TOXICOLOGA VETERINARIA

7 SEMESTRE VETERINARIA

ALBA MARA PAZ MNDEZ

TEMA O.- INTRODUCCIN

RESEA HISTRICA DE LA TOXICOLOGA
Papiro de Ebers, siglo XVII a.C.
Grecia: Hipcrates y la escuela de Cos, 400 a.C.
Roma imperial (Claudio)
Italia renacentista: Borgia, Catalina de Mdicis
Paracelso (1493-1541) la dosis hace al veneno
Francia (peritos: mdicos y qumicos)
Mateo Jos Buenaventura Orfila (1787-1853) el padre de la toxicologa
Dcada de 1960: el trgico incidente de la talidomida
Actualidad
PROGRESO EN LOS CONOCIMIENTOS CIENTFICOS
Toxicologa judicial
Toxicologa bsica (C. Bernard)
Toxicocintica
Patologa
Relaciones matemticas
Estadstica
Toxicidad selectiva (comparada)
Toxicologa clnica: prevencin-tratamiento
CONCEPTO DE TOXICOLOGA
La ciencia que estudia las sustancias qumicas y los agentes fsicos en cuanto son capaces de producir
alteraciones patolgicas a los seres vivos, a la par que estudia los mecanismos de produccin de tales
alteraciones y los medios para contrarrestarlas, asi como los procedimientos para detectar, identificar y
determinar tales agentes y valorar su grado de toxicidad (Repetto).
La ciencia que define los lmites de seguridad en los usos de los agentes qumicos
la ciencia que estudia los txicos y sus acciones sobre el organismo animal (Gardner).

CLASIFICACIN
La toxicologa se clasifica en distintas clases segn al mbito al que se dedique:
[1]

Toxicologa clnica: el organismo ms importante en Espaa es el centro de informacin

toxicolgica y cuenta con revistas especializadas para la difusin de sus conocimientos, de las
cuales la nica especializada en veterinaria es: V & H Toxicology.
Toxicologa ambiental: la toxicologa industrial se encarga de la prevencin y la ecotoxicologa
de la contaminacin.
Toxicologa econmica: el organismo ms importante a nivel internacional es la FDA (food and
Drug administration) americana. Esta rama de la toxicologa se encarga de la toxicologa
bromatolgica y alimentaria y de la farmacutica, mediante la farmacovigilancia.
Adems, las distintas ramas de la toxicologa estn interrelacionadas entre s:

Y tambin se relaciona con otras ciencias:

CONCEPTOS
Dentro de los trminos que manejamos dentro de la toxicologa debemos conocer los significados de
estos, ya que muchas veces su significado no es el mismo que el que empleamos a diario. Es importante
tener en cuenta que el efecto de una sustancia depende de la dosis, con esta afirmacin podemos afirmar
[2]

que: No existe el veneno sino el concepto veneno. Una misma sustancia puede ser a la vez alimento,
medicamento o toxico dependiendo de la dosis que administremos. Un ejemplo es el cloruro sdico (la
sal) ya que la utilizamos a dosis bajas la utilizamos en nuestras comidas como alimento, pero es que
tambin se utiliza en solucin como suero fisiolgico, es decir, como medicamento. En cambio, si le
administramos mucha cantidad de sal a un hipertenso, esta puede actuar como toxico en el organismo
de esa persona.
GLOSARIO: CONCEPTOS QUE CON FRECUENCIA SE MANEJAN EN TOXICOLOGA.
Xenobitico- Sustancia qumica que llega del exterior y produce un efecto:
o daino: se identifica con el txico (propiamente xenobitico)
o beneficioso: frmaco (dudas) = medicamento.
Exposicin- Cantidad de xenobitico que llega al receptor u rgano diana. Situacin en que una
sustancia txica puede ser absorbida. En trminos de contaminacin ambiental, se considera el
tiempo de permanencia en el ambiente, porque la dosis recibida ser funcin tanto de la
concentracin como del tiempo: Tiempo de exposicin.
Ingestin- Entrada o ingreso por va oral de un xenobitico en el organismo (intake).
Absorcin- Su uso debe reservarse al paso del xenobitico a la sangre o fluidos (linfa)
transportadores (uptake).
Toma- Cantidad ingerida de una sola vez.
Dosis- Cantidad absorbida en 24 horas por unidad de peso corporal. Puede estar fraccionada en
varias
tomas.
La dosis se expresa: cantidad absorbida (g o mg)/ Kg peso corporal /da.
La dosis es la proporcin del xenobitico absorbido por unidad de peso o unidad de volumen (ej.
en pediatra) de un ecosistema en rgano o individuo.
Cantidad- Total de xenobitico recibido durante un tratamiento o un perodo de tiempo de
exposicin.
Tipos de dosis
o Inocua: que carece de efecto nocivo.
o Teraputica: cantidad mnima de sustancia carente de efectos txicos pero con accin
medicamentosa.
Dentro de esta sera:
Dosis efectiva- la que produce un efecto deseado en el 50% de los casos, o con el
50% el mximo posible.
o Txica: cantidad mnima pero suficiente capaz de manifestar una actividad txica.
o Letal: cantidad de sustancia necesaria para provocar la muerte de un organismo vivo.
En medicina, el margen de dosis manejable se halla entre la teraputica y la txica
(margen de seguridad).
Concentracin crtica: Es aquella a partir de la cual hay efectos txicos o patolgicos.
Crtico: Es la poblacin, organismo, elemento, especie, receptor... SUJETO que responde antes
a la concentracin crtica (el ms sensible); y puede o no coincidir con l:
o Receptor u rgano diana: que es el que sufre ms especficamente el efecto (mayores
efectos adversos), probablemente por tener ms afinidad.
o rgano efector: Donde se manifiesta el efecto, pero no acta la causa directamente. Ej.
La estricnina acta sobre el SNC, pero sus efectos se ponen de manifiesto en el msculo.
TOXICIDAD: es la capacidad relativa de una sustancia de inducir una intoxicacin. Tambin se
puede definir como la actividad toxica concreta y especifica de una sustancia.
[3]

INTROXICACIN: cuadros clnicos y enfermedades que resultan de la introduccin en el

organismo vivo de las sustancias llamadas toxicas. En cuanto a la diferencia entre una
intoxicacin y un envenenamiento es la voluntariedad, es decir, la intoxicacin la consideraremos
involuntaria mientras que el envenenamiento voluntario.
CLASIFICACIN
Las intoxicaciones se pueden clasificar de dos maneras, segn su etiologa y segn el estado de salud del
individuo (tiempo).
ETIOLOGA
1. Voluntarias:
a. Homicidio
b. Suicidio
c. Aborto voluntario qumico
d. Toxicofilias: causadas por cualquier xenobitico que cause adiccin
e. Doping
f. Blica
2. Accidentales: el hecho de que una intoxicacin se produzca accidentalmente, dependiendo de
las circunstancias, no exime de responsabilidad.
a. Ambientales
b. Profesionales: algunos ejemplos son la silicosis de los mineros, el amianto en los obreros
y los bomberos, saturnismo en los empleados de las gasolineras (por la gasolina con
plomo), anestsicos inhalatorios y los profesionales sanitarios, plaguicidas voltiles,
rayos X
c. Medicamentosas: intolerancia, interacciones y fallos
d. Domsticas: por productos de limpieza, ambientadores, pegamentos
e. Alimentarias: natural, envase, contaminacin, aditivos-tecnologa y toxiinfecciones
(contaminacin de los alimentos por productos que excretan los microorganismos, como
por ejemplo la toxina botulnica o las aflatoxinas; si fueran los propios microorganismos
seria cosa de la toxicologa.)

[4]

POR EL ESTADO DE SALUD DEL INDIVIDUO (TIEMPO)

1. AGUDA: es la tpica en los envenenamientos y las ms rara en la actualidad. La enfermedad y/o
la muerte se produce con una sola dosis y, si el animal sobrevive la recuperacin puede ser
completa o quedar secuelas. Un ejemplo son las intoxicaciones por Amanita phalloides.

2. SUBAGUDA: En este caso la enfermedad no llega a manifestarse y solo se detecta por casualidad

3. CRNICA: Se produce tras la administracin de varias dosis, normalmente por acumulacin (el
metabolismo y la actividad enzimtica nos protege de las intoxicaciones eliminando las
molculas toxicas) y puede causar la enfermedad e incluso la muerte. Despus de esto el animal
puede recuperarse con secuelas o totalmente.

[5]

CONDICIONES DE LA TOXICIDAD
Finalmente cabe sealar que para que se produzca una intoxicacin en primer lugar tienen que ponerse
en contacto el toxico con el organismo vivo, es decir, tiene que producirse la absorcin y distribuirse a los
distintos rganos y tejidos, con los que puede tener una fijacin montropa (por un rgano o tejido en
concreto) o politropa (por varios rganos o tejidos).
La otra condicin necesaria para que se produzca la intoxicacin es que la velocidad de eliminacin sea
tal que no se pueda metabolizar todo el toxico absorbido y se pueda acumular hasta alcanzar niveles
txicos.

[6]

SEMINARIO 1.
DESDE LA PREHISTORIA HASTA NUESTROS DAS
ORIGEN DE LA TOXICOLOGA VETERINARIA
Si bien las primeras referencias al uso de sustancias toxicas, principalmente vegetales, datan del
Paleoltico, no ser hasta el Neoltico cuando se inicie la toxicologa veterinaria, ya que, con el inicio de la
domesticacin, el hombre asume la responsabilidad de curar a los animales intoxicados.
El Papiro de Ebers (Egipto, 1500 a. C.) es el primer documento escrito sobre venenos.
En la poca del Imperio Romano se consiguieron grandes avances en Toxicologa gracias
fundamentalmente a los trabajos de Nicandro de Colofon y de Dioscorides, los cuales se consideran la
cima de la toxicologa antigua.
En la poca del Renacimiento la Toxicologa experimenta un gran impulso gracias al desarrollo de la
toxicologa criminal. La abundante cantidad de casos de envenenamientos con fines polticos, impulsa la
creacin de mtodos analticos para la deteccin de los txicos.
En la historia de la toxicologa Paracelso (siglo XV-XVI) es uno de los ms destacados. Paracelso afirmo
que lo que diferencia un remedio de un veneno es la dosis, y esta afirmacin sigue estando vigente en
nuestros das.
Las necesidades forenses impulsaron a Mateo Jos Buenaventura Orfila (siglo XVIII-XIX) a implantar la
Toxicologa Forense. A l se le atribuyen varios hitos, entre ellos el descubrimiento de las afinidades por
tejidos segn los txicos.
Con la revolucin Industrial, nace la preocupacin social debida al manejo de gran cantidad de sustancias
qumicas en el mbito laboral.
En cuanto a la historia de la Medicina Veterinaria, cabe destacar el papiro de Kahun (Egipto, 1800 a.C.)
como el introductor del concepto de la medicina veterinaria como ciencia. En la cultura griega, cabe
destacar el tratado Partes De Los Animales de Aristteles como el primer tratado de fisiologa animal.
En el siglo I a.C. se recoge por primera vez la denominacin veterinarius para referirse a los pastores con
conocimientos de medicina animal.
La Edad Media, a pesar de ser una poca oscura en lo que se refiere a avances cientficos, se publicaron
documentos muy valiosos para la Veterinaria. Adems, es en esta poca cuando aparece la figura del
mariscal (cuidador de caballos con funciones de veterinario) y la del herrador
Con la conquista musulmana de la Pennsula Ibrica, surgen los albitares, los cuales ejercan de
veterinarios y herradores. A finales del siglo XV, se crea el Tribunal de Protoalbetariado, constituido por
albitares examinadores.
En cuanto a las Escuelas Oficiales de Veterinaria, la primera fue la de Lyon, fundada por Claude Bourgelat
en 1762. En Espaa la primera Escuela Veterinaria fue la de Madrid (1793), siendo nuestra facultad de
Lugo una de las ms recientemente creadas (1983).
[7]

ACTUALIDAD
Es evidente que la Toxicologa clnica representa un aspecto importante de la prctica diaria de los
veterinarios clnicos debido a la gran cantidad de casos de intoxicaciones. El abordaje de estos casos
clnicos es multidisciplinar ya que requiere la colaboracin estrecha entre los toxiclogos veterinarios y
los profesionales clnicos.
Los centros antitxicos (CAT) son entidades que responden a los requerimientos en el campo de las
intoxicaciones animales. En esta misma lnea, cabe recordar que los veterinarios son los responsables de
mantener una buena salud pblica, ya que esta se correlaciona de manera directa con la salud animal.
FORMACIN
La disciplina de Toxicologa se incorpor a las licenciaturas de las llamadas ciencias nade la vida a partir
de 1996. Las demandas de Toxicologa Veterinaria han estado siempre estrechamente relacionadas con
los aspectos teraputicos y legales.
Es por ello que en el actual plan de estudios la enseanza de la Toxicologa est estrechamente
relacionada con la de Farmacologa y Veterinaria Legal. Con la implantacin del actual sistema educativo
universitario (Plan Bolonia) la asignatura de Toxicologa se ha desdoblado en dos partes o temarios:
Toxicologa general (con un enfoque conceptual) y la Toxicologa Clnica o Especial.
En cuanto a la formacin en Facultades y Hospitales veterinarios, esta ha pasado de tener un enfoque
general o comparativo a tomar un enfoque ms especializado (basndose en el estudio de cada especie
en concreto). Por tanto, la Veterinaria Clnica ha aumentado su grado de especializacin perdindose el
inters en la Medicina Comparada.
Para supervisar la calidad de los estudios de postgrado, se ha credo una Comisin Nacional de Formacin
Continuada. No obstante, en la actualidad el acceso individual a conceptos toxicolgicos actualizados es
muy fcil gracias a Internet y a otras herramientas virtuales. En lo que respecta a la Toxicologa Forense
Veterinaria, la creciente demanda de peritos veterinarios promueve a la creacin de una especialidad
acadmica de postgrado.
RAMAS DE LA TOXICOLOGA
TOXICOLOGA FORENSE Y VETERINARIA LEGAL.
Los Institutos de Medicina Legal (IML), posteriormente integrados en el Instituto Nacional de Toxicologa
y Ciencias Forenses (INT y CCFF), se constituyen como una herramienta para ayudar a dilucidar casos
judiciales referentes a intoxicaciones en humanos mediante la realizacin de las pruebas periciales
mdicas. Tambin tienen una funcin en la docencia e investigacin forense.
Por su parte, la Veterinaria Legal tiene competencia en el campo de la Seguridad Alimentaria. En
consiguiente, el mbito de actuacin de los peritos veterinario se ha visto ampliado, pasando a
desempear un importante papel tanto en la realizacin de peritajes mdicos forenses como en el
asesoramiento toxicolgico.

[8]

TOXICOLOGA PREVENTIVA Y TOXICOLOGA REGLAMENTARIA.

La Toxicologa Preventiva tiene como finalidad la identificacin y evaluacin de los riesgos relacionados
con la exposicin a sustancias qumicas o agentes fsicos. La prevencin de las intoxicaciones se basa en
tres aspectos:
1. Identificacin de los peligros: clasificacin y etiquetados de las sustancias.
2. Evaluacin de los riesgos.
3. Reduccin de los riesgos.
De esta forma, resulta necesario realizar estudios independientes que aporten una base cientfica a la
Toxicologa Reglamentaria. Entre la legislacin toxicolgica de la UE la ms reciente es el Reglamento
CLP (2008) referente a clasificacin, etiquetado y envasado de sustancias y mezclas.
En lo que respecta a la evaluacin del potencial toxicolgico de las sustancias qumicas, tradicionalmente
se ha llevado a cabo mediante la extrapolacin de modelos animales. Actualmente, se apuesta por los
me todos alternativos al uso de animales de laboratorio, los cuales se basan en la mxima de las 3 R:
1. Reemplazo de los procedimientos con animales.
2. Reduccin del nmero de animales empleados.
3. Refinamiento de las tcnicas, reduciendo al mnimo el sufrimiento animal.

TOXICOLOGA AMBIENTAL Y ECOTOXICOLOGA.

Ambas surgieron recientemente, a mediados del siglo XX, con la finalidad de proteger a los elementos
biolgicos (animales, vegetales) y no biolgicos (fuentes de agua, aire) que conforman los
ecosistemas. No obstante, solamente se han conseguido pequen os avances, con lo que es necesario
prestar mayor atencin a este campo.
TOXICOLOGA ANALTICA.
Las tcnicas analticas empleadas en toxicologa experimentaron un cambio revolucionario gracias a la
introduccin de nuevas tcnicas a mediados del siglo XX (cromatografa de gases, espectofotometra,
etc.) las cuales permiten identificar sustancias potencialmente toxicas con cantidades mnimas de
muestra y facilitando mucho los procedimientos previos. En un futuro prximo, se esperan nuevos
avances en este campo.
TOXICOGENMICA.
Esta nueva especialidad, se basa en la biologa molecular y permite estudiar los cambios bioqumicos y
gene ticos que los txicos producen en los organismos. Esta nueva disciplina permite minimizar los costes
y aumentar la precisin de los estudios toxicolgicos.
TOXICOLOGA IN SILICO Y TOXICOLOGA COMPUTACIONAL.
Cada vez es ms frecuente la realizacin de estudios toxicolgicos con herramientas virtuales.

[9]

TOXICOLOGA CLNICA.
Esta especialidad tiene como piedra angular el paciente. Tiene dos variantes fundamentales: la atencin
clnica y la investigacin. En lo que respecta a la investigacin hay dos campos claves sin desarrollar: los
antdotos y antagonistas de los txicos, y las secuelas.
TOXICOVIGILANCIA.
La Seguridad qumica (OMS: conjunto de actividades encaminadas a prevenir los efectos negativos
derivados de la exposicin a las sustancias qumicas) es un tema de creciente importancia social. Se
estructura en tres niveles:
1. Cobertura social.
2. Sistema Estatal de Farmacovigilancia.
3. Servicio Nacional de Informacin Toxicolgica.
La toxicovigilancia abarca tanto la recopilacin de sucesos y casos relacionados con efectos nocivos de
las sustancias qumicas, como un sistema de prevencin de episodios toxicolgicos.

[10]

TEMA 1.- EVALUACIN TOXICOLGICA

La evaluacin toxicolgica establece relaciones dosis respuesta que permiten relacionar el nivel de
exposicin con la magnitud de la reaccin biolgica, con el fin de establecer mrgenes de seguridad y
minimizar los riesgos. Para poder establecer estas relaciones hay que tener presentes los siguientes
conceptos:
Efecto txico: cualquier resultado pernicioso o adverso sobre el organismo vivo, reversible o
irreversible, consecuente con la accin de un toxico. Este efecto da lugar a una serie de cambios
biolgicos que pueden ser:
o Efecto toxico cuantal: se rige por la ley del todo o nada
o Efecto toxico gradual: se puede medir su intensidad, puesto que son progresivos.
Respuesta: proporcin de la poblacin con efecto
Relacin dosis-respuesta: relacin entre la dosis y el nmero de individuos
Relacin dosis-efecto: relacin entre la dosis y la magnitud del efecto.
RELACIN DOSIS RESPUESTA
La relacin dosis-respuesta cuando se lleva a trminos matemticos nos da una representacin en
campana de Gauss, es decir, la mayora de los individuos se agrupan en torno a un valor medio, con unos
pocos individuos afectados en los valores extremos. Esta variabilidad en la respuesta se debe a la
existencia de diferencias que existen entre los individuos

RESPUESTA ACUMULATIVA
La respuesta acumulativa nos da un porcentaje de animales afectados por una dosis determinada
teniendo en cuenta todos los animales que son afectados por esa dosis y todos aquellos que se ven
afectados por una dosis menor. Esto es muy til para obtener datos como la dosis letal 50 (DL50), es decir,
[11]

la dosis que mata al 50% de los animales a los que se les administra. Este valor tambin permite clasificar
las sustancias en funcin de su toxicidad. Concretamente, se trata del unico parametro optimizado para
saber si una sustancia es muy toxica o poco toxica premitiendonos establecer una clasificacion de
sustancias.

DL 5 0 CATEGORIAS
Mediante la dosis letal 50 podremos clasificar las sustancias en esta tabla:
CLASIFICACIN SUSTANCIA
Extremadamente txica

DL50
<1 mg/Kg/d

Altamente txica

1-50 mg/Kg/d

Moderadamente txica

50-500 mg/Kg/d

Ligeramente txica

0.5-5 g/Kg/d

Prcticamente atxica

5-15 g/Kg/d

Relativamente inocua

>15 g/Kg/d

[12]

Como la informacin que aportan las grficas en ocasiones es muy difcil de evaluar, a pesar de que ahora
est en desuso con los nuevos mtodos informticos, se recurri al uso de las unidades Probits. Estas
unidades permiten convertir los porcentajes de respuesta en nmeros enteros mediante la frmula
siguiente: y= ax+b. Estas unidades son nmeros arbitrarios pero enteros.
La regresin Probit es un tipo particular de regresin lineal que se construye para conocer la relacin que
existe entre una variable independiente (la concentracin de txico) y una variable dependiente (la
respuesta=mortalidad) para una especie y un tiempo de exposicin al txico (normalmente 48 o 96 horas).
Para ello la respuesta acumulada de los organismos (mortalidad acumulada) se transforma a unidades
probit (eje Y) y la concentracin de txico se transforma logartmicamente (eje X). El resultado es una
recta en la cual podemos interpolar el 50% de la respuesta y conocer que concentracin de txico causa
esa respuesta (CL50). La CL50 (para un tiempo dado, normalmente 48 o 96 horas) es la concentracin
letal 50, es decir la concentracin de txico necesaria para causar la muerte del 50% de la poblacin de
estudio en un tiempo determinado (la DL50 sera la dosis letal 50, y se utiliza cuando conocemos la
cantidad de txico que hay en el interior del organismo).

RIESGO
En la evaluacin toxicologa debemos de tener en cuenta el concepto de riesgo. El riesgo es un concepto
estadstico que representa la frecuencia esperada de efectos indeseables derivados de la exposicin a un
agente toxico. Como concepto estadstico que es, debemos tener en cuenta que este nunca ser de 100
o de 0. Tambin tenemos que conocer el termino de seguridad, que es la probabilidad de que no se
produzca un dao en condiciones determinadas (Safety).
Relacionados con estos conceptos tenemos dos ndices:
ndice teraputico: es la relacin entre la dosis txica 50 (dosis a la cual en el 50% de los animales
comienza un efecto txico) y la dosis efectiva 50 (dosis a la cual al 50% de los animales les
empieza a hacer efecto) (IT= DT50/DE50). Nos interesa que este ndice sea alto porque si es muy
bajo, a la dosis que cura una sustancia, puede que nos est produciendo toxicidad.
ndice de seguridad: es la relacin entre la dosis toxica 5 y la dosis efectiva 95. (IS= DT5/DE95).
[13]

Cuanto ms altos sean estos ndices, menor toxicidad presentara el producto. A mayores tenemos que
aadir el concepto de margen de seguridad, que hace referencia a aquellos riesgos que se consideran
aceptables y coincide con el ndice de seguridad.

Este sera un margen de seguridad excelente, puesto que hay algunos que se solapan, con lo cual que
haya este tipo de margen es excepcional. Tiene que ser superior a 1
RELACIN DOSIS EFECTO
Hay que tener en cuenta que los txicos presentan una relacin dosis efecto. Est comprometido con
que la sustancia toxica llegue a hacer efecto a unos receptores (efectos graduales que cambian de
intensidad), estos receptores son poblaciones con lo cual dependiendo de los receptores a los que se unan
se trata de una respuesta ms intensa o menos intensa.

A No hay efecto
B Efectos leves
C Efectos intensos pero
reversibles
D Efectos irreversibles

[14]

RELACIONES TIEMPO EFECTO (CINTICA)

Analizando esta grfica vemos que:

La absorcin ser rpida hasta que llega a B y cuando se empieza a metabolizar baja la
concentracin hasta que empieza la excrecin que es una lnea ms suave.
Para que haga efecto hay que pasar un umbral que en este caso es 6. El efecto patolgico que se
manifiesta va a ser proporcional al rea que cae bajo la curva y el umbral de toxicidad.
En un tratamiento se podran aplicar tres estrategias para disminuir el rea
1. Disminuir la absorcin con antdotos, provocando vmito, diarrea... impidiendo que pase
a sangre. Actuando en tracto gastrointestinal es la manera ms rpida.
2. Si ya se ha efectuado la absorcin con una diuresis.... aumentaremos la excrecin.
3. Elevar el umbral de toxicidad. La estrategia es el empleo de antagonistas que van a un
rgano que fisiolgicamente se ponga a la accin del rgano.

[15]

RESPUESTA A COMPUESTOS ESENCIALES (COMPUESTOS ENDGENOS)

Los compuestos esenciales (endgenos) dan lugar a curvas bifsicas. Estos compuestos son sustancias
que administraremos por alimentacin, como por ejemplo las vitaminas (liposolubles). Estos compuestos,
tanto por defecto como por exceso son toxicas. Las vitaminas hidrosolubles no darn lugar a este tipo de
curvas puesto que son ms fcilmente eliminables por la orina.

HIPERSENSIBILIDAD E HIPOSENSIBILIDAD
Debido a las diferencias individuales por la variabilidad biolgica, un individuo puede ser hipersensible o
hiposensible. Los hipersensibles con la misma dosis que el normal, presentaran una intensidad de
respuesta mayor, mientras que lo hipersensibles con esa misma dosis presentara una respuesta menos
intensa.

[16]

OTROS NDICES O PARMETROS PARA LA EVALUACIN DE LA TOXICIDAD

DOSIS
Dosis letales: DL50, DL1
Dosis umbrales:
o DTm: dosis toxica mnima a partir de la cual aparece un efecto toxico.
o DLm
o CTm (concentracin toxica mnima): por ejemplo, en peces en un acuario en el que se
administra el toxico en el agua, pero no sabemos la dosis que ha ingerido el pez por eso
se llama concentracin. Tambin se utiliza con gases en el ambiente. Dosis se dice
cuando se aplica directamente
o CLm
Dosis mximas permitidas: de manera general sobre todo en ambientes confinados.
o MAC (mxima concentracin admisible)
o TLV (valor umbral lmite): en industrias profesionales, por ejemplo, cuando se est
trabajando con anestsicos voltiles, con lo cual se limita el tiempo que estn encerrados
en contacto con este anestsico.
NDICES DE CALIDAD AMBIENTAL
I.
II.
III.
IV.

Admisible: cuando los gases estn en un nivel en el cual no nos afectan aparentemente para nada
a la salud
Alerta (o de percepcin): los rganos de los sentidos son los que primero notan que algo est
pasando.
Alarma: pueden afectar a gente con patologas crnicas, agravndolas.
Peligro: son efectos agudos porque es una cantidad muy grande de una vez. Esto pasa en
catstrofes puntuales.

FACTOR TIEMPO
Tiempo de latencia: tiempo desde que nos ponemos en contacto con la sustancia toxica hasta
que aparecen los efectos. Depende de la sensibilidad del individuo, la edad
Tiempo letal: tiempo que tarda en morir el animal desde que se produjo la exposicin.
POTENCIAL DE TOXICIDAD
pT = - log Dosis. A mayor potencial de toxicidad ms toxica ser la sustancia.
Por ejemplo:
o DL50 = 0.0001 pT = log(0.0001) = 4
o DL50= 0.01 pT = log(0.01) = 2

[17]

VALORACIN DE LA TOXICIDAD CRNICA

ndices biolgicos de exposicin:
o Qumicos: metabolitos que surgen dentro del organismo por la accin enzimtica (son
identificables y cuantificables)
o Bioqumicos: hemoglobina.... parmetros bioqumicos que se ven alterados en su
concentracin.
o Funcionales: alteraciones que podemos medir en las funciones fisiolgicas (capacidad
resp, electrocardiograma, la diuresis.)
o Histolgicos: lesiones tisulares que pueden ser enrojecimiento (se mide la intensidad del
dolor, el rea de la superficie, la necrosis...)
o Hematolgicos: recuentos celulares, tiempos de coagulacin, hematocrito... se suelen
medir cuando hay un proceso crnico
Factor de cronicidad: Fc = DL50-1/ DL50-90.
o Para estudiar el efecto acumulativo.
DL50-1 es la que hacemos con una sola dosis
DL50-90 es la que se le da todos los das en los 90 das.
o El lmite para decir si una sustancia se acumula mucho o nada est en 2. si es superior a 2
se dice que ya algo se acumula. Todas las sustancias en general que son liposolubles
tienen tendencia a acumularse.

[18]

TEMA 2.- TOXICOCINTICA

FARMACOCINTICA
Una vez que el frmaco entra en contacto con el organismo, se suceden varias fases, conocidas
con el acrnimo LADME. La farmacocintica estudia los procesos LADME:
o Liberacin del principio activo a partir de la forma farmacutica
o Absorcin
o Distribucin
o Metabolismo (biotransformacin)
o Excrecin.
TOXICOCINTICA
La Toxicocintica se encarga de estudiar los procesos "LADME o ADME en situacin de intoxicacin.
Permite decidir el tipo de muestra a tomar para su anlisis toxicolgico e interpretar los resultados
analticos en funcin del momento de la toma de aqulla. Permite seleccionar las estrategias teraputicas
ms apropiadas de acuerdo con la toxicocintica del compuesto implicado en el cuadro txico. Permite
prever el principio, duracin y tipo de efectos txicos, as como monitorizar la eficacia de las medidas
teraputicas aplicadas.
LIBERACIN
La liberacin es el primer paso del proceso en el que el medicamento entra en el organismo y se separa
el principio activo del vehculo o excipiente acompaante, del que se libera. Los vehculos o excipientes
tienen el importante papel de conducir o vehiculizar el principio activo en condiciones adecuadas para
que su absorcin sea en el lugar y ambiente idneos. Esto explica que frmacos con la misma dosis de
principio activo, pero con distintos vehculos o excipientes, puedan no ser bioequivalentes, por no
absorberse en la misma medida, alcanzar concentraciones plasmticas y efectos teraputicos diferentes.
La liberacin conduce a que el principio activo quede disponible para su absorcin. La dosis efectiva sera
la dosis de compuesto liberada y disponible para ser absorbida. Existen nanosistemas de liberacin
(controlada) de frmacos: micelas, liposomas, nanopartculas, dendrmeros, nanotubos y conjugados
polimricos.
ABSORCIN
La absorcin es el paso de un xenobitico desde el exterior del organismo a los fluidos biolgicos
(sangre, linfa, LCR). Para ello, el producto ha de atravesar una serie de membranas, desde las vas
de absorcin, que separan el medio exterior de los fluidos biolgicos.

[19]

VAS DE ABSORCIN:
Digestiva
Respiratoria
Cutnea
Otras:
o Endonasal
o Rectal
o Intravenosa
o Intramuscular
o Subcutnea
Las principales vas de absorcin en Toxicologa son: digestiva, respiratoria y cutnea.
MECANISMOS DE PASO A TRAVES DE MEMBRANAS BIOLGICAS
Los mecanismos ms importantes son la difusin (absorcin, distribucin y fijacin) y la filtracin
(excrecin renal [medio acuoso] de molculas hidrosolubles). Mientras que los menos importantes son la
difusin pasiva (reabsorcin) y el transporte activo.
FILTRACIN
Pasivo, no consume energa.
Paso por poros o canales de membrana, por gradiente de concentraciones.
Condiciones: tamao de partcula, poro y (hidro)solubilidad.
DIFUSIN PASIVA
Disolucin en los constituyentes grasos de la membrana.
Por diferencia de concentraciones.
MOLCULA TRANSPORTADORA:
Difusin facilitada (pasivo):
o Grandes molculas de protena de la membrana celular, que se unen de forma especfica
a cada sustrato, con cambio de conformacin molecular y posterior liberacin. Son las
protenas transportadoras y los canales (iones) (estos ltimos son poros llenos de agua).
o En ambos casos se rigen por el gradiente electroqumico del sustrato.
o Factores: alta selectividad, saturabilidad, activacin o inactivacin por otras sustancias,
temperatura.
Transporte activo (consumo de energa ATP) (en contra de gradiente). Bombas.
ENDOCITOSIS:
Invaginacin de la membrana plasmtica que engloba molculas y partculas.
Dependiente de ATP e iones Ca++.

[20]

MEMBRANAS BIOLGICAS
La estructura de la membrana tiene un marcado carcter lipfilo, por lo que es atravesada por las
sustancias liposolubles apolares (no ionizadas). La fuerte carga elctrica de la membrana impide el paso
a su travs de sustancias polares (iones).
La capacidad de ionizacin (capacidad de un cido para soltar un H+, o la de una base para aceptar un
protn) tiene un papel decisivo en la absorcin.
La solubilidad de los compuestos orgnicos y su capacidad para atravesar membranas biolgicas vienen
dadas por el pH del medio y el pKa del producto. El pKa es el pH de una disolucin en la que hay igual
cantidad de una sustancia ionizada que sin ionizar.
PROTENAS DE MEMBRANA
Su concentracin y actividad depende de las caractersticas genticas de cada individuo, aunque pueden
ser aumentadas o disminuidas por la presencia de otras sustancias.
Dos grandes superfamilias transportadoras de membrana:
ABC: catalizan el transporte activo.
Ej. La familia de glucoprotenas P (P-gp o G-P):
o Codificadas por el gen MDR-1, que presenta polimorfismos.
o La estructura de la G-P es caracterstica de un poro de membrana a travs del cual
distintos frmacos son bombeados al espacio extracelular para disminuir la
concentracin interior de la clula a niveles inactivos.
o Papel protector celular de la G-P. Facilita la eliminacin de metabolitos.
o Los compuestos que estimulan la actividad de la G-P reducen los efectos de los principios
activos, mientras que los inhibidores de esta glucoprotena los aumentan.
Superfamilia de facilitadores mayores (MF) o transportadores secundarios o terciarios:
o Transportadores de cationes orgnicos (OCT): extraen aminas bigenas, etc.
o Transportadores de aniones orgnicos (OAT): para folatos, cidos biliares,
antimitticos, etc.
CONDICIONES DE LOS MECANISMOS DE PASO A TRAVES DE LAS MEMBRANAS BIO.
Es necesario un pequeo radio atmico o molecular y que tenga un valor intermedio del coeficiente de
particin lpido/agua, de la forma no ionizada.
El coeficiente de reparto o particin es el cociente entre las concentraciones de un producto que se
distribuye entre dos disolventes inmiscibles.
=

[21]

VAS DE ABSORCIN
La va intravascular (intravenosa o intraarterial) es la ms completa e inmediata, seguida de
pulmonar o inhalatoria.
Por la piel, mucosa gastrointestinal y membrana alveolar son absorbibles compuestos
liposolubles, sustancias apolares, sindolo muy difcilmente las sustancias hidrosolubles, polares
y en estado ionizado.
La absorcin por va percutnea depende del grado de integridad de la epidermis y de su
exposicin previa a jabones, detergentes, disolventes u otras sustancias capaces de alterar su
permeabilidad y/o integridad.
A lo largo del tracto digestivo, las sucesivas variaciones del pH modifican los estados de
disociacin de las sustancias polares.
El alcohol, la nitroglicerina, algunos esteroides (estrgenos), nicotina, cocana, etc., pueden
absorberse a travs de la mucosa oral (sublingual).
Aunque la mucosa esofgica es similar a la del estmago, la absorcin a este nivel es escasa por
la rapidez de trnsito, si bien se ve muy afectada por la accin de custicos ingeridos.
La mayor absorcin ocurre en el estmago e intestino, dependiendo de la estructura qumica
del producto.
La absorcin oral est afectada por:
o Contenido gstrico previo.
o Velocidad de trnsito intestinal, etc.
La va rectal presenta diferencias segn el lugar ms o menos profundo de la aplicacin y la edad
del individuo.
ABSORCIN DE MOLCULAS
Las molculas mejor absorbibles son las que se disuelven bien en las dos fases, es decir, con
coeficiente de particin ~ 1, porque pueden pasar del medio externo a la membrana y de sta al
medio acuoso interno.
Las sustancias exclusivamente liposolubles o las exclusivamente hidrosolubles no atraviesan las
membranas por difusin pasiva.
Los electrolitos dbiles, que se ionizan en solucin acuosa pero no en gran proporcin, cuando
estn en forma no-ionizada son ms liposolubles y, por tanto, difusibles por las membranas
biolgicas; pero en estado ionizado son muy hidrosolubles y, por ello, no difusibles a travs de
los lpidos celulares.
El grado de ionizacin de los electrolitos es funcin del pH del medio y de su propio pKa.
La concentracin relativa de las formas ionizadas y no-ionizadas de una sustancia en disolucin
viene dada por las ecuaciones de Henderson-Hasselbach.
Para un cido dbil:

[ ]
=
[]

[22]

Para una base dbil:

[ ]
=
[]

Las sustancias que se disuelven bien son las que estn menos ionizadas. Las que son o muy liposolubles
o muy hidrosolubles presentaran mayor dificultad a la hora de atravesar las membranas. Cuando un cido
dbil llega a un lugar muy acido, pKa pH aumenta, con lo cual la concentracin ionizada aumenta y, por
tanto es ms fcilmente absorbible a travs de las membranas plasmticas tiende a absorberse. Si
fuese en un medio alcalino aumentara el pH con lo cual aumenta el denominador y habr ms ionizados
con lo cual no se absorber, los cidos dbiles tienden a estancarse en medios alcalinos. Si la base dbil
est en un mecido acido baja el pH y pH pKa desciende a costa de que aumenta el denominador y esto
quiere decir que habr ms ionizados y no se absorbe, el intestino si aumenta el pH y s que ya aumentara
el numerador que sera la no ionizada y por tanto se absorbera, por eso las bases dbiles se absorben
mejor en el intestino.
Un cido dbil, en medio cido, est poco ionizado difundir.
Un base dbil, en medio a pH alcalino, est poco ionizada y ser ms liposoluble.
Un cido dbil se concentra en medios acuosos neutros (pues est ionizada).
Una base dbil se concentra en medios cidos (est ionizada).
La diferencia de pH entre el del plasma (7,4) y el del jugo gstrico (1) o el del contenido intestinal
(5-7-8) rige el paso de electrlitos dbiles desde el estmago o intestino al plasma y viceversa.
La mucosa GI es impermeable a las formas ionizadas de cidos o bases dbiles. Las formas noionizadas atraviesan la mucosa con velocidad proporcional a su liposolubilidad, hasta alcanzar el
equilibrio. Entonces, la [sustancia no-ionizada] ser igual a ambos lados de la mucosa, pero la
cantidad total de xenobitico ser mayor en el lado donde est ms ionizado.
ESTMAGO:
Un cido dbil estar muy poco ionizado, y ser rpidamente absorbido.
Las bases dbiles sern absorbidas dbilmente.
Las bases fuertes se acumulan en el estmago, incluso pasando a l desde la sangre.
INTESTINO:
Crece el pH hasta casi la neutralidad.
Los cidos son pobremente absorbidos y las bases lo son mejor.
OTROS FACTORES:
Liposolubilidad de la forma no ionizada.
En medio acuoso, los iones pueden formar hidratos de gran tamao que impiden su paso a travs
de la membrana o pueden formar complejos con los mucopolisacridos de la pared, impidiendo
su difusin.
Reaccin en el estmago del txico con otras sustancias all contenidas (alimentos,
medicamentos o secreciones). Cuando los productos neoformados se ponen en contacto con el
jugo pancretico, pueden originarse otros nuevos, o liberarse los primitivos.
[23]

DISTRIBUCIN
La protagonista de la distribucin es la SANGRE. El papel secundario lo tiene la LINFA (transporta grasas
y protenas). La sangre distribuye el txico por todo el cuerpo.
Aunque suele haber una cierta especificidad de fijacin de cada sustancia sobre distintos constituyentes
hemticos, a dosis elevada se pierde, y la fijacin se realiza sobre todas las fracciones.
Principal factor: la diferente IRRIGACIN SANGUNEA de los distintos rganos. La velocidad de
entrada de una sustancia en los tejidos depende de su vascularizacin y de la permeabilidad de stos a
la sustancia. El paso de sangre a tejidos se rige por los mismos mecanismos que la absorcin y el equilibrio
se alcanza en minutos.
La difusin a travs de la membrana capilar obedece al gradiente de concentracin y a la pequeez de
la molcula de xenobitico.
Las molculas liposolubles pasan por el coeficiente de particin y llegan a los tejidos rpidamente.
El paso de las hidrosolubles depende del gradiente de concentracin y el tamao de la molcula
(pues tiene que atravesar poros, de tamao variable entre tejidos).
BHE: limita la entrada de sustancias hidrosolubles de cualquier tamao, pero no las liposolubles.
Riones: poseen grandes poros y tienen gran permeabilidad al agua.
La absorcin por el sistema linftico se basa en los procesos de pinocitosis. Los xenobiticos penetran
en el SNC por dos vas: LCR y sangre. Placenta: Las sustancias liposolubles se difunden rpidamente a su
travs.
TRANSPORTE DE XENOBITICOS:
Algunos xenobiticos disueltos en el plasma.
Otros unidos a protenas, que se unen a iones y molculas pequeas.
Las molculas apolares o liposolubles se unen a las lipoprotenas y por disolucin en el
componente lipdico.
Otras sustancias y elementos, como el plomo, se transportan fijados a los hemates.
UNIN A PROTENAS:
Los grupos ionizados de las protenas (albmina y globulinas) pueden reaccionar tanto con
iones + como -, mediante uniones inicas muy dbiles y reversibles.
Los frmacos unidos a protenas plasmticas no son activos. Tienen que liberarse para poder
actuar sobre los receptores.
El dficit de protenas circulantes mantiene en forma libre mayor % de frmaco, aumentando
sus efectos.
Las protenas plasmticas (circulantes) y las tisulares (tanto de superficie como intracelulares)
fijan la mayora de los xenobiticos mediante enlaces reversibles de carcter inico, enlaces de
hidrgeno, in/dipolo, fuerzas de Van der Waals.
Generalmente reversible. Uniones de dbil energa

[24]

Protenas de especial inters en Toxicologa:

o Ceruloplasmina (Cu)
o Transferrina (Fe)
o Metalotionena (Cd, Zn,)
o Niquelplasmina (macroglobulina)
LPIDOS
Los lpidos intra y extracelulares retienen o transportan xenobiticos por disolucin, conforme a su
coeficiente de reparto, y por enlaces no-inicos y fuerzas de Van der Waals.
XENOBITICOS HIDROSOLUBLES
No atraviesan las membranas celulares y se retienen en el plasma y el lquido extracelular.
HEMATES
Los frmacos difusibles (especialmente los cidos) penetran en los hemates, cuyo pH interior es > que el
del plasma (por las cargas catinicas de la hemoglobina), con lo cual los aniones se acumulan en los GR,
al igual que los compuestos muy liposolubles (cloroformo, cloruro de etilo, plomo).
LEUCOCITOS
Participan poco, pero pueden fagocitar partculas insolubles.
ALGUNOS CONCEPTOS
COEFICIENTE DE DISTRIBUCIN TISULAR (CDT):
Calcula el reparto de un xenobitico entre fluido y tejidos. CDT = concentracin en tejido /
concentracin en sangre
El paso de los xenobiticos desde el torrente sanguneo a los tejidos depende de:
Su lipo/hidrosolubilidad.
Peso molecular.
Estado de unin a protenas.
BIODISPONIBILIDAD:
Hace referencia a la velocidad y cantidad de principio activo disponible en el lugar de accin. Se define
como la fraccin de la dosis absorbida que, de forma inalterada, alcanza los lugares de accin, o el % del
xenobitico absorbido capaz de ser utilizado.
Cuando dos productos, administrados en la misma dosis, presentan la misma biodisponibilidad, se dice
que son BIOEQUIVALENTES.

[25]

VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCIN

Espacio virtual de distribucin homognea, donde un frmaco/txico desarrolla una cintica idntica.
Depende de:
El volumen de lquido en que se disuelve el compuesto.
La fijacin a los tejidos.
MODELOS TOXICOCINTICOS COMPARTIMENTALES. COMPARTIMENTOS:
1.
2.
3.
4.

Sangre
Vsceras muy vascularizadas
Tejido adiposo
Huesos, pelos y uas (faneras).

LOCALIZACIN, ACUMULACIN O FIJACIN

TIPOS DE RETENCIN:
o En los tejidos sensibles al frmaco, o lugares de accin (LOCALIZACIN).
o En tejidos de ACUMULACIN O ALMACENAMIENTO, que impide ejercer la accin
principal del frmaco.
La IRRIGACIN es fundamental para la recepcin de los frmacos o txicos por un rgano.
La sangre arterial aporta el xenobitico a los rganos, y la venosa los extrae, aunque cada tejido
puede retener determinadas cantidades, alcanzando un estado estacionario o de meseta.
Factores que condicionan una acumulacin selectiva:
o Propiedades fsicas como el coeficiente de particin.
o Propiedades qumicas como la afinidad.
o EJEMPLOS:
Productos organoclorados y disolventes apolares se retienen en tejido nervioso
y tejido adiposo, por la liposolubilidad.
Plomo y flor en los huesos, por interferencia con el Ca.
El arsnico en pelo y uas, por la fijacin en sus protenas con gran % de
aminocidos azufrados.
El mercurio en el rin.
Los PULMONES acumulan numerosas sustancias, sobre todo bases dbiles lipfilas con pKa >8
(anfetaminas, amitriptilina, imipramina, clorpromazina, metadona, morfina). El TEJIDO GRASO, a
pesar de su escasa irrigacin sangunea, acumula gran cantidad de sustancias lipfilas, que pueden
movilizarse y pasar de nuevo a la sangre en situaciones de adelgazamiento. En el ESQUELETO se fijan
preferentemente metales y elemento no-metlicos, que o bien se unen a los componentes seos (como
el aluminio en el fluorapatito, o el arsnico) o sustituyendo al calcio, como el plomo. En el PELO distintos
xenobiticos (orgnicos e inorgnicos) presentes en la sangre en el momento del nacimiento y posterior
crecimiento del pelo se fijan a su matriz, quedando un perfil cronolgico de la exposicin o consumo
del compuesto.

[26]

Se ha sugerido que los tejidos funcionan como reservorio, que acumulan compuesto tras dosis repetidas
y mantienen un equilibrio entre la sustancia fijada y la circulante.
Las sustancias liposolubles se depositan y almacenan en tejido nervioso y graso.
Las sustancias coloidales se depositan en el sistema reticuloendotelial.
Los metales se depositan en los huesos y rin.
ELIMINACIN
EXCRECIN DE TXICOS:
ORINA.
BILIS.
HECES.
AIRE ESPIRADO (un gran % de compuestos voltiles).
LECHE.
SUDOR.
SALIVA.
LGRIMAS.
EJEMPLOS:
PULMONES: txicos gaseosos y voltiles (hidrocarburos, alcoholes, cetonas, CO, CNH, ).
JUGO GSTRICO: bases, alcaloides (nicotina, estricnina).
BILIS: conjugados de metabolitos sustancias liposolubles compuestos policclicos metabolitos,
liposolubles, (benzopireno), colorantes, aminas aromticas.
LECHE: sustancias liposolubles e hidrosolubles, alcohol, nicotina, aflatoxinas, plaguicidas
orgnicos. La leche tiene un pH (7,0) ligeramente ms cido que la sangre (7,4), por lo que las
bases dbiles tienden a pasar a la leche, al contrario que los cidos dbiles, que quedan retenidos
en el plasma.
ORINA, SALIVA, LGRIMAS Y SUDOR: sustancias hidrosolubles de bajo Pm, sales metlicas,
cidos, bases, alcohol, cianatos.
HECES: compuestos ingeridos y no absorbidos o los excretados por la bilis; en pequea % por
difusin desde los vasos sanguneos intestinales.
La eliminacin incluye todos los procesos que contribuyen a disminuir la concentracin de los
xenobiticos en el organismo. Los procesos de eliminacin abarcan: biotransformacin (heptica) y su
excrecin por orina, bilis, heces, aire espirado.
VIDA MEDIA DE ELIMINACIN
Tiempo necesario para que la cantidad de xenobitico presente en el organismo se reduzca a la mitad.

[27]

CURVAS DE EXCRECIN URINARIA

Se realizan a partir de muestras de orina tomadas a intervalos fijos, en las que se determina la cantidad
de xenobitico o metabolitos presentes en ella (no su concentracin).
ACLARAMIENTO (CLEARANCE)
Capacidad de excrecin de cada va para eliminar un xenobitico del cuerpo.
Aclaramiento (clearance) renal es el volumen de plasma (en ml) liberado de xenobitico en unidad de
tiempo (min). Relacin entre la cantidad de sustancia eliminada por unidad de tiempo y la concentracin
sangunea.
Cu = concentracin en orina
Cp = concentracin en plasma
V = volumen de orina por minuto

EXCRECIN RENAL
GLOMRULO:
Condiciones:
o Tamao molecular limitado.
o Escasa unin a protenas.
o Hidrosolubilidad (polaridad): para aumentarla se introducen grupos funcionales (OH) ej.
por oxidasas renales. Si la sustancia tiene alto coeficiente de particin no pasa o es
reabsorbida en el tbulo.
Filtracin:
o Se realiza gracias a que la presin hidrosttica de la sangre en los capilares es > la suma
de la presin onctica y la capsular.
o Salida de agua y sustancias hidrosolubles.
TBULO RENAL:
Secrecin activa:
o Consumo de ATP y participacin de transportadores.
o Paso de sustancias cidas, bsicas y compuestos metlicos.
o Sobre todo, en el proximal, aunque el amonaco se secrete en el distal.
Reabsorcin:
o En los tbulos (preferentemente el distal).
o Por DIFUSIN PASIVA o TRANSPORTE ACTIVO.
o Muy dependiente del pH.
o La reabsorcin del agua (reduce el volumen de orina) se produce por difusin pasiva en
el TP. En el TD depende de la ADH.
o TRANSPORTE ACTIVO: sustancias cidas y bsicas.
o DIFUSIN: sustancias liposolubles (no ionizadas). Puede evitarse ionizando las
sustancias (cambiando el pH urinario)
[28]

Reabsorcin por difusin pasiva:

o Por el gradiente de concentracin a cada lado de la membrana.
o Vlido para sustancias no ionizadas o liposolubles.
o El pH puede influir: la eliminacin de sustancias ionizables, como los cidos dbiles es
mayor cuando la orina est a pH alcalino pues la reabsorcin es mnima.
EXCRECIN BILIAR Y CICLO ENTEROHEPTICO
A travs de la BILIS y gracias a sus propiedades tensoactivas, el hgado excreta sustancias de elevado
peso molecular, ya sean polares o apolares, no ionizadas, catinicas o aninicas. Habitualmente la
excrecin es contra un alto gradiente de concentraciones. Proceso activo, con consumo de ATP y
participacin de glicoprotenas transportadoras.
Se logra gran concentracin en bilis (20-500 veces ms concentradas que en el plasma). Pueden
excretarse inalterados, pero normalmente estn conjugados.
El txico al llegar al intestino puede volver a ser absorbido (a veces tras liberacin de los conjugados por
accin de la flora intestinal) CICLO ENTEROHEPTICO. El ciclo enteroheptico impide o retrasa la
eliminacin de la droga por las heces y vuelve a provocar efecto.

[29]

TEMA 3.- TOXICODINAMIA

MECANISMOS DE TOXICIDAD
Todos los PROCESOS DE ACCIN TXICA pueden resumirse en dos grupos principales:
Afectacin de la integridad de la estructura celular.
Alteracin de la funcin celular.
Las CARACTERSTICAS FISICOQUMICAS de cada sustancia condicionan su tropismo hacia diferentes
rganos o tejidos, que servirn como dianas de su accin o como lugares de almacenamiento.
La BIOTRANSFORMACIN de los xenobiticos puede explicar la toxicidad de stos sobre ciertos grupos
celulares.
ACCIN SOBRE LA ESTRUCTURA CELULAR
Destruccin total de la clula.
Alteracin de la membrana celular.
Alteracin de los orgnulos subcelulares.
ACCIN SOBRE LA FUNCIN CELULAR
Modificacin de la permeabilidad de la membrana.
Modificacin de la actividad enzimtica (inhibicin, activacin, induccin).
Modificacin de la reproduccin celular (genotoxicidad, mutagnesis, carcinognesis,
teratognesis).
AFECTACIN DE LA ESTRUCTURA CELULAR
Los mecanismos que lesionan la arquitectura celular son:
Destruccin total de la clula (causticacin, necrosis).
Alteracin de la membrana celular provocando la salida de su contenido.
Lesin de estructuras u orgnulos subcelulares:
o Retculo endoplsmico
o Mitocondrias
o Ribosomas
o Lisosomas
La muerte celular puede ser de dos maneras diferentes: necrosis o apoptosis
NECROSIS
Ocurre en situaciones patolgicas. Se trata de un fenmeno pasivo puesto que, el txico altera las
estructuras o las funciones celulares, se producen vesculas, hinchazn y estallido celular, cuyo contenido
afecta a las clulas vecinas, y se induce una respuesta inflamatoria.
[30]

APOPTOSIS:
Puede suceder por dos razones:
Recambio celular fisiolgico (elimina las clulas daadas, precancerosas o en nmero excesivo).
Tambin puede inducirse por xenobiticos.
Se trata de un fenmeno activo, puesto que la activacin de determinados genes (genes de muerte)
cuya expresin da lugar a la sntesis de protenas que pueden actuar de dos maneras:
1. Como reguladores de la transcripcin y frenando la proliferacin celular
2. Como activadores de enzimas proteolticos, que alteran o fragmentan protenas y ADN.
Hay tambin genes que frenan la apoptosis actuando sobre aqullos, y que, a su vez, pueden ser inhibidos,
con lo que actuaran los apoptsicos.
En la apoptosis sucede la condensacin de la cromatina, adoptando el ncleo forma de media luna
creciente, lo que presagia la aparicin de vesculas y fragmentacin. El citoplasma se retrae, el agua pasa
al RE, cuyas cisternas se dilatan y se abren poros en la membrana para la salida del agua. Los orgnulos
se aproximan, pero las mitocondrias no presentan las alteraciones propias de la necrosis. Finalmente, la
clula lesionada es fagocitada por macrfagos o por las clulas vecinas. Hay que tener en cuenta que la
arquitectura del tejido se conserva.
DIFERENCIAS ENTRE APOPTOSIS Y NECROSIS

[31]

ALTERACIONES DE LA FUNCIN CELULAR

1. MODIFICACIONES DE LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA
No slo afectarn la entrada y salida de nutrientes, frmacos y excretas, sino tambin las de los iones
Na, K y Ca, responsables de la polarizacin y despolarizacin de la membrana y de la transmisin del
impulso nervioso.
2. MODIFICACIN DE LA ACTIVIDAD ENZIMTICA
Txicos:
o Sustancias desproteinizantes, que lesionan la estructura proteica de los enzimas.
o Molculas orgnicas que bloquean los lugares activos del enzima.
o Elementos metlicos que bloquean los grupos tioles (SH) enzimticos: elementos
tiolprivos (As, Hg, Pb, Cu, Ag, Mn), que inactivan enzimas como las deshidrogenasas.
o Sustancias que copulan con los elementos metlicos indispensables para la funcin
enzimtica (Mg, Mn, Fe, Cu, Se): sustancias metalprivas (SH2, CHN, CO, etc.), que
inactivan a los citocromos respiratorios y a la SOD y la glutatin reductasa, protectoras
de la peroxidacin lipdica.
Fenmenos:
o Inhibicin enzimtica
o Activacin enzimtica
o Induccin enzimtica
3. MODIFICACIONES DE LA REPRODUCCIN
Estas modificaciones se pueden producir por la accin del toxico sobre:
La propia divisin celular (mitosis).
El material gentico (cidos nucleicos):
o Alteraciones transmisibles a la descendencia si se afecta el ADN en las clulas
germinales.
o Alteraciones no transmisibles a la descendencia si se afecta el ADN de las clulas
somticas o el ARN o la transcripcin en la sntesis de protenas.
CLASES DE MECANISMOS
MECANISMOS MEDIADOS POR RECEPTORES
o De accin especfica.
MECANISMOS NO MEDIADOS POR RECEPTORES
o Acciones especficas e inespecficas.
PROCESOS DESENCADENADOS POR REACCIONES INMUNITARIAS
o A travs de mecanismos mediados y no mediados por receptores.
o Con acciones especficas e inespecficas.

[32]

TOXICIDAD SELECTIVA
La toxicidad selectiva refleja una capacidad del txico para actuar selectivamente sobre las diferentes
clulas. Exige, al menos, dos CONDICIONES BSICAS:
1. rganos diana susceptibles al txico (receptores).
2. Mecanismos que modifiquen las concentraciones del agente en forma activa, en la proximidad
de los lugares efectores. Estos pueden modificar la molcula para originar un producto ms
txico o pueden liberarlo de su unin a protenas transportadoras. La cuanta del efecto no slo
depende del nmero de receptores afectados, sino tambin de la velocidad o intensidad con que
esto ocurra.
RECEPTORES
En el caso de toxicidad selectiva, existen en los componentes celulares o en sus membranas unos lugares
diana o receptores capaces de reaccionar selectivamente con ciertas sustancias qumicas.
CONCEPTO DE RECEPTOR: Factor de reconocimiento y anclaje de un efector (frmaco) cuya unin
origina un efecto biolgico. Macromolculas diferenciadas cuya interaccin con un frmaco da lugar a un
efecto biolgico. Los efectores se denominan ligandos.
Las caractersticas de un receptor son: especificidad, reversibilidad y saturabilidad. Especificidad significa
que cada receptor debe tener afinidad exclusivamente por un tipo de ligando, y que el efecto biolgico
que se genera con esta unin debe ser idntico para cada pareja. Reversibilidad trata de que la unin
ligandoreceptor puede ser transitoria, es decir, disociable y capaz de liberar al receptor en su estado
primitivo, con capacidad para uniones posteriores. Por ltimo, la saturabilidad es que, al existir un
nmero finito de receptores, stos pueden saturarse con la llegada del frmaco, por lo que la curva dosisefecto no es lineal.
El comportamiento de algunos receptores, sobre todo los correspondientes a las membranas celulares,
se trata de explicar por la teora alostrica:
En ausencia del frmaco, el receptor posee dos estados conformacionales en equilibrio; un
estado es de reposo y el otro de activacin.
La llegada de un agonista desplaza el equilibrio hacia la forma activa, mientras que los
antagonistas lo haran hacia la forma inactiva; agonistas y antagonistas actuaran en diferentes
puntos del receptor, mientras que los agonistas parciales tendran afinidad por ambos estados
conformacionales.
Se piensa tambin que los receptores poseen varios lugares de accin que no funcionan
independientemente, sino que la fijacin de un frmaco en un punto produce cambios conformacionales
que modifican la fijacin de otros agonistas o antagonistas en otros lugares. El grado de especificidad de
los receptores puede ser tal que incluso lleguen a diferenciar los esteroismeros de una sustancia.
A veces, la accin txica de un producto se basa en la ocupacin por ste de un receptor que,
fisiolgicamente, se combina con sustancias endgenas, hormonas o neurotransmisores. Muchas
reacciones de toxicidad selectiva se basan en la inhibicin competitiva con enzimas importantes en
procesos fisiolgicos.
[33]

UNIN FRMACO RECEPTOR

Se produce por diferentes clases de ENLACE QUMICO. Normalmente se inicia con uno o varios enlaces
inicos, y despus se refuerza con otros enlaces accesorios. stos mantienen la unin el tiempo necesario
para la accin. Despus de sta es preciso que las dos molculas se separen para interrumpir la accin y
se regenere el receptor, para que pueda volver a actuar. Cuando la unin se establece por enlaces
covalentes, es irreversible.
AGONISTAS
Son frmacos o txicos capaces de producir un efecto al unirse a receptores. Las cualidades de los
agonistas son: afinidad con el receptor, que les lleve a unirse, y actividad intrnseca, o capacidad para
producir determinados efectos. Los agonistas pueden ser de 3 tipos: agonista total, parcial o antagonista
especfico. El agonista total es cuando el efecto es el mximo posible. El agonista parcial es cuando el
efecto es menor que el mximo. Por ltimo, el antagonista especfico es cuando no produce efecto y
adems bloquea al receptor e impide su unin a otras sustancias.
MECANISMOS NO MEDIADOS POR RECEPTORES
ACCIONES INESPECFICAS:
1. Alteraciones de la permeabilidad de la membrana consistentes en interacciones de tipo fsicoqumico, por disolucin de sus componentes, desorganizacin de su estructura, modificacin de
su fluidez, etc. Ms o menos reversibles.
2. Alteraciones irreversibles: Acciones destructivas de carcter custico u oxidante por formacin
de combinaciones qumicas estables del txico con molculas de la membrana o de componentes
subcelulares, que pueden conducir a funciones defectuosas o a la muerte celular (necrosis).
PROCESOS:
a. Causticacin (desnaturalizacin protenas y lpidos celulares).
b. Uniones con reactivos electroflicos (alquilacin, arilacin), producidos en reacciones
radicalarias, en procesos de oxidacin-reduccin (estrs oxidativo), liberacin de grupos
reactivos. Los agentes ms importantes son:
Radicales libres y perxidos.
Reactivos de xido ntrico.
Tioles reactivos.
c. Alteracin de la homeostasis del calcio
CAUSTICACIN
Supone una desorganizacin de los componentes tisulares. Bsicamente es una quemadura qumica
producida en el lugar de contacto del txico o sus metabolitos con el tejido orgnico sensible.
Los agentes custicos son sustancias productoras de pH cido o bsico distante del fisiolgico, o bien
oxidantes o deshidratantes, soluciones de algunos cationes orgnicos o inorgnicos, aniones aromticos,
detergentes catinicos, etc.
Desnaturalizacin: alteracin de la estructura de la molcula proteica sin romperla, es decir, sin
protelisis, que puede ser un paso posterior. El proceso de desnaturalizacin consiste esencialmente en
[34]

el despliegue de las cadenas peptdicas de su enrollamiento especfico. Con la desnaturalizacin se

pierden, normalmente de forma irreversible, las capacidades biolgicas de protenas como los enzimas,
las hormonas, antgenos, al tiempo que se modifican sus propiedades fisicoqumicas.
El efecto puede producirse sobre protenas del citoplasma, de los orgnulos o de las membranas, y puede
conducir a la necrosis celular. Igual resultado puede producir la accin de los custicos sobre los lpidos
de membrana, que experimentan hidrlisis, esterificaciones o formacin de sales (saponificacin).
La muerte celular por custicos alcalinos se denomina necrosis colicuativa, mientras que los cidos
producen coagulacin, endurecimiento o fijacin.
UNIONES QUMICAS PERSISTENTES: XENOBITICOMACROMOLCULAS BIOLGICAS
Los compuestos reactivos pueden ser los propios xenobiticos o, lo que es ms frecuente, los compuestos
resultantes de los procesos de biotransformacin. Se forman compuestos con estructura electroflica
(deficiente de electrones) de gran reactividad con los compuestos nucleoflicos (ricos en electrones)
como por ejemplo los aminocidos, en sus tomos de S, N y O, o las bases de ADN y ARN, en sus tomos
de N y O.
Entre las especies reactivas cabe destacar:
Radicales libres.
Epxidos.
Iones carbonio o carbocatin.
Carbenos.
Azufre atmico, ...
Principales procesos que originan metabolitos reactivos:
Reacciones radicalarias y estrs oxidativo.
Reactivos de xido ntrico.
Alteracin de la homeostasis del calcio.
Liberacin de tioles reactivos.
REACCIONES RADICALARIAS
En la mayor parte de las molculas estables las uniones entre dos tomos se realizan por la comn
pertenencia de un par de electrones. Cuando la unin se rompe, pueden ocurrir dos cosas:
Ambos electrones quedan en una parte de la molcula, que se carga negativamente, mientras la
otra adquiere carga positiva (escisin heteroltica). Se forman, pues, dos iones.
Con cada parte de la molcula va un electrn, formndose dos radicales libres (escisin
homoltica).
Tambin se pueden formar radicales libres cuando una especie qumica neutra cede o capta un
electrn.
Una reaccin radicalaria consta de varias FASES O ETAPAS:
Fase de iniciacin: Se rompe un enlace atmico y se forman los radicales libres.
[35]

Fase de propagacin: Los radicales libres son fuertemente reactivos, y pueden originar nuevos
radicales, en una reaccin en cadena o cascada. En esta fase se originan diversas formas
moleculares oxidadas y de oxgeno activo.
Fase de terminacin: La reaccin se puede interrumpir por varias causas:
a. Interaccin de dos radicales libres (formacin de polmeros).
b. Bloqueo por reaccin con alguna sustancia captadora o scavenger.
c. Combinacin de dos radicales peroxilo.
d. Combinacin de un radical libre y un peroxilo.
EFECTOS:
Alquilacin de elementos celulares nucleoflicos:
o Necrosis.
o Dficit:
Metablico.
Defensivo.
o Cncer (trastornos en la reproduccin celular por alteracin de los cidos nucleicos).
Oxidacin de lpidos celulares y compuestos con grupos SH (glutatin, etc.), iniciando el ESTRS
OXIDATIVO.
ESTRS OXIDATIVO
Es una situacin desencadenada por acumulacin de especies de oxgeno parcialmente reducido o sus
equivalentes como singlete o singulete de oxgeno, anin superxido, perxido de hidrgeno, hipoclorito,
xido ntrico, etc., que se generan en ciclos redox.
Los procesos oxidativos tambin dan lugar a compuestos electroflicos, cuya reactividad sobre los
elementos nucleoflicos celulares puede ser contrarrestada por agentes reductores, antioxidantes o
quelantes (desferroxiamina).
Por el contrario, esta reactividad puede ser incrementada por inhibidores del sistema glutatin
reductasa/peroxidasa o por dficit de selenio (la glutatin peroxidasa es selenio dependiente).
REACTIVOS DEL XIDO NTRICO
El xido ntrico (NO) intracelular se forma por: mecanismos redox o enzima xido ntrico sintetasa (NOS).
La NOS se activa por la calmodulina, activada a su vez por iones de calcio, (parece haber otra forma de
NOS que no es calcio-dependiente). Hay NOS en cerebro y clulas endoteliales de vasos sanguneos.
El NO estimula la formacin de GMP-c, que como segundo mensajero es relajante muscular. El NO puede
originar una forma reducida, radical xido ntrico (NO), y una forma oxidada, el radical nitrosonio (NO+).
La molcula NO+ puede recibir un segundo electrn procedente de la dismutacin del anin superxido
(O2-) por la SOD, con lo que se transforma en el radical peroxinitrito (ONOO-), que parece ser el
verdadero agente citotxico y peroxidante lipdico.
El peroxinitrito puede descomponerse en el radical dixido de nitrgeno (NO2) y el in nitronio (NO2+),
igualmente citotxicos.
[36]

El NO posee cualidades citoprotectoras. Las sustancias inhibidoras de la NOS impiden la formacin de

NO y sus acciones tanto beneficiosas (fisiolgicas) como txicas. Los mecanismos txicos inducidos por
el NO consisten en peroxidaciones de lpidos y tioles (glutatin, etc.), inactivacin de enzimas, alteracin
del transporte de electrones, etc.
LIBERACIN DE TIOLES REACTIVOS
Por un procedimiento anormal o aberrante, se hidrolizan conjugados con glutatin que, por
transtiolacin, libera productos con grupos tioles muy reactivos (el SH es muy electroflico y se une al
ADN y a otros nucleoflicos tisulares) que producen dao tisular en rin, hgado, hemates, pulmn, etc.
ALTERACIN DE LA HOMEOSTASIS DEL CALCIO
La CONCENTRACIN DE CALCIO EN EL CITOSOL regula diversas funciones celulares. Esta
concentracin, que es ms baja que la del plasma, es REGULADA POR TRES MECANISMOS:
1. Entrada y salida de iones calcio (Ca++) en la clula a travs de la membrana plasmtica, con
intervencin de la bomba de calcio.
2. Captacin de Ca++ por el RE.
3. Captacin por las mitocondrias.
La peroxidacin de lpidos de la membrana o la lesin de las bombas de calcio en membrana,
mitocondrias o retculo, puede ELEVAR CONSIDERABLEMENTE LOS NIVELES DE Ca++
INTRACELULARES, por mayor entrada a la clula o por salida al citosol desde las vesculas del RE, o bien
por insuficiencia de la bomba de Ca++ a causa de dficit de ATP por lesin mitocondrial.
En esta situacin, el Ca++ citoslico ACTIVA distintos enzimas PROTEASAS Y FOSFOLIPASAS que
participan directamente en la MUERTE CELULAR.
PROCESOS INMUNITARIOS
1. INMUNOESTIMULACIN O INMUNODEPRESIN O incluso INMUNOSUPRESIN: El
xenobitico tiene como rgano diana el sistema inmunitario, produciendo una
inmunoestimulacin (proliferacin de clulas, con o sin estimulacin en la sntesis de
anticuerpos), o una inmunodepresin e incluso una inmunosupresin (por eliminacin de
poblaciones celulares o porque impida su maduracin o inhiba los anticuerpos).
2. ALERGIA: El xenobitico acta como antgeno o como hapteno.
3. PROCESOS AUTOINMUNITARIOS: El txico lesiona un rgano, el cual produce o libera
molculas propias que actan como antgenos capaces de desencadenar una respuesta
inmunitaria contra ellos.
1. ALERGIA
El XENOBITICO puede actuar como ANTGENO o como HAPTENO.
HAPTENO: Los haptenos son sustancias de bajo peso molecular que forman enlaces covalentes con
protenas transportadoras u otras macromolculas del individuo, formando un complejo que es
considerado como extrao por el organismo, y acta como antgeno al inducir la formacin de
[37]

anticuerpos. Muchos haptenos se absorben como PROTOHAPTENOS, que han de ser activados por
efecto metablico o de la luz.
TIPOS DE REACCIONES ALRGICAS
TIPO I INMEDIATO O ANAFILCTICO.
TIPO II CITOTXICO.
TIPO III COMPLEJO INMUNITARIO (INMUNOCOMPLEJOS).
TIPO IV HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA O CELULAR.
REACCIN TIPO I INMEDIATO O ANAFILCTICO
Anticuerpos IgE y a veces IgG fijados a la superficie de las clulas cebadas, al reaccionar con sus antgenos
especficos, liberan los mediadores almacenados en los grnulos de los mastocitos. Liberacin de
mediadores qumicos: histamina, serotonina, leucotrienos,
CLNICA:
Shock anafilctico o anafilaxia generalizada.
Asma, rinitis, conjuntivitis, urticaria.
Fiebre del heno.
REACCIN TIPO II CITOTXICO
Diferida en su inicio y mediada por anticuerpos (citotoxicidad mediada por anticuerpos). Los anticuerpos
circulantes (humorales), generalmente IgM e IgG, reaccionan con antgenos unidos a la superficie de
ciertas clulas (hemates, leucocitos, plaquetas) y fijan molculas de complemento (activacin del
complemento), lo que produce la destruccin de tales clulas (lisis celular).
CLNICA:
Hemlisis, anemia.
Agranulocitosis.
Trombocitopenia.
REACCIN TIPO III COMPLEJO INMUNITARIO
Consiste en una precipitacin de complejos inmunitarios formados por el antgeno y los anticuerpos IgE
o IgG, con la colaboracin de las precipitinas, que son inmunoglobulinas IgG o IgM. Parece que la reaccin
tipo I, al aumentar la permeabilidad capilar, facilita el paso de antgenos al interior de los rganos, donde
se produce la reaccin III con precipitacin de inmunocomplejos en las membranas endoteliales.
CLNICA:
Alveolitis, neumonitis.
Glomerulonefritis.
Enfermedad del suero.
Lupus eritematoso.
[38]

REACCIN TIPO IV HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA O CELULAR

Diferida en su inicio y mediada por linfocitos T. Los macrfagos actan como clulas presentadoras de
Ag, que provocan liberacin de T-helper y liberacin de interleuquinas Las clulas hipersensibilizadas son
lesionadas por el antgeno. Se liberan entonces anticuerpos que atraen a leucocitos y macrfagos. Las
clulas daadas segregan sustancias txicas a otros tejidos, en los que se produce inflamacin y citolisis,
pudiendo llegar a necrosis local o a shock sistmico.
CLNICA:
Dermatitis de contacto.
Sndrome DRESS
Sndrome de Stevens-Johnson (SSJ).
Necrlisis epidrmica txica (NET).
REACCIN TIPO IV HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA O CELULAR
CLNICA:
Dermatitis de contacto (objetos con cromo o nquel, cosmticos, detergentes,
medicamentos).
Sndrome DRESS (Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, o syndrome de
hipersensibilidad a medicamentos con eosinofilia y sntomas sistmicos) (carbamazepina,
alopurinol).
Sndrome de Stevens-Johnson (cido valproico, carbamazepina, alopurinol).
Necrlisis epidrmica txica.
PROCESOS AUTOINMUNITARIOS
Se encuentran autoanticuerpos.
CLNICA: Manifestaciones locales o sistmicas (generalizadas).
Lupus eritematoso.
Artritis reumatoide.
Esclerodermia y neuroesclerosis.
Dermatomiositis y polimiositis.
Glomerulonefritis.
Neuropatas.
Vasculitis.
Discrasias sanguneas, etc.

[39]

TEMA 4.- BIOTRANSFORMACIN

Se basa en modificar la composicin de un compuesto para permitir su fcil excrecin. Tambin puede
producir un cambio en el mecanismo de accin de ese compuesto. Puede conllevar a transformar a
molculas mas activas o inactivas.
Compuesto lipfilo compuesto hidrfilo.
Cambio en el comportamiento farmacocintico.
Cambio en los efectos biolgicos:
o Activacin de frmacos.
o Activacin de txicos.
o Inactivacin de frmacos.
o Reduccin de la toxicidad de xenobiticos.
Las enzimas que catalizan las reacciones de biotransformacin a menudo determinan la intensidad y
duracin de la accin de drogas, tienen un papel clave en la toxicidad de compuestos qumicos.
Induccin enzimtica.
Una sustancia externa llegada al organismo puede seguir varios caminos:
Puede ser eliminada sin sufrir alteracin alguna.
Puede experimentar transformaciones que hagan ms fcil su eliminacin.
Puede experimentar modificaciones estructurales que aumenten, disminuyan o cambien su
cualidad txica.
Lo menos habitual es que sea eliminada sin sufrir alteracin alguna, normalmente se ven sometidas a
reacciones de biotransformacion. Normalmente en anlisis de orina lo que se buscan son metabolitos de
ese compuesto, no el compuesto en s.
En un momento dado, podremos encontrar en el lquido extracelular las siguientes formas de xenobitico
(en funcin del tiempo que haya pasado desde la absorcion):
Compuesto primitivo libre.
Compuesto primitivo unido a protenas.
Compuesto en una o varias formas activas.
Derivados inactivos.
Derivados excretables.
CLASIFICACIN
Fase I o de primer paso
Fase II o de segundo paso
Tambin es posible una Fase III, cuando se biotransforman de nuevo los conjugados formados en
la Fase II.

[40]

REACCIONES DE FASE I
Comprenden:
Hidrlisis.
Reduccin.
Oxidacin.
Exponen o introducen un grupo funcional de carcter polar (-OH, -NH2, -SH o COOH). Hacen que el
compuesto sea algo ms hidrfilo. Estos grupos, al ser ms reactivos, capacitan al compuesto para
experimentar la fase siguiente. Las reacciones de fase 1 tienen como objetivo primordial exponer en esa
molecula grupos funcionales polares hacindolos mas reactivos para someterse a las reacciones de fase
2 que son reacciones de conjugacin. Hacen que sean fcilmente conjugables con las sustancias
endgenas de la fase 2.
REACCIONES DE FASE II
Comprenden:
Glucuronidacin.
Sulfato conjugacin.
Acetilacin.
Metilacin.
Conjugacin con glutatin.
Conjugacin con aminocidos (glicina, taurina y cido glutmico).
Los cofactores que intervienen reaccionan con grupos funcionales que estn presentes en el xenobitico
o bien que son introducidos/expuestos durante la Fase I. Se trata de reacciones de conjugacin en las que
se forman derivados an ms hidrosolubles (ms fcilmente excretables). La Fase II puede estar
precedida o no por la Fase I. La Fase I a menudo es requerida para la subsiguiente Fase II. En general, la
Fase II no precede a la Fase I.

[41]

BIOTRANSFORMACIONES DE FASE I O DE PRIMER PASO

Enzimas implicadas
REACCIN
1. Oxidacin

a.
b.
c.
d.

ENZIMAS
Deshidrogenasas
Oxidasas
Oxigenasas
Ciclooxigenasas

2. Reduccin

Reductasas

3. Hidrlisis

Hidrolasas

4. Desaquilacin

Desaquilasas
Oxidasas

5. Hidratacin

Hidratasas

EJEMPLOS
Alcoholdeshidrogenasas
Monooxigenasas (MFO)
Dioxigenasas
Aminorreductasas
Glutation reductasas
Nitrorreductasas
Quinonarreductasas
Esterasas
Carboxilosterasas
Colinesterasas
Fosfatasas
Lipasas
Amidasas

Epoxidohidrolasas

6. Isomerasas

OXIDACIN (CICLOS REDOX)

Tres grupos principales de enzimas:
Deshidrogenasas.
Oxidasas.
Oxigenasas:
o Monooxigenasas, hidroxilasas u oxidasas de funcin mixta: microsmicas.
o Dioxigenasas u oxgeno-transferasas.
Ciclooxigenasas.
Oxidaciones:
Oxidaciones microsmicas de funcin mixta (MFO).
Oxidaciones no microsmicas:
o Alcoholdeshidrogenasas.
o Aldehidooxidasas.
o Aminooxidasas (monoamino y diaminooxidasas, MAO y DAO).

[42]

DESHIDROGENASAS

Ejemplos de esto son la oxidacin de etanol a acetaldehdo y la oxidacin del metanol a formaldehdo.
Estos alcoholes simples (como el metanol y el etanol) son oxidados a aldehdos (formaldehdo y
acetaldehdo) por alcohol dehidrogenasa (ADH). Estos aldehdos son oxidados a cidos carboxlicos
(cido frmico y cido actico) por aldehdo dehidrogenasa (ALDH). El NAD+ es el cofactor preferido
tanto por alcohol como por aldehdo dehidrogenasa.

OXIDASAS
Catalizan oxidaciones en las que el oxgeno es el aceptor de electrones y resulta reducido a agua, o bien
transformado en perxido de hidrgeno (agua oxigenada) o en radical superxido.

[43]

AMINOOXIDASAS: Monoamino oxidasa (MAO), diamino oxidasa (DAO) y poliamino oxidasa

(PAO). Deaminacin oxidativa de aminas primarias, secundarias y terciarias (que transforman en
aldehdos y amonaco).
Ejemplo de MAO:

El oxgeno incorporado en el sustrato deriva del agua. El ciclo se completa con la reoxidacin del enzima
reducido, por el oxgeno, formndose perxido de hidrgeno.
OXIGENASAS (CATALIZAN LA INCORPORACIN DE OXGENO AL SUSTRATO)
Monooxigenasas, hidroxilasas u oxidasas de funcin mixta. Del oxgeno molecular llevan un
tomo para formar agua y otro lo incorporan al sustrato. Normalmente el cosustrato es NADH o
NADPH. Originan grupos alcohol (hidroxilaciones alifticas o aromticas) y epxido
(epoxidaciones).

(Epxidos: muy txicos y cancergenos por su gran reactividad con lpidos, protenas y ADN)
Dioxigenasas u oxgeno-transferasas: Incorporan los dos tomos del oxgeno al sustrato.

REDUCCIN
Catalizadas por reductasas microsmicas y citoslicas. Estas reacciones pueden ser de:
Nitrorreduccin (nitrorreductasas): Pasa grupos nitro a nitroso.
R-NO3 R-NO2
Nitrosorreduccin (nitrosorreductasas): Pasa grupos nitroso a amina.
R-NO2 R-NH2
Azorreduccin: Lleva a aminas primarias.
-R=N- -R-NH2
R-N=N-R R-NH2 + R-NH2
[44]

Carbonilrreduccin [carbonil reductasas (enzimas NADPH-dependientes presentes en sangre y

en la fraccin citoslica de hgado, rin, cerebro y otros tejidos)]: Reduccin de cetonas a
alcoholes secundarios.

Deshalogenacin reductiva: Eliminacin de tomos de halgeno (F, Cl, Br, I).

Ejemplo:

HIDRLISIS
Rotura de un compuesto por la adicin de agua. La hidrlisis de numerosos steres, amidas y compuestos
sustituidos es efectuada por hidrolasas o esterasas, separables tanto en la fraccin microsmica como
en la soluble; hay en:
Plasma (colinesterasa y otras).
Eritrocitos y tejido nervioso (acetilcolinesterasa).
Otros tejidos (carboxilesterasas, lipasas, fosfatasas, amidasas, etc.).
Las amidasas son menos activas que las esterasas. Las hidrolasas llevan, por ejemplo, la herona a
morfina, la cocana a ecgonina.
HIDRLISIS DE STERES:

HIDRLISIS DE AMIDAS:

[45]

HIDRATACIN
Destaca la experimentada por los epxidos, que suelen ser cancergenos, transformndose en dioles
(inactivos) por las hidratasas microsmicas (epxido hidrolasas):

OTRAS
Desalquilacin (O-desalquilacin, N-desalquilacin, S-desalquilacin) (son oxidaciones).
BIOTRANSFORMACIONES DE FASE II O DE SEGUNDO PASO
Consisten en reacciones de conjugacin en las que los grupos reactivos del xenobitico o sus metabolitos
(productos de la fase I) se unen a sustancias endgenas para originar compuestos ms fcilmente
eliminables por la orina o la bilis:
Los compuestos endgenos son iones cidos como el glucuronato, sulfato, acetato y
aminocidos.
Tambin se producen reacciones de alquilacin, preferentemente metilacin, en tomos de
oxgeno (O-metilacin), nitrgeno (N-metilacin) y azufre (S-metilacin) presentes en el
xenobitico.
Finalmente deben citarse las conjugaciones con glutatin.
Las conjugaciones son reacciones que consumen energa, lo que exige que uno de los reactivos, ya sea
el xenobitico o el conjugante, haya sido activado, generalmente por consumo de ATP. Requieren la
participacin de enzimas transferasas:
Glucuroniltransferasas.
Sulfotransferasas o sulfuroniltransferasas.
Metil o acetiltransferasas.
Glicin o glutamiltransferasas.
Glutatin-S-transferasas, etc.
Varias de ellas, como las glucuroniltransferasas, son inducibles.

[46]

GLUCURONIDACIN
Entre las reacciones de fase II, la formacin de glucurnidos es cuantitativamente la ms importante. La
conjugacin de un sustrato que contenga un grupo polar con cido glucurnico necesita que ste haya
sido previamente activado.
El cido glucurnico activado (que se forma mediante reacciones enzimticas) es el UDPGA (cido
uridndifosfoglucurnico). El enzima que cataliza la conjugacin entre un sustrato con un grupo polar y el
UDPGA es la glucuronil transferasa (GT). Las glucuronil transferasas son un familia de isoenzimas.
La reaccin habitualmente se produce con un grupo hidroxilo (OH), aunque tambin puede implicar un
grupo amino (NH2), formando N-glucurnidos.
SULFATO CONJUGACIN
El sulfato necesita ser activado antes de reaccionar con el sustrato. El sulfato se convierte primero en
adenosin-5-fosfosulfato (APS), que es entonces metabolizado a 3-fosfoadenosin-5-fosfosulfato (PAPS).
El sustrato (fenoles, alcoholes, esteroides, etc.) reacciona entonces con este sulfato activado (PAPS),
catalizando tal reaccin el enzima sulfotransferasa (=sulfokinasa). Este enzima presenta diversos
isoenzimas, con cierta especificidad por sustratos.
DONADOR DEL AGENTE CONJUGANTE
Para la acetilacin es el acetilcoenzima A (AcCoA).
Para la metilacin es la S-adenosilmetionina (sintetizada a partir de la L-metionina y ATP) o la
vitamina B12.
Estos dos donadores de metilos son capaces de producir biometilacin de numerosos metales
(como mercurio, plomo, estao, talio) y no-metales (como arsnico, antimonio, teluro y azufre).
En general, los derivados metilados son excepcin a la regla de metabolitos ms hidrosolubles y
adems presentan una particular neurotoxicidad.
Ejemplo: Reaccin de transmetilacin, con S-adenosil-metionina (SAM) como donador.

[47]

CONJUGACIN CON GLUTATIN

El glutatin es un tripptido (-L-glutamil-L-cisteinilglicina), con un grupo tiol (GSH) o mercaptano:
a. Interviene en las reacciones de oxidacin-reduccin, ya que por accin de enzimas glutatinoxidasas se oxida a disulfato (GSSG), reversible por participacin de las glutatin-reductasas. De
manera que acta como protector de las estructuras biolgicas en procesos oxidativos y
peroxidativos.
b. El glutatin se conjuga con una gran variedad de compuestos lipfilos electroflicos, portadores
de un grupo reactivo (epxidos, radicales libres, hidroperxidos, tomos de halgeno), capaces
de reaccionar con compuestos como protenas y cidos nucleicos, dando lugar a necrosis
tisulares. Dichas necrosis pueden evitarse en tanto la clula disponga de glutatin.
Los conjugados del glutatin son aductos de su componente L-cistena acetilada, con los referidos
compuestos electroflicos, que se excretan por bilis y orina como derivados del cido mercaptrico. La
formacin de cido mercaptrico sucede a una serie de reacciones en la que intervienen varios enzimas,
principalmente las glutatin-S-alquil (o aril) transferasas. La presencia de cidos mercaptricos en orina
es un indicador de exposicin a sustancias que se someten a estas transformaciones.

[48]

TEMA 5.- CARCINOGNESIS,

MUTAGNESIS Y TERATOGNESIS
CARCINOGNESIS
En general el cncer tiene una historia de largo recorrido. Sobre todo, en el hombre se conservan datos
de su existencia desde el ao 3000 AC, visualizado a travs de las momias egipcias. En los griegos aparece
por escrito dos palabras Karkinos (heridas que no acababan de curar) y Karkinoma (masas celulares que
no se correspondan con el organismo normal). Los romanos volvieron a este tipo de patologas en un
vocablo que era Cancrum, que nos recuerda a la forma estrellada de los cangrejos, que se va expandiendo
e invadiendo al mismo tiempo que, agarran bien al sujeto al que estn implantados para acabar con l.
Desde que se tienen estas ideas hasta que cientficamente nos acercamos a estas ideas ha pasado un
tiempo, hasta aproximadamente hace 200 aos. La epidemiologia empieza a relacionar las causas de
estas enfermedades con la profesin que se est desarrollando o con ciertos hbitos o de costumbres.
Realmente cuando despega por primera vez de estas relaciones es en Londres a finales del siglo XVIII. Se
empez a observar la frecuencia que aumentaba de cncer de escroto de estos deshollinadores que
estaban en contacto con el holln que contiene alquitrn de hulla. Casi un siglo despus se pudo
demostrar experimentalmente como dando toquecitos con un pincel en la oreja el conejo llegaba a
aparecer cncer de piel. En esa poca es cuando cobra mucha importancia la industria petroqumica, y se
hacia el fraccionamiento del petrleo y en una de esas fracciones que se obtienen aparecan
hidrocarburos aromticos policclicos, y los ms conocidos eran el dibenzo (a, h) antraceno y el
benzopireno. Un poco ms adelante, en Alemania (1860), se desarroll la industria de los tintes, cuya
composicin bsica son las amidinas (grupo amino + benceno) y todos sus derivados tambin los
trabajadores en contacto con esos tintes desarrollaban cncer de vejiga. Y fue ms adelante cuando se
sospech que la 2-naftilamina (L. REHN) poda ser la causante. En 1938 (Hueper) con perros se confirm
que se desarrollaba por este compuesto.
AGENTES CANCERGENOS
Los agentes cancergenos se pueden clasificar en tres tipos (los ms abundantes los qumicos)
Qumicos: naturales y sintticos. Mas propiamente seria ms adecuado naturales y artificiales (c.
Acetilsaliclico est en la naturaleza, en la corteza de sauce, la industria farmacutica sintetiza el
compuesto, pero a pesar de ser sinttico existe en la naturaleza, en cambio la sacarina si es
artificial). Las aflatoxinas, concretamente la aflatoxina B1 es uno de los cancergenos ms
potentes y es natural, est producida por unos hongos.
Fsicos: radiaciones UV.
Biolgico: virus.
Una agencia internacional en Francia que se dedica a estudiar el potencial carcinognico de sustancias
que ya existan y las nuevas. Ensayadas 300 sustancias para el hombre dieron 21 sustancias positivas,
mientras que para los animales de experimentacin 150. Hay un margen de seguridad muy amplio puesto
que es del 50% al 7 %.
[49]

FUENTES Y DISTRIBUCIN
Las fuentes y distribucin estn al alcance de la mano y la principal es la del agua.
El agua es un disolvente universal donde van a parar desechos y residuos a pesar de que
depuradoras limpien y a veces, incluso el tema de la cloracin de las aguas, puesto que el Cl
combinado con la materia orgnica que hay en el agua, da lugar a unos compuestos que son los
trihalometanos. Estos son cancergenos con lo cual ahora mismo estn en desarrollo de nuevos
desinfectantes (ozono, radiacin ultravioleta).
Muchos solventes industriales o de laboratorio (Cl4C, Benceno) que se usan en muchos mbitos
pueden ser cancergenos, entonces esta es la razn por la que estn mucho ms controlados.
Los nitrosocompuestos (los nitritos unidos a protenas crnicas pueden dar lugar a la formacin
de nitrosamidas de las cuales 3 partes de 4 han dado cancergenas) con lo cual hay que tener
mucho cuidado con los alimentos curados con sales. Se usan los nitritos porque es la nica forma
de combatir la entrada de Clostridium botilunium.
Las aflatoxinas, sobretodo en aflatoxina B1 (Aspergillus flavus) se da en el moho de algunos
alimentos, cereales. Son hongos microscpicos, pero sobre todo aqu en Galicia con el
ambiente ms hmedo tienen un ambiente favorable y hay que tener mucho cuidado con los
piensos.
Por ltimo, los hidrocarburos aromticos policclicos, que se utilizan para la curacin de los
alimentos ahumados. Tambin aparecen en la combustin de sustancias orgnicas y es lo que le
confiere el carcter cancergeno al tabaco.
MECANISMOS: ETAPAS DE LA CARCINOGENESIS QUIMICA
En el mecanismo del cncer puede haber distintas visiones, pero en lo que estn todos de acuerdo es que
como mnimo hay dos etapas de las cuales 1 est muy controlada, pero de la otra no se conoce casi nada.
La primera es la de iniciacin y las sustancias qumicas que producen esa etapa se llaman iniciadores
qumicos que consiste en una alteracin celular. El iniciador qumico tiene una propiedad peculiar y
comn para todos, es un compuesto electroflico, es decir, que tiene pocos electrones y busca esos
electrones en un compuesto endgeno. Estos electrones los encontrara en el ADN, en las bases pricas
y purimidnicas, puesto que tienen halos de oxgeno y nitrgeno que tienen casi completa la capa de los
8 electrones. El iniciador se une mediante un enlace covalente muy fuerte y forma lo que se llama aducto.
Como no se rompe es hereditable e irreversible. Hereditable dentro del organismo (no de madre a hijo),
si nos ha afectado al hgado, ese hepatocito cuando se multiplique, al duplicarse se formar un clon. Esa
clula est en estado latente, precancergeno (esta iniciada).
La otra etapa mnima es la de promocin, y esta es de la que menos se sabe el mecanismo. Lo que se ve
es que consiste en una proliferacin celular exagerada, escapa de los cnones de un organismo normal.
Se multiplica porque aparece un promotor qumico que acta despus de que la clula esta iniciada. Aqu
puede haber diversos mecanismos. Uno de los posibles mecanismos es que el promotor inhibe la
comunicacin entre clulas, y estas seguirn multiplicndose puesto que se ha inhibido la comunicacin,
y en un corte subiran hacia arriba y ah tendramos el origen de un tumor. Los ejemplos de promotores
son los cidos biliares (se ha demostrado las dietas activas en grasa inducen cncer de colon porque las
grasas llevan cidos grasos que pueden dar lugar a agentes oxidantes. Los cidos biliares se vierten para
facilitar la excrecin. Si tenemos clulas iniciadas por la grasa + los cidos biliares actuando como
[50]

promotor cncer en colon). La sacarina realmente por s sola no lo es, pero en su sntesis aparece con
algunas impurezas en cantidad mnima, pero con suficiente fuerza para producir procesos tumorales, por
eso se ha cambiado la forma de sntesis. El triptfano acta como promotor de la alanina (iniciador). La
prolactina se ha visto que es promotor tumoral (por eso lo del cncer de mama), dando a las ratas un
iniciador (hidrocarburo) al cabo de un tiempo mediaba la prolactina como promotor y originaba cncer
de mama, a las ratas hembra en las que se haba evitado la prolactina no se daba el cncer.
Experimentalmente en estudios con ratones se observ que cuando se les administra solo un iniciador
puede que solo alguno al final presentara tumor. Un grupo de ratones paralelos con un iniciador y luego
un ster de forbol (en el aceite de algodn, promotor) y HAP, en cantidades pequeas y de forma
continuada al cabo de un ao, a partir de la 5-6 semana padecan tumores. Si solamente se le daba el
iniciador HAP, solamente algunos presentaban el tumor.
Cuando un carcingeno qumico llega al organismo puede haber una reaccin de destoxificacin o puede
que haya activacin metablica (epxido?), entonces ese cancergeno se convierte en activado. Puede
ser captado por una conjugacin y producirse la destoxificacin, pero puede que alcance al ADN celular
y forme el enlace y ya tenemos la etapa de iniciacin. Para ese ADN alterado, incluso el organismo tiene
unos enzimas especiales que pueden repararlo, pero sino, va a duplicarse mediante replicacin y,
entonces tenemos a la clula tocada y dispuesta a que si llega un promotor de lugar a esa multiplicacin
anrquica y descontrolada.

[51]

RESUMEN:
Para que se produzca el cncer hay un orden, el primero que acta es el iniciador.
Si a veces, el iniciador se da en sucesivas dosis puede que se produzca un cncer (entre otras
cosas porque hay unas sustancias qumicas que son a la vez iniciadores y promotores completos
como la AFB1).
La accin del iniciador es irreversible y hereditable. Si se afecta las clulas germinales (ovulo
espermatozoide, como dan lugar a fecundacin ah s que pasara a un individuo).
El iniciador es un compuesto electroflico que busca un nucleoflico que est en el ADN. De los
promotores se saben cosas, pero pocas, y lo que realmente se puede asegurar es que no son
electroflicos.
La actuacin del promotor inicialmente (solo al principio) puede hacerse reversible (es fcil de
corregir) la del iniciador no. No todas las sustancias que se unen al ADN van a ser cancergenas.
CONCEPTOS
Un tumor es lo mismo que una neoplasia. Es una proliferacin celular anormal que origina una masa
excesiva de tejido que crece progresivamente, de manera descoordinada con respecto al resto del
organismo y no sometida a sus influencias y regulaciones.
Un carcingeno es cualquier agente que induce: neoplasias que generalmente no se observan, la pronta
aparicin de neoplasias, o un gran nmero de tumores. Por ejemplo, se sabe que, en ratas, por su biologa,
al cabo de ao y medio a dos aos, desarrollan un tipo de tumor espontneamente entonces, si estamos
ensayando una sustancia sobre esa raza puede aparecer otro tumor diferente. Por ejemplo, si el
espontaneo es de hgado pues aparece otro en rin. Tambin si por ejemplo en vez de al ao y medio
aparece en 6 meses. Por ltimo, que apareciese por todos los rganos.
Dentro de los cancergenos estn las sustancias genotxicas que son similares al iniciador, porque son
capaces de daar o modificar el ADN. Los diferenciamos de sustancias epigenticas (sustancias que
actan despus de las genotxicas) que ejercen su efecto oncognico por medio de otro con accin
genotxica. Incluyen mecanismos indirectos como:
Inmunosupresin: de manera indirecta.
Desequilibrios hormonales: factores del crecimiento
Citotoxicidad: hay sustancias que daan a los enzimas que nos ayudan a metabolizar los txicos
entonces si daamos a esos enzimas defensores
Cocarcinognesis: aceleran exaltan la actuacin de algunos enzimas.
Promotores: son como un cajn desastre
ACTIVACION DE CARCINOGNESIS ENLACE CON MACROMOLCULAS
Hay sustancias que inicialmente no son cancergenas, pero pueden ser activados a cancergenos
metablicamente. Precarcingeno es el que metablicamente, en el organismo se convierte a
cancergeno. Carcingeno primario es aquel que no necesita ser activado, sino que directamente ya es
cancergeno (mas repercutirn en canceres locales / en la piel, de pulmn, en estomago antes de
absorberse). Carcingeno completo es el que es al mismo tiempo iniciador y promotor (AFB1), las ms
peligrosas. El carcingeno definitivo es el Precarcingeno activado.
[52]

La reaccin critica es cuando el iniciador ataca al ADN, generalmente sobre los tomos nucleoflicos (O2
y Nitrgeno) y generalmente el N posicin 7 de la guanina y el N3 y N7 de la adenina
CLASIFICACION DE LOS CARCINGENOS
Los primarios son de accin directa ah hay agentes alquilantes que simplemente al ADN le aade el CH3.
Entre los procarcingenos estn los aromticos, derivados del cloro dentro de estos genotxicos hay
estos compuestos inorgnicos como el Nquel (iniciador) y el cromo de valencia 6 (el de valencia 4 no).
Los epigenticos (actan indirectamente). Hay sustancias de estado slido como plsticos, amianto
(fibras muy pequeas que se utilizan en trajes de bomberos porque son materiales ignfugos, o en
casaspero esas fibras se van soltando y respirando y quedan en los pulmones ancladas (local)). Las
hormonas, tanto los estrgenos como los andrgenos. Inmunosupresores que son bases parecidas a las
purinas. Cocarcingenos como el ster de forbol, catecol como promotores cidos biliares,
organoclorados, sacarina (impureza)

REPARACIN DEL ADN

Las clulas en estado latente pueden recuperarse de manera natural. Esa defensa natural son unos
enzimas en el ncleo celular que descubren que se ha unido ese grupo CH3 y recortan la parte daada y
se reconstituye al estado normal. Tiene que darse esta reparacin antes de la divisin celular puesto que
una vez que se llega a dividir es ms difcil. Otros txicos que alteren esa divisin celular, haciendo que
aumente, es negativo, o un efecto citotxico que impida que acten las enzimas.
CARCINOGENESIS POR RADIACION (UV)
Son radiaciones ionizantes con alta energa y longitud de onda pequea entonces, inciden en el
organismo vivo y atacan a la materia orgnica. Al penetrar en la materia orgnica hace saltar electrones
de las molculas que van formando una cadena, los radicales libres. Esos radicales libres son los que
atacaran al ADN, y estaramos en la etapa de iniciacin. El agua es la molcula ms frecuente en los
organismos vivos y, es la ms susceptible a estos ataques dando lugar a oxigeno activo y da lugar a la
[53]

combinacin con otros restos orgnicos de radicales altamente oxidantes (llevan electrones sueltos) y
estas formas mediadas por el agua son las que atacarn al ADN.
Agua Oxgeno activo (R-OO-, R-OOH-, R-OH-, H2O2)
ONCOGENES
Bishop y Varush, premios nobel de medicina 1989, fueron los que descubrieron que tenemos dentro de
los cromosomas los que se llaman oncogenes en forma de proto-oncogen (inactivados0). Se activan en
lo que se llama APOPTOSIS (muerte celular programada). Si irrumpe otra sustancia iniciadora sobre esos
protooncogenes lo activan antes. No es un verdadero gen vrico sino un gen normal del que el virus se
apropia. Los virus son organismos dependientes (son incompletos), en esa difusin cogen parte del
genoma y pueden apropiarse de ese oncogn y llevarlo a otras clulas (en ese sentido son vehculos).
MUTAGNESIS
La mutacin es un cambio a nivel cromosmico, puntual que cambia esa informacin gentica y
adems es hereditable. Hay dos tipos de mutaciones, las puntuales y las aberraciones cromosmicas.
1. Mutaciones puntuales, que pueden ser a nivel de:
a. Transicin del par de bases
b. Transversin del par de bases: cuando se introduzcan una pricas con una primidnica y
viceversa.
2. Aberraciones cromosmicas
MECANISMOS DE LAS MUTACIONES
La mutagnesis tiene 3 tipos diferentes de mecanismos. El primero es la modificacin qumica (NO2H),
que es el cido nitroso en seres pluricelulares. Las mutaciones se trasladan a la idea de que los nitritos se
combinan con las protenas que dan lugar a nitrosamidas que van a
atacar al ADN. Otro mecanismo es mediante la incorporacin de bases
anlogas anormales (Bu), Bu = 5 bromo uracilo, y otras sustancias han
sido utilizadas en tratamientos oncoteraputicos porque tienen una
naturaleza qumica anloga a las bases del ADN, entonces se fuerza un
error en el ADN de las clulas tumorales. No hay seleccin entonces
estos compuestos atacan tanto a las clulas tumorales como a las sanas
que estn en su proximidad. Por ultimo est el mecanismo de los
agentes alquilantes, CH3+. Estos compuestos pueden ser
Dimetilnitrosamina, N-metil-N-nitrosourea y 1,2-Dimetilhidracina.

[54]

DIMETILNITROSAMINA

Cuando la Dimetilnitrosamina es absorbida y llega al hgado, los hepatocitos con la combinacin de unos
enzimas de oxidacin (nitrosomal), producen una activacin y entonces ese oxigeno se une al CH3 y la
molcula es inestable y desprende un aldehdo y esto es extremadamente inestable. Los electrones se
reorganizarn y habr una polaridad en la molcula, la cual para estabilizarse desprende un CH3, y este
es el ataca a la molcula. El procedimiento es el mismo que el que hablbamos en la iniciacin del cncer.
Los tomos que estn en las bases del ADN que pueden ceder electrones son oxgeno y nitrgeno,
estadsticamente con ms frecuencia la que se ve afectada es la guanina y los que ms frecuentemente
se ven afectados son el Nitrgeno en pos 7 y el Oxgeno en pos 6.

REPARACIN DEL ADN

Se trata del mecanismo de defensa natural del organismo, pero tiene que llevarse a cabo antes de la
transcripcin al RNA. La mutacin sobre el ADN puede ser tanto un cambio critico como insignificante
dependiendo de donde ataque (+, -).
RELACIN MUTAGNESIS CARCINOGNESIS
Hay una alta correlacin entre mutagnesis y potencial carcingeno. Todos los cancergenos iniciadores
han producido una mutacin, pero no todos los mutgenos son cancergenos

[55]

TEST DE AMES
Es un test in vitro. Se basa en la bacteria (E. Coli?) y una placa de Petri con su sustrato de crecimiento. Si
no le ponemos el sustrato y es histidina dependiente, al hacer la siembra, no creceran. Cuando nosotros
estamos ensayando una sustancia, la aadimos al medio de cultivo y le quitamos la histidina. Lo normal
sera que no hubiese crecimiento y entonces podramos
decir que no es iniciador, pero podra ocurrir que si
hubiera crecimiento luego ah se ha producido una
mutacin, pero no sabemos qu tipo entonces habra
que seguir investigando.

TERATOGNESIS
Los principios generales de la teratognesis fueron descritos por Wilson y Fraser en 1977. Estos son:
1. Influencia de factores genticos (Cortisona/Talidomida). Hay distintas susceptibilidades
teratognicas, hay una influencia gentica porque puede haber influencias marcadas por el
metabolismo. Otras veces esa sustancia o sus metabolitos tendrn mas o menos facilidad e paso
por la barrera transplacentaria. La cortisona afecta a conejos y a ratones, pues nacen con una
hendidura palatal, es decir, no se les cierra, sin embargo, esto no sucede en las ratas. La
Talidomida en distintos animales no afecta, afecta a los primates superiores, y en una raza de
conejos blanca pero los dems nada.
2. Periodos crticos: ORGANOGNESIS. Se trata del periodo en el que inciden principalmente esas
malformaciones periodos crticos en los cuales para que se den esas malformaciones tienen
que ponerse en contacto concretamente en la organognesis.
3. Mecanismos iniciadores los cuales pueden ser:
a. Mutacin gentica
b. Anomalas cromosmicas
c. Interferencias mitticas
d. Alteracin en la funcin de los cidos nucleicos
e. Deficiencias nutritivas
f. Deficiencias de aporte energtico
g. Alteracin en equilibrio osmolar
h. Cambios ultraestructurales en la membrana celular
i. Inhibicin enzimtica
4. Consecuencias del desarrollo anormal pueden ser:
a. Muerte (embriotxicos)
b. Malformacin (organognesis)
c. Retraso crecimiento
d. Desordenes o alteraciones funcionales
5. Acceso al embrin y al feto que puede ser de dos tipos:
a. Directo (radiaciones y ultrasonidos)
b. Transplacentario (sustancias qumicas)
6. Relacin Dosis-Respuesta (umbral)
[56]

MECANISMOS TERATOGNICOS
Hay diversos mecanismos teratognicos que pasaremos a explicar brevemente a continuacin.
MUTACIN GENETICA
El 20-30% de los procesos teratognicos se deben a alteraciones en las clulas germinales, clulas en las
cuales se lleva a cabo el desarrollo humano. Estas mutaciones suelen producirse por radiaciones
ionizantes, sustancias qumicas como el cido nitroso o agentes alquilantes, y por agentes que interfieren
en mecanismos de reparacin del ADN.
ANOMALAS CROMOSMICAS
Suponen menos del 3% de los casos y pueden ser de diferentes tipos. Por exceso del nmero de
cromosomas, por deficiencias del nmero de cromosomas, por desorden, por roturas o porque no se
separan las cromtidas. Estas anomalas pueden estar producidas por una infeccin viral, por irradiacin,
por agentes qumicos y, la ms controvertida puesto que no se sabe muy bien exactamente cmo
funciona, es la edad avanzada de la madre (creen que est relacionado con exceso de cromosomas).
INTERFERENCIAS MITTICAS
Si por cualquier causa la sntesis de ADN se vuelve ms lenta se producen fallos en la regulacin del ciclo
celular y pueden producirse efectos teratognicos como sucede con la Hidroxiurea y las radiaciones, que
presentan efectos citotxicos. Otra posibilidad es que sean sustancias que interfieren en la formacin del
uso acromtico (profase) y en la separacin de las cromtidas (anafase), dando lugar a clulas 4N y
fetotoxicidad, como sucede en la colchicina y vincristina, usadas en el tratamiento del cncer. Finalmente,
las irradiaciones producen pegosidades o puentes que impiden la separacin de los cromosomas.
INTERFERENCIAS FUNCIN DE CIDOS NUCLEICOS
Esto puede suceder por sustancias como la 6-mercaptopurina o el 5-bromouracilo que interfieren en la
sntesis de ADN, puesto que bloquean la incorporacin de bases al ADN (A y G). Tambin la citosina
arabinsido interfiere puesto que inhibe la DNA polimerasa. Cuando estos citotxicos bloquean la
sntesis proteica resultan embrioletales.
DEFICIENCIAS NUTRITIVAS
Las carencias de precursores o sustratos en la dieta (vitaminas y minerales) pueden inhibir el crecimiento,
ser teratognicos o ser embrioletales. Los corderos cuando tienen una deficiencia de cobre sufren lo que
se llama la enfermedad del cordero, balanceo o vaivn. La deficiencia de Iodo produce el cretinismo
endmico, el cual durante muchos aos fue endmico en zonas de montaa por el bajo consumo de
productos marinos y el alto consumo de berzas y otras crucferas que son bociognicas y sus
consecuencias eran un aspecto fsico caracterstico y muchas veces retraso mental, esta es la razn por
la que la sal comercial es iodada. Tambin por antagonistas de nutrientes, por deficiencia del cido flico.
Otro tipo de deficiencia es en la absorcin de ciertas sustancias como es el Zinc y el cobre. El zinc impide
la absorcin del cobre y los sulfatos dan lugar a precipitados que no pueden ser absorbidos. El grupo

[57]

azoico (-N=N-) est presente en ciertos colorantes e inhibe el transporte transplacentario, por eso es un
ejemplo de fallo de transporte a nivel de placenta.
DEFICIENCIAS DE APORTE ENERGTICO
Este tipo de deficiencias se pueden producir por diversas causas. Por un inadecuado suministro de
glucosa, bien porque sea una dieta deficitaria o bien por una induccin hipoglucemia. Tambin sustancias
como el iodoacetato pueden interferir con la glicolisis. Cuando hay una deficiencia de Riboflavina puede
producirse la inhibicin del ciclo del cido ctrico (ciclo de Krebs). Por ultimo en casos de hipoxia,
ingestin de cianuro o por dinitrofenol, puede producirse un bloqueo del sistema de transporte
electrnico (fosforilacin oxidativa).
CAMBIOS EN LA OSMORALIDAD
Cuando se concentran las sales, el organismo intenta diluirlas y por eso enva lquido, que se acumula y
aumenta la presin sobre el feto. Esto se comprob que produca hipoxia en embriones de pollo y se vio
que el azul trypan, un colorante vital que penetra solo en clulas con dao en la membrana (muertas) las
tea, por lo menos en esa parte. Este acumulo de lquido tambin se conoce como sndrome del edema
y puede ser causado por hormonas adrenales o por soluciones hipertnicas (tcnica abortiva).
CAMBIOS ULTRAESTRUCTURALES EN LA MEMBRANA CELULAR
Sustancias como el dimetilsulfxido (DMSO), que se trata de un disolvente que se usa en la conservacin
de los fetos en la criogenizacin, puede dar lugar a alteraciones teratognicas en caso de mal uso,
afectando a la permeabilidad de la membrana celular y dando lugar a desequilibrios en la osmolaridad.
Este problema tambin se produce por exceso de vitamina A.
INHIBICIN ENZIMTICA
Si se produce algn fallo en el metabolismo intermedio, bien sea en la nutricin o la destoxificacin, de
la madre el feto se ver afectado. Cuando el problema se encuentra en el ncleo, la inhibicin puede
inhibir la reparacin del ADN o Polimerasas, como hacen la colchicina y la vincristina con la formacin del
huso mittico. Otras sustancias que interfieren con enzimas nucleares son el 5-Fluorouracilo (inhibe la
timidilato sintetasa) la hidroxiurea (inhibe la ribonuclesido difosfato reductasa) y la citosina arabinsido
(la cual inhibe la DNA polimerasa).

[58]

TERATOGNESIS HUMANA
Algunos casos conocidos de teratognesis humana son los siguientes:
AMINOPTERIN y METOTREXATO: son inhibidores del cido flico y se usan en quimioterapia
HORMONAS ADROGNICAS: la PROGESTERONA que se administra para mantener un
embarazo puede dar lugar a una ligera masculinizacin de las hembras. En veterinaria el
problema son los residuos que deja.
TALIDOMIDA: administrada entre la tercera y la sptima semana daba lugar a phocomelia
ALCOHOL: da lugar al sndrome alcohlico fetal (FAS) y a los efectos alcohlicos fetales (FAE),
que incluyen retraso pre-postnatal en el crecimiento, anomalas faciales y retraso mental por
disfuncin del SNC.
METILMERCURIO: provoca parlisis cerebral cuando afecta al feto
ENFERMEDADES INFECCIOSAS: la sfilis daba lugar a malformaciones e inmunosupresin y la
rubeola a ceguera en mujeres, por lo que se estableci la vacunacin femenina antes de la
pubertad. La toxoplasmosis da lugar a abortos y secuelas graves tambin se sospecha que el
SIDA tenga efectos teratognicos, pero an no est demostrado.
CARCINOGNESIS TRANSPLACENTAL: el DES (dietilestilbestrol), fue empleado para evitar
abortos espontneos pero las hijas de las madres tratadas desarrollaban un cncer a los 20 aos.
Este frmaco fui muy usado en veterinaria, pero en la actualidad est prohibido por el riesgo de
aparicin de residuos.

[59]

TEMA 6.- DIAGNSTICO DE LA

INTOXICACIN
El diagnostico de las intoxicaciones acertado deber tener estos tres puntos diferentes:
CLNICO.
BIOLGICO.
QUMICO.
DIAGNSTICO CLNICO
El diagnstico clnico debe incluir:
Antecedentes
Anamnesis
Sntomas y signos clnicos
Signos anatomopatolgicos de la muerte por intoxicacin
SNTOMAS Y SIGNOS CLNICOS
La clnica es muy INESPECFICA y puede cursar con:
Nuseas, vmitos, diarrea, estreimiento.
Alteraciones en la piel o mucosas (eritemas, urticaria, eccema, petequias, ictericia) (As, Hg, I,
Br, CO, CNH, barbitricos, salicilatos, anilina, Cl, benceno, cidos, lcalis).
Dolores sin causa aparente.
Alteraciones del sistema nervioso central y perifrico (coma, somnolencia, delirio,
alucinaciones, ataxia, vrtigos, parlisis, convulsiones, temblores, parestesias, analgesias) (Pb,
As, Hg, Mn, sulfuro de carbono, etanol, cafena, ergotoxinas, organofosforados, barbitricos,
fenotiazinas, benzodiacepinas, opiceos, anfetaminas, cocana, LSD, cannabis,
antiparkinsonianos).
Miosis (morfina) o midriasis (atropina, tricclicos, metanol).
Alteraciones respiratorias (disnea, bradipnea) (amonaco, halgenos, xidos de azufre o de
nitrgeno, paracuat, tetracloruro de carbono, bromobenceno, nicotina).
Alteraciones cardiocirculatorias (hipotensin o hipertensin, vasodilatacin, vasoconstriccin,
cefaleas, hipertermia, hemopatas, arritmias, taquicardia, colapso) (cocana, adrenalina,
benzodiacepinas, digital, barbitricos, carbamatos, cido saliclico, atropina, anfetaminas, Pb,
CO, cloratos, nitritos, benceno, anilinas, sulfamidas).
Alteraciones renales (oliguria, albuminuria, hematuria) (penicilina, oro, salicilatos,
aminoglucsidos, litio, ciclofosfamida, tetraciclinas).
Signos clnicos de lesin heptica: Ictericia o subictericia, prurito, decoloracin de las heces,
coluria, urobilinuria, alteraciones de la coagulacin (pirrolizidina, etanol, metotrexato,
acetaminofen, halotano, amatoxinas, tetracloruro de carbono, fsforo, arsenicales,
clorpromazina, aflatoxinas, esteroides).

[60]

SIGNOS ANATOMOPATOLGICOS DE LA MUERTE POR INTOXICACIN

En general, no existen signos orgnicos especficos de la muerte por intoxicacin, y menos an de la
accin de un txico determinado.
DISPOSICIN DEL CADVER:
CO provoca una acentuada rigidez cadavrica, con gran contraccin muscular.
Estricnina produce una rigidez temprana y perdura largo tiempo (hasta 2 semanas despus de la muerte).
COLORACIN DE LA PIEL:
Coloracin de la piel

Posible causa muerte

Rosa

cido cianhdrico, barbitricos

Rojo cereza

CO

Marrn o gris azulado

Txicos metahemoglobinizantes

Amarillo

Fsforo, arsnico, setas faloides

Manchas azul oscuro o violceas

Exceso de CO2

Oscuro

Sulfuros

Zonas verdes

Putrefaccin

Palidez

Cocana
o
vasoconstrictoras

Eritemas y prpuras

Barbitricos, morfina, sustancias

warfarnicas, paracetamol, otros.

sustancias

CORAZN Y APARATO CIRCULATORIO:

En general, en las intoxicaciones no se produce la parlisis simultnea de los 2 ventrculos, sino que falla
slo el ventrculo izquierdo. Cuando el ventrculo derecho contina funcionando, se produce EDEMA
PULMONAR. En los casos menos frecuentes, en que existe una insuficiencia del lado derecho (que origina
estasis venosa), se observa una FUERTE COLORACIN ROJIZA DE LOS RGANOS.
El MIOCARDIO no suele presentar alteraciones, pero ciertos txicos pueden dar lugar a degeneracin
grasa difusa (xido de carbono, disolventes orgnicos, fsforo, arsnico).
PULMN:
El fallo del corazn izquierdo conduce a edema pulmonar. La agona prolongada origina atelectasias,
especialmente en los lbulos inferiores. Los estados acidsicos inducen hiperventilacin pulmonar, sobre
todo en los lbulos superiores.

[61]

CEREBRO:
El fallo cardiocirculatorio conduce a estasis venosa con HIPEREMIA (la corteza se presenta ms oscura
que la mdula cerebral). Puede existir EDEMA CEREBRAL, que da aspecto brillante y hmedo al rgano.
La TUMEFACCIN SECA produce el aplanamiento de los relieves de las circunvoluciones. La
TUMEFACCIN HMEDA, adems posee edema. Cuando el txico altera la permeabilidad capilar se
producen las PRPURAS (plomo, fsforo, arsnico, disolventes).
HGADO:
En el hgado se pueden dar las siguientes lesiones:
Fenmenos circulatorios.
Degeneracin grasa.
Necrosis.
Atrofia.
Hipertrofia.
Blando.
Duro.
Graso: ESTEATOSIS HEPTICA (arsnico, fsforo, etanol, disolventes, setas).
BAZO:
En el bazo puede ocurrir:
Hiperemia venosa: pulpa esplnica ingurgitada de sangre.
Hemorragia.
Colapso (deplecin hemtica): bazo claro y blando.
RIN:
Estasis sangunea por fallo cardaco derecho: hiperemia en conos y mdula.
Lesiones capilares: afectan primero el glomrulo y despus toda la nefrona. Clnicamente
podran haber dado inicialmente hematuria y albuminuria.
Depsitos grasos.
Glomerulonefritis (mercurio, arsnico, bismuto, fenol).
Degeneracin grasa (arsnico, fsforo, disolventes).
Esclerosis (plomo, fsforo).
Oliguria o anuria (mercurio, arsnico, oxlico).
ESTMAGO E INTESTINO:
Olores de diferentes productos:
Olor a almendras amargas: Intoxicacin cianhdrica.
Olor a ajo (fetor aliceo): Intoxicacin por fsforo u organofosforados, arsnico, talio.

[62]

Olor a acetona: La aspirina y otros salicilatos, la acetona, el benceno, el tolueno, los fenoles, el
xileno, el isopropanol.
Formaldehdo: Metaldehdo (molusquicida) (el formaldehido a temperatura normal es un gas
de olor penetrante que rpidamente se disipa desde el contenido estomacal).
Coloracin de la pared del estmago:
Blanco-grisceo (mercurio, plomo, cidos, fenol).
Amarillo (amonaco, ntrico, formol).
Castao oscuro (cidos).
Congestin e irritacin de la mucosa (plomo, mercurio, arsnico, fsforo, cidos, alcoholes, estricnina,
nicotina, morfina, atropina, barbitricos).
DIAGNSTICO BIOLGICO
ESTUDIO DE LOS PARMETROS BIOLGICOS Y BIOQUMICOS
Frmula hemtica.
Bioqumica.
Anlisis de orina (color, pH, presencia de glucosa, albmina y protenas, sedimento urinario:
hemates, cilindros, cristales).
Pruebas funcionales (de la capacidad metablica de un rgano, del aclaramiento).
Actividades enzimticas (aumento, inhibicin).
ENSAYOS INMUNOLGICOS O INMUNOENSAYOS
EMIT, RIA, ELISA, ...
PARMETROS BIOLGICOS Y BIOQUMICOS: BIOMARCADORES
De exposicin.
Del efecto.
De la susceptibilidad.
Un BIOMARCADOR es una medicin en un sistema biolgico g que refleja cuantitativamente la
interaccin con el agente. Los dos primeros se emplean para valorar la exposicin, graduar los efectos y
monitorizar la recuperacin, mientras que los de susceptibilidad se emplean para identificar grupos de
riesgo.

BIOMARCADORES DE EXPOSICIN
Determinacin del txico o de sus metabolitos en muestras biolgicas. ndices biolgicos de exposicin.
Biomarcadores de acumulacin: determinacin del txico en tejidos que lo retienen (adiposo, pelo,
uas).
Respuesta adaptativa: cambio leve para prevenir el dao (detoxicando, ligando o excretando el txico).
[63]

BIOMARCADORES DEL EFECTO

Sustancias endgenas o cambios biolgicos o bioqumicos que revelan modificacin reversible o
irreversible de las constantes fisiolgicas.
Productos de rotura del ADN en orina: genotxicos.
malonildialdehdo en suero, induccin de catalasa o glutatin reductasa: estrs oxidativo.
Inhibicin de AChE y ChE: organofosforados y carbamatos.
Induccin de MFO y CYP-450II B1: compuestos alifticos.
Induccin CYP-450I A1 y A2: compuestos aromticos.
Metalotionena (protena de estrs): almacena en forma inactiva metales como el cadmio.
Aductos con protenas como la albmina o la hemoglobina (permanecen tiempo).
Adelgazamiento del cascarn del huevo de aves silvestres: antiandrognicos (contaminacin
medioambiental).
BIOMARCADORES DE LA SUSCEPTIBILIDAD
Se emplean para identificar grupos de riesgo. Permiten prever la particular sensibilidad o susceptibilidad
de distintos individuos a xenobiticos. Son factores genticos (reconocibles por estudios de ADN).
Permite identificar polimorfismos de actividades enzimticas o diferencias en la excrecin de sustancias.
Se incluyen tambin la estructura o funcionalidad de los receptores.
ANLISIS CLNICOS: BIOLGICOS Y BIOQUMICOS
Aceptable capacidad diagnstica. Habitualmente no son precoces.
Sangre: recuento de hemates (tamao y alteraciones) o de leucocitos.
Orina: color, pH, presencia de glucosa, albmina y protenas. Sedimento urinario: hemates,
cilindros y cristales.
Pruebas funcionales.
Determinar la actividad de diferentes enzimas hemticas.
EJEMPLOS:
o Aminoaciduria: plomo.
o Proteinuria: cadmio.
o Cuerpos de Heinz en los hemates: plomo.
o Anemia hemoltica: fabismo, primaquina, sulfamidas,
o Intoxicaciones agudas: LDH, GOT, GPT, GLDH (glutmico-deshidrogenasa), SDH
(succnico-deshidrogenasa).
o Necrosis celular: fosfatasa alcalina.
INMUNOENSAYOS
Se basa en el empleo de una molcula formada por el anticuerpo [obtenido del suero de animales
inmunizados por la sucesiva aplicacin del antgeno (txico)] y la droga o txico marcado. Al poner en
contacto este complejo con el txico en cuestin, presente en la muestra sometida a anlisis, ste
acta como antgeno, compite con la droga marcada del complejo, a la que desplaza para unirse al
anticuerpo. El txico marcado liberado se valora por su marca.
[64]

Alta sensibilidad.
Baja especificidad: reacciones cruzadas que proporcionan falsos positivos.
tiles en operaciones masivas de deteccin de drogas.
EL ANLISIS TOXICOLGICO
LA MUESTRA:
Cadena de custodia.
Consideraciones generales sobre las muestras biolgicas.
EL ANLISIS QUMICO-TOXICOLGICO
Modalidades.
Fases.
Variables que influyen en los resultados analticos.
Interpretacin de los resultados analticos.
EL ANLISIS QUMICO-TOXICOLGICO
MODALIDADES:
a. Cuando no se sospecha de ningn txico concreto, se requiere una sistemtica analtica
toxicolgica general.
b. Cuando se sospecha de y se busca un txico determinado.
Puede hacerse:
a. Separacin del medio.
b. Tcnicas de identificacin directas, slo aplicables en muestras poco complejas o con
determinadas tcnicas.

FASES
1.
2.
3.
4.

Separacin o extraccin del txico de la muestra problema.

Deteccin del compuesto.
Identificacin del txico.
Determinacin o valoracin cuantitativa de aquel.

VARIABLES QUE INFLUYEN EN LOS RESULTADOS ANALTICOS

Momento de toma de la muestra.
Estabilidad del compuesto en la muestra y homogeneidad de sta.
Amplitud y reproducibilidad del mtodo analtico.
Interferencias en el mtodo analtico (especificidad).
[65]

INTERPRETACIN DE LOS RESULTADOS ANALTICOS

El resultado de un anlisis toxicolgico no puede ser considerado en un sentido absoluto, y deber ser
interpretado en funcin de una serie de factores:
a.
b.
c.
d.
e.

Caractersticas y circunstancias individuales del paciente.

Caractersticas del producto.
Factores farmacocinticos (tipo de muestra y momento de toma de la misma).
Interferencias por otros compuestos o frmacos.
Caractersticas de la tcnica analtica empleada (sensibilidad, especificidad).

[66]

TEMA 7.- TRATAMIENTO DE LA

INTOXICACIN
El tratamiento puede ser de diversos tipos:
TRATAMIENTO BASADO EN LA TOXICOCINTICA:
Evitar que se produzca mayor absorcin.
Neutralizar, bloquear o volver inocuo el txico.
Favorecer la eliminacin.
TRATAMIENTO ESPECFICO Y ANTIDTICO.
TRATAMIENTO SINTOMTICO.
VIGILANCIA Y CONTROL.
VA INHALATORIA
Sacar al paciente de la atmsfera contaminada y abrigarlo, previa proteccin del socorrista.
Respiracin artificial y vigilancia. Oxgeno humedecido. Reposo y abrigo suave. Ventilacin,
ingestin de lquidos y facilitar la diuresis.
VA CUTNEA
Secado con trapo o papel, sin frotar. Quitar la ropa manchada y las lentillas oculares.
Neutralizacin:
cidos: Lavar la zona con disolucin de bicarbonato sdico, extender una capa de bicarbonato
sdico sobre la zona (caso del sulfrico). Los ojos se lavan varios minutos con agua corriente.
lcalis: Lavar con disolucin de cido actico (vinagre) o ctrico. Para los ojos, agua abundante.
Productos orgnicos: Lavar con aceite y despus con agua y jabn.
Despus, abundante lavado con agua (15 minutos).
Tratamiento dermatolgico u oftalmolgico de las lesiones.

[67]

VA DIGESTIVA
PROVOCAR EL VMITO O ADMINISTRAR UN EMTICO.
Contraindicaciones:
Ingestin de custicos o corrosivos (peligro de rotura gstrica).
Ingestin de petrleo, hidrocarburos o sustancias disueltas en ellos o detergentes (peligro de
neumonitis qumica por aspiracin).
Txicos convulsivantes o estados convulsivos.
Estado de inconsciencia o coma.
Abundantes vmitos espontneos.
Los emticos pueden ser:
Jarabe de ipecacuana .
Apomorfina.
Xilazina.
NEUTRALIZACIN, ABSORCIN/ADSORCIN Y DILUCIN.
Ingestin de cidos: 2 vasos de agua con un alcalino. xido o hidrxido de magnesio o medicamentos
anticidos de hidrxido de aluminio.
Ingestin de lcalis: 2 vasos de agua con vinagre o limn.
Sustancias neutralizantes o bloqueantes:
Carbn activo (2 cucharadas por vaso de agua. Es el mejor adsorbente para la mayora de los
txicos). Para ciertos txicos (con circulacin enteroheptica) puede administrarse
repetidamente (cada 2-4 horas).
Resinas de intercambio inico: pueden unir inicamente ciertos txicos o frmacos. La
colestiramina (muy efectiva en retrasar la absorcin de txicos lipsolubles) y el sulfonato sdico
de poliestireno son dos ejemplos. tiles para warfarina, fenilbutazona, fenobarbital, tetraciclina,
digital y organoclorados.
Bicarbonato sdico (para el fenol y el metanol).
Leche (para custicos, fluoruros u oxalatos).
Quelacin: Administracin de un frmaco o qumico que se combina con el txico o metabolito
para formar una sal insoluble y, por tanto, pobremente absorbida. Es ms til en metales, pero
puede ser usada en el tratamiento de ciertos alcaloides u oxalatos. Quelantes: BAL, sales de
calcio, desferroxamina, succmero, EDTA, D-penicilamina.

[68]

LAVADO GSTRICO
Ventajas:
Retira rpidamente el contenido gstrico.
Consigue diluir las sustancias custicas y corrosivas.
Permite administrar el carbn activado en pacientes no colaboradores.
Inconvenientes:
Requiere anestesia general.
Riesgo de lesin traumtica en el esfago o en el estmago.
Riesgo de aspiracin.
A veces no es efectivo.
ELIMINACIN.
En caso necesario, REPETIR EL VMITO, tras la administracin de los neutralizantes o bloqueantes,
cuando no est contraindicado.
ACELERAR EL TRNSITO INTESTINAL mediante un catrtico (no indicado si hay obstruccin
intestinal):
Sulfato sdico, sulfato magnsico, aceite de parafina o sorbitol.
Tambin es til un enema rectal (preferiblemente solucin de agua templada).
AUMENTAR LA ELIMINACIN URINARIA: Diuresis forzada y trampa de iones.
Diuresis forzada:
o Aumentar la diuresis con la administracin de fluidos o diurticos que incrementen la
filtracin glomerular. Fluidos: solucin salina, solucin de Ringer lactato. La diuresis
osmtica puede ser iniciada con manitol (contraindicado en caso de anuria). Diurtico:
furosemida.
o Riesgos: deshidratacin, desequilibrios electrolticos y cido-base, hipotensin.
Trampa de iones:
o La acidificacin de la orina (con cloruro amnico) favorece la eliminacin urinaria de
ciertos txicos bases dbiles como las anfetaminas, el pentaclorofenol o la estricnina.
o La alcalinizacin de la orina (con bicarbonato sdico) favorece la eliminacin urinaria
de cidos dbiles como los salicilatos, etilenglicol, fenobarbital.
HEMODIILISIS, HEMOPERFUSIN, DILISIS PERITONEAL.
ELIMINACIN QUIRRGICA (de tabletas de hierro, perdigones de plomo, body packers).

[69]

TRATAMIENTO MDICO
1. Mantenimiento de las funciones respiratoria y circulatoria.
2. Diagnstico clnico y analtico.
3. Tratamiento complementario a las primeras medidas de urgencia:
a. Vmito y lavado gstrico.
b. Administracin de carbn activado o permanganato potsico.
c. Eliminacin: Diuresis forzada, hemodilisis, hemoperfusin,
exanguinotransfusin, laxantes.
d. Trasplante de rganos.
4. Tratamiento especfico y antidtico.
5. Tratamiento sintomtico.
6. Vigilancia y control.

plasmafresis,

ANTDOTOS
El n de antdotos especficos es muy pequeo. Sugiere (errneamente) que, una vez administrado,
la intoxicacin est resuelta. Habitualmente tienen limitaciones importantes: su propio efecto
farmacolgico, su tiempo de efectividad limitado o su propio potencial txico. Mas bien debera
hablarse de distintas categoras de sustancias que, por un mecanismo u otro, ejercen algn tipo de
efecto antagonista:
Antagonismo qumico.
Antagonismo farmacolgico.
Antagonismo fisiolgico.
Antagonismo bioqumico.
Antagonismo qumico: quelantes.
Antagonismo farmacolgico:
La atropina en el tratamiento de la intoxicacin por inhibidores de la colinesterasa
(organofosforados o carbamatos). Tambin la administracin de oximas en estos casos, pues
reactivan la acetilcolinesterasa fosforilada.
Admn. de fisostigmina (inhibidor reversible de la colinesterasa) en el tratamiento de la
intoxicacin por atropina.
Antagonismo fisiolgico.
Antagonismo bioqumico: Tratamiento con etanol de las intoxicaciones por metanol o etilenglicol
(anticongelante). El metanol se transforma en cido frmico (txico) y el etilenglicol en cido oxlico.
Los sistemas enzimticos en estas intoxicaciones prcticamente se saturan. Si se administra etanol,
se introduce en el sistema enzimtico y se convierte en cido actico (que se metaboliza mejor va
ciclo de Krebs).

[70]

[71]

TEMA 8.- INTOXICACIN POR UREA Y

NITRGENO NO PROTEICO
CAUSA DE LA INTOXICACIN
La causa de la intoxicacin por urea es una sobredosis y sus efectos no son producido por la propia urea,
sino que por el amoniaco que se produce debido a la accin de la ureasa, que cataliza la reaccin por la
que la urea se transforma en CO2 y amoniaco, que es el que tiene los efectos txicos. Debido a que esta
enzima se encuentra en mayor medida en los rumiantes adultos, estos son los que sufren la mayora de
las intoxicaciones por urea. Enzima clasificada dentro del grupo de las desaminasas, y es de gran
actividad cuya Temperatura es de 49 C y pH ptimo de accin se encuentra entre 7- 8. Y es de gran
importancia en el metabolismo del rumen dado que un gran nmero de bacterias la poseen. Su funcin
fundamental es la de distribucin enzimtica de la Urea, liberando el nitrgeno combinado en forma
orgnica, convirtindolo en NH3, con lo que hace posible su utilizacin; as vemos que en esta
descomposicin de la Urea a partir de la ureasa bacteriana constituye un importante eslabn dentro del
ciclo del nitrgeno. El origen es claramente alimentario, debido a urea y derivados y sales amnicas.
(sulfato o nitrato amnico).
Esto que se da de forma voluntaria se puede ver incrementado, porque los rumiantes cuando consumen
forraje y pasto, que pueden tener fertilizantes, aaden ms sales amnicas a la dieta (sobredosificacin).
Hay sales amnicas que se emplean con otros fines: El cloruro amnico se usa con carcter preventivo
para reducir la urolitiasis en rumiantes (vacuno, y ovino), tambin como expectorante en cerdos.
Las recomendaciones sobre todo con el uso de urea, son que en peso no sobrepase (en cereal por ejemplo
si damos 3kg) el 3% del peso de cereal en urea. Si nos referimos a dieta total que no pase del 1%. Podemos
hacer referencia al nitrgeno que proporcionen las protenas del alimento natural: 1/3 del nitrgeno
puede aportarse por urea y 2/3 por protena natural. Porque cuando se da protena natural van ms cosas,
energa, vitaminas y, si solo se da urea y sales amnicas estamos restando otros componentes que
estn en el equilibrio de la dieta y puede afectar a los animales
Hay tres formas de introducir el NNP en la dieta:
1. Puede venir con el pienso aadido.
2. Puede ser que se vean en tubos o bloques de acceso libre
3. Pueden estar en suplementos lquidos (tanques o depsitos)
TOXICIDAD
Las causas de toxicidad pueden ser:
1. Mezcla formulacin incorrecta: puede que nos hayamos equivocado al hacer los clculos
2. Consumo urea por animales no acostumbrados: los que las ingieren tendrn una tolerancia,
conforme pasa el tiempo si les damos ms el organismo se habita a esas cantidades y lo admite;
pero si tenemos un rebao donde tenemos unos animales que estn acostumbrados, y vienen
otros de fuera que no est acostumbrados, si estos los metemos en el mismo programa se
pueden intoxicar.
[72]

3. Niveles altos en dietas pobres en energa y protenas: Si no hemos hecho dietas equilibradas y
abusamos de los productos artificiales en vez de naturales, descompensamos protenas,
vitaminas....
4. Libre acceso de los animales: debemos tener vigilancia, para evitar sobredosificacin
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA TOXICIDAD
1. LA ESPECIE
Los animales ms sensibles son los rumiantes (ovino y bovino). De hecho, se intoxican ms con UREA
puesto que la DL50(a la que mueren el 50% de los animales) de la urea para rumiantes est entre 11,5 g/kg y para las sales amnicas puede llegar hasta 2 g/kg. Por lo tanto, toleran ms las sales
amnicas.
Los monogstricos: la urea la toleran mejor que los rumiantes puesto que no tienen ureasa (flora
bacteriana, y no tiene tanta liberacin de amoniaco) Las sales amnicas, como ya se da el amonio y
no hace falta que intervenga la flora bacteriana, presenta una tolerancia menor. Estn en igualdad
para rumiantes y monogstricos
ESPECIE

PRODUCTO

DL50

DTXICA

Rumiantes

Urea

1-1,5 g/kg

0.3-0,5 g/kg

Fosfato urea

----------

1 g/kg

Sales amnicas

1-2 g/kg

---------

Caballos

Urea

4 g/kg

---------

(monogstricos)

Sales amnicas

1,5 g/kg

---------

2. EDAD
Los jvenes son menos susceptibles que los adultos (en rumiantes). Porque los enzimas maduran con
la edad y, en este caso, nos interesa que la ureasa no acte casi (los jvenes estn ms protegidos).
Adems, los adultos tienen el sistema ruminal ms desarrollado. SE INTOXICAN MS FACIL LOS
ADULTOS
3. TOLERANCIA
Lo asimilan con el contacto por eso se puede llegar a tener un acostumbramiento progresivo. Se
podran administrar niveles txicos en un momento dado y no tener problemas de toxicidad, pero, si
se interrumpe el consumo de la urea, se pierde esta tolerancia. Puede que se interrumpa
temporalmente por causas como que no estn estabulados al ser una poca de ao en concreto y,
cuando queremos volver a la misma rutina, no podemos darle la misma racin que antes, y hay que
empezar incrementando otra vez paulatinamente.

[73]

4. OTROS FACTORES
Hay muchos ms factores. Por ejemplo, el ayuno es uno de ellos, si el animal estuvo en ayuno,
despus va a tener mucha hambre, por lo tanto, consumir ms, lo que implica que el consumo de
urea y la intoxicacin sern ms grandes. Las dietas ricas en forraje son otro factor, porque como ya
sabemos pueden tener tambin fertilizantes. Otro factor puede ser una falta de adaptacin por
parte del animal al NNP.
El pH elevado del rumen es un factor muy importante. Todos los enzimas, para actuar tienen un pH
y una temperatura ptimas. El pH ptimo para UREASA est entre 7,7 y 8 (alcalino) y la
temperatura optima es aproximadamente de 49 C. Por eso decimos que un factor que favorece la
intoxicacin es que haya un pH elevado en rumen, porque favorecer la accin de ureasa en este.
4+ + 4
Esta relacin esta en equilibrio, pero, si el pH es alcalino, el equilibrio se desplaza hacia la derecha,
porque al aadir ms OH, aumentamos la forma NH4OH que es neutra y apolar. Esta forma es ms
fcilmente absorbible y es muy importante de cara a la intoxicacin. La temperatura optima de
actuacin de ureasa es elevada. Si la temperatura del rumen est alta, favorece actuacin de ureasa.
La insuficiencia heptica, puesto que la va que vamos a ver de eliminacin, se ver alterada. La
composicin qumica es otro factor muy importante a tener en cuenta. Cuando usamos las sales
amnicas en vez de urea, lo que tenemos es NH4+, que es la forma inica, y Cl-. Las sales amnicas
intoxican menos porque estn en su forma inica y, por lo tanto, no se absorbern tanto. En
consecuencia, a esto, las sales amnicas tienen una dosis letal ms elevada e intoxican menos que la
urea. La urea pura es la estructura qumica que con menos dosis puede causar una mayor intoxicacin.
Con el cloruro amnico necesita ser una mayor cantidad para llegar a producirse la intoxicacin.

DL50 (G/KG)

UREA PURA

>CLNH4

> SALES MIXTAS

>SO4(NH4)2

>BIURET

1.5

CLCULO [UREA]
En los piensos suele venir la UREA como suplemento, y el clculo que se ha estimado mediante
experimentos es que la urea pura da un alto rendimiento en protena crnica del animal (Casi un 300%).
1 gramo de urea produce 3 gramos de protena en el animal (rendimiento elevado)
En piensos, se encuentra proporcin de urea de distintas formas
Puede ser que el 64% de la protena proceda de urea: como es ms la protena que se produce
partiendo de menos urea. Nos tienen que salir un nmero inferior a 64. Numero de urea: 22% de
urea produce 64% de protena
Que solo tenga un 10% de urea y, en este caso se produce 29,2% de protena formada de NNP.
Todo esto quiere indicar que en los piensos nos pueden dar de dos formas la cantidad de urea que
tiene, o bien dicindonoslo exactamente o dicindonos el porcentaje de protena que procede de la
[74]

urea. Como sabemos que el equivalente de la urea pura en protena es 292% solo tenemos que hacer
100
un pequeo clculo. En el primer caso sera: 64
= 22% , mientras que en el segundo
292
caso el clculo sera: 10 2.92 = 29.2% .
MECANISMO DE ACCIN
Para explicar el mecanismo de accin partimos de la actividad de la ureasa a pH y temperatura optima,
que es lo que va a liberar el amoniaco el cual, a partir de las 2 horas se podr ver (puesto que el tiempo
mximo de vida media es de 2 horas) con la sintomatologa correspondiente. El medio alcalino, es decir,
el pH alto, favorece la accin de la ureasa y la absorcin. Disminuye la eliminacin de amoniaco,
aumentando la forma no ionizada de este, como explicamos anteriormente. El exceso de absorcin es
producido y explicado en el cuadro interrelacin.
RELACIONES NNP - PROTENA
Con la dieta aportamos protena natural,
pero tambin aportamos hidratos de
carbono y otras sustancias nitrogenadas no
proteicas, que nos darn tambin NNP. Al
llegar al rumen la protena natural se
degrada en pptidos, aminocidos y la
cantidad de amoniaco que se produce, una
parte va a ir a protena microbiana, y la otra
al cuajar, intestino y heces. Llega un
momento en el que el amoniaco est
sobrecargado y, el propio organismo del
animal por ciclo de urea-ornitina, deriva en
hgado. Ah, el NH3 en exceso se reconvierte
en urea y una parte pasa a saliva y se recicla,
y la otra pasa a orina (cauces para
descongestionar).
La sangre entre tanto se va cargando, pero
llega un momento que alcanza una
concentracin de entre 1-2mg/100ml de amoniaco en sangre, cifra a la cual es txico. Esto influye de
forma patolgica, en la cual inhibe el ciclo de Krebs. Paradjicamente, aunque es amoniaco y es alcalino,
se produce una acidosis metablica, y el pH de la sangre baja, un poco, a pH 7. El organismo
metablicamente hace una glucolisis anaerobia por va lctica, se produce cido lctico (esto sucede por
la inhibicin del ciclo de Krebs). El cido lctico es el que causante de la acidosis metablica (bajada de
pH). Al mismo tiempo aumenta el hematocrito, el Potasio (IMPORTANTE) y el fsforo, la actividad de las
transaminasas y, por supuesto, la cantidad de amoniaco en sangre. El pH es el nico dato que va a
descender, y ser en sangre y orina, pero todos los dems datos subirn.

[75]

SNTOMAS CLNICOS
Se puede diagnosticar una toxicosis cuando encontramos una concentracin de amoniaco de 2mg/100ml
en sangre o de 80mg/100ml en rumen. El curso de esta intoxicacin es rpido y agudo, en
aproximadamente de 10 minutos a 4 horas podremos encontrarlo en suero.
Los signos clnicos ms caractersticos que nos vamos a encontrar son salivacin espumosa, rechinar de
dientes y patadas en abdomen por dolor abdominal (los mas especficos). A mayores podremos
encontrarnos poliuria, temblores musculares, respiracin rpida y forzada, meteorismo, lamidos,
esfuerzos, dolor, espasmos tetnicos. La muerte suele sobrevenir por bloqueo cardiaco a consecuencia
de la hiperkalemia (ese aumento de potasio es el responsable de la muerte). Tambin puede ser por
interrupcin de la respiracin. En ovino se ha observado que suelen vomitar, y ha llegado a ser algo muy
caracterstico. Lo que se observa cuando el animal va a morir es hipertermia y anuria. Al principio habr
poliuria y, en los ltimos estadios, incrementa la temperatura y hay anuria porque ya fue consumiendo
todo.
FISIOPATOLOGA
La fisiopatologa la estudiaremos sobre el animal ya muerto. Cuando realizamos la necropsia, es
importante que la muerte sea muy reciente porque, nada ms abrir el rumen, ya aparece un olor fuerte a
amoniaco (ya casi nos dice de lo que es). Si medimos el pH del rumen (peachmetro) podremos ver que
este tambin est elevado. El olor fuerte a amoniaco y pH elevado, nos orienta casi definitivamente a una
intoxicacin de este tipo. Tambin vamos a poder observar lesiones en otros rganos. En ovino se ve el
efecto de los vmitos (bronquitis.), pero sino puede que aparezcan alguna lesin como congestin
pulmonar, edema pero puede que no aparezcan.
Hay que estar muy atento con los falsos negativos. Si la muerte no es reciente, por ejemplo, con un
retraso de horas, se produce una autolisis de tejidos (por la carencia de 02) y la va de anaerobiosis
produce acidificacin, entonces el pH no nos dar un resultado alcalino, puesto que ya est el cido lctico
por la descomposicin natural de los tejidos. Otro posible falso negativo se puede dar si en el rumen ha
habido una dieta rica en hidratos de carbono, se producen fermentaciones de cido lctico. El retraso en
hacer la necropsia contribuye en que no detectemos el mtico pH alcalino del rumen
Puede darse al revs, es decir, que no haya una intoxicacin por amoniaco y haya transcurrido mucho
tiempo desde la muerte del animal y nos da un falso positivo. Esto sucede porque en la degradacin
muscular, con autolisis retrasada, aparece amoniaco natural en la degradacin de protenas. Caramba
hay amoniaco!! y no!!! no procede de una intoxicacin
Es necesario que la recogida de las muestras sea reciente y se mantenga la cadena de frio, puesto que
teniendo cuidado con estas muestras intentaremos evitar los falsos positivos y falsos negativos. Lo ms
importante ser paralizar la degradacin enzimtica con frio.

[76]

DIAGNSTICO
Para el diagnostico debemos tener en cuenta la anamnesis, la historia clnica... Por ejemplo, si se dej
pastando por ah... Tambin nos fijaremos sintomatologa como salivacin espumosa, patadas en el
abdomen, rechinar de dietes (muy importante). Es necesario analizar el pienso y evaluar la mezcla.
En cuanto a la necropsia, evaluaremos el amoniaco en sangre, el lquido ruminal y la orina. Es muy
importante una correcta conservacin de las muestras. Estas deben ir congeladas, salvo la sangre que ir
refrigerada, para paralizar la inhibicin enzimtica y tambin se le aadir una solucin de cloruro
mercrico.
Para que de positiva la concentracin de amoniaco, se usa un reactivo de NESSLER que lleva iodo
mercuriado potasico y, al reaccionar con amoniaco, da una coloracin marrn intensa, y ser ms intensa
cuanto ms amoniaco haya. El positivo ser cuando la concentracin en rumen supere 80mg/100ml, y en
sangre 2-4mg/100ml. Este sera un caso grave, pero se empieza a mostrar desde 1mg/100ml sangre. Sera
necesario tomar varias muestras puesto que el rumen es muy grande y el amoniaco no se encuentra
repartido. Por esto se recomienda tomar varias muestras y hacer la media.
El diagnstico diferencial se har con Encefalitis aguda e ingestin excesiva de cereales (no es demasiado
importante). En cuanto a diagnstico diferencial frente a otras intoxicaciones, este ser con
intoxicaciones con nitratos, cianuro, organofosforados o hidrocarburos Cl. Con nitratos se puede dar
hemoglobinemia y asfixia, pero tampoco es muy importante, no tenerlo muy en cuenta. No va a dar lugar
a confusiones.
TRATAMIENTO (MUY IMPORTANTE)
El tratamiento correcto es muy importante puesto que se puede salvar de la muerte al animal con un
tratamiento sin usar medicamentos. Hay que darle litros de agua fra por va oral con una sonda. Para un
adulto ser necesario administrar desde 19 a 38 litros, es decir, en abundancia. Solo eso estamos
paralizando la accin de ureasa y estamos reduciendo que se produzca el amoniaco. El amoniaco que ya
se haya producido se diluye, y la absorcin ser menor. Eso es bastante paliativo y, adems, con el agua
fra bajamos temperatura. Si al agua fra aadimos vinagre, o cido actico (algo acido como zumo de
limn...) y lo echamos al agua, conseguiremos disminuir el pH y asi paralizar la ureasa por el pH. Estamos
dando cadenas carbonadas, cido actico, con lo cual lo que hacemos es meter carbn, hidrogeno y
oxgeno. Con el nitrgeno en exceso que hay, el rumen fabrica sus protenas y asi restamos el amoniaco
libre. Construir aminocidos, quitando el amoniaco del medio. Si es en vinagre, solo aadiremos 11litros
de agua fra (se reduce la cantidad de agua). Se trata al animal con esto y se vigila durante 24h.
PREVENTIVO
No podemos abusar de esos productos. Es necesario una formulacin y un empleo correcto de la urea y
el NNP. Estn sustituyendo protenas naturales, con prdidas consiguientes de otros alimentos. Es
necesario tener en cuenta la edad de los rumiantes, puesto que los adultos son los ms susceptibles a
intoxicarse. A partir de 225 kg de peso, el desarrollo de su actividad enzimtica ya es suficiente como para
ser susceptible. La urea no interfiere con la actividad reproductora. En vacas intoxicadas con estos
productos, el ternero no se afecta, esto quiere decir que no tiene actividad teratognicas.

[77]

TEMA 9.- INTOXICACIN POR SODIO:

COLURO SDICO Y PRIVACIN DE AGUA
Son ms importantes las intoxicaciones por privacin de agua que las del in sodio (eso es secundario).
El suministro de ion sodio puede ser por carbonatos, fosfatos, sulfatos de Na. El origen de esta
intoxicacin es alimentario. El ganado porcino es el que ms predispuesto est, aunque las aves tambin
son susceptibles.
ORIGEN
Tomando como modelo el ganado porcino, la intoxicacin se puede producir por prcticas que limitan el
consumo de agua, que los bebederos estn obstruidos y no haya nadie que los revise (los bebederos
mecnicos a veces se obstruyen), una negligencia de los suministradores de agua. Tambin puede haber
otras causas como que al empezar el frio, con las temperaturas bajas, se pueden congelar los bebederos.
A travs del agua se suministra medicacin y, a veces, a los animales les proporciona un sabor
desagradable y por eso no beben. Tambin, con el destete cuando se les cambia de sitio, mientras no
estn habituados puede que no sean capaces de encontrar los bebederos y pasan sed. De alguna forma,
para entendernos, la privacin de agua puede ocurrir por muchas causas por muchas causas, eso es lo
ms importante. Esa privacin lleva a que el consumo de sal (cloruro sdico) no cumpla nos niveles
recomendados que estn entre 0.5%-1% de cloruro sdico en pienso. Hay que tener en cuenta que el
dao no es por cloruro sino por sodio. En cuanto a la toxicidad, se sabe que hay una cierta tolerancia
puesto en cerdos suele haber un contenido de sal en pienso de 0-5-1%.
Esta intoxicacin suele suceder cuando hay restricciones en el consumo de agua. Si el animal tiene agua
a su libre disposicin, no nos preocupamos de nada. Si consumimos mucha sal tenemos mucha sed, pero
si bebemos ms, eliminamos todo el tiempo puesto que tendremos poliuria, y tambin se eliminar el
sodio. Mientras tengamos agua, por muy altas que sean las cantidades, eliminaremos sodio puesto que
es hidrosoluble, con lo cual solo tendremos un problema grave si no tenemos agua.
Como dosis agudas de NaCl, capaces de causar la muerte si no hay agua disponible, tenemos los
siguientes valores:
Cerdos caballos vacas 2.2 g/kg
Ovejas 6 g/kg
Perros 4 g/kg
MECANISMO DE ACCIN
Para explicar el mecanismo de accin partimos de una situacin fisiolgica, concretamente de que todos
tenemos dos compartimentos: plasma y LCR. Es en estos compartimentos donde va a haber una
conexin/intercambio de Na y esta es una relacin dinmica (esta todo el tiempo entrando y saliendo).
En el plasma la concentracin va a estar algo ms elevada que en el LCR. Si en plasma tenemos X cantidad,
en LCR habr menos. Es un trasporte activo, necesita ATP para bombear hacia fuera y mantener esta
diferencia, por muy pequea que sea.

[78]

Se puede dar el caso de que el animal no disponga de agua, no es que consuma ms sal, sino que no tiene
acceso al agua. El animal pierde agua por sudor, orina, y, se produce una deshidratacin corporal, con lo
cual se produce una concentracin de todas las sales que tenemos en el organismo. Al final tiene un
aumento de la concentracin de Na en plasma y, como eso est en equilibrio dinmico, con el traspaso
al lquido cerebroespinal, aumenta de forma natural en los dos compartimentos. La [Na]S puede llegar a
150-190 mEq/L y la [Na]C.E. puede ser de 145-185 mEq/L.
Un exceso de Na en organismo, va aumentado en concentraciones toxicas. La accin principal del Na es
que inhibe gluclisis anaerobia, por lo tanto, impide la formacin de ATP y la formacin de energa. El
retorno del Na (por transporte activo) se ve anulado. El sodio entra al LCR, pero no puede salir porque
tenemos una carencia energtica. El Na se ve retenido a nivel cerebral y sigue aumentando la
concentracin de Na. Los animales estn deshidratados y si suministramos agua se absorbe y, a nivel de
sangre, esas concentraciones de Na se van regulando, pero claro, sigue entrando Na al LCR sin poder salir.
Hay una descompensacin y ahora la concentracin de Na es mayor en el cerebro. En estos momentos
en sangre el Na es mucho menor que en el LCR. Una posibilidad es retornarlo de LCR a Sangre, pero no
tenemos energa y no podemos. Hemos aadido agua a posteriori, para solucionar el problema. El agua
entra LCR por un gradiente osmtico (baja concentracin de Na haciendo entrar agua al cerebro) y por
esto se genera un EDEMA CEREBRAL, con todas las consecuencias neurolgicas que se vern a travs de
la sintomatologa clnica. Por intentar rehidratar a los animales AN ENCIMA HEMOS EMPEORADO LA
SITUACIN. (ojo! El Na inhibe la sntesis de ATP)
Esta es una parte importante y lo que acontece se ve claro en cerdos, pero tambin en otras especies. Lo
que es exclusivo de porcino, y no se da en ninguna otra especie es el efecto de los eosinfilos que aparece
en corteza cerebral. La sintomatologa se explica por la aparicin de eosinfilos en meninges (corteza
cerebral). Esto puede pasar por cloruro sdico en la alimentacin, pero si se da carbonato o sulfuro de
sodio tambin afecta, es decir, cualquier sal que tenga sodio
SNTOMAS CLNICOS
Ante tomar mucha sal, hay un aumento de la SED y el animal bebe, orina ms, y elimina sodio, y sufre
constipacin. Si persiste es porque no puede tomar agua pasa lo siguiente:
Entre los das 1-5 no nos damos cuenta.
Al 5 da la sintomatologa es ms clara.

[79]

Detectamos unas contracciones convulsivas, intermitentes y cada vez ms frecuentes. A continuacin,

el animal empieza a estar como indiferente a lo que le rodea, deja de comer, beber, parece que queda
ciego y sordo (indiferente al medio ambiente). A veces andan de un lado para otro sin sentido. Hasta que
llega un momento que en esa fase hay una contractura caracterstica, donde el animal se sienta sobre los
cuartos traseros y balancea la cabeza para adelante y atrs, hasta que cae tumbado en estado comatoso
y con manoteo de extremidades anteriores. Sintomatologa muy caracterstica. En el cerdo es lo ms
caracterstico.
En aves: Sed, dificultad respiratoria, descarga nasal (liquido por el pico), heces hmedas y parlisis de
extremidades. En vacuno: afecta sobre todo a tracto digestivo (diarrea, vomito, dolor abdominal) y
tambin al SNC (ceguera, contracciones convulsivas, parlisis). Si el animal no se muere, las secuelas que
le quedan son muy graves.
FISIOPATOLOGA
Solo se da en cerdos la aparicin de eosinfilos en torno a los vasos sanguneos del cerebro. En meninges
se observan unos cortes histolgicos (se da en las primeras 48 h de intoxicacin aguda). Es cuando se ve
que todos los eosinfilos se concentran a nivel de los vasos cerebrales. Se ve porque estn polinucleados.
Solo cuando el animal muere en las primeras 48h puesto que, pasadas estas horas, al tercer o cuarto da,
si el animal muere ya no se ven los eosinfilos (desaparecen otra vez). A partir del tercer da se retiran,
pero s que se observan que quedan los huecos (vacuolas) de donde han estado. Se observan a pesar de
que no estn, han estado. NO TIENE EXPLICACIN.
A nivel macroscpico: aparecen inflamaciones y ulceracin gstrica. En cerdo, las ulceras son
multiformes. Hay una intensa congestin estomacal, deshidratacin... En vacuno, se ha visto que se ven
afectados los msculos esquelticos y se ha observado la pared de hidropericarditis, a nivel del corazn
(puede haber tambin algo de edema) como lesin macroscpica.
A nivel microscpico, en cerdos, se pueden ver lesiones en capas profundas de la corteza cerebral o
sustancia blanca. Se ve la capa perivascular eosinfilos y, despus de 48h, los huecos de estos.
DIAGNSTICO:
Es importante la historia epidemiolgica. Averiguar que ha pasado con el consumo de agua. Si hay
recorte o limitacin en consumo, aunque la tasa de cloruro sdico sea la habitual, los animales lo
muestran enseguida. Tambin hay que tener en cuenta la sintomatologa (hasta estado comatoso y
tambin las contracturas.)
Mediante anlisis de laboratorio, utilizaremos envo de muestras siempre que tengamos sospecha y, en
este caso, s tenemos la sintomatologa, y sabemos que ha habido algn fallo en el suministro de agua
(difcil que lo acepten, porque es una negligencia). En suero y LCR, con que nos d por encima de
160mEq/L da aumentado. Tambin se puede analizar en el tejido cerebral donde nos dar una cifra de
(1.800 ppm). La confirmacin en cerdo, tambin podra ser recurriendo a la histopatologa mediante un
corte cerebral, y viendo donde estn los huecos.
Puede haber un diagnstico diferencial que se puede confundir con sintomatologa de tipo nervioso:
intoxicacin por insecticidas clorados, encefalomielitis vrica (por sintomatologa) o Pseudorrabia. Pero
si vamos al anlisis de laboratorio y vemos Na elevado, ya solucionamos la duda
[80]

TRATAMIENTO
No es nada satisfactorio, aunque si evaluamos un tratamiento cualquiera, si con el tratamiento se salvan
un 50% de los animales ya es una cifra buena. El nico tratamiento es administrar agua. Tiene que ser EN
PEQUEAS CANTIDADES. (no a chorro), con cierta frecuencia, para evitar que el edema se produzca.
Con un poco de agua que entre, el Na se rebaja sin llegar a forman un edema peligroso. Se podran usar
diurticos, anticonvulsivantes (paliativo). Si no se da agua, el Na es tremendo: causa inhibicin de la
glucolisis, y mata al bicho! Causa inicial, luego viene lo del edema

[81]

TEMA 10.- PLAGUICIDAS

Es la familia ms amplia. IMPORTANTE
CONCEPTO
Pesticidas o plaguicidas: ES LO MISMO. Se trata de una diferencia semntica, pero en espaol es
plaguicida. En ingles es pesticide, entonces lo traducen directamente. Son aquellos productos orgnicos
e inorgnicos que se emplean para combatir la accin de todo agente de origen animal, vegetal, etc. que
ataque o perjudique al hombre, animales o plantas tiles(medio ambiente) Lo que queda excluido son
los medicamentos y, la nica excepcin de medicamento que vamos a ver son algunos antifngicos. Estas
sustancias se caracterizan por la capacidad de salvar cultivos, salvar la salud de animales, de otros
antiparasitarios e incluso vamos a ver aquellos agentes que perjudican a los animales: ratones:
rodenticidas.
Son muy bioactivos, con lo cual son muy peligrosos. Con muy poca cantidad pueden causar grandes
daos. La DL50 va a ser muy pequea y, por lo tanto, hay que usarlos con mucha precaucin. Se usan de
forma exagerada en medio rural aunque ltimamente se exige que se hagan cursos por ley para poder
aplicar esos plaguicidas, para conseguir as que la gente aprenda como usarlos.
Estas tablas nos indican productos y prdidas en % de cosechas. Se pierden ms del 50% de cereales en
el mundo los cuales son alimentos de primera necesidad y, esas prdidas se dan en pases pobres. La
remolacha azucarera es la que ms se pierde, en ms de un 91% en el mundo, es una barbaridad. Estn
en torno al 60%, cosas de no primera necesidad: pero son caf, cacao, tabaco... no son de primera
necesidad para nuestra alimentacion, pero a ellos (ecuador y por ahi) les sirve de intercambio comercial.
Los que sobreviven de esas cosechas no podrn comprar carne, leche, huevos... Hay prdidas mundiales
pero debemos fijarnos en las regiones del mundo que estn en vas de desarrollo. En Asia es donde se
pierden ms animales por parsitos 20%. Donde se dan ms enfermedades por ganadera es en Amrica
del sur, mientras que donde se dan ms prdidas por cosechas, es frica. Donde ms se usan los
plaguicidas hay menos prdidas y viceversa. La explicacin a esto es que su uso es necesario, pero
debemos hacer con unas pautas y normas

[82]

PRDIDAS
(%)

PESTICIDAS
(%)

[83]

HISTORIA
El uso de pesticidas ya aparece recogido en el papiro de Ebers, del siglo XVI a.C. y tambin se puede
afirmar su uso en la Grecia clsica (Discrides, s. V a.C.) y se sabe que se usan productos qumicos, como
el sulfuro de arsnico, desde el ao 900 d.C. en china. Otros plaguicidas que se usaron a lo largo de la
historia fueron la nicotina (tabaco triturado) en Amrica y, desde el ao 1800 los derivados del cobre. En
1848 se descubri la rotenona en las races de las plantas leguminosas y despus los compuestos
orgnicos como el petrleo y el queroseno.
A partir de los aos 30 ya se puede decir que comienza la era de los INSECTICIDAS MODERNOS:
insecticidas orgnicos sintticos. Los primeros de este grupo de insecticidas fueron sintetizados
alrededor del ao 1930 y eran los Dinitrofenoles y los Tiocianatos. Entre 1930 y 1950 se produjeron
grandes avances en cuanto a la sntesis de pesticidas, crendose en primer lugar los organoclorados. El
primer organoclorado que se sintetizo fue el DDT, por el cual P. Mller recibi el Nobel de medicina al
contribuir a la eliminacin del tifus asintomtico durante la II Guerra mundial (eliminaba a los mosquitos).
Posteriormente se sintetizo el Hexaclorociclohexano (HCH), el Aldrn y el Dieldrn. Como se vieron que
eran peligrosos, se buscaron otros compuestos con igual eficacia pero menos peligrosos y de ah es
cuando se conocen los organofosforados (Tetraetilpirofosfato, Paratin y Metilparatin) que tienen
cierta toxicidad, pero se degradan ms fcilmente. Como tambin eran neurotxicos importantes, a
partir de 1950 aparecieron los carbamatos (Carbaryl) cuya accin era ms suave. En 1970, se forma el
grupo de los piretroides sintticos (Alletrin), en realidad la piretrina es una sustancia natural que es el
pyrethrum (son los crisantemos). De esta planta se extrajo un compuesto, la piretrina y con esto se lleg
al grupo de los piretroides que no dejan residuos y son mejores.
OBJETIVOS
El objetivo es buscar productos selectivos que hagan dao al insecto pero no al perro por ej. Por ello, hay
que saber cul es el biosistema o funcin ms vulnerable de ese insecto para atacar contra el en ese
momento. Tambin podemos afinar ms, intentando conocer alguna molcula ms especfica del insecto
que, puede ser una enzima que al inhibirla, conseguimos el efecto plaguicida. Tambin teniendo en
cuenta las diferencias en metabolismos entre unas especies y otras, se pueden disear distintos
plaguicidas. Por ejemplo, los organofosforados atacan a los insectos porque estos carecen de esterasas,
pero en mamferos hay esterasas que se cargan al insecticida. Para eso hay que estudiar fisiologa
comparada, bioqumica comparada, y conocer la biologa de todas las especies.

Formas de atacar selectivamente a organismos:

1. Al biosistema o a funcin caracterstica
2. A molculas especficas diana
3. Diferencias en Biotransformacin

[84]

IMPORTANCIA DEL USO

Es muy importante que sepamos que los plaguicidas no son frmacos. A veces se emplea el nombre de
frmaco antiparasitario coloquialmente. En cuanto a la importancia del USO es por ciertas ventajas
muy importantes en cuanto a la agricultura y la sanidad. En el tema de la alimentacin, es vital para
aquellos pases subdesarrollados. Se usan a lo largo de toda la cadena alimentaria para que haya una
buena calidad. Se intentara usar para disminuir las prdidas de alimentos entre la siembra y el consumo
a la vez que se trata de mejorar la cantidad y la calidad.
Se trata de un producto muy til para la conservacin de ciertos productos tiles (maderas, libros,
lanas) puesto que, desde que el hombre se meti en casas, hay muchas despensas y bodegas (que
aprovechan los roedores) pero cuando era ambulante, se coma al da. Tambin permite mejorar la
sanidad al poder actuar frente a enfermedades causadas por ellos mismos (sarna), la inyeccin de
venenos (por araas, avispas) o enfermedades transmitidas por vectores (paludismo, peste, malaria,
filariosis, tifus exantemtico, leishmaniosis). En definitiva, podemos usar estos plaguicidas para
erradicar o limitar ciertas enfermedades, transformar zonas insalubres en frtiles y para el saneamiento
de personas y locales.
Hay que tener mucho CUIDADO! Y no usar estos productos de manera indiscriminada puesto que puede
llegar a producir procesos patolgicos graves en los seres vivos y, por el medio ambiente es necesario
hacer un uso con sentido. Estos productos pueden dispersarse en zonas y provocar que haya cierta
persistencia.
CLASIFICACIN
Estos compuestos se clasifican de tres maneras diferentes:
I.
II.
III.

Por su composicin qumica

Por su grado de toxicidad (DL50)
Por la finalidad del tratamiento

[85]

COMPOSICIN QUMICA Y APLICACIN

DDT - anlogos

Organoclorados

HEXACLOROCICLOHEXANO

CICLODIENOSCLOR

Orgnicos

PARATIN
Organofosforados

Insecticidas

MALATIN

Carbamatos

Derivados arsenicales

Inorgnicos

Derivados fluorados

Aceites minerales

NICOTINA - anlogos

Vegetales

PIRETRO - anlogos

ROTENONA - anlogos

[86]

CARBARYL

Funguicidas

S, Cu, Hg, Mg, Zn,

Sn...

Inrganicos

CARBAMATOS
ANTIBITICOS
(Griseofulvina)
Orgnicos

Nematicidas

Molusquicidas

Rodenticidas

Derivados nitrados
Aromticos
halogenados
Talio,
Fluoroacetato...

Inrganicos

ANTU
Derivados indandiona
(WARFARINA)

Orgnicos

Alcaloides
(ESTRICNINA)

METALDEHIDO

CARBAMATOS
Derivados
Halogenados

[87]

Herbicidas

Inorgnicos

CLORATOS

Derivados fenoxdicos
(Dioxinas)

Derivados arsenicales

Compuestos dipiridlicos
(PARACUAT)
Orgnicos
Derivados ureicos

Derivados tiocarbamatos

Compuestos
Dinitroalanilina

GRADO DE TOXICIDAD
En cuanto al grado de toxicidad se clasifican por su DL50 y pueden ser nocivos, txicos (moderadamente)
y muy txicos (peligrosos).

FINALIDAD DEL TRATAMIENTO

La finalidad del tratamiento puede ser de tipo preventivo o curativo. Los preventivos se usan antes de
que aparezca el problema y son los menos agresivos. Pueden ser repelentes o atrayentes (cebos). En
cuanto a los curativos, se usan cuando ya ha aparecido el problema y pueden ser fe aplicacin externa,
[88]

como el DDT o el Aldrn, siendo los ms agresivos de todos, o sistmicos como los carbamatos y los
organofosforados.
REQUISITOS PESTICIDA IDEAL
El pesticida ideal no existe pero sera aquel que tuviese:
1. Alta estabilidad fsico-qumica: muchas veces se administran tratamientos combinados y si los
compuestos utilizados no son estables se pueden producir efectos inesperados
2. Alta toxicidad para el parsito
3. Baja toxicidad para el husped y el medio ambiente
4. Baja hidrosolubilidad: tiene gran importancia de cara a la ecotoxicologa, ya que cuanto menos
hidrosoluble sea, menos se difundir en el medio.
5. Alta liposolubilidad: cuanto ms liposoluble sea, mejor atravesara la capa lipoproteica de los
insectos, pero tambin las membranas biolgicas de otros seres vivos, por lo que tambin ser
ms txico.
MECANISMOS DE ACCIN DE LOS PLAGUICIDAS
Los mecanismos de accin de los plaguicidas son muy diversos y nos permiten clasificarlos en funcin de
su estructura qumica y su actividad biolgica. La forma habitual es que la molcula interaccin con un
interruptor por su forma fsica.
1. INSECTICIDAS
Un grupo son los venenos fsicos, que se usan en lugares como frica, Asia y zonas ecuatoriales, es
decir, donde ms problemas hay. Provocan deshidratacin en objetos por abrasin. Tambin se usan
derivados del petrleo que producen asfixia fsica puesto que, normalmente, los insectos tienen
distintas fases en su ciclo vital y una transcurre en un medio acuoso, depositan sus huevos en agua
sucia y eclosionan. Estos embriones dan lugar a larvas que se colocan paralelos a la superficie del
agua y emiten unos sifones para respirar (cortar oxgeno del aire). Si colocamos un aceite de estos
minerales, el aceite es menos denso que el agua y flota y, al quedar flotando en la superficie, impide
el contacto de los sifones con el aire. Ninfas, los huevos eclosionados mueren por asfixia (falta de O2).
Por lo general los que nos interesan son los venenos bioqumicos, que son los ms peligrosos y son
los organoclorados, los organofosforados y los carbamatos y los insecticidas de origen vegetal.
1.1.

ORGANOCLORADOS: NO MUY CLARIFICADO

Son inductores enzimticos, puesto que en la reaccin de oxidacin provoca la aparicin de
EPXIDOS (cuando una cadena carbonada con doble enlace C=C se rompe e introduce un
oxigeno). Estos epxidos dan lugar a radicales libres que son reactivos con macromolculas
pudiendo provocar la aparicin de tumores. La neurotoxicidad de estos compuestos se produce
tanto en insectos como en mamferos, pero habr diferentes comportamientos dependiendo de
la familia.
El DDT acta a nivel neurotxico mediante alteracin del transporte de los cationes Na y K a nivel
de la neurona. Ah da lugar a la despolarizacin del potencial de membrana. Cuando se
[89]

despolariza la membrana de la neurona, afecta a nervios motores y sensitivos. La accin

neurotxica altera la accin de NA y K (ojo examen). Su accin en el musculo que bloquea la
formacin de ATP.
Los Ciclodienos clorados actan a nivel central, donde los aminocidos van a sufrir una reaccin
de desaminacin oxidativa. El aminocido tiene el grupo amino y el grupo carboxilo. En la
desaminacin da lugar a cido carboxlico y se desprende NH3 del grupo amino. Esta reaccin
normalmente est en equilibrio. Pero si hay una puesta en contacto de los Ciclodienos clorados
con el metabolito de los aminocidos, el equilibrio se desplaza hacia la derecha y esta sustancia,
al acumularse a nivel cerebral, dar lugar a efectos neurotxicos.
+ 3
Los EFECTOS PERJUDICIALES de estos plaguicidas son:
Persistencia en el medio ambiente y es la razn por la que fueron prohibidos.
Tienen una alta toxicidad para especies no eliminables
Especies diana (blanco) resistentes, los insectos se iban haciendo resistentes.
Acumulacin en plantas y animales. No son degradables al medio ambiente, pero en el
organismo de los animales tambin son difciles de biodegradar.
DDT: hay gran variacin en cuanto a la cantidad de sustancia que se queda acumulada y no se
degrada. Por ejemplo en ostras puede ir desde 1 g por kilogramo de estas, hasta 700 mg/kg. (Se
acumula mucho en la ostra). Lo mismo pasa en el tejido adiposo del animal y en casos de estrs,
ayuno el animal adelgaza, con lo cual libera grasas que se queman en forma de energa y
provoca que se movilicen los compuestos que estaban ah retenidos. Estos entran en circulacin
sistmica y van a parar al SN donde causan efecto neurotxico importante. En aves, los primeros
efectos nocivos que se observaron era que alteraban metabolismo del calcio, provocando que los
huevos fuesen frgiles. Otro efecto que producan era a nivel del comportamiento, las aves
rompan sus propios huevos con el pico. Tambin se han visto alteraciones en la conducta de los
peces. Los ms afectados son los ms jvenes, que mueren, pero los adultos tambin
experimentan toxicidad. El DDT ha causado grandes estragos.
1.2.

ORGANOFOSFORADOS Y CARBAMATOS:

Su mecanismo de accin es por ser inhibidores de Acetilcolinesterasa, una enzima presente en

sinapsis nerviosa. Cuando hay despolarizacin de la neurona se libera acetilcolina al medio hasta
que llega el periodo de reposo (este llega porque la acetilcolina es hidrolizada (rota), por la
enzima acetilcolinesterasa y, si esta no acta en la sinapsis, persiste la acetilcolina y, es lo que
produce temblores musculares involuntarios y convulsiones que llevaran a la muerte del animal.
La acetilcolina tiene una parte de colina y otra de cido actico. La enzima rompe y separa
primero la colina y la serina (centro activo de la enzima) queda unida al acetato. Esta enzima
acetilada, de forma espontnea, llega un momento en el que se libera y quedan libres las colinas
y el cido actico. En resumen, quedan colina, cido actico, y la enzima liberada para atacar a
otra molcula. Lo que hacen los carbamatos es provocar la acetilacin, carbamilacin o
fosforilacin (cada una de ellas ms estable y, por lo tanto ms toxica) de la acetilcolinesterasa
que hace que no se separa el cido actico, quedando inutilizada.
[90]

Si estamos en contacto con Carbaryl, este es atacado por la enzima y se desprende del alfalaftol*
y queda el enzima carbamirado. En el caso del Paraoson la enzima ataca y este se separa del
paranitrofenol, y queda la enzima con el resto de fosfato, es el mecanismo de fosforilado y es
mucho ms estable que los vistos anteriormente. Puede llegar a pasar otra situacin ms grave,
si la reaccin tarda, puede haber enzimas (hidrolasas) que rompan alguno de estos enlaces de
forma parcial (de radicales unidos al fsforo), antes de que haya activaciones. Antes de separase
de la enzima, si se pierde el radical, le da estabilidad al enlace y es la peor situacin que nos puede
suceder). El mecanismo de accin de los organofosforados y los Carbamatos, es similar. Los
organofosforados se fueron sustituyendo por carbamatos porque eran de menor toxicidad.
Las diferencias entre organofosforados y carbamatos son:
Carbamatos: son ms suaves. Reaccin reversible y enseguida queda libre la
acetilcolinesterasa. Son directamente anticolinestersicos porque, por contraste, los
organofosforados necesitan una previa activacin
[91]

Organofosforados: su mecanismo de accin es distinto dependiendo de que compuesto

sea. Algunos tienen propiedades alquilantes, llegando a ser mutagnicos. Son
extremadamente Estables y necesitan una activacin previa ( S O)
Adems de estos efectos algunos insecticidas tienen un efecto primario toxico sobre el
metabolismo celular, inhibiendo o estimulando, las enzimas esenciales en los mamferos
(oxidasas, fosforilasas, esterasas, deshidrogenasas, carboxilasas) que intervienen en la
respiracin, el metabolismo glucdico
1.3.

INSECTICIDAS DE ORIGEN VEGETAL

Existen en naturaleza aunque se hayan hecho modificaciones y, en general, son txicos nerviosos.
La Nicotina es txica puesto que, es un alcaloide que estimula los receptores ganglionares,
tanto del SNC y del SNA, como de la placa motriz.
Piretro y piretroides que salen del crisantemo y tienen una baja toxicidad. No obstante, van
a incidir como neurotxicos, puesto que inhiben la conduccin de Na y K en las fibras
nerviosas.
Los Rotenoides tienen una accin metablica puesto que, inhiben la reaccin de oxidacin
del NADH y bloquea las oxidaciones NAD dependientes (Piruvato, Glutamato)
2. HERBICIDAS
Segn su naturaleza qumica tratamos 5 formas de activacin. Estos 5 niveles a los que actan los
herbicidas serian:
Sobre la respiracin, que afecta a las plantas, aunque tambin a los animales que consuman
esas plantas. Al influir sobre respiracin, producen una bajada de ATP. En este grupo estn
los derivados de nitrados y fenoles, como el DINITROFENOL.
Otra forma de actuar es bloqueando fotosntesis (a nivel de las plantas). Esta forma de
actuacin a su vez se puede realizar a varios niveles. La primera forma seria impidiendo la
formacin de las estructuras donde se realizan fotosntesis: cloroplastos. (ej.:
AMINOTRIAZOL). Otras veces actan sobre propia fotosntesis, en la cual hay un trasporte
electrnico, y estos compuestos irrumpen en el trasporte de electrones. En este grupo se
encuentran las TRIAZINAS. Otras veces en fotosntesis haciendo que esa energa que se
genera y se produzca agua oxigenada, en planta y en animales, y eso crea la patologa en el
pulmn de los animales. Este es el mecanismo del PARACUAT.
Otra forma de actuacin de los herbicidas es entrando en el ncleo e interfiriendo con la
sntesis proteica de los cidos nucleicos. Puede ocurrir a nivel de una perturbacin por
transmisin del cdigo gentico. El ADN que est en el cdigo gentico se tiene que copiar a
ARN para que pueda iniciarse la sntesis proteica entonces al tener estas sustancias se
produce el fallo en el paso de ADN a ARN. Este mecanismo es el que tienen los
CLOROFENOXICIDOS, CLORPROFAMO y PROPANIL. Tambin puede suceder que esta
interferencia se meta en el citoplasma a nivel de los ribosomas y ah se inhiban las enzimas
de proteosntesis, con lo cual estas enzimas no trabajaran puesto que estn inhibidas. El
GLIFOSFATO es un compuesto herbicida que se est usando mucho y parece que est exento
de toxicidad. No obstante si buscamos informacin, todo son maldades. La toxicidad viene
[92]

dada por esa inhibicin de las enzimas de proteosntesis, pero tambin lo han asociado,
recientemente, a algo cancergeno (no est tan claro que no sea tan malo entonces).
Otro nivel de actuacin es en el ADN, en la divisin celular. Bloquean la divisin celular como
por ejemplo, la HIDRAZINA. Tambin puede que en vez de bloquearla, la altere produciendo
mitosis anormales en las que puede que quede el huso acromtico con cromosomas juntos y,
en este caso, es un mecanismo llevado a cabo por los 2,4-D CARBAMATOS.
Por ltimo, puede que destruyan la materia orgnica y las estructuras funcionales. Se trata
de una accin fsica porque se usan cidos fuertes, pero es inespecfica de todo. Puede ser
por CIDOS FUERTES/ACEITES DEL PETRLEO.
3. FUNGICIDAS
Las lneas generales de actuacin de estos compuestos puede ser por contacto o sistmicos.
Por va drmica (contacto):
o A base de metales (Cu, Zn, Fe, Mn, Hg), siendo el in la parte activa. Paralizan
accin enzimtica puesto que, paralizan a nivel del grupo sulfhdrico, fijndose a
estos grupos a nivel del centro activo enzimtico.
o AZUFRE y derivados (TIOCARBAMATOS, DICARBOXIAMIDAS). Hay muchas teoras
sobre esta forma de actuacin, aunque no se sabe con certeza. Parece ser que actan
y son eficaces como fungicidas, sin conocer su mecanismo de accin.
o Hay otros compuestos que son orgnicos y tienen un ncleo bencnico. Estos
compuestos actan a distintos niveles. Pueden bloquear los grupos sulfhdricos
(POLICLORADOS). Otros pueden provocar la desnaturalizacin proteica,
provocando la perdida de estructura 3 y 4 pero sin llegar a romper los pptidos, es
decir, rompen puentes pero no la estructura bsica de la protena, y el bloqueo de la
respiracin (FENOLES, CRESOLES, QUINOXALINAS). Por ultimo pueden inhibir la
divisin celular a nivel del ADN (derivados de QUINONAS).
Sistmicos:
o Son vectores de la CARBENADAZIMA, que son anlogos estructurales de las bases
pricas y pirimidnicas normales. Se introducen para generar un error y conducen a
las clulas tumorales a la muerte impidiendo que siga su funcionamiento nuclear
normal. La carbemazina sustituye a la adenina o la guanina a nivel nuclear
generando una mutacin que llevara a la muerte. Interfieren en la mitosis y la divisin
celular.
4. RODENTICIDAS, NEMATICIDAS Y MOLUSQUICIDAS
Para los rodenticidas hay mltiples formad de activacin. Estos pueden ser anticoagulantes, txicos
del musculo liso, txicos nerviosos, pueden producir un bloqueo metablico Los nematicidas son
similares a los insecticidas. Por ltimo, los molusquicidas tienen gran importancia en Galicia. Estos
compuestos actan alterando el metabolismo del agua (estos seres son casi toda agua: babosas).

[93]

TEMA 11.- INTOXICACIN POR

INSECTICIDAS ORGANOCLORADOS
Este grupo de insecticidas est formado por tres familias distintas, cuya composicin qumica est
formada por hidrocarburos clorados.
Grupos difenilalifticos (DDT)
Grupo Aril (Hexaclorociclohexano HCH).
Grupo ciclodieno (Aldrn). El Aldrn es tridimensional, en un plano est el hexgono y luego sale
como un tringulo hacia arriba.
TOXICIDAD

[94]

Estos organoclorados tienen mucha importancia puesto que algunos de ellos estn prohibidos y otros
tienen niveles mximos regulados por leves, partiendo de un real decreto en el BOE del 07/abril/2007.
Adems de este, la orden PRE 890/2007, la directiva 2006/77/CE, que son una modificacin del R.D.
465/2003 establecen, en la tabla superior, los niveles mximos de organoclorados en la alimentacin
animal. Se regula por ley la aparicin de estos compuestos.
MECANISMO DE ACCIN: NEUROTXICOS
El mecanismo de accin depender del compuesto por eso lo dividiremos en DDT y Dieldrn.
DDT
Acta a nivel de neurona en el momento en el que se produce despolarizacin. En una situacin normal
se produce la entrada de Na (en milisegundos, para compensar una salida de K), que dura mientras dura
el impulso pero luego se recupera el reposo. El DDT impide salida de potasio, con lo cual la
despolarizacin queda permanente, puesto que permite la entrada de sodio pero impide la salida de
potasio y esto es lo que da lugar a temblores musculares generalizados. Si se impide la entrada y la salida
de K, no se llega a la entrada de potasio y el temblor se prolonga por eso despus son temblores
musculares generalizados. Esto tiene mucha trascendencia puesto que, a nivel de prueba diagnstica, a
travs de electroencefalograma se pueden detectar alteraciones de las ondas. Estas ondas son de baja
amplitud y alta frecuencia. Las ondas son de baja amplitud cuando observamos comparando con el eje
en el que se mueven las ondas, que estas tienen una altura menor puesto que, la amplitud se mide en
base a la altura. La frecuencia se mide en el tiempo, desde que empieza una onda hasta que termina.
Entonces, como son ondas pequeas y en poco tiempo, estas se repiten. Con el Dieldrn sucede lo
contrario.
DIELDRIN
El Dieldrn procede del Aldrn (Aldrn Dieldrn). Provoca una alteracin del EEG, en el cual las ondas
son de elevada amplitud y de frecuencia ms lenta porque de onda a onda transcurre mucho tiempo. Este
provoca la acumulacin de amoniaco por la alteracin metablica de la glutamina, que es un aminocido.
El organismo tiene la glutamina como un aminocido con NH2 y COOH, estando en equilibrio con el cido
glutmico + NH3. El NH3, cuando irrumpe el Aldrn, provoca que el equilibrio se desplace a la derecha y,
el NH3 se acumula a nivel cerebral produciendo la alteracin en el encefalograma de un aumento en la
amplitud y una disminucin en la frecuencia de las ondas.
SNTOMAS CLNICOS
Hay signos neuromusculares, con temblores y convulsiones. De forma sistemtica se observan animales
son hipersensibilidad y agresividad. Cuando se agrava la situacin, aparecen fibrilaciones en msculos
faciales y cervicales y tambin aparecen espasmos en los prpados. Van apareciendo contracciones
clnico-tnicas, agitacin, reduccin de coordinacin, posturas, masticacin continua y sin sentido, es
decir, sin tener nada en la boca, pero con profusa salivacin. Si no se pone remedio acabara en coma, y
muerte. A veces, el animal puede recuperarse y cuando se recupera no suelen quedar secuelas.

[95]

SNTOMAS CLNICOS
1. Hipersensibilidad y agresividad
2. Fibrilaciones en msculos faciales y cervicales
3. Espasmos palpebrales
4. Contracciones clnico-tnicas
5. Agitacin, disminucin de la coordinacin, posturas, masticacin...
6. Estado de coma
CAMBIOS FISIOPATOLGICOS
Una intoxicacin aguda empieza de forma rpida y explosiva, y conlleva mucha dosis de golpe, mientras
que una crnica son dosis pequeas durante un periodo prolongado de tiempo cambios fisiopatolgicos:
1. AGUDA: si el animal ha muerto, al abrir el trax pueden observarse hemorragias torcicas. El
encfalo y la medula espinal estn congestionados (recordar que es un neurotxico). Aumenta la
presin del LCR. Adems, se pueden apreciar convulsiones, inflacin visceral (intestinos plidos)
y una temperatura corporal elevada.
2. CRNICA: es una variante importante puesto que, lo que ms se ve afectado es el hgado en sus
clulas metabolizantes, que son los hepatocitos. Se producir una degeneracin grasa,
hepatomegalia e hipertrofia. El retculo endoplsmico esta aumentado (donde se sintetizan
enzimas, para sintetizar enzimas el hgado estar muy forzado). En intoxicaciones crnicas el
perro es muy susceptible, sobre todo al DDD que es un derivado de DDT. Cuando se intoxica por
este compuesto se ve muy afectada la glndula adrenal. En aves se ha observado que el Aldrn,
Dieldrn, y Endrn, ven aumentado su metabolismo esteroideo. Esto afecta mucho a la
produccin, puesto que cantidades mnimas como por ejemplo 2ppm afectaran a los animales.
Estos compuestos atraviesan la placenta y la BHE, por la naturaleza lipdica que poseen.
ASPECTOS DE INTERS: RIESGO DEL USO
1. Amplificacin biolgica: se han hecho experimentos en los que, por un lado se echaba el
compuesto en el agua (por ejemplo DDT) y, se observaba que las microalgas las incorporaban a
sus estructuras. Esas algas eran comidas por peces pequeos que a la vez eran comidos por peces
ms grandes o incluso aves. Como estos compuestos no se degradan, la concentracin va
aumentando de manera exponencial, puesto que no se va eliminando nada, es decir, pasamos de
niveles bajos a niveles superconcentrados segn avanzamos en la cadena trfica y, eso es lo que
se llama AMPLIFICACIN BIOLGICA. A nivel veterinario, una vaca que consume estos
organoclorados, los eliminara por va lctea y son los consumidores los que ingieren el
compuesto a travs de la leche. Una situacin similar ocurre con las aves puesto que el
organoclorado se concentra, en parte, en la grasa del huevo y llega a la alimentacin humana. SE
CONCENTRA MUCHSIMO.
2. INDUCCIN ENZIMTICA (Aldrn >> DDT). El Aldrn es un inductor enzimtico que provoca un
incremento del metabolismo, tanto del endgeno como del exgeno. Esto tiene importancia a
nivel de produccin porque ese metabolismo afecta a las hormonas, provocando que se vean
alterados los ciclos hormonales. Si nos alimentamos de carne o leche de estos animales, se
[96]

convertirn en residuos nuestros, llegando a afectar a nuestra reproduccin. Hay que tener
cuidado puesto que estos productos no se degradan ni a nivel externo ni a nivel intraorgnico.
3. RESIDUOS AMBIENTALES que se pueden producir por la contaminacin ambiental. Hay un gran
desconocimiento e ignorancia pero existen.
4. ABSORCIN Y EXCRECIN EN ANIMALES DOMSTICOS: Sabemos que los organoclorados son
muy lipfilos y por lo tanto se absorben y se acumulan pero su eliminacin es difcil. Una de las
vas de administracin es la LECHE. Necesitamos ms estudios toxicocinticos de los
compuestos que consumen los animales, y conocer los factores que influyen: estructurales,
posibles transformaciones...

Si nos fijamos en este cuadro, vemos que aadiendo 800ppm en el pienso de Metoxiclor, el cociente
medio leche/dieta sale 0,00023. En cambio, si el que administramos es el Heptaclorohepxido, con una
menor cantidad en dieta (0.30 ppm) el cociente medio leche/dieta es mayor (0.6). En ambos compuestos
la cantidad de residuo que queda en la leche coincide, siendo la cifra de 0.18. Es decir, se llegara a la
misma cantidad de residuo en leche partiendo de compuestos diferentes con cantidades diferentes. Con
mucha ms cantidad de Metoxiclor se obtienen los mismos residuos, por eso el Metoxiclor es mucho ms
seguro. El Dieldrn es un metabolito, hepxido del Aldrn. En pienso si hay algn residuo de Aldrn, es lo
que va a ser ms notorio entre 1-40 ppm. El Dieldrn entre 0,05-0,30. El cociente leche/dieta da el mismo
en ambos, a pesar de que con el Aldrn era ms cantidad suministrada. Aparece la misma cantidad porque
el Dieldrn es un metabolito y, no hace falta que est en el pienso. Nos interesa conocer su toxicocintica
y saber que se est transformando una sustancia en otra ms peligrosa: Aldrn Dieldrn (epxido,
propiedad cancergena).
Los estrgenos activan el metabolismo y las hembras son ms activas metablicamente.

[97]

DIAGNSTICO
Para realizar el diagnstico debemos tener en cuenta los signos clnicos como son la masticacinsalivacin. Si el animal muere, en la necropsia podremos observar intoxicacin aguda con hemorragias y
congestin pulmonar, los intestinos plidos, que son un signo de temperatura corporal elevada.
En cuanto al anlisis qumico, tomaremos muestras de hgado, rin, contenido gstrico, grasa y pelo.
Con estas muestras haremos una cromatografa de capa fina para cualificar y una de gases con detector
de captura electrnica para cuantificar. Al juntar la muestra con disolventes, obtenemos un lquido claro
en el cual se supone que estn los residuos. En la cromatografa en capa fina, se pone el lquido en una
cubeta y se coloca una placa de celulosa para que lo se escapen los vapores. La muestra y el insecticida
clorado ascienden por capilaridad. El organoclorado que asciende se identifica por RF. Si a la misma altura
pero ms adelante aparece una mancha es que hay algo.
El detector de captura electrnica es especfico para el Cl. El tiempo de retencin/rea es proporcional a
la concentracin del producto que hay y nos sirve para cuantificar.
Ser necesario un anlisis qumico por la sintomatologa nerviosa si sospechamos de intoxicacin por
cloro.
En cuanto al diagnstico diferencial deberemos hacerlo frente a plomo, estricnina y patologas vricas y/o
bacterianas. Con el plomo obtendremos cenizas y, cuando las disolvemos, las llevamos a una
espectrometra de absorcin atmica. La estricnina nos puede despistar, sobre todo cuando se trata de
una intoxicacin aguda de organoclorados. Con estricnina se puede hacer cromatografa gaseosa y, si
aparece la muestra a la altura del patrn de la estricnina, no hace falta ni recurrir a cuantificar puesto que
la estricnina, por pequea que sea la cantidad, ya nos permite demostrar la patologa del animal.
TRATAMIENTO
Este tratamiento es sintomtico. Usaremos anestsicos sedantes (Hidrato cloral, barbitricos), puesto
que esta intoxicacin cursa con unos signos descentrados y agresivos. Lo primero que debemos hacer
ser tratar de paliar la sintomatologa y, luego, dependiendo de cmo ha sido la exposicin tomaremos
otras medidas. Si ha estado expuesto externamente, por va cutnea, haremos un lavado de piel con
jabn y agua. Es necesario el jabn, para descontaminar externamente. Si ha consumido (oral) parte de
este producto, tenemos que impedir que siga absorbiendo haciendo un lavado gstrico con carbn activo
(900 g/vaca adulta) y evacuacin por va oral (sale carbn con los restos de los residuos), aunque tambin
se puede hacer un lavado gstrico. Podemos acudir a purgantes de tipo salino, JAMAS CON ACEITE DE
RICINO (PORQUE ESTE FAVORECE LA ABSORCION).
El tratamiento se basa en FACILITAR DESCONTAMINACION, VIA ORAL Y CUTNEA Y TRATAR DE
ACELERAR EXCRECIN. Lo primero es que debemos eliminar la fuente contaminante y cambiarlo a
piensos de mayor calidad y limpios. Habr que Iniciar un tratamiento farmacolgico con fenobarbital y
carbn activo. Los barbitricos son inductores enzimticos (hacen trabajar a las enzimas), asi estamos
intentando que la forma liposoluble se metabolice y sea hidrosoluble para poder eliminarlo.

[98]

TEMA 12.- INTOXICACIN POR INSECTICIDAS

ORGANOFOSFORADOS Y CARBAMATOS.
Organofosforados: son organo-tio-fosforados porque llevan fosforo y, la mayora de ellos, tienen azufretio). El fsforo puede ir unido a una cadena aliftica, a benceno en los aromticos o a heterociclos, que
son ciclos en los cuales aparece un O2 o N (histamina por ej.). El ciclo normal es con carbono y tienen
sustituyentes como N u O2.
Carbamatos: tienen la misma forma de actuacin. Son derivados del cido
carbmico, que es el que aparece al lado y puede tener distintos radicales.
TOXICIDAD
Mediante tablas de datos se puede mirar la toxicidad para diferentes animales, como los animales
domsticos, de laboratorio y salvajes (no lo va a pedir).
MECANISMO DE ACCIN: NEUROTXICOS (IMP)
Son neurotxicos porque son inhibidores de acetilcolinesterasa. En la sinapsis se libera acetilcolina y,
llega acetilcolinesterasa y rompe acetilcolina con lo cual se produce la despolarizacin de la neurona. Al
salir la acetilcolina, la neurona vuelve al estado de reposo. Si el animal ha estado expuesto a alguno de
estos compuestos, estos se unen a la enzima, impidiendo la hidrolisis de la acetilcolina, que se queda en
el medio e impide el reposo. Esto es lo que origina la sintomatologa. La acetilcolinesterasa se encuentra
en el SNC, en la medula y el bulbo. Si la pseudoacetilcolinesterasa est circulando en sangre nos servir
para el diagnstico sin recurrir al SNC, esta enzima esta en cantidades ms pequeas.
Los fenmenos que pueden suceder para la inhibicin de la acetilcolinesterasa son dos, la inversin y el
envejecimiento. La inversin es por la hidrolisis o separacin de la acetilcolinesterasa, que ha sido
fosforilada, acetilada, o carboxilasas. La acetilcolinesterasa acetilada es la que viene de la acetilcolina, si
se separa del actico recuperaremos la enzima. La carbamilasa cuando se separa queda la enzima + el
acido carbmico. Cuando se recupera/libera la encima y se obtiene el cido es a lo que llamamos inversin.
En los organofosforados, cuando se libera del fosfato y queda la enzima libre, se da la situacin ms
estable (lo ms daino, porque tarda ms en liberarse la enzima). La otra manera es mediante
ENVEJECIMIENTO. Cuando no actuamos con un tratamiento de forma rpida, en los fosfatos se puede
separar uno de los radicales unidos al fsforo. Esto es extremadamente estable y no se puede dar la
inversin. Solo pasa con organofosforados. Solo son capaces de vencer esta situacin unos antagonistas
especficos: OXIMAS. Se adelantan y es la nica forma que tenemos de salvar al animal porque ocupan la
unin al receptor impidiendo que se unan los organofosforados.
Organofosforados inhiben las carboxilasas y esto es importante puesto que dan lugar a la degeneracin
de axones, concretamente con una desmielinizacin de los nervios perifricos. Estas acciones se
descubrieron cuando hubo la intoxicacin por aceite de colza en Espaa (era un componente que iba con
el aceite: no el aceite en s). Los humanos moran con signos neurotxicos y tenan unos
comportamientos similares a lo que ocurrira con el FOSFATO DE TRIORTOCRESILO. Era un
componente que no se conoce pero tena que ser parecido al fosfato triortocresilo.
[99]

SNTOMAS CLNICOS
Son sobre todo a nivel del sistema nervioso parasimptico y pueden ser muscarnicos, nicotnicos y sobre
el SNC.
1. Muscarnicos: observamos hipersecrecin glandular que cursa con lagrimeo, salivacin,
sudoracin y se observa bien externamente. Tambin hay hipermotilidad gastrointestinal
(diarrea, vmitos), miosis (contraccin pupilar del ojo), cianosis, por la hipersecrecin glandular
que hace que los bronquios se carguen de secreciones y se produzca una dificultad respiratoria
que provoca la cianosis. Tambin se produce la incontinencia de heces y orina.
2. Nicotnicos: Afecta a msculos esquelticos, por un estmulo excesivo de estos. Se generaliza
(tetania generalizada) provocando que las extremidades se queden rgidas. Habr una parlisis
de los msculos esquelticos, que impide la respiracin del animal.
3. SNC: en los animales de renta se observa un estmulo del SNC pero sin contracciones convulsivas.
En pequeos animales, se observa ms hiperestimulacin y cursa con estimulaciones convulsivas.
Junto a todo esto seremos capaces de ver tos por el exceso de secreciones en las vas respiratorias. La
muerte ser por hipoxia (veremos cianosis), por la dificultad respiratoria, por espasmo bronquial y por el
exceso de secreciones.
ASPECTOS DE INTERS: RIESGO DEL USO.
1. Activacin e inactivacin: puede aparecer tolerancia.
2. Interacciones txicas:
a. Potenciacin de la SUCCINILCOLINA (cido succnico), que es similar a la acetilcolina
(cido actico). El mismo enzima bloqueado inhibe la degradacin de uno y de otro.
b. La clorpromacina es un neurolptico, es decir, es un activador enzimtico. Su el animal
est intoxicado, va a obtenerse ms fcilmente el metabolito ms toxico, porque la
clorpromacina est acelerando la accin de la enzima que lo convierte en metabolito.
Siempre que haya intoxicacin por organofosforados no se puede administrar ni
succinilcolina ni clorpromacina.
3. Residuos ambientales: no causa problemas, en general, puesto que se degradan sin problema.
DIAGNSTICO
El diagnostico se basa en la historia epidemiolgica y clnica del paciente. En una exposicin en 48 horas
anteriores, vamos a ver los signos parasimpticos, sobre todo secrecin salivar, gastrointestinal y miosis.
En cuanto a las pruebas de laboratorio, los anlisis qumicos no resuelven nada, porque se degrada y no
encontraremos restos de este producto. Si vemos su efecto, recurrimos a bioensayos para medir la
actividad de la enzima acetilcolinesterasa que est en sangre, con lo cual si el animal est vivo ser
necesario tomar muestra de sangre. Se conoce el valor normal, entonces si el valor que tenemos esta
reducido al 25% de lo normal, diremos que el animal ha estado expuesto a un organofosforado o
carbamato, a pesar de que no aparezca en el anlisis clnico. Los organofosforados y carbamatos son de
libro, lo tienen todo.

[100]

MTODO BIOLGICO
1. FUNDAMENTO: el mtodo lo basamos en la accin del txico. Este impide la hidrlisis de la
acetilcolina porque est inhibida la acetilcolinesterasa. Hacemos el seguimiento de la hidrolisis
de la acetilcolina, poniendo en contacto la enzima con la acetilcolina o un compuesto similar.
Cuanta ms actividad enzimtica haya, menos inhibido est la enzima, es decir, la toxicidad ser
menor.
2. MEDIDA. La enzima activa libera al medio cido actico, cido sulfhdrico y es lo que nos permite
hacer la medida. Lo que medimos es el cambio experimentado en el pH. Si se est liberando el
cido, es decir, si la enzima tiene mucha actividad, el pH desciende. Si la enzima est bloqueada
el pH no desciende.
3. TCNICA: para ver la cantidad de cido se realiza una volumetra acido-base (c0lor). Ahora hay
un mtodo mejor, el mtodo Stat automtico. Se usa una pipeta automtica y tenemos como un
electrodo que va detectando la actividad de la enzima. As, conforme la enzima va actuando la
pipeta inyecta la solucin bsica para ir neutralizando el cido que se va liberando. Dependiendo
de cantidad de sosa que se ha gastado mediremos la actividad. Cuanta ms sosa se gaste, mayor
es la actividad. Cuanta menos se haya gastado, menos ha bajado el pH y la enzima esta inhibida
4. MUESTRAS: la haremos sobre sangre completa, donde aparece la acetilcolinesterasa en el 80%
de los glbulos rojos. Cuando se sospecha de organofosforado, como tiene un carcter ms
potente, se suele diluir con suero fisiolgico, pero si se sospecha de carbamatos no se debe diluir.
La sangre completa NUNCA SE CONGELA (se puede poner anticoagulante y tambin se puede
refrigerar).
TRATAMIENTO
El tratamiento para este tipo de intoxicaciones es de libro. Se hace un tratamiento inicial sintomtico
para que esas convulsiones cesen. Este tratamiento es con atropina (sulfato de atropina) y en rumiantes
se da una dosis de 0.5 mg/kg pc. La actividad de este tratamiento se encuadra en antagonistas
inespecficos porque actan en otros sistemas neutralizando la accin, calmando esos temblores pero
no porque acten sobre receptor, van sobre la accin (esto es que no es un antdoto).
Vamos a tener antagonistas especficos, es decir, van contra la accin de estos txicos de forma
inespecfica. Son los cidos hidroxlicos oximas (2-PAM, TBM-4) los cuales van a unirse al receptor, por
eso son especficos e impide que llegue el toxico a unirse al receptor. Se usan dosis de 20 mg/kg pc por
va intravenosa o intramuscular.
En caso de intoxicaciones masivas orales, las cuales se dan en rumiantes, hay unas pautas de actuacin.
Lo primero que debemos hacer es administrarle carbn activo va oral (100-200 g en ovejas y 900 g en
vacuno. Despus le administraremos la atropina para, finalmente, suministrarle oximas. Hay que prestar
mucha atencin a las interacciones, evitando darles succinilcolina o clorpromacina.

[101]

TEMA 12.- INTOXICACIN POR INSECTICIDAS

DE ORIGEN VEGETAL
NICOTINA
En este grupo de insecticidas destaca nicotina (Nicotiana tabacum) que est comercializada en solucin
acuosa en forma de sulfato de nicotina 40%.
TOXICIDAD
Si nos fijamos en las DL50, en INSECTOS se necesitara una dosis muy elevada para matarlos. Para matar
roedores, ratas, ratones, perros, gatos, caballos, ovejas la dosis sera menor. Cuanto ms elevada sea
la DL5 menos peligroso es.
ESPECIE

DL50

Insectos

200-300 mg/kg

Ratones

24 mg/kg

Ratas

55 mg/kg

Caballo

100-300 mg/kg

Oveja

100-200 mg/kg

MECANISMO DE ACCIN
Pequeas dosis estimulan los ganglios autnomos y el SNC. Dosis altas bloquean estos ganglios
produciendo la parlisis que ser lo que va a llevar al animal a la muerte.
TRATAMIENTO
Todos los alcaloides tienen un tratamiento especfico. Se trata de realizar un lavado gstrico, en el caso
de que la absorcin haya sido va oral. (NO DRMICO, EN DIAPOSITIVA PONE DERMICO PERO NO). El
lavado gstrico oxida los alcaloides y los destruye
PIRETROIDES
Tienen una baja toxicidad porque se degradan fcilmente y su accin se puede observar, ms bien
externamente. Generalmente es una dermatitis alrgica severa aunque a veces lleva a alergias sistmicas.
Ms suaves que insecticidas que acabamos de ver.

[102]

TEMA 13.- INTOXICACIN POR HERBICIDAS

Los herbicidas se utilizan con la finalidad de controlar o eliminar las plantas nocivas. Se pueden
clasificar en dos grupos: orgnicos e inorgnicos. Los herbicidas inorgnicos se utilizan desde hace
siglos pero en la actualidad estn en desuso porque su accin es muy inespecfica, mientras que los
orgnicos son ms eficaces y selectivos al actuar a nivel bioqumico, pero esto tambin aumenta su
toxicidad.
CLORATOS (NA Y K)
Son los herbicidas inorgnicos ms importantes y pueden ser: clorato sdico o clorato potsico. Son
oxidantes fuertes, que es lo que le confiere la capacidad herbicida.
TOXICIDAD

Los animales ms sensibles a estos compuestos los caballos, las ovejas y las vacas, puesto que la DL50 es
muy baja. Las aves son las ms resistentes.
MECANISMO DE ACCIN
Es muy importante porque es de donde deriva su accin letal. Es similar a los nitritos que se encuentran
en agua. La hemoglobina, que tiene en su estructura el hierro 2 (Fe II), se oxidar en hierro 3 (Fe III), que
es la metahemoglobina. Esta metahemoglobina es incapaz de coger el oxgeno que llega a los pulmones,
lo que provoca que no se oxigene la sangre y no llega O2 a los tejidos. La cantidad de hemoglobina con
Fe III presente depende de la cantidad de producto ingerido. Este producto es un irritante del tracto
gastrointestinal que va a producir diarrea.
DIAGNSTICO
Debemos basarnos en la historia epidemiolgica. La anamnesis se basara en preguntar por el uso que se
ha dado de ese producto. Puede que se haya equivocado el cuidador y se lo ha dado mezclado con el
pienso o que el animal haya pastado en una zona que ha sido tratada con herbicidas.
[103]

Desde el punto de vista clnico, la metahemoglobinemia va a ser muy intensa y, al extraer y observar la
sangre del anima, la veremos de color achocolatado (color pardusco), tirando hacia marrn. Esto suele ir
acompaado disnea, dificultad respiratoria, y cianosis. Las mucosas presentaran el color azulado de la
cianosis puesto que la sangre no est oxigenada.
En el examen postmortem, encontramos los tejidos de color castao. Si cogemos un trozo de carne cruda
y lo dejamos un tiempo expuesto al aire o a la plancha coge un color marrn, por eso esto nos da indicios
de que ah hay metahemoglobina. Cuando el animal muere, despus de no poder respirar, justo en ese
momento, la sangre est alquitranada, porque casi no tiene hemoglobina, es todo metahemoglobina.
TRATAMIENTO
El tratamiento, en principio, tiene un pronstico desfavorable si la conversin a metahemoglobina ha
sido grande. Lo primero que debemos hacer es quitar del medio los cloratos. Despus haremos un lavado
gstrico con Tiosulfato al 1%. La misin del tiosulfato es impedir que se absorba ms herbicida, es decir,
tiene como misin reducirlo y hacer que no sea clorato. La leche tiene como misin suavizar el ataque
irritante puesto que, tamiza la superficie del intestino con la grasa y trata de evitar un poco la irritacin.
En los compuestos que son orgnicos hay que quitar la leche y el aceite de ricino, siendo los inorgnicos
en los nicos que se podr usar, puesto que en los orgnicos favorece la absorcin.
El tratamiento especfico para la intoxicacin por cloratos (sirve tambin para nitritos) es el AZUL DE
METILENO en solucin 2-4%, que se administra por va endovenosa. Recupera el Fe II reduciendo el Fe
III a Fe II y, por tanto, restaura la hemoglobina normal. Esto hay que observarlo durante cierto tiempo,
tomando muestras de sangre y, mientras permanezca el color achocolatado, hay que seguir
administrndolo (hasta que se restaure el color normal). No interrumpir el tratamiento demasiado pronto.
En los inorgnicos, la intoxicacin viene dada por error ms que por otra cosa.
HERBICIDAS ORGNICOS SINTTICOS
Estos herbicidas son los que presuponen con un mayor riesgo.
I.

AMIDAS:

Son poco txicas y tienen una DL50 elevada (prcticamente atxicas). Pertenecen al grupo llamado
reguladores de crecimiento vegetal. No dejan residuos en leche o carne lo que es positivo, y son las que
menos problemas dan.
II. DERIVADOS FENOXDICOS (FITOHORMONAS)
Se consideran dentro del grupo de fitohormonas, intervienen en el crecimiento vegetal, y son el grupo
ms problemtico. Tienen la capacidad de alterar aspectos de toxicidad vegetal y se le asocia una
actividad teratognica (teratos: monstruos: malformaciones). Su estructura qumica, al ser orgnica (C,
H, O2), tiene cidos grasos de cadena corta, como el actico, el butrico o el Propinico. Los cidos grasos
estn unidos a un anillo FENOXI, que proviene del fenol (que es el alcohol del benceno). Cuando le falta
el H al fenol se condensa con el cido y, acido + alcohol = ster + H2O. Cuando se condensa el c graso +
fenol, es decir, cuando se esterifica, da lugar a compuestos ms voltiles que se pueden pulverizar con
mangueras
[104]

ASPECTOS A DESTACAR
1. Son reguladores del crecimiento vegetal y actan alterando el metabolismo de las plantas.
Concretamente, las plantas que mueren por este herbicida antes de morir acumulan nitratos y
cianuros, es como un mecanismo de defensa que los vuelve ms txicos. Aunque las plantas
estn muertas, si las plantas que come el ganado, van a provocar ms toxicidad puesto que
aparte del efecto herbicida, tambin tenemos la toxicidad de las sustancias que ha acumulado la
planta.
2. Efectos teratgenos: estos fenoxicidos se usaban como defoliantes (herbicidas) para matar
plantas en guerra de Vietnam, hasta que se dieron cuenta de que las madres embarazadas tenan
nias con malformaciones y, por epidemiologia, se vio que era por esto y se prohibi su uso. Hay
dos productos, que son los ms usados: triclorofenoxicido (2,4,5 T), y el tetraclorofenoxicido.
Se vio que los nios presentaban las siguientes malformaciones: paladar que no se una, quistes
renales, malformaciones esquelticas.
3. Existe un tercer aspecto a destacar, los fenoxicidos cuando se sintetizan industrialmente,
aparecen con ellos impurezas unas impurezas, las DIOXINAS. Son compuestos muy parecidos,
pero las dioxinas antes no se conocan. Ahora se sabe que se originan en combustin de materia
orgnica (incineradoras, lea). Las dioxinas complicaban la toxicologa del herbicida. Tienen en
su estructura un anillo con carbonos y, los crculos marcan los oxgenos. Las dioxinas hacia los
dos lados tendrn benceno y tambin lleva cloro (hexacloro-dibenzo-p- dioxina (p - porque
oxgenos en posicin par)). Pueden ser Hexacloro-dibenzo-p-dioxina (HCDD) o 2,3,7,8tetracloro-dibenzo-p-dioxina (TCDD) Estas dioxinas son sustancias txicas. Presentaban
sntomas clnicos. Se vio en animales de experimentacin, y en animales de campo. Las
DIOXINAS presentan una toxicidad directa, como son lesiones cutneas porque son inductores
de delta-ala-sintetasa (-ALA-sintetasa) que produce lo que se llama porfiria cutnea (lesiones
cutneas)> tambin produce alteraciones hepticas puesto que, todo lo que lleve cloro en sus
molculas van a ser compuestos poco biodegradables y van a forzar a trabajar mucho al hgado,
por eso suele cursar con un hepatomegalia, hgado graso... Tambin producir hemorragias y
afectacin de la respuesta inmunolgica. Se ha observado que comparado con animales de
experimentacin, los perros son 100 veces ms resistentes que estos. Las Dioxinas, por si mismas
tienen tambin efecto teratognico (defectos en neonatos y muertes fetales). Las acciones
teratognicas del herbicida contaminado, son sper elevadas y suelen ser un peso al nacer
reducido, hemorragias, y retraso en formacin sea.
4. REFERIDO A HERBICIDAS SOLO. RESIDUOS. En un experimento con ovino, se ve que donde
queda acumulado el herbicida es, sobretodo, en hgado y rin. Si el animal ha estado pastando
en lugares con este herbicida debemos evitar comer estas vsceras pero podemos comer el
musculo puesto que no se ha visto que queden residuos. Los animales coman 2000 ppm en
forraje y, al analizar hgado-rin el resultado era 1ppm, mientras que en carne 0,05 ppm.
Podemos guardar un tiempo de espera de 2 semanas para prevenir que pueda quedar algn
residuo en parte muscular (pero no es demasiado importante).
TOXICIDAD SNTOMAS CLNICOS
En este caso se trata de una intoxicacin accidental (no voluntaria) por la ingestin de concentrados o
pulverizaciones y en altas dosis puesto que, con dosis habituales no es frecuente que los animales se
intoxiquen de forma rutinaria. Se he observado que en rumiantes y en perros se necesita una ingestin
[105]

masiva y continua (repetidas). Los ms afectados son los perros porque se trata de la especia ms sensible
y vulnerable (DL50: 100 mg/kg). Los cerdos y las gallinas tambin pueden verse afectados.
La sintomatologa inicialmente, es que el perro se resiste a moverse (aversin a moverse), padece una
miotona que acaba con rigidez muscular esqueltica, y ataxia en las extremidades posteriores. Suele ir
acompaado de vmitos y heces teidas de sangre porque en su interior se observan ulceras necrticas
a lo largo de todo el tubo digestivo. En aves (perdices) lo que ms preocupa es de cara a la extincin de
especies, y no se ha visto que se vea afectada la funcin reproductora de estas.
III. ARSENICALES:
Se llaman as porque contienen arsnico, concretamente en estos herbicidas es el arsnico trivalente, de
valencia 3. El arsnico se presenta de diferentes formas con diferentes valencias, pero el importante es el
trivalente. Causa problemas de acumulacin ambiental, est envuelto en una molcula orgnica. La parte
del metal que es la que causa el dao ya no se desintegra jams.
Existen recomendaciones de dosis en el uso de los herbicidas MetanoarSonatomonosdico (MSMA),
Metanoarsonato disdico (DSMA) y el cido cacodlico, que es el ms tolerado y el que debera usar por
causar menos peligro.
TOXICIDAD (MUERTE)
Especie

MSMA

DSMA

Vacuno (6 das)

10 mg/kg

25 mg/kg

Ovino (6 das)

50 mg/kg

25 mg/kg

Aves (10 das)

No sntomas hasta 250 mg/kg

Si evaluamos este cuadro observamos que:

Las Aves son las ms resistentes y las que menos daos sufren a causa de estos herbicidas.
En vacuno, el monosdico (MSMA: 10 mg/kg) es el que presenta la toxicidad a menor cantidad y
por lo tanto es ms peligroso respecto al disdico (25 mg/kg DSMA) y en comparacin a las otras
especies.
En ovino es al revs que en vacuno, resiste ms al monosdico (50 mg/kg) que al disdico (25
mg/kg).
MECANISMO
El dao reside en el arsnico, que bloquea las enzimas del metabolismo a nivel de los grupos sulfhidrilo
de las protenas.

[106]

TRATAMIENTO
Hay unos tratamientos muy especficos para aliviar la patologa y es el BAL o dimetraprol. Tiene una
estructura, cuya estructura es parecida a la de la glicerina. La diferencia es que el BAL (antiveneno
britnico) pero sustituye los grupos OH de la glicerina por el SH. Estos grupos SH
BAL
captan al anin arsnico (aunque tambin sirven para otro tipo de intoxicaciones
CH SH
como las provocadas por cloro o cobre). Es un antdoto porque quelamos la estructura
I
captndola. Los antdotos trabaja ante la estructura (la destruyen), mientras que los
CH SH
antagonistas (se oponen a la accin). Pueden ser inespecficos (se oponen a la accin
en otro lugar distinto) o especficos (a nivel del mismo receptor del toxico o bien lo
I
desplazan...)
CH2 OH
IV. DIPIRIDLICOS
PARACUAT y DICUAT, en principio, este tipo de herbicidas no genera residuos en los animales ni en el
ambiente, pero son bastante drsticos en su accin toxica a nivel gastrointestinal (esofagitis). Si el animal
sobrevive va a pasar a un sndrome secundario que tienen por rgano diana al pulmn. En el pulmn
causa sndrome pulmonar con necrosis de las membranas hialinas y en extremo llega a generarse fibrosis.
Se produce esto por su mecanismo de accin al ser, estos compuestos, captadores de electrones y, a
travs de energa luminosa derivan en formacin, a nivel pulmonar, de agua oxigenada (esta quema). Su
efecto metablico es inhibidor de NADP. Lo ms importantes es la captacin pulmonar, es decir, que por
captacin de electrones forme agua oxigenada.
V. OTROS
No vamos a entrar en estos compuestos puesto que tienen una menor toxicidad y cursan con sntomas
inespecficos. Se identificaran con la toma de muestras.
DIAGNSTICO
En cuanto al diagnstico se utilizan tcnicas
espectofotmetras. Se realizan perfiles cromatogrficos
por HPLC (cromatografa liquida de alta resolucin) para el
dicuat y el paracuat. Cuando se hace quedan
perfectamente diferenciados. Las muestras que
tomaremos para identificar estos compuestos sern
hgado, rin, contenido gstrico, heces y orina. A su vez
debemos tomar muestras de los forrajes y las aguas, es
decir, lo que haya consumido el animal.

[107]

TRATAMIENTO
Se basa en la extraccin rpida con suero fisiolgico (lavado gstrico). Tambin administrar protectores
gastrointestinales y recurrir a una diuresis forzada para forzar eliminacin antes de que llegue al pulmn
y produzca el sndrome pulmonar.
GLIFOSATO
Es un herbicida de lo ms novedoso que ha experimentado un incremento exponencial de su uso. Puede
dejar residuos en alimentos y agua. Toxicidad, hasta ahora pareca bastante inocuo pero se est
demostrando que por debajo de lmites legales y recomendaciones est habiendo efectos crnicos
hepatorrenales, teratognicos y tumorales. El mecanismo de acciones es por estrs oxidativo (efectos
crnicos) y por disrupcin endocrina (efectos teratognicos y tumorales). Se habla de que todo lo que
acompaa en la formulacin del glifosato, tiene influencia en los efectos txicos. Cuidado si los usamos
para jardines, prudencia.
El glifosfato estimula la muerte de las clulas de embriones humanos (entrevistas). Es el herbicida ms
utilizado del mundo y entra en la lista negra del cncer. La agencia para la investigacin sobre el cncer
de la OMS considera que el glifosfato, creado por Monsanto, es una sustancia cancergena. El Glifosfato
en Espaa es legal y su uso a pesar de estar regulado, esta infravigilado.

[108]

TEMA 14.- INTOXICACIONES EN ANIMALES

POR CONSUMO DE PLANTAS
FACTORES
Los factores de riesgo en cuanto a la intoxicacin en animales por consumo de plantas son diferentes
dependiendo de si se trata de ganado o animales de compaa.
En el ganado los factores son:
Dficit de otras plantas comestibles.
Contaminacin de un cultivo de plantas forrajeras con especies txicas.
Acceso a un nuevo pasto con plantas desconocidas por el animal.
Zonas tratadas con fitohormonas que alteren la palatabilidad de la planta o altere la cantidad de
toxinas presentes.
En cuanto a los animales de compaa, estos son:
Plantas de interior u ornamentales.
Curiosidad, juego,...
PLANTAS CARDIOTXICAS
Son aquellas plantas que contienen glucsidos cardacos.
DIGITALIS (dedaleras):
o D purprea
o D. lanata.
o D. niger.
GLUCSIDOS (hojas):
o Digitoxina.
o Gitoxina.
o Digoxina.
o Digitanina.
o Gitaloxina.
STROPHANTUS:
o S. kombe estrofantina K.
o S. gratus estrofantina G (ouabana).
o S. hispidus estrofantina H.
SCILLA:
o S. maritima (cebolla albarrama o Urginea maritima).
o Escilarina A (bulbo).

[109]

NERIUM: N. oleander (adelfa).

Los GLUCSIDOS que contienen son (hojas muy txicas):
o Folinerina.
o Obandrsido.
o Cortenerina.
HELLEBORUS: H. niger (elboro negro), H. foetidus (elboroftido). El GLUCSIDO es la
Heleborena y est en toda la planta:
o Resistente a la desecacin.
o Eliminacin por la leche posible fuente de intoxicacin humana.
CONVALLARIA: C. majalis (lirio de los valles). Los GLUCSIDOS estn en toda la planta y son:
Convalatoxina, convalamarina.
TAXUS BACCATA (tejo): Taxicatina (hojas).
THEVETIA NEUFOLIA O TH. PERUVIANA (adelfa amarilla): Tevetina.
ADONIS VERNALIS: Cinuarina.
APOCINUM CAUNABIEUM: Cinuarina.
TOXICIDAD
La toxicidad viene dada por el ANILLO PENTANOFENANTRNICO que contienen. Todas las especies
pueden sufrir intoxicacin aunque los rumiantes son ms resistentes que los monogstricos porque los
glucsidos se descomponen en el rumen.
GLUCSIDOS DE LA DIGITALIS:
La Digitoxina es el glucsido ms peligroso. Tiene efecto acumulativo por una tasa de excrecin muy
lenta. La Digoxina posee una eliminacin ms rpida y, por lo tanto, la acumulacin es menor. Por ltimo,
la Digitanina no tiene accin acumulativa.
TOXICOCINTICA
ABSORCIN
Puede ser una intoxicacin por ingestin de la planta, en cuyo caso la absorcin es gastrointestinal. Pero
tambin puede tratarse de una Intoxicacin iatrognica, en este caso si ha sido por va oral, la absorcin
ser en el intestino delgado. Si ha sido va endovenosa los efectos aparecen a los 5-10 min y, solo se
necesita una dosis de 1/5 de la oral para efectos equivalentes, en rumiantes.
FIJACIN Y DISTRIBUCIN
Se produce una fijacin de los glucsidos cardiotnicos a sangre, protenas, msculo cardaco y otros
rganos (rin, hgado y msculo esqueltico). Son capaces de atravesar la barrera placentaria.
La duracin de los efectos depende especialmente de la fijacin. La persistencia de efectos es mxima
para la Digitoxina y mucho menor para la digoxina. La acumulacin es un proceso autolimitador cuando
se administra una dosis fija diaria.

[110]

EXCRECIN
Una pequea fraccin se excreta inalterada en bilis y orina. Hay cierta degradacin de los glucsidos en
el hgado. La velocidad de desaparicin difiere entre glucsidos. Se produce eliminacin a travs de la
leche.
MECANISMO DE ACCIN
Actan sobre el MSCULO CARDACO, en un receptor farmacolgico:
ATPasa Na+/K+ dependiente de la membrana celular miocrdica.

Inhibicin

Depleccin intracelular de K+ (aumento K+ extracelular, srico) y aumento intracelular de

Ca++, alternando las corrientes inicas cardacas.

CLNICA
En cuanto a la clnica hay distintos sntomas. Los sntomas EXTRACARDACOS que se suelen dar en este
tipo de intoxicaciones son digestivos (nuseas, vmitos, diarrea), neurolgicos (incoordinacin) y otro
tipo de sntomas como la prdida de peso corporal. En cuanto a los sntomas CARDACOS son
extrasstoles o arritmias y un ECG con aplanamiento e inversin de la onda T, alargamiento del espacio
P-R y acortamiento del espacio Q-T. Tambin se produce una HIPERKALIEMIA.
TRATAMIENTO
Lo ms importante es la PREVENCIN. Debemos prevenir la absorcin administrando adsorbentes
como el carbn activado, emolientes y purgantes. Hay que tener cuidado con los emticos porque
pueden enlentecer an ms el ritmo cardiaco. La atropina frena la excesiva estimulacin vagal, en el caso
de bradicardia. Otra medida del tratamiento es corregir la hiperkalemia. En cuanto al tratamiento de las
arritmias podemos utilizar Lidocana y Fenitona. Otras opciones de tratamiento son las sales de
magnesio (amortiguador) o EDTA (quelante), que se usan para contrarrestar el predominio del calcio
sobre el magnesio en la excitabilidad nerviosa. Tambin podemos administrar oxgeno y anticidos para
mantener el tratamiento con carbn activado. En algunos casos ser mejor no tratar a los animales.
PLANTAS QUE AFECTAN EL SISTEMA HEMTICO
PLANTAS CON NITRATOS
La intoxicacin por nitratos en rumiantes es quizs la ms comn de todas las producidas por plantas. En
el rumen los nitratos se reducen a nitritos, que son metahemoglobinizantes. Hay numerosas especies
forrajeras producen este efecto, por ejemplo las leguminosas, la avena, la cebada, el centeno, el sorgo,
[111]

los tallos de maz, etc., Tambin puede producirse por malas hierbas como el amaranto, el cardo mariano,
la celidonia
INTOXICACIN POR HELECHOS
Se trata de una intoxicacin poco frecuente, descrita sobre todo en herbvoros. En caballos es ms
frecuente el sndrome neurolgico por dficit de tiamina, debido a la accin de la tiaminasa. Las vacas
son menos sensibles al dficit de tiamina, siendo el agente txico el ptaquilsido, que da lugar a
depresin de la mdula sea y hematuria enzotica (tumores en la vejiga urinaria). Las ovejas y cerdos
son ms reacios a consumir helechos. Se da sobre todo en ganado extensivo (el 90% de los casos),
especialmente en bvidos, tanto de carne como de leche.
TOXINAS: TIAMINASA Y PTAQUILSIDO
TIAMINASA: La tiamina (vitamina B1) es un cofactor en el metabolismo de los hidratos de carbono y
participa en la sntesis de sustancias que regulan el funcionamiento del sistema nervioso. La tiaminasa
escinde (separa) la tiamina en sus dos componentes inactivos pirimidina y tiazol, lo que compromete el
metabolismo energtico.

PTAQUILSIDO: en condiciones alcalinas, la porcin glucosa que tiene este compuesto se pierde. El
resultado es un intermediario altamente reactivo capaz de reaccionar con las macromolculas celulares.
El ADN puede ser alquilado y pueden activarse protooncogenes. El ptaquilsido es una sustancia que
inhibe la actividad de la mdula sea y, adems, es una sustancia potencialmente cancergena. Existe la
preocupacin de que el ptaquilsido pueda ser transferido a la leche y ser un carcingeno en humanos.

[112]

PRINCIPIOS TXICOS
Los principios txicos de los helechos, como ya hemos dicho antes, son la tiaminasa y los ptaquilsidos.
El tipo de cuadro y la sintomatologa depender de especie que se vea afectada.
Especie

EQUINA

Tipo de cuadro

Sintomatologa

Caquexia, incoordinacin
motora, temblores,
Cuadro por deficiencia de
somnolencia, abatimiento,
tiamina (Vitamina B1)
postracin, debilidad muscular,
espasmo crnico con
opisttonos y muerte
ANEMIA APLSICA

BOVINA

No les afecta la tiaminasa HEMATURIA ENZOTICA

(bacterias rumiantes)
BOVINA (hemanglomas en
vejiga urinaria)
CARCINOMAS ESOFGICOS

CORNEZUELO DEL CENTENO: CLAVICEPS PURPUREA

El cornezuelo del centeno es un hongo, que infesta numerosas especies de gramneas (cebada, trigo,
avena,). Contiene ergotamina, ergocristina y ergometrina. Produce vasoconstriccin y acciones
neurohormonales (disminucin de la secrecin de prolactina). Es el causante del ERGOTISMO que
provoca isquemia de tejidos, gangrena seca (sobre todo en miembros, orejas y cola), agalactia, distocias
y abortos.

[113]

TEMA 15.- INTOXICACIN POR RODENTICIDAS

Son de muy amplio uso y tambin se van a abordar (anticoagulantes) en un seminario. El mejor raticida
que existe es el gato. La finalidad de estos productos es el control de los roedores por ejemplo en suelos
alcantarillados. De los mltiples compuestos que va a haber, profundizaremos ms en los que estn
implicados en intoxicaciones de animales de compaa.
EL ANTU O ALFA-NAFTIL TIOUREA
Tiende a usarse como cebo slido ya que es insoluble en agua y a concentraciones de 1-3%.
TOXICIDAD
Es muy txico para las ratas grises, que son las de alcantarillado por eso se suele usar en los programas
de alcantarillado. Los animales ms afectados son los perros, gatos, cerdos y aves que tendrn una
intoxicacin que cursar de manera muy rpida. El ANTU es el segundo rodenticida si los clasificamos en
cuanto a rapidez, el ms rpido es el fluoroacetato sdico. Los animales presentan distinta
susceptibilidad respecto a los siguientes parmetros:
Son ms susceptibles los adultos que los jvenes. El compuesto lleva tiourea y los adultos son
ms susceptibles a la actividad de la ureasa, como se vio en la intoxicacin por urea.
Tambin depende de cmo tenga el estmago el animal. Si tiene el estmago lleno, la posibilidad
de vomitar disminuye y, por lo tanto se ver ms afectado. No obstante, si tiene el estmago
medio lleno o vaco, en cuanto consuma la sustancia, la propia sustancia le provoca el vmito.
MECANISMO DE ACCIN
Aumenta la permeabilidad capilar de los pulmones, ocasionando edema pulmonar, ahogndose el
animal en sus propias secreciones, siendo esto lo ms importante porque llevara al animal a la muerte.
En intoxicaciones agudas aparecer un efecto emtico potente, a diferencia de los roedores que son
incapaces de vomitar, y por eso se vern ms afectados. Esta es la razn por la que se usa como
rodenticida.
SINTOMAS CLNICOS
Vmitos, salivacin, que son manifestaciones de irritacin gstrica y suceder de manera rpida, desde
los primeros minutos desde que lo consume hasta 12 horas. Si el animal sobrevive a las 12h, se produce
disnea (se ahora en sus propias secreciones), por eso tambin presenta tos. El corazn hace esfuerzos,
aumentando la frecuencia cardiaca para facilitar la oxigenacin. Hay edema pulmonar, liquido en
pericardio e hipotermia. Al final se llega a un estado comatoso acompaado de diarrea. La muerte se
produce por anoxia porque se acumulan lquidos alrededor de pulmn y corazn
DIAGNSTICO
El diagnostico se debe basar en la historia, es decir, saber si por la zona ha habido algn programad e
desratizacin reciente, en los sntomas y en los hallazgos post-mortem como cianosis, edema pulmonar
e hidrotrax.
[114]

En cuanto al anlisis qumico se puede investigar, en el contenido gstrico o el vmito, la aparicin de

TIOUREA que no tienen nada que ver con la intoxicacin por UREA. EL PERRO NORMALMENTE NO
COME UREA OJO!
TRATAMIENTO
En cuanto al tratamiento, no existe ningn tratamiento especfico. Lo que se suele aplicar es un
tratamiento sintomtico con aerosoles de silicona para evitar la formacin de espuma y asi facilitar la
respiracin. Tambin son tiles los donadores de G.tiol que reducen la mortandad y, si no es suficiente,
los vmitos pueden ayudarse con emticos va intravenosa como apomorfina. Sin embargo, si ya se ha
presentado edema pulmonar la aplicacin de emtico no tiene sentido.
FLUOROACETATO SDICO
Tambin se denomina 1080 forma de identificar un compuesto dentro de una familia, ste junto con la
fluoroacetamida se han llegado a utilizar como insecticidas, pero ahora mismo estn en desuso,
quedando su uso slo como rodenticida. Es el ms rpido. Generalmente se usa en cebo de cereales a
concentracin de 0.6%, que es una concentracin ms baja comparada con la del ANTU puesto que el
fluoroacetato es ms potente.
Entre sus ventajas es que es muy toxico por lo que con menos cantidad conseguiremos mejores
resultados. Tambin tiene la particularidad de que no es detectable por los sentidos y esto es una gran
ventaja puesto que si tuviese olor puede que provocara desconfianza por parte de los roedores. Adems,
su plazo de actuacin es muy corto.
Entre los inconvenientes esta que no es selectivo, es decir, al igual que mueren roedores tambin se
afectan otras especies, adems da lugar a reacciones biolgicas en cadena, es decir, si muere el ratn, se
convierte en cebo para el gato, el perro Por ltimo, si ponemos este compuesto en zonas en donde la
naturaleza presenta flor, este es asimilado por las plantas dando lugar a cido Monofluoroactico, es
decir, le da forma orgnica. Si los rumiantes consumen estas plantas se ve incrementada la exposicin al
compuesto. Es ms comn que esto suceda en terrenos industriales.
TOXICIDAD:
Se trata de un compuesto altamente toxico. Se sabe que los perros son la especie ms sensible (0.05
mg/kg) y los primates y hombres son menos susceptibles (0.1-0.5 mg/kg), sin embargo las ratas y ratones
son los ms resistentes (5-8 mg/kg).
La absorcin se produce por va oral, estas ratas consumen el toxico mediante los cebos. En cuanto al
manejo de estos productos hay que tener mucho cuidado puesto que se absorben fcilmente por va
inhalatoria o drmica, si piel est erosionada. Si tenemos alguna herida, debemos usar siempre guantes
y dermoprotectores. Las aves y los roedores muertos por este rodenticida, se convertirn en cebos para
animales como peros y cerdos.
MECANISMO DE ACCIN
Se basa en el bloqueo del ciclo de Krebs (ciclo del citrato). El fluoroacetato sdico suplanta al acetilCo-A,
combinndose con el cido oxalactico y construye un compuesto anmalo, que es el cido fluoroctrico.
[115]

Este inhibe el ciclo de Krebs a travs de la induccin de la enzima ACONITASA. En situaciones normales
la aconitasa tiene la misin de transformar el cido ctrico en cido isoctrico para cerrar el ciclo. Al
inhibirse, se acumula cido ctrico, determinando la perdida metablica de la respiracin celular.

SNTOMAS CLNICOS
Tiene un periodo de latencia muy corto, de media hora a 2 horas. Las manifestaciones agudas son de
curso rpido y violento, muy reflejado en el perro. No obstante, hay diferencias marcadas si el consumo
es por rumiantes, porque estos morirn por fallo cardiaco, mientras que en carnvoros se afectar su SNC
manifestndose convulsiones, hipermotilidad GI
En perros vamos a ver las manifestaciones ms frecuentes, puesto que es el ms sensible. Se ve afectado
SNC y se presentan inicialmente y de forma rpida inquietud e hiperirritabilidad. El perro se muestra
inquieto y empieza a moverse de forma desenfrenada hasta que se encuentra con un obstculo, se pone
como loco, es decir, da correteos salvajes y frenticos. Adems, va a estar vomitando y emitiendo heces
y orina, por la hipermotilidad gastrointestinal. Al poco tiempo aparecern contracciones, convulsiones,
elevacin de la temperatura a 40-42C, contracciones convulsivas, agotamiento, periodo semicomatoso,
jadea hasta muerte por fallo respiratorio.
Los gatos, que tambin son susceptibles, pueden presentar esas manifestaciones violentas, pero sern
ms suaves que las del perro. Se observan implicaciones de tipo cardiaco, aparece arritmia cardaca.
(Aparece SNC y un poco de cardiaco)

[116]

En herbvoros, la sintomatologa es claramente cardiaca con arritmia, pulso rpido y dbil y fibrilacin
ventricular. Los animales tienen un dolor intenso que se manifiesta con el rechinado de dientes y
bramidos. Al final de todo pueden aparecer algunos sntomas nerviosos como convulsiones aunque es
raro. Los caballos, tiemblan y sudan mucho.
Todos adquieren pronto la rigidez cadavrica, puesto que, con los movimientos se gasta mucha energa
y se agota el glucgeno, puesto que el ciclo de Krebs esta inhibido y no hay ATP.
INTOXICACIN SECUNDARIA
Se presenta en animales carnvoros por comer cebos previamente intoxicados (roedores y aves). El riesgo
de la intoxicacin depende de:
Cantidad de txico que haya consumido la especie primaria
Regiones ingeridas del animal muerto. Donde ms concentrado est el toxico es en el aparato
digestivo con lo cual, si el animal se come una pata puede que no haya tanto riesgo. Si se come
al animal entero entonces ya nada.
Susceptibilidad de especie consumidora
Como medida profilctica, cuando haya un programa de desratizacin habr que vigilar a los animales y
hacer limpieza de animales muertos y destruirlos (incineracin, cal viva) con seguridad.
FISIOPATOLOGA
Si se interrumpe el ciclo de Krebs la glucosa no se metaboliza, lo que equivale a hiperglucemia o
reconversin por va alternativa lctica, con descenso del pH que equivale a acidosis metablica. Las
convulsiones suelen ser por el incremento del amoniaco a nivel enceflico (NH3) puesto que, por el
metabolismo de aminocidos se iba el equilibrio hacia el cido carboxlico y amoniaco que se acumula a
nivel enceflico. Al haber fallo respiratorio aparecern las mucosas y los tejidos cianticos. El hgado y
los riones aparecen oscuros y congestionados, el corazn aparece parado en distole con hemorragias
y en gatos y perros se ve el estmago, colon y vejiga urinaria vacos por la hipermotilidad gastrointestinal.
DIAGNSTICO:
Debemos recurrir a la historia epidemiolgica si ha habido programas de desratizacin, sntomas clnicos
y hallazgos de necropsia. Es muy importante saber que va a aparecer citrato retenido en ciclo de Krebs
que se va a poder observar en el rin. Debemos seleccionar el RIN para estudiar niveles altos del
CITRATO. El anlisis qumico se basa en cromatografa lquida de alta resolucin (HPLC) o por
potenciometra con electrodo especfico de Fluoruro que mide la concentracin de flor que proviene del
fluoroacetato.
Las muestras a elegir sern cebos sospechosos, vmitos, contenido gstrico, el hgado y, el rin para
evaluar cantidades de citrato.
Por la sintomatologa nerviosa, en los carnvoros, se puede prestar a este tipo de diagnstico diferencial
con plomo y estricnina. Con el plomo se puede ver, al hacer un frotis sanguneo, los glbulos rojos que
estn como enucleados, sirvindonos como prueba rpida para descartar si es por plomo o no. La
estricnina seria ms fcil de determinar por cromatografa en capa fina y si no aparece en la muestra la
descartamos
[117]

TRATAMIENTO
Lo primero que tenemos que hacer calmar al animal que est descontrolado con barbitricos. Hay que
usarlos de forma muy controlada puesto que nos podemos pasar con la dosis y matarlo por una
sobredosis. Este es el tratamiento sintomtico.
Es necesario tambin un tratamiento de apoyo, que se consigue aplicando una solucin de gluconato
clcico (4-10 ml solucin al 10-20 %) con finalidad de evitar hipocalcemias puesto que durante esos
correteos ha quemado mucha energa y ha tenido un gran desgaste de calcio. Se puede hacer un lavado
gstrico (para impedir absorcin) y se puede usar leche, que lleva calcio, o agua de cal porque el flor con
el calcio forma floruro clcico que precipita y asi impedimos que se absorba el flor.
Como tratamiento especfico administramos GLICEROL MONOACETN (0.55 g/kg), va intramuscular y
es un frmaco que evita la transformacin del acetato en citrato, que en ltimo extremo es el que queda
retenido. Impedimos sntesis de citrato intraorgnico que se acabara acumulando. Este frmaco no lo
tenemos rpidamente. Se puede suplir con mezcla casera: alcohol y cido actico 5% (o vinagre),
mezclado al 50 % y lo administramos va oral, pudiendo reemplazar al glicerol monoacetn. Los
resultados son satisfactorios puesto que impide que se siga acumulando citrato, que ser el causante del
dao en el rin.
ESTRICNINA
Se trata de un alcaloide muy txico obtenido a partir de las semillas de nuez vmica o Strychnos nuxvomica, con una estructura muy similar a la de otros alcaloides como la nicotina. Desde el ao 1540 fue
usado por sus propiedades comerciales tanto en medicina como para la formacin de venenos contra
pequeos vertebrados, aves y roedores principalmente.
Actualmente est prohibido pero se utiliz como ruminatorio (trtaro emtico), como estimulante del
SNC y pesticida: principalmente rodenticida. La nica finalidad que tiene actualmente es el empleo como
veneno y no como intoxicacin casual.
TOXICIDAD
Es altamente txica y muy peligrosa.
ESPECIE

DL50 (mg/kg)

Bvidos, quidos

0,5

Perros

0,75

Aves

Porcino

0,5-1

Felinos

Ratas

El cuadro anterior indica las DL50 por va oral, si fuesen por va endovenosa, la dosis se podra reducir
tanto que la muerte podra llegar a ser casi instantnea. La toxicidad como dosis letal 50, si nos fijamos
[118]

en las cifras, es ms peligroso para bovino y equino, despus para porcino. Los perros y los felinos son un
poco ms resistentes, luego las ratas y las ms resistentes son las aves. Si nos fijamos antes de las ratas,
pueden morir intoxicados otros animales que los que verdaderamente queremos.
MECANISMO DE ACCIN
El mecanismo de accin de este alcaloide es directamente sobre el SNC, pero de una forma muy
particular. Provoca la INHIBICION A NIVEL DE MEDULA ESPINAL, CONCRETAMENTE EN SINAPSIS
ENTRE BULBORAQUIDEO Y MEDULA ESPINAL. Se eliminan efectos de moderacin y regulacin de
reflejos puesto que es la medula, la que regula los reflejos y, por eso se manifiestan movimientos muy
bruscos y violentos. Esta inhibicin se produce porque se est impidiendo la accin de un aminocido,
que es la glicina que acta como neurotransmisor y es el encargado de reducir el potencial de membrana
en la sinapsis. Se producen efectos desproporcionados ante estmulos externos (si se enciende luz, calor,
frio, si se habla alto....), y el animal se muestra muy excitado
SNTOMAS
Se trata de un alcaloide de accin muy rpida (DL50 muy baja, acta todo muy rpido) y a partir de 10
minutos de exposicin oral. Todo lo que se presenta de sntomas, es a nivel MUSCULATURA. Es el tpico
ejemplo en el cual las manifestaciones son a nivel musculatura, pero el rgano diana no es la musculatura
sino que el dao donde se hace, es en el SNC (entre medula y bulbo, en la transmisin del impulso
nervioso). El rgano efector es la musculatura, pero el rgano diana es el SNC.
Las manifestaciones musculares sern contracciones tetnicas exageradas, alta excitabilidad.
Caracterstico de esta intoxicacin es rigidez en el cuello, porque afecta a musculatura cervical. Aparecen
convulsiones, primero son clnicas y al final acaban siendo tnicas que son las que preceden a la muerte,
y son las que producen el estiramiento del animal y abdomen duro. La muerte llega por tetanizacin de
los msculos respiratorios, que ocasiona asfixia.
DIAGNSTICO
Por observacin de los sntomas, sangre oscura e instauracin rpida del rigor mortis tras la muerte por
el agotamiento muscular causado por las convulsiones. Realizacin de cromatografa de capa fina a partir
de contenido gstrico o hgado. Con que se vea la presencia en cromatografa capa fina, ya es suficiente
para saber que hay estricnina. Si vemos que a la altura del patrn aparece una mancha, no hay necesidad
de hacer la cuantificacin, es suficiente con la cualitativa. Se lleg a ver un anlisis biolgico, en ratn
inyectndole intraperitonealmente el contenido gstrico y visualizndose o, en rana inyectndoselo en
el saco dorsal. Este tipo de anlisis est en desuso.
TRATAMIENTO
Si los sntomas son incipientes, administrar apomorfina por va IV para inducir el vmito y realizar un
lavado gstrico con cido tnico al 1-2% o permanganato, que oxida en el estmago a los alcaloides, a
una proporcin 1:2000 para inactivar el residuo de estricnina. A pesar de que el cido tnico es
hepatotxico es mucho ms grave la estricnina y como se valora el beneficio-riesgo, se utiliza.
Si los sntomas han iniciado quiere decir que ya se est absorbiendo y se puede recurrir al pentobarbital
como tratamiento sintomtico para reducir las convulsiones. En algunos casos con Diacepam como
[119]

relajante muscular, que es ms seguro puesto que el pentobarbital es depresor de los centros
respiratorios. Es necesario aplicar ventilacin pulmonar a presin positiva y aire caliente. Provocar la
diuresis forzada administrando manitol al 5% en suero fisiolgico. Para evitar desencadenar espasmos
disminuir los estmulos mantenindolo en lugares tranquilos en oscuridad y sin ruidos.
OTROS RODENTICIDAS DE MENOR TOXICIDAD
Alfa-cloralosa: accin sobre SNC (estimulante y depresor). El cloral se convierte en tricloroetanol
que es depresor del SNC. El Cloral como anestsico no se usa tanto, se usa en experimentacin
animal. En medicina humana se utiliza para realizar encefalografa. Como deca Paracelso el
veneno hace a la dosis y para ser rodenticida son dosis mucho ms elevadas que para anestsico
y realizar la encefalografa.
Castrix (CRIMIDINA): Antagonista de la vitamina B6 que produce convulsiones rpidas.
Norbormida: Es el ideal porque es un toxico especfico para ratas grises, no se acumula y no
produce tolerancia. Al no acumularse no se producira el efecto toxico en cadena, es decir, no
servira de cebo para otros animales. Provoca vasoconstriccin perifrica que al final conlleva que
el animal muere por la isquemia generalizada
Vacor: toxicidad elevada en ratas. Antagonista de la vitamina B2 (nicotinamida)
Escila Roja: rodenticida ms antiguo. Ahora en desuso porque es muy peligrosa para especies
domsticas (vacuno, ovino, porcino, cnidos,) pero es muy eficaz como rodenticida. Es de
origen natural y contiene, en sus hojas, glucsidos cardiotxicos (escilarsidos). En ratas
presenta acciones convulsivas y paralizantes.
Sales: como el sulfato de talio (SH), carbonato de bario, sulfuro de zinc prcticamente ya estn
en desuso.

[120]

SEMINARIO 2.- INTOXICACIN POR

RODENTICIDAS ANTICOAGULANTES
INTRODUCCIN
Al comienzo de la dcada de los aos 20 fue descubierto un sndrome hemorrgico que afectaba al
ganado vacuno que consuma heno de trbol dulce mal curado o enmohecido, ms tarde se descubri
que dicha hemorragia se deba a una deficiencia de protrombina causada por un producto de la
descomposicin de la cumarina presente en el trbol dulce enmohecido.
A principios de la dcada de los 40 se sintetiz un principio anticoagulante activo llamado dicumarol o
dihidroxicumarina. Tras su sntesis, dicho compuesto fue adaptado rpidamente para el tratamiento de
trombosis, obstruccin de coronarias y como rodenticida. Las cumarinas o compuestos relacionados son
los rodenticidas ms utilizados en la actualidad. Los rodenticidas anticoagulantes estn emparentados
estructuralmente con las cumarinas, todos poseen el ncleo bsico cumarina o indandiona.
Existe una gama de formulaciones rodenticidas presentes en el mercado incluidos aquellos que contienen
brodifacoum, bromadiolone difenacoum, difethialone y flocoumafen como ingredientes activos. Ciertos
rodenticidas contienen mezclas de ingredientes activos, y una anticoagulante puede combinarse con
otros qumicos. En algunos casos de intoxicacin, de ser posible se debe determinar cual es el producto
involucrado para establecer si se requerirn procedimientos teraputicos adicionales.
Los animales pueden verse expuestos a anticoagulantes rodenticidas por dos mecanismos, por consumo
del cebo que contiene anticoagulante o por envenenamiento secundario asociado al consumo de
roedores envenenados con un anticoagulante.
Se utilizan ampliamente, y de manera habitual entre los exterminadores, los tres rodenticidas siguientes:
Warfarina;3-(a-acetonilencil)-4.hidroxicumarina, D-Con
Pindona,2-pivalil-1,3-indandiona,Pival
Difacinona,2-difenilacetil-1,3-indandiona,Dipahcin.
Muchos rodenticidas anticoagulantes incluyen sulfamidas en el cebo para inhibir la sntesis de vitamina
K por parte de la flora intestinal.

[121]

TOXICIDAD DE LAS WARFARINAS EN LAS DIFERENTES ESPECIES

Los rodenticidas anticoagulantes son un riesgo para todos los mamferos y aves, perros y gatos son los
afectados con mayor frecuencia, aunque los cerdos son envenenados ocasionalmente por warfarina, la
toxicidad es muy variable entre unos y otros de estos compuestos, asi como es muy variable la
susceptibilidad entre las especies. Tanto dosis nicas altas como pequeas dosis repetidas pueden
resultar en un envenenamiento.
ESPECIE

DOSIS NICA

DOSIS REPETIDA

Ratas

50-100mg/kg

1 mg/kg durante 5 das

Perros

50mg/kg

5 mg/kg durante 5-15 das

Gatos

5-50mg/kg

1 mg/kg durante 5 das

Cerdos

3mg/kg

0.05ng/kg durante 7 das

Rumiantes
Aves

200 mg/kg durante 12 das

50% p.c. en pienso con 0,1
mg/kg

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA TOXICIDAD

Diversos factores pueden influir en la toxicidad de la cumarina y de las indandionas:
Pueden variar las existencias biolgicas de vitamina k como sucede al descender la sntesis
bacteriana de vitamina K.
La actuacin del metabolismo sobre las cumarinas puede ser modificadas por hechos tales como
absorcin, combinacin con protenas, biotransformacin y excrecin.
Puede alterarse la sntesis o el catabolismo del complejo protrombina.
Puede ser influenciada la afinidad receptora de las cumarinas en su punto de accin.
Puede cambiar los mecanismos hemostticos que no dependen de la protrombina.
La susceptibilidad de los animales a la warfarina puede aumentar por una deficiencia de vitamina k,
resultante del consumo de una dieta rica en grasa o de un prolongado tratamiento oral con antibiticos,
por ejemplo. Por otra parte los frmacos pueden influir en la respuesta de los animales a la warfarina,
pueden alterar la absorcin de un anticoagulante si cambia el pH o la motilidad intestinal o la solubilidad
del frmaco. Entre los frmacos que se sabe que aumentan el desplazamiento de la warfarina desde los
puntos de combinacin con el plasma se incluyen la fenilbutazona, las sulfamidas y os
adrenocosticosteroides.
MECANISMOS DE ACCIN
Los rodenticidas anticoagulantes, warfarina y cumarinas, se absorben a nivel intestinal y viajarn va
sangunea hasta su rgano diana: el hgado. Estos txicos van a interferir con la normal transformacin
de la protrombina en trombina (factor II de coagulacin); al impedir est transformacin la trombina ser
incapaz de unirse al in Ca+2 necesario para su activacin y para que sea capaz de ejercer su efecto sobre
[122]

el fibringeno. En condiciones normales la trombina provocara la transformacin del fibringeno en

fibrina en el lugar de la hemorragia ayudando a la correcta cicatrizacin de la herida. Es la interferencia
con este proceso el que desencadenar las hemorragias internas caractersticas de la intoxicacin con
anticoagulantes.
Esta incapacidad para sintetizar la trombina (factor de coagulacin II) e debe a la interferencia de la
warfarina y la cumarina en el ciclo de reutilizacin de la vitamina K. En el hgado la vitamina K se almacena
en su forma activa, y cuando sea necesario sufrir un proceso qumico por el que se transformar en
vitamina K epxido (forma inactivada de la vitamina K); y gracias a esa transformacin se producirn los
factores de coagulacin II, VII, IX y X. Finalmente la vitamina K epxido sufrir dos procesos de
transformacin qumica para volver a convertirla en vitamina K activa: La vitamina K epxido ser
convertida por la Epxido reductasa de la vitamina K1 en una quinona (vitamina K1). Dicha quinona ser
reducida por la quinona reductasa a vitamina K activa, que podr ser usada nuevamente. Las warfarinas
y cumarinas actan interfiriendo con el primer proceso anteriormente citado impidiendo la
transformacin de la vitamina K epxido en vitamina K1, y consecuentemente impidiendo la reutilizacin
de la vitamina K y por lo tanto de nuevos factores de coagulacin II, VII, IX y X.

FARMACOCINTICA
Los rodenticidas anticoagulante son tremendamente liposolubles y pueden administrarse de forma oral
o cutnea. A nivel intestinal se absorben de manera muy fcil aunque a velocidad muy lenta debido al pH
del entorno. Es debido a esto que en un paciente intoxicado con warfarinas podremos encontrar dichos
txicos en la sangre del paciente pocos minutos despus de la ingesta, pero su pico de concentracin
mxima no se alcanzar hasta 6-12 horas despus.
[123]

Una vez absorbido el txico, este pasa al torrente sanguneo donde, debido a su alta hidrofobia, se unirn
a la albmina plasmtica y viajarn a travs de la sangre hasta el hgado, donde ejercern su efecto txico.
Los rodenticidas anticoagulantes de eliminan a travs de las secreciones biliares y de la orina. La
velocidad de aclaramiento de la warfarina es bastante lenta, por lo que el paciente puede necesitar entre
2 y 4 das para eliminar totalmente el txico de su organismo.
FISIOPATOLOGA
Provoca hemorragia generalizada; las regiones comnmente afectadas son la cavidad torcica, tejidos
periarticulares y subcutneos, espacio mediastinico y espacio subdural en cerebro y el canal espinal,
tambin pueden aparecer hemorragias gstricas, intestinales e intraabdominales. El corazn aparece
redondeado y flcido, con pequeas hemorragias subepicardicas y subendocardicas. Puede observarse
necrosis heptica centrolobulillar consecuencia de la anemia y la hipoxia.
SNTOMAS CLNICOS.
Los sntomas de un envenenamiento por cumarina o indandiona reflejan algunas manifestaciones de
hemorragia, la iniciacin puede ser aguda y en ocasiones aparecen animales muertos sin manifestaciones
previas, esto sucede sobre todo cuando las hemorragias tienen lugar en los vasos del cerebro, pericardio,
trax o mediastino. En casos subagudos, los animales se muestran anmicos y dbiles, con mucosas
plidas, disnea, hematemesis, epitaxia y heces sanguinolentas como sintomatologa general, tambin
pueden apreciarse hemorragias en esclertica, conjuntiva e intraoculares. Cuando se produce una
prdida de sangre intensa, se puede observar debilidad y marcha vacilante o bien ataxia, la prdida
masiva de sangre y la hemorragia pulmonar se manifiestan por disnea con estertores hmedos y espuma
teida de sangre alrededor de la nariz o boca.
La frecuencia cardiaca es irregular y los latidos son dbiles, pueden aparecer amplios hematomas
externos, especialmente en zonas que reciban traumatismos, as mismo son frecuentes las extremidades
tumefactas y blandas. En el caso de que la hemorragia afecte al encfalo, bulbo raqudeo o espacio
subdural se presentaran sntomas en el sistema nervioso central, como paresia, ataxia, convulsiones o
muerte sbita. La warfarina puede provocar abortos en el ganado vacuno, tanto en intoxicaciones
naturales como experimentales. Cuando se prolonga el curso de la enfermedad, la autolisis de la sangre
extravasada produce una marcada ictericia, y en casos severos de intoxicacin se incluyen hemorragia
masiva (usualmente interna), shock y coma.
DIAGNSTICO
La intoxicacin por warfarina deber diferenciarse de otras alteraciones hemorrgicas, algunas de las
cuales son; aflatoxicosis, trombocitopenia, lesiones por radiacin, hepatitis canina infecciosa y
deficiencia de vitamina k (especialmente en aves y cerdos). El diagnostico estar basado en la
combinacin de signos clnicos, evidencia circunstancial y pruebas de laboratorio. Un indicador confiable
del efecto anticoagulante, especialmente ante una mnima sintomatologa, es el tiempo de protrombina.
La anticoagulacin con cumarincos conduce a un aumento del tiempo de protrombina, y un tratamiento
exitoso vuelve este parmetro a niveles normales, hay que tener en cuenta que los cambios en este
parmetro no son apreciables antes de 12-18h posteriores a la ingestin del anticoagulante. El tiempo de
protrombina debera ser controlado peridicamente, al menos antes del principio del tratamiento y un
tiempo despus de que el antdoto sea retirado. Los niveles de warfarina en el plasma de animales vivos
[124]

o los niveles de warfarina en hgado de animales muertos pueden facilitar la confirmacin del diagnstico.
En caso de duda puede recurrirse al uso del tiempo de coagulacin, tiempo de protrombina, hematocrito,
recuento diferencial de leucocitos y retraccin del coagulo.
TRATAMIENTO
En un animal exhibiendo signos de intoxicacin:
Extraer una muestra de sangre y realizar tiempo de protrombina
Inyeccin parenteral de vitamina k1, 2-5 mg/kg de peso corporal. Usar la aguja de menor
dimetro posible, evitar la va endovenosa en animales con hemorragia severa.
Medidas de soporte.
Repetir tiempo de protrombina 4 horas despus de la inyeccin.
Una vez normalizado el tiempo de protrombina, iniciar terapia oral con vitamina k1, y continuar
con este sin interrupciones por 3 a 4 semanas.
Realizar tiempo de protrombina 24 a 48 horas despus de finalizado el tratamiento.
Continuar con el tratamiento si reaparecen signos de intoxicacin o si el tiempo de protrombina
continua normal.
En un animal sospechoso de haber consumido cebo, esto incluye animales que se sabe han consumido el
cebo, o animales que muestran evidencias de ingestin como trazas de cebo alrededor del hocico o en
las fauces.
Induccin del vomito solo si la ingestin es reciente (menos de 6 horas).
Observar atentamente la aparicin de signos de intoxicacin por una semana.
Tratar con vitamina k1 si aparecen signos de intoxicacin o si existe un incremento del tiempo de
protrombina. Puede realizarse tratamiento profilctico con vitamina k1.
La vitamina k1 (fitomenadiona) es el nico antdoto para todos los caso de intoxicacin con
anticoagulantes cumarnicos, otros anlogos de la vitamina k son inefectivos y por lo tanto no deben ser
usados. La vitamina k1 administrada intravenosamente, 15-75 mg en forma de suspensin al 5% en
dextrosa y mantendremos una fluidoterapia adecuada, sabiendo que los animales intoxicados requieren
ms sangre que fluidos extracelulares. La vitamina k empieza a invertir la poprotrombitonemia en unos
30 minutos, aunque son precisas varias horas para obtener una respuesta clnica completa. Los animales
se mantendrn calientes y libres de traumatismos durante 24h como mnimo, y una vez que el tiempo de
protrombina se ha normalizado se administrara al paciente vitamina k1 por va oral durante cuatro a seis
das para permitir la degradacin total de la warfarina circulante.
Los animales intoxicados con warfarina sern manipulados para reducir al mnimo los traumatismos que
se le pudieran producir en el manejo, as la sedacin o una anestesia ligera pueden facilitar una
manipulacin suave. En el caso de que apareciera dificultad respiratoria o anemia grave, la terapia con
oxgeno puede prolongar la vida hasta que se pueda continuar con el tratamiento. En el caso de que la
disnea persista, est indicado realizar una radiografa torcica, en caso de existir un exceso de sangre,
una toracocentesis puede salvar la vida de un animal y permitir una terapia posterior. En casos agudos
ser administrada sangre completa para proporcionar protrombina, administrar 20ml/kg de sangre
completa y citratada, una mitad de la dosis ser administrada rpidamente y el resto introduciendo unas
20 gotas por minuto. Sangre o plasma conservados mantendrn un nivel importante de factores de la
coagulacin hasta dos semanas.
[125]

TEMA 16.- MICOTOXINAS

ORIGEN
Se comenz a relacionar la presencia de micotoxinas debido a la ingestin de productos alimenticios.
En la antigua URSS (1930) apareci un brote de ATA (aleukia txica alimentaria) que cursaba con fiebres,
mareos, vmitos y diarreas debido al consumo de grano de trigo invadido por Fusarium.
En el reino unido hubo un brote mortal en pavos por consumo de harina de cacahuete contaminada con
aflatoxinas de Aspergillus flavus.
Se despert la preocupacin internacional debido a la presencia de estas sustancias que pueden
contaminar todos los cereales y que pueden causar grandes prdidas econmicas. La preocupacin se
bas en dos aspectos:
Controlar las micotoxinas en los alimentos: mediante el conocimiento de la estructura qumica
de las mismas as como su biosntesis en los alimentos as como conocer la toxicologa de las
mimas que efectos producen
Papel de las micotoxinas como causa de enfermedades: en casos agudos de micotoxicosis en el
hombre y efectos econmicos negativos por micotoxinas en los animales y sobre las cosechas.
Se consideran tres subsistemas dentro de la TOXICIDAD DE LAS MICOTOXINAS:
METABOLISMO Y TOXICOLOGA: su toxicidad variar en funcin de metabolismo dando lugar
a productos ms o menos txicos.
SALUD Y PRODUCTIVIDAD: es posible valorar su toxicidad en funcin de la salud y productividad
sobre los cultivos (susceptibles en cualquier fase: produccin, transporte, almacenamiento),
personas y animales.
VALOR ECONMICO
MICOTOXINAS
Son metabolitos txicos secundarios producidos por los mohos, es decir, no son necesarios. Es una gran
variedad de compuestos altamente txicos que son el resultado de un metabolismo secundario de origen
fngico y que son producidos en diferentes sustratos bajo ciertas condiciones climatolgicas.
Modo de accin txica: en funcin de su estructura qumica, habiendo una amplia variedad.
Efectos bioqumicos:
Interacciones con membranas celulares
Interferencia con el metabolismo energtico
Interacciones con el ADN o molculas proteicas
Inhibicin de la replicacin del ADN
Inhibicin de la transcripcin
Interaccin de los receptores.
[126]

Origen de las micotoxinas: los hongos pueden crecer y producir toxinas en un amplio rango de sustratos.
Condiciones que favorecen el crecimiento de los hongos y alteracin alimentos:
Condiciones ambientales
Condiciones de sustrato
CONDICIONES AMBIENTALES
1. HUMEDAD: debe oscilar entre el 10-18% en el cereal y una humedad relativa mayor al 70% en la
atmsfera.
2. Hay una TEMPERATURA ptima para el desarrollo entre 20-30C, aunque algunos pueden crecer
a otras temperaturas como Aspergillus flavus o Fusarium que pueden crecer de 12C a 47C o
llegar a temperatura de/o prxima a la congelacin, respectivamente. Pero a 60C se inactiva.
3. ATMOSFERA GASEOSA: los mohos son aerobios pero algunos pueden desarrollarse en
condiciones ms ricas en CO2 aunque a menor crecimiento, etc.
4. Tiempo, pH entre 2 y 10, actividad de los insectos.
CONDICIONES DE SUSTRATO:
Influyen:
Disposicin de los tegumentos en granos y semillas oleaginosas (ejemplo: cacahuete o maz ms
grande que otras de manera que circula ms el aire entre ellos, dndose mejores condiciones para
la formacin de micotoxinas)
Naturaleza qumica del sustrato:
o Aflatoxinas: sustrato rico en almidn
o Zearalenona: sustrato celulsico
ALIMENTOS VECTORES DE MICOTOXINAS
Los CEREALES, son los ms importantes debido a:
Naturaleza del sustrato y condiciones de almacenamiento
Amplitud de los cultivos.
Condiciones de recoleccin.
Importancia en alimentacin humana.
Las SEMILLAS OLEAGINOSAS: cacahuete, granos girasol, lino, soja. Por lo general las FRUTAS Y
LEGUMBRES son menos susceptibles.
En CARNES Y PRODUCTOS DE CHARCUTERA:
Aflatoxinas en tejidos animales son poco probables, porque se elimina fcilmente, aunque s
puede pasar a la leche.
Aflatoxina y ocratoxina en huevos
Jamn: presencia de mohos productores de ocratoxinas en capa externa, pero raro que pase al
interior por no ser condiciones adecuadas.
Leche y productos lcteos:
[127]

o
o

Aflatoxinas en la leche
Industria de los quesos: mohos tiles para la maduracin.

EFECTOS
Agudos y crnicos en diversas especies y en casi todos los rganos animales. Reduccin sapidez del
alimento y del nivel energtico.
EFECTO DE LAS TOXINAS EN EL ORGANISMO
1. HEPTICO (AFLATOXINAS)
Degeneracin y alteraciones grasas
Hemorragias y necrosis heptica centrolobular
Hiperplasia conductos biliares
Ictericia ascitis hepatoma
Clasificada como cancergena.
Toxicosis aguda: ictericia, anemia hemoltica, niveles elevados de enzimas hepticos. Toxicosis crnica:
bajo rendimiento, alteracin sntesis proteica, hipoproteinemia, alteracin coagulacin, fibrosis y cirrosis.
2. RENAL (AFLATOXINAS, OCRATOXINAS, CITRININA):
Necrosis tubular
Poliuria
Polidipsia
Incrementadas las concentraciones de N de Urea en sangre y creatinina.
3. SNC (ALCALOIDES DEL ERGOTISMO, FUMONISINA, PENITREM)
Temblores, accin dopaminrgica
Caballos: LEME - leucoencefalomalacia equina
Produce temblores (penitrem)
4. GASTROINTESTINAL (AFLATOXINAS, TRICOTECENOS):
Anorexia
Vacuno, caballos: salivacin
Todas las especies rechazan comer, necrosis de la mucosa oral, vmitos en cerdos.
5. REPRODUCTOR (ZEARALENONA):
Cerdos: hinchazn de la vulva, glndula mamaria aumentada, ninfomana.
6. HEMATOPOYTICO (AFLATOXINAS, OCRATOXINA, TRICOTECENOS):
Anemia, leucopenia, recuento de plaquetas disminuido, hemorragia aumentada
[128]

7. INMUNE (AFLATOXINAS, OCRATOXINAS, TRICOTECENOS):

Funcin disminuida de las clulas B y clulas T, leucopenia y atrofia linfoide.
CLASIFICACIN DE LAS MICOTOXINAS
WHO y IARC: evaluaron el potencial carcinognico de diferentes micotoxinas (aflatoxinas, ocratoxinas,
tricotecenos, zea ralenona y fumonisinas. Establecieron en el grupo I las aflatoxinas. En el grupo 2B
probado en animales las ocratoxinas y fumonisinas. Y en el grupo 3 los tricotecenos y la zearalenona.

DIAGNSTICO
1. Elegir muestras de pienso y forrajes representativos. Es muy importante coger una muestra
representativa, porque incluso en una mazorca de maz, unos granos pueden verse afectados y
otros no.
2. Pueden verse afectados los metabolitos de los mohos por el calor, productos qumicos y luz solar.
3. En laboratorio: muestra representativa y bien conservada conjuntamente a historia clnica.
[129]

4. Tcnicas instrumentales adecuadas. Generalmente las cromatografas son las tcnicas

instrumentales ms utilizadas.
5. No extrapolar de una especie
NORMATIVA REGULATORIA MICOTOXINAS EN PIENSOS Y ALIMENTOS
Hay una normativa regulatoria de las micotoxinas en los piensos y en los alimentos. La FAO/OMS
establece lmites permitidos (piensos y alimentos):
Fuentes y propiedades toxicolgicas micotoxinas
Efectos sobre la salud humana
Efectos sobre la salud y productividad animal
Riesgo de provocar residuos en los productos de origen animal.
PARA LA PREVENCIN Y REDUCCIN DE LAS MICOTOXINAS EN LOS ALIMENTOS:
Adopcin de Buenas Prcticas Agrcolas y del procesado de los productos.
Adopcin de los protocolos de elaboracin de Puntos Crticos y Control de Riesgos (HACCP)
1. Estrategias para prevenir la contaminacin por micotoxinas:
a. Estrategias agronmicas. Un buen mtodo de cultivo sera lo ideal para evitar estas
micotoxinas. Factores como el agua o la temperatura tienen gran importancia.
b. Estrategias posteriores a la cosecha. El tratamiento con antifngicos tambin es una buena
estrategia posterior a la cosecha.
2. Mtodos de tratamiento para evitar efectos de las micotoxinas
a. Fsicos. En tratamientos fsicos con rayos gamma, ultravioleta lo que se intenta es cribar las
partculas en mal estado, partidos para evitar contacto con otros sanos.
b. Qumicos seria empleo de sustancias qumicas como disulfito sdico o hidrxido clcico, el
problema es que pueden alterar el alimento pero reducen/electrolizan las micotoxinas. Se
pueden usar sustancias quimioprotectoras. Tambin podemos inducir una proteccin
qumica con oltipraz o clorofilina. Los productos absorbentes, como los aluminosilicatos
forman complejos con las micotoxinas que reduce los efectos que puedan provocar estas.
i. Ensilado (leche)
ii. Incorporacin adsorbente en la racin ganado lechero
c. Microbiolgicos, como las levaduras
LEGISLACIN MICOTOXINAS EN LOS ALIMENTOS
Reglamento (CE) n 1881/2006 de la Comisin, de 19 de diciembre de 2006, por el que se fija el
contenido mximo de determinados contaminantes en los productos alimenticios
Reglamento (CE) n 1126/2007
Reglamento (UE) n 105/2010
Reglamento (UE) n 165/2010
Reglamento (UE) n 594/2012
Reglamento (UE) n 1058/2012

[130]

TEMA 17.- MICOTOXINAS DEL GNERO

ASPERGILLUS. AFLATOXINAS Y OCRATOXINAS
AFLATOXINAS
La intoxicacin se produce por ingestin de maz, cacahuetes y semilla de algodn. El agente fngico
causante se encuentra en el ambiente. El maz y los cacahuetes pueden infectarse en el campo, durante
el transporte o en el almacenamiento.
Las condiciones que favorecen la produccin de la aflatoxina son:
Tiempo clido (> 30 C)
Elevada humedad relativa
Elevada humedad del grano
TOXICIDAD
La contaminacin por aflatoxinas vara de unos aos a otros y entre diferentes granos y, esta favorecida,
por el almacenamiento de granos en zonas hmedas.
Los datos toxicolgicos son sobre la exposicin continuada con un determinado nivel de toxina en pienso.
Los efectos txicos dependern de la dosis, el tiempo de exposicin y la especie y raza.
Las especies ms susceptibles son las aves de corral, las vacas, las ovejas y los cerdos, aunque todas las
especies son susceptibles (estas mas).
ESPECIE

DL50 (mg/kg p.c.)

Rata

Conejo

0.3

Perro

Mono

Son ms susceptibles los animales jvenes que los viejos. Tambin lo son ms los monogstricos que los
rumiantes.
CARACTERSTICAS
Grupo de micotoxinas producidas por diferentes especies del gnero Aspergillus: Aspergillus flavus y A.
parasiticus:
B1, B2, G1, G2, M1, M2
Molcula: mitad dihidrofurano unido a un anillo cumarina
La aflatoxina B1 es la toxina ms abundante y la ms peligrosa.

[131]

MECANISMO DE ACCIN
Cuando es metabolizada por oxidasas de funcin mixta microsomales de los hepatocitos induce la
produccin de varios metabolitos, los epxidos, que son intermediarios altamente reactivos y buscar
estabilidad qumica en un compuesto endgeno.
Los epxidos de la AFB1 interaccionan con el ADN, ARN y las protenas celulares aducto, es decir, se
forma un compuesto qumico por la combinacin directa de los epxidos y los compuestos endgenos.
El aducto no puede ser ledo para producir un ARN mensajero o protena, con lo cual, la sntesis proteica
queda inhibida. La Induccin de carcinoma heptico: proceso complejo y poco conocido
El metabolito AFB1-8,9-epxido hace que los animales padezcan una coagulopata, debida a la reduccin
de la sntesis de vitamina K y otros factores de coagulacin.
Tienen efecto citotxico puesto que induce la peroxidacin lipdica causando un dao oxidativo en los
hepatocitos.
METABOLISMO
AFB1: hidroxilacin del doble enlace da AFB1 dihidrodiol (AFB1 DHD) epxido de AFB1
(electrfilo)
AFB1: reduccin de la ciclopentanona AFL
AFB1: hidroxilacin AFM1
AFB1: hidroxilacin de la ciclopentanona AFQ1
AFB1: demetilacin AFP1
AFLATOXINA B1
La transmisin al hombre se puede producir por parte de las aves, mediante los huevos, o desde el
ganado vacuno lechero, por la leche.
Los sntomas clnicos que se van a poder observar son Hepatotoxicidad, en la mayora de las especies, y
otros sndromes menos definidos, como pueden ser la inmunotoxicidad y la carcinognesis.
La Hepatotoxicidad cursa con anorexia, disminucin de la tasa de crecimiento y una disminucin de la
eficiencia de la alimentacin. Tambin provoca una disminucin de la produccin bien sea por la
disminucin de la ganancia de peso o por la produccin de leche en s. Las lesiones que podremos
observar sern necrosis heptica aguda y hemorragia, hgado plido e hiperplasia del conducto biliar.
El diagnostico ha de hacerse en base a la historia del animal, como por ejemplo si ha consumido piensos
sospechosos, y sus sntomas. Tambin nos basaremos en la patologa clnica en la que habr un aumento
de la concentracin srica de los enzimas hepticos, una disminucin de la albumina srica y tambin
aumento de concentracin de la bilirrubina srica. En cuanto a la histopatologa se podr ver hiperplasia
del conducto biliar y necrosis centrolobular. Se utilizan dos mtodos diferentes para el diagnstico, la
fluorescencia del pienso bajo la luz ultravioleta y el anlisis qumico. En la fluorescencia se pone el pienso
bajo la luz ultravioleta y el cereal molido puede presentar una fluorescencia amarillo verdosa brillante,
esto solo sugiere la posibilidad de contaminacin por aflatoxinas, no la confirma. En cuanto al anlisis
qumico se pueden usar mtodos de cromatografa de capa fina, cromatografa de gases, cromatografa
[132]

lquida o espectrometra de masas. El reglamento (UE) 165/2010 (productos alimenticios) indica que el
mximo es de 0,05 g/kg para la leche cruda, la leche tratada trmicamente y la leche para la fabricacin
de productos lcteos.
Para el diagnostico tomaremos muestras de leche, orina, hgado y rin del animal y, tambin
tomaremos muestras del alimento, en concreto del cereal y de la harina de algodn.
Para el tratamiento no hay un antdoto especifico y por eso se hace un tratamiento de mantenimiento y
sintomtico. Sera necesario suspender la alimentacin con el pienso sospechoso y alimentar con una
fuente de protena de alta calidad.
OCRATOXINAS
Son metabolitos de especies del gnero Aspergillus, Penicillium y Fusarium
OCRATOXINA A OTA
TOXICIDAD
Es un metabolito fngico de Aspergillus ochraceus, Penicillium verrucosum y Penicillium viridicatum. Su
estructura qumica est formada por isocumarina sustituida y L--fenilalanina. Puede aparecer en
alimentos y tejidos animales, productos agrcolas, como granos cereales, granos de caf verde y tambin
puede aparecer en sorgo, cacahuete y cebada.
No suele provocar intoxicaciones agudas y los casos letales suelen ocurrir en aves, conejos y perros, que
cursa con gastroenteritis aguda. La absorcin se produce por el tracto gastrointestinal y de ah, pasa a la
circulacin sistmica (sangre y tejidos)
HISTORIA
En unos cerdos, por consumo de cereales enmohecidos, se vio que padecan dao renal, que cursa con
degeneracin de los tbulos proximales, fibrosis intersticial e hialinizacin del glomrulo. Se descubri
que era una nefropata endmica en cerdos por los niveles de OTA, y era una enfermedad endmica en
Dinamarca que afectaba del 0.6 al 70 por 10000 de los cerdos. Se produca una transmisin de OTA, de
los pienso, a tejidos comestibles del animal, en concreto el rin. En el ao 1983, el 3 % de los 7639 riones
analizados contenan una dosis mayor a 150 g de OTA/kg y el 29% mayor a 25g OTA/kg.
GENERALIDADES OTA
La OTA puede detectarse en rin y sangre.
Dio lugar a la nefropata endmica de los pases balcnicos
Es carcingeno a nivel renal y heptico (se comprob con experimentos en ratones)
Es teratognica en embriones de pollo y animales de laboratorio
Provoca abortos en vacuno

[133]

MECANISMO DE ACCION
Provoca la inhibicin de la gluconeognesis renal a travs de la depresin de la fosfoenolpiruvato
descarboxilasa renal.
En nefropatas aisladas en ratas se pudo observar:
Que la salida de la alanina aminopeptidasa y leucina aminopeptidasa (tbulo proximal), estaba
inhibida por el probenecid
Mediante mecanismos de transporte aninico (superficie de los orgnulos) provocaban la
liberacin enzimas ligadas a membranas
Producen la inhibicin de la sntesis proteica (bacterias, clulas mamf.) y acta a nivel fenilalanina-ARNsintetasa
SNTOMAS CLNICOS
Entre los sntomas clnicos estn la prdida de apetito y de peso, polidipsia, proteinuria, glucosuria y un
aumento de la creatinina srica. Provoca un deterioro de la funcin del tbulo prximas que implica la
incapacidad de concentrar la orina y un incremento de la excrecin urinaria de glucosa. Si realizamos un
estudio histopatolgico podremos observar lesiones en el epitelio tubular y fibrosis intersticial hasta
atrofia tubular. El agotamiento persistente de glucgeno heptico llevara a una degeneracin o necrosis
del hgado. Tambin provoca embriotoxicidad que dar lugar a abortos en ganado vacuno y, como
consecuencia, una disminucin de la produccin lechera.
En aves tienen la sintomatologa general, nefrotoxicidad y efectos hematolgicos. Las clulas linfoides
con repercusin en la inmunidad. Tambin va a disminuir la produccin de huevos.
RESIDUOS EN TEJIDOS
En cuanto a los residuos en tejidos, las concentraciones mximas se alcanzan a las 6-18 horas y se reducen
a las 72 horas. Tambin va a haber residuos en leche y huevos.
La eliminacin se produce por heces y orina.
Se pudieron encontrar residuos en rin de cerdos y otros tejidos de aves, en administraciones
continuadas. No hay una correlacin entre la gravedad de las lesiones renales y el contenido de OTA
Los residuos se pueden encontrar en hgado, tejido muscular y adiposo (cerdos). Estos residuos
desaparecen dependiendo de la zona en un tiempo determinado:
Grasa y msculo: 2 semanas
Hgado: 3 semanas
Rin: 4 semanas
Una alimentacin con raciones no contaminadas en las ltimas 4 semanas antes del sacrificio podra
asegurar que los productos derivados para consumo humano estn exentos de cantidades detectables.

[134]

LEGISLACIN
Directiva 2004/43/CE de la Comisin: mtodos de toma de muestras y de anlisis para el control oficial
del contenido mximo de aflatoxina y de ocratoxina A en los alimentos destinados a lactantes y nios
de corta edad
Recomendacin de la Comisin de 17 agosto 2006: piensos de porcino (humedad 12%): ocratoxina: 0,05
ppm
Contenido mximo: 5 g/kg cereales (Reglamento (CE) 1881/2006

[135]

TEMA 18.- MICOTOXINAS DEL GNERO

PENICILLIUM Y FUSARIUM
ZEARALENONA (ZEN)
ORIGEN
Fusarium graminearum (maz)
o Zearalenona (fitoestrognica)
o Vulvovaginitis porcina
MECANISMO DE ACCIN:
Por unin a receptores de estrgenos con efectos sobre la transcripcin, estrgeno dependiente, en el
ncleo provocando en hembras vulva hinchada y edematosa y en machos aumento de tamao del
prepucio.
Su metabolito reducido, el zearalenol provoca signos estrognicos 5-10 veces mayores
SNTOMAS CLNICOS
En cerdos:
Aumento tamao vulva, similar al observado durante el celo
Alteracin mucosa vaginal con edema
Prolapso vaginal y tambin rectal
Desarrollo mamario precoz (cerdas no en el primer parto)
La sintomatologa clnica se podr ver en cerdas de 1-4 meses de edad y, en cerdas gestantes, se
producen abortos o paren un nmero menor de cerditos viables. En machos se produce un alargamiento
del prepucio, disminucin de la lbido y disminucin de las concentraciones de testosterona
En vacas lecheras, decrece la fertilidad y hay hinchazn de la vulva
LESIONES:
En aparato reproductor:
Edema e hiperplasia del tero
Engrosamiento endometrio
Proliferacin de los conductos de la glndula mamaria

[136]

DIAGNSTICO:
El diagnostico se har en base a la historia de consumo de cereales contaminados, los sntomas clnicos
y anlisis qumicos y pruebas biolgicas: nivel de ZEN en piensos
TRATAMIENTO:
Retirar el pienso contaminado
Si cesa la fuente de ZEN hay una desaparicin de los signos estrognicos en 7-10 das
Tratar los prolapsos rectal y vaginal
TRICOTECENOS
ORIGEN
Compuestos con anillos sesquiterpnicos, con un ncleo 12,13-epoxi-tricoteceno. Es un grupo de 170
sesquiterpenos, agrupados en 4 tipos, A, B, C, D en funcin de los grupos funcionales
Son producidos por varias especies del gnero Fusarium, que se trata de hongos que se desarrollan con
facilidad y elaboran toxinas en condiciones muy diversas.
Los ms importantes son Fusariatoxina T-2 (tipo A), deoxinivalenol (DON) (tipo B) que estn dentro del
grupo de los Tricotecenos A y B que aparecen en los granos de cereales.
El Reglamento (CE) 1126/2007 establece un mximo de DON para cereales: 1250 ppb, excepto trigo,
avena y maz (1750 ppb)
TOXICIDAD:
La DL50 oral para cerdos y ratas es de 4 mg/kg p.c. y para la trucha arco iris 6,5 mg/kg p.c.
En pollos broiler con dietas que contienen 16 ppm de T-2 aparecan lesiones bucales y un aumento del
tiempo de protrombina. En ganado vacuno lechero con piensos de 2 ppm de T-2 aparecan toxicosis
crnicas y subagudas con muertes (20 %).
Dosis letales: 0,1 mg/kg p.c. /da en un plazo de 65 das
Elevada toxicidad en animales domsticos y de laboratorio
MECANISMO DE ACCIN:
Provoca una potente inhibicin de la sntesis proteica, ARN y ADN, y una alteracin de la funcin y
transporte de la membrana. Tambin tiene efecto de supresin de la respuesta inmunitaria. Otro
mecanismo es la alteracin de la funcin sangunea
A nivel de aparato digestivo provoca efectos graves: hemorragias gastrointestinales, ulceraciones y
necrosis orales y necrosis hemorrgicas del timo, testculos, ovarios, ganglios linfticos

[137]

SNTOMAS CLNICOS
Estos sntomas son dependientes del tipo de tricoteceno. Pueden ser a nivel del aparato digestivo o del
sistema vascular o mecanismo coagulacin. Los sntomas gastrointestinales son ulceracin de la mucosa
oral, gastroenteritis y vmitos y rechazo al alimento. La ganancia de peso corporal estar disminuida asi
como la produccin de leche. Aumenta la susceptibilidad a los agentes infecciosos. Se producen
hemorragias por el elevado tiempo protrombina y las lesiones vasculares.

LESIONES:
Los animales tendrn lesiones orales por el efecto citotxico de los tricotecenos
En aves:
Placas, lceras necrticas bucales
Gastritis, enteritis, hemorragias intestinales y heces con aspecto alquitranado
Hemorragias en distintos rganos
Pruebas de laboratorio:
o Tiempo de protrombina elevado
o Incremento del contenido de cido lctico en sangre
o Incremento LDH
DIAGNSTICO:
La toxicosis producida es similar a otras enfermedades. En ganado vacuno similar a la Diarrea vrica
bovina, el envenenamiento por helechos y la toxicosis por dicumarol. En cerdos se puede parecer a
envenenamientos por anticoagulantes, erisipelas porcinas. Por ltimo, en aves (lesiones orales y
hematolgicas) puede confundirse con candidiasis, viruela aviar
Es necesario que nos basemos en:
Historia clnica
Secuencia y duracin sntomas
Lesiones macro y microscpicas observadas
Calidad del pienso
Deteccin qumica:
o Cromatografa en capa fina
o Cromatografa gaseosa
Prueba biolgica
TRATAMIENTO:
Se basa en eliminar la fuente de la toxina y una terapia de mantenimiento
RUBRATOXINA
Penicillium rubrum y P. purpurogenum
[138]

TOXICOLOGA:
Es hepatotxico, inductor de hemorragias, no es carcinognico y disminuye la resistencia a
enfermedades infecciosas en mamferos y aves. Su toxicidad se produce cuando hay una combinacin de
rubratoxina y una aflatoxina sinrgica
OTRAS TOXINAS PRODUCIDAS POR PENICILLIUM
Son el Penitrem A y el Tremortin A. Producen una toxicosis con generacin de temblores. Los animales
susceptibles a estas toxinas son terneros, ratones, ratas, gallinas, cobayas, hmsters
SNTOMAS CLNICOS (GANADO VACUNO):
Al inicio solo aparece un ligero temblor pero si contina el consumo los animales se mantienen en pie
con las extremidades rgidas, se tambalean rtmicamente de un lado a otro y tien una marcha rgida.
Otros sntomas que pueden aparecer son pataleo, rigidez de msculos extensores y opisttonos.
En cuanto a los datos de laboratorio se podr observar un aumento del contenido en plasma de cido
lctico, un aumento del nivel de cido pirvico y de la creatinina. Tambin habr un aumento de las
enzimas fosfoquinasa y transaminasas
DIAGNSTICO:
Se har en base a los sntomas clnicos y parmetros analticos. Habr que hacer una demostracin de
que la toxina est en pienso
TRATAMIENTO:
El tratamiento es con Diazepam y Clorpromazina
FUMONISINAS
GENERAL
Provocan la Leucoencefalomalacia equina (LEME), la enfermedad producida por tallos de maz,
envenenamiento por maz enmohecido, edema pulmonar porcino (EPP)
INTOXICACIN POR FUMONISINA EN CABALLOS: existen dos sndromes clnicos: hepatotxico
y neurotxico. El sndrome hepatotxico aparece por ingestin de largo tiempo con curso clnico de 7-10
das entre los primeros sntomas y la muerte. El sndrome neurotxico es por una intoxicacin de corta
duracin y con slo 2-3 das entre los primeros sntomas y la muerte
Son metabolitos secundarios sintetizados por diferentes tipos de Fusarium: (moniliforme). Pueden
aparecer en maz y otros cereales como el sorgo, mijo y avena.
Su estructura qumica es parecida a esfingolpidos: esfingosina, esfinganina
Afecta a las siguientes especies:
Caballos y cerdos (ms frecuentes)
[139]

Vacas son ms resistentes a los efectos txicos

Aves de corral, conejos y ratas (experimentalmente)
MECANISMO DE ACCIN
Son citotxicas y carcinognicas
La FB1 altera el metabolismo de esfingolpidos por inhibicin de las N-acetiltransferasa esfingosina y
esfinganina lo que provoca la acumulacin de esfinganina en tejidos, sangre y orina. La esfinganina
disminuye la produccin de los esfingolpidos de la membrana celular. Puede interrumpir la funcin
barrera normal de las clulas endoteliales y causar edema y hemorragia. En su accin carcinognica
alteracin la sntesis de ADN (bases de esfingoides) y tiene efecto inductor de enzimas microsomales
hepticas
SNTOMAS
En Caballos, el sndrome neurotxico cursa con anorexia, ataxia, ceguera, depresin, presin craneal
(aumentada) y convulsiones. En porcino se produce un edema pulmonar agudo que cursara con disnea,
cianosis y, acabara en la muerte. En ambas especies, se da el sndrome hepatotxico que tiene como
sntomas, ictericia, edema de las extremidades, concentracin elevada de las enzimas hepticas y coma.
TOXICIDAD:
En caballos provocan toxicidad concentraciones en el
alimento > 10 ppm. En los cerdos con concentraciones en el
alimento > 50 ppm
DIAGNSTICO
El diagnostico se har en base a los sntomas, el anlisis de los fluidos cerebroespinales, el anlisis qumico
del alimento por las fumonisinas y la histopatologa que en caballos se puede apreciar
leucoencefalomalacia y en cerdos edema pulmonar
TRATAMIENTO:
Se basa en eliminar alimento sospechoso y cuidados de mantenimiento a todos los animales con
cualquier sntoma clnico leve
PRONSTICO
La recuperacin es Improbable y si sobreviven tendrn como secuela una lesin neurolgica permanente
(si sobreviven). En cerdos, si sobreviven habr una disminucin en la ganancia de peso y en la eficiencia
alimentaria. Esta especie est ms predispuestos a padecer infecciones respiratorias
ALCALOIDES DEL CORNEZUELO DE CENTENO
Estn producidos por un hongo que parasita el ovario en desarrollo de las gramneas, que pueden ser las
espigas de los pastos y cereales. Claviceps purpurea. Frmacos alucingenos (cido lisrgico dietil amina)
[140]

TOXICIDAD
Los alcaloides txicos del cornezuelo son la ergotamina, la ergocristina y la ergometrina. Los niveles
actuales de ergotismo, son del 1 % de cornezuelo gangrenoso (hombre)
Los datos en animales son escasos:
Cerdas alimentadas con cebada (0,5-1 % cornezuelo) durante 25-87 das, parieron cerditos
dbiles y no amamantaban adecuadamente
Ratas alimentadas con dietas (0,1 % cornezuelo) durante los 12 primeros das de gestacin no
produjeron descendencia
Ganado vacuno alimentado con pienso (cornezuelo en proporcin 0,02 % p.c.) padeci ergotismo
gangrenoso en 11 das
MECANISMO DE ACCIN
Tiene efectos sobre receptores del sistema nervioso, provocando el estmulo de fibra lisa y una
vasoconstriccin (unin a los receptores -adrenrgicos) Inhiben la secrecin de prolactina (hombre y
animales) por la estimulacin de los receptores dopaminrgicos. Actan sobre los receptores de aminas
bigenas, afectando a la neurotransmisin. Producen un aumento del tono del tero y de otros msculos
lisos
SNTOMAS CLNICOS:
Hay dos tipos de ergotismo, el convulsivo y el gangrenoso
ERGOTISMO CONVULSIVO:
Afecta al ganado vacuno. Es el metabolito sobre todo por Claviceps paspali, aunque tambin puede ser
por Claviceps purpurea. Los sntomas se manifiestan entre 2-7 das, y se caracterizan por una alteracin
gastrointestinal con vmitos, irritacin y calambres musculares severos, espasmos, convulsiones,
parlisis y desrdenes psicolgicos. La recuperacin se produce entre 3-10 das.
ERGOTISMO GANGRENOSO (ANIMALES DOMSTICOS):
Provoca, inicialmente, un intenso hormigueo y sensacin de calor y frio de las extremidades. Despus
puede provocar gangrena y momificacin de las extremidades. Se produce una vasoconstriccin
perifrica intensa y larga. Las hembras gestantes pueden abortar y las que paren cerditos vivos padecen
agalactia afebril y no inflamatoria. La recuperacin se produce a los 7-10 das. La lesin caracterstica es
gangrena seca de las extremidades afectadas.
TRATAMIENTO:
Se basa en la retirada del cereal contaminado y administrar al animal un tratamiento de mantenimiento
con alimentacin suplementaria, antibitico y analgsico.

[141]

TEMA 19.- ECOTOXICOLOGA

CONCEPTOS
El ambiente es el aire, agua, suelo, alimentos, frmacos, es decir, todo lo que rodea la vida del hombre y
los animales
Ecosistema: Conjunto de las condiciones del ambiente, de los organismos y de sus propias interrelaciones,
ya que un organismo no puede vivir aislado, pues depende de muchos otros y de unas determinadas
condiciones, que se dan a su alrededor, denominando a ese conjunto: complejo ecolgico. Es como un
ser vivo, est en equilibro biolgico, pero este est amenazado por factores biolgicos, qumicos y/o
fsicos
Polucin: Irrupcin de factores en el entorno que puedan afectar a las condiciones del biotopo, o sea del
sustrato inanimado ofrecido a la biocenosis. Puede afectar al equilibrio del sistema ecolgico alterando
los mecanismos defensivos tanto del biotopo como de su biocenosis. No slo es consecuencia de la
actividad humana. La polucin en el medio ambiente puede ser por fenmenos naturales o por la
actividad humana, que es la contaminacin ambiental.
Truhaut (1969): Ecotoxicologa Toxicologa ambiental
Definicin Ecotoxicologa (Sanz Snchez, 1972): Ciencia que estudia la polucin, su origen, evolucin e
interacciones con las molculas que integran dinmicamente los ecosistemas, sus acciones y efectos
sobre los seres vivos que forman estos ecosistemas, con su evaluacin y profilaxis biolgica o
socioeconmica
En cuanto a la historia, la ecotoxicologa es una faceta evolutiva de la Toxicologa:
Paracelso: Ens veneni
1952 (USA): aditivos alimentarios
Plaguicidas agrcolas: vida de los animales salvajes
La ecotoxicologa es una extensin de la toxicologa convencional
Diferencia: efecto polucionantes sobre los ecosistemas. La ecotoxicologa estudia la polucin con sus
efectos, directos o indirectos, sobre los sistemas biticos en forma de toxicidad, alteracin de especies,
reduccin de una determinada productividad, no siempre un polucionante se comporta como un
txico
Polucionante (Moriarty, 1983): Sustancia qumica que se encuentra en el ambiente y tiene un efecto
deletreo sobre los organismos vivos
Contaminante: Sustancia que resulta de la actividad humana y puede no tener efectos biolgicos
Toxicidad: Propiedad inherente a un compuesto qumico de producir efectos indeseables, cuando
alcanza una concentracin determinada en un lugar del organismo vivo
Toxicaridad: Probabilidad de que produzca toxicidad, as como el riesgo o la peligrosidad, determinado
por la probabilidad de que ocurra una accin txica
[142]

ESTUDIOS ECOTOXICOLGICOS (TRUHAUT)

Estos estudios se dividen en:
Fase ambiental
Quimiocintica/toxicocintica
Toxicodinamia
FASE AMBIENTAL
Incluye la emisin y entrada de polucionantes en el medio fsico, su distribucin, interacciones y
transformaciones abiticas. En definitiva, consiste en el estudio de la formacin y gnesis del
polucionante, medios y vas de transporte, absorciones geolgicas y posibles alteraciones de sus
propiedades fsico-qumicas debidas a los diversos componentes abiticos del ecosistema que pueden
llevar a su degradacin o acumulacin. En esta fase tiene importancia el momento de emisin, la
cantidad de emisin y el lugar de inmisin. Los focos de emisin pueden ser fijos (industriales o
domsticos), mviles (bsicamente vehculos) o mixtos (por ejemplo en las ciudades).
Los contaminantes se diferencian en dos clases: primarios, si no han sufrido ninguna transformacin, y
secundarios, cuando si han sufrido alguna transformacin. Estas transformaciones abiticas consisten
en:
1. Hidrlisis: Reaccin de degradacin. Depende: T, pH
2. Oxidacin: Consecuente a la accin del O2 atmosfrico
3. Procesos fotoqumicos del tipo de la fotooxidacin, que lleva a la formacin de Ozono (O3),
Peroxiacilnitratos: RCO(O2)NO2 o Perxido de hidrgeno (H2O2)
OZONO
El ozono proviene de la fotolisis del oxgeno molecular y da lugar a reaccin con xidos de nitrgeno e
hidrocarburos con reactividad fotoqumica. Por su parte, los hidrocarburos cuando sufren degradacin
por va fotoqumica forman radicales perxido (RO2) que reaccionan con el xido ntrico (NO) para dar
lugar a los peroxiacilnitratos. Fruto de estas interacciones podemos tener los siguientes resultados:

[143]

El ozono proviene en su mayora de la atmsfera superior (30 Km) por accin de la luz solar sobre el O2,
pero tambin se puede producir los las lmparas UV y otros aparatos que las contienen. Como fuentes
de xidos de nitrgeno y de hidrocarburos tenemos los procesos industriales, combustiones, calefaccin,
gases de escape de los vehculos de motor que por fotoxidacin pueden dar lugar al Smog que contiene
sustancias acidas (SOx) y oxidantes (NOx) que se forman bajo las siguientes circunstancias:
Humedad (85 % o superior) y T: 1- 4 C y da lugar a la lluvia cida

Humedad (75 %) y T: 25 C da lugar a la lluvia oxidante

Otros procesos fotoqumicos de importancia son la fotoisomerizacin, que da lugar a la formacin de

Ciclodienos, la fotomineralizacin, que hace que a 290 nm Aldrn, Dieldrn, clordane pasen a CO2 y HCl,
y la descloracin, que permite por ejemplo que el DDT pase a DDD, luego a DDE y asi sucesivamente,
dando lugar a un compuesto cada vez menos toxico.

[144]

Otro proceso importante catalizado por la luz es la reaccin que lleva a la formacin de radicales de cloro
a partir de Clorofluorocarbonos, que son capaces de destruir O3.

QUIMIOCINTICA
Hace referencia a los polucionantes en el medio biolgico, su entrada en las cadenas biolgicas,
alimentarias, con cinticas propias. La quimiocintica de los ecosistemas hace referencia a la absorcin
de los polucionantes por los seres vivos, su concentracin, retencin o biomagnificacin y su reaccin con
los constituyentes orgnicos. Este flujo del polucionante dentro del ecosistema depende de factores
biticos y abiticos que condicionan su disipacin, acumulacin o destruccin. En cuanto a los
mecanismos de bioacumulacin, tendremos la retencin de sustancias con alto coeficiente de reparto
lpido/agua (O/W) que se depositan en depsitos grasos y/o lenta velocidad de excrecin del xenobitico
Las transformaciones biticas pueden afectar tanto a compuestos orgnicos e inorgnicos y nos permite
hablar de sustancias no persistentes y sustancias persistentes. Siendo las sustancias no persistentes
aquellas que se degradan en fragmentos de bajo peso molecular que se integran en ciclos
biogeoqumicos en los que experimentan alteracin ligera y pasan a ser disponibles para el organismo.
Estos procesos requieren transformaciones abiticas y biticas que pueden aumentar o disminuir la
toxicidad.
TOXICODINAMIA
Consiste en la calificacin y cuantificacin de los efectos patolgicos sobre los seres vivos y sus
ecosistemas y, adems estudia los mecanismos de accin por los que el polucionante produce ests
efectos en los seres vivos (ecosistemas).

stos efectos de los agentes sobre el ecosistema pueden ser directos o indirectos y las acciones toxicas
que producen sobre los ecosistemas se pueden clasificar en aguda, subaguda o crnica. Adems de esto,
los efectos se pueden producir de forma diferida en forma de concentracin de inhibicin del crecimiento
o concentracin de inmovilizacin.
[145]

CL-50
Uno de los parmetros ms usados en toxicologa en sentido de diagnstico evaluativo es la
concentracin letal 50 (CL50) que permite determinar la concentracin en el ambiente, evaluar la carga
y predecir el riesgo. El riesgo se entiende como frecuencia esperada de un efecto indeseable a causa de
la exposicin a un contaminante o agente qumico. Este riesgo depender en gran medida de la
capacidad de regeneracin del ecosistema y por eso, tambin de la bioconcentracin, biodinamizacin,
biodegradacin, asi como de la produccin, uso y dispersin.
El concepto de tolerancia cero se basa en que todo agente qumico es txico pero el nivel de tolerancia
vara para cada uno de ellos y si es muy bajo, se denomina tolerancia cero. Sin embargo seria ms
recomendable establecer la cantidad de sustancia qumica que no produce efectos indeseables, es decir,
el umbral tolerable, a pesar de que hay que tener en cuenta el tiempo de exposicin a la sustancia qumica,
con lo cual no solo depende de la cantidad de txico.
Los niveles de seguridad para un compuesto qumico dependen de que el organismo detoxifique
fcilmente sustancia qumica y de que las lesiones originadas en el organismo sean fcilmente reparables
y no modifiquen la capacidad vital del organismo.
POLUCIN DE LOS ECOSISTEMAS
En el mbito de los tipos de contaminacin de los sistemas podemos hablar de:
Terrestre: deterioro del terreno por sistemas de utilizacin inadecuados. Depende en gran
medida del estado y situacin previa del suelo y de conflictos socio-econmicos (incendios,
metales)
Atmosfrica: hace referencia a los polucionantes areos, fenmenos meteorolgicos
impredecibles y polucionantes gaseosos como el CO2.
Hdrica: cualquier contaminante del agua disuelto o en suspensin.

[146]

TEMA 20.- INTOXICACIN POR PLOMO

INTRODUCCIN
Se trata de un metal pesado (Pb), muy txico. Es el txico comn en grandes y pequeos animales Acta
como un xenobitico inespecfico y afecta en mayor o menor medida todos sistemas corporales El plomo
no posee funcin biolgica conocida.
Extrado de explotaciones mineras desde hace siglos. Empleo masivo de materiales derivados de Pb a
partir de la revolucin industrial. En la actualidad se trata de un metal ubicuo en todos los
compartimentos existentes (agua, aire y suelo). En la naturaleza: sulfuro de plomo (galena), carbonato
(cerusita) y sulfato (anglesita). Est asociado a otros metales: Ag, Cu, Fe, Zn
Fuentes:
Artculos de construccin:
o Masillas, selladores y soldadores
o Materiales de fontanera
o Materiales de tejados
o Pinturas plomadas
Artculos industriales:
o Galvanizados
o Residuos de industrias papeleras
o Componentes de algunos plaguicidas de amplio uso
o En el acabado de cermicas
Artculos domsticos:
o Linleo
o Rellenos de tapiceras
o Juguetes de plomo
o Contrapesos de cortinas
o Papeles de pared
o Envoltorio del tapn de botellas de vino y cava
o Componente de tintas de impresora
Artculos de automocin:
o Acumulador elctrico en bateras
o Contrapeso de ruedas
o Antidetonante de gasolinas (actual no), aceites y lubricantes
Artculos deportivos:
o Plomos de pesca
o Perdigones, postas y otras municiones

[147]

TOXICOCINTICA Y MECANISMO DE TOXICIDAD

Factores que afectan a la toxicidad del Pb
Forma qumica del metal:
o Carbonatos, acetatos y nitratos = ms txicos
o Sulfuro, fosfato = pocos solubles en el tracto GI
o Acetato = muy soluble toxicidad
Edad: animales jvenes son ms sensibles
Especie animal: quidos son bastante sensibles
Tipo de intoxicacin:
o Intoxicacin aguda o subaguda: rumiantes, por su comportamiento errante y su elevada
sensibilidad
o Intoxicacin crnica: quidos, carnvoros y aves
Es difcil establecer unos lmites de toxicidad

ABSORCIN
Puede ser cutnea, respiratoria o digestiva, siendo esta ltima posible en todos los animales. En la
absorcin por va digestiva, las molculas de Ca2+ y Pb2+ son absorbidas en la porcin proximal del
intestino delgado ya que las protenas fijadoras del calcio implicadas en su transporte poseen una
afinidad similar por el plomo. Este transporte es activo y se incrementa al aumentar los requerimientos
por el organismo en casos de crecimiento y maduracin sea. Las protenas fijadoras del Ca implicadas
en su transporte poseen una afinidad similar por el Pb.
La absorcin entrica del Pb depende de factores fisiolgicos como son la edad, la dieta y tambin est
condicionada por variables fsico-qumicas como la forma qumica del plomo. Para que se produzca
absorcin se necesita la solubilizacin del Pb en el TGI proximal para que se pueda realizar su transporte
a travs de la mucosa duodenal. Se estima que solo se absorbe entre el 10 20 % del plomo ingerido y de
este solo se retiene entre el 10 20 %, por lo que solo se absorber una pequea cantidad (entre el 1-4%).
DISTRIBUCIN:
Una vez absorbido es transportado por la sangre, una parte (60-90) % lo hace sobre la membrana de los
hemates, otra parte circula unida a la albmina del suero y slo el 1 % circula libre y se distribuye por los
tejidos.
Cuando se une a los tejidos blandos su vida media es corta, pero cuando se une al tejido seo, se incorpora
en la matriz mineral sea en lugar del Ca y ah es donde se pueden encontrar entre el 93-95% del plomo
[148]

total de los animales maduros y, en los animales inmaduros entre el 70-75%. Esta deposicin depende
del metabolismo del Ca y puede movilizarse ante la accin de agentes infecciosos, quelantes,
hipocalcemia,...
EXCRECIN
La excrecin tiene lugar por diversas vas, entre el 20-30% del plomo absorbido se elimina por orina, y
por heces el porcentaje es menor. Tambin se puede eliminar por leche, sudor y faneras y, a travs de la
saliva, da lugar al Ribete de Burton (carnvoros), que es una lnea de color azulada en el diente prximo a
la enca.
ESQUEMA DEL METABOLISMO DEL PLOMO

MECANISMO DE ACCION
Como mecanismo de accin tenemos que el plomo interfiere en el metabolismo de las porfirinas, y por
tanto en la sntesis del grupo Hemo, danto lugar a alteraciones sanguneas, debido a que inhibe a las
enzimas ALA-dehidratasa, que forma porfobilingeno a partir de dos molculas de ALA, y ferroquelatasa
(hemosintetasa: incorporacin de un ion ferroso al anillo tetrapirrlico de la protoporfirina para formar
el grupo Hemo). Al inhibir la primera se produce un aumento rpido del ALA, primero en el plasma y
posteriormente en la orina. Al inhibir la ferroquelatasa, provoca la acumulacin de protoporfirina en los
eritrocitos, que tendrn tendencia a fijar de forma no enzimtica iones Zn.

[149]

ACCIONES DEL PLOMO

El plomo es txico para multitud de sistemas orgnicos, tejidos, tipos celulares y enzimas, y las diversas
formas del plomo pueden formar complejos con los grupos COOH, NH2, SH, por lo que inhibe una gran
variedad de enzimas por unin a SH
La exposicin crnica del Pb supone la inhibicin de la sntesis del Hemo y un retardo en la maduracin
de los hemates que da lugar a anemia. Adems de esto se produce un aumento en la fragilidad de los
eritrocitos por un incremento mecnico en la fragilidad membrana celular. Por otro lado, el plomo tiene
un efecto neurotxico se relaciona con la interferencia del equilibrio de cationes divalentes (Ca y Zn).
En una exposicin aguda del Pb, lo que tiene lugar es un brusco incremento de Ca citoplasmtico,
desacoplndose varios sistemas de neurotransmisores. Esto da como resultado alteraciones en la
contraccin del msculo liso, en la regulacin de la presin sangunea y en la agregacin plaquetaria.
SINTOMATOLOGA
En los carnvoros los sntomas suelen aparecer entre los 3-15 das desde la ingesta y, para producirse la
intoxicacin, se necesita una exposicin continuada. Los sntomas que aparecen son mayoritariamente
digestivos: anorexia y prdida de peso, dolor abdominal o clico saturnino (animales jvenes), vmitos y
diarrea (heces oscuras o incluso negras). Adems de estos sntomas pueden aparecer otros como poliuria
[150]

y polidipsia (animales viejos) y alteraciones reproductivas, con incremento de la mortalidad perinatal y

esterilidad. La sintomatologa neurolgica tambin est presente en los carnvoros e incluyen histeria,
agresividad, nerviosismo, ladridos frecuentes. Tambin aparece ataxia, temblores, contracciones
musculares, evolucionando a convulsiones tnico-clnicas, semejantes a crisis epileptiformes.
Otros sntomas indican afectacin neurolgica son ceguera, sordera y un cierto estado de demencia.
Ocasionalmente pueden aparecer laxitud, postracin.
En los rumiantes los sntomas digestivos pueden estar ausentes en el 50 % de los casos y consisten en
atona intestinal y timpanismo, espasmo de esfnter anal, anorexia completa, salivacin con sialorrea,
intenso dolor abdominal (formas subagudas), y estreimiento que evoluciona hacia diarrea. Los sntomas
neurolgicos incluyen bramidos y rotacin de los ojos, hiperestesia al contacto y al odo. Tambin
aparece amaurosis, con manifestaciones de dificultades en la visin. Son frecuentes las crisis convulsivas,
temblores musculares y tambaleo. La muerte suele sobrevenir durante una fase convulsiva. Otros
sntomas que pueden aparecer son retardo en el crecimiento, anemia, prdida o descenso marcado del
reflejo palpebral, insuficiencia renal crnica, mayor predisposicin y sensibilidad a otras patologas. En
cambio, la produccin lctea no se ve afectada hasta que se desarrollan los sntomas clnicos.
En los quidos la sintomatologa es bastante similar a la de los rumiantes, pero aparece disnea
inspiratoria muy marcada, parlisis del nervio larngeo, regurgitacin del alimento y agua por las fosas
nasales y parlisis de los labios.
LESIONES
Las lesiones macroscpicas que aparecen en el tubo digestivo en una intoxicacin por plomo, consiste
en una gastroenteritis congestiva, con un color negruzco del contenido intestinal. Otras lesiones que
podemos ver son petequias miocrdicas, epicrdicas y renales asociado a hemorragias o congestiones de
vasos menngeos y cerebrales. El msculo aparece plido con degeneracin, tomando incluso un tinte
amarronado (forma subaguda). El examen de sangre revela una elevacin anormal de porfirinemia
Las lesiones microscpicas que aparecen en el rin incluyen necrosis de las clulas del tbulo
contorneado proximal y la cpsula glomerular aparece engrosada e hialinizada. En el encfalo aparece
necrosis celulares con manchas linfocitarias perivasculares, adelgazamiento del endotelio capilar,
proliferacin de vasos capilares y degeneracin neuronal cerebrocortical media a alta. En el hgado
aparece degeneracin grasa con cuerpos de inclusin intranucleares acidfilos y en el rin esclerosis
glomerular, en casos crnicos, desarrollados a lo largo de varios meses.
DIAGNSTICO
En cuanto al diagnstico, la clnica no excesivamente especfica, por lo que hay que confirmar el
diagnstico con herramientas accesorias, como una analtica de sangre o una biopsia de tejido heptico
y renal.
Se considera que podemos hablar de plumbemia cuando se superan las 0,3 ppm de plomo en sangre en
carnvoros y las 0,35 ppm de plomo en sangre, en rumiantes y quidos. No existe una correlacin directa
[151]

entre los niveles de Pb en sangre y la intensidad y variabilidad de los sntomas. En hgado y rin de
carnvoros podemos hablar de plumbemia cuando la concentracin de plomo sea superior a 10 ppm, En
el pelo de rumiantes hablaremos de plumbemia cuando la concentracin supere las 10 ppm de plomo. En
orina podremos hablar de plumburia cuando en carnvoros se superan los 60 g/l y en rumiantes esta
entre 20 30 g/l. Hay que tener en cuenta que en caso de quelacin en un animal intoxicado puede estar
multiplicada de 10 a 100 veces.
El diagnstico diferencial se har con cualquier causa que puede dar lugar a cuadros gastrointestinales y
nerviosos, como pueden ser parasitaciones gastrointestinales, epilepsia, intoxicaciones por
organofosforados/carbamatos, estricnina
TRATAMIENTO
La teraputica adecuada debe respetar 3 principios:
1. Eliminar la aportacin anormal de plomo
2. Instaurar medidas higinicas y teraputicas puramente sintomticas: por la malnutricin
manifiesta, la deshidratacin crnica, los problemas digestivos y nerviosos y mantener un
rgimen alimentario que debe ser rico en protenas y calcio.
3. Asociar el tratamiento quelante que es la terapia habitual y desplaza al metal de sus dianas
orgnicas.
El EDTA es un agente complejante (quelante) comercializado bajo forma de complejo clcico disdico.
Como riesgo secundario por su uso tenemos la deplecin de las reservas de Zn, por lo que las prdidas
urinarias de Zn deben ser evaluadas y prevenidas con una dosificacin de Zn. La posologa para el EDTA
suele ser den25-50 mg/kg pv/da en inyecciones separadas, IV lento, alternando eventualmente por va
SC, para los rumiantes. Para los carnvoros hay un intervalo ms amplio de opciones. No deben superarse
los 5 das de tratamiento debido a que produce nefrotoxicidad y renovando tras 6-7 das. El EDTA se
elimina rpidamente por orina y por eso, una dosis desaparece de sangre en 6 horas, con lo cual debemos
realizar un fraccionamiento de las administraciones. Penetra poco en las clulas, lo que permite la
excrecin urinaria del Pb contenido en el medio extracelular (tejido seo superficial), pero en una
segunda fase, la excrecin concierne al Pb intracelular por un desplazamiento en el equilibrio (1 g de
EDTA elimina 0,5 g de Pb).
Otro agente quelante que se una son cierta frecuencia es el dimercaprol (BAL), que quela el plomo
extrayndolo del compartimento intracelular (eritrocitos) pero es menos eficaz que el EDTA por lo que
slo se emplea asociado con este.
El cido 2,3-dimercaptosuccnico o DMSA es un compuesto derivado del BAL que presenta menos
efectos secundarios que este y evita la deplecin del Zn. Adems se administra por va oral. La Dosis
efectiva de DMSA: 10 mg/kg p.c. va oral, 3 veces al da, durante 10 das.
El tratamiento con tiamina (vitamina B1), disminuye la plumbemia en forma de clorhidrato en disolucin
inyectable por va SC. Su combinacin con EDTA es eficaz y atena los problemas nerviosos.
[152]

La D-Penicilamina, quela el Pb, con resultados similares a los del EDTA y es activo por va oral. En perros,
en administraciones cortas presenta pocos efectos secundarios.
El Carbonato clcico, en rumiantes administrado en la racin como suplemento clcico a la dosis de 1
g/kg pv y da, sin superar los 250 g por da ayuda a disminuir la plumbemia
MARCADORES BIOLGICOS DE EXPOSICIN
Como marcadores biolgicos de exposicin tenemos la disminucin de las concentraciones plasmticas
del cido -aminolevulnico dehidratasa (-ALA dehidratasa), que lleva a que aumenten las
concentraciones urinarias del cido -aminolevulnico y de la coproporfirina. Tambin aparece
protoporfirinemia que se detecta midiendo la concentracin de protena plasmtica IX ligada al Zinc
EFECTOS MEDIOAMBIENTALES
En lo que se refiere a los efectos medioambientales sobre la fauna silvestre, existen grandes cantidades
de este metal abandonado que pueden afectar a psitaciformes en cautividad (loros y cacatas), y a las
aves rapaces y aves acuticas silvestres.

[153]

TEMA 21.- REACCIONES ADVERSAS A

LOS MEDICAMENTOS
Efecto colateral: Efecto que forma parte de la propia accin farmacolgica, pero cuya aparicin
resulta indeseable. (Dosis normal). Ej.: sequedad de boca en el tratamiento con anticolinrgicos.
Efecto secundario: Consecuencia de la accin fundamental, pero no forma parte inherente de
ella. (Dosis normal). Ej.: hipopotasemia en el tratamiento con ciertos diurticos.
Reaccin alrgica (hipersensibilidad, alergia medicamentosa): Reaccin de naturaleza
inmunolgica, ya que el frmaco o sus metabolitos adquieren carcter antignico. Se requiere un
contacto sensibilizante previo con ese mismo frmaco u otro de estructura parecida (sensibilidad
cruzada) y un contacto desencadenante que provoque la reaccin Ag-Ac.
Reaccin idiosincrsica: Genticamente determinada. Respuesta anormal, cualitativa o
cuantitativa, que ciertos individuos tienen frente a un frmaco, incluso a dosis pequeas. Si la
respuesta es anormal cuantitativamente pero no cualitativamente (a dosis normal) se habla de
intolerancia o hipersusceptibilidad. Este trmino se utiliza habitualmente para designar las
reacciones provocadas por la singular dotacin enzimtica de un individuo. Ej.: la colinesterasa
que hidroliza la succinilcolina: su dficit provocar un aumento de la accin paralizante de la
succinilcolina.
Las reacciones alrgicas pertenecen a este grupo.
Reaccin adversa: Cualquier reaccin nociva, indeseable, que se presenta con las dosis utilizadas
de forma habitual para el tratamiento, la profilaxis o el diagnstico de una enfermedad.
Reacciones txicas directas: Efectos txicos lesivos sobre un rgano o un grupo de clulas dentro
de un rgano que provocan una grave perturbacin de la funcin celular que puede llegar a su
eliminacin (por apoptosis o por necrosis). Suelen aparecer con dosis mayores que las
teraputicas (sobredosificacin absoluta). Depende no tanto de la sobredosis cuanto de la
cantidad total de medicamento en el organismo. A veces, con dosis teraputicas, especialmente
si el ndice teraputico es pequeo.
Habitualmente: extensin de los efectos farmacolgicos, de igual naturaleza.
La toxicidad de carcter idiosincrtico puede deberse a:
o la formacin de metabolitos reactivos en individuos con determinadas formas
enzimticas,
o a respuestas particulares de carcter inmunolgico o
o a la toxicidad del frmaco sobre las mitocondrias.
Los rganos ms frecuentemente lesionados son hgado, rin y pulmn. A veces particular
tropismo por algn rgano (ej. Neurotoxicidad del VIII par de aminoglucsidos).

[154]

Estas reacciones pueden ser de:

Tipo A: Corresponden a respuestas farmacolgicas exageradas y, por lo tanto, predecibles a
partir del perfil de acciones del frmaco. Ej.: la aparicin de hemorragias en el tratamiento con
anticoagulantes orales.
Tipo B: Efectos inesperados, diferentes de las acciones conocidas del frmaco. A este grupo
pertenecen las reacciones idiosincrsicas y las alrgicas.
OTRAS CONSIDERACIONES
Reacciones adversas causadas por la interaccin frmacoinfeccin vrica: SIDA (reacciones
adversas a medicamentos). Mononucleosis infecciosa (erupciones cutneas por ampicilina).
Sndrome de Reye (infeccin viral + cido acetilsaliclico).
Reacciones adversas por frmacos administrados de forma prolongada:
o Fenmenos adaptativos celulares: farmacodependencia.
o Fenmenos de rebote.
o Otras reacciones adversas slo observables tras administracin prolongada (ej.
nefrotoxicidad crnica por analgsicos-antitrmicos).
Reacciones adversas como fenmenos diferidos:
o Carcinognesis.
o Teratognesis.
El efecto final de un frmaco (beneficioso o perjudicial) depende de varios factores:
El propio frmaco: naturaleza, dosis, va de administracin, duracin del tratamiento,
Otros frmacos que se administren al paciente (interaccin entre frmacos).
Otras sustancias a las que se exponga el paciente: presentes en los alimentos, txicos, drogas,
Especie (diferencias interespecies).
Individuo (diferencias interindividuales): diferente dotacin gentica (farmacogentica),
patologas (heptica, renal, cardaca),
EJEMPLO DE EFECTOS ADVERSOS DE FRMACOS EN ANIMALES
Los gatos: son muy sensibles a efectos txicos por paracetamol (y otros frmacos) por presentar baja
actividad glucuronil transferasa. Tambin son ms susceptibles a efectos txicos por permetrina
(piretroide) (a diferencia de otras especies de mamferos).
Los perros son ms sensibles que otras especies a los efectos sobre tracto gastrointestinal de AINEs.
Posibilidad de hepatotoxicidad por: paracetamol, AINEs (carprofeno), closantel, algunos
anticonvulsivantes, 5-fluoruracilo, halotano, imidocarb (antiprotozoario), isoniazida, mebendazol
(antihelmntico), sulfonamidas, o xilitol (hipoglucemia e insuficiencia heptica).

[155]

FARMACOGENTICA Y FARMACOGENMICA
FARMACOGENTICA (EMA): Estudio de las diferencias interindividuales en el DNA que nos
pueden explicar la respuesta variable a los frmacos.
FARMACOGENMICA: El estudio de la variabilidad de la expresin de genes individuales en
relacin con la susceptibilidad a la enfermedad, as como a la respuesta a frmacos en mbito
celular, tisular, individual o poblacional.
Las influencias genticas en la respuesta a frmacos pueden ser por modificacin de procesos
farmacocinticos o farmacodinmicos. Las variaciones genticas de importancia en la respuesta a
frmacos van desde polimorfismos en receptores, enzimas metabolizadoras de fase I (sobre todo, CYP)
y de fase II, protenas transportadoras y dianas especficas para efectos adversos (antidianas).
TIPOS DE INTERACCIONES DE FRMACOS
DE CARCTER FARMACUTICO (de tipo fsico-qumico). Son las que se producen entre
molculas pero antes de que se le administre al paciente. Clnica cuando se administra de forma
intravenosa medicamento que se disuelven en un suero. Estar atentos de si hay algn tipo de
interaccin entre medicamento, se deben evitar estas mezclas si no estamos seguro y si se hacen
observar que no precipiten. NO SON MUY HABITUALES NI MUY FRECUENTES ESTE TIPO DE
INTERACCIONES (saber que existen)
DE CARCTER FARMACODINMICO: Se deben a modificaciones en la respuesta del rgano
efector, dando lugar a fenmenos de sinergia, antagonismo y potenciacin. Puede venir dado
porque uno modifique el mecanismo de accin del otro. Esta interaccin puede producirse:
o En los receptores farmacolgicos (fenmenos de antagonismo, agonismo parcial,
hipersensibilizacin y desensibilizacin de receptores)
o En los procesos moleculares subsiguientes a la activacin de receptores
o En sistemas fisiolgicos distintos que se modulan entre s. (p. ej. la adrenalina
contrarresta los efectos de la histamina [efectos vasodilatadores por unin a los
receptores histamnicos] porque por su lado la adrenalina se une a los receptores
adrenrgicos resultado que da un fenmeno de vasoconstriccin.)
DE CARCTER FARMACOCINTICO: Se deben a modificaciones producidas por el frmaco
desencadenante sobre los procesos de absorcin y eliminacin del otro frmaco cuyo efecto es
modificado.
Interacciones:
o Absorcin: cambios en el pH o en la motilidad, formacin de complejos insolubles,
interaccin con los alimentos
o Distribucin: competicin por los sitios de unin en las protenas plasmticas
o Biotransformacin: algunas enzimas que metabolizan frmacos pueden ser inducidas o
inhibidas (CYP, xantinooxidasa, alcohol deshidrogenasa o MAO) por otros frmacos
o Excrecin renal: interferencia en los mecanismo de transporte en el tbulo renal o
cambios en el pH de la orina
[156]

INTERACCIN FARMACOCINTICA
INFLUENCIA SOBRE LA ABSORCIN
Variaciones de pH que, al modificar la proporcin de frmaco no-ionizado, repercuten en su paso
a travs de la mucosa.
Modificaciones en la membrana, de tipo histolgico o de tipo metablico (alteracin en el
transporte por la glucoprotena P a nivel intestinal), que alteren la difusin a su travs.
Alteraciones de la velocidad de vaciamiento gstrico y de la motilidad intestinal, que afectan el
tiempo de contacto del frmaco con la mucosa intestinal:
o Vaciamiento ralentizado por opioides y por muchos frmacos con propiedades
antimuscarnicas.
o Frmacos procinticos (cisaprida, metoclopramida) aceleran el vaciamiento gstrico.
Formacin intraluminal de derivados insolubles, quelatos o complejos no absorbibles:
o Resinas de intercambio inico (colestiramina, colestipol) forman complejos no
absorbibles con warfarina, digoxina y otros.
o Anticidos.

INTERFERENCIAS EN LA DISTRIBUCIN
Se producen por la competicin entre frmacos por los sitios de unin en las protenas plasmticas:
Las consecuencias de esta competicin son:
El frmaco no es transportado.
Aumenta la fraccin libre del frmaco desplazado (liberacin violenta de frmaco en la
proximidad de su receptor) efecto.
La repercusin clnica depende de:
% de unin a protenas: afecta si l % es elevado.
Vd.: afecta si es pequeo.
Frmacos que alteran el Vd.:
o Vd. (diurticos) efecto de otros frmacos.
o Vd. (Fenilbutazona, indometacina) efecto.
Ejemplos: warfarina (99%, Vd. 9L), tolbutamida (96%, Vd. 10L), fenitona (90%, Vd. 35L).
Frmacos que producen desplazamiento: salicilatos, sulfamidas y Fenilbutazona.
Temporal (porque el frmaco en forma libre es ms fcilmente metabolizado y excretado).
[157]

INTERFERENCIAS EN LA BIOTRANSFORMACIN
Por estimulacin del metabolismo:
Metabolitos activos efecto mayor o diferente. Suele ocurrir en los sistemas de reduccinoxidacin, pero no es en los nicos que ocurre.

Metabolitos inactivos o ms fcilmente excretables. Sistemas de acetil o glucuroniltransferasas.

Por Inhibicin del metabolismo, por lo tanto Vida media efecto probabilidad de toxicidad.
Enzimas que pueden verse inhibidas: el sistema de oxidasas del citocromo P450 (CYP) (especialmente
algunas isoenzimas concretas), la xantinooxidasa, el alcohol deshidrogenasa o la monoaminooxidasa
(MAO).
INTERACCIONES EN LA EXCRECIN
Laxantes y aceleradores del trnsito intestinal disminuyen la absorcin.
Sedantes favorecen el estreimiento y aumentan la absorcin.
Mecanismos de excrecin (va biliar o renal) que se pueden afectar:
o Transporte activo.
o Difusin pasiva.
Competencia por el mismo sistema de transporte para la secrecin tubular:
o Bloqueo en la excrecin renal de un frmaco vida media posibilidad de
fenmenos txicos.
Bloqueo de la resorcin tubular:
o Aumenta la excrecin urinaria y disminuyen los efectos.
Cambio de pH:
o Sustancias cidas:
pH cido: no estn ionizadas, se retienen por el tbulo (retrodifusin pasiva).
pH alcalino: se fuerza la eliminacin.
o Sustancias bsicas:
pH cido: aumenta la excrecin (aclaramiento).
pH alcalino: disminuye la excrecin y se potencian los efectos.
Aplicacin en el tratamiento de las intoxicaciones:
o Slo til en el caso de cidos y bases orgnicas dbiles.
o Aumenta la excrecin de una sustancia cida al alcalinizar la orina.
o Aumenta la excrecin de una sustancia bsica al acidificar la orina.
Algunos frmacos aumentan la excrecin biliar, en parte porque aumentan la sntesis de
protenas que intervienen en el mecanismo de conjugacin-excrecin.
[158]

INTERACCIN FARMACODINMICA
EN RECEPTORES FARMACOLGICOS: Cuando dos o ms sustancias actan sobre los mismos
receptores pueden producirse reacciones de antagonismo o de potenciacin.
POR SINERGIAS O ANTAGONISMOS FUNCIONALES: Actuacin de los frmacos sobre el mismo
sistema fisiolgico, modificando mecanismos o receptores distintos, que dan lugar a efectos que
se modulan entre s. Pueden tener consecuencias txicas o, por el contrario, aplicaciones
teraputicas.
ACCIN COMBINADA DE LAS DROGAS
SINERGISMO:
Aumento del efecto farmacolgico de una droga por el empleo de otra.
CLASES:
o Sinergismo de suma o aditivo o aditividad:
Efecto total = Efecto A + Efecto B
Las drogas que actan sobre el mismo receptor poseen igual actividad intrnseca.
o Sinergismo de potenciacin o potenciacin o sinergismo propiamente dicho.
Efecto total > Efecto A + Efecto B
o Supersensibilidad o facilitacin:
Efecto total > Efecto A + Efecto B (siendo Efecto A = 0)
VENTAJAS:
o Administracin de dosis menores: evita o disminuye efectos adversos.
o Droga A de accin rpida y fugaz + droga B de accin lenta y prolongada comienzo
rpido y duracin prolongada de efectos.
ANTAGONISMO:
Disminucin o anulacin del efecto farmacolgico de una droga por el empleo de otra.
CLASES:
o Antagonismo competitivo (el perro de hortelano):
Efecto total < Efecto A + Efecto B (siendo Efecto A = 0)
Reversible.
o Dualismo competitivo:
Efecto A < Efecto B, Efecto A 0, A: agonista parcial.
Dosis pequeas de A: sinergismo de suma.
Dosis altas de A: antagonismo competitivo.
Reversible.
o Antagonismo no competitivo (antagonismo fisiolgico):
Estructura qumica no semejante, distintos receptores.
[159]

No reversible
Ejemplos: cafena (estim. SNC) y alcohol (depresor SNC), histamina (VD, R
vasculares histaminrgicos) y adrenalina (VC, R vasculares adrenrgicos).
o Antagonismo competitivo irreversible:
Droga antagonista inactiva.
Irreversible, enlaces covalentes droga-receptor.
VENTAJA: Evitar los efectos adversos o colaterales de una droga, antagonizando dichos efectos
y no los tiles.
FARMACOVIGILANCIA
La farmacovigilancia veterinaria evala la seguridad de los medicamentos veterinarios, incluidas las
vacunas, empleados en la profilaxis, el diagnstico o el tratamiento de las enfermedades animales una
vez que el medicamento se comercializa tras la correspondiente autorizacin.
La misin de la farmacovigilancia veterinaria es garantizar:
El uso seguro de los medicamentos veterinarios en los animales
La seguridad de los alimentos de origen animal
La seguridad de las personas que estn en contacto con los medicamentos veterinarios
La seguridad en el medio ambiente
Previamente a la autorizacin de los medicamentos veterinarios, se realizan estudios farmacolgicos y
toxicolgicos que evalen su eficacia y seguridad. Sin embargo, slo es posible emplear en estos estudios
un nmero limitado de animales. Las reacciones adversas, que generalmente tienen una baja incidencia
o que son especficas de una determinada raza o grupo de animales, slo se observan cuando los
medicamentos se usan ampliamente. Por eso, es muy importante que todas las supuestas reacciones
adversas se comuniquen a las autoridades competentes para permitir una evaluacin continua de sus
beneficios y riesgos.

[160]

QU SE DEBE COMUNICAR?
Es importante comunicar todas las reacciones adversas, aunque slo haya una sospecha de implicacin
del medicamento y, especialmente, los siguientes tipos:
Reaccin adversa con muerte del animal;
Reaccin adversa que causa signos significativos, prolongados o permanentes;
Reaccin adversa inesperada, es decir; que no figura en el prospecto o en el etiquetado;
Reaccin adversa en personas;
Reaccin adversa aparecida en un uso fuera de autorizacin (p. ej. En otra especie animal);
Falta de la eficacia esperada (que pudiera indicar la aparicin de resistencias);
Problema relacionado con los tiempos de espera (posibilidad de residuos en alimentos);
Posibles problemas medioambientales;
Reaccin adversa conocida (indicada en el prospecto), que es grave o que parezca que
incrementa su frecuencia o gravedad.

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CUADRO RESUMEN DE INTERNET

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