LIMFOAMELE MALIGNE

ONTOGENEZA LIMFOCITARA
 ORIGINEA - CELULA STEM MULTIPOTENTA:
- autoreplicare;
- diferentiere (angajare);
- migrare in sange periferic.

Linia Linia
mieloida limfoida
plasticitate

CFU = Unitati Formatoare

de Colonii ( CS angajate )
 LIMFOGENEZA in MADUVA OSOASA =
Organ limfoid primar, cu rol in:
- limfogeneza (Lf B si T);
- diferentierea si instruirea Lf B.

- Oasele late centrale;

- Tesut hematopoietic;
- Stroma – fibrovasculara
(vase din artera perforanta
a osului);
- Tesut adipos;
SISTEMUL LIMFOID
MADUVA
OSOASA
- formare Lf B si T; instruire Lf B
PRIMARE/
CENTRALE
formare si
instruire Lf
TIMUS
ORGANELE LIMFOIDE - instruire Lf T

LIMFOGANGLIONII
SECUNDARE/ SPLINA Amigdalele palatine
PERIFERICE
suportul CERCUL Amigdale
anatomic al WALDAYER nazofaringiene
raspunsului imun
Amigdala linguala

LIMFOCITE TESUTUL LIMFOID ASOCIAT

MUCOASELOR (MALT)
 TIMUSUL
Organ limfoid primar, cu rol in:
- diferentierea si instruirea Lf T.
-Mediastin anterior;
-Organ limfoepitelial;
-Capsula – septuri incomplete – lobuli;
CORTICALA
-Involutie > 7 ani. -Cel epiteliale subcapsul
-Timocite imature

Timus involuat MEDULARA

-Celule epiteliale – corpusculi Hassall;
-Timocite mature;
-Limfocite B;
-Celule dendritice.
Lf B

Lf T
SISTEMUL LIMFOID
MADUVA
OSOASA
- formare Lf B si T; instruire Lf B
PRIMARE/
CENTRALE
formare si
instruire Lf
TIMUS
ORGANELE LIMFOIDE - instruire Lf T

LIMFOGANGLIONII
SECUNDARE/ SPLINA Amigdalele palatine
PERIFERICE
suportul CERCUL Amigdale
anatomic al WALDAYER nazofaringiene
raspunsului imun
Amigdala linguala

LIMFOCITE TESUTUL LIMFOID ASOCIAT

MUCOASELOR (MALT)
 RECIRCULAREA LIMFOCITELOR
Esentiala pentru intalnirea si recunoasterea Ag!!!
~ 2% Lf in circulatie (Lf T cu memorie)
rol molecule membranare – ADEZINE = selectine (ex Selectina L) care
mediaza interactiunea selectiva dintre celulele sanguine si endoteliul vascular;

ORGANE ORGANE COMPARTIMENT

LIMFOIDE LIMFOIDE TERTIAR (restul
PRIMARE SECUNDARE tesuturilor)

Lf cu memorie

Ag expansiune diferentiere
Lf activare Lf clonala Lf Lf
Celule efectoare

Homing-ul = capacitatea Lf de a recunoaste si coloniza structurile limfoide

de acelasi tip cu cele in care au fost activate in urma contactului cu Ag
- mecanism ???
embriogeneza organelor limfoide secundare
- rol in
intalnirea Ag specific
GANGLIONUL LIMFATIC
GANGLIONUL LIMFATIC
 CORTICALA – zona celule B

Ca raspuns la stimulul antigenic, foliculii limfoizi primari (formati din limfocite

mici naïve) se diferentiaza in foliculi limfoizi secundari care au 3 zone: centru
folicular, manta, zona marginala
Distributia limfocitelor in ganglion
(celule B versus celule T)

CD79a CD 2
SPLINA
SPLINA
=> => IgM
RECEPTORUL CELULEI B (BCR)
 IMUNOGLOBULINELE (Ig)
Ig = Ac = molecule sintetizate in organism dupa patrunderea unui Ag, cu care se
cupleaza specific si-l anihileaza.

Sinteza de Ig este functia definitorie a Lf B si a plasmocitelor

Ac secretati in umorile organismului;
2 forme
Receptor pt Ag, pe suprafata Lf B = BCR

STRUCTURA Ig – molecula monomerica

-2 lanturi grele – H
fiecare cu
-2 lanturi usoare – L (identice, k sau λ)
zona constanta (C) – stabilitatea Ig
zona variabila (V)– legare specifica cu Ag
zone hipervariabile (CDR1, CDR2, CDR3)
= situs combinare cu Ag
4 regiuni cadru – variabilitate redusa.
-regiunea balama – mijloc lanturi H – flexibilitate;

-punti S-S (disulfhidrice) – intre lanturile H

molecule IgM si IgA2 - polimeri
BCR = RECEPTORUL CELULEI B

BCR = Ig membranara (asemanatoare structural

Ig secretate) asociata heterodimeriloe CD79a si
CD79b (necesari transducerii semnalului);

Majoritatea Lf B coexprima BCR de tip IgM si IgD.

RECEPTORUL CELULEI T
TCR = molecula de pe suprafata Lf T;
- recunoastere Ag legat de MHC;
- heterodimer cu structura similara fragment Fab al Ig, cu domeniu
constant si domeniu variabil;
- 95% celule T lant α si β; 5% celule T lamt γ si δ;

Co-receptorii TCR
(legarea TCR de MHC):
-CD4 (pt T helper) – MHC II;
-CD8 (pt T suppressor) – MHC I.

TCR=molecula f mica → Complexul TCR

(TCR + CD3 (lant γ,δ si ε) + lantul ζ) –
creste transmiterea semnalului
 LIMFOAMELE MALIGNE
nonHODGKIN
-grup heterogen de boli neoplazice cu origine in
celulele sistemului imun;

- incidenta 2- 3 % cazuri noi / an.

 LMNH - Clasificarea REAL / WHO
B (85%)
Limfoame cu celule B precursoare
LA/ LM limfoblastic
Limfoame cu celule B periferice
Leucemie Limfatica Cronica;
Leucemie prolimfocitara; LM
limfocitic;
Imunocitom / LM Lf-pl-citic/ Boala
Waldenstrom
LM cu celule de manta;
LM centrofolicular (gr 1,2, 3);
LM de zona marginala:
- limfoggl;
- splenic (+/- Lf viloase);
- extraggl MALT.
Leucemie cu celule paroase;
Mielom multiplu/plasmocitom;
LM difuz cu celule mari:
- mediastinal;
- primitiv efuzional;
LM Burkitt
T/NK (15%)
Limfoame cu celule T precursoare
LA/ LM limfoblastic
Limfoame cu celule T periferice
Leucemie prolimfocitara;
LGL (leucemie cu limfocite mari
granulare);
Leucemie NK agresiva
LM/Leucemie de tip adult
(HTLV1+);
LM T/NK extraggl, tip nazal;
LM T intestinal (+/- enteropatie)
LM T hepatosplenic;
LM T subcutanat paniculita-like
Mycosis Fungoides/Sdr Sezary;
LM anaplazic T/null cutanat;
LM anaplazic T/null sistemic;
LM-T periferic, nespecific;
LM T angioimunoblastic;
Clasificarea OMS = clasificare ontogenica
 LIMFOAMELE MALIGNE - CLASIFICARE
Date clinice;

Criterii de clasificare histologica:

- tipul celular – celula mica (centrocit, limfocitica, lf-plasmocitica)
- celula mare (centroblast, imunoblast)
- celula medie (limfoblast)
- modelul infiltrarii – nodular
- difuz

Fenotiparea celulei maligne:

- citometrie in flux
- imunohistochimie

Analiza genetica:
- PCR pentru rearanjare clonala IgH; TCR
- FISH pentru translocatii si mutatii genice
 Clasificarea clinica
LIMFOAME / LEUCEMII INDOLENTE
(supravietuire ANI in lipsa tratamentului)

Limfoame cu celule B : Limfoame cu celule T :

- LLC, LLP, LM limfocitic - Leucemie limfatica cronica;
-Imunocitom / LM imfoplasmocitic,
Boala Waldenstrom - LGL (leucemia cu limfocite mari
granulare)
- LM folicular grad 1-2
- Mycosis fungoides /sdr Sezary
- LM de zona marginala

-Leucemia cu celule paroase

- varstnici;
- frecv determinare medulara – std IV;
- celula mica: limfocit, limfoplasmocit, centrocit;
- pattern: difuz / nodular / folicular.
- indice de proliferare < 10% (PCNA, Ki67).
CD20+

LMNH-B limfocitic / LLC

LMNH-B folicular Limadenita reactiva

bcl2
 Leziune limfoepiteliala

LMNH-B gastric de zona marginala de tip MALT

Determinare medulara de LMNH cu celula mica B
Algoritm diagnostic fenotipic LM cu celula mica B
 LIMFOAME/LEUCEMII AGRESIVE
(supravietuire de LUNI in absenta tratamentului)
LM CU CELULE B LM CU CELULE T
-Leucemia prolimfocitara
- LM cu celule de manta
-LM cu celule T periferice, nespecific
- Plasmocitom / mielom
-LM angioimunoblastic
- LM folicular grad 3
-LM angiocentric
- LM difuz cu celule mari
-LM de tip intestinal

- LM cu celule mari anaplazice

Toate varstele ( tineri);

30% determinare medulara;
Celula mare;
Pattern frecv difuz (folicular);
Indice proliferare (PCNA, Ki67) mare 50-90%
CD20+

LMNH-B difuz celula mare

 CD30+

LMNH T (null) anaplazic

EMA+ ALK+
 LIMFOAME FOARTE AGRESIVE
(supravietuire SAPTAMANI fara tratament)

LM CU CELULE B LM CU CELULE T

-Leucemie / LM limfoblastic -Leucemii / LM limfoblastic

- Limfom Burkitt - LM / leucemie cu celula de tip

adult ( HTLV1+)

-Frecv copii/tineri;
->25% infiltrare medulara – LAL;
-Celula - tanara – limfoblast;
- origine centru germinativ – Burkitt;
- cer instelat – Burkitt.
-Indice de proliferare f mare >90%
 CD79a+
LAL/LMNH limfoblastic B

TdT+ PCNA+ 90%

LMNH-B Burkitt
 LIMFOAMELE MALIGNE – TABLOU CLINIC

 Semne generale (B):

- febra fara alta cauza
- scadere ponderala (>10%)
- transpiratii profuze

 Semne legate de infiltarea tumorala

- adenomegalie
- hepatomegalie / splenomegalie
- extraggl (digestiv, respirator, cutanat, SNC …)
 LIMFOAMELE MALIGNE -
DIAGNOSTIC
● BIOPSIE ganglionara / tesut implicat

- amprenta = Ex. Citologic

- sectiuni la parafina = Ex. Histologic

● Fenotiparea celulei maligne:

- citometrie in flux
- imunohistochimie

● Analiza genetica si moleculara:

- PCR pentru rearanjare clonala IgH; TCR
- FISH pentru translocatii si mutatii genice
 LIMFOAMELE MALIGNE –
PROTOCOL DE STADIALIZARE
 Anamneza / Ex. obiectiv
 Rx. Torace / TAC Torace
 Eco. Abd. / TAC Abdomen
 Biopsie medulara
 Analize laborator: Hemoleucograma,
LDH, VSH, Fbg, β 2 microglobulina,
electroforeza,
 Cazuri speciale : Ex ORL, EDS, RMN,
Scintigrafie osoasa, PET scan
 LIMFOAMELE MALIGNE –
STADIALIZAREA CLINICA
(Clasificarea Ann Arbor)
 Stadiul I: un singur grup ganglionar
 Stadiul II: ≥ 2 grupe ggl de aceeasi parte a diafragmului
 Stadiul III: grupe ggl de ambele parti ale diafragmului
 Stadiul IV: interesare viscerala

Substadii: A = fara semne generale

B = cu semne generale

E = limfom extraganglionar
 LIMFOAMELE MALIGNE - TRATAMENT

 LNH INDOLENTE:
- Leukeran (ex: LLC-B)
- cura CVP: Ciclofosfamida 400mg/m2/ zi Z1->5
Vincristin 1,4 mg/ m2 /zi Z1
Prednison 100 mg / zi Z1->5
- Fludarabina (LLC-B)
- splenectomia (ex: LNH-B zona marginala splenica)
- radioterapia
- INTERFERON / CLADRIBIN / PENTOSTATIN =>HCL
- Anticorpi Monoclonali anti CD 20 / RITUXIMAB (ex: LNH-B
folicular, LLC-B)
 LNH AGRESIVE:

- Cura CHOP: Ciclofosfamida 750mg/m2/ zi Z1

Adriamicin 50 mg/m2/ zi Z1
Vincristin 1,4 mg/ m2 /zi Z1
Prednison 100 mg / zi Z1->5
- combinatii cu MTX, Cytosar……
- radioterapia
- Anticorpi Monoclonali anti CD 20/RITUXIMAB –
cure R-CHOP (ex: LNH-B celula mare)
- transplant medular
 LNH FOARTE AGRESIVE:

- Cura citostatice similare cu cele din LAL

- profilaxia SNC
- transplant medular
 TRATAMENTUL
INDIVIDUALIZAT IN
ONCOHEMATOLOGIE
 ANTICORPI MONOCLONALI;

 RADIOIMUNOTERAPIE;

 VACCIN ANTI-IDIOTIP
 TINTE
DIAGNOSTIC TRATAMENT
MOLECULARE

Citometrie in flux → CD52 CAMPATH

LLC-B
Citometrie in flux → CD20
RITUXIMAB
IHC → CD20
LNH-B
(DLBCL, FL) PCR, IHC → BCL2 OBLIMERSON SODIC

ALCL IHC → CD30 ANTI-CD30

MM proteozomi BORTEZOMIB

LGC, LAL Citogenetic →crz Ph

FISH, PCR → BCR/ABL

tirozin-kinaza IMATINIB
 TRATAMENTUL
INDIVIDUALIZAT CU
ANTICORPI MONOCLONALI

Anticorpii monoclonali:
 Murini (initial) → imunogenitate ↑;

 Himerici → 60% uman + 40% murin;

 Umanizati → 95% uman (site de legatura murin)

AC MONOCLONALI TINTA
MOLECULARA
Rituximab CD20
Campath-1H CD52
Epratuzumab CD22
Apolizumab (HU1D10) HLA-DR
Galiximab CD80
Humanized CD20 CD20
Bevacizumab VEG-F
Tositumomab (Bexxar) CD20
Ibritumomab (Zevalin) CD20
 RITUXIMAB (ANTI-CD20, himeric)
MECANISM DE ACTIUNE

CD20
B cell + Anti-CD20

FcRIII

NK cell ADCC

CR and FcRI / II / III

B cell
ADCC
M Phagocytosis

Apoptosis Complement CDC

 Limfomul Hodgkin

LH-PL-N LH clasic
(Limfom Poppema) -LH-Celularitate mixta;
-LH-Scleroza nodulara;
-LH-Depletie limfocitara;
-LH clasic bogata in Lf
 CELULA MALIGNA
LH-PL-N LH clasic
- Celula B - 95% celula B centrofoliculara;
- 5% celula T

Celula L&H Celula Reed-

(popcorn) Sternberg
Markeri B +; Markers B + 10-20%;
EMA+; EMA+ < 10%;
CD45+; CD45-;
BCL6+; BCL6-/+;
CD15-; CD15+;
CD30-; CD30+;
BOB 1+; OCT2+ (100%) BOB1+; OCT2+ (30%)
LH-PL-N

CD20+

Celula popcorn (L&H)

CD20+

CD20+
 LH clasic

CD30+
Celula Reed-Sternberg
 LIMFOMUL HODGKIN CLASIC

 1832-Thomas Hodgkin
 Incidenta 7500 cazuri noi / an (in USA)
1 % din cancere
 Varsta: distributie bimodala 15- 35 ani
> 55 ani
in Romania distributie unimodala – 20-29 ani
 Sex : raport B: F= 1,3 - 1,4 (usoara
predominanta F pentru SN)
 Factori de risc:
 Sex masculin;
 Varsta 15-40 si > 55 ani;
 AHC de Limfom Hodgkin;
 Infectie EBV/mononucleoza infectioasa (virusul
detectat uneori in celulele RS);
 Imunodepresie (HIV/SIDA)
 Administrare prelungita hormoni de crestere

DAR

NU se poate preveni! Cauza necunoscuta!!

Patogenia: ???
 LIMFOMUL HODGKIN CLASIC –
TABLOU CLINIC
 Semne generale (B):
- febra fara alta cauza
- scadere ponderala (> 10%)
- transpiratii profuze
alte manifestari; prurit, anorexie,

 Semne legate de infiltarea tumorala

- adenomegalie (80-90% cervical si supraclavicular), uneori
dureroasa dupa ingestie alcool!
- hepatomegalie (5%) / splenomegalie (30%)
- extranodale (respirator, os)
 LIMFOMUL HODGKIN CLASIC -
DIAGNOSTIC
 BIOPSIE ganglionara / tesut implicat
- amprenta = Ex. citologic
- sectiuni in parafina
= Ex. histologic
= Ex. Imunohistochimic (CD15+,
CD 30+, PAX5+, CD20-/+, CD3-)
 LIMFOAMUL HODGKIN CLASIC –
PROTOCOL DE STADIALIZARE
 Anamneza / Ex. obiectiv
 Rx. Torace / TAC Torace
 Eco. Abd. / TAC Abdomen
 Biopsie medulara
 Analize laborator: Hemoleucograma,
LDH, VSH, Fbg, β 2 microglobulina,
Cazuri speciale : RMN, Scintigrafie
osoasa, PET scan
 LIMFOMUL HODGKIN CLASIC –
STADIALIZAREA CLINICA
(Clasificarea Ann Arbor)
 Stadiul I: un singur grup ganglionar
 Stadiul II: ≥ 2 grupe ggl de aceeasi parte a diafragmului
 Stadiul III: grupe ggl de ambele parti ale diafragmului
 Stadiul IV: interesare viscerala

Substadii: A = fara semne generale

B = cu semne generale
 LIMFOMUL HODGKIN CLASIC -
PROGNOSTIC
 In functie de subtipul histologic:
- LH PL N prognostic excelent
- LH DL prognostic nefavorabil
 In functie de stadiu:
- stadii precoce (st.I, II A, III A)
curabilitate = 80%
- stadii avansate (st.II B, III B, IV )
curabilitate = 50- 60 %
 Factori de prognostic advers:
 Varsta > 45 ani;
 Stadiul IV de boala;
 Hb < 10,5 g/dl;
 Limfocite < 600/μl sau < 8%;
 Leucocitoza > 15 000/μl
 Sex masculin;
 SN II BNLI; DL.
 Tumora “bulky”
 LIMFOMUL HODGKIN CLASIC -
TRATAMENT
 Terapie combinata:

- CHIMIOTERAPIE:
cura ABVD: zilele 1 si 15 (cura se repeta la 28 zile):
Adriamicin 25 mg/m2 iv;
Bleomicin 10 u/m2 iv;
Vinblastin 6 mg/m2 iv;
Dacarbazina 375 mg/m2 iv.
In general 6-8 cure (functie de stadiu, toleranta, rezultate, etc)
Se admite un PET scan dupa 3 cure pentru verificare rezultate

cura MOPP (Cariolizina, Oncovin, Procarbazina, Prednison)

cura Stanford V (Doxorubicin, Bleomicin, Vinblastin/Vincristin, Mecloretamin,
Etoposid, Prednison) – mai scurta, dar rezultate inferioare fata de ABVD;
cura BEACOPP (Doxorubicin, Bleomicin, Vincristin, Ciclofosfamid/Procarbazin,
Etoposid, Prednison) – rezultate superioare fata de ABVD in stadiile avansate.

- RADIOTERAPIE: doza = 36- 40 Gy

campuri de iradiere: zonele implicate, manta, “Y” inversat
 ABVD – efecte adverse
 PRECOCE (imediat dupa incepere tratament):
- alopecia;
- greata, varsaturi;
- mielosupresie;
- neuropatie;
- alergie la Bleomicin (rar);
 TARDIVE (luni-ani):
- infertilitate;
- toxicitate pulmonara (Bleomicin + RT);
- cardiotoxicitate (Adriamicin);
- al 2-lea cancer: leucemii, neo pulmonar, mamar, etc
(sdr Li-Fraumeni – mutatie gena TP53)