Dislipidemia Aterogena (Dlpa) - Definitie, Etiopatogeneza, Abordare Practica in Contextul Riscului Cardiovascular Rezidual

DISLIPIDEMIA ATEROGEN (DLPA)
Prof. dr. Nicolae Hncu

ef lucri dr. Cristina Ni UMF Iuliu Haieganu
CUPRINS:
1. Dislipidemiile - de la concept, la sntatea populaional

1.1. Definiia i clasificarea dislipidemiilor
1.2. Epidemiologia dislipidemiilor
1.3. Patogeneza i fiziopatologia dislipidemiilor
1.4. Forme clinice de dislipidemie
1.5. Dislipidemiile i riscul cardiovascular
1.6. Abordarea practic a dislipidemiilor
2. Riscul cardiovascular rezidual
3. Dislipidemia aterogen
3.1. Introducere, definiie, importana clinic
3.2. Patogeneza dislipidemiei aterogene
3.3. Epidemiologia dislipidemiei aterogene
3.4. Dislipidemia aterogen i riscul cardiovascular rezidual
3.5. Abordarea practic a dislipidemiei aterogene
3.6. Leciile studiilor clinice
3.7. Dislipidemia aterogen n viaa real
4. Concluzii
1. Dislipidemiile- de la concept, la sntatea populaional

1.1.
Definiia i clasificarea dislipidemiilor
Dislipidemia reprezint o perturbare a nivelului lipidelor/lipoproteinelor plasmatice, termenul

reflectnd att concentraiile prea mici (hipolipidemia/hipolipoproteinemia), ct i cele prea mari
(hiperlipidemia/hiperlipoproteinemia), precum i modificri n compoziia acestor particule [1, 2].
Definiia dislipidemiilor a suferit modificri consistente, pe msura nelegerii mecanismelor
patogenetice.
Lipoproteinele sunt complexe macromoleculare de lipide i proteine. O mare diversitate a
compoziiei acestor complexe se poate ntlni, att n organismele sntoase, dar mai ales n diferite
stri patologice [3]. Componentele lipoproteinelor interacioneaz cu diferii receptori i enzime aflate
la suprafaa complexelor sau la nivel endotelial. Interaciunile se produc att n compartimentul
vascular, ct i intratisular, determinnd reglarea nivelului seric al lipidelor [4]. Clasificarea
lipoproteinelor se face n funcie de densitatea lor plasmatic la ultracentrifugare. Astfel lipoproteinele
cu densitate mai mic de 1.006 gm/ml sunt cele bogate n trigliceride, respectiv: chilomicroni i VLDL
(very low density lipoprotein). Cele cu densitate mai mare sunt reprezentate de LDL (low density
lipoprotein), HDL (high density lipoprotein) i lipoproteina (a) [5].
Clasificarea dislipidemiilor a evoluat n ultimii 30 de ani de la clasificarea Frederickson [6], bazat pe
fenotipul lipoproteinelor i utilizat curent n era pregenomic, la simpla evaluare a concentraiilor LDL
colesterolului, HDL colesterolului sau a trigliceridelor serice ca variabile continue.
Clasificarea etiologic a dislipidemiilor

Este o clasificare cu o mare utilitate practic ce se refer la caracterul primar sau secundar al
dispidemiei.
Astfel, conform Organizaiei Mondiale a Sntii i a Societii Europene de Ateroscleroz,
dislipidemiile pot fi [7]:
primare (avnd drept cauz diferite anomalii genetice)
secundare stilului de via, unor medicamente sau a unor anomalii metabolice sau
endocrine asociate
o combinaie de cauze primare i secundare.
Clasificarea clinic a dislipidemiilor

Din punct de vedere clinic, dislipidemiile se clasific, n funcie de anomaliile lipoproteinice
majore ce le caracterizeaz, n [7, 8]:
hiper LDLcolesterolemie (poligenic sau familial), cu valori normale ale trigliceridelor
hiperlipidemie mixt caracterizat prin valori crescute ale LDL colesterolului i
trigliceridelor
hipertrigliceridemie moderat caracterizat prin valori moderat crescute ale

trigliceridelor i valori normale ale LDL colesterolului
hipertrigliceridemie sever caracterizat prin valori ale trigliceridelor mai mari de
1000 mg/dl
hipo HDL-emie (izolat sau asociat cu o form de hiperlipidemie).
Clasificarea pe criterii clinice i etiologice

n prezent nu exist o clasificare unitar a dislipidemiilor, ns pentru a simplifica ncadrarea
acestora n practica medical, propunem utilizarea unei clasificri bazate pe criterii clinice i etiologice,
care este redat n tabelul 1 [9].
Tabelul 1. Clasificarea dislipidemiilor pe criterii clinice i etiologice (modificat dup [1])
Hipercolesterolemia
Hiper LDL colesterolemia:
Primar
o Hipercolesterolemia poligenic
o Hipercolesterolemia monogenic: hipercolesterolemia familial datorat mutaiilor la
nivelul genelor ce codific receptorul LDL, apo B sau alte proteine implicate n
metabolismul lipidic
Secundar
o Boli asociate, medicamente (detalii n capitolul 28)
HiperHDL colesterolemia
Moderat (sexul feminin)
Sever (deficitul CETP)
Dislipidemia mixt
Dislipidemia aterogen:
Trigliceride crescute, HDL colesterol sczut
LDL colesterol normal sau crescut, prezena particulelor LDL mici i dense
Caracteristic diabetului zaharat i sindromului metabolic
Trigliceride crescute, colesterol total crescut:
Primar
o Hiperlipidemia familial combinat
o Disbetalipoproteinemia
Secundar
Trigliceride crescute, HDL colesterol crescut:
Consum de alcool, hiperestrogenism
Hipertrigliceridemia
VLDL crescute, hiper chilomicronemie sau ambele
Primar:
o Hipertrigliceridemia familial
Secundar:
o Alcool, sarcin
Hipolipidemia
HDL colesterol sczut:

Primar:
o Deficit de LCAT, boala Tangier, deficit de apo A
Secundar:
o Boli asociate, medicamente (detalii n capitolul 28), sedentarism
LDL colesterol sczut:
Abetalipoproteinemia, hipobetalipoproteinemia
CETP- proteina de transport a esterilor de colesterol, LCAT- lecithin:cholesterol acyltransferase
Conceptul general al dislipidemiilor

Dincolo de controverse i de absena unei clasificri unitare a dislipidemiilor, taxonomia
acestora poate genera confuzie n practica medical curent, motiv pentru care propunem ca principal
instrument de lucru n acest sens 5 noiuni elementare care s ajute medicul practician n ncadrarea
anomaliilor lipidice (Figura 1). O meniune aparte n ceea ce privete importana clinic vom face de la
nceput asupra dislipidemiei aterogene, dat fiind faptul c acest tip de dislipidemie se ntlnete
frecvent att n populaia general, ct i la anumite categorii de persoane cu risc crescut pentru
evenimente cardiovasculare cum sunt cele cu diabet zaharat tip 2 i/sau sindrom metabolic.
Figura1.Conceptul general al dislipidemiilor
1.2.
Epidemiologia dislipidemiilor
Exist o mare variabilitate a concentraiei lipidelor i lipoproteinelor sangvine n diferite

populaii, datorat n special pattern-ului alimentar specific fiecrei zone geografice. Astfel, cea mai
crescut prevalen a dislipidemiilor se constat n rndul populaiilor cu consum crescut de lipide, n
special saturate, care au totodat i o prevalen crescut a obezitii, dar i a altor factori de risc
cardiovascular. Un alt element care influeneaz major rezultatele studiilor epidemiologice este chiar
definiia anomaliilor lipidice utilizate n diferitele studii [9].
Epidemiologia hipercolesterolemiei
Hipercolesterolemia, definit prin valori crescute ale colestrolului total sau ale LDL
colesterolului, afecteaz ntre o treime i dou treimi din indivizi, n funcie de populaia evaluat. Astfel,
rezultatele studiilor epidemiologice au demonstrat prevalene ale hipercolesterolemiei de 24-29% n
Tunisia [10], 35,4% n Iran [11], 47,8% n Beijing [12], 29-50% n SUA [13, 14], 56,7% n Portugalia [15],
65% n Cipru [16] i 76% n Germania [17].
Epidemiologia hipertrigliceridemiei
Mai puine date sunt descrise n literatur referitoare la prevalena hipertrigliceridemiei,
probabil att din cauza faptului c n ghidurile de prevenie cardiovascular hipertrigliceridemia nu este
considerat ca obiectiv primar al managementului clinic, ct i pentru c screening-ul
hipertrigliceridemiei este mai dificil, presupunnd existena unui repaus alimentar nocturn de minim 8
ore naintea recoltrii. Din analiza studiilor populaionale care au evaluat prevalena
hipertrigliceridemiei rezult c valori ale trigliceridelor serice150 mg/dl sunt prezente n proporie de:
21% n Tunisia [10], 30% n SUA [18], 46% n Cipru [16].
Date mai detaliate despre prevalena hipertrigliceridemiei n populaia nord-american provin
din sub-studiul NHANES publicat n anul 2009 [19]. Rezultatele demonstreaz c n 33,1% din cazuri
concentraia trigliceridelor serice depete 150 mg/dl, 17,9% din persoanele incluse n studiu au
prezentat valori ale trigliceridelor peste 200 mg/dl, iar hipertrigliceridemii severe s-au nregistrat n 1,7%
din cazuri (valori peste 500 mg/dl), respectiv n 0,4% din cazuri (valori peste 1000 mg/dl) [19]. Analize
provenite din acelai studiu demonstreaz c media concentraiei plasmatice a trigliceridelor a crescut
de la 114 mg/dl n perioada 1976-1980 la 122 mg/dl n perioada 1999-2000 i ulterior la 129,5 mg/dl n
perioada 2003-2004 [20, 21].
Epidemiologia hipoHDL-miei
Evidene epidemiologice extinse sugereaz faptul c hipoHDL-emia reprezint o anomalie
metabolic frecvent n populaia general, fiind totodat cea mai comun form de manifestare a
dislipidemiei la persoane cu dislipoproteinemii familiale [22]. Astfel, procentul persoanelor cu valori ale
HDL-colesterolului mai mici dect cele recomandate de ghiduri ( 35mg/dl sau 40mg/dl) variaz ntre
7-75%, cu urmtoarea distribuie geografic: 7-9% n Frana [23, 24], 15% n Mexic [25], 15% n
Germania [26], 15-23% n Olanda [27], 17% n Anglia [28], 18% n Brazilia [29], 30% n Canada [30], 738% n SUA [31-33], 73% n Iran [11], 75% n Tailanda [34].
Aceste diferene ale prevalenei hipoHDL-emiei pot fi explicate de caracteristicile etnice ale
populaiilor incluse n studii i de diferenele de design ale respectivelor studii [35].
Epidemiologia dislipidemiei n Romnia

n ceea ce privete prevalena dislipidemiei n Romnia, date din studiul SEPHAR, publicate n
anul 2008 au demonstrat o prevalen de 40% a hipercolesterolemiei n populaia general [36].
Rezultate similare s-au nregistrat ntr-un alt studiu care a evaluat distribuia factorilor de risc
cardiovascular n populaia general din judeul Iai i care a demonstrat o prevalen a
hipercolesterolemiei (colesterol total >190 mg/dl) de 47,2% [37].
Datele studiului efectuat de colectivul Centrului de Diabet Cluj Napoca n care au fost incluse
1.294 persoane din populaia general a judeului Cluj, cu vrste cuprinse ntre 19 i 88 ani au
demonstrat c hipertrigliceridemia (valori ale trigliceridelor serice 150 mg/dl) a fost prezent la 31,9%,
iar hipercolesterolemia (colesterol total 200 mg/dl) la 32,0% din persoanele nrolate n studiu [38] .
i n cazul rii noastre diferenele nregistrate n prevalena hipercolesterolemiei n diferitele
zone geografice se datoreaz att obiceiurilor alimentare specifice fiecrei regiuni, ct i valorilor prag
diferite utilizate pentru definirea anomaliilor lipidice.
1.3.
Patogeneza i fiziopatologia dislipidemiilor
Determinismul dislipidemiilor este complex, fiind implicai att factori genetici, ct i factori
dobndii. Astfel, aproximativ 50% din variabilitatea concentraiei lipoproteinelor plasmatice este
codificat genetic, iar 50% depinde de stilul de via. Factorii de risc genetici au o pondere mai mare n
cazul dislipidemiilor aprute la vrste tinere, n timp ce la vrstnici predomin impactul factorilor
dobndii [39]. n general, cu ct alterarea metabolismului lipidic este mai sever, cu att componenta
genetic este mai exprimat.
Factorii dobndii
Dintre acetia cel mai mare impact n producerea dislipidemiilor l au:
Stilul de via pro-risc, care cuprinde alimentaia pro-risc, fumatul, sedentarismul i consumul
crescut de alcool [40]. Alimentaia pro-risc are urmtoarele caracteristici [40]:
o Proaterogen: bogat n lipide saturate i acizi grai forma trans-, bogat n colesterol,
glucide simple i produi finali avansai de glicozilare
o Hiperglicemiant: alimente cu index glicemic crescut
o Obezogen: hipercaloric
o Hipertensinogen: hipersodat
o Hiperuricemiant: bogat n carne roie, viscere, glucoz, fructoz
o Trombogen: bogat n lipide saturate i acizi grai forma transo Determin creterea stresului oxidativ: toate tipurile de alimentaie descrise anterior
obezitatea, diabetul zaharat tip 2 i sindromul metabolic
anumite clase de medicamente.
n tabelul 2 sunt descrii principalii factori de risc pentru dislipidemiile secundare i felul n care
acetia influeneaz principalele fraciuni lipidice.
Tabelul 2. Factori care influeneaz fraciunile lipidice (modificat dup [8, 41])
Factori dobndii
Colesterol
Trigliceride LDL colesterol
total
Stil de via pro-risc
Alimentaie pro-risc
-/
Consum de alcool
Fumat
Sedentarism
Condiii asociate
Obezitatea
-/
Diabetul zaharat tip 2
-/
Diabetul zaharat tip 1
Particule mici i dense

Sindromul metabolic
-/
Hipotiroidismul
Insuficiena renal
Sindromul nefrotic
Colestaza
Insuficiena hepatic
Hiperuricemia
Medicamente
Beta blocante
Corticoizi
Estrogen
Terapia antiretroviral (HIV)
Diuretice tiazidice
-/
-/
-/
HDL colesterol
-/
-/
Factorii genetici
Pot fi luai n considerare n cazul agregrii familiale a dislipidemiilor. Apariia unor mutaii la
nivelul genelor implicate n metabolismul lipidic determin modificri importante n concentraiile
plasmatice ale diferitelor lipoproteine. Diagnosticul de dislipidemie primar se stabilete dup
excluderea cauzelor secundare [42].
Principalele mutaii implicate n apariia dislipidemiilor primare afecteaz genele receptorului de
LDL, lipoproteinlipazei sau ale celor mai importante apolipoproteine (tabelul 3) [41, 43].
Defectele genetice pure (dislipidemiile monogenice) sunt foarte rare, cel mai adesea
dislipidemiile fiind rezultatul interaciunilor complexe dintre mutaiile genetice i factorii de mediu,
motiv pentru care sunt numite dislipidemii poligenice [39].
Cele mai importante dislipidemii poligenice sunt hipercolesterolemia poligenic, hiperlipidemia
mixt familial i hipertrigliceridemia familial [41].
Tabelul 3. Genele implicate n dislipidemiile primare (modificat dup [41, 43])

Gena
Anomalia lipidic
LDL-R
Hipercolesterolemia familial
ApoB
Defectul familial al apoB100

Hipobetalipoproteinemia
PCSK9
Hipercolesterolemia autosomal dominant
ARH ()
Hipercolesterolemia autosomal recesiv
MTP
Abetalipoproteinemia
Apo (a)
Hiperlipoproteinemia (a) familial
ApoE
Disbetalipoproteinemia tip III
HL
Deficitul de lipaz hepatic
LPL
Deficitul de lipoproteinlipaz
ApoC II
Deficitul de ApoC II
ApoA I
Deficitul de ApoA I
ABCA
Boala Tangier/ deficitul familial de HDL
CETP
Deficitul de CETP
Legend: PCSK9-Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9; ARH- autosomal recessive
hzpercholesterolemia; MPT- microsomal trygliceride transfer protein; CETP-cholesterol ester transfer
protein; LCAT- lecithin-cholesterol acyltransferase
Mecanismele generale de producere a dislipidemiilor implic creterea sintezei de

lipoproteine i scderea catabolismului acestora sub aciunea factorilor de risc genetici i/sau dobndii.
Aceste modificri ale metabolismului lipidic determin apariia celor mai importante forme clinice de
dislipidemie, respectiv: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia mixt sau hipoHDL-mia
(figura 2) [44].
Figura 2. Mecanisme generale de producere a dislipidemiilor (modificat dup [44])

Factori de risc
Genetici
Dobndii
Mecanisme induse
Creterea sintezei de chilomicroni, VLDL, IDL, LDL, HDL
Scderea catabolismului chilomicronilor, VLDL, IDL, LDL, HDL
Efecte
Hipercolesterolemie prin creterea LDL
Hipertrigliceridemie prin creterea VLDL i/sau chilomicroni
Hiperlipidemie mixt prin creterea LDL i VLDL
HipoHDL-mie prin scderea HDL
Pentru a uura abordarea fiziopatologic, propunem simplificarea cilor metabolice ale

lipoproteinelor astfel [45]:
1. calea exogen - care descrie metabolismul lipoproteinelor sintetizate n intestin dup ingestia
alimentar de grsimi
2. calea endogen - care cuprinde metabolismul lipoproteinelor implicate n transportul lipidelor
hepatice ctre esuturile periferice
3. transportul revers al colesterolului care cuprinde procesele prin care excesul de colesterol este
transportat din periferie spre ficat pentru catabolizare.
Chilomicronii preiau grsimile alimentare din tubul digestiv i le transport n snge, unde, n
condiii normale au o durat scurt de via, fiind hidrolizai de ctre lipoproteinlipaz. Sub aciunea
acestei enzime, trigliceridele din chilomicroni sunt transformate n glicerol i acizi grai [1]. Acetia din
urm sunt preluai de ctre esutul muscular i utilizai ca substrat energetic sau de ctre esutul adipos
i stocai (dup reesterificare cu glicerol pentru a re-forma trigliceride). Pe parcursul acestor procese,
chilomicronii se transform n lipoproteine de dimensiuni mai reduse, numite chilomicroni remnani,
care sunt preluate i metabolizate la nivel hepatic [46]. n condiiile care determin o activitate
ineficient a lipoproteinlipazei (mutaii ale genei lipoproteinlipazei sau ale genei apoC II,
insulinorezisten, inflamaie cronic, hiperuricemie, sedentarism), n plasm se pot acumula cantiti
foarte mari de chilomicroni. Aceast situaie este caracteristic hipertrigliceridemiilor severe (trigliceride
peste 500 mg/dl) i definete chilomicronemia [1]. Chilomicronii nu sunt particule aterogene deoarece,
datorit dimensiunilor mari nu pot penetra peretele aterial, n schimb chilomicronii remnani sunt
suficient de mici pentru a traversa endoteliul i a-i exercita proprietile aterogene. Excesul de
chilomicroni se acumuleaz n schimb la nivel tegumentar determinnd xantomatoza eruptiv. Un alt
risc major al chilomicronemiei este cel de pancreatit acut.
Hipertrigliceridemia moderat (200-500 mg/dl) nu se datoreaz de obicei deficitului de
lipoproteinlipaz, ci hiperproduciei hepatice de VLDL (stil de via pro-risc, obezitate, insulinorezisten,
mutaii ale genei apoB) [47]. Acest tip de hipertrigliceridemie este profund aterogen deoarece reflect
10
att creterea secreiei de VLDL, ct i acumularea plasmatic de VLDL i de chilomicroni remnani,

ambele fiind lipoproteine aterogene [1].
Frecvent hipertrigliceridemia se asociaz cu valori sczute ale HDL colesterolului. Explicaia
acestei asocieri const n faptul c, n mod fiziologic HDL se produce atunci cnd VLDL este metabolizat
n LDL. Cnd concentraia trigliceridelor este mare, mai puine particule de VLDL sunt convertite n LDL
i, implicit, se produce mai puin HDL. n plus, particulele de HDL produse n prezena
hipertrigliceridemiei au proprieti antiaterogene reduse [48].
n circumstane normale, aproximativ 70-80% din colesterolul total se gsete n particulele de
LDL a cror concentraie depinde de reglarea balanei ntre producia hepatic de LDL din VLDL, pe de o
parte, i catabolizarea LDL pe de alt parte. Un rol esenial n ndeprtarea LDL din plasm l au
receptorii de LDL, proteine care se regsesc la suprafaa tuturor structurilor celulare, dar care au cea mai
mare concentraie la nivel hepatic. Sub aciunea unor factori etiologici genetici sau dobndii se poate
produce scderea sau chiar absena acestor receptori sau o reducere semnificativ a activitii lor.
Hipercolesterolemia se asociaz astfel cu creterea nivelelor serice de LDL, VLDL sau HDL. Oricare din
aceste modificri poate aprea datorit creterii concentraiei de colesterol n lipoproteinele respective,
creterii numrului de particule lipoproteice sau combinaiei acestor mecanisme, dar cea mai frecvent
cauz a hipercolesterolemiei este creterea LDL colesterolului [46].
Prin procesul de transport revers al colesterolului, excesul de colesterol din esuturile periferice
(fibroblaste, macrofage) este extras de HDL nativ i esterificat n prezena lecitin colesterol acil
transferazei (LCAT), formndu-se particulele de HDL 3 i HDL 2 bogate n esteri de colesterol. Sub
aceast form colesterolul este transportat la ficat i apoi excretat, fie direct, fie sub form de acizi
biliari. ApoA1, principala protein din HDL, este responsabil de mobilizarea esterilor de colesterol
depozitai n macrofage i n alte celule. Sub aciunea proteinei de transfer a esterilor de colesterol
(CETP) aproximativ 50% din esterii de colesterol stocai n HDL sunt transferai n VLDL i n LDL urmnd
ca ulterior, aceste particule s fie la rndul lor metabolizate la nivel hepatic. Concomitent cu transferul
esterilor de colesterol n lipoproteinele aterogene, CETP determin creterea coninutului de trigliceride
al HDL colesterolului [5]. Acestea reprezint substratul pentru formarea lipazei hepatice. Toate aceste
aciuni determin formarea particulelor de HDL mici i srace n lipide, dar bogate n apoA1 al crei efect
antiaterogen a fost demonstrat de experimente pe modele animale, studii genetice i de studii clinice
[49-51]. Numeroase defecte genetice sau factori de risc dobndii pot altera transportul revers al
colesterolului la diferite nivele, determinnd reducerea cantitii sau disfuncionalitatea HDL care, la
rndul su duce la creterea concentraiei de LDL i VLDL.
O meniune aparte, datorit prevalenei crescute i a riscului cardiovascular extrem de
important pe care le determin, trebuie fcut referitor la patogeneza dislipidemiei aterogene,
specifice diabetului zaharat tip 2 i sindromului metabolic. Aceste aspecte sunt detaliate n capitolul 3.2.
Sumariznd, putem spune c principalele mecanisme fiziopatologice ce determin apariia
dislipidemiilor sunt [52]:
creterea sintezei sau a produciei de lipoproteine determinate de:
o dieta hipercaloric, hiperlipidic, bogat n glucide simple i creterea fluxului de acizi grai
liberi spre ficat, cauzat de hiperlipoliza trigliceridelor din esutul adipos
o aceste mecanisme produc creterea VLDL, cu creterea consecutiv a IDL sau LDL
scderea catabolismului lipoproteinelor prin:
o scderea activitii lipoproteinlipazei, ctigat sau ereditar, care produce
hiperchilomicronemie i/sau creterea VLDL
o absena receptorilor LDL sau scderea activitii lor, de cauz genetic sau ctigat, care
determin creterea concentraiei de LDL
11
anomalii ale lipoproteinei E care fac ca receptorii de LDL s nu mai recunoasc particulele
IDL ce vor avea o concentraie plasmatic mare, determinnd hiperlipidemia mixt
alterarea transportului revers al colesterolului cu scderea concentraiei sau a funcionalitii HDL,
care determin creterea LDL i VLDL.
1.4.
Forme clinice de dislipidemie
Principalele forme clinice de dislipidemie sunt:

Hipercolesterolemia poligenic
Hiperlipidemia mixt
Hipertrigliceridemia moderat i sever
Scderea izolat a HDL colesterolului- HipoHDL-mia primar (familial)
Dislipidemiile secundare sau asociate.
Reprezint cauza cea mai frecvent de cretere a colesterolemiei (1:250 persoane), fiind
rezultatul interaciunii dintre multiple gene (inclusiv cele de codificare a apo E i B) i factori ce in de
stilul de via. Principalele mecanisme prin care obezitatea i aportul crescut de acizi grai saturai
contribuie la apariia hipercolesterolemiei poligenice sunt creterea produciei de apoB i de VLDL, cu
coninut redus de trigliceride [53]. n tabelul 4 sunt redate principalele caracteristici ale
hipercolesterolemiei poligenice.
Tabelul 4. Caracteristicile clinice i biochimice ale hipercolesterolemiei poligenice (modificat dup [54])
Caracteristici clinice
Caracteristici biochimice
- absena xantoamelor
- ocazional pot fi prezente xantelasme sau arc - valori moderat crescute ale colesterolului total,
cornean
LDL colesterolului i ale apoB
- risc cardiovascular crescut, dar mai mic dect n - valori normale ale trigliceridelor serice
cazul persoanelor cu hiperlipidemie mixt
- particule de LDL de dimensiuni i densitate
- prezena unor comorbiditi cum sunt obezitatea normal
sau bolile cardiovasculare
Are o prevalen de aproximativ 0,2% i este determinat genetic prin transmitere autosomal
dominant. Defectul vizeaz receptorii LDL, fiind descrise pn n prezent peste 1000 de mutaii
distincte la nivelul genei receptorului de LDL [55]. Exprimarea sau funcionarea deficitar a receptorilor
determin acumularea particulelor de LDL i apariia hipercolesterolemiei nc de la natere. Formele
heterozigote, reprezint cea mai frecvent anomalie genetic n Europa, Japonia i Statele Unite,
afectnd 1:500 de persoane [55]. Formele homozigote sunt mult mai rare (1:1.000.000) i se nsoesc de
un risc cardiovascular foarte mare. Patologia cardiovascular sever este prezent de la vrste sub 20
ani [8].
n tabelul 5 sunt redate principalele caracteristici ale hipercolesterolemiei familiale.
12
Tabelul 5. Caracteristicile clinice i biochimice ale hipercolesterolemiei familiale (modificat dup [54])
Formele heterozigote
-apariia prematur a bolilor cardiovasculare, cu
un risc de 20 ori mai mare pentru infarct miocardic
sau moarte subit la brbai i un risc
cardiovascular crescut de 6 ori la femei
- dezvoltarea de ateroame coronariene la vrste
tinere
- xantoamele tendinoase sunt patognomonice
pentru hipercolesterolemia familial i se
localizeaz predilect la nivelul tendonului achilean
sau a articulaiilor.
- arcul cornean i xantelasma, sunt semne clinice
frecvente, dar nu obligatorii.
- tenosinovita, apare n special cnd concentraia
colesterolului este redus brusc prin diferite
intervenii terapeutice. Se datoreaz mobilizrii
masive a colesterolului din depozitele tendinoase - concentraii crescute ale colesterolului plasmatic
sau periarticulare
ce
variaz ntre 250-600 mg/dl la adulii
- persoanele cu hipercolesterolemie familial sunt heterozigoi i ntre 600-1200 mg/dl n cazul celor
n general normoponderale.
homozigoi
- nu se asociaz cu diabet zaharat, hipertensiune - valori normale ale trigliceridelor la copiii
arterial sau cu hiperuricemie
- valori normale sau moderat crescute ale
trigliceridelor la aduli
Formele monozigote
- valori normale sau sczute ale HDL colesterolului.
- apariia anginei pectorale sau chiar a infarctului
miocardic nc din copilrie, ca expresie a stenozei
aortice i a ateroamelor coronariene
- xantomatoza apare de asemenea din copilrie. Pe
lng xantomul tendinos, descris anterior, n
formele homozigote apar frecvent xantoame
cutanate plane, de culoare galben-portocaliu,
localizate cu predilecie n fosele poplitee sau
cubital, la nivelul feselor sau interdigital
- arcul cornean sau xantelasma sunt prezente n
marea majoritate a cazurilor
- durerile articulare sunt de asemenea frecvente i
precoce
Dislipidemia mixt
Hiperlipidemia mixt reprezint cea mai comun cauz pentru bolile cardiovasculare precoce,
arteriopatii obliterante ale membrelor inferioare, ateroscleroz carotidian [3, 8].
13
Formele primare sunt poligenice i autosomal dominante, cele secundare apar frecvent asociate cu
obezitate i sindrom metabolic, hipotiroidism, diabet zaharat. Producia hepatic de VLDL bogate n
trigliceride este crescut, context ideal pentru generarea n exces a particulelor de LDL mici i dense i a
creterii concentraiei de apoB [8]. De asemenea, clearance-ul postprandial al lipoproteinelor bogate n
trigliceride, precum i clearance-ul LDL i IDL pot fi alterate, determinnd acumularea n exces a acestor
particule [3].
n tabelul 6 sunt redate principalele caracteristici ale dislipidemiei mixte.
Tabelul 6. Caracteristicile clinice i biochimice ale dislipidemiei mixte (modificat dup [54])
Hiperlipidemia mixt
Se pot ntlni:
- xantoame palmare i la nivelul coatelor
valori
normale/moderat
crescute
ale
- xantomatoz eruptiv atunci cnd se asociaz colesterolului total
concentraii crescute ale trigliceridelor i - valori normale sau moderat crescute ale
chilomicronilor
trigliceridelor
- xantelasm i arc cornean
- valori normale sau sczute ale HDL colesterolului
- obezitatea, n special cea abdominal, i diabetul - valori crescute ale apoB
zaharat acompaniaz frecvent acest tip de - concentraie crescut a particulelor de LDL mici i
dislipidemie
dense
Important:
Atunci cnd anomaliile lipidice care caracterizeaz dislipidemia mixt sunt creterea trigliceridelor i
scderea HDL colesterolului discutm despre dislipidemia aterogen, caracteristic sindromului
metabolic i diabetului zaharat tip 2!
Hipertrigliceridemia moderat i sever

Formele primare cu determinism genetic sunt autosomal dominante, prevalena lor fiind de
aproximativ 1%, n timp ce formele secundare apar cel mai adesea asociat obezitii abdominale,
diabetului zaharat, abuzului de alcool sau utilizrii de beta-blocante [3]. Hipertrigliceridemia moderat
este cea mai frecvent form de dislipidemie ntlnit la supravieuitorii infarctelor miocardice [3].
Importana hipertrigliceridemiilor const n asocierea lor cu bolile cardiovasculare, asociere
susinut cu argumente incontestabile n ultimii ani [3, 56], dar i n riscul crescut de pancreatit acut
[57, 58].
Nu se poate face o difereniere net ntre hipertrigliceridemiile moderate, caracterizate prin
valori ale trigliceridelor serice ntre 150-900 mg/dl i cele severe, cu concentraii ale trigliceridelor de
peste 900 mg/dl, deoarece n anumite circumstane orice hipertrigliceridemie moderat se poate
transforma n form sever. Cu toate aceste le vom discuta separat deoarece implicaiile lor clinice sunt
diferite.
n tabelul 7 sunt redate principalele caracteristici ale hipertrigliceridemiilor.
14
Tabelul 7. Caracteristicile clinice i biochimice ale hipertrigliceridemiilor (modificat dup [54])

Hipetrigliceridemia moderat:
Hipetrigliceridemia moderat:
- nu exist un fenotip caracteristic
- valori moderat crescute ale trigliceridelor
- istoric personal pozitiv pentru: diabet zaharat, - asociere frecvent cu ali factori de risc
obezitate, sindrom metabolic, gut/hiperuricemie cardiovascular: hipercolesterolemia, hiperglicemia,
asimptomatic
hiperuricemia, hipoHDLemia
Hipertrigliceridemia sever
- test chilomicronic pozitiv
- xantoamele eruptive - caracteristice n
hipertrigliceridemiile severe, localizate pe brae,
gambe, fese sau spate
- hepatosplenomegalie i steatoz hepatic
- lipaemia retinalis, caracterizat prin aspectul
palid al vaselor de snge retiniene
pancreatita
acut
care
n
cazul
hipertrigliceridemiei severe poate fi adesea
nsoit de valori normale ale amilazelor serice
- dureri abdominale recurente, de intensitate
moderat
- pseudohiponatremia
- simptome neurologice: parestezii, hemiparez,
deficit de atenie i de memorare. Acestea apar
datorit ischemiei cerebrale cauzate de
concentraiile
mari
de
chilomicroni
n
microcirculaie
- dureri articulare
Scderea izolat a HDL colesterolului- HipoHDL-mia primar (familial)

Este rar, sub 5% din cazuri, i se asociaz n general cu nivele ale HDL colesterolului sub 20
mg/dl. Reducerea sau chiar absena sintezei de apoA1 apare ca urmare a unor defecte genetice
incomplet elucidate pn n acest moment, fiind incriminate mai multe posibile cauze [59].
n tabelul 8 sunt redate principalele caracteristici ale hipoHDL-miei primare.
Tabelul 8. Caracteristicile clinice i biochimice ale hipoHDL-miei primare (modificat dup [54])
HipoHDL-mia
- boli cardiovasculare
- valori sczute ale HDL colesterolului
- n cazul bolii Tangier pot fi prezente: neuropatie - valori normale ale VLDL i LDL colesterol
periferic, hepatosplenomegalie i, n mod
caracteristic, coloraia portocalie a tonsilelor
15
Dislipidemiile secundare sau asociate

Sunt anomalii frecvente, reprezentnd pn la 40% din totalul dislipidemiilor.
Dislipidemiile secundare au o cauz evident i sunt reversibile n condiiile managementului
corect al factorului etiologic [60]. n cazul dislipidemiilor asociate altor condiii, cele dou afeciuni se
intercondiioneaz, dar fr a se putea stabili o relaie cauz-efect.
n practic, n anumite situaii se poate face diferena ntre dislipidemia secundar sau asociat
unei alte condiii, alteori nu. Un exemplu n acest sens este dislipidemia din diabetul zaharat care poate
fi att secundar (lipemia din diabetul zaharat), ct i asociat (dislipidemia aterogen).
Cel mai frecvent, dislipidemiile secundare sau asociate nsoesc: obezitatea abdominal,
diabetul zaharat, sindromul metabolic, hipotiroidismul, bolile renale (sindromul nefrotic i insuficiena
renal cronic), bolile hepatice (colestaza cu funcie hepatic nealterat i insuficiena hepatic).
n majoritatea literaturii de specialitate dislipidemia din diabet i sindromul metabolic este
catalogat ca o form secundar, pentru facilitarea clasificrii.
Pe baza mecanismelor fiziopatologice prin care se produce dislipidemia aterogen, noi considerm
c reprezint o condiie asociat diabetului zaharat sau sindromului metabolic.
Datorit importanei pe care o are n practica medical, dislipidemia aterogen este discutat n
detaliu n capitolul 3.
1.5.
Dislipidemiile i riscul cardiovascular
Bolile cardiovasculare reprezint principala cauz de mortalitate la nivel mondial, fiind responsabile
pentru 16,7 milioane de decese anual, iar estimrile pentru anul 2020 indic o cretere a numrului de
decese de cauz cardiovascular la 25 milioane anual [61]. Impactul economic este de asemenea unul
extrem de important, costurile anuale directe i indirecte ale bolilor cardiovasculare n Uniunea
European se ridic la 192 miliarde de euro [62].
Dei aterogeneza este un proces multifactorial, anomaliile metabolismului lipidic reprezint un
factor cheie n dezvoltarea acestui proces, fiind responsabile pentru aproximativ 50% din riscul
populaional de apariie a bolilor cardiovasculare [63].
Aceste afirmaii au ca fundament numeroase studii clinice observaionale i intervenionale care
demonstreaz implicarea major a diferitelor fraciuni lipoproteice n apariia bolilor cardiovasculare i
din analiza crora se desprind urmtoarele concluzii [22, 49, 64-93]:
ntre valoarea colesterolului total i riscul de mortalitate de cauz coronarian exist o relaie
continu i gradual.
Relaia dintre scderea concentraiei LDL colesterolului i scderea riscului cardiovascular este
continu i gradual, indiferent de valoarea iniial a LDL colesterolului.
HipoHDL-emia reprezint un factor de risc major i independent pentru bolile cardiovasculare, iar
pacienii cu hipoHDL-emie sub tratament cu statine, continu s aib un risc crescut pentru
evenimente cardiovasculare.
Hipertrigliceridemia reprezint un important factor de risc cardiovascular, att prin mecanisme
directe, ct i prin asociere cu alte anomalii lipoproteice care la rndul lor sunt implicate n
dezvoltarea procesului de aterogenez (concentraii crescute de LDL mici i dense, valori sczute ale
HDL colesterolului).
16
Msurarea unui nivel crescut de Apo B la o persoan cu LDL colesterol n limite normale, indic
prezena unui risc cardiovascular crescut.
Non-HDL colesterolul este un predictor al riscului cardiovascular mai puternic dect LDL colesterolul,
n special la persoanele tratate cu statine.
n concluzie, toate fraciunile lipidice sunt implicate n procesul de aterogenez, participarea lor fiind
n sens aterogen sau antiaterogen (figura 3).
Figura 3. Principalele lipoproteine aterogene i antiaterogene i rolul lor n riscul cardiovascular
(modificat dup [94]
Transport revers
al colesterolului
Ficat
VLDL
IDL
ApoB
LDL mari
ApoB
LDL mici, dense
ApoB
Particule aterogene
HDL
ApoB
Particule anti-aterogene
---
Risc cardiovascular
1.6.
Abordarea practic a dislipidemiilor
Abordarea corect n practic a dislipidemiilor este una din cele mai importante aciuni care
vizeaz reducerea riscului cardiovascular global. n acest scop, strategia abordrii practice trebuie
structurat n triada ngrijirii (figura 4) [95]. Conform acestui model, abordarea practic a
dislipidemiilor va cuprinde: - PRAGRAFUL E TRECUT DE 2 ORI
1. Etapa iniial n care se realizeaz: screening-ul, diagnosticul, evaluarea comprehensiv a riscului
cardiovascular i altor riscuri asociate, pe baza acestor informaii urmnd a fi stabilite obiectivele
controlului lipidic.
2. Managementul clinic care are ca obiectiv obinerea obiectivelor terapeutice prin patru elemente
care se regsesc n acronimul TEME [96], respectiv:
Terapia propriu-zis: optimizarea stilului de via, farmacoterapie, terapie
comportamental
Educaia terapeutic
Monitorizarea efectelor terapeutice i a ntregii evoluii clinice
Evaluarea realizrii obiectivelor stabilite - n funcie de rezultate se vor reconsidera
terapia, educaia i monitorizarea.
17
3. Suportul psihosocial, organizatoric, economic i legislativ. Aceste aciuni sunt eseniale, innd cont
de faptul c managementul clinic al dislipidemiilor se desfoar pe o durat nelimitat, adesea pentru
toat viaa. n aceste condiii, asigurarea optimizrii psihosociale, dar i a unui cadru organizatoric i
legislativ care s permit persoanei cu dislipidemie un acces ct mai facil att la servicii medicale
specializate, ct i la medicaia antihiperlipidemiant, sunt aspecte eseniale pentru creterea i
meninerea unei bune aderene la tratament.
Figura 4. Triada ngrijirii persoanei cu dislipidemie [95]
Screening/ Diagnostic/ Evaluare
Stabilirea obiectivelor
Triada ngrijirii
Persoanei cu dislipidemie
Management clinic
Metodele TEME
Terapie
Educaie
Monitorizare
Evaluare
Dislipidemie
Complicaii
Comorbiditi
Factori de risc
Suportul
psihosocial
organizatoric
economic
legislativ
Redm n continuare principalele recomandri din Ghidul de Management al Dislipidemiilor elaborat

de Societatea European de Cardiologie (ESC) i Societatea European de Ateroscleroz n anul 2011
[62].
Screening-ul dislipidemiilor
Grupele de persoane la care se recomand screening-ul dislipidemiei prin determinarea profilului
lipidic complet (colesterol total, HDL colesterol, trigliceride) sunt descrise n tabelul 9.
Tabelul 9. Grupele de persoane cu risc crescut la care trebuie efectuat screening-ul pentru dislipidemii
[62]
Brbai cu vrsta 40 ani, femei cu vrsta 50 ani sau aflate la menopauz
Toate persoanele care prezint urmtorii factori de risc, indiferent de vrst:
Diabet zaharat
Hipertensiune arterial
Obezitate (definit pe baza IMC sau a circumferinei abdominale) sau suprapondere
Boal renal cronic
Boal cardiovascular
Istoric familial de dislipidemie
Boli inflamatorii cronice
18
Fumtori
Istoric familial de boal coronarian prematur
Cum se face screening-ul?
Sngele se va recolta preferabil n condiii bazale (dup 10-12 ore de repaus alimentar), urmnd a
fi determinate [62]:
Colesterolul total
HDL colesterolul
Trigliceridele serice.
Pe baza acestor parametrii se vor calcula:
LDL colesterolul cu ajutorul formulei Friedewald: LDL colesterol = colesterol total (mg/dl)
[TG (mg/dl)/5 HDL colesterol (mg/dl)] [97]. Calcularea LDL colesterolului se poate
face doar cnd valoarea trigliceridelor serice este sub 400 mg/dl.
non-HDL colesterolul = colesterol total - HDL colesterol. Non-HDL colesterolul (colesterol
total minus HDL colesterol) este o msur a coninutului de colesterol din particulele de
LDL, IDL, VLDL i Lp (a), fiind astfel un marker sugorat al concentraiei Apo B [94].
Avantajele calculrii non-HDL colesterolului constau n faptul c valoarea sa nu depinde
de relaia dintre VLDL i trigliceride care poate fi alterat n cazul unor categorii de
persoane, n special n cazul celor cu diabet zaharat, ducnd la valori fals sczute ale LDL
colesterolului calculat. n plus, determinarea non-HDL colesterolului prezint o serie de
avantaje practice, putnd fi calculat att la pacienii cu valori ale trigliceridelor peste 400
mg/dl, ct i n condiii postprandiale.
raportul colesterol total/HDL colesterol
raportul TG/HDL colesterol (indicele Reaven), care atunci cnd depete valoarea de
2,4 este considerat un indicator al insulinorezistenei [98].
LDL colesterolul va fi dozat ori de cte ori este posibil, n special atunci cnd valoarea trigliceridelor
depete 200 mg/dl.
Determinarea ApoB sau a Lp(a) pot aduga valoare diagnosticului, dar msurarea altor
apolipoproteine nu se recomand.
Nu este necesar determinarea densitii i dimensiunilor LDL colesterolului; n schimb calcularea
non-HDL colesterolului i/sau dozarea ApoB pot indica o cretere a LDL mici i dense.
Important pentru practic!
Nu se vor determina lipidele totale i nici fraciunile lipoproteice de pe lipidogram, care nu sunt utile
nici pentru diagnostic i nici pentru tratament!
Interpretarea rezultatelor screening-ului

Interpretarea rezultatelor screening-ului se va face be baza valorilor propuse de experii NCEP
ATP III (tabelul 10) [99].
Tabelul 10. Interpretarea valorilor lipidelor i lipoproteinelor plasmatice [99]
Valoarea parametrului lipidic
Interpretarea valorii
LDL colesterol
<100 mg/dl
Optim
19
100-129 mg/dl
130-159 mg/dl
160-189 mg/dl
190 mg/dl
Colesterol total
<200 mg/dl
200-239 mg/dl
240 mg/dl
HDL colesterol
<40 mg/dl
60 mg/dl
Trigliceride
<150 mg/dl
150-199 mg/dl
200-499 mg/dl
500 mg/dl
Normal
De grani
Crescut
Foarte crescut
Normal
De grani
Crescut
Sczut
Crescut
Normal
De grani
Crescut
Foarte crescut

Interpretarea valorilor parametrilor lipidici se va face n contextul analizrii riscului cardiovascular
global al persoanei.
n cazul depistrii unor concentraii crescute ale lipidelor/lipoproteinelor plasmatice, n mod ideal se
va repeta profilul lipidic la un interval de 1-3 sptmni pentru reconfirmarea valorilor.
Din considerente practice recomandm repetarea dozrilor lipidice doar la cei la care se pune
problema farmacoterapiei.
Diagnosticul dislipidemiilor
Diagnosticul dislipidemiilor este complex i presupune parcurgerea urmtoarelor etape [100]:
Diagnosticul dislipidemiei
Clasificarea dislipidemiei pe criterii clinice (hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie,
dislipidemie mixt, hipoHDLmie) i etiologice (primar sau secundar)
Stabilirea gradului de severitate a dislipidemiei, pe baza valorilor din tabelul 10.
Identificarea factorilor de risc pentru dislipidemie
Identificarea altor factori de risc cardiovascular i stratificarea riscului
Diagnosticul complicaiilor i comorbiditilor.
Conform recomandrilor ghidului european - cel de-al patrulea set de Recomandri de Prevenie
Coronarian al Societilor Europene de Cardiologie [101], vom considera ca fiind dislipidemii toate
situaiile n care:
Colesterolul total 190 mg/dl
LDL colesterolul 115 mg/dl
HDL colesterolul < 40 mg/dl la brbai i < 45 mg/dl la femei
Trigliceridele 150 mg/dl
Secvenialitatea ideal a metodologiei diagnosticrii dislipidemiilor este sugerat n figura 5.
20
Figura 5. Etapele diagnosticului i evalurii la persoanele cu dislipidemie [100]

Diagnosticul dislipidemiei (screening, reconfirmare)
Anamneza
Evaluarea stilului de via
Examen clinic
Explorri paraclinice complete
Diagnosticul
complicaiiilor i
comorbiditilor
Identificarea altor
factori de risc
cardiovascular
Clasificarea clinic a
dislipidemiei
Identificarea
factorilor de risc
pentru dislipidemie
Stratificarea
riscului
cardiovascular
Clasificarea etiologic
a dislipidemiei
Diagnosticul complet
al dislipidemiei
Evaluarea global
Stabilirea obiectivelor ngrijirii
n tabelul 11 redm unele aspecte care pot ajuta medicul practician n stabilirea diagnosticului
dislipidemiilor [102].
Tabelul 11. Aspecte utile pentru diagnosticarea dislipidemiilor n practica medical ( [100], modificat
dup [102])
Cele mai frecvente dislipidemii secundare identificate n practic sunt
hiperlipidemia familial combinat, hipercolesterolemia poligenic,
hipercolesterolemia familial i disbetalipoproteinemia familial
Cele mai frecvente cauze secundare de dislipidemie includ: stilul de via
Dislipidemie primar
nesntos (dieta bogat n grsimi saturate, carbohidrai, hipercaloric,
sau secundar?
consumul excesiv de alcool, fumatul, sedentarismul), hipotiroidismul,
insuficiena renal cronic, sindromul nefrotic
Diabetul zaharat tip 2, obezitatea i sindromul metabolic reprezint cele
mai frecvente condiii asociate dislipidemiei aterogene
Dac dislipidemia persist dup tratamentul corect al posibilului factor
etiologic, va fi tratat ca dislipidemie primar
De obicei este poligenic, cu etiologie multifactorial, frecvent asociat
Hipercolesterolemia
consumului excesiv de grsimi
Identificarea cauzelor genetice necesit acces la laboratoare specializate
Hipertrigliceridemia moderat este o anomalie frecvent, asociat adesea
diabetului zaharat tip 2, obezitii (n special celei abdominale) sau
21

Dislipidemia combinat
consumului excesiv de alcool

Hipertrigliceridemia sever este cauzat de obicei de o combinaie de
factori genetici i secundari
Se nsoete adesea de valori sczute ale HDL colesterolului, iar n cazurile
severe i de creterea colesterolului total
n toate cazurile trebuie investigat prezena sindromului metabolic i a
insulinorezistenei
Determinarea etiologiei este dificil, poate fi primar sau secundar
Valorile sunt de obicei moderat crescute: colesterol <300 mg/dl,
trigliceride < 400 mg/dl
HipoHDL-mia este adesea prezent
Anamneza
Anamneza la o persoan cu dislipidemie va cuprinde etapele uzuale, respectiv: TREBUIE STERS
BULLTE-UL DIN FATA TEXTULUI
Istoricul familial
Istoricul personal
Istoricul bolii.
O schem general a celor mai importante aspecte ale anamnezei n dislipidemii este redat n
figura 6.
Figura 6. Aspectele eseniale ale anamnezei la persoanele cu dislipidemie ([100] modificat dup [103])
Istoric personal de dislipidemie sau
boal cardiovascular:
Vrsta la debut
Severitatea bolii
Tratamente anterioare
Boli asociate:
Hipertensiune arterial
Diabet zaharat
Hipotiroidism
Obezitate
Boli renale
Cancere
Diagnostic de dislipidemie confirmat
Medicaie concomitent:
Medicamente care influeneaz
metabolismul lipidic i care ar putea
reprezenta o cauz de dislipidemie
secundar
Istoric familial de:

Dislipidemie
Boal cardiovascular
22
Evaluarea stilului de via

Va viza obinerea de informaii referitoare la [66]:
Diet: aport de grsimi saturate, colesterol, carbohidrai, calorii
Fumat
Consum de alcool
Exerciiu fizic la locul de munc sau n timpul liber
Status socio-economic.
Examenul clinic
Majoritatea persoanelor cu dislipidemie sunt asimptomatice, excepie fcnd cazurile de
hipertrigliceridemie sever care se pot prezenta cu pancreatit acut sau cele de dislipidemii familiale n
care pot aprea manifestri cutanate (xantoame, xantelasme) sau arcul cornean [100].
n aceste condiii examenul clinic trebuie s fie efectuat cu maxim atenie, putnd aduce
informaii extrem de valoroase referitoare la eventualii factori de risc pentru dislipidemiile secundare, la
factorii de risc cardiovascular, la prezena complicaiilor i comorbiditilor [100].
Explorri paraclinice
n tabelul 12 sunt descrii parametrii lipidici care trebuie dozai sau calculai pentru evaluarea
complet a dislipidemiilor (diagnostic, evaluarea riscului cardiovascular i a insulinorezistenei).
Tabelul 12. Parametrii lipidici necesari pentru evaluarea dislipidemiilor
Parametru
Metod
Colesterol total
HDL colesterol
LDL colesterol
Trigliceride
Non-HDL colesterol
Raport TG/HDL
Raport colesterol total/HDL colesterol
Apo B
Apo A I
Lp (a)
Dozare din plasm

Dozare din plasm
Dozare din plasm sau calculare
Dozare din plasm
Calculare
Calculare
Calculare
Dozare din plasm
Dozare din plasm
Dozare din plasm
Relevan n
diagnosticul
dislipidemiei
Obligatoriu
Obligatoriu
Obligatoriu
Obligatoriu
Obligatoriu
Obligatoriu
Obligatoriu
Util
Util
Util
Investigaiile paraclinice care trebuie s completeze diagnosticul dislipidemiilor sunt sumarizate

n tabelul 13.
Tabelul 13. Investigaii paraclinice necesare pentru evaluarea global a dislipidemiilor [100]
Determinri biochimice:
Glicemia bazal i hemoglobina glicozilat (A1c)
Testele funcionale renale: creatinina, clearance-ul creatininic, albuminuria
Teste funcionale hepatice: transaminazele serice, gamma-glutamil transpeptidaza
Hormoni tiroidieni: FSH, FT4
Proteina C reactiv nalt specific (hs CRP)
23
Alte teste pentru excluderea unor cauze de dislipidemie secundar

Explorri:
Electrocardiograma i/sau ecografia cardiac
Ecografia abdominal
Examenul Doppler periferic i carotidian
Alte investigaii pentru depistarea aterosclerozei subclinice, atunci cnd judecata clinic o impune
Orice persoan cu dislipidemie, nainte de iniierea managementului clinic, trebuie investigat pentru
depistarea hipotiroidsmului, diabetului zaharat, a sindromului nefrotic sau a hepatopatiei cronice, att
pentru excluderea unora din cele mai frecvente cauze de dislipidemie secundar, ct i pentru
excluderea unor posibile contraindicaii ale terapiei antihiperlipidemiante.
Diagnosticul complicaiilor i comorbiditilor

Se va face pe baza informaiilor obinute n urma anamnezei, examenului clinic i paraclinic.
Evaluarea riscului cardiovascular

Evaluarea riscului cardiovascular global este obligatorie la toi pacienii cu dislipidemie!
n acest context, se va acorda o importan major identificrii tuturor factorilor de risc
cardiovascular tradiionali, dar i a biomarkerilor sau a condiiilor clinice asociate cu creterea riscului
cardiovascular.
Evaluarea riscului cardiovascular se va face prin:
Diagramele SCORE [101]
Softul UKPDS [104], n cazul persoanelor cu diabet zaharat
Modelul Archimedes [105], pentru evaluarea riscului pe termen lung (30 ani)
Scorul Reynolds [106, 107], pentru reclasificarea riscului cardiovascular, pe baza valorilor hs
CRP i a istoricului familal, n cazul persoanelor cu risc sczut sau moderat, conform
scorurilor tradiionale.
Dei diagramele/scorurile pentru stratificarea riscului cardiovascular sunt extrem de utile, nici unul
din aceste sisteme nu ia n calcul toi factorii de risc cardiovascular
n anumite situaii judecata clinic este suveran pentru a evalua riscul de boal cardiovascular, n
special la persoanele clasificate ca avnd risc sczut sau moderat, conform metodelor curente
pentru cuantificarea riscului.
Evaluarea riscului pentru pancreatita acut

Dei nu exist metode directe de cuantificare a riscului de pancreatit acut indus de
hipertrigliceridemie, riscul pentru apariia acestei complicaii este mai crescut dac pacientul prezint
[108]: istoric personal de diabet zaharat necontrolat, alcoolism, obezitate, antecedente de pancreatit,
antecedente personale i/sau familiale de hiperlipidemie.
24
Stabilirea obiectivelor ngrijirii

Exist n momentul de fa mai multe seturi de recomandri referitoare la valorile lipidelor i
lipoproteinelor plasmatice care sunt considerate dezirabile n scopul preveniei cardiovasculare.
Fiecare ghid are obiective lipidologice distincte, n funcie de clasa clinic de risc cardiovascular,
absena unui consens n ceea ce privete obiectivele lipidice datorndu-se chiar controverselor legate
de definirea valorilor normale ale lipidelor i lipoproteinelor plasmatice.
Pe baza evidenelor incontestabile care dovedesc rolul reducerii LDL colesterolului n scderea
riscului de boal coronarian, n toate recomandrile internaionale LDL colesterolul reprezint
obiectivul primar al managementului dislipidemiilor.
Toate ghidurile prezint ns ali parametri lipidici care trebuie evaluai ca obiective secundare
ale terapiei, contribuia acestora la riscul cardiovascular fiind una major. Astfel, valoarea non-HDL
colesterolului se coreleaz strns cu concentraia apolipoproteinei B i reprezint un predictor mai bun
al riscului cardiovascular dect LDL colesterolul n cazul persoanelor cu nivele mari ale trigliceridelor
serice. Trigliceridele, HDL colesterolul i apoB reprezint de asemenea obiective deosebit de importante
ale controlului lipidic [100]. n tabelul 14 sunt redate obiectivele lipidice propuse de Societile Europene
de Cardiologie i Ateroscleroz pentru prevenia evenimentelor cardiovasulare.
Tabelul 14. Obiectivele controlului lipidic n funcie de clasa de risc cardiovascular [62]
Clasa de risc cardiovascular (diagrama SCORE)
Parametru lipidic
1% i 5%
5% i 10%
10%
LDL colesterol (obiectiv primar)
<115 mg/dl
<100 mg/dl
<70 mg/dl
Non HDL colesterol
Cu 30 mg/dl mai mult dect LDL colesterolul pentru
respectiva categorie de risc cardiovascular
ApoB
<100 mg/dl
<80 mg/dl
Trigliceride
<150 mg/dl
HDL colesterol
40 mg/dl la brbai, 50 mg/dl la femei
Managementul clinic al dislipidemiilor

Principalele recomandri ale ghidurilor internaionale referitoare la managementul
dislipidemiilor pot fi sumarizate astfel:
Optimizarea stilului de via reprezint fundamentul managementului dislipidemiilor, innd cont
de faptul c majoritatea ghidurilor terapeutice indic iniierea farmacoterapiei doar la persoane cu
risc cardiovascular crescut sau foarte crescut.
o nlocuirea acizilor grai saturai i forma trans cu acizi grai nesaturai reprezint una din
cele mai importante strategii non-farmacologice pentru reducerea LDL colesterolului i a
raportului colesterol total/ HDL colesterol.
Pentru majoritatea pacienilor cu dislipidemie, utilizarea statinoterapiei n scopul reducerii
colesterolului reprezint standardul de aur al reducerii riscului cardiovascular, ns din ce n ce mai
multe evidene demonstreaz importana obinerii valorilor optime pentru non HDL colesterol,
trigliceride i HDL colesterol, n special la persoanele cu dislipidemie mixt i risc cardiovascular
moderat sau crescut. Prioritatea absolut n toate cazurile n care LDL colesterolul i/sau ApoB nu
sunt n obiective, este reprezentat de terapia cu statine.
Dac obiectivul primar nu este atins prin titrarea dozei de statine sau dac LDL/Apo B sunt n
obiective, ns exist alte anomalii lipidice (valori crescute ale trigliceridelor, valori sczute ale HDL
colesterolului) se va lua n considerare terapia antihiperlipidemiant combinat. NU ARE BULLET
25
o
o
Mecanismele diferite de aciune ale diferitelor clase de medicamente antihiperlipidemiante

au drept consecin ameliorarea diferitelor componente ale profilului lipidic.
n plus, n special n cazul asocierii de statine cu fibrai, beneficiile lipidice complexe sunt
completate de sinergismul efectelor pleiotrope ale celor dou clase: ameliorarea disfunciei
endoteliale, reducerea inflamaiei vasculare i sistemice, creterea stabilitii plcii
aterosclerotice i reducerea statusului protrombotic.
Optimizarea stilului de via

Recomandrile ghidurilor internaionale pentru optimizarea stilului de via la persoanele cu
dislipidemie sunt sumarizate n tabelul 15 [66, 101, 109, 110].
Tabelul 15. Recomadrile ghidurilor internaionale referitoare la optimizarea stilului de via la
persoanele cu dislipidemie (modificat dup [66, 101, 109-111])
1. Se recomand dieta de tip mediteranean
2. Limitarea consumului de grsimi saturate la maxim 10% (7% n cazul persoanelor cu risc foarte
crescut) din aportul caloric
3. Eliminarea grsimilor trans4. Creterea consumului de grsimi mononesaturate la 40% din totalul aportului de grsimi
5. Creterea consumului de grsimi polinesaturate (acizi grai omega 3) la 40-50% din totalul aportului
de grsimi
6. Creterea aportului de fibre alimentare la 50 grame/zi
7. Creterea consumului de vegetale la 6 porii zilnic
8. Creterea consumului de fructe la 4 fructe zilnic
9. Adugarea de steroli/stanoli i nuci n diet
10. Reducerea consumului de carbohidrai rafinai, utilizarea alimentelor cu index glicemic sczut i a
carbohidrailor compleci
11. Consumul de proteine de nalt calitate din pete, carne i pui
12. Obinerea i meninerea greutii i a compoziiei corporale ideale
13. Efectuarea unui exerciiu fizic de intensitate moderat sau crescut, minim 30-60 minute zilnic
14. Consum moderat de alcool, dac nu exist contraindicaii
15. Abandonarea fumatului sau meninerea strii de nefumtor
16. Optimizarea factorilor psihosociali
n ceea ce privete dieta, este important de reinut faptul c reducerea aportului de grsimi,
nensoit de modificarea proporiei ntre grsimile saturate, mono- i polinesaturate i acizii grai liberi
are doar un efect minor asupra profilului lipidic [112]. Peste 50 de ani de cercetri referitoare la efectul
grsimilor alimentare asupra lipoproteinelor plasmatice susin faptul c modificarea calitativ a
grsimilor alimentare se asociaz cu ameliorarea profilului lipidic i, implicit, cu reducerea semnificativ
a riscului cardiovascular (tabelul 16) [111, 113].
Tabelul 16. Principalele efecte ale grsimilor alimentare asupra lipoproteinelor plasmatice [111, 113]
Grsimile saturate cresc concentraiile colesterolului total, LDL i HDL colesterolului
Acizii grai trans cresc concentraiile colesterolului total, LDL colesterolului, trigliceridelor i a Lp(a)
i reduc nivelul HDL colesterolului.
n plus, acizii grai trans au efecte proinflamatorii (cresc nivelul TNF, interleukina 6 i proteina C
26
reactiv), protrombotice i de cretere a stresului oxidativ.

Aceste efecte i poziioneaz n prim planul dietei proaterogene, fiind considerai mai periculoi
pentru sntatea cardiovascular dect grsimile saturate.
Grsimile polinesaturate reduc concentraiile colesterolului total, LDL colesterolului i cresc nivelul
HDL colesterolului
Grsimile mononesaturate au efecte neutre asupra colesterolului total, LDL colesterolului i cresc
nivelul HDL colesterolului
nlocuirea acizilor grai saturai i forma trans cu acizi grai nesaturai reprezint una din cele mai
importante strategii non-farmacologice pentru reducerea LDL colesterolului i a raportului colesterol
total/ HDL colesterol.
Farmacoterapia dislipidemiilor
Influena claselor de ageni farmacologici antihiperlipidemiani asupra diferitelor fraciuni
lipidice este sumarizat n tabelul 17 [114]. Fiecare clas afecteaz n mod diferit i n variate grade
lipidele/lipoproteinele plasmatice, motiv pentru care selectarea lor se va face n funcie de anomalia
lipidic cea mai reprezentativ pentru un anumit tip de dislipidemie. n marea majoritate a cazurilor,
statinele reprezint prima linie terapeutic datorit efectului lor important de reducere a LDL
colesterolului, ns fibraii i acidul nicotinic trebuie luate n considerare, avnd cea mai mare influen
asupra trigliceridelor i a HDL colesterolului.
Tabelul 17. Clasele de antihiperlipidemiante i efectul lor asupra lipidelor/lipoproteinelor plasmatice
[114]
Clasa terapeutic
LDL
HDL
Trigliceride
Statine
18-55%
5-15%
7-30%
Fibrai
5-20%
10-20%
20-50%
Niacin
5-25%
15-35%
20-50%
Ezetimib
18%
1%
8%
Rezine
Neutralitate
sau
15-30%
3-5%
cretere
Acizi grai omega-3
~ sau prin creterea 5-10%
20-40%
dimensiunii particulelor
Vom discuta n continuare doar cele mai importante aspecte referitoare la statine, fibrai i acizii
grai omega-3, innd cont de faptul c aceste dou clase sunt practic cele mai utilizate la noi n ar
pentru tratamentul dislipidemiilor.
STATINELE
Statinele sunt inhibitori specifici de HMG-CoA reductaz, enzima care catalizeaz conversia
HMG-CoA (hidroximetilglutaril coenzima A) la acid mevalonic, etapa limitant n formarea colesterolului.
Reprezentanii clasei statinelor sunt: atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin,
rosuvastatin i simvastatin.
Prima statin disponibil pe piaa farmaceutic a fost lovastatina (Merck), iar de atunci,
numeroase studii clinice randomizate i meta-analize ale acestor studii au demonstrat incontestabil c
27
statinele reduc eficient concentraia LDL colesterolului, determinnd scderea semnificativ i

substanial a mortalitii i morbiditii cardiovasculare [115, 116].
Aceste evidene au determinat poziionarea statinelor ca standard de aur n tratamentul
dislipidemiei, acestea fiind prima opiune terapeutic n toate cazurile cnd LDL colesterolul este
crescut. n acest context statinele au devenit al doilea produs farmacologic ca frecven a prescripiei la
nivel mondial, dup medicaia utilizat n oncologie [117].
Mecanisme de aciune
La nivel hepatic, statinele inhib specific, competitiv i reversibil HMG-CoA reductaza,
determinnd prin acest mecanism scderea produciei hepatice de colesterol. Mai mult, inhibiia
sintezei de colesterol determin o cretere compensatorie a exprimrii receptorilor LDL la nivel hepatic,
care leag particulele LDL circulante i pe cele VLDL-remnante, nlturndu-le din circulaie [117]. Prin
scderea sintezei de colesterol, statinele reduc de asemenea formarea de lipoproteine, n special LDL i
VLDL. Aceste efecte determin reducerea colesterolului total, a LDL-colesterolului i a trigliceridelor
serice. Statinele determin de asemenea o uoar cretere a HDL-colesterolului, prin mecanisme
incomplet elucidate, probabil prin creterea sintezei de apo A1 [118]. Unele studii au sugerat i faptul c
statinele determin o ameliorare a dimensiunilor i densitii particulelor LDL [119]. Efectele pleiotrope
ale statinelor sunt rezultatul modulrii funciei endoteliale i a inhibrii proceselor inflamatorii. Acidul
mevalonic nu este doar precursorul colesterolului, ci i al proteinelor isoprenilate. Aceste proteine joac
un rol central n proliferarea celular, asamblarea citoscheletului, activarea plachetar i generarea
radicalilor liberi de oxigen, determinnd totodat i scderea biodisponibilitii oxidului nitric. Prin
inhibarea exprimrii acestor proteine, statinele exercit att efecte vasodilatatoare i de protecie
endotelial, ct i puternice efecte antioxidante. n plus, determin scderea agregabilitii plachetare i
a produciei de citokine inflamatorii [120].
Cele mai importante componente ale procesului de aterogenez sunt: 1) nivelele crescute de
LDL circulant, 2) alterarea mecanismelor imunologice care contribuie astfel la creterea inflamaiei la
nivel endotelial, 3) dezechilibrarea balanei redox i creterea consecutiv a stersului oxidativ i a
oxidrii particulelor de LDL (detalii n capitolul 45) [121]. Mecanismele complexe de aciune ale
statinelor acioneaz asupra majoritii acestor componente, determinnd att efecte hipolipemiante
importante, ct i o serie de efecte pleiotrope extrem de benefice n reducerea inflamaiei i a
aterogenezei.
Efecte clinice lipidice i non-lipidice

Datorit mecanismelor complexe de aciune, statinele au o serie de efecte asupra
metabolismului lipidic benefice n reducerea riscului cardiovascular [118, 119, 122]:
Reducerea cu 18-55% a LDL colesterolului plasmatic i scderea concentraiei particulelor LDL

mici i dense. Acest efect este dependent de doz.
Creterea cu 5-15% a HDL colesterolului. Influena statinelor asupra HDL colesterolului este
difereniat, cea mai potent din acest punct de vedere fiind rosuvastatina, urmat de
atorvastatin [123].
Scderea cu 20-45% a colesterolului total.
Reducerea cu 5-30% a trigliceridelor serice. i n acest caz rosuvastatina i atorvastatina au cea

mai crescut eficien (reducere cu 20-30% a trigliceridelor), influena lor asupra acestui
parametru lipidic fiind mult mai important dect a simvastatinei, chiar n doz de 40 mg, sau a
altor statine, indiferent de doz [123].
28
Prin aceste efecte lipidice, statinele reduc mortalitatea i morbiditatea cardiovascular cu

aproximativ 30-40%, magnitudinea efectului fiind direct proporional cu efectul de scdere a LDL
colesterolului [124]. Din aceste considerente, se recomand doze mai mari dect cele uzuale n cazul
pacienilor cu boal coronarian.
n plus fa de efectele lipidice menionate anterior, statinelor le-au fost atribuite numeroase
efecte pleiotropice, independente de reducerea nivelelor serice de colesterol i anume [125, 126]:
inhibarea proliferrii musculaturii netede vasculare,
prevenirea oxidrii LDL-colesterolului,
efecte de stabilizare a plcii de aterom,
efecte asupra macrofagelor,
ameliorarea funciei endoteliale,
efecte antitrombotice, antiinflamatorii i imunomodulatoare.
Farmacocinetica
Calea de metabolizare, timpul de njumtire i calea de eliminare sunt diferite pentru diferitele
statine i sunt redate n tabelul 18 [118]. Trebuie remarcat faptul c timpul de njumtire crescut al
atorvastatinei i rosuvastatinei este responsabil n mare msur pentru potena crescut a acestor dou
statine, comparativ cu cele al cror timp de njumtire este de 1-4 ore [114].
Tabelul 18. Caracteristici farmacocinetice ale statinelor

Statina
Calea de metabolizare
Atorvastatin
CYP450 3A4
Fluvastatin/Fluvastatin
CYP450 2C9
XL
CYP450 3A4
Lovastatin
Sulfurare
Pravastatin
n cantiti reduse CYP450 2C9, CYP450
Rosuvastatin
2C19
Simvastatin
CYP450 3A4
CYP450- citocromul P450
Timp de
njumtire
(ore)
20
0.5-3
2-4
2-3
20
1-3
% de eliminare
renal
2
6
10
20
10
13
Indicaii
Tratamentul hiper LDL-colesterolemiilor i al dislipidemiilor mixte.

Prevenia primar i secundar a bolilor cardiovasculare, la persoane cu risc cardiovascular
crescut sau cu istoric de boal cardiovascular sau condiii echivalente (diabet zaharat, anevrism
de aort abdominal, boala vascular periferic, ateroscleroza carotidian).
Mod de administrare
Toate statinele disponibile la ora actual au form de prezentare oral. Dozele de iniiere,
titrarea i dozele de meninere ale celor mai utilizate statine sunt sumarizate n tabelul 19 [102].
29
Tabelul 19. Statinele: doze i mod de administrare [102]

Atorvastatin:
Doza de iniiere: 10 sau 20 mg/zi, n priz unic. Pentru pacienii care necesit reducerea LDL
colesterolului cu >45% din valoarea actual, iniierea se poate face cu o doz de 40 mg/zi
Titrarea*: n cazul neatingerii obiectivelor pentru LDL colesterol, doza iniial se va crete cu 10-20
mg pn la obinerea valorii int
Administrare: n orice moment al zilei
Doza de ntreinere: 10-80 mg/zi

Pravastatin:
Doza de iniiere: 40 mg/zi

Rosuvastatin:
Doza de iniiere: 10 mg/zi, n priz unic.
Titrarea*: n cazul neatingerii obiectivelor pentru LDL colesterol, doza iniial se va crete cu 10 mg
pn la obinerea valorii int

Simvastatin:
Doza de iniiere: 20 mg/zi, n priz unic. Pentru pacienii care necesit reducerea LDL colesterolului
cu >45% din valoarea actual, iniierea se poate face cu o doz de 40 mg/zi
Administrare: seara
*- titrarea dozelor de statine se va face cu precauiile impuse de controlul transaminazelor serice i de
riscul apariiei miopatiei
Referitor la titrare, s-a constatat c fiecare dublare a dozei de statine determin reducerea
suplimentar a LDL colesterolului cu 5-6% (regula celor 6) [127], astfel nct o titrare eficient n 3
etape va determina scderea LDL colesterolului cu 30-50% din valoarea iniial, n funcie de potena de
reducere a LDL a fiecrei statine.
Contraindicaii, precauii, efecte adverse
Contraindicaiile tratamentului cu statine sunt reprezentate de:

o hepatopatiile cronice sau active sau creterea persistent i inexplicabil a
transaminazelor de peste 3 ori valoarea normal
o orice afeciune care poate determina rabdomioliz i, secundar, insuficien renal
(contraindicaie absolut)
o sarcin, alptare, hipersensibilitate la statine
Precauii:
o enzimele hepatice se vor monitoriza nainte de iniierea statinoterapiei i periodic
ulterior, n special dac au fost prezente valori crescute ale transaminazelor sau dac
pacientul consum alcool.
30
pacientul va fi instruit s urmreasc i s raporteze medicului apariia durerilor,

crampelor sau hipotoniei musculare fr cauze aparente.
o se va evita consumul concomitent de statine i suc de grepfruit datorit metabolizrii
comune pe calea citocromului P450 (excepie, pravastatina)
o n cazul asocierii statinelor cu niacin sau fibrai (cu excepia fenofibratului) crete riscul
de apariie a miopatiei sau a alterrii funciei hepatice
Efecte adverse. Statinele sunt n general bine tolerate, principalele posibile efecte adverse fiind:
o Creterea valorilor transaminazelor serice - apare la sub 1% din pacienii tratai cu doze
moderate i la 2-3% din cei tratai cu doze mari de statine [128]. Situaiile n care se
produc creteri ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioar a normalului sunt
rare (0,5-2,0%), iar progresia spre insuficien hepatic este excepional [128].
Majoritatea cazurilor de creteri ale transaminazelor se remit spontan, fr a fi necesar
ntreruperea tratamentului, probabil prin mecanisme adaptative exercitate la nivelul
membranelor hepatocitelor [128]. Din aceast cauz, valori ale enzimelor hepatice de
pn la 3 ori limita superioar a normalului nu impun ntreruperea tratamentului n cele
mai multe cazuri, fiind ns necesar re-evaluarea la 4-6 sptmni a transaminazelor. n
cazul cnd creterea enzimelor hepatice este de peste 3 ori mai mare dect limita
superioar, se impune ntreruperea statinoterapiei i investigarea unor alte cauze de
afectare hepatic [128].
o Riscul de apariie a miopatiei. Debutul simptomatologiei musculare de cauz neprecizat
la un pacient tratat cu statine impune dozarea urgent a creatin kinazei (CK). Valori de
peste 10 ori limita superioar a normalului se pot asocia cu rabdomioliz i insuficien
renal consecutiv, motiv pentru care tratamentul cu statine va fi ntrerupt imediat.
Deoarece posibilitatea apariiei miopatiei este totui redus, CK nu va fi monitorizat de
rutin, ci doar n prezena simptomatologiei musculare [118]. Factorii de risc pentru
miopatia asociat cu utilizarea statinelor sunt vrsta peste 80 ani, organism fragil,
patologie asociat multipl, insuficiena renal cronic (frecvent la persoanele cu
diabet zaharat), perioadele postoperatorii, abuzul de alcool sau consumul unor cantiti
crescute de suc de grepfruit [3, 129].
o Riscul de apariie a diabetului zaharat. Date observaionale din studiul Womens Health
Initiative au demonstrat o cretere cu 48% a riscului de apariie a diabetului zaharat la
pacientele tratate cu statine . Rezultatele a dou meta-analize a studiilor randomizate n
care au fost utilizate statine, cuprinznd 120.000 de participani au indicat existena
unei relaii dependente de doz i o amploare mult mai redus ntre tratamentul cu
statine i riscul de apariie a diabetului zaharat tip 2 [130, 131]. Interpretarea acestor
date de farmacoepidemiologie trebuie fcut ns cu pruden, innd cont de faptul c
statinele rmn piatra de temelie a reducerii riscului cardiovascular [132].
Interaciuni medicamentoase
Statinele interacioneaz n special cu medicamentele care se metabolizeaz pe calea
citocromului P450, respectiv: eritromicina, claritromicina, ciclosporina A, amiodarona, verapamil,
itraconazol, inhibitorii proteazei sau warfarina.
Eficiena clinic
Numeroase studii clinice randomizate i meta-analize ale acestor studii au demonstrat
beneficiile reducerii nivelurilor LDL-colesterolului seric prin administrarea de statine asupra
evenimentelor i mortalitii cardiovasculare [133-144]. n tabelul 20 este sumarizat potena statinelor
31
(dependent de doz) n ceea ce privete reducerea LDL colesterolului, precum i influena acestora
asupra scderii riscului cardiovascular, n funcie de nivelul iniial al LDL colesterolului [3, 122].
Tabelul 20. Influena statinelor i a dozelor n care sunt administrate asupra LDL colesterolului i a
riscului de boal cardiovascular (modificat dup [3, 122])
Concentraia
Procentul de reducere a
Doza de statin
Reducerea riscului
iniial a LDL
LDL necesar obinerii
de boal
colesterolului
obiectivului terapeutic*
cardiovascular
120 mg/dl
30%
R5, A10, S20, L40, P80, F80
21%
140 mg/dl
35%
R5, A10, S40, L40, P80, F80
32%
160 mg/dl
40%
R10, A20
42%
180 mg/dl
45%
R20, A80
53%
200 mg/dl
50%
R40 sau asociere de ezetimib,
63%
niacin sau rezine
*- obiectiv LDL < 100 mg/dl sau reducerea LDL cu 50%
Legenda: R-rosuvastatin, A-atorvastatin, S-simvastatin, L-lovastatin, P-pravastatin, F-fluvastatin
Alegerea uneia dintre statinele disponibile se va face n funcie de potena hipolipidemiant, de
comorbiditi (atorvastatina i fluvastatina nu necesit ajustarea dozei n cazul insuficienei renale) i, nu
n ultimul rnd, de cost.
FIBRAII
Fibraii, derivai ai acidului fibric, sunt agoniti ai PPAR (receptorul de activare a proliferrii
peroxizomilor alfa). Reprezentanii clasei fibrailor disponibili n prezent pe piaa farmaceutic sunt:
fenofibrat, gemfibrozil i bezafibrat.
Mecanisme de aciune
Fibraii acioneaz prin stimularea receptorilor nucleari PPAR, mecanism prin care activeaz
exprimarea mai multor gene cu rol n aterogenez. Printre acestea sunt genele implicate n sinteza
apolipoproteinelor C-III i a acizilor grai liberi, precum i cele care stimuleaz oxidarea acizilor grai
liberi i aciunea lipoproteinlipazei [145, 146]. Prin aceste mecanisme fibraii determin scderea
produciei i accelerarea ndeprtrii din circulaie a lipoproteinelor bogate n trigliceride, stimuleaz
catabolismul LDL i VLDL. De asemenea, cresc expresia genelor apoA-1 i apoA-2 i stimuleaz
transportul revers al colesterolului [147]. n tabelul 21 sunt sumarizate principalele efecte ale fibrailor
asupra genelor reglate de PPAR.
32
Tabelul 21. Efectele fibrailor asupra genelor reglate de PPAR [145]

Gena int
Funcia genei vizate
Efectul
fibrailor
Lipoprotein lipaza
Lipoliz, clearance-ul lipoproteinelor bogate n
trigliceride
Apolipoproteina CIII
Apolipoproteina AI
Inhib clearance-ul VLDL
Apolipoproteina AII
Sinteza de HDLc, transportul revers al colesterolului
Acyl CoA sintetaza
Sinteza de HDLc, transportul revers al colesterolului
ABCA1
Activarea acizilor grai, esteri de acetil CoA
Proteina de legare a acizilor grai

Sinteza de HDLc, efluxul celular de colesterol
Utilizarea
acizilor
grai
la
nivel
celular
Calea -oxidrii
Oxidarea acizilor grai

Acetil CoA carboxilaza
Sinteza de acizi grai

Fibrinogen
Coagulare
Proteina C reactiv
Reactani de faz acut

Interleukina 6
Reactani de faz acut

Cyclooxigenaza-2
Metabolismul acizilor grai

VCAM-1
Molecule de adeziune
ABCA-1, ATP binding cassette transporter A1; VCAM-1, vascular cell adhesion molecule-1.
Activarea PPAR determin creterea lipolizei i a clearance-ului plasmatic al lipoproteinelor
bogate n trigliceride, prin activarea lipoproteinlipazei i prin reducerea Apo CIII, apolipoproteina
responsabil de inhibarea activitii lipoproteinlipazei. Terapia cu fibrai stimuleaz -oxidarea acizilor
grai, reducnd astfel disponibilitatea acestora pentru sinteza de trigliceride [146]. n plus, reducerea
activitii acetyl-CoA carboxilazei determin scderea sintezei de acizi grai. Un alt mecanism de aciune
extrem de important al fibrailor este creterea sintezei de Apo A1 i Apo A2 (proteinele majore din
HDL). De asemenea reduc activitatea proteinei de transfer a esterilor de colesterol, contribuind i prin
acest mecanism la creterea concentraiei de HDL colesterol i la reducerea transferului particulelor de
colesterol din HDL n VLDL [145].
Efecte lipidice i non-lipidice

Efecte lipidice
Mecanismele complexe de aciune ale fibrailor sunt responsabile de multiple efecte clinice asupra
principalilor parametrii lipidici care caracterizeaz dislipidemia aterogen [102, 145]:
Scderea nivelului TG serice cu 30-50%
Scderea LDL colesterolului cu 10-25% i scderea concentraiei particulelor LDL mici i
dense
Creterea HDL colesterolului cu 10-15%
Reducerea hiperlipidemiei postprandiale.
Efectele pleiotrope, ale fibrailor constau n [145, 147, 148]:
33
reducerea markerilor inflamatori: proteina C reactiv, inhibitorul activatorului

plasminogenului (PAI-1), fibrinogenul, factori de adeziune celular, citokine inflamatorii
(interleukina-6, TNF)
creterea nivelului de adiponectin, molecul cu rol protector mpotriva diabetului zaharat
i a aterosclerozei
efecte favorabile n procesele de coagulare i fibrinoliz
reducerea agregabilitii plachetare.
n figura 7 sunt ilustrate cele mai importante efecte clinice ale fibrailor.
Figura 7. Efectele clinice ale fibrailor (modificat dup [145])
TriglicerideVLDL
FIBRAT
Activarea PPAR i
a genelor int
statusului
proinflamator
transportul revers
al colesterolului
sinteza i
concentraia HDLc
dimensiunea
particulelor LDL
Farmacocinetic
Fibraii se absorb rapid din intestin, absorbia fiind favorizat de prezena alimentelor.
Eliminarea este predominant urinar, se pot acumula n caz de insuficien renal [145].
O meniune aparte trebuie fcut referitor la formula fenofibratului micronizat, obinut prin
metoda nanotehnologiei. Avantajele acestei forme constau n:
creterea semnificativ a absorbiei i biodisponibilitii, independent de ingestia alimentar
eficiena crescut n atingerea obiectivelor lipidice.
34
Indicaii
n asociere cu statine n tratamentul hiperlipidemiei mixte, n special al dislipidemiei

aterogene
n monoterapie pentru tratamentul hipertrigliceridemiei severe
n monoterapie la persoanele cu dislipidemie care nu tolereaz sau prezint contraindicaii
pentru terapia cu statine.
Mod de administrare
Fibraii sunt prezeni sub form de comprimate, recomandarea fiind de a se administra
mpreun cu mesele principale. n cazul fenofibratului micronizat aceast indicaie nu se mai justific,
deoarece biodisponibilitatea sa nu este influenat de alimente, putnd fi administrat indiferent de
momentul mesei, ceea ce crete semnificativ aderena la tratament.
Contraindicaiile tratamentului cu fibrai sunt reprezentate de [102, 145]:

o afectarea hepatic sever (inclusiv ciroza biliar primitiv)
o litiaza biliar constituie o contraindicaie absolut
o afectarea renal sever
o se vor evita n cazul nefropatiei diabetice
o sarcin, alptare, hipersensibilitate la produs.
Precauiile se refer la monitorizarea transaminazelor la iniierea terapiei i ulterior, la intervale de
4-6 luni.
Cele mai frecvente efecte adverse al fibrailor sunt creterea transaminazelor, disconfortul digestiv
(flatulen, grea, diareee sau constipaie) sau reaciile adverse dermatologice (prurit, urticarie,
eritem). Mai rar s-au semnalat litiaz biliar, alopecie, mialgii sau chiar miopatie cu creterea CK
[102, 145]. Asocierea gemfibrozilului cu statine determin o frecven mai crescut a efectelor
adverse, n special a miopatiei. Interaciunile farmacocinetice ntre fenofibrat i statinele uzuale sunt
ns minime i se reflect n incidena sczut a toxicitii musculare, comparativ cu combinaia
gemfibrozil-statin [149].
Prin ce se explic diferena dintre fibrai n privina miopatiei? [150]
Fenofibratul este metabolizat n special prin aciunea UDP glucuronyl-transferazei, UGT1A9 i 2B7, n
timp ce gemfibrozilul este metabolizat prin izoformele UGT1A1 i 1A3
Fenofibratul n concentraii terapeutice este un inhibitor modest al CYP2C19 i CYP2A6 i moderat
al CYP2C9
Studii de farmacocinetic au confirmat existena unor profile de interaciune diferite ale
gemfibrozilului i fenofibratului
Fenofibratul realizeaz interaciuni farmacocinetice minore atunci cnd este co-administrat cu
diferite statine
Aceste caracteristici se traduc ntr-o mai bun tolerabilitate a asocierii fenofibrat-statin,
comparativ cu gemfibrozil-statin.
Fibraii pot potena efectele anticoagulantelor orale i ale antihiperglicemiantelor orale [151].
35
Eficiena clinic
Principalele studii clinice de prevenie primar i secundar cu fibrai (HHS: Helsinki Heart Study;
VA-HIT: Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol s Intervention Trial, DAIS: Diabetes
Atherosclerosis Intervention Study, FIELD: The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes
Trial, ACCORD: Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) [152-156] au demonstrat reducerea
riscului de evenimentele cardiovasculare, dovedind c utilizarea fibrailor aduce beneficii n special la
pacienii cu diabet zaharat tip 2 i/sau sindrom metabolic, la care exist un risc rezidual important
datorat nivelului redus al HDL colesterolului care nu poate fi ntotdeauna controlat corespunztor prin
administrarea de statine (detalii n capitolul 3.6).
Eficiena fibrailor n ameliorarea parametrilor lipidici i non-lipidici este descris n tabelul 22.
Tabelul 22. Modificarea parametrilor lipidici i non-lipidici prin aciunea fibrailor (modificat dup [3])
Parametrii
Bezafibrat
Fenofibrat
Gemfibrozil
Efecte lipidice
10%
13%
31%
40%
13%
11%
11%
10%
Efecte non-lipidice
Fosfataza alcalin
Acid uric
Fibrinogen
Creatinina
Retinopatia/proteinuria n cazul ?
Ameliorare
persoanelor cu diabet
Tolerana la gucoz
Ameliorare
?
?- nu se pot formula concluzii ferme pe baza studiilor existente
Colesterol total
Trigliceride
LDL colesterol
HDL colesterol
9%
36%
8%
11%
?
?
?
O meta-analiz recent a 6 studii clinice care au evaluat eficiena fibrailor n reducerea

evenimentelor cardiovasculare a demonstrat c terapia cu fibrai se asociaz cu reducerea cu 16-29% a
riscului de evenimente cardiovasculare, atunci cnd este administrat persoanelor cu componente ale
dislipidemiei aterogene, n special hipertrigliceridemie [157]. Rezultatele meta-analizei evideniaz o
dat n plus importana asocierii fibrailor la statine n scopul preveniei evenimentelor cardiovasculare,
n special la persoanele cu dislipidemie aterogen.
O alt meta-analiz din anul 2010 n care au fost incluse 18 studii clinice randomizate i-a propus
s evalueze efectul fibrailor asupra evenimetelor clinice majore, comparativ cu placebo [158]. Numrul
total al persoanelor incluse n aceast meta-analiz este de 45.058, incluznd 2870 evenimente
cardiovasculare majore, 4552 evenimente coronariene i 3880 decese. Rezultatele au demonstrat c
tratamentul cu fibrai determin reducerea cu 10% a riscului relativ pentru evenimentele
cardiovasculare majore (p=0.048) i cu 13% a riscului relativ pentru evenimente coronariene (p<0.0001),
dar nu a influenat semnificativ incidena accidentelor vasculare cerebrale (p=0.69). Aceeai metaanaliz a demonstrat faptul c fibraii nu au efecte semnificative asupra mortalitii totale (p=0.92), a
mortalitii cardiovasculare (p=0.59), a morii subite (p=0.19) i nici asupra mortalitii de cauz
nevascular (p=0.063). n schimb, au fost confirmate rezultatele studiului FIELD, demonstrndu-se i n
36
acest caz reducerea progresiei albuminuriei cu 14% [158, 159]. Efectele adverse grave nu au fost
semnificativ mai crescute n cazul tratamentului cu fibrai, comparativ cu placebo, dei s-a observat o
mai mare frecven a creterii creatininei [158].
Singurul fibrat disponibil pe piaa farmaceutic din Romnia este fenofibratul, motiv pentru care
n continuare ne vom referi doar la acest reprezentant al clasei fibrailor.
ACIZII GRAI OMEGA-3

Sunt acizi grai polinesaturai, derivai ai acidului linolenic, reprezentai de acidul
eicosapentaenoic (EPA) i acidul docosahexenoic (DHA).
Exist acizi grai polinesaturai nalt purificai, sub form de capsule moi, nregistrai ca
medicament i conin esteri etilici ai acidului omega-3: o capsul de 1000 mg conine 46% ester etilic al
acidului eicosapentenoic i 38% ester etilic al acidului docosahexenoic..
Mecanisme de aciune
Acidul eicosapentaenoic (EPA) i acidul docosahexenoic (DHA) pot reduce sinteza de VLDLtrigliceride prin modularea factorilor de transcripie asociai cu preluarea, sinteza i oxidarea acizilor
grai, precum i a factorilor implicai n sinteza de trigliceride i VLDL [160]. n plus, acizii grai omega-3
inhib acyl coenzima A (CoA) i1,2-diacylglycerol acyltransferaza, stimuleaz -oxidarea mitocondriilor i
peroxizomilor la nivel hepatic, reduc lipogeneza hepatic i cresc activitatea lipazei plasmatice. Acest din
urm mecanism determin creterea conversiei particulelor de VLDL n LDL [161].
Dup absorbia la nivel intestinal, acizii grai omega-3 sunt transportai de chilomicroni n limf,
untnd astfel pasajul hepatic i ajung direct din ductul toracic n circulaia sangvin i n special la nivel
miocardic. innd cont de faptul c aproximativ 80% din energia consumat de miocite este furnizat de
acizii grai, acizii grai omega-3 vor fi utilizai n acest scop [160].
n plus, acizii grai omega-3 reduc agregabilitatea plachetar, inhib expresia
celular/endotelial a moleculelor de adeziune, reduc stresul oxidativ i producia de citokine
inflamatorii [160].
Efecte clinice
Evidene din studii clinice randomizate au demonstrat c acizii grai omega-3 n doz de 4
grame/zi reduc semnificativ nivelul trigliceridelor serice la pacienii cu hipertrigliceridemie sever, fiind
indicai n prevenia secundar postinfarct miocardic i n tratamentul hipertrigliceridemiei severe.
n asociere cu statine, determin reducerea suplimentar a LDL colesterolului i cresc
dimensiunea particulelor LDL. De asemenea, au o serie de efecte clinice importante asupra reducerii
riscului cardiovascular: reduc riscul de tromboz i ritmul de cretere al plcii aterosclerotice,
amelioreaz funcia endotelial i reduc rspunsul inflamator, au proprieti antiaritmice [160].
37
Farmacocinetic
Acizii grai omega-3 sunt ncorporai n membranele celulare i n consecin nivelele plasmatice
sunt nedetactabile, astfel nct nu exist date concrete referitoare la farmacocinetica acestor
antihiperlipidemiante.
Indicaii
Prevenia secundar a sindroamelor coronariene acute

Hipertrigliceridemie, n asociere cu fibrai sau n monoterapie dac exist
intoleran/contraindicaii la fibrai.
Mod de administrare
Doza zilnic recomandat de acizi grai polinesaturai este difereniat n funcie de scopul
tratamentului:
o Postinfarct miocardic: 1000 mg/zi
o Hipertrigliceridemie: iniial 2000 mg/zi, se poate crete la 4000 mg/zi.
Contraindicaii:
o Hipersensibilitate la produs
Precauii
o Monitorizarea atent a pacienilor cu tratament anticoagulant
o Monitorizarea regulat a enzimelor hepatice la cei cu hepatopatii cronice
Efecte adverse
o Disconfort digestiv, grea, diaree.
Poate interaciona cu anticoagulantele orale.
Eficiena clinic
O serie de studii clinice randomizate au demonstrat eficiena acizilor grai omega-3 n reducerea
riscului de mortalitate de orice cauz i a formelor specifice de deces incluznd moartea subit cardiac
[160].
Rezultatele studiului GISSI Prevenzione au dovedit c administrarea unui gram de acizi grai
omega-3 la supravieuitorii unui infarct miocardic reduce riscul de mortalitate total cu 20%, de
mortalitate cardiovascular cu 30% i de moarte subit cu 45% [162].
Studiul GISSSI Heart Failure a demonstrat c tratamentul cu acizi grai omega-3 la pacienii postinfarct miocardic i insuficien cardiac reduce semnificativ mortalitatea de orice cauz i evenimentele
cardiovasculare majore [163].
Astfel, dac 1000 de pacieni sunt tratai cu acizi grai omega 3 timp de 4 ani sunt salvate 18
viei i sunt prevenite 17 evenimente cardiovasculare [163].
Pe baza acestor evidene, dar i a
raportului cost-eficien, acizii grai polinesaturai sunt recomandai ca tratament standard de prevenie
cardiovascular la pacienii post-infarct miocardic [160].
38
Educaia terapeutic
Educaia terapeutic are ca scop optimizarea aderenei/complianei pacientului la tratamentul
antihiperlipidemiant i implementarea stilului de via sntos. Educaia trebuie s vizeze n special
aspectele care determin o aderen/complian redus la meninerea dietei i la tratamentul
antihiperlipidemiant [164]:
Polimedicaia
Teama de efecte secundare
Costul relativ mare al medicaiei
Nenelegerea sau ignorarea riscurilor implicate de neatingerea obiectivelor terapeutice.
Monitorizarea parametrilor lipidici, se va face la iniierea terapiei, la 4-6 sptmni pn la atingerea

obiectivelor terapeutice i la 3-4 luni ulterior, n etapa de meninere a tratamentului. De asemenea, vor
fi monitorizai cu atenie i parametrii care ar putea fi influenai de medicaia antihiperlipidemiant
(transaminaze, CK) sau a celor care pot contraindica tratamentul (creatinina seric) [165].
Evaluarea realizrii obiectivelor lipidice se nscrie n programul global de evaluare a calitii ngrijirii
persoanei cu dislipidemie.
2. Riscul cardiovascular rezidual

Conceptul de risc cardiovascular rezidual s-a nscut din observaia c, pacienii tratai cu statine, i
care au atins obiectivele pentru LDL colesterol, prezint n continuare un risc crescut de evenimenete
cardiovasculare, datorat n special creterii trigliceridelor plasmatice i valorilor sczute ale LDL
colesterolului, ambele componente ale dislipidemiei aterogene. Evidenele referitoare la magnitudinea
riscului cardiovascular rezidual demonstreaz clar c aciunile care vizeaz ameliorarea componentelor
dislipidemiei aterogene joac un rol extrem de important n reducerea riscului cardiovascular global.
Riscul cardiovascular rezidual este definit ca riscul rezidual pentru producerea de evenimente
cardiovasculare sau pentru progresia bolii aterosclerotice pe-existente la pacienii tratai conform
recomandrilor bazate pe evidene pentru factorii de risc tradiionali sau netradiionali [166]. Conceptul
riscului cardiovascular este unul dinamic, n continu dezvoltare i care se modific n strns relaie cu
revizuirea ghidurilor, recomandrilor i a consensurilor experilor care definesc standardele ngrijirii n
riscul cardiovascular [167].
Acest concept deriv din studiile intervenionale, n special cele cu statine i exist nc destul de
multe dezbateri referitoare la componentele sale, n special la riscul adiional pe care l confer valorile
sczute ale HDL colesterolului i cele crescute ale trigliceridelor.
Riscul cardiovascular rezidual este important att la nivel individual, ct i al sntii populaionale
i epidemiologic n scopul dezvoltrii de noi ghiduri i modele de predicie realiste care iau n calcul
nivelul diferiilor factori de risc i tipul tratamentului [167].
Confirmarea unui nivel crescut de risc cardiovascular rezidual n cazul unui pacient cu
hipercolesterolemie sau hipertensiune arterial are implicaii clinice importante, atrgnd atenia
asupra oportunitii iniierii unui tratament mai precoce, mai intensiv i al utilizrii mai multor clase
terapeutice pentru controlul factorilor de risc asociai.
39
Riscul cardiovascular rezidual, la fel ca i riscul cardiovascular global este o condiie multilipidic i
multifactorial, motiv pentru care propunem clasificare sa n risc rezidual lipidic i non-lipidic (figura 8).
El se asociaz cu riscul de complicaii micro- i macrovasculare i poate fi influenat prin mijloacele
preveniei primare sau secundare.
Figura 8. Componentele riscului cardiovascular rezidual (modificat dup [168, 169])
Pe lng factorii de risc lipidici tradiionali, componentele riscului rezidual lipidic (figura 9) au
demonstrat de asemenea c sunt predictori puternici i independeni ai riscului cardiovascular,
determinarea lor fiind deosebit de util att n reclasificarea categoriei de risc, n special la persoanele
cu risc cardiovascular sczut i moderat, ct i n monitorizarea eficienei terapiei antihiperlipidemiante
i n intensificarea managementului clinic.
40
Figura 9. Componentele riscului rezidual lipidic: predictori independeni ai riscului cardiovascular

Apo B
Trigliceridele
postprandiale
Apo B/Apo A1
TG/HDL col
Lp(a)
Risc rezidual
lipidic
Non-HDL colesterol
Col-total/ HDL col

LDL/HDL colesterol
Apo A1
[170]
Legenda: Apo B=apolipoproteina B, ApoA1=apolipoproteina A1, Lp(a)=lipoproteina (a),
TG=trigliceride
Evidene care atest existena riscului cardiovascular rezidual

Vom sumariza n cele ce urmeaz principalele rezultate ale studiilor clinice care atest existena
riscului rezidual lipidic.
Studiul Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) a evaluat eficiena tratamentului cu
simvastatin la pacieni cu boal coronarian i valori crescute ale LDL colesterolului. O reducere
semnificativ a riscului de evenimente cardiovasculare a fost obinut n grupul statinotratat,
comparativ cu placebo, cu toate acestea un procent de 20% din pacienii tratai cu statine au
prezentat evenimente cardiovasculare [171].
Trei studii clinice de referin: Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection TherapyThrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI) study [172], the Incremental Decrease
in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) [173], i Treating to New Targets (TNT)
[174] au comparat efectele reducerii LDL colesterolului sub 100 mg/dl, respectiv sub 70 mg/dl
prin statinoterapie convenional respectiv, intensiv. n toate cele trei studii statinoterapia
intensiv s-a asociat cu reducerea semnificativ a riscului de evenimente cardiovasculare, cu
toate acestea o proporie important de risc cardiovascular rezidual a fost observat n
continuare n braele tratate intensiv: 22,4% n PROVE IT-TIMI, n pofida mediei LDL
colesterolului de 62 mg/dl; 12% n studiul IDEAL, n care media LDL colesterolului a fost 81
mg/dl; i 8,7% n studiul TNT, n care LDL-colesterolul a fost 77 mg/dl [172-174].
Iniierea precoce a terapiei intensive cu simvastatin la pacienii cu sindrom coronarian acut
nrolai n studiul A-to-Z, nu a demonstrat reducerea semnificativ a obiectivului primar
cardiovascular, comparativ cu iniierea mai tardiv a unui regim mai puin intensiv [175].
Meta-analiza acestor patru studii care au comparat statinoterapia intensiv cu cea standard la
pacieni cu boal coronarian stabil sau evenimente coronariane acute, a demonstrat o
reducere cu 16% a evenimentelor coronariene i cu 18% a celor cerebrovasculare n cazul
pacienilor tratai intensiv cu statine [176].
41
Evidene care demonstreaz implicarea altor fraciuni lipidice n riscul

cardiovascular rezidual
Dac datele prezentate anterior demonstreaz existena unui risc cradiovascular rezidual, n pofida
controlului optim al LDL colesterolului, evidenele altor studii dovedesc contribuia HDL colesterolului i
a trigliceridelor serice la acest risc.
Un raport complex asupra studiului Framingham publicat n anul 1977 a atras atenia asupra
faptului c valorile HDl colesterolului <40 mg/dl la brbai i < 50 mg/dl la femei se asociaz cu
creterea riscului cardiovascular [177], iar rezultatele unei meta-analize publicate n 1989 au
demonstrat c o cretere a HDL colesteroului cu 1 mg/dl determin reducerea riscului de
evenimente cardiovasculare cu 2-3% [74].
Numeroase studii populaionale au confirmat n timp existena unei asocieri ntre valorile
sczute ale HDL colesterolului i creterea riscului cardiovascular, att la brbai, ct i la femei,
asociere care este independent de ali factori de risc cum ar fi trigliceridele, obezitatea sau
diabetul zaharat [178-180] i care nu este influenat de utilizarea statinelor [181]. Ca o
consecin, n prezent este unanim acceptat faptul c HDL colesterolul reprezint un factor
independent i major de risc cardiovascular.
Importana participrii HDL colesterolului la definirea riscului cardiovascular rezidual este
covritoare, innd cont de faptul c date recente demonstreaz o prevalen a hipoHDL-miei
de 30% to 40% n populaia adult [182].
O meta-analiz a 29 de studii prospective care a analizat datele a 262.525 persoane a
demonstrat c nivelul trigliceridelor serice este de asemenea un predictor independent al
riscului cardiovascular, relaia nefiind influenat de durata urmririi, de sex sau de statusul
prandial [84].
Date din studiul PROVE IT-TIMI 22 au dovedit c valoarea trigliceridelor are un impact
substanial asupra riscului de evenimente cardiovasculare la pacienii cu sindrom coronarian
acut i c o concentraie sub 150 mg/dl a trigliceridelor se asociaz cu reducerea suplimentar a
acestui risc la pacienii statinotratai, independent de valoarea LDL colesterolului [83].
Un studiu publicat n 2012, a demonstrat c pacienii coronarieni tratai cu statine la care s-a
atins obiectivul pentru LDL colesterol<70 mg/dl, dar care prezint valori crescute ale
trigliceridelor i sczute ale HDL colesterolului prezint concentraii mai mari ale insulinei bazale
i un grad mai crescut de insulinorezisten, avnd totodat o prevalen mai crescut a
sindromului metabolic, comparativ cu cei cu valori normale ale trigliceridelor i HDL
colesterolului [183].
Un alt studiu din 2012, care a investigat prezena riscului cardiovascular rezidual la pacienii cu
diabet zaharat tip 2 i LDL colesterol<70 mg/dl a dovedit c: 1) o treime din aceti pacieni nu
ndeplinesc obiectivele terapeutice pentru ApoB i non-HDL colesterol; 2) neatingerea
obiectivelor pentru aceste fraciuni lipidice extrem de aterogene nu s-a corelat cu concentraia
lor iniial, n schimb a fost influenat semnificativ de concentraia trigliceridelor att la
nrolare, ct i pe parcursul studiului, precum i de prezena dislipidemiei aterogene [184].
Aceste date recente susin ipoteza contribuiei majore a trigliceridelor la neatingerea
obiectivelor lipidice recomandate de ghiduri i, deci, la constituirea riscului cardiovascular
rezidual. n acest context, abordarea logic a pacientului cu diabet zaharat tip 2 i dislipidemie
aterogen presupune: 1) titrarea dozei de statin/alegerea unei statine mai potente; 2)
intensificarea optimizrii stilului de via; 3) asocierea fenofibratului la statin [184].
42
Un studiu observaional, prospectiv, de farmacoepidemiologie care a nrolat 2544 pacieni

tratai cu statine n ultimele 6 luni a demonstrat c jumtate din totalul pacienilor i dou treimi
din cei cu risc cardiovascular crescut prezint cel puin o form de dislipidemie, rezidual
statinoterapiei [185]. Dintre pacienii cu dislipidemie rezidual 30,9% prezentau forme mixte, cu
hipoHDL-mie i/sau hipertrigliceridemie n 69,4% din cazuri [185].
Alte dovezi de necontestat asupra existenei riscului cardiovascular lipidic provin dintr-un studiu
cros-secional care a analizat datele a peste 22.000 pacieni cu sau fr diabet zaharat, cu sau
fr sindrom metabolic, tratai cu statine [186]. Rezultatele acestui studiu, desfurat n 11 ri
europene i Canada, a demonstrat c 20% din persoanele cu diabet i fr sindrom metabolic
prezentau hipoHDL-mie i c jumtate dintre pacienii cu diabet prezentau valori crescute ale
trigliceridelor [186].
Concluzii:
Faptul c reducerea LDL colesterolului reprezint standardul de aur n prevenia cardiovascular
este incontestabil la ora actual. Cu toate acestea, dei tratamentul cu statine determin o uoar
ameliorare a valorilor trigliceridelor i HDL colesterolului, el nu normalizeaz profilul lipidic. Mai mult,
rezultatele studiilor clinice n care au fost administrate statine la pacieni cu diabet zaharat tip 2 nu au
demonstrat reducerea riscului de complicaii microvasculare.
n acest context se pune ntrebarea logic dac este necesar asocierea la statine a altor clase de
terapie antihiperlipidemiant n scopul atingerii obiectivelor lipidice, a reducerii ratei de evenimente
cardiovasculare, dar i a reducerii incidenei complicaiilor microvasculare la persoanele cu dislipidemie
aterogen?
Un procent important al riscului cardiovascular rezidual este modificabil.
Componentele majore ale riscului cardiovascular rezidual sunt cele lipidice.
Riscul cardiovascular rezidual poate fi redus prin diferite intervenii care vizeaz optimizarea stilului
de via sau mijloace farmacoterapice [187].
3. Dislipidemia aterogen
3.1. Introducere, definiie, importana clinic
n ultimii ani, interesul pentru dislipidemia aterogen (DLPA) este din ce n ce mai mare datorit:
1. Participrii la riscul cardiovascular, cu deosebire la riscul rezidual lipidic
2. Riscului pancreatic
3. Corelaiei cu ali factori de risc cardiovascular: obezitatea abdominal, inflamaia, starea
protrombotic, hiperuricemia
4. Participrii la deteriorarea funciei cognitive
5. Prediciei diabetului zaharat
6. Prevalenei crescute n populaia general (asemntoare cu a hipercolesterolemiilor)
7. Rezistenei pariale la statinoterapie, fapt care a stat la baza conceptului de risc rezidual
lipidic.
43
Definiie
Dislipidemia aterogen este o form comun de dislipidemie caracterizat prin 3 anomalii
lipidice, cunoscute sub denumirea de triad aterogen [188]:
1. Valori crescute ale trigliceridelor serice

2. Valori sczute ale HDL colesterolului
3. Prezena particulelor de LDL mici i dense,
profund aterogene.
TRIADA ATEROGEN
Valorile LDL colesterolului sunt similare cu cele din populaia general (adic normale sau
crescute), caracteristic fiind ns creterea subpopulaiei de LDL mici i dense, profund aterogene.
Dislipidemia aterogen se asociaz cu ateroscleroz prematur, creterea riscului
cardiovascular, diabetul zaharat tip 2, sindromul metabolic, boli autoimune i nefropatii.
n etiopatogenia dislipidemiei aterogene se recunoate stilul de via nesntos caracterizat prin
consum excesiv de hidrai de carbon simpli, fumat, alcool, sedentarism care se ntlnesc i n obezitatea
abdominal, hipertensiune arterial, disglicemie i insulinorezisten.
O analiz aprofundat a elementelor caracteristice dislipidemiei aterogene (figura 10) relev
ns i alte particulariti ale lipoproteinelor, unele care pot fi determinate n practic, altele care fac
obiectul cercetrii fundamentale sau al studiilor clinice.
n majoritatea literaturii de specialitate dislipidemia din diabet i sindromul metabolic este
catalogat ca o form secundar, pentru facilitarea clasificrii. Pe baza mecanismelor fiziopatologice prin
care se produce dislipidemia aterogen, noi considerm c reprezint o condiie asociat diabetului
zaharat sau sindromului metabolic caracterizat prin:
Hipertrigliceridemie moderat ( VLDL-TG i VLDL-apoB).
HDL colesterol sczut.
Valori crescute ale ApoB care reflect numrul de particule aterogene (LDL i non-LDL),
indiferent de dimensiunea lor.
Creterea raportului trigliceride/HDL, un foarte bun indicator al insulinorezistenei cunoscut
sub denumirea de indice Reaven sau index aterogen plasmatic.
Scderea fraciunii HDL2 i a raportului HDL2/HDL3.
Creterea concentraiei de acizi grai liberi (pre- i postprandial).
Prezena particulelor LDL mici i dense (fenotipul B).
Reducerea activitii lipoproteinlipazei i creterea activitii lipazei hepatice.
Prelungirea lipemiei postprandiale
Creterea lipoproteinei (a).
44
Figura 10. Analiza aprofundat a dislipidemiei aterogene
Cine este persoana cu dislipidemie aterogen? Importana clinic

Evidene epidemiologice extinse au demonstrat c persoanele care prezint sindrom
metabolic/insulinorezisten, cu sau fr diabet zaharat tip 2 au un risc foarte crescut pentru
evenimente cardiovasculare, ceea ce a determinat ncadrarea diabetului zaharat din punct de vedere al
clasei de risc ca echivalent de boal coronarian [66, 189]. n plus, dei aceti pacieni rspund la
tratamentul cu statine similar cu cei fr sindrom metabolic/insulinorezisten sau diabet din punct de
vedere al reducerii LDL colesterolului i al reducerii relative a riscului de evenimente cardiovasculare,
rata absolut de evenimente sub tratamentul cu statine este semnificativ mai mare [190-193]. Una din
cele mai susinute explicaii pentru aceste observaii clinice este prezena la pacienii cu sindrom
metabolic sau diabet zaharat tip 2 i a altor anomalii lipidice, n afar de valorile crescute ale LDL
colesterolului. n mod caracteristic ei prezint concentraii crescute ale trigliceridelor din VLDL (very low
density lipoproteins) i din particulele remnante, sczute ale HDL colesterolului i particule de LDL mici i
srace n esteri de colesterol [194-196].
Obezitatea abdominal este una din caracteristicile cel mai frecvent ntlnite la persoanele cu
sindrom metabolic i diabet zaharat tip 2. Acumularea visceral a esutului adipos este determinat de
multipli factori genetici sau ambientali, iar consecinele sale clinice sunt extrem de numeroase i de
grave, realizate prin multiple ci patogenetice, sumarizate n figura 11.
Figura 11. Caracteristicile persoanei cu obezitate abdominal i dislipidemie aterogen (modificat dup
[197])
45
3.2.
Patogeneza dislipidemiei aterogene
Dislipidemia aterogen se caracterizeaz prin creterea moderat a trigliceridelor din VLDL,

reducerea HDL colesterolului din particulele mici de HDL i un nivel al LDL colesterolului similar cu cel al
persoanelor fr diabet [198, 199]. n plus, lipoproteinele bogate n trigliceride (postprandial),
lipoproteinele remnante, ApoB i particulele de HDL mici i dense au toate concentraii crescute la
pacienii cu diabet zaharat [200]. De asemenea, particulele de LDL sunt la rndul lor mici i dense,
transportnd mai puin colesterol per particul, din aceast cauz, la aceeai concentraie plasmatic a
LDL colesterolului, persoana cu diabet are mai multe particule de LDL comparativ cu cea fr diabet.
Aceast caracteristic a dislipidemiei aterogene mascheaz practic magnitudinea riscului cardiovascular
indus de LDL colesterol la pacienii cu diabet zaharat tip 2 [201].
Insulinorezistena, elementul central al patogenezei diabetului zaharat tip 2, contribuie semnificativ
la patogeneza dislipidemiei aterogene. Ea se asociaz cu creterea insulinemiei i depleia celulelor beta
pancreatice, determinnd alterarea mecanismelor reglatorii ale nivelului glucozei i al lipoproteinelor
46
circulante [198]. Principalele efecte ale insulinorezistenei asupra metabolismului lipidic sunt [199,
202, 203]:
1. Reducerea activitii lipoproteinlipazei care determin prelungirea consecutiv a lipemiei
postprandiale, consecinele fiind:
o scderea clearance-ului VLDL i chilomicronilor
o reducerea concentraiei de HDL colesterol
o favorizarea schimburilor lipidice ntre lipoproteinele bogate n trigliceride, cu creterea
concentraiei particulelor de LDL mici i dense, puternic aterogene i a particulelor de HDL 3,
mici i dense, cu proprieti anti-aterogene mai reduse dect HDL 2.
2. Creterea activitii lipazei hepatice care, de asemenea, determin creterea concentraiei
particulelor de LDL mici i dense
3. Creterea lipolizei cu accelerarea consecutiv a fluxului de acizi grai liberi (AGL) spre ficat i
creterea secreiei de trigliceride i Apo B. Nivele crescute de Apo B se gsesc la aproximativ
jumtate dintre persoanele cu DZ tip 2 i normocolesterolemie i se asociaz frecvent cu
hipertrigliceridemia i hipoHDL-mia. Creterea acizilor grai liberi are importante consecine
metabolice cum sunt: hipertrigliceridemia, hiperglicemia, hiperinsulinemia i accentuarea
insulinorezistenei.
Hipertrigliceridemia, la rndul su, poate iniia modificri trombogene la nivelul sistemului de
coagulare, iar nivelele foarte crescute ale VLDL reduc capacitatea ateroprotectiv a HDL colesterolului
[199]. Reducerea concentraiei de HDL colesterol este acompaniat de scderea capacitii antioxidante
i antiaterogene, n timp ce particulele de LDL mici i dense sunt mult mai susceptibile la oxidare.
Oxidarea LDL determin creterea aderenei acestor particule la endoteliu i, consecutiv, la penetrarea
peretelui arterial, factor decisiv n patogeneza aterosclerozei [199].
Vedem astfel c geneza dislipidemiei aterogene se gsete la intersecia metabolismelor glucidic i
lipidic (figura 12) [204].
47
Figura 12. Principalele secvene patogenetice din dislipidemia aterogen, nu este menionat rolul
receptorilor LDL, apoproteinelor i nici al transportului revers al colesterolului [204]
Insulinorezisten/ deficit insulinosecretor
Disfuncia sistemului endocanabinoid
Hiperlipoliz adipocitar
Lipazei hepatice
lipoproteinlipazei
AGL
VLDL
HDL colesterol
LDL mici i dense
Hipertrigliceridemie
bazal i postprandial
Legenda: AGL- acizi grai liberi, VLDL- very low density lipoprotein, HDL- high density lipoprotein,
LDL-low density lipoprotein
3.3.
Epidemiologia dislipidemiei aterogene
Un studiu observaional de mare amploare, n care au fost nrolai peste 8000 de pacieni cu
dislipidemie i tratament antihiperlipidemiant (n majoritatea cazurilor statine), desfurat n 11 ri
europene, a demonstrat c prevalena dislipidemiei aterogene este de 18% la brbaii i 17% la femeile
fr diabet zaharat, ajungnd la 27% n rndul brbailor, respectiv 34% n rndul femeilor cu diabet
zaharat tip 2 [182, 205].
Prevalena extrem de crescut a dislipidemiei aterogene la persoanele cu diabet zaharat tip 2 a fost
dovedit n numeroase studii clinice, de referin fiind United Kingdom Prospective Diabetes Study
(UKPDS) i National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). Rezultatele UKPDS au artat c
din cei 3713 pacieni cu diabet zaharat tip 2 nou diagnosticai, 9% din brbai i 23% din femei prezentau
valori sczute ale HDL colesterolului, iar concentraia trigliceridelor era cu 50% mai mare, comparativ cu
persoanele fr diabet [206]. Analiza datelor din NHANES, cohorta 1999-2000, a demonstrat c dintre
pacienii cu diabet zaharat tip 2 tratai pentru dislipidemie, obiectivul LDL este atins la 29,7% din
pacieni, n timp ce doar 3,4% au un control optim al celor 3 fraciuni lipidice: LDL colesterol, HDL
colesterol i trigliceride [207].
Aceste evidene justific recomandrile ghidurilor internaionale referitoare la managementul
diabetului, de a fixa obiective terapeutice stricte pentru controlul tuturor fraciunilor lipidice, n scopul
preveniei secundare a complicaiilor macrovasculare [208-210].
48
3.4.
Dislipidemia aterogen i riscul cardiovascular rezidual
Prezena dislipidemiei aterogene se coreleaz direct cu complicaiile cardiovasculare, acumulnduse tot mai multe dovezi referitoare la natura lipocentric versus glucocentric a riscului cardiovascular
din diabetul zaharat tip 2 i sindromul de insulinorezisten [199, 202].
Numeroase studii observaionale au demonstrat c valorile crescute ale trigliceridelor, att bazale,
ct i postprandiale (non-fasting) [81, 211-214], ct i valorile sczute ale HDL colesterolului [74, 207],
sunt predictori independeni ai riscului cardiovascular. Semnificaia statistic a asocierii dintre cele dou
fraciuni lipidice i riscul cardiovascular este mai puternic n cazul HDL colesterolului, fapt care a
promovat conceptul aterogenicitii directe a HDL colesterolului [196]. Importana trigliceridelor ca
factor de risc cardiovascular a fost pus sub semnul ntrebrii i datorit observaiei c nici valorile
foarte crescute (> 600 mg/dl), nici prezena chilomicronemiei familiale nu se asociaz cu fenomene de
ateroscleroz accelerat [196]. Evidene mai recente ns demonstreaz clar rolul aterogen al
lipoproteinelor bogate n trigliceride, precum i faptul c nivelul trigliceridelor plasmatice i a non-HDL
colesterolului sunt predictori ai riscului cardiovascular.
n Emerging Risk Factors Collaboration, o meta-analiz a 302.430 participani fr istoric de boal
cardiovascular, concentraia HDL colesterolului s-a asociat puternic cu riscul de evenimente
coronariene, chiar i dup ajustarea pentru ali factori de risc lipidici sau non-lipidici [215]. Astfel,
creterea HDL colesterolului cu 15 mg/dl a determinat scderea cu 22% a riscului de boal coronarian,
iar creterea cu o deviaie standard a trigliceridelor s-a asociat cu creterea cu 37% a riscului coronarian.
Efectul trigliceridelor a fost ns redus prin ajustarea pentru HDl colesterol i anulat de ajustarea pentru
non-HDL colesterol [215]. Aceste rezultate subliniaz faptul c dei att HDL colesterolul sczut, ct i
trigliceridele crescute sunt factori de risc cardiovascular, interaciunea dintre trigliceride i boala
cardiovascular este realizat prin intermediul lipoproteinelor bogate n trigliceride, n timp ce HDL
colesterolul este un marker mai direct al efectului anti-aterogen al particulelor de HDL [196].
Examinarea puterii predictive a concentraiilor HDL colesterolului i a trigliceridelor sub tratament
cu statine ofer de asemenea informaii valoroase n ceea ce privete contribuia acestor lipoproteine la
riscul cardiovascular rezidual. Mai multe studii cu statine au demonstrat c valoarea HDL colesterolului
este predictiv pentru evenimentele coronariene, chiar n condiiile atingerii obiectivelor optime pentru
LDL colesterol (<70 mg/dl). Un exemplu n acest sens este studiul Treatment to New Targets (TNT), n
care aceast asociere a rmas semnificativ dup ajustarea pentru ali factori de risc cardiovascular,
inclusiv pentru valorile bazale i post-tratament ale fraciunile lipidice [216]. Astfel, pacienii cu valori ale
HDL colesterolului aflate n quintila superioar au avut un risc cu 25% mai redus de evenimente
cardiovasculare, comparativ cu cei cu concentraii ale HDL colesterolului situate n quintila inferioar. n
mod similar, studiul Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels trial (SPARCL) a
demonstrat c valorile HDL colestrolului mai mici dect mediana (<44 mg/dl) sunt predictori ai riscului
de accident vascular cerebral, independent de reducerea LDL colestrolului sub tratament cu statine
[217]. O meta-analiz a 26 studii clinice cu statine [190] confirm aceste rezultate, dovedind faptul c o
concentraie a HDL colestrolului la nrolarea n studiu mai mic de 40 mg/dl se asociaz cu creterea
riscului de evenimente cardiovasculare, att n grupul tratat cu statine, ct i n grupul la care s-a
administrat placebo. Dou studii recente caz-control care au investigat contribuia relativ a
trigliceridelor i HDL colesterolului la apariia bolii coronariene la pacieni cu dislipidemie aterogen
[218, 219] au demonstrat c riscul cardiovascular rezidual dup reducerea LDL colesterolului n limitele
obiectivelor recomandate de ghiduri, se asociaz semnificativ cu valorile crescute ale trigliceridelor i
sczute ale HDL colesterolului. Mai mult, s-a dovedit c aceste dou anomalii lipidice care caracterizeaz
49
dislipidemia aterogen sunt cel puin aditive, din punct de vedere statistic, i posibil sinergice din punct
de vedere al mecanismelor prin care contribuie la riscul cardiovascular.
n cazul pacienilor cu diabet zaharat tip 2, insulinorezisten/sindrom metabolic, care prezint
oricum o rat mai crescut a evenimentelor cardiovasculare, comparativ cu cei fr aceast patologie,
asocierea hipertrigliceridemiei i a hipoHDL-miei cu evenimentele cardiovasculare este incontestabil.
Att Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) [220], ct i Action to Control
Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)-Lipid [156], au demonstrat c persoanele cu dislipidemiei
aterogen (trigliceride>200 mg/dl i HDL colesterol sczut) au un risc de evenimente cardiovasculare cu
30-70% mai crescut, comparativ cu cele fr acest tip de dislipidemie. Rezultatele unui studiu prospectiv
n care au fost nrolate 921 femei cu diabet zaharat tip 2, fr istoric de boal cardiovascular, urmrite
pe o perioad de 10 ani, au demonstrat c nivelul crescut al trigliceridelor se asociaz cu creterea
riscului de evenimente coronariene, la pacientele cu control glicemic optim [221].
O alt observaie important provenit din studiile clinice este impactul relativ redus al
statinelor asupra trigliceridelor i HDL colesterolului, motiv pentru care, n general, monoterapia cu
statine eueaz n normalizarea ntregului profil lipidic la persoanele cu dislipidemie aterogen.
Toate aceste date argumenteaz asocierea dislipidemiei aterogene cu riscul cardiovascular rezidual,
att prin valorile sczute ale HDL colesterolului- predictor al bolii cardiovasculare independent de LDL
sau non-HDL colesterol, ct i prin concentraiile crescute ale trigliceridelor- via lipoproteinelor bogate n
trigliceride.
Trigliceridele i aterogeneza
Dup cum demonstreaz i rezultatele studiilor prezentate anterior, trigliceridele nu au un efect
direct aterogen, dar reprezint un important biomerker al riscului cardiovascular, datorit asocierii lor cu
lipoproteinele aterogene remnante i cu ApoC III, o protein proinflamatorie i proaterogen, prezent
n toate clasele de lipoproteine plasmatice [222]. Numeroase tipuri de lipoproteine bogate n trigliceride,
incluznd VLDL, VLDL remnant i chilomicronii remnani sunt implicate n patogeneza riscului
cardiovascular, independent de LDL. Particulele remnante rezult din hidrolizarea parial de ctre
lipoproteinlipaz a lipoproteinelor bogate n trigliceride de origine intestinal i hepatic mbogite cu
esteri de colesterol extrai din HDL [222]. n mod similar particulelor de LDL oxidat, aceste particule
remnante, mbogie cu colesterol, se acumuleaz la nivel endotelial, fiind preluate de macrofage
mpreun cu care formeaz celulele spumoase, precursori eseniali ai plcii aterosclerotice [223].
Pentru a evita aceast cascad proaterogen, particulele remnante bogate n trigliceride trebuie
nlturate din palsm prin mecanisme specifice de clearance i metabolizate hepatic. n situaiile
caracterizate prin hipertrigliceridemie i insulinorezisten, producia de VLDL este crescut, iar
mecanismele de clearance ncetinite datorit n principal scderii activitii lipoproteinlipazei i a lipazei
hepatice, aceast din urm enzim fiind asociat i cu clearance-ul particulelor remnante [224].
Studii pe modele animale au descris mecanismele prin care lipoproteinele bogate n trigliceride
i cele remnante produc multiple efecte proaterogene, incluznd [225-227]:
creterea recrutrii i atarii monocitelor prin eliberarea crescut a citokinelor inflamatorii de
origine endotelial i macrofagic (TNF, IL-1, metaloproteinaza matricial-3, molecule de
adeziune intracelular).
Creterea expresiei moleculelor de adeziune i reducerea vasodilataiei arteriale mediate de
flux, ambele mecanisme implicate n disfuncia endotelial i considerate semne precoce de
ateroscleroz.
Toxicitate vascular direct prin intermediul produilor de lipoliz.
50
n plus, lipoproteinele bogate n trigliceride suprim efectele ateroprotectoare i anti-inflamatorii ale

DL prin blocarea efluxului de steroli din monocite i macrofage [228].
Aterogenicitatea lipoproteinelor bogate n trigliceride este direct proporional cu coninutul lor n
ApoC III, prin intermediul creia stimuleaz o serie de procese implicate n ateroscleroz: activarea
monocitelor i a celulelor endoteliale pentru producerea de molecule de adeziune i citokine
proinflamatorii, activarea mecanismelor insulinorezistenei la nivelul celulelor endoteliale prin
reducerea produciei de oxid nitric i apariia disfunciei vasculare, precum i prin creterea oxidrii
celulare [226].
Concentraii crescute ale factorilor protrombotici (fibrinogen, inhibitori ai activrii plasminogenului)
i ale moleculelor proinflamatorii (proteina C reactiv, TNF, IL-6) au fost de asemenea observate la
persoanele cu hipertrigliceridemie i la cele cu obezitate/insulinorezisten [222].
Consecinele metabolice ale hipertrigliceridemiei

Hipertrigliceridemiile apar de regul n contextul creterii produciei sau scderii catabolizrii
lipoproteinelor bogate n trigliceride i influeneaz n mod direct compoziia i metabolismul
particulelor HDL i LDL.
n cazul dislipidemiei aterogene asociate cu insulinorezistena, hipertrigliceridemia este consecina
lipolizei adipocitelor care determin creterea fluxului de acizi grai liberi spre ficat i creterea
consecutiv a produciei de lipoproteine bogate n trigliceride, n special VLDL. Concentraia crescut de
VLDL activeaz proteina de transfer a esterilor de colesterol, care determin mbogirea cu trigliceride a
particulelelor LDL i HDL. La rndul lor trigliceridele din LDL i HDL vor fi hidrolizate de lipaza hepatic a
trigliceridelor, rezultatul fiind formarea de particule mici i dense de LDL i HDL, primele caracterizate
prin susceptibilitate crescut la oxidare i cu o activitate proaterogen intens, iar cele din urm
disfuncionale (figura 13) [229].
51
Figura 13. Consecinele metabolice ale hipertriglceridemiei (modificat dup [229])
Legenda- AGL-acizi grai liberi, TG-trigliceride, CE- esteri de colesterol, LDL-low density lipoproteins,
HDL- high density lipoproteins, VLL- very low density lipoproteins, CETP- proteina de transfer al esterilor
de colesterol, HTGL- lipaza hepatic a trigliceridelor

Dei atingerea obiectivelor pentru LDL colesterolul rmne prioritar n contextul interveniilor
terapeutice adresate scderii riscului cardiovascular, mijloacele farmacoterapeutice care vizeaz
reducerea trigliceridelor plasmatice i creterea HDL colesterolului ofer posibilitatea scderii riscului
cardiovascular rezidual, n special n rndul pacienilor cu risc crescut.
3.5. Abordarea practic a dislipidemiei aterogene

La fel ca n cazul celorlalte forme de dislipidemie, abordarea practic a dislipidemiei aterogene se
bazeaz pe triada ngrijirii (figura 4), urmnd etapele descrise n capitolul 1.6. Exist ns anumite
particulariti n abordarea n practic a persoanei cu dislipidemie aterogen pe care le vom discuta n
continuare, recomandrile fiind bazate pe cele mai recente ghiduri de evaluare i tratament ale
hipertrigliceridemiei i dislipidemiilor la persoanele cu diabet zaharat tip 2.
52
Screening-ul i diagnosticul dislipidemiei aterogene
Screening-ul dislipidemiei aterogene este parte integrant a screening-ului lipidic i

se efectueaz la persoanele din populaia general cel puin o dat la 5 ani [230].
n cazul persoanelor cu diabet zaharat tip 2, screening-ul dislipidemiei se efectueaz cel puin
o dat pe an, fiind admis testarea la 2 ani numai n cazul celor cu valori lipidice n limite normale (LDL
colesterol<100 mg/dl, HDL colesterol>50 mg/dl, trigliceride<150 mg/dl) [208].
n practica curent se recomand dozarea colesterolului total, TG, HDL colesterolului i LDL
colesterolului. Dac nu exist posibiliti pentru dozare, LDL colesterolul poate fi calculat (cnd valoarea
TG este mai mic de 400 mg/dl) cu ajutorul formulei Friedewald: LDLcolesterol=colesterol total-(HDL
colesterol+TG/5).
Pentru screening se pot recomand dozarea att a trigliceridelor bazale (a jeun, fasting), ct i a
celor postprandiale (nonfasting). Valorile peste 150 mg/dl, respectiv 200 mg/dl sugereaz existena
dislipidemiei aterogene [230].
Numeroase controverse exist actualmente referitoare la relevana concentraiei trigliceridelor
postprandiale pentru diagnosticul de hipertrigliceridemie i, implicit pentru predicia riscului
cardiovascular. Studii recente [231, 232] au demonstrat c valoarea trigliceridelor non-fasting este un
marker important al concentraiei colesterolului remnant, avnd o putere predictiv mai crescut dect
trigliceridele bazale pentru riscul de infarct miocardic, accident vascular cerebral i deces prematur.
Diagnosticul dislipidemiei aterogene se stabilete dac:
Trigliceridele bazale 150 mg/dl

HDL colesterol<40 mg/dl la brbai i <50 mg/dl la femei.
Avnd n vedere numeroasele studii care atest corelaia hipertrigliceridemiei postprandiale cu

patologia cardiovascular, existena acesteia trebuie luat n considerare n estimarea riscului
cardiovascular. Totui, ghidurile nu recomand acest test n diagnosticul dislipidemiei aterogene.
Se va avea n vedere excluderea hipetrigliceridemiilor secundare (boli endocrine, renale,
hiperglicemii severe, abuz de alcool, boli imunologice etc). Dac aceste cauze sunt prezente,
managementul clinic li se va adresa n mod specific.
n funcie de valorile trigliceridelor serice, clasificarea dislipidemiei aterogene este cea
descris n tabelul 23 [66, 188, 233]:
Tabelul 23. Clasificarea dislipidemiei aterogene n funcie de valorile trigliceridelor i a HDL colesterolului
(modificat dup [66, 233])
Clasificare
Trigliceride
HDL colesterol
Normal
<150 mg/dl
60 mg/dl (factor de risc negativ)
De grani
150-199 mg/dl
Crescute
Foarte crescute
200-499 mg/dl
500 mg/dl
40-59 mg/dl la brbai

50-59 mg/dl la femei
<40 mg/dl la brbai
<50 mg/dl la femei
53
Diagnosticul anomaliilor lipidice asociate este extrem de important, innd cont de faptul c
dislipidemia aterogen se asociaz n majoritatea cazurilor cu prezena particulelor de LDL i HDL
colesterol mici i dense. Nu se recomand determinarea de rutin a heterogenitii particulelor
lipoproteice, n schimb [230, 233]:
Determinarea ApoB sau a Lp(a) pot aduga valoare diagnosticului, dar msurarea altor
apolipoproteine nu se recomand. Dozarea ApoB este important, deoarece reflect numrul
LDL mici i dense care n practic nu pot fi dozate.
Calcularea non-HDL colesterolului poate de asemenea indica o cretere a LDL mici i dense,
astfel nct determinarea non-HDL colesterolului se recomand la pacienii cu dislipidemie
aterogen att pentru stratificarea riscului cardiovascular, ct i ca obiectiv secundar al terapiei.
Raportul crescut TG/HDL col2.4 (indicele Reaven) reprezint un indicator puternic al
sindromului de insulinorezisten.
Diagnosticul factorilor de risc asociai:

n cazul pacienilor cu dislipidemie aterogen se vor evalua factorii de risc cardiovascular:
obezitate abdominal
HTA
hiperglicemie
disfuncie hepatic
De asemenea, se va evalua istoricul familial de dislipidemie sau boal cardiovascular pentru
identificarea cauzelor genetice i a riscului de evenimente cardiovasculare
Evaluarea riscurilor dislipidemiei aterogene
Valori ale trigliceridelor 200 mg/dl sunt un indicator al creterii riscului de boal
cardiovascular [230].
Valori moderat crescute ale trigliceridelor (>150 mg/dl) pot identifica persoane cu risc crescut
pentru sindromul de insulinorezisten [230]
Riscul cardiovascular va fi cuantificat conform criteriilor societii Europene de cardiologie, prin
utilizarea diagramelor SCORE n cazul persoanelor fr diabet [62]. Pentru cei cu diabet se poate
utiliza softul UKPDS pentru evaluarea riscului de evenimente coronariene [104].
Riscului pancreatic este luat n considerare la valori ale trigliceridelor1000 mg/dl, n prezena
sau absena sindromului chilomicronemiei [230].
Stabilirea obiectivelor controlului lipidic

n momentul de fa exist mai multe seturi de recomandri, att n ghidurile de prevenie
cardiovascular, ct i n ghidurile de specialitate, n ceea ce privete obiectivele controlului lipidic la
persoanele cu dislipidemie aterogen (tabelul 24).
Tabelul 24. Obiectivele controlului lipidic la persoanele cu dislipidemie aterogen [66, 208-210, 234]
Categoria de
Sursa
Caracteristicile persoanei cu
Obiective lipidice
risc
recomandrilor
dislipidemie
cardiovascular
NCEP ATP III
Boal coronarian clinic
manifest plus ali factori
de risc cardiovascular
54
Foarte crescut
Fifth joint ESC Boal

coronarian
guidelines 2012
documentat
Diabet zaharat plus minim
nc un factor de risc i/sau
afectare de organ
Boal
renal
cronic
avansat
Risc cardiovascular la 10 ani
10%
ADA 2012,
Diabet zaharat i boal
ADA-EASD 2012,
cardiovascular
IDF 2012
LDL colesterol<70 mg/dl

Non-HDL colesterol<100 mg/dl
ApoB <80 mg/dl
LDL colesterol<70 mg/dl

ApoB <80 mg/dl
Trigliceride<150 mg/dl
HDL colesterol40 mg/dl la
brbai, 50 mg/dl la femei
Boal coronarian sau

echivalente
de
boal
coronarian
(Risc
cardiovascular la 10 ani LDL colesterol<100 mg/dl
>20%)
Non-HDL
colesterol<130
mg/dl
Fifth joint ESC
ApoB <100 mg/dl
guidelines 2012
Valori foarte crescute ale
unui
factor
de
risc
cardiovascular
Diabet zaharat fr ali
factori
de
risc
cardiovascular sau afectare
de organ
Boal
renal
cronic
moderat
Risc cardiovascular la 10 ani
5-9%
ADA 2012
Diabet zaharat fr ali LDL colesterol<100 mg/dl
factori
de
risc Trigliceride<150 mg/dl
cardiovascular sau afectare HDL colesterol40 mg/dl la
de organ
brbai, 50 mg/dl la femei
NCEP ATP III
2 factori de risc LDL colesterol<130 mg/dl,
opional <100 mg/dl
cardiovascular
(Risc
Non-HDL
colesterol<160
cardiovascular la 10 ani 10mg/dl
20%)
NCEP ATP III
Crescut
Moderat
Fifth joint ESC Risc cardiovascular la 10 ani LDL colesterol<115 mg/dl

guidelines 2012
1-4%
55
Managementul clinic al dislipidemiei aterogene
Optimizarea stilului de via

Optimizarea stilului de via reprezint prima etap terapeutic n dislipidemia aterogen, la
persoanele cu risc cardiovascular sczut/moderat.
Alimentaia nu influeneaz n mod direct HDL colesterolul, ns are un impact major asupra
concentraiei trigliceridelor serice, motiv pentru care ghidurile Endocrine Society [230] i American
Association of Clinical Endocrinologists [233] fac urmtoarele precizri i recomandri:
Reducerea ingestiei de carbohidrai i creterea aportului de grsimi determin reducerea
trigliceridelor bazale.
Exist o relaie cantitativ liniar ntre nlocuirea hidrailor de carbon din diet cu grsimi i
reducerea trigliceridelor serice.
Acizii grai saturai, mononesaturai i polinesaturai scad n aceeai msur trigliceridele serice
atunci cnd nlocuiesc hidraii de carbon.
nlocuirea acizilor grai saturai i forma trans- cu mono- sau polinesaturai reduce i nivelul LDL
colesterolului
Tipul carbohidrailor influeneaz nivelul trigliceridelor serice:
o Fructoza din buturile ndulcite crete trigliceridele mai mult dect glucoza
o Se recomand reducerea aportului de buturi ndulcite cu fructoz din sirop de porumb
sau sucroz n scopul reducerii trigliceridelor
o Indexul glicemic al alimentelor se coreleaz cu gradul de cretere a trigliceridelor serice
dup ingestia de alimente bogate n carbohidrai.
Comparativ cu o diet bogat n carbohidrai, o diet similar bogat n proteine a scazut nivelul
trigliceridelor, iar aceast scdere a fost de aproximativ dou ori mai mare dect n cazul unei
diete bogate n grsimi nesaturate.
n cazul hipertrigliceridemiei severe (> 1000 mg/dl), se recomand reducerea aportului de
grsimi i carbohidrai simpli, precum i asocierea dietei cu farmacoterapia n scopul reducerii
riscului de pancreatit!
Cele mai recente recomandri ale Federaiei Internaionale de Diabet [209] subliniaz de
asemenea importana nlocuirii acizilor grai saturai sau trans- cu acizi grai nesaturai n cadrul
terapiei nutriionale cardioprotective, menionnd c reducerea aportului de grsimi saturate i
trans- la sub 7% din totalul caloric i reducerea aportului de colesterol la mai puin de 200 mg,
precum i limitarea aportului zilnic de grsimi la 25-35% din necesarul energetic determin
scderea colesterolului total cu 7-21%, a LDL-colesterolului cu 7-22% i a trigliceridelor serice cu 1131%.
Realizarea recomandrilor referitoare la diet pentru controlul dislipidemiei aterogene se
bazeaz pe adoptarea alimentaiei mediteraneene, cu urmtoarele caracteristici:
Substituia proteinelor animale cu cele vegetale, cu deosebire tip soia determin reducerea LDL
colesterolului i a trigliceridelor.
56
Substituirea glucidelor, cu deosebire a celor simple, cu proteine animale scade col-LDL, TG i

crete HDLcolesterolul. Sursele recomand pentru proteine: soia, pete, carne de pui sau curcan
(cu deosebire carnea alb), nuci, fasole, ciuperci.
Sursele recomandate pentru glucidele complexe sunt legumele , fructele, cerealele integrale.
Glucidele simple vor fi limitate la <1% din totalul caloric.
Se va limita aportul de alimente cu "indice glicemic" crescut
Aportul de pete cu coninut crescut de acizi grai omega-3 (tip somon de 2x/sptmn) reduce
trigliceridele, dar i procentul particulelor LDL mici i dense. Efectul de scdere al trigliceridelor
prin acizii grai omega-3 apare la un consum de 2-4 g/zi.
Exerciiul fizic are efecte benefice asupra dislipidemiei aterogene, att prin creterea HDL
colesterolului, ct i prin reducerea trigliceridelor. Se recomand efectuarea zilnic a 3060 minute de
exerciii aerobice intermitente sau de rezisten, nefiind necesare exerciii fizice intense sau prelungite
[209, 230]. Iniierea activitii fizice se va face treptat, innd cont de gradul de toleran individual.
Abandonarea fumatului este extrem de important n cazul persoanelor cu dislipidemie
aterogen, fiind dovedit c fumatul contribuie la acumularea intra-abdominal a esutului adipos i, prin
aceasta la agravarea dislipidemiei aterogene. Recomandrile referitoare la abandonarea fumatului
presupun [208, 209, 234]:
Se va evalua statusul de fumtor la fiecare consultaie
Orice fumtor va fi sftuit s abandoneze fumatul la fiecare ntlnire cu medicul
Va fi evaluat de fiecare dat dorina de a abandona
Pacientul va fi asistat i consiliat pentru dezvoltarea unui plan de abandonare a fumatului
Urmrirea planului, ncadrarea n programe speciale de asisten i farmacoterapia sunt de
asemenea indicate.
Consumul de alcool, cafea i ceai
Dac se consum alcool [235]:

o va fi limitat la maxim o porie pe zi pentru femei, respectiv dou porii pe zi pentru
brbai
o o porie de alcool este definit ca: 350 ml bere, 120 ml vin sau 45 ml trie
o consumul de alcool nu este recomandat n perioadele cnd se dorete reducerea
ponderal i nici n cazul prezenei hipertrigliceridemiei sau a altor condiii cronice
(hepatopatie, nefropatie, neuropatie etc)
Dei nu exist recomandri specifice referitoare la consumul de cafea, exist evidene conform
crora cofeina n cantiti moderate (500 mg/zi) determin creterea mediei glicemice zilnice i
o exacerbare a glicemiei postprandiale, prin mecanisme incomplet elucidate [236]. Aceste date
au desigur nevoie de confirmare prin studii clinice mai ample, dar atrag totui atenia asupra
potenialului beneficiu al limitrii consumului de cafea la persoanele cu diabet zaharat.
Ceaiul negru i ceaiul verde au efecte antioxidante i se recomand preferenial persoanelor cu
diabet [237].
57
Farmacoterapia
Dei statinoterapia reduce riscul cardiovascular la pacieni cu diferite fenotipuri de dislipidemie,
un risc rezidual potenial modificabil care ajunge pn la 70% rmne i trebuie s fac obiectul altor
intervenii terapeutice [238].
n plus, exist n ultimii ani din ce n ce mai multe evidene i controverse legate de riscul
diabetogen al administrrii de statine [239]. n aceste condiii, o abordare prudent presupune [132,
239]:
optimizarea screening-ului pentru diabetul zaharat la persoanele la care statinoterapia se
impune n scopul prevenieie cardiovasculare
n cazul celor cu dislipidemie aterogen i risc cardiovascular moderat/sczut, dar cu risc
crescut pentru diabetul zaharat tip 2 (istoric familial de diabet zaharat tip 2, obezitate
abdominal, glicemia bazal ntre 100-125 mg/dl, A1c: 5,7-6,4%, istoric personal de diabet
gestaional), se poate temporiza iniierea statinoterapiei, n aceste situaii indicaia major
fiind monoterapia cu fenofibrat!
Trebuie menionat faptul c nu toate statinele sunt la fel n ceea ce privete riscul diabetogen, n
tabelul 25 fiind descris acest risc de apariie a diabetului zaharat tip 2 rezultat n urma analizrii datelor
din numeroase studii clinice.
Tabelul 25. Riscul diabetogen al celor mai utilizate statine (modificat dup [240])
Statina
Cresterea riscului de apariie a DZ (%)
Pravastatin
Simvastatin
10
Rosuvastatin
17
Atorvastatin
30
Variate (Women Health Initiative)
48
Trei clase de medicamente (fibrai, niacin, acizi grai omega-3) singure sau n asociere cu statine
pot fi utilizate pentru controlul dislipidemiei aterogene. Deoarece niacinul nu este prezent pe piaa
farmaceutic din Romnia i cele mai importante studii clinice (capitolul 3.6) la pacienii cu dislipidemie
aterogen au utilizat fenofibrat, vom discuta n continuare despre recomandrile care vizeaz utilizarea
fenofibratului n tratamentul dislipidemiei aterogene. n plus, fenofibratul, nu interfer cu
metabolismul statinelor i are un risc redus de a provoca miopatie, fiind singurul fibrat care poate fi
asociat cu statine, motiv pentru care marele lipidolog MJ Chapman menioneaz explicit faptul c nu
toi fibraii sunt creai egal (not all fibrates are created equal) [238].
n cazul asocierii de statine cu fenofibrat, beneficiile lipidice complexe sunt completate de sinergismul
efectelor pleiotrope ale celor dou clase:
ameliorarea disfunciei endoteliale
reducerea inflamaiei vasculare i sistemice
creterea stabilitii plcii aterosclerotice
reducerea statusului protrombotic.
58
Fibraii sunt utilizai n tratamentul hipertrigliceridemiei, cu sau fr hipoHDL-mie concomitent,

de peste 40 de ani, iar eficiena lor n reducerea valorilor trigliceridelor serice nu poate fi pus la
ndoial. Mecanismele de aciune ale fenofibratului au fcut obiectul unor cercetri aprofundate, cu
toate acestea explicaiile pentru efectele complexe, lipidice i non-lipidice, nu sunt foarte bine
caracterizate (capitolul 1.6).
Fenofibratul acioneaz prin stimularea receptorilor nucleari PPAR, determinnd scderea
concentraiilor trigliceridelor i a LDL colesterolului, precum i creterea HDL colesterolului (detalii n
capitolul 1.6). n plus, fenofibratul exercit o serie de aciuni pleiotrope la nivel cardiac, metabolic i
molecular care sunt direct responsabile de efectele cardioprotectoare ale fenofibratului, independent
de ameliorarea profilului lipidic. Din aceast cauz, att monoterapia cu fenofibrat, ct i asocierea sa cu
statine reprezint o opiune terapeutic extrem de valoroas pentru pacienii cu dislipidemie aterogen
i risc cardiovascular crescut [241]. Principalele efecte cardioprotectoare ale fenofibratului, majoritatea
dovedite n studii pe modele animale, sunt descrise n tabelul 26.
Tabelul 26. Principalele efecte cardioprotectoare ale fenofibratului [241]

Previne progresia cardiopatiei hipertensive prin reducerea fibrozei, inflamaiei i disfunciei
miocardice
Previne apariia hipertensiunii arteriale i a inflamaiei miocardice prin scderea expresiei
moleculelor de adeziune
Previne hipertrofia cardiac prin reducerea expresiei endotelinei-1 i a colagenului
Previne apariia hipertrofiei cardiace la indivizi hipertensivi prin scderea indexului masei
ventriculului stng, a diametrului cardiomiocitar, a fraciei de volum a colagenului i a ariei
perivasculare
Inhib infiltrarea macrofagelor i a limfocitelor T n ventricului stng i scade concentraia plasmatic
a proteinei C reactive, ameliornd astfel progresia insuficienei cardiace i rata de supravieuire
Inhib semnalele de apoptoz miocardic, protejnd astfel mpotrija apariiei cardiomiopatiei
diabetice, n a crei patogenez apoptoza are un rol esenial
n figura 14 sunt rezumate principalele efecte lipidice i non-lipidice care fac din fenofibrat o opiune
terapeutic extrem de valoroas pentru tratamentul persoanelor cu dislipidemie aterogen.
59
Figura 14. Principalele efecte lipidice i non-lipidice ale fenofibratului (modificat dup [241])
n tabelul 26 sunt sumarizate principalele recomandri ale ghidurilor internaionale referitoare la

importana fibrailor n tratamentul hipertrigliceridemiei.
Tabelul 26. Sumarul recomandrilor ghidurilor internaionale referitoare la importana fibrailor n
tratamentul hipertrigliceridemiei [209, 233]
Se recomand fibraii pentru tratamentul hipertrigliceridemiilor severe (trigliceride >500
mg/dl)
Utilizarea suplimentar a 2-4 g omega 3 poate fi folosit, dac este necesar, pentru a obine o
reducere suplimentar a trigliceridelor
Pentru prevenia primar a evenimentelor cardiovasculare:
terapia cu fibrai poate reduce apariia infarctului miocardic i a deceselor de cauz
cardiovascular la pacienii cu trigliceride 200 mg/dl i HDL-C < 40 mg/dl (studiul FIELD)
Pentru prevenia secundar:
Monoterapia cu fibrai a determinat reducerea evenimentelor cardiovasculare la pacienii cu
HDL-C < 40 mg/dl n studiul VA-HIT trial i cu trigliceride 200 mg/dl in studiul BIP
n cazul pacienilor tratai cu statine i LDL-C <100 mg/dl:
analiza subgrupurilor din studiul ACCORD a demonstrat c terapia cu fenofibrat determin
reducerea suplimentar a evenimentelor cardiovasculare ischemice la cei cu trigliceride 200
60
mg/dL iHDL-C 35 mg/dL

n cazul pacienilor cu diabet zaharat i dislipidemie aterogen se va asocia fenofibrat la statine, n
special cnd este prezent retinopatia
Tratamentul cu fibrai este cost-eficient att n monoterapie, ct i n terapie combinat pentru
reducerea trigliceridelor i creterea HDL colesterolului
Exist un potenial considerabil pentru utilizarea de combinaii de medicamente
antihiperlipidemiante bazate pe mecanisme de aciune complementare
Asocierea fenofibratului cu statine este una extrem de logic dac inem cont de mecanismele de
aciune complementare ale celor dou medicamente, de buna toleran i siguran a terapeiei
combinate i, evident de ameliorarea semnificativ a riscului rezidual lipidic!
n cazurile de hipertrigliceridemie sever, sau n situaiile cnd pacientul are contraindicaii sau
intoleran la fenofibrat, administrarea de acizi grai omega-3 este indicat!
n concluzie, farmacoterapia dislipidemiei aterogene se bazeaz pe administrarea de
fenofibrat (de exemplu, fenofibratul micronizat, cu certe beneficii de farmacodinamic) n
monoterapie sau n asociere cu statin, la care, n situaiile cu hipertrigliceridemie sever sau
contraindicaii la fenofibrat se pot asocia acizi grai omega-3 (figura 15).
FENOFIBRAT
STATIN
ACIZI
GRAI
OMEGA 3
Figura 15. Reprezentarea schematic a terapiei dislipidemiei aterogene
61
Educaia terapeutic
Aderena persoanelor cu dislipidemie aterogen la optimizarea stilului de via i
farmacoterapie este extrem de important. Ea se realizeaz cu ajutorul educaiei terapeutice, prin
mijloacele descrise n capitolul 1.6.
Monitorizarea efectelor terapeutice i a ntregii evoluii clinice

Valorile lipidice vor fi controlate la interval de 6 sptmni pn la atingerea obiectivelor
stabilite, apoi la interval de 3-6 luni, n funcie de tabloul clinic.
Enzimologia hepatic, muscular i funcia renal (evaluat prin clearance creatininic) vor fi
monitorizate la interval de 3-6 luni.
Evaluarea riscurilor dislipidemiei aterogene se face la interval de 6-12 luni.
Evaluarea realizrii obiectivelor stabilite

n funcie de rezultate se vor reconsidera terapia, educaia i monitorizarea.
3.6. Leciile studiilor clinice

Locul central pe care fenofibratul l ocup n farmacoterapia dislipidemiei aterogene a fost
ctigat prin beneficiile pe care acesta le-a dovedit n numeroase studii clinice i studii randomizate de
mare anvergur. Efectul fibrailor asupra bolilor cardiovasculare a fcut obiectul mai multor studii clinice
importante, n perioada 1975-201, rezultatele fiind variabile.
Vom rezuma n cele ce urmeaz rezultatele studiilor FIELD i ACCORD-LIPID, cele mai importante
studii n care s-a utilizat fenofibrat.
Studiul Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD)

Studiul FIELD este cel mai mare studiu de prevenie primar n rndul pacienilor cu diabet
zaharat tip 2 (9.795 pacieni nrolai), urmrii n medie 5 ani, avnd un obiectiv primar compus (infarctul
miocardic sau mortalitatea de cauz coronarian). Obiectivele secundare au inclus o serie de alte efecte
cardiovasculare, precum i mortalitatea de orice cauz, iar ca obiective teriare au fost urmrite efectele
fenofibratului asupra complicaiilor microvasculare ale diabetului. Un sub-studiu oftalmologic a explorat
efectele terapiei cu fenofibrat asupra apariiei i progresiei retinopatiei diabetice la un grup de 1012
pacieni [242]. Au fost nrolai pacieni cu vechime relativ redus a diabetului (sub 5 ani), cu un bun
control glicemic (A1c=6.9%), valori moderat crescute ale tensiunii arteriale i ale lipidelor plasmatice
[220].
Obiectivul cardiovascular compozit nu a fost realizat n grupul tratat cu fenofibrat, dar
rezultatele studiului au demonstrat c, dup ajustarea pentru administrarea adiional de statine, prin
comparaie cu administrarea de placebo, fenofibratul a fost asociat cu [155, 243]:
reducerea semnificativ cu 25% (p = 0,014) a primului infarct miocardic nonfatal sau deces de cauz
coronarian
reducerea semnificativ cu 19% (p = 0,004) a evenimentelor cardiovasculare totale
reducere semnificativ a evenimentelor microvasculare incluse n obiectivele teriare:
o evoluia albuminuriei:
62
reducerea cu 14% a progresiei i creterea cu 15% a regresiei (p=0,002)

necesitatea terapiei laser pentru retinopatie cu:
31% pentru toate tipurile de retinopatie (p=0,0003)
31% pentru maculopatie (p=0,002)
30% pentru retinopatia proliferativ (p=0,015)
amputaii:
reducerea cu 37% a riscului pentru orice tip de amputaii (p=0,04), independent
de controlul glicemic sau de medicaia asociat.
O analiz a subgrupului cu sindrom metabolic a demonstrat reducerea cu 11% a riscului de

evenimente cardiovasculare, aceast reducere ajungnd la 27% n cazul celor cu sindrom metabolic i
dislipidemie aterogen (p=0,005) [244].
n figura 16 sunt descrise principalele beneficii ale tratamentului cu fenofibrat, rezultate din
studiul FIELD.
Figura 16. Principalele beneficii ale tratamentului cu fenofibrat, rezultate din studiul FIELD (modificat
dup [245])
19
20
10
evenimente coronariene
IM non-fatal
mortalitate coronariana
evenimente cardiovasculare
revascularizare coronariana
-10
-11
-11
-14
revascularizare total
spitalizare pentru angina instabila
-20
orice laserterapie pentru RD
-20-18
-21
prima interventie laser pentru RD
-24
regresia albuminuriei/lipsa progresiei
-30
amputatii non-traumatice
-30 -31
-38
-40
Obeictiv primar
Obiectiv secundar
Obiective tertiare
Studiul Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)-LIPID

n studiul ACCORD-LIPID, 5518 pacieni cu diabet zaharat tip 2, tratai cu simvastatin 20 sau 40
mg pe zi, au fost randomizai pentru tratament cu fenofibrat sau placebo i urmrii pentru o perioad
de 4,7 ani. Obiectivul primar a fost diferena de evenimenet coronariene fatale i non-fatale i de
63
accidenete vasculare cerebrale ntre cele dou grupuri [246]. Studiul a testat ipoteza prin care asocierea
fenofibratului la statine, prin efectul de scdere al trigliceridelor i de cretere a HDL colesterolului, ar
putea aduce beneficii cardiovasculare suplimentare, comparativ cu monoterapia cu statine, n cazul
pacienilor cu diabet zaharat tip 2.
Efectele fenofibratului asupra lipoproteinelor plasmatice

Asocierea fenofibratului la simvastatin a determinat reducerea semnificativ cu 21% a
trigliceridelor plasmatice (de la 189 mg/dl la 149 mg/dl), valoare meninut apoi pe tot parcursul
urmririi clinice. n grupul placebo, diferena ntre concentraia trigliceridelor la nrolare i finele
ultimului an de urmrire a fost de 1%, iar la sfritul studiului de numai 8,7%, nregistrndu-se astfel o
diferen ntre cele dou grupuri de 13,5% n ceea ce privete nivelul trigliceridelor la finalul studiului
[246]. HDL colesterolul a crescut cu 6,3% n grupul tratat cu fenofibrat i cu doar 3,1% n grupul placebo
[246]. De asemenea, asocierea fenofibratului la simvastatin a determinat reducerea semnificativ a
concentraiei trigliceridelor postprandiale, sugernd beneficii suplimentare n privina reducerii riscului
cardiovascular rezidual [247].
Efectele fenofibratului asupra riscului cardiovascular

Chiar dac rezultatele globale ale studiului ACCORD-LIPID nu au ndeplinit obiectivul primar,
analiza subgrupurilor a demonstrat certe beneficii ale tratamentului cu fenofibrat, n special la pacienii
cu dislipidemie aterogen (trigliceride> 204 mg/dl i HDL colesterol< 34 mg/dl) la care asocierea
fenofibratului la simvastatin a determinat reducerea cu 32% a obiectivului primar [246].
Exist mai multe explicaii pentru nendeplinirea obiectivului primar care includ heterogenitatea
participanilor din punct de vedere al sexului, rasei, valorilor bazale ale lipidelor serice, prezena sau
absena istoricului de boal cardiovascular, terapia antihiperglicemiant [248].
Efectele fenofibratului asupra complicaiilor microvasculare

Incidena micro- i macroalbuminuriei a fost semnificativ mai redus n grupul tratat cu
fenofibrat, comparativ cu placebo (38,2% i 10,5% versus 41,6% i 12,3%, p=0.01, respectiv 0,03) [246].
Sub-studiul ACCORD-EYE, care a inclus 2856 pacieni din ACCORD, urmrii pe o perioad de 4
ani, a demonstrat c tratamentul cu fenofibrat reduce riscul de progresie a retinopatiei diabetice cu
40%, independent de gradul controlului glicemic [249]. Rezultatele ACCORD-EYE au implicaii clinice
extrem de importante, reprezentnd demostraia clinic incontestabil a beneficiilor administrrii de
fenofibrat n reducerea incidenei i a progresiei retinopatiei diabetice, contribuind la ameliorarea
riscului rezidual microvascular.
Spre deosebire de efectele benefice macrovasculare, observate doar la subgrupul de pacieni cu
dislipidemie aterogen, beneficiile fenofibratului pe complicaiile microvasculare ale diabetului au fost
semnificative independent de valorile non-HDL colesterolului, trigliceridelor sau a HDL colesterolului la
nrolarea n studiu.
Sigurana i tolerabilitatea asocierii fenofibratului cu simvastatin

ACCORD-LIPID a demonstrat o dat n plus sigurana asocierii fenofibratului la statine, incidena
simptomatologiei musculare fiind similar n grupul tratat cu fenofibrat i n cel tratat cu placebo. n
plus, aceste simptome au fost extrem de rar nsoite de creteri ale creatin fosfokinazei (CPK).
64
La fel ca n studiul FIELD, creterea moderat i reversibil a creatininei a fost observat, n

special la pacienii cu insuficien renal moderat, pe parcursul tratamentului cu fenofibrat.
Mecanismul de producere a creterii concentraiei creatininei nu este elucidat, cert este ns faptul c
nivelul su a revenit la normal la 8 sptmni dup ncheierea tratamentului cu fenofibrat [246].
n concluzie, FIELD i ACCORD-LIPID aduc evidene solide referitoare la:
1. Efectele benefice ale fenofibratului (n monoterapie sau asociat cu statine) la pacienii cu
dislipidemie aterogen, caracterizat prin concentraii crescute ale trigliceridelor (>200 mg/dl) i
sczute ale HDL colesterolului (<40 mg/dl). Fenotipul sindromului metabolic/insulinorezistenei
reprezint argumente suplimentare pentru beneficiile terapiei cu fenofibrat.
2. Faptul c fenofibratul trebuie considerat o terapie asociat cu efecte extrem de favorabile asupra
complicaiilor microvasculare, impunndu-se administrarea sa tuturor pacienilor cu risc crescut
de microangiopatie.
3.7. Dislipidemia aterogen n viaa real

Analiza datelor din practica medical demonstreaz existena unui imens decalaj ntre
recomandrile ghidurilor terapeutice referitoare la depistarea i controlul dislipidemiilor i aplicarea
acestor recomandri.
Aproximativ jumtate din pacienii cu indicaie pentru statinoterapie sunt candidai pentru
terapia antihiperlipidemiant combinat, n lipsa creia obiectivele terapeutice lipidice nu pot fi
obinute. n pofida eficienei crescute a celor mai recent aprute medicamente antihiperlipidemiante,
ele nu sunt utilizate suficient de frecvent.
Patru cauze majore i multifactoriale, care depind att de medic, ct i de pacient, explic
implementarea sczut a ghidurilor n practica medical: 1) aderena sczut a pacientului la tratament;
2) eficiena agenilor antihiperlipidemiani; 3) aspectele cost-beneficiu i 4) calitatea actului medical
[186].
Creterea complexitii ghidurilor terapeutice, bazate pe grade diferite de eviden poate
reprezenta un factor limitativ al motivaiei medicului pentru iniierea i intensificarea unei anumite
strategii terapeutice.
Compliana redus a pacientului fa de creterea dozelor de statin, precum i percepia fals a
complicrii regimului terapeutic n cazul asocierii fenofibratului, are de asemenea repercusiuni
importante n neatingerea obiectivelor lipidice.
Compensarea insuficient a costurilor medicamentelor antihiperlipidemiante de ctre sistemele
de asigurri de sntate reprezint de asemenea o barier important, att din punct de vedere al
medicului, dar mai ales al pacientului, pentru neprescrierea, respectiv, lipsa de aderen la
farmacoterapia dislipidemiei aterogene.
O continu implementare a ghidurilor internaionale de management al dislipidemiilor i de
prevenie cardiovascular, la toate nivelele asistenei medicale este obligatorie pentru ameliorarea
discrepanelor intolerabile care exist actualmente ntre recomandri i viaa real.
65
Concluzii
Dislipidemia aterogen, prezent la persoanele cu diabet zaharat tip 2 i/sau sindrom metabolic,
este o component major a riscului cardiovascular rezidual.
Managementul pro-activ al dislipidemiei aterogene i deciziile terapeutice bazate pe evidene sunt
eseniale n prevenia evenimentelor cardiovasculare la aceast categorie de pacieni.
Tratamentul cu fenofibrat, n general asociat cu statine, are cele mai solide evidene n ceea ce
privete att normalizarea componentelor dislipidemiei aterogene (trigliceride, HDL colesterol), ct
i reducerea riscului de evenimente cardiovasculare i a mortalitii de cauz cardiovascular i
scderea semnificativ a riscului de apariie/agravare a complicaiilor microvasculare la pacienii cu
diabet zaharat i dislipidemie aterogen.
Iniierea terapiei cu fenofibrat aduce beneficii majore de prevenie primar i secundar a
complicaiilor macro- i microvasculare la pacienii cu dislipidemie aterogen i/sau diabet zaharat
tip 2.
66
Referine bibliografice
[1]
Faegelman O, Grundy S. Dyslipidemia. London: Elsevier Science Ltd 2003.
[2]
Brunzell J. Genetic dyslipidemia. In: Ballantyne C, ed. Clinical lipidology A companion to
Braunwald's heart disease. Philadelphia: Saunders 2009:71-94.
[3]
Durrington P. Hyperlipidemia: Diagnosis and Management. 3rd ed: Hodder Arnold Publication
2007.
[4]
Durrington PN, Mackness M. Lipoprotein transport and metabolism. In: Rice-Evans CA,
Bruckdorfer K, eds. Oxidative stress, lipoproteins and cardiovascular disease. London: Portland Press
2007:33-53.
[5]
Genest J, Libby P. Lipoprotein disorders and cardiovascular disease. In: Libby P ea, ed.
Braunwald's heart disease : a textbook of cardiovascular medicine. 8th ed. Philadelphia:
Saunders/Elsevier 2007:1071-92.
[6]
Hegele R. Plasma lipoproteins: genetic influences and clinical implications. Nature Reviews
Genetics. 2009;10:109-21.
[7]
Assmann G, Cullen P, Jossa F ea. Coronary Heart Disease: Reducing the Risk : The Scientific
Background to Primary and Secondary Prevention of Coronary Heart Disease A Worldwide View.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19:1819-24.
[8]
Sniderman A, PN D. Fast facts: hyperlipidemia. Fourth ed. Oxford: Health Press Ltd 2008.
[9]
Nita C, Hancu N. Nozologie, taxonomie, istoric, importana actual: dislipidemiile o problem de
sntate public. In: Hancu N, Roman G, Veresiu IA, eds. Diabetul zaharat, nutritia si bolile metabolice.
Cluj Napoca: Echinox 2010.
[10]
Bouguerra R, Salem LB, Alberti H ea. Prevalence of metabolic abnormalities in the Tunisian
adults: a population based study. Diabetes Metab. 2006;32:215-21.
[11]
Sharifi F, Mousavinasab SN, Soruri R ea. High prevalence of low high-density lipoprotein
cholesterol concentrations and other dyslipidemic phenotypes in an Iranian population Metabolic
Syndrome and Related Disorders. 2008;6:187-95.
[12]
Li Z, Yang R, Guobing X, Xia T. Serum lipid concentrations and prevalence of dyslipidemia in a
large professional population in Beijing. Clin Chem. 2005;51:1-7.
[13]
Arnett DK, Jacobs DR, Luepker RV ea. Twenty-year trends in serum cholesterol,
hypercholesterolemia, and cholesterol medication use. The Minnesota Heart Survey, 1980-1982 to
2000-2002. Circulation. 2005;112:3884-91.
[14]
Ford ES, Mokdad AH, Giles WH ea. Serum total cholesterol concentrations and awareness,
treatment and control of hypercholesterolemia among US adults: findings from the National Health and
Nutrition Examination Survey, 1999-2000. Circulation. 2003;107(2185-2189).
[15]
Costa J, Borges M, Oliveira E ea. Incidence and prevalence of hypercholesterolemia in Portugal:
a systematic review. Part I. Rev Port Cardiol. 2003;22:569-77.
[16]
Polychronopoulos E, Panagiotakos DB, Polystipioti A. Diet, lifestyle factors and
hypercholesterolemia in erderly men and women from Cyprus. Lipids in Health and Disease. 2005;4:17.
[17]
Steinhagen-Thiessen E, Bramlage P, Losch C ea. Dyslipidemia in primary care: prevalence,
recognition, treatment and control: data from the German Metabolic and Cardiovascular Risk Project
(GEMCAS). Cardiovascular Diabetology. 2008;7:31.
[18]
Ford ES, Giles WH, Dietz W. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings
from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA. 2002;287:356-9.
[19]
Ford S, Li C, Zhao G ea. Hypertrigliceridemia and its pharmacologic treatment among US adulst.
Arch Intern Med. 2009;169:572-78.
67
[20]
Gandehari H, Kamal-Bahl S, Wong N. Prevalence and extent of dyslipidemia and recommended
lipid levels in US adults with and without cardiovascular comorbidities: tha National Health and Nutrition
Examination Survey 2003/2004. Am Heart J. 2008;156:112-9.
[21]
Kannel WB, Vasan R. Triglycerides as vascular risk factors: new epidemiologic insights. Curr Opin
Cardiol. 2009;24:345-50.
[22]
Barter P, Gotto AM ea. HDL Cholesterol, Very Low Levels of LDL Cholesterol, and Cardiovacular
Events. N Engl J Med. 2007;357:1301-10.
[23]
Balkau K, Vernay M, Mhamdi L eaDESIRSG. The incidence and persitence of the NCEP (National
Cholesterol Education Program) metabolic syndrome. The French D.E.S.I.R study. Diabetes Metab.
2003;29:526-32.
[24]
Marques-Vidal P, Mazoyer E, al BVe. Prevalnce of insulin resisntence syndrome in southwestern
French and its relationship with inflamatory and haemostatic markers. Diabetes Care. 2002;25:1371-7.
[25]
Aguilar-Salinas CA, Monroy OV, al G-PFe. Characteristics of Patients With Type 2 Diabetes in
Mexico: Results from a large population-based nationwide survey. Diabetes Care. 2003;26:2021 6.
[26]
Assmann G, Schulte H, von Eckardstein A eaH-dlcaapochdrTPeapifrct. High-density lipoprotein
cholesterol as a predictor of coronary heart disease risk. The PROCAM experience
and
pathophysiological implications for reverse cholesterol transport. Atherosclerosis. 1996;124:S11-S20.
[27]
Verschuren WM, Boerma GJ, Kromhaut D. Total and HDL-cholesterol in The Netherlands: 19871992. Levels and changes over time in relation to age, gender and educational level. Int J Epidemiol
1994;23:948-56.
[28]
Primatesta P. Relationship of CVD to risk factors and socio-demographic factors. Health survey
for England. http://wwwarchiveofficial-documentscouk/document/doh/survey98/hse98htm
(1
February 2005). 1998;Chapter 4.
[29]
de Souza LJ, Souto Filho JT, de Souza TF ea. Prevalence of dyslipidemia and risk factors in
Campos dos Goytacazes, in the Brazilian state of Rio de Janiero. Arq Bras Cardiol 2003;81:249-62.
[30]
Lamarche B, Despres JP, Moorjani S ea. Triglicerides and HDL-cholesterol as risk factors for
ischemic heart disease. Results from the Quebec Cardiovascular Study. Atherosclerosis 1996;119:23545.
[31]
Rubins HB, Robins SJ, Collins T ea. Distributionof lipids in 8500 men with coronary artery disease.
Department of Veterans Affairs HDL Intervention Trial Study Group. Am J Cardiol. 1995;75:1196-201.
[32]
Asztalos BF, Cupples LA, Demissie S ea. High density prevalence in male participants of the
Framingham Offspring Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:2181-7.
[33]
Meigs JB, Wilson PW, al NDe. Prevalence and charasteristics of the metabolic syndrome in the
San Antonio Heart and Framingham Offspring Studies. Diabetes. 2003;52:2160-7.
[34]
Bhuripanyo K, Tatsanavivat P, Matrakool B ea. A prevalence survey of lipids abnormalities of
rural area in Amphoe Phon, Khon Kaen. J Med Assoc Thai. 1993;76:101-8.
[35]
Bruckert E, Pamphile R, McCoy F, Andr P. Defining the prevalence of low HDL-C in a European
cohort of dyslipidaemic patients. European Heart Journal Supplements. 2005;7: F23-F6
[36]
Dorobantu M, Bdil E, Ghiorghe S ea. Total cardiovascular risk estimation in Romania. Data
from the SEPHAR study. Rom J Intern Med. 2008;46:29-37.
[37]
Bunescu DM, Stoffers HE, van den Akker M, Jan Dinant G. Coronary heart disease and
cardiovascular risk factors among people aged 25-65 years, as seen in Romanian primary healthcare. Eur
J Gen Pract. 2008;14:56-64.
[38]
Nita C. Prescreening-ul sindromului metabolic i al riscului cardiometabolic: rolul taliei
hipertensive. Cluj Napoca: Universitatea de Medicina si Farmacie "Iuliu Hatieganu" Cluj Napoca; 2009.
[39]
Faergeman O, Grundy S. Dyslipidemia. London: Elsevier Science Ltd 2003.
[40]
Nita C, N H. Riscul cardiovascular n diabetul zaharat. Cluj Napoca: Ed. Echinox 2008.
68
[41]
Alwaili K, Alrasadi K, Awan Z, Genest J. Approach to the diagnosis and management of
lipoprotein disorders. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2009;16:132-40.
[42]
Nita C. Etiologia, fiziopatologia, morfopatologia dislipidemiilor. In: Hancu N, Roman G, Veresiu
IA, eds. Diabetul zaharat, nutritia si bolile metabolice Tratat. Cluj Napoca: Echinox 2010.
[43]
Pirruccello J, Kathiresan S. Genetics of lipid disorders. Curr Opin Cardiol. 2010;Epub ahead of
print.
[44]
Hancu N, Roman G. Dislipidemiile. In: Hancu N, Veresiu I, eds. Diabetul zaharat, nutritia, bolile
metabolice. Bucuresti: Editura National 1999:151-204.
[45]
Ordovas J. Genetic Influences on Blood Lipids and Cardiovascular Risk In: Coulston A, Boushey,
eds. Nutrition in the Prevention and Treatment of Disease. Hardbound: Elsevier 2008:485-513.
[46]
Rader DJ, Hobbs H. Disorders of lipoprotein metabolism. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS,
Hauser SL, Longo DL, Jameson JL ea, eds. Harrisons principles of internal medicine. New York: McGrawHill 2005.
[47]
Parhofer KG, Barrett P. What we have learned about VLDL and LDL metabolism from human
kinetics studies. J Lipid Res. 2006;47:162030.
[48]
McBride P. Triglycerides and risk for coronary artery disease. Curr Atheroscler Rep. 2008;10:38690.
[49]
Briel M, Ferreira-Gonzalez I, You Jea. Association between change in high density lipoprotein
cholesterol and cardiovascular disease morbidity and mortality: systematic review and meta-regression
analysis. BMJ. 2009;338:b92.
[50]
Navab M, Anantharamaiah GM, ST R. HDL as a biomarker, potential therapeutic target, and
therapy. Diabetes. 2009;58:2711-17.
[51]
Olsson A. Is high HDL cholesterol always good? Ann Med. 2009;41:11-8.
[52]
Hancu N. Obezitatea si dislipidemiile in practica medicala. Ghid de buzunar pentru medicul
practician. Bucuresti: Infomedica 1998.
[53]
Durrington PN, Sniderman A. Fast facts-hyperlipidemia. 2005;3rd ed:Health Press Limited,
Oxford, UK.
[54]
Nita C, Hancu N. Tabloul clinic i formele clinice ale dislipidemiilor. In: Hancu N, Roman G,
Veresiu IA, eds. Diabetul zaharat, nutritia si bolile metabolice Tratat. Cluj Napoca: Echinox 2010.
[55]
Thomson G, Dean J, Wilson P. Dyslipidemia in clinical practice. London: Martin Dunitz Ltd 2002.
[56]
Yuan G, Al-Shali KZ, Hegele R. Hypertriglyceridemia: its etiology, effects and treatment. CMAJ.
2007;176:1113-20.
[57]
Ewald N, Kloer H. Severe Hypertriglyceridemia: An indication for apheresis? Atheroscler Suppl.
2009;10:49-52.
[58]
Ewald N, Hardt PD, Kloer H. Severe hypertriglyceridemia and pancreatitis: presentation and
management. Curr Opin Lipidology. 2009;20:497-504.
[59]
Boes E, Coassin S, Kollerits Bea. Genetic-epidemiological evidence on genes associated with HDL
cholesterol levels: a systematic in-depth review. Exp Gerontol. 2009;44:136-60.
[60]
Feher MD, Richmond W. Lipids and lipid disorders. second ed. London: Mosby Int Ltd 2001.
[61]
Dahlof B. Cardiovascular disease factors: epidemiology and risk assessment. Am J Cardiol.
2010;105(suppl):3A-9A.
[62]
Catapano AL, Reiner Z, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, et al. ESC/EAS
Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias
of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS).
Atherosclerosis. 2011;217:3-46.
[63]
Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al; INTERHEART Study I. Effect of potentially modifiable risk
factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control
study. Lancet. 2004;364:937-52.
69
[64]
Stamler J, Wentworth D, Neaton JD ftMRG. Is relationship between serum cholesterol and risk of
premature death from coronary heart disease continuous and graded? JAMA. 1986;256:2823-8.
[65]
Expert Panel on Detection E, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive
summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on
Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). J
Am Med Assoc. 2001;285:248697.
[66]
Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB et al for the Coordinating Committee of the National
Cholestrol Education Program. Implications of recent clinical trials fot the NCEP ATP III Guidelines.
Circulation. 2004;110:227-39.
[67]
The EP. Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection,
Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults: the Expert Panel. Arch Intern Med.
1988;148:36-69.
[68]
Lewington S, Whitlock G, Clarke R et al fPSC. Blood cholesterol and vascular mortality by age,
sex, and blood pressure. Lancet. 2007;370:1829-39.
[69]
Stamler J, Daviglus ML, Garside DB ea. Relationship of baseline serum cholesterol levels in 3
large cohorts of younger men to long-term coronary, cardiovascular, and all-cause mortality
and to longevity. JAMA. 2000;284:311-8.
[70]
Mackey RH, Kuller LH, Sutton-Tyrrell K ea. Lipoprotein subclasses and coronary artery calcium in
postmenopausal women from the healthy women study. Am J Cardiol. 2002;90:71i-6i.
[71]
Rizzo M, Bereneis K. low-density lipoprotein size and cardiovascular risk assessment. Q J Med.
2006;99:1-14.
[72]
Rahilly-Tierney CR, Lawler EV, Scranton RE, Gaziano J. Low-Density Lipoprotein Reduction and
Magnitude of Cardiovascular Risk Reduction. Prev Cardiol. 2009;12:80-7.
[73]
Chapman MJ, Assman G, Fruchart JC ea. Raising high-density lipoprotein choleterol with
reduction of cardiovascular risk: the role of nicotinic acid- a position paper developed by the European
Consensus Panel on HDL-C. Curr Med Res Opin. 2004;20:1253-68.
[74]
Gordon DJ, Rifkin B. High density lipoprotein- the clinical implications of recent studies. N Engl J
Med. 1989;321:1311-6.
[75]
Cooney MT, Dudina A, de Bacquer D ea. HDL cholesterol protects against cardiovascular disease
in both genders, at all ages and at all levels of risk. Atherosclerosis. 2009;206:611-6.
[76]
Alagona P. Beyond LDL cholesterol: the role of elevated triglycerides and low HDL cholesterol in
residual CVD risk remaining after statin therapy. Am J Managed Care. 2009;15:S65-S73.
[77]
Assman G, Cullen P, Schulte H. The Munster Heart Study (PROCAM). Results of follow-up ay 8
years. Eur Heart J. 1998;19(suppl A):A2-A11.
[78]
Moreton J. Atherosclerosis and alimentary hyperlipemia. Science. 1947;106:190-1.
[79]
Zilversmit D. Atherogenesis: a postprandial phenomenon. Circulation. 1970;60:473-85.
[80]
Bansal S, Buring JE, Rifai N ea. Fasting Compared With Nonfasting Triglycerides and Risk of
Cardiovascular Events in Women. JAMA. 2007;298:309-16.
[81]
Nordestgaard BG, Benn M, Schnohr P, Tybjrg-Hansen A. Nonfasting Triglycerides and Risk of
Myocardial Infarction, Ischemic Heart Disease, and Death in Men and Women. JAMA. 2007;298:299-308.
[82]
Assmann G, Schulte H, von Eckardstein A. Hypertriglyceridemia and elevated lipoprotein (a) are
risk factors for major coronary events in middle-aged men. Am J Cardiol. 1996;77:1179-84.
[83]
Miller M, Cannon CP, Murphy SA, Qin J et al ftPI-TI. Impact of Triglyceride Levels Beyond LowDensity Lipoprotein Cholesterol After Acute Coronary Syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 Trial. J Am Coll
Cardiol 2008;51:724-30.
[84]
Sarwar N, Danesh J, Eiriksdottir G ea. Triglycerides and the Risk of Coronary Heart Disease. 10
158 Incident Cases Among 262 525 Participants in 29 Western Prospective Studies Circulation.
2007;115:450-58.
70
[85]
Lamarche B, Moorjani S, Lupien PJ ea. Apolipoprotein A-I and B levels and the risk of ischemic
heart disease during a five-year follow-up of men in the Qubec cardiovascular study. Circulation.
1996;94:273-78.
[86]
Walldius G, Jungner I, Holme I ea. High apolipoprotein B, low apolipoprotein A-I, and
improvement in the prediction of fatal myocardial infarction (AMORIS study): a prospective study.
Lancet. 2001;358:2026-33.
[87]
Simes RJ, Marschner IC, Investigators HDeaobotLS. Relationship between lipid levels and clinical
outcomes in the Long-Term Intervention With Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) trial: to what
extent is the reduction in coronary events with pravastatin explained by on-study lipid levels?
Circulation. 2002;105:1162-69.
[88]
Sacks FM, Alaupovic P, Moye LA ea. VLDL, apolipoproteins B, CIII, and E, and risk of recurrent
coronary events in the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Trial. Circulation. 2000;102:1886-92.
[89]
Kastelein JJP, van der Steeg WA, Holme I eaftTaISG. Lipids, apolipoproteins, and their ratios in
relation to cardiovascular events with statin treatment. Circulation. 2008;117:30029.
[90]
Lu W, Resnick HE, Jablonski KA ea. Non-HDL Cholesterol as a Predictor of Cardiovascular Disease
in Type 2 Diabetes. The Strong Heart Study. Diabetes Care. 2003;26:1623.
[91]
Liu J, Sempos C, Donahue R ea. Joint distribution of non-HDL and LDL cholesterol and coronary
heart disease risk prediction among individuals with and without diabetes. Diabetes Care 2005;28:191621.
[92]
Pischon T, Girman CJ, Sacks FM ea. NonHigh-Density Lipoprotein Cholesterol and
Apolipoprotein B in the Prediction of Coronary Heart Disease in Men Circulation. 2005;112:3375-83.
[93]
Gotto AM Jr, Whitney E, Stein EA ea. Relation between baseline and on-treatment lipid
parameters and first acute major coronary events in the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis
Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS). Circulation. 2000;101:477-84.
[94]
Millan J, Pinto X, Munoz A ea. Lipoprotein ratios: Physiological significance and clinical
usefulness in cardiovascular prevention. Vasc Health Risk Manag. 2009;5:757-65.
[95]
Hancu N, Nita C. Particularitatile ingrijirii diabetului zaharat. In: Hancu N, Roman G, Veresiu I,
eds. Farmacoterapia diabetului zaharat. Cluj-Napoca: Editura Echinox 2008:5-27.
[96]
Hncu N. Particularitile managementului clinic n diabetul zaharat. In: N H, ed. Farmacoterapia
diabetului zaharat. Cluj Napoca: Editura Echinox 2002:20-37.
[97]
Friedewald WT, Levy RI, Friedrickson D. Estimation of the Concentration of Low- Density
Lipoprotein Cholesterol in Plasma, Without Use of the Preparative Ultracentrifuge. Clin Chem.
1972;184:99- 502.
[98]
Reaven G. The insulin resistance syndrome. Ann Rev Nutr. 2005;25:17.1- .6.
[99]
Expert Panel on Third Report of the National Cholesterol Education Program N. Detection,
evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). NIH Publication
No 01-3670,. 2001.
[100] Nita C, Hancu N. Screeningul, diagnosticul, i evaluarea dislipidemiilor. In: Hancu N, Roman G,
Veresiu IA, eds. Diabetul zaharat, nutritia si bolile metabolice. Cluj Napoca: Echinox 2010.
[101] Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on
Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European Guidelines on cardiovascular disease
prevention in clinical practice: full text. Eur J of Cardiovasc Prev Rehab. 2007;14(suppl 2):S1-S113.
[102] Gotto AMJr, Amarenco P, Assman G, et a. The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice:
Dyslipidemia and Coronary Heart Disease. 3rd ed. New York, N.Y.: International Lipid Information Bureau
2003.
[103] Galton D. Dyslipidemia. London: Elsevier Science Health Science div 2003.
71
[104] Stevens RJ, Kothari V, Adler AI, et al, on behalf of the United Kingdom Prospective Diabetes
Study (UKPDS) G. The UKPDS risk engine: a model for the risk of coronary heart disease in Type II
diabetes (UKPDS 56). Clinical Science 2001;101:6719.
[105] Stern M, Williams K, Eddy D, Kahn R. Validation of prediction of diabetes by the Archimedes
model and comparison with other predicting models. Diabetes Care. 2008;31:1670-1.
[106] Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook N. Development and validation of improved algorithms for
the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds Risk Score. JAMA. 2007;297:61119.
[107] Ridker PM, Paynter NP, Rifai N ea. C-reactive protein and parental history improve global
cardiovascular risk prediction: the Reynolds Risk Score for men. Circulation. 2008;118:2243-51.
[108] TSUANG W, Navaneethan U, Ruiz L ea. Hypertriglyceridemic Pancreatitis: Presentation and
Management. Am J Gastroenterol. 2009;104:984-91.
[109] Genest J, McPherson R, Frohlich J ea. 2009 Canadian Cardiovascular Society/Canadian guidelines
for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease in the adult
2009 recommendations. Can J Cardiol. 2009;25:567-79.
[110] National Institute for Health nad Clinical E. Lipid modification: Cardiovascular risk assessment
and the modification of blood lipids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease.
London: NICE. 2008;www.nice.org.uk/CG67.
[111] Houston MC, Fazio S, Chilton FH ea. Nonpharmacologic treatment of dyslipidemia. Prog
Cardiovasc Dis. 2009;52:61-94.
[112] Clifton P, Colquhoun D, Hewat C ea. Dietary intervention to lower serum cholesterol. Aust Fam
Physician. 2009;38:424-29.
[113] Mozaffarian D, Katan MB, Ascherio A ea. Trans Fatty Acids and Cardiovascular Disease. N Engl J
Med. 2006;354:1601-13.
[114] Lin Y, Mousa SS, Elshourbagy N, Mousa S. Current status and future directions in lipid
management: emphasizing low-density lipoproteins, high-density lipoproteins, and triglycerides as
targets for therapy. Vascular Health and Risk Management. 2010:73-85.
[115] Mills EJ, Rachlis B, Wu P ea. Primary Prevention of Cardiovascular Mortality and Events With
Statin Treatments: A Network Meta-Analysis Involving More Than 65,000 Patients. J Am Coll Cardiol.
2008;52:1769-81.
[116] Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al, for the Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) C. Efficacy
and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056
participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005;366:1267-78.
[117] Ginter E, Simko V. Statins: the drugs for the 21st century? Bratisl Lek Listy. 2009;110:664-68.
[118] Fletcher GF, Bufalino V, Costa F, et a. Efficacy of Drug Therapy in the Secondary Prevention of
Cardiovascular Disease and Stroke. American Journal of Cardiology. 2007;99:S1-S35.
[119] Rizzo M, Rini GB, Berneis K. Effects of statins, fibrates, rosuvastatin, and ezetimibe beyond
cholesterol: the modulation of LDL size and subclasses in high-risk patients. Adv Ther. 2007;24:575-82.
[120] Corsini A, Ferri N, Cortellaro M. Are pleiotropic effects of statins real? Vasc Health Risk Manag.
2007;3:611-3.
[121] Libby P. The molecular mechanisms of the thrombotic complications of atherosclerosis. J Intern
Med. 2008;263:517-27.
[122] Weng TC, Yang YH, Lin SJ, Tai S. A systematic review and meta-analysis on the therapeutic
equivalence of statins. J Clin Pharm Ther. 2010;35:139-51.
[123] Szapary PO, Rader D. The triglyceride-high-density lipoprotein axis: an important target of
therapy? Am Heart J. 2004;148:211-21.
[124] Fabbri G, Maggioni A. Cardiovascular Risk Reduction: What Do Recent Trials with Rosuvastatin
Tell Us? Adv Ther. 2009;26:469-87.
72
[125] Lopes-Virella MF, Mironova M, Stephan E, Durazo-Arvizu R, Virella G. Role of simvastatin as an

immunomodulator in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004;27:908-13.
[126] Beri A, Sural N, Mahajan S. Non-atheroprotective effects of statins: a systematic review. Am J
Cardiovasc Drugs. 2009;9:361-70.
[127] Jones P, Kafonek S, Laurora I, Hunninghake D, for the CURVES I. Comparative dose efficacy study
of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin, and fluvastatin in patients with
hypercholesterolemia (the CURVES study). Am J Cardiol. 1998;81:582-7.
[128] Calderon RM, Cubeddu LX, Goldberg RB, Schiff E. Statins in the treatment of dyslipidemia in the
presence of elevated liver aminotransferase levels: a therapeutic dilemma. Mayo Clin Proc.
2010;85:349-56.
[129] Nair AP, Darrow B. Lipid management in the geriatric patient. Endocrinol Metab Clin North Am.
2009;38:185-206.
[130] Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative metaanalysis of randomised statin trials. Lancet. 2010;375:73542.
[131] Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, et al. Risk of incident diabetes with intensivedose compared with
moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA. 2011;305:255664.
[132] Preiss D, Sattar N. Pharmacotherapy: Statins and new-onset diabetes--the important questions.
Nat Rev Cardiol. 2012;14:190-92.
[133] The Scandinavian Simvastatin Survival Study G. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444
patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet.
1994;344:1383-89.
[134] The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study G. Prevention of
cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad
range of initial cholesterol levels. N Engl J Med. 1998;339:1349-57.
[135] Shepherd J, Barter P, Carmena R ea. Effect of lowering LDL cholesterol substantially below
currently recommended levels in patients with coronary heart disease and diabetes: the Treating to
New Targets (TNT) study. Diabetes Care. 2006;29:12206.
[136] Shepherd J, Cobbe SM, (WOSCOPS) FIeaftWoSCPSG. Prevention of coronary heart disease with
pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med. 1995;333:1301-07.
[137] Downs JR, Clearfield M, Weis S ea. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin
in men and women with average cholesterol levels: results of (AFCAPS/TexCAPS) Air Force/Texas
Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA. 1998;279:1615-22.
[138] Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al ftJSG. Rosuvastatin to prevent vascular events in men
and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359:2195-207.
[139] Ridker PM, Cannon CP, Investigators MDeaftPoAEaIT-TiMIPI-T. C-reactive protein levels and
outcomes after statin therapy. N Engl J Med. 2005;352:20-8.
[140] Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P et al RI. Effect of intensive compared with moderate lipidlowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA.
2004;291:1071-80.
[141] Crouse JR III, Raichlen JS, Group RWeaMS. Effect of Rosuvastatin on progression of carotid
intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR trial. JAMA.
2007;297:1344-53.
[142] Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA ea. Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol and
cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial.
Lancet. 2009;373:1175-82.
[143] Brugts JJ, Yetgin T, Hoeks SE ea. The benefits of statins in people without established
cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled
trials. BMJ. 2009;338:b2376.
73
[144] Narla V, Blaha MJ, Blumenthal RS, Michos E. The JUPITER and AURORA clinical trials for
rosuvastatin in special primary prevention populations: perspectives, outcomes, and consequences.
Vasc Health Risk Manag. 2009;5:1033-42.
[145] Goldenberg I, Benderly M, Goldbourt U. Update on the use of fibrates: focus on bezafibrate.
Vasc Health Risk Manag. 2008;4:131-41.
[146] Lalloyer F, Staels B. Fibrates, glitazones, and peroxisome proliferator-activated receptors.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30:894-99.
[147] Steiner G. Atherosclerosis in type 2 diabetes: a role for fibrate therapy? . Diab Vasc Dis Res.
2007;4:368-74.
[148] Hiuge A, Tenenbaum A, Maeda N ea. Effects of peroxisome proliferator-activated receptor
ligands, bezafibrate and fenofibrate, on adiponectin level. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:63541.
[149] Franssen R, Vergeer M, Stroes ES, Kastelein J. Combination statin-fibrate therapy: safety aspects.
Diabetes Obes Metab. 2009;11:89-94.
[150] Sinclair A. Hypertriglyceridaemia in type 2 diabetes: prevalence, risk and primary care
management. Br J Diabetes Vasc Dis. 2012;12:65-70.
[151] Snow V, Aronson MD, Hornbake R, Mottur-Pilson C, Weiss K. Lipid control in the management of
type 2 diabetes mellitus: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern
Med. 2004;140:644-9.
[152] Frick MH, Elo O, Haapa K, et a. Helsinki Heart Study: primary prevention trial with gemfibrozil in
middle-aged men with dyslipidemia. N Engl J Med. 1987;317:1237-45.
[153] Rubins HB, Robins SJ, Collins D ea. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart
disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density
Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Med. 1999;341:410-18.
[154] Diabetes Atherosclerosis Intervention Study I. Effect of fenofibrate on progression of coronaryartery disease in type 2 diabetes; the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomized study.
Lancet 2001;357:905-10.
[155] Keech A, Simes RJ, Barter P, et a. Effect of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular
events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial.
Lancet. 2005;366:1849-61.
[156] ACCORD Study Group, Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al. Effects of combination lipid
therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010;362:1563-74.
[157] Lee M, Saver JL, Towfighi A, Chow J, Ovbiagele B. Efficacy of fibrates for cardiovascular risk
reduction in persons with atherogenic dyslipidemia: a meta-analysis. Atherosclerosis. 2011;217:492-8.
[158] Jun M, Foote C, Lv J ea. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and
meta-analysis. Lancet. 2010 [Epub ahead of print].
[159] Ansquer JC, Foucher C, Aubonnet P, Le Malicot K. Fibrates and microvascular complications in
diabetes--insight from the FIELD study. Curr Pharm Des. 2009;15:537-52.
[160] Rupp H. Omacor (prescription omega-3-acid ethyl esters 90): From severe rhythm disorders to
hypertriglyceridemia. Adv Ther. 2009;26:675-90.
[161] Sadovsky R, Kris-Etherton P. Prescription omega-3-acid ethyl esters for the treatment of very
high triglycerides. Postgrad Med. 2009;121:145-53.
[162] Marchioli R, Barzi F, Bomba E ea. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated
fatty acids after myocardial infarction: time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo
Studio della Sopravvivenza nellInfarto Miocardico (GISSI)- Prevenzione. Circulation. 2002;105:1897-903.
[163] Marchioli R, Levantesi G, Silletta MG eaG-HI. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids and
rosuvastatin in patients with heart failure: results of the GISSI-HF trial. Expert Rev Cardiovasc Ther.
2009;7:735-48.
74
[164] Leibovitz E, Bitzur R, Harats D, Gavish D. Beyond guidelines: achieving the optimum in LDL
cholesterol control. Current Opinion in Lipidology. 2005;16:635-9.
[165] Menown IB, Murtagh G, Maher V ea. Dyslipidemia therapy update: the importance of full lipid
profile assessment. Adv Ther. 2009;26:711-18.
[166] Hermans MP, JC F. Reducing residual vascular risk in patients with atherogenic dyslipidemia:
where do we go from here? Clinical Lipidology. 2010;5:811-26.
[167] Vanuzzo D. The epidemiological concept of residual risk. Intern Emerg Med. 2011;6(suppl 1):4551.
[168] Stone NJ. Reducing residual risk in secondary prevention of cardiovascular disease. Circulation.
2012;125:1958-60.
[169] Mora S, Otvos JD, Rifai N, et al. Lipoprotein Particle Profiles by Nuclear Magnetic Resonance
Compared With Standard Lipids and Apolipoproteins in Predicting Incident Cardiovascular Disease in
Women Circulation. 2009;119:931-39.
[170] Nita C, Hancu N. Riscurile dislipidemiilor, complicaii, comorbiditi. In: Hancu N, Roman G,
Veresiu IA, eds. Diabetul zaharat, nutritia si bolile metabolice Tratat. Cluj Napoca: Echinox 2010.
[171] Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the
Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994:1383-89.
[172] Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH ea. Pravastatin or atorvastatin evaluation and infection
therapy - thrombolysis in myocardial infarction 22 investigators. Intensive versus moderate lipid
lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350:1495-504.
[173] LaRosa J, Grundy SM, Waters DD, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with
stable coronary disease. N Engl J Med. 2005;352:1425-35.
[174] Waters DD, Guyton JR, Herrington DM, McGowan MP, Wenger NK, Shear C; TNT Steering
Committee Members and Investigators. Treating to New Targets (TNT) Study: does lowering low-density
lipoprotein cholesterol levels below currently recommended guidelines yield incremental clinical
benefit?
. Am J Cardiol. 2004;92:154-58.
[175] de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin
strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA. 2004;292:1307
16.
[176] Cannon CP, Steinberg BA, Murphy SA. Meta-analysis of cardiovascular outcomes trials
comparing intensive versus moderate statin therapy. J Am Coll Cardiol. 2006;48:238-45.
[177] Gordon T, Castelli WP, Hjortland MC ea. High density lipoprotein as a protective factor against
coronary heart disease: the Framingham Heart Study. Am J Medicine. 1977;62:707-14.
[178] Genest Jr JJ, Martin-Munley SS, McNamara JR, et al. Familial lipoprotein disorders in patients
with premature coronary artery disease. Circulation. 1992;85:202533.
[179] Assmann G, Schulte H, von Eckardstein A ea. High-density lipoprotein cholesterol as a predictor
of coronary heart disease risk. The PROCAM experience and pathophysiological implications for reverse
cholesterol transport. Atherosclerosis. 1996;124:S11-S20.
[180] Sharrett AR, Ballantyne CM, Coady SA ea. Coronary heart disease prediction from lipoprotein
cholesterol levels, triglycerides, lipoprotein(a), apolipoprotein A-I and B, and HDL density subfractions.
The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Circulation. 2001;104:1108-13.
[181] Jafri H, Alsheikh-Ali AA, Karas RH. Meta-analysis: statin therapy does not alter the association
between low levels of high-density lipoprotein cholesterol and increased cardiovascular risk. Ann Intern
Med. 2010;153:8008.
[182] Bruckert E, Baccara-Dinet M, McCoy F, Chapman J. High prevalence of low HDL-cholesterol in a
pan-European survey of 8545 dyslipidaemic patients. Curr Med Res Opin. 2005;21:1927-34.
75
[183] Posadas-Snchez R, Posadas-Romero C, Mendoza-Prez E, Caracas-Portilla NA, Cardoso-Saldaa

G, Medina-Urrutia A, et al. Cholesterol efflux and metabolic abnormalities associated with low highdensity-lipoprotein-cholesterol and high triglycerides in statin-treated coronary men with low-density
lipoprotein-cholesterol <70 mg/dl. Am J Cardiol. 2012;109:636-41.
[184] Querton L, Buysschaert M, Hermans MP. Hypertriglyceridemia and residual dyslipidemia in
statin-treated, patients with diabetes at the highest risk for cardiovascular disease and achieving verylow low-density lipoprotein-cholesterol levels. J Clin Lipidol. 2012;6:434-42.
[185] Laforest L, Ambegaonkar BM, Souchet T, Sazonov V, Van Ganse E. Mixed dyslipidemias in
primary care patients in France. Vasc Health Risk Manag. 2012;8:247-54.
[186] Leiter LA, Lundman P, da Silva PM, Drexel H, Jnger C, AK; G, et al. Persistent lipid abnormalities
in statin-treated patients with diabetes mellitus in Europe and Canada: results of the Dyslipidaemia
International Study. Diabet Med. 2011;28:1343-51.
[187] Fruchart JC, Sacks FM, Hermans MP et al RRRIRI. The Residual Risk Reduction Initiative: a call to
action to reduce residual vascular risk in dyslipidaemic patient. Diab Vasc Dis Res. 2008;5:319-35.
[188] National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection E, and Treatment of
High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III),. Third Report of the National Cholesterol
Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood
Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation. 2002;106:3143-421.
[189] Grundy SM, Hansen B, Smith SC, et a. Clinical Management of Metabolic Syndrome. Report of
the American Heart Association /National Heart, Lung, and Blood Institute/ American Diabetes
Association Conference on Scientific Issues Related to Management. Circulation. 2004;109:551-6.
[190] Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL
cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet
2010;376:167081.
[191] Deedwania P, Kosiborod M, Barrett E, et a. Hyperglycemia and Acute Coronary Syndrome. A
Scientific Statement From the American Heart Association Diabetes Committee of the Council on
Nutrition, Physical Activity, and Metabolism Circulation. 2008;117:1610-9.
[192] Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Primary prevention of cardiovascular disease
with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS):
multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2004:685-96.
[193] Collins R, Armitage J, Sleigh P eafHPSCG. Study of cholesterol lowering with simvastatin in
20.536 high risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002;360:7-22.
[194] Musunuru K, Orho-Melander M, Caulfield MP, et al. Ion mobility analysis of lipoprotein
subfractions identifies three independent axes of cardiovascular risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol.
2009;29:1975-80.
[195] Cromwell WC, Otvos JD. Heterogeneity of low-density lipoprotein particle number in patients
with type 2 diabetes mellitus and low-density lipoprotein cholesterol < 100 mg/dl. Am J Cardiol.
2006;98:1599-602.
[196] Reyes-Soffer G, Rondon-Clavo C, Ginsberg HN. Combination therapy with statin and fibrate in
patients with dyslipidemia associated with insulin resistance, metabolic syndrome and type 2 diabetes
mellitus. Expert Opin Pharmacother. 2011;12:1429-38.
[197] Bays HE. Adiposopathy is "sick fat" a cardiovascular disease? J Am Coll Cardiol. 2011;57:2461-73.
[198] Adiels M, Olofsson SO, Taskinen MR, Boren J. Diabetic dyslipidaemia. Curr Opin Lipidol
2006;17:238-46.
[199] Vijayaraghavan K. Treatment of dyslipidemia in patients with type 2 diabetes. Lipids Health Dis.
2010;9:144.
[200] Krentz AJ, Clough G, Byrne C. Interactions between microvascular and macrovascular disease in
diabetes: pathophysiology and therapeutic implications. Diabetes Obes Metab. 2007;9:781-91.
76
[201] Goff DC Jr, Gerstein HC, Ginsberg HN, Cushman WC, Margolis KL, Byington RP, et al. Prevention
of cardiovascular disease in persons with type 2 diabetes mellitus: current knowledge and rationale for
the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Am J Cardiol. 2007;99:4i-20i.
[202] Farmer JA. Diabetic dyslipidemia and atherosclerosis: evidence from clinical trials. Curr Diab Rep.
2008;8:71-7.
[203] Taskinen MR. Type 2 diabetes as a lipid disorder. Curr Mol Med. 2005;5:297-308.
[204] Ni C HN. Farmacoterapia dislipidemiei din diabetul zaharat. In: Hncu N, Roman G, Veresiu I,
eds. Farmacoterapia diabetului zaharat. a II-a ed. Cluj Napoca: Ed. Echinox 2008:322-51.
[205] Bruckert E, Baccara-Dinet M, Eschwege E. Low HDL-cholesterol is common in European Type 2
diabetic patients receiving treatment for dyslipidaemia: data from a pan-European survey. Diabet Med.
2007;24:388-91.
[206] United Kingdom Prospective Diabetes Study: Plasma lipids and lipoproteins at diagnosis of
NIDDM by age and sex (UKPDS 27). Diabetes Care. 1997;20:1683-7.
[207] Jacobs MJ, Kleisli T, Pio JR, Malik S, LItalien GJ, Chen RS, et al. Prevalence and control of
dyslipidemia among persons with diabetes in the United States. Diabetes Res Clin Pract 2005;70:263-9.
[208] American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes 2012. Diabetes Care.
2012;35(suppl 1):S11-S63.
[209] International Diabetes Federation, Clinical Guidelines Task Force 2012. Global Guideline for Type
2 Diabetes. Available at: http://wwwidforg/sites/default/files/IDF%20T2DM%20Guidelinepdf. 2012.
[210] Inzzuchi S, Bergenstal R, Buse JB, et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A
Patient-Centered Approach.Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the
European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012;Epub ahead of print.
[211] Austin M. Plasma triglyceride and coronary heart disease. Arterioscler Thromb. 1991;11:2-14.
[212] Hokanson JE, Austin M. Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease
independent of high-density lipoprotein cholesterollevel: a meta-analysis of population-based
prospective studies. J Cardiovas Risk. 1996;3:213-9.
[213] Freiberg JJ, Tybjaerg-Hansen A, Jensen JS, Nordestgaard BG. Non-fasting triglycerides and risk of
ischemic stroke in the general population. JAMA. 2008;300:2142-52.
[214] Hopkins PN, Wu L, Hunt SC, Brinton EA. Plasma triglycerides and type III hyperlipidemia are
independently associated with premature familial coronary artery disease. JACC. 2005;45:1003-12.
[215] The Emerging Risk Factors Collaboration. Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular
disease. JAMA. 2009;302:1993-2000.
[216] Barter P, Gotto AM, LaRosa JC, et al; Treating to New Targets Investigators. HDL cholesterol,
very low levels of LDL cholesterol, and cardiovascular events. N Engl J Med. 2007;357:1301-10.
[217] Amarenco P, Goldstein LB, Messig M, et al; SPARCL Investigators. Relative and cumulative
effects of lipid and blood pressure control in the stroke prevention by aggressive reduction in
cholesterol levels trial. Stroke. 2009;40:2486-92.
[218] Carey VJ, Bishop L, Laranjo N, et al. Contribution of high plasma triglycerides and low highdensity lipoprotein cholesterol to residual risk of coronary heart disease after establishment of lowdensity lipoprotein cholesterol control. Am J Cardiol. 2010;106:75763.
[219] Assmann G, Cullen P, Schulte H, et al. Non-LDL-related dyslipidaemia and coronary risk: a case
control study. Diab Vasc Dis Res. 2010;7:20412.
[220] Scott R, OBrien R, Fulcher G, et al. Effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease
risk in 9.795 individuals with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome: the
Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study. Diabetes Care. 2009;32:493-98.
[221] Schulze MB, Shai I, Manson JE, et a. Joint role of non-HDL cholesterol and glycated haemoglobin
in predicting future coronary heart disease events among women with type 2 diabetes. Diabetologia.
2004;47:2129-36.
77
[222] Talayero BG, Sacks FM. The role of triglycerides in atherosclerosis. Curr Cardiol Rep.
2011;13:544-52.
[223] Botham KM, Moore EH, De Pascale C, et al. The induction of macrophage foam cell formation by
chylomicron remnants. Biochem Soc Trans. 2007;35:45458.
[224] Zheng C, Furtado J, Khoo C, et al. Apolipoprotein C-III and the metabolic basis for
hypertriglyceridemia and the dense LDL phenotype. Circulation. 2010;121:1722-34.
[225] Van Eck M, Zimmermann R, Groot PH, et al. Role of macrophage derived lipoprotein lipase in
lipoprotein metabolism and atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:E53-62.
[226] Kawakami A, Osaka M, Tani M, et al. Apolipoprotein CIII links hyperlipidemia with vascular
endothelial function. Circulation. 2008;118:73142.
[227] Wang L, Gill R, Pedersen TL, et al. Triglyceride-rich lipoprotein lipolysis releases neutral and
oxidized FFAs that induce endothelial cell inflammation. J Lipid Res. 2009;50:20413.
[228] Patel S, Puranik R, Nakhla S, et al. Acute hypertriglyceridaemia in humans increases the
triglyceride content and decreases the antiinflammatory capacity of high density lipoproteins.
Atherosclerosis. 2009;204:4248.
[229] Miller M, Stone NJ, Ballantyne C, Bittner V, Criqui MH, Ginsberg HN, et al. Triglycerides and
cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation.
2011;123:2292-333.
[230] Berglund L, Brunzell JD, Goldberg AC, Goldberg IJ, Sacks F, Murad MH, et al. Evaluation and
treatment of hypertriglyceridemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol
Metab. 2012;97:2969-89.
[231] Langsted A, Freiberg JJ, Tybjaerg-Hansen A, Schnohr P, Jensen GB, Nordestgaard BG. Nonfasting
cholesterol and triglycerides and association with risk of myocardial infarction and total mortality: the
Copenhagen City Heart Study with 31 years of follow-up. J Intern Med. 2011;270:65-75.
[232] Langsted A, Freiberg JJ, Nordestgaard B. Fasting and Nonfasting Lipid Levels. Influence of Normal
Food Intake on Lipids, Lipoproteins, Apolipoproteins, and Cardiovascular Risk Prediction. Circulation.
2008;118:2047-56.
[233] Jellinger PS, Smith DA, Mehta AE, Ganda O, Handelsman Y, Rodbard HW, et al. American
Association of Clinical Endocrinologists' Guidelines for Management of Dyslipidemia and Prevention of
Atherosclerosis. Endocr Pract. 2012;18(suppl 1):1-78.
[234] Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology, European Association of
Echocardiography, European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions, European Heart
Rhythm Association; Heart Failure Association, European Association for Cardiovascular Prevention &
Rehabilitation, European Atherosclerosis Society; International Society of Behavioural Medicine, et al.
European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012): the Fifth
Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease
Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts).
Eur J Prev Cardiol. 2012;19:585-667.
[235] Buse JB, Ginsberg HN, Bakris G. Primary Prevention of Cardiovascular Diseases in People With
Diabetes Mellitus: A Scientific Statement From the American Heart Association and the American
Diabetes Association. Circulation. 2007;115:114-26.
[236] Lane JD, Feinglos MN, Surwit R. Caffeine increases ambulatory glucose and postprandial
responses in coffee drinkers with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2008;31:221-2.
[237] Alexopoulos N, Vlachopoulos C, Aznaouridis K, et a. The acute effect of green tea consumption
on endothelial function in healthy individuals. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2008;15:300-5.
[238] Chapman MJ, Redfern JS, McGovern ME, Giral P. Optimal pharmacotherapy to combat the
atherogenic lipid triad. Curr Opin Cardiol. 2011;26:403-11.
78
[239] Matikainen N, Taskinen MR. Management of dyslipidemias in the presence of the metabolic
syndrome or type 2 diabetes. Curr Cardiol Rep. 2012;14:721-31.
[240] Preiss D, Sattar N. Pharmacotherapy: Statins and new-onset diabetes--the important questions.
Nat Rev Cardiol. 2012;9:190-2.
[241] Balakumar P, Rohilla A, Mahadevan N. Pleiotropic actions of fenofibrate on the heart. Pharmacol
Res. 2011;63:8-12.
[242] Keech AC, Mitchell P, Summanen PA, et al. Effect of fenofibrate on the need for laser treatment
for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370:168797.
[243] Toth PP, Simko RJ, Palli SR, Koselleck D, Quimbo RA, Cziraky MJ. The impact of serum lipids on
risk for microangiopathy in patients with type 2 diabetes mellitus. Cardiovasc Diabetol. 2012;109:doi:
10.1186/475-2840-11-109.
[244] Hermans MP. Impact of Fenofibrate on Type 2 Diabetes Patients with Features of the Metabolic
Syndrome: Subgroup Analysis From FIELD. Curr Cardiol Rev. 2010;6:112-8.
[245] Fazio S. More clinical lessons from the FIELD study. Cardiovasc Drugs Ther. 2009;23:235-41.
[246] Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes
mellitus. N Engl J Med. 2010;362:156374.
[247] Reyes-Soffer G, Ngai CI, Lovato L, Karmally W, Ramakrishnan R, Holleran S, et al. Effect of
Combination Therapy With Fenofibrate and Simvastatin on Postprandial Lipemia in the ACCORD Lipid
Trial. Diabetes Care. 2012 Oct 25 [Epub ahead of print].
[248] Elam M, Lovato LC, Ginsberg H. Role of fibrates in cardiovascular disease prevention, the
ACCORD-Lipid perspective. Curr Opin Lipidol. 2011;22:55-61.
[249] ACCORD Study Group; ACCORD Eye Study Group. Effects of medical therapies on retinopathy
progression in type 2 diabetes. N Engl J Med 2010;363:23344.
79

Dislipidemia Aterogena (Dlpa) - Definitie, Etiopatogeneza, Abordare Practica in Contextul Riscului Cardiovascular Rezidual

Transféré par

Informations du document

Titre original

Copyright

Formats disponibles

Partager ce document

Partager ou intégrer le document

Options de partage

Avez-vous trouvé ce document utile ?

Ce contenu est-il inapproprié ?

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Dislipidemia Aterogena (Dlpa) - Definitie, Etiopatogeneza, Abordare Practica in Contextul Riscului Cardiovascular Rezidual

Transféré par

Droits d'auteur :

Formats disponibles

DISLIPIDEMIA ATEROGEN (DLPA)

Prof. dr. Nicolae Hncu

1. Dislipidemiile - de la concept, la sntatea populaional

1. Dislipidemiile- de la concept, la sntatea populaional

Definiia i clasificarea dislipidemiilor

Dislipidemia reprezint o perturbare a nivelului lipidelor/lipoproteinelor plasmatice, termenul

Clasificarea etiologic a dislipidemiilor

Clasificarea clinic a dislipidemiilor

hipertrigliceridemie moderat caracterizat prin valori moderat crescute ale

Clasificarea pe criterii clinice i etiologice

HDL colesterol sczut:

Conceptul general al dislipidemiilor

Figura1.Conceptul general al dislipidemiilor

Exist o mare variabilitate a concentraiei lipidelor i lipoproteinelor sangvine n diferite

Epidemiologia dislipidemiei n Romnia

Patogeneza i fiziopatologia dislipidemiilor

Diabetul zaharat tip 2

Particule mici i dense

Tabelul 3. Genele implicate n dislipidemiile primare (modificat dup [41, 43])

Defectul familial al apoB100

Hipercolesterolemia autosomal dominant

Hipercolesterolemia autosomal recesiv

Hiperlipoproteinemia (a) familial

Disbetalipoproteinemia tip III

Deficitul de lipaz hepatic

Boala Tangier/ deficitul familial de HDL

Mecanismele generale de producere a dislipidemiilor implic creterea sintezei de

Figura 2. Mecanisme generale de producere a dislipidemiilor (modificat dup [44])

Pentru a uura abordarea fiziopatologic, propunem simplificarea cilor metabolice ale

att creterea secreiei de VLDL, ct i acumularea plasmatic de VLDL i de chilomicroni remnani,

Forme clinice de dislipidemie

Principalele forme clinice de dislipidemie sunt:

Hipertrigliceridemia moderat i sever

Tabelul 7. Caracteristicile clinice i biochimice ale hipertrigliceridemiilor (modificat dup [54])

Scderea izolat a HDL colesterolului- HipoHDL-mia primar (familial)

Dislipidemiile secundare sau asociate

Dislipidemiile i riscul cardiovascular

LDL mici, dense

Abordarea practic a dislipidemiilor

Redm n continuare principalele recomandri din Ghidul de Management al Dislipidemiilor elaborat

Cum se face screening-ul?

Interpretarea rezultatelor screening-ului

Important pentru practic!

Figura 5. Etapele diagnosticului i evalurii la persoanele cu dislipidemie [100]

Stabilirea obiectivelor ngrijirii

consumului excesiv de alcool

Diagnostic de dislipidemie confirmat

Istoric familial de:

Evaluarea stilului de via

Dozare din plasm

Investigaiile paraclinice care trebuie s completeze diagnosticul dislipidemiilor sunt sumarizate

Alte teste pentru excluderea unor cauze de dislipidemie secundar

Diagnosticul complicaiilor i comorbiditilor

Evaluarea riscului cardiovascular

Evaluarea riscului pentru pancreatita acut

Stabilirea obiectivelor ngrijirii

Managementul clinic al dislipidemiilor

Mecanismele diferite de aciune ale diferitelor clase de medicamente antihiperlipidemiante

Optimizarea stilului de via

reactiv), protrombotice i de cretere a stresului oxidativ.

statinele reduc eficient concentraia LDL colesterolului, determinnd scderea semnificativ i

Efecte clinice lipidice i non-lipidice

Reducerea cu 18-55% a LDL colesterolului plasmatic i scderea concentraiei particulelor LDL