KELAINAN2 YG

DIWARISKAN SECARA
AUTOSOMAL RESESIF
Retno Dwi W.
April 2012

Pedigree AR
Ciri-ciri:
1. Kelainan diderita oleh beberapa
orang dalam satu generasi, tetapi
tidak muncul pada generasi di
atasnya
2. Dapat diderita pria dan wanita
dengan proporsi sama besar.
3. Dua orang heterosigot yg
menikah memiliki kemungkinan
25% anaknya menderita kelainan
4. Pedigree menunjukkan adanya
comsanguinity

PKU
Ketidakmampuan tubuh untuk me-metabolisme
asam amino phenylalanine (Phe).
Defisiensi enzim phenylalanine hydroxylase (PAH)
menyebabkan akumulasi pehylalanine pada darah.
PKU : level PHE dalam darah >20 mg/dL (1200
mol/L).
Phenylalanine play a role in normal brain
development and function. Peningkatan
phenylalanine fungsi kognitif gangguan
intelektual.

Metabolic pathways

Enzim phenylalanine hydroxylase merubah asam

amino phenylalanine menjadi asam amino tyrosine

Apabila reaksi ini tidak terjadi, phenylalanine akan

berakumulasi dan terjadi kekurangan tyrosine. Phenylalanine
yang berlebihan akan dimetabolisme menjadi phenylketones.
Adanya phenylketone pada urine penting sebagai diagnosa
PKU.

Pola pewarisan, gen dan insidensi

PKU : diwariskan secara AR dan disebabkan adanya mutasi pada
gen PAH , yang mengekspresikan PAH.
Gen ini terletak pada kromosom 12q23.2, (panjang gen 171 kb,
terdiri dari 13 exons). Terdapat lebih dari 500 mutasi yang
berbeda telah diidentifikasi.
Insidensi PKU berbeda untuk tiap negara: Turkey (1 : 2600),
Finland (< 1/100,000) dan Japan (1/125,000).

Symptoms:
Affected infants normal at birth; phenylalanine
impair brain development severe mental
retardation.
Untreated children have impaired synthesis of melanin :
light haired
fair skinned
Facial dysmorphisms include microcephaly,
prominent maxilla, widely spaced teeth, and abnormal
dental enamel.
eczema and neurologic abnormalities such as seizures,
spasticity, and hypertonicity. (Simpson, Elias, 2003)

Other symptoms.

musty odor
self-mutilation
severe behavioral disorders
IQs may drop by 10 points or more if the diet
is stopped in mid childhood.
(Arnold, G.L, 2009)

PKU contd....

PKU diketahui saat lahir melalui program skrining.

individu dengan kelambatan perkembangan atau
ketidakmampuan intelektual mungkin disebabkan PKU.
Wanita PKU yang hamil harus menjaga kadar Phenylalaninenya agar bayi yg dikandung tidak mengalami cacat lahir atau
ketidakmampuan intelektual.

Hemoglobinopathy
atau kelainan pada hemoglobin memiliki posisi unik
pada genetika medik karena berbagai alasan :
Merupakan kelainan genetik yang umum dijumpai
diseluruh dunia
Dapat menyebabkan kematian
WHO (1982) memperkirakan sekitar 5% penduduk
dunia merupakan carrier penyakit ini
sekitar 300 ribu bayi homosigot atau heterosigot
lahir tiap tahun

Struktur dan fungsi hemoglobin

Hemoglobin adalah suatu protein yang merupakan
pembawa oksigen (oxygen carrier) pada sel darah
merah.
Molekulnya tetramerik, dimana tiap-tiap subunitnya terdiri dari rantai polipeptida, yang disebut
globin, dan heme yang merupakan pigment berisi
besi (Fe) yang berikatan dengan oksigen.

Struktur HbA

Molekul hemoglobin pada orang dewasa normal (hemoglobin

A atau Hb A) terdiri dari rantai-rantai protein: 2 rantai alpha
dan 2 rantai beta, yang bergabung bersama-sama membentuk
globular tetramer dengan berat molekul 64.500.
Struktur untuk Hb A ini disingkat 22,
dimana : Rantai terdiri dari 141 asam amino
Rantai terdiri dari 146 asam amino.

Gen-gen pada kromosom 11 dan 16

Selain Hb A, ada 5 hemoglobin lain :

masa embryonik : Hb Gower1, Hb Gower 2,

Hb Portland
fetal
: Hb F(22) : 70% Hb saat lahir
1% saat dewasa
Dewasa : Hb A (22) : 97-98%
Hb A2 (22) : 2-3%

 Adanya perbedaan dalam dosis gen ini (4 alpha dan 2

beta globin gen per genom diploid) menjadi hal penting
untuk mengetahui patogenesa hemoglobinopathies
Mutasi pada beta-globin gen lebih mudah menimbulkan
kelainan karena mutasi tunggal dapat mempengaruhi
50% rantai beta, sedang mutasi pada gen alpha tunggal
hanya mempengaruhi 25% dari rantai alpha.

Mutasi pada beta-globin tidak memiliki konsekuensi pada

prenatal, karena globin merupakan beta-like globin
utama saat prenatal.

Hemoglobin sickle cell (Hb S) merupakan

hemoglobin abnormal pertama yang dideteksi, yang
disebabkan perubahan asam amino ke-6 dari 146
asam amino pada rantai beta globin, dimana
glutamic acid menjadi valine atau 6 glu val
yang dihasilkan dari perubahan nukleotida A T
(GAG GTG).

 Mutasi homosigot menyebabkan sickle cell disease,

dimana penyakit ini memiliki distribusi geographis
yang karakteristik, terutama ditemukan di Afrika,
Mediterania dan India dan di negara-negara yang
memiliki penduduk yang berasal dari wilayah tsb.
Sickle cell adalah inherited disease, bukan penyakit
infeksi, dan cannot be caught from blood of someone
with the disease (e.g. from a blood transfusion).

Sickle cell disease characterized the tendency of red

blood cells to become abnormal in shape under
conditions of low oxygen tension

 Diagnosa :
HPLC (High Performance Liquid Chromatography)
Characteristic sickle cells on blood smear
Sign and symptoms :
anemia : fatigue, paleness
shortage of rbc : delayed growth in children
hand-foot syndrome : swollen painful hands and feet
infections; Eye problems; yellowing of the skin and eyes
Treatment :
treatment utama adalah transfusi darah, yang dapat
secara efektif menurunkan konsentrasi Hb S pada darah.

Tabel 1. Status klinis, type hemoglobin dan

genotype
Clinical
status

hemoglobin

Hemoglobin
composition

genotype

normal

Hb A

2A2A

/
/

Sickle cell
trait

Hb A,
Hb S

2A2A
2A2S

/
/S

Sickle cell
disease

Hb S

2A2S

/
S/S

What is Thalassemia ?
Thalassemia berasal dari Yunani Thalasso yang berarti laut dan
hemia yang berarti darah. (the disease was 1st discovered in
persons of Mediterranian origin)
Yaitu : kelainan pada produksi hemoglobin. Dimana produksi
protein (globin) pada Hb menurun dan bentuknya abnormal.
Sehingga sel darah merah menjadi lebih kecil (microcytic) dan
lebih pucat (hypochromic)
Pada penderita thalassemia, gen-gen yang mengkode hemoglobin
berubah (mutasi) atau delesi

2 macam thalassemia
Thalassemia alpha : 1 atau lebih gen penyusun rantai alphaglobin dari hemoglobin bermutasi atau delesi.

Thalassemia beta :1 atau ke 2 gen penyusun rantai beta-globin

dari hemoglobin bermutasi.
Mutasi pada gen-gen ini menyebabkan berkurangnya sintesa
dari rantai alpha atau beta yang menyebabkan perubahan ratio
perbandingan di antara keduanya. Jumlah produksi dari gen
normal akan berlebihan , merusak membran sel dan
menyebabkan kehancuran sel darah merah menyebabkan
terjadinya anemia.
Derajat keparahan thalassemia tergantung berapa gen yang
terlibat.

Thalassemia alpha
Ok penurunan produksi rantai alpha globin yg
disebabkan delesi (>>) atau mutasi 1 atau lebih gen
alpha globin
(1) seseorang dengan 1 gen affected disebut silent
carriers dan tidak menunjukkan adanya kelainan.
(2) seseorang dengan 2 gen affected disebut alpha
thalassemia trait atau alpha thalassemia minor
menunjukkan anemia ringan yg tidak dapat diterapi dg
Fe.

(3)seseorang dengan 3 gen affected (thalassemia alpha

intermedia) disebut hemoglobin H disease dan menunjukkan

anemia sedang hingga berat yg membutuhkan transfusi darah.
Hb H tidak dapat membawa O2 cukup dan protein pada Hb
H dapat merusak membran sel darah merahkerusakan sdm.
Px terlihat kecil dan kurus, dan bila tidak mendapat tx dpat
meninggal saat anak2 atau dewasa muda.

(4) Bayi dengan 4 gen affected (alpha thalassemia major atau

hydrops fetalis) tidak dapat survive, biasanya mati sebelum
atau sesaat setelah lahir.

clinical states of Alpha Thalassemia

Genotypes
Clinical condition

Number of
functional
genes

genotype

-chain
production

normal

100%

Silent carrier

/ -

75%

-thalassemia
trait (mild
anemia)

-/ - or
/- -

50%

Hb H (4)

-/- -

25%

Hb Barts (4)
(hydrops fetalis)

--/--

0%

(moderately severe
hemolytic anemia

>> SE Asia

Thalassemia Beta
Disebabkan adanya mutasi pada kromosom 11
yg mempengaruhi produksi beta globin
Ada 2 gen penyusun beta globin dari
hemoglobin, masing2 gen berasal dari salah
satu orang tuanya. Thalassemia beta terjadi
bila 1 atau ke 2 gen berubah.

Contd...........

Ada 3 kategori :

beta thalassemia minor ( thalassemia

minor/thalassemia trait)
beta thalassemia intermedia (thalassemia
intermedia/mild cooleys anemia): severity between
thalassemia major and minor
Beta thalassemia major (thalassemia major/Cooleys
anemia)

Contd.....

Menurunnya produksi gen beta globin menyebabkan

anemia
hypochromic
dan
microcytic,
dan
ketidakseimbangan produksi globin menyebabkan
berlebihannya produksi alpha globin, yang pada
akhirnya menyebabkan kerusakan membran sel.

Rantai beta hanya penting pada kehidupan setelah lahir,

sehingga thalassemia beta tampak setelah bayi
berusia beberapa bulan, ketika beta globin
menggantikan gamma globin(), sehingga terjadi
penurunan Hb A.

Contd......

Karena gen tetap normal, maka produksi Hb A2 tetap

normal, tetapi terjadi peningkatan produksi Hb A2
merupakan ciri khas dari thalassemia beta.

Level Hb F juga meningkat oleh karena selective

survival dan adanya peningkatan produksi sel darah
merah (minor population) yang mengandung Hb F

gambaran klinis
Thalassemia beta major (homosigot) : bayi yang menderita
thalassemia beta akan menunjukkan gejala anemia setelah ada
penurunan produksi Hb F, pada umumnya sebelum usia 2
tahun.
Severe anemia : kadar Hb < 5gm/L menyebabkan adanya
jaundice, liver and spleen enlargement, expansion of the bone
marrow yang menyebabkan perubahan skeletal yang jelas.
only consists of HbA2 and HbF
HbF > 90% or less

Contd...
Thalassemia beta minor

carrier beta-thalassemia alel, secara klinis normal dan dikatakan

menderita thalassemia minor.
Asymptomatic
Mild anemia to normal
MCV < 80 fl ; MCH < 27 pg
HbA2 > 3.5%
HbF > 1%
Individu2 ini memiliki ketahanan thd malaria. Oleh karena itu,
meskipun kelainan ini dapat ditemukan di berbagai belahan
dunia, tetapi umumnya diderita oleh orang2 yang bertempat
tinggal pada tempat yang endemis malaria.

Thalassemia beta major

(Cooleys anemia)
individu dengan beta-thalassemia
homosigot disebut thalassemia
major, suatu kondisi dimana
penderitanya menderita anemia
berat dan membutuhkan terapi
seumur hidup, splenomegaly,
deformitas tulang, retardasi
mental dan 80% meninggal pada 5
th pertama kehidupan yg
disebabkan komplikasi anemia

How is thalassemia treated ?

Transfusi darah
Transfusi darah diberikan secara berkala untuk menjaga kadar
Hb dan jumlah sdm yang normal. Meskipun demikian, transfusi
juga beresiko untuk timbulnya infeksi virus dan bakteri, dan
penumpukan besi pada darah dibutuhkan iron chelation
therapy menggunakan obat suntik : deferoxamine, obat oral :
deferasirox
Surgery : splenectomy
Bone marrow or stem cell transplants
Other treatments : gene therapy
fetal hemoglobin

Can thalassemia be prevented ?

Sebagai tindakan preventive Individu-individu yang
memiliki atau dicurigai membawa gen thalassemia dapat
meminta konseling genetik untuk mencegah
mewariskan kelainan ini ke keturunannya.
Kelainan ini dapat diidentifikasi sebelum lahir melalui
prenatal diagnosis.

Bagaimana di Indonesia ?
Prevalensi pembawa sifat penyakit ini pada banyak
populasi Indonesia berkisar antara 5 hingga 15
persen atau rata-rata 10 persen, artinya : 10 dari
100 orang membawa sifat itu. Ketika terjadi
perkawinan, satu dari seratus perkawinan merupakan
perkawinan antar pembawa sifat. Pada akhirnya, 25
persen kemungkinan anak yang lahir dari perkawinan
antar pembawa sifat itu akan mengidap thalassemia
mayor. Di RSCM saja lebih dari 2.000 pasien
thalassemia menjalani pengobatan.

Kliniknet Tempo Interaktif

Untuk menjadi pintar, orang harus

berjuang menggunakan akalnya untuk
berpikir, karena manusia bukanlah mahluk
yang dapat dibentuk hanya oleh guru atau
seorang pendidik, tetapi segala
sesuatunya ditentukan oleh dirinya
sendiri