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Cibles des antibiotiques

P. Plsiat
DIU de Chimiothrapie Anti-infectieuse
Besanon-Dijon
Anne 2006

Dfinition
Toute substance, naturelle, synthtique ou hmisynthtique,
capable dinhiber spcifiquement la vitalit des bactries

ANTIBIOTIQUE

CIBLE

Particularits des antibiotiques

Action
Rares mdicaments avec les antiviraux, les antifongiques et les
antiparasitaires ne pas agir sur l homme directement

Complexit
Trs nombreuses molcules commercialises appartenant plus
d une dizaine de familles structurales diffrentes
Des proprits trs diverses:
spectres d activit
proprits pharmacologiques et indications thrapeutiques

Evolution
Erosion plus ou moins rapide de leur efficacit face au
dveloppement des rsistances bactriennes

Historique

E. de Freudenreich, Rudolph Emmerich


Pyocyanase de P. aeruginosa, 1888

Paul Ehrlich
the magic bullet
driv de larsenic (Sylvarsan), 1910

Alexander Fleming
lysozyme 1920
pnicilline G 1928

Gerhard Domagk
Prontosil (colorant sulfonamide), 1930s

Ren Dubos
gramicidine, 1940

Paul Waksmann
organismes producteurs du sol, 1940s

Classification des antibiotiques

Classification par familles chimiques


-lactamines
aminosides
quinolones
glycopeptides
ttracyclines...et orphelins

Classification par spectres dactivit


anti-staphylococciques, anti-Pseudomonas, anti-anarobies...
macrolides-lincosamides-synergistines

Classification par mcanismes daction (cibles)

Cibles des antibiotiques


Chromosome
Paroi
Ribosomes

Membrane cytoplasmique

Antibiotiques inhibant la synthse de la paroi

Familles de produits
-lactamines
glycopeptides
fosfomycine
bacitracine
divers: bacilysine, cyclosrine, tunicamycine, bicyclomycine....

Mcanismes daction
Interfrent spcifiquement avec une des tapes de synthse du
peptidoglycane

Mcanisme daction des -lactamines

Caractristiques
Arrt de la croissance et de la division: bactriostase
Changements morphologiques variables
Lyse cellulaire: bactricidie

Interaction avec les PLP (PBP)


PLP: enzymes souvent bifonctionnelles intervenant dans la synthse ou le
remaniement de la paroi
Affinit grande de chaque -lactamine pour les diffrentes PLP (2 et 3)
Inhibition comptitive des PLP par analogie strique entre cycle -lactam /
muropeptide D-ala/D-ala
Fixation de la -lactamine dans le site actif de la PLP par acylation
Saturation des PLP dpend de laffinit PLP/-lactamine et de la [-lactamine]
au niveau de la paroi

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Mcanisme daction des -lactamines


-lactamines

murine = peptidoglycane

autolysines

PLP:

transpeptidases
transglycosylases
carboxypeptidases

NAG-NAM
NAG-NAM
L-ala

NAG-NAM

D-Glu
D-Ala

L-lys

L-lys

(Gly)5
R

D-Glu
O

L-ala

D-ala
R

D-ala

NAG-NAM

COOH

NAG-NAM

NAG-NAM
Inhibition de la synthse du peptidoglycane de Staphylococcus aureus
par les -lactamines

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Classification des -lactamines

Pnicillines

Cphalosporines

Pnicillines G et V
Pnicillines M antistaphylococciques: oxacilline, mticilline
Pnicillines A large spectre: amoxicilline, ampicilline
Carboxypnicillines: carbnicilline, ticarcilline
Uridopnicillines: pipracilline...
Premire gnration: cphalotine, cphaloridine, cfazoline
Deuxime gnration: cfuroxime, cfoxitine
Troisime gnration: cfotaxime, ceftriaxone, ceftazidime, cfpime

Autres
Carbapnmes: imipnme
Inhibiteurs de -lactamase: ac. clavulanique, tazobactam...

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Principales caractristiques des -lactamines

Actives sur des bactries en phase de croissance uniquement

Inactives sur mycoplasmes

Souvent bactricides, effet post-antibiotique variable

Action temps-dpendante

Peu toxiques

Spectre dactivit trs variable selon les molcules

Familles: pnicillines, cphalosporines, monobactams,


carbapnmes

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Mcanisme daction des glycopeptides

Caractristiques
Macromolcules c.a. 1500 Da anti-Gram+
Action bactriostatique lente
Action bactricide tardive (temps dpendante)

Intraction avec la murine


Pas daction directe sur les PLP
Formation dun complexe stable avec le muropeptide D-ala/D-ala par
tablissement de liaisons hydrognes
Empche lalongement des chanes polysaccharidiques
(transglycosylation)

NAG-NAM
NAG-NAM
L-ala

NAG-NAM

D-Glu
D-Ala
L-lys

L-lys
(Gly)5

D-ala

D-Glu

D-ala

L-ala

NAG-NAM

NAG-NAM
vancomycine, teicoplanine

NAG-NAM
Inhibition de la transglycosylation du peptidoglycane de Staphylococcus aureus
par les glycopeptides

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Autres inhibiteurs de la paroi

Fosfomycine
Petite molcule cycle poxyde
Agit sur une tape prcoce de la synthse de la murine
Inhibe une transfrase par analogie strique avec le phosphonolpyruvate
Liaison covalente

Bacitracine
Bloque lallongement des chanons polysaccharidiques de murine
Inhibe une tape de dphosphorylation

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Inhibiteurs de la synthse protique

Familles de produits
Aminosides
Macrolides, ktolides, lincosamides, streptogramines (MLS)
Ttracyclines, glycylcyclines
Phnicols
Acide fusidique
Oxazolidinones

Mcanismes daction
Se fixent sur des constituants spcifiques du ribosome bactrien
Empchent ou gnent la traduction des ARNm donc la formation
de nouvelles protines

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Etapes de la synthse protique

Aminosides
processus dinitiation, dlongation, de terminaison de la synthse protique et
recyclage des ribosomes

Macrolides
translocation du peptidyl-ARNt + liaison de laminoacyl-ARNt

Ttracyclines
liaison de laminoacyl ARNt au site A

Phnicols, lincosamides
formation des liaisons peptidiques catalyses par la peptidyl-transfrase

Acide fusidique
translocation du peptidyl-ARNt + longation du nopeptide + terminaison

Linzolide
Inhibent la synthse protique avant la formation du complexe dinitiation (?)

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Mcanisme daction des aminosides

Caractristiques
Action bactriostatique rapide
Action bactricide prcoce concentration-dpendante
Peu ou pas de lyse cellulaire

Interaction avec les ribosomes


Sites de fixation multiples sur sous-units 30S et 50S, sauf strepto (protine
S12 de la sous unit 30S)
Fabrication de protines aberrantes = erreurs de traduction
Permabilisation indirecte de la membrane cytoplasmique (bactricidie)

Interaction avec les acides nucliques


Fixation sur lADN...

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Pntration et Mcanisme d Action des AGs


aminoside
1

mb externe

esp. pripl.
mb cytoplasm.

D/pH

ribosome

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Mcanisme daction des macrolides

Caractristiques
Macromolcules avec anneau compos de 14, 15, 16 lments
Action le plus souvent bactriostatique

Interaction avec le ribosome


Interaction avec la sous-unit 50S
Sites de fixation communs (recouvrement) et sites spcifiques: protines
L15, L16, L22, L27...
Inhibition de lactivit peptidyl transfrase (16 macrolides surtout)
Inhibition de la translocation (14 macrolides)
Stimulation de la dissociation peptidyl-ARNt / ribosome (tous les
macrolides)
Les macrolides pourraient, en se fixant prs du canal de sortie du
nopeptide destabiliser le peptidyl-ARNt au cours de sa translocation et
induire sa dissociation.

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Antibiotiques agissant sur la synthse de lADN

Familles de produits

Quinolones
Rifampicine
Sulfamides et trimthoprime
Divers: novobiocine, coumermycine....

Mcanismes daction
Actions trs diverses selon les familles dantibiotiques:
inhibition de la rplication de lADN
inhibition de la transcription / ARN polymrase
diminution de la synthse des prcurseurs
nuclotidiques

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Mcanisme daction des quinolones

Caractristiques
Action bactricide rapide, filamentation des Gram-, grossissement des Gram+

Interaction avec les topo-isomrases


Topoisomrases I IV (II = ADN-gyrase)
Rgulation de lenroulement de la double hlice dADN sur elle-mme et de la
formation de boucles (compactage du gnome)
ADN-gyrase cre un surenroulement ngatif ncessaire la lecture du code
gntique: rle dans la rplication et la transcription
ADN-gyrase = 2 sous-units A (site catalytique) + 2 sous-units B (site
dhydrolyse de lATP)
Fixation des quinolones sur la sous-unit A dans la rgion QRDR (quinoloneresistance-determining region) et sur la sous-unit B (?)
Formation de complexes gyrase-ADN-quinolone -> induction du systme SOS
Topoisomrase IV = ParC + ParE... rle dans la dcatnation de lADN

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Autres produits

Polymyxines
Antibiotiques polycationiques
Permabilisent la membrane externe des bacilles Gram Dpolarisent la membrane cytoplasmique: arrtent la respiration cellulaire

Nitroimidazoles
Activit anti-anarobies
Ncessitent une rduction pralable du groupement nitro- pour agir, via le
complexe de la pyruvate:ferredoxine oxydorductase
Radicaux libres oxydent lADN en causant des cassures

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Conclusion

Cibles et associations dantibiotiques


Associer des molcules agissant sur des cibles diffrentes

Recherche de nouvelles cibles


Lutter contre les bactries multirsistantes...
Screenings extensifs de produits chimiques, chimie combinatoire
Inhibiteurs de la synthse des LPS