CICLO CELULAR:

El ciclo celular es un conjunto ordenado de sucesos que conducen

al crecimiento de la clula y la divisin en dos clulas hijas. Las
etapas, son G1-S-G2 y M. El estado G1 quiere decir GAP 1 (Intervalo
1). El estado S representa la sntesis, en el que ocurre la replicacin
del ADN. El estado G2 representa GAP 2 (Intervalo 2). El estado M
representa la fase M, y agrupa a la mitosis o meiosis(reparto
de material gentico nuclear) y la citocinesis (divisin del citoplasma).
Las clulas que se encuentran en el ciclo celular se denominan
proliferantes y las que se encuentran en fase G0 se llaman clulas
quiescentes. Todas las clulas se originan nicamente de otra
existente con anterioridad. El ciclo celular se inicia en el instante en
que aparece una nueva clula, descendiente de otra que se divide, y
termina en el momento en que dicha clula, por divisin subsiguiente,
origina dos nuevas clulas hijas.

FASES DEL CICLO CELULAR:

La clula puede encontrarse en dos estados claramente
diferenciados:

El estado de no divisin o interfase. La clula realiza sus

funciones especficas y, si est destinada a avanzar a la divisin
celular, comienza por realizar la duplicacin de su ADN.
El estado de divisin, llamado fase M.

Interfase
Es el perodo comprendido entre mitosis. Es la fase ms larga del ciclo
celular, ocupando casi el 90% del ciclo, trascurre entre dos mitosis y
comprende tres etapas:

Fase G1 (del ingls Growth o Gap 1): Es la primera fase del ciclo
celular, en la que existe crecimiento celular con sntesis de
protenas y de ARN. Es el perodo que trascurre entre el fin de una
mitosis y el inicio de la sntesis de ADN. Tiene una duracin de
entre 6 y 12 horas, y durante este tiempo la clula duplica su
tamao y masa debido a la continua sntesis de todos sus
componentes, como resultado de la expresin de los genes que
codifican las protenas responsables de su fenotipo particular. En
cuanto a carga gentica, en humanos (diploides) son 2n 2c.

Fase S (del ingls Synthesis): Es la segunda fase del ciclo, en la

que se produce la replicacin o sntesis del ADN, como resultado
cada cromosoma se duplica y queda formado por
dos cromtidas idnticas. Con la duplicacin del ADN,
el ncleo contiene el doble de protenas nucleares y de ADN que al
principio. Tiene una duracin de unas 10-12 horas y ocupa
alrededor de la mitad del tiempo que dura el ciclo celular en una
clula de mamfero tpica.

Fase G2 (del ingls Growth o Gap 2): Es la tercera fase de

crecimiento del ciclo celular en la que contina la sntesis de
protenas y ARN. Al final de este perodo se observa al microscopio
cambios en la estructura celular, que indican el principio de la
divisin celular. Tiene una duracin entre 3 y 4 horas. Termina
cuando la cromatina empieza a condensarse al inicio de la mitosis.
La carga gentica de humanos es 2n 4c, ya que se han duplicado
el material gentico, teniendo ahora dos cromtidas cada uno.
Fase M (mitosis y citocinesis)
Es la divisin celular en la que una clula progenitora (clulas
eucariotas, clulas somticas -clulas comunes del cuerpo-) se divide
en dos clulas hijas idnticas. Esta fase incluye la mitosis, a su vez
dividida en: profase, metafase, anafase, telofase; y la citocinesis, que
se inicia ya en la telofase mittica. Si el ciclo completo durara 24
horas, la fase M durara alrededor de media hora (30 minutos).
REGULACION DEL CICLO CELULAR:

La regulacin del ciclo celular, explicada en el ao 2001 en

organismos eucariotas, puede contemplarse desde la perspectiva de
la toma de decisiones en puntos crticos, especialmente en la
mitosis. De este modo, se plantean algunas preguntas:

Cmo se replica el ADN una nica vez? Una pregunta

interesante es cmo se mantiene la euploida celular. Sucede que,
en la fase G1, la Cdk(diclina) promueve la adicin al complejo de
reconocimiento del origen de replicacin del ADN de unos
reguladores llamados Cdc6, los cuales reclutan a Mcm, formando
un complejo prerreplicativo del ADN, que recluta a la maquinaria
de replicacin gentica. Una vez que se inicia la fase S, la Cdk-S
produce la disociacin de Cdc6 y su posterior protelisis, as como

la exportacin al citosol de Mcm, con lo que el origen de

replicacin no puede, hasta el ciclo siguiente, reclutar un complejo
prerreplicativo (las degradaciones proteolticas siempren conllevan
irreversibilidad, hasta que el ciclo gire). Durante G2 y M se
mantiene la unicidad de la estructura de prerreplicacin, hasta
que, tras la mitosis, el nivel de actividad Cdk caiga y se permita la
adicin de Cdc6 y Mdm para el ciclo siguiente.

Cmo se entra en mitosis? La diclina, tpica en la Cdk-M, existe

en todo el ciclo celular. Sucede que la Cdk (diclina) est
habitualmente inhibida por fosforilacin mediante la protena Wee,
pero, a finales de G2, se activa una fosfatasa llamada Cdc25 que
elimina el fosfato inhibidor y permite el aumento de su actividad.
Cdk-M inhibe a Wee y activa a Cdc25, lo que produce
una retroalimentacin positiva que permite la acumulacin de CdkM.

Cmo se separan las cromtidas hermanas? Ya en mitosis, tras

la formacin del huso acromtico y superacin del punto de
restriccin de unin a cinetocoros, las cromtidas han de eliminar
su esqueleto de cohesinas, que las unen. Para ello, Cdk-M favorece
la activacin de APC, una ligasa de ubiquitina, por unin a Cdc20.
Esta APC ubiquitiniza y favorece la ulterior degradacin en el
proteasoma de la segurina, inhibidor del enzima separasa que
debe escindir las cohesinas.

Cmo se sale de mitosis? Una vez que los niveles de Cdk-M

son altos, parece difcil detener la dinmica de mitosis y entrar
encitocinesis: pues bien, esto ocurre porque la APC activada por
la Cdk-M, y tras un lapso cuyo mecanismo de control es an
desconocido, ubiquitiniza a la diclina B, produciendo el cese
absoluto de actividad Cdk-M.

Cmo se mantiene el estado G1? En la fase G1, la actividad Cdk

est muy disminuida porque: APC-Hct1 (Cdc20 slo acta en
mitosis) elimina toda diclina B; se acumulan inhibidores de Cdk;
la transcripcin de ciclinas se ve disminuida. Para escapar de
este reposo, se deben acumular ciclinas de G1. Esto se controla
mediante factores de proliferacin celular, seales externas. Los
mecanismos moleculares de activacin de transcripcin de
genes de las fases S y G2 necesarios para proseguir el ciclo son
apasionantes: stos genes estn regulados por la protena

reguladora E2F, la cual se une a promotores de ciclinas G1/S y S.

E2F est controlada por la protena del retinoblastoma (Rb), la
cual, en ausencia de factores trficos, inhibe la actividad
promotora de la transcripcin de E2F. Cuando existen seales
de proliferacin, Cdk-G1 fosforila Rb, que pierde afinidad por
E2F, se disocia de ste y permite que se expresen los genes de
la fase S. Adems, como E2F acelera la transcripcin de su
propio gen, las Cdk-S y G1/S fosforilan tambin a Rb y a Hct1
(activador de APC, que degradara estas ciclinas), se produce
una retroalimentacin positiva
COMPONENTES REGULADORES:
El ciclo celular es controlado por un sistema que vigila cada paso
realizado. En regiones concretas del ciclo, la clula comprueba que se
cumplan las condiciones para pasar a la etapa siguiente: de este
modo, si no se cumplen estas condiciones, el ciclo se detiene. Existen
cuatro transiciones principales:

Paso de G0 a G1: comienzo de la proliferacin.

Transicin de G1 a S: iniciacin de la replicacin.

Paso de G2 a M: iniciacin de la mitosis.

Avance de metafase a anafase.

Los genes que regulan el ciclo celular se dividen en tres grandes

grupos:
1. Genes que codifican protenas para el ciclo: enzimas y
precursores de la sntesis de ADN, enzimas para la sntesis y
ensamblaje de tubulina, etc.
2. Genes que codifican protenas que regulan positivamente el
ciclo: tambin llamados protooncogenes. Las protenas que
codifican activan la proliferacin celular, para que clulas
quiescentes pasen a la fase S y entren en divisin. Algunos de
estos genes codifican las protenas del sistema
de ciclinas y quinasas dependientes de diclina. Pueden ser:

Genes de respuesta temprana, inducidos a los 15 minutos

del tratamiento con factores de crecimiento, sin necesidad
de sntesis proteica;

Genes de respuesta tarda, inducidos ms de una hora

despus del tratamiento con factores de crecimiento, su
induccin parece estar causada por las protenas producidas
por los genes de respuesta temprana.

3. Genes que codifican protenas que regulan negativamente el

ciclo:Tambin llamados genes supresores tumorales.
Las ciclinas y las quinasas dependientes de diclina (CDK), son
sintetizadas a partir de protooncogenes y trabajan en cooperacin
para regular el ciclo positivamente. Fosforilanserinas y treoninas de
protenas diana para desencadenar procesos celulares.
Los protooncogenes son genes cuya presencia o activacin a
oncogenes pueden estimular el desarrollo de cncer. cuando se
activan exageradamente en las clulas normales provocan que ellas
pierdan el control de la divisin y se mantengan proliferando sin
control.
Las ciclinas son un grupo heterogneo de protenas con una masa de
36 a 87 kDa. Se distinguen segn el momento del ciclo en el que
actan. Las ciclinas son protenas de vida muy corta: tras disociarse
de sus kinasas asociadas, se degradan con extrema rapidez.
Las kinasas dependientes de ciclinas (CDK por sus siglas en ingls)
son molculas de mediano peso molecular que presentan
una estructura proteica caracterstica, consistente en dos lbulos
entre los cuales est el centro cataltico, donde se inserta el ATP (que
ser el donador de grupos fosfato. En el canal de la entrada al centro
cataltico existe una treoninaque debe estar fosforilada para que la
quinasa acte. No obstante, en el propio centro hay dos treoninas
que, al ser fosforiladas, inhiben a la quinasa y una regin de unin a
la diclina llamada PSTAIRE. Existe una tercera regin en las CDK,
alejada del centro cataltico, a la que se une la protena CKS, que
regula la actividad kinasa de la CDK.

PUNTOS DE CONTROL
Existen unos puntos de control en el ciclo que aseguran la progresin
sin fallos de ste, evaluando el correcto avance de procesos crticos
en el ciclo, como son la replicacin del ADN o la segregacin de
cromosomas. Estas rutas de verificacin presentan dos
caractersticas, y es que son transitorias (desaparecen una vez
resuelto el problema que las puso en marcha) y que

pueden caducar si el problema no es resuelto al cabo de un tiempo.

Dichos puntos de control son:

Punto de control de ADN no replicado, ubicado al final de G1

antes de iniciar la fase S. Acta inhibiendo a Cdc25, el cual es un
activador de la Ciclina A/B Cdk1.

Punto de control de ensamblaje del huso (checkpoint de

mitosis), antes de la anafase. Se activa una protena Mad2 que
impide la degradacin de la segurina, lo que impide la segregacin
de las cromtidas hermanas hasta que todas se hayan unido al
huso. Es pues el punto de control de la separacin de
cromosomas, al final de la mitosis. En caso de que fuera
incorrecto, se impedira la degradacin de la diclina B por parte de
APC.

Punto de control del dao del ADN, en G1, S o G2. El dao celular
activa a p53, protena que favorece la reparacin del ADN, detiene
el ciclo promoviendo la transcripcin de p21, inhibidor de Cdk, y,
en el caso de que todo falle, estimula la apoptosis.

Alteraciones del ciclo celular y cncer:

El cncer es una proliferacin celular descontrolada causada por
factores fsicos, qumicos, gen ticos o biolgicos. Existen decenas
de formas en que se presenta la enfermedad pero su fisiopatologa
bsica comprende aberraciones en cualquier punto de la maquinaria
molecular que gobierna el CC y que por tanto causan las
desregulaciones de este).
Resulta entonces poco menos que imposible nombrar aqu todos los
tipos de alteraciones que existen en cada forma de cncer conocida
pero ejemplificaremos algunos casos. Ciclina D se ha visto
incrementada en mltiples tipos de cncer, como el de estmago o el
de esfago, y el riesgo de desarrollar estos males aumenta cuando
existe un decremento de zinc, pues se ha demostrado que la
deficiencia nutricional es un factor de riesgo importante para
desarrollar estos tipos de cnceres gastroesofgicos. La sola
sobreexpresin de diclina D ha mostrado ser insuficiente para dar una
respuesta carcinognica en modelos animales tratados con agentes

cancergenos como la Nnitrosometilbenzilamina. Las ciclinas A y E,

por su parte, se sobreexpresan en carcinomas hepatocelulares y su
nivel de sobreexpresin se relaciona con la agresividad de la
enfermedad (Golias et al, 2004). Ciclina B se incrementa en casos
positivos a los virus del papiloma humano (HPVs, human
papillomaviruses) 16 o 18, los cuales son la principal causa de cncer
de cervix en mujeres. Adems estos HPVs de alto riesgo codifican en
su genoma oncoprotenas que tambin juegan un rol en la
carcinognesis, como es el caso de la oncoprotena E7, que al igual
que el complejo diclina D/CDK puede bloquear la funcin de Rb y as
promover el CC (Kim y Chao, 2005) o la oncoprotena E6 que bloquea
las funciones de p53 al unirse a este factor de transcripcin). Las
clulas que sobreexpresan c-myc son resistentes a los efectos de
arresto del crecimiento promovidos por el TGF que induce la
expresin de p15, p21 El ciclo celular... Marco Antonio Quezada
Ramrez. 11 y p27 (los mismos CKIs reprimidos por c-myc). Esta
situacin tambin se encuentra en aproximadamente 80 % de los
tumores cervicales.
El gen p53 se encuentra mutado en la mitad de los cnceres
humanos conocidos (de hgado, piel, pulmn, etc.). Las leucemias
mieloides son parte del otro cincuenta por ciento donde no hay
mutaciones en este gen (Ran et al, 2001).
La prdida de la funcin de p53 deja a las clulas sin un mecanismo
para inhibir el desarrollo de tumores y, por lo tanto, frente a un dao
al DNA que active un oncogn no podran detener su ciclo
proliferativo y corregir el dao o morir por apoptosis. Cuando solo un
alelo de p53 se encuentra mutado (proveniente del padre o la madre)
su portador es susceptible a desarrollar algn tipo de cncer (de
mama, osteosarcoma, etc.), esta condicin se conoce como sndrome
de Li-Fraumeni y el desarrollo del tumor depender del tejido en el
que se produzca la segunda mutacin que anule al alelo funcional.
Las mutaciones del gen p53 se reflejan en una protena que no se
degrada rpidamente y adems inactiva a la protena p53 silvestre al
formar complejos multimericos con ella (Agrillo, 1995).
Pero un caso de particular inters lo constituye el herpesvirus
asociado al sarcoma de Kaposi (un tumor de origen endotelial
frecuente en pacientes inmunosuprimidos, como los pacientes con
SIDA). Dicho virus (KSHV, Kaposis sarcoma-associated herpesvirus)
codifica en su genoma a una oncoprotena con funcin de diclina que

activa preferentemente a las CDKs 4 o 6 pero les confiere accin

sobre una variedad de protenas mucho ms amplia (no solo Rb),
actuando sobre blancos de diclina E/CDK2 (cdc6, p27) y de diclina
A/CDK2 (cdc6), de este modo una sola oncoprotena causa
desregulaciones en mltiples puntos del ciclo a la vez. Adems es una
diclina vrica que no est sujeta al bloqueo por CKIs y tampoco puede
ser degradada por el proteosoma