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Farmacologa clnica de los frmacos anti-inflamatorios no esteroideos en los perros

Resumen
Objetivos
Para discutir la farmacologa clnica de los AINE veterinario, actualmente con licencia y revisar los
efectos adversos gastrointestinales y renales, as como las interacciones entre frmacos que han sido
reportados con estos frmacos. Para revisar el uso de AINE en el entorno perioperatorio y su uso en
pacientes con osteoartritis. Para examinar ms a fondo los efectos reportados de AINE en el cartlago
articular canino y el hgado, as como la relevancia clnica de un perodo de lavado.
Las bases de datos utilizadas
PubMed, resmenes CAB y Google Acadmico usando perro, perros, frmacos anti-inflamatorios no
esteroides y AINE (s) como palabras clave.
Conclusiones
Una buena comprensin de las Mecha-nismos por los que los AINE provocan su efecto analgsico es
esencial con el fin de minimizar los efectos adversos y las interacciones frmaco-frmaco. La
ciclooxigenasa (COX) est presente en al menos dos isoformas activos en el cuerpo y es la diana
farmacolgica principal de NSAIDs.Inhibition de la COX se asocia con los efectos analgsicos de los
AINE. La COX est presente en el tracto y los riones gastrointesti-intestinal, junto con otras reas
Ofthe cuerpo, y es tambin la razn probable de muchos efectos adversos incluyendo
gastrointestinales y los efectos adversos renales. Los AINE aprobados veterinarios nuevos tienen una
menor frecuencia de efectos adversos gastrointestinales en perros comparacin con los frmacos
como la aspirina, ketoprofeno y flunixin, que pueden ser efectos diferenciales Dueto en las isoformas
de la COX. Actualmente no hay informes publicados que demuestran que los AINE ms nuevos se
asocian con un menor nmero de efectos adversos renales o hepticos en los perros.
Los AINE sigue siendo la piedra angular de la terapia oral para la osteoartritis menos que est
contraindicado por la intolerancia, terapias concurrentes o condiciones mdicas subyacentes. Los
AINE tambin son eficaces y se utilizan con frecuencia para la gestin de pain.Keywords
postoperatorias efectos adversos, interacciones frmaco-frmaco, gastrointestinales, frmacos
antiinflamatorios no esteroideos, farmacologa, renal.
Introduccin
Los frmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son efectivos para controlar el dolor ortopdico
aguda y crnica, as como el dolor post-quirrgico (Doig y otros, 2000;. Hanson et al 2006;. Pollmeier
et al 2006;. Ryanet al 2006;. Autefage y Gossellin 2007; Mansa y otros, 2007;. Deramaxx libertad de
informacin; Previcox libertad de informacin; Rimadyl FOI). Es, sin embargo, importante
comprender los mecanismos por los que los AINE provocan sus efectos analgsicos y efectos adversos
potenciales relacionados con las drogas, con el fin de minimizar el riesgo de estos efectos adversos,
as como los posibles interacciones frmaco-drugin. La libertad de los resmenes de informacin
(FOIS) para los diversos Administracin de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprob AINE caninos y
la Agencia Europea de Medicamentos, Informes Europeo Pblico de Evaluacin (EMA EPAR), as como
estudios independientes en cuenta los efectos adversos ms comunes estn asociados con el tracto

gastrointestinal (GI). Si la falta de respuesta al tratamiento se considerara un efecto adverso, tendra


la frecuencia segunda ms alta detrs de efectos adversos gastrointestinales con una gama de 1-12%
reportado en perros con osteoartritis (Hanson et al 2006;. Pollmeier et al 2006. ; Autefage y Gossellin
2007; Mansa et al 2007).
Los veterinarios con reciente licencia NSAIDs parecen haber disminuido la frecuencia de efectos
adversos gastrointestinales en perros comparacin con los frmacos como la aspirina, ketoprofeno,
fenilbutazona, cido tolfenmico, y flunixin (Varrn et al 1959;. Bhatia et al 1965;. Reimer et al 1999;.
Nishihara et al. 2001; Luna et al 2007;. Tolfedine el prospecto). Sin embargo, extensos estudios no
han evaluado directamente con el AINE disponibles en los perros. Los efectos adversos
gastrointestinales tales como vmitos, anorexia y diarrea pueden ocurrir independientemente de
ulceraciones gastrointestinales y por lo tanto los efectos adversos gastrointestinales no son
patognomnicos y se correlacionan mal a los daos GI o ulceracin (Dow et al. 1990). Sin embargo,
algunos animales con vmitos, anorexia y diarrea pueden progresar a ulceracin gastrointestinal.
Tambin es importante tener en cuenta que la erosin del GI, la ulceracin o perforacin puede
ocurrir sin signos previos de los efectos adversos gastrointestinales en perros (Stanton & Bright 1989;
Wooten et al 2010.).
En contraste con los efectos adversos gastrointestinales, no hay informes publicados que demuestran
que los AINE ms nuevos se asocian menos a renal (hipostenuria, uremia, insuficiencia renal) o
efectos adversos hepticos (toxicosis hepatocelular, insuficiencia heptica) en animales de compaa.
El propsito de este trabajo es proporcionar una revisin de la farmacologa clnica de los AINE, su
uso clnico, y una visin global de la IG y los efectos adversos renales, as como las interacciones
frmaco-frmaco que se han reportado con los AINE ms nuevos.
farmacocintica
Las propiedades farmacocinticas de veterinarios aprobados AINE estn disponibles en sus
respectivas etiquetas, gras y EMA EPARs, as como algunos informes independientes en la literatura
(Zac et al 1993;. McKellar y otros, 1994;. Busch et al 1998;. Homero y col . 2005; Jung y otros, 2009;.
Cox et al 2010). AINE tienden a ser bien absorbido despus de la administracin oral con la excepcin
de tepoxalin que se absorbe mejor con los alimentos y la formulacin con licencia de firocoxib que
tiene una biodisponibilidad oral baja (Homer et al 2005;. Lees 2009; Previcox FOR). Deracoxib se
absorbe mejor con la comida, pero la eficacia se produce tambin cuando se administra a perros en
ayunas (Deramaxx FOI). La mayora de los AINE se unen fuertemente a las protenas plasmticas, pero
las implicaciones clnicas de alta unin a protenas son limitados (ver las interacciones frmacofrmaco / contraindicaciones). La eliminacin heptica es la principal va de eliminacin de los AINE
a travs de la secrecin biliar, las reacciones de conjugacin, y las reacciones metablicas tales como
el metabolismo del citocromo P450 (Lees 2009).
Una enfermedad heptica puede disminuir la velocidad de eliminacin, posteriormente aumentando
la vida media y la exposicin total de medicamentos terminal (rea bajo la curva) que podra
aumentar GI y los efectos adversos renales (ver los efectos de los AINE en el hgado). Ocurre algo de
eliminacin renal de los AINEs, que puede ser incrementado por la alcalinizacin urinaria (debido al
atrapamiento de iones de los cidos dbiles), pero esta es una ruta secundaria de eliminacin. Una
revisin exhaustiva de la farmacocintica est disponible en otros lugares para la lectura adicional
(Lees 2009).

Mecanismos de accin
A pesar de la gran diversidad estructural de los AINE todos ellos tienen un mecanismo de accin
similar, a saber, la inhibicin de la ciclooxigenasa (COX) (Simmons et al. 2004). La ciclooxigenasa est
presente en la mayora de los tejidos dentro del cuerpo y puede llegar a ser de hasta regulado con
una variedad de estmulos (Lascelles et al. 2009). Dos formas primarias de la COX se han identificado,
COX-1 y COX-2 (Simmons et al. 2004). Inicialmente, la COX-1 se identific como una isoforma
constitutiva mientras que la COX-2 se identific como una isoforma inducible, pero estudios
posteriores han demostrado que ambas isoformas son constitutivos e inducibles (Wooten et al 2008,
2010;. Lascelles et al 2009.). COX-3 ha sido identificado principalmente en la corteza cerebral canino
con cantidades mnimas encontradas perifricamente (Chandrasekaran et al. 2002). La actividad y

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La actividad y efectos fisiolgicos de la COX-3 en el perro han sido cuestionados debido a cierta
controversia metodolgica, concentraciones bajas y baja actividad (Kis et al. 2005; Lucas et al. 2005).
COX-1 produce muchos eicosanoides diferentes, pero la prostaglandina (PG) E2 y tromboxano A2
producen muchos efectos clnicamente importantes y se centrar en eso en esta revisin (Simmons
et al., 2004). PGE2 produce numerosas respuestas fisiolgicas que incluyen la vasodilatacin, la
sensibilizacin de los nociceptores mejora la sensibilizacin perifrica y central a la vez, y una serie
de efectos en el tracto GI incluyendo el aumento de la produccin de moco, disminucin de la
secrecin cido-gstrica, aumento de la secrecin de bicarbonato en el duodeno, y el aumento de la
renovacin de las clulas de la mucosa. El tromboxano A2 se asocia principalmente con las plaquetas
y resulta en un incremento de la agregacin plaquetaria y la vasoconstriccin mejora la coagulacin
y la formacin de cogulos de sangre con el resultado de que la inhibicin exclusiva de COX-1 produce
un efecto anticoagulante. COX-1 tambin se expresa constitutivamente en la corteza cerebral, donde
su inhibicin puede contribuir a la analgesia central y efectos antipirticos de los AINE (Braga 1990).
COX-2 tambin produce una variedad de eicosanoides con PGE2, la prostaciclina (PGI2) y 15-epilipoxina A4, tambin conocida como lipoxina activada por la aspirina (ATL), lo que resulta en muchos
efectos clnicos y se centrar en esta revisin (Simmons et al. 2004). PGE2 producida por COX-2
resulta en los mismos efectos fisiolgicos como PGE2 producida por COX-1. PGI2 es producida en las
clulas endoteliales y produce la vasodilatacin e inhibicin de la agregacin plaquetaria,
produciendo un efecto antagonista en el tromboxano A2 (Simmons et al. 2004). Por lo tanto la
inhibicin exclusiva de COX-2 produce un efecto pro-coagulante. PGI2 tambin ha sido identificado
en tejidos inflamados y en el tracto GI donde produce efectos gastroprotectores similares a PGE2
(Simmons et al. 2004). PGE2 y PGI2 tambin alteran la fisiologa renal al incrementar la excrecin de
sodio, inhibiendo la reabsorcin de sodio y alterando el transporte de cloruro (Simmons et al. 2004).
PGE2 y PGI2 tambin estimulan la liberacin de renina y alteran profundamente el flujo sanguneo
renal total y el flujo sanguneo regional dentro de los riones de los perros (Osborn et al. 1984;
Simmons et al. 2004).
COX-2 se expresa constitutivamente en el cuerno dorsal de la mdula espinal y contribuye a la
propagacin de estmulos (dolor) nociceptivos con el resultado de que la inhibicin de COX-2 tambin
puede producir efectos analgsicos centrales (Malmberg y Yaksh 1992; Nishiyama 2006). La
expresin de COX-2 se incrementa en tejidos lesionados, produciendo PGE2 y PGI2 que resulta en la
sensibilizacin de los nociceptores perifricos junto con una mejora en la transmisin del dolor como
con COX-1 (Simmons et al. 2004). Estudios recientes han indicado que ambas COX-1 y COX-2 estn
reguladas en la membrana sinovial de los perros con osteoartritis de la cadera de origen natural
(Lascelles et al. 2009). COX-2 tambin es regulada en las clulas endoteliales dentro del hipocampo
durante las fiebres, lo que puede explicar el efecto antipirtico de algunos AINEs.
Las lipoxinas son eicosanoides que producen efectos antinflamatorios y se cree que se producen para
modular la respuesta inflamatoria (Parkinson 2006). Al menos tres rutas metablicas asociadas con
la produccin de lipoxina se han identificado incluyendo 15-lipoxigenasa y 5-lipoxigenasa,
produciendo lipoxina A4 y lipoxina B4 y COX-2 produciendo 15-epi-lipoxina A4 y B4 tambin
conocidas como Lipoxinas activadas por la Aspirina (ATLs). Estos ltimos son potentes
antinflamatorios y productos gastroprotectores de la COX-2. Los ATLs tienen efectos antagonistas

sobre el leucotrieno C4 inducida por la broncoconstriccion y vasoconstriccin y tambin antagonizan


el efecto del leucotrieno D4 mediante la disminucin de la tasa de filtracin glomerular (Parkinson
2006). La produccin de ATL est regulada en los pacientes tratados con aspirina a travs de la va de
la COX-2 y puede proporcionar una respuesta adaptativa de proteccin gastrointestinal (Fiorucci et
al. 2002). Como tal, la inhibicin de la COX-2 en los animales que tienen o van a recibir la aspirina se
ha planteado la hiptesis de bloquear la respuesta protectora de adaptacin aumentando el
potencial de efectos adversos gastrointestinales (Papich 2008).
La ruta de la 5-lipoxigenasa (LOX) de la cascada del cido araquidnico tambin produce una variedad
de leucotrienos (Bertolini et al. 2001). Los leucotrienos han sido asociados con vasoconstriccin,
incremento en la permeabilidad vascular, broncocostriccion, y atraccin de clulas inflamatorias
como neutrfilos, linfocitos, y eosinfilos. La produccin de leucotrienos en el tracto GI puede
aumentar cuando se administran inhibidores de la COX no selectivos debido a una desviacin de la
ruta del cido araquidnico a travs de LOX (Rainsford 1993). La inhibicin de la LOX y subsecuente
formacin de leucotrienos en el tracto GI durante la inhibicin de la COX no selectiva resulta en una
reduccin significativa de los efectos adversos gastrointestinales en comparacin con la inhibicin de
la COX no selectiva (Rainsford 1999). Sin embargo la produccin de leucotrienos en el tracto GI de
perros administrados con un inhibidor preferencial de la COX-2 (ahorrador de la COX-1) se mantuvo
similar al placebo en los perros tratados (Agnello et al. 2005).
Tepoxalin es nico entre los AINEs de uso veterinario aprobado que inhibe LOX adems de COX-1 y
COX-2, por lo tanto se considera un inhibidor dual inhibitor (Argentieri et al. 1994; Agnello et al.
2005). La administracin de una dosis nica de tepoxalin inhibe la produccin ex vivo de LTB4 (Un
producto de LOX) en un 50% o superior por aproximadamente 6 horas, mientras que PGF2a (un
producto de COX) es inhibido por 24 horas, correspondiente a la persistencia de concentraciones
plasmticas de tepoxalin (T = 2 horas) inhibiendo ambas LOX y COX y sus metabolitos en las
concentraciones plasmticas (T = 13 horas) inhibiendo solo COX (Argentieri et al. 1994; Zubrin FOI).
Un estudio que administro multiples dosis de tepoxalin a perros reporto que se observaron los
efectos inhibitorios in vivo de la COX en el primer punto de tiempo medido (dia 3), pero los efectos
inhibidores de LOX no fueron observados hasta el da 10 (Agnello et al. 2005). Los efectos
diferenciales en COX y LOX son probablemente debido a la diferencia de los perfiles inhibitorios de
COX y LOX y la eliminacin de teopxalin y el metabolito activo,
Otros mecanismos de accin
Cuanto ms estudiados son los AINEs, se vuelve ms evidente que pueden afectar los procesos
fisiolgicos distintos de las enximas COX. Sin embargo, la magnitud de estos efectos a dosis clnicas
no est claro. Algunos AINEs, flurbiprofeno, carprofeno, y tepoxalin por ejemplo, han sido
documentados para inhibir la activacin del factor nuclear kappa-B (NFJ-B), que regula enzimas
proinflamatorias, citoquinas, factores quimiotcticos, y molculas de adhesin celular (Kazmi et al.
1995;. Tegeder et al 2001; Bryant et al 2003). Adems, flurbiprofeno y algunos otros AINEs han
demostrado inhibir la protena activadora 1 (AP-1), que est implicada con una variedad de procesos
incluyendo la inflamacin, la funcin inmune, y la formacin y progresin de tumores (Tegeder et al.
2001). Los estudios tambin han encontrado que ciertos AINEs pueden alterar la funcin o la
expresin de una variedad de canales inicos incluyendo: sodio (Park, et al. 2007), dependiente del
voltaje de potasio (Freeman et al 2007; Brueggemann et al., 2009.) y canales de calcio tipo L

(Brueggemann et al. 2009). Sin embargo, la magnitud de los efectos de los AINEs inhibidores de la
ciclooxigenasa an no se ha aclarado completamente. Una extensa revisin de estas posibles vas
est ms all del alcance de este artculo, pero se ha examinado en otro lugar (Tegeder et al., 2001).
La utilidad y las limitaciones de la selectividad de la COX
La relacin de inhibicin de COX-1 / COX-2, tambin conocida como la relacin IC50 (la relacin de
50% de inhibicin de la COX-1 y COX-2), a menudo referida como una medida de seguridad de AINEs.
Estas declaraciones deben interpretarse con cautela debido a las numerosas limitaciones. El concepto
de la selectividad de la COX o ahorrador de la COX slo se aplica a la posible disminucin de la
frecuencia de efectos adversos gastrointestinales en los tejidos sanos GI, y no tiene ninguna
asociacin con efectos adversos renales o hepticos, efectos sobre el tracto gastrointestinal enfermo
o lesionado, ni eficacia (Mattia y Coluzzi 2005). Los efectos adversos renales de los AINEs pueden
estar ms relacionado con la inhibicin de la COX-2 y todos los AINEs disponibles en el mercado
inhiben la COX-2 (ver los efectos de los AINEs en los riones). Los efectos adversos hepticos pueden
estar relacionados con la produccin de metabolitos reactivos y ser independientes de la inhibicin
de la COX como la toxicidad idiosincrsica que se ha observado con todos los AINEs con licencia en
los EE.UU. (MacPhail et al. 1998).
Existen numerosas inconsistencias en la literatura con respecto a la selectividad de la COX, por
ejemplo la relacin inhibitoria de COX-1/COX-2 reportada para fenilbutazona varia de 9.7, (COX-2
preferencial), (Streppa et al. 2002) a 0.6, la COX-1 preferencial. (Brideau et al. 2001) debido a
variaciones en el ensayo empleado, las diferencias entre especies, y la variabilidad de laboratorio a
laboratorio. La variabilidad dentro de un mismo tipo de ensayo es tambin amplia. En otro ejemplo,
la IC50 de COX-1/COX-2 para meloxicam en ensayos usando sangre completa canina variaron de 2,72
(Streppa et al. 2002) a 10 (Brideau et al. 2001) y de 6,5 (Brideau et al. 2001) a 16,8 (Streppa et al.
2002) para carprofeno. Las relaciones se determinan a menudo in vitro, con enzimas purificadas o
sangre entera, que pueden o no pueden predecir los efectos in vivo que se producen cuando el AINE
se administra a un animal. Adems, los modelos in vitro no tienen en cuenta las fluctuaciones de las
concentraciones en plasma que se producen cuando el AINE es realmente administrado a un animal.
La evaluacin ms relevante clnicamente (pero tambin la ms difcil) requiere el uso de modelos
farmacocinticos-farmacodinmicos in vivo (Lees et al. 2004a). Una comparacin de deracoxib,
ibuprofeno, y etodolac administrado a los perros a las dosis de la etiqueta para 10 das result en
ninguna supresin significativa de tromboxano, un producto de la COX-1, en el da 3 y 10 durante la
administracin de cualquier compuesto a pesar de la gran variabilidad en la relacin de inhibidores
de la COX (Sesiones et al., 2005). Los tres compuestos resultaron en una disminucin de las
concentraciones de PGE2 gstricos en el tercer da de la administracin, los autores plantearon la
hiptesis de que esto era debido a la inhibicin de actividad constitutiva de la COX-2 en la mucosa
gstrica, pero las concentraciones de PGE2 gstricos volvieron a la normalidad para todos los
tratamientos en el da 10.

Pg.73-74
en concentraciones de PGE2 gstricas disminuy en el tercer da de la administracin, los autores
plantearon la hiptesis de que esto era debido a la inhibicin de la actividad constitutiva de COX-2 en
la mucosa gstrica, pero las concentraciones de PGE2 gstricos volvieron a la normalidad para todos
los tratamientos en el da 10.
Como se mencion anteriormente, mientras que la relacin IC50 se hace referencia a menudo como
una medida de seguridad NSAID, la aplicabilidad clnica de esta relacin es cuestionable. In vivo, la
inhibicin de 80% de la COX-2 que normalmente se requiere para provocar un efecto analgsico
clnica, mientras que la inhibicin 20% de la COX-1 o menos est dirigida a minimizar los efectos
adversos gastrointestinales (Lees et al. 2004a). Por ejemplo, la COX1 / COX2 IC50 de carprofeno
racmica en los perros es 16,8, pero el IC80 es 101,2 (Streppa et al. 2002) basado en un modelo in
vitro. Por lo tanto la aparente selectividad de la COX determinado in vitro por relaciones de CI50
puede no corresponder a las dosis eficaces o minimizar los efectos adversos. Las relaciones
inhibidoras de la COX pueden ser tiles en el cribado de compuestos potenciales para el desarrollo
futuro de drogas, pero las magnitudes de in vitro de la COX relaciones inhibidoras (COX-2 selectivo
frente a la COX-1 ahorradores) no son predictivos de la magnitud de las diferencias en la GI u otros
efectos adversos (Mattia y Coluzzi 2005;. Wooten et al 2008). Los datos ms valiosos que evalen la
seguridad de cualquier droga se recogen de los datos de farmacovigilancia y ensayos clnicos
controlados, cuando el frmaco se administra a los pacientes en realidad clnica y los efectos adversos
de seguimiento e informes.
La comparacin de proporciones IC50 o IC80 tambin depende de las curvas de inhibicin paralelas
para la COX-1 y COX-2 inhibicin que no siempre ocurre. La falta de curvas de inhibicin de la COX
paralelas puede dar lugar a conclusiones inadecuadas en cuanto a selectividad COX como las
relaciones de inhibidores de la COX va a cambiar con el aumento de las concentraciones o dosis (Lees
et
al.
2004b). A falta de las curvas de inhibicin paralelas COX ha sido identificado para robenacoxib
(Giraudel
et
al.
2009).
Especies diferencias especficas en las concentraciones inhibidoras de la COX tambin se han
documentado para algunos AINE (Lees et al., 2004b). Por ejemplo, el COX1: relacin de inhibicin de
la COX2 (IC50) de carprofeno se ha informado de que 0.020 (COX-1 preferencial) en los seres
humanos a 16,8 (COX-2 preferencial) en perros (Warner et al 1999; Streppa et al., 2002. ). Por lo tanto
extrapolaciones de las relaciones de inhibidores de la COX entre especies pueden no ser exactos y
deben ser evitados. La farmacocintica de la droga tambin son importantes a considerar al evaluar
la seguridad y eficacia de los AINE (Lees et al. 2004b). La biodisponibilidad de tepoxalin se redujo
cuando se administr por va oral a animales en ayunas que resulta en una concentracin de 50%
menor plasmtica mxima de drogas y 50 y 62% descensos en el AUC de tepoxalina y el metabolito
activo, respectivamente (Homer et al. 2005). Por lo tanto la eficacia de tepoxalin tambin depende
de su farmacocintica y la administracin de la Dru con comida para alcanzar la concentracin
plasmtica deseada y el efecto analgsico posteriormente deseado.
La
selectividad
de la
COX
de
un
AINE
no
tiene ninguna
asociacin
con eficacia. No se han realizado estudios indicando un AINE especfico para ser consistentemente
ms eficaz que otra. Es importante recordar que un paciente individual puede, sin embargo, tener

una mejor respuesta a un AINE que a otro. Del mismo modo, un paciente especfico puede desarrollar
efectos adversos a un AINE, pero no a otro, y algunos pacientes pueden no tolerar cualquier AINE. Es
Tambin es importante darse cuenta de que es la selectividad de la COX depende de la dosis y de
todos los AINE no selectivo se vuelven inhibidores de la COX en altas concentraciones (Lees et al.
2004a). Sin embargo, los estudios han demostrado que las drogas que mantienen alguna actividad
de COX-1 (Es decir, COX-2 selectivo o 2 de la COX-inhibidores preferenciales) han disminuido
frecuencias de gastrointestinal efectos adversos y, posteriormente, una mejor GI adverso perfil de
efectos que los AINE que inhiben tanto la COX isoformas cuando se evalu in vivo (Reimer et al., 1999;
Nishihara et al. 2001; Luna et al. 2007). El nico excepcin es tepoxalina, que inhibe tanto la COX
isoformas, y LOX que pueden mitigar el deletreo efectos de la inhibicin de la COX no selectivo
(vase la efectos de los AINE en el tracto gastrointestinal).
AINE aprobado para su uso crnico en perros
Los AINE actualmente con licencia para el uso crnico de perros incluyen: carprofeno, deracoxib,
etodolaco, firocoxib, mavacoxib, meloxicam, fenilbutazona robenacoxib y tepoxalin. Los mejores
indicadores de seguridad NSAID se controlan ensayos clnicos y eventos adversos integral
presentacin de informes. Durante los ensayos clnicos se administran frmacos a los pacientes
clnicos con los pacientes evaluados de una manera sistemtica y el evaluador cegado a el
tratamiento administrado. Los ensayos clnicos controlados requieren grandes cantidades de
animales, debe involucrar mltiples ubicaciones para evitar un sesgo regional, y deben incluir una
amplia variedad de razas, edades, y condiciones clnicas. Actualmente aprobada veterinaria AINE para
los perros, con la excepcin de la fenilbutazona, han mostrado los perfiles de efectos adversos
similares durante los ensayos clnicos asociados con la droga aprobacin, independientemente de la
magnitud de las diferencias en sus respectivos selectividad de la COX (Deramaxx libertad de
informacin; Etogesic libertad de informacin; Metacam libertad de informacin; Onsior EMA EPAR;
Previcox libertad de informacin; Rimadyl libertad de informacin; Trocoxil EMA EPAR; Zubrin FOI).
Del mismo modo, los estudios independientes de la proceso de aprobacin de medicamentos han
confirmado similares AINE perfiles de efectos adversos como los reportados en los resmenes de
libertad de informacin / EPAR (Doig y otros, 2000;. Hanson et al. 2006; Pollmeier et al. 2006;
Raekallio
et
al.
2006; Ryan et al. 2006; Autefage y Gossellin 2007; Luna et al. 2007; Mansa et al. 2007; Roberts et al.
2009). Ningn estudio ha comparado integral la perfiles de efectos adversos o la eficacia del
momento aprobado AINE veterinarios en los ensayos de comparacin directa. Del mismo modo,
ninguno de los estudios han producido resultados consistentes para indicar cualquiera de los Los
AINE veterinarios aprobados actuales como ser asociado con ms o menos efectos adversos en clnica
pacientes.
Una vez que se apruebe un producto, los propietarios y los veterinarios voluntariamente informar
eventos adversos para el fabricante, o agencia reguladora apropiada dentro de sus respectivos pases
(es decir, la FDA en los ESTADOS UNIDOS). El fabricante est obligado a informar de todos eventos
adversos recibidos a la agencia reguladora. Datos de eventos adversos posterior a su obtencin son
acumulativos tiles para proporcionar una evaluacin de la seguridad del producto en condiciones
de uso masivo con el tiempo, aunque el nmero exacto de los animales tratados y el la duracin del
tratamiento de animales individuales es por lo general no se conoce. A pesar probable subregistro de
eventos adversos por los veterinarios, estos datos siendo uno de los mejores indicadores de la

seguridad de los productos, con validez aumentar en proporcin a la integridad de los mtodos de
informacin.
La notificacin de eventos adversos asociados con Los AINE por los veterinarios es extremadamente
importante, ya que contribuye al desarrollo de una amplia base de datos de eventos adversos de
estos frmacos. Recibo de los informes de Conocimiento o sospecha de efectos adversos es la nica
manera los fabricantes pueden obtener los datos necesaria para evaluar la seguridad y la eficacia de
su productos en el mbito clnico. Se sospecha o se sabe eventos adversos deben ser reportados a la
adecuada agencia reguladora, as como el fabricante de el producto. formas de eventos adversos
especficos
y
nmeros
de
contacto
estn
disponibles
en
la
FDA
(http://www.fda.gov/AnimalVeterinary/SafetyHealth/ ReportaProblem / ucm055305.htm) y los
fabricantes para este propsito. Carprofeno fue el primero de los AINE ms nuevos para ser aprobado
para uso canino en los EE.UU., en 1997, y, como tal, tiene el registro ms completo de seguridad de
los
AINE
caninos
actualmente
registrada
en
los
EE.UU..
Los AINE posteriores que fueron aprobados para su uso en perros incluyen: etodolac (1998),
deracoxib (2002), meloxicam (2003), tepoxalina (2003), firocoxib (2004), mavacoxib (2008), y
robenacoxib (2008).
Efectos
de
clase
adversos
de
los
AINE
Los
efectos
de
los
AINE
en
el
tracto
gastrointestinal
Los AINE pueden causar acontecimientos adversos GI indirectamente a travs de la inhibicin de
PGE2 y directamente por la irritacin de la mucosa GI. Otros mecanismos que podran resultar en
efectos adversos gastrointestinales incluyen el aumento de la produccin de leucotrienos, alteracin
de la conductancia del canal de iones, la inhibicin de la PGI2, y la inhibicin de la aspirina activan
lipoxina. Muchos NSAID son cidos dbiles y, como tal, puede irritar directamente la mucosa GI
cuando se administra por va oral o despus de la secrecin en la bilis, independientemente de la va
de administracin. Las altas concentraciones de AINE en el tracto gastrointestinal despus de la
administracin oral o debido a la secrecin biliar en el duodeno es tambin la hiptesis de contribuir
a los efectos irritantes directos de los AINE en el tracto GI (Carter et al. 1980). La prostaglandina E2 y
PGI2, tienen importantes efectos gastroprotectores incluyendo el aumento del flujo sanguneo de la
mucosa, el aumento de la produccin de moco, aumento de la produccin de bicarbonato,
disminucin de la secrecin de cido y el aumento de volumen de negocios de las clulas epiteliales
gastrointestinales (Simmons et al. 2004). Dada la importancia del papel de PG en el tracto GI, se
espera que la inhibicin inducida por NSAID de PGE2 y PGI2 puede estar asociada con la toxicidad GI
(Wolfe et al 1999;. Whittle 2004). Tanto la COX-1 y COX-2 se expresan constitutivamente en el tracto
gastrointestinal canino y la inhibicin de estas enzimas puede dar lugar a efectos adversos
gastrointestinales incluyendo la gastritis, enteritis, ulceracin y perforacin (Wallace et al 2000;..
Simmons et al 2004; Wooten et al., 2008). La inhibicin de la COX-1 o COX-2, exclusivamente, los
resultados de los efectos adversos gastrointestinales mnimos (Wallace et al. 2000). La menor
frecuencia de efectos adversos gastrointestinales cuando slo una isoforma de la COX es inhibida se
piensa que es debido a la sobre regulacin de la otra isoforma ya que tanto la COX-1 y COX-2 que
presenten.

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PGE2. Por ejemplo, a 3 das de la administracin de aspirina a los perros, la COX-1 inhibe en
mayor grado que la COX-2, esto resulta en una induccin significativa de COX-2 en el
duodeno canino, mientras que la cantidad de COX-1 se mantiene sin cambios en el estmago
y los intestinos (Wooten et al., 2008).
Los AINEs veterinarios recin licenciados aparecen a una frecuencia disminuida y sus efectos
gastrointestinales son adversos en perros, comparadolos con frmacos tales como aspirina,
ketoprofeno, fenilbutazona, tolfenmico cido, y flunixine (Varrn et al 1959;. Bhatia et al.
1965; Reimer et al. 1999; Nishihara et al. 2001; Luna et al. 2007; Tolfedine prospecto). Los
efectos adversos disminuidos pueden deberse a la inhibicin completa de la COX-1, lo que
resulta en continua produccin de PGE2 en el tracto G.I. por la COX-1. Sin embargo, extensos
estudios que comparan los efectos de los AINEs disponibles en el tracto gastrointestinal de
los perros en un diseo de estudio cruzado aleatorio. Los estudios disponibles tienen
principalmente incluidos a los animales de investigacin y no han incluido todos los AINEs
disponibles en perros, por lo que es difcil de hacer comparaciones directas, sino que son
indicativos que los AINEs COX-1 ahorradores, producen una menor frecuencia de lesiones
G.I. Por ejemplo, la frecuencia de fenilbutazona inducida a ulceracin en perros que
recibieron 75 mg kg/ 1 da , aproximadamente el doble de la dosis diaria recomendada de
44 mg kg/ da. Fue 30/46 animales, Y sin estudios se ha comparado directamente a un
fenilbutazona COX-1 ahorradores de AINE en perros (Varrn et al. 1959). En contraste,
ketoprofeno, flunixina, y etodolac producidas mayores puntuaciones de las lesiones gstricas
que la placebo (lactosa), carprofeno, meloxicam y tratado en perros de investigacin despus
de 90 das de tratamiento (Luna et al. 2007). Otro estudio dieron lugar a una mayor lesion
G.I. Despus de la administracin de aspirina en comparacin con carprofeno y etodolaco
en perros sanos (Reimer et al. 1999). Otros estudios concurren la evaluacin de la aspirina,
fenilbutazona y AINEs aprobados en los perros, proporcionan informacin beneficiosa.
COX-2 es regulada el daado y la curacin tejidos dentro del tracto GI, (Mizuno et al., 1997;
Wooten et al. 2010) el aumento de la angiognesis en el borde de lceras gstricas mediante
la inhibicin de la quinasa celular, la actividad y aumento de la produccin de PGE2 y factor
de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Es a travs de estos mecanismos que la COX-2 se
piensa que promueven la curacin de las lcera (Jones et al 1999;. Hirose et al. 2002). La
inhibicin de la COX-2 en un animal con persistentes daos G.I, independientemente de la
COX-1 la inhibicin, puede retrasar la curacin de los tejidos gastrointestinales, que, a su vez,
pueden conducir a graves efectos adversos que incluyen la perforacin y la muerte
(Goodman et al. 2009). Las lceras gastrointestinales asociadas a AINEs son ms
comnmente reportados en el duodeno proximal y ploro de perros (Stanton & Bright 1989;
Dow et al. 1990; Lascelles et al. 2005b). Un estudio reciente examinado los efectos de los
AINEs es selectivo de la COX-2, firocoxib, y tepoxalina, es un inhibidor de la COX / LOX, en las
tasas de curacin de los sitios de biopsia endoscpica de la estmago (ploro y el cuerpo
gstrico) en perros (Goodman et al. 2009). Los perros tenan significativamente ms grandes
Las lesiones en los sitios de biopsia cuando se tratan con la dosis aprobada de firocoxib en la
comparacin con tepoxalina o Inhibidores COX-2 selectivos placebo sugiere que puede en

realidad producir ms efectos adversos cuando dao gstrico subyacente ya est presente.
La falta de inhibicin de la curacin por tepoxalin puede ser en parte debido a su la actividad
en LOX, inhibir la formacin de leucotrienos. Estudios anteriores han demostrado que la
administracin de antagonistas de los leucotrienos a ratas ha habido efectos adversos
gastrointestinales de los AINEs (Dengiz et al. 2007). Es importante sealar que estos datos
no hacen apoyar el uso de tepoxalina en animales con lesiones gstrica, pero apoyan la
nocin de que la COX-2 selectivo AINEs disminuyen la curacin gstrica a pesar de mantener
normal la actividad de COX-1.
Debido a sus efectos sobre la curacin de las lesiones gstricas. Los AINEs deben evitarse o
utilizarse con precaucin en animales que tienen dao gastrointestinal preexistente como
ulceracin, intervencin quirrgica, y solo deben ser los glucocorticoides los que reciban,
como la prednisona o dexametasona, ya que estn es un riesgo mayor y hay efectos adversos
gastrointestinales de los AINEs (Dow et al. 1990; Boston et al. 2003; Lascelles et al. 2005b;
Narita et al. 2007). El examen G.I. A extensin de 27 perros clnicamente sanos, no reciben
ninguna droga, mostraron erosiones gastrointestinales en 4/27 (15%) de los perros a pesar
de la falta de signos clnicos de las lesiones gastrointestinales (Wooten et al., 2010). Por lo
tanto la falta de una enfermedad gastrointestinal se inform anteriormente no debera
equipararse a un tracto gastrointestinal saludable, la vigilancia de los efectos adversos
gastrointestinales por los propietarios y los veterinarios deberan ocurrir incluso en animales
sanos.
Los efectos adversos gastrointestinales pueden variar desde vmitos, anorexia y diarrea leve
a gastritis y severa ulceracin gastrointestinal, sangrado y muerte. Una de las razones ms
comunes para que a un perro le sea retirado un AINE en particular es la ocurrencia de
vmitos y / o diarrea. La accin ms correcta sera la de suspender la administracin de AINE
hasta que los signos clnicos se resuelvan. Una vez que los signos clinicos han sido resueltos
las opciones de tratamiento incluyen: al mismo tiempo la administracin de un
gastroprotector tal como omeprazol, famotidina, misoprostol o con AINEs; al iniciar con otro
analgsico que no es un AINE; o iniciar un AINE diferente. No existen los datos disponibles
en la actualidad que describe qu tipo de estrategia afectuar, si existe alguna, o cual es la
ms segura.
Los animales con vmitos, diarrea, anorexia puede no tener erosiones o lceras
gastrointestinales como signos clnicos, no estn bien correlacionados con lesiones del tracto
gastrointestinal (Dow et al. 1990). Tambin es importante sealar que clnicamente se
observan efectos adversos G.I. Y no siempre estn presentes cuando existen erosiones y
ulceraciones (Stanton & Bright 1989; Wooten et al. 2010). Como se discutio en lo anterior,
cuando se considera el ms reciente Los AINEs en caninos aprobados (carprofeno, etodolaco,
meloxicam, deracoxib, tepoxalina, firocoxib, mavacoxib, y robenacoxib), no hay evidencia
especfica en la literatura publicada, usando ensayos clnicos controlados,se demostr que
un frmaco produce una menor frecuencia de efectos adversos GI que otro. Wooten et al.
(2009) evaluaron los efectos en vivo de la administracin a corto plazo (3 das) de tres AINEs
(deracoxib, firocoxib y meloxicam) con selectividad variable COX-2 en el pilrica normal y
mucosa duodenal de los perros y, bajo la experimental condicin en su estudio, no
encontraron ninguna aparente diferencias entre el preferencial y selectiva Los inhibidores de

la COX-2 con respecto a los efectos adversos sobre la las porciones gstricas y tracto
duodenal del perro.
La creencia aceptada por la seguridad de estos frmacos es que tienen una preferencial de
la COX-2 accin inhibidora (o la COX-1 efecto de ahorro) (Peterson & Cryer 1999). Dicho esto,
algunos de estos medicamentos pueden perder este efecto de ahorro de la COX-1 a dosis
altas (Wolfe et al. 1999). Esta depende de la dosis de etodolaco las dosis ms altas causaron
lesiones gastrointestinales (2,7 dosis etiqueta) o la muerte (5,3 dosis etiqueta) (Etogesic
FOI). Del mismo modo, meloxicam tambin se ha asociado con toxicidad gastrointestinal
(incluyendo perforacin gastrointestinal) en dosis ms altas (Reed 2002; Enberg et al., 2006).
Forsyth et al. (1998) reportaron que los patrocinadores de meloxicam en el Europa
recomienda reducir dosis original aprobada 0,2 a 0,1 mg kg) dado los problemas G.I. los
estudios de seguridad requerido para la aprobacin de la FDA de firocoxib identifico
reacciones adversas asociadas con la administracin de dosis por encima de la etiqueta de la
droga en los cachorros (Previcox FOI) que sugiere que los animales inmaduros pueden ser
ms propensos a experimentar lesiones GI asociados eventos adversos, cuando se
administran firocoxib (Bergh Y Budsberg 2005). Deracoxib tambin se ha asociado con
ulceracin gastrointestinal, en particular en dosis superiores a las recomendadas, en los
perros que han recibido otro AINE, o en los perros que recibieron un glucocorticoide
(Lascelles et al., 2005b). En un estudio la evaluacin de los efectos adversos de largo plazo
(90 das). La administracin de carprofeno, etodolaco, flunixine, ketoprofeno y meloxicam
en perros, Luna et al. (2007) encontraron que el carprofeno indujo la ms baja frecuencia y
gravedad de efectos adverso gastrointestinal, pero, como se mencion previamente ningn
estudio ha aprobado los AINEs veterinarios.
Dado que los efectos adversos gastrointestinales se consideran los ms comunes de la clase
asociada con los AINEs, los mdicos deben ser estar atentos a cualquier evidencia de
toxicidad GI. Signos clnicos que pudieran ser indicativos de ulceracin GI incluyen la
depresin, la anorexia, disminucin del apetito, vmitos, diarrea y hematoquecia o melena.
Sin embargo, como anteriormente sealado, ulceracin GI puede ocurrir en perros sin signos
clnicos manifiestos (Stanton & Bright 1989; Wooten et al. 2010). La adecuada seleccin de
pacientes es muy importante cuando se administran los AINEs de prescripcin ya que Debe
hacerse todo lo posible para asesorar a todos los clientes de posibles efectos adversos y
evitar el uso de estos medicamentos en los casos en situacin de riesgo. Del mismo modo es
importante adherirse a las dosis recomendadas y la etiqueta (vase ms adelante) para
reducir los efectos adversos si la conmutacin entre los AINEs.
Varias estrategias pueden ser considerados gastroprotectores cuando los AINEs se
prescriben para el uso crnico y una serie de medicamentos anti-lcera puede ser usados
para tratar los casos de lceras gastrointestinales basados en extrapolaciones a partir de
datos humanos (Budsberg 2009a, b). Las drogas tales como el misoprostol, famotidina,
omeprazol han sido recomendados para disminuir los efectos adversos gastrointestinales,
pero no se han estudiado exhaustivamente en los perros. Omeprazol (0,7 mg kg) 1 PO cada
24 horas), misoprostol (2 lg kg) 1 PO cada 8 horas), o el placebo se administraron a los perros
tratados con gluccorticoids para la enfermedad del disco intervertebral y no fueron
significativamente diferentes en la disminucin endoscpica puntuaciones de la mucosa
gstrica (Neiger et al., 2000). Omeprazol (1,0 a 2,5 mg kg) 1 PO cada 24 horas) aumento del

pH gstrico significativamente ms que la famotidina (1.0-1.3 mg kg) 1 PO cada 24 horas) y


placebo en perros de laboratorio (Tolbert et al. 2011). Omeprazol (1,0 mg kg) 1 PO cada 24
horas) disminuido significativamente inducida por el ejercicio en la gastritis
Los perros de trineo en comparacin con la famotidina (2 mg kg) 1 PO
cada 24 horas) y placebo (Williamson et al.

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Efectos de los AINE en los riones
La ciclooxigenasa se expresa constitutivamente en los riones y est regulado por estado de
isqumica y hipotenso. PGE2 y prostaciclina (PGI2) altera la fisiologa renal mediante el aumento de
la excrecin de sodio, la inhibicin de la reabsorcin de sodio, y la modificacin de cloruro de
transporte (Simmons et al., 2004). PGE2 y
PGI2 tambin estimulan la liberacin de renina y profundamente altera el flujo sanguneo renal total
y el flujo sanguneo regionaldentro de los riones de los perros (Osborn et al., 1984; Simmons et al.
2004).
En los perros, la COX-1 y COX-2 son ambos constitutivamente la expresa COX-2 hasta reguladas de
manera renal isquemia e hipotensin (Khan et al 1998;. Sellers et al. 2004). diferencias especficas
la distribucin anatmica de las isoformas de la COX son constitutivos ocurren en animales y seres
humanos (Khan et al. 1998).
Las diferencias entre especies en la sobre regulacin de la COX isoformas durante la deplecin de
volumen ha sido tambin documentado (Khan et al. 1998). Por lo tanto entre especies extrapolacin
puede no ser apropiado.
En respuesta a la deplecin de volumen, hipotensin o hiponatremia, la produccin de PGE2 se
incrementa COX-2 en los perros, lo que resulta en la alteracin de la sangre renal fluir por la
disminucin de la resistencia vascular (Opgenorth et al. 1987; Khan et al. 1998; Rodrguez et al.
2000). La prostaglandina E2 juega un papel importante en el mantenimiento de la perfusin renal
en situaciones hipovolmicos durante el cual la lesin renal secundaria a AINE administracin puede
ocurrir como resultado de la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas (Feigen et al 1976.;Budsberg
2009a, b). Los efectos de las dosis de los AINE veterinarios aprobados en el flujo sanguneo renal y
la distribucin del flujo de sangre dentro de la renal crtex no han sido investigados extensivamente.
Los casos notificados de la nefropata inducida por AINE en los perros son comnmente asociados
con dosis altas de AINE o otros factores de complicacin (por ejemplo, deshidratacin, la anestesia
mal administrada, shock y la enfermedad renal preexistente).
COX-1 y COX-2 estn implicadas en la sangre renal la regulacin y la funcin tubular de flujo, por lo
tanto, no se puede suponer que la COX-1 con ahorradores de AINE inferieren en la seguridad del
rin (Sellers et al.2004; Frendin et al. 2006; Rodrguez et al. 2009). Los estudios experimentales en
ratas han demostrado que la selectividad de la COX de los AINE no se asoci con efectos adversos
renales, con la inhibicin selectiva de COX-2 y la inhibicin no selectiva de ambos La COX isoformas
producen efectos adversos renales (Harirforoosh y Jamali 2005). Otros estudios en ratas han
sugerido que la acumulacin de los AINE dentro del rin fue que ms se asocia con insuficiencia
renal efectos adversos, no selectividad COX (Harirforoosh et al. 2006).
sin embargo, no est claro si hay especficas entre especies en el grado de insuficiencia renal y
acumulacin de AINE individuales. Luna et al. (2007) encontr que a largo plazo (90 das) la
administracin de carprofeno, etodolac, flunixin, ketoprofeno y meloxicam en perros sanos no
indujo ningn evidencia de dao renal, por medido de anlisis de orina y la bioqumica srica. Estos

datos, adems de los estudios de seguridad y eficacia se incluyen con el Fois, EPARs y estudios
independientes sugieren a largo plazo la administracin de las dosis apropiadas de la FDA AINEs
aprobados en por lo dems , normovolmica, y perros normotenstive conestado normal de sodio
tienen como consecuencia estados mnimos de efectos renales (Doig et al. 2000; Hanson et al. 2006;
Pollmeier et al. 2006; Raekallio et al. 2006; Ryan et al. 2006; y Autefage Gossellin 2007; Mansa et al.
2007).
Un estudio examin los efectos de dosis altas (6 la dosis) de la aspirina sobre el flujo sanguneo
renal por Data et al.1976), encontr que los efectos agudos predominantes dela aspirina en los
riones fueron una disminucin en total renal el flujo de sangre y la distribucin alterada de la
sangre renal dentro de la corteza renal (Tabla 1). Perros Hipovolmicos sin tratamiento con aspirina
slo tenan un poco de disminucin total del flujo sanguneo renal, pero la distribucin del flujo de
sangre se altera notablemente con el aumento de sangre a las regiones de la corteza ms cercana
a la mdula. Por el contrario, los perros tratados hipovolmicos con altas dosis de aspirina (100 mg
kg) 1) Tuvieron una disminucin significativa del flujo total de sangre renal y la distribucin del flujo
sanguneo en la corteza era disminuido en todas las reas. Es importante reiterar que la dosis de
aspirina en el estudio (100 mg kg) fue notablemente por encima de las dosis sugeridas (10-25 mg
kg) En perros (Papich 2007).
Otros estudios han examinado los efectos de la indometacina (Un inhibidor de COX no selectivo),
meclofenamato (Un inhibidor de COX no selectivo), y nimesulida (un inhibidor de COX-1 ahorradores
AINE) en a fisiologa renal de los perros. Meclofenamate produce una disminucin del flujo
sanguneo renal y la redistribucin alterada del flujo sanguneo renal dentro de la corteza renal
durante hipotensin renal es similar a dosis altas de aspirina en perros con hipovolemia (Opgenorth
et al., 1987). Una estudio con meclofenamato demostr que la disminucin del flujo sanguneo renal
y sin alteracin de la tasa de filtracin glomerular en perros (Rodr'guez et al. 2000) lo que sugiere
que la tasa de filtracin glomerular no es un indicador apropiado de AINE. La nimesulida tena una
mnima reaccin en el flujo sanguneo renal en perros normales, pero los perros que tenan
deplecin de sodio experimentan una significativa disminucin del flujo sanguneo renal, con
efectos significativos sobre la tasa de filtracin glomerular (Rodr'guezet al. 2000). La indometacina,
que se administra a perros anestesiados disminuyen significativamente el flujo renal sanguneo y
disminucin de la excrecin de sodio, la tasa de filtracin glomerular tambin es afectada (Feigen
et al. 1976).
Los efectos renales de carprofeno (a sparing COX-1 AINE), 4 mg kg, ketorolaco (un presunto inhibidor
no selectivo de la COX en perros) 0,5 mg kg SC, y ketoprofeno (un inhibidor de la COX no selectivo)
1 mg kg se compararon a la morfina, 0,1 mg kgSC, en 40 perros sometidos a ovariohisterectoma
(Lobetti et al. 2000). El flujo sanguneo renal no se midi en el estudio, pero el NSAID los perros
tratados experimentaron efectos significativos manifestados por una disminucin de la excrecin
renal de sodio en comparacin a los valores basales. Por el contrario, perros tratados con morfina
no tenan ningun efecto significativo renal en comparacin con los valores basales. Frendin et al.
(2006) estudiaron los efectos de carprofeno sobre el flujo sanguneo renal en animales anestesiados.
Los animales de control fueron tratados con los medetomidina, propofol, y otro grupo con AINE e
isoflurano, o con la dosis de sealada de carprofeno. Ambos grupos de tratamiento mostraron una
disminucin significativa en el flujo sanguneo renal durante la anestesia (alrededor de 50% en
comparacin con el tratamiento previo). Sin embargo, una significativa diferencia entre el grupo

control y el AINE, aunque la distribucin de renal del flujo de sangre dentro de los riones no se
midi.
Numerosos estudios han sido publicados sobre la evaluacin de los efectos de carprofeno,
meloxicam, y tepoxalin sobre la funcin renal dado su uso en el contexto perioperatorio, pero
debido al diseo del estudio de la informacin proporcionada es algo limitado como se detalla a
continuacin (Ko et al 2000;. Bostrom et al. 2002; Crandell et al. 2004; Kay-Mugford et al. 2004;
Bergmann et al. 2005; Frendin et al. 2006). Estos estudios han evaluado la administracin de estos
AINE a pacientes sanos o anestesiado. Varios parmetros renales (filtracin glomerular tasa, orina
gravedad especfica, creatinina, y nitrgeno de urea en sangre) se vieron afectados mnimamente
de forma aguda despus de la dosis sealada de veterinarios aprobados. Sin embargo, estos
parmetros no son sensibles indicadores de los efectos agudos de los AINEs en fisiologa renal, como
se ha discutido anteriormente, no se espera ser alterado. Estos estudios no lo hicieron evaluar
efectos de los AINE los indicadores sensibles de la enfermedad renal aguda, la disminucin del flujo
sanguneo renal, alteracin de la distribucin del flujo sanguneo renal dentro de la corteza renal y
la disminucin de la excrecin de sodio en orina (Data et al 1976;. Feigen et al 1976;. Opgenorth et
al. 1987; Lobetti et al. 2000; Rodr'guez et al.2000). Las dosis altas de AINEs, la deplecin de sal,
hipotensin,hipovolemia, y la anestesia parecen aumentar los riesgos de efectos adversos renales
de los AINEs (Data et al 1976;. Opgenorth et al 1987;. Lobetti et al. 2000; Rodr'guez et al. 2000;
Surdyk et al. 2011). La anestesia y la hipotensin no son inesperados los riesgos de toxicidad renal
NSAID como isoflurano, halotano y sevoflurano causan una dosis-dependiente sobre la disminucin
del flujo sanguneo renal en perros (Hartman et al. 1992; Takeda et al. 2002). Es de esperar que
todos los animales sometidos a anestesia por inhalacin tiene el potencial de disminucin de la
perfusin renal que puede aumentar el riesgo de NSAID inducida la toxicidad renal. Por lo tanto, la
recomendacin para animales que se le administran AINE para anestesia es vigilar cuidadosamente
el estado cardiovascular de los animales y al mismo tiempo administrar por va intravenosa fluidos
con el fin de asegurar la perfusin adecuada de todos los rganos vitales, incluyendo los riones,
minimizando as el riesgo de toxicidad renal.
Tabla 1 Los efectos de la aspirina, 100 mg kg el flujo renal de sangre y la distribucin del flujo
sanguneo renal dentro de diferentes zonas de la corteza renal en perros hipovolmicos sometidas
a hemorragia controlada. La zona 1 es la ms externa zona y la zona 4 es yuxtamedulares.
renal total
Flujo sanguneo (rfb)
Sin tratamiento: 2%
Aumento en
el flujo de sangre
Aspirina: 45%
disminuye
el flujo de sangre

-Corteza renal Zona 1


Sin tratamiento: 20% disminucin del flujo
sanguneo
Aspirina: 50% disminucin del flujo sanguneo
-zona de la corteza renal 2
Sin tratamiento: 10% aumento del flujo
sanguneo
Aspirina: 45% disminucin del flujo sanguneo
-zona de la corteza renal 3
Sin tratamiento: 20% flujo de sangre aumentan
Aspirina: 45% disminucin del flujo sanguneo
-zona de la corteza renal 4
Sin tratamiento: 35% aumento del flujo
sanguneo

Aspirina: 65% disminucin del flujo sanguneo

Pg.79-80
toxicidad. Del mismo modo, los animales con suero disminuyeron las concentraciones de sodio o
disminucin de la perfusin renal de cualquier causa, como el shock, deshidratacin, o hemorragia,
pueden ser ms susceptibles a los AINE inducidas a efectos adversos renales y el AINE deben ser
solamente administrada una vez que el estado cardiovascular de estos animales se ha estabilizado.
Como se dijo anteriormente, los perros sanos administrados con las dosis aprobadas de los AINE
tienen un riesgo ms bajo para eventos renales adversos. Adems es importante que reiteren que
la anestesia no es una contraindicacin a la administracin de AINE, con numerosos estudios est
indicando el manejo anestsico apropiado que da como resultado un bajo riesgo para efectos
renales adversos (Ko et al 2000;. Lobetti y Joubert 2000; Bostrom et al. 2002; Crandell et al. 2004;
Bergmann et al. 2005; Frendin et al. 2006). los estudios no han tenido, sin embargo, se descart la
posibilidad de efectos adversos renales subclnicos. Carprofeno, deracoxib, firocoxib, y robenacoxib
tienen licencia para usarse en peri operatorio y como tales han sido sometidos con ms seguridad,
con pruebas de eficacia y son por lo tanto se recomienda su uso durante el peri operatorio en los
perros.
Los efectos de los AINE sobre la funcin renal en perros con enfermedad renal subyacente no han
sido reportados. Esta hiptesis de que los perros con subyacente enfermedad renal han aumentado
la expresin de COX-2 en la vasculatura renal como un mecanismo de compensacin y la
administracin de AINE podra dar lugar a descompensacin aguda que resulta en la exacerbacin
de la enfermedad renal (Simmons et al 2004; Lascelles et al. 2005a). Los estudios son definitivos, sin
embargo faltan. Debido a la falta de datos disponibles, los AINE debe utilizar con precaucin en
pacientes con enfermedad renal subyacente y los propietarios deben estar bien informados de la
los posibles efectos adversos.

Los efectos de los AINE en el hgado


Los efectos adversos de los AINEs en el hgado se pueden dividir en una toxicidad intrnseca,
dependiente de la dosis y una idiosincrsica, dosis independiente de toxicidad (Mensching Y Vollmer
2009). El intrnseca, dependiente de la dosis toxicidad es normalmente debido a una sobredosis
masiva de AINE que puede ocurrir cuando los animales ingieren gran porciones de medicamentos,
por ejemplo, un perro que come un suministro de mes de un AINE. Heptica idiosincrsica toxicidad
es una toxicidad independiente de la dosis que normalmente ocurre cuando un perro se administra
la dosis de etiqueta de un AINE. Un informe publicado ha descrito aguda, hepatotoxicosis
idiosincrsico en perros tratados con carprofeno con el inicio de los signos clnicos variables desde
dentro de unos pocos das a varias semanas (MacPhail et al. 1998). Los informes de eventos adversos
de medicamentos de la FDA para los veterinarios aprobados de un AINE sugieren que heptica
toxicidad puede ocurrir con cualquier AINE veterinaria, y no ha habido informes que identifican un
determinado AINE por tener un mayor riesgo de idiosincrsica de toxicidad heptica en perros.
Asimismo, no hay informes evaluar la prevalencia o la gravedad de efectos adversos (hepticas o de
otro modo) con respecto al nmero de animales tratados o el nmero de dosis dispensadas.
Adems, no ha habido una raza identificada como que tiene un mayor riesgo de heptica
idiosincrsica toxicidad. Labrador Retriever eran los ms comn en ser afectado en el (1998)
Informe MacPhail, pero Labrador Retriever es la raza ms popular en los EE.UU., y son a menudo
afectadas por musculo esqueltico trastornos tales como la osteoartritis, displasia de cadera, y
rotura del ligamento cruzado craneal. Por lo tanto el aumento del nmero de Labrador Retriever en

este estudio es probablemente proporcional a la popularidad de la raza as como la frecuencia de


administracin de AINE a esa raza.
Firocoxib se ha asociado con hgado graso, los cambios en los perros jvenes cuando se administra
a gran dosis (Previcox FOI) y un informe de caso describe la hepatotoxicidad en un solo perro
administr una combinacin secuencial de ibuprofeno por va oral y meloxicam subcutnea
(Nakagawa et al. 2005). En un estudio de investigacin de los efectos adversos de largo plazo
administracin de varias diferentes AINE (carprofeno, etodolaco, flunixin, ketoprofeno y meloxicam)
en perros Luna et al. (2007) encontraron poca importancia y clnicamente insignificantes cambios
de bioqumica srica variables. En un estudio reciente, Mansa y col. (2007) evaluado el tratamiento
a largo plazo (84 das) de artrosis con carprofeno en 805 clientes de perros de diferentes razas,
edades y pesos corporales. En este estudio el 3,2% de los perros que abandon el estudio debido a
efectos adversos de cualquier tipo, con una mayora de stos dejando dentro de las primeras 3
semanas de tratamiento. Ryan et al. (2006) tambin inform de que la administracin a largo plazo
Firocoxib de 1002 a perros con osteoartritis fue bien tolerado con slo el 5% de los perros de salir
de la estudio debido a efectos adversos de cualquier tipo.
Estos estudios sugieren la administracin a largo plazo de AINE no est asociado con toxicidad
hepatocelular y son la base para las recomendaciones para ms intensiva el seguimiento en las
primeras etapas de AINE tratamiento (Lascelles et al. 2005a). MacPhail et al. (1998) sugirieron que
la mayor parte hepatopatas inducidas por AINE se producen dentro de la 3 primeras semanas de
tratamiento y Lascelles et al (2005a) proponen que los mdicos deben favorecer ms seguimiento
intensivo durante las primeras etapas de tratamiento con AINEs, aumentando los intervalos para
ms tarde volver a probar dependiendo de la respuesta de un perro. A pesar de la falta de datos en
esta rea, se puede considerar prudente para determinar renal basal y heptica paneles de qumica
clnica antes de iniciar tratamiento con AINE crnica. Esto puede ser objeto de seguimiento con
repeticin de la prueba dentro de las primeras 2 semanas y posteriormente de forma peridica. Las
pruebas peridicas permiten al veterinario de evaluar las tendencias, as como absoluta de valores
y cualquier incremento inexplicable en heptica enzimas o bilirrubina despus de iniciar la
administracin de AINE investigacin rdenes. Tambin es importante que los propietarios se les
informa de forma continua supervisar a sus pacientes por efectos adversos, tales como vmitos,
diarrea, anorexia, letargo, depresin, e ictericia e informar de inmediato a su veterinario si se
observa alguno de estos efectos adversos.

Hay muy pocos datos que describen el uso de Los AINE en animales con enfermedad heptica
subyacente y no hay datos que indiquen que los animales con insuficiencia heptica enfermedad
estn en un mayor riesgo de AINE en toxicidad Heptica. Sin embargo, la eliminacin de los AINE en
estos animales pueden disminuir desde los AINE son eliminado principalmente por mecanismos
hepticos, pero esto puede ser de drogas y enfermedad especfica. En humanos, la eliminacin de
carprofeno y etodolaco no fuera alterado en pacientes con disfuncin heptica debida a la cirrosis
heptica en comparacin con individuos sanos (Holazo et al 1985;. Brater y Lasseter 1989).
Sin embargo, no est claro si una farmacocintica similar de carprofeno o etodolaco puede ocurrir
en perros con y sin enfermedad heptica. Como tal, no est claro si la dosis de un AINE necesita ser
disminuido par animales con enfermedad heptica preexistente. La precisin ajustes de la dosis en
animales con insuficiencia heptica enfermedad no se han determinado y, por lo tanto, cualquier
uso en animales con enfermedad heptica debe ser hacerse con precaucin y consentimiento del
propietario. Los pacientes con enfermedad heptica pueden ser ms propensos a la gastrointestinal

con ulceracin (Stanton & Bright 1989), independiente de la administracin de AINE , y es posible
que la la administracin de AINE para estos casos puede aumentar el riesgo de esta complicacin.
Por lo tanto analgsicos de otras clases de frmacos deben ser considerados en animales con
disfuncin heptica.

El efecto de los AINE sobre el cartlago articular


Son los ms frecuentemente recomendadas AINE tratamiento farmacutico para la osteoartritis
canina (OA), esta popularidad se debe a su eficacia como agentes anti-inflamatorios y analgsicos
as como a su relativa facilidad de administracin (Johnston et al., 2008). Dada la popularidad del
AINE para el tratamiento de OA y el hecho de que tanto primarios como secundarios degenerativa
de las enfermedades articulares / osteoartritis se caracteriza por la desintegracin del cartlago
articular y el hueso de remodelacin (Piermattei et al. 2006), es importante entender que los AINE
pueden tener impacto potencial en el cartlago articular. Dassler et al. (2003) en comparacin con
osteoartritis crnica del cartlago de canino sofoca las diferencias de la estructura del cartlago entre
los perros que no tenan los AINE recibidos y aquellos que reciben dosis clnicas de carprofeno.
Utilizando un Mankin basado histolgicamente escala de clasificacin para el cartlago que no
fueron capaces de demostrar una diferencia entre los grupos de tratamiento, lo que sugiere que el
carprofeno no afectaron negativamente a cartlago en estos pacientes. Un nmero de otros estudios
(Benton et al 1997;. Pelletier et al., 2000; Schneider & Budsberg 2001) tambin sugieren que el
carprofeno no afecte negativamente alcartlago artrtico canino y Pelletier et al. (2000) sugiri
carprofeno de hecho dio lugar a una proteccin respuesta en un modelo de artritis experimental.
Similar estudios con los otros AINEs aprobados veterinarios se necesitan.
El efecto de los AINE sobre la curacin de hueso En la actualidad, no existen datos en pacientes
clnicos incluidos los perros y los seres humanos, demuestran de manera adversa los AINE afectar a
la cicatrizacin sea en pacientes ortopdicos. Estudios de la evaluacin de los efectos de los AINE
sobre experimental modelos que utilizan conejos y roedores han dado lugar a disminucin de la
cicatrizacin sea siguiente experimental fracturas y se han revisado extensamente en otros lugares
(Barry 2010). Del mismo modo, carprofeno administrado a perros Beagle experimentales a 120 das
siguiente osteotoma tibial result en una disminucin curacin del hueso (Ochi et al. 2011). En
contraste, fenilbutazona y la indometacina no dio lugar a retraso en la cicatrizacin de la transeccin
del metacarpiano en perros mestizos experimentales (Mbugua et al., 1989).
Los resultados contradictorios en perros experimentales tiene no se han evaluado ampliamente el
uso de mltiples de AINE dentro de un estudio, por lo tanto es difcil de evaluar si otros factores que
contribuyen estaban presentes en cualquiera de estos estudios.
Por el contrario, no hay informes han documentado deteriorado de la curacin de fracturas en los
casos clnicos de fracturas en los perros.

Pg.81-82

Deracoxib (n=105), carprofeno (n=76), firocoxib (n=118) son aprobados por


perioperatoria usados en cirugas ortopdicas en perros con un nmero especfico
de los animales que recibieron el NSAID para la aprobacin dada (de acuerdo con
su respectivo FOIs). Un total de 299 perros recibieron cada uno NSAIDs y ningn
animal fue reportado con alguna curacin de fractura retardada o con fracturas sin
unin.
Adicionalmente, un reciente metaanlisis no reporto un efecto negativo de NSAIDs
en la curacin de fracturas en pacientes humanos (Dodwell et al. 2010). Por lo tanto
los modelos experimentales en conejos y roedores no han sido predictivo de efectos
de la clnica de NSAIDs en la curacin de fracturas en humanos y perros. La falta
de correlacin entre modelos experimentales puede que sea debido a, pero no
limitadas las diferencias en la inflamacin, bordes de fractura (I.E. hueso cortado vs
hueso fracturado), formacin de hematoma, sincronizacin de NSAID
administracin relativa a la aparicin de la fractura, inflamacin sistemtica u otros
factores. Como resultado, parece que el NSAIDs puede ser administrado a los
pacientes ortopdicos clnicos ya que no parece afectar a la cicatrizacin sea en
los casos clnicos.
INTERACCIN, FRMACO/CONTRAINDICACIONES.
NSAIDs son una de las ms comunes clases de frmacos usados en combinacin
con otras clases de frmacos analgsicos para el manejo del dolor, o administrada
conjuntamente con otros medicamentos usados para controlar las condiciones
subyacentes. Los regmenes teraputicos que implican tales combinaciones deben
ser evaluados para las interacciones frmaco-frmaco y el potencial de aumento de
la toxicidad de rganos. Antes de instituir cualquier tratamiento crnico de frmacos
un examen completo (examinacin fsica, anlisis de sangre, anlisis de orina, etc.)
se debe realizar una evaluacin peridica y durante la terapia. En adicin,
informacin sobre recientes medicamentos, las reacciones adversas a los
medicamentos anteriores, y cualquier condicin mdica deben ser evaluados.
Ambos COX-1 y COX-2 producen prostaglandinas que juegan un papel importante
en el mantenimiento de la funcin renal (Ferguson et al. 1999., Khan et al. 2002).
Como se discuti anteriormente NSAIDs puede causar lesin renal a travs de la
inhibicin de las prostaglandinas importantes en el mantenimiento de la
hemodinmica renal, aunque, los mecanismos exactos aun no sean definido
completamente. Los factores de riesgo incluyen la enfermedad concurrente
(enfermedad del hgado, enfermedad renal, insuficiencia cardiaca) depresin de
volumen, reduccin de sodio, altas dosis, y la administracin concurrente con
medicamentos que afectan la funcin renal (E.G. aminoglucsidos) (Perazella y
Tray 2001, Scott et al. 2001., Knigts et al.). Las prostaglandinas tambin afectan
directamente la funcin renal mediante el aumento de la excrecin de sodio, inhibide

la reabsorcin de sodio y altera el transporte de cloruro (Simmons et al. 2004). Las


prostaglandinas y prostaciclinas tambin estimulan la liberacin de renina en los
perros (Osborn et al. 1984., Simmons et al. 2004). Como se discuti anteriormente
la comparacin de veterinarios aprobados NSAIDs, hay una falta de evidencia para
apoyar una reduccin de los efectos adversos renales para aquellos NSAIDs
informaron de que el ms alto COX-2 selectividad, pero se necesitan ms
investigacin antes de hacer recomendaciones clnicas definitivas.
NSAIDs puede afectar el manejo de la hipertensin a travs de sus efectos en la
sntesis de prostaglandinas y sea demostrado para disminuir el efecto de ACE y
bloqueadores beta en humanos (Webster 1985., Morgan y Anderson 2003). Loboz
y Shenfield (2005) sugieren que la coadministracin de inhibidores de la ACE y
NSADIs puede aumentar el riesgo de la lesin renal en pacientes con insuficiencia
renal. Solo hay un estudio publicado (Fusellier et al. 2005) que se ven perros que
recibieron inhibidores de la ACE y, aunque no se encontr ninguna interaccin que
era un estudio limitado con solo 12 animales. Sin embargo esta combinacin de
frmacos no sea estudiado adecuadamente en la poblacin ms grande en
condiciones clnicas para poder extraer conclusiones significativas. En otro estudio
la aspirina ha demostrado reducir el efecto diurtico de la furosemida en los perros
(Berg y Loew 1977). Los efectos natriurticos de furosemida pueden producir
depresin de sodio se puede aumentar el riesgo de efectos de adversos renales de
NSAIDs (ver los efectos de los NSAIDs en la seccin de rin) pero los informes de
casos que documentan est interaccin con otros medicamentos faltan (Opgenorth
et al. 1987., Khan et al. 1988., Rodrguez et al. 2009). Sin embargo un estudio con
furosemida en perros experimentales NSAID (carprofeno o ibuprofeno) en
comparacin con el NSAID o furosemida sola en la tasa de filtracin glomerular en
perros sanos (Surdik et al. 2011). Es importante que NSAIDs difieren en su potencial
de alterar los efectos y alterar los efectos farmacolgicos de agentes
antihipertensivos (Pavlicevic et al. 2008) y estas interacciones no han sido
ampliamente utilizadas en perros con el apruebo de NSAIDs.
La administracin de NSAIDs con corticosteroides puede aumentar
significativamente el riesgo de toxicidad gastrointestinal la combinacin de
prednisolona ya sea con quetoprofeno o meloxicam dio lugar a efectos adversos
considerables en el rin, mucosa gastrointestinal y la funcin de las plaquetas en
los perros (Narita et al. 2007). En un informe de perforaciones gastrointestinales en
29 perros que se les administro deracoxib, hay perros que haban recibido
corticosteroides alrededor del tiempo del tratamiento con deracoxib (Lasclles et al.
2005). En un estudio a corto plazo con meloxicm administrado a perros sanos, la
coadministracin con dexametazona dio lugar a erosiones gstricas ms que el
meloxicam solo (Boston et al. 2003). La administracin de flunixine con prednisona
para perros resulto en lesiones gastrointestinales anteriores ms graves que la
administracin de flunixine solo (Dow et al. 1999). En base a la informacin
disponible en NSAIDs y corticosteroides, el uso concurrente no se recomienda.

La administracin concurrente de diferentes de NSAIDs puede incrementar los


riesgos de efectos gastrointestinales adversos. Reed (2002) describe un caso de
ulceracin duodenal y perforacin en un rottweiler despus de la administracin
concurrente del meloxicam y a la aspirina. El perro haba recibido 10 das de
meloxicam seguido de una dosis nica de aspirina.
El examen hispatolgico de la ulcera sugiri que la lesin inicial a la mucosa
duodenal se produjo antes de la perforacin. El meloxicam podra a ver sido
responsable con la lesin inicial con la dosis individual administrada al mismo tiempo
que la aspirina causo ms daos que conducen a la perforacin gastrointestinal.
(Lascelles et al. 2005) identifico que la administracin simultanea de NSAID con
deracoxib como un factor de riesgo de perforacin gastrointestinal en 7 de cada 29
perros con perforacin gastrointestinal inducida por NSAID. La razn de la
recomendacin anecdtica para un periodo de lavado entre la administracin de
diferentes NSAIDs es reducir al mnimo los efectos adversos gastrointestinales (ver
las recomendaciones por periodos de lavado).
La aspirina inhibe la COX-1 a un grado mayor que las enzimas (I. E. COX
ahorradores) y causa una inhibicin de la agregacin plaquetaria irreversible
(Chandrasekharan et al. 2002). La aspirina desencadena lipoxinas producidos por
la COX-2 y tienen un efecto protector sobre la mucosa gstrica (Fiorucci et al. 2002).
El efecto protector de ATL durante el tratamiento de la aspirina es eliminado con la
administracin de un inhibidor selectivo de COX-2 (Fiorucci et al. 2002). Por lo tanto
la administracin de la aspirina con un inhibidor COX-2 puede conducir a un mayor
riesgo de lesiones gastrointestinales. Por estas razones la coadministracin de
aspirina y cualquier inhibidor de COX-2 no es recomendable (Reed 2002).
NSAIDs son una alta unin de protenas y el desplazamiento de frmacos puede
ocurrir a pesar de que, es probable que sea baja la importancia clnica de estas
interacciones (Benet y Hoener 2002). El (no unido) frmaco libre est activo y
responsable de provocar una respuesta farmacolgica y el desplazamiento de un
frmaco desde un sitio de unin de protenas puede dar lugar a un aumento en la
fraccin libre del frmaco. Sin embargo la redistribucin y eliminacin del frmaco
desplazado prev no cambiar la concentracin del frmaco libre en la mayora de
los casos (Toutain y Bousqeet-mellou 2002). Casos documentados de efectos
clnicos alterados de las interacciones que implican el desplazamiento de
medicamentos de protenas son infrecuentes. Las caractersticas de los frmacos
que son ms propensos a estar involucrados a interacciones medicamentosas
clnicamente significativas incluyen el desplazamiento de protenas: alta afinidad de
protenas (>85%) bajo ndice teraputico, aclaramiento elevado y administracin
parenteral (Benet y Hoener 2002). Hay pocos medicamentos que cumplen todos
estos requisistos. Clnicamente la unin de protenas significativas que implican
interacciones por desplazamiento NSAIDs utilizado para gestin crnica de la
osteoartritis es improbable que cause efectos adversos en los pacientes.

RECOMENDACIONES PARA EL PERIODO DE LAVADO


Todos los AINE veterinarios aprobados se ha demostrado que es eficaz durante los
estudios de campo en dosis de etiqueta para sus indicaciones aprobadas tal como
se documenta en su respectiva libertad de resmenes de la informacin y por
informes independientes (Innes et al., 2010). Individual respuestas en eficacia y
seguridad puede variar entre AINE. La falta de respuesta a la terapia con
medicamentos utilizados para controlar el dolor puede ser debido a las fluctuaciones
de la enfermedad, variacin individual en la respuesta al frmaco, la progresin de
la enfermedad, o regmenes de dosis inadecuadas. No hay evidencia que sugiera
la administracin ms de un NSAID al mismo tiempo aumentar la eficacia.
Hay, sin embargo, los informes que demuestran aumento de la frecuencia de los
efectos adversos cuando mltiples AINE o cuando los AINE y corticosteroides son
administrado simultneamente (Dow et al 1990;. Boston et al. 2003; Lascelles et al.
2005b; Narita et al. 2007). Por lo tanto secuencial o la administracin simultnea de
diferentes AINE o AINE y corticosteroides no se recomienda.
Si un paciente tiene una respuesta inadecuada o adverso reaccin a un AINE
despus de iniciar el tratamiento, el cambio a un AINE diferente puede ser indicada.
Cuando de conmutacin, puede ser apropiado para sustituir una NSAID de una
subclase qumica diferente, aunque

Pg.83-84

(Empieza desde la pagina 82) aunque esta recomendacin no ha sido evaluada


por estudios de investigacin clnica (Tabla 2). Si un paciente tiene una respuesta
favorable a un AINE`s durante el tratamiento del dolor crnico, pero experimentar
un aumento del dolor debido a la progresin de la enfermedad subyacente, la
adicin de otro analgsico de una clase diferente de medicamentos puede ser ms
apropiado que el cambio AINE`s.
Un AINE inyectable se usa a menudo para proporcionar el tratamiento del dolor
perioperatorio. Despus del procedimiento quirrgico, los AINE`s orales, que
pueden ser diferentes de los AINE`s inyectables, se han dispensado para un periodo
de tratamiento corto. A pesar de un perodo de lavado (fracaso) adecuado no se ha
evaluado en el contexto clnico perioperatorio, un estudio experimental con perros
de laboratorio sanos se administr un AINE inyectable (carprofeno) seguido de 4
das de un AINE por va oral (carprofeno o Deracoxib) y se no encontr ulceracin
gastroduodenal clnicamente importante (Dowers et al., 2006). Sin embargo, es
importante sealar que este estudio slo incluy seis perros, estos perros eran
animales de laboratorio sanos, que no se sometieron a la tensin de la anestesia o
ciruga, y tenan un periodo de aclimatacin de 2 semanas antes de inscribirse en
el estudio (Dowers et al., 2006). Por lo tanto, este estudio no representa una
situacin clnica tpica. Hasta que se disponga de ms datos, los autores no
recomiendan la combinacin de diferentes AINE`s.
La mayora de los expertos recomiendan el uso de un perodo de lavado (fracaso)
entre la conmutacin del AINE por va oral para el tratamiento del dolor crnico para
evitar la posibilidad de efectos adversos. Sin embargo, un perodo de lavado
adecuado nunca ha sido determinado en un estudio prospectivo. Perodos de lavado
se han basado arbitrariamente en la vida media del producto y la prediccin de que
la mayora de una dosis del frmaco se elimine del cuerpo despus de 4-5 vidas
medias. Las semividas plasmticas de los AINE`s en perros van desde 1 a 24 horas
con mavacoxib que se extiende hasta 39 das ( Cox et al. 2010 ). Las
concentraciones en plasma y la vida media de los AINE`s no lo hacen, sin embargo,
se correlacionan directamente con la eficacia clnica ( Toutain et al., 2001 ; Lees et
al 2004a. ) Como todos los AINE aprobados veterinarios han demostrado tener
cierta eficacia con una vez al da de dosificacin a pesar de las variables vidas
medias de los diferentes productos. La excepcin es mavacoxib el cual se dosifica
menos frecuentemente debido a su prolongada vida media. Teniendo en cuenta la
vida media del frmaco y la duracin del efecto clnico, perodos de lavado
conservadoras para AINE`s, otros que la aspirina y mavacoxib, han sido de 5-7 das,
suponiendo que el cambio no es debido a efectos adversos ( Lascelles et al
2005a. ; Ryan et al. 2007 ). El perodo de lavado para mavacoxib sera de 195 das
utilizando el mismo principio. Debido al efecto irreversible de la aspirina sobre las
plaquetas se recomienda el perodo de lavado de la aspirina que no haya menos de
7 das (tiempo para la regeneracin de plaquetas). Si el animal est en necesidad

de tratamiento analgsico en los intermedios de otras drogas como el fentanilo


transdrmico ( Kyles et al., 1996 ), la codena ( KuKanich 2010 ), hidrocodona
( KuKanich & Paul 2010 ), tramadol ( Kukanich y Papich 2011 ), gabapentina
( KuKanich y Cohen 2011 ), amantadina ( Lascelles et al., 2008 ), y la clomipramina
podran considerarse, sin embargo, no hay ensayos clnicos controlados que hayan
demostrado la eficacia de estos frmacos en la osteoartritis canina como agentes
nicos. Es importante reiterar que estas recomendaciones no se hacen a partir de
ensayos clnicos controlados y pueden cambiar a medida que se obtiene nueva
informacin.
Si un paciente experimenta efectos adversos de un AINE, deben ser consideradas
precauciones adicionales antes de iniciar el tratamiento con otro AINE. Si se
produce toxicidad gastrointestinal despus de la administracin de un AINE a
continuacin, en su caso, otro AINE no debe administrarse hasta que todos los
signos clnicos se hayan resuelto. En este escenario, puede ser apropiado
administrar un agente gastroprotector (ejemplos: antagonista de la H2 tales como
famotidina, inhibidor de la bomba de protones tal como omeprazol, sucralfato, o
misoprostol). En seres humanos, los inhibidores de la bomba de protones (IBP)
como omeprazol son al menos tan eficaces como el misoprostol en la disminucin
de efectos gastrointestinales adversos por aines y los IBP tienen menos efectos
adversos y son ms eficaces que los antagonistas H2 a dosis dobles ( Hawkey et
al., 1998 ; Ray et al ., 2007 ).
El papel de los AINE`s en el tratamiento mdico de la OA
La osteoartritis (OA) es una enfermedad progresiva de las articulaciones y una
causa comn de dolor y disfuncin en los perros con las actuales estimaciones de
la prevalencia de la enfermedad en los perros mayores y geritricos que van del
20% al 25% o 1 de cada 5 perros adultos ( Johnston 1997 ) . No existe cura para la
osteoartritis y, como tal, es importante para iniciar y optimizar las estrategias para
controlar los sntomas y potencialmente retardar la progresin de la
enfermedad. Los objetivos principales del tratamiento de la OA son controlar el
dolor, lograr la prdida de peso en animales con sobrepeso, mantener la fuerza
muscular y la movilidad articular, y mejorar la calidad de vida del paciente. El manejo
del dolor se puede mejorar o lograr con la terapia multimodal utilizando una
combinacin de terapias no farmacolgicas y farmacuticas. Las opciones
quirrgicas tambin pueden ser consideradas en ciertos casos de OA, incluyendo
tcnicas como reemplazo de articulaciones, artroplastia de reseccin, y artrodesis.
El tratamiento farmacolgico principal que se utiliza para el tratamiento del dolor de
la artrosis en los perros y los seres humanos es con AINE`s. Esta clase de frmacos
han demostrado ser clnicamente efectivos para reducir el dolor y la cojera en perros
( Mansa et al., 2007 ; Innes et al., 2010 ). Los AINES representan la piedra angular
de la terapia oral de la OA a menos que est contraindicado por la terapia

concurrente o condiciones mdicas subyacentes. En la OA, la progresin de la


enfermedad, perifrica y la sensibilizacin central pueden contribuir al dolor crnico.

Conclusiones
Los AINE`s son una clase efectiva de analgsicos y ampliamente utilizados para el
tratamiento de cirugas de tejidos blandos y el dolor ortopdico quirrgico, y cirugas
osteoartrticas en perros. En comparacin con los AINE`s originales que fueron
utilizados en la medicina veterinaria, como la aspirina, AINE`s veterinarios
aprobados recientemente han disminuido la frecuencia de efectos adversos
gastrointestinales. Una buena comprensin de los mecanismos por los que los
AINE`s provocan su efecto analgsico es esencial con el fin de minimizar los efectos
adversos y las interacciones entre frmacos. La osteoartritis es una enfermedad de
las articulaciones comn, dolorosa y progresiva de los perros que a menudo
requieren una terapia multimodal. Los AINES representan la piedra angular de la
terapia oral de la OA a menos que est contraindicado por la terapia concurrente o
condiciones mdicas subyacentes.

Drogas

Subclase

Presentacin

Carprofen
Rimadyl
(Pfizer)

cido propinico

Cpsulas
masticables
tabletas
inyectable

Deracoxib
Deramaxx
(Novartis)

Coxib

Etodolac
Etogesic (Fort
Dodge)

Cpsulas
masticables
tabletas

Tabletas
cido
Pyranocarboxylico

Firocoxib
Previcox
(Merial)

Coxib

Mavacoxib
Trocoxil
(Pfizer Animal
saludables)
No en-USA

Coxib

Cpsulas
masticables
tabletas

Cpsulas
masticables
tabletas

forma de dosificacin
(s)

Dosis

El dolor y la inflamacin
asociada con dolor de la
osteoartritis asociado con
los tejidos blandos o la
ciruga ortopdica

4,4 mg kg ) 1 PO , una
vez al da 2,2 mg kg ) 1
PO , dos veces al da
4,4 mg kg ) 1 SC

El dolor y la inflamacin
asociados
con
la
osteoartritis
dolor
postoperatorio
y
la
inflamacin asociados con la
ciruga ortopdica
El dolor y la inflamacin
asociados
con
la
osteoartritis

El dolor y la inflamacin
asociados
con
la
osteoartritis dolor asociado
con la ciruga de los tejidos
blandos y ciruga ortopdica

El dolor y la inflamacin
asociados con la
enfermedad degenerativa
de las articulaciones , en los
casos en que est indicado
el tratamiento continuo
superior a un mes

Osteoartritis : 1-2 mg
kg ) 1 PO una vez al
da postoperatorio : 34 mg kg ) 1 PO una
vez al da ( 7 lmite de
das )
1015 mg kg)1 PO una
vez al da

5 mg kg)1 PO, una vez


al da

2 mg kg)1 PO 1 al da,
14, 30 dias y luego
una vez al mes

Comentarios
La seguridad no
fue evaluada en
perros <6 meses
de edad

La seguridad no
se evalu en
perros <4 meses
de edad

La seguridad no
se evalu en
perros <12 meses
de edad
El uso de este
producto en dosis
superiores a las
recomendadas 5
mg kg- 1 ) en
cachorros <7
meses de edad
se ha asociado
con reacciones
adversas graves,
incluyendo la
muerte
No exceda de 6,5
meses de
duracin de la
terapia continua

Meloxicam
Metacam
(Boehringer
Ingelheim)

Fenilbutazona
varios
fabricantes

Oxicam

suspension oral
Inyectable

El dolor y la inflamacin
asociados
con
la
osteoartritis

0,2 mg kg) 1 PO
(inyectable SC / IV )
en el da 1 , a
continuacin, 0,1 mg
kg) 1 PO una vez al
da

derivado de
pirazolona

Tabletas

El
alivio
de
las
enfermedades inflamatorias
asociadas con el sistema
musculoesqueltico

3 mg kg) 1 ( max 800


mg por 24 horas ) PO
cada 8 horas .
Mantener la dosis ms
baja capaz de producir
la respuesta clnica
deseada

Coxib

Tabletas
El tratamiento del dolor y la
inflamacin asociada con
trastornos
musculoesquelticos
agudos tratamiento del dolor
y la inflamacin asociados
con la ciruga ortopdica o
de tejidos blandos

1 mg kg) 1 PO una vez


al da

El dolor y la inflamacin
asociados
con
la
osteoartritis

10 o 20 mg kg) 1 en el
da 1 , a continuacin,
10 kg mg) 1 vez al da

Robenacoxib
Onsior
(
Novartis
Animal Health
) - no EE.UU

Tepoxalina
ZubrinTM (
Schering Plough )

Tabletas
derivado de
hidroxmico

cido

La seguridad no
se evalu en
perros <6 meses
de edad

No
hay
informacin
de
seguridad
relacionada con
la edad reportado

No
administrar
con los alimentos.
La seguridad no
se ha evaluado
en perros <3
meses de edad

La seguridad no
evalu en perros
<6 meses de
edad