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Les suspensions

Pharmacie galnique

LES SUSPENSIONS
Cours de troisime anne
Pharmacie galnique

Plan du cours
I. Introduction.
II. Gnralits.
III. Instabilits des suspensions.
IV. formulation des suspensions.
VI. Contrles
VII. Conclusion

I.

INTRODUCTION

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Les suspensions occupent une place importante parmi les formes pharmaceutiques. En effet,
dans le domaine pharmaceutique, un grand nombre de substances actives posent des
problmes de mise en forme, notamment du fait de leur faible solubilit aqueuse entranant
ainsi une mauvaise biodisponibilit. Diffrentes approches permettent damliorer leur
hydrosolubilit. Lorsque ces approches ne sont pas possibles, le formulateur soriente vers la
prparation des suspensions.
II.

GENERALITES

2.1- Dfinition :
-

Les suspensions sont des systmes bi phasiques constitus par de fines particules
solides disperses dans un liquide dans lequel elles sont insolubles.
La phase solide est appele phase disperse, interne ou phase discontinue.
La phase liquide est dite phase dispersante, externe ou phase continue.

2.2- Intrt
La formulation des suspensions trouve son intrt :
-lorsquil nest pas possible de formuler une solution.
-lorsque le formulateur souhaite obtenir une forme pharmaceutique
libration prolonge.

2.3-

limite :
La mise au point dune suspension pharmaceutique est assez dlicate car de nombreux
facteurs peuvent perturber la stabilit de la prparation. Il est donc primordial davoir une
bonne connaissance des proprits physiques et physicochimiques des poudres, du
phnomne dadhsion solide/liquide et de la rhologie des fluides.
2.4- Avantages et Inconvnients
a) Avantages :

Forme intressante pour les principes actifs insolubles dans les solvants aqueux ou non
aqueux;
-De masquer le got dsagrable de certains principes actifs;
-Dviter les difficults la dglutition ;
-Llaboration de formes retards (exemple : insuline retard);
-Lamlioration de la stabilit chimique des PA (les antibiotiques en suspension sont
plus stables quen solution) ;
Amliore la biodisponibilit par rapport aux comprims et glules.

b) Inconvnients
La suspension prsente quelques problmes :
1-Instabilit et ds homognisation au cours de la conservation ;
2-Formulation dlicate ncessitant la connaissance des proprits physico-chimiques et le
comportement rhologique des composants ;
3-Problmes lors de la fabrication (mouillage, mlange, rpartition).

2.5-

Classification

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-Les suspensions sont classes selon :


1- La voie dadministration :
-Suspensions orales
-Suspensions pour application locale
-Suspensions parentrales : Les suspensions injectables huileuses ou aqueuses
2- La proportion de particules solides :
-Suspension dilue (2 10% de solide)
-Suspension concentre (50% de solide)
3- La taille des particules solides :
-Suspension collodale (<1micron)
-Coarse suspension (>1micron)
-Nano suspension (10nm)

2.6- Proprits des suspensions


-La viscosit : elle est fonction de la viscosit de la phase continue et de la concentration
en phase disperse.
-La dispersibilit : aprs conservation, la remise en suspension doit tre aise par simple
agitation manuelle de la prparation.
-La taille des particules : pour assurer une rpartition optimale de la phase disperse
dans la phase dispersante, les particules doivent tre trs fines (de taille infrieure 50
m) et homognes.
III.

INSTABILITES DES SUSPENSIONS

3.1- Formes dinstabilit des suspensions :


Linstabilit chimique :
Le taux de dgradation du principe actif est fonction de sa concentration. Gnralement,
ce taux augmente avec la dissolution.
Linstabilit physique :
Cest la plus frquente. Il peut y avoir rupture de la suspension.

3.2 Instabilit physique des suspensions

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3.3- Les phnomnes influenant la stabilit physique des suspensions:


Les phnomnes qui rgissent la stabilit physique des suspensions sont :
-La mouillabilit des particules ;
-La sdimentation ;
-Polymorphisme et la croissance des cristaux.

3.3.1 La mouillabilit :

Lintroduction des particules dans le vhicule est une phase importante de la


prparation des suspensions.

Lorsque ces particules sont trs lyophobes elles sont recouvertes dune mince couche
dair, elles ne sont, alors, pas mouilles par le vhicule et auront tendance
sagglomrer et flotter la surface.
Phnomne de mouillage ?
Le mouillage dun solide par un liquide est un phnomne de surface qui peut tre
apprci par langle de contact que forment le solide et la tangente la gouttelette
liquide.

Dans un systme ternaire (gaz-solide-air) tel que celui-ci, le point A est soumis
laction de trois tensions interfaciales : liquide-air LA, solide-liquide SL, solide-air SA

:
lquilibre :

SA = SL + LA Cos ... (a)

o :
SA : Tension interfaciale solide- air (nergie de surface du solide).
SL : Tension interfaciale solide - liquide.
LA : Tension interfaciale liquide air (tension superficielle du liquide).
: Angle de contact.

Daprs la loi de Dupr, le travail dadhsion WSL entre le solide et le liquide dpend de la
valeur des trois tensions interfaciales prcdentes :

WSL = SA + LA - SL .. (b)

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Ce qui donne, en combinant les quations a et b, lquation c :

WSL = LA (1+Cos) (c)

- Plus la tension superficielle du liquide dispersant nest faible, meilleur sera le mouillage
-Toute substance susceptible dabaisser la tension superficielle du liquide dispersant,
diminue par consquent la valeur de langle de contact et facilite le mouillage.
Comment amliorer la mouilabilit ?
Par laddition :
Surfactifs : Tween 80 pour les phases aqueuses , Span 60 pour les phases huileuses

Polymres hydrophiles : Agents viscosifiants qui peuvent jouer


mouillant,

galement un rle

3.3.2- La sdimentation :
Cest une tendance naturelle pour des particules disperses, dont la densit est
gnralement suprieure la densit du milieu dispersant, de sdimenter sous laction de
la pesanteur.
Deux notions sont alors importantes :
la vitesse avec laquelle les particules sdimentent
la nature du sdiment form.

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Les facteurs influenant la vitesse de sdimentation :


1- La taille des particules :
- Il faut rechercher la taille optimale des particules solides permettant :
Une vitesse de sdimentation lente ;
Une biodisponibilit maximale ;
Une stabilit convenable de la substance active ;
- On admet, en gnral, une taille allant de 1 50 m pour les suspensions buvables et
de 3 5 m pour les suspensions injectables.
2- Viscosit :
- La stabilit des suspensions peut tre amliore par augmentation de la viscosit de la
phase dispersante
-

Ne pas dpasser certaines limites!!! Pour assurer un coulement facile dans la cuillre
ou le passage dans laiguille de la seringue

3- La diffrence de densit entre les particules :


La diffrence de densit entre les deux phases doit tre la plus faible possible pour
ralentir la vitesse de sdimentation des particules disperses.
Lidal : d solide = d liquide.
Modifier la densit de la phase externe
- alcool thylique
+ glycrine , PEG
4- la concentration :
La concentration de la phase solide influe sur la vitesse de sdimentation.
Une suspension dilue est moins stable quune suspension concentre.
b) Structure du sdiment :
Conditionne la facilit de la remise en suspension.
Le dpt des particules dans une suspension peut conduire
Deux types de sdiment :
Sdiment d flocul
Sdiment flocul

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En pratique, les rapports suivants ont plus de signification que le volume de


sdimentation :
F = Vu /V0
F = Hu / H 0
Le rapport F : qui exprime la proportion du sdiment par rapport la totalit de la
prparation.
-Hu: hauteur du sdiment ;
Vu : volume du sdiment ;
- H 0 : hauteur totale de la prparation V0 : volume total de la prparation
Etat dflocul

Etat flocul

Hauteur du sdiment

Faible (cake)

Elev

Taille des particules

Petite

Vitesse de
Sdimentation
Remise en suspension

Lente

Grosse
(agrgats de particules)
Rapide

Structure du
sdiment :
Liquide surnageant :

Difficile (si
cake)
Compact et peu
volumineux
Opalescent

Aise
poreux et volumineux
Limpide

3.3.3- Polymorphisme et croissance des cristaux :


Principales causes de la croissance des cristaux
-Changements de temprature pendant le stockage
-Polymorphisme : Certains traitements mcaniques tel que le broyage peuvent aboutir des
formes mtastables (une partie du PA) plus solubles induisant une croissance des cristaux
prexistants.
- Diffrence de taille des particules = Distribution granulomtrique large
- Concentration en particules solides de la suspension :Plus la concentration est faible, plus les
possibilits de dissolution et recristallisation sont grandes.
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Comment ralentir ou viter ce phnomne?


Dun point de vue pratique :
Eviter les changements de temprature pendant le stockage.
Utiliser une poudre de granulomtrie la plus serre possible.
Utiliser des tensioactifs qui sadsorbent la surface des particules et empchent le
dpt progressif.
Slectionner ltat cristallin le plus stable.
Eviter toutes oprations qui tendent charger les particules en suspension (lectricit
statique) tel que le broyage.
IV.

FORMULATION DES SUSPENSIONS

4.1- Formulation par floculation contrle des particules:


But :
repose sur la recherche dun tat flocul
caractris par la formation de flocules ou agrgats structure lacunaire, favorisant la
formation de sdiments volumineux, faciles redisperser.
Une suspension flocule est caractrise par un potentiel ZETA faible
Pour cela on utilise des ions ou des surfactifs de charge contraire la charge des particules.

4.1.1 Floculation par des lectrolytes :


Addition d'lectrolytes de
signe contraire la charge
lectrique de la particule

Diminution du potentiel
zta

Abaissement de l'nergie
de rpulsion
interparticulaire

Floculation des particules

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Mthode MARTIN

4.1.2 Floculation par dautres composants :


- Argiles :
floculation
par
cration
de
pontages
entre
particules,
La floculation par pontage se produit quand une substance sadsorbe la surface de
plus d'une particule et les lie ensemble.
- Polymres hydrophiles longues chanes:
- Le polyoxythylne glycol stabilise les suspensions par des interactions striques.
- Copolymres diblocs longues chanes
4.2 -Formulation base sur laugmentation de la viscosit de la phase dispersante :
-Particules de P.A de lordre de 15 50m, les sdiments qui se forment ont un faible volume
(action de la pesanteur).
-Formulation par floculation..Rsultat non satisfaisant!
-En augmentant la viscosit de la phase dispersante, il est possible de ralentir la vitesse de
sdimentation des particules particulirement de grande taille.
NE pas dpasser certaines limites sous peine de rendre impossible le prlvement
partir du flacon pour une suspension buvable, ou linjection pour une suspension
parentrale.
-Utiliser un vhicule dispersant caractris par une viscosit:
- Haute au repos
- Plus faible lors de lutilisation permettant le prlvement ais dune dose de
mdicament.
-Cette dfinition correspond au comportement des fluides thixotropes qui seront utiliss dans
la mesure du possible comme vhicules dispersants.
V.

CONTROLES DES SUSPENSIONS

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1- Examen organoleptique : Aspect, couleur, got, odeur. Ces paramtres indiquent


des instabilits chimiques
2- - Dosage du principe actif : HPLC
3- - Etude granulomtrique
4- La sdimentation :
- Mthode lprouvette: par calcul du taux de sdimentation Hu / H0
- Sdimentation force : par centrifugation
Ltude de la structure du sdiment.
Le calcul du temps et de la vitesse de centrifugation permettant dobtenir un dpt
correspondant un certain temps de stockage, sans centrifugation.
5- La remise en suspension du sdiment :
Lessai de redispersion:
la main par quelques retournements du flacon et observation de laptitude plus ou
moins grande du sdiment se redisperser.
Des appareils: par retournement du flacon.

6- Tests rhologiques :
Ces tests ont pour but de suivre :
La viscosit au cours du stockage.
La viscosit aprs agitation et rhomognisation est celle qui conditionne la prise de
mdicaments.

IV- CONCLUSION
La suspension peut se prsenter sus forme de poudre ou de granul et constitue au moment
de lemploi par addition dun liquide (ceci pour contourner les inconvnients dus au
grossissement des cristaux ou au changement de forme cristalline, qui modifieront la
stabilit).

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