Erros Inatos do Metabolismo

Abordagem Clnica
Prof Dra Ana Maria Martins
Departamento de Pediatria

ERROS INATOS
METABOLISMO

QUADRO CLNICO

SUBSTRATO

DOENAS METABLICAS
HEREDITRIAS

DEFICINCIA DE
ENZIMAS OU TRANSPORTE
DEPSITO
OU FALTA

Erros Inatos do Metabolismo

Incidncia de EIM de 1:2.500 recm nascidos
vivos1
Brasil: 1200 novos casos por ano

Incidncia das DDL de 1:5.000 recm nascidos

vivos2
Maioria dos casos no chegam ao especialista
pelo desconhecimento dos mdicos em geral e
carncia de centros de referncia no Brasil
1Applegarth
2

DA et al, 2000, Pediatrics 105 (1): p. e10

Meikle PJ, Hopwood JJ, 2003, Eur J Pediatr, 162 (suppl 1): S34-7

Conceitos Gerais

Idade de incio do quadro clnico

Gradao dos efeitos clnicos
Tipo de herana

Constituio Gentica
Pai

Me

Espermatozide

vulo

30.000 Genes

30.000 Genes

Ser Humano

30.000 Pares de Genes

Aparncia
Metabolismo

10 genes
com
defeito

Herana Autossmica Recessiva

AA

Pai

Me

AA

Normal

Aa

Aa

Aa

Heterozigoto

aa

Afetado

Aa
Normais (75%)

Aa

aa
Afetado(a) (25%)

Herana Ligada ao X - Mulher portadora

XX

Me

Pai

XX

XY

XY

Normais (50%)

XX
mulher portadora
50%

Normal

Alterado

XY
homem afetado
50%

Herana Ligada ao X - Homem afetado

XX

PAI

ME

XY

XX

XX

Mulheres Portadoras
100%

XY

XY

Homens Normais
100%

Normal

Alterado

Herana Mitocondrial

MITXY

Me

Pai

MITXX

XY

MITXX

MITXX

Todos afetados

MITXY

Abordagem do Paciente

Histria de Gestao

- Atividade de fetal: poca de incio e intensidade,

aleitamento
- Problema de sade materno-fetal
- Retardo de crescimento intra-uterino
- Apresentao fetal
- Parto e condies de nascimento

Histria - Familiar

- Consanginidade entre os pais

- Abortos mltiplos
- Sade dos pais e irmos

Orientao e Conduta

- Orientao da famlia sobre os EIM e a investigao

do diagnstico
- Aconselhamento gentico provisrio
- Atendimento multidisciplinar
- Investigao do diagnstico especfica
- Estudo individual do caso

Classificao

Scriver CR, Beaudet L., Sly WS and Valle D - The Metabolic and
Molecular Bases of Inherited Disease, 2000.
Fernandes J, Saudubray J-M, van den Berghe G, Walter JH Inborn
Metabolic Diseases, 2006.

Grupo I
Defeito no Metabolismo Intermedirio

Sinais de intoxicao aguda

Sinais de intoxicao crnica

Relao com ingesto alimentar e

intercorrncias
Intervalo livre de sintomas

Grupo I

Aminoacidopatias

Acidemias Orgnicas

Defeitos no ciclo da uria

Intolerncia aos acares

Intoxicao Aguda
- Spsis: alerta para EIM sem fator de risco

- Presena de Sepsis no afasta EIM, pode ser

concomitante
- Vmitos e desidratao recorrentes quadro
associado ou no a letargia
- Ictercia, hepatomegalia, insuficincia heptica

Intoxicao Aguda
- Odor anormal urina e/ou suor

- Manifestaes neurolgicas agudas

- Estado neurolgico flutuante- intoxicao exgena??

- Manifestaes tromboemblicas

Fatores desencadeantes: infeces, estresse, transgresso

na dieta ou ingesto alimentar excessiva inadvertidamente

Intoxicao Crnica
- Atraso do DNPM, evoluindo para retardo mental
- Distrbios do comportamento
- Eplepsia de difcil controle
- Alteraes neurolgicas: macro ou microcealia,
comprometimento do tonus
- Retardo de crescimento
- Alteraes oculares: catarata, luxao do cristalino

Fenilcetonria

Homocistinria

Sistema de hidroxilao da FAL

FENILALANINA

FAL-OH
BH4

CIDO FENILPIRVICO

CIDO FENILACTICO

FENILACETILGLUTAMINA

Clarke, JTR, 1996

TIROSINA

Alimentos ricos em FAL

Carnes (boi, ave, peixe)

Leguminosas (feijo, lentilha, ervilha, etc...)
Ovos

Cereais (exceto arroz e farinha de mandioca)

Leite e derivados
Produtos industrializados
Produtos dietticos (Aspartame)

Alimentos isentos ou com baixo teor de FAL

Acar, gordura vegetal, ch, limo, vinagre, sal,

mel, pimenta, polvilho, tapioca, refrigerantes, sucos
artificiais, balas de frutas, gelias , algodo doce e
goiabada

Diviso da dieta por faixa etria

0 - 4 meses

Frmula metablica
leite materno / leite modificado

4 - 7 meses

Frmula metablica
Papa salgada (almoo)
Frutas

8 m - 1 ano

Frmula metablica
Papa salgada (almoo e jantar)
Frutas

> 1 ano

Frmula metablica
Alimentos permitidos +
os livres

Grupo II
Doenas Envolvendo Metabolismo de Energia

- Defeito no fgado, msculo, crebro ou outros

- Sintomas decorrentes do depsito de
substncias txicas e/ou dficit de energia
- Mitocondrial e Citoplasmtico

Grupo II

Mitocondrial
- Defeitos de Cadeia Respiratria
- Hiperlacticemias Congnitas
- Defeito de Oxidao de cidos Graxos

Citoplasmtico

- Doenas de Depsito do Glicognio

Grupo II
Manifestaes Clnicas (Agudas)
- Hipoglicemia, hiperlacticemia, acidose metablica
- Hepatomegalia e/ou hepatopatia, cardiomiopatia, alteraes
renais e oculares
- Alteraes neurolgicas: hipotonia, miopatia, convulso,
malformao cerebral, "Acidente Vascular Enceflico, alteraes
evolutivas cerebrais
- Gerais: dficit de crescimento, morte sbita, apnia, surdez,
diabetes e abortos de repetio

Intoxicao Crnica
- Atraso do DNPM, evoluindo para retardo mental
- Involuo do desenvolvimento
- Distrbios do comportamento
- Eplepsia de difcil controle

- Alteraes neurolgicas: macro ou microcealia,

comprometimento do tonus, ataxia intermitente
- Retardo de crescimento
- Alteraes oculares: retinite pigmentosa, cegueira

Glicogenose Tipo I

Grupo III
Doenas que envolvem a Sntese ou
Catabolismo de Molculas Complexas

Sintomas so permanentes e progressivos

Quadro clnico independe de intercorrncias
No tem relao com ingesto alimentar

Tratamento - Grupo II

Preveno do jejum
Refeies freqentes
Dietoterapia

Suplementao de vitaminas: L-carnitina,

riboflavina, tiamina, coenzima Q10, Vitamina C e E

Terapia com amido cr :

< 2 anos - 1.0 - 1.5 g/ Kg cada 4 h
> 2 anos - 1.75 - 2.0 g/Kg cada 6 h
Fernades J; Saudubray JM; Van Den Berghe G., 2000

Grupo III
Doenas
Lisossmicas

Doenas dos
Peroxissomos
Defeito no Metabolismo

Defeitos na sntese do colesterol

Sntese de cidos biliares
Purinas e pirimidinas
Porfirias
Transportes de metais
Deficincias de vitaminas
Defeitos nos neurotransmissores
Defeitos congnitos de glicosilao

Manifestaes Clnicas
- Hidropsia fetal, ascite, achados dismrficos, hepato e/ou

esplenomegalia, discrasias sangneas

- Alteraes neurolgicas, psiquitricas, irritabiliadade, cardiolgicas,
gastrointestinais, esquelticas, oculares, audiolgicas, fcies e
tecido celular sub-cutneo infiltrados.
- Alteraes articulares, dores articulares, mos, ps, coluna

- Evoluo: Atraso do DNPM, retardo mental, disfagia,

- Involuo do DNPM

Grupo III - Manifestaes Clnicas

Hidropsia Fetal
Doenas de depsito lisossmico
- MPS VII, I e IVa
- Sialidose, mucolipidose II (I-cell disease)
- Esfingolipidoses (galactosialidose, Niemann-Pick A,
Gaucher, Farber, Gangliosidoses GM1
- Doenas de depsito lipdico
- Doenas de depsito do cido silico
Defeitos da sntese do colesterol
- Smith-Lemli-Optiz
- Displasia esqueltica de Greenberg
- Acidria mevalnica
Doenas dos peroxissomos (Zellweger)
Doena de depsito do glicognio tipo IV (Andersen)
Defeitos congnitos de glicosilao (CDG)
Deficincia primria de carnitina (Grupo III)
Doenas mitocondriais, deficincia da fumarase(Grupo III)

Doena dos Peroxissomos

Adrenoleucodistrofia- X
(leo de Lorenzo)

Zellweger

Doena de Gaucher

Doena Multisistmica
Moncitos
Osteoclasto

Macrfago
Pulmonar

Macrfago
Do Bao

Clulas de Kupffer

Sntese de Protena por

Engenharia Gentica
Projeto genoma
Isolar plasmdeo
Cortar com enzima de
restrio especfica
Inserir gene no
plasmdeo
Inserir plasmdeo
recombinante em uma
clula (CHO)
Secretar protena no
meio de cultura

Doena de Gaucher

Doena de Fabry

Quadro Clnico
acroparestesia

crises episdicas de dor

hipoidrose
distrofia de crnea
febre recorrente
intolerncia ao calor e ao frio
distrbios gastrointestinais
angioqueratoma
fadiga

complicaes cerebrovasculares
complicaes cardacas
complicaes renais

Doena de Fabry: Progresso

condio clnica

Sintomas precoces:

Complicaes tardias:

Dor,
simtomas GI,
hipohidrose,
angioqueratomas,
fadiga, QL

Insuficincia renal,
AVE, hipertrofia
miocrdio, arritmia,
morte

Depsito Patolgico de GL-3

Nascimento

Infncia

Adolescncia

Adulto

Mucopolissacaridoses

Evoluo de Paciente com MPS I

1 semana

1 ms

Evoluo de Paciente com MPS I

9 meses

1 ano

Evoluo de Paciente com MPS I

2 anos

3 anos

Evoluo de Paciente com MPS I

4 anos

5 anos

Evoluo de Paciente com MPS I

6 anos

7 anos

Evoluo de Paciente com MPS I

8 anos

MPS I

MPS II

MPS VI

Doena de Pompe

PATOLOGIA

A GAA
essencial
para a
degradao
do glicognio
lisossmico
Dficit causa
acmulo e
aumento do
volume do
lisossomo e
da clula

Raben N, et al. Curr Mol Med. 2002;2:145-166.

PATOLOGIA

DESTRUIO DOS TECIDOS

Miofibrilas substitudas
Glicognio
lisossmico entre
miofibrilas

por glicognio com

destruio do tecido

Miofibrila

Glicognio lisossmico
se acumulando na
periferia da clula

Lisossomos com
membranas
rompidas e formao
de lago de glicognio

Dado de arquivo, Genzyme Corporation.

Raben N, et al. Curr Mol Med. 2002;2:145-166.

muscular

Estgios da progresso ultraestrutural

1. Glicognio Lisossomal, Mitocndria normal,
Miopatia leve
2. Glicognio Lisossomal aumentado, Glicognio
citoplasmtico disperso, Mitocndria anormal

3. Glicognio lisossomal denso, Glicognio

citoplasmtico aumentado, Mitocndria anormal,
Miopatia grave e dissoluo fibrilar

4. Glicognio Lisossomal reduzido, Glicognio

citoplasmtico aumentado, Mitocndria reduzida

5. Glicognio Lisossomal extensivo, Clulas

intumescidas com edema/influxo de gua, Perda
total de fibrilas e estrutura sarcoplasmtica
Adaptado de BL Thurberg, et al Laboratory Invest 2006 00, 1-13

Antes dos 12 meses de vida

Aps 12 meses de vida

Dor de cabea matinal

Dificuldade de sustentar pescoo

Lingua aumentada

Insuficincia
repiratria
Cardiomegalia/

miocardiopatia
Escoliose

Insuficincia respiratria
Atraso no desenv. motor

Dor nas costas

Dificuldade de marcha
Hepatomegalia

Fraqueza Muscular

Adaptado de: Hirschhorn R, Reuser AJJ. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420.

Fraqueza muscular

Doena de Pompe

Suporte - Pacientes e Familiares

Mdico: Clnico, Pediatra, Geneticista, Neurologista,

Cardiologista, Oftalmologista, Endocrinologista,

Nefrologista, Gastroenterologista / Suporte Nutricional /
Hepatologista, Pneumologista /Distrbios do sono,
Imunologista, Otorrinolaringologista, Acupuntura

Nutrio

Enfermagem

Fonoaudio / Motricidade oral

Psicologia

Fisioterapia/ Equoterapia

Servio Social

Terapia Ocupacional

Musicoterapia

Quando Suspeitar de um Erro Inato do Metabolismo ?

- Histria familiar positiva
- Consanginidade
- Involuo do DNPM

- Hipoglicemia, hiperglicemia
- Acidose metablica
- Discrasias sangneas

- Hepatomegalia e/ou esplenomegalia

- Letargia, coma
- Convulses, ataxia, hipo ou hipertonia
- Estado neurolgico flutuante
- Anormalidades oculares
- Anormalidades de cabelo
- Odor anormal - urina, suor
Waber, L, 1993; Lindor, NM & Karnes, PS; Martins, AM et al, 1999

www.igeim.org.br
Fone/Fax: 5081-9620

Erros Inatos?
08007701006
LEIM/UNIFESP/IGEIM
Triagem urinria
Cromatografia em papel (aa e acar)
Dosagem Enzimtica e Gentipo de doenas de Gaucher, Fabry,
Pompe e MPS I, II, VI; Quitotriosidase; Homocistena