1.

Pemphigus Vulgaris

1.1.1

Definisi dan Etiologi

Pemphigus merupakan penyakit yang berpotensial mengancam hidup karena terjadinya

lepuh dan erosi pada kulit dan membran mukosa. Lesi epitelial merupakan hasil dari autoantibodi
yang beraksi dengan glikoprotein autosomal yang terdapat pada permukaan sel keratinosit.
Reaksi imun melawan glikoprotein ini menyebabkan kehilangan sel, berakhir dalam bentuk bula
intraepitelial. Terdapat 0,5 hingga 3,2 kasus yang dilaporkan setiap tahunnya per 100.000
populasi, dengan insidensi tertinggi terjadi pada dekade kelima dan keenam, meskipun jarang
dilaporkan pada anak-anak dan orang muda.
Varian utama pemphigus adalah pemphigus vulgaris, pemphigus vegetans, pemphigus
foliaceus, pemphigus erythematosus, paraneoplastic pemphigus (PNPP), dan drug-related
pemphigus. Pemphigus vegetans merupakan varian dari pemphigus vulgaris dan pemphigus
erythematosus varian dari pemphigus foliaceus. Kedua bentuk penyakit ini memiliki antibodi
yang langsung melawan target dengan antigen yang berbeda pd permukaan sel, berakhir pada
suatu lesi pada lapisan epitelium yang berbeda. Pada pemphigus foliaceus, kerapuhan terjadi
pada lapisan sel granular superfisial, sedangkan pemphigus vulgaris lesinya dalam diatas lapisan
sel basal. Keterlibatan mukosa bukan merupakan ciri dari bentuk penyakit foliaceus dan
erythematous.
Pemphigus Vulgaris adalah bentuk yang paling umum dari pemphigus, terdata lebih dari
80% kasus. Mekanisme yang mendasari penyebab lesi intraepitelial dari PV adalah ikatan
autoantibodi IgG ke desmoglein 3, sebuah transmembran molekul adhesi glikoprotein pada
desmosom. Kehadiran autoantibodi desmoglein 1 merupakan karakteristik pemphigus foliaceus,
tetapi antibodi ini juga dideteksi pada pasien dengan long-standing PV. Petunjuk untuk hubungan

autoantibodi IgG dengan formasi lesi PV ditunjukkan dengan melepuhnya kulit tikus setelah
transfer pasif IgG dari pasien dengan PV. Mekanisme dimana antidesmoglein menyebabkan
hilangnya cell-to-cell adhesion merupakan hal yang kontroversi. Beberapa peneliti percaya
bahwa ikatan antibodi PV akan mengaktifkan protease, namun keterangan yang baru mendukung
teori tersebut yaitu antibodi PV secara langsung menghalangi fungsi adhesi dari desmoglein.

Gambar 1.1 Acantholysis - Tzank cells (sel epitel yang lebih kecil dan lebih bundar)
Terpisahnya sel-sel disebut acantholisis, terdapat di lapisan bawah dari stratum spinosum.
Observasi elektron mikroskopik menunjukkan perubahan awal epitelial sebagai kehilangan
substansi semen interselular, diikuti dengan pelebaran ruang interselular, destruksi desmosom,
dan terakhir degenerasi selular. Hasil dari progresif acantholisis adalah bulla suprabasillar klasik,
termasuk peningkatan area epitelium yang menjadi lebih besar, hasilnya adalah kehilangan area
yang luas dari kulit dan mukosa.
Pemphigus telah dilaporkan sama dengan penyakit autoimun lainnya, terutama
myasthenia gravis. Pasien dengan thymoma juga memiliki insidensi tinggi untuk terkena
pemphigus. Beberapa kasus pemphigus telah dilaporkan dengan pasien yang memiliki kelainan
autoimun multipel atau adanya neoplasma seperti lymphoma. Frekuensi kematian lebih tinggi
pada orang yang berusia lanjut dan pasien yang menggunakan kortikosteroid dosis tinggi yang
dapat meningkatkan infeksi dan septikemi bakteri, khususnya dari Staphylococcus aureus.
1.1.2

Manifestasi Klinis
Luka klasik untuk pemphigus adalah bulla berdinding tipis pada mukosa atau kulit

normal. Bulla cepat pecah namun terus menyebar secara periperal, sehingga meninggalkan area
kulit terbuka yang besar. Tanda khas dari penyakit ini dapat diperoleh dengan memberi tekanan
pada bulla yang utuh. Pada pasien dengan PV, bulla membesar dengan ekstensi pada permukaan
yang tampak normal. Tanda khas lain dari penyakit ini adalah penekanan pada area yang tampak
normal menghasilkan pembentukan luka baru. Fenomena ini, disebut tanda Nikolsky, dihasilkan

dari lapisan atas kulit tertarik menjauh dari lapisan basal. Tanda Nikolsky paling sering dikaitkan
dengan pemphigus namun juga dapat terjadi pada epidermolysis bullosa.
Sebagian pasien dengan pemphigus mengembangkan penyakit fulminasi akut, namun
disebagian besar kasus, penyakit berkembang lebih lambat, biasanya selama berbulan-bulan
untuk berkembang sampai penuh.

Gambar 1.2 Gambar histologi PV. Bulla suprabasilar dengan acantholysis

A
B
Gambar 1.3 (A) erosi dangkal irregular pada mukosa bukal dan permukaan tengah lidah
disebabkan pemphigus. (B) Bulla pada kulit pasien dengan PV.
1.1.3

Manifestasi Oral
Delapan puluh sampai 90% pasien dengan PV kadang-kadang selama perkembangan

penyakitnya memperlihatkan lesi oral sebagai tanda pertamanya. Lesi oral dapat dimulai dengan
bulla klasik pada daerah yang tak terinflamasi, lebih seringnya dokter melihat ulSer dangkal
irregular karena bullanya sudah pecah. Lapisan tipis epitel mengelupas dengan pola yang
irregular, meninggalkan permukaan yang gundul. Pinggiran dari lesi meluas ke perifer setelah
beberapa minggu hingga memperlihatkan bentuk yang besar di mukosa oral. Umumnya lesi
mulai terbentuk di mukosa bukal, yaitu pada area bekas trauma di sekitar lengkung oklusal.
Palatum dan gingiva adalah tempat yang umum dalam perkembangannya.

Umumnya lesi oral muncul sampai 4 bulan sebelum lesi kulit tampak. Jika perawatan
dimulai selama masa ini, penyakit dapat lebih mudah di kontrol dan kesempatan untuk
kesembuhannya lebih tinggi. Seringnya, diagnosa awal terlewatkan, dan lesi salah terdiagnosa
menjadi infeksi herpes atau kandidiasis. Beberapa pasien PV memiliki kandidiasis yang
bersamaan keberadaannya, hal ini membuat gambaran klinis khas dari lesi pemphigus tertutup.
Ada juga beberapa grup pasien pemphigus yang penyakitnya membekas pada mukosa oral.
Pasien ini sering memiliki hasil negatif pada direct immunofluoresence.
Pemphigus harus dapat dibedakan dari infeksi virus akut, erythema multiform atau
kategori RAS. Lesi pemphigus tidak membulat dan simetris seperti lesi RAS melainkan tidak
beraturan dan terkadang memiliki epitel detached pada perifer. Dalam kasus yang sama, lesi
mungkin berawal dari gingiva dan disebut deskuamatif gingivitis. Deskuamatif gingivitis tidak
dapat terdioagnosis sendiri, lesi ini harus dibiopsi untuk mengeluarkan kemungkinan dari PV
seperti pemphigoid bullous, membran mukus pemphigoid, dan erosif lichen planus.
1.1.4

Tes Laboratorium
PV didiagnosis dengan biopsi. Biopsi sebaiknya dilakukan pada vesikel dan bulla yang

utuh kurang dari 24 jam, karena lesi ini jarang pada mukosa oral, contoh dari biopsi sebaiknya
diambil dari pinggir lesi, dimana area dengan cirri acantholysis suprabasilar dapat diobservasi
oleh pathologist. Terkadang beberapa biopsi dibutuhkan sebelum diagnosis yang benar bisa
dibuat. Jika pasien positif pada Nikolsky sign, tekanan dapat ditempatkan pada mukosa tersebut
untuk menghasilkan lesi baru, dapat dilakukan biopsi pada lesi yang baru ini.
Biopsi yang kedua, dipelajari oleh DIF, sebaiknya dilakukan ketika pemphigus
dimasukkan dalam diagnosis banding. Studi ini dilakukan pada spesimen biopsi dari perilesi
mukosa atau kulit yang tampak normal. Pada teknik DIF ini, fluorescein labeled antihuman
immunoglobulin ditempatkan di atas spesimen biopsi pasien. Pada kasus PV, teknik ini akan
mendeteksi antibodi, biasanya IgG dan komplemen, mengelilingi permukaan keratinosit.
Tes indirect immunofluorescent antibody membantu membedakan pemphigus dari
pemphigoid dan lesi oral kronis lainnya dan membantu dalam peningkatan pengobatan pasien
pemphigus. Pada teknik ini, serum dari pasien dengan penyakit bullous ditempatkan di atas slide
struktur epidermal (biasanya esophagus monyet). Slide selanjutnya dilapisi dengan fluoresceintagged antihuman gamma globulin. Pasien dengan pemphigus vulgaris memiliki antibodi
antikeratinosit melawan substansi interseluler yang terlihat dibawah fluorescent microscope.
ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) dapat mendeteksi desmoglein 1 dan 3 pada

sampel serum pasien PV. Tes laboratorium ini memberikan cara baru untuk menghasilkan
diagnosis yang akurat dari PV dan juga berguna untuk memantau perjalanan penyakit.
1.1.5

Pengobatan
Aspek penting dalam pengobatan pasien adalah diagnosis awal, ketika dosis rendah

pengobatan dapat digunakan dalam periode yang singkat untuk mengontrol penyakit. Alur utama
dari pengobatan yatitu dosis tinggi dari kortikosteroid sistemik, biasanya diberikan dalam dosis 1
atau 2 mg/kg/d. Ketika steroid harus diberikan dalam jangka waktu yang lama, obat pembantu
seperti azathiopine atau cyclophosphamide diberikan untuk mengurangi komplikasi penggunaan
kortikosteroid jangka lama. Prednison biasanya digunakan di tahap awal agar penyakit terkontrol
kemudian dosis prednison akan diturunkan. Tidak ada satupun perawatan untuk pemphigus yang
terbatas di mulut, tetapi penelitian selama 5 tahun tentang oral pemphigus menunjukkan bahwa
tidak ada manfaat tambahan dari penambahan cyclophosphamide atau cyclosporine pada
prednison dibandingkan dengan jika hanya menggunakan prednisone Hal ini menunjukkan
tingkat komplikasi yang tinggi dalam kelompok obat immunosupresif. Umumnya penelitian pada
pemphigus kulit menunjukkan penurunan tingkat kematian ketika terapi adjuvant diberikan
bersama prednison.
Obat immunosupresif baru, mycophenolate, telah efektif pada pasien yang resisten
terhadap adjuvant. Kebutuhan terhadap steroid sistemik dapat diturunkan pada kasus pemphigus
oral dengan mengkombinasikan steroid topikal dan sistemik, salah satunya dengan memberikan
tablet prednison yang lama larut dalam mulut sebelum ditelan atau dengan menggunakan krim
steroid topikal yang potensial. Terapi lainnya yang cukup menguntungkan yaitu dapsone,
tetracycline, dan plasmapheresis. Plasmapheresis berguna pada pasien yang sukar sembuh
dengan kortikosteroid.
1.2

Bullous Pemphigoid

1.2.1

Definisi dan Etiologi

Bullous pemphigoid adalah penyakit respon autoimun dengan karakteristik berupa bula

subepidermal deposit IgG dan C3. Dalam Burkets BP adalah penyakit autoimun yang
disebabkan oleh pengikatan autoantibodi kepada antigen spesifik yang ditemukan di region
lamina lucia. Sering ditemukan pada usia dewasa di atas 60 tahun dan bersifat idiopatik. Namun,
pada beberapa penelitian menyebutkan bahwa penyakit ini dapat disebabkan oleh obat. Penyakit

ini dapat berlangsung beberapa bulan sampai 5 tahun dan dapat sembuh dengan sendirinya.
Bullous pemphigoid dapat menyebabkan kematian pada orang tua dengan kondisi lemah.
1.2.2

Gambaran Klinis
Karakteristik lesi kulit dari bullous pemphigoid adanya blister pada dasar yang

eritematous yang terdapat pada kulit kepala, lengan, kaki, ketiak dan paha. Tanda lain adalah
adanya makula pruritus dan papula. Pasien dengan BP dapat terkena dalam satu periode atau
terjadi rekurensi. BP jarang menyebabkan kematian karena bulla tidak berkembang pada perifer
untuk membentuk benjolan yang besar, walaupun kematian dari sepsis atau penyakit
kardiovaskular telah dilaporkan pada beberapa kelompok pasien usia lanjut.

Gambar 1.4 Lesi bullous pemphigoid pada kulit kepala

1.2.3

Manifestasi Oral
Keterlibatan oral umum terjadi dalam BP. Terjadi pada 30-50% pasien. Lesi oral dari BP

lebih kecil, terbentuk lebih lambat dan lebih tidak menyakitkan dibandingkan pada pemphigus
vulgaris dan perluasan ke labial tidak terjadi. Gingivitis deskuamatif juga dilaporkan pada
manifestasi oral yang umum dari BP dan lesi gingival merupakan satu-satunya tempat
keterlibatan oral. Lesi gingival terdiri dari oedema generalisata, inflamasi, dan deskuamasi
dengan area yang terlokalisasi dari pembentukan vesikel.

Gambar 1.5 Manifestasi oral bullous pemphigoid

1.2.4

Diagnosis Banding
Penyakit mayor yang secara klinis muncul nenyerupai BP adalah bentuk erosif dari lichen

planus, pemphigus dan beberapa bullous subepitel lainnya.

1.2.5

Perawatan
Pasien dengan lesi BP yang terlokalisasi dapat dilakukan perawatan dengan steroid

topical potensi tinggi, dimana pasien dengan penyakit parah membutuhkan kortikosteroid atau
kombinasi obat imunosupresif seperti azathioprine, cyclophosphamide atau mycophenolate.
Pasien dengan penyakit level sedang dapat dicegah menggunakan steroid dengan penggunaan
dapsone atau kombinasi tetrasiklin dan nikotiamid.
1.3

Pemphigus Vegetans

1.3.1

Definisi
Pemphigus adalah suatu penyakit dengan kelainan autoimun yang bersifat fatal bagi

kehidupan (Son, et al., 2011). Pemphigus sendiri berasal dari Bahasa Greek yaitu pemphix
yang berarti busa atau lepuhan, sehingga kelainan ini berupa busa atau lepuhan kronik yang
terjadi pada kulit atau mukosa. Pemphigus vegetans merupakan varian dari pemphigus vulgaris
yang paling jarang terjadi, kelainan ini hanya terjadi sekitar <1-2% dari semua kasus pemphigus
(Greenberg, et al,. 2008; Son, et al., 2011). Pemphigus vegetans yang merupakan varian dari
pemphigus vulgaris pertama kali dideskripsikan oleh Neumann pada tahun 1876 (Adriano, et al.,
2011).

1.3.2

Etiologi
Etiologi dari penyakit ini adalah autoimun, autoantibodi interseluler menyerang

desmoglein 1 dan 3 yang merupakan molekul adhesive pada desmosome keratinosit (Son, et al.,
2011). Faktor lain yang merupakan faktor predisposisi timbulnya kelainan ini adalah genetik,
imunologik, dan lingkungan (Adriano, et al., 2011).
1.3.3

Gambaran Klinis
Gambaran klinis dari penyakit autoimun ini yaitu munculnya bulla yang mudah rupture

atau pustula yang mengalami erosi sehingga membentuk plak papilla hipertrofi yang terutama
menyerang lipatan kulit, kulit kepala, wajah, dan membran mukosa. Keterlibatan kuku jari juga
dapat terjadi (Almeida, et al., 2006). Pustula yang terjadi mudah mengalami rupture yang
kemudian digantikan oleh daerah ex-ulseratif yang berkaitan dengan jaringan vegetasi
membentuk plak verrucous dan mengalami hiperpigmentasi (Adriano, et al., 2011).

Gambar 1.6 Plak vegetasi pada wajah pasien pemphigus vegetans

(Sumber: Adriano, et al. 2011)
Pemphigus vegetans memiliki dua subtype klinis yang khas, yaitu tipe Neumann yang
diperkenalkan pertama kali pada tahun 1866, dan tipe Hallopeau yang pertama kali
diperkenalkan pada tahun 1889 (Canpolat, et al., 2010). Kedua subtype kemudian berkembang
menjadi plak vegetative yang mengalami hiperpigmentasi dengan pustula atau jaringan granulasi
hipertrofi yang berada pada pinggiran lesi (Son, et al., 2011).
Tipe Neumann lebih sering muncul tetapi berkembang menjadi lesi yang lebih luas yang
tahan terhadap perawatan medis, oleh karena itu apabila tipe ini muncul membutuhkan dosis
kortikosteroid yang lebih tinggi dibandingkan tipe Hallopeau. Tipe Neumann memiliki masa
relaps dan remisi. Tipe Hallopeau dimulai dengan pustula yang berbatas tegas, yang secara
histologis menunjukkan pustula intraepidermal eosinofilik. Tipe ini relative lebih jinak dan

membutuhkan dosis kostrikosteroid sistemik yang lebih rendah, dan biasanya memiliki masa
remisi yang panjang (Canpolat, et al., 2010).
Diagnosis dari pemphigus vegetans didasarkan pada manifestasi klinis dan dikonfirmasi
kembali oleh temuan histologis. Keterlibatan batas vermillion bibir merupakan tanda klinis
terdapat keterlibatan oral. Temuan histologis pasien pemphigus vegetans yaitu terdapat
hyperplasia epitel, suprabasal cleft, terdapat sel-sel akantolisis, dan microabscesses yang
mengandung eosinophil dan neutrophil (Almeida, et al., 2006).

Gambar 1.7 Temuan histologis pasien pemphigus vegetans menggambarkan adanya (A)
suprabasal cleft pada mukosa oral, (B) suprabasal cleft dan sel akantolisis (tanda panah)
pada lesi vegetant, dan (C) hyperplasia epitel dengan abses neutrofil
(Sumber: Almeida, et al., 2006)
1.3.4

Diagnosis Banding
Teknik imunofluoresence merupakan teknik yang penting untuk menentukan diagnosis

banding dari kelainan berupa bulla dan kelompok pemphigus memiliki pola interseluler yang
klasik. Diagnosis banding yang paling penting yaitu Pyodermatitis-pyostomatitis vegetans, yang
memiliki manifestasi klinis dan temuan histologis yang sama tetapi memiliki hasil tes
imunofluoresence yang negatif. Kelainan ini memiliki keterlibatan mukosa, oleh karena itu
Steven-Johnsons Syndrome juga merupakan diagnosis banding pemphigus vegetans (Almeida, et
al., 2006).

Gambar 1.8 Pemphigus Vegetans. Immunofluoresence direk: positif deposit IgG

granuler pada interseluler
(Sumber: Adriano, et al. 2011)
1.3.5

Perawatan
Penatalaksanaan pasien pemphigus vegetans biasanya melibatkan agen imunosupresif,

kortikosteroid sistemik merupakan obat pilihan utama. Walaupun demikian, kortikosteroid oral
sendiri tidak dapat menyembuhkan penyakit ini. Pada beberapa penelitian disebutkan bahwa
penggunaan steroid sistemik dengan azathioprine, dapsone, cyclophosphamide, dan cyclosporine
merupakan perawatan yang efektif. Ketika penyakit bersifat persisten, vegetasi verrucous,
kombinasi dari kortikosteroid dan etrenitrate dapat menyembuhkan lesi. Selain itu, hubungan
methotrexate, dicloxacillin, oral steroids, dan suntikan kortikosteroid intralesional secara
periodik merupakan perawatan yang efektif pada penyakit pemphigus vegetans yang menyerang
kulit kepala yang bersifat resisten (Adriano, et al., 2011;Almeida, et al., 2006).
1.4

Paraneoplastic Pemphigus (PNPP)

1.4.1

Definisi
Pnpp adalah varian parah pemfigus yang berhubungan dengan neoplasma-paling sering

limfoma mendasari non-Hodgkin, leukemia limfositik kronis, atau thymoma. Penyakit

Castleman dan Waldenstrom macroglobulinemia juga terkait dengan kasus pnpp. Kerusakan
pada epitel di pnpp adalah karena kedua reaksi autoimun dengan sel-sel epitel dan sel-dimediasi
sitotoksisitas.
1.4.2

Temuan Klinis

Pasien dengan pnpp mengembangkan terik parah dan erosi pada membran mukosa dan
kulit. Timbulnya penyakit ini sering cepat, dan mulut dan lesi konjungtiva keduanya umum dan
sering parah. Lesi ini mungkin menyerupai lesi inflamasi dari reaksi obat, lichen planus, atau
EM, serta lecet terlihat pada pemfigus (Gambar 36). Pada kasus yang berat, lesi dapat meniru
TEN dan sering juga melibatkan epitel pernapasan. Tidak seperti EM atau TEN, lesi dari pnpp
terus berkembang selama beberapa minggu atau bulan. Keterlibatan paru progresif terjadi pada
hingga 40% pasien dengan pnpp.

Gambar 1.10 PNPP pada pasien non-Hodkins Limfoma

1.4.3

Manifestasi Oral
Lesi oral adalah manifestasi paling umum dari pnpp, dan penyakit mulut sering luas dan

menyakitkan. Lesi sering meradang dan nekrotik, dengan erosi besar yang meliputi bibir, lidah,
dan palatum lunak (Gambar 37).

Gambar 1.11 Lesi yang parah pada lidah pasien dengan PNPP
1.4.4

Temuan Lab
Histopatologi lesi dari pnpp termasuk perubahan sugestif dari EM, lichen planus,

pemfigoid dan pemfigus. Ada peradangan di persimpangan dermal-epidermal dan keratinosit

nekrosis selain akantolisis karakteristik terlihat pada PV. Hasil imunofluoresensi langsung dan

tidak langsung juga berbeda dari yang di PV. DIF menunjukkan deposisi IgG dan melengkapi
sepanjang membran basement serta pada permukaan keratinosit di lokasi antar. IIF menunjukkan
antibodiesthat tidak hanya mengikat epitel tetapi untuk hati, jantung, dan jaringan kandung
kemih juga.
1.4.5

Manajemen
Pasien dengan pnpp sekunder untuk tumor lokal seperti penyakit Castleman

meningkatkan dengan operasi pengangkatan tumor. Pasien dengan pnpp dihasilkan dari limfoma,
bagaimanapun, memiliki prognosis yang buruk dan biasanya meninggal dalam waktu 2 tahun
dari kombinasi penyakit yang mendasari, kegagalan pernapasan, dan keterlibatan mukokutan
luas.
Penggunaan kombinasi prednison dan obat imunosupresif dapat terapi membantu
mengendalikan tingkat keparahan lesi kulit, tetapi mulut, konjungtiva, dan penyakit paru sering
resisten terhadap pengobatan.