OBTENCIN

DE
NUEVOS
COMPUESTOS CON ACTIVIDAD
ANTITUMORAL A PARTIR DE
MICROORGANISMOS
TRABAJO FINAL DE MSTER

Marta Lpez-Jurado Aguilar

Tutorado por el Dr. Ral Rivas Gonzlez

INTRODUCCIN
LA ENFERMEDAD DEL CNCER

Un tumor es cualquier bulto o masa de clulas originada por la divisin

descontrolada de stas.

Los tumores pueden ser benignos si se multiplican las clulas pero no se

extienden a otras partes del organismo.

Los tumores pueden ser malignos si se multiplican las clulas y producen

metstasis comnmente llamado cncer.

El cncer es una de las principales causas de muerte en el mundo:

En 2007 haba 7,9 millones de personas afectadas.

Representa alrededor del 13% de todas las muertes a nivel mundial.

INTRODUCCIN
LA ENFERMEDAD DEL CNCER

Las caractersticas del cncer:

Autosuficiencia en las seales de crecimiento.

Insensibilidad a las seales inhibidoras del crecimiento.

Evasin de la apoptosis.

Potencial de replicacin ilimitado.

Angiognesis mantenida.

Invasin de tejidos y metstasis.

Comunes en los tumores

benignos

INTRODUCCIN
LA ENFERMEDAD DEL CNCER

1-Autosuficiencia en las seales de crecimiento.

Fosforilacin de los receptores de membrana EGFR.

Va de sealizacin Ras.

2-Insensibilidad a las seales inhibidoras del crecimiento.

Inactivacin de pRB.

Familia de CDKs y ciclinas.

3-Evasin de la apoptosis.

Va extrnseca activada por Fas o por TNFR.

Va intrnseca desencadenada por el estrs celular y amplificada por la caspasa-9.

INTRODUCCIN
LA ENFERMEDAD DEL CNCER

4-Potencial de replicacin ilimitado.

5-Angiognesis mantenida.

Enzima telomerasa.

Ruta de sealizacin de VEGF.

6-Invasin de tejidos y metstasis.

Citoesqueleto y molculas de adhesin (E-cadherinas, integrinas, microfilamentos

de actina y fibronectinas).

INTRODUCCIN
LA IMPORTANCIA DE LOS PRODUCTOS NATURALES EN EL DESCUBRIMIENTO
Y DESARROLLO DE FRMACOS

Desde los aos 40, ms de 100.000 compuestos antitumorales de origen

natural han sido identificados.

Su inters es debido a su diversidad estructural, su complejidad, poseer

actividades especficas y selectivas.

Los productos naturales pueden ser vistos como complementarios. La qumica

combinatoria es una herramienta potente para la optimizacin de la
estructura qumica de un compuesto natural.

INTRODUCCIN
LA IMPORTANCIA DE LOS PRODUCTOS NATURALES EN EL DESCUBRIMIENTO
Y DESARROLLO DE FRMACOS

Problemas asociados:

Suministro de la cantidad del compuesto natural para realizar los estudios.

Solucin: semisntesis o aplicar tcnicas biotecnolgicas.

Descubrir y desarrollar de manera eficiente los nuevos compuestos antitumorales.

Los microorganismos presentes en el ambiente natural son la principal fuente

de productos naturales.

En el 2002, los microorganismos eran la fuente de 22.500 compuestos

bioactivos.

Los microorganismos son fuente de productos industriales y de terapias

emergentes.

INTRODUCCIN
LOS PRIMEROS FRMACOS QUIMIOTERAPUTICOS OBTENIDOS DE LA
NATURALEZA

La quimioterapia anticancerosa empieza en 1945 con el uso de las mostazas

nitrogenadas.

Los compuestos naturales ms recientes y eficaces son:

Alcaloides de la planta Vinca rosea (Catharanthus roseus).

Paclitaxel (Taxol) de la corteza del tejo Taxus brevifola.

INTRODUCCIN
LOS PRIMEROS FRMACOS QUIMIOTERAPUTICOS OBTENIDOS DE LA
NATURALEZA

Agentes anticancergenos de origen vegetal: alcaloides de Vinca (vinblastina y

vincristina) y paclitaxel.

INTRODUCCIN
LOS PRIMEROS FRMACOS QUIMIOTERAPUTICOS OBTENIDOS DE LA
NATURALEZA

A finales de la dcada de los 80, comienzan los estudios sobre los agentes
anticancergenos especficos: protenas/anticuerpos recombinantes y
compuestos de bajo peso molecular.

Molcula de imatinib.

INTRODUCCIN
LOS FRMACOS QUIMIOTERAPUTICOS DE ORIGEN MICROBIANO

Antibiticos antitumorales son de los quimioteraputicos ms importantes.

Ejemplos: las antraciclinas, la bleomicina, la mitomicina, los enodiinos y las

estaurosporinas.

Agentes anticantergenos de origen fngico.

INTRODUCCIN
LOS FRMACOS QUIMIOTERAPUTICOS DE ORIGEN MICROBIANO

Sistemas de microorganismos que producen metabolitos secundarios:

Tipo sistema

Compuesto

Especie microorganismo

Cianobacteria

Dolastatina 10

Symploca sp

Actinobacterias marinas

Salinosporamida A
Mitomicina C

Salinispora tropica
Streptomyces lavendulae

Extremfilos

Berkeleydiona
Berkeleytriona

Penicillium

Simbiontes microbianos

Briostatinas

Candidatus Endobugula
sertula

Endofitos vegetales

Placlitaxel (Taxol)

Pestlotiopsis

Otros

Prodigiosinas
Epotilonas

Serratia marcescens
Sorangium cellulosum

INTRODUCCIN
ULTIMAS REVISIONES

La mayora de las revisiones publicadas recogen informacin sobre los

productos marinos de origen vegetal.

Destacan:

Mayer et al. (1998-2011)

Blunt et al. (2014)

OBJETIVO

El objetivo del presente trabajo es recopilar informacin sobre los nuevos

avances relacionados con los productos antitumorales de origen microbiano
terrestre y marino, y los derivados de estos compuestos, en fase clnica III y
IV.

METODOLOGA

Bases de datos: Pubmed y ScienceDiect.

Fecha: desde 2009.

Consultas en:

Bases de datos de ensayos clnicos: EU Clinical Trials Register y

Clinicaltrials.gov.

Pginas webs de las empresas famacuticas.

TCNICAS
PARA
EL
AISLAMIENTO
DE
MICROORGANIMOS Y DE COMPUESTOS DE
INTERS TERAPUTICO
La estrategia
descubrimiento
naturales.

clsica para el
de
productos

TCNICAS
PARA
EL
AISLAMIENTO
DE
MICROORGANIMOS Y DE COMPUESTOS DE
INTERS TERAPUTICO
EL CULTIVO DE MICROORGANISMOS

Imposibilidad de cultivar microorganismos menos del 1% ha sido cultivado.

El medio marino es una fuente de frmacos naturales casi inexplorado y es

una fuente potencial de nuevos frmacos.

Secuenciacin del ADN del actinomiceto Salinispora tropica 10% del

genoma codifica posibles metabolitos secundarios.

TCNICAS
PARA
EL
AISLAMIENTO
DE
MICROORGANIMOS Y DE COMPUESTOS DE
INTERS TERAPUTICO
LA METAGENMICA

La metagenmica se est utilizando principalmente para explorar y explotar

los genomas microbianos no cultivados de los ambientes naturales.

La estrategia implica la extraccin directa del material gentico sin la

necesidad de cultivar el microorganismo.

Ejemplo: el antibitico pantocina A de la bacteria Pantoea agglomerans.

TCNICAS
PARA
EL
AISLAMIENTO
DE
MICROORGANIMOS Y DE COMPUESTOS DE
INTERS TERAPUTICO
LOS AVANCES EN BIOLOGA MOLECULAR

Avances en los genes que codifican las enzimas multimodulares implicados en

la biosntesis de los metabolitos secundarios (PKS y NRPS) han permitido el
anlisis minucioso de los genomas de los microorganismos.

Se detectan productos naturales que en condiciones normales no podran ser

detectados.

Se han desarrollado mtodos y estrategias para realizar predicciones de las

propiedades fisicoqumicas y estructurales del compuesto natural.

Otras herramientas: la mutagnesis y los perfiles metablicos comparativos.

Ejemplo: las emericelamidas A, C, D, E y F de Aspergillus nidulans.

Estructura qumica de las molculas

de la familia de las emericelamidas.

NUEVOS FRMACOS ANTITUMORALES OBTENIDOS

A PARTIR DE MICROORGANISMOS MARINOS

3 frmacos han sido aprobados par el uso clnico en humanos.

1 frmaco en fase III de los ensayos clnicos.

Estado
clnico

Nombre
compuesto

del Nombre
comercial

Aprobado Mesilato de eribulina Halaven

FDA
(E7389)

Producto natural o Organismo extrado Organismo

derivado
predicho

productor Clase qumica

Diana molecular

Derivado

Esponja

Bacteria

Macrlido

Microtbulos

Trabectedina (ET-743) Yondelis

(slo registrado en la
U.E.)

Producto natural

Tunicado

Bacteria

Alcaloide

Surco menor de ADN

Brentuximan vedotina Adcetris

(SGN-35)

Derivado

Molusco

Cianobacteria

Frmaco conjugado a un anticuerpo CD30 y microtbulos

(MM auristatina E)

Fase III

Plitidepsina

Aplidin

Producto natural

Tunicado

Bacteria

Depsipptido

Fase II

PM00104
Glembatumumab
vedotina/ CDX-011

Zalypsis
NA

Derivado
Derivado

Nudibranquio
Molusco

Bacteria
Cianobacteria

Alcaloide
Unin al DNA
Frmaco conjugado a un anticuerpo Glicoprotena NMB y
(MM auristatina E)
microtbulos

Fase I

Marizomib
(Salinosporamide A;
NPI-0052)

NA

Producto natural

Bacteria

Bacteria

-lactona--lactama

Proteasoma 20S

Anlogo trabectedina NA
(PM01186)

Derivado

Tunicado

Bacteria

Alcaloide

Surco menor del ADN

Briostatina

NA

Producto natural

Briozoo

Bacteria

Lactona macrlido

Protena quinasa C

SGN-75

NA

Derivado

Molusco

Cianobacteria

Frmaco conjugado a un anticuerpo CD70 y microtbulos

(MM auristatina F)

Derivado
hemiasterlina

NA

Derivado

Esponja

Bacteria

Tripptido lineal modificado (NRPS- Microtbulos

PKS)

ASG-5ME

NA

Derivado

Molusco

Cianobacteria

Frmaco conjugado a un anticuerpo ASG-5 y microtbulos

(MM auristatina E)

Rac1 y activacin de
JNK

NUEVOS FRMACOS ANTITUMORALES OBTENIDOS A

PARTIR DE MICROORGANISMOS MARINOS
FRMACOS EN ENSAYOS CLNICOS DE FASE III: APLIDIN (PLITIDEPSINA)

Molcula: plitidepsina o dehidrodidemnina B.

Tipo molcula: depsipptido natural.

Organismo productor:
Primeramente hallada en un tunicado (Aplidium albicans) en el mar Mediterrneo.
No se ha hallado una cepa bacteriana en el tunicado Aplidium albicans que produzca la
plitidepsina.
Los datos recopilados sugieren que son producidos por una -proteobacteria simbionte.

Mecanismo de accin: No identificado.

Interviene en mltiples vas regulatorias induciendo el estrs oxidativo y la activacin de
las rutas JNK y p38 MAPK, provocando la apoptosis mitocondrial.

Ensayos clnicos: 1 en fase III y 5 en fase II para tratar leucemias y liposarcomas.

FRMACOS EN ENSAYOS CLNICOS DE FASE III: APLIDIN (PLITIDEPSINA)

Estructura qumica de las molculas de didemnina B y dehdrididemnina B

(aplidine).

NUEVOS FRMACOS ANTITUMORALES OBTENIDOS

A PARTIR DE MICROORGANISMOS MARINOS
FRMACOS APROBADOS: YONDELIS (ECTEINASCINA)

Molcula:

Tipo molcula:

Mecanismo de accin:
.

Ensayos clnicos: 1 en fase III y 5 en fase II para tratar

Organismo productor:
.

FRMACOS APROBADOS: YONDELIS (ECTEINASCINA)

Estructura qumica de la ecteinascidina 743 y de su

precursor, perteneciente a la familia de las saframicinas.

NUEVOS FRMACOS ANTITUMORALES OBTENIDOS

A PARTIR DE MICROORGANISMOS MARINOS
FRMACOS APROBADOS: HALAVEN (MESILATO DE ERIBULINA)

Molcula: mesilato de eribulina.

Tipo molcula: anlogo simplificado de la halicondrina B, politer macrocclico.

Organismo productor:
Hiptesis de que las halicondrinas son producidas por un microrganismo simbionte de la especie
de esponja Halichondria okadai.

Mecanismo de accin:
La diana de accin es la tubulina, inhibiendo la fase de despolimerizacin de la inestabilidad
dinmica de los microtbulos.
Impide la mitosis e inducela apoptosis de las clulas tumorales.

Compaa farmacutica: Eisai Pharmaceuticals.

Aprobacin: En EE.UU. en 2010 y en la U.E. en 2011 contra el cncer de mama

refractario.

FRMACOS APROBADOS: HALAVEN (MESILATO DE ERIBULINA)

Estructura qumica de la eribulina y de su precursor, la halicondrina B.

NUEVOS FRMACOS ANTITUMORALES OBTENIDOS

A PARTIR DE MICROORGANISMOS MARINOS
FRMACOS APROBADOS: ADCETRIS (BRENTUXIMAB VEDOTINA)

Molcula: brentuximab vedotina.

Tipo molcula: anticuerpo quimrico, formado por un derivado de la dolastatina 10 .

Organismo productor:
Cianobacterias simbiontes (Symploca hydnoides y Lyngbya majuscula) de la liebre de mar
Dolabella auricularia.

Mecanismo de accin:
El anticuerpo va dirigido contra la protena CD30 y la monometil auristatina E interviene en la
polimerizacin de los microtbulos, durante la polimerizacin de la tubulina, e inhibe la mitosis
provocando la apoptosis celular.

Compaa farmacutica: Seattle Genetics.

Aprobacin: En EE.UU. en 2011, en la U.E. en 2012 y en R.U. en 2013 contra las

leucemias CD30 positivas (linfoma Hodgkin y linfomas anaplsicos de grandes clulas).

FRMACOS APROBADOS: ADCETRIS (BRENTUXIMAB VEDOTINA)

Estructura qumica de la molcula de brentuximab vedotina.

NUEVOS FRMACOS ANTITUMORALES OBTENIDOS

A PARTIR DE MICROORGANISMOS TERRESTRES

3 frmacos han sido aprobados par el uso clnico en humanos.

1 frmaco en fase III de los ensayos clnicos.

NUEVOS FRMACOS ANTITUMORALES OBTENIDOS

A PARTIR DE MICROORGANISMOS TERRESTRES
FRMACOS EN ENSAYOS CLNICOS DE FASE III: MIDOSTAURINA

Molcula: midostaurina; PKC412; N-benzoil-estaurosporina

Tipo molcula: anlogo sinttico de la estaurosporina.

Mecanismo de accin:
Inhibe las quinasas PKC, VEGFR, FLT3 y KIT, inhibiendo la sealizacin mitognica y
provocando la detencin del ciclo de las clulas tumorales.

Compaa farmacutica: Novartis.

Ensayos clnicos: 1 en fase III.

Organismo productor: actinomicetos.

FRMACOS EN ENSAYOS CLNICOS DE FASE III: MIDOSTAURINA

Estructura
qumica
de
las
molculas
estaurosporina y de su anlogo, la midostaurina.

de

NUEVOS FRMACOS ANTITUMORALES OBTENIDOS

A PARTIR DE MICROORGANISMOS TERRESTRES
FRMACOS APROBADOS: IXEMPRA (IXABEPILONA)

Molcula:

Tipo molcula:

Mecanismo de accin:
.

Ensayos clnicos: 1 en fase III y 5 en fase II para tratar

Organismo productor:
.

FRMACOS APROBADOS: IXEMPRA (IXABEPILONA)

Estructura qumica de la ixabepilona y su precursora, la epotilona B.

NUEVOS FRMACOS ANTITUMORALES OBTENIDOS

A PARTIR DE MICROORGANISMOS TERRESTRES
FRMACOS APROBADOS: TORISEL Y AFINITOR (TEMSIROLIMUS Y
EVEROLIMUS)

Molcula:

Tipo molcula:

Mecanismo de accin:
.

Ensayos clnicos: 1 en fase III y 5 en fase II para tratar

Organismo productor:
.

FRMACOS APROBADOS: TORISEL Y AFINITOR (TEMSIROLIMUS Y

EVEROLIMUS)

Estructura qumica de las molculas de

rapamicina y de dos anlogos, temsirolimus y
everolimus.

CONCLUSIONES

La importancia de los productos naturales en el desarrollo de agentes

farmacuticos anticancergenos.

La relacin existente entre el descubrimiento y aislamiento de nuevos

microorganismos con el descubrimiento de nuevas molculas bioactivas con
actividad antitumoral.

Gracias a las nuevas tecnologas se ha demostrado que muchos

microorganismos simbiontes y endfitos producen sustancias bioactivas que
antes se pensaba que eran producidas por el organismo husped.

Las nuevas tcnicas evaden los problemas clsicos relacionados con los
cultivos microbianos y del suministro de las molculas estudiadas.

En las prximas dcadas se continuarn aprobando y lanzando al mecado ms

frmacos antitumorales de origen microbiano.

GRACIAS