JOURNAL :

Jin et al. BMC Pediatrics (2014) 14:307 DOI 10.1186/s12887-0140307SEBUAH META ANALISIS DARI PERCOBAAN ACAK
TERKENDALI
Pembimbing :
dr. Eva Muzdalifah, Sp.A, M.Kes

Diajukan Oleh:
Rolly Mandari, S.Ked
Muhammad Hafidz Firdiansyah, S. Ked
Endang Rahayu F.L., S.Ked
Santi Kaluku, S.Ked
KEPANITERAAN KLINIK ILMU KESEHATAN
ANAK
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA

 Abstrak
Latar belakang: Tujuan penelitian ini
adalah untuk menentukan efikasi klinis
berbagai intervensi imun terhadap
penularan virus hepatitis B (HBV) dari ibu
ke anak/ Mother To Children Transmission
(MTCT).

 Metode:
Mencari keterangan strategi-strategi immun
yang berbeda mengenai bagaimana
mencegah MTCT yang dilaporkan dalam
literatur dari database elektronik China dan
Inggris dari sudut pandang pencegahan
intrauterine dan extrauterine.
Digunakan Metode Relative risk (RR) dan
Confident interval (CI) 95%.

Hasil:
25 artikel pencegahan intrauterine dan 16 artikel pencegahan
extrauterine.
Pencegahan intrauterine dapat mengurangi angka infeksi HBV bayi
(RR=0,36%, CI: 0,28-0,45) dan menaikkan angka anti-hepatitis B
surface-positive RR (RR=2,42; CI, 1,46-4,01) pada kelahiran.
Dibandingkan dengan imunisasi pasif, imunisasi pasif-aktif dapat
mengurangi angka infeksi HBV janin (RR=0,66%; 96% CI: 0,520,45) pada kelahiran, bahkan pada usia lebih dari 12 bulan (RR =
0.54, 95% CI: 0.42-0.69).
Analisis subkelompok menunjukkan hasil-hasil yang serupa kecuali
untuk wanita hamil dengan hepatitis B surface antigen-positif.
Funnel plots dan Egger;s test memperlihatkan bias publikasi
terutama dalam pencegahan intrauterine, bukan dalam pencegahan
extrauterine.

 Kesimpulan:
Efek perlindungan jangka panjang pada
wanita hamil yang diinjeksi dengan
hepatitis B immunoglobulin selama
kehamilan harus divalidasi lebih lanjut
dengan percobaan acak berskala besar.
Bayi baru lahir dari wanita hamil yang
mengidap HBV harus mengalami strategi
imunisasi pasif-aktif.

Latar Belakang
Infeksi virus hepatitis B (HBV) adalah masalah
kesehatan global.
Penelitian-penelitian telah memperlihatkan bahwa
neonatal yang terlahir dari wanita yang mengidap
hepatitis B surface antigen (HBsAg)-positive, 10-20%
terinfeksi HBV, sementara itu mereka yang lahir dari ibu
dengan HBsAg- dan hepatitis B e antigen (HbeAg)positive (double positive, DP) 90% terinfeksi HBV.
MTCT sangat mengkontribusi tetap adanya jumlah
yang besar pembawa HBV yang terjadi dikarenakan
infeksi-infeksi yang terjadi dalam neonatal dan pada
masa kanak-kanak mengakibatkan angka HBV kronis
masing-masing sebesar 80-90% dan 30-50%.

 Semenjak pengenalan vaksin HBV (HBVac), penggunaan

hepatitis B immunoglobulin (HBIG) dan HBVac), imunisasi
pasif-aktif yang berjangka, telah efisien untuk mencegah
MTCT HBV.
Di tahun 1980an, penelitian-penelitian memperlihatkan bahwa
bayi baru lahir yang ibunya mengidap HBsAg-positive, tingkat
penularan vertikal berkurang sampai 23% setelah vaksinasi
dengan HBIG dan berkurang menjadi 3-7% setelah imunisasi
pasif-aktif.
Meskipun meta-analisis memperlihatkan bahwa imunisasi
pasif-aktif adalah efektif, Kenneth dkk menemukan bahwa
sebagian besar penelitian berkualitas rendah (misalnya, tidak
ada pengungkapan blinding dan penyembunyian alokasi);
beberapa penelitian melibatkan efek pengevaluasian para ibu
yang HBsAG-positif dan HBeAg-negatif (single positive, SP).

 Selain itu, 10-20% bayi baru lahir yang ibunya

mengidap HBsAg-positive masih terinfeksi HBV
secara kronis, bahkan setelah divaknisasi dengan
HBIG dan HBVac.
Wang dkk dan Zhang dkk menemukan bahwa
sebagian besar kegagalan imunisasi pada bayi
baru lahir dengan ibu DP dikarenakan infeksi
intrauterine. HBsAg tidak melewati plasenta,
sementara itu HBeAg dapat melewati plasenta
dan mencapai janin.
Penelitian-penelitian tersebut menunjukkan bahwa
infeksi HBV intrauterine mempunyai hubungan
yang erat dengan ibu HBeAg-positive, kelahiran
premature dan HBV di plasenta.

Beberapa penelitian di China telah menunjukkan bahwa ada efekefek perlindungan, yaitu tingkat infeksi HBV yang lebih rendah atau
tingkat anti-hepatitis B surface (HBs) yang lebih tinggi untuk bayi
baru lahir setelah ibunya diinjeksi dengan HBIG selama kehamilan
daripada mereka yang berada di kelompok kontrol yang
dimasukkan dalam beberapa meta-analisis.
Namun, Yuan dkk menemukan bahwa tidak ada perbedaanperbedaan yang signifikan pada bayi baru lahir diantara yang
divaknisasi dan tidak divaknisasi dengan HBIG selama kehamilan;
mereka juga menunjukkan bahwa penularan HBV intrautrerine
tidaklah umum. Meskipun meta-analisis sebelumnya mendukung
efek-efek protektif untuk bayi baru lahir setelah ibunya diinjeksi
dengan HBIG selama kehamilan, karena mereka mengabaikan
kelompok yang dirandomisasi, atau ketidakseimbangan pada status
infeksi HbeAg wanita hamil dapat berpotensi membiaskan hasilhasilnya. Selain itu, ada heterogenitas yang besar dalam penelitianpenelitian tersebut dikarenakan kualitas penelitian yang diinklusikan
dan status infeksi ibu.

 Oleh karena itu, berdasarkan tinjauan

sistem dan meta-analisis sebelumnya,
penelitian ini bertujuan memutakhirkan dan
mengevaluasi lagi efek-efek intervensi
imunisasi yang berbeda, termasuk para
ibu yang diinjeksi dengan HBIG selama
kehamilan dan bayi baru lahir yang
diinjeksi dengan HBVac dan/atau HBIG
untuk memutuskan MTCT HBV

Metode
Strategi Pencarian
Kami mencari Medline, EMBASE, Cochrane Library,
China Biological Medicine Database, Chinese of
National Knowledge Infrastructure dan VIP Database
for Chinese Technical Periodicals antara Januari 1980
dan Desember 2013 untuk randomized controlled
trials (RCTs) yang ditulis dalam literatur peer-reviewed
berbahasa Inggris dan China. Kami menggunakan
istilah HBIG (atau hepatitis B immunoglobulin) dan
HBV (atau hepatitis B virus) dan intrauterine (atau
ectopic atau hamil atau kehamilan atau ibu atau
anak atau bayi atau bayi baru lahir). Bibliografi
penelitian-penelitian aslinya, tinjauan dan konferensi
abstrak yang relevan dicari secara manual.

Kriteria Inklusi dan eksklusi

Rancangan kriteria inklusi atau metode epidemiologis adalah RCT.

Subyek adalah wanita hamil yang postif HBsAg dan HBeAg atau
wanita hamil HBsAg positif dengan klasifikasi yang jelas pada
HBeAg positif dan HBeAg negatif.
Kelompok eksperimen dan kelompok kontrol adalah sebanding dan
salah satu dari perbandingan-perbandingan berikut dibuat:
(1) Dalam kelompok eksperimen, wanita dalam kehamilan trimester III
diinjeksi dengan HBIG; bayi baru lahir (newborns) diinjeksi dengan
HBIG dan HBVac. Dalam grup kontrol, hanya bayi baru lahir yang
diinjeksi dengan HBIG dan HBVac.
(2) Dalam kelompok eksperimen, bayi baru lahir diinjeksi dengan HBIG
dan HBVac. Dalam kelompok kontrol, hanya bayi baru lahir yang
diinjeksi dengan HBVac.
(3) Dalam kelompok eksperimen, wanita hamil dalam trimester III
diinjeksi dengan HBIG; bayi baru lahir diinjeksi dengan HBIG dan
HBVac. Dalam kelompok kontrol, hanya bayi baru lahir yang diinjeksi
dengan HBVac. Subyek adalah carrier HBsAg asimptomatis selama
periode penelitian tersebut.

Kriteria eksklusi
penelitian-penelitian tanpa kelompok
kontrol
penelitian-penelitian dengan kelompok
kontrol tanpa randomisasi.
Hanya penelitian terbaru atau terperinci
dipilih untuk diterbitkan ulang.

ABSTRAK
LATAR BELAKANG
Tujuan penelitian ini adalah untuk
menentukan efikasi klinis berbagai
intervensi imun terhadap penularan virus
hepatitis B (HBV) dari ibu ke anak/Mother
To Children Transmission (MTCT).

METODE:
Mencari
keterangan
strategi-strategi
immun
yang
berbeda
mengenai
bagaimana mencegah MTCT yang
dilaporkan dalam literatur dari database
elektronik China dan Inggris dari sudut
pandang pencegahan intrauterine dan
extrauterine.
Digunakan Metode Relative risk (RR) dan
Confident interval (CI) 95%.

Hasil

LATAR BELAKANG
o Infeksi virus hepatitis B (HBV) adalah masalah
kesehatan global.
o Penelitian-penelitian telah memperlihatkan
bahwa neonatal yang terlahir dari wanita yang
mengidap hepatitis B surface antigen (HBsAg)positive,
10-20% terinfeksi HBV, sementara itu mereka
yang lahir dari ibu dengan HBsAg- dan hepatitis
B e antigen (HbeAg)-positive (double positive,
DP) 90% terinfeksi HBV.

 Oleh karena itu, berdasarkan tinjauan

sistem dan meta-analisis sebelumnya,
penelitian ini bertujuan memperbarui
dan mengevaluasi lagi efek-efek
intervensi imunisasi yang berbeda,
termasuk para ibu yang diinjeksi dengan
HBIG selama kehamilan dan bayi baru
lahir yang diinjeksi dengan HBVac
dan/atau HBIG untuk memutuskan
MTCT HBV

METODE
STRATEGI PENCARIAN
Kami mencari Medline, EMBASE, Cochrane Library, China Biological
Medicine Database, Chinese of National Knowledge Infrastructure dan
VIP Database for Chinese Technical Periodicals antara Januari 1980
dan Desember 2013 untuk randomized controlled trials (RCTs) yang
ditulis dalam literatur peer-reviewed berbahasa Inggris dan China.
Kami menggunakan istilah HBIG (atau hepatitis B immunoglobulin)
dan HBV (atau hepatitis B virus) dan intrauterine (atau ectopic
atau hamil atau kehamilan atau ibu atau anak atau bayi atau
bayi baru lahir).

Kriteria Inklusi dan eksklusi

Rancangan kriteria inklusi atau metode epidemiologis adalah RCT.

Subyek adalah wanita hamil yang postif HBsAg dan HBeAg atau
wanita hamil HBsAg positif dengan klasifikasi yang jelas pada
HBeAg positif dan HBeAg negatif.
Kelompok eksperimen dan kelompok kontrol adalah sebanding dan
salah satu dari perbandingan-perbandingan berikut dibuat:
(1) Dalam kelompok eksperimen, wanita dalam kehamilan trimester III
diinjeksi dengan HBIG; bayi baru lahir (newborns) diinjeksi dengan
HBIG dan HBVac. Dalam grup kontrol, hanya bayi baru lahir yang
diinjeksi dengan HBIG dan HBVac.
(2) Dalam kelompok eksperimen, bayi baru lahir diinjeksi dengan HBIG
dan HBVac. Dalam kelompok kontrol, hanya bayi baru lahir yang
diinjeksi dengan HBVac.
(3) Dalam kelompok eksperimen, wanita hamil dalam trimester III
diinjeksi dengan HBIG; bayi baru lahir diinjeksi dengan HBIG dan
HBVac. Dalam kelompok kontrol, hanya bayi baru lahir yang diinjeksi
dengan HBVac. Subyek adalah carrier HBsAg asimptomatis selama
periode penelitian tersebut.

Kriteria eksklusi
Penelitian-penelitian tanpa kelompok
kontrol
Penelitian-penelitian dengan kelompok
kontrol tanpa randomisasi.
Hanya penelitian terbaru atau terperinci
dipilih untuk diterbitkan ulang.

Pengambilan Data dan Definisi Hasil

Data yang diambil meliputi nama peneliti pertama, tahun
publikasi, durasi tindak lanjut, kriteria Inklusi/eksklusi,
dan data hasil yang relevan.

Berkenaan dengan hasil, kami mengestimasikan angka

infeksi HBV bayi (HBsAb) pada berbagai titik waktu
(dalam 24 jam kelahiran, pada usia 7-12 bulan, dan
setelah usia 12 bulan) sebagai hasil utama.

Penilaian Kualitas
Kualitas penelitian dievaluasi dengan menggunakan
Cochrane Handbook for Systematic Reviews of
Interventions (Additional file 1: Table S1), version
5.1.0, standar-standar yang direkomendasikan:
random
sequence
generation,
allocation
concealment, blinding, data hasil yang tidak lengkap,
pelaporan selektif, dan bias-bias lainnya.

Analisis Statistik
Analisis statistik dilaksanakan menurut prinsip intentionto-treat. Estimated pooled Relative Risk (relative ratio,
RR) dan 95% confidence interval (95% CI) ditentukan
dengan model fixed-effects dari Mantel-Haenzel, atau
variance random-effects model.
Uji heterogenitas digunakan dengan uji chi-squared dan
I2. Indeks I2 sebesar 25%, 50%, dan 75% menunjukkan
masing-masing heterogenitas rendah, sedang dan tinggi.
P<0.10 dalam uji chi-squared memperlihatkan adanya
heterogenitas diantara penelitian-penelitian.

HASIL

Penilaian kualitas

HASIL META ANALISIS

Tabel 3 dan Gambar 3A memperlihatkan
perbandingan
efek-efek
imunisasi
terhadap bayi baru lahir dengan ibu
terinfeksi HBV yang menerima injeksi
HBIG dan para ibu tanpa HBIG selama
kehamilan.

 Meta-analisis memperlihatkan bahwa bayi baru lahir

dalam kelompok eksperimen mempunyai jumlah antibodi
perlindungan yang lebih tinggi pada saat lahir, namun
tidak pada titik-titik waktu lahirnya (95% CI termasuk l),
dibandingkan dengan kelompok control (Gambar 3B).

Ada 556 bayi baru lahir dalam kelompok eksperimen dan

538 dalam kelompok kontrol pada saat kelahiran, yang
dimasukkan dalam 7 RCT (Tabel 3 dan Gambar 3B).

PENELITIAN MENGENAI PENCEGAHAN

EXTRAUTERINE

PENELITIAN PENELITIAN
PENCEGAHAN LAINNYA
Gambar 3E dan Gambar 3F perbandingan efek-efek
imunisasi diantara ibu terinfeksi HBV yang menerima
HBIG selama kehamilan dengan bayi baru lahir yang
menerima HBIG dan HBVac dengan bayi baru lahir yang
menerima HBVac.
Meta-analysis memperlihatkan bahwa bayi baru lahir
dalam kelompok eksperimen mempunyai angka infeksi
yang lebih rendah dan jumlah antibody perlindungan
yang lebih tinggi pada titik waktu apapun daripada yang
ada di kelompok kontrol.

ANALISIS KESELAMATAN
Tidak ada kejadian-kejadian merugikan
seperti demam, rigor, ruam kulit, inflamasi,
scleroma pada area yang diinjeksi secara
local, pemburukan fungsi ginjal, atau
ketidaknyamanan lainnya yang
ditemukan dalam penelitian-penelitian
yang dimasukkan tersebut.

PEMBAHASAN

Penemuan-penemuan Utama Penelitian Kami

Sebagai Berikut

 Tidak ada signifikansi statistik dalam angka antiHBs-positive bayi baru lahir pada usia lebih dari
7 bulan diantara kelompok eksperimen dan
kelompok kontrol.
Mekanisme yang mungkin untuk hal ini yaitu
penatalaksanaan HBIG menghasilkan efek
jangka pendek, sementara itu imunibasi HBVac
passive mempunyai efek jangka panjang
Hanya satu RCT dengan tindak lanjut 3 tahun
yang
mendukung pandangan ini; meta-RR
(95% CI) adalah 0,33 (0,01; 7,59)

 Ada penelitian lainnya telah menunjukkan keefektifan

vaksinasi HBIG prenatal dan memperbaiki respon
immune untuk wanita hamil.
Shi dkk dan Xu dkk menggunakan meta analisis untuk
memperlihatkan sudut pandang yang sama seperti
penelitian-penelitian lainnya,
namun Yuan dkk mengusulkan pandangan yang
bertentangan, menemukan bahwa tidak ada perbedaan
yang signifikan pada bayi baru lahir diantara mereka
yang divaksinasi dan tidak divaksinasi HBIG selama
kehamilan.

Penelitian kami menunjukkan bahwa dosis kecil berganda

injeksi HBIG intramuscular selama trimester ketiga
kehamilan masih perlu dibuktikan dengan RCT;

Sebagian besar penelitian yang dimasukkan

mempunyai resiko bias yang tidak jelas atau resiko
bias yang lebih tinggi dan jelas ada bias publikasi.
Vaksinasi HBIG yang ekstensif dapat menuntun ke
resistensi imun terhadap strain HBV, yang mana
berpotensial menghasilkan ketidak efektivan HBVac.
Disamping itu, menghasilkan kompleks-kompleks
imun antigen-antibody in vivo adalah dimungkinkan
pada wanita hamil yang diinjeksi dengan HBIG yang
mengancam kesehatan ibu dan bayi.

Keuntung:
Analisis subkelompok dan funnel plots
mendukung kesimpulan yang disebutkan
sebelumnya.
Ada beberapa penelitian mengenai wanita
hamil SP dalam penelitian tersebut karena
beberapa penelitian quasi-RCT tanpan
random allocation atau dengan random
allocation menurut kemauan dihapus.

 Pada wanita hamil SP, analisis subkelompok

memperlihatkan angka infeksi HBsAge yang
lebih rendah untuk bayi baru lahir yang
menerima HBIG dan HBVac daripada mereka
yang hanya menerima HBVac pada usia lebih
dari 12 bulan.
Bayi baru lahir dari wanita hamil SP harus
menerima imunisasi pasif-aktif.

 Dengan mempertimbangkan feasibilitas percobaan, banyak peneliti

menggunakan metode allocation menurut kemauan pasien, bukan
random allocation.
Apakah wanita hamil mau diinjeksi dengan HBIG adalah tergantung
pada faktor-faktor seperti kondisi ekonomi, tingkat pendidikan, dan
status HBeAg. Ketidakseimbangan faktor-faktor tersebut diantara
kelompok akan membiaskan hasil-hasilnya.
Selain itu, sebagian besar kecuali beberapa dari penelitian yang
dimasukkan dalam meta-analisis kami tidak menggambarkan
bagaimana membagi secara acak subyek-subyek penelitian ke
dalam kelompok-kelompok.
Disamping itu, blinding dan control choice perlu dipertimbangkan
secara cermat; oleh karena itu, para peneliti harus meningkatkan
kerjasamanya dengan ahli statistik dan ahli epidemiologi dan
merancang secara cermat percobaan-percobaan klinis dengan
mereka menurut panduan kriteria CONSORT sebelum memulai
percobaan.

KEUNTUNGAN-KEUNTUNGAN

KETERBATASAN-KETERBATASAN

KESIMPULAN
Meskipun meta-analisis kami memperlihatkan
efek perlindungan vaksinasi HBIG pada wanita
selama trimester ketiga kehamilan, hal ini harus
divalidasi lebih lanjut dengan percobaan
dirandemisasi skala besar jangka panjang.
Disamping itu, bayi baru lahir dari wanita DP dan
wanita SP harus menerima imunisasi pasif-aktif.

 Hui Jin1,2, Yueyuan Zhao1, Zhaoying

Tan3, Xuefeng Zhang3, Yaoyun Zhao1,
Bei Wang1,2 and Pei Liu1,2*