BIOQUMICA AMBIENTAL

DINAMICA DE LOS XENOBIOTICOS

MSc. Sonia Pilar Yufra Cruz

DINMICA DE LOS XENOBITICOS EN LOS

ORGANISMOS

ORIENTACIONES
Al momento que un compuesto xenobitico penetra en el organismo,
se distribuye por el cuerpo, causa algn tipo de efecto y es
eliminado
Los compuestos txicos se distribuyen y absorben por distintas
partes del cuerpo, alcanzando sus tejidos diana.
Mientras todo esto ocurre, el compuesto txico es transformado
Aunque la distribucin de un compuesto txico es un evento
separado de su eliminacin, suelen ocurrir al mismo tiempo.

CONTENIDOS TEMTICOS

1. FASES DE LA DINMICA DE UN XENOBITICO EN LOS ORGANISMOS

2. EXPOSICIN
2.1 Potencial de contaminacin de los acuferos por Xenobiticos
2.2. Aproximaciones empricas
2.3 Rutas exposicin y vas de entrada de los xenobiticos

3. ABSORCIN
3.1 MEMBRANAS BIOLOGICAS
3.2 MECANISMOS FISIOLGICOS DE TRANSPORTE A TRAVS DE MEMBRANAS

3.2.1 Difusin pasiva o simple

3.2.2 Filtracin / Difusin facilitada
3.2.3 Transporte activo (con protenas de membrana)
3.2.4 Endocitosis

3.3 FACTORES QUE AFECTAN AL PROCESO DE ABSORCIN DE XENOBITICOS:

3.3.1 Propiedades fsico-qumicas de los Xenobiticos

3.3.2 Coeficiente de particin o de reparto

3.4 VELOCIDAD Y EXTENSIN DE LA ABSORCIN

3.5 PRINCIPALES VIAS DE ENTRADA DE LOS XENOBITICOS

3.5.1 Absorcin cutnea: a travs de la piel

3.5.2 Ingestin: absorcin intestinal
3.5.3 Absorcin respiratoria

CONTENIDOS TEMTICOS

4. DISTRIBUCION

4.1 DISTRIBUCIN DE LOS XENOBITICOS EN LOS ORGANISMOS

4.2 PERFILES DE DISTRIBUCIN
4.3 MECANISMOS DE DISTRIBUCIN DE XENOBITICOS
4.4 FACTORES QUE AFECTAN A LA DISTRIBUCION
4.5 INTERACCIONES DE LOS XENOBIOTICOS CON LAS PROTEINAS
4.6 RECEPTORES CELULARES

4.6.1 Unin de hormonas a receptores

4.6.2 Disruptores endocrinos

5. ELIMINACIN DE XENOBITICOS
5.1 EXCRECION RENAL

5.1.1 Factores que afectan a la excrecin renal de xenobiticos

5.2 EXCRECION POR HECES Y BILIAR

5.2.1 Circulacin enteroheptica

5.2.2 Ejemplos de la excrecin renal / heptica de xenobiticos orgnicos

a) Efecto de la solubilidad y polaridad sobre la absorcin y excrecin

b) Facilitacin metablica de la excrecin
c) Excrecin de xenobiticos pobremente metabolizados
d) Efecto del peso molecular sobre la excrecin

5.3 ELIMINACION DE XENOBIOTICOS

5.4 RUTAS OSCURAS DE ELIMINACION DE XENOBIOTICOS

1. FASES DE LA DINMICA DE UN
XENOBITICO EN LOS ORGANISMOS

EXPOSICIN
ABSORCIN
DISTRIBUCIN
BIOTRANSFORMACIONES
ELIMINACIN

2. EXPOSICIN

Potencial de contaminacin de los acuferos por

xenobiticos
Se consideran ndices de riesgo potencial de contaminacin
Se usan para establecer dos categoras de plaguicidas:
Lixiviables
No lixiviables.

Con este fin se utilizan dos tipos de ndices:

Aproximaciones empricas
Modelos de transporte.

Aproximaciones empricas
La ms conocida es Groundwater Ubiquity Score - GUS (Gustafson,
1999).
GUS= [ log t1/2] [4-log Koc]
Se basa en valores de plaguicidas de aguas subterrneas y clasifica
a los plaguicidas en:
Lixiviables: GUS > 2.8
No lixiviables: GUS < 1.8
De transicin: 1.8 < GUS > 2.8
Parmetros Koc y t1/2: criterio del efecto del tiempo de residencia y de la
degradacin sobre procesos de transporte de plaguicidas hacia acuferos.

Rutas de exposicin y vas de entrada de los

xenobioticos
Exposicin: el organismo contacta los compuestos txicos.
Vas de absorcin:
Mayoritarias: inhalatoria, cutnea, gastrointestinal.
Minoritarias: placentaria, leche materna y parenteral.

Principales rutas de entrada de xenobiticos:

Gastrointestinal
Drmica
Respiratoria.

Otras vas (experimentales):

Intraperitoneal
- Endovenosa
Intramuscular
- Subcutnea.
La va alimentaria es ms generalizada, adems de exposiciones
laborales.

Inyecciones en el sistema circulatorio (parenteral, IV) eliminan la fase

de absorcin.

Rutas de entrada de algunos xenobiticos

3. ABSORCIN

Proceso por el que un xenobitico ingresa al torrente circulatorio de

un organismo desde el ambiente, atravesando barreras biolgicas.
La ruta del xenobitico desde el punto de administracin al lugar de
accin incluye varios tejidos y clulas aislados por membranas.
Puede ser necesaria la transferencia al interior de un compartimento
subcelular membranoso, para que el txico lleve a cabo su accin
molecular sobre la macromolcula correspondiente.

MEMBRANAS BIOLGICAS

 Bicapa lipdica
Muchas protenas embebidas
Tienen la capacidad de moverse lateralmente en la bicapa de
lpidos.
Mosaico fluido
El trmino modelo de mosaico fluido: Singer y Nicholson en
1972.

 Las protenas de membrana pueden tener funcin de

reconocimiento o de anclaje
Pueden ser perifricas o extrnsecas,
Pueden ser integrales o intrnsecas
La cara externa tiene proyeccin de carbohidratos: "glicoclix"
Hay molculas receptoras reconocidas por hormonas, anticuerpos u
otras molculas.
Hay 'canales' para el paso de iones como Na+, K+, Cl2- o Ca2-, y el
bombeo de iones

MECANISMOS FISIOLGICOS DE TRANSPORTE A

TRAVS DE MEMBRANAS

Difusin pasiva o simple

El ms importante para la entrada de txicos.
Coeficiente de reparto adecuado entre las fases agua-lpido

Filtracin / Difusin facilitada

Para molculas de tamao relativamente pequeo (PM 100)

Molculas grandes excluidas.
En mecanismos de eliminacin ms absorcin.
Algunos iones necesitan transporte activo.

Transporte activo (con protenas de membrana)

Algunos compuestos exgenos se absorben por sistemas especficos del
transporte
Algunos sistemas de transporte requieren energa
Mueven compuestos contra gradiente de concentracin (transporte activo).
No para Xenobiticos.
Iones unidos a ligandos, aminocidos y protenas

Endocitosis

Pinnocitosis
Fagocitosis
Las membranas celulares se invaginan y rodean a un txico
Lo transfieren a su interior
Unidos a partculas.

Pinnocitosis

Fagocitosis

FACTORES QUE AFECTAN AL PROCESO DE

ABSORCIN DE XENOBITICOS
Propiedades fsico-qumicas de los Xenobiticos
Coeficiente de particin o de reparto

 Propiedades fsico-qumicas de los Xenobiticos:

Grado de ionizacin
pKa
Coeficiente de particin
Tamao
Solubilidad
Lipofilicidad
Ionizacin de los compuestos
Las membranas son una barrera para los iones, compuestos altamente
polares
Las membranas son ms permeables a los compuestos no inicos que
a los inicos.
Los alcaloides en medio cido estomacal son absorbidos con dificultad
Si el medio se hace ms alcalino, los compuestos se hacen no inicos,
son absorbidos y ejercen toxicidad.

 La cantidad de txico ionizado y no ionizado depende del pKa del

txico y del pH del medio
Si el pH del medio es igual al pKa del compuesto disuelto:
50 % del compuesto se hallar en forma ionizada y el 50 % en forma no
ionizada.
Ecuacin de Henderson-Hasselbalch:
Compuestos cidos muy
ionizados a pH >6, poco
Forma no ionizada
absorbibles
log
= pKa pH (cidos)
Forma ionizada
Compuestos cidos poco
ionizados a pH < 6, muy
absorbibles
Compuestos bsicos muy
Forma no ionizada
log
= pKa pH (bases)
ionizados a pH <6, poco
Forma ionizada
absorbibles
Compuestos cidos poco
ionizados a pH >6, muy
absorbibles

Absorcin intestinal de cidos y bases dbiles en

funcin del pH, en ratas
% de absorcin intestinal en funcin del pH
pKa

3.6 4.3

4.7 5.0

7.0 7.2

7.8 8.0

Anilina

4.6

40

48

58

61

Aminopireno

5.0

21

35

48

52

Quinina

8.4

11

41

54

Nitrosaliclico

2.3

40

27

<2

<2

Saliclico

3.0

64

35

30

10

Benzoico

4.2

62

36

35

BASES

ACIDOS

 La absorcin de un compuesto
es muy afectada por el pH del
medio y su eliminacin es
afectada por el pH de la orina.
Los xenobiticos no son muy
afectados
Suelen ser compuestos
anfteros
Cuando tienen grupos N son
ms afectados por el pH:
alcaloides:
Diquat
paraquat (herbicidas
bipiridilos no selectivos).

 Coeficiente de particin o de reparto

Luego de pasar la bicapa, los xenobiticos pasan a la fase acuosa
Se aplica un coeficiente de particin de los txicos con tasa de
penetracin a travs de membranas.
Compuestos liposolubles atraviesan mejor las membranas biolgicas.
Buena correlacin entre coeficiente de particin y tasa de penetracin.
En este parmetro se incluyen las propiedades de tamao y solubilidad:

Kow = coeficiente de particin entre octanol/agua

Kow alto, alta afinidad por lpidos = lipoflico
Kow bajo, baja afinidad por lpidos = hidroflico
Mayores tasas de bioacumulacin se producen para valores de
3 < log Kow < 6

VELOCIDAD Y EXTENSIN DE LA ABSORCIN

Depende de:

Transporte de masa
rea de transferencia
Gradiente de concentracin a travs de la membrana
Coeficiente de transferencia de masa.

El movimiento de xenobiticos no polares por membranas cumple la

Ley de Fick (fenmeno de difusin).
Igualmente puede servir para grupos polares o electrolitos de bajo
peso molecular.
Velocidad de difusin =

K x A x [C1 C2]
d

<> Ka [C1 C2] para un supuesto concreto

La velocidad de difusin depende de:

Gradiente de concentracin a travs de membrana (C1-C2)
rea superficial disponible para la transferencia (A)
Espesor de la membrana (d)
Constante de difusin (K).
En situaciones concretas, Ka es constante y representa la velocidad de penetracin

 La curva puede ser:

A) recta, monofsica: velocidad constante de penetracin
B) curva bifsica: el compuesto penetra con dos velocidades diferentes,
una fase rpida y otra fase lenta.
C) Multifsica

BIODISPONIBILIDAD
El efecto teraputico de un frmaco o el efecto txico de un
xenobitico depende de:
Velocidad de entrada (K)
Extensin de la absorcin (F).

F es el total de la fraccin de droga absorbida: biodisponibilidad.

Ambos parmetros afectan la correlacin entre dosis administrada
de un frmaco o de exposicin a un contaminante y su
concentracin en la circulacin (relacin dosis-respuesta).

 rea bajo la curva:

concentracin de un
xenobitico en la sangre
versus tiempo
Corresponde con el perfil
de evolucin del
xenobitico en la sangre,
despus de su
administracin
extravascular.
Cuantificacin de esa
rea: extensin de la
absorcin y en general,
es experimental.

 En las superficies de absorcin se presentan las siguientes

condiciones:

Alta irrigacin sangunea.

Tiempos de residencia prolongados.
Superficies expandidas (vellosidades intestinales).
Pelculas muy delgadas (alvolos pulmonares).
Combinaciones de estas caractersticas (intestino delgado con
superficie expandida y un tiempo de residencia largo).

 Los epitelios de absorcin son las principales vas de exposicin.

Vas de exposicin a txicos ambientales:
Ingestin, inhalacin y exposicin cutnea

La misma dosis qumica puede producir diferentes efectos,

dependiendo de la va de ingreso.
La ingestin es la va de exposicin ms comn.
La inhalacin y la absorcin cutnea son rutas de exposicin en el
ambiente de trabajo.
La exposicin cutnea es importante cuando los txicos se
encuentran en cuerpos de agua de recreacin

 La velocidad de absorcin depende de:

Concentracin del txico

Magnitud y localizacin del rea expuesta
Condicin de la piel
Hidratacin, quemaduras y enfermedades incrementan la permeabilidad
Velocidad de flujo sanguneo
Temperatura
Humedad ambiental
Interaccin con otras substancias que modifiquen la permeabilidad de la
piel.

PRINCIPALES VIAS DE ENTRADA DE LOS

XENOBITICOS
Absorcin cutnea: a travs de la piel
Absorcin respiratoria

Absorcin cutnea: a travs de la piel

La piel es bastante impermeable a soluciones acuosas y a iones
Es permeable a xenobiticos por su carcter lipoflico.
Txicos que pueden absorberse por piel y causar intoxicacin
aguda:

Organofosforados
Anilinas
Derivados halogenados de los hidrocarburos.
Derivados nitrados del benceno
Sales de talio

Por contacto drmico suelen entrar:

Medicamentos
Contaminantes.

Corte de piel

Factores que afectan el procesos de absorcin

Biotransformacin cutnea, puede alterar la absorcin.
Diferentes velocidades de absorcin por regin anatmica:
escroto > axila > espalda > abdomen.
Efectos de surfactantes y disolventes que acompaan al
xenobitico. Para metales slo se absorben los derivados
orgnicos.
Diferencias importantes entre especies, grosor, pelo, etc. El
cerdo y los primates sirven para el modelo humano.
Los steres penetran mejor que las drogas libres. Las esterasas
(que hidrolizan steres) de la piel liberan la droga activa.

Ingestin: absorcin intestinal

Ruta ms frecuente en las intoxicaciones.
El txico entra al tracto gastrointestinal (TGI), el txico se absorbe
en estmago e intestinos.
Puede absorberse en cualquier lugar del TGI.
Va ms importante para entrada de txicos en el organismo.
Los cidos dbiles se absorben en el estmago, donde hay un pH
bajo, mientras que las bases dbiles, se absorben mejor en el
intestino.
Peristaltismo intestinal y velocidad de evacuacin gstrica.
Concentracin, rapidez de disolucin, coeficiente de particin
(liposolubilidad).

 Los xenobiticos usan los mismos mecanismos del TGI para

absorber nutrientes.
Para que un compuesto alcance la circulacin general debe ser
capaz de resistir:

la accin de enzimas digestivas,

el pH estomacal
la biodegradacin por flora intestinal.
la biotransformacin por enzimas hepticas.

La capacidad de absorcin del txico ingerido depende de sus

propiedades fsicoqumicas.
Los compuestos liposolubles de bajo peso molecular y los
compuestos no ionizados se absorben mejor.

 Factores que modulan la absorcin gastrointestinal:

pH
dieta
motilidad intestinal.

Absorcin respiratoria

Va de exposicin a gases, vapores de lquidos voltiles, aerosoles y

partculas suspendidas en el aire (CO, NO2, benceno, formaldehido,
CCl4, Pb, slice, asbestos, etc).
Sitios de absorcin: nariz y pulmones.
Absorcin de gases que llegan a pulmones: intercambio de oxgeno
y bixido de carbono.
La velocidad de difusin de gases en pulmn es grande:
Poca barrera
Flujo sanguneo muy alto
rea de transferencia muy grande.

Velocidad de absorcin en pulmn es alta, en forma independiente a

la naturaleza qumica del agente.

 Substancias ionizadas son de lenta absorcin y pueden llegar hasta

los alvolos si estn adsorbidas a partculas.
Vapores y gases. La velocidad de entrada depende de:
concentracin del compuesto
tiempo de inhalacin
solubilidad del compuesto en la sangre

Aerosoles y partculas. Su ingreso depende de

efecto de filtro de las vas respiratorias.

Va importante de entrada de contaminantes ambientales (metales

pesados y derivados, PCDD/PCDF*).

* Dinbenzodioxinas policloradas y dibenzofuranos policlorados

 La toxicidad depender de la Constante de Haber: frecuencia

respiratoria y volumen respiratorio del sujeto.
Las partculas de 5 m o ms grandes se depositan en la regin
nasofarngea
Las partculas de 1 a 5 m se depositan en la regin
traqueobronquiolar del pulmn, y se eliminan por estornudos o tos
Las partculas de 1 m y menos penetran a los alveolos pulmonares.
Pueden ser absorbidas a la sangre o eliminadas por macrfagos
alveolares.
Las partculas inhaladas por la boca son deglutidas y entran al TGI.

Aparato respiratorio humano

4. DISTRIBUCION

 Ya en la circulacin sistmica, el txico se distribuye hacia los

tejidos u rganos
La distribucin hacia tejidos perifricos ocurre por sistemas de
transporte de lpidos y depende de:
Las propiedades fsico-qumicas del compuesto:
pKa
Liposolubilidad
Peso molecular

Capacidad de unin a protenas y lipoprotenas

Gradiente de concentracin entre sangre y tejidos.
La razn flujo de sangre / masa del tejido
La afinidad del compuesto por constituyentes del tejido u rgano blanco

DISTRIBUCIN DE LOS XENOBITICOS EN LOS

ORGANISMOS
Incorporacin a las clulas
Disolucin en el plasma sanguneo
Unin a protenas plasmticas

Fluidos corporales entre los que se pueden distribuir

las sustancias txicas
Compartimento

% del peso del

cuerpo

Volumen (L)

Propiedades
fsicoqumicas

Ejemplo

Plasma
sanguneo
Lquido
intersticial
Volumen
extracelular

Dextranos,
heparina

14-18

10-13

18-22

13-16

Masa molecular
elevada
Masa molecular
elevada
Hidroflicos
Masa mol. >200300

25-28

(An)iones
Lipoflicos

1-3

0,7-2

Masa mol.
Pequea
Lipoflicos

54-64

40-46

Volumen
intracelular

35-40

Volumen
transcelular
(secreciones)
Volumen total

Inulina, Br-

Etanol, D2O

PERFILES DE DISTRIBUCIN
Monocompartimento
Bicompartimento
Tricompartimento

MECANISMOS DE DISTRIBUCIN DE XENOBITICOS

Unin a protenas
Fuerzas de van der Waals, puentes de hidrgeno, interacciones hidrfobas
Hay competencia por los sitios de unin
Se impide su difusin simple (no su transporte activo)

Transporte a tejidos especiales

Transporte activo en hgado y riones

Transporte a tejido graso

Atraviesan membranas con facilidad
Se acumulan en equilibrio con su forma libre
Puede elevarse sbitamente

Transporte hacia el tejido seo

Fluor, plomo y estroncio tiene facilidad de intercambio seo

Barreras de exclusin
Barrera hematoenceflica (proteccin del SNC)
Barrera placentaria

Principales Sistemas Transportadores en Clulas de Mamferos

(de Devlin, T.M. (1997). Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 4th Edition. WileyLiss. New York. 1196 pp.)

Principales Sistemas Transportadores en Clulas de Mamferos

(de Devlin, T.M. (1997). Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 4th Edition. WileyLiss. New York. 1196 pp.)

Barrera hematoenceflica

Barrera placentaria

Barrera hematotesticular

FACTORES QUE AFECTAN A LA DISTRIBUCION

Influencia de la estructura del compuesto en el transporte y
distribucin
Afinidad del compuesto por tejidos

Flujo sanguneo
Se aplica lo conocido para la absorcin
Las protenas del plasma y tejidos complican el proceso

La afinidad del tejido por el compuesto

Se acumula en tejidos con poca perfusin (graso)
Mucha avidez en unin a protenas del tejido

INTERACCIONES DE LOS XENOBIOTICOS CON LAS

PROTEINAS

Los xenobiticos cidos suelen unirse a la albmina

Los xenobiticos bsicos se unen a glicoprotenas con grupos alfa-cidos y
lipoprotenas.
Esteroides, vitaminas y metales inicos se unen a globulinas.
Enlaces con grupos funcionales:

Sulfhidrilos
Aminos
Fosfatos
Carboxilato
Imidazol
Hidrxido.

Hay enlaces inicos, hidrofbicos, puentes de hidrgeno y fuerzas de Van

der Waals
El enlace covalente es poco comn

Fuerzas intermoleculares entre xenobiticos y clulas

 En la unin influye:

La naturaleza qumica del sitio de unin

El ambiente de la protena
La estructura tridimensional del sitio de unin
La localizacin general en el conjunto global de la protena
Cooperatividad y efectos alostricos

Mtodos de estudio:
Grado de especificidad
Nmero de molculas de ligando unido a protenas
Nmero de sitios de unin en la protena

 Para evaluar la curva de unin:

=
+

B
Bmax
F
Kd

= concentracin de xenobitico unido a la protena

= concentracin total de sitios de unin
= concentracin de xenobitico libre
= constante de disociacin

Unin de algunos ligandos a protenas y lipoprotenas

Dobles reciprocos: 1/B = 1/Bmax + Kd/Bmax x 1/F

Scatchard. B/F = Bmax/Kd - 1/Kd x B

Para conocer los tipos de unin y calcular Ka o Kd y el nmero de sitios de unin.
La unin especfica presenta alta Ka y bajo B,
La unin inespecfica presenta baja Ka y elevado B.

 Curvas de desplazamiento
Inhibicin o competencia que se establece cuando dos ligandos
presentan afinidad por el mismo sitio de unin en protenas.
Uno de los ligandos potencialmente txico podra tener muy alta
afinidad por el receptor.

Moduladores o factores que alteran la unin o la

actividad
Modulador / factor

Efecto

Inhibidor competitivo

Compite directamente con el ligando al

unirse en forma reversible al sitio
activo

Inhibidor irreversible

Se une al sitio de unin y no puede ser

desplazado

Modulador alostrico

Se une a la protena fuera del sitio de

unin y modifica su actividad: activa o
inhibe

Modulador covalente

Forma un enlace covalente con la

prote{ina y modifica su actividad.
Grupos fosfato.

pH y Temperatura

Modifica la forma tridimensional de la

enzima por la ruptura de los puentes
de hidrgeno o disulfuro, puede ser
irreversible si la protena se
desnaturaliza

RECEPTORES CELULARES
Molcula que se une a un
ligando para iniciar un
cambio en la funcin celular.
Pueden estar en la
membrana plasmtica:
Sitio de unin al ligando por
fuera (receptor de
acetilcolina, insulina)
Hacia el interior de la clula
(receptores de hormonas
esteroideas).

Unin de hormonas a receptores

1. La hormona se transporta por la sangre unida a protenas y entra
en las clulas.
2. La hormona se une al receptor y forma el complejo hormonareceptor.
3. La unin activa al receptor, que inicia diferentes procesos celulares
causando cambios que conducen a determinadas respuestas.

Unin de hormonas a su receptor

Disruptores endocrinos

Un xenobitico puede
mimetizar la accin de
hormonas en la clula,
interfiriendo con su accin
Puede provocar una
respuesta normal, anormal de
la hormona o no producir
respuesta al bloquear el sitio
de unin del receptor.
El orto- y el para- DDT, PCBs
y muchos fitoestrgenos, se
unen a receptores de
estrgenos.

Otros modos de accin de disruptores endocrinos

Pueden enviar mensajes celulares que activan genes y alteran el
crecimiento y la divisin celular.
El beta-hexaclorociclohexano (beta-HCH): respuestas estrognicas
en cncer de mama.
El p,p-DDT: estimula protenas de sealizacin celular (receptor de
factores de crecimiento) conduciendo a la divisin celular
(angiognesis).
El p,p-DDT tambin puede unirse al receptor de andrgenos e inhibir la
unin de stos.

5. ELIMINACIN DE XENOBITICOS

EXCRECION RENAL
Se eliminan productos del metabolismo normal y xenobiticos
polares y metabolitos de xenobiticos lipoflicos del ambiente.
La unidad funcional es el nefrn.
El rin humano contiene aprox. 2.400.000 nefronas, en las que
ocurren 3 procesos:
Filtracin glomerular
Reabsorcin tubular
Secrecin tubular

El nefrn

Cpsula de
Bowman
Tbulo
contorneado
distal

Glomrulo

Tbulo
contorneado
proximal

Asa de
Henle

Tubo
colector

 Filtracin glomerular:
Filtrado pasivo del plasma.
Selecciona nicamente por el tamao y los solutos de peso molecular
inferior a 5000 Da atravesarn los poros.
Si hay molculas pequeas unidas o absorbidas inespecficamente a
otras molculas ms grandes que no son capaces de pasar a travs de
los poros glomerulares tampoco pasarn.
Se produce un ultrafiltrado de plasma sanguneo conteniendo
sustancias txicas y derivados.

 Reabsorcin tubular:
La mayor parte del filtrado se recupera.
Se reabsorbe glucosa, aminocidos, minerales, protenas y cidos
orgnicos
Sustancias txicas parecidas compiten por la reabsorcin.
Estos compuestos se acumulan en el organismo y adems parte de su
toxicidad puede deberse que provocan prdida de metabolitos
correspondientes en la orina.
El agua y los iones cloro son reabsorbidos en forma pasiva
La reabsorcin de xenobiticos es principalmente pasiva.
Los compuestos lipoflicos se reabsorben en mayor proporcin que los
xenobiticos polares o desechos endgenos.
La excrecin renal de xenobiticos lipoflicos es menor.

 Secrecin tubular

Ocurre en el tbulo distal.

Hay transporte solutos desde el fluido peritubular al lumen del tbulo.
Puede ser activa y pasiva.
Un mecanismo activo acta para la secrecin de cidos orgnicos,
(cido glucurnico y conjugados de sulfato)
Un segundo mecanismo activo segrega bases orgnicas fuertes.
La variacin de pH influye en la difusin de compuestos ionizables a
travs de las membranas
La secrecin de bases dbiles y dos cidos dbiles ocurre por un
mecanismo pasivo.

Funcin de
un nefrn
humano

Aclaramiento renal
Filtracin glomerular + Secrecin tubular - Reabsorcin tubular

Clr =

C0 x V0 / t
Cp

C0 = concentracin del xenobitico en la orina

Cp = concentracin del xenobitico en el plasma
V0/t = volumen de orina eliminado en un tiempo determinado (mL/min).

Factores que afectan a la excrecin renal de

xenobiticos
Caractersticas del xenobitico:

Carga
Relacin hidrofbica/hidroflica
Grupos funcionales
Estructura

Factores fisiolgicos:

Proporcin del filtrado glomerular

Concentracin del xenobitico libre en plasma
El grado de metabolizacin del xenobitico
pH

EXCRECION POR HECES Y POR BILIS

Heces: ingesta no absorbida, secreciones biliares, secreciones
intestinales y microflora.
Cualquier dosis oral no absorbida se elimina con las heces
La flora microbiana puede bioacumular compuestos y eliminarlos en
las heces
Bilis: ayuda a la excrecin de metabolitos formados en el hgado.
Es ms eficaz que la eliminacin renal frente a la toxicidad
Rol en el metabolismo de nutrientes y detoxificacin de xenobiticos
Los productos del metabolismo heptico se liberan a la sangre
circulante se excretan a la bilis.
El hgado secreta de 0,25 a 1 litro de bilis al da.

Circulacin enteroheptica
Las sales biliares no ionizadas son reabsorbidas con los
constituyentes grasos de la dieta por la circulacin enteroheptica.
La mayora de este va al hgado pero puede entrar a la circulacin
general para ser excretada por el rin.
Los nitrobencenos son ms txicos por la accin microbiana
intestinal sobre metabolitos excretados en la bilis y que son
reabsorbidos en la circulacin enteroheptica.
Ciertas drogas y compuestos qumicos amplifican su accin por el
tiempo pasado en la circulacin enteroheptica.

XENOBITICO EN
CIRCULACIN
EXCRECIN
RENAL

metabolismo

absorcin
XENOBITICO
EN INTESTINO

CONJUGADO
EN HGADO

Ruptura
enzimtica
del cido
glucurnico
CONJUGADO
EN INTESTINO

CONJUGADO
EN BILIS
Vertidos de la
vescula biliar

EXCECIN EN
HECES

 El hgado y rin son los encargados de la excrecin.

Hay otros rganos que pueden participar
Se debe considerar:
La solubilidad y la polaridad que afectan la absorcin y la excrecin
La excrecin facilitada por el metabolismo: degradacin previa a la
excrecin; oxidacin de compuestos
Excrecin de algunos xenobiticos que no pueden ser bien
metabolizados
El peso molecular de los xenobiticos y la excrecin

ELIMINACIN DE LOS XENOBITICOS

Movimiento pasivo de xenobiticos del cuerpo:
Pulmones: Cualquier compuesto en sangre suficientemente voltil
pasar a travs de la membrana alveolar a los pulmones (difusin
pasiva) y ser exhalado. Compuestos que salen por exhalacin: gases
anestsicos (ter), pesticidas fumigantes, algunos solventes orgnicos
voltiles.
Eliminacin ligada al sexo: Ciertas rutas de eliminacin de
xenobiticos lipoflicos estn restringidas a las hembras de las
especies.
Eliminacin alimenticia: La eliminacin de xenobiticos por el tracto
alimenticio es pasiva
Saliva
Mucosa gstrica e intestinal
Difusin pasiva del contenido intestinal

RUTAS OSCURAS DE ELIMINACION DE

XENOBIOTICOS
Los xenobiticos difunden pasivamente entre clulas y fluido
sanguineo.
Se pueden eliminar por sudor, piel, uas.
Glndulas sudorparas: iones metlicos, compuestos liposolubles.
Pocos xenobiticos polares
Glndulas sebceas: aceites de piel y pelo, pueden haber
compuestos lipoflicos, insecticidas halogenados, bifenilos
policlorados.
Clulas de pelo, piel y uas: selenio, mercurio, arsnico,
bromobenzeno

GRACIAS