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INTOXICACIÒN POR

PARAQUAT

Maria Isabel Calle, M.D.


Medicina de Urgencias
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CES; Colombia
Paciente 32
ƒƒ Paciente 32 años,
años, casado,
casado, agricultor
agricultor
Ingresa 13
ƒƒ Ingresa 13 04
04 04,
04, 2pm,
2pm, alal hospital
hospital de
de marinilla
marinilla
MC: traído
ƒƒ MC: traído por
por la
la esposa
esposa quien
quien lo
lo encontró
encontró
ingiriendo un
ingiriendo un tóxico
tóxico (3
(3 tragos)…………
tragos)…………
GRAMAFÌN®
GRAMAFÌN®
RXS: 6h
ƒƒ RXS: 6h antes
antes ingestión
ingestión de de “matarratas
“matarratas
guayaquil” (medio
guayaquil” (medio frasco),
frasco), niega
niega sìntomas.
sìntomas.

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4pm EF:
ƒƒ 4pm EF: conciente,
conciente, deprimido,
deprimido, SCG SCG
15/15
15/15
PA: 100/60,
ƒƒ PA: 100/60, P:P: 50,
50, FR:
FR: 1616
Pupilas 3mm
ƒƒ Pupilas 3mm reactivas
reactivas
Halitosis yy restos
ƒƒ Halitosis restos del
del tóxico
tóxico
Eritema en
ƒƒ Eritema en mucosa
mucosa oraloral yy faringe
faringe
resto normal!!
ƒƒ resto normal!!
Se inicia
ƒƒ Se inicia manejo
manejo en en UCE
UCE con:
con: tierra
tierra de
de
fuller, tto
fuller, tto antioxidante
antioxidante triconjugado
triconjugado yy OH OH
etílico IV
etílico IV por
por fluoracetato.
fluoracetato.

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ƒƒ DIA
DIA 22 UCE
UCE
––Estable
Estable
––HiperMg++,
HiperMg++, hipoK+
hipoK+ leve
leve
––Qtc
Qtc prolongado
prolongado
ƒƒ DIA
DIA 33 UCE
UCE
––Estable,
Estable, hacia
hacia la
la mejorìa
mejorìa
––Se
Se completa
completa infusión
infusión de
de OH
OH 24h
24h
––Gluconato
Gluconato de
de calcio
calcio
––Ss
Ss EDS
EDS
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ƒƒ DIA
DIA 44 UCE
UCE
–– Buen
Buen estado
estado gral
gral
–– Tos
Tos yy expectoración
expectoración hemoptoica
hemoptoica
–– Acidosis
Acidosis metabólica
metabólica no
no compensada
compensada
–– Hipokalemia,
Hipokalemia, creatinina
creatinina yy BUN,
BUN, diuresis
diuresis
normal
normal
–– Espironolactona,
Espironolactona, gluconato
gluconato dede calcio
calcio
ƒƒ DIA
DIA 55 UCE
UCE
–– MUY
MUY REGULAR
REGULAR ESTADO
ESTADO GENERAL
GENERAL
–– Acidosis
Acidosis metabólica
metabólica
–– IRA
IRA
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ƒƒ DIA
DIA 66 UCE
UCE
–– Lesiones
Lesiones severas
severas en
en cavidad
cavidad oral
oral
–– Polipnea
Polipnea moderada
moderada
–– Acidosis
Acidosis metabólica
metabólica severa
severa
ƒƒ DIA
DIA 77 UCE
UCE
–– Malas
Malas condiciones
condiciones grales,
grales, SDR,
SDR, cianótico
cianótico
–– SatO2:
SatO2: 32%,
32%, 48%
48% con
con fiO2
fiO2 50%
50%
–– RX
RX tórax:
tórax: infiltrados
infiltrados perivasculares
perivasculares
gralizados inespecíficos
gralizados inespecíficos

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INTOXICACIÒN POR
PARAQUAT

Maria Isabel Calle


Medicina de Urgencias
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CES
Paraquat -Generalidades
ƒ Herbicida no selectivo efectivo y seguro
– Actúa sobre las hojas de las plantas verdes
– de contacto de acción rápida
ƒ Pertenece al grupo de los bipiridilos
ƒ Su nombre: 1, 1’ dimetil 4 - 4’ bipiridilo
dicloruro, sintetizado en 1882

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Paraquat -Generalidades
ƒ Efectos herbicidas descubiertos a finales de
los 50 y vendido por primera vez en 1962
ƒ Registrado y utilizado en mas de 100 países
– 2do herbicida mas vendido en el mundo
ƒ Usado como indicador de color para
reacciones de oxido reducción desde 1932
– Tamizaje urinario
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Paraquat -Generalidades
ƒ Resistente a la lluvia luego de aplicación
ƒ Se desactiva al contacto con el suelo
ƒ Su uso normal no causa efectos adversos
en la vida silvestre, ambiente ni operador
ƒ Reduce la necesidad de labranza y así
ayuda a prevenir la erosión del suelo

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Paraquat -Generalidades
ƒ Colabora con la
preservación de la
humedad en el suelo
ƒ La exposición a
dosis tóxica es
frecuentemente fatal
ƒ Reconocimiento
temprano y
tratamiento precoz
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Paraquat

ƒƒ Los
Los nombres
nombres comerciales
comerciales más
más utilizados
utilizados en
en
Colombia
Colombia son: Gramoxone®
son: Gramoxone Proxone®
®,, Proxone ®,,
Gramafin®
Gramafin Gramuron®
®,, Gramuron Pillarxone®
®,, Pillarxone ®
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INTOXICACIÓN POR
PARAQUAT

)En Colombia no hay estadísticas globales


de las muertes causadas por Paraquat.
ƒ Tres casos del Instituto de Medicina Legal
de Santa Fé de Bogotá, 1986-87
(Restrepo, 1991).
ƒ Entre 1992 y 1997, el Instituto Nacional de
Medicina Legal y Ciencias Forenses
Regional Antioquia, registró doce muertes.
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Epidemiología
ƒ La mayoría de casos de toxicidad
aguda por ingesta deliberada
ƒ Miles de muertes principalmente en
adultos
ƒ La muerte también se produce por uso
homicida, exposición dèrmica masiva,
administración IV, inhalación
ocupacional prolongada
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Epidemiología
Ingesta suicida
ƒƒ Ingesta suicida
desproporcionada
desproporcionada
Reino Unido
ƒƒ Reino Unido
Fiji
ƒƒ Fiji
Sri Lanka
ƒƒ Sri Lanka
Malasia
ƒƒ Malasia
Japón
ƒƒ Japón
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Epidemiología
Prohibido en
Prohibido en Uso
Uso restringido
restringido
Austria 1993
ƒƒ Austria 1993 ƒƒ Alemania
Alemania 1993
1993
Dinamarca 1995
ƒƒ Dinamarca 1995 ƒƒ Hungría
Hungría 1991
1991
Finlandia 1986
ƒƒ Finlandia 1986 ƒƒ Indonesia
Indonesia 1990
1990
Kuwait 1985
ƒƒ Kuwait 1985
ƒƒ Corea
Corea sur
sur 1991
1991
Malasia 2002
ƒƒ Malasia 2002
ƒƒ Togo
Togo 1999
1999
Eslovenia 1997
ƒƒ Eslovenia 1997
Suecia 1983
1983 ƒƒ USA
USA 1997
1997
ƒƒ Suecia
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Dosis Letal del Paraquat

)Exposición Letal Mínima:


– La dosis letal estimada para humanos es
de 10 a 15cc del concentrado.
– DL mínima se estima en 30mg/kg
– 17mg/kg (Wesseling, 2001)
La mortalidad en las intoxicaciones 95%.
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Toxicocinética
ƒ Absorción por vía oral y dérmica
– ≤ 30% en intestino delgado por transporte
activo
ƒ Pico plasma 2h postingesta
ƒ Vd 1- 2 L/kg
ƒ Distribución rápida en pulmón y riñón
ƒ Vida media 5d
ƒ Eliminación renal >90% en 1eras 12–24h
postingesta, luego hay deterioro renal
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Toxicodinamia
ƒ Teoría de peroxidación lipídica

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MECANISMO DE ACCIÓN DEL
PARAQUAT
)Lesión Pulmonar y de Membranas Celulares:
Oxígeno
singlete

Glutatión Hidroperóxidos Radicales libres Lesiones en Mitocondrias


NADP reducido Ribosomas
G-reductasa lipídicos lipídicos
G-reductasa
Glutatión membranas Lisosomas
NADPH oxidadado Alcoholes
estables

Síntesis de ácidos grasos


Malonildialdehído

Surfactante
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Manifestaciones clínicas
ƒ Toxicidad severa y
muerte ≤ 24h
ƒ Lesiones TGI, SDRA,
IRA, hepatotoxicidad,
paro cardíaco, colapso
cardiovascular
ƒ Los sobrevivientes
desarrollan fibrosis
pulmonar progresiva
en 5-10d

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Manifestaciones clínicas
ƒ Gastrointestinales – intoxicaciòn leve
– 20mg/Kg, ≤10cc de la sln 20%
– EDA, ulceraciones en mucosa oral, vómito,
dolor orofaríngeo, retroesternal, epigástrico,
disfagia, sialorrea, hemorragia digestiva.
– Recuperación sin secuelas

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Manifestaciones clínicas
ƒ Fase Hepatorrenal - Intoxicación mod a
severa
– 20-40mg/Kg, 10-20cc al 20%
– Lesiones GI tempranas (h) y necrosis tubular
renal aguda∗
– Daño hepático, miocárdico y muscular
(Rabdomiolisis) (1-4d)
– Progresivo desarrollo de fibrosis pulmonar
(1-2 sem)
– Usualmente mueren a los 5 -7d
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Manifestaciones clínicas
ƒ Efectos renales
– 24-96h proteinuria, piuria, azoemia y hematuria
– Daño renal progresivo hasta necrosis tubular
aguda
– GMN 3 meses luego de toxicidad aguda
ƒ Cardiovasculares
– Arritmias ventriculares
– hipoTA y paro
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Manifestaciones clínicas

ƒ Ingesta masiva: > 55 mg/Kg


ƒ Mueren en ≤ 24 horas
ƒ Falla multisistémica, shock o
destrucción del TGI con
perforación esofágica o
mediastinitis
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Manifestaciones clínicas
ƒ Efectos Pulmonares
– > 20 cc al 20% o más
(40mg/Kg)
– Spray produce
inflamación, epistaxis,
tos y dolor toràcico
– Edema pulmonar
hemorrágico

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Manifestaciones clínicas
ƒ Efectos Pulmonares
– 1. pérdida de células
alveolares tipo I y II ,
pérdida del surfactante,
infiltrado de células
inflamatorias y hemorragia
– 2. proliferación de
fibroblastos y depósito de
colágeno en intersticio y
espacio alveolar Fibrosis
Fibrosis pulmonar
pulmonar
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Manifestaciones clínicas
ƒ SNC
– Edema y daño cerebral
– Cefalea, letargia, mareo inicialmente y coma
– Parkinsonismo
ƒ Hematológicos
– Metahemoglobinemia reporte de 2 casos
ƒ Endocrinos
– Pancreatitis aguda
– Necrosis adrenal cortical
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Manifestaciones clínicas
ƒ Dermatológicos
– Dermatitis
– Atrofia marcada de uñas
ƒ Ocular
– 12-24h daño del epitelio
corneal y conjuntiva
ƒ Sistema inmune
– la actividad de los
macrófagos
– liberación de histamina
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Otros Efectos
ƒ Sistema reproductivo
– Alta mortalidad fetal en ratas
– Huevos anormales en gallinas
– No en humanos
ƒ Teratogènico
– Retraso en la osificación
– Aceleración en la tasa de resorción ósea

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Otros Efectos
ƒ Cáncer
– Tres estudios que han asociado paraquat y
càncer de piel en humanos
ƒ Carcinoma de cèlulas escamosas en Taiwán
ƒ Melanoma y no melanoma, dos reportes en Costa
Rica
ƒ Mutagenicidad
– Débil potencial in vitro

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Diagnóstico
ƒ Prueba rápida
– Análisis cualitativo
– 5 cc de orina en tubo seco, con media
cucharadita de NaHCO3 o de hidróxido de
sodio + ditionita de sodio (la cantidad que se
toma en la punta de una navaja)
– ⊕: azul verdoso, reducción del ión de
paraquat a un monocatión que produce el
cambio de color
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Diagnóstico

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Diagnóstico
ƒ Análisis cuantitativo
– 10cc de sangre con heparina en tubo tapa
azul para análisis de HPLC.
ƒ Laboratorios
– pH y gases arteriales
– HLG, función hepática y renal, ionograma,
CPK, Rx de tórax, Espirometría (día 10),
Endoscopia TDS (día 5)

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Tratamiento
NO HAY ANTÍDOTO
ƒ OBJETIVOS
– Prevenir la acumulación en pulmón
ƒ Poliaminas y Propranolol
– Aumentar la salida de Paraquat del pulmón
ƒ Ciclofosfamida, Propranolol
– Reducir o prevenir la toxicidad de radicales
libres
ƒ Vit E, deferoxamina, selenio, niacina, NAC,
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Tratamiento
ƒ Reducir la aparición de fibrosis
pulmonar
– Esteroides, inmunosupresores,
fibrinoliticos, Colchicina y radioterapia
– Vit C y E eficacia aún no aprobada
– Oxido nítrico inhalado a bajas dosis
reduce shunt intrapulmonar
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Terapia de soporte
ƒ LEV y electrolitos
– Lo suficiente para reponer las perdidas GI y
mantener gasto urinario
– Analgesia
– Monitoreo estricto de signos vitales por el
desarrollo de falla respiratoria y renal

ƒ Oxigeno
– Acelera la toxicidad inducida por Paraquat-radicales
libres O2
– paO2 <50
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Terapia de soporte
ƒ Métodos para mantener o incrementar la
eliminación del toxico del cuerpo
ƒ Diuresis forzada y diálisis peritoneal no
efectivas
ƒ Hemodiálisis acelera la depuración de
Paraquat principalmente con función renal
alterada NO REDUCE LA MORTALIDAD

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Manejo general
Lavado gástrico
SSN o Agua, 15cc/Kg.
Tierra de Fuller
1-2g/Kg. al 15 % c/6 h
por 48 h
– 200cc SSN + un frasco
de 60g
o carbón activado
1-2g/Kg. al 25 %
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Manejo general
ƒ Manitol 5cc/Kg. 30min
luego de la Tierra de
Fuller
ƒ Hemodiálisis a todos
los pacientes que
lleguen en 24 horas y
según criterios a los
pacientes que lleguen
después ???
– IRA y 20mg/kg
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Terapia
Terapia de soporte
de soporte

ƒ HEMOPERFUSIÒN (4h)
ƒ Elimina el Paraquat de la sangre
ƒ Reduce la mortalidad en perros
ƒ No hay evidencia clínica de eficacia en
humanos
– Dosis múltiples y letales
– Ingreso horas luego de la ingesta
ƒ Paraquat es concentrado en el pulmón
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Terapia de soporte
ƒ HEMOPERFUSIÒN
ƒ Con riñón normal no mejora la depuración y
poco efecto en la sobrevida
ƒ La mayoría de la dosis absorbida se elimina
por riñón en primeras 12h
ƒ Fase de redistribución lenta de músculo y
pulmón a plasma
ƒ No indicación de hemoperfusion repetida
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Intervención farmacológica
PQ++ NADPH 6-fosfogluconato Vía pentosas
Reductasa G6P-
G6P-DH

NADP G-6-P
PQ+
O2
H+
O2- H2O2 + O2 H2O + O2
PQ++ SOD catalasa

œ NAC Oxígeno
singlete
Lípidos
insaturados ž Vit. A, E y C

NADP .Hidroperóxidos Radicales libres


Glutatión reducHidroperó Lesiones en
lipí
lipídicos lipídicos
G-reductasa
G-reductasa membranas
Alcoholes
NADPH Glutatión oxid.
estables
 βB Ÿ Colchicina

Síntesis de ácidos grasos   Furosemida


Surfactante
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Manejo especifico
ƒ N- Acetil Cisteína
– 150mg/k IV en bolo en 200cc de DAD 5% en
15min
– 50mg/k en 500cc DAD 5% para 4h
– continuar 50mg/k en 500cc DAD 5% para
8h y no suspender por 10d
– continuar 600mg c/4 h por 10d más
– Si solo hay VO, DI: 140mg/k, luego 70mg/k
c/4 h por 20d
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Manejo especifico
ƒ Propanolol 80mg c/8h por 20d
ƒ Vitamina E 400U c/12h por 20d
ƒ Furosemida 100mg en 100cc de SSN en
30min y luego 20mg IV c/12 horas
ƒ Oxígeno solo sin PaO2 ≤ 50 mm/Hg y
signos de deterioro de función
pulmonar con fibrosis ya instaurada
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Pronostico
ƒ “No todos mueren” >75%
ƒ Los que sobreviven no desarrollan injuria
pulmonar ni efectos residuales
ƒ Es dosis dependiente
ƒ Medir concentraciones plasmáticas en las
primeras 28 h predice la eficacia
– >3mg/L mortalidad 100%
– >10mcg/ml mueren por shock cardiogènico en 24h
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Pronostico
ƒ Concentraciones en orina
– <1mcg/ml en 1eras 24h
Sobreviven
– 10-10000 Mueren
– 1-1000 mueren tardìamente

Fibrosis pulmonar
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www.reeme.arizona.edu Crit Care Med, 2001
www.reeme.arizona.edu Crit Care Med, 2002
Crit Care Med, 2002
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