hace necesario incidir en la importancia de la
historia farmacolgica, incluyendo frmacos que
lamentablemente se usan sin control, sobre todo
en este caso en que adems la clnica del TEP es
tan inespecfica y no hace pensar en causa farmacolgica de disnea.
7 n 2 | Junio 2009
Se le pregunta a la paciente por la toma de algn

nuevo medicamento o producto natural en la
ltima semana, lo cual niega, solo refiere que volvi a acudir al psiquiatra el mes pasado, el cual le
cambi el tranquilizante por otro ms suave, que
no supo recordar.
La exploracin fsica es anodina. Las mamas son
normales, y se aprecia secrecin lctea tras las maniobras de presin. Se realiza exploracin neurolgica completa que resulta normal.
casos farmacoterpicos
Se solicita test de embarazo, cuyo resultado es

negativo, y niveles de prolactinemia y hormonas
tiroideas para descartar hipotiroidismo.
A los diez das de la peticin, la paciente acude angustiada, persiste la galactorrea que aparece incluso de manera espontnea. Los niveles de
prolactinemia son de 100 g/L (valores normales:
0-20 g/L) con hormonas tiroideas normales.
Nos aporta el nuevo tratamiento prescrito: sulpiride 50 mg/8 horas.
Discusin:
El sulpiride fue la causa ms probable de su galactorrea. Por ello, la historia farmacolgica debe
estar actualizada en todo momento, es frecuente
que la presin en la consulta y la escasa informacin aportada tras interconsultas con profesionales de la asistencia especializada dificulte tal labor.
Sin embargo, resulta indispensable, ya que puede
simplificar de manera notable el diagnstico diferencial en determinadas patologas y evitar pruebas diagnsticas innecesarias.
Conclusiones:
La actualizacin de la historia clnica, la incorporacin de una historia farmacolgica y el conocimiento de todos los medicamentos dispensados desde la farmacia (complicado, aunque no
imposible con el uso de un programa informtico
de interaccin entre oficinas de farmacia y centros de salud), resulta indispensable en la prctica clnica diaria.
Qu es ms importante en la investigacin
y desarrollo de un medicamento, el mtodo
cientfico o el sentido comn? Para un frmaco
seguidor (los esnobs dicen me too) bastara
la aplicacin del mtodo cientfico y de las
bblicas normas de las agencias reguladoras.
Para uno innovador hacen falta, adems,
sentido comn e intuicin
Junio 2009 |
volumen
7 n 2 |
- 123 -
HISTORIA DE LA FARMACOLOGA ESPAOLA
Historia de los Laboratorios uriach

Seguir la trayectoria de los Laboratorios Uriach no es tan slo hacer un recorrido de la evolucin de la
empresa farmacutica decana entre los laboratorios farmacuticos espaoles. Es tambin realizar un viaje
en el tiempo y por la historia de la farmacologa, la teraputica y la evolucin de la industria farmacutica
de nuestro pas. Una historia que, a lo largo de 171 aos, Laboratorios Uriach se enorgullece de haber
ayudado a construir.
Oficinas y sede del mayorista farmacutico J Uriach y Cia en la C/ Bruch (Barcelona 1920)
Dr. Marcell Carb Bans

Dept. Farmacocintica y
Bioanlisis
Palau Pharma S.A.
Agradecimientos:
Archivo de la Fundacin
Uriach 1838
Coordinado por
Cristbal de los Ros
Salgado
de Madrid (UAM)
- 124 -
volumen
Es en 1838 cuando Juan Uriach Feliu ( 1907)

comienza a trabajar en una droguera (droguera Vilaclara) situada en el barrio barcelons
del Born en el Passeig del Born, n 6, frente a la
baslica de Santa Mara del Mar. Tras muchos
aos de aprendiz y dependiente en 1860 se hace cargo de la droguera del Sr. Rafael Vilaclara y al funcionar bien el negocio, se establece el
26 de febrero de 1862 la asociacin con el farmacutico Joaquim Alomar creando la Sociedad Alomar - Uriach. Se trataba de una sociedad muy al estilo de la poca para el comercio
de droguera, estas sociedades reciban la denominacin de farmacias-centrales o farmacias droguera y vendan productos extranjeros
y tambin de elaboracin propia. En aquellos
aos, los productos de la empresa, que se traslad a la calle Montcada n 20 de Barcelona (la
sede social estaba en los bajos del palacio Dalmases) , cubran la totalidad del espectro teraputico de la poca.
2 | Junio 2009
Nace en 1868 Joaqun Uriach i Uriach (18681953) que trabajar, al igual que su padre, con tesn y esfuerzo . A Joaqun Uriach i Uriach no le
fue permitido estudiar y empez a trabajar duro
desde pequeo, llegando a repartir encargos carretn en mano. Sus dos hermanos Francisco y
Trinidad cursaran estudios de Farmacia. Aquella
era la tpica educacin que los padres ofrecan a
los hijos en aquellos tiempos: Joaqun comenzara como empleado aprendiendo el oficio mientras que los estudios y la formacin recaeran
bajo la responsabilidad de sus otros hermanos.
Francisco fue el contrapunto perfecto de Joaqun
para luego crear el laboratorio mientras que Trinidad se encargara de las relaciones exteriores
con el fin de obtener representacin en Espaa
de las mejores firmas extranjeras para distribuir
y fabricar los productos ms novedosos.
En 1891 al morir el Dr. Alomar se disolvi la sociedad crendose J. Uriach y Ca. En 1907 mue-
historia de la farmacologa espaola
Adems de algn producto propio

se fabricaron con licencia productos extranjeros como el aceite de
hgado de bacalao de Oslo y un
laxante de Praga entre otros. La
Sociedad Alomar - Uriach se dedic tambin a la venta de artculos
de fotografa, perfumera y al comercio de artculos coloniales.
XXXX
Juan Uriach Feliu
La historia de
la industria
farmacutica
espaola naci
en el primer
tercio del siglo
XX y su paisaje
empresarial
estaba
constituido
por farmacias,
drogueras
y filiales de
las empresas
farmacuticas de
origen alemn o
suizo
La historia de la industria farmacutica espaola naci en el

primer tercio del siglo XX y su paisaje empresarial estaba constituido por farmacias, drogueras y filiales de las empresas farmacuticas de origen alemn o suizo. La
neutralidad de Espaa en la Gran
Guerra contribuy decisivamente
a la expansin de los laboratorios
farmacuticos de la poca y Uriach no fue una excepcin. En 1919
Uriach dej el Palau Dalmases y se
instal en la calle Bruc n 49. Muchas farmacias-centrales espaoGrupo Uriach en Palau-solit i Plegamans (Barcelona, 2009)
las dejan de serlo para constituirse en empresas farmacuticas. A
la creacin de THIRF (Instituto de Inmunoterare Juan Uriach Feliu y el laboratorio se instala en
pia) y IBYS (Instituto de Biologa y Sueroterapia)
la Barceloneta en la calle Baluart n 28, pero muy
en 1918 y 1919 respectivamente les siguieron la
pronto se decide adquirir unos grandes terrenos
constitucin de J. Uriach y Ca (1925) y Dr. Anen Sant Mart de Provenals, entonces poblacin
dreu en 1935 como empresas farmacuticas, la de
cercana a Barcelona. La elaboracin de especialiFAES (1933) en Vizcaya, y la de los laboratorios
dades en esos tiempos en las farmacias, exiga aldel Dr. Esteve (1936) y UQUIFA (1936) en Barcemacenar grandes cantidades de materias primas
lona. En 1917 se promulg la primera ley del nalo que impuls a las drogueras a ejercer tamcionalismo industrial, que reconoca el carcter
bin de mayoristas. En 1899 nace Juan Uriach Tey,
el mayor de la tercera generacin de la saga
estratgico de la industria qumica y farmacufarmacutica.
tica y prevea ayudas a las iniciativas nacionales
en este terreno. En los aos 20 y 30 Uriach inici la distribucin de una serie de productos que
En las farmacias-centrales se elaboraban frpopularizaron el laboratorio: la Fosfatina Falires
mulas magistrales y se dispensaban especialiday las sales de citrato de magnesia efervescentes
des de importacin. Por un lado la coexistencia ,
Bishop o la sal de frutas Bishop.
no siempre sin dificultades, de la preparacin galnica en la farmacia y por otro la necesidad de
En 1929 nace Juan Uriach Marsal, la cuarta gematerias primas que las drogueras suministraneracin de la saga farmacutica, cuando el laboban, ocasionaron ms de una confrontacin greratorio Uriach comercializa los productos Fosfamial. Esta circunstancia convirti a la farmacias
tina, Opobyl o Uraseptine. Al estallar la Guerra
en claros dependientes de las drogueras. Algunos autores han calificado como modelo mediteCivil espaola, el laboratorio celebrar el primer
centenario de la empresa estando colectivizada y
rrneo a estas farmacias-centrales basndose en
en unas condiciones muy difciles.
su carcter propio artesanal contrapuesto al modelo industrial que ya vena desarrollndose en
Tras la guerra, Uriach va disminuyendo proel extranjero como por ejemplo Alemania o Suigresivamente la fabricacin bajo licencia para
za. Era ms en la preparacin que en la obtencin
consolidar la obtencin de productos propios.
o fabricacin dnde radicaba la importancia del
Por un lado, las restricciones a la importacin
preparado farmacutico. En esta poca, Uriach
seguan condicionando de forma significativa la
dispensaba productos como el Licor de Brea Alomar, jarabe de mdula de vaca, yodo de rbanos
obtencin de productos con licencia, y por otro la
ferruginoso y toda clase de pastillas para la tos.
flexibilizacin del sistema de patentes permiti
Junio 2009 |
volumen
2 |
- 125 -
En los aos 60
los productos
estrella fueron
la Biodramina
(un medicamento
contra el mareo
formulado con
dimenhidrinato),
el Lipograsil y el
Nico-Hepatocyn
(laxante y
regulador de la
funcin heptica)
Es en 1960
cuando se crea
el Centro de
Investigacin
Uriach
que Uriach empezara la produccin de sus propios principios activos. Juan Uriach Tey (18991986) decidi al estallar la segunda guerra mundial, realizar un cambio sensible en la lnea empresarial motivado por la interrupcin de la colaboracin con empresas extranjeras. El laboratorio
deba crear sus propios frmacos.
En 1941 se cre la filial Biohorm donde a la
postre destacaran las ventas de productos propios como Lipograsil, Hipotensor, Flebisanil,
Hepatocyn, Cavifit, o Hiperbiol. A stos les siguieron Nico-hepatocyn, Bio-digest y Biodramina. El gran aumento de la demanda que se di
tras la creacin del Seguro Obligatorio de Enfermedad y de la Ley de Bases de la Seguridad
Social permiti un crecimiento de la empresa
durante los aos 50 y 60. La venta de productos propios se convirti en la dcada de los 50
en el motor del crecimiento de la empresa. En
los aos 60 los productos estrella fueron la Biodramina (un medicamento contra el mareo formulado con dimenhidrinato), el Lipograsil y el
Nico-Hepatocyn (laxante y regulador de la funcin heptica). La Biodramina pas de representar poco ms del 3% de las ventas en 1952 al
48% en 1970.
Es en 1960 cuando se crea el Centro de Investigacin Uriach. El centro de investigacin estaba localizado en la calle Deg Bah y fue obra del
arquitecto Manuel Ribas i Piera, inaugurndose
en 1961. De la labor investigadora del centro destacan Trimetabol (metopina), Flutenal (flupamesona), Staticum (glisentida), Disgren ( triflusal
cpsulas y solucin con actividad antiagregante
J Uriach & Cia S.A. en Barcelona ( 1972) (fotografa de Francesc Catal i Roca)
- 126 -
volumen
2 | Junio 2009
plaquetario), Micetal (antifngico tpico), o Rupafin (rupatadina, un antihistamnico no sedante con actividad sobre los receptores de la histamina y actividad antagonista del factor activador
plaquetario). En paralelo se construy una fabrica de qumica fina en Sant Fost de Campsentelles tambin obra del arquitecto Ribas i Piera
con el nombre de URQUIMA que se inaugur
en 1967.
En aquellos momentos J. Uriach i Cia inicia
una nueva aportacin a las ciencias de la salud,
cuando ante la inexistencia de bibliotecas especializadas que pudieran satisfacer las necesidades de los investigadores de la entonces incipiente disciplina de historia de la medicina, decidieron crear en el ao 1969 un centro de documentacin. En aquellos tiempos, la enseanza de esta disciplina solamente estaba consolidada en las
universidades de Madrid, Salamanca y Valencia.
Como consecuencia, y con el decidido apoyo del
Dr. Juan Uriach y Marsal y la colaboracin de su
padre, Don Juan Uriach Tey, se puso en marcha
un centro de documentacin sobre ciencias mdicas partiendo de la nada, que complementaria
su revista Medicina e Historia.
En 1993 la biblioteca, juntamente con todo el
fondo bibliogrfico, fue donado a la Fundacin
Uriach 1838. A partir de este momento, sus creadores basan su poltica de adquisiciones en incrementar su fondo antiguo para convertirse en
un centro de carcter patrimonial. Es tambin
entonces cuando se define y establece la misin
de esta biblioteca que se basar en gestionar,
conservar y difundir sus fondos bibliogrficos y
ofrecer servicios de calidad a investigadores, historiadores y estudiantes para fomentar el estudio
y la investigacin en el campo de la historia de
las ciencias de la salud.
Actualmente y despus de ms de 40 aos, esta biblioteca se ha convertido en el centro de documentacin histrica, de titularidad privada,
ms importante de Espaa en su especialidad.
Por un lado la biblioteca dispone de documentos antiguos sobre medicina, farmacia, veterinaria y botnica que son testimonio de la historia de
las ciencias de la salud (obras impresas y manuscritos de los s. XIV - s.XX), por otro documentos
de historia: documentos actuales que estudian la
evolucin de estas ciencias (manuales, guas.etc.).
Teniendo en cuenta esta clasificacin bsica, la biblioteca dispone de ms de 15.000 ejemplares de:
monografas, revistas, anuarios, memorias, tesis doctorales, inaugurales, biografas, manuales,
guas, obras de referencia, boletines, lminas, grabados, topografas mdicas, y folletos recogidos
en una base de datos que ya supera los 85.000 re-
gistros. Recientemente est disponible y operativa

la web de la Fundacin Uriach 1838 (www.fu1838.
org): una ventana a la historia de la medicina, farmacia, veterinaria y botnica de nuestro pas.
Grupo Uriach
inaugur en el
2002 las nuevas
instalaciones
en Palau-solit
i Plegamans
(provincia de
Barcelona), que
son la actual
sede central de
las operaciones
de la Compaa
Grupo Uriach inaugur en el 2002 las

nuevas instalaciones en Palau-solit i Plegamans (provincia de Barcelona), que son la actual sede
central de las operaciones de
la Compaa. En la actualidad
se concentran en Palau-solit
i Plegamans las actividades
de las empresas del grupo
presididas por Enrique Uriach Torell: Uriach Pharma,
Uriach-Aquilea OTC, Pharmagenus, Urquima y Palau
Pharma S.A.
Palau Pharma S.A. es una empresa escindida (spin-out) de la Unidad de I+D de Grupo Uriach, con una
estrategia que ha permitido desarrollar nuevas molculas conjuntamente con compaas multinacionales como Stiefel Laboratorios y ScheringPlough. Palau Pharma S.A. naci el 1 de noviembre de 2006 y se ha capitalizado a travs de inversin privada. Los principales campos teraputicos
de inters para esta empresa son las enfermedades

inflamatorias y autoinmunitarias, como el asma, la
rinitis alrgica, la artritis reumatoide, la dermatitis
atpica, la psoriasis, la esclerosis mltiple y la colitis ulcerosa.
La trayectoria de los laboratorios
qumico farmacuticos en su perspectiva ms amplia desde los aos
de la primera guerra mundial
hasta la fecha puede ejemplarizarse en este laboratorio cataln de 171 aos de historia de
propiedad y gestin familiar
con una capacidad investigadora verdaderamente notable
en el contexto industrial nacional. En su origen represent
especialidades de laboratorios
extranjeros, se industrializ invirtiendo en qumica fina y creando departamentos de investigacin
para buscar activamente un hueco en
el mercado nacional e internacional. Grupo
Uriach se enorgullece de desarrollar proyectos
ambiciosos, innovadores y de vanguardia en los
mbitos en los que participa que hacen posible
que actualmente su actividad est presente en
los cinco continentes.
El mdico competente, antes de dar una medicina a

su paciente, se familiariza no slo con la enfermedad
que desea curar, sino tambin con los hbitos y la
constitucin del enfermo.
Cicern (106-43 a.C.)
Poltico, filsofo, escritor y orador romano
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volumen
2 |
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az
EL FRMACO Y LA PALABRA
Coordinado por Antonio Garca Garca
En esta seccin recogemos la forma que consideramos ms correcta de
escribir los trminos mdicos, a fin de mantener los textos de AFT libres
de anglicismos innecesarios. Tambin intentaremos unificar criterios sobre
los nombres de los frmacos, acogindonos a las normas sugeridas por la
Direccin General de Farmacia del Ministerio de Sanidad y Consumo.
Envenos sus sugerencias. Cmo deca Lzaro Carreter en su Dardo y la palabra, el lenguaje es algo vivo y en permanente cambio;
sirve para comunicarse pero, a ser posible, con cierta dosis de estilo y esttica. Los que denominamos los trminos correctos no son
un dogma; han sido consensuados por distintos colaboradores de AFT. En cuestin de lenguaje, casi todo es opinable. Pero huyamos del anglicismo
innecesario.
Tinib: nuevos tratamientos
n una sesin clnica celebrada en mayo pasado en

el madrileo Hospital de la Princesa, escuch al
doctor Juan Luis Steegman una excelente charla
sobre los nuevos tratamientos tinib que han relegado a
segundo plano el trasplante de mdula sea en pacientes
que sufren una leucemia mieloide crnica. Present un
frondoso rbol de cinasas (no dijo kinasas ni quinasas)
y resalt el mecanismo de accin del imatinib y sus dos
seguidores ms recientes, nilotinib y dasatinib. Tambin
mencion la utilidad de las micromatrices de ADN para tipificar mejor ciertos tipos de leucemias y no cay en
la tentacin de recurrir a la palabreja microarrays tan
utilizada por los que no disfrutan hablando y escribiendo correctamente nuestra hermosa lengua espaola. El
doctor Steegman utiliz en su charla una tercera palabra
que me encant, cuando se refiri a un ensayo clnico doblemente ciego para conocer la eficacia del nilotinib en
aquellos pacientes de leucemia mieloide crnica resistentes al imatinib. Nunca me he sentido a gusto con la expresin ensayo doble ciego. El Mara Moliner (Diccionario de uso del espaol) dice que doblemente significa
<<como dos veces>>, un ensayo clnico dos veces ciego.
Bonito verdad? Si en una sola charla me ense tres trminos correctos, parece claro que debera invitar al doctor Steegman para que colabore con esta seccin de El
frmaco y la palabra.
Correspondencia:
Dr. Antonio G. Garca
Facultad de Medicina, UAM.
Avda. Arzobispo Morcillo, 4
28029 - Madrid
c. e.: agg@uam.es
- 128 -
volumen
He ledo en una revista que la elevacin de las transaminasas es sugestiva de hepatotoxicidad del bosentn,
un antagonista de los receptores de endotelina que mejora discretamente la capacidad para andar una determinada distancia, en pacientes con hipertensin pulmonar.
Ante tal afirmacin, me pregunt cmo poda el bosentn adaptarse a la definicin de sugestiva que recoge el
Mara Moliner, a saber: << Se dice de las cosas que se
presentan a la mente como muy atractivas o prometedoras>>. El Mara Moliner ilustra con un ejemplo el significado de sugestivo: << Me expuso un plan muy sugestivo para este verano>>. No veo cmo puede el bosentn
2 | Junio 2009
presentarse a la mente como muy sugestivo. Lo que si

me parece ms razonable es que los datos de los ensayos
clnicos con bosentn sean sugerentes (<<que sugieren
ideas>>, segn el Mara Moliner) en el contexto de los pacientes con hipertensin pulmonar.
El pasado abril viv una intensa jornada de evaluacin
de proyectos de investigacin, organizada por el MICINN (Ministerio de Ciencia e Innovacin). All escuch
que la deprivacin de oxgeno o glucosa daaba las neuronas piramidales del hipocampo. Me sent un ignorante
al darme cuenta de que no conoca el significado del verbo deprivar, y muy frustrado cuando no lo encontr en el
DRAE (Diccionario de la Real Academia Espaola) ni en
el Mara Moliner. Pregunt al autor de la expresin por el
significado de la palabra y me dijo que se trataba de deprivar de oxgeno y glucosa a la rodaja de hipocampo durante unos minutos. Pens para mis adentros que l si que
estaba privado de gusto por hablar bien la lengua de doa
Ana Ozores, la Regenta de Leopoldo Alas Clarn, era l.
Para mi interlocutor era ms fcil tomar la palabra inglesa
deprivation y convertirla, sin ms, en otra espaola, deprivacin. No te prives de privacin, hombre!
En esta jornada escuch las consabidas expresiones sobre ratones knock out, migraa severa, ratio entre dos
variables, hacer un anlisis en clusters, spreading depresin cortical, artculo sometido para su publicacin,
paper preparativo, y una reaccin crosslinking. Propongo que en los presupuestos de los proyectos de investigacin que financie el MICINN en lo sucesivo, se incluya una partida para que el IP y sus becarios tomen clases
de espaol. Es posible que de esta manera, los investigadores se refieran a ratones transgnicos con la ablacin
de un determinado gen, a la migraa grave, a la razn
entre dos variables, a un anlisis en grupos, a la despolarizacin cortical propagada, a la remisin de un artculo
para su publicacin, a un manuscrito en preparacin y a
una reaccin de entrecruzamiento.
el frmaco y la palabra
Uso correcto de algunos trminos farmacolgicos y mdicos

(En negrita, denominacin correcta; en parntesis, denominacin incorrecta).
- ADN (DNA)
- AINE (AINES es errneo; la sigla AINE es vlida
para el singular y el plural)
- Aleatorio (randomizado)
- Aleatorizar (randomizar)
- Aleteo (flutter)
- Aumento regulado (up-regulation)
- Bradicinina (bradiquinina)
- Citocina (citoquina, citokina)
- Cribado (screening)
- Derivacin (by-pass)
- Diana teraputica o blanco teraputico
(target teraputico)
- Disminucin regulada (down-regulation)
- Eficacia Beneficio en condiciones ideales.

Ensayo Clnico hasta fase III
- Efectividad Beneficio en condiciones reales.
Ensayo Clnico hasta fase III (uso clnico)
- Eficiencia Beneficio por unidad de recurso
consumido. (costo-eficiencia)
Ensayo Clnico hasta fase III
- Frmaco (droga)
- Interleucina (interleuquina, interleukina)
- Investigacin extramuros (outsourcing)
- Linfocina (linfoquina, linfokina)
- Nifedipino (nifedipina)
- Protena cinasa (protein quinasa, protein kinasa)
- Tolerabilidad (tolerancia)
Abreviaturas frecuentemente usadas

- AEMPS: Agencia Espaola de Medicamento y
productos Sanitarios
- BPL: Buenas Prcticas de Laboratorio
- b.i.d.: Dos veces al da
- cm3: Centmetro cbico mililitro
- d: da
- DCI: Denominacin Comn Internacional
- EC: Envase clnico
- EFG: Especialidad Farmacutica Gentica
- EFP: Especialidad Farmacutica Publicitaria (no
dispensable)
- EMEA: European Medicines Evaluation Agency
(Agencia Europea del Medicamento)
- FDA: Food and Drug Administration (Agencia
gubernamental que regula los medicamentos
en EE.UU.
- EE.CC.: Ensayos Clnicos
-
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g: gramo
i.m.: intramuscular
i.v.: intravenoso
M: solucin molar
mM: solucin milimolar
mg: miligramo
mm: milmetro
min: minuto
%: por cien
%o: por mil
s: segundo
s.c.: subcutneo
t.i.d.: Tres veces al da
U: Unidades
UI: Unidades Internacionales
mg: microgramo
mM: solucin micromolar
La diligencia en escuchar es el ms breve

camino hacia la ciencia.
Juan Luis Vives (1492-1540) Humanista y filsofo espaol.
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2 |
- 129 -
FRONTERAS EN TERAPUTICA
Nueva terapia con clulas madre para
tratar la enfermedad de Crohn
La terapia celular
con clulas
madre est
revolucionando
el enfoque de
tratamiento de
muchas patologas
graves y en esto,
el Hospital Clnic
de Barcelona se
coloca a la cabeza
del mundo en
la aplicacin de
una innovadora
terapia celular
para tratar con
clulas madre la
enfermedad de
Crohn
Coordinado por
Dra. Mercedes Villarroya
Snchez
Departamento de Farmacologa
Facultad de Medicina, UAM
28029 - Madrid
c.e.: mercedes.villarroya@uam.es
- 130 -
volumen
La enfermedad de Crohn se engloba, junto con

la colitis ulcerosa, dentro de la llamada enfermedad inflamatoria intestinal. Se trata de una
patologa crnica de base gentica que ocurre
cuando el sistema inmunolgico pierde la tolerancia a la flora intestinal del propio paciente,
originando una respuesta inflamatoria anmala y perpetuada en el tiempo. Las consecuencias
son inflamacin y ulceraciones en diversas zonas del tracto digestivo que ocasionan los sntomas. La enfermedad evoluciona en forma de
brotes impredecibles y variables a lo largo de la
vida, y la gravedad de la sintomatologa vara
en funcin del grado de afectacin del intestino y de la respuesta al tratamiento asignado.
Es una enfermedad que suele afectar a jvenes
a partir de 18 aos hasta los 40, y en Espaa se
diagnostican alrededor de 2000 casos nuevos al
ao. En los casos graves en los que se dan brotes recurrentes (reactivacin de la enfermedad
varias veces a lo largo de la vida), la enfermedad de Crohn presenta varias opciones de tratamiento. En primer lugar, los mdicos optan por
la utilizacin de corticoides y frmacos inmunosupresores y biolgicos para controlar el proceso de inflamacin y evitar complicaciones de
la enfermedad como estenosis (estrechamiento
de la luz intestinal) o fstulas (comunicaciones
de la luz intestinal con otros rganos: intestino,
vejiga urinaria, vagina, piel) Sin embargo, a lo
largo de la evolucin de la enfermedad hasta el
70% de los pacientes graves requieren ciruga
por fracaso de la estrategia farmacolgica, para
extirpar los segmentos afectados por la enfermedad. En ocasiones la ciruga puede resultar
muy mutilante para el paciente, ya que a veces
es preciso realizar la extirpacin de todo el colon o de amplios segmentos del intestino delgado que comportan una afectacin importante
de la funcin de absorcin de alimentos por el
intestino, con un deterioro de la calidad de vida y de la imagen corporal (ano contranatura).
Por este motivo, se estn desarrollando nuevos
tratamientos para aquellos pacientes en los que
hasta ahora no existe solucin. La terapia celular con clulas madre est revolucionando el
enfoque de tratamiento de muchas patologas
graves y en esto, el Hospital Clnic de Barcelona se coloca a la cabeza del mundo en la aplicacin de una innovadora terapia celular para
tratar con clulas madre la enfermedad de Crohn. El procedimiento se basa en un trasplante de mdula sea autlogo el paciente recibe
sus propias clulas madre-, y a partir de ahora
7 n 2 | Junio 2009
constituye una opcin de tratamiento para curar esta enfermedad intestinal. El Hospital Clnic de Barcelona lo hace con la garanta del xito obtenido en EE UU e Italia, donde la tcnica
ha sido probada con resultados excelentes: con
una media de seguimiento de seis aos, el 80%
de los pacientes trasplantados se encuentran
en fase de remisin total de la enfermedad, y el
20% restante han presentado notorias mejoras
despus del trasplante, ya que ahora responden
favorablemente a los frmacos. El doctor Julin
Pans y la doctora Elena Ricart, del servicio de
Gastroenterologa del Hospital Clnic de Barcelona e impulsores de esta terapia en Espaa comenzaron a implantar la terapia celular regenerativa en enfermos de Crohn en agosto de 2008.
Hasta el momento un total de seis pacientes se
estn beneficiando del nuevo tratamiento, de
los cuales tres ya han terminado el proceso y estn en seguimiento, y tres ms estn en las distintas fases de la terapia. El trasplante requiere
varias semanas de ingreso hospitalario hasta
que los pacientes reciben sus propias clulas.
Fases del procedimiento
Una vez detectado el caso (sin respuesta a frmacos ni a ciruga), el paciente es sometido al
trasplante autlogo de clulas madre, que es un
trasplante de mdula sea en donde se induce
el restablecimiento del sistema inmunolgico.
El proceso dura aproximadamente dos meses y
consta de 6 fases:
1.- Primera quimioterapia (ciclofosfamida +
G-CSF). En esta primera fase se induce al paciente, mediante quimioterapia, una leucopenia
o reduccin del nmero de leucocitos (clulas
del sistema inmune) en la sangre.
2.- Migracin de clulas madre a la sangre.
Tras la inmunosupresin anterior, el organismo
reacciona con la liberacin a la sangre de clulas madre de la mdula sea, que son las que se
utilizarn posteriormente para el trasplante.
3.- Recoleccin de las clulas madre mediante
afresis. La afresis es una tcnica mediante la
cual se separan los componentes de la sangre.
De aqu se separan las clulas madre que previamente han migrado procedentes de la mdula sea.
4.- Criopreservacin de las clulas madre.
Una vez recolectadas mediante la afresis, las
clulas madre se conservan en fro hasta que
estn listas para el trasplante.
5.- Segunda quimioterapia. En esta fase se
induce una leucopenia total, es decir, el sistema inmunolgico se queda a cero leucocitos,
listo para ser restablecido con el trasplante de clulas madre.

6.- Trasplante autlogo de clulas madre. El paciente es trasplantado, mediante transfusin, con
sus propias clulas madre. El sistema inmunolgico queda restablecido, por lo que remite o disminuye el proceso inflamatorio anmalo de la enfermedad de Crohn.
Angela Orozco
Denosumab, nueva perspectiva
teraputica para el tratamiento de la
osteoporosis
La Organizacin Mundial de la Salud define la
osteoporosis como una enfermedad sistmica caracterizada por una masa sea baja y un deterioro
de la microarquitectura del tejido seo, que conducen a una mayor debilidad sea y a un aumento
del riesgo de fracturas.
En la
actualidad
existe un
compuesto
en fase III
de estudio,
denosumab,
con el cual se
ha demostrado
que el riesgo
de fracturas en
mujeres con
osteoporosis
se reduce
de forma
significativa
sta prdida de masa sea ocurre de forma silenciosa y progresiva. A menudo no se observan
sntomas hasta que ocurre la primera fractura.
Las fracturas ms frecuentes relacionadas con la
osteoporosis tienen lugar en la cadera, vrtebras y
antebrazo. Su incidencia aumenta con la edad tanto en hombres como en mujeres.
El hueso est renovndose constantemente en
un proceso llamado remodelacin. sta consta de
dos fases: resorcin y formacin. Durante la resorcin, los osteoclastos forman pequeas cavidades
disolviendo el tejido seo y durante la formacin
los osteoblastos rellenan las cavidades con tejido
seo nuevo. Se ha descrito un conjunto de molculas implicadas en el proceso de resorcin: el sistema RANKL/RANK/OPG. RANKL expresado
por osteoblastos y otras clulas, se une al receptor
RANK situado sobre los precursores osteoblsticos favoreciendo su desarrollo, diferenciacin y
posterior activacin. La OPG es un receptor soluble para RANKL que evita la interaccin RANK/
RANKL.
En las mujeres la tasa de prdida de tejido seo
aumenta considerablemente despus de la menopausia, cuando termina la produccin estrognica,
lo que supondra uno de los principales factores de
riesgo de la enfermedad, sin embargo, existen otros
mltiples factores de riesgo como puede ser la existencia de antecedentes familiares con osteoporosis,
dieta pobre en calcio, tratamiento con medicamentos tales como cortisona, antiepilpticos u hormonas tiroideas, exceso de alcohol, tabaco, caf etc.
En la actualidad los tratamientos farmacolgicos

ms comunes para la osteoporosis son los bifosfonatos (alendronato, ibandronato, risendronato),
calcitonina, raloxifeno, terapia estrognica, terapia
hormonal, etc. Se trata de medicacin antirestrospectiva, que ralentiza la prdida de masa sea que
ocurre en el proceso de resorcin, pero todava se
forma nuevo tejido a un ritmo normal. El objetivo
de este tratamiento con medicamentos antiretrospectivos es prevenir la prdida de hueso y disminuir el riesgo de fractura sea. La falta de adherencia de los pacientes al tratamiento resulta un
gran inconveniente en estos frmacos.
La teriparatida es una forma de la hormona paratiroidea que incrementa la tasa de formacin en
la remodelacin sea, su objetivo es reconstruir
el hueso y disminuir la tasa de fractura sea. ste
frmaco no debe ser administrado durante ms de
dos aos segn la FDA.
En la actualidad existe un compuesto en fase III
de estudio, denosumab, con el cual se ha demostrado que el riesgo de fracturas en mujeres con osteoporosis se reduce de forma significativa.
Denosumab es el primer anticuerpo monoclonal completo cuya diana especfica es el ligando
RANKL, ste se une al receptor RANK que es un
mediador de la formacin, funcin y supervivencia de osteoclastos. El denosumab est siendo investigado por su potencial para inhibir todas las
etapas de la actividad de los osteoclastos a travs
de un mecanismo dirigido. ste compuesto est
siendo estudiado en una serie de condiciones que
cursan con prdida de hueso como la osteoporosis
postmenopusica, artritis reumatoide, situaciones
de prdida sea en pacientes con cncer de prstata y pecho as como su potencial para retrasar
metstasis seas e inhibir y tratar la destruccin
sea en diferentes etapas del cncer.
Como resultado de un gran ensayo de tipo aleatorio se obtuvo una disminucin de la ruptura sea
y un aumento la densidad mineral del hueso, segn
el Dr. Steven Cummings, M.D., de la Universidad de
California San Francisco. Los ensayos clnicos realizados mostraron que el demosumab redujo la aparicin de nuevas fracturas espinales por encima de un
68% en un periodo de tres aos, comparado con placebo. El perfil de seguridad del compuesto fue comparable con el observado en pacientes tratados con
placebo. Existen pruebas clnicas que muestran que
el denosumab administrado en inyeccin subcutnea dos veces al ao disminuye la resorcin sea e
incrementa la densidad mineral del hueso.
Segn el Dr. Graham Russell, M.D., de la Universidad de Oxford conseguir una reduccin del
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70% en fracturas vertebrales es probablemente lo

mejor que se vaya a obtener, ya que eliminar todas
las fracturas juntas sera un sueo que es difcil
que se cumpla. El Dr. Russell destac que el perfil de seguridad del compuesto es particularmente
esperanzador.
embargo, desde la Prehistoria, ha sido la Naturaleza la principal fuente de principios activos, aunque la prctica teraputica no es exclusivamente
humana, pues los chimpancs en libertad utilizan
ms de 50 plantas medicinales para curarse diarreas, vmitos o parsitos.
Elisa Albiana
Pero esta bsqueda se haba estado restringiendo al medio terrestre, obvindose hasta hace muy
pocos aos el 95% de la biodiversidad de la biosfera presente en los mares y ocanos. Adems, la
evolucin ha seleccionado en estos medios acuticos numerosas estrategias de supervivencia, defensa, ataque, competicin, simbiosis y comunicacin entre muy diversos organismos marinos,
basadas en la sntesis y secrecin de metabolitos
secundarios, muchos de los cuales han mostrado
actividad en dianas celulares y moleculares, asegurando la viabilidad de su aplicacin en la salud
humana.
La revolucin de los frmacos

de origen marino
Aunque la
exploracin del
medio marino
en lo que a
compuestos
qumicos con
actividad
biolgica se
refiere acaba
de iniciarse,
ya se dispone
en la clnica de
frmacos de
origen marino
para diversas
patologas
Con el aumento de la esperanza de vida en las

sociedades occidentales, cada vez se hacen ms
prevalentes enfermedades de diversa ndole, pero todas ellas influidas por un factor de riesgo
comn: la edad. Dichas enfermedades, tales como las neurodegenerativas, coronarias, la diabetes mellitus o el cncer, tienen una etiopatogenia
muy compleja y no del todo bien conocida en muchos casos, lo que dificulta la aplicacin de terapias curativas, en beneficio de aqullas de carcter
paliativo. Sin embargo, el gran reto para cientos
de investigadores y empresas farmacuticas sigue
siendo el descubrimiento de nuevas estrategias teraputicas que permitan la curacin total de estas
graves enfermedades, incluso siendo el tratamiento de por vida. El descubrimiento de estas nuevas
terapias puede seguir diversas lneas, entre las que
destacan las siguientes:
1.- Bsqueda de nuevos mecanismos de accin
de frmacos conocidos desde antiguo en la clnica.
Tal es el caso de la ouabana, empleada desde antao como un potente cardiotnico, pero con aplicaciones actuales ms diversas, como en el tratamiento del cncer.
2.- Desarrollo de innovadoras herramientas teraputicas, como la manipulacin gentica dirigida mediante ARN de interferencia (ARNi).
3.- Bsqueda de frmacos radicalmente nuevos,
tanto en su formulacin qumica como en su mecanismo de accin. Dado que en muchas patologas distintas aparecen parcialmente las mismas
alteraciones en varias vas de sealizacin intercelular, la bsqueda de estos nuevos frmacos
puede suponer un gran logro, pues podran curar
enfermedades diversas, dando una solucin a un
ingente nmero de personas, lo que es de un gran
inters tanto social como econmico.
No obstante, una de las etapas ms arduas en el
desarrollo de nuevos frmacos es la bsqueda de
principios activos. Desde hace unos lustros, esta
bsqueda se ha visto facilitada por el desarrollo de
la biotecnologa molecular, gracias a la cual se han
realizado extensos cribados de molculas qumicamente sintetizadas con actividad biolgica. Sin
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7 n 2 | Junio 2009
Aunque la exploracin del medio marino en lo

que a compuestos qumicos con actividad biolgica se refiere acaba de iniciarse, ya se dispone en la
clnica de frmacos de origen marino para diversas patologas; otras molculas se encuentran en
distintas fases clnicas previamente a su comercializacin. Aunque destaca la investigacin de metabolitos secundarios con carcter antitumoral caracterizados en esponjas, tunicados, moluscos, corales, briozoos, tiburones, son especialmente reseables los siguientes frmacos de origen marino:
Prialt (ziconotida): omega-conopptido, anlogo al sintetizado por un caracol venenoso y bloqueante de canales de calcio de neuronas nociceptivas, indicado en el tratamiento del dolor crnico.
Yondelis (trabectedina): agente antitumoral
para el tratamiento del sarcoma de tejidos blandos
avanzado o metastsico y cuyo mecanismo de accin
es nico: se une al surco menor del ADN e interfiere
en la transcripcin gnica, en la replicacin del ADN
y en la maquinaria de reparacin del ADN; fue caracterizado en el tunicado Ecteinascidia turbinata.
NYPTA (anteriormente conocido como NP12): perteneciente a la familia de las tiadiazolidinonas, es un inhibidor ATP-no competitivo del
enzima GSK-3. Esta proten-kinasa es la que ms
activamente fosforila a la protena tau, lo cual es
una de las caractersticas de la enfermedad de Alzheimer. NYPTA se consolidara, por tanto, como un frmaco retardador de la enfermedad de
Alzheimer y no como una mera terapia paliativa
ms. Se encuentra en fases de experimentacin
preclnica y los resultados hasta el momento son
esperanzadores.
Afortunadamente, Espaa no se queda de espaldas a la vanguardia de los frmacos de origen marino. De hecho, en colaboracin con el Instituto de
Qumica Mdica del Consejo Superior de Investigaciones Cientficas (IQM/CSIC), dos empresas
biofarmacuticas espaolas pertenecientes al grupo Zeltia desarrollan y comercializan Yondelis y
NYPTA (PharmaMar y Noscira, anteriormente conocida como NeuroPharma, respectivamente). Por
otra parte, el descubrimiento y desarrollo de estos
frmacos, tal y como expuso el Dr. Miguel Medina,
Director de Investigacin de Noscira en el Seminario Tefilo Hernando de i+D del Medicamento del
pasado 21 de Mayo impartido en el Departamento de Farmacologa y Teraputica de la Facultad de
Medicina de la Universidad Autnoma de Madrid,
implica la colaboracin con otros pases, teniendo
especial relevancia aqullos donde se realizan las
prospecciones y recogidas de muestras marinas,
especialmente interesados en la caracterizacin y
conservacin de su propia biodiversidad.
Gracias a iniciativas como las promovidas por el
grupo Zeltia y el IQM/CSIC, nos encontramos en
los albores de un nuevo, prometedor (tanto para
los pacientes como para los investigadores) y revolucionario campo de investigacin farmacolgica:
los frmacos de origen marino.
A na Jos Moreno Ortega
Zebinix: nuevo antiepilptico de toma
nica diaria
La
eslicarbazepina
acta
bloqueando
canales de
sodio regulados
por voltaje, lo
que impide que
el sodio penetre
en las clulas
nerviosas.
Esto reduce
la actividad
de las clulas
nerviosas del
cerebro y, de
esta forma, la
intensidad y
el nmero de
ataques
En el pasado mes de abril, la Comisin Europea

aprob la comercializacin de Zebinix para toda
la Unin Europea a la portuguesa Bial Portela &
Ca, SA y Eisai Europe Limited.
Zebinix (acetato de eslicarbazepina) est indicado como adyuvante en el tratamiento de adultos con crisis parciales con o sin generalizacin secundaria. Se trata de un tipo de epilepsia en la que
el exceso de actividad elctrica en un lado del cerebro provoca sntomas como movimientos repentinos y bruscos de una parte del cuerpo, distorsin
de la audicin, el sentido del olfato o la visin, entumecimiento o una repentina sensacin de miedo. La generalizacin secundaria ocurre cuando
esta hiperactividad afecta a todo el cerebro.
La epilepsia es un trastorno con muchas posibles
causas. Cualquier situacin que trastorna el patrn
normal de actividad neuronal desde enfermedad
hasta la lesin cerebral o el desarrollo del cerebro
anormal , puede generar crisis epilpticas. Puede tener su origen en una alteracin de la estruc-
tura cerebral, en un desequilibrio de las sustancias

qumicas que realizan la sealizacin entre neuronas (neurotransmisores), o ser una combinacin de
ambos factores. La epilepsia est causada por una
excesiva actividad elctrica en el cerebro. Para que
los impulsos elctricos se desplacen por los nervios
es preciso que el sodio penetre con rapidez en las
clulas nerviosas. Se cree que la eslicarbazepina acta bloqueando canales de sodio regulados por voltaje, lo que impide que el sodio penetre en las clulas nerviosas. Esto reduce la actividad de las clulas
nerviosas del cerebro y, de esta forma, la intensidad
y el nmero de ataques.
Los efectos de Zebinix se probaron en modelos
de laboratorio antes de estudiarse en seres humanos. Se llevaron a cabo tres estudios principales en
los que participaron un total de 1.050 adultos con
crisis parciales que no se controlaban con otros medicamentos. En los tres estudios se compar Zebinix en distintas dosis (400 mg, 800 mg o 1.200 mg
una vez al da) con el placebo (un tratamiento ficticio). Todos los pacientes recibieron adems otros
medicamentos antiepilpticos. El criterio principal
de valoracin de la eficacia de los tres estudios fue
la reduccin del nmero de crisis a lo largo de 12 semanas. Analizando los resultados de los tres estudios principales considerados conjuntamente, Zebinix fue ms eficaz que el placebo a la hora de reducir el nmero de crisis en combinacin con otros
medicamentos antiepilpticos.
Las reacciones adversas ms frecuentes observadas durante el desarrollo clnico fueron: mareos,
somnolencia, cefalea, alteracin en la coordinacin
de los movimientos, visin borrosa, nausea, erupcin en la piel y fatiga. Casi la mitad de los pacientes
tratados con Zebinix presentaron efectos secundarios. A pesar de sus efectos secundarios, el Comit
de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) decidi
que los beneficios de Zebinix son mayores que sus
riesgos para el tratamiento de las crisis parciales con
o sin generalizacin secundaria en adultos que toman tambin otros medicamentos antiepilpticos.
Juliana Martins da Rosa
La regulacin de los niveles de insulina
en cerebro como estrategia teraputica
para el tratamiento de la enfermedad
de Alzheimer
El hecho de que la insulinorresistencia de los diabticos se haya asociado a la neurodegeneracin ha
puesto a los especialistas en demencias sobre la pista de una posible relacin entre la insulina y la ms
meditica de las demencias seniles, la enfermedad
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volumen
7 n 2 |
- 133 -
www.ifth.es
Instituto Telo Hernando
Facultad de Medicina
Universidad Autnoma de Madrid
28029 Madrid
Telf./fax: 914 973 120
ith@uam.es
Instituto
Tefilo Hernando
de I+D del Medicamento
El
mantenimiento
de los niveles
adecuados de
insulina en
cerebro, que
descienden con
la edad o con
la diabetes,
se perfila
como una
posible diana
teraputica
para la
prevencin
o incluso el
tratamiento de
la EA
de Alzheimer (EA). En el ao 2005 el grupo de

neuropatlogos del hospital de Rhode Island liderados por los doctores de la Monte y Wand resuma el
estado de la cuestin en la revista Journal of Alzheimers disease y postulaba la existencia de una diabetes tipo 3 que ocurrira en el sistema nervioso central y sera la responsable de iniciar ciertos tipos de
demencia. En su trabajo describen las deficiencias
en el funcionamiento de los sistemas de sealizacin de la insulina y de los factores de crecimiento
de insulina tipo I y II (IGF-I; IGF-II) en el cerebro,
cuya expresin se reduce de manera importante en
esta patologa. Son particularmente sugerentes los
experimentos llevados a cabo en el modelo de inyeccin intracerebroventricular de estreptozotocina
en animales experimentales. La estreptozotocina
es un anlogo de la glucosa fabricado por la bacteria del suelo estreptomices achromogenes que cuando es metabolizado se convierte en un compuesto citotxico; es muy selectivo para las clulas beta
pancreticas, que acaba destruyendo, por lo que se
ha usado para generar modelos experimentales de
diabetes tipo I. Cuando se inyecta intracerebrovetricularmente estreptozotocina, se reduce el metabolismo de la glucosa y del glucgeno en el cerebro, se inhibe el receptor de insulina y se producen
deterioros progresivos del aprendizaje, la memoria,
el comportamiento y el balance energtico del cerebro. Estas deficiencias se asemejan mucho a las
descritas en la EA.
Se cree que uno de los principales responsables
de los daos en el cerebro causados por la EA son
acumulaciones extracelulares de oligmeros solubles del pptido -amiloide (A) (que al contrario
que las placas seniles, tambin formadas por agregados de A, son solubles y de menor tamao), que
actuaran unindose a ciertas zonas de las sinapsis
produciendo estrs oxidativo, hiperfosforilacin de
la protena tau y destruccin de la sinapsis. El A y
el intento de eliminar las placas seniles que forma
han sido objeto de numerosos estudios bajo la suposicin de que si se consigue el descenso de la cantidad de A en el cerebro enfermo, se aliviarn los
sntomas de la enfermedad. Uno de los ms famosos fue el ensayo clnico llevado a cabo hace unos 4
aos que probaba una vacuna contra el Alzheimer,

cuyo principal objetivo era hacer que el sistema inmune del paciente atacase y eliminase los excesos
de A. Inesperados efectos adversos en algunos
pacientes hicieron que se suspendiera el ensayo. La
hiptesis de toxicidad del A se acaba de relacionar
con la de las deficiencias en los sistemas de sealizacin de la insulina. En un trabajo publicado en
el nmero de febrero de la revista Proceedings of the
National Academy of Sciences, G. De Felice y colaboradores describen como la insulina puede proteger
a las sinapsis de neuronas de hipocampo en cultivo
frente a los efectos deletreos de los oligmeros de
A. Los experimentos demuestran que la insulina
bloquea la unin de los oligmeros de A a la sinapsis, evitando que la destruyan. Parece que este
mecanismo est mediado por la actividad tirosina
cinasa asociada al receptor de insulina. Es interesante que los oligmeros A regulen a la baja el nmero de receptores de insulina en la membrana. Al
parecer uno y otro regulan a la baja sus respectivos
sitios de unin; un aumento en los niveles de oligmeros de A o un descenso anormal en los niveles
de insulina podran disparar el proceso neurodegenerativo de las sinapsis. Adems, la rosiglitazona, un frmaco ampliamente recetado para tratar la
diabetes tipo II resistente a la insulina, potencia los
efectos neuroprotectores de la insulina frente a los
oligmeros de A de forma sinrgica.
Estos resultados en modelos animales se unen
a otros que demuestran que la insulina mejora la
inhibicin de la potenciacin perdurable (proceso
que se cree subyace a la formacin de memorias)
en rodajas de hipocampo; y a la reciente comprobacin, esta vez en el ser humano, de que la administracin intranasal de insulina mejora la memoria tanto en sujetos sanos como en pacientes de
EA. El mantenimiento de los niveles adecuados de
insulina en cerebro, que descienden con la edad o
con la diabetes, se perfila como una posible diana
teraputica para la prevencin o incluso el tratamiento de la EA.
Antonio M. G. de Diego
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Coordinado por Dr. Jess Miguel Hernndez Guijo

Instituto Tefilo Hernando Dpto. de Farmacologa y Teraputica
Facultad de Medicina. Universidad Autnoma de Madrid | Avda. Arzobispo Morcillo, 4 | 28029 Madrid | c.e.: jesusmiguel.hernandez@uam.es
Robert Francis Furchgott
l pasado 19 de mayo falleci en Seattle, EE.UU, el

profesor Robert Francis Furchgott. El 4 de junio hubiera cumplido 93 aos. Furchgott pas 30 aos de su
vida pensando cul sera el mecanismo implicado en la
vasodilatacin producida por la acetilcolina. En 1980,
la revista Nature recoga su idea de que la relajacin
del msculo liso vascular se deba a la liberacin de una
sustancia vasodilatadora que bautiz con el nombre de
EDRF (del ingls Endothelial Derived Relaxing Factor).
En los aos siguientes hizo acopio de datos que le permitieron sugerir, en un congreso celebrado en 1986, que el
EDRF podra ser xido ntrico (NO). En los dos aos siguientes, Salvador Moncada y sus colaboradores descubrieron la NO sintasa, la enzima que fabrica NO a partir
del aminocido L-arginina. En 1996 Furchgott fue galardonado con el famoso premio Albert Lasker, que muchos piensan que es el precursor del Nobel. En el caso
de Furchgott esta prediccin fue cierta pues en 1998 se le
otorg el Premio Nobel de Fisiologa o Medicina.
Las revistas cientficas y algunos medios de difusin, se
han hecho eco del fallecimiento de Furchgott. Recuerdan
brevemente sus aportaciones cientficas y los importantes premios que recibi. Creo recordar que cuando recibi
el Premio Nobel, se habl mucho ms de sus relevantes
aportaciones cientficas, que son bien conocidas. Menos
conocidos son algunos aspectos de su personalidad. Por
ello quisiera recordar aqu algunos rasgos de la misma,
pues tuve ocasin de pasar tres aos a su lado en la Universidad de Nueva York, y luego mantuve contactos con l
en visitas a Nueva York o en sus visitas a nuestro departamento, en la Universidad Autnoma de Madrid.
En junio de 1989 escrib un artculo en mi columna Farmacoterapia de la revista Noticias Mdicas que titul La inspiracin de Robert Furchgott. Tras analizar el
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significado fisiolgico, fisiopatolgico y farmacoterpico

del EDRF/NO, conclua con el siguiente prrafo: << El
camino para los qumicos est, pues, expedito: he aqu
una nueva estrategia para disear y sintetizar molculas con potencialidad teraputica en la hipertensin y
otras enfermedades cardiovasculares. Y todo gracias a
la sagacidad de un hombre que , sin prisa y sin pausa,
ha dedicado su vida a la investigacin en el campo de
los receptores y de la fisiologa y farmacologa cardiovasculares. Furchgott lleva ya el sello del Premio Nobel
para siempre>>. Mi prediccin se cumplira 9 aos despus. Lo que no mencion entonces fue que el sildenafilo
(Viagra) fue la primera aplicacin farmacoterpica vinculada a la idea EDRF/NO. De hecho, he ledo en algunos peridicos, refirindose a Furchgott, que haba fallecido el inventor del Viagra.
Recuerdo al profesor Furchgott (siempre me deca que le
llamara Bob, pero nunca pude hacerlo, tal era mi admiracin por su persona) como una persona alta, de complexin fuerte, con una mirada serena de sus ojos marrones saltones, semiescondidos tras dos grandes cristales.
Haba que sacarle las palabras con sacacorchos. Cuando
le pedan su opinin sobre un dato de un experimento
se quedaba en silencio y no responda inmediatamente.
Al cabo de unos segundos, balbuca algunas palabras al
tiempo que dibujaba un esquema con un lpiz sobre un
cuaderno de hojas amarillas. Haba que ser muy paciente para hablar con Furchgott pero vala la pena; siempre
tena alguna sugerencia importante para hacer nuevos
experimentos y as poder dar respuesta a la pregunta
formulada.
En una de sus visitas a Madrid le llev al Museo Thyssen.
Tras un recorrido de un par de horas por las distintas salas, en el que demostr gran inters por todo, fuimos a
la cafetera a tomar un bocadillo de jamn con queso y
una cerveza. Nada ms sentarnos, Furchgott comenz a
preguntarme por mis experimentos, mis colaboradores,
la situacin de la ciencia en Espaa, mis planes. Era una
persona sensible que se preocupaba por lo que hacamos
los dems. Durante esa visita, organic un desayuno con
los becarios doctorandos, para que preguntaran a Furchgott curiosidades cientficas o por la carrera cientfica.
Fue una experiencia inolvidable.
Hace aproximadamente tres o cuatro aos Furchgott vino a Madrid por ltima vez. A propuesta del profesor Pedro Snchez Garca, la Real Academia Nacional de Medicina le hizo Acadmico de Honor. Tena ya 88 aos pero estaba gil para pasear por Madrid y con mente lcida.
Le llev paseando desde el Hotel Palace, en que le aloj,
hasta el restaurante Lardy de la Carrera de San Jernimo, famoso por su cocido madrileo. Cre a que le pare-
noticias
cera una comida muy fuerte pero la degust con verdadera delectacin. Comi de todo, con generosidad, y aun
le quedaron fuerzas para darnos un paseo por la Puerta
del Sol, la Plaza Mayor y la Plaza de Oriente.
Aprend de Furchgott muchas cosas. Pero la ms importante fue la de formularse una pregunta cientfica y pensar en su solucin durante dcadas y dcadas, hasta el final de la vida. Una vez jubilado trabaj en la Universidad
de Nueva York con un tcnico de laboratorio que le haca los experimentos, hasta los 85 aos de edad. Luego
se acerc a Seattle (Washington) donde viva una de sus
hijas, sus nietos y biznieto. All le sorprendi la muerte.
Pero antes Robert Furchgott tuvo tiempo de tararear con
violeta Parra esa cancin de Gracias a la vida, que me ha
dado tanto y de decir, como Pablo Neruda en sus memorias, Confieso que he vivido. Descanse en paz.
Antonio G. Garca
Ctedra Bioibrica/UAM
de Inflamacin Crnica
y Citoproteccin
Integraban la mesa durante el acto de firma de la Ctedra, (de izqda a drcha): Profesor Antonio Garca Garca, Director del Instituto Tefilo Hernando; D. Frances Xavier Vila Pah, Presidente de Bioibrica; D. Jos
Mara Sanz Martnez, Rector de la Universidad Autnoma de Madrid; D. Jos Antonio Rodrguez Montes, Decano de la Facultad de Medicina de la UAM; D.
Josep Vergs Milano, Director Mdico y Cientfico de
Bioibrica
as ctedras de patrocinio son una interesante forma

de crear un marco de colaboracin entre la universidad y la empresa. En la Universidad Autnoma de Madrid (UAM) estn funcionando treinta ctedras de patrocinio. La ms reciente es la que acaba de crearse entre
Bioibrica y la UAM.
Otro momento del acto de firma de la Ctedra
La firma del convenio tuvo lugar en el marco de un acto

acadmico celebrado el pasado 26 de mayo en la Facultad
de Medicina de la UAM, que presidi el rector Jos Mara
Sanz. El doctor Josep Vergs, director cientfico de Bioibrica, resalt las actividades de la divisin farmacutica
de la empresa, que lleva a cabo ms de 100 proyectos de
I+D+i. El rea de trabajo ms intensa se relaciona con la
reparacin del cartlago en el deportista y con la artrosis. Puntualiz que la artrosis, una enfermedad degenerativa asociada al envejecimiento, posee en el 50% de
los pacientes un componente inflamatorio, una sinovitis
con derrame e hinchazn articular. Destac que la inflamacin crnica afecta a numerosas entidades nosolgicas como la psoriasis, el Crohn o la placa de ateroma y
seal que el NFKB es una diana excelente para el condroitn sulfato pues inhibe su translocacin al ncleo y
la expresin de mediadores de la inflamacin tipo interleucina. Tambin mencion una lnea de investigacin
en terapia celular que podra tener gran repercusin en
la reparacin del cartlago lesionado. Hizo nfasis, finalmente en otras lneas de investigacin relacionadas con
la bsqueda de marcadores bioqumicos y pruebas diagnsticas relacionadas con la artrosis, una enfermedad
cuya prevalencia se incrementa debido al envejecimiento de la poblacin.
Don francesc Xavier Vila Pah, farmacutico y presidente
de Bioibrica cont con entusiasmo cmo naci Bioibrica en 1975. Haba escasez de heparina y se decidi a llenar este hueco. Creo haberle entendido que actualmente
el laboratorio procesa nada menos que 6.500 toneladas
mensuales de mucosa gastrointestinal de cerdo, que es la
fuente para el aislamiento y purificacin de heparina. Ha
creado un departamento de fisiologa vegetal que exporta sus productos a 60 pases. Resalt una curiosa ancdota, relacionada con la existencia de cinco ctedras de
csped en los EE.UU y ms de 2.000 campos de golf. Finaliz con una idea original; dijo que la investigacin era
el jardn de las empresas y que haba que cuidarlo.
Antonio Garca, director de la ctedra, coment la necesidad de la colaboracin entre la universidad y la empre-
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sa para facilitar la transferencia de conocimiento bsico

a las aplicaciones conducentes a la mejora de las condiciones de vida de los ciudadanos. Resalt tambin el
compromiso del Instituto Tefilo Hernando de I+D del
Medicamento (ITH) para desarrollar con xito los objetivos de la ctedra, que pretende encontrar nuevas dianas
biolgicas para tratar la inflamacin crnica y facilitar la
reparacin del tejido mediante estrategias teraputicas
citoprotectoras.
El decano de la Facultad de Medicina, profesor Jos Antonio Rodrguez Montes, hizo nfasis en el marco europeo para aumentar los recursos para la investigacin y en
la necesaria relacin de la universidad con su entorno social y empresarial. Finalmente el rector, Jos Mara Sanz,
se refiri a la creacin de riqueza y empleo con la investigacin y a la necesidad de cuidar el medio ambiente.
Mencion las ideas del seor Vila de quien dijo que parecan provenir de un investigador universitario, ms que
de un empresario. Finaliz con la idea de que esta ctedra que nace es un germen que debemos cuidar para que
crezca y se fortalezca en aos sucesivos y para que d sus
frutos.
Merck Serono y la AECC presentan

una gua para que los pacientes
con cncer colorrectal recuperen
su calidad de vida
erck Serono y la Asociacin Espaola Contra el

Cncer (AECC) han presentado Cncer Colorrectal. Gua para la recuperacin de la calidad de vida,
la primera gua dirigida a las personas que sufren un cncer colorrectal en cualquiera de sus fases, a los familiares
de los pacientes y a los profesionales de la salud. La gua
informa sobre las reas de la vida del paciente que pueden verse afectadas por la enfermedad y ofrece una serie
de orientaciones para recuperar en lo posible su calidad
de vida.
Nilotinib para el tratamiento

de la leucemia mieloide crnica
n el tratamiento de la leucemia mieloide crnica

(LMC) con imatinib se ha pasado de un 20% a tener una probabilidad de respuesta gentica completa
del 87%. Sin embargo, se estima que entre el 20-25%
de los afectados no responde o presenta intolerancia
a este tratamiento. Nilotinib, un inhibidor de tirosina
quinasa de segunda generacin, 20 veces ms potente que imatinib, tiene una mayor capacidad de bloqueo de la protena Bcr-Abl, causante de cncer en
pacientes con LMC con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+). Adems, nilotinib destaca porque se afecta
mucho menos por las mutaciones y por su especificad, produciendo una mnima toxicidad. Este frmaco
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se comercializa con el nombre de Tasigna y fue aprobado en junio de 2008. Segn datos del estudio Enac,
6 de cada 10 pacientes con LMC con cromosoma Ph+
en fase crnica que manifestaron resistencia o intolerancia a otros tratamientos, incluido imatinib, responde de forma satisfactoria al tratamiento con nilotinib.
Estos datos ponen de manifiesto que, a los 12 meses
de tratamiento, la supervivencia global de los pacientes
con LMC Ph+ en fase crnica fue del 95% y del 81%
en pacientes en fase acelerada de la enfermedad. Dos
estudios de fase II han mostrado resultados muy favorables con nilotinib utilizado como terapia inicial en
pacientes recin diagnosticados. Ms del 90% de los
pacientes presentan una respuesta completa en los seis
primeros meses de tratamiento, la tolerancia es mejor
que con imatinib y los efectos adversos son mnimos y
muy manejables.
Sanofi-Aventis adquiere los derechos

del anticuerpo anti-LIGHT
anofi-Aventis y Kyowa Hakko Kirin han anunciado la firma de un acuerdo de colaboracin y licencia
por el que la farmacutica francesa adquiere los derechos
mundiales sobre el anticuerpo monoclonal humano anti-LIGHT, desarrollado por la compaa biotecnolgica
japonesa. Actualmente, este anticuerpo se encuentra en
fase de desarrollo preclnico y ser el primero en su clase
en el tratamiento de la rectocolitis hemorrgica y la enfermedad de Crohn. Su desarrollo podra continuar para
otras indicaciones, como el tratamiento de la poliartritis
reumatoide. La farmacutica francesa tendr los derechos
mundiales en exclusiva para el desarrollo del producto,
excepto en Japn y en los pases asiticos, donde ambas
partes garantizarn conjuntamente su desarrollo y la biotecnolgica japonesa conservar los derechos de comercializacin del producto.
PharmaMar presenta sus avances en el

congreso anual de la AACR
harmaMar ha presentado los resultados de diversos nuevos estudios con sus compuestos antitumorales de origen marino. En terapia combinada,
Zalypsis (actualmente en desarrollo clnico en fase
II) muestra prometedores resultados frente al carcinoma hepatocelular. La combinacin del compuesto
con sorafenib potencia la actividad antitumoral del
tratamiento comparado con monoterapia. En tratamiento combinado con cisplatino, el frmaco obtiene
tambin buenos resultados en modelos animales de
tumores gstricos y de vejiga. La farmacutica tambin ha presentado una serie de estudios preclnicos
con Irvalec, actualmente en fase II de desarrollo para
noticias
el tratamiento del cncer de pulmn no microctico.

Dos estudios confirman el prometedor perfil de este
frmaco frente al cncer de pulmn. En ensayos con
clulas tumorales humanas el compuesto se muestra especialmente potente cuando se combina contra otros antitumorales. Asimismo, han presentado
resultados que indican que los sarcomas de Ewing
que tienen la translocacin EWS-FLI1 tipo I, que es
la ms frecuente, responden muy bien a Yondelis,
farmaco que se ha visto que inhibe la transcripcin
de toda una serie de genes controlados por el factor
de transcripcin EWS-FLI1 de tipo I. Por ltimo, dos
nuevos ensayos preclnicos confirman la eficacia de
Aplidin en experimentos in vitro e in vivo en terapia
combinada contra el cncer de pncreas y el linfoma
no-Hodking de clulas B. Otros dos estudios describen el mecanismo de accin de PM01183, un nuevo
compuesto que muestra una peculiar actividad antimetastsica, especialmente relevante para su futura
exploracin en el mbito clnico.
Frente comn de Sanofi-Aventis y

Exelixis para tratamientos diana en
oncologa
anofi-Aventis y Exelixis han anunciado la firma de

un acuerdo de licencia mundial para el XL147 y el
XL765, as como un acuerdo de colaboracin exclusiva
en investigacin para el descubrimiento de inhibidores
de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K), en el tratamiento de los tumores malignos. La activacin de la PI3K
es frecuente en los tumores, y favorece la proliferacin
de las clulas y su supervivencia, as como la resistencia a las quimioterapias y radioterapias. Segn los trminos del acuerdo, Sanofi-Aventis obtendr la licencia
exclusiva mundial para XL147, un inhibidor oral de la
PI3K, y XL765, un inhibidor oral doble de la PI3K y de
la diana mTOR, diana de la rapamicina en los mamferos, que se encuentran en la actualidad en fase I. Sanofi-Aventis se responsabilizar en exclusiva de todas
las actividades clnicas, reglamentarias, de produccin
y de comercializacin; mientras que. Exelixis participar en la realizacin de los ensayos clnicos actuales
y futuros.
Fingolimod demuestra una tasa baja de

recada en pacientes con esclerosis mltiple
os nuevos resultados del ensayo en fase III demuestran que los pacientes con esclerosis mltiple que
fueron tratados con fingolimod, un medicamento de Novartis, se mantuvieron en una tasa de recada baja sostenida y no mostraron cambios significativos en el perfil de seguridad entre tres y cuatro aos. Los datos han
revelado que entre un 80-83% de los pacientes tratados
con fingolimod permanecieron libres de recadas durante el ao del estudio, en comparacin con el 69% de los
pacientes tratados con interfern beta-1a. Estos datos refuerzan los resultados previos del estudio Transforms que
mostraban que la tasa anual de recada fue un 52% inferior en pacientes tratados con fingolimod frente al interfern beta-1a.
Sanofi-Aventis ampla sus ensayos

de la vacuna contra el dengue
anofi Aventis, a travs de su divisin de vacunas, ha

anunciado el inicio de ensayos clnicos de su vacuna candidata tetravalente contra el dengue en Singapur
y en Vietnam, ampliando con ello su programa mundial
de ensayos clnicos en Asia, donde ya se estn realizando
en Tailandia y Filipinas. El objetivo es acelerar el desarrollo de la vacuna para la prevencin del dengue en la zona
Asia-Pacfico.
Un ensayo confirma el efecto

neuroprotector de la memantina
os resultados de un ensayo preliminar en pacientes con enfermedad neurolgica han demostrado

el efecto neuroprotector de la memantina, segn ha
expuesto el director del Centro de Alzheimer del Vrije Universiteit Medical Center de msterdam, Philip
Scheltens. Para demostrar la accin de memantina,
que comercializa este laboratorio con el nombre de
Ebixa, se ha empleado la resonancia magntica, tcnia
que ha permitido dilucidar cmo el cerebro de los enfermos que la tomaban tena menor grado de atrofia
o prdida de volumen a lo largo de la evolucin de la
enfermedad de Alzheimer. ste hallazgo de Scheltens
se har pblico de forma detallada en la Conferencia
Internacional de la Enfermedad de Alzheimer, que se
celebra el prximo mes de julio.
El tratamiento individualizado con

ranibizumab mantiene la visin ganada
a monitorizacin mensual y el tratamiento individualizado con ranibizumab, comercializado por

Novartis como Lucentis, consiguen mantener en un
elevado porcentaje de pacientes la visin ganada despus de tres inyecciones en la fase de carga, segn
muestran los datos del estudio Sustain. Estos resultados han mostrado que un tratamiento flexible junto a
una monitorizacin mensual de la actividad de la lesin, basada en las mediciones de agudeza visual y del
grosor de la retina, pueden mantener la visin ganada despus de la fase de carga inicial de una inyeccin
mensual durante tres meses consecutivos. El estudio
muestra adems que, despus de la fase de carga, los
pacientes necesitan un promedio de 2,7 inyecciones
durante los siguientes nueve meses.
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noticias
Resultados preliminares de Brilinta

para el sndrome coronario agudo
straZeneca ha anunciado los resultados preliminares del estudio clnico de fase III Plato (estudio de inhibicin plaquetaria y resultados de los pacientes), que demuestran que Brilinta (ticagrelor), el
tratamiento antiplaquetario oral en fase de investigacin para el sndrome coronario agudo, ha alcanzado
el criterio principal de valoracin de la eficacia estadsticamente significativa frente a clopidogrel en la
prevencin de acontecimientos cardiovasculares. La
medida de eficacia principal ha sido el tiempo hasta la primera aparicin de cualquier acontecimiento
del criterio compuesto de infarto de miocardio, ictus
y muerte cardiovascular. En el estudio, el perfil de
seguridad global del frmaco estaba en lnea con los
datos de seguridad observados en los estudios de fase
II. El objetivo de AstraZeneca es presentar los datos
finales del estudio en la reunin anual de la Sociedad
Europea de Cardiologa que se celebrar en agosto
de 2009.
Lanzamiento de Efficib para el

tratamiento de la diabetes tipo 2
omo consecuencia del acuerdo firmado con Merck

Sharp&Dohme, en virtud del cual Almirall adquira los derechos de comercializacin de sitagliptina en
Espaa, as como la combinacin de sitagliptina y metformina, Almirall lanza Efficib, un comprimido que
combina sitagliptina y metformina, indicado para el
tratamiento de la diabetes tipo 2 cuando la dieta y el
ejercicio fsico, acompaados de la administracin de
metformina en monoterapia, no controlan adecuadamente el nivel de glucosa en sangre. Adems, Efficib
puede administrarse tambin en combinacin con una
sulfonilurea en aquellos pacientes en los que la dieta y
el ejercicio fsico no controlan adecuadamente su nivel
de glucosa.
Acuerdo entre Pfizer y MMV para

buscar tratamientos contra la malaria
a organizacin sin nimo de lucro Medicines for

Malaria Venture (MMV) podr acceder a la biblioteca de nuevas entidades qumicas de Pfizer con el fin
de identificar compuestos susceptibles de convertirse en tratamientos efectivos contra la malaria, tras el
acuerdo suscrito por ambas entidades. Los cientficos
de los centros afiliados a esta organizacin tendrn
acceso a unos 200.000 principios activos y compuestos para tratar de identificar los que muestren actividad contra este parsito. Con esta medida se pretende
fomentar la investigacin de medicamentos contra las
enfermedades tropicales.
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Sanofi Pasteur recibe la cepa viral

para crear la vacuna de la gripe A
anofi Pasteur, al ya disponer de la nueva cepa viral A (H1N1) puede iniciar el proceso de fabricacin de la vacuna. La emergencia del virus A ha llevado a la Organizacin Mundial de la Salud (OMS)
a declarar recientemente una alerta de pandemia de
nivel 5, como consecuencia de la transmisin interhumana del virus en, al menos, dos pases de una
misma regin OMS. Una vez recibida la cepa, Sanofi
Pasteur iniciara la preparacin de un lote de cepa semilla en sucesivas etapas. Estos pasos permiten adaptar el virus para obtener un rendimiento ptimo en el
medio ambiente. La duracin de esta etapa ser de,
aproximadamente, unas semanas. Una vez realizados
los controles de calidad, Sanofi Pasteur podr iniciar
la produccin a peticin de las autoridades sanitarias.
La compaa produce la vacuna contra la gripe en dos
centros, uno en Estados Unidos, en Swiftwater, Pensilvania; y, el otro, en Francia, en Val-de-Reuil.
Esomeprazol para nios con

enfermedad por reflujo gastroesofgico
straZeneca ha lanzado en Espaa Nexium (esomeprazol) para nios de 1-11 aos indicado para
el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofgico (ERGE) durante un perodo de hasta ocho semanas. Este frmaco se convierte as en el primer inhibidor de la bomba de protones especficamente formulado en forma de sobre para nios que requieren
alivio de los sntomas de la ERGE. Este lanzamiento
se basa en los datos de los estudios de seguridad y farmacocintica, que mostraron que de 58 pacientes que
inicialmente tenan sntomas de moderados a graves,
ms del 90% experimentaron una mejora sintomtica
tras el tratamiento con Nexium. La esofagitis erosiva se
cur en la mayora de los pacientes y el frmaco tambin se toler bien.
La gripe A empuja a GSK ha

aumentar la produccin de Relenza
a farmacutica Glaxo Smith Kline ha indicado que

ejecutar una serie de acciones para atenuar el impacto y extensin de la gripe H1N1, entre las que se encuentra el aumento de la produccin de Relenza (zanamivir).Desde los brotes de gripe aviar en 2003, GSK viene
colaborado con gobiernos para el suministro de zanamivir en el caso de que se produjera una situacin pandmica. GSK, que actualmente cuenta con unas existencias de
6 millones de unidades, est dando la mxima prioridad
a los pedidos de los gobiernos y est trabajando con ellos
para determinar los mejores mecanismos para la distribucin de este frmaco.
noticias
Gardasil reduce las verrugas genitales
os resultados de un estudio observacional realizado en Australia desvelan que la vacunacin contra

el virus del papiloma humano, un ao despus de que
se iniciara la administracin de Gardasil, de Sanofi Pasteur-MSD, eficaz contra los tipos del virus 6, 11, 16 y 18,
reduce la tasa asa de diagnsticos de verrugas genitales
sobre el total de enfermedades de transmisin sexual en
un 48% en mujeres menores de 28 aos. Los datos tambin respaldan la teora de un beneficio potencial para los
hombres, ya que parecen confirmar la hiptesis de que la
vacunacin de las mujeres reduce los casos de transmisin del virus a los varones.
Lyrica, de Pfizer, mejora los

sntomas del trastorno de ansiedad
l tratamiento con pregabalina (Lyrica) como terapia

combinada mejora considerablemente los sntomas
de los pacientes con trastorno de ansiedad generalizada (TAG) que slo han respondido parcialmente a tratamientos con inhibidores de la recaptacin de la serontonina (ISRSs), inhibidores de la recaptacin de la serotonina-norepinefrina (ISRNs) o benzodiacepinas. Este ensayo es el primero controlado con placebo para demostrar
la eficacia de Lyrica en terapia combinada en los pacientes que no han respondido a dos periodos de tratamiento
en monoterapia para el TAG diferentes (con ISRS, ISRN
o benzodiacepinas). Adems, el estudio demuestra que
en un nmero significativamente mayor de pacientes que
recibieron pregabalina en terapia combinada, 50%, se redujo al menos en un 50% la intensidad de sus sntomas
de ansiedad, en comparacin con el 37% obtenido en los
tratados slo con ISRS/ISRN. Lyrica tambin demostr
tolerabilidad en terapia combinada.
Proyecto Biolaunch, plataforma

biotecnogica de Sanofi-Aventis
a farmacutica Sanofi-Aventis crear la primera plataforma de biotecnologa del grupo francs, en su

centro industrial de Vitry-sur-Seine (Francia), que contar con actividades de investigacin y desarrollo y donde
se fabricarn anticuerpos monoclonales a partir del ao
2012 con el objetivo de abrir el camino a una nueva generacin de tratamientos ms precisos, eficaces y seguros. Segn la farmacutica, esta plataforma estar abierta
a otras empresas, en funcin de sus necesidades de desarrollo o de fabricacin. Continuando con las actividades
actuales del grupo en esta rea, como la fabricacin de
vacunas, insulinas y heparina; este proyecto forma parte de una poltica a largo plazo de inversiones en biotecnologa.
Gardasil recibe la precualificacin

de la OMS
ardasil, la vacuna tetravalente (6, 11, 16, 18) frente al virus del papiloma humano de Sanofi Pasteur MSD, ha recibido la precualificacin de La Organizacin Mundial de la Salud (OMS). La precualificacin de la OMS significa que Gardasil rene los requisitos para que el Fondo Infantil de las Naciones Unidas
(UNICEF), as como otras agencias de la Organizacin
de las Naciones Unidas (ONU) puedan incluir esta vacuna en sus programas de vacunacin. La precualificacion de la OMS tiene como objetivo asegurar que las
vacunas cumplan los requisitos de calidad, seguridad y
eficacia de la OMS, que junto con otros criterios, son
utilizados por la ONU y otras agencias en sus decisiones de compra.
La ciencia, a pesar de sus progresos increbles,

no puede ni podr nunca explicarlo todo. Cada
vez ganar nuevas zonas a lo que hoy parece
inexplicable. Pero las rayas fronterizas del saber, por muy lejos que se eleven, tendrn siempre delante un infinito mundo de misterio.
Gregorio Maraon (1887-1960) Mdico y escritor espaol
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LA SEF INFORMA
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| VOLUMEN 5 N 1 | MARZO
2007
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ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
la SEF informa
LA SEF INFORMA
Sociedad Espaola
de Farmacologa
SOCIEDAD ESPAOLA DE FARMACOLOGA

c/ Arag 312, 4 5
Barcelona 08009
Telf./Fax: 93 487 41 15
e-mail:socesfar@socesfar.com
http://www.socesfar.com
Junio 2009 |
volumen
2 |
- 143 -
congresos
16-18 Septiembre 2009
XXXI Congreso de la Sociedad

Espaola de Farmacologa,
Sevilla
http://congreso.us.es:80/socesfar2009/
29 de Agosto al 2 de Septiembre 2009
Conferencia Anual de la Association for

Medical Education in Europe (AMEE), Mlaga
1st World Conference on the Pharmacology

of Natural and Traditional Medicines ,
Hangzhou, China
http://www.socesfar.com/pdf/ProvisionalProgramme.pdf
http://www.socesfar.com/pdf/WCPNTM.pdf
7-9 Octubre 2009
XXXI Congreso de la Sociedad Espaola de

Farmacologa, Sevilla
XIII Congreso Nacional Sociedad Espaola de

Toxicomanias, Las Palmas de Gran Canaria
http://congreso.us.es:80/socesfar2009/
http://www.setox.org/frm/Textos.aspx?Cab=Congreso
XIII&File=XIIIPresentacion
13-16 Octubre 2009
21-23 Octubre 2009
XXII Congreso de la Sociedad Espaola de

Farmacologa Clnica y XXVII Reunin de la
Sociedad Protuguesa de Farmacologa , Badajoz
14 Congreso Nacional de la Sociedad

Espaola de Farmacuticos de Atencin
Primaria, Sevilla
http://www.sefc09.com/
http://www.sefap.es/
26-28 Noviembre 2009
17-23 Julio 2010
10 Reunin Anual de la Sociedad Espaola

sobre Cannabinoides, Santander
6th World Congress of Pharmacology 2010,

Copenhagen, Denmark
http://www.socesfar.com/pdf/SEIC.pdf
http://www.iuphar2010.dk
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7 n 2 | Junio 2009
la sef informa
Socios Corporativos
Abbott Laboratories
Almirall Prodesfarma
Bioiberica
Boehringer Ingelheim Espaa
Bristol -myers Squibb
Faes Farma
Farmaindustria
Glaxo Smithkline
Grnental
Grupo Ferrer
Grupo Uriach
Ipsen Pharma
Laboratorios Dr. Esteve
Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.a.
Laboratorios Lcer, S.a.
Laboratorios MenarinI, S.a.
Laboratorios Salvat
Lilly
Madaus, S.a.
Merck Sharp & Dohme De Espaa, S.a.
Novartis Farmacutica, S.a.
Pfizer
Sanofi-aventis
Schering-plough
XXXI Congreso de la SEF

Presentacin
La Sociedad Espaola de Farmacologa, celebra su XXXI Congreso durante los
dias 16, 17 y 18 de Septiembre de 2009; y Sevilla ha sido en esta ocasin la
ciudad elegida. Hemos asumido la designacin con responsabilidad, inters e
ilusin, elementos imprescindibles para dar respuesta a las expectativas que
cada ao los farmaclogos y otros profesionales de reas afines esperan de
nuestro Congreso.
La Sociedad Espaola de Farmacologa siempre ha procurado que en sus
Congresos tuvieran calidad y excelencia, aplicando la regla impuesta de
la superacin. Nosotros vamos a seguir en esa lnea y estamos trabajando
para que el XXXI Congreso sea atractivo, moderno y muy actualizado. Hemos
seleccionado temas que abarcan desde los productos naturales hasta la
farmacologa molecular; por supuesto, la participacin mas dinmica la tendrn
las comunicaciones libres en formato pster o comunicaciones orales.
El xito de este Congreso depende principalmente de vuestra participacin;
confiamos que, igual que en anteriores ocasiones, sea un lugar de encuentro
e intercambio de conocimientos de los profesionales con este mbito de
actividad.
Farmacologa Cardiovascular, Productos de origen natural y su incidencia en

la teraputica moderna, Inflamacin y Cncer, el controvertido tema del Uso
Racional del Medicamento, Posibilidades de tratamiento para enfermedades
que hoy da son insuperables y que la Investigacin y Desarrollo de Nuevos
Frmacos va a permitir disponer de terapias mas individualizadas y enfocadas
al tratamiento etiolgico. No poda faltar un Simposium sobre Docencia: Los
Estudios de Farmacologa en el EEES. Es imprescindible que tengamos en
cuenta que a partir del ao 2010 nos vamos a encontrar, a decir de algunos, con
el mayor proceso renovador que se produzca en la universidad espaola desde
la edad media, por lo que analizaremos de que manera incide esta reforma en
la docencia de la Farmacologa, y como se van a integrar los alumnos en su
proceso de formacin, tanto en el pregrado como en el postgrado.
Debemos tambin que tener en cuenta que, como anfitriones, no debemos
relegar los aspectos sociales. La extraordinaria riqueza cultural, patrimonial y
cientfica de Sevilla, constituye el entorno ideal para disfrutar de este encuentro
y garantiza que estos das constituyan una experiencia enriquecedora tanto
cientfica como humanamente
Los miembros de los Comits Organizador y Cientfico trabajaremos para que os
resulten interesantes y provechosos.
Esperamos vuestra visita
Con este objetivo, los Comits Organizador y Cientifico han elaborado un

programa que incluye sesiones con temas de palpitante inters: Avances en
Elisa Marhuenda Requena

Presidenta del Comit Organizador.
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2 |
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la sef informa
Mircoles 16 de septiembre de 2009

9.00-9.30
Recogida de Documentacin
9.30-11.00
Simposium:
Los estudios de Farmacologa en el EEES

Moderador
Josep Eladi Baos Dez

Profesor Titular de Farmacologa. Vicerrector de Docencia y
Ordenacin Acadmica. Universidad Pompeu Fabra. Barcelona
Ponentes
Jess Garca Martnez

Director del Secretariado de Planes de Estudios. Universidad
de Sevilla

La Universidad de Sevilla y la Adaptacin a Bolonia

Silvia Snchez Gonzlez

Decana. Facultad de Odontologa. Universidad de Barcelona.
Adaptacin de las Asignaturas del rea de Farmacologa
en las Facultades Espaolas
Jueves 17 de septiembre de 2009

9.30-11.00 Simposium:
Inflamacin y cncer
Moderador
Mara Isabel Cadavid Torres
Catedrtica de Farmacologa. Universidad de Santiago de
Compostela
Ponentes Julio Cortijo Gimeno
Catedrtico de Farmacologa. Universidad de Valencia
"Implicacin de las clulas epiteliales de vas areas e
inflamatorias sanguneas en la gnesis del cncer de
pulmn".
Javier A. Menndez Menndez

Coordinador de la Unidad de Investigacin Translacional del
Instituto Cataln de Oncologa-Girona (ICO-Girona).
Autofagia: Una defensa anti-inflamatoria "canbal" de las
clulas tumorales en respuesta a frmacos moleculares.
Ian Hughes
Professor of Pharmacology Education, University of Leeds.
Reino Unido

Teaching Pharmacology in Europe: Looking Towards 2010
Mara Jos Alcaraz Tormo

Catedrtica de Farmacologa. Universidad de Valencia
"Mecanismos endgenos de respuesta al estrs como
origen de nuevas dianas en el control del proceso
inflamatorio"
11.00-11.30
11.30-12.30
12.30-13.00
13.00-14.00
11.00-11.30 Pausa-caf/visita exposicin comercial
Pausa-caf/visita exposicin comercial

Comunicaciones Orales I y II
Apertura Oficial
Conferencia Inaugural ADN: de la Historia al Futuro
Ponente
Jos Antonio Lorente Acosta

Director del Centro Pfizer de Genmica e Investigacin
Oncolgica. Universidad de Granada, Espaa.
14.00-15.30
15.30-16.00
16.00-17.00
17.00-17.30
Almuerzo de trabajo
Visita y defensa de carteles
Comunicaciones Orales III y IV
Pausa caf/visita exposicin comercial
Productos Naturales
Moderador
Antonio Zarzuelo Zurita

Catedrtico de Farmacologa. Universidad de Granada
Ponentes
Francisco A. Tomas Barberan
Vicedirector del Centro de Edafologa y Biologa Aplicada del
Segura (CEBAS), Murcia. Consejo Superior de Investigaciones
Cientficas (CSIC).
Polifenoles: nuevos ingredientes de alimentos
funcionales
Jos Lus Ros Caavate

Profesor Titular de Farmacologa. Universidad de Valencia
Terpenoides: de la mirra al futuro
Julio Glvez Peralta
Profesor Titular de Farmacologa. Universidad de Granada
Los simbiticos en la salud y en la enfermedad
20.00
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Copa de Bienvenida en los Reales Alczares de Sevilla
volumen
7 n 2 | Junio 2009
11.30-13.30 Mesa Redonda:

Investigacin y desarrollo de nuevos frmacos:
protemica y genmica
Moderador
Valentn Cea Callejo

Catedrtico de Farmacologa. Universidad de Castilla La
Mancha
Ponentes
Julio Bentez Rodrguez
Catedrtico de Farmacologa Clnica. Universidad de
Extremadura.
Farmacogentica clnica en la I+D de nuevos frmacos
Francisco Martn Bermudo

Profesor Titular de Nutricin y Bromatologa. Universidad Pablo
Olavide.
Importancia de la nutrigenmica en la prevencin y el
tratamiento de las enfermedades
Miguel ngel de la Rosa Acosta
Catedrtico de Bioqumica. Universidad de Sevilla
Del Genoma al Proteoma: Bioinformtica y Diseo de
Protenas
13.30-14.00
14.00-15.30
15.30-16.00
16.00-17.00
17.00-17.30
Sesin de visita y defensa de Carteles

Almuerzo de trabajo
Sesin de visita y defensa de Carteles
Comunicaciones Orales V y VI

Uso Racional del Medicamento
Moderador
Juan Ramn Castillo Ferrando
Catedrtico de Farmacologa. Universidad de Sevilla
Ponentes
Luciane Cruz Lopes
Coordinadora de la Comisin DAF/MS de Brasil. Profesora de
Farmacologa Clnica. Universidad de Sorocaba, Brasil
La seleccin de medicamentos esenciales como
la sef informa
instrumento para el uso racional del medicamento: la

experiencia brasilea.
Juan Carlos Morales Serna
Presidente de la Sociedad Espaola de Farmacuticos de
Atencin Primaria (SECFAP)
"Uso Racional del Medicamento: la promocin de la
farmacoterapia basada en la evidencia."
Alberto Duque Oliart
Head Drug Safety, Novartis Farmacutica, S.A.
Los Planes de Gestin del riesgo en el URM (seguridad
del medicamento)
21.00
Visita a la Real Maestranza de Sevilla.
Copa en el Paraninfo de la Universidad de Sevilla
Viernes 18 de septiembre de 2009

9.00-11.00 Simposium
Innovacin Teraputica
Moderador
Santiago Cuellar Rodrguez
Responsable del Departamento Tcnico. Consejo General de
Colegios Oficiales Farmacuticos
Ponentes
Emilio Fumero
Responsable del rea de VIH/SIDA del Departamento Mdico
de Mersck Sharp & Dohme
Raltegravir: explorando nuevas fronteras en la terapia del VIH.
Francisco Jos Morales Olivas

Profesor Titular de Farmacologa. Universidad de Valencia.
Aliskiren: el primer inhibidor directo de renina
Bernat Ario
Departamento Mdico. Boehringer Ingelheim
Dabigatran: nuevas perspectivas del tratamiento
antitrombtico
Luis Emilio Garcia
Departamento de Investigacin Clnica. Lilly
Las hormonas incretinas como diana teraputica en la
diabetes mellitus. Experiencia clnica con los agentes
incretn-mimticos
Comit Organizador
lvaro Urbano Ispizua

Jefe de Servicio de Hematologa del Hospital Virgen del Roco
Romiplostim, un nuevo enfoque teraputico en el
tratamiento de la PTI
11.00-11.30 Pausa-caf/visita exposicin comercial

Avances en Farmacologa Cardiovascular
Moderador
Jos Villar Ortiz
Profesor Titular de Medicina. Hospital Universitario Virgen del Roco
Ponentes
Mercedes Salaces Snchez

Catedrtica de Farmacologa. Universidad Autnoma de Madrid
Estrs oxidativo y remodelado cardiovascular en
hipertensin: efecto beneficioso de las estatinas
Ramaroson Andriantsitohaina
Directeur de Recherche. Laboratoire de Biologie
Neurovasculaire Intgre.
Universit dAngers, Francia.
Endothelial dysfunction caused by circulating
microparticles from patients with metabolic syndrome and
protective effect of polyphenols
Elisabet Vila Calsina
Catedrtica de Farmacologa. Universidad Autnoma de
Barcelona
"Efectos de la isquemia cerebral a nivel vascular:
tratamiento antioxidante"
13.00-14.00 Conferencia de Clausura
Nuevas posibilidades en el tratamiento de la enfermedad
de Alzheimer
Ponente
Joaqun del Ro Zambrana
Catedrtico de Farmacologa. Universidad de Navarra
14.00-15.30
15.30-17.00
17.00-17.30
17.30-18.00
18.00-19.00
21.00
Comit Cientfico
Presidenta
Elisa Marhuenda Requena
Presidenta:
Catalina Alarcn de la Lastra Romero
Vicepresidentas
M Jess Ayuso Gonzlez
M Jos Martin Calero
Vicepresidenta:
M Dolores Herrera Gonzlez
Secretaria
Virginia Motilva Snchez
Vocales:
Carmen La Casa Garca
M ngeles Fernndez Arche
M Dolores Garca Jimnez
Miguel Lpez Lzaro
Carmen Martn Cordero
Concepcin Prez Guerrero
Roco De la Puerta Vzquez
M Teresa Sanz Rodrguez
Secretaria:
Mara lvarez de Sotomayor Paz
Vocales:
Juan Manuel Duarte Prez
Julio Cortijo Gimeno
M Jos Alcaraz Tormo
Jos Pedro de La Cruz
Juan Tamargo Menndez
Carlos Snchez Ferrer
Juan Ramn Castillo
M Luisa Martn Calvo
Valentin Cea Callejo
M Isabel Cadavid Torres
Almuerzo de trabajo
Presentacin de Carteles Seleccionados
Entrega de Premios
Asamblea de la Sociedad Espaola de Farmacologa
Cena de Clausura
Secretara Tcnica
Viajes El Corte Ingls
Divisin Congresos Sevilla
C/ Teniente Borges 5
41012 Sevilla
Tel: 0034954506605-0034954506600
Fax: 0034954223512-0034954214221
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XXX CONGRESO NACIONAL DE LA SEF

PSTER PREMIADO
El doble genotipo nulo de Glutation

S-Transferasa M1 y T1 aumenta la
susceptibilidad a desarrollar toxicidad
heptica inducida por frmacos (DILI)
E. Ulzurrun1a, C. Martnez2b, MI. Lucena1a, E. Garca-Martn3b, Y.
Borraz1a, MC. Fernndez4, M. Romero-Gomez 5a, A. Castiella6, J. Costa7,
S. Anzola7, RJ. Andrade8a en representacin del Grupo de Estudio de las
Hepatopatas asociadas a medicamentos (GEHAM), JA. Agndez2b
.
E. Ulzurrun1a, C.
Martnez2b, MI. Lucena1a,
E. Garca-Martn3b, Y.
Borraz1a, MC. Fernndez4,
M. Romero-Gomez 5a, A.
Castiella6, J. Costa7, S.
Anzola7, RJ. Andrade8a en
representacin del Grupo de
Estudio de las Hepatopatas
asociadas a medicamentos
(GEHAM), JA. Agndez2b
Servicio de Farmacologa
Clnica Hospital
Universitario Virgen de
la Victoria, Facultad
de Medicina, Mlaga1,
Departamento de
Farmacologa, Facultad
de Medicina, Universidad
de Extremadura, Badajoz2,
Departamento de Bioqumica
y Biologa Molecular y
Gentica, Facultad de
Ciencias, Universidad de
Extremadura, Badajoz3,
Servicio de Farmacologa
Clnica y Aparato Digestivo,
Hospital Torrecrdenas,
Almeria4, Servicio de Aparato
Digestivo, Hospital Valme,
Sevilla5, Servicio de Aparato
Digestivo, Hospital Mendaro,
Guipzcoa6, Servicio de
Farmacologa Clnica,
Hospital Germans Trias y
Pujol, Badalona7 y Unidad
de Hepatologa, Hospital
Universitario Virgen de
la Victoria, Facultad de
Medicina, Mlaga8. aCentro
de Investigacin Biomedica
en Red: Enfermedades
Hepaticas y Digestivas
(CIBERehd).bCentro de
Investigacin Biomedica en
Red: Reacciones Adversas
a Alergenos y Frmacos
(RIRAAF)
- 148 -
volumen
Este artculo ha sido publicado en: Hepatology.

2008; 48:588-96.
INTRODUCCIN:
La patognesis de la hepatotoxicidad idiosincrsica (DILI) es muy poco conocida actualmente, pero se considera que la susceptibilidad de los individuos afectos devendra
de la conjuncin del potencial txico de los
frmacos, factores genticos y ambientales.
Una visin ampliamente aceptada es que
los compuestos reactivos generados durante el metabolismo oxidativo por el citocromo
P-450 (CYP) ejercen su accin dentro de la
clula diana los cuales, tienen la capacidad
de interaccionar con macromolculas celulares tales como protenas, lpidos y cidos
nucleicos, alterando la funcionalidad de las
protenas, y produciendo peroxidacin lipdica, dao en el ADN y estrs oxidativo. As,
variaciones genticas en el sistema del CYP
podran, en teora, explicar en parte la susceptibilidad a desarrollar DILI. Contrariamente a lo esperado, sin embargo, la distribucin de las diferentes isoformas de CYP2C9
y CYP2C19 en una poblacin de pacientes
con DILI ocasionado por frmacos que eran
substratos de estas enzimas, no difiri de la
poblacin general.(1). Lo que sugerira ms
bien la necesidad en el desarrollo de DILI de
un citocromo normofuncionante para la generacin de metaboltos reactivos, como se
ha demostrado para isoniazida. De hecho, la
7 n 2 | Junio 2009
vulnerabilidad de un determinado sujeto al

desarrollo de DILI podra resultar como consecuencia de deficiencias en los procesos detoxificadores o bien en los sistemas de transporte heptico de frmacos los cuales determinaran el nivel de exposicin al metabolito
reactivo. En este sentido, la glutation S-transferasa (GST), desempea un papel crucial en
los mecanismos de detoxificacin de farmacos y xenobioticos, previniendo la unin de
metabolitos reactivos a protenas celulares
y catalizando la conjugacin de compuestos
electroflicos a glutatin (2).
El papel de la GST como un mecanismo general detoxificador viene apoyado en los resultados de diferentes modelos animales de
toxicidad en los que destaca el papel de la
GST como un mecanismo detoxificador (2).
En el ser humano la actividad de las GSTs citoslicas, T1 () y M1 () se expresa polimorficamente debido a una probabilidad del 50%
y de un 10% a 20% en la supresion de los genes GSTM1 y GSTT1 en sujetos Caucsicos,
respectivamente, suprimiendo as la capacidad metablica. El papel destacado de las enzimas GSTT1 y GSTM1 como un sistema detoxificador es apoyada por la asociacin de
los genotipos nulos con cnceres relacionados con factores ambientales(3), hepatopatia
alcohlica (4) e incluso con la cronicidad del
virus de la hepatitis C (5). Para comprobar
la relevancia de estas enzimas como un mecanismo protector frente a la hepatotoxicidad
estudiamos si una determinada reduccin
la sef informa
Table 1. Distribucin genotpica de GSTM1, GSTT1 y de los genotipos activos de glutathion S-transferasa (GST) en pacientes DILI y controles.
Genotipo GSTM1, n(%)
Genotipo GSTT1, n(%)
N de genotipos activos, n(%)
Nulo
Activo
Nulo
Activo
Dos
Uno
Ninguno
Casos (154)
86(55.8)
68(44.2)
45(29.2)
109(70.8)
51(33.1)
75(48.7)
28(18.2)
Controles(250)
113(45.2)
137(54.8)
58(23.2)
192(76.8)
97(38.8)
134(53.6)
19(7.6)
Estadsticos
OR (95% CI)
1.56(1.02-2.30)
1.37(0.87-2.15)
0.78(0.51-1.19)
0.82(1.02-0.63)
2.70(1.45-5.03)
0.043
0.197
0.365
0.272
0.002
Pc*
0.085
0.394
0.544
0.730
0.003
O.R. = Odds ratio; 95% C.I = 95% intervalo confianza. Test for Trend for null alleles. Chi-square =10.45 p=0.005.
*Pc tras la correccin de Bonferroni para 2 grados de libertad.
gentica en la capacidad para detoxificar

compuestos electroflicos, como la esperada en individuos con genotipos nulos de la
glutation S-transferasa (GST) T1 y M1, puede jugar un papel en la determinacin del
riesgo de hepatotoxicidad idiosincrsica inducida por frmacos y su curso clnico.
PACIENTES Y METODOS:
Los sujetos de este estudio fueron pacientes diagnosticados de DILI incluidos en el
Registro Espaol de Hepatotoxicidad, vigente desde 1994 y coordinado por dos de los
autores del estudio (RJA y MIL)(6). El patrn
de dao heptico y la relacin cronolgica
entre el frmaco y el inicio del mismo se defini de acuerdo a los criterios de la Reunin
Consenso Internacional de dao heptico
inducido por frmacos (7). Se incluyeron
aquellos casos de DILI estimados como probables o definidos por la escala de CIOMS
(8). El tipo de dao se defini como hepatocelular, colestsico o mixto dependiendo de
los valores del cociente entre el valor de la
fosfatasa alcalina y la ALT (7).Se genotip el
ADN genmico de 154 pacientes DILI Caucsicos (edad media 53 aos, 80 mujeres) y
de 250 controles Caucsicos sanos emparejados por edad y sexo. La determinacin los
genotipos de GSTT1 y GSTM1 se llevo a cabo mediante una reaccin en cadena de la
polimerasa (PCR) multiplex.
RESULTADOS:
De los 154 pacientes, 39 presentaron
manifestaciones de hipersensibilidad.
Predominaba un dao de tipo hepatocelular (n=75). De acuerdo con la escala de

CIOMS la mayora de los casos fueron
considerados como definidos (n=84) y 70
casos probables.
Las frecuencias genotpicas de los portadores del doble nulo (GSTT1 y GSTM1
nulos) en pacientes DILI fue mayor
que el los sujetos controles (OR=2.70;
95%CI=1.45-5.03; p=0.002) (Tabla 1). En
los principales grupos farmacolgicos estudiados (antibacterianos, antiinflamatorios no esteroideos, cardiovascular y
sistema nervioso central) predominaban
los portadores de alelos nulos. El riesgo
relativo (OR) para los portadores del genotipo nulo combinado en pacientes con
toxicidad heptica por antibacterianos
(n=44) y antiinflamatorios no esteroideos
(n=19) (particularmente en los casos por
nimesulida y diclofenac) comparados con
el grupo control fue de 3.52 (p=0.002), y
5.61 (p=0.001), respectivamente. Los pacientes DILI que recibieron amoxicilinaclavulnico (n=32) tenan un riesgo de
desarrollar DILI superior a 2.81 veces
(p=0.037).
Una descripcion de las variables demogrficas, clnicas, y parmetros de laboratorio en los pacientes DILI de acuerdo
con los genotipos combinados de GSTT1
y GSTM1, no mostr ninguna diferencia
en las variables estudiadas, excepto por
la presencia de un nmero significativamente ms alto de mujeres en el genotipo
GSTT1-M1 nulo combinado (P<0.001).
Junio 2009 |
volumen
2 |
- 149 -
la sef informa
DISCUSION:
Este es el primer estudio en demostrar que
el genotipo doble nulo combinado de GSTT1M1 es un factor de riesgo independiente en el
desarrollo de DILI y que ocurre en varios tipos de farmacos, lo que apoya la hiptesis del
papel de las enzimas GST como un mecanismo general involucrado en la proteccion frente a la hepatotoxicidad, a pesar de que los procesos de bioactivacin y detoxificacin de los
frmacos se consideran tradicionalmente especficos de frmaco.
Estos datos sugieren que en pacientes con
un una determinada reduccin gentica en la
actividad de la GST (genotipos nulo combinados de GSTT1-M1) conducira a una deficiencia antioxidante endogena que favorecera el
desarrollo de un dao hepatico idiosincrsico. Si la defensa antioxidante se ve afectada, se
puede producir un desplazamiento del equilibrio pro-oxidante/antioxidante hacia un in-
cremento del estrs oxidativo, esto sensibiliza

a estos individuos a los efectos proxidantes de
los frmacosos.
Una distribucion de los factores de riesgo
convencionales (como, edad, sexo, duracion
de tratamiento, tiempo de inicio, dosis, tipo
de dao, parametros de laboratorio, resolucin y severidad) segn los genotipos combidados de GSTT1-M1, no mostr ninguna
diferencia entre grupos, excepto por un nmero significativamente ms alto en mujeres. En este estudio no podimos establecer
una asociacin entre el tipo de dao heptico y los genotipos combinados de GSTT1
y GSTM1, lo que sugiere que este factor gentico no es relevante en el tipo de dao heptico. En resumen, el genotipo doble nulo combinado de GSTM1 y GSTT1 juega un
papel determinante en la susceptibilidad de
desarrollar DILI independientemente del tipo de frmaco involucrado y predominantemente en mujeres.
BIBLIOGRAFA
1.
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Cabello MR, Andrade RJ; Spanish Group for the Study
of Drug-Induced Liver Disease (Grupo de Estudio para
las Hepatopatas Asociadas a Medicamentos). Genetic
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drug-induced idiosyncratic liver injury (DILI). Br J Pharmacol. 2007;150:808-15.
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2. Hayes JD, Flanagan JU, Jowsey IR. Glutathione transferases. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2005;45:51-88.
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4. Ladero JM, Martinez C, Garcia-Martin E, Fernandez-
- 150 -
volumen
7 n 2 | Junio 2009
Arquero M, Lopez-Alonso G, de la Concha EG, Diaz-Rubio

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mu-1 (GSTM1) and theta-1 (GSTT1) and the risk of
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6. Andrade RJ, Lucena MI, Fernandez MC, Pelaez G,

Pachkoria K, Garcia-Ruiz E, Garcia-Munoz B, GonzalezGrande R, Pizarro A, Duran JA, Jimenez M, Rodrigo L,
Romero-Gomez M, Navarro JM, Planas R, Costa J, Borras
A, Soler A, Salmeron J, Martin-Vivaldi R; Spanish Group

for the Study of Drug-Induced Liver Disease (2005).
Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences
submitted to the Spanish registry over a 10-year period.
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Normas para los autores de colaboraciones

Basadas en las normas uniformes para los originales enviados a las revistas biomdicas, redactadas por el Comit Internacional de Editores de Revistas Mdicas.
Texto: El texto del trabajo debe iniciarse en hoja aparte y redactarse siguiendo una secuencia lgica en hojas consecutivas. Se organizar con epgrafes y subttulos que faciliten su lectura.
Actualidad en Farmacologa y Teraputica (AFT) es una revista de educacin continuada que persigue informar y formar a los
profesionales del medicamento, sobre los aspectos ms actuales
de la farmacoterapia. Por ello, publica solo artculos de revisin
y actualizacin sobre los ms variados aspectos de las propiedades de los frmacos, siempre en el contexto de su aplicacin en
la profilaxis y teraputica de las enfermedades humanas. La informacin y contenido de sus distintas secciones se fundamentar en estudios serios y objetivos y se apoyar siempre en el ms
completo rigor cientfico. Todas sus secciones se editarn en lengua castellana.
Resumen: Se iniciar su redaccin en hoja aparte y su extensin

no ser superior a las 200 palabras. Esta pgina debe ir al final,
antes de la bibliografa.
Bibliografa: : Se citar en el texto mediante numeracin correlativa, segn el orden de aparicin en el mismo. En la relacin
bibliogrfica las referencias aparecern, igualmente, con la numeracin correlativa, con el mismo orden de aparicin que en el
texto, SIN ALFABETIZAR. Las citas bibliogrficas deben seleccionarse escrupulosamente (20 como mximo), sin que la necesaria
limitacin (por razones de espacio) merme la calidad y el rigor
cientfico de los trabajos.
Los trabajos deben ser inditos y no estar en fase de publicacin,

o haberse publicado, en ninguna otra revista. Se redactarn siguiendo las instrucciones a los autores que se describen ms abajo y se remitirn por correo electrnico a la siguiente direccin:
luis.gandia@uam.es
Las referencias de artculos de revistas incluirn: apellidos e inicial del nombre/s del autor o autores en su totalidad, ttulo, publicacin (sin abreviaturas), ao, volumen, primera y ltima pgina. Ejemplo:
Los manuscritos se acompaarn de una carta en la que se especificar que el trabajo no ha sido publicado, ni est en fase de publicacin, en ninguna otra revista.
Baron, E.J.; Gates, J.W.: Primary plate identification of group A beta-hemolytic streptococci utilizing a two-disk technique. Journal
of Clinical Microbiology, 1979; 10: 80-84.
Los trabajos deben atenerse a las secciones de la revista, ajustarse en su confeccin a las normas dadas ms abajo y redactarse en
forma clara y concisa. Una vez aceptados, quedan como propiedad de los editores y no podrn ser reimpresos sin autorizacin
de los mismos. Asimismo, los editores se reservan el derecho de
realizar los cambios necesarios para conseguir una mayor homogeneidad en lo referente a la correccin, expresin y claridad idiomtica de los mismos. En los trabajos slo se utilizarn los nombres genricos de los frmacos, en minsculas.
Las referencias de libros incluirn: apellidos e inicial del nombre/s

del autor o autores en su totalidad, ttulo, editor/es la (si lo hay),
editorial, lugar y ao de publicacin y pginas. Ejemplo:
La Redaccin acusar recibo de los originales. En el plazo ms

breve posible (entre uno y dos meses), comunicar a sus autores
la aceptacin o no del trabajo, la fecha aproximada de su publicacin y la sugerencia de posibles modificaciones. La responsabilidad del contenido de los trabajos recaer exclusivamente sobre los
autores que los firman.
Artculos originales
Los artculos con referencias al tratamiento de enfermedades concretas, harn nfasis en el tratamiento farmacolgico, farmacocintica y pautas teraputicas. Las referencias a la descripcin de la
enfermedad y a su diagnstico deben ser mnimas (una pgina
inicial, a lo sumo); el protagonista debe ser el medicamento y las
alusiones a la enfermedad deben ser las mnimas para poder razonar las distintas opciones teraputicas.
La extensin de los artculos no debe superar las 15 pginas a
mquina, y unas 5 figuras o tablas. Constarn de las siguientes
secciones:
Portada: Contendr el ttulo del trabajo en letras maysculas, iniciales del nombre de cada autor seguidas del o de los apellidos;
departamento, servicio y centro en el que se ha realizado.
Presentacin: Consistir en una corta frase de no ms de ocho lneas mecanografiadas, distinta del resumen, que resaltar el inters del trabajo e inducir a su lectura. Se escribir en hoja aparte.
Sabath, L.D.; Masten, J.M.: Anlisis de los agentes antimicrobianos. En: Lennette, E. H.; Spaulding, E. H.; Truant, J. (ed.): Manual
de Microbiologa Clnica. Salvat, Barcelona, 1981, pp. 437-440.
Frases para entresacar: En otra hoja aparte, se researn cinco
frases entresacadas del texto, que resalten los aspectos ms relevantes del mismo.
Iconografa: Las tablas, figuras, cuadros, grficas, esquemas,
diagramas, fotografas, etc., deben numerarse con nmeros ordinales, utilizando, tanto en el texto como en su ttulo, la palabra
completa sin abreviaturas (V.G.: tabla 1, figura 3). Las tablas, en
formato word, llevarn su ttulo (a continuacin del nmero correspondiente) en su parte superior. Las figuras, cuadros, grficas, esquemas, diagramas y fotografas portarn su ttulo, a continuacin del nmero correspondiente en su parte inferior. Cada
uno de estos materiales iconogrficos se remitir en formato digital (jpeg, tiff, eps), separados del artculo, en un archivo de imagen con una resolucin de 300 ppp (puntos por pulgada).
Nota importante: no pegar las imgenes en un documento de
word, puesto que reduce notablemente su calidad . Enviar siempre en los formatos anteriormente especificados.
Contacto:
Luis Ganda Juan.
Redactor Jefe.
Facultad de Medicina. UAM.
28029-Madrid
Tlfo.: 91 497 53 96 Fax: 91 497 31 20
c.e.: luis.gandia@uam.es
Junio 2009 |
volumen
2 |
- 151 -

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