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UNIVERSIDAD NACIONAL SAN LUIS GONZAGA DE ICA

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA


DANIEL ALCIDES CARRIN

SEMINARIO DE FARMACOLOGA:

ANTICOAGULANTES,
ANTIFIBRINOLTICOS Y
ANTITROMBTICOS
DOCENTE:

Barrientos Felipa, Jorge Alfredo


ALUMNOS:
Puquio Chavez, Eddy Rolando
Quincho Lopez, Dania Lizzi
Requejo Torres, Jhon
Rojas Pasache, Jefferson
Sanchez Mitacc, Martin nikolay
Solis Aparcana, Jose Luis
Soriano Daz, Joel
Sulca Condori, Omar
Sulca Mendoza, Amishadai
Uriondo ore, Gustavo
Velsquez huarcalla, Edith

TERCER AO
V CICLO

ICA-PERU
2010

INTRODUCCIN

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Daniel Alcides Carrin

Casi siglo y medio despus de que Harvey publique su descubrimiento de la circulacin de


la sangre, un mdico ingls, del que la posteridad no conservar el nombre, William
Henson, se pregunta, con toda la razn, por qu en ciertas cir cunstancias, entre ellas la
muerte, la sangre deja de circular. Estudia al microscopio tejidos muertos y des cubre, en
los vasos ocluidos, sangre seca, organizada en redes de fibras. La trama filamentosa que
l es el primero en percibir es la fibrina. Pasar cerca de un siglo sin que nadie se
interese realmente por el descubrimiento de Henson.
En 1876, el alemn Harmmarsten establecer que la fibrina se forma a partir del
fibriongeno, a travs de una enzima, la trombina. En 1904, Morawitz establecer que el
fenmeno es ms complejo, pues la trombina se origina gracias a otra enzima, denominada
entonces tromboplastina -en la actualidad es la tromboquinasa-, que acta sobre una
tercera enzima que segrega el hgado, la protrombina, en presencia de sales de calcio.
Despus se perfeccionar an ms el conocimiento del fenmeno de la coagulacin,
distinguindose cuatro factores principales: el fibringeno o factor I, la protrombina o
factor II, la tromboplastina o factor III y el calcio o factor IV, que sern cada uno
objeto de un descubrimiento independiente.

La comprensin de la coagulacin es la base de uno de los captulos ms


importantes de la hematologa, pues sus causas toman parte directa en enfermedades de
la sangre como la hemofilia. Tiene importancia para numerosas disciplinas mdicas, -como
la gentica -ya que la ausencia hereditaria de ciertos factores modifica la capacidad de
coagulacin de la sangre- y la medicina de las enfermedades infecciosas.

Farmacologa Clnica
Jorge Alfredo

Dr. Barrientos Felipa,

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LA COAGULACIN
La sangre es un tejido que tiene la propiedad de existir en forma lquida, al mismo tiempo
posee la capacidad de formar cogulos en los sitios de injuria tisular para evitar la
extravasacin sangunea. Una vez detenida la hemorragia, la sangre tiene otra importante
funcin, la de repermeabilizar el vaso daado una vez que se ha producido la reparacin
tisular, mediante la remocin de los restos de fibrina y otras sustancias que componen el
cogulo.

A este conjunto de importantes funciones de la sangre se lo denomina hemostasia.


El mantenimiento de la hemostasia normal se logra mediante un delicado balance entre los
sistemas que la componen: integridad del endotelio vascular, funcin plaquetaria, factores
plasmticos de la coagulacin y sistema fibrinoltico.

PROCESO FISIOLOGICO DE LA HEMOSTASIA


El proceso fisiolgico de la hemostasia se inicia con el contacto de la sangre con la
membrana basal del subendotelio y el colgeno, en vasos daados durante la fase de
contacto. La exposicin del subendotelio vascular, produce la activacin plaquetaria y la
produccin de factor activado XIIa, XIa, y kalikrena.
Las superficies sintticas del circuito de circulacin extracorprea (CEC), tambin inducen
la activacin plaquetaria, el sistema plasmtico de la coagulacin (cascada de la coagulacin)
y vas inflamatorias.

A) FUNCION PLAQUETARIA
Las plaquetas se forman en la mdula sea a partir de los megacariocitos. Estos se
fragmentan liberando las plaquetas a la circulacin. Las plaquetas poseen en su interior
enzimas capaces de sintetizar ATP, ADP, prostaglandinas, una protena importante llamada
factor estabilizador de la fibrina, otra llamada factor de crecimiento, que promueve la
multiplicacin y crecimiento de las clulas endoteliales. Tambin posee protenas
contrctiles como la trombostenina que le da capacidad de contraerse. Sobre la membrana
celular posee glucoprotenas que evitan que las plaquetas se adhieran en el endotelio sano y
promueven su adherencia en los sectores daados de la vasculatura. Tambin posee

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fosfolpidos que juegan un rol importante en el mecanismo plasmtico de la coagulacin
(factor plaquetario 3).
Las plaquetas tienen adems, adsorbidas sobre su superficie algunos factores plasmticos
de la coagulacin (V, I, XII, XIII), activadores del plasmingeno y antiplasmina.

Formacin del tapon plaquetario


1. Adhesin plaquetaria.
La activacin plaquetaria produce una secuencia de eventos que comienzan con su
adhesin a la superficie subendotelial (y tambin a la superficie del circuito de CEC).
Las plaquetas son atradas a un sitio de lesin vascular por las cargas negativas de las
fibras de colgeno del tejido daado. El factor VIII o Von Willebrand tambin
interviene en la adhesividad de las plaquetas al endotelio daado.
2. Agregacin y activacin plaquetaria.
Las plaquetas se adhieren entre s formando una agregacin en principio reversible.
Posteriormente hay activacin plaquetaria con liberacin de tromboxano A2 y ADP, el
cual

estimula

la

agregacin

de

mayor

nmero

de

plaquetas.

Las plaquetas cambian su morfologa volvindose esfricas y emitiendo pseudpodos. Se


libera el contenido de sus grnulos (grnulos densos, ADP y Ca++), los grnulos alfa
contienen

factor

plaquetario

IV,

betatromboglobulina

otras

protenas.

Posteriormente la agregacin se hace irreversible al depositarse fibras de fibrina en el


tapn plaquetario.

B)

SISTEMA PLASMATICO DE LA COAGULACION

Actualmente se acepta de forma categrica que el evento iniciador principal de la


coagulacin sangunea es la exposicin del factor tisular (FT), lo cual da lugar a la
formacin del complejo factor VIIa/FT que activa a los factores IX y X en la superficie de
las clulas que expresan el FT, y se forman las primeras cantidades de trombina. Esta
trombina ejerce mltiples funciones en el mecanismo hemosttico, pero es insuficiente
para lograr una hemostasia eficaz, lo cual solo se logra con el ensamblaje del complejo
protrombinasa en la superficie plaquetaria. El descubrimiento en la dcada de los 90 de la
activacin del factor XI por la trombina, permite explicar las observaciones clnicas en los
pacientes con deficiencia de los factores de la fase de contacto de la coagulacin: estos no

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presentan

complicaciones

hemorrgicas

(excepto

el

dficit

de

factor

XI).

El

descubrimiento realizado recientemente de la activacin de la precalicrena y del factor XI


por una cisten proteasa localizada en la superficie de las clulas endoteliales
fundamentalmente hace sospechar un nuevo papel de estas protenas in vivo. La coagulacin
sangunea es un proceso estrechamente regulado, y por su significacin fisiolgica es
importante la regulacin de la va del factor tisular que limita las cantidades iniciales de
trombina, as como la regulacin de las proteasas formadas durante el mecanismo de la
coagulacin por la antitrombina III y de los cofactores activados por el sistema de la
protena C.
Sintticamente, el sistema plasmtico de la coagulacin, consiste en una serie de factores,
la mayora proteicos que circulan en forma inactiva en la sangre. La activacin del sistema
de la coagulacin da como resultado la formacin de trombina, la cual produce la
transformacin del fibringeno en monmeros de fibrina que se polimeriza formando fibras
sobre el tapn plaquetario previamente formado.
Las fibras de fibrina se estabilizan, formando finalmente el cogulo que sellar el vaso
daado. Se describen clsicamente dos vas de activacin del sistema de la coagulacin, la
va intrnseca y la va extrnseca. En ambas vas se observan la activacin sucesiva de las
protenas involucradas, describindose el proceso como cascada de la coagulacin.

CASCADA DE LA COAGULACIN

La activacin de los factores de la coagulacin se produce secuencialmente, cada factor


sirviendo como sustrato de una reaccin enzimtica catalizada por el factor previo. El
clivaje de un fragmento polipeptdico de una protena transforma un zimgeno inactivo a
una enzima activa. La forma activa se denomina proteasa serina, debido a que el sitio activo
para su actividad ltica es un residuo de aminocido serina.
1. fase de contacto
Por ms de 25 aos, la mayora de los investigadores han aceptado la hiptesis que plantea
que el factor XII inicia la activacin del sistema de contacto de la coagulacin por enlace
con superficies negativamente cargadas, lo cual es la base para los ensayos de la
coagulacin que se fundamentan en la activacin por contacto. Tambin este parece ser el
mecanismo por el cual este sistema es activado in vivo cuando la sangre se expone a
superficies artificiales, tal como ocurre en intervenciones quirrgicas o en pacientes con
vlvulas cardacas artificiales.

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En la activacin por contacto participan los factores XII, XI, la precalicrena y el
quiningeno de alto peso molecular (QAPM).
2. via intrinseca
La etapa inicial de la va intrnseca no es comprendida completamente; se plantea que la
unin del factor XII a una superficie cargada negativamente, induce un cambio
conformacional en la molcula que desencadena un mecanismo de autoactivacin, o que
facilita su activacin por otras enzimas activadas que se encuentran circulando de forma
permanente.
El factor XIIa acta proteolticamente sobre el factor XI y la precalicrena, estas circulan
en fase fluda unidas al QAPM, lo que les permite unirse con las superficies cargadas
negativamente para su posterior reaccin con el factor XIIa. La calicrena formada activa
al factor XII en una reaccin que es 100 veces ms rpida que la auto-activacin.
El factor XI a activa al factor IX, el factor IXa resultante de esta reaccin es una sern
proteasa vitamina K dependiente que cataliza la activacin del factor X en presencia de
fosfolpidos, iones calcio y factor VIIIa como cofactor no enzimtico. Su funcin es
aumentar la kcat de la reaccin en varios rdenes de magnitud, y la superficie fosfolipdica
parece contribuir a este efecto sobre la kcat.
ENTONCES
La va intrnseca conduce a la formacin de factor Xa a partir de los productos de la fase
de contacto. El factor XIa activa el factor IX a factor IXa, este proceso requiere Ca++ .
El factor IXa produce la activacin del factor X, requiriendo este proceso de Ca++, un
fosfolpido de superficie (factor plaquetario 3) y un cofactor glicoproteico el factor
VIIIa.

3. via extrinseca

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La va extrnseca, llamada actualmente va alternativa, se inicia con el contacto de la sangre
con el factor tisular (FT). El FT es una protena presente en clulas endoteliales, monocitos
y macrfagos, en el tejido extravascular especialmente en la adventicia, en el epitelio y
mucosas, en astrocitos en el cerebro y en el estroma de clulas del endometrio. Est
constituida por 263 aminocidos organizados en 3 dominios: un dominio extravascular de
219 aminocidos, un dominio transmembrana de 23 aminocidos y un dominio intracelular de
21 aminocidos. El FT se encuentra disponible en la cara apical de las clulas endoteliales
vasculares. La expresin polarizada del FT permite que el factor VIIa interacte
especficamente con aquellas clulas endoteliales que han sido suficientemente daadas o
estimuladas para expresar el FT. La sntesis del FT puede ser inducida por endotoxinas,
inmunocomplejos, steres de formol, trombina, interleucina-1 y factor de necrosis tumoral,
entre otros.25 Aproximadamente de 1 al 2 % de las molculas del factor VII que fluyen en
la sangre, han sido escindidas en la posicin Arg 152 para originar la sern proteasa factor
VIIa; sin embargo, el centro activo de esta enzima no se expresa eficientemente a menos
que el factor VIIa se enlace al FT. Una vez formado el complejo factor VIIa/FT, este
activa al factor X y al factor IX, tanto el factor Xa como el factor IXa formados activan a
su vez al factor VIIa, lo que constituye un mecanismo de amplificacin. El factor Xa
formado, ya sea de forma rpida por el complejo factor VIIa/FT, o de forma ms lenta
pero continuada por el complejo factor Ixa/VIIIa, activa a la protrombina en presencia de
factor Va, fosfolpidos y calcio (complejo protrombinasa). La trombina formada en esta
reaccin es una sern proteasa potente que acelera de forma dramtica el proceso de la
coagulacin, al modificar proteolticamente a los factores VIII y V, separa a los
fibrinopptidos A y B de las cadenas y del fibrinogno, lo que permite que este
polimerice espontneamente y forme un polmero de fibrina reforzado por la accin del
factor XIIIa, el cual es tambin producto de la accin de la trombina sobre el factor
XIII. El factor XIIIa es una aminotransferasa que une radicales de cido glutmico y
lisina de cadenas adyacentes, que forma la fibrina insoluble.
ENTONCES
La activacin del factor X puede producirse independientemente de la activacin del factor
XII y la va intrnseca. La tromboplastina liberada por los tejidos en la vasculatura acta
como cofactor para la activacin del factor X por el factor VII. La tromboplastina tisular
permite la activacin de factor VII a factor VIIa, el cual promueve en presencia de Ca++ la
activacin

de

factor

factor

Xa.

El factor VII activa al factor X con la ayuda de fosfolpido plaquetario y Ca++, generando
rpidamente factor Xa. El factor VIIa tambin activa al factor IX uniendo as ambas vas
extrnseca e intrnseca. Ya no se cree que las vas intrnseca y extrnseca sean distintas y
separadas, sino ms bien comparte rutas de activacin y amplificacin mediante los
factores XIIa, IXa y VIIa.

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4. via final comun:


Usando el factor plaquetario 3 como catalizador y Ca++ y factor Va como cofactores, el
factor

Xa

transforma

la

protrombina

(factor

III)

en

trombina

(factor

IIa).

La trombina produce el clivaje de la molcula del fibringeno en monmeros solubles de


fibrina

fragmentos

polipeptdicos

llamados

fibrinopptidos

B.

Los monmeros de fibrina se unen para formar una matriz soluble de fibrina. El factor
XIII activado por la trombina transforma las fibras solubles de fibrina en un cogulo
insoluble.

MODULADORES DEL SISTEMA PLASMATICO DE COAGULACION

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La trombina es el ms importante modulador de la coagulacin. Activa los factores V, VIII
y XIII, produce el clivaje de fibringeno fibrina. Estimula la agregacin plaquetaria, libera
tPA de las clulas endoteliales y con la trombomodulina activa la protena C, una sustancia
que luego inactiva a los factores Va y VIIIa. Esta ltima reaccin implica una
retroalimentacin negativa del sistema
Las proteasas dependientes de serina que componen las vas de coagulacin, estn
moduladas por inhibidores como la alfa 1 antitripsina, alfa 2 macroglobulina, antitrombinas
(principalmente antitrombina III) y otras.
La antitrombina constituye el inhibidor ms importante de la coagulacin, se une al sitio
activo de la trombina, inhibiendo as su accin.

Tambin inhibe la actividad de los

factores XIIa, XIa, IXa, Xa, de la kalikrena y de la plasmina.

Otro inhibidor

es la protena C, que degrada el factor Va y VIIIa.


Como cualquier otro factor vitamina K dependiente, requiere Ca++ para unirse a un
fosfolpido y su cofactor, la protena S, que tambin es vitamina K dependiente.
Cuando las clulas endoteliales liberan trombomodulinas, la trombina acelera la activacin
de la protena C.
El factor Von Willebrand, una molcula masiva, que contiene pptidos glicosilados con
puentes disulfuro, se asocia al factor VIII protegindolo de la actividad de enzimas
proteolticas.
Tiene tambin accin importante en la funcin plaquetaria. Sirve de puente entre el
subendotelio daado y las plaquetas normales al unirse al receptor glicoproteico IB
plaquetario.
La plaqueta luego cambia de forma liberando tromboxano, betatromboglobulina y
serotonina, exponiendo adems las glicoprotenas IIb/IIIa, las cuales se unen al
fibringeno.

C) SISTEMA FIBRINOLITICO
Una vez producida la hemostasia del vaso daado, se pone en funcionamiento el sistema
fibrinoltico cuya funcin es lograr la lisis del cogulo, la repermeabilizacin del vaso una
vez reparado y la remocin de trombos cuando el endotelio es regenerado. Para esto se
produce

la

activacin

del

plasmingeno

(betaglobulina

producida

en

el

hgado)

transformndose en plasmina. Esta activacin puede realizarse al igual que la coagulacin


plasmtica por un mecanismo extrnseco y otro intrnseco. La plasmina producir el clivaje
del fibringeno o la fibrina en sitios especficos, produciendo su degradacin. La plasmina
acta

tambin

sobre

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los

factores

V,

VIII

XII,

destruyndolos.

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La accin de la plasmina debe quedar circunscripta al rea localizada de injuria, evitando
efectos sistmicos como pueden verse en casos de coagulacin intravascular diseminada o
terapia fibrinoltica.
El plasma normalmente no contiene plasmina circulante, debido a que un inhibidor altamente
eficiente, la alfa 2 antiplasmina, inactiva instantneamente la plasmina. Por esto una
funcin hemosttica normal va acompaada de una fibrinlisis localizada al sitio de injuria y
no de una fibrinogenlisis sistmica.

Fibrinlisis extrnseca
El mecanismo extrnseco est representado por activadores tisulares que actan sobre el
plasmingeno, clivndolo para formar plasmina. La principal enzima responsable de esta
transformacin es el activador tisular del plasmingeno (tPA), que es sintetizado en el
endotelio capilar y venoso pero no en el endotelio arterial. La actividad del tPA, se
magnifica al unirse con la fibrina. De esta manera tambin, la formacin de plasmina
permanece localizada a los sitios de formacin del cogulo. Otra enzima que activa al
plasmingeno es la uroquinasa existente en el sistema urinario excretor para destruir los
depsitos de fibrina que pudiesen obstruirlo.

Fibrinlisis intrnseca
El factor XIIa produce durante la fase de contacto de la coagulacin, el clivaje de
plasmingeno en plasmina. La plasmina as formada, facilita luego, el clivaje adicional del
plasmingeno por el factor XIIa, formando una retroalimentacin positiva. An no se ha
establecido la importancia fisiolgica de esta va de degradacin de la fibrina.

Productos de degradacin del fibringeno y la fibrina


Luego de la lisis del fibringeno y la fibrina, se pueden observar como residuos
fibrinopptidos que se denominan productos de degradacin del fibringeno (PDF) y
productos de degradacin de la fibrina (pdf). Ambos tienen accin inhibitoria sobre la
trombina, inhiben la polimerizacin de la fibrina e inhiben la agregacin plaquetaria. Por lo
tanto tienen accin anticoagulante propia.

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De esta manera, una fibrinlisis extensa produce un efecto antihemosttico importante.


Luego de traumatismos o cirugas generales, se pueden detectar niveles bajos de pdf, pero
parecen tener escaso efecto en el sistema de la coagulacin . Como se ver ms adelante la
fibrinlisis tambin acompaa a la CEC. Esta degradacin indeseable del cogulo luego de la
ciruga cardaca puede contribuir a una hemorragia postoperatoria, a una eventual
reoperacin y a la necesidad de administrar hemoderivados

TEORAS DE LA COAGULACIN DE LA SANGRE


Existen varias teoras que intentan explicar los mecanismos que conducen a su produccin.

La teoria de Seegers: se abandon por su complejidad, aunque debemos recalcar en


honor a su autor que la mayoria de anticoagulantes naturales que se han puesto de
relieve en estos ultimos diez aos, ya fueron descubiertos por Seegers hace mas de
25 aos.

La teoria de la cascada de Biggs y Douglas: Esta teoria propugnaba que las


molculas que integran la coagulacin sangunea circulaban en estado inherte. La
coagulacin se desencadenaba al actuar una molcula sobre otra y activarla, esta a
su vez activaba a otra y asi sucesivamente, se desencadenaba una reaccin en
cadena, actuando unas sobre otras como los distintos niveles de una cascada, de ahi
su nombre. Esta teora explicaba los hallazgos de laboratorio y nos permite aun
interpretar los resultados de las pruebas de coagulacin ms usuales.
Asi en el laboratorio se centrifuga la sangre anticoagulada y se obtiene el plasma ,
si este se deja a temperatura ambiente en el tubo de vidrio de ensayo se observa
que la sangre se coagula al cabo de unos minutos , significando que debia existir
algun producto dentro del plasma que activase intrnsecamente la coagulacin , se
denominaron mecanismos intrnsecos ; por otro lado si al plasma obtenido le
aadiamos extractos de tejidos la coagulacin se desencadenaba mas rpidamente ,
existian una coagulacin que se desarrollaba por mecanismos extrnsecos a ella
misma .
Se observ que unos factores actuaban en la coagulacin intrnseca y otros en la
extrnseca, existiendo factores comunes a ambas . Esta teora permita explicar los
hallazgos de laboratorio y hasta hace pocos aos se crea que estas distintas vias

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de activacion de la coagulacin ocurrian en el organismo . Muchos textos actuales
todavia las recogen.

La teoria del shunt: De hecho varios autores de forma independiente demostraron


que parte del sistema intrnseco podia activarse a partir de activacin del sistema
extrnseco. Por lo que probablemente existia un solo mecanismo de actuacin "in
vivo: el sistema extrnseco. De hecho mas que una nueva teoria era la demostracin
de un shunt.

La teora de los complejos: Esta reciente teora presupone que la coagulacin


sangunea tiene lugar por etapas, siempre sobre la superficie de las clulas aunque
puede existir una activacin plasmtica lenta. La produccin de trombina es el
resultado de la produccin de varios complejos y su posterior interaccin. Cada
complejo tiene como finalidad la produccin de un factor activado. Existen cuatro
complejos definidos por cuatro elementos :

1. Factor en su forma inactiva que se une a los fosfolpidos de la


membrana plaquetaria mediante enlaces de calcio.
2. Factor precedente activado, tambin unido a la membrana de la
plaqueta por enlaces calcio.
3. Cofactor, que acelera la activacin del factor inactivo por su
precedente, mantiene cercanos a ambos.
4. Doble

capa

de

fosfolpidos

de

la

membrana,

fundamentalmente

plaquetaria. Al activarse las plaquetas, cambia la composicion de esta


doble

capa

fosfolipidica.

Asi

en

su

capa

externa

aparecen

la

fosfatidilserina y el fosfatidiletanolamina, que en condiciones de reposo


se hallaban en la capa interna. En estos fosfolipidos se ancla el calcio.
La aparicin en la superficie de estos fosfolpidos, procedentes de las
capas profundas tiene lugar por un mecanismo de emulsion (similar al
que se obtiene al realizar una mahonesa), se forman en la membrana
microvesiculas que exponen ahora en la superficie los lipidos que se
hallaban en las capas mas internas de la membrana.

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Existiran cuatro tipos de complejos
1.

Complejo tisular: Integrado por el Factor tisular como cofactor activante, el Factor
VIIa como factor activo (unido a la doble capa de fosfolpidos por puentes de calcio
, es vitamino K dependiente ), la membrana celular seria la de las plaquetas y el
factor inactivo seria el Factor X tambien unido a los fosfolpidos .

2.

Complejo tenasa : Integrado por el Factor IX activado , el Factor X inactivo


( ambos unidos a la doble capa de fosfolpidos ) , el Factor VIIIa seria el cofactor ,
este no se halla unido por puentes de calcio a los fosfolpidos , pero para actuar
necesita ser activado por la trombina ( aqui es donde se recuerda que existen de
forma natural factores activados )

3.

Complejo protrombinasa : Integrado por el Factor X activado , el Factor II inactivo


( ambos unidos a los fosfolipidos por puentes de calcio ) y el Factor Va como
cofactor ( el factor V tambin se activa por la trombina )

4.

Complejo inhibidor: Integrado por la trombomodulina como cofactor, la Proteina S


como factor inactivo, la proteina C factor a activar.

FRMACOS ANTICOAGULANTES
Los frmacos anticoagulantes inhiben la fase plasmtica de la
coagulacin, ya sea actuando sobre la sntesis heptica de factores
(anticoagulantes orales) o impidiendo la actuacin de factores ya
formados (heparinas) La coagulacin no deseada se produce
generalmente en las enfermedades tromboemblicas.

Los frmacos para corregir la coagulacin no deseada son


Anticoagulantes orales: dicumarol, warfarina y compuestos relacionados.
Heparinas
Los anticoagulantes han sido la forma Standard para el tratamiento de la trombosis venosa
y el tromboemboliso pulmonar por ms de 40 aos.
La heparina es generalmente utilizada para los procesos agudos y los anticoagulantes orales
para la prevencin de recurrencias y el manejo crnico. Ambas formas de terapia son
efectivas.

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HEPARINA
En 1916, un estudiante de medicina J.McLean, investigando sustancias coagulantes
procedentes de diversos tejidos, encontr accidentalmente una sustancia que retardaba
considerablemente la coagulacin, tanto in vitro como en inyeccin i.v. en solucin 1:100000.
En 1918 Howel y Holt consiguieron extraer este agente, y le dieron el nombre de heparina,
por ser el hgado el lugar donde mayor cantidad encontraron. La heparina se encuentra en la
mayora de los tejidos del organismo humano, existiendo concentraciones elevadas en
hgado y pulmones. Se almacena en las granulaciones de mastocitos y basfilos.

Tipos de heparina
Con el nombre de heparinas se encuentran 3 tipos de compuestos:
a) Heparina clsica o no fraccionada (HNF), que corresponde a la descripcin qumica de
la heparina de 16,000 daltons.
b) Heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Estn formadas por las distintas
fracciones de HNF que pueden obtenerse qumicamente. Poseen generalmente un PM que va
desde 2,500 hasta 8,000 daltons. Existen. Segn el mtodo qumico de obtencin hay
varias HBPM como: enoxaparina, tedelparina, nadroparina, Logiparina.

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c) Heparinoides (HP): Son polisacridos sulfatados de estructuras qumicas muy diversas,


algunos son

emisintticos, otros se extraen de tejidos animales, poseen accin

antitrombtica relacionada con el mecanismo de accin de las HNF y HBPM. Las ms


importantes son: Heparan sulfato, dermatn sulfato, pentosn sulfato.
Mecanismo de accin antocoagulante de las heparinas
Las heparinas no fraccionadas (HNF) ejercen su fecto anticoagulante acelerando la
formacin de los complejos moleculares entre ant itrombina III (AT-III) y las serinasproteasas de la coagulacin, entre las que se destacan los factores II, IX, X, XI y XII y la
plasmina y calicrena.
Aunque la trombina (factor IIa) y el factor Xa poseen mayor porcentaje de unin e
implicancia clnica.
La HNF modifica alostricamente a la AT-III en sus residuos de arginina, sitios donde se
une la trombina. Los sitios serina activos de la trombina interaccionan con los restos de
arginina de los complejos HNF en 1,000 veces la velocidad de unin con la trombina. Una
vez que la trombina ha sido inactivada, la HNF se libera del complejo ternario y puede
unirse a otra molcula de AT-III, degradandose los complejos antitrombina III-trombina
por el sistema retculo endotelial. La unin entre trombina y heparina es de tipo
electrosttico y depende de la longitud de la molcula de heparina, cuando ms larga, mayor
capacidad tiene la trombina de difundir a su travs y unirse a la AT-III. Por otro lado la
AT-III se une al factor Xa formando un complejo, la HNF se une a la AT-III,
incrementando la velocidad de su actuacin, pero no se une al factor Xa, por lo que la
longitud de la molcula de HNF no influye en la mayor o menor inactivacin de dicho factor
Xa. La HNF con un PM un poco mayor a 5,000 daltons puede comenzar a activar la unin de
la trombina-AT-III y Xa -AT-IIII, y al ir incrementando el PM se facilita cada vez ms la
unin con la trombina, respetando la del Xa. Considerando las heparinas de bajo peso
molecular (HBPM), un preparado que solo contiene un pentasacrido de 1,700 daltons, no
modifica la unin AT-III-Xa, inactivndose de igual forma, pero no puede unirse a la

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trombina, presentando una accin especfica. En general esta accin se mantiene hasta PM
de 6,000-8,000 daltons, si bien la relacin anti-Xa/ anti IIa se equilibra progresivamente,
al ir aumentando el PM, de tal forma que el pentasacrido tiene una relacin de 5, la medida
de la HBPM es de 3-4 y la HNF tiene un valor de 1. Estas diferencia entre HNF y HBPM,
originan que las primeras prolonguen el tiempo de coagulacin (inhibicin de la trombina)
mientras ue las segundas lo hacen en mucho menor medida, incrementandose la inhibicin
del factor Xa plasmtico por ambos tipos de heparinas.
Es por eso que a las HNF se las llama anticoagulantes y a las HBPM se las llama
antitrombticas. Esta diferencia conceptual se basa en que las HBPM, al no potenciar la
inhibicin de la trombina, sta se puede acumular all donde sea necesaria una hemostasia
fisiolgica, ejerciendo un efecto inhibidor en el componente
principal de la protrombinasa, por lo que disminuye el poder multiplicador de la cascada de
la coagulacin desde sus orgenes. Aunque todava no se hallan correlaciones claras entre
este mecanismo y los resultados
clnicos. Con respecto a los heparinoides (HP) el heparn sulfato acta del mismo modo de
que las HNF, pero el dermatn sulfato y el pentosn sulfato actan principalmente a travs
del cofactor II de la heparina. (CH-II).
Otras acciones de las heparinas

Accin lipoltica: Las heparinas producen una liberacin de lipoproteinlipasa y triglicrido


lipasa heptica produciendo un efecto lipoltico.
Esta accin corresponde fundamentalmente a las HNF y el pentosn sulfato, siendo muy
dbil para las HBPM.

Accin sobre plaquetas: Las HNF producen una activacin de la funcin plaquetaria
mediada por IgG mediante la cual se aumenta la unin plaqueta-endotelio y se modifican los
mecanismos de activacin intraplaquetarios (AMPc y prostanoides). Las HBPM no tiene este
efecto y entre los heparinoides, el pentosan
Polisulfato es el nico que ejerce este efecto.

Accin sobre la fibrinlisis: En algunos estudios se han demostrado efectos estimulantes


de las HBPM sobre la fibrinlisis, pero an faltan confirmaciones.
Caractersticas farmacolgicas de las heparinas
Las heparinas no se absorben por va oral, por eso la va de eleccin es la parenteral, la va
i.v. es para la heparina sdica y la subcutnea para la clcica (1 dosis c/12 hs) y las HBPM (1
dosis c/12 o 24 hs, segn los casos). Recientemente se ha intentado la absorcin intestinal
de las HBPM mediante la formacin de liposomas multilaminares con HBPM, lipoheparina, y
tambin por formacin de complejos de HBPM con bases orgnicas con la finalidad de crear

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heparina hidrfoba mediante la formacin de pares inicos, en estas dos formas se
comunicaron niveles de heparinemia capaces de inhibir la actividad plasmtica del factor
Xa, semejantes los que se obtienen con la administracin parenteral.
Todava son necesarios grandes estudios clnicos para concluir que la heparina puede
administrarse por va oral. En la sangre se unen a protenas, desaparecen rpidamente de la
circulacin, debido a su alta tasa de eliminacin renal y su rpida unin a las clulas
endoteliales.
Las HBPM presentan diferencias farmacocinticas con respecto a las HNF, por ejemplo:
mejor absorcin desde el tejido celular subcutneo (biodisponibilidad del 87-98%),
eliminacin renal ms lenta, independientemente de la dosis (mecanismo no saturable) y
menor unin a clulas endoteliales, todo esto determina una vida media plasmtica de casi el
doble de las HNF.
Efectos indeseables de las heparinas

Hemorragia: Es la complicacin ms frecuente de las HNF, por su accin antitrombnica. El


riesgo de hemorragia, principalmente postraumtica, se multiplica en individuos mayores de
60 aos, en alcohlicos crnicos o en personas con insuficiencia renal. Las HBPM poseen
menor incidencia de hemorragias en dosis anticoagulantes con respecto a las HNF (1000
UI/h por viv en infusin continua), se han descripto ndices de sangrado similares a las
HNF en dosis profilcticas (2500-5000 UI/12 hs s.c. de heparina clcica). El tratamiento
del sangrado por HNF consiste en la administracin de protamina.

Trombocitopenia: La activacin de las plaquetas origina un desgaste de trombocitos


circulantes, adems de la posible lisis celular originada por la interaccin con IgG. Las
personas con antecedentes de trombocitopenia por HNF deben recibir antiagregantes
plaquetarios en forma conjunta para evitar el consumo perifrico. Las HBPM no han
mostrado esta accin.

Osteoporosis: Se ha relacionado con una mayor reabsorcin sea, debido a un estmulo de


la colagenasa, dependiendo ms de la dosis que de la duracin del tratamiento o del tamao
de la molcula por lo que las HBPM tambin pueden presentar este efecto.

Necrosis drmica: es rara, se relaciona con una interaccin antgeno-anticuerpo en el sitio


de la inyeccin, asociada a un acmulo de plaquetas activadas.

Inhibicin de la produccin de aldosterona : Se puede producir con dosis muy altas (ms
de 20.000 UI por da) originando una hiperpotasemia.

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Control del efecto anticoagulante
Para el control del efecto de las HNF se suele tilizar el tiempo parcial de tromboplastina

activada, se aconseja que los valores sean 2- 2,5 veces ms prolongados de los normal. Este
test no discrimina entre el efecto antitrombnico y el anti-Xa, fundamental para las HBPM.
Para ello se suele medir la actividad plasmtica anti-Xa mediante sustratos cromognicos.
Indicaciones y dosis de las heparinas

Prevencin de la trombosis venosa profunda postoperatoria:


Toda ciruga mayor de minutos, y cuya duracin en cama despus de la operacin sea mayor
de 5 das, se considera como de riesgo trombtico venosos. Cierto tipo de cirugas, como
las ortopdicas, o ciertos tipos de pacientes como los obesos, cancerosos, inmovilizados ya
sea permanente, en ama o en sillas, etc. se consideran de altoriesgo trombtico. La
movilizacin precoz, o los mtodos fsicos de medias elsticas en las extremidades
inferiores son armas con las que el cirujano trata de disminuir estos riesgos. En la
actualidad se utilizan profilcticamente las heparinas, desde 2 horas antes de la ciruga, ya
sea las HNF en bajas dosis (5000 UI/8-12 hs) o las HBPM cuyas dosis recomendadas
observan

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Las HNF en dosis profilcticas han logrado isminuir aproximadamente el 50-60% del riesgo
riesgo en la ciruga ortopdica o en la de muy alto riesgo, alcanzndose casi un 75% en la de
riesgo moderado. Las HBPM no muestran diferencia respecto a los resultados de las HNF
en la dosificacin profilctica.

TVP

no

quirrgica: (que no sean susceptibles de tratamiento tromboltico). La

administracin de 7-10 das de heparina debe continuarse con anticoagulantes orales.

Prevencin de la reestenosis postangioplasta coronaria : Los antiagregantes plaquetarios


son los agentes que se administran para evitar una retrombosis coronaria postangioplasta,
heparino terapia debe hacerse antes, durante despus de la angioplasta (24-48hs).

Tratamiento del tromboembolismo pulmonar: El TP es consecuencia del transporte de un


mbolo formado en una TVP del rbol vascular pulmonar. En estos casos se requieren altas
dosis de heparina i.v. (10.000- 0.000 UI, ms 30.000 - 40.000 UI/24 horas) y luego se pasa
anticoagulantes orales.

Tratamiento del infarto agudo de miocardio: Sobre todo cuando ste se realiza mediante
trombolisis, se perfunden por v.i.v. 1.000 UI/hora de HNF durante 24 hs., inmediatamente
despus del agente tromboltico.

Tratamiento de oclusiones arteriales perifricas: Para evitar la extensin de la lesin


trombtica (cola coagulativa del trombo), y tambin despus del tratamiento principal que
es tromboltico y quirrgico.

Coagulacin intravascular diseminada: La heparina evita que se consuma trombina,


controlando en forma paradojal la hem orragia.

ANTICOAGULANTES ORALES
Los anticoagulantes orales cumarnicos, dicumarol (o bishidroxicumarina) y warfarina,
tambin llamados agentes antivitamina K se descubrieron en la dcada del 20, cuando
granjeros de la planicie de Dakota y del Canad observaron que el ganado vacuno mora de
graves hemorragias cuando se alimentaba de un trbol dulce en descomposicin. En 1943 se
aisl de ese trbol la bishidroxicumarina o dicumarol como principio activo que originaba las
hemorragias.

En 1948 se introdujo un congner ms potente, la warfarina, que fue

utilizado como base de raticidas, ya que las ratas son especialmente sensibles a estos
agentes y mueren por hemorragias intestinales graves.

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CLASIFICACIN AGENTES ANTICOAGULANTES ORALES
Cumarinas
4-Hidroxicumarina
Warfarina sdica
Fenprocumn
Acenocumarol
Dicumarol
Indandionas
Indn-1,3-diona
Anisindiona
Fenindiona

Se han sintetizado numerosos anticoagulantes orales derivados de la 4-bishidroxicumarina


y del compuesto relacionado indan-1,3-diona, los derivados de la cumarina son los ms
usados. Las indandionas prcticamente no se utilizan debido a la alta incidencia de efectos
colaterales, tales como reacciones de hipersensibilidad graves.
Mecanismo de accin
Los anticoagulantes orales antagonizan a la vitamina K. Varios de los factores protenicos
que estn involcrados en la coagulacin dependen de la vitamina K como cofactor para su
activacin (factores II, VII, IX y X).
Estos agentes bloquean la gammacarboxilacin de varios residuos de glutamato en
protrombina y de los factores II, VII, IX y X y las protenas anticoagulantes C y S. El
bloqueo produce molculas incompletas que son biolgicamente inactivas en la coagulacin.
El tratamiento con warfarina o dicumarol produce factores de la coagulacin inactivos por
la prdida e cadenas laterales g-carboxiglutmicas que son necesarias para el enlace de
calcio y subsecuente actividad. Los anticoagulantes orales bloquean la regeneracin de la
vitamina
K reducida, produciendo un dficit funcional de esta vitamina. A diferencia de la heparina,
los efectos anticoagulantes de la heparina no son observados hasta 8-12 horas despus de
la administracin. Los efectos anticoagulantes de los cumarnicos pueden revertirse con
vitamina K, aunque este efecto recin es observado despus de 24 horas.
Farmacocintica
Absorcin y distribucin: Las sales sodicas de warfarina se absorben rpido y
completamente por va oral. El alimento puede retardar la absorcin, pero no afecta la
cantidad absorbida. La droga se enlaza en un 99% a albmina plasmtica, impidiendo su
difusin al LCR. Las drogas con alta afinidad por los sitios de unin como las sulfonamidas
pueden desplazar a los anticoagulantes orales y poroducir incremento de la actividad por

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aumento de la droga libre en plasma. El efecto comienza a aparecer a las 12-16 horas y
finaliza a los 4-5 das.
Metabolismo y excrecin:
Los frmacos se metabolizan por medio de oxidasas de funcin mixta, los tabolitos de la
warfarina son inactivos y despus de ser glucuronoconjugados se excretan en la orina y las
heces. Tiene una vida media de 40 horas. Atraviesan la placenta y pasan la leche materna,
esto se debe tener en cuenta ya que el recin nacido se encuentra en alto riesgo por una
sntesis inadecuada de vitamina K. Se han descripto casos de mortinatos y de
malformaciones congnitas cuando se utilizan en el embarazo. La accin de los
anticoagulantes orales debe controlarse por su efecto sobre el tiempo de protrombina ,
que es el tiempo que tarda en coagularse el plasma tratado con oxalato, despus del
agregado de calcio y la tromboplastina standar de referencia. Los resultados se expresan
como una proporcin entre el tiempo de protrombina del paciente y el deun control. La
dosificacin se ajsuta generalmente para un tiempo de protrombina 2-4 veces el valor
normal.
Efectos adversos
-Trastornos de la coagulacin: La principal reaccin adversa es la hemorragia,
(especialmente gastrointestinal) por eso es importante controlar el efecto anticoagulante.
El sangrado menor puede ser controlado con la retirada de a droga y la administracin oral
de vitamina K1 , i el sangrado es severo requiere grandes dosis de vitamina K por va i.v.,
sangre entera, plasma o concentrado plasmtico de factores de la coagulacin para parar la
hemorragia.
-Embarazo: Cuando son utilizados por la embarazada en el primer trimestre puede
producirse un sndrome que se caracteriza por hipoplasia nasal y calcificaciones epifisiarias
punteadas. Pueden producirse anormalidades del SNC cuando se utilizan en el segundo y
tercer trimestre. Puede producirse hemorragia fetal y muerte intrauterina incluso aunque
los valores de tiempo de protrombina oscilen dentro del rango teraputico, los cumarnicos
no deben administrarse en el embarazo.
-Las dosis excesivas pueden causar reacciones cutneas y prpura y raras veces manchas
necrticas de la piel.
Interacciones entre drogas
Numerosas drogas pueden interaccionar con los agentes cumarnicos potenciando o
antagonizando sus efectos. Pueden interferir con la reabsorcin de la droga, la produccin
intestinal y la reabsorcin de vitamina K2 , y la reabsorcin de vitamina K1 presente en los
alimentos, adems pueden interactuar en los sitios de unin de la droga a las protenas
plasmticas y por cambiar el metabolismo de la droga a nivel microsomal heptico. La

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competicin por la va metabolica, por ejemplo citocromo P450, puede llevar a un aumento
de la accin anticoagulante.
A los pacientes tratados con otras drogas o que se les debe retirar otra droga se les debe
monitorear cuidadosamente el tiempo de protrombina y evitar cambios importantes en el
tratamiento ya que un tratamiento intenso puede llevar a excesiva tendencia al sangrado y
uno de insuficiente intensidad puede llevar a una recurrencia de la enfermedad
tromboemblica.

Factores que incrementan el efecto farmacolgico de los anticoagulantes orales:


Los estados de enfermedad tambin pueden influenciar el estado hipoprotrombinmico del
paciente e influenciar la respuesta al anticoaguaspirina ante, por ejemplo: la deficiencia de
vitamina K,

la enfermedad heptica que dificulta la sntesis de los factores de la

coagulacin, estados hipermetablicos en los que aumenta el catabolismo de los factores K


dependientes (fiebre y tirotoxicosis), pueden aumentar la respuesta a anticoagulantes
orales.
Los antibiticos de amplio espectro como las tetraciclinas, disminuyen la flora intestinal
que normalmente sintetiza la vitamina K2 , este efecto generalmente tiene poca
significacin clnica salvo que exista una dieta deficiente en la vitamina.
Muchos frmacos interactan con los anticoagulantes orales y pueden aumentar sus
efectos: Los antiagregantes plaquetarios como la aspirina y otros antiinflamatorios no

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esteroides pueden provocar graves hemorragias si se administran conjuntamente. No solo
impiden que las plaquetas acten en la formacin de fibrina sino que inhiben la formacin
del cogulo de plaquetas agregadas en el primer paso de la hemostasia.

Los agentes que desplazan de sustransportadores plasmticos a los anticoagulantes

producen un incremento de droga libre y un efecto facilitador hiperprotrombinmico. Estos


agentes son: Antiinflamat orios no esteroides (AINEs), sulfas, hidrato de cloral, cido
etacrnico.

Los frmacos inhibidores del sistema enzimtico microsomal heptico, retardan el

metabolismo del dicumarol: Salicilatos, disulfiram, cloramfenicol, tiamfenicol, imipramina,


cimetidina, metronidazol.
Factores que disminuyen el efecto farmacolgico de los anticoagulantes orales
Una dieta rica en vegetales (espinacas, acelga, alcauciles) aporta vitamina K que puede
competir con los anticoagulantes orales. Los frmacos que inducen las enzimas
microsomales hepticas (barbitricos, rifampicina) aumentan la degradacin de los
anticoagulantes orales y disminuyen su vida media. Los anticonceptivos orales disminuyen el
efecto hipoprotrombinmico por un mecanismos no totalmente esclarecido . Los
anticonceptivos orales con estrgenos pueden alterar el equilibrio de la sangre hacia la
hipercoagulabilidad, incluso en ausencia de anticoagulantes orales. Este efecto podra
deberse a un aumento de los factores de la coagulacin o a una disminucin del nivel de
antitrombina III.
Indicaciones
-Procesos tromoticos venosos: sobre todo trombosis venosa profunda y embolia pulmonar,
despus de los 4-5 primeros das en los cuales se administra heparina intravenosa.
-Infarto agudo de miocardio: Estudios clnicos amplios demuestran que el xito
teraputico es similar con los anticoagulantes orales y con los antiagregantes plaquetarios,
por lo que se recomiendan estos ltimos por ser ms inocuos.
-Prevencin de embolias cerebrales: en personas con vlvulas cardacas protsicas. En estos
casos estn indicados de por vida, incluso asociados a antiagregantes plaquetarios.
Otros anticoagulantes orales
Dicumarol: Fue el primero en ser aislao y utilizado en clnica, aunque actualmente se utiliza
poco debido a su lenta e irregular absorcin y la alta frecuencia de efectos colaterales
gastrointestinales. Su accin comienza a los 1- 5 das y su efecto persiste 2-10 das
despus de suspendido.

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Fenprocumn, acenocumarol y etilbiscumacetato:
El fenprocumn tiene una vida media ms prolongada que la warfarina (5 das), un comienzo
de accin ms lento y una accin ms prolongada (7-14 das). Se administra en dosis de
mantenimiento diarias de 0,75 a 6 mg.
El acenocumarol tiene una vida media ms corta (10-24 hs), efecto ms rpido sobre el
tiempo de protrombina\ y una duracin ms corta (2 das). La dosis de mantenimiento es de
1-8 mg/da.
El etilbiscumacetato es de difcil manejo, y aunque las dosis se administren en forma
frasccionada por su corta vida media (2-3 hs) la anticoagulacin es poco estable.

TERAPUTICA ANTIFIBRINOLTICA

La trombosis es la consecuencia de una respuesta hemosttica alterada, producindose una


bstruccin de un vaso sanguneo que puede condicionar diversas enfermedades de alta
morbimortalidad

como infarto de miocardio, infarto cerebral o tromboembolismo

pulmonar, entre otras. En el abordaje farmacolgico de la trombosis podemos actuar a


varios niveles:
a) Tratamiento del trombo ya establecido: FIBRINOLITICOS
b) Prevencin de retrombosis:
- Trombo venoso: ANTICOAGULANTES
- Trombo arterial: ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS

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1.- RECUERDO FISIOLGICO DE LA FIBRINOLISIS


El sistema fibrinoltico disuelve los cogulos intravasculares para recanalizar los vasos
sanguneos.
Para ello ser necesaria la accin de la plasmina, una proteasa inespecfica que digiere la
fibrina y otros factores de la coagulacin.
El sistema fibrinoltico dispone de unos sistemas reguladores para eliminar los trombos
"patolgicos"

sin eliminar los "fisiolgicos" que reparan las zonas de dao vascular, entre

ellos:
- Activador Tisular del Plasmingeno (tPA) que es liberado por las clulas endoteliales en
respuesta a diversas seales como el stasis por oclusin vascular. Este tPA se une a la
fibrina y transforma el plasmingeno en plasmina, que tambin se une a la fibrina.
-

2-antiplasmina que se une y neutraliza a la plasmina que no est unida a fibrina (se
une a los mismos sitios que la fibrina).

2.- OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO FIBRINOLTICO


- El objetivo de la administracin de sustancias con actividad fibrinoltica es lograr la
recanalizacin de la arteria obstruida de la forma ms rpida y completa posible, mediante
la lisis del trombo.
- La terapia fibrinoltica se ha mostrado por ejemplo muy efectiva en la recanalizacin de
las arterias coronarias tras un Infarto Agudo de Miocardio (IAM), siendo importante la
administracin precoz de estos agentes para mejorar tanto la supervivencia como la calidad
de vida de los pacientes.
- Cuando se inicia un tratamiento con agentes trombolticos se va a producir una
fibrinolisis masiva que NO puede ser controlada por estos mecanismos, con lo que habr
riesgo de sangrado al destruirse tambin esos trombos "fisiolgicos".
El principal determinante pronstico de un infarto agudo de miocardio es el tamao del
mismo. El tratamiento actual va encaminado a la limitacin de su tamao. La forma de
conseguirlo es reestableciendo el flujo coronario que se encuentra interrumpido, casi
siempre, por la presencia de un trombo dentro de la luz coronaria. Para conseguirlo hay
diferentes mtodos:
a.

Ciruga de emergencia en la fase aguda del infarto.

b.

Recanalizacin mecnica de la arteria coronaria ocluida mediante angioplastia

(ACTP) u otros procedimientos intervencionistas.


c.

Recanalizacin farmacolgica de la arteria mediante el uso de fibrinolticos por va

IV o intracoronaria.

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Un factor determinante del beneficio que obtendremos con cualquiera de estas tcnicas es
la precocidad con que iniciemos el tratamiento.

Mecanismo de accin.
El sistema fibrinoltico endgeno se activa por la presencia de un trombo intravascular,
convirtiendo el plasmingeno en plasmina, sustancia con gran poder fibrinoltico. Esta
reaccin cuando la desencadenamos farmacolgicamente puede ocurrir en todo el
territorio circulatorio produciendo un estado de "lisis sistmica", o bien, ocurrir
selectivamente a nivel del trombo de fibrina, dependiendo del frmaco empleado. Ninguno
de estos frmacos diferencia entre un trombo oclusivo y un cogulo hemostsico, por lo
que puede producir hemorragias a cualquier nivel si disuelve uno de estos cogulos.
3.- FRMACOS DISPONIBLES
Los principales frmacos fibrinolticos disponibles son:
ESTREPTOQUINASA (1 conocido y ms barato)
- Enzima producida por el estreptococo -hemoltico que NO posee actividad intrnseca
pero que forma un complejo con el plasmingeno facilitndose la conversin en plasmina.
Este complejo NO va a ser inactivado por la 2-antiplasmina, produciendo una fibrinolisis
sistmica.
- Se precisa generalmente una dosis de carga i.v. para superar la presencia de Ac. Frente a
esta protena. Tiene una V. media de 15-25 minutos
- E. adversos: hemorragias, reacciones alrgicas.
Es un activador exgeno del sistema fibrinoltico humano que activa a travs de un
mecanismo indirecto, combinndose con el plasmingeno, para formar un complejo activador
que a su vez cataliza la conversin del plasmingeno circulante en plasmina. Su dosis
tromboltica produce un exceso de plasmina, que desborda el sistema antiplasmina
endgeno, provocando un estado ltico sistmico caracterizado por la lisis de todos los
trombos frescos. La mayora de los individuos presentan cierto nivel de anticuerpos
antiestreptoccicos ya formados, que dan lugar a leves reacciones alrgicas (fiebre,
urticaria, rash).
Despus de la administracin se desarrollan anticuerpos neutralizadores frente a la
estreptoquinasa

que

persisten

hasta

cuatro

aos

ms.

Con frecuencia durante la administracin de la estrptoquinasa se produce hipotensin y


bradicardia, que da lugar a una cada media de la presin arterial sistlica de 35 mmHg y
que requiere apoyo vasopresor en el 7-10% de los pacientes. Es probable que este
fenmeno se deba a la liberacin de bradiquinina ms que a una respuesta algica.

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La dosis a administrar son 1.500.000 unidades diluidas en 100 cc. de Suero Fisiolgico y que

se administrarn durante 1 hora. Su vida media es de 23 minutos y su efecto fibrinoltico


dura 24 horas.

ANISTREPLASA O APSAC
- Presenta la ventaja de una V. media ms larga (1,5 horas) y puede administrarse en bolo,
lo que facilita su uso extrahospitalario. Es poco utilizado.
Es un complejo activador estreptoquinasa paraanisoil plasmingeno, una acil-enzima de
administracin endovenosa rpida (5 minutos) de gran afinidad por el trombo y vida media
de 100 minutos. Se obtienen buenos niveles de recanalizacin. A pesar de una mayor
afinidad terica por el trombo, las complicaciones hemorrgicas son similares a las de los
otros fibrinolticos. Mantiene, asimismo, las propiedades antignicas e hipotensoras de la
parte correspondiente a la estreptoquinasa.
La dosis a administrar son 30 mg. por va IV en 5 minutos.

UROQUINASA
- Es obtenida a partir de cultivos de clulas de rin humanas, lo que encarece el producto.
Tiene una V. media de unos 15-20 minutos.
- Actualmente tiene un inters limitado, pues tambin carece de selectividad por la fibrina
y por tanto induce un estado ltico sistmico.
- Fibrinoltico que presenta un menor nmero de complicaciones hemorrgicas y de
reacciones alrgicas.
- Su principal inconeniente es su alto coste. Se puede emplear por va IV o intracoronaria.
- Dosis de 1.500.000-2.000.000 u.i. en 10 o 20 minutos.

4.- TOXICIDAD DE LA TERAPIA TROMBOLTICA


El principal efecto adverso de estos agentes es la hemorragia que se puede producir por:

1) lisis de la fibrina de los trombos "fisiolgicos" presentes en zonas de dao vascular; y


2) Estado ltico sistmico por la formacin sistmica de plasmina (destruye la fibrina pero
tambin otros factores de la coagulacin).
Estas circunstancias van a hacer que el tratamiento tromboltico est contraindicado en las
siguientes situaciones:
- Ciruga en los 10 dias previos (biopsias, puncin de vasos, ...)
- Hemorragia gastrointestinal grave en los ltimos 3 meses.

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- HTA
- Prdida de sangre activa o transtornos hemorrgicos
-

ACVA previo o proceso intracraneal activo.


Para el tratamiento de la hemorragia debida a un exceso de actividad fibrinoltica se puede
utilizar el cido epsilon-aminocaproico que se va a unir al plasmingeno impidiendo su unin
a la fibrina, con lo que se evita el inicio de la fibrinolisis

5.- COMPLICACIONES DE LA FIBRINOLISIS


Complicaciones causadas por los agentes fibrinolticos:

Reacciones alrgicas producidas por la estreptoquinasa que pueden minimizarse


mediante la administracin profilctica de corticoides.
Reacciones de hipotensin severa. Suelen ocurrir cuando se administran grandes dosis
en corto tiempo. Responden bien a la supresin del temporal del tratamiento,
expansin de volumen y administracin de atropina.
Hemorragias sistmicas y en los lugares de puncin.
Hemorragia cerebral. Es la peor de las complicaciones, casi siempre mortal.

Complicaciones producidas por la recanalizacin


Hay que tener claro que reestablecer la permeabilidad de la arteria coronaria no
necesariamente significa reestablecer el flujo distal a nivel de los pequeos vasos ni que se
recupere la funcin contrctil del corazn. La reperfusin puede producir una serie de
lesiones y complicaiones:
Arritmias de reperfusin. Es la ms frecuente de todas las complicaciones hasta tal punto
que se considera un criterio indirecto de recanalizacin. Puede producirse cualquier tipo de
arritmia, siendo la ms frecuente los ritmos idioventriculares acelerados.
Mayor incidencia de rotura cardiaca.

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Reoclusin: es la peor de las complicaciones que se puede producir despus de una
recanalizacin exitosa. Se suele asociar a un nuevo infarto sobre la misma zona con
deterioro clnico y peor pronstico. No es infrecuente la aparicin de reoclusiones
asintomticas, lo cual implicara que a pesar de la reperfusin primaria no se haba
conseguido salvar el msculo.

6.- ANTIFIBRINOLITICOS USADOS EN CIRUGA CARDIACA


APROTININA
Fue descubierta y aislada a partir de ndulos linfticos de bovinos por Kraut y
colaboradores en 1930, quienes la identificaron como un "inactivador" de Kalikrena y por
Kunitz y Northrop en 1936, quienes la definieron como un inhibidor detripsina, en una
preparacin obtenida del pncreas bovino.
La aprotinina es un miembro de la familia delas "serpinas" (por sus siglas en Ingls: serine
protease inhibitors o inhibidores de proteasas de serina), las cuales son encontradas en
todos los aspectos de la naturaleza y como lo implica su nombre, son capaces de inhibir un
rango de proteasas que tienen residuos de serinas en su sitio activo.
La actividad de la aprotinina es expresada en varias formas. Las unidades que
histricamente se han usado ms comnmente son las Unidades de Inactivacin de
Kalikrena (KIU por sus siglas en Ingls) y las Unidades Inhibidoras de Tripsina(TIU por
sus siglas en Ingls). Se requieren concentraciones plasmticas de aproximadamente
50KIU /mi para inhibir la plasmina y aproximadamente 200 KIU/ml para inhibir la
kalikrena. Sin embargo, con el correr de los aos, los procesos de produccin y purificacin
de este medicamento han mejorado y ahora es posible discutir las cantidades del mismo en
trminos de peso de la protena (mgs)o de concentracin de la solucin (uM). Los factores
de conversin seran entonces que 1 mg de protena es igual a 7.143KIU o 100.000 KIU son
iguales a 14mgs de protena. As mismo 1 -UM de aprotinina contiene 46.5 KIU/mi. Debido a
que la mayora de los datos fueron publicados antes de 1986 usando las unidades KIU como
unidades de medicin, siguen siendo todava las ms usadas
Mecanismos de accin
En primer lugar es necesario enfatizar que la aprotinina acta mejorando la hemostasis y
previniendo el sangrado si se administra antes del inicio de la CEC.
Acciones sobre las plaquetas

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Inhibe la agregacin plaquetaria, preservando de esta forma el nmero de plaquetas
disponibles. Igualmente preserva el receptor Gplb de las plaquetas, al cual se adhiere el
factor Von Willebrand. La aprotinina al inhibir la plasmina, estara evitando que esta ltima
altere el receptor Gplb, o al menos lo obligue a internarse en la plaqueta.
Los receptores Gp IIb/llla se preservan tambin a travs de la inhibicin de la plasmina y
de la fibrinolisis que hace la aprotinina. Los productos de degradacin del fibringeno que
se generan durante la CEC interfieren con la agregacin plaquetaria, al ocupar los
receptores Gp IIb/IIIa dela plaqueta, que son los sitios de unin de esta alfibringeno
(este sera uno de los mecanismos de accin del t-PA para producir trombolisis).
Finalmente sabemos que los neutrfilos son activados cuando se ponen en contacto con
superficies extraas, bien sea directamente o a travs dela liberacin de otros mediadores
qumicos como la kalikrena. La activacin de los neutrfilos lleva ala liberacin a su vez de
enzimas proteolticas como las elastasas y de radicales libres derivados de oxgeno. Tanto
las elastasas como los radicales libres son activadores de plaquetas, posiblemente a travs
de su interaccin con los receptores Iia/IIIb. La aprotinina, como inactivador de kalikrena
que es, evitara esta cascada de liberacin de mediadores, lo que concluira en la no
activacin plaquetaria en CEC, preservando de esta forma alas plaquetas y su funcin
Acciones sobre la fibrinolisis
Aunque la aprotinina es un potente inhibidor de plasmina, no se sabe con certeza si este es
su mecanismo de accin para prevenir el sangrado post CEC. Entre otras cosas porque como
ya se ha dicho, la fibrinolisis por s sola no parece ser la principal explicacin del sangrado
anormal post CEC.

Adicionalmente, hay nuevas indicios que han venido a cuestionar las

concentraciones plasmticas de aprotinina necesarias para inhibir la plasmina. Como qued


dicho anteriormente, las concentraciones en modelos qumicos puros necesarias para inhibir
la plasmina, son de 50 KIU/ml. Sin embargo, a pesar de obtener estas concentraciones, hay
evidencias de actividad fibrinoltica post CEC con aprotinina. Esto ha llevado pensar que las
concentraciones necesarias posiblemente deberan ser hasta 6 veces mayores a las
calculadas en los modelos
Usos clnicos
La eficacia de la aprotinina ha sido probada en distintos escenarios. Inicialmente se us en
pacientes sometidos a reoperaciones, porque eran los que presentaban estadsticamente un
mayor sangrado perioperatorio. El estudio inicial y los subsiguientes han demostrado que se
puede obtener una reduccin incluso mayor al 50% en el sangrado y un nmero similar en las
transfusiones de sangre y subproductos de la misma en este subgrupo de pacientes. En
pacientes sometidos a RVM primaria, y que no hayan recibido aspirina preoperatoriamente,
la aprotinina tambin ha demostrado una disminucin de sangrado perioperatorio, el cual

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estara en promedio entre un 40 y un 50% y el nmero promedio de unidades de sangre o
subpro-dcutos de la misma se disminuye en una proporcin an mayor

Esquemas de administracin y dosificacin


El esquema de dosificacin propuesto por Royston(comunicacin personal), es de 40.000
K.I.U/kg en bolo, previa administracin de 112 c.c. como dosis de prueba para alergias,
seguido de otros 40.000 K.I.U/kg al entrar en bomba. Si el tiempo de C.E.C. supera los 90
minutos, debern administrarse dosis adicionales de 20.000 K.I.U. al paciente cada 90
minutos hasta terminar la C.E.C.
El uso de la aprotinina en pediatra ha ido ganando adeptos, basados en resultados similares
a los obtenidos en adultos. Las dosis propuestas para este grupo de pacientes seran tales
que al final del procedimiento se hayan administrado 75.000 KIU/kg, lo cuales parecido a lo
administrado a adultos
Est disponible comercialmente como una solucin libre de preservativos con 10.000
KIU/ml, en frascos de 50 ml.
Efectos indeseables
La aprotinina es captada selectivamente por el tejido renal; por lo tanto se podra
presumir algn tipo de efecto deletreo sobre la funcin renal. Lo que se ha demostrado
hasta ahora, es que aumenta la produccin de orina y la eliminacin de sodio, as como la
algunas protenas como la alfa-1-microglobulina. A pesar de estos ndices bioqumicos que
implican sobrecarga tubular, no ha habido en estos pacientes efectos claros sobre la
depuracin de creatinina. Incluso se ha usado en pacientes con alteracin de la funcin

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renal previa y en ellos si bien ha producido un aumento de la creatinina plasmtica por 3 o 4
das, esta concentracin ha retornado a sus lmites basales hacia el 7o. da postoperatorio.
En cuanto a los fenmenos alrgicos, estos son frecuentes dado que se trata de un
poliptido de origen bovino. Las reacciones son del tipo anafilactoide y no son mediadas por
el sistema inmune: se piensa que es una accin directa del agente sobre el sistema efectos.
Se sabe que la aprotinina no libera histamina, antes por el contrario, previene su liberacin;
su actividad sobre el complemento no est clara, dado que en algunos reportes ha
demostrado una disminucin en la generacin de C3a, otros no han podido demostrar ni
aumento ni disminucin y otros han mostrado un aumento en su produccin
Los medicamentos que previenen el sangrado siempre han trado consigo una pregunta:
pueden tambin favorecer la aparicin de fenmenos trombticos, especialmente oclusiones
de los puentes de vena safena usados en la revascularizacin miocrdica. Las ancdotas que
dieron origen a esta pregunta han sido rebatidas por el peso de las evidencias, segn las
cuales, la aprotinina ms que favorecer la oclusin de los puentes, tiende a prevenirla. Y la
ms fuerte evidencia es que para 1992 se haban superado los 10.000 pacientes que haban
recibido el medicamento en el contexto de una RVM y no haban presentado ocasiones de
puentes en una frecuencia mayor a la histricamente conocida para estos procedimientos.
Las secuelas neurolgicas producidas por eventos trombticos tampoco han sido mayores
en pacientes que han recibido aprotinina vrs. Pacientes que no la han recibido, en grupos
comparables por sus riesgos y tipo de ciruga.

ACIDO EPSILN-AMINO-CAPROICO (EACA)


Su uso potencial como agente terapetico fue descrito por primera vez en 1.959. Se trata
de una molcula de bajo peso molecular (131 daltons) y su efecto antifibrinoltico est
relacionado con la formacin de un complejo reversible con el Plasmingeno y con el sitio
activo de la Plasmina. La saturacin de los sitios de unin del Plasmingeno con estas
drogas, desplaza a este precursor de las superficies de Fibrina. Por lo tanto, an si el
Plasmingeno se activa y se convierte en Plasmina, no se podr unir a la Fibrina y su accin
proteoltica estar inhibida, De lo anterior se concluye que el EACA acta previniendo la
disolucin temprana del cogulo de fibrina y para poder disminuir el sangrado, deber
haberse formado un cogulo.
El EACA es un antifibrinoltico dbil (el cido tranexmico p. ej. es 10 veces ms potente).
Su vida media de eliminacin es de una a dos horas y es excretado rpidamente en la orina
en una forma activa. Debido a esta corta vida media, se ha usado en forma de bolo inicial
(100~150 mg/kg-1),seguido por una infusin de 10 a 15 mg/kg/hr

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El EACA fu usado en ciruga cardaca desde 1964 hasta mediados de los 70's, para
prevenir el sangrado en cirugas de cardiopatas congnitas y valvulares.
En 1979 Lambert fue el primero en reportar el uso del EACA para tratar el sangrado
excesivo despus de una revascularizacin miocrdica (RVM). Empleando pruebas de
coagulacin (PT, PIT, niveles de Fibringeno y otros) identific un estado hiperfibrinoltico
en el 20% de estos pacientes postoperatoriamente. Para 1988 el EACA, usado por DeIRosi
profilcticamente en diversos tipos de ciruga con C.E.C., haba demostrado su utilidad en
disminuir el sangrado por el tubo de trax en las primeras 24 horas y las transfusiones
Finalmente, el EACA disminuira el sangrado a travs de la inhibicin de la fibrinolisis,
especialmente aplicado antes de entrar en C.E.C. y podra tambin ayudar a preservar la
funcin plaquetaria durante y despus de la C.E.C., mediante la reduccin de los efectos de
la Plasmina sobre el receptor GPlb de la membrana plaquetaria.

ACIDO TRANEXMICO
Fu propuesto como agente antifibrinoltico en 1964 y su uso profilctico para disminuir el
san-grado despus de C. E. C. fue reportado por primera vez en 1988. Es muy parecido al
EACA en sus propiedades y caractersticas. As por ejemplo es una molcula pequea, de
157 daltons y su actividad antifibrinoltica est relacionada con la formacin de un
complejo reversible con el Plasmingeno y con el sitio activo de la Plasmina, de lo cual se
desprenden los mismos efectos descritos para el EACA. Posee tambin actividad proplaquetaria, median-te la reduccin de los efectos de la Plasmina sobre el receptor GPlb de
la membrana plaquetaria
Es 10 veces ms potente que el EACA y su vida media de eliminacin, tambin de 1 a 2
horas. Lo que se busca con los diversos esquemas de dosificacin que se han empleado es
alcanzar y mantener una concentracin plasmtica, que en estudios de laboratorio ha
probado ser la ms eficaz, entre 5 y 10 mgs/Litro. La administracin endovenosa de cido
tranexmico a razn de 10 mgs/kg-1 produce concentraciones de 18, 10 y 5 mg/Len la
sangre de pacientes al cabo de 1, 3 y 5 horas de su administracin. Esto hace que adems
del bolo inicial (10 mgs/kg-1), se requiera tambin de una infusin (1 mg/kg/hr-1)a
continuacin del bolo. Otros investigadores han formulado una hiptesis segn la cual el
bolo inicial pudiera ser de 40 a 50 mgs/kg y solo administrar una nueva dosis, de igual
cantidad, cuando el paciente entre en CEC; o en su defecto, utilizar el mismo esquema de
infusin continua, a razn de 4 o 5 mgs/kg/hora. Esta hiptesis no fu correlacionada con

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los niveles plasmticos y sus resultados clnicos no han sido consistentemente mejor es que
las dosis de 10 a 20 mgs/kg-1 en bolo seguido de infusin de 1 mglkg/hora
Sus indicaciones, mecanismo de accin, los estudios previos en los que se ha empleado por
fuera de ciruga cardaca, son muy parecidos a los descritos para el EACA.
En los estudios publicados por Horrow en pacientes sometidos a cirugas cardacas, aquellos
pacientes a quienes se les suministr cido tranexmico presentaron disminuciones
significativas en el sangrado postoperatorios, de un 30 a un 45%. Y la posibilidad de recibir
transfusiones en los primeros 5 das postoperatorios, se disminuy de 41 a un 22%
El cido tranexmico no interfiere con el Tiempo de Coagulacin Activado (ACT), como s lo
hace la Aprotinina. Tambin, a diferencia de esta ltima, no ha presentado problemas en la
reheparinizacin del paciente (despus de habrsele suministrado Protamina). Al no ser una
protena animal como s lo es la Aprotinina, la incidencia de reacciones alrgicas al
Tranexmico es mucho menor y se puede volver a usar sin preocupacin en el mismo
paciente tiempo despus, en caso de una reintervencin, al contrario de la Aprotinina, que
puede sensibilizar al paciente para una futura aplicacin

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CONCLUSIONES
Todos los antifibrinolticos, tanto los naturales como los sintticos, han demostrado su
utilidad en disminuir el sangrado perioperatorio en pacientes sometidos a ciruga cardaca
con circulacin extracorprea.
La aprotinina es el medicamento ms estudiado hasta el presente en el contexto de la
ciruga cardaca y ha demostrado ser muy eficaz en disminuir tambin las necesidades de
transfusiones de productos sanguneos en estos pacientes. Sin embargo, su costo elevado
para nuestro medio, y en menor proporcin su tendencia a sensibilizar a los pacientes para
futuras aplicaciones del medicamento, hacen que no pueda usarse de rutina en todas las
cirugas cardacas con circulacin extracorprea. En la prctica, su empleo se ha limitado a
cirugas cardacas de alto riesgo de sangrado, como son: transplantes cardacos,
reoperaciones, tubos valvulados articos, cambios valvulares por endocarditis y pacientes
recibiendo aspirina, entre otras.
De los antifibrinolticos sintticos, el cido tranexmico es el de ms fcil adquisicin en
nuestro medio. Los resultados de los estudios clnicos no han sido consistentes en cuanto a
su utilidad para disminuir los requerimientos de subproductos de la sangre. No obstante,
hay una tendencia muy fuerte hacia su uso rutinario en ciruga cardaca de bajo riesgo de
sangrado, por su bajo costo y pocos efectos colaterales. Faltan datos en pacientes de alto
riesgo de sangrado, pero la evidencia de labora-torio soportara su empleo an en esto
pacientes.

TROMBOLITICOS

FIBRINOLISIS Y TROMBOLISIS
El sistema fibrinoltico disuelve cogulos intravasculares como resultado del efecto de la
plasmina, enzima que digiere la fibrina. El plasmingeno, un precursor inactivo, se convierte
en plasmina mediante desdoblamiento de un enlace peptdico nico. La plasmina es una
proteasa relativamente inespecfica, que digiere cogulos de fibrina y otras protenas
plasmticas, entre ellas varios factores de la coagulacin. El tratamiento con trombolticos
tiende a disolver tanto trombos como dep6sitos de fibrina patolgicos en sitios de lesin
vascular. Por tanto, los frmacos son txicos, y producen hemorragia como defecto
secundario importante.
El sistema fibrinolitico esta regulado de tal modo que se eliminan trombos de fibrina no

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deseados, en tanto la fibrina en heridas persiste para conservar la hemostasia (Collen y
Lijnen, 1994). El activador del plasmingeno tisular (tPA) se libera a partir de clulas
endoteliales en respuesta a diversas seales, incluso esta producida por oclusin vascular.
Se elimina pronto de la sangre o su efecto queda suprimido por los inhibidores circulantes,
inhibidores 1 y-2 del activador del plasmingeno; de este modo, ejerce poco efecto sobre
el plasmingeno circulante. El t-PA se une a la fibrina y convierte en plasmina al
plasmingeno, que tambin se une a la fibrina. El plasminogeno y la plasmina se unen a la
fibrina en sitios de union localizados cerca de sus aminoterminales que tienen alto
contenido de residuos de lisina (vease mas adelante); estos sitios tambin se requieren
para la union de plasmina al inhibidor a2-antiplasmina. Por tanto, la plasmina unida a fibrina
esta protegida contra inhibici6n. Cualquier plasmina que escapa a este medio local queda
inhibida con rapidez. Algo de antiplasmina esta unido de manera covalente a la fibrina, y as
protege a esta ultima contra lisis prematura. Cuando se administran activadores del
plasmingeno para tratamiento tromboltico, se inicia fibrinlisis masiva y el control inhibidor
descrito queda anulado.
Plasminogeno. Es una glucoproteina de cadena 'Mica que contiene 791 residuos de aminoacidos;
se convierten en una proteasa activa mediante desdoblamiento en la arginina 560. La molecula
contiene sitios de union con lisina aminoterminal, de alta afinidad, que median la unin de
plasmingeno (o plasmina) a la fibrina; esto au-manta la fibrinolisis. Los sitios estn en el
dominio "kringle" aminoterminal entre los aminoacidos 80 y 165, y.favorecen tambien la
formation de complejos de plasmina con a,-antiplasmina, el principal inhibidor fisiolegico de la
plasmina. Las concentraciones de plasminogeno en el plasma humano promedian 2 W. Una for-ma
desintegrada del plasminogeno denominada lis-plasminogeno se une a la fibrina con mucha
mayor rapidez que el plasminogeno intacto.
a

- antiplasmina. Es una glucoproteina compuesta de 452 residuos de aminoacidos. Forma un

complejo astable con plasmina, con lo que la inactiva. Las concentraciones plasmaticas de a 2antiplasmina (1 mM) bastan para inhibir alrededor de 50% de la plasmina potencial. Cuando
ocurre activacion masiva del plasminogeno, el inhibidor se agota y la plasmina libre causa un
"estado litico sistemicd' en el cual hay alteraciones de la hemostasia. En dicho estado se
destruye el fibrinOgeno, y Ios productos de la desintegracien del mismo alteran la formation de
fibrina, con lo que incrementan la hemorragia de heridas. La a2-antiplasmina inactiva a la
plasmina de manera casi instantanea, en canto los sitios de union a la lisina en la plasmina no
esten ocupados por fibrina u otros antagonistas, como 6cidoaminocaproico (5cido 6aminocaproico, vease mas adelante).
Estreptocinasa. La estreptocinasa (STREPTASE) es una protena de 47 000 daltons
producida por estreptococos (3-hemolf ticos. No tiene actividad enzimtica intrinseca, pero
forma un complejo estable, no covalente, a razOn de 1:1, con el plasminogeno. Produce un
cambio de conformation que ex-pone el sitio activo en el plasmingeno que desdobla la arginina
560 sobre moleculas de plasmingeno libres para formar plasmina libre.

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Para superar los anticuerpos plasmticos dirigidos contra Ia proteina es necesario


administrar una dosis de saturacin de estreptocinasa (250 000 U; 2.5 mg) por via
intravenosa. Esos anticuerpos inactivadores se originan por infecciones estreptocecicas
previas. La vida media de la estreptocinasa (una vez que se agotan los anticuerpos) es de
alrededor de 40 a 80 minutos (Battershill y col., 1994). La a 2-antiplasmina no inhibe el
complejo de estreptocinasa-plasminogeno. Las concentraciones de anticuerpos difieren
mucho entre los individuos, pero esta probabilidad variable tiene poca importancia clnica
cuando se administra estreptocinasa en las grandes dosis que se utilizan en la actualidad
para lograr tromblisis coronaria. Las reacciones adversas (adems de los problemas de
hemorragia que son comunes a todos los fibrinolticos) incluyen reacciones alrgicas, rara
vez anafilaxia y fiebre.

Para tromblisis coronaria se usa tambin un complejo de estreptocinasa-plasminogeno (anisu-

eplasa; EMINASE), en el cual el plasminogeno esta acilado en su serina de sitio cataltico


(ISIS-3, 1992). El grupo acilo se hidroliza in vivo, lo que permite que el complejo se una a la
fibrina antes de la activacin, y esta modificacin confiere cierta especificidad por cogulos
sobre el proceso fibrinolitico. Sin embargo, cuando este frmaco se aplica en Inyeccin rapida en
la dosis recomendada para tromblisis coronaria (30 U), sobreviene fibrinlisis sistemica notoria.
Activador del plasminogeno tisular (t-PA). Esta proteasa de serina, que contiene 527 residuos
de aminoacidos, es mal activador del plasminogeno cuando no existe fibrina (Cohen y Lijnen,
1994). El t-PA se enlaza a la fibrina por medio de sitios de unin a lisina en su aminoterminal, y
activa al plasmingeno unido con una rapidez varios cientos de veces mayor que at plasmingeno
en la circulacin. Los sitios de union a lisina en el t-PA esten en un dominio "dedo", que es
homologo a sitios similares en la fibronectina. En situaciones fisiol6gicas (concentraciones de tPA de 5 a 10 ng/ml), la especificidad del t-PA para la fibrina limita la formacin sistmica de
plasmina y la induccin de un estado ltico sistmico. Con todo, durante el use teraputico de tPA, las concentraciones aumentan entre 300 y 3 000 ng/ml. Dicho compuesto se depura
primordialmente por metabolismo heptico, y la vida media de la proteina es de cinco a 10 minutos. El t-PA es eficaz para lisar trombos como parte del tratamiento de infarto agudo de
miocardio. El t-PA (alteplasa; ACTIVASE) se produce mediante tecnologa de DNA
recombinante. El rgimen que hoy se recomienda ("acelerado") para tromblisis coronaria
consiste en una inyeccin intravenosa rpida de 15 mg, seguida de 0.75 mg/kg de peso corporal
durante 30 minutos (sin exceder de 50 mg), y 0.5 mg/kg (hasta una dosis acumulada de 35 mg)
durante la hora siguiente. Uno de Ios efectos adversos es hemorragia, como se explica mas
adelante. El t-PA es caro; cuesta varias veces mas que la estreptocinasa por dosis teraputica.
Tambin se encuentra disponible una variedad mutante con deteccin, de t-PA (reteplasa,
RETAVASE), y tiene eficacia y toxicidad similares a las de la alteplasa.

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Urocinasa. La urocinasa (AitaoKINASE) es una proteasa de serina de dos cadenas que
contiene 411 residuos aminoacidos. Se aisla de celulas de rinon humano en cultivo. Tiene vida
media de 15 a 20 minutos y se metaboliza en el hfgado. Los regfinenes de dosificacien
recomendados incluyen una dosis intravenosa de saturaciOn de 1 000 a 4 500 U/kg, seguida de
administration continua de 4 400 U/kg/h durante periodos variables. El interes actual por la
urocinasa es limitado, puesto que adolece de las mismas desventajas que Los otros dos
tromboliticos disponibles. Al igual que la estreptocinasa, carece de especificidad por la fibrina y,
por canto. induce con facilidad un estado litico sistemico; al igual que el t-PA, es muy cars. En la
actualidad, la produccion de urocinasa se ha suspendido debido a problemas del proceso de
fabricacien. La saruplasa.
CUADRO
Contraindicaciones para el tratamiento trombolftico
1.

Intervention quirtirgica en los 10 dfas previos, incluso biopsia de organos, puncion


de varios no
compresibles, traumatismo grave, reanimation cardiopulmonar

2.

Hemorragia gastrointestinal profusa en los tres meses previos

3.

Antecedence de hipertension (presion diastOlica >110 mm Hg)

4.

Hemorragia activa o trastorno hemorragico

5.

Enfermedad cerebrovascular previa o padecimiento intracraneal activo

6.

Diseccion aortica

7.

Pericarditis aguda

Toxicidad hemorragfpara del tratamiento trombolftico. El principal efecto toxico de


todos los trombolticos es la hemorragia, que depende de dos factores: 1) la lisis de fibrina en "trombos fisiologicos" en sitios de lesion vascular, 2) un estado lftico sistemico
derivado de la formacidn sistemica de plasmina, que produce fibrinogenolisis y destrucci6n
de otros factores de la coagulacidn (en especial V y VIII). La toxicidad real de la
estreptocinasa, la urocinasa y el activador del plasminogeno tisular (t-PA) es diffcil de
valorar. En los primeros estudios clfnicos, muchos episodios de hemorragia se debieron a
lo prolongado y traumatico del tratamiento establecido. Muchos estudios para valorar la
tromb6lisis cornprenden heparinizacion sistemica concurrente, que tambien contribuye a
complicaciones hemorragicas. El analisis de estudios clfnicos recientes sugiere que la
heparina no confrere beneficio en sujetos que estan recibiendo tratamiento fibrinolftico
mas aspirina (Collins y col., 1997; Zijlstra y col., 1999).
En el cuadro se senalan las contraindicaciones del tratamiento fibrinolftico. No procede su
aplicacidn en alguna de las situaciones ahf mencionadas, y debe evitarse todo procedimiento que requiera penetration corporal (p. ej., cateterismo cardiaco, gases

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arteriales). Si se utiliza heparina junto con estreptocinasa o t-PA, sobrevendra
hemorragia grave en 2 a 4% de los case's. La hemorragia intracraneal es, con mucho, el
problema mas grave. Ocurre apoplejfa hemorragica con todos los regimenes y es mas
frecuente cuando se utiliza heparina. En varios estudios grandes, el t-PA se relacion6 con
un exceso de apoplejfas hemorragicas de alrededor de tres por 1 000 pacientes tratados.
A pesar de que el t-PA es relativamente especifico para fibrina, la hemorragia es un poco
mas frecuente con este farmaco que con los otros, quiza por ser mas eficaz que los otros
dos compuestos para disol ver "trombos fisiologicos", lo que, a pesar de menos lisis
sistemica, puede hacer mas grave la hemorragia en sitios de lesion. En grandes estudios
recientes acerca de la estreptocinasa en los que no se utiliz6 de manera sistematica
heparina la incidencia de hemorragia grave fue muy baja (menos de 1%). Cuando la
estreptocinasa se utiliza como en esos regimenes, la toxicidad puede ser tan baja que se
anulen las contraindicaciones senaladas en el cuadro 55-1 (p. ej., hipertension). Las eficacias
del t-PA y de la estreptocinasa en el tratamiento de infarto de miocardio en tres estudios
grandes que cornprendieron casi 100000 pacientes, son en esencia identicas. Ambos
farmacos reducen la muerte y la repetition del infarto hacia alrededor de 30% en regimenes
que contienen aspirina (Zijlstra y col., 1999). Dado que el t-PA es caro y mss toxico, Ia
estreptocinasa es el mejor farmaco para fibrin6lisis coronaria; puede considerarse el
uso,de t-PA en pacientes que han recibido con anterioridad estreptocinasa y tienen tftulos
altos de anticuerpos. Estudios recientes sugieren que la angioplastia con colocaci6n de
endoprdtesis o sin ella, cuando es factible, es superior al tratamiento trombolftico (Cairns
y col., 1998; Michels y Yusuf, 1995; Weaver y col., 1997)
Esta claro que el riesgo de hemorragia disminuye cuando se utilizan trombolfticos para
tratar infarto de miocardio, en comparaciOn con embolia pulmonar o trombosis venosa. Una
diferencia importante en esos regimenes es la duration del tratamiento. Un trombolftico
se administra durante una a tres horasen caso de infarto, y se han utilizado esquemas de
12 a 72horas para tratar enfermedad venosa. Quiz no deban emplearse tratamientos tan
largos. Estudios recientes senalan que la administration concurrente de dosis bajas de
aspirina mejora la eficacia del tratamiento trombolftico de infarto. Se encuentran en
investigation otros antiplaquetarios y regimenes de dosificaciOn alternativos. Parece
probable que la aspirina mas una tienopiridina o un inhibidor de la glucoprotefna IIb/IIIa
aumentara el beneficio terapeutico.
Acido aminocaproico. El bcido aminocaproico (AMIcAR) es un analogo de la lisina que se une
a sitios de union de esta tiltima en el plasmin6geno y la plasmina, lo que impide la union del
plasminogeno a la fibrina blanco. Por tanto, el Acido aminocaproico es un inhibidor potente de la
fibrin6lisis, y puede revertir estados que se relacionan con fibrinlisis excesiva. Si bien se ha
utilizado en di-versos padecimientos hemorrgicos, no genera beneficio claro. El principal
problema de este mtodo es que los trombos que se for-man durante el tratamiento no se lisan.
Por ejemplo, en pacientes con hematuria, la obstruction ureteral por coagulos puede originar

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insuficiencia renal despues del tratamiento con acido aminocaproico. Este ultimo se ha
utilizado para reducir la hemorragia despues de intervention quirurgica prostatica y luego
de exodoncias en hemofilicos. Hay dudas en cuanto a la importancia clfnica de la hemorragia reducida en esas situaciones. El uso de acido aminocaproico para tratar otros
trastornos hemorrtgicos no ha dado buen resultado, sea por su beneficio limitado o por
trombosis (p. ej., despues de hemorragia subaracnoidea). El acido aminocaproico se absorbe
con rapidez por vfa oral y 50% se excreta sin cambios en la orina en el transcurso de 12
horas. Por lo general, se aplica una dosis de saturation de 4 a 5 g durante una Nora. seguida
de administracin intravenosa lenta de 1 g/h hasta controlar la hemorragia. No deben darse
mas de 30 g en un lapso de 24 horas. Algunas veces el frmaco causa miopatfa y necrosis
de msculo.
TRONBOSIS VENOSA
Factores de Riesgo.

A. Trastornos hereditarios
Los trastomos hereditarios de trombofilia corresponden tanto a anormalidades cuantitativas
como cualitativas del sistema anticoagulante natural. Las deficiencias en Ios anticoagulantes
naturales antitrombina III, proteina C y proteina S suman aproximadamente 15% de los
pacientes seleccionados con trombosis recurrente o juvenil, y 5 a 10% de los casos de
trombosis venosa aguda no seleccionados. Recientemente, causas adicionales de trombofilia
se identificaron, incluyendo la mutacion Leiden del factor V, hiperhomocisteinemia y la
mutacion 20210 de protrombina que juntas suman un mayor numero de pacientes con
hipercoagulabilidad.
El factor genetico de riesgo mas comun para la trombosis venosa es la resistencia a la
proteina C activada. Este trastorno resulta de la mutacion del gen del factor V que resulta en
el reemplazo de Arg506 en Gln. Esta mutacion R506Q-factor V se encuentra en 4% de
controles sanos yen 20% de pacientes diagnosticados con su primera trombosis venosa
profunda. El riesgo relativo de la trombosis venosa se incrementa ocho veces en
heterocigotos y 80 en homocigotos.
Un polimorfismo en la region 3' del gen de la protrombina (factor II) (transicien G a A en la
position 20210) se encoutro recientemente relacionado con aumentos leves en los niveles de
protrombina y el riesgo de trombosis venosas. En un estudio, el polimorfismo Eli 20210A se
encontro en 18% de los pacientes seleccionados con una Iiistoria personal y familiar de
trombosis venosa, en 6.2% de pacientes consecutivos o seleccionados que se presentaron con
su primera trombosis venosa profunda idiopatica (DVT), y en 2.3% de los pacientes control.
Los portadores del alelo 20210A fueron encontrados con 2.8 veces de incremento del riesgo
de tromboembolismo venoso. Adicionalmente, la presencia de su alelo s e

implico con enfer-

medad prematura de la arteria coronaria en pacientes con factores de riesgo tradicionales


tales como tabaquismo, hipertensin y diabetes, yen infartos prematuros ante ausencia de
otros factores de riesgo.

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B. Enfermedad adquirida
Se reconoci por mucho tiempo el aumento de riesgo del tromboembolismo relacionado con
las arritmias. De manera similar, el descanso prolongado en cama y un alto riesgo de
procedimientos quire gicos estan claramente relacionados con un aumento en la incidencia de
trombosis venosa y embolismo. En pacientes con fibrilaci6n auricular crnica, varias pruebas
clnicas aleatorias probaron la eficacia de la profilaxis a largo plazo de los anticoagulantes
orales para prevenir los embolos sistmicos, en particular en pacientes mayores de 60 aos
de edad y en aquellos con enfermedad valvular concomitante o cardiomiopata y fraccin de
eyeccin disminuida.

Tratamiento antitrombotico

La prevenci6n primaria de la trombosis venosa reduce la incidencia y el indice de mortalidad


por embolia pulmonar. Se utiliza heparina y warfarina para prevenir las trombosis venosas. La
administraci6n subcutanea de bajas dosis de heparina no fraccionada y el nuevo PMB de
heparina por via subcutanea proporciona ulna profilaxis eficaz. Los anticoagulantes orales
tambien son eficaces, pero requieren vigilancia de laboratorio del tiempo de protrombina.
La ambulation temprana posoperatoria reduce la estasis venosa. La compresion neumatica
externa intermitente de las piernas tambien es una forma eficaz de profilaxis posoperatoria.
Se penso que las plaquetas jugaban una menor participation en las enfermedades venosas
que en las arteriales; los antiplaquetarios no son considerados eficaces en la prevention de
enfermedades venosas.

Tratamiento de la enfermedad establecida


La trombosis venosa establecida se trata con dosis maxims de heparina y warfarina. La
heparina se utiliza en los primeros 5 a 7 dias, con una superposici6n de warfarina. Una vez
que los efectos terapeuticos se han establecido, la terapia con warfarina se continua por
unmrnimo.de 3 a 6 meses. En los pacientes con enfermedad recurrente o identificable, los
factores de riesgo no reversibles pueden ser tratados indefiniblemente. Los trombos
pequefios confinados a las venas de las piernas pueden ser manejadas sm anticoagulantes si
se documenta en el tiempo que los trombos no se han extendido. El concentrado de
antitrombina III puede ser necesario en pacientes deficientes que presentan resistencia a
la heparina.
La warfarina cruza facilmente la placenta. Puede causar hemorragia en cualquier momento
durante el embarazo, ascomo defectos del desarrollo cuando se administra durante el
primer trimestre. Por Canto, la enfermedad tromboembolica venosa en embarazadas es
generalmente tratada con heparina, mejor administrada mediante inyeccion subcutdnea. Es

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obligatoria la vigilancia en laboratorio del efecto anticoagulante durante el embarazo.

Tratamiento fibrinolitico
El tratamiento temprano de embolia pulmonar presente con colapso cardiopulmonar con
fibrinoliticos puede mejorar la supervivencia y preservar la funci6n pulmonar a largo plazo.
El tratamiento estandar fibrinolitico debe it seguido por tratamiento anticoagulante con
heparina y warfarina. Deben evitarse los procedimientos invasivos concomitantes, ya que
pueden presentarse hemorragias. El tratamiento esta contraindicado despues de una
intervencion quirurgica reciente o en personas con cancer metastasico, apoplejia o trastomos
hemorragicos implicitos.

TROMBOSIS ARTERIAL
En los pacientes con trombos arteriales la activaci6n de plaquetas se considera central
para las complicaciones tromb6ticas de estos farmacos. Asi, en enfermos con crisis de
isquemia transitorias y apoplejia o angina instable; e infarto agudo de miocardio esta
indicado el tratamiento con inhibidores de plaquetas, como acido acetilsalicilico y ticlopidina
o clopidogrel. En la angina y el infarto, estos farmacos s e
bloqueadores 1 3

usan frecuentemente junto con

bloqueadores de los canales del calcio y fibrinoliticos y la nueva anti-

glucoproteina IIb/1IIa inhibidora de plaquetas

FARMACOS UTILIZADOS EN LOS


TRASTORNOS HEMORRAGICOS
VITAMINA K
La vitamina K confiere actividad biolgica a la protrombina y los factores VII, IX y X
mediante participacin en su modificaci6n post ribosomal.
La vitamina K es una sustancia liposoluble que se encuentra principalmente en los vegetales
de hojas verdes y frondosos. Los requerimientos en la dieta son bajos, debido a que la
vitamma es adicionalmente sintetizada por las bacterias que colonizan el intestino humano.
Existen dos formas naturales, las vitaminas K, y K 2. La vitamina K, (figura 345) se
encuentra en los alimentos y se denomina fitonadiona. La vitamina KZ se encuentra en los
tejidos humanos, es sintetizada por las bacterias intestinales y se denomina menaquinona
(Suttie, 1995).
Las vitaminas K, y K2 requieren de las sales biliares para su absorcion a partir del tubo
digestivo. La vitamina K, esta disponible en clinica en tabletas de 5 mg y ampolletas de 50
mg. El efecto se retrasa seis horas, pero es completo a las 24 horas cuando se trata

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depresion de la actividad de la protrombina por exceso de warfarina o deficiencia de vitamin
K. La administracion intravenosa de vitamina K, debe ser lenta, debido a que la infusion
rapida puede producir disnea, dolor toracico y de espalda e incluso la muerte. La vitamina K,
actualmente se administra a todo recien nacido para prevenir enfermedad hemorragica por
deficiencia de vitamina K, la cual es especialmente frecuente en los bebes prematuros.
Nunca debe usarse en terapeutica la sal hidrosoluble de vitamina K; (menadiona); es
particularmente ineficaz en el tratamiento de sobredosis de warfarina. La deficiencia de
vitamina K con frecuencia se presenta en los pacientes hospitalizados que estan en
unidades de cuidado intensivo debido a la theta deficiente, nutrition parenteral, cirugia
reciente, tratamiento antibiotico multiple y uremia. La insuficiencia hepatica grave produce
perdida de la sin tesis de proteinas y diatesis hemorragica que no responde a vitamina K.

FRACCIONES DEL PLASMA


Las deficiencias de los factores de la coagulation plas matica pueden causal . hemorragias
(cuadro 34-3). Las hemorragias espontaneas se presentan cuando la actividad del factor es
menor de 5 a 10% de lo normal. La deficiencia de factor VIII (hemofilia tipica o hemofilia
A) y la de factor IX (enfermedad de Christmas o hemofilia B) explican la mayor parte de
los defectos de la coagulation hereditarios. Se disponen de fracciones plasmaticas
concentradas para el tratamiento de estas deficiencias. La admnustracion de derivados del
plasma o concentrados de factor tratado con detergente o calor, y concentrados de factor
recombinante son los tratamientos comunes de la diatesis hemorragica relacionada con
hemofilia. Los concentrados liofilizados de factor VIII se preparan a partir de gran-des
fondos comunes de plasma. El crioprecipitado preparadoa partir de donadores individuales
probablemente sea el mas seguro. La transmision de enfermedades virales como la
hepatitis B y C, y SIDA, se rninimiza o elimina mediante la pasteurization y por la
extraction de plasma con solventes y detergentes.
El mejor use de estos preparados terapeuticos requiere especificidad diagnostica del
factor deficiente y cuantificacion de su actividad en el plasma. La pureza intermedia de
concentrados del factor VIII (a diferencia de concentrados de pureza alta o recombinante)
contiene cantidades significativas de factor de von Willebrand. El Humate-P es un
concentrado de factor VIII que esta aprobado por la FDA para el tratamiento del sangrado
asociado con la enfermedad de von Willebrand.
Una hemorragia no complicada en una articulaciondebe tratarse con suficiente factor VIII
o factor IX de reemplazo para mantener un valor de al menos 30 a 50% de la concentration
normal por 24 horas. Los hematomas en tejidos blandos requieren un minimo de 100% de
actividad por siete dias. La.hematuria requiere al menos actividad de 10% por tres dias. La
cirugia y traumatismos mayores requieren un minimo de actividad de 100% por 10 dias. La
dosis de satura cion initial del factor VII es de 50 unidades/kg de peso corporal para lograr

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actividad de 100% de factor VIII (cuadro 34-3). Cada unidad por kilogramo de factor VIII
aumenta su actividad en el plasma 2%; el reemplazo debe administrarse cada 12 horas. La
terapeutica con factor IX requiere dos veces la dosis del factor VIII, pero con una
administration de cada 24 horas por su vida media larga.
El acetato de desmopresina (arginina vasopresina) aumenta la actividad del factor VIII en
pacientes con hemofilia A o con enfermedad de von Willebrand leve. Puede utilizarse en
preparaciones para cirugia menor como exodoncia sin requerir administration de reemplazo
de factor de la coagulation si el paciente tiene una Buena respuesta documentada. Se tienen
disponibles altas dosis de desmopresina intranasal (capitulo 17) y ha demostrado ser eficaz
y bien tolerada por los pacientes.
Los concentrados secados por congelacion de plasma que contienen protrombina, factores
IX y X y cantidades variadas de factor VII (Proplex, etc.) se encuentran comercialmente
disponibles para el tratamiento de las deficiencias de estos factores. Cada unidad por
kilogramo de peso de factor IX aumenta su actividad en el plasma en 1.5%; con frecuencia
se agrega heparina para inhibir los factores de la coagulation activados por el proceso de
fabrication. Sin embargo, la adicion de heparina no elimina los fenomenos tromboembolicos.
Empero, los pacientes controlados con preparaciones altamente purificadas de factor IX
que fueron viralmente inactivadas por el metodo de solvente-detergente generaron menos
episodios tromboticos despues de intervention quirrgica.
Algunas preparaciones de concentrado de factor IX contienen factores de la coagulacin
activados, lo cual ha conducido a su use en el tratamiento de pacientes con inhibidores o
anticuerpos contra los factores VIII o IX. Se dispone de dos productos expresamente para
este proposito: autoplex (con actividad correctiva de factor VIII) y Feiba (con actividad
que pasa por alto el inhibidor del factor VIII). Estos productos no dan resultados
uniformemente buenos en la detenci6n de hemorragias, y los ttulos del inhibidor del factor
IX a menudo aumentan despus del tratamiento con estos. Los inhibidores adquiridos de
factores de la coagulacion pueden ser tratados con factor VIII porcino (para inhibidores del
factor VIII) y factor VII activando recombinantes.
Estos concentrados recombinantes de factor derivado del plasma son muy costosos, y las
indications de use son muy precisas. Entonces, es esencial la consulta estrecha con un
hematologo con conocimiento en la materia.
El crioprecipitado es una fraction de protenas del plasma obtenido de la sangre total. Se
utiliza para tratar deficiencias o anormalidades cualitativas de fibrinogen, tales como la
que ocurre en la coagulacion intravascular diseminada y en la enfermedad heptica. Una
unidad simple de precipitado contiene 300 mg de fibrinogeno.

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El crioprecipitado puede ser utilizado para pacientes con deficiencia del factor VIII y is
enfermedad de Von Willebrand; sin embargo, la concentraci6n de esos factores deficientes
no es tan grande como la encontrada en las fracciones de plasma concentradas. Ms aim, el
crioprecipitado no se trata de cualquier manera para disminuirel riesgo de exposici6n viral.
Por infusion, la unidad de crioprecipitado congelado se deshiela y disuelve en un volumen
pequeflo de soluci6n salina-citrato esteril y concentrado con otras unidades. La mujer Rhnegativa con potential para parto debe recibir solo crioprecipitado Rh-negativo por la
posible contaminacin del producto con celulas sanguineas Rh positivas.

INHIBIDORES FIBRINOLITICOS DEL ACIDO AMINOCAPROICO

El acido aminocaproico (EACA), que es quimicamente similar al aminoacido lisina, es un


inhibidor sintetico de la fibrinolisis. Inhibe competitivamente la activaci6n del plasmin6geno
(figura 34-3). Se absorbe con rapidez por via oral y es depurado del cuerpo por los rinones.
La dosis oral usual de EACA es de 6 g, cuatro veces al dia. Cuando el medicamento se
administra por via intravenosa, debe usarse una dosis de saturaci6n de 5 g durante 30
minutos para evitar la hipotensin.
Productos terapeuticos para tratamiento de los trastornos de la coagulacion
Concentration
Fact

Estado de

(%)

or

deficiencia

relativa al
plasma

Afibrinogenemia,

40

Vida
media
(digs) de
factor
4

sindrome de

Material
terapeutico
Fibrinogen plasmatico,
criopre-

desfibrinacin
Deficiencia de

40

cipitado
Concentrado (complejo

protrombina
Deficiencia de factor V

20

de factor
Plasma congelado

VII

Deficiencia de factor VII

Desconocida

0.25

VIII

Hemofilia A (comun)

25 a 35

0.5

Enfermedad de von

30

Desconocid

25

II

IX
X

XI

Willebrand
Hemofilia B (enfermedad

preparaPlasma, crioprecipitado
y otros

de Chritsmas)

Plasma, complejo de
factor IX-

Defecto de Stuart-

25

1.5

Prower
Defciencia de PTA

Desconocida

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fresco
Concentrado (aigunas

protrombina
Plasma, concentrado
(algunas
Plasma fresco
congelado

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XII

Defecto de Hageman

No se requiem

Desconocid

No se necesita

XIII

Defciencia de factor

a
6

tratamiento
Plasma fresco

AT

Deficiencia de

III

estabilizante de la fibrina

congelado
80

Concentrado (espo a

antitrombina III

AT-III)

Las preparaciones altarrente purificadas de factor VIII no deben utilizarse en el


tratamiento de la enfermedad de von Willebrand sin prrlebas especificas de su eficacia.
El acid o tranexarnico es un analogo del acido aminocaproico y tiene las mismas
propiedades. Se administra por via oral con aria dosis de saturation de 15 mg/kg,
seguida por 30 mg/kg cada seis horas pero no esta disponibie en EUA.
Los usos clInicos del acido aminocaproico son como tratamiento adyuvante en la

hemofilia, como tratamiento para la hemorragia por tratamiento fibrmolitico y como


profilaxis para la reaparicion de hemorragia a partir de aneurismas intracraneales.
Tarnbien se ha informado tratamiento con buenos resuitados en pacientes con
hemorragia gastrointestinal posquirurgica y hemon-agia posprostatectomia, asi corno
hemorragia vesical consecutive a radiation y cistitis inducida por f ar macos. Los
efectos adversos del medicarnento incluyen trombosis intravascularpor la inhibicin del
activador del plasminogerio, hipotension, miopatia, malestar abdominal, diarrea y
obstruccin nasal. El far-maw no debe ser utilizado en pacientes con coagulation
intravasscular diseminada o sangrado genitourinario del tracto superior, por ejemplo,
rinones y ureteres, por el potencial de coagulacin excesiva.
INHIBIDORES DE LA SERINA PROTEASA
APROTININA
La aprotinina es un inhibidor de la serina proteasa ("serpina") que inhibe la fibrinlisis al
liberar plasmina y as puede tener otros efectos antihemorragicos; tambin inhibe al
complejo plasmina-estreptocinasa. La aprotinina reducira las hemorragias 50%, en
cualquier tipo de cirugia, en especial la extracorporea para procedimientos a corazn
abierto (Royston. 1995). Este aprobado el use en pacientes que recibirn derivacin por
injerto de arteria coronaria quienes se encuentran en alto riesgo de perdida excesiva
de sangre. En ensayos con control placebo los efectos adversos de la aprotinina fueron
algo diferentes at de los pacientes del grupo placebo. En estudios mas extensos, se
inform de una posible relacin con anafilaxia en < 0.5% de los casos, por lo que se
recomienda una pequea dosis de prueba antes de que se administre la dosis
teraputica total.

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ACTILYSE
Composicin: Cada set de Actilyse contiene: 2 frascos para inyeccin I.V. que contienen:
Activador del Plasmingeno Tisular Humano Recombinado (rt-PA) 50 mg cada uno; 2 frascos
de solvente (Agua Destilada) 50 ml cada uno; 1 set de cnulas y vas de administracin I.V.
Accin Teraputica: Fibrinoltico.
Indicaciones: Tratamiento tromboltico en infarto agudo al miocardio: rgimen de dosis
acelerada 90 minutos (Ver Posologa): Para pacientes en los que el tratamiento se puede
iniciar dentro de 6 horas de aparecidos los sntomas. Rgimen de dosis de 3 horas (Ver
Posologa): Para pacientes en los que el tratamiento se puede iniciar entre 6 y 12 horas de
aparecidos los sntomas. Actilyse ha probado reducir la mortalidad a los 30 das en
pacientes con infarto agudo al miocardio. Tratamiento tromboltico de la embolia pulmonar

aguda con inestabilidad hemodinmica: el diagnstico debe ser confirmado lo antes posible
en forma objetiva, como la angiografa pulmonar, o por procedimientos no invasivos, como el
scanning pulmonar. No existen estudios clnicos en mortalidad y mortalidad tarda
relacionada a embolismo pulmonar. Tratamiento tromboltico en accidente vascular

enceflico isqumico: el tratamiento slo debe iniciarse dentro de las 3 horas de


aparecidos los sntomas y despus de excluir hemorragias intracraneales por tcnicas de
imagen apropiadas como la tomografa computarizada craneana.
Propiedades: Mecanismo de accin: Actilyse es una glucoprotena, capaz de activar el
plasmingeno directamente en plasmina. Con la administracin I.V. Actilyse se mantiene en
circulacin en un estado de relativa inactividad, hasta fijarse en la fibrina, slo entonces se
activa e induce la conversin de plasmingeno en plasmina, que provoca la disolucin del
cogulo de fibrina. En un estudio que incluy a ms de 40.000 pacientes con infarto agudo
al miocardio (GUSTO: N Engl J Med 329 [10], 673-682, 1993) la administracin de 100 mg
de Actilyse en un perodo de 90 minutos, concomitante a una infusin I.V. de heparina,
condujo a una menor mortalidad luego de 30 das de evolucin (6.3%) comparada con la
administracin de estreptokinasa (1.5 millones de unidades en 60 minutos) con heparina S.C.
o I.V. (7.3%). Los pacientes tratados con Actilyse mostraron un mayor grado de
recanalizacin de los vasos trombosados a los 60 y 90 minutos luego de la trombolisis con
Actilyse, comparada con los pacientes tratados con estreptokinasa. Esta diferencia se
equipar a los 180 minutos. Se redujo la mortalidad a 30 das en comparacin a los
pacientes no tratados. Se redujo tambin la liberacin de a hidroxibutirato-deshidrogenasa
(HBDH). La funcin ventricular global as como la movilidad de la pared regional fue mucho
menos comprometida en comparacin con los pacientes que no recibieron terapia
tromboltica. En otro estudio controlado con placebo, administracin de 100 mg de Actilyse
en un perodo de 3 horas y en pacientes con inicio de los sntomas entre 6 y 12 horas de
evolucin (LATE), mostr tambin una reduccin de la mortalidad a los 30 das. En aquellos

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casos con sntomas claros de infarto al miocardio, el inicio del tratamiento a las 24 horas
de aparecidos los sntomas puede an ser de beneficio. En pacientes con embolia pulmonar
masiva e inestabilidad hemodinmica, el tratamiento tromboltico con Actilyse conduce a
una rpida reduccin del tamao del trombo y a una disminucin marcada de la presin de la
arteria pulmonar. No existen datos de mortalidad. En pacientes con accidente vascular
enceflico isqumico agudo, el tratamiento con Actilyse se traduce en una mayor
proporcin de pacientes a los 3 meses (15%) con ninguno o muy poco dficit en comparacin
a placebo, en tanto que no fueron ms frecuentes el infarto invalidante o la muerte. Debido
a su relativa especificidad por la fibrina, Actilyse en dosis de 100 mg provoca una
moderada disminucin de los niveles de fibringeno circulante (60% a las 4 horas), la cual
es generalmente revertida a las 24 horas (> a 80%). El plasmingeno y la antiplasmina alfa 2
disminuyen hasta un 20% y 35% respectivamente al cabo de 4 horas y ambas incrementan
nuevamente a ms del 80% a las 24 horas. Se ha visto una marcada y prolongada
disminucin del fibringeno circulante solamente en muy escasos pacientes. Actilyse carece
de actividad antignica. Farmacocintica: el Actilyse es rpidamente eliminado de la
circulacin sangunea principalmente por metabolizacin heptica (clearance plasmtico
550-680 ml/min.). La vida media plasmtica alfa es de 4-5 minutos. Esto significa que al
cabo de 20 minutos menos del 10% de la administracin inicial est presente en el plasma.
Para la cantidad residual remanente en compartimientos profundos, se ha medido una vida
media beta de 40 minutos.Toxicologa: en estudios de toxicidad subcrnica realizados en
ratas y monos tit no se encontraron otros efectos inesperados ms que el incremento en la
tendencia al sangramiento. No se observ ninguna tendencia mutagnica en tests
especficos.
Posologa: Actilyse debe administrarse lo antes posible luego del inicio de los sntomas.
Bajo condiciones aspticas y en el envase de agua destilada incluido en el set, se disuelve el
contenido de un vial de Actilyse 50 mg en 50 ml de agua destilada con lo que se obtiene una
concentracin de 1 mg/ml para ser administrado en forma I.V. Esta solucin puede ser
diluida en suero fisiolgico (1:5) hasta una concentracin de 0.2 mg/ml. Infarto al
miocardio. Rgimen de dosis acelerado: de 90 minutos para pacientes con infarto al
miocardio en los que el tratamiento se puede iniciar dentro de 6 horas comenzados los
sntomas: 15 mg como bolo I.V., 50 mg como infusin durante 30 minutos seguida de una
infusin de 35 mg durante los 60 minutos siguientes hasta una dosis mxima de 100 mg. En
pacientes con un peso corporal menor de 65 kg, la dosis total se debe ajustar a 15 mg como
bolo I.V. 0.75 mg/kg durante 30 minutos (mx.50 mg), seguido de una infusin de 0.5 mg/kg
durante 60 minutos (mx.de 35 mg). Rgimen de dosis de 3 horas: para aquellos pacientes
en los que el tratamiento se inicia entre las 6-12 horas de iniciados los sntomas: 10 mg
como bolo I.V., 50 mg como infusin I.V. durante la primera hora, seguido de infusiones 10
mg durante los 30 minutos siguientes hasta completar la dosis mxima de 100 mg en 3
horas. En pacientes con peso corporal inferior a 65 kg la dosis total no debe ser superior a
1.5 mg/kg. La dosis mxima aceptada para Actilyse es de 100 mg. Terapia concomitante: el

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cido acetilsaliclico se debe administrar lo antes posible una vez iniciados los sntomas y
debe ser continuado durante los primeros meses despus del infarto al miocardio. La dosis
recomendada es de 160-300 mg/da. La heparina debe ser administrada en forma
concomitante durante 24 horas o ms (al menos 48 horas con el rgimen de dosis
acelerado). Se recomienda comenzar con un bolo I.V. de 5.000 unidades antes de la terapia
tromboltica y debe continuarse con una infusin de 1.000 unidades por hora. La dosis de
heparina debe ser ajustada de acuerdo con las mediciones repetitivas de los valores TTPK
de 1.5 a 2.5 veces del valor inicial. Embolia pulmonar: una dosis total de 100 mg debe ser
administrada en un perodo de 2 horas. Se administran 10 mg en un bolo I.V. inicial durante
1-2 minutos. Luego 90 mg en una infusin I.V. durante 2 horas. La dosis total no debe
exceder a 1.5 mg/kg en pacientes con peso corporal menor de 65 kg. Terapia concomitante:
luego del tratamiento con Actilyse debe iniciarse el tratamiento con heparina cuando los
valores de TTPK son menores al doble del lmite superior de normalidad. La infusin debe
ajustarse de acuerdo con los valores TTPK de 1.5 a 2.5 veces el valor inicial. Ataque
cerebral isqumico: a diferencia de las anteriores indicaciones, la dosis mxima
recomendada es de 0.9 mg/kg (mximo de 90 mg), administrados en un perodo de 1 hora. El
10% de la dosis debe ser administrado en bolo I.V. directo. Terapia concomitante: La
seguridad y eficacia con administracin concomitante de heparina y aspirina durante las
primeras 24 horas despus del inicio de los sntomas no ha sido investigada en forma
sistemtica. Si la heparina es administrada para otras indicaciones (prevencin trombosis
profunda de venas), la dosis no debe exceder 5.000 unidades 2 veces al da administrada
va subcutnea. La administracin de aspirinas en baja dosis puede estar indicada para
mejorar el resultado a largo plazo, pero no debe iniciarse durante las primeras 24 horas
despus del tratamiento con Actilyse.
Efectos Colaterales: Los efectos adversos ms frecuentes asociados a Actilyse son
sangramientos que resultan en una cada del hematocrito y/o de los valores de hemoglobina.
El tipo de sangramiento asociado a terapia tromboltica puede ser dividido en dos amplias
categoras: sangramiento superficial, generalmente consecuencia de dao de vasos
sanguneos; sangramientos internos del tracto gastrointestinal o urogenital, retroperitoneo
o del SNC o de rganos parenquimatosos. En estudios clnicos con Actilyse ocasionalmente
se observ prdida de sangre significativa desde el tracto gastrointestinal, urogenital o
retroperitoneal. Frecuentemente se puede observar equimosis, epistaxis y sangramiento
gingival que sin embargo no requieren de acciones especficas. En estudios donde los
pacientes fueron tratados de acuerdo con la rutina clnica, por ejemplo, sin cateterizacin
del ventrculo izquierdo, slo se requiri ocasionalmente de la transfusin sangunea. Raras
veces se ha reportado hemorragia intracraneal (menos de 1%). De ocurrir una hemorragia
intracraneal potencialmente grave, particularmente hemorragia cerebral, se debe
discontinuar la terapia fibrinoltica. Sin embargo, en general no es necesario reponer los
factores de coagulacin debido a la corta vida media y a la escasa accin sobre los
componentes sistmicos de la coagulacin. La mayora de los pacientes con sangramiento

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pueden ser manejados slo mediante la interrupcin de la terapia tromboltica y
anticoagulante, reponiendo volumen y aplicando presin manual sobre el vaso daado. Se
debe considerar la protamina si se ha utilizado heparina dentro de las 4 horas desde el
inicio del sangramiento. En los pocos pacientes que no han respondido a este tratamiento
conservador, se pueden indicar en forma criteriosa productos de transfusin. La
transfusin de plasma fresco congelado, plaquetas y crioprecipitados se debe considerar
con reevaluaciones clnicas despus de cada administracin. Se busca un nivel de
fibringeno de 1 g /l con la terapia de Actilyse y puede llevar a embolizacin de cristales de
colesterol o a embolizacin trombtica en raros casos. En los rganos involucrados esto
puede llevar a las consecuencias correspondientes (por ej.: alteracin renal en el caso de
que se involucre al rin). En pacientes que reciben Actilyse por infarto al miocardio, la
reperfusin exitosa a menudo se acompaa de arritmias. Esto puede requerir de
tratamientos convencionales para arritmia. En raras ocasiones se han reportado nuseas,
vmitos, cada en la presin sangunea y aumento de la temperatura. En raros casos se han
reportado reacciones anafilactoideas (urticaria, broncoespasmo, hipotensin) cuya relacin
causal no ha sido establecida. No se ha observado la formacin de anticuerpos clnicamente
relevantes luego de la administracin de Actilyse. No se sabe de ninguna reaccin
definitivamente alrgica con el uso de Actilyse.
Contraindicaciones: Al igual que con otros agentes trombolticos, Actilyse no debe ser
utilizado en casos donde existe gran riesgo de hemorragia como: alteraciones significativas
de la coagulacin actuales o dentro de los ltimos 6 meses, ditesis hemorragia conocida
(hemofilia-prpura). Pacientes tratados con anticoagulantes orales como warfarina sdica
(INR >1.3). Cualquier antecedente de dao del sistema nervioso central (neoplasmas,
aneurismas, intervencin quirrgica intracerebral o intraespinal). Historia, evidencia o
sospecha de hemorragia intracraneal incluyendo hemorragia subaracnoidea. Hipertensin
arterial severa no controlada. Grandes traumatismos o intervenciones quirrgicas en el
transcurso de los ltimos 10 das. Resucitacin cardiopulmonar prolongada o traumtica (>
de 2 minutos). Parto en el transcurso de los ltimos 10 das. Puncin reciente de vasos no
compresibles como la yugular o subclavia. Alteracin heptica severa incluyendo deficiencia
heptica, cirrosis, hipertensin portal, (vrices esofgicas) y hepatitis activa. Retinopata
hemorrgica como en diabetes (alteraciones de la visin pueden ser sntoma de retinopata
hemorrgica) u otras condiciones de hemorragia oftlmica. Endocarditis bacteriana aguda,
pericarditis. Pancreatitis aguda. Diagnstico confirmado de lcera gastrointestinal durante
los ltimos 3 meses. Aneurisma arterial, malformaciones arterio-venosas. Neoplasias con
alto riesgo de sangramiento. Hipersensibilidad a alteplase o a cualquiera de los excipientes.
En la indicacin de infarto al miocardio y embolismo pulmonar aplican las siguientes
contraindicaciones adicionales: historia de accidente vascular enceflico. En la indicacin
de accidente cerebral isqumico aplican las siguientes contraindicaciones adicionales: ms
de 3 horas desde el inicio de los sntomas del ataque isqumico o cuando la hora de inicio no
se conoce. Cuando los sntomas mejoran rpidamente o slo son leves al comenzar la

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infusin. Al diagnosticar accidente vascular severo clnicamente (NIHSS < 25) y/o por
tcnicas de imagen apropiadas. Convulsiones al inicio del accidente cerebral. Historia de
accidente previo o trauma severo de cabeza durante los ltimos 3 meses. La combinacin de
accidente cerebrovascular y diabetes mellitus. Administracin de heparina durante las 48
horas previas al inicio del accidente con aumento del tiempo parcial de tromboplastina
activada (aPTT) al llegar. Cuenta de plaquetas menor a 100.000/mm 3. Presin sangunea
sistlica > 185 o diastlica < 110 mmHg o la necesidad de realizar un manejo agresivo (I.V.
medicaciones) para reducir la presin a esos lmites. Glucosa sangunea < de 50 > 400
mg/dl. Actilyse no est indicado para el tratamiento de accidentes cerebrales agudos en
nios y adolescentes menores de 18 aos.
Precauciones: Actilyse debe ser usado por mdicos con experiencia en el uso de
tratamientos trombolticos y con las facilidades para monitorear su uso. Al igual que con
otros trombolticos, se recomienda que al administrar Actilyse se cuente con el equipo y
medicamentos de resucitacin standard. En general se debe tener en cuenta las siguientes
precauciones: la complicacin ms comn observada durante el tratamiento con Actilyse es
el sangramiento. La administracin concomitante de heparina puede contribuir a los
sangramientos. Como la fibrina es lisada durante el tratamiento, pueden sangrar los lugares
de reciente puncin. Se debe poner atencin a todos los lugares con posible sangramiento
(incluyendo los lugares de insercin de cateteres, punciones de vasos mayores). El uso de
catteres rgidos, inyecciones I.M. y todo manejo innecesario del paciente debe ser evitado
durante el tratamiento con Actilyse. De ocurrir sangramiento serio, particularmente
hemorragia

cerebral,

el

tratamiento

fibrinoltico

debe

ser

discontinuado

la

administracin de heparina debe ser terminada de inmediato. La administracin de


protamina se debe considerar si se administr heparina dentro de 4 horas previas la inicio
del sangramiento. En los pocos pacientes que no responden a estas medidas bsicas, se
debe considerar el uso de productos de transfusin como crioprecipitados, plasma fresco
congelado y plaquetas con las respectivas evaluaciones. Es deseable lograr una nivel de
fibringeno de 1 g/l tras la infusin de crioprecipitados. Se debe considerar el uso de
agentes antifibrinolticos. No se ha observado formacin de anticuerpos anti-activador del
plasmingeno humano sostenida despus del tratamiento. No existe experiencia sistemtica
con la readministracin de Actilyse. De ocurrir una reaccin anafilactoidea se debe
discontinuar la infusin y se debe iniciar tratamiento apropiado. Se recomienda el
monitoreo principalmente de pacientes que reciben inhibidores de la ECA en forma
concomitante (ver Efectos Colaterales). Al igual que con todos los trombolticos se debe
evaluar cuidadosamente los beneficios en relacin a los potenciales riesgos en las siguientes
situaciones: inyecciones I.M. recientes o traumas menores recientes, como biopsias,
punciones de casos mayores, masaje cardaco por resucitacin; condiciones con riesgo
aumentado de hermorragia que no se mencionan en contraindicaciones. Para el tratamiento
del infarto al miocardio y del embolismo pulmonar se aplican adems las siguientes
precauciones: presin sistlica > 160 mmHg; edad avanzada que aumenta el riesgo de

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hemorragia cerebral. Como el beneficio teraputico tambin aumenta en este tipo de
pacientes, la evaluacin debe ser cuidadosa. Para el tratamiento del infarto al miocardio se
aplican adems las siguientes precauciones: arritmias. La trombolisis coronaria puede
resultar en arritmias asociadas con la reperfusin. Antagonistas de glicoprotenas
IIb/IIIa. Embarazo y lactancia: existe experiencia muy limitada en relacin al uso de
Actilyse durante el embarazo y lactancia. En casos de enfermedades de alto riesgo se debe
evaluar el beneficio en relacin al riesgo potencial. En animales no se han observados
efectos teratognicos tras la administracin I.V. de dosis farmacolgicamente activas. En
conejos, la embriotoxicidad (letalidad y retardo del crecimiento) se indujo a dosis de 3
mg/kg/da. No hubo efecto en el desarrollo peri-postnatal o sobre parmetros de
fertilidad en ratas con dosis de hasta 10 mg/kg/da.
Interacciones Medicamentosas: El riesgo de hemorragia puede aumentar con el uso de
derivados cumarnicos, inhibidores de la agregacin plaquetaria, heparina y otros agentes
que influyan sobre la coagulacin sangunea.
Sobredosificacin: A pesar de su especificidad por la fibrina, en caso de sobredosificacin
(por error de la dosis o administracin ms rpida que la recomendada) puede producirse
una manifiesta reduccin del fibringeno y de otros componentes de la coagulacin. Por lo
general, ser suficiente esperar hasta la neosntesis fisiolgica de estos factores, despus
de la interrupcin inmediata del tratamiento fibrinoltico. En caso de producirse por esta
razn una hemorragia, se recomienda el uso de plasma fresco congelado o sangre fresca.
Pueden agregarse adems antifibrinolticos sintticos.
Incompatibilidades: Una vez reconstituida la solucin, sta puede ser diluida con solucin
fisiolgica estril (0.9%) hasta un volumen de 1:5. Sin embargo, no debe ser diluida con
agua destilada o soluciones de carbohidratos como glucosa. Actilyse no debe ser mezclada
con otras drogas ni tampoco debe usarse la misma va venosa para otras drogas ( ni siquiera
heparina).
Conservacin: Preservar de la luz solar. No almacenar a ms de 25 Celsius. La solucin
reconstituida puede conservarse bajo refrigeracin (4 C) hasta 24 horas y slo 8 horas a
temperatura entre 4 y 30 C. No debe utilizarse ms all de la fecha de vencimiento
indicada en el envase. Mantener en lugar firme y seguro.
Presentaciones: Set completo para tratamiento fibrinoltico que contiene: 2 frascosampolla con 50 mg de Actilyse liofilizado y 2 frascos con 50 ml de disolvente. Adems de 1
cnula de conduccin, 1 set de va venosa y manual de uso.

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ARTEVIL
Composicin: Cada comprimido recubierto contiene: Clopidogrel 75 mg. Descripcin:
Clopidogrel es un potente inhibidor especfico de la agregacin plaquetaria.
Indicaciones: Prevencin de eventos vasculares isqumicos (infarto de miocardio, accidente
cerebrovascular isqumico, muerte de causa vascular) en pacientes con antecedentes de
aterosclerosis sintomtica.
Propiedades: Propiedades farmacodinmicas: Clopidogrel es un potente inhibidor de la
agregacin plaquetaria. Las plaquetas tienen un papel establecido en la fisiopatologa de la
enfermedad aterosclertica y en los eventos trombticos. El uso prolongado de frmacos
antiplaquetarios ha mostrado un efecto beneficioso claro en la prevencin de accidentes
cerebrovasculares isqumicos, infarto de miocardio, y muerte vascular en pacientes con
riesgo elevado de sufrir alguno de estos eventos, incluyendo aquellos con aterosclerosis
establecida o con historia de aterotrombosis. Clopidogrel inhibe selectivamente la unin del
adenosin difosfato (ADP) a su receptor plaquetario y la activacin subsiguiente del
complejo GpIIb/IIIa mediada por ADP, inhibiendo de esta forma la agregacin plaquetaria.
Tambin inhibe la agregacin plaquetaria inducida por otros agonistas mediante el bloqueo
de la amplificacin de la activacin plaquetaria por liberacin de ADP. Clopidogrel no inhibe
la actividad de la fosfodiesterasa. El metabolismo de clopidogrel es necesario para
conseguir la inhibicin de la agregacin plaquetaria, sin embargo, no se ha aislado ningn
metabolito responsable de la accin del frmaco. Clopidogrel acta modificando de forma
irreversible el receptor plaquetario del ADP, por consiguiente, las plaquetas expuestas a
clopidogrel se ven afectadas durante el resto de su vida; la recuperacin de su funcin
normal se produce a una velocidad que depende de la reposicin de las plaquetas
(aproximadamente 7 das). A las 2 horas de la administracin oral de dosis nicas de
Artevil, se observ una inhibicin de la agregacin plaquetaria estadsticamente
significativa y dosis dependiente. La administracin de dosis repetidas de 75 mg/da
producen desde el primer da una inhibicin sustancial de la agregacin plaquetaria inducida
por ADP; sta aumenta progresivamente y alcanza el estado de equilibrio (steady state)
entre el da 3 y 7. En el estado de equilibrio, el nivel medio de inhibicin observado con una
dosis de 75 mg/da es entre 40 y 60 %. En general, la agregacin plaquetaria y el tiempo de
sangra vuelven gradualmente a los valores basales en los 7 das siguientes despus de la
suspensin del tratamiento. La seguridad y eficacia de clopidogrel en la prevencin de
eventos vasculares isqumicos se evalu comparada con el cido acetilsaliclico en un
estudio doble ciego denominado CAPRIE. Este estudio incluy 19185 pacientes con
aterosclerosis establecida, o con antecedentes de aterotrombosis manifestada por infarto
al miocardio, accidente cerebrovascular isqumico, o arteriopata perifrica. Los pacientes
fueron

distribuidos

aleatoriamente

para

recibir

clopidogrel

75

mg/da

cido

acetilsaliclico 325 mg/da; el seguimiento se efectu durante un perodo de 1 a 3 aos.


Clopidogrel redujo significativamente la incidencia de nuevos eventos isqumicos (infartos

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de miocardio, accidentes cerebrovasculares isqumicos y muerte vascular) en comparacin
con cido acetilsaliclico (939 eventos con clopidogrel y 1020 con cido acetilsaliclico), la
reduccin relativa del riesgo fue de 8.7% en anlisis en intencin de tratar (p=0.045) y
9.4% en anlisis de eficacia (p=0.046). Se observ una tendencia favorable a clopidogrel en
cada componente del criterio primario de evaluacin, con una reduccin del riesgo que fue
mayor para el infarto de miocardio (reduccin relativa del riesgo 19.2%).
Propiedades farmacocinticas: Clopidogrel se absorbe rpidamente tras la administracin
de dosis orales repetidas de 75 mg/da. Sin embargo, las concentraciones plasmticas de la
molcula original son muy bajas y por debajo del lmite de cuantificacin (0.00025 mg/l)
transcurridas horas desde su administracin. La absorcin es al menos del 50% en base a la
excrecin urinaria de los metabolitos de clopidogrel. Clopidogrel sufre un importante
metabolismo heptico y su metabolito principal, derivado carboxlico inactivo, representa
alrededor del 85 % del compuesto circulante en el plasma. El nivel plasmtico mximo de
este metabolito (aproximadamente 3 mg/l tras la administracin de dosis orales repetidas
de 75 mg) se alcanza aproximadamente al cabo de 1 hora despus de la administracin. La
cintica del metabolito principal es lineal (las concentraciones plasmticas aumentan
proporcionalmente con la dosis) para el rango de dosis de clopidogrel comprendido entre 50
y 150 mg. In vitro, clopidogrel y el metabolito circulante principal se unen de forma
reversible a protenas plasmticas humanas (98% y 94% respectivamente). In vitro, la unin
es no saturable para un amplio margen de concentraciones. Luego de una dosis oral de
clopidogrel marcado con C14 en el ser humano, aproximadamente el 50% se excreta por la
orina y aproximadamente el 46% por va fecal, en las 120 horas siguientes a la
administracin. La vida media de eliminacin del metabolito circulante principal es de 8
horas tras administraciones nicas y repetidas. Las concentraciones plasmtias del
metabolito circulante principal fueron significativamente superiores en pacientes ancianos (
65 aos) en comparacin con las de voluntarios sanos jvenes. Sin embargo, estos niveles
plasmticos superiores no se asociaron a diferencias en la agregacin plaquetaria, ni en el
tiempo de sangra. Los niveles plasmticos del metabolito circulante principal luego de la
administracin de dosis repetidas de 75 mg/da, fueron menores en pacientes con
insuficiencia renal grave (clearance de creatinina entre 5 y 15 ml/min.) en relacin a
pacientes con insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina entre 30 y 60 ml/min.)
e individuos sanos. Aunque la inhibicin de la agregacin plaquetaria inducida por ADP fue
menor (25%) que la observada en sujetos sanos, la prolongacin del tiempo de sangra fue
similar a la observada en sujetos sanos a quienes se les administr 75 mg/da de
clopidogrel. Datos preclnicos sobre seguridad: No se evidenciaron efectos carcinognicos
al administrar clopidogrel a ratones durante 78 semanas y a ratas durante 104 semanas a
dosis de hasta 77 mg/kg/da (lo cual representa un ratio de exposicin > 25). Clopidogrel no
mostr genotoxicidad en 4 pruebas realizadas in vitro (test de Ames, test de reparacin
del DNA en hepatocitos de rata, ensayo de mutacin de genes en fibroblastos de hamster
chino y anlisis de metafase en cromosomas de linfocitos humanos) as como en un test in

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vivo (prueba del microncleo por va oral en el ratn). Se ha observado que clopidogrel no
ejerce ningn efecto sobre la fertilidad de las ratas machos y hembras a dosis de hasta
400 mg/kg/da y que no posee efecto teratgeno en la rata (hasta 500 mg/kg/da) y en el
conejo (hasta 300 mg/kg/da).
Posologa: Adultos: Clopidogrel debe administrarse va oral, en una toma nica diaria de 75
mg, con las comidas o alejado de ellas. No es necesario ajustar la dosis en pacientes
ancianos, ni en pacientes con insuficiencia renal. Nios y adolescentes: No se ha
establecido la sguridad ni la eficacia en pacientes menores de 18 aos.
Efectos Colaterales: La seguridad de clopidogrel ha sido evaluada en ms de 11300
pacientes, incluyendo alrededor de 7000 pacientes tratados durante 1 ao o ms.
Clopidogrel fue bien tolerado en comparacin con el cido acetilsaliclico en un amplio
estudio controlado (CAPRIE). En este estudio, la tolerancia global de clopidogrel fue similar
al cido acetilsaliclico, independientemente del sexo, edad o raza. Los efectos adversos
clnicamente relevantes observados en el estudio CAPRIE se exponen a continuacin:

Hemorrgicos: las hemorragias gastrointestinales fueron significativamente menos


frecuentes con clopidogrel (1.99%) que con el cido acetilsaliclico (2.66%). La incidencia de
hemorragias intracraneales fue del 0.35% para clopidogrel y del 0.49% para el cido
acetilsaliclico. Hematolgicos: no se ha relacionado la administracin de clopidogrel con un
incremento de la incidencia de neutropenia y trombocitopenia, en comparacin con el cido
acetilsaliclico. Gastrointestinales: la incidencia global de eventos gastrointestinales (por
ej.: dolor abdominal, dispepsia, gastritis y estreimiento) en pacientes que recibieron
clopidogrel

fue

significativamente

menor

que

en

aquellos

que

recibieron

cido

acetilsaliclico. La incidencia de lceras gstricas, ppticas o duodenales fue del 0.68% para
clopidogrel y del 1.15% para cido acetilsaliclico. Los casos de diarrea observados en el
grupo de clopidogrel (4.46%) fueron superiores a los casos observados en el grupo del cido
acetilsaliclico (3.36%). Cutneos: hubo un nmero de pacientes con rash cutneo
significativamente superior en el grupo tratado con clopidogrel (4.2%) en comparacin con
el grupo tratado con cido acetilsaliclico (3.5%). Sin embargo, estos episodios fueron
generalmente leves y transitorios.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier componente del
producto. Hemorragia activa, como por ejemplo lcera pptica y hemorragia intracraneal.
Advertencias: Tal como sucede con otros frmacos antiplaquetarios, clopidogrel debe
utilizarse con precaucin en pacientes con riesgo de hemorragia debida a traumatismos,
ciruga u otras situaciones patolgicas. Si el paciente va a ser sometido a ciruga
programada y no desea un efecto antiplaquetario, la administracin de clopidogrel debe
suspenderse 7 das antes de la intervencin. Clopidogrel prolonga el tiempo de sangra.
Aunque se ha demostrado una menor incidencia de hemorragia gastrointestinal, en
comparacin con el cido acetilsaliclico, en un amplio ensayo clnico controlado (CAPRIE),

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se ha demostrado que debe administrarse con precaucin en pacientes que presentan
lesiones con propensin a sangrar. Los medicamentos que puedan producir este tipo de
lesiones (por ej.: cido acetilsaliclico y otros AINEs) deben utilizarse con precaucin
cuando se administran juntamente con clopidogrel. Debe advertirse a los pacientes de la
posibilidad de sangramiento ms prolongado cuando estn bajo tratamiento con clopidogrel,
y que deben informar a su mdico de cualquier hemorragia no habitual. Antes de someterse
a cualquier intervencin quirrgica y antes de iniciar cualquier otro tratamiento, los
pacientes deben informar a su mdico y a su odontlogo que estn con administracin de
clopidogrel. La experiencia es limitada en pacientes con insuficiencia heptica grave que
pueden sufrir ditesis hemorrgica. En consecuencia, clopidogrel debe administrarse con
precaucin a este grupo de pacientes. Embarazo y lactancia: Embarazo: se han efectuado
estudios de reproduccin en ratas, a dosis de hasta 500 mg/kg/da y en conejos a dosis de
hasta 300 mg/kg/da, que no han revelado efectos en cuanto a reduccin de la fertilidad o
dao fetal debidos a clopidogrel. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien
controlados en mujeres embarazadas, Puesto que los estudios de reproduccin en animales
no son necesariamente predictivos de la respuesta en humanos, este medicamento slo se
utilizar durante el embarazo si su administracin es imprescindible. Lactancia: los estudios
efectuados en ratas indican que clpidogrel y/o sus metabolitos son excretados en la leche.
Se desconoce si se excreta en la leche humana. Puesto que muchos medicamentos son
excretados por la leche materna y debido al potencial de reacciones adversas graves en
lactantes, se deber tomar la decisin de suspender la administracin del medicamento o
de interrumpir la lactancia, tomando en consideracin la importancia que tenga el
medicamento para la mujer.
Interacciones Medicamentosas: Acido acetilsaliclico: el cido acetilsaliclico no modifica
la inhibicin de la agregacin plaquetaria inducida por ADP y mediada por clopidogrel, pero
clopidogrel potencia el efecto del cido acetilsaliclico en la agregacin plaquetaria inducida
por colgeno. Sin embargo, la administracin concomitante de 500 mg de cido
acetilsaliclico 2 veces al da durante 24 horas, no aument significativamente el
alargamiento del tiempo de sangra inducido por la administracin de clopidogrel. No se ha
establecido la seguridad de la administracin crnica concomitante de cido acetilsaliclico
y clopidogrel. Heparina: en un estudio clnico realizado en individuos sanos, clopidogrel no
modific el consumo total de heparina, ni el efecto de sta sobre la coagulacin. La
administracin conjunta de heparina no tuvo ningn efecto sobre la inhibicin de la
agregacin plaquetaria inducida por clopidogrel. Sin embargo, no se ha establecido la
seguridad de esta combinacin y la administracin concomitante debe efectuarse con
precaucin. Activador tisular del plasmingeno recombinante (rt-PA): la seguridad de la
administracin concomitante de clopidogrel, el rt-PA y heparina, se estudi en pacientes
que haban sufrido infarto de miocardio recientemente. La incidencia de hemorragias
clnicamente

significativas

fue

similar

la

observada

cuando

se

administraron

conjuntamente el rt-PA y la heparina, con cido acetilsaliclico. Warfarina: no se ha

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establecido la seguridad de la administracin conjunta de clopidogrel con warfarina. Por
consiguiente, la administracin concomitante de estos 2 frmacos debe efectuarse con
precaucin. Antiinflamatorios no esteroidales (AINEs): en un estudio clnico realizado en
voluntarios sanos, la administracin concomitante de clopidogrel y naproxeno aument la
prdida oculta de sangre gastrointestinal. Por consiguiente, existe un incremento del riesgo
potencial de hemorragia gastrointestinal; la administracin de clopidogrel y AINEs deber
realizarse con precaucin. Otros tratamientos concomitantes: se han realizado diversos
estudios clnicos con clopidogrel y otras medicaciones concomitantes para investigar el
potencial

de

interaccin

farmacodinmica

farmacocintica.

No

se

observaron

interacciones farmacodinmicas significativas al coadministrar clopidogrel con atenolol,


nifedipina o ambos. Adems, la actividad farmacodinmica de clopidogrel no se vio
significativamente influenciada por la administracin conjunta de fenobarbital, cimetidina o
estrgenos. Con la coadministracin de clopidogrel no se observ modificacin de la
farmacocintica de digoxina o teofilina. Los anticidos no modificaron la absorcin de
clopidogrel. Datos obtenidos a partir de estudios realizados con microsomas hepticos
humanos mostraron que clopidogrel poda inhibir la acrividad de una de las enzimas del
citocromo P450 (CYP 2C9). Este hecho, podra provocar el incremento de los niveles
plasmticos de frmacos tales como fenitona y tolbutamida, que son metabolizados por el
CYP 2C9. Adems de los estudios de interaccin especficos ya mencionados, los pacientes
incluidos en el amplio estudio clnico CAPRIE recibieron otros frmacos concomitantes,
incluyendo diurticos, agentes beta-bloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de
la angiotensina, antagonistas del calcio, frmacos anticolinestersicos, vasodilatadores
coronarios, antidiabticos, antiepilpticos y tratamientos de reemplazo hormonal, sin
evidencia de interacciones adversas clnicamente significativas.
Sobredosificacin: Se ha comunicado 1 solo caso de sobredosis intencionada con
clopidogrel. Una mujer de 34 aos tom una dosis unica de 1.050 mg de clopidogrel
(equivalente a 14 comprimidos de 75 mg). No se produjeron reacciones adversas asociadas.
No se aplic tratamiento especfico y la paciente se recuper sin secuelas. Luego de la
administracin oral nica de 600 mg de clopidogrel a individuos sanos (equivalente a 8
comprimidso de 75 mg), no se observaron reacciones adversas. El tiempo de sangra
aument en un factor de 1.7 similar al observado con dosis teraputicas de 75 mg/da.
Presentaciones: Envase conteniendo 28 comprimidos recubiertos

DISGREN
Composicin: Cada comprimido de liberacin prolongada de Disgren contiene: Acido
Acetilsaliclico microencapsulado 103 mg (equivalente a 100 mg de Acido Acetilsaliclico).
Excipientes c.s.
Accin Teraputica: Antiagregante plaquetario.

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Indicaciones: Est indicado en la prevencin de infarto al miocardio y reinfarto. Reduccin
del riesgo de trombosis en pacientes con prtesis de vlvulas cardacas y recurrencias de
accidentes vasculares cerebrales. Prevencin secundaria en angina estable e inestable,
accidentes vasculares previos, ataques isqumicos transitorios, por lo general asociado a
otras drogas.
Propiedades: Farmacologa: el cido acetilsaliclico, como todo antiinflamatorio no
esteroidal, inhibe la actividad de la ciclooxigenasa, enzima que convierte el cido
araquidnico en endoperxidos cclicos, los cuales se transforman en prostaglandinas y
tromboxanos.

Esta

propiedad

es

la

responsable

de

las

acciones

analgsicas,

antiinflamatorias y antipirticas presentes en la droga. El cido acetilsaliclico presenta


tambin otras acciones derivadas de la inhibicin de la ciclooxigenasa. Una de estas
acciones es la de antiagregante plaquetario, que se produce por la acetilacin irreversible y
covalente de un residuo de serina en el sitio activo de la enzima en las plaquetas, las cuales
son incapaces de sintetizar nueva enzima durante su vida. De esta manera se inhibe la
agregacin plaquetaria inducida por ADP y colgeno. Lgicamente, la inhibicin debera
suponer un descenso en la sntesis tanto de TXA2 plaquetario como de PGI2 del endotelio
vascular, contrarrestndose un efecto con el otro. Pero en la prctica, dosis pequeas de
cido acetilsaliclico parecen inhibir en mayor grado el TXA2 que la PGI2. La inhibicin de
TXA2 producida por 1 dosis llega a durar varios das. Es importante destacar que la
inhibicin de la sntesis del TXA2 slo suprime uno de los mecanismos de la agregacin
plaquetaria, pero respeta otras vas que pueden mantener su actividad plena.
Posologa: Disgren comprimidos de liberacin prolongada no deben masticarse y deben
ingerirse con lquido, de preferencia despus de las comidas. La dosis habitual de Disgren
es de 1 a 3 comprimidos diarios o de acuerdo a la indicacin mdica.
Efectos Colaterales: En general, Disgren es bien tolerado. Los posibles efectos adversos
corresponden a: malestar o dolor estomacal, nuseas y vmitos. En personas sensibles se
pueden desencadenar ataques asmticos y reacciones alrgicas en la piel. Ocasionalmente,
se pueden presentar hemorragias gastrointestinales y prolongacin de los perodos
menstruales.
Contraindicaciones: Disgren est contraindicado en pacientes con hipersensibilidad
conocida al cido acetilsaliclico u otros salicilatos, lcera gastrointestinal, hemorragias,
trombocitopenia, hemofilia e insuficiencia renal.
Advertencias: Evitar el uso de Disgren en nios con varicela o influenza, debido a que
pueden desarrollar sndrome de Reye. Se recomienda administrar Disgren durante los
primeros seis meses de embarazo, slo si las necesidades as lo requieren y bajo estricta
supervisin mdica. Disgren no debera administrarse en los ltimos tres meses de
embarazo. Administrar con precaucin en mujeres que amamantan debido a que el cido
acetilsaliclico se distribuye a la leche materna.

Farmacologa Clnica
Jorge Alfredo

Dr. Barrientos Felipa,

UNIVERSIDAD NACIONAL SAN LUIS GONZAGA DE ICA


FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
Daniel Alcides Carrin
Precauciones: Disgren debe ser usado con precaucin en pacientes con lesiones
gastrointestinales activas (gastritis o lcera pptica). Administrar con precaucin en
pacientes con alteraciones renales. Monitorear la funcin heptica y renal, y parmetros
hematolgicos durante terapias prolongadas en altas dosis. Disgren debe ser administrado
con precaucin en pacientes con hipoprotrombinemia existente, deficiencia de vitamina K,
trombocitopenia, prpura trombocitopnica trombtica o insuficiencia heptica severa.
Presentaciones: Envases conteniendo 30 y 60 comprimidos de liberacin prolongada.

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Jorge Alfredo

Dr. Barrientos Felipa,

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Daniel Alcides Carrin

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Dr. Barrientos