ES 2 393 497 A1 OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS @ “a i o: Qiamero de publicacion: 2 393 497 aul ESPANA @imero de soictuc: 201200028 On. cr CO7F 9150 conan BOI 31/24 como @ SOLICITUD DE PATENTE AL @Fecha de presentacion: 15.10.2010 Prioridad 16.10.2009 EP 09382210 @Fecha de publicacién de la solcitud: 24.12.2012 @ Fecha de publicacién del foleto de la solciud 21.42.2012 O sotctantes UNIVERSITAT AUTONOMA DE BARCELONA i sin 08193 Bellaterra (Cerdanyola del Valles), Barcelona, ES @imentories: BAYON RUEDA, Juan Carlos y PERAL CRESPO, Daniel @ true: Derivados de trifenitfostina @presumen La prosente invencién se refiere a una trifenilfosfina de Férmula (I) donde Mes un protén 0 un catién monovalente o divalente, es un numero entero seleccionado entre 1 y 2, p toma un valor seleceionado entre ‘ia 1 y 2, Rise selecciona entre H, alquilo C1-Crs, CFs y $02" Ris, Ray Ria se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-Cre, con la condicién de que siRs es SOs, entonces el producto de ny pes igual a2, Rz, Ray Rs se seleccionan independientemente entre H y alquilo CHC, Rees H, Re-R1o se seleccionan independiontemente entre H, alquilo C1-Cie y CFs, siendo CFs al menos, tuno de Re-Rvo IRs no es SOs", entonces el producto de ny pes igual a1, Ri-Rie se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-Cis y CFs, siendo CFs al menos. tno de los grupos Ri-Rio; la presente invencién también esta dirigida a un procedimiento para la obtencién de una trifenilfosfina de Férmula (I) y su uso como ligando en el campo de la catélisis y otras, iiversas aplicaciones.10 15 20 25, 30 ES 2 393 497 Al DESCRIPCION DERIVADOS DE TRIFENILFOSFINA CAMPO DE LA INVENCIO La presente invencién se refiere @ nuevos compuestos de fosfina, mas particularmente a trifenilf finas sustituidas, un procedimiento para obtener las mismas y su uso como ligandos en el campo de la catilisis y otras diversas aplicaciones. DO DELA ICA Las fosfinas se encuentran entre los ligandos mas ampliamente utilizados en la catdlisis homogénea, Estos compuestos de fosforo trivalentes destacan de otros ligandos metélicos, entre otras cosas, debido a que son en prin ficilmente modificados por procesos quimicos tradicionales. A este respecto, la modulacién estereoelectrénica de los ligandos es clave para optimizar una determinada transformacién catalizada, Es conocido que las arilfosfinas son mas estables contra la oxidacién que las alquilfos simismo, las arilfosfinas son sigma-electrodonantes débiles en comparacién a las alquilfosfinas, Ademés, la presencia de grupos electroatrayentes (clectronegativos), tales como el trifluorometilo en los anillos de arilo de una fosfina, disminuye la capacidad sigma-donante del ligando y, al mismo tiempo, proporeiona un aumento en la capacidad de retrodonacién reduciendo en su totalidad la densidad de los electrones sobre el atomo de fésforo, Este hecho puede facilitar la coordinacién ylo disociacién del ligando al centro metilico, segun el resto de ligandos presentes en el rea del metal, modificando la secuencia de una o mas de las diversas etapas que comprende un ciclo catalitico, Por lo tanto, las fosfinas pueden mostrar una gama de capacidades sigma-donantes y pi-aceptores, y las propiedades electrénicas de un centro metalico en un complejo de coordinacién de un metal con fosfinas pueden ser moduladas mediante la sustitucién de fosfinas electronicamente diferentes, Ademis, la incorporacién de grupos sulfonados en Ia estructura de los ligandos permite cl desarrollo de reacciones cataliticas biffésicas El empleo de complejos metilicos de fosfinas sulfonadas como catalizadores en tales reacciones permite la separacién de los productos de reaccién del catalizador y posteriormente reutilizar este tiltimo, tal como10 15 20 25, 30 ES 2 393 497 Al en el caso de los catalizadores heterogéneos, sin perder la selectividad caracteristica de los catalizadores moleculares 0 idnicos en la fase homogénea. Los procesos bifisicos requieren que el catalizador sea soluble en solo una fase, mientras que los sustratos y los productos permanecen en Ia otra, En este sentido, los grupos sulfonados permiten retener el catalizador preferentemente en las fases polares, tales como el agua o liquidos iénicos, mientras que los sustratos y productos permanecen en una fase no polar y se separan al final de la reaccién, por ejemplo por decantacién simple. Aunque el sistema formado por agua/disolvente orgénico es indudablemente la combinacién de disolvente mis estudiada en las reacciones cataliticas con fosfinas sulfonadas, también se han descrito aplicaciones de este tipo de ligandos en las catilisis bifisicas, tales como del tipo de disolvente semipolar/disolvente orginico, liquido iénico/disolvente orginico 0 liquido iénico/CO> supercritico entre otros. Las fosfinas sulfonadas, particularmente trifenilfosfina monosulfonato (TPPMS) y trifenilfosfina trisulfonato (TPPTS), han sido utilizadas como ligandos en muchas reacciones cataliticas tales como hidroformilacién, acoplamiento cruzado carbono- carbono, hidrogenacién selectiva, reaccién de Heck y telomerizacién. El proceso industrial més importante que utiliza este tipo de ligandos, a saber, agua/complejos organometilicos solubles conteniendo TPPTS como ligando, es el proceso Ruhrchemie/Rhéne-Poulene para la hidroformilacion de propeno y en menor escala de 1-buteno. Las fosfinas monosulfonadas, tales como TPPMS se utilizan en la preparacion de diversos productos quimicos puros. Por ejemplo, la TPPMS es utilizada por Kuraray para la preparacién de nonadieno, Sin embargo, la reaccién de sulfonacién cominmente utilizada en la preparacién de trifenilfosfinas sulfonadas requiere un control estricto de las condiciones de trabajo ya que la sobreexposicién de la fosfina al acido sulfirrico fumante (dleum) puede dar lugar a productos de polisulfonacién y oxidacidn indeseados. Para el mejor conocimiento de los inventores, existen solamente dos referencias relacionadas con las trifenilfosfinas que poseen grupos fluorinados y sulfonados en los anillos fenilo.10 15, 20 ES 2 393 497 Al Fell y colaboradores lograron introducir grupos sulfénicos en anillos aromaticos ligeramente desactivados por la presencia de atomos de flior tal como se representa en la figura 1 (Fell, B. y Papadogianakis, G. J. Prakt. Chem., 1994, 336, 591). Sin embargo, se necesitaron tiempos largos de reaccién y no fue posible obtener los ligandos puros. La mezcla de los productos di- y trisulfonados se utilizé en la ‘ica de n-hexeno catalizado por rodio, dando una regioselectividad hidroformilacién bil hacia el aldehido lineal mejor que sus homologos sulfonados no fluorados. OT, JOO Figura | En 2006, Gulyas y colaboradores publicaron la sintesis y aplicacién catalitica del ligando representado en la figura 2 (Gulyas, sakos, J. Adv. sacsik, zollosy, Synth. Catal, 2006, 348, 1306). Dicho igando es el tinico ejemplo descrito de una fosfina sulfonada conteniendo grupos CF; clectroatrayentes. Sin embargo, la presencia de un grupo metoxi electrodonante en el anillo sulfonado, el cual es esencial en la estrategia de sintesis empleada por los autores, reduce las propiedades acidicas de la fosfina, Dicha fosfina es nsoluble en agua pero soluble en liquidos iénicos, lo que favorece su empleo en la catilisis bifisica liquido-liquido en fase no acuosa. 'SO;Na ome Figura 210 15 20 25 ES 2 393 497 Al Es por lo tanto necesario solucionar los problemas asociados con las fosfinas que pertenecen al citado estado de la técnica y proporcionar nuevos ligandos de fosfina que muestren un cardcter m-Acido fuerte y simultaneamente puedan ser utilizados bajo condiciones bifisicas liquido-liquido tanto en fase acuosa como no acuosa en los procesos cataliticos. Como ventaja, dichos ligandos deben ser también facilmente sintetizados en forma pura RESUMEN DE LA INVENCION La presente invencién proporciona trifenilfosfinas sustituidas conteniendo al menos un anillo fenilo sustituido por un grupo sulfénico y al menos otro anillo fenilo sustituido por uno © mis grupos trifluorometilo sin ningun grupo electrodonador. Estas nuevas fosfinas muestran un alto efecto electroatrayente que puede ser modulado variando el ién del anillo fenilo, lo cual favorece su patron de sustitu empleo como ligandos en las reacciones cataliticas de metales, Asimismo, las fosfinas aqui deseritas poscen una buena solubilidad en agua y por lo tanto son adecuadas para el desarrollo de las reacciones cataliticas en oxidacién de estas fosfinas es notable en comparacién con otras fosfinas sulfonadas descritas en el estado de la técnica tales como TPPMS 0 TPPDS. Por otra parte, las fosfinas de la invencién se obtienen con una alta calidad y rendimiento tal como se describe a continuacién en esta memoria, Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invencién esta dirigida a nuevas trifenilfosfinas de Férmula (1) (también referidas como los compuestos o fosfinas de la invencién), ® Ry Re. Re Rs. Rs “ ° pews Rio R Ru Ris ‘SOs 8 Formula (I)ES 2 393 497 Al donde Mes un protén o un cation monovalente o divalente, ‘nes un niimero entero seleccionado entre 1 y 2, p toma un valor seleccionado entre Ys, 1 y 2, 5 Ry se selecciona entre H, alquilo C)-Cis, CFs y SOs, Ru, Rizy Ris ses nan independientemente entre Hy alquilo C)-Cis, con la condicién de que si) es SOs, entonees el producto den y p es igual a 2, 10 2, Rs y Rs se seleccionan independientemente entre Hy alquilo Ci-Cis, Ry es H, R¢-Rio se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-Cis y CFs, siendo CFsal menos uno de Re-Rio: 15 si Ry no es SOs, entonces el producto dn y pes igual a 1, Rj-Rjo se seleccionan independientemente entre H, alquilo C)-Cis y CF: jendo CF: al menos uno de los grupos Ri-Rio. 20 En otro aspecto, la presente invencién esti dirigida a un procedimiento para la obtencin de una trifenilfosfina de Férmula (1), que comprende la reaccién entre un compuesto de Formula (II) i Lt Re Re Rs. Ry Rg 7 Ry Rio R Ra Ras Ra Formula (II) 25 donde10 15 20 25, 30 ES 2 393 497 Al Ry-Rio se seleccionan independientemente entre H, alquilo C;-Cys y CFs, siendo CF; al menos uno de los grupos Ri-Rio, Rui, Rizy Rus se seleccionan independientemente entre Hy alquilo C\-Cis, yun reactivo de sulfonacién en presencia de un dcido de Lewis En otro aspecto, la presente invencién se dirige a nuevas trifenilfosfinas de Férmula (I) que se obtiencn por medio del procedimiento anteriormente mencionado. El empleo de un acido de Lewis como aditive permite la sulfonacién directa de las trifenilfosfinas trifluorometiladas ya que es capaz de interactuar con el Gnico par de electrones del atomo de fésforo de la fosfina, lo que previene su oxidacién. Otros aspectos de la invencién son los usos de las trifenilfosfinas de Férmula (I). A este respecto, las fosfinas de la invencién son particularmente itiles como ligandos de metales en diversas transformaciones orginicas catalizadas o promovidas por complejos metilicos, preferiblemente en preferiblemente en emas bif’sicos acuosos, pero también en sistemas bifisicos donde la fase polar es un medio liquido iénico u otro medio polar. Las reacciones cataliticas también se pueden realizar en fase homogénea, siempre que se utilice un disolvente polar en el cual el catalizador y los reactivos sean solubles. En este caso, el catalizador puede ser recuperado al final de la reaccién afiadiendo agua y extrayendo el catalizador en la fase acuosa, Las fosfinas de Formula (1) son también iitiles en la estabilizacion de nanoparticulas metilicas, las cuales pueden ser utilizadas en varias aplicaciones tales como catilisis, terapia, diagndstico médico, ete. Estos y mas aspectos de la invencién se detallan en Las reivindicaciones. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En la anterior definicién de los compuestos de Formula (I), los siguientes términos ticnen el significado indicado Alquilo C)-Cig se refiere a un radical de cadena de hidrocarburos lineal ramificada que consta de dtomos de hidrégeno y de carbono, que no contiene n, de uno a10 15 20 25, 30 ES 2 393 497 Al dieciocho atomos de carbono, y el cual esté unido al resto de la molécula por un solo enlace, p.ej., metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, etc. En realizaciones particulares de la presente invencién, los radicales alquilo se seleccionan de grupos alquilo de cadena larga (p.cj., grupos alquilo de siete a dieciocho atomos de carbono) o grupos alquilo ramificados (p.¢j., i-propilo, i-butilo, s-butil, -butilo, ete.). En otras realizaciones particulares, los radicales alquilo se seleccionan de grupos alquilo de cadena corta (p.cj., grupos alquilo de uno a seis (es decir, 1, 2, 3, 4, 5 0 6) étomos de carbono tales como metilo, etilo y n-propilo), preferiblemente lineal. En una realizacién ain mis preferida, los grupos alquilo de cadena corta tienen de uno a cuatro atomos de carbono. Tal como apreciara ficilmente un técnico en la materia, las fosfinas de la invencién pueden también contener grupos alquilo que tienen diferentes estructuras (por ejemplo, grupos alquilo de cadena larga y cadena corta simulténeamente, grupos alquilo de cada ramificada y corta simultineamente, ete. ). El catién en la Férmula (1) se selecciona de tal manera que la carga general de la Formula (1) es neutra. Por lo tanto, la invencién también proporciona sales de los compuestos de Férmula (I). Por ejemplo, las sales de los compuestos aqui proporcionadas se sintetizan del compuesto base que contiene un fragmento écido mediante métodos quimicos convencionales. En general, dichas sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar el grupo de acido sulfénico libre 0 grupos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada en agua o en un disolvente organico 0 en una mezcla del mismo. Ejemplos de sales de adicién incluyen sales inorgénicas donde el cation se selecciona de cationes monovalentes o divalentes seleccionados del grupo que comprende elementos alcalinos, elementos alealinotétteos, Cu’, Ag’, Au’ y cationes de la formula RusRisRie Rus’ donde Ris, Ris, Ris y Riz se seleccionan del grupo que comprende hidrégeno y grupos alquilo C1-Cs los cuales son sustituidos opcionalmente, por ejemplo, por uno o més grupos hidroxilo. Mas preferiblemente los cationes se seleccionan del grupo que comprende cationes de sodio, potasio, calcio, amonio tales como, aquéllos derivados de, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, N,N-dialquilenctanolamina, trietanolamina y10 15 20 25, ES 2 393 497 Al sales de aminodcidos basicos. Las sales preferidas de los compuestos de la invencién son las sales de sodio, Los compuestos de la invencién pueden ser amorfos o cristalinos. Los compuestos cristalinos pueden estar © en forma de compuestos libres 0 en forma de sus solvatos correspondientes (p.cj., hidratos, alcoholatos, particularmente metanolatos) y se pretende que ambas formas estén dentro del ambito de la presente invencién. Los métodos de solvatacién son generalmente conocidos en el estado de la técnica, Los compuestos de la invencién pueden presentar diferentes formas polimérficas, y se pretende que la invencién incluya todas estas formas ‘A menos que se indique lo contrario, se supone que los compuestos de la invencién tambié de uno o mas incluyen compuestos que difieren solamente en la presenci dtomos enriquecidos isotépicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, a excepcién de la sustitucién de hidrégeno por deuterio o tritio, o la sustitucién de un carbono por un carbono enriquecido en Co “Co nitrégeno enriquecido en '*N, estin dentro del ambito de esta invencién. Tal como se ha mencionado anteriormente, la presente invencién esta dirigida a nuevas trifenilfosfinas de Formula (1), Dependiendo del grado de sulfonacién, las fosfinas de Férmula (1) pueden dividirse en dos grupo: a) Fosfinas disulfonadas trifluorometiladas de Formula (Ia)ES 2 393 497 Al R, Re: Re Rs Ry *S P 503) pom) Rao Ry Ray Ras Formula (Ia) donde Mes un protén o un cation monovalente o divalente, 5 nes un niimero entero seleccionado entre 1 y 2, p toma un valor seleccionado entre | y 2, Ro, Rs, Rs, Rit, Riz y Ris se seleccionan independientemente entre Hy alquilo CrCis, R¢-Rio se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-Cis y CFs, siendo 10 CFsal menos uno de los grupos Re-Rio. En una realizacién particular de Formula (Ia), Ro, Rs, Rs Ris, Riz y Ris son Hy Re-Rio se seleccionan independientemente entre H y CFs, siendo CFs al menos uno de los grupos Re-Rv. 15 Las fos inas preferidas de Férmula (Ia) se representan a continuacién: “QO, OL COO, Oa a, b) Fosfinas monosulfonadas trifluorometiladas de Formula (1b)10 15 20 ES 2 393 497 Al % Re Rs Re Ra Rs p Ss) piu Ro me Ris aa SOs Ra Formula (Ib) donde Mes un protén o un cation monovalente o divalente, nes un nuimero entero seleccionado entre 1 y 2, p toma un valor seleccionado entre % y 1, Rui, Riz y Ris se seleccionan independientemente entre H y alquilo C)-C)s, Ri-Rio se seleccionan independientemente entre H, alquilo Ci-Cis y CFs, siendo c sal menos uno de los grupos Re-Rio. En una realizacién particular de Férmula (Ib), Rin, Riz y Ris son Hy Ri-Rio se seleceionan independientemente entre H y CFs, siendo CF; al menos uno de los grupos Ri-Roo. jonan En otra realizacion particular de Férmula (Ib), Ri, Riz y Ris se sele independientemente entre H y alquilo C)-C\s, siendo alquilo C)-Cis al menos uno de los grupos Rii-Ris, y Ri-Riw se seleccionan independientemente entre H y CFs, siendo CF; al menos uno de los grupos Ry-Rio. En esta iiltima realizacién, preferiblemente Riz es alquilo C,-C1s (mas preferiblemente metito). Las fosfinas preferidas de Férmula (Ib) se representan a continuacién: