ASAM URAT SEBAGAI PREDIKTOR PADA PRE-EKLAMPSIA

dr. M. Nooryanto SpOG-K

Divisi Fetomaternal, Lab/SMF Obstetri Ginekologi
Fak. K edokteran Universitas Brawijaya / RS. dr. Saiful Anwar, Malang

PENDAHULUAN
Kelainan hipertensi dalam kehamilan merupakan kelainan medis yang paling umum
selama kehamilan dan terus menjadi penyebab mayor dari morbiditas dan mortalitas
maternal dan perinatal di seluruh dunia. Di negara berkembang, mereka menduduki
peringkat dua dari perdarahan, dengan sekitar 7-10% dari semua kehamilan menjadi rumit
oleh beberapa bentuk penyakit hipertensi.
Meskipun ada kemajuan dalam perawatannya, preeklamsia tetap menjadi penyebab
utama dari morbiditas dan mortalitas maternal dan perinatal di seluruh dunia. Preeklamsia
mempengaruhi sistem organ multipel dan dapat menyebabkan komplikasi pada ginjal,
hepatik, neurologikal, dan kardiopulmoner yang berat. Sering kali fetus terpengaruh, dan
menghasilkan outcome perinatal yang buruk meliputi kelahiran preterm, IUGR, dan
kematian. Akhirnya, persalinan merupakan pengobatan definitif untuk preeklamsia; namun,
banyak kasus dapat diatasi dengan penuh harapan dengan peningkatan pemantauan
maternal dan fetal, kontrol tekanan darah maternal, dan profilaksis kejang maternal.
Tantangan dalam perawatan wanita dengan preeklamsia adalah untuk mengidentifikasi
mereka yang berada pada peningkatan resiko untuk komplikasi sehingga persalinan yang
sesuai dan tepat waktu dapat diberikan.
Kehamilan dapat menyebabkan hipertensi pada wanita yang normotensif sebelum
kehamilan dan dapat memperberat hipertensi pada mereka yang hipertensif sebelum
kehamilan. Skrining awal untuk preeklamsia dapat memungkinkan kewaspadaan surveilans
antenatal dan waktu yang tepat untuk persalinan fetal untuk menghindari sekuel yang
serius. Pada populasi yang tidak hamil, hiperurisemia merupakan prediktor independen dari
penyakit kardiovaskular dan renal baik pada populasi umum dan pada subyek dengan
hipertensi kronis.
Peningkatan kadar asam urat pada darah maternal, yang diduga karena penurunan
ekskresi urat ginjal sering ditemukan pada wanita dengan preeklamsia. Berbagai penelitian
telah dilakukan untuk menemukan hubungan antara peningkatan kadar asam urat dan
preeklamsia. Terdapat beberapa potensi asal usul untuk asam urat pada preeklamsia; fungsi
ginjal abnormal, peningkatan pemecahan jaringan, asidosis dan peningkatan aktivitas
enzom xanthine oxidase/dehidrogenase.

Penelitian kadar serum asam urat pada kehamilan normal dan hipertensif dan
hubungannya dengan diagnosis awal dari preeklamsia, keparahan preeklamsia dan
kaitannya dengan hasil perinatal telah dilakukan di berbagai bagian dunia oleh banyak
peneliti.
Telah banyak usaha untuk mengenali tes laboratorium yang berguna untuk
memprediksi prognosis dari wanita hipertensif pada kehamilan. Pada meta-analisis oleh
Thangaratinam et al. pada kadar asam urat selama kehamilan, disimpulkan bahwa faktor ini
bukan merupakan faktor predisposisi yang akurat. Temuan ini sependapat dengan data
yang dilaporkan oleh Cnossen et al,2006. Peningkatan serum asam urat umumnya teramati
pada wanita dengan preeklamsia, namun kegunaannya dalam memprediksi hasil yang
buruk baru-baru ini telah didiskusikan. Selama awal kehamilan serum asam urat turun,
sering ke 3 mg/dl atau di bawahnya, berkaitan dengan efek urikosurik dari estrogen dan dari
peningkatan aliran darah renal. Kadar asam urat kemudian meningkat selama trisemester
ketiga, mencapai kadar 4-5 mg/dl saat aterm.
PRE-EKLAMPSIA
Hipertensi didefinisikan sebagai tekanan darah (BP) di atas 140/90 mmHg yang diukur
dalam dua kesempatan yang berbeda terpisah enam jam. Wanita hipertensi dikategorikan
sebagai berikut. Preeklamsia didefinisikan sebagai tekanan darah (BP) setidaknya 140/90
mmHg setelah 20 minggu gestasi diikuti dengan proteinuria setidaknya 300 mg per 24 jam
pada wanita yang sebelumnya normotensi. Pasien dengan tekanan darah sistolik 160
mmHg atau tekanan darah diastolik 110 pada dua kesempatan dengan proteinuria sama
dengan lebih dari 2 gram pada 24 jam sampel urin atau berbagai kriteria preeklamsia berat
termasuk oliguria (volume urin kurang dari 500 cc per 24 jam), trombositopenia (hitung
platelet kurang dari 100000), peningkatan enzim liver; aspartat aminotransferase (SGOT) >
50 U/L atau alanine aminotransferase (SGPT) > 60 U/L, nyeri epigastrik, edema pulmonal,
gangguan fungsi visual atau otak atau restriksi pertumbuhan intrauterin dari fetus dianggap
sebagai preeklamsia berat. Eklamsia dikenali dengan kejadian kejang pada preeklamsia
yang tidak berkaitan dengan penyebab lain.
International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP) pada tahun
2013, membuat klasifikasi Hipertensi dalam kehamilan ke dalam empat kategori utama,
yaitu :
1. Hipertensi Kronis
2. Hipertensi Gestational
3. Pre-eclampsia atau Hipertensi Kronis Superimposed pre-eclampsia
4. White coat hypertension

PERANAN ASAM URAT SEBAGAI PREDIKTOR PRE-EKLAMPSIA

Asam urat merupakan inhibitor poten dari fungsi endothelial dan menginduksi hipertensi
sistemik dan glomerular yang ditemukan pada penelitian pada hewan, dan lewat dengan
bebas ke system sirkulasi fetal. Asam urat ditemukan memblok proliferasi endotelial yang
diinduksi VEGF dan maka dari itu dapat memiliki peran langsung dalam memblok
angiogenesis fetal yang menyebabkan bayi terlambat dalam berkembang dimana asam urat
juga dapat memblok invasi trofoblas in vitro. Asam urat juga telah ditemukan memediasi
resistensi insulin pada hewan dan kadarnya berkorelasi dengan pembentukan resistensi
insulin pada pasien hamil. Maka, sudah waktunya untuk secara berhati-hati dan melihat
kembali peran asam urat sebagai kemungkinan faktor pada patogenesis penyakit.
Pada kehamilan normal, serum kadar asam urat perlahan menurun sampai sekitar 16
minggu kehamilan, dimana terjadi akibat ekspansi volume plasma, meningkatnya klirens
ginjal, dan efek urikosurik estrogen. Pada trimester kedua, tingkat asam urat tetap stabil,
dan kemudian meningkat selama trimester ke-3 karena peningkatan dari katabolisme. Asam
urat adalah salah satu indikator yang paling sensitive untuk menilai tingkat keparahan
penyakit pada gangguan hipertensi diinduksi kehamilan dan dapat membantu dalam
memantau penyebab proses penyakit. Pada preeklamsia, kadar asam urat telah diketahui
meningkat dan berkorelasi dengan morbiditas ibu dan janin, tapi awalnya selalu diasumsikan
sebagai refleksi penyakit dasar daripada penyebab.
Temuan laboratorium yang sering dilaporkan pada wanita dengan preeklamsia adalah
peningkatan serum asam urat. Kebanyakan menyatakan bahwa hiperurisemia pada wanita
dengan preeklamsia utamanya disebabkan karena adanya penurunan laju filtrasi
glomerulus, meski beberapa penelitian lainnya mendapatkan peningkatan kadar asam urat
dalam patogenesis preeklamsia melalui disfungsi endotelial. Laporan yang menghubungkan
peningkatan konsentrasi asam urat dengan outcome maternal atau perinatal telah
mendeskripsikan hasil yang bermacam-macam.
Pada penelitian yang dilakukan oleh ahli kandungan, pasien diukur serum asam urat
baik untuk membantu mendiagnosis preeklamsia dan untuk memprediksi komplikasi
maternal dan fetal. Namun, kegunaan klinis dari pendekatan tersebut telah diuji, dengan
sejumlah besar penelitian menyarankan bahwa nilai prediktif dari serum asam urat relatif
rendah baik untuk diagnosis dan prognosis, terutama untuk membedakan preeklamsia dari
hipertensi gestasional. Namun, masalah klasik dengan tes diagnostik berkaitan dengan
populasi yang diteliti. Menurut teorema Bayes, kemampuan tes dalam mendiagnosis
berkaitan dengan frekuensi kondisi relatif terhadap tingkat positif palsu. Maka, jika penyakit
umum untuk populasi tertentu dan tingkat positif palsu relatif rendah, tes memiliki nilai
prediktif yang tinggi; dimana pada keadaan dimana penyakit tidak sering, tingkat positif
palsu yang lebih tinggi akan menyebabkan nilai prediktif yang rendah. Maka, masalah utama

dengan kebanyakan penelitian adalah mereka melibatkan semua pasien hamil, dimana
hanya persentase kecil yang akhirnya akan terjadi preeklamsia, atau sebaliknya subyek
penelitian pada atau mendekati aterm saat kadar serum asam urat telah meningkat pada
kehamilan normal memegang tingkat positif palsu yang lebih tinggi.
Pada penelitian lanjutan, Lim dan Frideman mengukur konsentrasi serum asam urat
pada wanita hamil yang sehat, pasien dengan preeklamsia dan pasien dengan penyakit
hipertensi vaskular. Mereka menentukan rerata kadar serum asam urat pada trisemester
terakhir kehamilan untuk wanita normal sebesar 3.50.6 mg%. Pasien dengan hipertensi
memiliki konsentrasi serum asam urat serupa, 3.71.1 mg%, dimana rerata kadar untuk
pasien dengan preeklamsia yang terbukti secara histologis adalah 6.41.7 mg%. Maka
peningkatan signifikan dalam rerata konsentrasi serum asam urat ada pada pasien dengan
preeklamsia dibandingkan dengan mereka yang dengan kelainan hipertensi vaskular dan
wanita hamil normal.
Mustaphi dan Gopalan menemukan bahwa peningkatan nilai rerata untuk asam urat
berkorelasi dengan tingkat keparahan toksikemia. Lim dan Frideman menemukan bahwa
konsentrasi serum asam urat juga berkorelasi dengan baik dengan keparahan lesi
glomerular. Anna dan Leo menyimpulkan bahwa kadar serum asam urat tampak menjadi
indeks sensitif dari keparahan preeklamsia.
Menurut Williams et al., waktu onset preeklamsia merupakan hal yang penting dalam
menentukan hasil akhir dari fetus karena pengobatan satu-satunya untuk kelainan ini adalah
persalinan segera. Karena preeklamsia biasanya merupakan penyakit yang terus progresif,
jika dimulai antara 24 dan 30 minggu gestasi, mungkin dapat terjadi IUFD atau ke penyakit
berbahaya yang menuntut persalinan yang segera dengan harapan hidup neonatal yang
rendah.
Waktu dimana konsentrasi serum asam urat mulai meningkat merupakan indikator
perkiraan dari waktu onset preeklamsia. Nilai pengukuran serum asam urat pada kehamilan
hipertensif tertinggi antara 24 dan 32 minggu gestasi. Nilai yang rendah mengindikasikan
prognosis baik untuk fetus. Peningkatan atau nilai yang tinggi pada waktu ini
mengindikasikan kasus resiko tinggi yang sebaiknya ditangani dan diobati di rumah sakit.
Tirah baring segera, pemantauan kesejahteraan janin in utero dan antisipasi masalah
maternal berkaitan dengan preeklamsia kemudian memastikan kesempatan terbaik untuk
membawa persalinan ke tahap dimana perencanaan persalinan untuk mencegah komplikasi
maternal yang serius dan memberikan kesempatan terbaik untuk keselamatan fetal.
Bukti yang semakin banyak menyatakan bahwa peningkatan serum asam urat pada
kehamilan mungkin tidak hanya sebagai biomarker yang bernilai dari preeklamsia namun
juga dapat memiliki peran kontribusi dalam patogenesis dari manifestasi maternal dan fetal.
Hubungan antara peningkatan konsentrasi serum asam urat dan preeklamsia telah diteliti

selama berdekade, dengan hasil yang inkonsisten dari penelitian-penelitian yang menilai
kegunaan serum asam urat maternal dalam memprediksi outcome.
Pada preeklamsia, elevasi pada kadar asam urat melebihi konsentrasi gestasional
normal kemungkinan dipengaruhi oleh perubahan pada fungsi renal maternal (misal,
peningkatan reabsorpsi tubular) dan produksi asam urat; namun fetus dan plasenta dapat
memegang peran tambahan. Telah ditemukan hubungan lemah antara serum asam urat
dan serum kreatinin, dengan peningkatan serum asam urat kemungkinan lebih dari sekedar
penanda kelainan GFR. Ada sebuah mekanisme yang ditemukan dimana plasenta dapat
berkontribusi terhadap produksi asam urat melalui perubahan yang diinduksi hipoksia pada
produksi dan aktivitas xanthine oksidase/dehidrogenase. Peningkatan konsentrasi asam urat
mungkin dapat menjadi penanda dari perfusi plasenta yang buruk dan hipoksia fetal. Juga
terdapat bukti in vitro untuk efek asam urat yang dapat berkontribusi ke outcome fetal. Pada
penelitian ini asam urat mereduksi transpor asam amino plasental, invasi trofoblas, dan
penggabungan dari trofoblas menjadi monolayer endotelial.
Mekanisme pasti bagaimana asam urat berperan dalam pengembangan hipertensi
pada manusia belum dapat dijelaskan, tapi beberapa bukti menunjukkan bahwa asam urat
memainkan peran signifikan karena kadar asam urat berkorelasi dengan aktivitas plasma
renin. Pada perubahan patofisiologi preeclampsia, yang memasukkan peningkatan
sensitivitas dari presor, aktivasi dari kaskade koagulasi, dan peningkatan permeabiltias
vascular, menyarankan bahwa disfungsi vaskular endothelial adalah komponen penting
untuk gangguan ini. Kehamilan menghasilkan stress oksidatif dan kadar stress meningkat
pada preeclampsia. Telah dinyatakan bahwa pada preeclampsia ada peningkatan
vasokontriksi. Juga beberapa hasil menunjukkan bahwa preeclampsia dikaitkan dengan
ketidakseimbangan antara lipid peroksidase dan system anti oksidan. Pasien dengan
preeclampsia terdapat peningkatan generasi free radikal yang diindikasikan dengan
peningkatan pada kadar lipid peroksidase dan penurunan konsentrasi anti oksidan seperti
superokside dismutase, katalase dan glutathione peroksidase. Pada penelitian lainnya
konsentrasi plasma asam urat, MDA, asam askorbat dan vitamin E tidak signifikan berbeda
pada preeclampsia dibandingkan dengan kehamilan normal. Namun konsentrasi asam urat
signifikansi meningkat pada eklampsia dibandingkan dengan kehamilan normal dan
preeclampsia. Mereka menyarankan bahwa asam urat sebagai anti oksidan memiliki peran
perlindungan.

Pada beberapa penelitian yang telah dilakukan, dikatakan bahwa peningkatan kadar
serum asam urat pada kehamilan tidak hanya bermakna sebagai biomarker pada preeclampsia tetapi juga bermanifestasi pada maternal dan fetal (gambar.1). Asam urat adalah
inhibitor yang poten pada fungsi endothelial, menginduksi hipertensi baik sistemik maupun
glomerular (penelitian pada hewan coba), dan asam urat secara bebas dapat melewati
sirkulasi fetal melalui plasenta. Asam urat juga ditemukan dapat memblok VEGF yang
menginduksi proliferasi dari endotel, memblok invasi trofoblast in vitro dan dapat
menghambat fetal angiogenesis yang menyebabkan IUGR. Pada penelitian yang dilakukan
pada hewan coba, asam urat ditemukan dapat meningkatkan resistensi insulin dan hal ini
berkorelasi pada penelitian yang dilakukan pada ibu hamil.

Gambar 1. Diagram yang menunjukkan peran Uric Acid pada Maternal, Fetal, dan Plasenta

Dinyatakan bahwa peningkatan kadar asam urat adalah penting untuk evaluasi
prognosis dan telah diobservasi bahwa kadar asam urat tinggi dapat mengidentifikasi wanita
dengan

peningkatan

kecenderungan

memiliki

superimposed

pereklampsia.

Hasil

menunjukkan bahwa asam urat penting pada pereeklampsia dan eklampsia, namun tidak
berkaitan dengan keparahan preeclampsia karena kadar plasma asam urat tidak berebda
signifikan antara kelompok eklampsia dan preeclampsia
Secara klinis, tes skrining diagnostik menggunakan serum asam urat untuk
memprediksi hasil akhir akan memiliki daya tarik praktis. Pada beberapa penelitian, model
terbaik untuk alasan ini adalah penggunaan hiperurisemia yang dikoreksi untuk usia gestasi
sebagai prediktor hasil akhir perinatal. Namun, dengan spesifisitas 27% dan sensitivitas
93%, rasio kemungkinan positif adalah < 2 dan tidak memenuhi persyaratan utilitas untuk

tes klinis yang digarisbesarkan oleh Thangaratinam et al. Maka, sementara serum asam urat
dapat memberikan informasi yang berguna terhadap dokter, namun tidak berfungsi baik
dalam isolasi sebagai skrining diagnostik. Hiperurisemia yang dikoreksi untuk usia gestasi
pada model multivariabel kemungkinan merupakan pendekatan yang lebih baik untuk
meningkatkan performa prediktif pre-eklampsia.