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Universit Mohammed V Souissi - Rabat

Facult de Mdecine et de Pharmacie


Laboratoire de Pharmacologie et Toxicologie

Pr.Y. CHERRAH

Suivi thrapeutique pharmacologique


des mdicaments

Pr. S. SERRAGUI

Objectifs du cours

1- Connatre les principes gnraux du Suivi Thrapeutique


Pharmacologique
2-Comprendre les principes qui gouvernent lindividualisation
posologique la lumire des rsultats de concentration sanguine de
mdicament
3-Dcouvrir le rle que peut jouer le pharmacien dans le
dveloppement du Suivi Thrapeutique Pharmacologique dans une
structure hospitalire

Plan

-Introduction
-Dfinition du STP
-Pour quels mdicaments, le STP est utile?
-Paramtres mesurer
-Dmarche du STP
-Exemple de Guidelines de STP
-Cas clinique
-Rles du pharmacien dans la mise en place dune structure de STP
dans un hpital
-Conclusion

Introduction
Administrer un mdicament

Avoir leffet thrapeutique

++ Facteurs
PK
*Absorption : interaction avec
alimentation ou md
*Mtabolisme : induction ou inhibition
enzymatique
CytP450 (gntique)
*Elimination : insuffisance hpatique
insuffisance rnale

PD

Lis au patient

Pb de sensibilit
Age, sexe
polymorphisme gntique
Poids, Taille
Interaction au niveau cible Appartenance ethnique
Pathologies

Introduction
Un constat pratique :
Une mme dose de mdicament, administre diffrents
patients, ne conduit pas au mme rsultat.
Une mme dose correspondent diffrentes concentrations et
diffrents effets

Comment dterminer la dose permettant dobtenir un effet ou une


concentration pralablement choisie, pour un patient donn?

Introduction
Rationalisation de l'usage des mdicaments en individualisant la
posologie Optimisation :
SUIVI THERAPEUTIQUE PHARMACOLOGIQUE

Taux sanguin

DUN EFFET OBJECTIVABLE

Dfinitions
Suivi (monitoring) thrapeutique des concentrations de mdicaments=
Therapeutic drug monitoring (TDM)

Mesure de la concentration sanguine du mdicament administr un


patient, dans le but dadapter individuellement sa posologie
Viser la fourchette thrapeutique

Pour quels mdicaments , le STP est utile?

La slection des mdicaments pour qui le STP est utile se fait en


fonction de :
1-Critres pharmacocintiques
2-Critres pharmacodynamiques
3-Critres cliniques
Niveaux de recommandation

Pour quels mdicaments , le STP est utile?

La slection des mdicaments pour qui le STP est utile se fait en


fonction de :
1-Critres pharmacocintiques
2-Critres pharmacodynamiques
3-Critres cliniques

Pour quels mdicaments , le STP est utile?


Critres Pharmacocintiques (1)
Connaissances pharmacocintiques adquates sur le mdicament :
Ex : phnytoine : Cintique dordre zro

Pour quels mdicaments , le STP est utile?


Critres Pharmacocintiques (2)
Cintique prsentant de grands carts interindividuelles

Faible variabilit intra-individuelle de la disposition du mdicament

Pour quels mdicaments , le STP est utile?

La slection des mdicaments pour qui le STP est utile se fait en


fonction de :
1-Critres pharmacocintiques
2-Critres pharmacodynamiques
3-Critres cliniques

Pour quels mdicaments , le STP est utile?


Critres Pharmacodynamiques (1)
Zone thrapeutique troit :

Ex de mdicaments marge thrapeutique troite : Antipileptiques :


Phnobarbital
Acide valproique
Carbamazpine
Phnytoine

Pour quels mdicaments , le STP est utile?


Critres Pharmacodynamiques (2)
Efficacit concentration dpendante : AMINOSIDES

Objectif : Cmax la plus leve (bactricidie)


Atteinte de la clairance rnale : espacer les prises au lieu de
diminuer la dose

Pour quels mdicaments , le STP est utile?


Critres Pharmacodynamiques (3)
Efficacit temps dpendante : BETA-LACTAMINES

Objectif : Maintenir Cmin au dessus de la CMI

Effets rversibles en cas dadaptation posologique

Pour quels mdicaments , le STP est utile?

La slection des mdicaments pour qui le STP est utile se fait en


fonction de :
1-Critres pharmacocintiques
2-Critres pharmacodynamiques
3-Critres cliniques

Pour quels mdicaments, le STP est utile?


Critres cliniques
Etat clinique insatisfaisant :
Echec thrapeutique (crises convulsives survenant malgr
un traitement antipileptique )
Manifestations toxiques (survenue de syndromes gastrointestinaux sous anti-inflammatoires)
Facteurs individuels perturbant la PK : maladies hpatiques,
rnales, gastro-intestinales, cardiaques, interactions
mdicamenteuses, nouveau-ns, enfants, personnes ges, ...
Suspicion d'une mauvaise observance (compliance)
Dure de traitement suffisante pour le patient puisse bnficier dun
programme de STP

Pour quels mdicaments , le STP est utile?


Niveau de recommandation

Pour quels mdicaments , le STP est utile?


Cardiotoniques : digoxine, digitoxine
Antiasthmatiques : thophylline
Antipileptiques : phnytoine, carbamazepine, phnobarbital
Antidpresseurs : lithium, nortriptyline, amitrityline + nortriptyline
Neuroleptiques : halopridol
Antitumoraux : mthotrxate
Immunodpresseurs : cyclosporine, tacrolimus
Antibiotiques : gentamicine
Antiinflammatoires : salicylate
Antidysrythmiques : quinidine, lidocane

Paramtres mesurer (1)


Cmax, Cmin, AUC

Paramtres mesurer (2)

Cmin :
Le plus frquemment utilis en routine ;
Juste avant la prise suivant ;
reflte laccumulation du mdicament.

Cmax :
Pour mdicaments efficacit concentration-dpendante ;
cas des aminosides (Cmax 30 minute aprs la fin de
ladministration).

Paramtres mesurer (2)


Leffet bactricide des aminosides est corrl laugmentation des
concentrations

Paramtres mesurer (3)

AUC :
Meilleur reflet de lexposition au mdicament ;
Lourd

en

pratique

courante

(plusieurs

prlvements

rptitifs), Phase de dveloppement clinique ;


Pharmacocintique de population : Estimation de lAUC par
formules mathmatiques baysiennes partir de Cmin ou par mthode

des trapzes.

Dmarches du STP

Dmarches du STP
Il existe 3 Phases :
Phase pr-analytique

Phase analytique
Phase clinique

Phase pr analytique
Moment du prlvement (1)
Phase cruciale sur laquelle repose l'interprtation correcte des
concentrations sanguines des mdicaments.
Le moment du prlvement : fond sur de nombreux paramtres :

Les proprits pharmacocintiques du mdicament : temps


de demi-vie, sa longueur de phase de rsorption et/ou de distribution,
sa biodisponibilit, sa voie d'administration (voie orale, intramusculaire,
intraveineuse), sa forme galnique et sa frquence de prise sont autant
de facteurs importants
Les raisons cliniques : doute sur l'efficacit du traitement,
sur la compliance du patient, toxicit, interfrences mdicamenteuses,
changement de forme galnique et/ou de posologie.

Phase pr analytique
Moment du prlvement (2)
Moment du prlvement : Etat dquilibre (7t1/2)
Si prlvement effectu au mauvais moment :

Concentration + leve/+ faible que celle attendue


fausser l'adaptation de la posologie par le clinicien
entraner un risque d'inefficacit ou de toxicit (mdicaments
zone thrapeutique troite)

Phase pr analytique
Mode du prlvement (1)
Type de tube utilis :
verre ou plastique, tube hparin ou sec,
doit tre respecte en fonction des recommandations du
laboratoire
Choix du site de prlvement : en fonction du mode dadministration
Ex : Prlvement doit se faire sur le membre oppos au site d'injection
d'une perfusion

Phase pr analytique
Informations transmises au laboratoire

Dmarches du STP
Il existe 3 Phases :
Phase pr-analytique

Phase analytique
Phase clinique

Phase Analytique (1)


Plusieurs mthodes, les plus frquemment utilises :
1-Les dosages immunomtriques : dosage
immunoenzymatique (EIA) ; dosage enzyme-multiplied (EMIT) ;
dosage par polarisation de fluorescence (FPIA).
2- Les mthodes chromatographiques : chromatographie
gazeuse (GC) ; chromatographie liquide haute performance (HPLC).
3-Les mthodes chromatographiques couples une dtection
par spectromtrie de masse (GC-MS ; LC-MS ; LC-MS/MS)

Phase Analytique (2)


Critres de choix de la mthode de dosage :
Spcificit, sensibilit, prcision, reproductibilit, rapidit ,
disponibilit, praticabilit et cot.
Qualification du personnel + laboratoire quip
Mode de fonctionnement selon le nombre dchantillons (en

srie, au coup par coup)


Les mthodes immunologiques sont les plus employes.
Quelque soit la mthode utilise : il faut conserver la mme

mthode analytique pour le suivi dun mme patient++.

Dmarches du STP
Il existe 3 Phases :
Phase pr-analytique

Phase analytique
Phase clinique

Phase clinique
Interprtation (1)
Un rsultat de dosage = un chiffre, comment linterprter?
En connaissant :
la pharmacocintique du mdicament,
les facteurs de variabilit lis au patient (co-mdication,
conditions physiologiques ou pathologiques, ),
En incluant toutes les informations transmises au laboratoire
sur la feuille de lexamen

Phase clinique
Interprtation (2)
Dterminer si le taux est souhaitable
Face des rsultats de mesure inattendus :
Il faut penser aux nombreuses causes d'artefacts
possibles:
1-au niveau soit du prlvement (contamination ou dilution du
prlvement, interfrence d'un autre mdicament, ractions croises
avec des mtabolites)
2-soit du patient (erreur dans les doses administres, noncompliance )
Evaluer une adaptation posologique

Exemple de Guidelines du STP


Antipileptiques

Rles du pharmacien dans la mise en place dune


structure de STP dans un hpital
1-promouvoir un usage rationnel et adquat des mesures de concentrations
sanguines des mdicaments en vue d'adapter la posologie de ceux-ci chez les
patients
2-Coordination et encadrement du travail dinterprtation clinique des
concentrations de mdicament mesures au laboratoire
3-Dveloppement doutils appropris pour le soutien de cette activit de service
(rcolte de donnes de la littrature, implmentation doutils logiciels capables
de traiter les rsultats de laboratoire).
4-Participation au dveloppement dtudes cliniques visant valuer le
bnfice de programmes TDM pour diverses classes de mdicaments.
5-Participation au dveloppement et la validation de nouveaux dosages par
LC-MS/MS pour une utilisation clinique

Conclusion
Vrifier l'activit thrapeutique du mdicament , nest pas le seul
objectif du STP, mais contribuer son efficacit et de prvenir sa
toxicit :
1-Diminuer le taux dchecs thrapeutiques,
lis une mauvaise observance
ou une dose insuffisante
2-Rduire la frquence des effets indsirables et/ou toxiques des
mdicaments lis une dose excessive
Cette approche ne remplace pas le suivi clinique, mais peut le
complter par des donnes objectives

Ce qui est important de retenir dans ce cours


le STP permet
1-D'tablir la posologie et le rythme d'administration
2-D'viter les IA potentielle avec les mdicaments associs
3-Dadapter la posologie en fonction de la pathologie, de
l'ge, de l'ethnie..
4-Donc de choisir le bon mdicament pour la bonne
personne en fonction des 3 associs, de la
rapidit de l'action que l'on souhaite