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Agregacin plaquetaria
Fiebre
Dolor
SNTESIS DE EICOSANOIDES
Comienza con los fosfolpidos, parte esencial de las
membranas,
que
son
convertidos
en
cidos
araquidnicos a travs del sistema enzimtico
Fosfolipasa A2, y luego puede tomar 2 vas:
-
Por lo tanto, el cido araquidnico, tiene la disponibilidad de ser catabolizado por 2 vas
metablicas distintas.
Va de la Ciclooxigenasa
Estn los fosfolpidos de
membrana, la conversin
en acido araquidnico por
la Fosfolipasa A2, y luego
la
Ciclooxigenasa
transforma
el
cido
araquidnico
en
diferentes
derivados
eicosanoides como las
Prostaglandinas, que son
mediadores importantes
dentro de la inflamacin y
con
otros
papeles
importantes
en
el
contexto de la fisiologa,
como la Prostaciclina (PGI2) importante en el control del tono vascular. Pero tambin hay
otros compuestos que son ms bien deletreos en el contexto de la inflamacin como es
el caso del Tromboxano A2 (TXA2).
Va de las lipooxigenasas
Igual a partir del cido araquidnico hay una serie de intermedios, para finalmente
generar diferentes leucotrienos.
- Enzima constitutiva
Se encuentra en la mayora de los tejidos, especialmente en plaquetas (donde
responde a la activacin de la agregacin plaquetaria), estmago y rin.
Su expresin no se inhibe por glucocorticoides, ya que su mecanismo no depende
de la accin de corticoides al ser constitutiva
COX-2
-
AINES
La categora de los AINES es un grupo heterogneo de frmacos con estructuras qumicas
diferentes, pero a pesar de esta diversidad estructural comparten efectos teraputicos y
RAMs comunes. Debido a sus importantes efectos, hay que considerar que tienen un alto
consumo mundial ya que incluso son medicamentos de venta libre.
A nivel mundial:
- 70 millones de personas/da reciben una prescripcin mdica por un especialista de
AINES
- 230 millones de personas/da toman AINES de venta libre. Es decir, consumen AINES
todos los das.
EEUU:
- Consumen 80 billones de tabletas de aspirinas/ao
- 4% de todas las prescripciones
Es de esperar que los AINES sean los responsables del 21-25% de las reacciones de
hipersensibilidad a frmacos. Por lo tanto, del punto de vista de las reacciones adversas y
de su impacto econmico que implica su consumo, tambin son importantes.
EFECTOS FARMACOLOGICOS
Explicados mayoritariamente por la capacidad de inhibir la sntesis de prostaglandinas,
tienen:
- Efecto antiinflamatorio
- Efecto analgsico
- Efecto antipirtico (recordar que se desregula el punto de control en el hipotlamo
por la accin de la COX-2)
- Efecto antiplaquetario
En cuanto a la gran diversidad, vemos
las familias
farmacolgicas que
mencionamos al inicio de la clase, con
sus
frmacos
prototipos.
Estn
marcados 2 frmacos que son
considerados AINES pero que no
cumplen con totalidad las actividades
del resto de las familias: el
Metamizol, tambin conocido como
dipirona, de la familia de las
Pirazolonas, y el Paracetamol de la
familia de los paraanimofenoles.
INDICACIONES TERAPUTICAS
- Desordenes reumticos
- Tratamiento del dolor
Inhibicin de la COX
Cada principio activo tiene su mecanismo de accin de las enzimas (inhibicin
irreversible, competitiva, no competitiva, etc). El mecanismo es muy variado, y su
indicacin teraputica se relacionara con algunos de estos mecanismos de inhibidor
enzimtico segn el target sobre el que se quiera actuar.
El efecto antiinflamatorio se basa principalmente en:
o La inhibicin perifrica de la sntesis de PGE2.
o Tambin son capaces de disminuir la activacin, quimiotaxis, migracin y
liberacin de enzimas lisosomales de las primeras clulas que llegan al sitio
de inflamacin (neutrfilos), e inhibiendo la expresin de molculas de
adhesin (recordar que son necesarias para la migracin de molculas
inflamatorias al sitio de infeccin).
o Algunas generan inhibicin de la activacin de NF-kB, factor transcripcional
muy relevante en el contexto de la inflamacin.
Efectos
Efectos
Efectos
Efectos
Efectos
GI
renales
cardiovasculares
hematolgicos
ginecolgicos
Esta variedad de RAMs se debe a la gran actividad que tienen las prostaglandinas en el
organismo.
AINES y neoplasia
Existe numerosas evidencias experimentales clnicas entre la disminucin de riesgo de
cncer colorectal y consumo de AINES (misma relacin pero con menor evidencia en
cncer de pulmn). Esto porque hay un gen conocido como NAG-1 (Nsaids-ActivatedGene), es decir, que es activado por AINES, cuya protena tiene actividad pro-apopttica
en clulas tumorales, ya que son estas clulas las que tienen este gen y no las clulas
normales. (Hay 2 paper del ao 2013 y 2014 que hablan de este tema).
En esencia, se calcula que el 40% de los pacientes bajo tratamiento de AINES pueden
tener lesiones erosivas a nivel de la mucosa gstrica, las cuales a veces pueden ser
mltiples, y sintomticas o no.
Producida por las COX-1 est la PGE2, que disminuye la reabsorcin de Na+.
Producida por COX-2 est la PGI2 (prostaciclina) que estimula la liberacin de
renina, la cual aumenta la secrecin de aldosterona que a su vez aumenta la
excrecin de K+. Tambin la prostaciclina acta como agente vasodilatador, lo
cual favorece la perfusin renal y la Filtracin glomerular
Enfermedad grave, que pone en peligro la vida del paciente, que es parecida a la
sepsis, y que aparece en nios que son tratados con salicilatos durante el trascurso
de una virosis. Por lo tanto, si un paciente peditrico tiene alguna enfermedad viral
NO se debe dar por ningn motivo una aspirina o algn AINES.
En la actualidad hay varias hiptesis que explican el vnculo de la aspirina y este
sndrome. La ms slida es que el AAS potencia las vas de seales de induccin de
las iNOS por interfern-gamma. Cuando hay una virosis lo primero que hace el
organismo como sistema de defensa es producir interfern, el cual es un potente
En asma hay que evitar el AAS y otros AINES, ya que tienen una reactividad
cruzada.
Pacientes asmticos que necesitan un analgsico deberan usar terapias
analgsicas no farmacolgicas u opiceos. De hecho, el paracetamol no es seguro
porque hay reportes de casos de broncoespasmo en pacientes asmticos.
Si necesita antiinflamatorio, lo ms recomendable es usar corticoides
Si precisa anticoagulante se deben administrar antiplaquetarios que no vayan por la
va de inhibicin de las Ciclooxigenasas como son el Clopidogrel o la Ticlopidina.
AINES tpicos
-
Paracetamol:
- Tiene una alta biodisponibilidad por va oral. Alcanza la Cmax en aproximadamente
30-60 min.
- Su distribucin es uniforme en prcticamente todos los lquidos corporales.
- Su unin a protenas plasmticas es variable y solo un 20 a 50%
- T1/2 es de solo 2 horas.
- Ms del 90% del frmaco se elimina por la orina en las primeras 24 horas luego de
haber sufrido conjugacin heptica con cido glucurnico (el 60% del paracetamol
que se excreta en la orina va conjugado con cido glucurnico).
Intoxicacin aguda por paracetamol
Suele ser frecuente. Recordar que hay 2 isoformas, CYP2E1 y CYP3A4, que transforman al
paracetamol en N-acetil-p-benzoquinonemina (NAPQ1), un metabolito intermedio
altamente reactivo y electroflico, capaz de buscar grupos con carga negativa presentes
Salicilatos
Tienen un amplio uso como Antipirtico (cido acetil saliclico), en la Analgesia para
dolores leves a moderados, y un notable efecto en la Antiagregacin plaquetaria. Su
consumo a largo plazo como analgsico, no produce tolerancia, adiccin, ni la toxicidad
que caracteriza a los opiceos. Recordar que como antiagregante, todos los AINES cidos
tienen la capacidad de inhibir la agregacin plaquetaria, pero solo el AAS tiene real
aplicacin teraputica en la profilaxis de los accidentes tromboemblicos gracias a su
unin irreversible.
En cuando al Asma inducida por AAS, la prevalencia de
sensibilidad en pacientes asmticos es la observada en la
tabla. Recalcar que cuando adems de asma, se tiene
rinosinusitis, la probabilidad de presentar sensibilidad al AAS
aumenta casi al doble, y alcanza hasta un 85% si tiene
historia de reacciones a ASS. Lo ms importante es que en
esta asma inducida por AAS hay reaccin cruzada para otros
AINES. No necesariamente un paciente que tiene sensibilidad
a AAS no va a generar una crisis notable de broncoespasmo cuando tome ibuprofeno.
Para entender porque se produce esta reaccin
de broncoespasmo por el uso de AAS, hay que
volver a las 2 vas del cido araquidnico, una
de las Ciclooxigenasas donde se genera
Prostaglandina H2, a partir de la cual se
sintetiza el resto de los derivados como el
tromboxano, la prostaciclina, y otros como la
Prostaglandina E2.
Si a travs de un AINES bloqueamos a la COX, estamos desviando al cido araquidnico
hacia la va de la Lipooxigenasa. A su vez, la PGE2 es un inhibidor de la 5-lipooxigenasa,
por lo que si bloqueamos la conversin de cido araquidnico en prostaglandinas, este
efecto negativo de la PGE2 tambin disminuye, favoreciendo an ms la va de las
lipooxigenasas que transforma el cido araquidnico en Leucotrienos. El problema es que
los pacientes asmticos que hacen broncoespasmo con la aspirina, son portadores de una
isoforma del Leucotrieno C4 sintasa que tiene mayor actividad. Por lo tanto, si a este
paciente que tiene esta enzima mucho ms activa, se le est aportando adems con ms
acido araquidnico al inhibir a la COX, se generar an ms Leutrieno C4 que el normal,
Indometacina
Se comporta como un inhibidor irreversible no selectivo de la COX y disminuye la
quimiotaxis de Polimorfonucleares, que son las primeras clulas que llegan al sitio de
inflamacin. Su uso se encuentra limitado por su alta incidencia de efectos adversos a
nivel de la mucosa GI. De hecho, hay un modelo experimental en ratas con el que se
prueban todos los medicamentos antes de pasar al primer ensayo clnico, que se induce
con una dosis nica de indometacina suficiente para generar una gran ulcera estomacal.
Uno de los usos ms aceptados y vigentes es en neonatologa con el fin de controlar la
persistencia del ductus arterioso, y tambin como antiinflamatorio para el tratamiento
del ataque agudo de gota, donde ocupa los primeros lugares en el tratamiento.
En cuanto a su farmacocintica, es un frmaco que se absorbe de forma rpida y casi
completa por la va oral, alcanzando la Cmax en 2 horas cuando se ingiere en ayunas. La
unin a protenas plasmticas es de un 90%.
Las concentraciones en lquido sinovial son similares a las plasmticas a las 5 horas de su
administracin, pero la concentracin que alcanza en el LCE es muy baja.
En relacin a sus efectos adversos, el 40-80% de los pacientes sufren de RAMs:
- 20% debe abandonar su empleo debido a trastornos GI como nauseas, dolor
abdominal, ulceras que pueden evolucionar a la perforacin.
- Entre las reacciones adversas hematolgicas encontramos la neutropenia, la
trombocitopenia y en raros casos anemia aplsica.
- Dentro de las reacciones de hipersensibilidad se encuentran las erupciones, el
prurito, la urticaria y la crisis de asma. Los pacientes con asma sensible a la aspirina
pueden tener reacciones cruzadas con indometacina.
Diclofenaco
Es un inhibidor no selectivo de la COX, de muy alta eficacia clnica que comparte la
mayora de las acciones farmacolgicas y efectos adversos del resto de los AINES.
Farmacocintica
- Se absorbe rpidamente luego de su administracin por va oral, aunque los
alimentos pueden retardar el proceso, por lo que se recomienda tomarlo fuera del
horario de comida.
- Tiene una biodisponibilidad del 50% debido a un elevado efecto de primer paso.
- Su unin a protenas es del 99% y su T1/2 plasmtica es una de las ms cortas, de
solo 1.5 horas.
- Su accin teraputica prolongada en lesiones articulares ya que se acumula en el
lquido sinovial, por lo que es muy usado en traumatologa por lesiones
osteoarticulares.
RAMs
Adems de los efectos comunes para todos los AINES a nivel GI, se ha visto que un
10-20% de los pacientes tratados generan un aumento reversible de las
transaminasas, lo que denota que puede generar un dao a nivel heptico.
Ketorolaco
Es un derivado del cido actico con una importante actividad antipirtica y sobre todo
analgsica, que es en mayor nivel que la actividad antiinflamatoria.
Farmacocintica:
- Biodisponibilidad oral es del 80%.
- El 90% de la droga se elimina por orina, la mayor parte como frmaco integro, sin
modificarse (60%) y el resto en forma de metabolitos conjugados con cido
glucurnico (a diferencia del paracetamol)
- T de 5 horas
RAMs
- Se han notificado efectos adversos GI graves, incluso con reportes de muerte
(ulceras perforadas o sangramientos masivos), sobre todo en pacientes de riesgo,
por lo que no se recomienda para el manejo crnico del dolor e inflamacin. Solo
para uso mximo de 5-7 das, algunos odontlogos lo extienden hasta 10 das.
Indicaciones:
- Hasta el presente se usa mucho como analgsico post operatorio y en patologas
con dolor agudo como clico nefrtico o luego de algn tratamiento dental.
Ibuprofeno
Es un compuesto quiral, por lo que tienen dos formas: S (+) y R (-):
- Solo el S (+) es el enantimero responsable de la inhibicin de la COX, mientras
que el R (-) tiene una accin perjudicial a nivel de la medula sea como inductora
de neutropenia. A pesar de que se biotransforma a S (+) a nivel heptico, se intenta
que en la formulacin del frmaco la concentracin de R (-) sea mucho menor para
evitar estos efectos adversos.
Farmacocintica:
- Luego de su administracin por va oral alcanza C max plasmtica en 2 horas, por lo
q es un frmaco de rpida accin.
- La unin a protenas es del 99% y tiene un metabolismo heptico, todo esto
importante en su distribucin.
- Su eliminacin es va renal.
RAMs:
Dipirona
Frmaco que estuvo muchos aos en el mercado, siendo el analgsico por excelencia. Sin
embargo hoy en da est prcticamente en desuso debido a su escasa actividad
antiinflamatoria:
-
RAMs
- Presenta reacciones adversas importantes:
o Genera agranulocitosis, lo cual no es deseado en caso de que el paciente
llegue con una infeccin bacteriana, ya que conseguiremos que baje la fiebre,
pero tendremos una desventaja a nivel de la respuesta inmune encargada de
eliminar el patgeno ya que la actividad granuloctica es de las primeras vas
de defensa.
o Posibilidad de interferir con la activacin de L-T, afectando tambin a la
inmunidad adaptativa.
En general, puede interferir en la respuesta inmune contra la infeccin.
- Salvo estos efectos adversos, la dipirona presenta una incidencia de efectos GI
similares a placebo y paracetamol
Piroxicam
-
Nimesulida
-
Farmacocintica
- Administrada por va oral se absorbe rpidamente alcanzando la Cmax entre las 3-4
horas.
- La unin a protenas plasmticas es mayor del 95%, y tu T1/2 es de 4 horas.
RAMs
- La incidencia de efectos adversos es del orden de 5%. Sin embargo, recientemente
se han descritos casos de toxicidad heptica grave, algunos de los cuales han sido
fatales, por lo que fue:
o Suspendida en Israel 1999
o Suspendida en Espaa y Finlandia el 2002
o Suspendida en Irlanda el 2007
o Suspendida en Argentina el 2009
An est en el mercado en Chile
Va de sntesis
La molcula de Colesterol se transforma en el
intermediario Pregnenolona, que mantiene la
misma estructura de anillo con solo algunas
modificaciones para sintetizar el resto de las
molculas que son la aldosterona, el cortisol, la
testosterona y a partir de esta el estradiol.
Tipos de adrenocorticosteroides
Glucocorticoides
Zona fasciculada
- Cortisol, Corticoesterona y Cortisona son los principales
glucocorticoides naturales, todos con presencia de dobles
enlaces en misma ubicacin con variaciones mnimas
entre una y otra, y cuya accin metablica es controlar el
metabolismo de carbohidratos, grasas y protenas.
Glucocorticoides
El Cortisol tiene un ritmo circadiano, es decir, sus niveles varan segn el horario del da
en cuanto a la cantidad de luz, donde el peak se produce al amanecer (8:00 am), con el fin
de mantener un nivel de cortisol ms menos estable durante el da, y los niveles ms
bajos se encuentren mientras la persona est durmiendo.
Recordar tambin que uno de los mecanismos de control de la respuesta inmune y de la
inflamacin, est centrado en el eje Hipotlamo-hipfisis-suprarrenal. Por esta razn es
que en este contexto es tan importante el control de la secrecin de cortisol, ya que tiene
una potente regulacin negativa sobre sus 2 precursores que son la CRH (hipotlamo) y la
ACTH (pituitaria anterior). As tambin, el cortisol tiene accin sobre el metabolismo de
diferentes tejidos como el sistema inmune con funcin supresora, en la gluconeognesis
del hgado, el catabolismo proteico del musculo y la lipolisis en el tejido adiposo.
Descubrimiento trascendental
Precisamente en el ao 1948, en la Clnica Mayo se aplic exitosamente un compuesto
purificado de glndulas adrenales bovinas en un paciente con artritis reumatoide que se
encontraba postrado, y que luego de una semana pudo caminar. Este compuesto luego
fue identificado como cortisona.
Esto comenz con una investigacin de 10 aos en la que procesaron 100 toneladas de
glndulas adrenales bovinas para poder aislar este compuesto, y cuyo trabajo fue
publicando en 1949. Luego, en 1950, se otorga el premio nobel de medicina y fisiologa a
Edward Calvin Kendall, Tadeus Reichstein y Philip Showalter Hench por el descubrimiento
de los corticoesteroides y sus efectos biolgicos que tienen una gran importancia clnica.
USO TERAPUTICO DE LOS GLUCOCORTICOIDES
-
VAS DE ADMINISTRACIN
CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS
Parmetros Pk
Los niveles de biodisponibilidad son
mayores en los derivados semi-sintticos
del cortisol, as como tambin el T1/2
plasmtica y biolgica.
METABOLISMO
- Heptico mayoritariamente
- Formacin de esteres y derivados glucornicos
- Derivados hidroxilados de corticoides son excretados en la orina
Preparaciones inhaladas
Formulacin farmacutica de amplio uso, sobre todo en enfermedades pulmonares.
Algunas caractersticas importantes de estas preparaciones son:
- Porcentaje del frmaco que alcanza las vas areas: normalmente cuando uno se
administra un puf, habr un depsito orofarngeo que se conoce como fraccin
oral, y otra parte alcanza el aparato respiratorio, que es donde queremos que
llegue, y se conoce como la fraccin pulmonar.
- Tipo de dispositivo inhalatorio empleado: son cmaras espaciadoras de gran
volumen, dispensadores de polvo seco y nebulizadores, que condicionan la
proporcin relativa de cada una de estas fracciones y cuya finalidad es disminuir la
fraccin oral, y as minimizar las reacciones adversas que podran aparecer por
ejemplo por el efecto inmunosupresor que tienen los corticoides sobre la mucosa
orofarngea.
- Biodisponibilidad sistmica del preparado:
o La fraccin oral es absorbida a travs del sistema porta, y sufre el
metabolismo de primer paso.
o La fraccin pulmonar se distribuye llegando directamente al pulmn, y
alcanza la circulacin sistmica.
Por lo tanto, la biodisponibilidad sistmica = fraccin oral que logra escapar
del metabolismo de primer paso + la fraccin pulmonar distribuida por la
circulacin sistmica. Considerando esto es que se han podido calcular las
formulaciones de los puf orales.
Estudios estructura-actividad
RECEPTORES DE GLUCOCORTICOIDES
Para que los glucocorticoides puedan ejercer su accin deben unirse a sus receptores, los
cuales a diferencia de otros receptores clsicos son Molculas CITOPLASMATICAS que
normalmente estn unidos a chaperonas moleculares (como la hps90 o protena ligante de
FK). Es un nico gen con splicing alternativo por el cual se generan 2 isoformas distintas:
- GR-alfa: capacidad de unirse a glucocorticoides, y representa al 90% de los
receptores.
- GR-beta: incapaz de unirse a glucocorticoides, y representa al 10% que no es
capaz de actuar.
Hay otros Efectos no genmicos, es decir, no relacionados con el control de la
transcripcin, que pueden realizar los glucocorticoides, y que es la Modificacin del T1/2
de los ARNm, que al disminuir tambin disminuye la cantidad de protena que va a
sintetizar. Esto lo hace afectando en la estabilidad, localizacin y eficiencia translacional
de los ARNm. Entre estos efectos no genmicos tambin alcanza el sistema de la
Adenilato Ciclasa, los canales de calcio vinculados con la activacin de la protena kinasa
C, y los canales de K.
Sin embargo, la evolucin del conocimiento de
los efectos genmicos de los glucocorticoides ha
sido lo ms importante, donde la unin del
glucocorticoide a su receptor citoplasmtico
forma un complejo que es capaz de atravesar la
membrana nuclear de forma tal que se poda
unirse a los sitios establecidos en los lugares de
regulacin gnica, funcionando como factor
transcripcional. Con el decusar de los aos este modelo ha quedado obsoleto, y hoy la
visin que se tiene de cmo funcionan los GC sigue siendo a travs de su receptor, pero
por 3 mecanismos distintos:
-
Mecanismo
de
transactivacin: regula la actividad
antiinflamatoria a travs del
aumento de la cantidad de
protenas
antiinflamatorias
como la Anexina-1.
Mecanismo de cis-represin:
disminuye la transcripcin de
genes
vinculados
con
el
proceso inflamatorio, y a este
sistema estn vinculado gran
parte de los RAMs, ya que disminuye protenas importantes.
Hay un investigador ingles que se ha dedicado mucho tiempo al estudio del asma
bronquial, y han sido sus descubrimientos los que han dilucidado el mecanismo por el cual
actual el cortisol.
EFECTOS ADVERSOS DE LOS CORTICOIDES
Hay 2 grupos principales de RAMs:
Pancreatitis
Hirsutismo
Amenorrea secundaria
Impotencia
Alergia a esteroides sintticos, ya que provienen del cortisol que es una molcula
natural.
Sndrome de Cushing
Uno de los RAMs ms importantes. Se produce por administracin exgena de GC, o
por sobreproduccin endgena de cortisol.
- Manifestaciones clnicas
o Obesidad
o Debilidad muscular, osteoporosis
o Fragilidad capilar, estras
o Acn, hirsutismo
o Catabolismo proteico, prdida de masa muscular
o Hipertensin
o Trastornos menstruales
o Trastornos mentales
o Diabetes
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
- Alcohol + corticoide: aumento del riesgo de ulceras
- Los AIES disminuyen el efecto de anticoagulantes orales
- Por su capacidad de inducir hiperglucemia, es necesario el ajuste de dosis en
pacientes que estn en tratamiento con hipoglucemiantes
- Aumentan los efectos txicos de la ciclosporina (inmunosupresor)
- Incrementa la posibilidad de arritmias o toxicidad de glucsidos digitlicos
- El uso de frmacos de tipo inductor heptico (barbaturicos, carbamazepina,
fenitoina, rifampicina, etc) disminuye los efectos de los GC, ya que todo frmaco de
tipo inductor heptico que aumente los niveles de CYP450, aumentara el
metabolismo de los GC por lo que habr menos frmaco disponible para actuar.
- Incrementan los efectos adversos de las estatinas (los cuales se toman a largo
plazo)
- Las vacunas y toxinas pueden tener un efecto menor ya que se disminuye la
respuesta inmunitaria.
La explicacin del porque entre las RAMs hay alteraciones caractersticas de los AINES es
por el efecto que tienen los glucocorticoides en la disminucin del metabolismo del cido
araquidnico, lo cual genera una disminucin de las prostaglandinas, y de ah sus efectos
adversos a nivel de la mucosa gstrica, y en menor medida efectos renales, teniendo as
caractersticas similares a los efectos RAMs clsicos de los AINES, pero obviamente en
menor medida, ya que los AINES actan directamente en el metabolismo de origen.