Hindawi Publishing Corporation

Biomed Research International

Volume 2014, Article ID 656370, 6 halaman
http://dx.doi.org/10.1155/2014/656370

Tinjauan Artikel
Antipsikotik Generasi Kedua Dan Ekstrapiramidal Efek Yang Merugikan
Nevena Divac,1 Milica Prostran,1 Igor Jakovcevski,2 and Natasa Cerovac3
1

Institute of Pharmacology, Clinical Pharmacology and Toxicology, Faculty of Medicine, University of

Belgrade,
Dr. Subotica 1, 11000 Belgrade, Serbia
2
University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Center for Molecular Neurobiology, Falkenried 94, 20251
Hamburg, Germany
3
Clinic for Neurology and Psychiatry for Children and Youth, Faculty of Medicine, University of Belgrade,
Dr. Subotica 6a, 11000 Belgrade, Serbia

Correspondence should be addressed to Nevena Divac; ndivac@med.bg.ac.rs

Efek samping ekstrapiramidal antipsikotik-induced diakui baik dalam konteks obat antipsikotik
generasi pertama. Namun, pengenalan terhadap antipsikotik generasi kedua, dengan aksi
mekanisme atipikal, terutama reseptor dopamin afinitas rendah, bertemu dengan harapan besar di
antara dokter mengenai kecenderungan antipsikosis generasi kedua yang berpotensi lebih rendah
untuk menyebabkan sindrom ekstrapiramidal. Ulasan ini memberikan ringkasan singkat dari
literatur terbaru yang relevan dengan antipsikotik generasi kedua dan sindrom ekstrapiramidal.
Sejumlah penelitian telah meneliti kejadian dan keparahan sindrom ekstrapiramidal dengan
antipsikotik generasi pertama dan kedua. Sebagian dari studi ini jelas menunjukkan bahwa
sindrom ekstrapiramidal tidak terjadi dengan agen generasi kedua, meskipun dalam tingkat yang
lebih rendah dibandingkan dengan generasi pertama. Faktor risiko adalah pilihan agen generasi
kedua tertentu (dengan clozapine membawa risiko terendah dan risperidone tertinggi), dosis
tinggi, riwayat gejala ekstrapiramidal sebelumnya, dan komorbiditas. Juga, dalam studi banding,
pilihan komparator generasi pertama secara signifikan mempengaruhi hasil. Sindrom
ekstrapiramidal tetap klinis penting bahkan di era antipsikotik generasi kedua. Insiden dan
keparahan dari sindrom ekstrapiramidal berbeda antara antipsikotik ini, tetapi kenyataannya
adalah bahwa obat ini tidak bertahan sampai harapan mengenai toleransinya.

1. Latar Belakang
Obat antipsikotik adalah dasar pengobatan farmakologis skizofrenia. Pengenalan klorpromazin
antipsikotik pertama pada tahun 1952 menandai era baru dalam Psychopharmacology [1].
Namun, antipsikotik awal, sekarang disebut sebagai antipsikotik generasi pertama (FGAs),
seperti klorpromazin, haloperidol, atau fluphenazine, meskipun efektif dalam mengurangi gejala
positif penyakit, memiliki beberapa keterbatasan yang serius. Kurangnya keberhasilan mengenai
gejala negatif dan efek samping, terutama gejala ekstrapiramidal (EPS), adalah kelemahan serius
dari obat ini. Perkembangan antipsikotik baru (risperidone, olanzapine, quetiapine, dll) sejak
tahun 1990-an bertemu dengan harapan besar. Antipsikotik baru ini, sekarang disebut sebagai
antipsikotik generasi kedua (SGAs), telah dimodifikasikan pada obat prototipe clozapine [2].
Clozapine adalah antipsikotik pertama yang terbukti berkhasiat dalam pengobatan skizofrenia
yang sulit disembuhkan [3], tapi itu juga tanpa antipsikotik pertama EPS. Namun, kemampuan
clozapine dalam menyebabkan agranulositosis sebagai efek samping yang serius menyebabkan
penarikan obat oleh produsen, dengan reintroduksi berikutnya pada tahun 1989, diikuti dengan
peraturan ketat mengenai indikasi dan menghitung sel darah putih [4]. Khasiat clozapine dan
ketidakmampuan untuk menyebabkan EPS yang bertujuan untuk pengembangan antipsikotik
yang sama, namun dengan profil yang lebih aman. Antipsikotik generasi kedua seperti
olanzapine, risperidone, quetiapine, dan yang terbaru ziprasidone dan aripiprazole segera
menjadi andalan pengobatan skizofrenia, meskipun biaya yang lebih tinggi dan inkonsistensi
data yang menunjukkan kemanjuran unggul dibandingkan FGAs [5, 6].
Clozapine, sebagai SGA pertama, sebenarnya mendiskreditkan teori bahwa EPS adalah iringan
dihindari keberhasilan antipsikotik. Sebelumnya, EPS dianggap sebagai komponen penting dari
antipsikotik efek "neuroleptik". Asosiasi antidopaminergic (D2) potensi, efek antipsikotik, dan
EPS (karena hilangnya dopamin di bagian ekstrapiramidal dari sistem saraf pusat) adalah dasar
untuk hipotesis dopamin skizofrenia [7, 8]. Kemampuan suatu zat untuk menginduksi EPS
eksperimen dianggap sebagai bukti potensial antipsikotik nya. Namun, hipotesis dopamin
skizofrenia

menjadi

usang

dengan

pengenalan

clozapine

dan

SGAs

lainnya.

Semua agen antipsikotik memiliki beberapa tingkat afinitas antagonis reseptor dopaminergik D2.
Hal ini menunjukkan bahwa antipsikotik generasi pertama, meskipun dikenal untuk memblokir
reseptor lainnya, tidak hanya mengerahkan antipsikotik mereka, tetapi juga efek ekstrapiramidal
mereka, terutama dengan mengikat reseptor D2 di sistem saraf pusat. Antipsikotik generasi
pertama menghasilkan terapi (antipsikotik) efeknya pada 60-80% dari D2 hunian, sedangkan 7580% dari hunian reseptor D2 mengarah ke EPS akut [9-11]. Oleh karena itu, tumpang tindih
antara hunian reseptor D2 yang diinginkan dan merugikan sebagian besar dapat dihindari dengan
FGAs. Di sisi lain, efek terapi SGAs yang disebabkan juga untuk beberapa derajat ke D2
antagonisme, tetapi lebih blokade serotonin tertentu (kebanyakan 5HT2A) reseptor. Anehnya,
clozapine, sebagai antipsikotik yang paling efektif sejauh ini, memiliki afinitas D2 terendah
(Tabel 1). Itu juga menyarankan dan ditampilkan pada model binatang yang benar-benar
mengikat SGAs ke dan memisahkan dari reseptor D2 secara atipikal (Kapur, 2001). Disosiasi
mengikat untuk dan cepat lepas dari SGAs dari reseptor D2 mungkin menjadi penyebab mereka
lebih rendah EPS kecenderungan [12]. Afinitas obat antipsikotik untuk reseptor D2 ditunjukkan
pada Tabel 1. Sedangkan efek antipsikotik dari FGAs berkorelasi dengan D2 afinitas, yang tidak
terjadi dengan SGAs.
Khasiat pengobatan farmakologis tidak dapat ditafsirkan secara independen dari profil efek
samping nya. Tolerabilitas baik dari SGAs dianggap sebagai salah satu keuntungan utama
mereka sebagai kelas [7]. Ide mengobati skizofrenia tanpa menghasilkan EPS sangat menarik
bagi para profesional perawatan kejiwaan, serta untuk pasien. Namun, SGAs pasca-clozapine
belum sepenuhnya tinggal sampai dengan harapan ini dan intolerability karena fakta bahwa EPS
tetap menjadi masalah yang cukup besar dalam pengobatan skizofrenia [7, 13]. Sekarang jelas
bahwa semua SGAs, selain clozapine, memiliki kecenderungan untuk menyebabkan tingkat
tertentu EPS. Hasil uji klinis baru-baru ini dan meta-analisis menunjukkan bahwa tidak ada
keuntungan dari SGAs tentang toleransi dan efektivitas dibandingkan dengan FGAs [13, 14].
Juga, ikutan postmarketing dari SGAs muncul efek samping lain seperti berat badan dan efek
samping metabolik. Namun, penting efek samping metabolik juga disebabkan oleh FGAs dan
risiko kardiometabolik lebih tinggi dari SGAs dibandingkan FGAs belum dikonfirmasi [15].
Oleh karena itu, perbedaan disederhanakan obat antipsikotik kelas, di mana FGAs bertanggung
jawab untuk EPS dan SGAs efek samping metabolik, meskipun tertanam dalam praktek klinis,
sebenarnya

tidak

didukung

oleh

temuan

terbaru

[1,

16].

Ulasan ini merangkum hasil yang dilaporkan baru-baru ini mengenai risiko pengembangan EPS
pada pasien yang diobati dengan kelas yang berbeda dari obat antipsikotik.

Gejala ekstrapiramidal
EPS termasuk dystonias akut, akatisia, Parkinsonisme, dan tardive dyskinesia (TD). EPS serius,
kadang-kadang melemahkan dan stigma efek samping, dan memerlukan farmakoterapi
tambahan. EPS berkembang menjadi dua tahap. Awal, EPS akut paling sering berkembang pada
awal pengobatan dengan antipsikotik atau ketika dosis meningkat. EPS kemudian onset biasanya
terjadi setelah pengobatan jangka panjang dan hadir sebagai tardive dyskinesia (TD). Manifestasi
bermotor termasuk akatisia (gelisah dan mondar-mandir), dystonia akut (berkelanjutan postur
abnormal dan kejang otot, terutama dari kepala atau leher), dan Parkinsonisme (tremor, kekakuan
otot rangka, dan / atau bradikinesia) [13, 17]. TD ditandai dengan sukarela, gerakan wajah
berulang seperti meringis, lidah menonjol, krisis oculogyric, dan bibir kerutan, serta tubuh dan
anggota tubuh gerakan. Akut EPS adalah salah satu penyebab utama ketidakpatuhan terhadap
pengobatan antipsikotik karena berbaliknya gejala, sedangkan TD akhir-onset memiliki dampak
yang paling serius pada pasien dan perawat terhadap kualitas hidup [18, 19]. TD dapat bertahan
setelah penghentian pengobatan atau bahkan tidak dapat diubah. Diperkirakan sekitar 50%
pasien yang diobati dengan FGAs potensi tinggi (seperti haloperidol) mengembangkan EPS akut
dalam beberapa hari pertama pengobatan. Prevalensi TD agak kurang dikenal karena perbedaan
dalam desain dan metodologi antara studi yang telah menyelidiki masalah ini [13, 20, 21].
Prevalensi TD telah dilaporkan 0,5% sampai 70% dari pasien yang menerima FGAs, dengan
tingkat

rata-rata

menjadi

antara

24%

dan

30%

[22,

23].

EPS akut biasanya menanggapi dosis pengurangan agen antipsikotik atau memerlukan
pengobatan farmakologis tambahan.
Dystonia akut terjadi dalam beberapa hari pertama setelah memulai pengobatan antipsikotik dan
dapat secara efektif dicegah atau terbalik dengan obat antikolinergik seperti biperiden [24-26].
Faktor risiko untuk dystonia akut usia muda dan jenis kelamin laki-laki, riwayat penyalahgunaan

zat, dan riwayat keluarga distonia [27, 28]. Dystonia akut umum dengan FGAs seperti
haloperidol [29] dan kurang umum dengan SGAs. Hal ini melaporkan bahwa sekitar 7,2% yang
diobati dengan long-acting risperidone parenteral mengembangkan reaksi distonik akut [30].
Juga, laporan kasus mengenai dystonia akut setelah memulai pengobatan antipsikotik dengan
aripiprazole

dan

ziprasidone

telah

diterbitkan

[31,

32].

Akatisia sangat umum (sekitar satu setengah dari semua kasus EPS), kurang dipahami, dan sulit
untuk mengobati. Hal ini terjadi sebagian besar dalam tiga bulan pertama pengobatan. Akatisia
tidak merespon obat antikolinergik, tetapi pengurangan dosis antipsikotik, liposoluble beta
blockers adrenergik, dan benzodiazepin telah terbukti efektif [24, 25]. Estimasi kasar adalah
bahwa sekitar 25% dari pasien yang diobati dengan FGAs mengembangkan akatisia, tetapi juga
umum dengan SGAs. Beberapa peneliti menunjukkan bahwa tingkat akatisia tidak berbeda
antara FGAs dan SGAs [24]. Hal ini sebelumnya menyarankan bahwa SGAs clozapine dan
quetiapine membawa risiko terendah untuk akatisia, namun tidak dikonfirmasi dalam beberapa
dibutakan ulasan [33]. Juga, Trials antipsikotik klinis Efektivitas Intervensi (CATIE) studi
sebagai acak, sebagian penelitian open-label yang khasiat dan efek samping dari beberapa SGAs
dengan perphenazine FGA menunjukkan bahwa akatisia tetap masalah dengan SGAs, meskipun
pada tingkat yang lebih rendah dibandingkan dengan FGAs [24, 34]. Berdasarkan studi CATIE,
ternyata risperidone dan perphenazine, misalnya, baik menyebabkan akatisia di 7% pasien.
Analisis lebih lanjut dari data penelitian CATIE mengungkapkan tidak ada perbedaan antara
salah satu antipsikotik diuji dalam penelitian ini mengenai kejadian akatisia dan EPS lainnya
pada pasien dengan skizofrenia kronis selama pemeliharaan pengobatan antipsikotik sampai 18
bulan [35]. Namun, keterbatasan terkenal dari CATIE (pilihan dari FGA perphenazine menengah
potensi, alokasi secara acak dari pasien dengan tardive dyskinesia untuk pengobatan SGA) harus
dipertimbangkan

ketika

menafsirkan

hasil

ini.

Parkinsonisme yang disebabkan oleh antipsikotik terjadi antara beberapa hari dan sampai
beberapa bulan setelah mulai pengobatan. Faktor risiko untuk jenis Parkinsonisme adalah umur
(tua), jenis kelamin (betina), defisit kognitif, dan EPS dini [36]. Antipsikotik-induced
Parkinsonisme dianggap sebagai kondisi reversibel meskipun durasi adalah variabel. Pengobatan
pilihan tidak didirikan, tetapi pengurangan dosis dan antikolinergik obat mungkin berguna.

Namun, antikolinergik harus dihindari pada pasien lanjut usia karena efek samping mereka
seperti penurunan kognitif, retensi urin, mulut kering, dan risiko glaukoma eksaserbasi.
Meskipun beralih ke SGAs sering direkomendasikan dalam kasus Parkinsonisme, tingkat
Parkinsonisme yang diinduksi oleh SGAs (misalnya, 26% dengan olanzapine) lebih rendah
dibandingkan dengan FGAs (55% dengan haloperidol), tetapi tidak dapat diabaikan [37]. Bukti
lain menunjukkan hampir tidak ada keuntungan dari SGAs dibandingkan FGAs dalam kaitannya
dengan Parkinsonisme sebagai efek samping, terutama ketika potensi dan dosis dianggap. Hal ini
menunjukkan bahwa dosis tinggi SGAs (seperti olanzapine, risperidone, quetiapine atau)
disebabkan Parkinsonisme dalam dosis tinggi pada tingkat yang sama serendah-potensi FGA
(chlorpromazine), tetapi risiko adalah 50% lebih tinggi pada potensi tinggi kelompok FGA [ 38].
Dalam penelitian CATIE, hasil mengenai Parkinsonisme juga bertentangan. Penelitian CATIE
termasuk pasien dengan tardive dyskinesia sebelumnya, yang pada awal dikeluarkan dari cabang
perphenazine. Hal ini bisa mengakibatkan bias potensial, yang berarti bahwa pasien dengan
kerentanan sebelumnya untuk EPS dialokasikan secara eksklusif untuk cabang SGA. Dalam
rangka untuk menghindari bias potensial ini, hanya pasien tanpa TD sebelumnya dimasukkan
dalam perbandingan untuk Parkinsonisme. Proporsi pasien tidak menunjukkan bukti
Parkinsonisme pada awal yang bertemu setidaknya satu dari tiga kriteria untuk Parkinsonisme
selama periode tindak lanjut berikutnya menunjukkan tidak ada perbedaan besar antara
kelompok perlakuan. Pada tindak lanjut 12 bulan, tingkat kovariat disesuaikan dari
Parkinsonisme adalah 37% -44% untuk SGAs dan 37% untuk perphenazine [35]. Namun, pilihan
dari FGA menengah potensi (perphenazine) sebagai pembanding dalam dosis sederhana di
CATIE mungkin bisa bertanggung jawab atas kurangnya perbedaan yang signifikan antara FGAs
dan SGAs mengenai kejadian Parkinsonisme. Biaya Utilitas dari Antipsikotik terbaru di
Skizofrenia Studi Band 1 (Cutlass-1) sebagai uji coba terkontrol secara acak (RCT) yang
menguji hipotesis bahwa efektivitas biaya klinis dan dari SGAs unggul dalam individu yang
pengobatan antipsikotik berubah karena tidak cukup khasiat atau efek samping dari pengobatan
sebelumnya. Penelitian ini juga tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan antara kelompok
perlakuan dalam hal Parkinsonisme antara SGA dan pasien FGA [39] antara SGA dan pasien
FGA. Hasilnya sama mengenai akatisia. Seperti dalam penelitian CATIE, keterbatasan utama
dari penelitian ini adalah pilihan FGA pembanding. Haloperidol sebagai FGA-potensi tinggi
adalah pilihan yang langka pada awal, sementara sulpiride adalah yang paling umum. Sulpiride

dianggap sebagai FGA dengan sifat atipikal dan kecenderungan rendah untuk EPS mapan [40].
Tardive dyskinesia terjadi setelah berbulan-bulan atau bertahun-tahun terapi antipsikotik. Risiko
perkembangan TD tertinggi dalam lima tahun pertama pengobatan dengan FGAs [24].
Memimpin faktor risiko untuk TD meningkat usia, non-Kaukasia ras, jenis kelamin perempuan,
riwayat diabetes, kerusakan otak organik, dan adanya gejala negatif skizofrenia [41]. TD juga
dapat terjadi secara spontan pada pasien yang didiagnosis dengan skizofrenia pada tingkat 0,5%
per tahun [42]. Manajemen TD berbeda dari manajemen EPS akut. Obat antikolinergik tidak
dianjurkan (sebenarnya, obat ini telah terbukti memperburuk TD). Langkah utama adalah, sesuai
dengan pedoman, beralih dari agen penyebab ke SGA diikuti, jika perlu, pengobatan
farmakologis tambahan. Algoritma pengobatan empiris dari Margolese et al. menunjukkan
meruncing obat antikolinergik, beralih ke SGA dan, jika diperlukan penambahan tetrabenazine.
Akhirnya menambahkan terapi eksperimental termasuk donepezil / melatonin / vitamin E /
vitamin B6 / bercabang-rantai asam amino (BCAA) harus dipertimbangkan jika langkah
sebelumnya tidak memberikan bantuan [43]. Clozapine dianggap paling aman, bahkan
menguntungkan, SGA tentang TD karena kemampuannya untuk memperbaiki gejala disengaja
[41]. Sebuah studi prospektif kohort baru pada TD kejadian antara pasien rawat jalan pada terapi
pemeliharaan antipsikotik menunjukkan beberapa hasil yang mengecewakan mengenai SGAs
dan insiden TD. Sementara sebagian besar penelitian yang dilakukan sebelumnya menunjukkan
bahwa risiko TD dengan SGAs adalah seperempat dari yang FGAs, hasil penelitian ini
menunjukkan bahwa risiko dengan SGAs lebih dari setengah dari FGAs (tidak termasuk pasien
clozapine) atau lebih dari dua -thirds risiko (termasuk pasien clozapine) [44]. Temuan
mengejutkan tingkat tinggi TD antara pasien clozapine dalam penelitian ini disebabkan faktor
pembaur tertentu, seperti pengganggu oleh indikasi (resep dari clozapine untuk pasien dengan
TD atau berisiko untuk TD), dan harus ditafsirkan dengan hati-hati. Dalam studi CATIE, pasien
dengan TD dikeluarkan dari yang acak untuk pengobatan perphenazine. Tidak ada perbedaan
yang signifikan secara statistik dalam tingkat onset TD baru di seluruh kelompok obat
antipsikotik. Tingkat berkisar antara 13% (quetiapine) ke 17% (perphenazine) [13]. Karena
pasien di FGA (perphenazine) kelompok bebas dari TD sebelumnya, studi CATIE tidak
memungkinkan perbandingan yang benar antara FGAs dan SGAs tentang TD, tapi menawarkan
beberapa pemahaman yang berharga tentang faktor TD terdaftar sebagai dasar predisposisi.

Faktor-faktor ini adalah usia tua, paparan sebelumnya untuk FGA dan obat antikolinergik,
pengobatan yang lebih lama antipsikotik sebelumnya, dan EPS akut [13, 24]. The Cutlass-1 studi
menunjukkan tak terduga peningkatan TD kejadian pada kelompok SGA pasien selama 12
minggu pengobatan, tapi ini mungkin karena untuk beralih dari pengobatan (penarikan D2
memblokir obat dan inisiasi dari SGA dengan efek yang lebih antikolinergik ). Perbedaan dalam
kejadian

TD

itu

berkurang

pada

minggu

ke-52

dari

ikutan

[39].

Studi tentang kecenderungan FGAs dan SGAs menyebabkan EPS menghasilkan hasil yang
bertentangan [35, 37, 39, 45]. Ketika menafsirkan penelitian ini, adalah sangat penting untuk
mempertimbangkan isu-isu metodologis dan keterbatasan, beberapa di antaranya adalah dosis
antipsikotik, pilihan pembanding FGA, durasi kriteria studi, inklusi dan eksklusi, karakteristik
pasien

dasar

',

dan

sensitivitas

kriteria

untuk

EPS.

EPS tetap masalah yang paling serius di antara pasien yang terkena skizofrenia, bahkan di era
antipsikotik baru dengan kurang afinitas terhadap reseptor D2. Setelah pengenalan antipsikotik
generasi kedua, agen ini didefinisikan sebagai atipikal berdasarkan mekanisme kerjanya.
Antipsikotik atipikal menyatakan kurang afinitas untuk reseptor D2 striatal dari khas, FGAs, dan
berbagai tingkat 5-HT2A antagonisme, alpha-1 antagonisme, atau antagonisme kolinergik.
Namun, semua SGAs masih mempengaruhi reseptor D2 untuk beberapa derajat, dengan
clozapine memiliki setidaknya afinitas [7, 46] dan karena itu memiliki beberapa EPS kewajiban
nonnegligible.

Kesimpulan
SGAs belum sepenuhnya memenuhi harapan menjadi EPS bebas obat antipsikotik. Meskipun
direkomendasikan oleh pedoman saat ini sebagai terapi lini pertama dalam pengobatan
skizofrenia [47], keunggulan obat ini dalam hal efikasi yang lebih baik dan tolerabilitas tidak
jelas. Studi terbaru menunjukkan bahwa SGAs tidak signifikan berbeda dari FGAs dalam hal
efikasi (dengan pengecualian clozapine untuk pasien pengobatan-tahan) dan memiliki kewajiban

yang lebih rendah umumnya menyebabkan EPS dari FGAs, tetapi dengan variasi yang besar
dalam

kelas

[48].

Kemungkinan menyebabkan EPS dengan SGA ada dan tergantung pada banyak faktor.
Karakteristik pasien (usia, jenis kelamin, dan kondisi bersamaan), riwayat penyakit, pengobatan
sebelumnya, pilihan dari antipsikotik tertentu, dosis, serta durasi pengobatan dan terapi adjuvan
harus dipertimbangkan dalam rangka meminimalkan risiko EPS dan memberikan kualitas terbaik
dari perawatan. Pada saat ini, pendekatan trial-and-error dianjurkan, karena hasil terapi dan efek
samping yang tidak mudah ditebak. Mudah-mudahan, baru-baru ini, kemajuan yang menjanjikan
di pharmacogenomics dan neurobiologi bisa memberikan penanda prediktif dari respon dan
merugikan efek antipsikotik dan memimpin ke arah terapi pribadi

pengakuan
Karya ini didukung oleh Departemen Pendidikan, Sains dan Pengembangan Teknologi Serbia
(Grant

tidak

ada.

Benturan

175.023).
Kepentingan

Para penulis menyatakan bahwa tidak ada konflik kepentingan mengenai publikasi tulisan ini.
Kontribusi

Penulis

Semua penulis telah membaca dan menyetujui kertas akhir.

'