5.

Clasificacin de los diurticos

La clasificacin que predomina actualmente es la que combina, en lo posible, la
eficacia diurtica, con el sitio de accin y con la estructura qumica.
a) Diurticos de mxima eficacia. Actan en los segmentos diluyentes; la
fraccin de eliminacin de Na+ es superior al 15 %. Los ms importantes son los
sulfamoilbenzoatos furosemida, bumetanida y piretanida, el derivado de la
sulfonilurea torasemida (torsemida), el derivado del cido fenoxiactico cido
etacrnico y la tiazolidona etozolina.
b) Diurticos de eficacia mediana. Actan en la porcin final del segmento
diluyente cortical y en el primer segmento del tbulo distal; la fraccin de
eliminacin de
Na+ es del 5-10 %. Pertenecen a este grupo las benzotiadiazinas (tiazidas e
hidrotiazidas): hidroclorotiazida, altizida, bendroflumetiazida y
mebutizida; sus derivados son clopamida, clortalidona, indapamida,
xipamida y quinetazona.
c) Diurticos de eficacia ligera. La fraccin de eliminacin de Na+ es inferior al 5
%. Su sitio de accin es variable: ) Ahorradores de K+: actun en el ltimo
segmento del tbulo distal por inhibicin de la aldosterona: espironolactona y
canrenoato de potasio, o con independencia de la aldosterona: amilorida y
triamtereno.
) Inhibidores de la anhidrasa carbnica: acetazolamida y diclorfenamida.
) Agentes osmticos: actan en el tbulo proximal: manitol e isosorbida.
II. DIURTICOS QUE ACTAN
EN LOS SEGMENTOS DILUYENTES
1. Caractersticas qumicas
Como se acaba de exponer, son ya varias las familias qumicas con capacidad
de actuar en el segmento diluyente del asa de Henle. Entre todas ellas, las
mejor estudiadas y ms utilizadas son los sulfamoilbenzoatos, cuyo
representante ms caracterstico es la furosemida, y los derivados
fenoxiacticos, especialmente el cido etacrnico (fig. 47-4).
La furosemida, la bumetanida y la piretanida tienen el grupo sulfamoilo en
posicin 5 y el COOH en posicin 1. El cido etacrnico es un derivado del
cido fenoxiactico, radical ya presente en el mercurial mersalil; se obtuvo en
un intento de conseguir productos no mercuriales que, manteniendo la eficacia
de stos al inhibir enzimas renales con grupos -SH, no tuvieran tanta toxicidad,
pero no es esta posibilidad de unirse a grupos SH lo que confiere actividad
diurtica al cido etacrnico y sus congneres. Los mercuriales fueron diurticos
de marcada eficacia, pero bastante txicos, cuyo uso fue retirado finalmente.
2. Sitio y mecanismo de accin
Son diurticos que producen una diuresis copiosa y, en general, de corta
duracin. Su sitio crtico de accin es el segmento diluyente medular y cortical,
y concretamente el epitelio de la porcin o segmento grueso de la rama
ascendente del asa de Henle, razn por la cual frecuentemente son
denominados diurticos del asa. Al inhibir la reabsorcin de sal, reducen la
CH2O en ausencia de ADH y la Tc H2O en presencia de ADH. Actan desde la luz
tubular sobre la membrana tubular, para lo cual tienen que ser segregados
previamente en el tbulo proximal, bien por el sistema de transporte activo para
cidos orgnicos, bien por difusin pasiva si poseen elevada lipofilia (caso de la
bumetanida y la muzolimina). La furosemida, la bumetanida y, con menor

certeza, el cido etacrnico inhiben tambin el transporte de Na+ en el tbulo

contorneado proximal, pero las consecuencias de esta accin sobre el efecto
diurtico final son dudosas, porque el enlentecimiento del avance de la columna
lquida y la mayor superficie del tbulo proximal permiten una mayor capacidad
intrnseca de reabsorcin por parte del epitelio tubular.
La furosemida y dems diurticos del asa se fijan a la protena cotransportadora
Na+-K+-2Cl situada en la membrana luminal del segmento grueso de la rama
ascendente del asa de Henle (fig. 47-2 B) y la inhiben; en consecuencia impiden
este importante transporte de iones. Es posible que los frmacos se asocien al
sitio en que se fija el Cl dentro del cotransportador. Ciertamente, no afectan en
modo alguno la bomba de Na+ (ATPasa- Na+/K+) de la membrana basolateral.
Los diurticos del asa inhiben tambin la reabsorcin de Ca2+ y Mg2+ en la
rama gruesa ascendente, con lo que incrementan su eliminacin; esto se debe a
que suprimen la diferencia de potencial transepitelial que normalmente existe
entre la luz del tbulo y el espacio intersticial, la cual provoca la reabsorcin de
estos iones.
Adems de la accin directa inhibidora del transporte de sal, estos diurticos
modifican el tono de los vasos intrarrenales, provocando cambios regionales en
el flujo sanguneo que puede repercutir sobre el propio trasiego de iones y de
agua a lo largo de la nefrona. La dilatacin de la arteriola renal, por ejemplo,
conlleva un aumento de la presin hidrosttica en los vasa recta y, por lo tanto,
una disminucin en la reabsorcin tubular neta de Na+ y agua, con la
correspondiente saluresis.
Estos cambios de flujo al parecer son secundarios a la accin de los diurticos
sobre las prostaglandinas intrarrenales; varios de ellos estimulan la sntesis de
algunas prostaglandinas intrarrenales, cuya funcin vasodilatadora dentro del
rin se ha expuesto en los captulos 20 y 22, e inhiben parcialmente su
catabolismo. En determinadas circunstancias se ha comprobado que los
antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que inhiben la sntesis de
prostaglandinas, antagonizan parcialmente la accin diurtica de la furosemida
y sus congneres, y se piensa que pueda ser a travs de la inhibicin de esta
actividad vascular. Los diurticos del asa estimulan la produccin de renina; en
parte es una accin directa, en parte es consecuencia del aumento de
produccin de prostaglandinas y en parte puede deberse a la contraccin del
volumen extracelular.
La accin sobre la filtracin glomerular es variable, ya que si la vasodilatacin
favorece su aumento, el incremento de la presin intratubular por aumento de
lquido contrarresta la presin hidrosttica del glomrulo.
Frmaco
Va
Comienzo
Mximo Duracin
Dosis
Diurticos del asa
Furosemida
IV
5 min
30 min
2h
20-120 mg
Va oral
30 min
1-2 h
6-8 h
20-160 mg, 12 veces al da
Bumetanida IV 5 min 30-45 min 2 h 0,5-1 mg
Va oral 0,5-1 h 1-2 h 4-6 h 0,5-2 mg al da
Torasemida IV 5 min 15-30 min 12-16 h 20-100 mg
Va oral 30 min 1 h 12-16 h 20-100 mg al da
Tiazidas y derivados
Clortalidona Va oral 2 h 2-6 h 24-72 h 50-100 mg al da
Hidroclorotiazida Va oral 2 h 4-6 h 6-12 h 25-50 mg al da

Metolazona Va oral 1 h 2 h 12-24 h 5-10 mg al da

Ahorradores de K+
Amilorida Va oral 2 h 3-4 h 24 h 5-10 mg al da
Triamtereno Va oral 2-4 h 2 h 7-9 h 100 mg, 2 veces al da
Espironolactona Va oral 1-2 das 2-3 das 3 das 25-200 mg al da
III. BENZOTIADIAZINAS Y FRMACOS AFINES
1. Caractersticas qumicas
En el intento de obtener molculas sulfamdicas con mayor actividad inhibidora
sobre la anhidrasa carbnica, se consigui la clorotiazida que, produciendo
menor inhibicin de la anhidrasa carbnica, mejoraba la actividad diurtica de
los inhibidores de esta enzima. La clorotiazida es una benzotiadiazina a partir de
la cual se desarrollan las hidrotiazidas, pero a todas ellas se las suele denominar
tiazidas. Tienen un radical halgeno en posicin 6 y un grupo sulfamoilo en
posicin 7, y diversos radicales en posiciones 2 y 3 (fig. 47-4). Las principales
tiazidas se indican en la tabla 47-3.
2. Sitio y mecanismo de accin
Las tiazidas y frmacos afines actan desde la superficie luminal de la clula
epitelial en la porcin inicial del tbulo contorneado distal, donde se fijan
selectivamente.
All inhiben el cotransportador Na+-Cl de la membrana luminal (fig. 47- 2 C),
interfiriendo de esta manera en la corriente inica de Na+ y de Cl. Por ello no
modifican la Tc H2O y, en cambio, todava tienen capacidad de reducir la CH2O
(v. I, 4.2). No modifican el gradiente osmtico medulocortical.
Como poseen tambin cierta capacidad de inhibir la anhidrasa carbnica, es
posible que acten adicionalmente en el tbulo proximal. Este efecto no tiene
repercusin global en la accin diurtica, pero explica el hecho de que exista
una menor disponibilidad de H+ en el tbulo distal para ser intercambiados con
el Na+, y tenga que ser compensada con un mayor intercambio con K+. El
hecho de que la xipamida mantenga su eficacia diurtica si hay insuficiencia
renal, la diferencia parcialmente de las dems tiazidas y la aproxima a los
diurticos del asa.
Como no incrementan el flujo renal, el aumento de presin intratubular
secundario a la inhibicin de reabsorcin de agua hace caer la presin de
filtracin en el glomrulo, lo que en ocasiones lleva a aumentar la urea en
sangre.
3. Consecuencias hidroelectrolticas
Aumentan de forma moderada la eliminacin urinaria de Na+, Cl y agua
elevndose la fraccin de eliminacin de Na+ entre el 5 y el 10 %. La eficacia es
similar para todas las tiazidas, si bien su potencia y el curso temporal de la
accin varan considerablemente; incluso en algunos casos, como la xipamida,
la eficacia puede aproximarse a la de los diurticos del asa. Aumentan
notablemente la eliminacin de K+ porque, al incrementar la carga de Na+ en el
tbulo distal, aumenta su posibilidad de intercambio con K+, mxime en
condiciones en que hay menos H+ disponibles, como antes se ha indicado (v. I,
2.3). Eleva
ligeramente la eliminacin de HCO3 como consecuencia de la inhibicin de la
anhidrasa carbnica.
A diferencia de los diurticos del asa, reducen la eliminacin urinaria de Ca2+
por un mecanismo no bien conocido. En cambio, tras administracin crnica
facilitan la prdida de Mg2+ provocando hipomagnesemia. En administracin

crnica reducen la eliminacin de cido rico, al igual que los diurticos del asa,
por inhibir la secrecin activa en el tubo contorneado proximal.
4. Otros efectos farmacolgicos
Destaca la accin hipotensora. Inhiben la secrecin tubular activa de cido rico
en el tbulo contorneado proximal, produciendo hiperuricemia. Reducen la
tolerancia a la glucosa, por lo que pueden causar hiperglucemia y agravar una
diabetes. El mecanismo no es bien conocido, pero puede ser consecuencia de
una reduccin en la secrecin de insulina en el pncreas o del bloqueo parcial en
la utilizacin de la glucosa.
5. Caractersticas farmacocinticas
Todas las tiazidas se absorben bien por va oral, con una biodisponibilidad que
oscila entre el 60 y el 95 %; la insuficiencia cardaca puede reducir la velocidad
de absorcin.
La unin a protenas es variable: en general se unen en el 85-95 %, pero la
hidroclorotiazida lo hace en el 40 % y, en cambio, se acumula en los hemates
donde alcanza una concentracin 3,5 veces mayor que la del plasma. Aunque
todas son excretadas por transporte activo
de cidos orgnicos en el tbulo proximal (condicin indispensable para actuar),
lo hacen en proporciones muy variables; este transporte es inhibido por la
probenecida, y ellas a su vez compiten con la secrecin de cido rico.
Es tambin muy variable la cantidad que se metaboliza y que se elimina por vas
extrarrenales. La semivida de eliminacin oscila de una tiazida a otra; por
ejemplo, es de 3 horas para la bendroflumetiazida, de 8-10 horas (fase ) para la
hidroflumetiazida en personas
IV. DIURTICOS AHORRADORES DE POTASIO
Son diurticos que, al inhibir la reabsorcin de Na+ por el tbulo contorneado
distal y la porcin inicial del tubo colector, reducen su intercambio con el K+ y,
de este modo, disminuyen la eliminacin de K+. La accin diurtica es escasa,
ya que el aumento de la fraccin de eliminacin de Na+ que provocan no supera
el 5 %, pero esta accin diurtica puede ser mayor cuando existe hiperactividad
del tbulo distal por hiperaldosteronismo primario, o secundario a la accin de
los diurticos del asa. Su valor reside, sobre todo, en su capacidad de interferir
en los procesos de prdida de K+. Existen dos clases de ahorradores de potasio:
los inhibidores de la aldosterona y los inhibidores directos del transporte de Na+
(fig. 47-4).
1. Inhibidores de la aldosterona
1.1. Naturaleza y mecanismo de accin
La espironolactona posee una estructura esteroide similar a la de la
aldosterona, con un anillo lactnico y un radical tioacetilo en posicin 7. E1
canreonato de potasio es la sal potsica de un derivado -hidroxicido de la
canrenona, la cual es, a su vez, un metabolito de la espironolactona que ha
perdido el radical tioacetilo.
La potencia del canrenoato es inferior a la de la espironolactona (0,30-1 para
dosis nica y 0,68-1 para dosis repetidas), pero al ser una sal hidrosoluble
permite su administracin intravenosa.
Inhiben de manera competitiva, estereoespecfica y reversible la accin de la
aldosterona sobre el receptor especfico que se encuentra en el citoplasma de
sus clulas, las clulas epiteliales del tbulo distal. En consecuencia, impiden

que la aldosterona promueva la sntesis de protenas necesarias para facilitar la

reabsorcin de sodio. Como slo son activos si existe aldosterona, su eficacia
diurtica depender de la intensidad con que la aldosterona est contribuyendo
a la retencin de sodio y de agua, y a la prdida de potasio.
1.2. Caractersticas farmacocinticas
La espironolactona en forma micronizada por va oral presenta una
biodisponibilidad del 90 % con un tmx de 3 horas. Se fija a protenas en el 90 %
y su Vd es de 0,05 l/kg. Parte se metaboliza en canrenona, a la que debe el 3375 % de la actividad biolgica antialdosternica; el resto de la actividad se debe
a otros metabolitos que mantienen el radical 7-tiocetilo. La semivida de la
canrenona es de 10 a 22 horas, dosis-dependiente. La canrenona se convierte
en cido canrenoico, que es conjugado y se elimina por orina y bilis. La
espironolactona tarda en actuar 1-2 das, debido al
tiempo necesario para que se agoten previamente las protenas generadas por
la aldosterona.
1.3. Reacciones adversas
La ms frecuente es la hiperpotasemia que, aunque menos frecuente que la
hipopotasemia, puede tener consecuencias ms graves y difciles de tratar.
Aparece con mayor frecuencia en el anciano, en el paciente con insuficiencia
renal o cuando se asocian suplementos de K+. Ms de 6 mEq/l pueden originar
alteraciones neuromusculares(parlisis, disartria y debilidad), respiratorias (paro
espiratorio), circulatorias (hipotensin, arritmias y paro cardaco),
gastrointestinales (leo, nuseas y vmitos, y dolor abdominal) y renales
(oliguria y sndrome urmico). El tratamiento se basa en la administracin de:
a) bicarbonato, glucosa e insulina, para favorecer la entrada del K+ en las
clulas; b) calcio y solucin salina hipertnica para evitar la cardiotoxicidad; c)
resinas y dilisis para acelerar la eliminacin del potasio, y d) marcapasos para
evitar el paro cardaco.
En varones sometidos a tratamiento crnico puede aparecer ginecomastia por
competir con la fijacin de la dihidroxitestosterona a su receptor tisular; tambin
se han descrito impotencia y alteraciones mentales, pero estos efectos se
observan a dosis altas y no est claro en qu medida se deben al frmaco o a
sus metabolitos.
VI. INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBNICA
Son derivados sulfamdicos que inhiben la anhidrasa carbnica que se encuentra
en las clulas de los tbulos
renales, sobre todo en el tbulo contorneado proximal. Los ms conocidos son la
acetazolamida y la diclorfenamida. Los inhibidores de la anhidrasa carbnica
inhiben ambas formas de la enzima, tanto la que se encuentra en la membrana
del borde luminal como la citoplsmica, suprimiendo casi por completo la
reabsorcin de NaHCO3 en el tbulo proximal (v. mecanismos en I, 2.1). De este
modo, aumenta la eliminacin de bicarbonato y consiguientemente la de Na+ y
Cl que llegarn en gran proporcin al asa de Henle. En este sitio, sin embargo,
se reabsorbe una alta cantidad de ambos iones, por lo que, en parte, se
compensa la accin del diurtico; sta es la razn de que su eficacia diurtica,
en trminos de
fraccin de Na+ eliminada, sea moderada (no ms del 5 %). En cambio, la
fraccin de K+ que se elimina alcanza
el 70 %, debido a la mayor existencia de Na+ que llega al tbulo distal. La
alcalinizacin de la orina provoca

acidosis, que reduce la eficacia de las dosis siguientes del diurtico.

Tambin actan en otros procesos de secrecin en los que interviene el
transporte de HCO3 y H+; el ms destacado es el de la produccin de humor
acuoso en la cmara anterior del ojo, donde inhibe esta formacin, por lo que se
emplea en el glaucoma. La acidosis que produce puede ser causa de
estimulacin del centro respiratorio y, quiz, de una accin anticonvulsivante
muy moderada.
Pueden ocasionar acidosis metablica hiperclormica, fosfaturia e hipercalciuria
con produccin de clculos renales, hipopotasemia intensa y reacciones de
hipersensibilidad.
APLICACIONES TERAPUTICAS
1. Insuficiencia cardaca congestiva
En la insuficiencia cardaca aguda, los diurticos reducen la presin y el
volumen diastlico ventriculares
(precarga), disminuyendo la congestin. Su efecto sobre el gasto cardaco
depende de la presin de llenado (v.
cap. 35): si sta se mantiene, el volumen minuto no se modifica, pero si la
reduccin de la precarga es excesiva, el volumen minuto disminuye. El
inconveniente de los diurticos en el tratamiento agudo de la insuficiencia
cardaca es la variabilidad de la respuesta, ya que mientras en unos pacientes
se aprecia una clara disminucin de la precarga a los 15 min de administrar la
furosemida por va IV, otros requieren dosis repetidas. Asimismo, la accin de
los diurticos es similar a la de los vasodilatadores venosos (v. cap. 36) y
ambas acciones pueden sumarse, lo que hace que la utilizacin de los
vasodilatadores sea peligrosa cuando la presin capilar pulmonar se ha
normalizado con diurticos.