Indol, Benzofurano y Benzotiofeno.

Los tipos de heterociclos aromticos en los cuales un anillo de benceno est fusionado a un
anillo de 5 miembros tanto en las posiciones 2,3 y 3,4 son el indol, benzofurano,
benzotiofeno, isoindol, benzo[c]furano y benzo[c]tiofeno, respectivamente.
4

Z
1

Z = NH, NR (Isoindol)
= O (Benzo[c]furano)
= S ( Benzo[c]tiofeno)

Z = NH, NR (Indol)
= O (Benzofurano)
= S ( Benzotiofeno)

3
N

Z 2

2
6

2
1

Indolizina

De este tipo de compuestos el ms estudiado es el indol, ya que en la naturaleza la unidad

indlica se presenta en una gran variedad de estructuras con actividades fisiolgicas
importantes.
Entre las estructuras resonantes que presenta el sistema indlico, las ms importantes son
aquellas donde la densidad electrnica se encuentra sobre el anillo de 5 miembros, ya que
en las dems estructuras resonantes hay una gran separacin de carga adems de romper
la aromaticidad bencenoide. El par de electrones no enlazado del heterotomo forma parte
del sistema aromtico y no est disponible para su protonacin.

N
H

N
H

N
H

Algunos derivados de inters.

HO
O

S
OH

OH

OH
O

NH2

N
H

CH3
Benziodarona
(Vasodilatador coronario)

O
Raloxifeno
(Antiosteoportico)

L-Triptfano
(Antidepresivo, Nutriente)

Cl

CH3

CH3
N
H

CH3

CH3

O
CH3

OH

NH2
S

O
CH3O

Befunolol
(Antiglaucoma)

COOH

Zileuton
(Antiasmtico)

Acemetacina
(Antiinflamatorio)

HO

N
CH3O

Cl
N

Cl

HN

N
H

O
CH3

Sertaconazol
(Fungicida)

Atevirdina
(Antiviral)

Benzofurano
(Manufactura de resinas)
CH3

Et2NOC

CH3
H

N
O

Cl

N
NMe2
MeHNO2S

Ondansetron
[Nausea y vmito
(quimioterapia y radioterapia)]

CH3

N
H
Sumatriptan
(Migraa)

NH
Dietilamina del cido lisrgico
(Droga psicodlica, LSD)

Sntesis de indoles.
R

R
R
OH

Z
[Z=NR, NH]

Sntesis de Bischler-Mhlau
Sntesis de Madelung
Sntesis de Reissert
R

R
R

ZH

+
ZH

Sntesis de Fischer
R

R
+

NH

NH2

NH

NH2

Algunas sntesis de indoles son: a) Sntesis de Bischler-Mhlau, a partir de una arilamina y

un compuesto -halocarbonlico; b) Sntesis de Madelung, a partir de la ciclacin de una N(2-alquilaril)amida; c) Sntesis de Reissert, a partir de la ciclacin de un compuesto -(2aminoaril)carbonlico; d) Sntesis de Fischer, a partir de la condensacin de un derivado de
arilhidracina con un compuesto carbonlico.

Complete las siguientes ecuaciones qumicas y proponga un mecanismo que explique

la formacin del producto:
O
NH3 Cl

CH3
+

Br
BnO

BnO

Et3N, DMF

P(O)(OEt)2

OMe
MeO
A

AlCl3

H2N

N
H
CN

A
1) t-BuOK
Ph

2) Desproteccin
TFA:Et3SiH

H
N
1) 2 C6H5COCl

Ph

Ph

2) Base
330 0C

N
H

S
CH3

N
A
Fe, AcOH
15 0C-T. amb.
O
O2N

OH
H2, Pd/C

CO2Et

EtOH, 20 C

N
CO2Et

N
H

CO2Et

CO2H

+
A
AcOH, BF3-OEt2

O
NHNH2
F

CH3
CH3
CN
A

MeOH
20 0C, 2 h

NHNH2

CH3

N
H

Cl

CH3
A

+
O

CO2Et

c. polifosfrico

CO2Et

N
H

Cl

Reactividad del indol frente a electrfilos.

Los indoles llevan a cabo reacciones de sustitucin electroflica aromtica sobre las
posiciones 2 y 3, siendo la sustitucin sobre la posicin 3 ms regioselectiva; el anillo del
heterociclo es ms rico en densidad electrnica comparado con el anillo de benceno. Pero si
hay un grupo atractor de densidad electrnica en la posicin 3 del anillo heterocclico, la
sustitucin electroflica aromtica se lleva a cabo en el anillo de benceno.
E

E+

H+

Prediga el producto principal o la materia prima en las siguientes reacciones:

Cl

+
N

Microondas
FeCl3

N
H

N
H

CH2N(CH3)2
HN(CH3)2

O2 N

CH2O

CH3
N
H

CN
NBS
A
Slica gel

N
H

CH2Cl2

CH3
Br
O
A
c. polifosfrico
90 0C

Formacin de aniones.
El indol puede desprotonarse, el hidrgeno N-H es el ms cido, formndose el anin indolilo
que puede reaccionar con electrfilos. Si la sal de este anin es con un metal del grupo 1, se
forma un indol N-sustituido; pero si es una sal de magnesio se lleva a cabo en C-3
Base
N
H

Base = n-BuLi,
NaH,
RMgX

En el caso de indoles N-sustituidos, el hidrgeno ms cido es el que se encuentra en C-2,

por lo que la reaccin con una base genera un anin en esta posicin que puede reaccionar
con electrfilos.
n-BuLi
(o LDA)

N
R

Li
N
R

Prediga el producto principal o la materia prima en las siguientes reacciones:

S

CH3
N
F

TosCl

NaH
THF

N
H

Br(CH2)nBr
2

N
(CH2)n

NaOH, DMSO
N

NC

OH

1) LDA, Me2SiCl2
A

Si

2) NaHCO3 sat.

CH3
CH3

Boc

1) LDA / THF
2) Ac2O

N
SO2Ph

Ejercicios.
1. Complete las siguientes ecuaciones qumicas y proponga un mecanismo por el cual se
explique la formacin del producto.
a)

CH3
A

CO2H

1) NaOH
N

2) HCl

NO2

3) Zn, AcOH

b)
CH3
CH3

HN
O2N

A
HCl 1 M

O
N

Et

Et

NO2

THF reflujo

O
Et

c)
OMe

OMe

OMe

Piridina

NH

MeO

microondas

MeO

Me

150 0C, 10 min

Me

d)
O
MeO

NH

MeO
+

Ac. actico
calor

NHNH2

CH3
Ph
N
H

e)
CH3
A
O
NH2

NH3

f)

A
EtONa
330 0C

Ph
N
H

g)
N
F
OTBS

H2SO4, DME

F
N

H2N

h)
O
NH

NH

CH3O

CH3

CH3

Ac. actico
calor

O
H

i)
Br
+
NH2

CO2Et

Calor

j)
+
NNH2

CH3

c. 4-toluensulfnico
Tolueno
100 0C, 3 h

CO2CH3

k)
MeO
A

CO2Me
Zn
AcOH

Me

N
H

2. Realice los siguientes problemas.

a) En la sntesis de indoles de Fischer, una fenilhidrazona se transforma en un indol en
medio cido. De la siguiente transformacin indique en dnde queda el nitrgeno
marcado isotpicamente.

AcOH
N*

NH3

b) De los sistemas aromticos benzofurano, indol y benzotiofeno se dice que la posicin 2 y 3

muestran gran densidad electrnica. Explique esta observacin con estructuras
resonantes.
c) El indol y sus derivados se encuentran ampliamente representados en compuestos de
origen natural y sinttico. Busque y dibuje la estructura de cuatro compuestos indlicos
con aplicaciones biolgicas e industriales.
d) Cul tomo de nitrgeno es ms bsico en el alcaloide indlico N,N-dimetiltriptamina (un
alucingeno)? Explique.
N
N,N-dimetiltriptamina
N
H

e) A diferencia de la quinolina y la isoquinolina, las cuales son de estabilidad comparable, los

compuestos indol e isoindol son muy diferentes entre s. Cul es ms estable? Explique
la razn de su eleccin.
N

N
Indol

Isoindol

f) En la sntesis de Fischer cuando se usa una fenilhidrazona de una cetona asimtrica, se

pueden obtener dos productos isomricos. Ejemplifique esta reaccin utilizando la butan2-ona, indique cul es el producto mayoritario y explique la razn de su eleccin.
10

g) Cmo podra preparar a partir del indol: i) 3-formilindol; ii) 3-(2-nitroetil)indol;

iii) 3-dimetilaminometilindol?
3. Complete las siguientes ecuaciones qumicas.
a)
MeO
ClCH2COCl

Piridina, dioxano

Calor, 2 h

b)
CHO
Cl

Cl

A
CO2Et
N

C
O2
Et

POCl3
100 0C, 2 h

c)
COCF3

(CF3CO)2O
DMF, 10 0C,
2h

N
Cl

d)
AcONO2

-70 oC a temp. amb.

N
Ph

e)

A
BF3, Ac2O
AcOH

O
H

11

f)
CH3

CH3

CH2
O

Montmorillonita
N

CH2Cl2, calor
H

g)
CH3
BnO

BnO
OBn
N

CH3
A

+
N

NaH, DMF

H
O
O

OBn

OEt

h)
CO2H

TsO

A
NaH, DMF,
50 0C, 6 h

N
H
O

Cl

i)
1) t-BuLi / Et2O
2)

CH3
CH3

CH3

O
Si

Si

OH

CH3

Si

Si
H3C

CH3

CH3
CH3

A
(CH3)3Si

12

j)
CH3
1) s-BuLi
2) ClCOCO2Et

N
SO2Ph

4. Realice los siguientes problemas.

a) Complete la siguiente secuencia sinttica.
1) CH3I
2) NaCN, DMSO

H2CO, AcOH
A
N

3) NaOH (8 eq/L),

(CH3)2NH

4) HCl (Temp. amb.)

H

b) El compuesto F de frmula molecular C13H16N2, se puede obtener, en principio, por las

siguientes dos rutas alternativas. Proponga la estructura de dicho compuesto y de los
intermediarios implicados en la primera ruta sinttica:
CH2O

KCN

LiAlH4

(C10H12N2)

HCl

CH2O
HCl

CH3COCl

NH2
NH

CH3

H+

LiAlH4
F

c) Cuando la 3-etil-3-metilindolenina (C11H13N) se hace reaccionar con cido clorhdrico y

calor, se obtienen dos productos (C11H13N), los cuales como se puede ver son ismeros
del producto original. Deduzca sus estructuras y proponga mecanismos de reaccin
razonables que expliquen su formacin.
CH3
CH3
3-Etil-3-metilindolenina
N

13

d) Complete la siguiente secuencia sinttica.

O
O
Cl
Cl
N
H

BnNH2

Et2O
T. amb.
1) LiAlH4 / THF
2) H3O+

CH3

H2 , Pd / C
C

Serotonina

e) Disee una sntesis para el frmaco siguiente que se usa como antidepresivo.

Iprindol
N

NMe2

f) Complete la siguiente secuencia sinttica.

1) t-BuOK
t-BuOH
2)

CH3

O
OCH3

CH3O
HNO3
CH3

H2SO4

A
(C9H11NO3)

B
(C12H13NO6)

Calor
CH3
Zn, HCl

E
(C10H11NO)

D
(C12H13NO3)

C
(C12H15NO4)

1) NaOH , H2O, calor

2) H3O+
3) Calor

14

Benzofurano y Benzotiofeno.
Los tipos de heterociclos aromticos en los cuales un anillo de benceno est fusionado a un
furano y a un tiofeno son el benzo[b]furano, benzo[b]tiofeno, benzo[c]furano y
benzo[c]tiofeno, respectivamente. Frecuentemente a este tipo de sistemas fusionados por la
el enlace b, les llamamos simplemente benzofurano y benzotiofeno.
4

Z 2

2
6

Z
1

Z = O (Benzo[b]furano)
= S ( Benzo[b]tiofeno)
= NH, NR (Indol)

Z = O (Benzo[c]furano)
= S ( Benzo[c]tiofeno)
= NH, NR (Isoindol)

Entre las estructuras resonantes que presentan estos sistemas, las ms importantes son
aquellas donde la densidad electrnica se encuentra sobre el anillo de 5 miembros, ya que
en las dems estructuras resonantes hay una gran separacin de carga adems de romper
la aromaticidad bencenoide. El par de electrones no enlazado del heterotomo forma parte
del sistema aromtico.

15

Sntesis de benzofuranos y benzotiofenos.

R

R
R
OH

Z
[Z= O, S]

(Sntesis tipo Bischler-Mhlau)

(Sntesis tipo Reissert)

(Reaccin de Rap-Stoermer)
R

R
R

+
R'

ZH

ZH

Algunas sntesis de benzofuranos y benzotiofenos generales basadas en la construccin del

anillo heterocclico son similares a las sntesis de indoles: a) Sntesis tipo Reissert, que se
utiliza para la obtencin de benzofuranos, a partir de la ciclacin-deshidratacin de
compuestos -(2-hidroxiaril)carbonlicos; b) A partir de la ciclacin-deshidratacin de
compuestos -(2-acilariloxi)- o -(2-acilariltiofenoxi)-carbonlicos; c) Sntesis tipo BischlerMhlau, a partir de la ciclacin-deshidratacin de compuestos 2-ariloxi- o 2-ariltiofenoxicarbonlicos.

Complete las siguientes ecuaciones qumicas y proponga un mecanismo que explique

la formacin del producto:

BnO

BnO
O3

Me

DMS
OH

Me
A
p-TsOH
O

16

OH

O
A

p-TsOH

Tolueno, reflujo

Me

Me

CHO

Cl

CH3

K2CO3

OH

NH2
CN
R

R1

1) Base

2) MeONa,

SH

MeO

OMe

OMe
MeO

CH3

OMe

OMe

MeO
A

K2CO3

Acetona
O

Relujo, 18 h
NO2

Br

N
CN

+
SH

Na2CO3
Temp. amb., 22 h

Cl
LDA / THF
6h

NH2

N
S

17

OH
OEt

CO2CH3
A

K2CO3
Acetona
Reflujo

OH

O 2N

COPh
A
KOH
S

CO2H

OMe
Cl
O

A
Al2O3
145 0C, 3 h

OMe
Cl

O
O

OMe

Cl

+
1) NaOH
2) PPA

MeO

p-MeOC6H4
O
+

p-MeOC6H4

A
1) K2CO3

HO

O
Me

2) H+
O

Me

18

C6H5

Cl

SH

Br

PPA

CH3

C8H17
A

C8H17

Ph

Ph

Br

K2CO3
CH2Cl2

Ph

C8H17

CH3

CH3

CH3

+
A

+
CH3

Na2CO3

SH

Bn

Bn

SiO2-PPA
SiO2

CH3

Reactividad de benzofuranos y benzotiofenos frente a electrfilos.

Este tipo de sistemas llevan a cabo reacciones de sustitucin electroflica aromtica, el
benzofurano principalmente sobre la posicin 2 y el benzotiofeno principalmente sobre la
posicin 3. Estas reacciones son menos regioselectivas que en el indol; pero el anillo
heterocclico es ligeramente ms reactivo que el anillo bencnico. Si hay un grupo atractor de
densidad electrnica en el anillo heterocclico o un sustituyente donador de densidad
electrnica fuerte en el anillo bencenoide, la sustitucin electroflica aromtica se lleva a cabo
en la porcin bencenoide de la molcula.
E
+

H+

Z = O, S

Prediga el producto principal o la materia prima en las siguientes reacciones:

O
R1

n-Bu
O

+
R2

Cl

SiO2/Al2O3

19

S
AcO
AcO
+

OAc
O

BF3OEt2
NH

-78 0C

CCl3

1) A
CHO
2) NaOH (ac)

Br
Br2

CH3

A
O

O
NO2

CH3

CH3CH2COOH

CH3

H3PO4
(CF3CO)2O

Formacin de aniones.
El benzofurano y el benzotiofeno puede desprotonarse, el hidrgeno en posicin 2 es el ms
cido, formndose el anin correspondiente que puede reaccionar con electrfilos.
Alquil-Li
Z

(o LDA)

Li
Z

Z = O, S

20

Prediga el producto principal o la materia prima en las siguientes reacciones:

1) n-BuLi
2) CH3I

1) n-BuLi
2) DMF

- 78 0C, 5 h

TsHN

1) n-BuLi
2) A

CH3
O

1) n-BuLi
Boc

CH3

Me

2)

N
MeO
S

THF, - 78 0C
N
Boc

1) A
2) TMSCl
N

TMS
O

THF, -78 0C

CH3
CH3

2) A
S

OH

1) n-BuLi
S
HO

21

Ejercicios.
1. Complete las siguientes ecuaciones qumicas y proponga mecanismos por el cual se
explique la formacin del producto.
a)
OH
O

OH

OH
A
TsOH

CO2CH3

b)
CF3

CF3

CN

N
H

Ph

+
CH3

NH2

1) KOH /DMF

2)

CH3

c)
CH3
CH3

AcHN
O

AcHN
A

K2CO3

OH

DMF

120 oC, 1 h

d)
MeO

+
MeO

1) KOH
Me
Temp. amb.

SH

2) BF3OEt2
Temp. amb.

Br

e)
NHTs
HO

OH

R
TsNH2

InCl3

CH2Cl2
Reflujo, 6-16 h
R1

R2

22

2. Realice los siguientes problemas.

a) Cmo podra sintetizar un benzofurano a partir de la o-vainillina?
b) Cul es la mejor forma de introducir un sustituyente en la posicin 2 de benzofuranos y
benzotiofenos?
c) Deduzca las estructuras de los compuestos que se obtienen del siguiente procedimiento
sinttico: 2-Hidroxi-4-metoxi-6-metilbenzaldehdo con 2-bromoacetaldehdo, despus
metilentrifenilfosforano, despus adicin de acetilenodicarboxilato de dietilo y posterior
oxidacin para la obtencin de un compuesto tricclico con frmula C20H20O6.
d) Proponga una sntesis para la obtencin de la amiodarona [2-n-butil-3-(3,5-diyodo-4dietilaminoetoxibenzoil)benzofurano] que es usada para el tratamiento de la arritmia
cardiaca.
e) Proponga una sntesis para la obtencin del 3-(2-aminoetil)benzotiofeno, compuesto que
tiene un efecto ms fuerte que la triptamina en el sistema nervioso central.
3. Complete las siguientes ecuaciones qumicas.
a)
O

Cl

Br

Cl

O
2

+
OH

CH3CN / K2CO3
PEG-400
Sonicacin

N
Et

b)
CO2Me

C6H5
O

+
1) CH3CO2Na

SH

Cl

2) H+ /

c)
Br
A
CH3
O

THF

CH3
O

23

d)
1) n-BuLi
N

OH

2) A
S

HO

e)
1) LDA

1) LDA (2 eq.)

2) CO2
O

2) CO2

3) H+

3) H+

f)
O3
O

B
H3PO4

OH
OMe

g)

S
NBS
A

CH3CN

MeO

Reflujo, 8 h

h)

A
EtAlCl2
Tolueno

CO2H
S

100 0C, 3 h

i)
R1
+

R2

Na2CO3
SH

SiO2-PPA
SiO2

24

j)
NaNO2

Ce(NH4)2(NO3)6

CHCl3
AcOH
25-73 0C, Sonicacin

k)
OH

Me
+

Ph
Cl

AcOH
NH4OAc

l)
S
NH
CH3
A
CH3
O

CH3

AlCl3, MeNO2

Temp. amb., 24 h

m)
OH
1) n-BuLi
2) A

Cl

n)
1) A
Me

NHTs

2)
N
MeO

TsHN

CH3
O

CH3

THF, -30 C

o)
+
S

CH2
Br

A
CCl3CO2Ag

25

4. a) La benziodarona es un compuesto que se utiliza como un vasodilatador coronario. Un

esquema sinttico para obtener a la benziodarona se muestra a continuacin, completa el
esquema con las estructuras de la A a F.
Cl
OH
CHCl3 / NaOH

A
(C7H6O2)

B
(C10H10O3)

NaOH

KOH, EtOH,

C
(C10H8O2)

D
(C10H10O)
O

H2N-NH3 + - OH

Cl

O
OH

HO
KOH,

SnCl4

HO

OCH3

Benziodarona
I

F
(C17H14O3)
1) I2, KI, NaOH

E
(C18H16O3)

+
CH3Cl

NH + - Cl

2) HCl

b) A travs de la siguiente secuencia de reacciones [de I a III], se pueden obtener derivados

del benzofurano:
i) Sntesis de la oxima de la cetona:
HO-NH3 + - Cl
O

N-OH

AcO: - + Na
CH3

CH3

ii) Formacin de la O-ariloxima:

O

O:
N

1) NaH
O

2)
F

N
O:

N-OH
CH3

O
N
CH3

26

iii) Formacin del derivado del benzofurano:

O

O:

N
N
:O
O

CH3

HCl (38%), EtOH

96%

O
N

CH3

NH4 + - Cl

Proponga mecanismos de reaccin razonables para las tres reacciones indicadas. En el

caso de la reaccin del inciso iii, es muy aconsejable que tome en cuenta el mecanismo de
la reaccin de Fischer para obtener indoles, como una analoga para explicar la formacin
del benzofurano.
c) Complete el siguiente esquema sinttico con las estructuras de los compuestos que se
obtienen en cada paso.
ClCH2COCH2CO2Et

A
(C12H14O3S)

SH

c. polifosfrico

B
(C12H12O2S)

NH3

E
(C11H11NOS)

LiAlH4

D
(C10H11NS)

HCO2H

C
(C10H9NOS)

POCl3

F
(C11H9NS)

d) Deduzca las estructuras de los compuestos que se obtienen de las siguientes

transformaciones.
Cl

CO2H

PCl3
NH
NH2
A

B
AlCl3

AcOH

C
(C14H8ClNS)

27