Vous êtes sur la page 1sur 6

Mielomul multiplu:

Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare,


tratament i urmrire
P. Moreau1, J. San Miguel2, H. Ludwig3, H. Schouten4, M. Mohty5,6,7, M. Dimopoulos8 i M.
Dreyling9, din partea Grupului de lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice*
Departmentul de Hematologie, University Hospital, Nantes, Frana; 2Servicio de Hematologa, Universitario de Salamanca, Salamanca, Spania;
Wilhelminenspital Medizinische Abteilung, Zentrum fur Onkologie und Haematologie, Vienna, Austria; 4Departamentul de Hematologie, Maastricht
University Medical Centre, Maastricht,Olanda; 5Service dHmatologie Clinique et de Thrapie Cellulaire, Hpital Saint Antoine, APHP; Paris;
6
Universite Pierre et Marie Curie, Paris; 7INSERM, UMRs 938, Paris, Frana; 8Departamentul de Oncologie, Alexandra Hospital, Atena, Grecia;
9
Departmenul de Medicin III, University of Munich, Munchen, Germania.
1

Acest ghid de practic clinic este recunoscut de ctre Societatea Japonez de


Oncologie Medical
Inciden i epidemiologie

Diagnosticare

Mielomul multiplu (MM) reprezint 1% din totalitatea


cancerelor i aproximativ 10% dintre toate afeciunile
hematologice maligne. Incidena sa n Europa este de
4,5-6,0/100 000/an, vrsta medie la momentul stabilirii
diagnosticului fiind cuprins ntre 65 i 70 de ani;
mortalitatea este de 4,1/100 000/an. Aproape toi pacienii
cu MM evolueaz de la un stadiu premalign asimptomatic
denumit gamapatie monoclonal cu semnificaie neprecizat
(MGUS, monoclonal gammopathy of undetermined
significance). Progresia de la MGUS ctre MM are un ritm
de 1% pe an. La unii pacieni poate fi identificat un stadiu
asimptomatic intermediar, mai avansat dar totui premalign,
denumit mielom malign indolent (latent) (MML). Progresia
de la MML la mielom are un ritm de 10% pe an n primii 5
ani de la stabilirea diagnosticului, de 3% pe an n urmtorii
5 ani i apoi de 1,5% pe an [1].

Diagnosticarea MM trebuie s se bazeze pe urmtoarele


teste:
Detecia i evaluarea componentei monoclonale (M-) cu
ajutorul electroforezei proteinelor serice i/sau urinare
(concentrat din urina colectat n 24 ore); cuantificarea
prin metod nefelometric a imunoglobulinelor IgG,
IgA i IgM; caracterizarea lanurilor grele i uoare prin
imunofixare; msurarea lanurilor uoare libere serice
(FLC, free light chains).
Evaluarea infiltrrii cu plasmocite a mduvei osoase
(MO): Puncia-aspiraie medular i/sau biopsiile
medulare reprezint variantele standard folosite pentru
evaluarea numrului i caracteristicilor plasmocitelor.
n plus, proba prelevat de la nivel medular trebuie
folosit pentru teste citogenetice/de hibridizare cu
fluorescen in situ (FISH), putnd fi util i pentru
investigaii moleculare i de imunofenotipare.
Evaluarea leziunilor litice osoase: este necesar
radiografierea ntregului sistem osos, inclusiv a
coloanei vertebrale, pelvisului, craniului, humerusului
i femurului bilateral. Pentru evaluarea regiunilor
osoase simptomatice pot fi necesare examinri prin
rezonan magnetic nuclear (RMN) sau tomografii
computerizate, chiar dac radiografiile sistemului
osos sunt negative, n cazul n care pacientul prezint
simptome ce sugereaz leziuni osoase. n plus, RMN

*Adres de coresponden:
Grupul de Lucru ESMO pentru
ntocmirea ghidurilor terapeutice,

Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4,

CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice:


August 2003, ultima actualizare n iulie 2013. Aceast publicaie nlocuiete
versiunea publicat anterior Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v155- v157.

P. Moreau 2013. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat n Annals of Oncology 00:
15, 2013. doi:10.1093/annonc/mdt297

Moreau et al.

Tabelul 1. Criteriile de diagnostic folosite pentru afeciunile


plasmocitare
Afeciunea
Gamapatie
monoclonal
cu semnificaie
neprecizat
(MGUS)

Definiia bolii
Trebuie ndeplinite toate cele trei criterii:

Aceste teste permit diagnosticul diferenial dintre MM


simptomatic, MML i MGUS (Tabelul 1).

- Proteine monoclonale serice < 3 g/dl


- Plasmocite clonale n MO < 10%, i
- Absena leziunilor organelor int, de
exemplu hipercalcemie, insuficien renal,
anemie i leziuni osoase (CRAB), care s
poat fi atribuite tulburrii proliferative a
plasmocitelor
Ambele criterii trebuie ndeplinite:

Pentru diagnosticarea MM simptomatic sunt necesare:


O examinare a MO cu 10% plasmocite clonale sau
prezena unui plasmocitom demonstrat prin biopsie; i
Demonstrarea leziunilor de la nivelul organelor
int, aa-numitele criterii CRAB (hipercalcemie,
insuficien renal, anemie sau leziuni osoase) care
sunt considerate a fi induse de afectarea subiacent a
celulelor plasmocitare (Tabelul 1).

Mielom multiplu
latent (numit i
mielom multiplu - Proteine serice monoclonale (IgG sau IgA) 3
g/dl i/sau plasmocite clonale n MO 10%, i
asimptomatic)
- Absena leziunilor organelor int, de
exemplu hipercalcemie, insuficien renal,
anemie i leziuni osoase (CRAB), care s
poat fi atribuite tulburrii proliferative a
plasmocitelor
Mielom multiplu
Toate criteriile trebuie ndeplinite:
- Plasmocite clonale n MO 10% sau
plasmocitom identificat prin biopsie, i
- Prezena leziunilor organelor int care
pot fi atribuite tulburrii proliferative a
plasmocitelor, reprezentate de
Hipercalcemie: calciu seric > 11,5 mg/dl sau
Insuficien renal: creatinin seric 1,73
mol/l (sau > 2 mg/dl) sau clearance estimat al
creatininei < 40 ml/min
Anemie: normocrom, normocitar, cu o valoare
a hemoglobinei cu 2 g/dl sub limita inferioar
a valorilor normale sau o valoare a hemoglobinei
< 10 g/dl
Leziuni osoase: leziuni litice, osteopenie sever
sau fracturi patologice

Tabelul 2. Sistemul internaional de stadializare


Stadiu
I
II
III

Hemoleucograma complet, nsoit de nivelurile


difereniale ale creatininei serice i calciului.

Criterii
2 M seric < 3,5 mg/l si albumina seric 3,5 g/dl
Valori care nu pot fi incluse n stadiile I sau IIIa
2 M seric 5,5 mg/l

a
Exist dou posibiliti pentru stadiul II: 2 microglobulina
seric < 3,5 mg/l, dar albumina seric < 3,5 g/dl, sau nivelul 2
microglobulinei serice ntre 3,5 5,5 mg/l, indiferent de valorile
albuminei serice.
Greipp PR, San Miguel J, Durie BGM et al. International Staging
Systems for Multiple Myeloma. J Clin Oncol 2005; 23:3412-3420.
Reprodus cu permisiune. @2005 American Society of Clinical
Oncology. Toate drepturile rezervate.

furnizeaz detalii superioare i este recomandat n


toate cazurile n care se suspicioneaz o compresie
medular. Tomografia cu emisie de pozitroni cu
fluorodezoxiglucoz este n prezent n curs de evaluare,
dar nu se recomand utilizarea sistematic a acesteia;

Stadializare i evaluarea riscului


Evoluia MM este extrem de variabil, iar heterogenitatea
clinic a acestuia este remarcabil. Multe studii au identificat
factori de prognostic care pot anticipa acest caracter
heterogen din perspectiva supravieuirii: nivelurile serice ale
2-microglobulinei, albuminei, proteinei C reactive i lactatdehidrogenazei.
Sistemul Internaional de Stadializare (ISS, International
Staging System), o clasificare n trei stadii important i
reproductibil (Tabelul 3), se bazeaz pe asocierea dintre
nivelurile serice de 2-microglobulin i albumin. Stadiul
3 ISS are evoluia cea mai grav [2].
Caracteristicile citogenetice, evaluate prin FISH,
reprezint un factor foarte important de prognostic. Dou
anomalii genetice recurente, t(4;14) i deleia(17p), sunt
asociate cu o evoluie mai grav. n plus, anomaliile
cromozomului 1 i t(14;16) reprezint factori de prognostic
negativ.
Recent, s-a demonstrat c asocierea dintre t(4;14),
del(17p) i stadiul ISS poate mbunti evalurile
prognostice reflectate prin supravieuirea fr progresia bolii
(PFS, progression free survival) i supravieuirea general
(OS, overall survival) [3].
Stabilirea profilului de expresie genic poate separa
pacienii cu boal cu risc standard de cei cu boal cu risc
nalt, dar aceast metod nu este nc folosit n practica
clinic curent.

Tratamentul de prim intenie


Mielomul asimptomatic
n prezent, nu se recomand un tratament imediat la
pacienii cu mielom latent.
Mielomul simptomatic (Figura 1)
Se recomand iniierea tratamentului la toi pacienii
cu mielom activ care ndeplinesc criteriile CRAB
(hipercalcemie > 11,0 mg/dl, creatinin > 2,0 mg/ml, anemie
cu Hb < 10 g/dl sau leziuni osoase active) i la cei care prezint
simptome cauzate de boala subiacent.

Mielomul multiplu:
Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire

Eligibil pentru transplantul autolog cu celule stem (ASCT)

Da
Inducie: regim cu trei medicamente
VTD
VCD
PAD
RVD

200 mg/m2 Melfalan, urmat de ASCT

Nu
Prima opiune: MPT sau VMP
A doua opiune: Bendamustin-Prednison
Alte opiuni: CTD, MP

Figura 1. Tratamentul de linia nti al mielomului multiplu simptomatic n afara studiilor clinice. MPT, melfalan, prednison, talidomid;
VMP, bortezomib, melfalan, prednison; CTD, ciclofosfamid, talidomid, dexametazon; MP, melfalan, prednison; VTD, bortezomib,
talidomid, dexametazon; VCD, bortezomib, ciclofosfamid, dexametazon; PAD, bortezomib, doxorubicin, dexametazon; RVD,
lenalidomid, bortezomib, dexametazon.

Pacieni vrstnici (n absena transplantului). n Europa,


standardul terapeutic este reprezentat de combinaii ntre
melfalan i prednison (MP) administrate pe cale oral plus
ageni noi.
Urmtoarele dou opiuni sunt recomandate pe baza
datelor obinute din studii randomizate de faz III [I, A]:
melfalan/prednison/talidomid (MPT) [4] sau bortezomib/
melfalan/prednison (VMP) [5]; att MPT, ct i VMP
sunt aprobate pentru aceast indicaie de ctre Agenia
European a Medicamentului (EMA, European Medicines
Agency). Bendamustin plus prednison constituie un alt
regim aprobat de ctre EMA pentru pacienii care prezint
neuropatie clinic la momentul stabilirii diagnosticului,
care contraindic utilizarea talidomidei n cadrul regimului
MPT sau a bortezomib n cadrul regimului VMP [6].
Combinaia dintre melfalan/prednison/lenalidomid
(MPR) a fost comparat cu MP ntr-un studiu randomizat
prospectiv, dar nu i-a demonstrat superioritatea fa de
dubla combinaie n cazul unui numr fix de cicluri [7].
Aceast combinaie tripl nu este aprobat i nu poate fi
considerat un standard terapeutic.
De asemenea, combinaia dintre ciclofosfamid/
talidomid/dexametazon (CTD) a fost comparat cu MP i
s-a dovedit a fi superioar n privina ratelor de rspuns, dar
nu a oferit o prelungire clar a supravieuirii comparativ cu
MP [8].
Lenalidomida asociat cu doze mici de dexametazon,
folosit pe scar larg n centrele din SUA, ofer rspunsuri
terapeutice importante i crete OS [9], dar nu este aprobat
n Europa. Acest regim este comparat n prezent cu MPT
n cadrul unui studiu randomizat de faz III de mari
dimensiuni.
Pacieni tineri (<65 ani sau pacieni cu stare clinic
bun). Pentru pacienii cu stare general bun (de exemplu,

pacieni fr alte afeciuni), tratamentul standard este


reprezentat de inducie urmat de tratament cu doze mari
i transplant autolog de celule stem (ASCT, autologous
stem cell transplantation) (II, B) [10,11]. Ratele de rspuns
la terapia de inducie au fost crescute semnificativ prin
utilizarea combinaiilor care includ ageni noi. Combinaia
dintre bortezomib-dexametazon, superioar regimului
clasic VAD (vincristin, adriamicin i doze mari de
dexametazon) [II, B] [12], a devenit baza terapiei de
inducie administrate nainte de ASCT. Adugarea unui
al treilea agent la bortezomib-dexametazon, de exemplu
adugarea talidomidei (VTD), a doxorubicinei (DVD sau
PAD), a lenalidomidei (RVD) sau a ciclofosfamidei (VCD),
a asigurat creterea ratelor de rspuns n studiile de faz II
[13]. Trei studii prospective au demonstrat deja c VTD
este superior fa de TD sau bortezomib-dexametazon [1416]. Nu sunt disponibile date pentru evaluarea superioritii
uneia dintre combinaii (VTD, RVD, VCD, PAD etc.)
fa de celelalte. Folosind ratele de rspuns, calitatea
rspunsului i PFS ca markeri surogat pentru evoluia
clinic, combinaiile alctuite din trei medicamente care
includ cel puin bortezomib i dexametazon, reprezint n
prezent terapia standard nainte de ASCT. Se recomand
administrarea a trei sau patru cicluri nainte de recoltarea
celulelor stem.
Tratamentul cu melfalan (200 mg/m2 i.v.) reprezint
regimul standard de pregtire naintea ASCT [II, B] [17].
Celulele progenitoare din sngele periferic constituie
sursa preferat de celule stem, n locul celor de la nivelul
mduvei osoase [III, B].
ASCT n tandem a fost evaluat naintea epocii noilor
ageni. Beneficiile ASCT n tandem au fost observate la
pacienii care nu au obinut rspunsuri pariale foarte bune
dup primul ASCT [18]. ntr-un studiu recent desfurat n

Moreau et al.

Tabelul 3. Criterii de rspuns


Subcategoria de rspuns
CR molecular
CR imunofenotipic
CR strict (sCR)
CR
VGPR
PR

Criterii de rspuns
CR plus ASO-PCR negativ, sensibilitate 10-5
CR strict plus
Absena PC cu aberaii fenotipice (clonale) la nivelul MO, dup analiza unui numr total minim de 1 milion de celule medulare
prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori)
CR conform definiiei de mai jos plus
Raport normal al FLC i
Absena PC clonale, evaluat prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2-4 culori
Rezultate negative la testul de imunofixare n ser i urin i
Dispariia oricror plasmocitoame de la nivelul esuturilor moi i
5% PC n MO
Protein M decelabil prin imunofixare n ser i urin, dar nu prin electroforez sau
Reducere de cel puin 90% a nivelurilor serice de protein M plus protein M urinar < 100 mg/24 ore
Reducere 50% a proteinei M serice i reducerea proteinei M urinare din 24 de ore cu 90% sau pn la < 200 mg n 24 de ore
Dac proteina M seric i urinar nu sunt decelabile, este necesar o reducere 50% a diferenei dintre nivelurile FLC
implicate i cele neimplicate, n locul criteriilor care reflect statusul proteinei M
Dac proteina M seric i urinar nu sunt decelabile, iar testul lanurilor uoare libere este nedecelabil, o reducere 50%
a PC este necesar n locul proteinei M, dac procentul iniial al PC din MO a fost 30%
Pe lng criteriile enumerate mai sus, este necesar o reducere 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul
esuturilor moi, dac acestea au fost iniial prezente

PC, plasmocite; MO, mduv osoas; CR, rspuns complet; VGPR, rspuns parial foarte bun; PR, rspuns parial; ASO-PCR, reacia
n lan a polimerazei, specific anumitor alele; FLC, lanuri uoare libere.
Reprodus cu permisiunea American Society of Hematology dup Rajkumar SV, Harousseau JL, Durie B et al. Consensus recommendations
for the uniform reporting of clinical trials: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1. Blood May 5, 2011;
117:4691-4695; permisiunea a fost obinut prin intermediul Copyright Clearance Center, Inc.
Tabelul 4. Niveluri de eviden i grade de recomandare (adaptat dup sistemul de gradare al Infectious Disease Society of AmericaUnited States Public Health Servicea)
Niveluri de eviden
I
Dovezi din cel puin un studiu clinic de mari dimensiuni, randomizat i controlat, efectuat cu o metodologie bun (risc redus de erori
sistematice) sau meta-analize ale unor studii clinice randomizate, desfurate n condiii bune, fr heterogenitate
II
Studii randomizate de mici dimensiuni sau studii randomizate ample pentru care exist suspiciuni de erori sistematice (calitate metodologic mai redus)
sau meta-analize ale unor astfel de studii, cu heterogenitate demonstrat
III
Studii prospective de cohort
IV
Studii retrospective de cohort sau studii de tip caz-control
V
Studii fr un grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile experilor
Grade de recomandare
A

Dovezi puternice care susin eficacitatea i un beneficiu clinic substanial, recomandare ferm

Dovezi puternice sau moderate care susin eficacitatea, dar cu un beneficiu clinic limitat, n general recomandat

Dovezi insuficiente pentru demonstrarea eficacitii sau beneficiile nu depesc riscurile sau dezavantajele (reacii adverse, costuri etc.), opional

Dovezi moderate mpotriva eficacitii sau n favoarea unor rezultate adverse, n general nerecomandat

Dovezi puternice mpotriva eficacitii sau n favoarea rezultatelor adverse, niciodat recomandat

a
Dykewicy CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients.
Clin Infect Dis 2001; 33:139-144. Cu permisiunea Infectious Diseases Society of America.

Olanda i Germania (studiul Hovon 65-GMMG HD4), dup


un tratament de inducie i meninere cu bortezomib, OS a
fost mai bun n grupul GMMG, unde s-au efectuat ASCT
n tandem, fa de grupul HOVON (cu ASCT unic) [19].
Totui, studiul nu a avut puterea statistic de a compara
tratamentul unic cu doze mari de melfalan cu tratamentul
dublu cu acelai agent. Studiile aflate n curs de desfurare

n Europa i SUA care compar prospectiv ASCT unic cu


ASCT n tandem n epoca agenilor noi vor oferi rspunsuri
la aceast ntrebare important.
Transplantul alogenic cu celule stem trebuie efectuat
numai n cadrul unui studiu clinic i numai la pacienii cu
rspuns terapeutic bun naintea transplantului.

Mielomul multiplu:
Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire

Consolidare

Tratamentul bolii recidivate i refractare

Pn n prezent, n epoca terapiei de inducie bazat pe


ageni noi, nu exist nc suficiente dovezi pentru folosirea
sistematic a terapiei de consolidare. Impactul consolidrii
va fi clarificat n cadrul studiilor clinice aflate n desfurare.

Alegerea terapiei n cazul recidivelor depinde


de mai muli parametri, cum ar fi vrsta, scorul de
performan, afeciunile concomitente, tipul, eficacitatea
i tolerabilitatea tratamentului anterior, numrul de linii
terapeutice anterioare, opiunile terapeutice rmase
disponibile i intervalul scurs de la ultimul tratament. EMA
a aprobat lenalidomida n asociere cu dexametazon [2526] i bortezomib n monoterapie [27] sau n asociere cu
doxorubicina pegilat [28]. Totui, bortezomib este utilizat
mai ales n asociere cu dexametazon n cazurile recidivate.
Talidomida i bendamustina sunt medicamente eficace,
folosite adesea, dar nu sunt aprobate [29]. Combinaiile
triple i-au demonstrat eficacitatea n studiile clinice de
faz II, dar un singur studiu clinic randomizat a demonstrat
superioritatea VTD fa de TD n privina PFS la pacienii
cu recidive dup ASCT [30].
La pacienii tineri poate fi avut n vedere un al doilea
ASCT, dac pacientul a rspuns bine la transplantul
precedent i a avut o supravieuire fr progresie de peste
24 de luni [31]. n cazul recidivelor, transplantul alogenic
cu celule stem trebuie efectuat numai n cadrul unui studiu
clinic.
Atunci cnd este posibil, pacienilor trebuie s li se
ofere varianta de a participa la studii clinice. Pomalidomida
[29], al treilea medicament imunomodulator din clasa sa, i
carfilzomib [29], al doilea inhibitor de proteazom din clasa
sa, ambele aprobate n SUA, nu sunt nc disponibile n
Europa n afara studiilor clinice. Alte medicamente sau clase
de medicamente, de tipul inhibitorilor histon-dezacetilazei
sau al anticorpilor monoclonali, sunt n prezent n curs de
dezvoltare [29].

Meninere
Trei studii clinice randomizate, efectuate la pacienii
vrstnici dup terapia de inducie, au evaluat beneficiile
n privina OS ale terapiei de meninere reprezentate de
medicamente imunomodulatoare (MIM) sau bortezomib:
MP versus MPR versus MPR-R [7], bortezomib-melfalanprednison-talidomid/bortezomib-talidomid versus VMP
[20], VMP versus VTP urmat de bortezomib-prednison
(VP) sau terapie de meninere cu VP [21]. Din cauza
design-ului studiilor clinice, prelungirea OS nu a fost bine
demonstrat. Aceste medicamente nu sunt aprobate de
ctre EMA. Prin urmare, terapia de meninere sistematic
nu este recomandat la pacienii vrstnici.
La pacienii tineri care au fost supui unui ASCT,
studii randomizate de faz III au demonstrat c terapia
de meninere cu MIM (talidomid sau lenalidomid)
prelungete PFS [I, A] [22, 23], dar prelungirea OS este nc
neclar. n plus, terapia de meninere cu bortezomib este n
curs de evaluare [19]. Aceti trei ageni nu sunt aprobai
pentru aceast indicaie; prin urmare, terapia sistematic de
meninere nu este recomandat.

Evaluarea rspunsului
Definiia rspunsului terapeutic, elaborat de ctre
Grupul Internaional de Lucru pentru Mielom n anul
2006 a fost modificat recent (Tabelul 3) [24]. Calitatea i
profunzimea rspunsurilor terapeutice s-au mbuntit n
ultimii 5 ani n contextul terapiilor bazate pe agenii noi,
permind introducerea unor noi grade de rspuns (rspuns
complet strict, sCR; rspuns complet imunofenotipic i
rspuns complet molecular) n definiia rpunsului complet
convenional.
Exist o relaie statistic ntre obinerea CR i a PFS
sau a OS.

Monitorizare
Hemograma complet, electroforeza seric i urinar
i/sau determinarea FLC serice, a creatininei i calcemiei
trebuie efectuate o dat la fiecare 2-3 luni (n afara unui
studiu clinic) [1].
n prezena durerii osoase, se recomand efectuarea
radiografiilor osoase, a examinrilor RMN sau CT pentru
identificarea unor noi leziuni osoase [1].

Medicina personalizat
n anul 2013, pentru elaborarea unei strategii adaptate
riscurilor, nu sunt folosii de rutin factorii de prognostic
sau un sistem de stadializare, inclusiv caracteristicile
citogenetice sau de expresie genic din ISS. n cazul acestei
afeciuni, sunt necesare cercetri suplimentare pentru
identificarea markerilor moleculari care ar putea determina
progrese ale medicinei personalizate.

Not
Nivelurile de eviden i gradele de recomandare
au fost folosite n conformitate cu sistemul prezentat n
Tabelul 4. Afirmaiile fr grade alocate au fost considerate
abordri standard justificate folosite n practica clinic de
ctre experi i corpul profesoral ESMO.

Conflicte de interes
Prof. Moreau a raportat calitatea de membru n comisii
consultative la Janssen, Millennium, Onyx, Celgene;

Moreau et al.

onorarii de prezentare din partea Janssen, Celgene,


Mundipharma. Prof. San Miguel a raportat calitatea de
membru n comisii consultative la Millennium, Janssen,
Celgene i Onyx. Prof. Mohty a raportat suport pentru
cercetare i onorarii de prezentare din partea Celgene
i Janssen, ale cror produse sunt discutate n aceast
lucrare. Prof. Ludwig a raportat onorarii pentru purttor
de cuvnt din partea Celgene, Mundipharma, Janssen;
burse de cercetare din partea Mundipharma, Janssen.
Dr Dimopoulos a raportat onorarii din partea Celgene,
OrthoBiotech, Onyx. Prof. Dreyling a raportat calitatea
de membru n comisii consultative tiinifice la Celgene,
Janssen, Pfizer, Roche; onorarii de prezentare din partea
Celgene, Janssen, Pfizer, Roche; finanarea unor cercetri
ale instituiei din partea Celgene, Janssen, Mundipharma,
Pfizer, Roche. Prof. Schouten a declarat absena unui
conflict potenial de interes.

Bibliografie
1. Kyle RA, Rajkumar SV. Criteria for diagnosis, staging, risk stratification
and response assessment of multiple myeloma. Leukemia 2009; 23: 39.
2. Greipp PR, San Miguel J, Durie BGM et al. International staging system
for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005; 23: 34123420.
3. Avet-Loiseau H, Durie BGM, Cavo M et al. Combining fluorescent in
situ hybridization data with ISS staging improves risk assessment in myeloma: an International Myeloma Working Group collaborative project.
Leukemia 2013; 27: 711717.
4. Fayers PM, Palumbo A, Hulin C et al. Thalidomide for previously untreated elderly patients with multiple myeloma: meta-analysis of 1685
individual patient data from 6 randomized clinical trials. Blood 2011;
118: 12391247.
5. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl
J Med 2008; 359: 906917.
6. Pnisch W, Mitrou PS, Merkle K et al. Treatment of bendamustine and
prednisone in patients with newly diagnosed multiple myeloma results in
superior complete response rate, prolonged time to treatment failure and
improved quality of life compared to treatment with melphalan and prednisonea randomized phase III study of the East German Study Group
of Hematology and Oncology (OSHO). J Cancer Res Clin Oncol 2006;
132: 205212.
7. Palumbo A, Hajek R, Delforge M et al. Continuous lenalidomide treatment for newly diagnosed multiple myeloma. N Engl J Med 2012; 366:
17591769.
8. Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM et al. Cyclophosphamide, thalidomide, and dexamethasone (CTD) as initial therapy for patients with multiple myeloma unsuitable for autologous transplantation. Blood 2011;
118: 12311238.
9. Rajkumar SV, Jacobus S, Callander NS et al. Lenalidomide plus highdose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone
as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an open-label
randomised controlled trial. Lancet Oncol 2010; 11: 2937.
10. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM et al. A prospective, randomized
trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in
multiple myeloma. Intergroupe Franais du Mylome. N Engl J Med
1996; 335: 9197.
11. Child JA, Morgan GJ, Davies FE et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;
348: 18751883.
12. Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H et al. Bortezomib plus dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem-cell transplantation
in newly diagnosed multiple myeloma: results of the IFM 2005-01 phase
III trial. J Clin Oncol 2010; 28: 46214629.
13. Moreau P, Avet-Loiseau H, Harousseau JL, Attal M. Current trends in

14.

15.

16.

17.

18.
19.

20.

21.

22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.

29.
30.

31.

autologous stem-cell transplantation for myeloma in the era of novel


therapies. J Clin Oncol 2011; 29: 18981906.
Cavo M, Tacchetti P, Patriarca F et al. Bortezomib with thalidomide plus
dexamethasone compared with thalidomide plus dexamethasone as induction therapy before, and consolidation therapy after, double autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: a
randomised phase 3 study. Lancet 2010; 376: 20752085.
Moreau P, Avet-Loiseau H, Facon T et al. Bortezomib plus dexamethasone versus reduced-dose bortezomib, thalidomide plus dexamethasone
as induction treatment before autologous stem cell transplantation in
newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2011; 118: 57525758.
Rosiol L, Oriol A, Teruel AI et al. Superiority of bortezomib, thalidomide, and dexamethasone (VTD) as induction pretransplantation therapy
in multiple myeloma: a randomized phase 3 PETHEMA/GEM study.
Blood 2012; 120: 15891596.
Moreau P, Facon T, Attal M et al. Comparison of 200 mg/m2 melphalan
and 8Gy total body irradiation plus 140 mg/m2 melphalan as conditioning regimens for peripheral blood stem cell transplantation in patients
with newly diagnosed multiple myeloma :final analysis of the Intergroupe Francophone du Mylome 9502 randomized trial. Blood 2002;
99: 731735.
Attal M, Harousseau JL, Facon T et al. Single versus double autologous
stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;
349: 24952502.
Sonneveld P, Schmidt-Wolf IG, van der Holt B et al. Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed
multiple myeloma: results of the randomized phase III HOVON-65/GMMG-HD4 trial. J Clin Oncol 2012; 30: 29462955.
Palumbo A, Bringhen S, Rossi D et al. Overall survival benefit for Bortezomib- Melphalan-Prednisone-Thalidomide followed by maintenance
with bortezomibthalidomide (VMPT-VT) versus Bortezomib-Melphalan-Prednisone (VMP) in newly diagnosed multiple myeloma patients. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012; 120: 200.
Mateos MV, Oriol A, Martinez-Lopez J et al. Maintenance therapy with
bortezomib plus thalidomide or bortezomib plus prednisone in elderly multiple myeloma patients included in the GEM2005MAS65 trial.
Blood 2012; 120: 25812588.
Attal M, Lauwers-Cances V, Marit G et al. Lenalidomide maintenance
after stemcell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2012;
366: 17821791.
McCarthy PL, Owzar K, Hofmeister CC et al. Lenalidomide after stemcell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2012; 366:
17701781.
Rajkumar SV, Harousseau JL, Durie B et al. Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials: report of the International
Myeloma Workshop Consensus Panel 1. Blood 2011; 117: 46914695.
Weber DM, Chen C, Niesvizky R et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med
2007; 357: 21332142.
Dimopoulos M, Spencer A, Attal M et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2007;
357: 21232132.
Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MWet al. Bortezomib or highdose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med
2005; 352: 24872498.
Orlowski RZ, Nagler A, Sonneveld P et al. Randomized phase III study
of pegylated liposomal doxorubicin plus bortezomib compared with bortezomib alone in relapsed or refractory multiple myeloma: combination
therapy improves time to progression. J Clin Oncol 2007; 25: 38923901.
Moreau P. The future of therapy for relapsed/refractory multiple myeloma: emerging agents and novel treatment strategies. Semin Hematol
2012; 49(Suppl1): S33S46.
Garderet L, Iacobelli S, Moreau P et al. Superiority of the triple combination of bortezomib-thalidomide-dexamethasone over the dual combination of thalidomidedexamethasone in patients with multiple myeloma
progressing or relapsing after autologous transplantation: the MMVAR/
IFM 2005-04 Randomized Phase III Trial from the Chronic Leukemia
Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 2012; 30: 24752482.
Lemieux E, Hulin C, Caillot D et al. Autologous stem cell transplantation: an effective salvage therapy in multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant 2013; 19: 445449